Lefter Andrei Vlad 27.08.2019 [606322]

Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe Și Tehnologie Din
Târgu Mureș
Facultatea de M edicină – Disciplina de Medicină de Laborator

LUCRARE DE DIZERTAȚIE

Evaluarea toxicității hematologice și
biochimice la prima linie de chimioterapie în
cancerul br onhopulmonar non -microcelular
metastatic

Îndrumător:
Prof. Dr. Minodora DOBREANU

Absolvent: [anonimizat]

2019

2
CUPRINS
ABSTRACT ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 3
REZUMAT ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 5
PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 7
1. NOȚIUNI GENE RALE ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 7
1.1 Informații generale despre celulele neoplazice ………………………….. ………………….. 7
1.2 Informații generale despre chimioterapie ………………………….. ………………………….. . 9
1.3 Modificări la nivel biochimic, hematologic și markerii tumorali ……………………… 14
1.4 Descrierea generală a cancerului bronhopulmonar non -microcelular …………… 15
PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 19
1. INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 19
2. MATERIAL Ș I METODĂ ………………………….. ………………………….. ……………………….. 20
3. REZULTATE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 22
3.1 Rezultate generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 22
3.2 Rezultatele prelucrării datelor la nivel hematologic. ………………………….. …………. 26
3.3 Rezultatele prelucării datelor la nivel biochimic. ………………………….. ……………… 27
4. DISCUȚII ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 28
4.1 Inter pretarea rezultatelor și compararea cu rezultatele din literatură ……………. 28
4.2 Sugestii pentru imbunătățirea studiului ………………………….. ………………………….. .. 37
5. CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 39
6. BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 41

3

ABSTRACT

In this research were a nalyzed the hematological and biochemical
changes of patients who suffer from neoplasm of the lung and followed
tratement with c ytostatic . So it was made up a sample of patients who were
suffering from neop lasm of the lung having metasta sis and had bed
administrate d the fi rst line tr eatment with cytostatic. It was formed a sample as
homogen ous as possib le and were selected patients with g ood p erfoma nce
status ECOG 0 -2.
The first line treatment was made up of platinu m size and taxane / vinca
alakaloid. In this first line tr eatment were administrate d just 6 c ourses of
treatment. The analysis report of pat ients were used to o btain date s before and
after the tr eatment of chem othera py. The date th us obtained were statista cally
analysed and p rocesed a ccordin g to the following criter ia: their background , sex
and if they are somokers and non -smokers. Several gr oups were formed for
each part icular analaysis. I n this w ay the hemoglobine level , the number of
white bllod cel ls, their absoulte netrophil counts, the platele count , the number
of erythrocytes , the glycemic index , the tra nsaminase s level, the total biliru bin,
the renal function s, the uree a level, the creatinina level were analysed . After the
statistical anal ysis we can state : smokers , men and women are a t greate r risk
for neoplasm of the lung than non -smokers.
From the hematological point of view can be observed changes of
blood cell l ines representes by leukocyte , read blood cells , plateled count . Their
levels in blo od were reduced . The total of leukocite and the netruophy le count
were anal ysed and can be observed that they were reduced ,as a result ,
descreased immunity and incr eased risc of oppo rtunistic infection. Blood cells
were anal ysed both the hemoglobin level and the number of erythrocytes. Th is
show ed the risk of developmen t anaemia . Patiens with normal levels of
hemoglobine have a mild anaemia and the specific s ymptoms are reduced.
Patie ns with severe anaemia this s ymptomatology can get worse resullting
specific s ymptoms. A nalysing the numbers of platelet can be observed a high er
level of them due to the growth factor of tumo ur. Following a cyto static
treatment , 6 co urses , can be observ ed the t umour reduction. Chemoth erapy

4
acts on bone -marrow inhibiting its activity. It also acts o n blood cells due to the
lack of selectivity.
Biochemically , analysi ng more biochemical parameters after
administrati on of chemotherapy can be observed the c hange of parameter s.
Rega rding the glycem ia levels it has been demonstrated the c hange of basal
glicemia. It s level is higher due to premedica tion in order to reduce the side
effects of chemotherapy. After chemothera py, rega rding the r enal functions and
analysi ng the urea and creatinine it can be observed the change of blood
concentration. The r enal function i s descreased appearing the syndrome of
urinary retention due to the platinum salts w hich are nep hrotoxic. T he platinum
salts act in particular on neph rons more specif ically glomerular, resulting their
damage of function. The liver was analysed and could be seen changes in the
hepatocytes due to the c ytotoxic effect s of chemotherapy . If there are
metastase s in li ver, transaminase s increase. In addition to the increase of
transaminases was high lighted the descreased function of bilirubin conju gation
wich cause the increase of total bilirubin l evel. This happens due to decreasing
the hepatoc ytes, metabolized cy tosta tics and the destruction of red blood cells
and the increase of the indirect bilirubine.
The following conclu sion can be draw n from the present study : it was
demonstrated the h aematologic and bioch emical changes, the cytoto xic eff ects
of chemotherapy on both cancer cells and normal cells in the body.

5
REZUMAT

În studiul realizat au fost analizate modificările hematologice și
biochimice a pacienților cu neoplasm bronho -pulmonar ce au urmat tratament
cu citostatice. Astfel a fost alcătuit un eșantion de pacienți ce prezentau
neoplasm bronho -pulmonar aflați în faz a metastatică pentru care s -a
administrat doar prima linie de tratament citostatic. S -a avut în vedere formarea
unui eșantion cât mai omogen și s -au selectat pacienții ce prezentau un status
de performanță bun, ECOG 0 -2.
Prima linie de tratament a fost rep rezentată din asocierea unei sări de
platină cu un taxan/alacaloid de vinca. În această primă line de tratament s -au
administrat doar 6 cure d e tratament.
Pentru obținerea datelor s -au folosit bul etinele de analize ale pacienți lor
utilizându -se datele analizelor acestora înainte și după efectuarea curelor de
chimioterapie. Astfel datele obținute au fost analizate și prelucrate statistic după
criterii ca: mediul de proveniență, sex si prezența fumatului la pacienții
eșantionați. Au fost formate mai mul te grupe pentru fiecare analiză în parte. În
acest mod au fost analizate nivelurile de hemoglobină, numărul de leucocite,
numărul absolut al neut rofilelor, numărul trombocitelor, numărul de eritrocite,
profilurile glicemice, nivelurile transaminazelor, pro filul bilirubinei totale cât și
profiulul renal reprezentat de nivelurile ureei și nivelurile creatininei.
În urma analizei statistice s -a eviden țiat frecvența crescută a apariției
acestei patologii la bărbați și la pacienții ce aveau asociat fumatul.
Pe plan hematologic s -a observat apariția modificărilor la nivelul celor 3 linii
celulare sangvine reprezentate de leucocite, hematii, trombocite, observându –
se o reducere a nivelurilor acestora în sânge.
Prin analiza numărului total al leucocitelor și abso lut al neutrofilelor s -a putut
observa o scădere a a cestora având drept rezultat scăderea imunității și
creșterea riscului de infecție cu germeni oportuniști.
Asupra hematiilor s -a analizat atât nivelul hemoglobinei cât și numărul de
eritrocite, astfel s -a demonstrat riscul posibilității instalării unui sindrom anemic.
În cazul paciențiilor cu niveluri normale ale h emoglobinei, anemia instalată este
una ușoară iar simptomatologia specifică poate fi redusă, dar pentru pacienții

6
ce prezintă un grad de anemi e avansat această simptomatologie se poate
agrava ducând la instalarea simptomatologiei specifice.
În urma anali zării numărului trombocitelor s -a observat un nivel mai ridicat al
acestora, fapt datorat și factorilor de creștere dați de existența tumorii î n sine. În
urma tratamentului citostatic de 6 cure s -a putut observa o reducere a acestora,
dar fără a se scădea sub intervalul normal de referință. Acest fapt se poate
explica atât printr -un mecansim central de supresie la nivelul măduvei osoase
cât și pr intr-un mecanism periferic la nivel sangvin datorat distrucției celulare
ca urmare a lipsei de selectivitate a chimioterapiei utilizate.
La nivel biochimic , în urma analizări i mai multor parametrii biochimici , s-
a observat la finalizarea administrării ch imioterapeuticelo r modificarea acestor
parametri . Ca urmare asupra profilului glicemic a fost demonstrată modific area
glicemiei bazale cu creșterea nivelului acestuia fapt datorat atât stresului
paciențiilor ca urmare a patologiei existente cât și datorită premedicației utilizate
pentru diminuarea efectelor secundare ale chimioterapiei. În cazul funcției
renale în ur ma analizării ureei și creatininei s -a observat modificarea
concentrație sangvine după administrarea chimioterapiei manifestând o ușoară
degrad are a funcție renale demonstrată prin apariția unui sindrom de retenție
urinară, fapt explicat prin nefrotoxicita tea dată de sărurile de platină utilizate, ce
acționează în special asupra nefronilor, mai exact glomerular, ducând la
reducerea funcțiilor lor .
Asupra ficatului au fost observate atât modificări date de efectul citotoxic asupra
hepatocitelor, fapt demons trat prin creșterea transaminazelor ca urmare a
prezenței metastazelor la nivel hepatic cât și a metabolizării citostaticelor la
nivel hepatic . Pe lângă creșterea transaminazelor a fost pus în evidență și
scăderea funcție de conjugare a bilirubinei ce det ermină creșterea nivelului
bilirubinei totale, fapt datorat at \t reducerii funcției hepatocitelor ca urmare a
metabolizării citostaticelor cât și datorită distrucției hematiilor având drept
rezultat creșterea bilirubinei in directe.
Concluziile studiul ui realizat fiind următoarele: s -a urmărit evidențierea
modificărilor hematologice și biochimice , efectele citoto xice date de
chimioterapie atât asu pra celulelor canceroase cât și asupra celulelor normale
din organism.

7
PARTEA GENERALĂ
1. NOȚIUNI GENERALE

1.1 Informații generale despre celulele neoplazice
Celula reprezintă unitatea de baz ă morfologică și funcțională a
organismel or. Termenul de celulă provine de la cuvântul latinesc cellula care
înseamnă cameră mică. [1]
În organism au loc zilnic formări de celule tumorale dar acestea sunt
recunoscute și distruse de sistemul imunit ar. Un rol important în distrugerea
acestor celule îl au limfocitele T Kil ler. Aceste limfocite au capacitatea de a
elimina atât celulele maligne cât și celulele infectat e viral. [19]
O celulă neoplazică este alcătuită ca orice celulă normal ă: din elemente
de baz ă (nucleu , citoplasmă, membrană celulară ) și din elemente speciale
(organite celulare ).
Celulele neoplazice provin din transformarea malignă a celule normale
prin procesul numit carcionogeneză. Acest fapt se datorează unor influențe
genetice în 20% din cazuri și a influențelor mediului înconjurător în 80% din
cazuri . Acest e două influențe pot acționa atât independent una față de alta cât
și prin mecanisme dependente una de alta. [1,19]
Un alt mecanism cu rol în transformare malignă a celulelor normale
este reprezentat de introducerea unor gene cu origine virală în genomul ga zdei.
Astfel particu lele virale au capacitatea de a participa în mecanismul de
carcinogeneză. [19]
Carcinogeneza reprezintă procesul prin care o celulă normală câștigă
funcții noi ce permit dezvoltarea fenotipului malign în urma acțiunii factorilor
exogeni sau endogeni. Un rol important în acest proces de carcinogenză îl au
protooncogen ele, acestea devi n oncogene iar produsul lor de sinteză se va
numi oncoproteină . Sinteza oncoproteinelor este independentă de semnalele
externe stimulatoare sau inhibitoare. [1,7,19]
Printre funcțiile ce definesc fenotipul malign se enumeră:
– potențial replicativ nelimitat ;
– independența față de semnalele inhibitorii ;
– rezistenț a la apoptoz ă;
– angiogeneză susținută ;

8
– capacitatea de metastazare ;
– programarea metabolismului energetic ;
– evitarea interacțiunii cu sistemul imun .[1]
Din punct de vedere structural celulele mali gne sunt asemănătoare
celulelor normale, diferențele apar la nivel compozițional astfel :
– La nivel nuclear – mărimea, form a, poziția;
– La nivel citoplasmatic – cantitatea și compoziția modificată ;
– La nivel membranar – pot exprima caractere noi difer ite de celulele de
proveniență .
Celulele tumorale au capacitate crescut ă de replicare. O dată formate
primele celule tumorale sunt considerate celule -sușă care pot da naștere la o
formațiune tumorală prin a glomerare celulară. Aceste celule -sușă au
capacitatea de a regenera formațiunea tumorală în caz de extirpare
necorespunzătoare cu rezidu u celular. Procesele de multiplicare celulară au loc
printr -un mecanism mitozic defectuos.
Acestă mitoză defectuoasă are la bază în principal scurtarea fazei G1,
care normal are o durată medie de 8 ore, procesul determinând acumularea de
mutații ce evoluează cu instabilitatea genomică ca în final să ducă la apariția
variabilității celulare în interiorul unei tumori. Apariția acestei variabilități celulare
poate explica de ce apare în timp o rezistență la unele linii de
chimioterapie. [1,18]
Asemănător oricărei celule normale și celula tumorală are nevoie de
elemente nutritive pentru a putea supr aviețui în organism. Într -o prima etapă
elementele nutritive aflate în lichidul interstițial este suficient pentru hrănirea
unui număr redus de celule tumorale. O dat ă cu cr eșterea în volum a tumorii
nevo ile nutritive cresc , motiv pentru care începe proces ul de angiogeneză cu
formare de neo-vase .
Angiogeneza se datorează în principal secreției celulelor neoplazice de
EGFR și VGFR, secreție celulară ce influențează formarea de noi ramuri
sangvine din vasele ce trec proximal de formațiunea tumorală .[9]
O car acteristică de o importanță crescută din punct de vedere medical
este aceea de nemurire a celulelor neoplazice. Acest fapt se datoreaz ă alterări
genei p53 care are un rol esențial în apoptoza celulară. Altă explicație al
acestui fenomen este că celulele t umorale își păstrează telomerele intacte dup ă

9
fiecare proces de diviziune față de celulele normale ale căror telomere se
scurtează. [1,18]
Față de celelalte celule din organism care au un caracter staționar,
exceptând perioada embriologică unde apar fenomen e de migrare, celulele
neoplazice au capacitatea de migrare. Prin acest fenomen se întelege
posibilit atea unei celule tumorale de a părăsi situsul în care s-a format și de a
forma la distanță leziuni secundare. Acestă migrare are loc fie la organele din
jur, fie prin circula ția limfatică la nodului limfatici sau chiar ajung direct în
circulația sangvină având posibilitatea de a disemina în toate structurile
organismului. [8,9]

1.2 Informații generale despre chimioterapie
Chimioterapia reprezint ă și în ziua de azi o medica ție de baz ă a
cancerelor, al ături de terapii biologice și imunoterapii. Din p ăcate chimioterapia
pe lâ ngă efectul de citoreduc ție asupra celulelor neoplazice are efect și asupra
celulelor normale, astfel put ând influen ța statusul clinic al pacien țiilor.
Sunt mai multe mecanisme de acțiune a chimioterapiei, printre care
amintim:
1. Agen ți alchilan ți
Sunt compu și chimici ce pot forma leg ături moleculare cu acizii nucleici,
având capacitatea de a ata șa grup ări alkil la nivelul pozi ției N7 a rezi durilor de
guanin ă. Astfel efectul citotoxic apare prin alterarea informa ției codate în ADN și
moartea celulei neoplazice ( exemple: nitrogen mustar, alkilsulfonaț i, aziridine,
nitrozuree, derivaț i de platina) .[4,5]
2. Antimetaboli ți
Fac parte dintr -un grup de compu și cu greutate molecular ă mică, fiind
analogi ai metaboli țiilor implica ți în sinteza de ADN și ARN, av ând o acțiune prin
competi ție cu ace știa, în special în faza (S) a ciclului celular. Astfel este inhibat ă
sinteza de ADN av ând drept consecin ță moartea celulei. Ac ționeaz ă mai ales
pe celule cu cre ștere rapid ă (exemple: antagoniști de acid folic, analogii de
purine, fluoropirimidine, a nalogi pirimidinici). [4,5,12]
3. Deriva ții naturali
Molecule care sunt extrase din surse naturale. Sunt reprezentate de 4
subgrupe astfel :

10
-blocan ți de topoizomeraz ă;
-antibioticele antitumora le;
-enzime, retinoizi și agen ți anti -tumorali ;
-citostatice ce ac ționeaz ă asupra microtubuliilor ale fusului de diviziune .
Pe lângă efect ul citostatic , chimioterapeutice le au și o anu mită toxicitate
care poate influen ța doza și ritmul de administrare al citostaticelor astfel
afectându -le și eficacitatea .[4,12]
Efectele secundare al e chimioterapiei pot fi grupate în 3 categorii:
– Efecte toxice imediate care apar în 30 de minute de la cur a de
chimioterapie ;
– Efecte t oxice pe termen scurt ce pot apă rea în 3 și 7 zile de la ultima
cură de chimioterapie ;
– Efecte toxice pe termen lung ce pot apă rea dup ă o săptămână de la
terapia cu citotoxice .[4,5,12]
Toxicitatea acut ă este reprezentată de
– Toxic itatea hematologic ă
Reprezint ă efectul secundar principal ce se manifest ă prin
mielosupresie care determin ă anemie, netruopenie și trombocitopenie. Ace astă
toxicitate poate determina fie sc ăderea dozelor, fie cre șterea intervalelor de
administrare a chimio terapiei. Frecvent a pare neutropenie cu leucopenie și mai
rar anemie și trombocitopenie.
Un efect secundar al neutropeniei la valoarea absolut ă a neutrofilelor
sub 1500/ mm3 este de apari ția riscului de a dezvolta infec ții. La valoarea
absolut ă sub 500/ m m3 pot surveni infec ții cu germeni oportuni ști. [5,6]
– Toxicitatea mucoaselor
Se manifest ă frecvent ca stomatita, alterarea gustului, esofagita,
xerostomie. Aceste afectiuni se pot complica cu aparitia infec ției cu
Candida. [4,5,6 ]
– Toxicitatea digestiv ă
Frecvent apare prin grețuri și vărsături. Citotoxicele pot fi grupate în 3
grupuri :
1) Risc emetogen crescut: cisplatin, ifosfamida, ciclofosfamida,
dacarbazina ;
2) Risc emetogen moderat: citarabina, oxaliplatin, carboplatin, doxorubicina ;

11
3) Risc emetogen scazut: top otecan, irinotec an, procarbazina, paclitaxel .
Pe lângă grețuri și vărsături se poate dezvolta și diareea mai ales la
citostaticele cu administrare orala ce pot influen ța flora intestinului gros. [4,6]
– Reacț iile alergice și anafilactice
Citostaticele pot ind uce reacț ii de h ipersensibilizare ce pot avea debut
chiar dup ă prima cur ă de citostatice, dar și cu debut tardiv mai ales dup ă 5,6
cure de chimioterapie. Pentru profilaxia reac țiilor de hipersensibilizare se
folosesc ca premedica ție corticoterapie și antih istaminergice , iar în cazul în care
pacientul dezvolt ă reacț ie anafilactic ă se folose ște de ele cție epinefrina cu
hidrocortizon hemisuccinat .[4,5]
– Toxicitatea cutanat ă
Printre efectele pe suprafa ța cutanat ă enumeră m: reacții de
fotosensibilizare, alopecie, eritrodisestizia palmo -plantara și chiar necroza
cutanat ă în caz de extravazarea citostaticului. [4,6]
– Toxicitatea vasculară
Reprezintă o complicație frecvent ă la pacien ții cu boli neoplazice este
trombembolismul, fapt dator at eliber ării de c ătre tumor ă a unui factor tisular ce
dă un efect procoagulant ce activeaz ă cascada de coagulare extrinsec ă.
Această toxicitate este amplificat ă și de chimioterapia în sine dar și de al ți
factori particulari favorizan ți, la pacientul oncologic , cum ar fi : repausul la pat ,
utilizarea cateter elor centrale venoase, radioterapie etc. [4,6]
Profilaxia trombozei se realizeaz ă cu ajutorul he parinelor cu greutate
moleculară mică și care scad riscul de tromboz ă.
Toxicitate tardive este reprezentată de:
– Carcinogeneza secundar ă
După curele de chimioterapie la pacien ții supravie țuitori, poate ap ărea
după un interval de 5 -30 de ani leucemie mieloid ă acută, dar și alte forme de
neoplazii. [4,6]
– Toxicitatea cardiac ă
Având în vedere caracterul citotoxic al chimioterapeuticelor acestea pot
avea ac țiune și asupra fibrelor miocardice ducând la dezvoltarea de fibroz ă
cardi acă și insuficien ță cardiac ă congestivă, fapt datorat cre șterii d e radicali
liberi. Pot da și afec țiuni acute precum angina pectoral ă datorit ă efectului
constrictor al corona relor. [4]

12
– Toxicitatea gonadic ă
Este pus ă în eviden ță în cazul sexului masculin prin apari ția
azoospermiei (rată de apariție crescută, dar reversibilă uneori), iar în cazul
sexului feminin se manifest ă prin amenoree secundar ă ce apare dup ă 4-5 luni
de la ch imioterapie. [4]
– Toxicitatea neurologic ă
Apare prin alterarea con știenței, disfunc ții cerebeloase, ototoxicitate sau
neuropatie periferic ă cu degenerarea fibrelor neurale. De și, inițial nu este
sesizat ă de pacient în fazele inițiale , aceasta evoluează de la cură la cur ă
ducând chiar la oprirea tratamentului cu chimioterapeutice. [4]
Un alt fapt important ce s -a observat la celulele neoplazice este
dobândirea rezistenței la chimioterapie.
Amintim faptul că rezistența la chimioterapie sau chimiorezistența poa te
fi:
– Temporară , unde celulele nu au mecanisme proprii de rezistență,
dar medicamentul folosit nu ajunge la leziunea ț intă;
– Permanentă , fapt datorat apariției de mecanisme biologice proprii
de rezistență care pot fi: intrinsec i (ce apare chiar de la încep utul tumorii fără a
primi vreun tratament citoreductor) și extrinsec i (ce apar e în urma mutațiilor ,
chiar după un tratament inițial în care a avut succes). [4,5,6]
Pentru creșterea eficacității chimioterapiei este necesar să se aibă în
vedere :
– Utilizarea agenților pe o perioadă cât mai scurtă posibil și cât mai
precoce ;
– Utilizarea asocier ii de chimioterapeutice care să fie administrat e
simultan av ând o eficacitate mai bună decâ t o administrare secvențială .[4]
Contraindica țiile chimioterapiei:
1) Contraindica ții absolute :
– Stadiul terminal al bolilor neoplazice ;
– Gravide ( în primul trimiestru de sarcină );
– La pacienții cu malnutriție , comato și, cu insuficiență medular ă
recentă.
2) Contraindicații relative :
– Indice de performanță ECOG 3 -4;

13
– Comorbidit ăți severe asociate ( insuficiență hepatică /renală , infecții
severe, coagulopatii, anemie cu hemoglobina su b 8 g/dl) ;
– Chimiorezisten ța tumorii ;
– Lipsa condițiilor pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament și
posibilitatea de a urmări și trata efectele toxice secundare ;
– Calitatea vieții scăzută , chiar în cazul prelungirii supraviețuirii;
– Tumori cu creștere lentă , incurabile, chiar asimptomatice .[4,6]
Chimioterapia este utilizată în diferite forme terapeutice:
1) Tratament primar – pentru formele de cancer avansate cu celule
sens ibile la chimioterap ie (principala modalitate terapeutică);
2) Tratament neoadjuvant – în formele localizate, pent ru care se începe
inițial tratamentul cu citostatice /radioterapie urmat apoi de intervenție
chirurgicală . Are avantajul de a reduce riscul de dis eminare metastatică al
tumorii, având acțiune chiar și pe micrometastazele formate, de asemenea
reduce volumul tumorii facilitând intervenția chirurgicală cu șansa unei rezecții
complete.
3) Tratament adjuvant – pacien tul benefic iază inițial de tratament
chirurgical/radioterapie și este urmat de chimioterapie, folosit în formele
localizate de boală . Scopul acestei forme de chimioterapie este de a eradica
celulele restante și a microstazelor formate ameliorând supraviețuirea
pacienți lor.
4) Tratament loco -regional – se folosesc perfuzii directe pe zonele ale
corpului ce prezin tă cancer. Perfuzia cu citostatice se poate administra
perilezional sau chiar intratumoral și are avantajul reducerii toxicității sistemice
cu creșterea nivelului de citostatic la nivel tumora l.
5) Tratament paleativ – se foloseste în formele avansate pentru care nu
există un alt tratament eficace și are un rol important în prelungirea
supraviețuirii și controlul simptomatologiei, având chiar posibilitatea de scă dere
a volumului tumoral. [4,5,6]
Înainte de administrarea curei cu citostatice se administrează o
premedica ție cu rol în reducerea toxicității . Premedicația este alcătuită din
corticoterapie, an tialgice și antiemetizante. Alături de premedicație este
necesară și realizarea unei hidratări corespunzatoare pentru a preveni riscul de
instalare a insuficienței renale/hepatice.

14
1.3 Modificări la nivel biochimic, hematologic și markerii tumorali
Celulele canceroase au un mecanism de funcționare independent de
gazdă astfel pot modifica statusul b iochimic și hematologic al organismului.
Cancerul poate influența homeostazia organismului atât direct prin tumora
primară cât și indirect prin formarea de leziuni secundare apărute în diferite
structuri din organism. [1,19]
Influența la nivelul biochimic a l celulelor neoplazice este dat ă atât de
factorii de semnalizare celulară (hormoni, factori de creștere ) cât și de celulele
în sine . Astfel pot influența diferite profiluri biochimice:
– La nivel glicemic pot influența creșterea ușoară a glicemiei prin creșt erea
secreției hormonilor de stres (m ineralocort icoizi, hormoni tiroidieni). Avâ nd în
vedere că celulele neoplazice sunt cu o activitate metabolică crescută , acestea
sunt cu un metabolism glucidic aerob preferențial .[1,7,15]
– Prezența metastazelor la nivel hepatic au un rol important în influența rea
nivelului transaminazelor (AST; ALT) cu creșterea nivelului mai ales în cazul
leziunilor secundare ce au evoluție rapidă . Pot e fi influențat și nivelul de
bilirubină totală și direc tă în special în caz de obstruc ție al canalelor biliare prin
compresia lor de o formațiune tumorală fie de cap de pancreas chiar și hepatic,
astfel evoluând cu apariția unui icter mecanic. [1,7]
– La pacienții cu leziuni secundare se observă pe lângă creșterea
transaminazelor și niveluri crescute de LDH mai ales la cele cu creștere
rapidă .[1,7]
Homeostazia hematologic ă este și ea influențată de neoplazii prin
eliberarea diferiților factori de semnalizare ce acționează atât la nivel periferic
(sânge) cât și la nivel central ( măduva osoa să). Astfel pot fi influențate nivelul
celor 3 linii celulare. [1,7]
– în principal a fost pus în evidență creșterea nivelului de trombocite fapt
datorat eliber ării de către formațiuniile tumorale a unui factor de creștere
asemăn ător trombopoetinei. Acesta având efect asemănător ca al
tromopoetinei secretat ă de ficat , dar cu efect de stimulare mult mai ridicat
asupra celulei stem pluripotente de la nivelul măduvei osoase. Frecvent acest
factor de creștere eliberat de celulele neoplazice este întâlnit în neop lasmele cu
origine bronhopulmonar ă. Astfel crește riscul de dezvol tare a trombozei ce
poate da risc vital prin apariția de trombembolism pulmonar.

15
– Asupra nivelului de hemoglobină, acesta poate să fie scă zut sub limita
intervalului de referință fapt datorat blocării utilizării fierului la nivelul
macrofagelui. Astfel depo zitele de fier sunt crescute însă utilizarea l or în
formarea hemoglobinei este redusă , cu formarea de hematii microcitare.
– Influența asupra liniei albe este redusă având loc într-o prima eta pă
creșterea numărului de limfocite , dar după o anumită perioadă de timp , aceasta
se normalizează .[1,7,18]
Celulele neoplazice pot secreta și ele compuși proprii ce sunt utilizați ca
markeri tumorali .
Printre aceș ti markeri tumorali se enumeră :
– Proteine oncofetale: alfa -fetoproteina, antigenul carcinoembrionar,
proteina S-100, gonadotropina corionic ă;
– Hormoni: tiroglobulina, tirocalcitonina, mioglobuline, antigen specific
prostatic (PSA) ;
– Enzime specifice de țesut: fofataza acidă prostatic ă, neur on-specif ic-
enolaza (NSE) , gamma -glutamil -transpeptidaza (GGT) ;
– Antigene asociate tumorii: CA 15 -3 (pentru sân) , CA 19 -9 (pentru
intestin) , CA 125 (pentru ovar) , NKI/C3 ;
– Factori de creștere : Platelet Derivated Growth Factor (PDGF) , Epidermal
Growth Factor (EGF) .
Acești markeri enumerați mai sus pot fi utilizați fie în screening, în
punerea diagnosticului, în stadializare, prognostic și predicția răspunsului la
tratament. [15]

1.4 Descrierea generală a cancerului bronhopulmonar non-microcelular
Neoplazia pulmonară este cea mai frecventă afecțiune malignă, iar
decesele din acest tip de cancer depășesc ca număr pe cele cauzate de orice
altă malignitate la nivel mondial. [2,3]
Cancerul pulmonar este diagnosticat cu o frecvență semni ficativ mai
mare la pacienții cu vârsta medie de 65 de ani ( la bărbați începe de la vârsta de
40 de ani și la femei de la vârsta de 60 de ani )[3].
Fumatul reprezintă în continuare cauza principală în apariția cancerului
bronhopulmonar la majoritatea pacienților. Astfel prevenirea fumatului cât și
renunțarea la fumat determină reducerea frecvenței neoplaziei pulmonare. Alți

16
factori care pot influența apariția acestei neoplazii sunt expunerea la azbest,
radon, hidrocarburi aromatice și arsenic fără a fi necesar asocierea cu fumatul.
[3,10,11] .
Cancerul bronhopulmonar non -microcelular este reprezentat de 3 tipuri
histologice: carcinom scuamos, adenocarci nom și carcinom cu celule mari. [13]
Majoritatea pacienți lor se prezintă la medic cu leziuni asimptomatice, iar
screeningul în această patologie este încă fără rezultate satisfăcătoare . Dar
pentru populația cu risc, tomografia spiralată are șansa de a aduce un beneficiu
în diagnosticarea precoce a cancerului.
Semnele și simptomele pacienț ilor ce prezintă neoplazie
bronhopulmonară sunt grupate în patru categorii:
1) Creștere tumorală locală : tuse, hemoptizie, pn eumonii repetate, dispnee,
spută în cantitate crescută ;
2) Extensie local ă: obstruc ție traheal ă, dipnee, parez ă de nerv frenic,
pleurezie, pericardit ă, sindrom de cav ă superioar ă;
3) Apariția metastazelor: dureri osoase, hepatomegalie, icter, cefalee,
epilepsie ;
4) Sindroame paraneoplazice: hipercalcemie, ginecomastie, degetele lui
Hipocrate, hipercoagulabilitate.[10,13,17]
Investigațiile folosite pentru formularea diagnosticului sunt: radiografi a
toracică , examen CT de torace și abdomen, scintigrafie osoasă , bronhoscopie,
statusul funcțional respirator, determinarea markerilor tumorali și examen
anatomo -patologic al fragmentului bioptic și/sau al aspiratului bron șic.
Pentru punerea diagnosticului de neoplasm b ronhopulmonar este
necesar diagnosticarea clinică , imagistică și bioptic ă. Pentru confirmarea
diagnosticului pus clinic și imagistic este necesar examenul anatomo -patologic
fără de care nu se poate formula diagnos ticul.[11,13,14]
O dată formulat diagnostic ul de neoplasm bronhopulmonar acesta va fi
stadializat conform sistemului de stadializare AJCC/UICC TNM utilizat în acest
tip de neoplasm reprezentat în figura 1 .1 și tabelul 1.1 . În func ție de această
stadializare se va decide și tipul de tratament utiliz at chirurgical, oncologic sau
de radioterapie. [2,3,10,12 ,20]

17

Figura 1 .1 Descrierea clasificării TNM [20]

Tabel 1.1 Stadializarea neoplasmului bronhopulmonar non -microcelular [20]

18
Pentru o terapie cât mai țintită asupra acestui tip de neoplasm
fragmen tul de biopsie recoltat va fi supus unor teste de analiză moleculară .
Astfel se va pune în evidență și statusurile mutaționale ale EGFR, ALK, ROS1
și chiar PD -L1 cu rol în alegerea atât a liniei de chimioterapie cât și posibilitatea
de completare a tratame ntului cu terapi e țintită . Este necesar determinarea
acestor statusuri moleculare mai ales în stadiile metastatice pentru a prelungi
supraviețuirea pacienți lor, dar și pentru realizarea chiar ș i în stadiile incipiente
având în vedere riscul de recidivă cr escut.[2,3,16]
Prognosticul în neoplasmul bronhopulmonar depinde foarte mult de
stadiul bolii astfel putând fi favorabil cu poten țial vindecabil în stadiile inițiale (I și
II) unde ca tratament de bază este chirurgia ( rezecții radicale). În stadiile
avansa te (III și IV) unde prognosticul devine nefavorabil încercându -se ca
tratament chimioterapia/radioterapia pentru a reduce nivelul tumoral pentru a se
putea rezeca formați unea tumorală.[6,12,14,16,17]

19
PARTEA SPECIALĂ
1. INTRODUCERE

Prin a cest studi ul s -a dorit punerea in evidență a modifică rilor
biochim ice si hematologice ale pacienți lor ce prez entau neoplasm
bronhopulmonar. În studiu au fost înrolați pacienț ii cu neoplasm
bronh opulmonar non -microcelular aflaț i in stadiu metastatic. Din eșantionul de
pacienț i s-au ales doar cei care prezentau leziuni secundare hepatice la
momentul diagnosticului. S -au urmărit în principal în acest studiu modifică rile
hematologice ș i biochimice ce apar la finalul tratamenu tului cu citostatice. S -a
avut în ve dere ca pacienț ii să fie la prima linie de tratament.
Motivaț ia pentru care am decis alegerea acestui studiu s-a datorat
contactului strâns cu secț ia de oncologie a Institutul Regional de Onco logie din
Iași și de accesu l facilitat la analizele pacienți lor. Pe lâ ngă acest fapt un alt
factor este reprezentat de agresivitatea acestui tip de cancer care evolueaz ă cu
decesul rapid al pacienți lor precum ș i utilizarea tratamentului agresiv.
Ipoteza de lucru în acest studiu este de a demonstra caracterul agresiv
al acestei neoplazii chiar sub prima linie de citostatice cu modificări ce se
regăsesc în buletinele de analize. Astfel s -a dorit punerea în evidență a
modificărilor hematologice la nivelul celor 3 linii (hematii, leucocite și trombocite)
precum și la nivel biochimic (profil glicemic, modifică ri la nivel hepatic și renal ).
O altă ipoteză de lucru este verificarea frecvenței neoplasmului
bronhopulmonar la pacienții de sex masculin cu istoric de fumător, precum și a
frecvenței acestuia la pacienții fumători ce provin din mediul urban.

20
2. MATERIAL ȘI METOD Ă

În acest studiu a fost format un eșantion cu pacienți de pe secția de
oncologie de la Institutul Regional de Oncologie din Iași din perioada 2016 –
2018. În studiu au fost înrolați 247 de pacienți cu neoplasm bronhopulmonar
metastatic ce au primit doar prima linie de tratament citostatic. Au fost aleși
pacienții care nu erau eligibili pentru tratament cu terapie biologică sau
imunoterapeutice (EGFR negativ, ROS1 negativ, PD -L1 < 1%, ALK negativ) și
nici pentru efectuarea de radioterapie cu scop reducțional al tumorii primare,
care au primit doar chimioterapie clasică respectiv doar prima linie de tratament
ca metodă de act medical.
Pacienții selectați au avut un status de performanță ECOG cuprins între
0-2, deoarece la cei peste 3 s -a putut administra doar terapie suportivă. Pe
lângă acest criteriu s -au ales doar pacienții fumători datorită realizării unui lot
cât mai omogen și care au vârsta cuprinsă între 45 -60 de ani. Un alt criter iu
pentru care au fo st aleși pacienții, având în vedere posibilitatea acestei
neoplazii de a metastaza în mai multe structuri din organism, în funcție de
prezența metastazelor hepatice.
Prima linie de tratament a fost alcă tuită conform ghidurilor NCCN fiind
reprezentat dintr-o sare de platin ă (cisplatin, carboplatin) și un taxan (docetaxel,
paclitaxel) /alacaloizi de vinca (vincristina, vinorelbina) .
Pentru obț inerea datelor s -au folosit b uletinele de analize ale pacienț ilor
extrase din analiza probelor de sânge la laboratorul Institului de O ncologie.
Protocolul de chimioterapie în prima linie este alcă tuit d in 6 cure de
chimioterapie. În acest sens s-au folosit b uletinele de analize ale pacienț ilor de
la prima cur ă de chimioterapie și de la utim a cur ă de citostatice. Astfel au fost
formate mai multe grupuri de c âte dou ă eșantioane a că ror date au fost
analizate și prelucrate statistic. S-au format grupuri de e șantioane pentru care
s-au analizat nivelul de hemoglobin ă, num ărul de leucocite, num ărul absolut al
neutrofilelor, num ărul trombocitelor, numărul de eritrocite, profilul glicemic,
profilul transaminazelor, profilul bilirubinei totale, nivelul ureei și nivelul
creatininei (Tabel 2) .
Datele ob ținute au fost prelucrate cu ajuto rul software -ului Microsoft
Office Excel 360, iar pentru testele statistice s -a folosit programul Graphpad

21
(Demo version) . În analiza sta tistică s-au folosit testul de normalitate
Kolmogorov Smirnov și testele statistice Chi patrat și Wilcoxon .

BIOCHIMIE
Analiza Interval de
referinta Metoda de lucru – Analizor
Automat Biochimie D320
Bilirubina directa < 0.5 mg/dl Spectrofotometrie
Bilirubina totala 0.05 – 1.2 mg/dl Spectrofotometrie
Creatinia serica 0.7 -1.3 mg/dl Spectrofotometrie
Gama GT 5 -73 U/L Spectrofotometrie
Glicemie 74 – 106 mg/dl Spectrof otometrie
TGO 5.0 – 40.0 U/L Spectrofotometrie
TGP 5.0 – 49.0 U/L Spectrofotometrie
Uree Serica 10 – 53 mg/dl Spectrofotometrie
HEMOLEUCOGRAMA
Analiza Interval de
referinta Metoda de lucru – Analizor
Automat Hematologie 5 DIFF,
BF-6800 DIRUI
Numar le ucocite 4.0 – 10.0 x 103/ ul Citometrie in flux
Numar eritrocite 4.0 – 5.8 x 106/ ul Citometrie in flux
Hemoglobina 12.0 – 16.0 g/dl Citometrie in flux
Numar trombocite 150 – 450 x 103/ ul Citometrie in flux
Numar absolut
neutrofile 2.0 – 8.0 x 103/ ul Citometrie in flux
Tabelul 2 . Intervalele de referin ță folosite î n studiu .

22
3. REZULTATE

3.1 Rezultate generale
În eșantionul de pacienți analizați, au fost într -o primă fază aleși și
analizați, cei în funcție de mediul de proveniență (urban/rural), grafic fiind
reprezentați în figura 3.1.1. Rez ultatele procentuale ale analizei datelor au fost
de 63% pentru pacienții d in mediul urban și 27% pentru pacienții din mediul
rural.

Fig. 3.1 .1 Dispoziția pacienților în funcție de mediul de provenien ță.

Au fost analizate și intervalele de v ârstă ale pa cienților din eșantionul
obținut. Au fost formate intervale de v ârstă la 10 ani . Rezultatele au fost
reprezentate î n figura 3.1.2. Rezultatele procentuale ale analizei date lor au fost
reprezentate î n tabelul 3.1.1. Se demonstreaz ă astfel frecven ța crescut ă la
pacien ții cu cancer bronhopulmonar la cei din grupul de vâ rstă cuprins între 60-
69 de ani.

020406080100120140160180
urban rural
Mediu de proveniență

23

Fig. 3. 1.2 Histograma pe intervale de vâ rstă.

Intervalul de vârstă (ani) Procentul (%)
31-40 2
41-50 6
51-60 19
61-70 46
71-80 21
Tabelul 3.1 .1 Frecvenț a pacienților pe intervale de vâ rstă în funcț ie de
procent .

S-a analizat apoi distribuția pe sexe , grafic fiind reprezentate în figura
3.1.3 și reflectă un procent de 75% în favoarea genului masculin din
eșantionul total de pacienți.

24

Figura 3.1.3 Distributia pe sexe ale pacienților .

În funcț ie de statusul fum ător al pacienților, aceștia au fost sortați în
fumător i și nefumă tori, schema grafică fiind reprezentată în figura 3.1.4, care
descrie un procent ridicat de prezen ță a neopla smului bro nhopulmonar la
pacienții fumă tori.

Fig. 3. 1.4 Statusul pacienților în funcție de prezența/absenț a fumatului.

Au fost selectate datele pentru analiza statistic ă pe baza statusului de
fumător și pe baza sexului pacienților conform tabelului 3.1.2. Pentr u anali ză s-
193
54
050100150200250
Masculin Feminin
Distribuția pe sexe
FUMATOR
77%NEFUMATOR
23%STATUS FUMATOR/NEFUMATOR

25
a folosit Testul Chi pătrat care arată un p = 0,004, semnificativ statistic , analiza
fiind reprezentat ă grafic în figura 3.1.5. reflectând o frecven ță crescut ă a
neoplasmului bronhopulmonar la pacienții fumă tori ce sunt de sex masculin.

Sex Fumători Nefumători
Bărbați 64% 14%
Femei 14% 8%
Tabelul 3.1.2 Frecvența neoplasmului bronhopulmonar în funcție de sex și
statusul de fumător/nefumător.

Fig. 3. 1.5 Frecvența neoplasmului bronhopulmonar în funcție de sex ș i de
statusul de fumă tor/nefumă tor

Au fost analizate ș i sortate datele culese din punct de vedere al
mediului de provenien ță (urban/rural) și din punct de vedere al statusului de
fumător/nefumă tor. Astfel datele au fost trecute î n tabelul 3 .1.3 și au fost
analizate din punct de vedere statistic și pentru care s -a aplicat Testul Chi
pătrat care arată un p de 0,53, nesemnifi cativ statistic, și care este reprezentat
în figura 3 .1.6. Astfel se descrie apariția neoplasmului bronhopulmonar în mod
egal atâ t pentru cei din mediu l urban câ t și din mediul rural cu o frecven ță de
apariție mai mare la cei fumă tori.

26
Nefumă tori Fumă tori
Urban 14% 50%
Rural 9% 28%
Tabelul 3.1.3 Frecvența neoplasmului bronhopulmonar în funcție de mediul de
proveniență și statusul de fumător/nefumător.

Fig. 3. 1.6 Frecvența neoplasmului bronhopulmonar în funcț ie de mediul de
provenien ță și statusul de fumă tor/nefumător.

3.2 Rezultate le prelucrării datelor la nivel hematologic.
Într-o primă etapă au fost analizate pe rând rezultatele hematologice
(numărul de leucoci te, numărul absolut al neutrofilelor, nivelul hemoglobinei și
numărul tromobicitelor) din buletinele de analize la nivel hematolo gic. Astfel s -a
analizat numărul de leucocite prin compararea datelor înainte și du pă
efectuarea chimioterapiei, ș i care s -au analizat din punct de vedere statistic.
Datele obținute au fost trecute în tabelul 3.2.1 . S-a obținut un rezultat p <
0,0001 ce descrie o diferență semnficativă între cele două loturi formate. Au fost
reprezentate grafic cele două eșantioane formate în fi gura 3.2.1, ca re descrie o
reducere semnificativă a numărului de leucocite după efectuarea curelor de
chimioterapie.

27
Valoarea mediilor
Analiza Hematologică Înainte de
chimioterapie După
chimioterapie Valoare p
Numărul leucocitelor 9340 𝑚𝑚3 4320 𝑚𝑚3 0,000032
Numărul absolut al
neutrofilelor 6550 𝑚𝑚3 3532 𝑚𝑚3 0,000021
Concentrația de
hemoglobină 12,8 g/dl 10,6 g/dl 0,000003
Numărul eritrocitelor 4873000 𝑚𝑚3 4112000 𝑚𝑚3 0,000011
Numarul trombocitelor 373200 𝑚𝑚3 223.100 𝑚𝑚3 0,000091
Tabelul 3.2.1 Rezultatele la nivel hematologic

3.3 Rezultate le prelucă rii datelor la nivel biochimic .
S-au analizat pe râ nd datele biochimice ( profilul glicemic, nivelul
creatinine, u reei, GGT, bilirubinei directe ș i totale , a transaminazelor ) din
buletinele de analize . Au fost analizate și comparate datele înainte și după
efectuarea chimioterapiei, și care s -au analizat din punct de vedere statistic.
Datele obținute au fost trecute în tabelul 3.3.1

Valoarea mediilor
Analiza
Biochimică Înainte de
chimioterapie După
chimioterapie Valoare p
Glicemie 110 mg/dl 135 mg/dl 0,000011
Creatinina 0,83 mg/dl 1,63 mg/dl 0,000041
Uree 33 mg/dl 48 mg/dl 0,000142
GGT 66 mg/dl 86 mg/dl 0,000031
Bilirubina totala 1,1 mg/dl 2,7 mg/dl 0,0000 55
Bilirubina directa 0,5 mg/dl 0,8 mg/dl 0,000034
TGO 25 U/l 35 U/l 0,000023
TGP 28 U/l 44 U/l 0,000056
Tabelul 3. 3.1 Rezultatele la nivel biochimic

28
4. DISCUȚII

4.1 Interpretarea rezultatelor și comparar ea cu rezultatele din literatură
Conform date lor culese și prelucrate î n acest studiu s -a observat
frecvenț a cancerului bronhopulm onar non -microcelular la pacienții de sex
masculin ș i cu istoric d e fumă tor conform ipotezei de lucru. Astfel , rezultatul
ipotezei de lucru este con form rezultatelor din l iteratura de specialitate cu o
frecvență mai crescută a neoplasmului b ronhopulmonar în cazul pacienți lor de
se sex masculin și care prezi ntă asociat și un status de fumă tor, conform unui
studiu realizat la nivel european care descrie acest fapt, rezultatel e acestui
studiu fiind reprezentat e în tabelul 4.1.1.[ 23,26]

Sex Fumători Nefumători
Bărbați 48,4% 11%
Femei 37% 3,6%
Tabelul 4.1.1 Frecvența neoplasmului bronhopulmonar în funcție de sex și
statusul de fumător/nefumător. [26]

De asemenea , s-a infirma t ipoteza de luc ru unde s -a considerat faptul
că numărul de pacienț i bolnavi de neoplasm br onhopulmonar ar fi mai crescut
în mediul urban față de mediul rural, conform rezultatului obț inut nu exist ă nici o
diferen ță între cele două medii de provenien ță.
S-a stu diat și frecvența de vâ rstă care conform histogramei de vâ rstă
(Fig. 3.1.2) arată o frecven ță crescut ă la intervalul de vâ rstă cuprins între 60-69
de ani ș i o frecven ță redus ă la intervalele 30 -39 de ani ș i 80-89 de ani .
Rezultatele obținute în acest studiu au fost comparate cu rezultatele obținute
din literatura care descriu un interval mult mai larg al frecv enței cancerului
bronhopulmonar acesta fiind 53 -72 de ani și chiar cu posibilitatea de mărire a
acestui interval în următorii 10 ani. Acest fapt este datorat începerii fumatului la
vârste cât mai mici precum și datorită creșterii considerabile a cantității de
consum de tutun.[23,26]
Din punct de vedere hematologic s -a pus î n eviden ță atâ t efectele
hematotoxice ale chimioterapiei cât și efectul sup resor asupra măduvei osoase
descris în literatura de specialitate. Î n altă ordine de idei datorit ă specificit ății

29
reduse ale chimioterapiei folosite poate determina sc ăderea celor 3 linii cel ulare
principale din circulaț ia periferic ă (leucocite, hematii ș i trombocite).
Asupra leucocitelor s -a observat, conform tabelului 3.2.1 , înainte de
efectu area curelor de citostatice numărul acestora î n limita superioar ă, fapt
datorat fie prezenț ei unui sindrom infecțios respirator în antecedente, fie
efectului uș or inflamator asupra st ructurilor din jur dat de formaț iunile tumorale.
După adiministrarea celor 6 cure d e chimioterapie s -a observat scăderea
numărului de leucocite în sâ ngele periferi c dar cu păstrarea numărului î n
intervalul de referin ță.
Având în vedere ro lul neutrofilelor în protecț ia organismului fa ță de
infecțiile oportunist e s-a analizat și numărul lor absolut . Evoluția acestora este
asemănă toare numă rului de leucocite .
În studiile de specialitate se pune î n eviden ță la nivel hematologic î n
primul r ând apari ția leucopeniei cu neutropenie, motiv pentru care ghidurile
actuale recomand ă profilaxia neutropeniei cu utilizarea factorilor de cre ștere
(filgrastim). Este esențial folosirea factorilor de creștere atunci când are loc
eliminarea completă a citostat icului deoarece celulele tinere eliberate în
circulație au sensibilitate mult crescută. Astfel este recomandat conform
ghidurilor de actualitate hidratarea corespunzătoare și chiar ușoara alcaliniza re
a urinii pentru eliminarea câ t mai rapidă a citostatice lor și chiar reducând
nefrotoxicitatea lor. [27,30,31]
Pentru an alizarea liniei roș ii s-au folosit concetraț ia hemoglobinei și
numă rul eritrocitelor care conform tabelului 3.2.1 arată nivelul hemoglobinei în
limite normale înainte de începerea chimioterapie i și care descreș te la
finalizarea protocolului cu citos tatice . Astfel apare o uș oară anemie care poate
influența statusul clinic al pacienț ilor care prezint ă asociat și o disfuncț ie
respiratorie.
Scăderea concentra ției de hemoglobin ă este datorată ca urma re a
scăderii disponibilit ății fierului . Celulele neoplazice care formează metastazele
au ritm ridicat de diviziune motiv pentru care apar multiple regiuni necrotice și
are loc inducerea unor stări hipoxi ce. Astfel are loc nivelul metastazelor secreția
unor structuri proteice (EGFR) care intervin în formarea de neovase , necesare
pentru o mai bună dezvoltare celulară . Aceste structuri proteice au și un efect

30
inhibitor asupra secreției de eritropoietină având drept efect scăderea
concetrației de hemoglobină d ar și a hematocritului. [27,30]
În studiile de specialitate au fost descri se și cazuri de anemii severe
instalate în urma efectuării curelor de citostatice , însă pacienții mai prezentau
asociat și un grad ușor al bolii renale cronice. Astfel chimioterapia utilizată în
asociere cu boala renală cronică poate avea drept rezultat retenția citostaticului
cu un efect mult mai accentuat al nefrotoxicității și apari ția unei anemii severe
datorate scăderii secreției de eritropoietină. [28]
Numă rul de trombocite este direct influenț at de neopl asmul
bronhopulmonar prin secreția de factori de creș tere secretați de tumora î n sine
ce poate determin a valori peste limita normal ă a intervalului de referin ță. În
urma analizei tabelului 3.2.1 se observă scăderea trombocitelor fapt datorat
atât reducerii volumului tumoral câ t și efectului mielosupresor al citostaticelor
utilizate.
Rezultatele obținute în studiul efectuat au fost comparate cu cele din
literatura din specialitate unde a fost demonstrat tendința de creștere a
numă rului de trombocite fapt datorat efectului factorilor de creștere secretați de
tumoră . Trombocitoza asociată prezintă valori de pes te 1.000.000/ UI motiv
pentru care se recomandă folosirea de antiagregante plachetare datorită
apariției riscului de complica ții ( atac vascular cerebral, infract miocardic etc.).
Anticoagulare a este posibil ă, dar doar în asociere cu prezența fibrilaț iei atriale.
Ghidurile actuale recomandă folosirea produselor farmaceutice din clasa anti-
vitamina K (acenocumarol) și le contrain dică pe cele de tipul anticoagulantelor
noi (NOAC) care pot da în asociere cu citostatice insuficiență renală acută. A
fost pus în evidență reducerea numărului de trombocite după efectuarea curelor
de chimioterapie datorită reducerii volumului tumoral cât și datorită efectului
citotoxic al citostaticelor utilizate. Au fost raportate cazuri de trombocitopenii cu
valori ale trombocit elor de sub 100.000/ Ul și care au necesitat tratament fie cu
glucocorticoizi, fie cu factori de creștere (eltrombopag olamină) iar în
trombocitopenii sub 50.000/ Ul s -au administrat chiar și con centrat
trombocitar .[28,30]
Pe plan biochimic s -au observat o serie de modificări apă rute la finalul
curelor de citostatice. Aceste modificări se pot datora cumulării a mai mulți
factori cu m ar fi: formațiunii tumorale î n sine, m etastazelor prezente,

31
premedicaț iei utilizate, statusului clinic al pacientulu i etc. Astfel s -au analizat pe
rând profilul glicemic, statusului hepatic (transaminaze, GGT, bilirubina);
statusului renal (uree, creatin ina sanguin ă).
La nivelul profilului glicemic s -a observat un nivel al glicemiei rid icat,
aflat la limita superioară a intervalului normal de referin ță, fapt datorat atâ t
sindr omului paraneoplazic instalat câ t și creșterii în sine al secreț iei de hormoni
de stres. S -a observat , corespunză tor tabelului 3.3.1, creșterea nivelului
glicemic fapt datorat premedicaț iei administrate pentru a reduce din efectele
secundare ale chimioterapiei.
Creș terea n ivelului glicemic a fost observat și în trialurile clinice și p us
pe seama premedica ției folosite, în special datorit ă folosirii glucocorticoizi lor
printre care și dexametazona cu efect antiemetic ce pot cauza hiperglicemii. Un
efect secundar al dexametazonei care pe langă efectul direct de creștere a
glicemiei acțion ează și indirect asupra centrului sațietății și a foamei având
drept rezultat apa riția polifagiei. Astfel are loc creșterea necesarului de insulină
și cu posibilitatea de apariție a unei glicemii bazale modificate dar care revine
imediat la normal la între ruperea administrării de dexametazonă. Efectul de
creștere al glicemiei este acce ntuat mai ales la pacienții ce au asociat diabet
zahar at tip 1 și 2. Este necesar monitorizarea atent ă a glicemiei pacienț ilor cu
diabet zaharat și chiar modificarea tratament elor folosite anterior. Pentru
pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlat pri n antidiabetice orale se
recomand ă introducerea insulinei pentru un mai bun control al glicemiei. Noile
ghiduri recomandă chiar schimbarea tratamentului cu insulină în regim f ix și
utilizarea insulinei cu acțiune rapidă în funcție de variabilitatea glicemi ei. Este
recomandat atâ t monitorizarea glicemiei la fiecare cură de chimioterapie cât și
monitorizarea glicemiei în funcție de valorile hemoglobinei glicate la un interval
de 3 luni. Au fost raportate cazuri în literatura de specialitate de valori ale
glicemiei ridicate cu valori de peste 300 mg/dl la pacienții care avea asociate și
metastaze la nivelul glandelor suprarenale și care necesitau folosirea de doze
crescute de insul ină pentru menținerea nivelului glicemic in limite normale. Un
alt factor importa nt ce determină creșterea glicemiei bazale se datorează
secreției de către tumora insine sau de metastaze a unor structuri peptidice
asemănătoare ACTH. Aceste structuri peptid ice au capacitatea de a acționa la
nivelul glandei suprarenale și determină elibe rarea de hormoni glucocorticoizi și

32
mineralocorticoizi. Astfel pot apă rea manifestări din sfera sindromului Cushing
și care la analiza co ncetrației sanguine a ACTH se gă sește o concetrație mică a
sa și cu nivele crescute de Cortizol .[21,25]
Analizarea statusului renal s -a făcut prin analizarea con centrației
sangvine a ureei și a creatininei deoarece principalul mod de eliminare din
organism este prin func ția excretorie renal ă. Astfel în urma analiz ării datelor,
conform tabelului 3.3.1 se poate observa cre șterea at ât a ureei c ât și a
creatininei la un nivel la limita superioar ă a intervalului normal de referin ță, în
cazul creatininei chiar dep ășind limita normal ă. Cu alte cuvinte se
demonstreaz ă efectul nefrotoxic cauzat de citostaticele asupra r inichiului
determin ând o u șoară reten ție azotat ă, dar care în cazul pacien ților cu func ție
renal ă alterat ă putând fi chiar contraindicat ă administrarea lor. Din acest motiv
pentru a reduce cât mai mult efectul nefrotoxic al chimioterapeuticelor este
necesar â într-o prima etap ă realizarea unei hidrat ări corespunz ătoare. [28,31]
A fost pus în evidență atât în studiul efectuat cât și în studiile de
specialitate efectele nefrotoxice ale citostat icelor. Să rurile de platin ă acționea ză
la nivelul nefronului mai ales la nivelul glomerulului renal, determin ând
fibrozarea capilarelor glomerulare, și ansei Henle. Astfel se recomand ă atât
înainte și dup ă efectuarea curelor de chimioterapie realizarea une i hidrat ări
corespunză toare și asocierea cu un diuretic de ansa (furosemid, torasemid) și
chiar în caz de realizarea unor investiga ții imagistice cu substan ță de contrast
administrarea de bicarbonat de sodiu în combina ție cu acetil cisteina, av ând rol
protectiv în prevenirea instal ării nefropatiei cu substan ța de contrast. Printre
sărurile de platin ă care s -au utilizat frecvent se enum eră Cisplatin și
Carboplatin. Cisplatinul are un efect nefrotoxic mai accent uat față de
Carboplatin care în schimb are un ri sc mai crescut de a dezvolta reacții alergice
dar cu o toleran ță mai u șoară motiv pentru care este utilizat mai ales la
persoanele v ârstnice. Este rec omandat conservarea cât mai bună a funcției
renale avâ nd în vedere necesitatea efectuă rii de e valuări imag istice cu
substanțe de contrast (CT) sau trasor radioactiv (PET -CT). În cazul
Carboplatinului acesta se admininstrează în funcție de nivelul creatininei prin
formula lui Calvert (AUC). [4,21,25]
Având în vedere faptul c ă pacien ții inclu și în studiu prezenta u
metastaze la nive lul ficatului au fost analiza ți mai mul ți parametri hepatici. Pe

33
lângă efectul de citoreduc ție asupra forma țiunilor tumorale pulmonare
citostaticele pot ac ționa și pe metastazele cu sediul în ficat. Pe l ângă efectul de
citotoxic pe metas taze a chimioterape uticelor acestea au ac ționat și asupra
care arat ă o ușoară creștere a transaminazelor fa ță de valorile de dinaintea
administr ării chimiostaticelor. Acest fapt este ilustrat și în cazul GGT care și el
prezint ă creștere demonstrat ă în tabelul 3.3.1 dar care dep ășește intervalul
normal de referin ță. Un alt efect observat este cre șterea at ât a bilirubinei totale
cât și a celei directe fapt demonstrat în tabelul 3.3.1 . Deși bilirubina direct ă
arată o dublare a valorilor ini țiale totu și aceasta nu dep ășește intervalul de
referin ță dat de laborator, dar î n cazul bilirubinei totale aceasta dep ășește acest
interval determin ând la pacient chiar apari ția icterului. Acest fapt se datoreaz ă
atât efectului citotoxic al chimioterapeuticelor asupra hemati ilor determin ând
apari ția unei hemolize intravasculare c ât și datorit ă scăderii capacit ății de
conjugare a bilirubinei neconjugate de c ătre hepatocite. Scăderea capacit ății
de conjugare a bilirubinei se datoreaz ă și faptului c ă o parte din cantitate a de
citostatice administrat ă este metabolizat ă la nivel hepatic, îngreun ând astfel
funcția hepatic ă.
Asupra func ției hepatice at ât în studiul efectuat c ât și datele din
literatura de specialitate a u fost demonstrate efectele să rurilor de platin ă, mai
ales carbo platinul ce prezint ă metabolizare la nivelul hepatocitelor. Efectele sale
au fost mai frecvent drescri se la pacien ții ce prezentau și leziuni secundare la
nivel hepatic. Astfel au fost descrise frecvent cre șterea transaminazelor (20%)
și a gamma -glutamiltr anspeptidaza (25%) fapt datorat afect ării directe a
hepatocitelor. Un alt element imporant descris este reprezentat de reducerea
capacit ății de conjugare al hepatocitelor fapt demonstrat prin cre șterea
bilirubinei totale dar nu și a bilirubinei conjugate. Această situa ție este
amplificat ă și de accentuarea hemolizei datorat ă chimioterapiei în sine. Pentru a
reduce câ t mai mult din toxicitatea chimioterapiei s -a încercat utilizarea
protectoarelor hepatice prec um, folosirea de preparate cu aminoacizii (in
special arginina), a Acid ursodeoxicolic și chiar a silimarinei, dar a c ăror
rezultate sunt slab reprezentate. [4,21,25]
Astfel au fost puse în eviden ță în studiul efectuat modific ările
hematologice la nivelul celor 3 lini (hematii, leucocite și trombocite) p recum și la
nivel biochimic ( profil glicemic, modific ări la nivel hepatic și renal ) ar ătând

34
efectul citotoxic al chimioterapeuticelor folosite ca prim ă linie de tratament la
pacienții cu neoplasm bronhopulmonar. Deoarece acest tip de neoplasm are un
caracter foarte agresiv ce conduce în scurt timp la decesul pacien ților se
încearc ă utilizarea unei linii de tratament cu caracter agresiv care pe l ângă
efectul de baza asupra tumori i influen țează și homeostazia bolnavi lor.
În studiile de specialitate se descr ie un studiu retrospectiv alcătuit din
145 de pacienți bolnavi de cancer bronhopulmonar. Aceștia au primit
chimioterapie alcătuită din o sare de platină și un taxan. Au fost stu diate
tolerabilitatea la sărurile de platină (carboplatin și cisplatin) precum și
modificările biochimice și hematologice. Pacienții au fost sortați în două loturi în
funcție de sarea de platină primită , pe o perioadă de 6 luni . Rezultatele efectelor
adverse sunt reprezentate in tabelul 4.1.2 [27]

Efecte Adverse Grup – Cisplatin Grup – Carboplatin
N= 52 N= 93
Grad
1/2 Grad
3/4 Grad
1/2 Grad 3/4
Anemie 50% 10% 59% 9%
Neutropenie 40% 60% 27% 73%
Leukopenie 42% 50% 32% 59%
Trombocitopenie 37% 6% 33% 8%
Creș terea Bilirubinei
totale 44% 6% 40% 3%
Creș terea AST 33% 4% 27% 3%
Creșterea ALT 25% 2% 30% 0%
Creș terea GGT 15% 2% 14% 1%
Creș terea Ureei 50% 0% 10% 0%
Creș terea
Creatininei 44% 2% 41% 1%
Creș terea Glicemie i 66% 15% 33% 5%
Tabelul 4.1.2 Frecvența efectelor adverse în funcție de sarea de
platină [27]

Rezultatele stu diului publicat arată o influenț ă mai redusă a cisplatinului
asupra statusului sanguin celular și asupra mă duvei osoase dar cu o influență
accentuată asupra funcției hepatice și renale față de carboplatin care este mult
mai ușor de tolerat.

35
Pe langă aceste e fecte Cisplatinul mai determină apariția, stomatitei,
neuropatiei și a bolilor otologice (pierderea auzu lui, tinitus).
Au fost reprezentate grafic și eficiența celor două săruri de platină fiind
ilustrat în figura 4.1.1 intervalul liber până la progresie c ât și supraviețuirea
generală. Pentru reprezentare s -au folosit curbele Kaplan -Meier în funcție de
proce nt și de luni de supraviețuire.

Figura 4.1.1 Reprezentarea grafică a supraviețuirii generale și intervalul liber
până la progresie pentru sărurile d e platină [27]

Figura 4.1.1 Arată lipsa de diferență a eficacității sărurilor de platină fapt
demonstrat atâ t pentru supraviețuirea generală cu un p=0,663 cât și pentru
intervalul liber până la progresie cu un p=0.877. Aceste rezultate demonstrează
faptul că sarea de platină trebuie aleasă la bolnavii cu cancer bronhopulmonar
în funcție de statusul hematologic și biochimic care îl prezintă deoarece au
eficacitea egală. Se recomandă ca la alegerea să rii de platină să se aibă în
vedere și statusul de perfoman ță al pacientului precum și vârsta sa, deoarce
Cisplatinul prezintă o agresivitate mult crescu tă față de Carboplatin. Astfel la
pacienții vârstnici se recomandă alegerea de primă intenție a Carboplatinului în
defavoarea Cisplatinului. [27]

36
Efecte adverse Cisplatin Carboplatin
Hipersensibilitate – +
Toxicitate hematologică + ++
Ototoxicitate + –
Neurotoxicitate
periferică +++ –
Toxicitate
Gastrointestinală +++ +
Nefrotoxicitate ++ +
Tabelul 4.1.3 – Compararea toxicității ale să rurilor de platină [28]

În tabelul 4.1.3 au fost reprezentate rezultatele unei metaanalize asupra
toxicității date de sărurile de plati nă. În cazul Cisplatinului s -a observat o
toxicitate mai accentuată la nivel gastrointestinal, nefrologică și asupra
structurilor nervoase perif erice iar în cazul Carboplatinului sunt descrise o
prezență mai accentuată a toxicității hematologice și un risc de reacții alergice
prezent e.[28]
Au fost studiate și toxicitățile taxanilor și alcaloizilor de vinca care au rol
în tratamentul oncol ogic de c reștere a eficienței să rurilor de platină. Studiile de
specialitate au prezentat ușoare modificări pe plan hematologic și pe funcțiile
hepatice și renale. Pe un lot de 100 de pacienți a u fost studiate efectele
taxani lor și alcaloizilor din vinca. S -au form at două grupuri de câte 50 de
pacienți asupra cărora s -au urmărit efectele ad verse, pe o perioadă de 6 luni.
Rezultatele sunt reprezentate în tabelul 4.1. 4.[29]

37

Efecte Adverse Grup – TAXANI Grup – ALCALOZI D E VINCA
N= 50 N= 50
Grad 1/2 Grad 3/4 Grad 1/2 Grad 3/4
Anemie 23% 10% 20% 6%
Neutropenie 30% 13% 12% 7%
Leukopenie 32% 8% 15% 5%
Trombocitopenie 21% 5% 21% 2%
Creș terea Bilirubinei
totale 15% 6% 23% 3%
Creș terea GGT 4% 2% 4% 1%
Creș terea Ureei 12% 0% 14% 0%
Creș terea
Creatinin ei 14% 2% 13% 1%
Tabelul 4.1.3 Frecvența efectelor adverse ale taxanilor și ale alcaloizilor
de Vinca [29]

Rezultatele obținute descriu prezența ușor crescută a manifestărilor
hematologice dar mul t mai reduse în comparație cu să rurile de platină care
avea u o frecvență destul de crescută. Acest fapt este datorat folosirii unei doze
mai mici care are rol doar în creșterea eficacității să rurilor de platină. [27,29]
În studiu l efectuat datele obținute au fost reprezentate și în studiile de
specialite. Modificăr ile descrise la nivel hematologic și biochimic au fost
prezente și descrise în literatura de specialitate.

4.2 Sugest ii pentru imbunătăț irea studiului
În acest studiu efectuat s -a încercat alc ătuirea unui lot c ât mai omogen
pentru ca rezultatele s ă fie cât mai precise, dar av ând în vedere modul de
evolu ție al bolii este necesar recoltarea și analizarea datelor biochimice dup ă
fiecare cur ă de chimioterapie . În acest mod se pot urm ări în dinamica mai
preci s evolu ția parametrilor folosi ți în studiu.
Un alt f actor care a intervenit în modificarea datelor și în apari ția unor
surse de erori este medica ția folosit ă în pre- și post – chimioterapie. Av ând în
vedere caracterele înalt emetizante ale chimioterapei este necesar ă aceast ă
medica ție suplimentar ă dar care p oate influen ța parametrii urm ăriți. În acest caz
enumerăm folosirea de dexametazonă , metoclopramid, granisetron care pot

38
influen ța nivelul glicemic, markerii hepatici. Pe l ângă efectul emetizant se poate
instala , datorit ă chimioterapiei agresive , netruopen ie de grad înalt ce poate
determina infec ții oportuniste pun ând în pericol via ța pacientului și pentru care
se încearc ă profilaxia neutrope niei cu factori de cre ștere (filgrastim). Deoarece
pacien ții selecta ți prezint ă un stadiu avansat de boală poate ap ărea sindrom
algic cu diferite localiz ări și care pentru controlul durerii pot folosi antialgice,
antiinflamatoare nesteroidiene și chiar mor finomimetice. Aceste clase de
medicamente pot influen ța rezultatele acestui studiu.
Pe lângă factorii de mai sus care pot reprezenta surse de erori se mai
enumer ă și gradul de complian ță al pacien ților cu medicul av ând în vedere
prezentarea la timp pentru efectuarea curelor de citostatice, utilizarea de
medica ție naturist ă care poate influen ța rezultatele date. Un alt fa ctor ce
reprezint ă sursa de eroare este reprezentat de variabiliatea intervalului de
referin ță în func ție de v ârsta și sexul pacient ului.
Pentru îmbun ătățirea studiului este necesar ob ținerea de date de pe
mai multe sec ții și compararea cu rezultatele ob ținute. Un alt criteriu important
ar fi cre șterea num ărului de pacien ți înrola ți în studiu pentru ob ținerea unor
rezultate c ât mai precise. Pe lângă parametrii folosi ți s-ar mai putea ad ăuga
sidiremia, feritina, Testele Coombs, num ărul absolut al limfocitelo r, natremia,
potasemia, lactat dehidrogenaza, fosfataza alcalina, care ar ar ăta o mai bun ă
evolu ție a pacien ților cu neopla sm bronhopulmonar . Pentru o ilustrare mai bună
a statusului clinic este necesar corelarea statusului de performanță (ECOG), cu
status ul ponderal și cu rezultatele analizelor de laborator.

39
5. CONCLUZII

Pin acest studiu s-a pus în eviden ță modific ările hematologice și
biochimice la pacien ții cu neoplasm bronhopulmonar afla ți în stadiu metastatic
care au urmat doar prima linie d e tratament cu citostatice. Astfel au fost
observate pe plan hematologic influen ța chimioterapeuticelor folosite asupra
celor 3 linii celulare prezente în circula ția sanguin ă. Analiz ând evolu ția lor dup ă
cele 6 cure de chimioterapie s -a pus în eviden ță efectul citotoxic cu reducerea
numărului celulelor circulante dar f ără a sc ădea sub in tervalul de referin ță
normal. În cazul hemoglobinei s -a observat sc ăderea ei cu instalarea unei
anemii u șoare.
Pe plan biochimic în urma analizelor date asupra profilului g licemic,
asupra func ției hepatice și renale s-au ajuns la mai multe concluzii. Asup ra
profilului glicemic s -a observant modificarea glicemiei bazale dar care are drept
cauz ă atât statusul stresant al pacien ților cât și premedica ția folosit ă.
În cazul func ției hepatice în urma analiz ări bilirubinei directe, bilirubinei
totale , a GGT, a transaminazelor s -a observat cre șterea valorilor acestor
markeri hepatici dar f ără a dep ăși intervalele de referin ță folosite, cu excepț ia
bilirubinei totale care are asociat ă și prezenț a hemolizei.
Analiz ând și rezultatele obținute asupra funcț iei renale pentru care s -au
folosit urea ș i creatinina se poate concluziona faptul c ă pro tocolul de
chimioterapie utilizat poate avea drept rezultat reduce rea funcței renal e, fapt
demon strat și prin rezultatele obț inute.
Pe plan secund au fost analizate ș i anumite particularit ăți de unde s -a
concluzionat faptul c ă statusul de fum ător est e întâlnit frecvent î n patologia
analizat ă. O alt ă concluzie rezultat ă din acest studiu este că mediul de
proveni ență determin ă aceea și frec vență de apari ție a acestei patologii la
pacien ții ce prezint ă status de fum ător.
Deși chimioterapia utilizat ă în prezent poate influen ța homeostazia
bolnavi lor de neoplasm bronhopulmonar aceasta r ămâne în continuare
standardul utilizat în linia int âi. Fa ță de alte citostatice utilizate în prezent,
celulele tumorale implicate în aceast ă neoplazie prezint ă o sensibilitate
crescut ă la sărurile de platin ă, acest fapt fiind demonstrat prin cre șterea

40
intervalului liber p ână la progresia bolii și a supravie țurii generale în compara ție
cu alte citostatice utilizate în prezent.
Obiectivele studiului propus au fost în majoritate atinse și chiar
completate pe parcursul cercet ării, prin analiza mai amă nunțită a datelor.
Studiul efectuat poate fi extins și la al te linii de tratament în neoplaz ia analizată
dar și în alte tipuri de neoplazii ce au la bază folosirea de săruri de platină.

41
6. BIBLIOGRAFIE

1. L. Miron, Celula Neoplazic ă. Fenotipul Malign , Oncolog ie Generala, ”Gr.
T. Popa” UMF – Iasi, 2016:15 -32
2. P. Postmus, K.M. Kerr, S. Senan C. Escriu si S. Peters, Cancerul
Pulmonar fără celule mici în stadiul inicipient și avansat la nivel local,
Jurnal of radiotherapy & Medical Oncology, ISSN, 2 017: 5 -25
3. S. Nor vello, F. Barlesi, R. Calif ano, T. Cufer, K. Kerr, S. Popat, Cancerul
pulmonar fără celule mici în stadiu metastatic: Ghidul ESMO de practică
clinică pentru diagnostic, tratament si monitorizare, Jurnal of
radiotherapy & Medical Oncology, I SSN, 2017: 25 -40
4. L. Miron, Principiile și indicațiile chimioterapiei antineoplazice , Oncologie
Generala ”Gr. T. Popa” UMF – Iasi, 2016: 281-300
5. D.A. Casciato, M . C. Territo, Cancer Chemotherapeutic Agents, Manual
of Clinical Oncology, Lippincott Williams & Wilkins 2018: 5 4-75
6. A.J. Neal, P.J. Hoskin, Principles of systemic treatment, Clinical
Oncology Basic Principles and Practice, CRC Press, 2009: 52 -61
7. C.D. Olinici, Originea clonală și evoluția clonală a tumorilor, Biologia
celulara a cancerului, Editura Medicală, 2010: 2 6-45
8. L. Miron, Progresia tumorală: invazia, metastazarea și angiogeneza,
Oncologie Generala, ”Gr. T. Popa” UMF – Iasi, 2016: 119 -130
9. C.D. Olinici, Angiogeneza și limfangiogeneza, Biologia celulara a
cancerului, Editura Medicală, 2010: 449 -497
10. D.A. Casciat o, M. C. Territo, Lungs Cancer, Manual of Clinical Oncology,
Lippincott Williams & Wilkins 2018: 207 -220
11. Thomas, C . Brzezniak, G . Giaccone, Non-Small Cell Lung Cancer, The
Bethesda Handbook of Clinical Oncology, Walters Kluwer, 2018: 54 -60
12. C. Grigorescu, Chimioterapia, Tratamentul medical al cancerului
bronhopulmonar, Editura medicala, 2008: 57 -79
13. L. Miron, Cancerele toracice , Terapia oncologica optiuni bazate pe
dovezi , Institutul European, 2008: 132 -146
14. J. W. Riess, D.R. Gandara, Lung Cancer, ASCO -SEP 6 Edition Medical
Oncology Self -Exaluation Program , 2018: 373 -425

42
15. L. Miron, B. Gafton, Markerii tumorali, Oncologie Generala, ”Gr. T.
Popa” UMF – Iasi, 2016: 198 -206
16. D.S. Ettinger, D.E. Wood, W. Akerley, J.R. Bauman, A. Bharat, Systemic
Therapy for Advanced or Metastatic Disease, Non-Small Cell Lung
Cancer, NCCN – 2019: 29 -49
17. A.J. Neal, P.J. Hoskin, Lung cancer and mesothelioma, Clinical
Oncology Basic Principles and Practice, CRC Press, 2009: 67 -83
18. C.D. Olinici, Ciclul celular – implicații în oncologie, Biologia celulara a
cancerului, Editura Medicală, 2010: 346 -373
19. L. Miron, Carcinogeneza, Oncologie Generala, ”Gr. T. Popa” UMF – Iasi,
2016: 69 -90
20. F. L. Greene, M. B. Amin, Lung , AJCC Cancer Staging Manual ,Eighth
Edition, Springer, 2017: 447 -449
21. D.A. Casciato , M. C. Territo, Metabolic Complications , Manual of Clinical
Oncology, Lippincott Williams & Wilkins 2018: 681-683
22. D.A. Casciato, M. C. Territo, Hematologic Complications , Manual of
Clinical Oncology, Lippincott Williams & Wilkins 2018: 784-810
23. S. Voidăzan , F. Ruța , Epidemiologia cancerului pulmonar, Epidemiologia
bolilor canceroase, University Press 2016: 41 -47
24. L. Miron, M. Marinca , Mielosupresia la pacientul cu cancer , Terapie
Oncologic ă, Academica , 2008: 822-838
25. A.N. Aurelia, Derivații de platina, Farmac ologie, Editura Medical a 2006:
909-911
26. L. Eldridge, What Percentage of Smokers Get Lung Cancer? ,
Verywellhealth, 2019 ,1: 1-4
27. L. Huang, Q . Liu, Z . Shao, S. Chen, Cisplatin versus carboplati n,
OncoTargets and therapy , 2017 ,1: 1-6
28. K. Sweiss, Introduction to c onventional Chemothera py, Annals of
Oncology, 2019 ,1: 345 -365
29. V. Noronha, V.M. Patil, A. Joshi, K. Prabhash , Efficacy and safety of
metronomic administration of paclitaxel for advanced recurrent non –
small -cell lung cancer , Indian Journal of Cancer, 2017 ,42: 122 -126

43
30. U. Yilmaz, G. Polat, C.Anar, Carboplatin plus vincristine for extensive
stage non-small -cell lung cancer: An experience with AUC 6 doses of
carboplatin , Indian Journal of Cancer, 2018 ,66: 146 -148
31. V. Noronha, Can Carboplatin replace Cisplatin in non-small cell lung
cancer? , Indian Jour nal of Cancer, 2011, 45: 452 -453