Leucemia limfatica cronica (LLC) [607488]

Leucemia limfatica cronica (LLC)

– boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea progresiva de limfocite cu aspect matur
imortalizate si incompetente din punct de vedere functional ( imunologic );
– este o proliferare maligna a Lf , cu aspect de limfocite mici ce se acumuleaza in MO, ganglioni, splina,
ficat, +/ – in alte organe;
– clona maligna provine din Lf B (95% din cazuri) si din Lf T (5% din cazuri).

Etiologie
– necunoscuta;
– factori incriminati → factori genetici (incidenta mai mare in anumite familii) si apare mai frecvent la pacientii
cu boli AI;
– frecventa ↑ intre 50 -60 ani, M:F = 2:1;
– apare mai frecvent la rasa alba.

Fiziopatologie
Anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl -2.
Limfocitul leucemic → Lf blo cat in maturatie (citologic, monoclonalitate, nefunctional, deficit de apoptoza).
Acumularea de Lf → infiltrare tisulara, organomegalie, insuficienta medulara.
Determina aparitia tulburarilor imune (defict imun, autoimunitate).

LLC – origine celulara:
– limfocitul B CD5 pozitiv:
→ Lf B “naiv”, pregerminativ – fara mutatii somatice;
→ Lf B de memorie, postgerminativ – cu mutatii somatice.
– limfocitul T.

Mutatiile dobandite in celulele stem hematopoietice → ↑ proliferarea limfocitelor B cu matura re si diferentiere
afectata:

→ supresia proliferarii celulelor sanguine normale, imunosupresie (hipogammaglobulinemie, neutropenie),
trombocitopenie, anemie;
→ infiltarea nodulilor limfatici, ficat, splina.

*Antibody deficiency is due to both the suppression of normal B-cell proliferation in the bone marrow , and
the increased proliferation of dysfunctional leukemic B cells that do not produce functional antibodies .

Tablou clinic
– asimptomatic;
– debut cu astenie, infectii intercurente (frecvent respiratorii);
– adenopatii (80% din cazuri) → frecvent generalizate, superficiale (intratoracice, intraabdominale),
simetrice, moi/ferme, indolore, necompresive;
– splenomegalie moderata (50 -75% din cazuri);
– hepatomegalie;
– ± paloare, ± sindrom hemoragipar;
– ± infiltrare limfoc itara a altor organe → amigdale, glande lacrimale, salivare (sindrom Mikulicz), tegumente
(aspect de “om rosu”), facies “leonin”, plamani, pleura, tub digestiv, oase, SN.

* Lymphadenopathy is a typical finding in lymphomas such as CLL and helps to differentiate CLL from
CML !
Manifestari cutanat e nespecifice → eruptii eritemo -papuloase, urticarie, placarde inflamatorii de mari
dimensiuni.
Manifestari cutanate specifice → LEUCEMI DE – aspect de eritrodermie, noduli/infiltratii profunde –
infiltrarea limfocitara a pielii → aspect de “om rosu Hallpeau”.
Stadii avansate → petesii, paloare, echimoze (consecutiv anemiei si trombocitopeniei).

Adenopatiile → nedureroase, neaderente, generalizate, simetrice, moi sau ferme, variabile ca dimensiune.
Uneori pot forma pachete voluminoase laterocervical si supraclavicular → aspect de gat “proconsular” . Pot
fi interesati si nodulii limfatici profunzi (mediastinali, abdominali).

Semne genera le → scadere in greutate, transpiratii, stari febrile.
Semne legate de → sindromul anemic, sindromul infectios, sindromul hemoragipar.

Infectii repetate → infectii bacteriene severe (e.g. erizipel necrotic), infectii micotice (candidoza), infectii
virale (herpes zooster).

*Lymphadenopathy is a typical finding in lymphomas such as CLL and helps to differentiate CLL
from CML !
Paraclinic
Hemoleucograma
– Hb ↓ – anemie insuficienta medulara, hemoliza AI, hipersplenism, pierderi pe cale digestiva;
– leucocitoza cu limfocitoza (>5000/mm3) – Li = 70 -95%;
– numarul de granulocite = N la debut, ↓ treptat odata cu accentuarea insuficientei medulare;
– ± trombocitopenie → prin insuficienta medulara, mecanism autoimun, hipersplenism.

FSP
– limfocite aparent normale dpdv. morfologic (mici, citoplasma ↓ , fragila ), usor bazofila, fara granulatii,
nucleu cu contur regulat;
– umbre nucleare Gumprecht (resturi de nuclei limfocitari);
– uneori pot aparea un procent mic de limfocite mai tinere, prolimfocite si limfoblasti → proportia lor creste
mult in stadiile avansate.
*Although this phenomenon is not pathognomonic for CLL, and can be found in a variety of diseases, the
terms smudge cell and Gumprecht shadows are usually only used in the context of CLL.

MO → infiltrare medulara cu Lf >30% (tip nodular sau difuz)

PBG → nu prezinta interes pentru diagnostic (infiltrare Lf).

Tulburari imunologice:
– hipogamaglobulinemie → infectii severe;
– imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM);
– ac. antier itrocitari → test Coombs (+);
– ac. antitrombocitari;
– alterarea imunitatii de tip celular cu:
→ cresterea numarului de Lf T reglatoare (ex. supresor) ;
→ scaderea numarului de Lf T natural -killer (NK) si Lf T helper;
→ manifestari de tip hipersensibilitate;
→ raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat.

Imunofenotiparea prin citometrie in flux:
– CD5+ ;
– antigene pan -B (LLC -B imunofenotip) → CD19, CD20, CD23;
– expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor (κ sau λ).

Alte investigatii
– LDH ↑ (izoenzimele 3, 5);
– reticulocite ↑, BI ↑, urobiligenurie → semne indirecte de hemoliza;
– ac. uric ↑;
– β2-microglobulinemia ↑ ;
– +/- crioglobuline.

Anomalii cromozomiale → trisomie 12+, t(11; 14), inv. 14 prez inta un prognostic mai prost .
FISH → mutatii asociate LLC (e.g. del(17p13)) → dezactivarea proteine supresoare tumorale p53.

Stadializare

RAI 1975
Stadiul 0 → limfocitoza sanguina > 5000/mm3, MO>30% = risc ↓;
Stadiul I → stadiul 0 + adenopatii = risc intermediar;
Stadiul II → stadiul I + hepatomegalie +/ – splenomegalie = risc intermediar ;
Stadiul III → stadiul 0/I/II + anemie de cauza centrala (Hb < 10 g/dl) = risc inalt;
Stadiul IV → stadiul 0/I/II/III + trombocitopeni e de cauza centrala (Tr < 100
000/mm3) = risc inalt.

*Anemia si trombocitopenia → trebuie sa fie rezultatul insuficientei medulare si
nu de cauza imuna.

BINET
Stadiul A → limfocitoza cu prinderea a < de 3 arii limfatice;
Stadiul B → limfocitoza cu prind erea a > de 3 arii limfatice;
Stadiul C → anemie ± trombocitopenie.

*Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali, splina si ficatul.

Stadiu Descoperiri Supravietuire medie
0 Risc scazut Limfocitoza izolata > 150 luni
I Risc intermediar + adenopatii 101 luni
II + hepatomegalie si/sau splenomegalie 71 luni
III Risc inalt + anemie (Hb < 11 g/dl) 19 luni
IV + trombocitopenie (< 100 000/mm3) 19 luni

Diagnostic diferential
1. Limfoame maligne leucemizate (LNH cu celule mici/cu celule foliculare mari si mici)
2. Leucemia cu celule paroase – prezenta pe FSP de celule hairy – aspect caracteristic la examenul in contrast
de faza. Prezenta in celule a fosfatazei acide rezistente si prezenta unor ag. de suprafata → CD25 – pledeaza
pentru leucemia cu celule paroase.
3. Limfocitoze infectioase benigne – produsa mai frecvent de infectii cu virus ECHO, Coxackie A →
evolueaza cu subfebrilitate, diaree sau este asimptomatica – NU PREZINTA ADENOPATII . Majoritatea
limfocite lor sunt normale, policlonale si predominant lf. T. MO → normala .
4. Tusea convulsiva
5. Infectii cu CMV – apare la tineri, rar splenomegalie, limfocitoza moderata (10k -12k).
6. M ononucleoza infectioasa – boala de terminata de virusul Epstein Barr – particularitati:
– clinic → febra, angina, adenopatii, splenomegalie;
– hematologic → leucocitoza (10k -30k), cu prezenta pe FSP de elemente mononucleate in proportie de 60 –
80% – lf. cu nucleu mare;
– ac. antivirali (+) – la imunofluorescenta;
7. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)
8. Macroglobulinemia Waldenstrom – forma leucemica → se diferentiaza de LLC cu component
monoclona l M pe baza morfologiei MO – aspectul celulei limfoide este polimorf – asemenea unei forme de
tranzitie intre limfocit si plasmocit.

Evolutie
Evolutia → in general lenta.
Chimioterapie → remisiune clinica completa (Lf < 4000/mm3) sau partiala (↓ cu >50% din numarul initial).
Exista posibilitatea recaderii dupa remisiune.
Evolutia este lenta (medie → 8 -10 ani).

Evolutii particulare:
– transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) – 5-10 % din cazuri → adenopatii voluminoase,
localizate, limfopenie, celule gigante multinucleate – histologic in structura lor se gaseste aspect de proliferare
ca in LIMFOMUL CU CELULE MARI (TIP IMUNOBLASTIC) – grad inalt de malignitate.
*In nodulii limfatici netransformati aspectul este tip de LLC .
– transformare prolimfocitara (prolimfocite > 20%) → adenopatiile si splenomegaliile inregistreaza
cresteri rapide;
– malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) – 20% din cazuri.

Complicatii
1. Infectii bacteriene, virale sau fungice → hipo-γ-globulinemie, neutropenie, alterarea functiei Lf T + trat
2. Malignitati secundare → hematologice (BH), solide ( melanom, tumori cerebrale, pulmonare).
3. AHAI (mai frecvent cu auto -ac. la cald tip IgG cu/fara fixare de complement) , purpura tromboc itopenica
autoimuna → rar in sindrom Sjogren, LES, tiroidita AI.
*Asocierea AHAI + PTI → sindrom EVANS.
4. Transformare maligna
5. Casexia → apare in stadiile finale prin competitie metabolica.
6. Sindrom de hipervascozitate

Tratament
Indicatii de tratament → adenopatii simptomatice, interesare de organ, citopenie, fenomene AI,
simptomatologie sistemica.
Stadiul 0 → nu necesita tratament, doar urmarirea evolutiei.
Stadiul I si II → se tratateaza doar daca prezinta organomegalie cu com presiune.
LLC necesita tratament doar cand devine agresiva → clinic, cresterea Lf, anemie, trombocitopenie, fenomene
AI.

I. Chimioterapie :
1. Agenti alkilanti → CLORAMBUCIL (LEUKERAN) – 0,1-0,2 mg/kgcorp (4-6 mg/zi) discontinuu +/ –
PDN (40 -60 mg/zi) – perioade scurte (↑ riscul infectios).
Polichimioterapie → CHOP, COP, CHOP -Bleo.
Indicatii:
– mase tumorale ganglionare importante;
– localizari viscrale;
– insuficienta medulara.
2. Analogi purinici (nucleotidici) – FLUDARABINA (pentru cazurile rezistente la CLORAMBUCIL) – la
tineri → remisiuni complete 90%.
*CLADRIBINE → similar cu fludarabina, PENTOSTATIN → rezultate mai ↓.
Reactii adverse → imunosupresie marcata (depresie Lf T CD4+), inf ectii oportuniste, mielosupresie.
II. Splenectomia – indicatii → fenomene compresive, hipersplenism, AHAI (rezistenta la tratament).
III. Leucofereza – L > 500 000/mm3 → ↓ vascozitatea sanguina.
IV. Tratamentul simptomatic → ATB, γ -globuline, transfuzii MEr, allopurinol.
V. Tratamentul manifestarilor AI → CS (PDN), Ig i.v., ac. folic + vit. B12 (in crizele hemolitice).
VI. Transplantul MO → in stadiile B si C (stadializarea Binet) – pacienti < 40 ani, ce au fost tratati anterior
< 1 an.
VII. Radioterapi e paleativa
VIII. Terapie biologica – ac. monoclonali → ALEMTUZUMAB (antiCD52), RITUXIMAB
(antiCD20).

Terapii combinate:
– FLUDARABINA + C ICLO FOSFA MIDA;
– FLUDARABINA + RITUXIMAB;
– FLUDARABINA + C ICLO FOSFA MIDA + RITUXIMAB.

Tratament
Principii de tratament – regimul terapeuti c se bazeaza in primul rand pe riscul de progresie conform
sistemului de stadializare RAI fara a se tine cont de simptomatogia, de prezenta comorbiditatilor.
LLC asimptomatic – RAI Stadiu 0 = progresie lenta a bol ii → se indica observarea monitorizarea progresiei
bolii.
LLC simptomatic sau stadiu avansat – RAI Stadiu > 0 = progresie rapida a bolii → se indica terapie:
– chimioterapie;
– CD20+ → rituximab (cu grad de remisie crescut);
– terapie tintita → ibrutinib (new entry FDA – bine tolerat, cu administrare orala).
LLC refractar sau LLC la pacientii tineri, in forma → transplant allogenic de celule stem.

*CLL is a low-grade malignancy, noted for its slow rate of cell division and disease progression; treatment
is often not necessary or is unlikely to improve survival time.
*Medical therapy is palliative and the only curative treatment option is stem cell transplantation !

Regimuri terapeutice:
1. < 65 -70 ani ( an absolute cut-off age between young and elderly does not exist, as overall fitness and
comorbidities must be considered):

– FCR → FLUDARABINA + CICLOFOSFAMIDA + RITUXIMAB
– trasplant de cel. stem;
2. >65 -70 ani:
– CLORAMBUCIL + AC. MONOCLONAL (e.g. RITUXIMAB)
– se poate administra si doar un sigur agent terapeutic;
– IBRUTINIB.
3. del(17p13) + → nu exista o abordare standa rdizata → optiuni: ac. monoclonal (e.g. ALEMTUZUMAB).

Prognostic
Prognostic rezervat :
– stadiul avansat al bolii;
– timpul de dedublare al Lf < 12 luni;
– numar absolut initial de Lf > 50 000/mm3;
– cariotip anormal (e.g. trisomie 12 – aprox. 20-25% din LLC , sau citogenetic/FISH – prognostic negativ
→ del17p, +12, del11q). A

*Anomaliile cromozomiale → valoare predictiva – pacientii cu cariotip normal supravietuiesc mai mult
comparativ cu cei care prezinta anomalii cromozomiale.

*Cluster of di fferentiation – CD38 or Z -chain -associated protein kinase -70 (ZAP -70) may be surrogate
markers of high risk subtype of CLL.
Deletions of part of the short arm of ch. 17 (del 17p -).

Factori de prognostic:
– varsta ↑ – rata de supravietuire ↓;
– anomalii genetice – del(17p13) → asociata cu o rata de supravietuire ↓ deoarece riscul de progresie al bolii
este inalt si raspunsul la chimioterapie este modest;
– nivelul de β2 -microglobuline → se coreleaza cu gradul de severitate al bolii;
– timpul de dedublare al limfocitelor → rapiditatea acestui proces este asociata cu risc inalt de progresie al
bolii.

Forme particulare

LLC cu prolimfocite (20% de tip T)
→ adenopatii mici, splenome galie voluminoasa, leucocitoza moderata (>100 000/mm3), prolimfocite (celule
mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu citoplasma mai densa, cu nucleol central).
IFT → Ig de suprafata (+) – CD22+, FMC7+.
Citogenetic → t(11;14).
Raspuns redus la tratament.
Supravietuirea – aproximativ 3 ani.

LLC cu celule T
→ evolueaza frecvent cu atingere cutanata (forma cu Lf T CD8 – citotoxice) – prezinta splenomegalie
importanta, poliartrita, limfocite cu granulatii azurofile. Evolutia este rapida.

Leucemia cu “celule paroase” (Hairy Cell Leukemia)

→ este mai frecv enta la sexul masculin (> 40 ani) – prezinta splenomegalie voluminoasa, adenopatii reduse
(numar si dimensiuni), fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli subcutanati), infectii frecvente,
pancitopenie . Celulele prezinta atipii morfologice (prelungir i citoplasmatice, citoplasma abundenta, palida, cu
margini neclare), Ag specifice Lf B, R CD25 ai IL2.

Clinic → la debut sunt prezente simptome datorate splenomegaliei si pancitopeniei.
Manifestari generale → transpiratii, scadere ponderala, jena in HcD , infectii repetate, manifestari hemoragice
cutaneo -mucoase → semnal de alarma – prezentarea la medic.
Semne → splenomegalie (palpabila sau decelabila echo.), adenopatiile – rare (absenta lor = element
diagnostic).
La diagnostic/ in evolutie → pot aparea si manifestari determinate de infiltrarea diferitelor organe cu
tricholeucocite → leziuni osoase de tip litic, leziuni cutanate (determinate de trombocitopenie, infectii,
fenomene de tip vasculitic), leziuni neurologice, revarsate pleurale, ascita.

Paraclinic
HLG → Hb ↓ (anemie normocroma, normocitara – rar caracter hemolitic), L↓ (leucopenie, cu neutropenie),
monocitopenie (FSP, MO – caracteristica HCL), rar L↑ (10 000 – 40/50 000/mm3) → determinata de prezenta
celulelor hairy circulante, Tr ↓ → pot exista modificari functionale trombocitare – deficit de agregare sau
eliberare red usa de factor 3 trombocitar.

Imunofenotipare → fenotip B :
– markeri de suprafata – CD19, CD20, CD22 ;
– markeri de celula activata – CD11, CD25.
*Comparativ cu forma comuna cu lf. B – NU prezinta CD5, CD23.
Biopsie MO (obligatorie pentru diagnostic) → celule mononucleare cu nuclei rotunzi sau reniformi
inconjurati de un halou citoplasmatic, seriile eitrocitara si trombocitara pot prezenta modifica ri displazice.
Proliferarea difuza a fibrelor de reticulina (fara componenta colagenica) (neconcludenta) → aspect particular
HCL.

MO → spatiu liber in jurul limfocitelor , fibroza reticulinica (neconcludenta).
Microscopia in contrast de faza → prelungi ri citoplasmatice fine la suprafata celulelor → “celule hairy” .

*ME → aspectul prelungirilor citoplasmatice → CH prezinta pe suprafata lor vilozitati subtiri (filopode) sau
falduri cu baza mai larga de implantare (lamelopode) → aspect “in between” lf. B si monocit (mai apropiat de
monocit).

Biopsie splenica → infiltrat cu mononucleare la nivelul pulpei rosii (infiltare difuza cu CH), cu o pulpa alba
neinfiltrata, chiar atrofica.

Citochimie → FA, fosfata za acida rezistenta la tartrat (TRAP – tartrate ressistant acid phosphatase) , scor FAL
↑ (formele active de boala)., Ig = N/↑ (tip policlonal, rar monoclonal).

Diagnostic pozitiv → se bazeaza pe prezenta CH pe FSP simplu/concentrat leucocitar si pe aspec tul
caracteristic al acestora la examenul in contrast de faza.
Diagnosticul de certitudine → PBO.
Elemente esentiale pentru diagnostic → CH pe FSP, PBO – aspect caracteristic, imunofenotipare.

Evolutia HCL este lenta.

Tratament → IFNα, splenectomie, citostatice → cazuri rezistente (CLORAMBUCIL, 2CDA -2
CLORODEOXIADENOZINA – CLADRIBINE, DEOXICOFORMICINA – PENTOSTATIN).

LGM (Leucemia cu limfocite granulare mari)
– cu celule T → neutropenie severa (infectii severe), splenomegalie, AR.
– cu celule NK ( <40 ani) → febra, hepatomegalie si splenomegalie importante, neutropenie (moderata),
anemie severa, trombocitopenie severa – prezinta un raspuns redus la tratament.