Klebsiella Pneumoniae Sensibilitatea la Antibiotice și Chimioterapice Antimicrobiene

Cuprins

I. Partea generalǎ

Introducere

Prescrierea necontrolata a multor clase de antibiotice, atat in medicina umana, cat si in cea veterinara a promovat dezvoltarea rezistentei fata de o mare varietate de bacterii patogene. Speciile bacteriene si-au dezvoltat mecanisme de rezistenta ce includ modificarea structurii antibioticului, mutatii la nivelul unor situsuri-cheie aminoacidice ale tintelor specifice pentru chimioterapice, activarea pompelor celulare de eflux. Aceste trei mecanisme principale au fost identificate in profilele de rezistenta ale sistemelor ce implica sintezele bioproteice bacteriene, replicarea si repararea acizilor nucleici, procesele de constructie a peretelui celular bacterian si biosinteza enzimelor peretelui bacterian sau a substraturilor. Actualmente, emergenta tulpinilor bacteriene care prezinta rezistenta fata de o mare varietate de antibiotice ( bacterii multi drog-rezistente-MDR ) constituie cauza majora a esecului terapeutic in infectii.

Dezvoltarea rezistentei microoorganimelor la antibiotice este una din problemele grave ale patologiei infectioase actuale, limitand, pe de o parte, eficacitatea terapiei etiologice, iar pe de alta parte, alterand tot mai profund raportul cost/eficienta.

O serie de studii realizate in ultimii ani interpreteaza dezvoltarea rezistentei la antibiotice ca actionand aidoma unui fractal – component al unei teorii catastrofice, profetind sumbru, pentru un viitor nu prea indepartat, instalarea unei rezistente cvasigenerale la antibiotice (AB) care ar conduce, in final, la abandonarea acestei terapii, datorita toxicitatii / mutagenitatii, poluarii mediului si ineficacitatii.

Dezvoltarea rezistentei nu este doar o problema dependenta de un interval de timp. Datorita implicarii unui numar mare de bacterii intr-un ciclu de replicare, a vitezei mari de replicare a acestora si a ratei intrinseci a mutatiilor ce ajung pana la 1/107, se poate realiza un pool de 1010 bacterii, cu mutatii prezente in pana la 1.000 de situsuri / loci. Daca una din aceste mutatii confera rezistenta la un anumit ATB administrat, pana cand toate bacteriile sensibile la acel ATB vor fi distruse, rezistenta va creste, bacteriile rezistente respective ocupand nisa ecologica ramasa libera, in urma distrugerii celor sensibile, devenind, astfel, majoritare in populatie.

Daca un AB este administrat in doze subterapeutice, dezvoltarea unor populatii bacteriene rezistente la acesta devine o regula. Principalul mecanism de raspandire rapida a genelor de antibiotico-rezistenta intr-o populatie bacteriana data, este faptul ca aceste gene incep sa colationeze plasmide, care se replica independent in celulele bacteriene si se transmit intre alte bacterii de acelasi tip sau la specii bacteriene diferite. Unele din aceste gene se vehiculeaza prin plasmide, asa cum este cazul celor 5 gene specifice EVR, dar altele vor segrega prin intermediul transpozonilor. Acestia isi pot sectiona si expune propriul ADN si il pot integra, prin asa-numitul mecanism al genelor saltante, in alte celule bacteriene, transpunand, asfel, rezistenta intr-o masa tot mai mare de bacterii.

1. Rezistenta microbiana

1.1. Generalitati

Termenul de rezistenta microbiana defineste capacitatea unor germeni patogeni de a supravietui si de a se multiplica in prezenta antibioticelor. Cu alte cuvinte, germenii rezistenti sunt  « indiferenti » la antibiotic, sugerandu-se prin variate modalitati lipsa efectului antimicrobian scontat, dupa administrarea de doze uzuale, netoxice.

Rezistenta microbiana naturala (de specie) sau dobandita (prin aparitia mutantelor rezistente) este o notiune absoluta, care trebuie deosebita de pseudorezistenta (falsa rezistenta), notiune relativa, intalnita in practica tratamentelor clinice.

Pseudorezistenta sau falsa rezistenta reprezinta esecul unui tratament cu antibiotice, care nu a fost capabil prin efectul antimicrobian sa stavileasca si sa lichideze infectia bolnavului.

Cauzele esecului terapiei antimicrobiene pot fi variate si anume :

a. Desi germenii patogeni sunt sensibili in vitro, in organism se sustrag actiunii ATB administrat, deoarece nu s-au realizat concentratii (niveluri) eficiente la sediul infectiei. Esecul terapiei tine fie de organismul gazda si de caracteristicile infectiei (focare greu sterilizabile, tesuturi nevascularizate, bariere eroase, inactivarea ATB, Ph nefavorabil, etc…), fie mai ales de o terapie cu ATB incorecta (ATB inadecvate etiologiei, subdozaj, neglijarea asanarii focarelor septice).

b. Desi tratamentul este bine condus, esecul are drept cauza reistenta relativa a germenilor patogeni, sensibili in vitro, dar deveniti insensibili (de obicei temporar) in vivo (persisteri, germeni cu metabolism redus, forma L) fata de ATB administrate. Germenii se « adapteaza » metabolic, devenind temporar insensibili la ATB. Astfel, persisterii (germeni care «dorm», «reistenti», «reziduali»), neeradicati la un tratament antimicrobian anterior, se adapteaza conditiilor locale, determinand ulterior recaderi (infectii urinare, genitale, osteomielite, bronsite cronice). Pseudorezistenta este un fenomen temporar, reversibil, care este exerciat numai in vivo.

Un microorganism este rezistent (notiune absoluta, nu relativa), cand in vitro (in urma efectuarii antibiogramei) ATB se dovedeste incapabil sa-i opreasca multiplicarea, sau cand oprirea multiplicarii este realizata numai de concentratii foarte mari e ATB, care in vivo ar impune doze toxice, practice inutilizabile de bolnav.

Un germen patogen, dovedit rezistent in vitro, este inplicit rezistent si in vivo; fenomenul de rezistenta depinde exclusiv de capacitatea bacteriei de a fi refractara fata de actiunea antimicrobiana a ATB.

Speciile comensale care determina infectii nozocomiale la pacientii cu risc (E. coli, S. aureus, sau S. pneumoniae) sunt in mod natural susceptibile la numeroase antibiotice, ceea ce le face slab competitive. In plus, aceste specii comensuale rareori supravietuiesc in afara organismului. Rezistenta dobandita joaca, de asemenea, un rol important in schimbarea frecventei speciilor comune responsabile de infectiile nozocomiale. Intrucat ele prezinta rezistenta naturala la antibiotice si sunt bine adaptate la conditiile de mediu, bacteriile saprofite sunt din ce in ce mai frecvent responsabile de infectiile nozocomiale (Klebsiella, Enterobacter, Serratia, sau P. aeruginosa).

In plus, selectia mutantilor rezistenti intr-o populatie bacteriana anterior susceptibila si responsabila de infectiile tratate cu antibiotice este o cauza frecventa de esec terapeutic (de exemplu, infectiile nozocomiale cu bacterii Gram-negative si cefalosporinele de a 2-a si a 3-a generatie, ureidopenicilinele, carbapenemii si fluorchinolonele).

1.2. Rezistenta microbiana naturala

Rezistenta naturala sau intrinseca este o caracteristica a unor tipuri de bacterii reflectata in genomul lor. Comportamentul normal al acestor tipuri de bacterii in prezenta antibioticelor este cunoscut ca „fenotip salbatic”. Rezistenta naturala este sustinuta genetic de cromozomii bacterieni. Ea reprezinta rezistenta tuturor membrilor unei specii fata de unul sau mai multe ATB.

Rezistenta naturala este, deci, totala, fiind fixata genetic. De exemplu, bacilul Koch este rezistent la penicilina G, anaerobii sunt rezistenti la aminoglicozide si asa mai departe.

1.3. Reistenta microbiana dobandita

Rezistenta dobandita este specifica unor tipuri de bacterii care au un comportament anormal impotriva antibioticelor – in comparatie cu speciile de care apartin. Acest fenotip anormal este determinat de mutatiile genetice. Evenimentele genetice implicate in rezistenta dobandita sunt produse, fie de mutatiile genelor naturale, prezente in cromozomii bacterieni, fie prin castigarea unor gene straine.

Aparitia si selectarea de mutante rezistente se realizeaza prin transfer cromozomial (rar) sau transfer extracromozomial (des), de la o bacterie rezistenta la alta sensibila.

a. Mutatiile cromozomiale (spontane sau induse de agenti mutageni, in special ATB) sunt genotipe cu transmitere verticala (transmiterea se face fara contact cu ATB). Mutatiile cromozomiale apar brusc, la un singur medicament, dar sunt definitive. Mutatiile genomului constau fie din schimbarea unui singur nucleotid, alterand «tinta» de actiune a ATB, fie prin transpozitia unei secvente de insertie si transpozoni, care se deplaseaza cu determinanti de rezistenta, independent fata de cromozomul bacterian. In practica au importanta redusa, deoarece apar rar (10%).

b. Mutatiile extracromozomiale sunt mai frecvente (90 %), deci de mai mare importanta practica. Reistenta extracromozomiala (denumita si episomala, plasmidica, transmisibila sau infectioasa ) se realizeaza prin transmiterea de plasmide, de la o bacterie la alta, fie in cadrul aceleiasi specii, fie la 2 membri a 2 specii diferite, dar cu habitat comun in organism (de obicei, in cadrul florei conditionat patogene intestinale).

Transmiterea de plasmide de la o bacterie la alta (de aceeasi specie sau alte specii diferite) se face prin trei modalitati :

1) prin conjugare (recombinare)

2) prin transductie fagica, plasmida fiind preluata de un bacteriofag si transferata intr-o bacterie «necontaminata» (lipsita de plasmida).

3) prin transformare, materialul plasmidic fiind preluat atat pe orizontala, cat si pe verticala; este posibila fata de unul sau de mai multe ATB (polirezistenta).

Uneori este reversibila, deoarece bacteriile «contaminate» pot pierde plasmidele, preluate de bacteriofagii care parasesc celulele, sau transferate in urma recombinarii.

Dobandirea prin plasmide si mai rar prin transpozoni este caracteristica in special enterobacteriaceelor si stafilococului.

Aparitia spontana sau determinata de abter (fapt cert si de mare frecventa) a mutantelor rezistente, face ca populatia bacteriana a anumitor specii bacteriene sa devina eterogena, in privinta gradului de sensibilitate si a procentului de tulpini sensibil, fata de un ATB. In aceste conditii, cand ATB respectiv, este prescris in scop terapeutic, el actioneaza asupra unei populatii bacteriene eterogene, jucand un rol de «presor de selectie», adica distrugand tulpinile sensibile si selectand pe cele reistente.

In afara de selectia mutantelor rezistente, ATB cu spectru larg (sau asocieri de ATB) pot determina, in practica clinica, selectarea unor specii reistente in mod natural la ATB, administrat, ca urmare a dismicrobismului, generat de ATB.

Disparitia speciilor natural sensibile si transformarea germenilor conditionat patogeni (reistenti in mod natural) in germeni patogeni – ca urmare a ruperii echilibrului florei habituale a cavitatii naturale determina aparitia de: stomatita, anorectita, vaginita sau enterocolita post-antibiotice cu Candida sau cu Stafilococ, precum si alte sindroame post-antibiotice cu germeni reistenti.

1.4. Tipuri de rezistenta dobandita

Rezistenta microbiana fata de un singur ATB constituie monorezistenta, iar cea fata de mai multe constituie polirezistenta. Fata de ATB inrudite prin structura chimica apare, frecvent, o rezistenta incrucisata (de exemplu stafilococ-ul rezistent la eritromicina, poate fi rezistent si la celelalte macrolide).

Dupa viteza de instalare, rezistenta poate fi rapida (tip streptomicina) constituita intr-o singura treapta (mutanta unica, intersectand o singura gena), sau progresiva (tip penicilinic), constituind in mai multe trepte (mutatii succesive, interesand mai multe procese genetice).

Chimioterapicele pot contribui la selectionarea mutantilor rezistenti, prin intoxicarea selectiva a germenilor sensibili. In cazul cand frecventa mutatiilor spontane este de 10-7 -10-12, posibilitatea dezvoltarii rezistentei in conditii clinice este relativ mica; atunci cand proportia mutantilor rezistenti este mai mare, de exemplu 10-7 -10-5, riscul rezistentei este considerabil.

Rezistenta poate aparea brusc («single step») de exemplu pentru steptomicina, rifampicina, izoniazida, acid nalidixic ; in acest caz, gradul de rezistenta aste mare si independent de concentratia chimioterapicului. Penicilinele (cu exceptia carbenicilinei), cefalosporinele (pentru germenii gram-negativ), cloramfenicolul, polimixinele, sulfamidele, nitrofuranii determina dezvoltarea lenta a rezistentei, care necesita mutatii succesive («multiple step»); selectionarea variantelor cu rezistenta mai depinde de concentratia de chimioterapic.

Un loc intermediar il ocupa carbenicilina, cefalosporinele (pentru germenii gram-negativi) tetraciclinele, aminoglicozidele pentru care rezistenta implica un numar relativ mic de mutatii succesive.

Genele mutante se transmit ereditar, transferul de la o celula la alta (prin bacteriofagi, conjugare, transformare) este relativ rar. rezistenta cromozomiala constituie o componenta semnificativa a rezistentei bacteriilor la chimioterapice, fiind importanta indeosebi pentru gonococi, enterococi, Pseudomonas si Enerobacteriaceae.

Uneori mutantii rezistenti pot prezenta o virulenta modificata de exemplu stafilococii rezistenti la rifampicina si gonococii rezistenti la benzilpenicilina sunt mai putin virulenti decat variantele sensibile la antibiotic.

Plasmidele sunt elemente extracromozomiale genetice de dimensiuni mici (1-3 %) fata de cromozomi, cuprinsi in citoplasma bacteriana, care constau in molecule circulare de ADN.

Rezistenta plasmidica se transmite frecvent intre germenii apartinand aceleiasi tulpini sau la tulpini diferite, dar relativ limitat intre germenii apartinand la specii sau genuri diferite. Transmiterea se face prin diverse mecanisme: conjugare, traducere (prin intermediul bacteriofagilor),transformare (transfer direct de ADN) sau transpozitie (transfer interplasmidic). Conjugarea se produce mai ales in cazul bacteriilor gram-negativ – Escherichia, Klebsiella, Serrati, Proteu, Pseudomonas si este este caracterizata prin aparitia brusca a rezistentei.

Traducerea bacteriofagica este posibila numai pentru plasmidele de dimensiuni relativ mici, proprii stafilococului auriu si unor colibacili. Transformarea plasmidica a fost descrisa pentru peniciline si cefalosporine, meticilina, eritromicina, lincomicina, aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol, sulfamide si trimetoprim. Ea are obisnuit caracter incrucisat fata de chimioterapice neanrudite chimic – ,,multirezistenta‘’. Asa se axplica de ce o parte dintre Enterobacteriaceae sunt rezistente, in acelasi timp la mai multe antibiotice apartinand la diferite grupe, fenomen cu implicatii clinice importante.

Incapacitatea chimioterapicelor de a-si exercita actiunea toxica caracteristica asupra germenilor rezistenti se datoreste interventiei mai multor mecanisme. Unele chimioterapice sunt inactivate de enzime produse de bacterii rezistente. Astfel, penicilinele si cefalosporinele sunt inactivate de beta-lactamaze mediate plasmidic (pentru stafilococi) sau cromozomial (pentru bacili gram-negativ). Aminoglicozidele sunt inactivate de diferite enzime mediate plasmidic, ca O-nucleotidaza, O-fosforilaza si O-acetilaza, iar cloramfenicolul este inactivat de o acetiltransferaza.

Modificarea permeabilitatii si transportului membranar la nivelul celulei bacteriene fac ca anumite ATB sa nu mai poata ajunge la locul de actiune. Acesta este mecanismul rezistentei mutationale a unor tulpini de gonococ la penicilina, cloramfenicol, tetraciclina, streptomicina.

Rezistenta de natura plasmidica la meticilina este atribuita modificarii unui mecanism transportor pentru antibiotic.

O alta posibilitate consta in eliberarea locului unde actioneaza. In cazul streptomicinei, de exemplu, este posibila schimbarea structurii receptorului antibioticului de pe subunitatile ribozomale bacteriene 30 S; anumiti germeni devin rezistenti la penicilina datorita unor mutanti cromozomiali lipsiti de receptorii specifici respectivi.

Unele bacterii cunoscute ca «persisteri», pot supravietui in prezenta chimioterapicelor bactericide, desi sunt sensibile la acestea. Fenomenul se intalneste frecvent in tuberculoza, lepra, tifos, bruceloza, infectii streptococice si stafilococice. Ele se pot datora unor conditii locale sau asocierii de chimioterapice bacteriostatice, care favorizeaza persistenta unora dintre germeni.

Sensibilitatea initiala la ATB revine atunci cand persisterii isi recapata proprietatile bacteriilor din care au provenit.

Totalitatea microorganismelor sensibile la un chimioterapic reprezinta spectrul antimicrobian al acestuia. Sensibilitatea agentului cauzal al infectiei se determina obisnuit folosind metode difuziometrice, indeosebi metoda rondelelor – cu cat diametrul zonei de inhibitie a culturii din jurul rondelei inhibata cu chimioterapic este mai mare, cu atat tulpina este mai sensibila.

Aceasta metoda standardizata, simpla, este foarte utila dar nu poate masura decat activitatea bacteriostatica. Tehnicile de dilutie a chimioterapicelor in medii lichide permit, pe langa testarea sensibilitatii, stabilirea concentratiei minime inhibitorii sau CMI – concentratia cea mai mica ce impiedica dezvoltarea vizibila a culturii dupa 18- 24 de ore de incubatie si eventual a concentratiei minime bactericide sau CMB – concentratia cea mai mica necesara sterilizarii mediului sau care scade cu 99,9 % numarul bacteriilor.

Aceste tehnici furnizeaza informatii suplimentare, dar sunt mai laborioase si mai costisitoare decat metodele difuziometrice. Testele de evaluare rapida a sensibilitatii prin monitorizarea electronica a turbiditatii culturilor au avantajul obtinerii rezultatelor in 4-6 ore, sunt perfect reproductibile, dar furnizeaza numai date calitative sau semnificative si sunt costisitoare.

Cunoasterea germenilor care au dobandit rezistenta, are practic o importanta covarsitoare. Fenomenul observat in practica tratamentelor (esecuri terapeutice!) si demonstrand prin testarea sensibilitatii germenilor la ATB, poate fi evaluat statistic, prin «buletine de antibiograma», publicate periodic de laboratoare competente. Acestea vin in ajutorul medicului, furnizand date actuale asupra modificarilor survenite in spectrul antimicrobian initial al ATB.

Stafilococul auriu patogen, stafilococul epidermidis, enterococul si bacilii gram-negativi (E. coli, Proteus, Piocianic, grupul Klebsiella, Serratia, Bacteroides) se comporta in prezent ca germeni de spital si sunt aproape in majoritate rezistenti la penicilina si streptomicina, precum si la ATB «clasice» cu spectru larg.

1.5. Mecanisme biochimice ale rezistentei

Rezistenta bacteriilor fata de ATB (nu numai rezistenta dobandita, ci si cea naturala) se realizeaza prin mecanisme variate:

a. Producerea de enzime inactivatoare. Cele mai numeroase enzime inactivatoare sunt betalactamazele, care «desfac» inelul betalactam al betalactaminelor (penicilinaze, cefalosporine, cu spectru larg) anulandu-se actiunea antibiograma.

b. Scaderea permeabilitatii barierei pentru ATB la nivelul peretelui celular sau membranei citoplasmatice.

c. Elaborarea in exces sau producerea de enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze, carboxipeptidaze) care limiteaza sau anuleaza actiunea antibacteriana a ATB exercitata la nivelul enzimei «tinta» respective.

d. Alterarea tintei intracelulare (prin modificarea proteinelor ribozomale).

e. Cresterea sintezei de acid paraminobenzoic, anulandu-se actiunea de inhibare competitiva a sulfamidelor.

f. Pomparea activa in exterior a substratului (tetracicline, fluorochinolone).

1.6. Transmiterea genetica a rezistentei la antibiotice

Rezistenta microbiana la antibiotice este determinata genetic, fie prin gene, fie prin intermediul elementelor mobile.

Genele care codeaza pentru mecanismul rezistentei pot face parte din patrimoniul genetic al bacteriei. In acest caz, rezistenta microbiana este stabila, transmitandu-se descendentilor celulei microbiene (transmitere verticala), dar acest tip de transfer, de la o bacterie la alta, este in general redus. rezistenta datorata genelor straine integrate in cromozomii microbilor (de exemplu, genele codand pentru PBPs la cocii gram pozitivi) este insa stabila.

Pe de alta parte, genele care codeaza pentru rezistenta pot apartine elementelor mobile cum sunt plasmidele si transpozonii. In acest caz, rezistenta este transmisa descendentilor, dar tinde sa fie instabila in absenta folosirii unor antibiotice selective. Bacteriile care au dobandit astfel de elemente mobile pot fi tratate si devin din nou sensibile la antibiotice. Oricum, acest tip de rezistenta este transmisibil de la o bacterie la alta, chiar si intre specii diferite.

1.7. Factori favorizanti ai dezvoltarii rezistentei bacteriene la AB

– Utilizarea neadecvata a antibioticelor;

– Abuzul mondial de antibiotice;

– Folosirea extensiva in infectiile cailor respiratorii superioare;

– Regimuri terapeutice incomplete/incorecte;

– Administrarea antibioticelor fara prescriptie medicala.

– Insuficienta metodelor de control al infectiilor nosocomiale.

– Utilizarea exagerata a AB ca „factori de crestere” in agricultura/zootehnie.

– Inmultirea oportunitatilor pentru diseminarea clonala a bacteriilor antibiotic-rezistente (BAR), atat in mediul spitalicesc, cat si in afara acestuia: diseminarea globala a unor tulpini bacteriene particulare multirezistente.

1.8. Consecintele inducerii unor BAR:

– Cresterea frecventei spitalizarilor;

– Prelungirea duratei de spitalizare;

– Cresterea morbiditatii si mortalitatii;

– Emergenta unor tulpini total rezistente la antibioticele disponibile;

– Optiunea pentru regimuri terapeutice tot mai toxice si scumpe.

2. Klebsiella spp.

2.1. Klebsiella spp. – Generalitati

Familia Enterobacteriaceae coprinde 26 de genuri la care se mai aduga cateva grupuri enterice. Din punct de vedere al patogenitatii, germenii din aceasta familie sunt foarte variati de la foarte patogeni pana la germeni lipsiti de importanta in patologia umana.

Enterobacteriile sunt germeni conditionat patogeni, componenti ai florei intestinale la om si animale, iar in numar redus se gasesc si la nivelul mucoasei tractului respirator. Se mai pot izola din apa, sol, plante.

Sunt bacili gram-negativi, scurti, cu capetele rotunjite, imobili, nesporulati, capsulati, dispusi in dipol in sensul lungimii (mai rar izolati sau in lanturi scurte cu 2-3 bacili inconjurati de o capsula comuna).

Sunt germeni aerobi, facultativ anaerobi, nepretentiosi nutritiv. In mediile lichide ( bulion ) produc o turbiditate intensa si formeaza la suprafata mediului un val vascos ce cade la fundul tubului. Pe medii solide formeaza colonii mari, mucoase confluente. Pe mediile selective lactozate coloniile sunt initial lactozo pozitive, iar dupa 24 de ore devin,, lactozo-negative ‘’ datorita fenomenului de,, camelonaj ‘’ prin alcalinizarea mediului. Fermenteaza glucoza cu producere de mari cantitati de gaz; fermenteaza majoritatea zaharurilor ( exceptie dulcitolul ) si produc acetoina din glucoza.

Sunt germeni conditionat patogeni ; patogenitatea lor este data de prezenta capsulei, care asigura rezistenta la fagocitoza, a endotoxinei si a unei enterotoxine termostabile evidentiate la unele tulpini izolate din scaunul copiilor cu enterita.

Structura antigenica cuprinde antigene somatice O si antigene capsulate K. In functie de antigenele K au fost descrise peste 80 de serotipuri.Tulpinile patogene apartin de regula tipurilor 1, 2 si 3.

Genul Klebsiella cuprinde mai multe specii patogene pentru om si animal dintre care cele mai importante sunt :

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ornitinolytica

Klebsiella ozenae

Klebsiella planticola

Klebsiella rhinoscleromatis

Klebsiella pneumoniae a fost izolata in 1882 din plamanul unui bolnav decedat de o pneumonie severa, de catre Friedlander.

Klebsiella pneumoniae este specia cel mai frecvent izolata din cadrul genului, fiind deseori cauza unor infectii nosocomiale de gazda imunocompromisa si la varste extreme. S-au descris infectii de tract respirator, de plaga chirurgicala, de tract urinar, sau chiar bacteriemii. Au fost raportate epidemii nosocomiale cu tulpini rezistente la numeroase antibiotice. Mecanismul de rezistenta a fost cel al transferului de plasmidede rezistenta.

Tulpinile ,, salbatice ‘’ de Klebsiella pneumoniae secreta aproape in mod constant o beta-lactamaza cromozomiala de tip penicilinaza, denumita SHV-1 sau PIT-2.Tulpinile salbatice reprezinta 76,5 % din ansamblul de Klebsiella pneumoniae izolate in mediul spitalicesc. Acest fenotip se caracterizeaza printr-o rezistenta de nivel scazut la amino si carboxipeniciline, a caror activitate poate fi imbunatatita cu ajutorul inhibitorilor de beta-lactamaza.

Klebsiella oxytoca difera de specia anterioara doar prin productia de indol si este implicata in infectii similare.

Speciile Klebsiella rhinoscleromatis si Klebsiella ozenae sunt patogene numai pentru om, la care produc infectii respiratorii cronice ; in tara noastra sunt exceptional de rare in patologia specifica ORL.

Klebsiella rhinoscleromatis este asociata cu rinoscleromul o afectiune specifica, caracterizata printr-o rinita cronica hipertrofica cu leziuni granulomatoase.

Klebsiella ozenae este asociata ozenei – o afectiune inflamatorie cronica cu supuratii mucoase si fetide, insotita de atrofia mucoasei nazale, care poate duce la pierderea olfactiv. Ambele infectii sunt mai frecvente in zonele tropicale.

2.2. Recoltarea, Izolarea si Identificarea Enterobacteriilor

Recoltarea produselor extraintestinale depinde de localizarea infectiei. Enterobacteriile se inmultesc foarte repede in produse patologice, ca de pilda in urina, motiv pentru care trebuie trimise cat mai repede la laborator, unde vor fi pastrate la frigider pana la prelucrare.

In infectiile intestinale se recolteaza materii fecale. Acestea trebuie recoltate cat mai aproape de debutul infectiei, preferabil din scaunele spontane. Ele se insamanteaza la cel mult 2 ore dupa recoltare. Daca nu este posibil, sunt necesare medii de transport de tipul Stuart, Cary-Blair sau Amies, care se vor mentine la frigider.

Examenul macroscopic este important, deoarece materiile fecale purulente si mucosanguinolente orienteaza diagnosticul spre o infectie cu Shigella (dizenterie ). Examenul direct microscopic nu intra in rutina laboratoarelor ; totusi se poate efectua un preparat colorat in albastru de metilen pentru evidentierea leucocitelor.

Izolarea produselor extraintestinale care in mod natural sunt sterile, se insamanteaza pe medii obisnuite cum este geloza sange. Produsele putin contaminate cum sunt puroiul din plagi, sputa se insamanteaza si pe mediul MacConkey. Materiile fecale se insamanteaza in mod obligatoriu pe :

– un mediu slab selectiv – MacConkey

– un mediu moderat selectiv –ADCL, agar Hectoen, sau agar XLD

– un mediu de imbogatire ca de pilda, mediul cu selenit de sodiu

– un mediu selectiv pentru Yersinia

– un mediu foarte selectiv, ca de pilda, mediul Wilson-Blair pentru Salmonella, sau S-S pentru Salmonella si Shigella.

Identificarea se bazeaza pe testele biochimice, pe caracterele de cultivare si reactiile metabolice, pe asocierea de medii multitest TSI si MILF.

Pe mediile de izolare gelozate simple Klebsiella dezvolta in 24 de ore la 37 C colonii mari de 2-3 mm, rotunde, bombate, umede cu aspect mucoid.Acest aspect se accentueaza la 48 de ore cand diametrul coloniilor atinge 3-4 mm si apare o evidenta tendinta de confluare.

Pe mediile slab selective coloniile sunt lactozo-pozitive si pastreaza caracterul mucoid. Frecvent Klebsiella se dezvolta si pe mediile moderat selective, ADCL,SS, XLD.Coloniile pe aceste medii sunt caracteristic lactoza/xiloza pozitive la 48 ore insa caracterul mucoid este mai putin pregnant ca pe celelalte medii.

Reactiile metabolice pe mediile TSI si MILF permit o diferentiere clara a speciilor de Klebsiella fiind posibila chiar o diferentiere a celor doua specii intalnite frecvent la om Klebsiella pneumoniae si Klebsiella oxytoca. Ambele specii produc mari cantitati de gaz din glucoza, nu produc H2S in mediul TSI si fermenteaza repede lactoza/zaharoza, produc lizindecarboxilaza si nu produc fenilalanideaminaza.

Testele biochimice se efectueaza in medii turnate in eprubete mici, care dupa insamantare se termostateaza 24 ore. Exista si produse comerciale gata preparate ca de pilda, sistemele API, care economisesc munca si timp, dar care sunt costisitoare.

Mediile minimale pentru identificarea biochimica a enterobacteriilor sunt :

– geloza TSI – mediul semitransparent, de culoare roz, turnat in coloana dreapta in portiunea inferioara si in coloana inclinata in portiunea superioara a eprubetei.Insamantarea se face prin inteparea mediului cu ansa dreaptasi prin etalarea in zig-zag pe portiunea inclinata.Ulterior se incubeaza la termostat la 37 C, 24 ore.Virarea mediului spre culoarea galbuie arata fermentarea glucozei pe coloana dreapta si a lactozei si zaharozei pe coloana inclinata.Daca fermentarea glucozei se produce cu gaz, apar bule de gaz de-a lungul intepaturii sau la fundul tubului. Daca tulpina produce H2S mediul se inegreste de-a lungul traiectului intepaturii.

– mediul MIU – pentru cercetarea mobilitatii, prezentei indolului si ureazei. Mediul este turnat in coloana dreapta si are culoarea galbuie. Insamantarea se face prin intaparea mediului cu ansa dreapta. Pentru detectareaindoluluise ataseaza la dopul eprubetei o banda de hartie de filtru impregnata in reactiv Ehrlich. Daca germenul produce ureaza, aceasta scindeaza ureea cu eliberare de NH3 care modifica culoarea indicatorului de ph inspre rosu sau violrt. Germenii mobili cresc in tot mediul, care devine opalescent, iar cei imobili se dezvolta de-a lungul intepaturii.

Bacteria Klebsiella pneumaoniae scanare microscopie electronica 4.8 microni.

2.3. Infectii produse de Klebsiella pneumoniae

Larga utilizare a antibioticelor a favorizat cresterea ponderii, in patologia infectioasa, a germenilor gram-negativi ( rezistenti la antibioticele uzuale). Printre acestia sunt si germenii din genul Klebsiella, a caror patogenitate potentiala a gasit conditii favorabile, indeosebi in unitatile spitalicesti, unde incidenta lor este in continua crestere in etiologia infectiilor nozocomiale, care apar mai ales la prematuri, la copii mici, la persoanele debilitate si la batrani.

Intr-o epidemie de meningita cu Klebsiella pneumoniae tip 2 intr-o unitate de sugari toate cele 7 cazuri au fost mortale. In etiologia septicemiilor, frecventa germenilor din genul Klebsiella aproape s-a dublat; de asemenea a crescut notabil in pneumonii. Colonizarea intestinului cu klebsiele constituie un rezervor de germeni pentru infectiile intraspitalicesti.

Klebsielele detin un rol etiologic primar in unele enterocolite ale sugarilor ( 16-17 % din cazuri ) sau cu tulpini rezistente la multiple antibiotice in cazuri tratate cu mai multe antibiotice.

Klebsielele provoaca afectiuni acute ale aparatului respirator, mai ales in conditii de rezistenta scazuta a organismului (cirotici, persoane subnutrite, batrani, copii disforici) sau in prezenta altor factori favorizanti (spitalizare in saloane comune, antibioticoterapie si chimioterapie).

Infectiile cu Klebsiella au devenit un factor tot mai frecvent in infectiile nozocomiale.In afara de pneumonia grava determinata de Klebsiella pneumoniae, bacteriile din acest gen mai provoaca afectiuni bronsice.

S-au pus in evidenta precipitine specifice pentru Klebsiella la persoane cu bronsite cronice distructive, bronsiectazii, ceea ce pledeaza pentru rolul patogen al lor. Klebsielele intervin frecvent, ca invadanti secundari pe organisme debilitate, declansand pneumonii secundare si bronsite.

Infectiile din genul Klebsiella pot realiza variate imbolnaviri :

– Pneumonia si bronhopneumonia reprezinta 1-4% din totalul pneumoniilor. Incidenta lor a crescut de la 0,2 la 1,2 % (intre 1937 si 1949), la 2,2-6,6 % (dupa 1950) si la 7-14 % (intre 1959 si 1962). De obicei, aceste pneuminii sunt severe, cu tendinta de excavare, stare toxica, sputa sanguinolenta si hemocultura pozitiva in 1/3 din cazuri. Evolutia, in lipsa unui tratament antimicrobian eficace, este frecvent mortala, mai ales la batrani si la persoanele tarate. Se disting forme fulgeratoare (evolutie letala in 1-2 zile), forme medii, forme usoare si forme cronice. Pneumonia se complica frecvent cu abces pulmonar sau cu pleurezie purulenta. Diagnosticul de pneumonie cu Klebsiella pneumoniae se suspecteaza clinic, la orice pneumonie severa, cu stare de prostratie si rezistenta la penicilina si se confirma prin examenul bacteriologic al sputei (in frotiuri slab colorate, klebsielele pot fi confundate cu pneumococii).

Plamani afectati de infectia cu Klebsiella pneumoniae ( foto. dupa autopsie si conservare )

Evolutia pneumoniei cu Klebsiella pneumoniae este foarte grava din cauza terenului pe care survine, patogenitatii germenului si caracterul necrotizant al leziunii pulmonare.

Empiemul pleural sau mai rar, piopneumotoraxul, sunt complicatii clasice. In caz de tratament tartiv sau inadecvat, pneumonia are tendinta de cronicizare si formarea de abcese cronice multiple, zone de scleroza pulmonara si bronsectazii. Extensia pneumoniei pote produce pericardita purulenta, iar diseminarea hematogena, meningita sau artrita. In perioada acuta la adult produce: soc toxic, insuficienta renala, coagulare diseminata intravasculara.

– Afectiuni otorinolaringologice ( angine, otite, sinuzite ) pot fi provocate de klebsiele (dupa unii ar fi responsabile de 1,3-3,1% din infectiile otice si sinuzale).

– Septicemia este grava avand variate localizari; bacteriemiile insotesc de obicei, pneumoniile cu acelasi germen.

– Meningita cu Klebsiella pneumoniae prezinta un L.C.R purulent si are un prognostic rezervat.

– Infectiile urinare si infectiile genitale (pielonefrite, cistite, epididimite, salpingite) se intalnesc adesea.

– Enterocolitele sugarului au si ele un rol etiologic.

Diagnosticul infectiilor este de o urgenta deosebita si se bazeaza pe punerea in evidenta ( frotiuri si culturi ) a klebsielelor, sub forma unor bacili gram negativi, cu capsula, ca germeni unici sau predominanti in produsul recoltat.

Prognosticul acestor infectii este sever, mai ales pentru septicemii, meningite si pneumonii. La gravitatea acestor cazuri, contribuie si rezistenta klebsielelor la antibioticele uzuale, ca si faptul ca evolutia acestor afectiuni se face, mai ales, pe organisme debilitate.

Mortalitatea in pneumoniile cu Klebsiella pneumoniae, de peste 80 % acum cateva decenii, a fost redusa la 10-40 % prin tratamentul antimicrobian actual.

Infectiile nosocomiale produse de Klebsiella pneumoniae se gasesc adesea in:

Sectiile de nou-nascuti

Daca in anii trecuti, tratarea prematurilor era un lucru dificil de realizat, actualul concept de terapie intensiva cu tehnologiile avansate de care dispune devine o cale uzuala de tratare a nou-nascutilor prematuri. Cateterele i.v atat de utilizate in administrarea fluidelor biologice, a medicamentelor, in obtinerea unor probe de sange, precum si cateterele plasate la nivelul ombilical sunt tot atatea cai de transmitere a infectiilor nosocomiale. In peste 50 % din cazuri autorii constata obtinerea de culturi pozitive de pe catetere.

In privinta populatiei din sectia de nou-nascuti s-a constatat ca aceasta isi are rezidentii sai permanenti – personalul de spital si rezidentii temporari – nou-nascutii si vizitatorii lor.

Sectiile de terapie intensiva permit colonizarea tegumentelor, nazofaringelui si mai ales colonizarea ombilicului cu Klebsiella. Antibioterapia administrata in timpul internarii in sectiile de terapie intensiva suprima flora anaeroba, dar determina o crestere a colonizarii cu bacili gram-negativi aerobi, mai ales cu tulpini rezistente la ATB uzuale.

Sectiile de obstetica ginecologie

Obstetica a ocupat mereu un rol special in istoria infectiilor nosocomiale.

Din probele recoltate s-au izolat o serie de tulpini bacteriene dintre care majoritatea cu un pronuntat potential nosocomial E.coli ocupand 1 loc urmata de S. aureus, Klebsiella, Enterococcus, precum si alte specii de bacili gram negativi.

In cazul pacientelor din sectiile de obstetica ginecologie pe 1 loc s-au situat infectiile urinare nosocomiale.

Sectiile de hematologie

Infectiile bacteriene frecvent intalnite in boala Hodkin pot lua uneori caracter de septicemie, cei mai frecvent implicati fiind : S.aureus, Streptococcus spp., Pseudomonas spp., E.coli., Klebsiella spp., Proteus spp..Boala Hodgkin poate fi asociata cu tuberculoza precum si cu diverse alte infectii cu protozoare, fungi, virusuri.

Rezistenta dobandita apare la tulpinile unei specii natural sensibile la un anumit ATB. Ea este relativa desemnand rezistenta unei tulpini la concentratiile de ATB utilizate in terapie. Numarul tulpinilor cu rezistenta dobandita este in continua crestere in aparitia acestui fenomen esential fiind: mecanismele dobandirii rezistentei – cele negenetice, dar mai ales cele genetice.

Sectiile de oftalmologie

Infectiile nosocomiale ale ochiului si ale SNC reprezinta 4 % din totalul infectiilor nosocomiale, dar ele au o importanta clinica majora, deoarece implica un important organ de simt, si au un impact important asupra SNC.

Conform studiilor oferite de Centrele pentru controlul infectiilor din S.U.A infectiile nosocomiale ale ochiului reprezinta 3,6-4,7 infectii/10.000 externari si sub 4 % din totalul infectiilor nosocomiale. Incidenta acestora variaza; cea mai ridicata fiind semnalata in sectiile de oftalmologie – n.n (2,2-22,1/10.000 de externari) si pediatrie (3,8-6,3/10.000).

Din totalul de 165 probe recoltate au fost izolate 53 tulpini cu potential nosocomial :

Tulpinile izolate de pe diferite suprafete precum si unele soluri sau din aeroflora reprezinta un veritabil semnal de alrma deoarece 5 din 6 tulpini au prezentat fenotipuri identice la betalactamine fiind rezistente: oxacilina, amoxicilina, amoxicilina / clavulanat, cefalexin.

Tulpinile de Kebsiella sp. nu au pus probleme deosebite de rezistenta, dar ele au fost izolate alaturi de tulpinile de Pseudomonas sp. de pe suprafata unui tampon de vata utilizat de catre bolnavi pentru stergere secretiilor lacrimale.

Sectiile de neurochirurgie

Cele mai importante infectii nosocomiale existente la nivelul acestei sectii sunt bronho-pneumoniile, urmate de infectiile urinare joase, meningoencefalita si in numar scazut iridociclita. Nu s-au intalnit si declarat infectii ale plagilor post-operatorii, septicemii, meningite nosocomiale, spondilodiscite. Cea mau frecventa etiologie este data de Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, E.coli.

Majoritatea diagnosticelor de bronhopneumonie au fost confirmate radiologic, iar tratamentul cu ATB nu a fost precizat.

Din 2 cazuri s-au prelevat culturi de sputa, una a relevat 2 tulpini microbiene : una de Klebsiella sensibila la imipenem si una de Pseudomonas aeruginosas sensibila la imipenem, augmentin si amikacina. Tratamentul fiind conform antibiogramei. A doua cultura a relevat 1 tulpina de Klebsiella; in acest caz nu a fost specificat daca s-au efectuat antibiograna si nici tratamentul cu ATB.

Din cei 24 de pacienti cu bronhopneumonie 9 au decedat. Dintre acestea:

3. Klebsiella pneumoniae: sensibilitatea la antibiotice si chimioterapice antimicrobiene

3.1. Clasificarea antibioticelor si chimioterapicelor antimicrobiene:

Functie de structura chimica:

– Antibiotice betalactamine:

a. Dibactami

-Penami(peniciline)

-Peniciline naturale

-Peniciline antistalilococice

-Aminopeniciline

-Carboxipeniciline

-Ureidopeniciline

-Amidinopeniciline

-Penemi-Carbapenemi

-Cefeme(cefalosporine)

-Carbacefeme

b. Monobactami

c.Tribactami

– Antibiotice aminogicozide:

– Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Spectinomicina, Neomicina, Tobramicina, Amikacina, Netilmicina;

– Antibiotice macrolide:

-Eritromicina, Oleandomicina, Spiramicina, Roxitromicina, Diritromicina, Claritromicina, Flutitromicina, Azitromicina, Sinergistine;

– Antibiotice glicopeptidice:

– Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina;

– Antibiotice cu spectru larg:

-Tetracicline, Amfenicoli;

– Antibiotice polipeptidice:

-Polimixine, Bacitracina;

– Chimioterapice antimicrobiene:

Chinolone si Fluorochinolone;

Sulfamide antimicrobiene;

Diaminopiridine: timetoprim;

Derivati de nitrofuran;

Derivati de chinolina;

Derivati de imidazol;

Derivati de formaldehida;

Functie de origine:

– Peniciline naturale, care dupa calea de administrare pot fi:

a. Injectabile:

– cristalizate: benzilpenicilina;

– saruri cu actiune retard (peniciline de depozit): – procainbenzilpenicilina, – benzatinbenzilpenicilina;

b. Orale: fenoximetilpenicilina, feneticilina;

– Peniciline de semisinteza, care dupa spectru antimicrobian pot fi:

a. Peniciline antistafilococice: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina;

b. Peniciline cu spectru larg (aminopeniciline):

– substante active ca atare: ampicilina, oxacilina, epicilina, ciclacilina;

– prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina;

c. Peniciline active fata de Pseudomonas:

– carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina;

– ureidopeniciline: piperacilina, azlocilina;

d. Peniciline active fata de enterobacteriacee:

– amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam, temocilina;

3.2. Sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la peniciline cu spectru larg (Aminopeniciline)

3.2.1. Generalitati

Penicilinele sunt substante naturale produse de diverse microorganisme, cu efect antimicrobian asupra agentilor patogeni pentru om si animal. Se obtin din mucegaiul de Penicillinum notatum si Penicillinum chrysogenum.

3.2.2. Structura chimica

Penicilinele sunt antibiotice naturale sau de semisinteza care au ca nucleu comun acidul 6-aminopenicilinamic. Acesta este format dintr-un inel tiazolidinic si un nucleu beta-lactaminic, de aici provenind denumirea de antibiotice beta-lactaminice.

Se obtin prin extractie, semisinteza sau sinteza chimica.

R=H → Ampicilina

R=OH → Amoxicilina

Mecanism de actiune

Mecanismul actiunii antibacteriene este bactericid de tip degenerativ, penicilinele fiind active numai in faza de proliferare a germenilor.

La nivel molecular mecanismele de actiune posibile sunt:

– legarea de proteinele membranarePBP („penicilin binding proteins”), care servesc drept receptori specifici pentru beta-lactamine. Aceste proteine variaza in cadrul diferitelor grupe de bacterii, dar contin in structura lor transpeptidaze care intervin in formarea peretelui bacterian si implicit a septului in cursul diviziunii;

– legarea covalenta a penicilinelor de transpeptidaze care asigura soliditatea peretelui bacterian;

– activarea unor enzime autolitice: autolizine, mureinhidrolaze;

La nivelul celulei bacteriene mecanismulu este: actiunea asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptidoglicanului care intra in constitutia peretelui bacterian);

Aminopenicilinele actioneaza numai asupra peretelui celulelor bacteriene, sunt active numai in timpul diviziunii, atunci cand acesta este edificat, actiunea lor fiind degenerativ-bactericida. Germenii in repaus, ca si cei lipsiti de perete (micoplasme), nu sunt sensibili. Inhibarea acestor enzime impiedica legarea transversala a lantului de polizaharide cu acumularea consecutiva a subunitatilor de mureina. Acestea, la randul lor, activeaza un sistem enzimatic autolitic care va conduce la liza celulei bacteriene.

In mod fiziologic acest sistem autolitic este responsabil de scindarea peretelui celular dupa diviziunea celulei bacteriene si este supus unui puternic control negativ prin inhibitori. Acesti inhibitori se elibereaza sub actiunea betalactaminelor si enzimele autolitice se vor sintetiza in cantitati nepotrivite, distrugand arhitectura peretelui celular. Ca urmare se va produce liza celulei bacteriene sub actiunea presiunii mari din interior.

3.2.4. Rezistenta bacteriana

Principalul mecanism prin care se instaleaza rezistenta la beta-lactamine este secretia de beta-lactamaze care vor inactiva antibioticulinainte de legarea sa de peretele bacterian. Ele se impart in penicilinaze si cefalosporinaze si prezinta activitate incrucisata, fiind active una in locul celeilalte. Genele care codifica sinteza acestor enzime pot fi prezente atat in cromozom cat si in plasmide.

La bacteriile gram-pozitive, cantitatea de beta-lactamaza secretata creste proportional cu cantitatea de antibiotic prezenta in mediu, astfel incat activitatea enzimelor nu poate fi depasita prin cresterea dozei administrate. Rezistenta prin beta-lactamaze este foarte raspandita la aceste bacterii, astfel ca stafilococii aurii trebuie considerati rezistenti la penicilina, cu exceptia situatiei in care antibiograma indica sensibilitate.

Rezistenta la beta-lactamine a bacteriilor gram-negative s-a instalat mai lent. In anul 1974, 100% din tulpinile de Haemophilus influenzae erau sensibile la ampicilina, iar in1975, 15-20% au devenit rezistente prin secretia unei beta-lactamaze. Genele care codifica producerea acestei enzime sunt situate pe un plasmid transferabil. Acest lucru s-a intamplat si la gonococ. Acesta era extrem de sensibil la penicilina la introducerea acesteia in practica medicala. Cu ani in urma dozele de penicilina necesare tratamentului au crescut, iar astazi se mentioneaza tot mai frecvent tulpini rezistente la penicilina. Genele responsabile de sinteza beta-lactamazei la gonococ se afla situate pe un transpozon care se transmite nu numai printre tulpinile de gonococi, ci si de bacterii gram-negative.

Alte mecanisme prin care bacteriile devin rezistente la beta-lactamine sunt: scaderea permeabilitatii invelisurilor bacteriene si modificarea tintei antibioticului in asa fel incat acesta sa nu se mai poata lega de structurile bacteriene respective. Mecanismul este foarte important, deoarece modificarea proteinelor de care se leaga beta-lactaminele de peretele celular confera tulpinii respective rezistenta la toate beta-lactaminele. Acest tip de rezistenta se intalneste la tulpinile de stafilococi din spital, deci, cu mare potential nosocomial.

3.2.5. Spectru de activitate

Totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic reprezinta spectrul antimicrobian al acestuia. Spectrul antimicrobian initial al antibioticelor s-a ingustat in timp prin dezvoltarea rezistentei diferitelor bacterii.

Spectrul de activitate al aminopenicilinelor este asemanator benzilpenicilinei si cuprinde:

– coci gram-pozitivi (streptococi, pneumococi, stafilococi penicilinazonegativi) mai putin stafilococul penicilinazopozitiv, prezinta o sensibilitate mai scazuta decat benzilpenicilina;

– coci gram-negativi (gonococi, meningococi);

– bacili gram-pozitivi (bacilul tetanic, bacilul carbunos, clostridii anaerobe);

– bacili gram-negativi (exceptie Pseudomonas la care majoritatea tulpinilor au de devenit rezistente);

O mare parte din bacilii gram-negativi, initial sensibili la ampicilina, au devenit rezistenti: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Pseudomonas.

Partial rezistente sunt unele tulpini de Enterobacteiaceae: E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella.

Alegerea medicamentului se face in functie de spectrul de activitate, de tipul si gravitatea infectiei:

– in infectii acute sau cronice este necesara identificarea agentului pe baza antibiogramei;

– in urgente (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie inaintea rezultatelor de laborator pe baza indicatiilor date de semnele clinice, cunostintelor privind sensibilitatea agentilor patogeni intalniti in mediul unde a aparut infectia, date privind frecventa localizarii infectiilor acute produse de diferiti agenti patogen.

3.2.6. Farmacocinetica

Absorbtia si biodisponibilitatea antibioticelor pe diferite cai influenteaza calea de administrare a acestora. Aminopenicilinele se absorb dupa administrare orala nefiind influentate de HCL din stomac; aceasta cale fiind utilizata in infectii usoare si medii. Biodisponibilitatea lor este variabila:

– amoxicilina > 96% comparativ cu ampicilina, nefiind influentata de prezenta alimentelor din stomac.

– ampicilina ~ 60% fiind influentata de prezenta alimentelor care ii reduc absorbtia cu ~ 30%.

S-a semnalat o posibila diminuare a eficacitatii contraceptivelor orale in cazul administrarii simultane, precum si o reducere a concentatiei plasmatice a sulfasalazinei.

Difuzia in tesuturi si lichidele biologice este crescuta inclusiv in LCR, secretiile traheobronsice, bila, cai urinare, focare septice inchise sau nevascularizate, determinand astfel utilizarea lor in infectii cu aceste localizari. Ele se pot concentra si difuza in forma activa in vezica biliara (ampicilina); sau urinar (ampicilina, amoxicilina).

Transportul antibioticelor in sange se face in forma legata de proteinele plasmatice sau liber dizolvat in plasma, aminopenicilinele legandu-se intr-un procent scazut.

Epurarea se face atat urinar prin filtrare glomerulara si secretie tubulara, dar si biliar pentru ampicilina de aceea se utilizaza ca medicament de electie in infectii biliare. In cazul insuficientei renale apar probleme deoarece scade clearence-ul renal crescand astfel timpul de injumatatire si concentratia plasmatica poate atinge valori toxice. In acest caz dozele si intervalul dintre doze, se stabilesc in functie de valoarea creatininei sau in functie de clearence-ul creatininei. Eliminarea este redusa la nou-nascuti in special prematuri si la batrani.

Probenecidul inhiba secretia renala a aminopenicilinelor, crescand valoarea timpului de injumatatire determinand concentratii plasmatice crescute si prelungite de antibiotic.

3.2.7. Farmacoterapie

Aminopenicilinele se utilizeaza in general in infectii usoare si medii alegand calea de administrare orala care este mult mai comoda. Dozele se aleg in functie de localizarea infectiei, agentul antimicrobian si sensibilitatea lui la ATB, reactiile adverse ale medicamentului si particularitatile bolnavului, iar durata tratamentului fiind influentata de situatia clinica.

Penicilinele cu spectru larg se utilizeaza in:

– infectii ale tractului respirator superior: sinuzite, otite, faringite bacteriene; durata tratamentului fiind de minimum 10 zile;

– infectii ale tractului respirator inferior: bronsite acute si exacerbari acute ale bronsitei cronice;

– infectii ale cailor genito-urinare: pielonefrita acuta si cronica, cistita uretrita, anexita, gonoree, avort septic, endometrita, prostatita;

– infectii ale aparatului digestiv: diaree bacteriana, salmoneloza, bruceloza, infectii biliare (colangita,colecistita), febra tifoida si paratifoida;

– leptospiroza si listerioza;

– infectii ale pielii si tesuturilor moi;

– profilaxia infectiilor chirurgicale la pacientii cu risc, care urmeaza a fi supusi unei interventii chirurgicale;

– eradicarea infectiilor cu Helicobacter Pylori in asociere cu alte medicamente comform schemei:

sau

Betalactaminele reprezinta medicamentele de prima alegere pentru tratamentul infectiilor survenite in timpul sarcinii. Ele traverseaza bariera placentara si realizeaza concentratii mari in sangele cordonului ombilical si in lichidul amniotic.

Pana in prezent nu s-au raportat efecte teratogene sau fetotoxice, motiv pentru care ele sunt considerate medicamente sigure in cursul sarcinii pentru tratamentul curativ sau preventiv al multor infectii. Totusi administrarea in aceasta perioada precum si in timpul alaptarii se face numai in caz de necesitate si cu multa prudenta deoarece poate duce la sensibilizarea alergica a nou-nascutului, diaree, candidoza.

3.2.8. Farmacotoxicologie

Aminopenicilinele sunt substante bactericide putin toxice pentru organism.

Reactiile adverse produse de ATB se pot clasifica dupa mecanismul de producere in:

Reactii adverse toxice: se datoreaza substantei active ca atare sau produsilor rezultati prin biotransformarea si apar mai ales in conditii de supradozare absoluta sau relativa.

Reactii alergice sunt frecvent produse de aminopeniciline si sunt favorizate de aplicarea locala pe piele si mucoase si de terenul individual atopic.

Manifestarile cele mai frecvente sunt :

– urticarie si eritem cutanat (aproximativ 60% din totalul reactiilor alergice).

– la pacientii cu mononucleoza infectioasa si mai ales in cazul administrarii ampicilinei apare: rash cutanat, eritem scarlatiform, morbiliform, maculopapulos.

– mai rar apar: eruptii purpurice, buloase, sindrom Steven -Johnson, boala serului, nefrita interstitiala.

– cea mai grava reactie alergica este socul anafilactic si are frecventa de 0,02-10% din cazuri; evolutia fiind letala.

Riscul de aparitie a reactiilor alergice este crescut in cazurile:

– administrarii aminopenicilinelor la persoanele cu antecedente alergice

– terenului alergic si astmului bronsic sunt factori favorizanti

– administrarii parenterale (mai ales administrarea intravenoasa) poate duce la declansarea convulsiilor

– aplicarii locale pe tegumente si mucoase

Capacitatea antigenica a penicilinelor este datorata atat moleculelor de antibiotic, dar mai ales unor metaboliti care functioneaza ca heptene si se leaga covalent de proteine, formand antigene complete. Acesti metaboliti sunt:

– Peniciloilamida (prin desfacerea inelului beta-lactamic care formeaza radicalul peniciloil) considerat “determinant antigenic major”; este aplicata cel mai frecvent in sensibilizare.

– Acid penicilanic, acid peniciloic, considerati “determinanti minori” care determina mai rar sensibilizare.

Reactii adverse bacteriologice apar datorita perturbarii echilibrului florei bacteriene normale:

– favoriarea suprainfectiilor

– aparitia colitei pseudomembranoase cauzata de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile aparad in acelasi timp si hipovitaminaza B si K. Se pot dezvolta astfel microorganisme rezistente: stafilococi, candida, Pseudomonas, care pot produce enterita.

Reactii iritante locale:

– flebita locala – la administrarea intravenoasa

– dureri la locul injectiei – la administrare intramusculara

3.2.9. Augmentin

Augmentin este un agent antibiotic cu un spectru de activitate deosebit de larg, impotriva agentilor bacterieni patogeni intalniti de obicei in practica medicala generala si in spital. Activitatea inhibitorie a clavulanatului de potasiu asupra beta-lactamazelor extinde spectrul amoxicilinei la o gama larga de microorganisme, inclusiv la multe dintre cele rezistente la alte antibiotice beta-lactamice.

Acidul clavulanic este un inhibitor al betalactamazelor produse de stafilococi si de bacilii gram negativi, si in asociere cu amoxicilina largeste spectrul de activitate al acestuia. Asocierea are o buna difuzibilitate, la doze mari trece in LCR. Traverseaza placenta; nu necesita reducerea dozelor in cazul insuficientei renale. Se excreta sub forma activa mai ales pe cale urinara, cu niveluri ridicate; dar si prin bila, fecale, sputa sub forma activa.

Spectru de activitate

Augmentin este bactericid pentru un numar mare de microorganisme incluzand:

-germeni grampozitivi:

-aerobi: Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus; Stafilococi coagulazo-negativi , Bacillus anthracis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Corynebacterium spp.;

-anaerobi: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus

-germeni gramnegativi:

-aerobi: Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Shigella spp., Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Helicobacter pylori;

-anaerobi: Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Leptospira ictero- haemorrhagiae, Treponema pallidum.

Farmacoterapie

Preparatele de Augmentin sunt indicate in tratamentul de scurta durata al infectiilor bacteriene cu urmatoarele localizari:

– infectii ale tractului respirator superior (inclusiv nas, gat si urechi): de exemplu, amigdalite, sinuzite, otite medii.

– infectii ale tractului respirator inferior: de exemplu, bronsite acute si cronice, pneumonie lobara, bronhopneumonie.

– infectii ale tractului genito-urinar: de exemplu, cistite, uretrite, pielonefrite, gonoree.

– infectii ale pielii si tesuturilor moi.

– infectii osteo-articulare.

– infectii dentare: de exemplu, abcese alveolodentare.

– alte infectii: de exemplu, avort septic, infectii puerperale, infectii intraabdominale.

Desi Augmentin este indicat doar in situatiile de mai sus, orice infectie produsa de microorganisme sensibile la amoxicilina poate fi tratata cu Augmentin, de asemanea, infectii mixte cu microorganisme sensibile la amoxicilina si microorganisme producatoare de beta-lactamaza si sensibile la Augmentin.

Farmacotoxicitate

Reactiile adverse sunt rare si in majoritate tranzitorii si de intensitate mica.

-Reactii gastrointestinale: diaree, indigestie, greata, varsaturi si candidoza muco-cutanata. Rar au fost raportate colite asociate administrarii de antibiotice (incluzand colita pseudomembranoasa si colita hemoragica). Greturile, de altfel rare, au fost mai frecvent asociate cu dozele orale crescute. Daca in cursul administrarii orale apar reactii gastrointestinale, acestea pot fi reduse prin administrarea Augmentinului la debutul meselor.

-Reactii uro-genitale: Posibil prurit, iritatie si secretii vaginale.

-Reactii hepatice: Crestere moderata si asimptomatica a AST si/sau ALT si a fosfatazei alcaline au fost rar semnalate. Rar s-au semnalat hepatite si ictere colestatice. Aceste fenomene hepatice au fost raportate mai frecvent in cazul Augmentinului decat al celorlate peniciline. Reactiile hepatice au fost raportate predominant la persoanele de sex masculin si la cei cu varsta de peste 65 de ani. Aceste riscuri cresc odata cu prelungirea tratamentului peste 14 zile. Reactiile au fost foarte rar raportate la copii. Semnele si simptomele pot aparea in timpul tratamentului sau la scurt timp de la terminarea acestuia, dar uneori pot sa nu fie evidente decat la cateva saptamani de la incetarea tratamentului. Aceste reactii sunt de regula reversibile. Uneori pot fi totusi severe, foarte rar semnalandu-se decese.

-Reactii de hipersensibilitate. Uneori se pot produce eruptii urticariene sau eritematoase. S-au semnalat rare cazuri de eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, dermatita buloasa exfoliativa, sindrom similar bolii serului si vasculite de hipersensibilitate. In aceste situatii se intrerupe tratamentul. Ca si in cazul altor antibiotice b-lactamice, s-au semnalat edem angioneurotic si anafilaxie. Rar se poate produce nefrita interstitiala.

-Reactii hematologice: Ca si in cazul altor antibiotice b-lactamice, au fost rar raportate leucopenie (incluzand neutropenie sau agranulocitoza), trombocitopenie si anemie hemolitica reversibile.

-Reactii SNC: Reactiile SNC au fost foarte rar semnalate. Acestea includ hiperactivitate, ameteli, cefalee si convulsii reversibile. Convulsiile pot aparea la pacientii cu afectarea functiei renale sau la cei carora li se administreaza doze crescute.

-Locale: Rar au fost semnalate tromboflebite la locul injectarii.

Probabilitatea aparitiei unor probleme legate de supradozarea cu Augmentin este redusa; daca apare supradozarea, exista evidente simptome gastrointestinale si tulburari ale echilibrului hidroelectrolitic. Ele se trateaza simptomatic, cu atentie la balanta hidroelectrolitica.

Augmentin poate fi eliminat din circulatie prin hemodializa.

Farmacoepidemiologie

Hipersensibilitate la beta-lactamine, de exemplu peniciline si cefalosporine. Antecedente de disfunctii hepatice/icter asociate cu administrarea de Augmentin sau de peniciline.

Interactiuni medicamentoase

La unii pacienti tratati cu Augmentin s-a constatat o prelungire a timpului de protrombina si a timpului de sangerare. Augmentin trebuie utilizat cu atentie la pacientii care urmeaza un tratament cu anticoagulante.

Nu se recomanda administrarea concomitenta de probenecid. Probenecidul scade secretia tubulara renala a amoxicilinei. Utilizarea concomitenta cu Augmentin poate duce la mentinerea unui nivel sangvin crescut al amoxicilinei, dar nu si a acidului clavulanic.

Administrarea concomitenta a alopurinolului si ampicilinei creste semnificativ incidenta rash-ului la pacientii care urmeaza tratament cu ambele medicamente, comparativ cu pacientii care urmeaza tratament doar cu ampicilina. In orice caz, este cunoscut faptul ca posibilitatea aparitiei rash-ului la ampicilina este datorata alopurinolului. Nu exista date referitoare la administrarea concomitenta de Augmentin si alopurinol.

Ca si in cazul altor antibiotice cu spectru larg, Augmentin poate reduce eficienta contraceptivelor orale si pacientii trebuie avertizati asupra acestui aspect.

3.3. Sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la ureidopeniciline

Spectru de activitate

Penicilina de semisinteza cu spectru larg, superpozabil spectrului Ampicilinei, inglobând in plus, Pseudomonas aeruginosa, speciile indol-pozitive de Proteus morganii, rezistente la ampicilina si la cefalosporine. Mai sunt sensibile la Carbenicilina aproximativ 10-15% din tulpinile de Acrobacter, Klebsiella si unele tulpini de E. coli, rezistente la ampicilina.

Flora gram-pozitiva rezistenta la Penicilina G, este obligatoriu rezistenta la carbenicilina, in cazul celor gram-negative rezistenta incrucisata fiind partiala (totala la Proteus mirabilis).

Dezvoltarea rezistentei la carbenicilina este posibila in special când se administreaza doze insuficiente pentru obtinerea efectului bactericid.

Farmacoterapie

Sunt indicate in infectii ci Pseudomonas singure sau asociate cu aminoglicozide sau ciprofloxacina.

– Infectii urinare: pielite, pielo-nefrite, uretrite, inclusiv cea generata de Neisseria gonorrhoeae.

– Infectii sistemice grave: meningite, endocardite, peritonite, osteomielita, septicemii.

– Infectii respiratorii (in special cele acute) si ale tesuturilor moi (arsuri si plagi suprainfectate) provocate de Pseudomonas, Proteus, E. coli, germeni coliformi, sensibili la carbenicilina.

Farmacotoxicologie

Pot aparea fenomene de intoleranta locala (dureri si induratii la locul injectarii i.m., tromboflebite dupa administrarea i.v.) sau generala (reactii cutanate de tip alergic, greata – leuco si trombopenie, hiperexcitabilitate neuromusculara), hemoragii, care necesita intreruperea tratamentului la bolnavii cu leziuni renale.

Farmacoepidemiologie

Sensibilizare la peniciline (obligatorie e analizarea riguroasa in acest sens pentru evitarea unor eventuale reactii anafilactoide severe).

3.4. Sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la antibiotice cu spectru larg

3.4.1. Tetraciclina

Familia tetraciclinelor cuprinde tetracicline naturale (de extractie) si tetracicline de sinteza ca: clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, rolitetraciclina, dimetilclortetraciclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina. Tetraciclinele sunt rareori folosite ca antibiotice de prima alegere, din cauza rezistentei bacteriene frecvente si a reactiilor adverse.
Sunt antibiotice cu actiune aproape exclusiv bacteriostatica, cu spectru larg. Toate sunt active asupra germenilor gram-pozitivi si gram-negativi (cu exceptia proteuslui si piocianicului), asupra germenilor anaerobi, spirochetelor, leptospirelor, rickettsiilor, bedsoniilor, micoplasmelor. Nu este justificata schimbarea unei tetracicline cu altele, pentru a-i mari sau schimba actiunea.

Absorbtia tetraciclinelor se face in stomac si duoden; biodisponibilitatea sa fiind de 80% dupa administrare orala, iar timpul de injumatatire este de 10-11 ore. Alimentele mai ales lactatele, medicamente antiacide cu Ca, Mg, Al, fer, formeaza chelati inactivi determinand astfel o scadere a biodisponibilitatii.

Difuzia in tesuturi este buna datorita liposolubilitatii crescute, realizand astfel concentratii mari in plamani, sputa, saliva, bila, organe genitale feminine si prostata. Traverseaza placenta si trece in laptele matern. Se acumuleaza in oase si dinti producand discromie dentara la copii.

Eliminarea dupa administrare orala se face prin scaun si urina; tetraciclin ase elimina prin scaun aproximativ 40% de aceea deprima intens flora intestinala; si renal aproximativ 60% prin filtrare glomerulara in forma activa.

Rezistenta bacteriana

Rezistenta se instaleaza lent si este mediata plasmatic; apare prin incapacitatea sistemului transportor activ de atransporta tetraciclinele in interiorul celulei microbiene, sau prin scaderea permeabilitatii membranare.

Spectru de activitate

Spectrul este larg si cuprinde speciile:

– coci gram pozitiv: streptococi, stafilococi, pneumococi;

– coci gram negativi: gonococ, meningococ;

– bacili gram negativi: B. Anthracis, Listeria;

– bacili gram pozitivi: Brucella, Vibrio cholerae, Yersinia, Francisella tularensis, Legionella, unele tulpini de E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, H. Influenzae, Proteus;

– spirochete: Treponema palidum, Leptosira;

Unele tulpini au devenit rezistente printre ele se numara: Pseudomonas aeruginosas, Proteus, bacili coliformi, pneumococi, streptococul piogen, gonococi, Bacteroides;

Farmacoterapie

Tetraciclinele se utilizeaza in urmatoarele cazuri:

– pneumonii cu Chlamydia, Mycoplasma,

– infectii ORL si bronho-pulmonare cu H. influentzae, in special acutizarea bronsitelor cronice,

– tifos murin si exantematic, febra Q, limfogranulomatoza benigna, psitacoza, tularemie, bruceloza,

– infectii cu spirochete, boala Lyme, leptospiroza,

– holera,

– infectii genito-urinare cu Chlamydia, Mycoplasma,

– infectii cutanate si ale tesuturilor moi acnee vulgara,

– infectii oftalmice cu Chlamidia,

– infectii digestive,

– infectii gonococice la pacientii alergici la peniciline

– antrax, sifilis,

Farmacotoxicologie

Teraciclina prezinta numeroase reactii adverese de aceea ea trebuie administrata cu prudenta, cele mai importante fiind:

La nivelul aparatului digestiv:

– ritatie gastrica si intestinala, greata, voma, pirozis,dureri epigastrice;

– mai rar ulcere esofagiene pentru evitarea acestui fenomen se administreaza cu multa apa si se evita administrarea inainte de culcare,

– disbacterioza intestinala prin favorizarea dezvoltarii infectiilor entirice cu Candida,

– stomatita, rectita, iritatie perianala complicata cu suprainfectii si hipovitaminoza,

La nivel hepatic:

– poate produce infiltrarea grasa a ficatului la doze mari si mai ales in cazul administrarii parenterale; efectul toxic hepatic este favorizat de insuficienta renala, coexistenta altor boli hepatice, malnutritie, sarcina,

La nivel renal:

– afectarea toxica a rinichiului cu degenerescenta grasa a celulelor tubulare,

– diabet insipid nefrogen rezistent la vasopresina,

– preparatele cu termen de valabilitate depasit produc o tubulopatie proximala de tip sindrom Fanconi, manifestat prin poliurie, polidipsie, proteinurie, aminoacidurie, glicozurie, acidoza, greturi, varsaturi,

La nuvelul oaselor si dintilor:

– se acumuleaza si formeaza chelati de tetraciclina cu ortofosfat de calciu, producand colorarea in brun cu hipoplazia smaltului dentar. Acest fenomen afecteaza dentitia de lapte daca se administreaza tetracicline in a doua jumatate a sarcinii si dentitia definitiva deca se administreaza la copii pana la 8 ani. Prin depunerea in oase pot produce inhibarea cresterii copiilor, fenomen ireversibil in conditiile administrarii de doze mari si timp indelungat.

Precautii

In cazul asocierii cu anticoagulante orale pot determina cresterea efectului cu risc de hemoragie, de aceea se recomanda monitorizarea timpului de protrombina si eventual se ajusteaza dozajul anticoagulantului iar apoi, se revine la doza uzuala. Cu saruri de fier, saruri de magneziu administrate oral, se formeaza complexe care scad absorbtia digestiva a tetraciclinei.

Antiacidele scad absorbtia digestiva a tetraciclinei, deoarece cresc Ph-ul sucului gastric, de aceea se recomanda administrarea antiacidelor la interval de 2 ore dupa administrarea tetraciclinei.

Farmacoepidemiologie

-in insuficienta renala, deoarece se acumuleaza si produc fenomene toxice,

-femei gravide,

-copii mai mici de 8 ani,

-asocierea tetracicline-peniciline deoarece antagonozeaza efectul bactericid al penicilinelor prin impiedicarea inmultirii germenilor.

3.4.2. Cloramfenicol

Antibiotic de sinteza cu spectru larg de actiune. Fiind solubil in apa, poate fi utilizat in injectii intramusculare si intravenoase. In organism este absorbit rapid si sufera un proces de hidroliza (in special la nivelul ficatului), prin care se pune in libertate cloramfenicol activ. Are solubilitate mare, cu difuziune buna si rapida in toate tesuturile inclusiv in lichidul cefalorafidian. Traverseaza placenta, realizand la fat concentratie egala cu cea materna. Se elimina in cea mai mare parte prin rinichi, in forma biologic inactiva prin secretie tubulara.

Mecanismul de actiune este bacteriostatic, prin fixare pe subunitatile ribozomale 50S, inhiband sinteza proteica microbiana.

Spectru de activitate

Este larg si cuprinde speciile:

– bacili gram negativ: E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Salmonella, Brucella, Fridlander,

– coci gram negativ: stafilococul auriu penicilinazosecretor,

– coci gram negativ: gonococ, meningococ,

– rickettsii,

Rezistenta bacteriana se instaleaza lent si poate aparea pentru:

– bacterii gram negativ: E.coli, H. influenzae, este mediata plasmatic si este datorata unei acetiltransferaze constitutiva, rezistenta poate aparea si prin scaderea permeabilitatii membranei microorganismelor in cazul Klebsiellei si Proteus.

– bacterii gram negativ: Staphilococcus aureus, datorita prezenei unei acetiltransferaze indusa de prezenta antibioticului.

Farmacoterapie

Febra tifoida si febra paratifoida (antibiotic de electie), meningite bacteriene, indeosebi cu H. influenzae, abcese cerebrale cu bacterii anaerobe (patrunde bine prin meninge si creier), infectii abdominale cu anaerobi; tifos exantematic si bruceloza (atunci cand tetraciclinele sunt contraindicate); infectii urinare rezistente la alte antibiotice.

Farmacotoxicologie

Gravitate areactiilor adverse produse de cloramfenicol este mare, ceea ce ii restrange utilizarea terapeutica:

Reactii adverse hematologice:

– deprimarea hematopoezei: anemie aplastica, leucopenie, agranulocitoza, trombocitopenie, manifestarile chimice constau in hemoragii si infectii. Fenomenul este ireversibil si poate aparea in cursul tratamentului sau dupa incetarea lui la diferite intervale de timp, mecanismul fiind de natura idiosincrazica.

– anemie, insotita de leucopenie si trombocitopenie,normalizarea tabloului sanguin se face la 1-3 saptamani dupa oprirea tratamentului.

2. Reactii la nivelul aparatului digestiv:

– diaree, varsaturi, dureri la defecatie in cazul dozelor mari.

– hemoragii intestinale, la doze mari in tratamentul de atac al febrei tifoide.

– enterita stafilococica severa manifestata prin diaree, hipotensiune cu tendinta de colaps, soc care apare dupa 3-5 zile de administrare a cloramfenicolului.

– pe mucoase produce: glosite, stomatite, limba neagra, pot sa apara si dupa oprirea tratamentului si sunt frecvente la copii, anemici, subnutriti, femei.

3. Tulburari neuropsihice de ordin toxic: delir, confuziemintala, nevrita optica,

Fenomene toxice acute, de tip „ sindrom cenusiu” apar la concentratii plasmatice de 40-200 mcg/ml; riscul este mare la nou-nascuti si se manifesta prin anorexie, voma, distensie abdominala, diaree cu scaune verzi, tahipnee, cianoza, colorarea cenusie a pielii, letargie.Moartea survine la 3 zile dupa debutul simptomelor; fenomenul este datorat deficitului de epurare hepatica prin glucuronoconjugare si renala.

Farmacoepidemiologie

Se vor evita curele repetate (chiar cele scurte), fiind posibila aparitia unor depresiuni ale maduvei hematogene. Nu se utilizeaza in: leucopenie, anemie, agranulocitoza, boli hepatice grave; in insuficienta renala si la nou-nascuti la femei gravide, in ultima perioada de sarcina; in profilaxia infectiilor.

In cursul tratamentului se fac examene hematologice si se opreste administrarea la primele semne de deprimare medulara.

3.5. Sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la Sulfametetoxazol + Trimetoprim

In mod frecvent Timetoprimul se utilizeaza in asociere cu o sulfamida; actionand prin mecanism sinergic, raportul optim intre concentratii fiind 1:5. Avantajul asocierii este actiunea bactericida si spectrul antimicrobian mai larg, efectul bactericid se explica prin blocarea celor doua etape de formare a folatului activ: incorporarea acidului p-aminobenzoic in acidul dihidrofolic si transformarea acidului dihidrofolic in acid tetrahidrofolic activ.

Asocierea se face astfel: Sulfametoxazol + Timetoprim

400mg 80mg

Farmacoterapie

Asocierea celor doua substante se utilizeaza in infectii produse de germeni sensibili; ea fiind indicata in:

– infectii urinare produse de germeni sensibili: E. coli, Klebsiella, P.mirabilis, P. morgani, mai ales in cazul profilaxiei infectiilor recurente la femei cu ½ comprimat seara la 2 zile.

– dizenteria bacilara cu Shigella constituie medicatia de prima alegere la copii ,mai ales in cazul rezistentei la tetraciclin asi eritromicina.

– nocardioza.

– otite cu H. influenzae rezistente la ampicilina sau la bolnavii alergici la penicilina.

– de prima alegere in pneumonia cu P. carinii, la bolnavii imunodeprimati se face tratament profilactic cu 2 comprimate de 2 ori/zi.

– infectii gonococice.

Farmacotoxicologie

Reactiile sunt relativ frecvente , alergia este de multe ori incrucisata pentru diferite sulfamide. Manifestarile alergice cele mai obisnuite sunt sunt febra si eruptiile cutanate, mai rar edemul glotic, boala serului, fenimene de fotosensibilitate si vasculite alergice asemanatoare eritemului nodos. Foarte rar s-au semnalat cazuri de sindrom Steven-Jonson si sindrom Lyell.

Ocazional pot aparea fenomene de intoleranta digestiva-anorexie, grata, voma, varsaturi, epigastralgii, diaree, colita pseudomembranoasa. Rareori ao fost semnalate cazuri de hepatita colestatica, cresterea transaminazelor si bilirubinemiei.

In cazul tulburarilor hematologice au fost semnalate cazuri de trombocitopenir, leucopenie, agranulocitoza, aplazie medulara, anemie hemolitica. La pacientii peste 65 de ani, datorita deficitilor de folati, riscul reactiilor adverse hematologice este mai mare si in special al anemiei megaloblastice si al pancitopeniei.

Reactii adverse mai frecvente la pacientii cu Sida/infectii cu Hiv: tulburari cutanate, hipertermie, leucopenie, cresterea transaminazelor si hiperkaliemie au fost semnalate in special dupa administrarea unor doze mari. Producerea pancreatitei si rabdomiolizei este mai frecventa in cazul asocierii cu alte medicamente care favorizeaza aceste reactii.

Farmacoepidemiologie

– Hipersensibilitate la sulfametoxazol, timetoprim.

– Insuficienta hepatica, renala severa.

– Nou-nascuti prematuri.

– Deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza datorita riscului de hemoliza.

– Tratament concomitent cu metotrexat.

3.6. Sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la Cefalosporine de generatia a-III-a

Ceftriaxona

Face parte din clasa cefalosporinelor, care sunt antibiotice cu structura beta-lactamica, avand ca nucleu de baza acidul 7-aminocefalosporanic, care ciprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel beta-lactamic.

Spectru de activitate

Activitatea bactericida a ceftriaxonei rezulta din inhibarea sintezei peretelui celular. Ceftriaxona exercita in vitro activitatea antibacteriana asupra unui mare numar de germeni gramnegativi si grampozitivi. Are o deosebita stabilitate fata de actiunea majoritatii beta-lactamazelor, atat a penicilinazelor, cat si a cefalosporinazelor produse de germenii gramnegativi si grampozitivi.

Ceftriaxona este in mod curent activa fata de urmatoarele microorganisme, atat in vitro, cat si in infectii clinice :

– germeni aerobi grampozitivi, Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulazonegativi, Streptococcus pyogenes (beta-hemolitic, grupa A), Streptococcus agalactiae, streptococi beta-hemolitici, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Speciile Staphylococcus spp. sunt rezistente si la cefalosporine, inclusiv la ceftriaxona. In general, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium si Listeria monocytogenes sunt rezistente.

– germeni aerobi gramnegativi: Acinetobacter Iwoffi, Acinetobacter anitranus , Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faeca, bacterii de tip Alcaligenes, Borrelia burgdoferi, Capnocytophaga spp, Citrobacter freundii, Escherichia colii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter spp., Haemophylus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoea, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp., Providentia spp., Salmonella typhi, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Yersinia spp.

Rezistenta bacteriana poate aparea deoarece:

– Unele tulpini ale acestor specii sunt rezistente la ceftriaxona, mai ales datorita productiei de beta-lactamaza codificata cromozomial.

– Unele tulpini ale acestor specii sunt rezistente datorita productiei de beta-lactamaze mediate plasmidic, cu spectrul largit.

– Unele tulpini izolate ale acestor specii sunt rezistente la ceftriaxona datorita productiei de beta-lactamaza.

Farmacoterapie

Infectiile produse de germeni sensibili la ceftriaxona ca: septicemii, meningite, Lyme borreliosis diseminata (stadii recente si avansate ale bolii), infectii abdominale (peritonite, infectii ale cailor biliare si gastrointestinale); infectii ale oaselor, articulatiilor, tesuturilor moi, tegumentelor si plagilor; infectii la pacientii cu mecanisme de aparare deficitare; infectii renale si ale tractului urinar; infectii ale tractului respirator, in special pneumonii, ca si infectii ORL; infectii genitale, inclusiv gonoreea.

Farmacotoxicologie

Este bine suportata, rar poate produce:

– tulburari dispeptice: diaree, greata, voma.

– reactii adverse sanguine: leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitica.

– tulburari hepatice: cresterea enzimelor hepatice,

– eruptii cutanate.

– dureri la locul injectarii i.m, flebita locala la administrare i.v.

– foarte rar, produce: tulburari de coagulare, enterocolita pseudomembranoasa, soc anafilactic.

Precautii

Ca si in cazul altor cefalosporine, aparitia socului anafilactic nu poate fi exclusa nici printr-o anamneza atenta. S-au constatat cazuri de colita pseudomembranoasa in cazul marii majoritati a agentilor antibacterieni, inclusiv ceftriaxona. Prin urmare, este important sa se ia in considerare acest diagnostic la pacientii care prezinta diaree dupa administrarea agentilor antibacterieni. Pot aparea suprainfectii cu microorganisme nesensibile, ca si in cazul altor agenti antimicrobieni. Ecografia biliara a aratat imagini care au fost luate drept calculi, in general, in urma administrarii unor doze mai mari decat cele recomandate. Aceste imagini sunt, de fapt, precipitate de calciu, si s-au remis la terminarea sau intreruperea terapiei cu ceftriaxona. Doar in rare cazuri, aceste constatari au fost asociate cu simptome. In cazurile simptomatice, se recomanda o atitudine conservatoare, nechirurgicala. Intreruperea tratamentului cu ceftriaxona in cazurile simptomatice va fi hotarata de catre medicul curant. Studiile in vitro au aratat ca ceftriaxona, la fel ca si alte cefalosporine, poate deplasa bilirubina de pe albuminele serice. Este necesara o precautie deosebita in conditiile administrarii mai ales in cazurile de hiperbilirubinemie neonatala. Ceftriaxona nu trebuie administrat nou-nascutilor (in mod special prematurilor), cu risc de a dezvolta encefalopatie bilirubinica. In cazul tratamentelor de lunga durata, se recomanda a se verifica formula sanguina, la intervale regulate.

Farmacoepidemiologie

Ceftriaxona este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la cefalosporine. La pacientii alergici la penicilina este posibila aparitia unei alergii incrucisate.

3.7. Sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la Chinolone

3.7.1. Pefloxacina

Are actiune bactericida de inhibare a reproducerii bacteriene a AND-ului, influentand, totodata ARN-ul si sinteza albuminei bacteriene.

Administrat oral, se reabsoarbe repede, atingand concentratia maxima dupa 90 de minute.T1/2 al pefloxacinei este aproximativ 8 ore. Gratie volumului mare de distributie, patrunde usor in tesuturi, organe si fluidele corporale. De aceea, concentratia sa la nivelul valvei aortei si al celei mitrale,ale muschiului inimii, al oaselor, al peritoneului si al lichidului peritoneal, al vezicii urinare, prostatei, al salivei si al sputei o depaseste pe ceea din ser.

Pefloxacina este intens metabolizata hepatic (55%), metabolitul sau, Norflaxicina, fiind excretat urinar in concentratii terapeutice.

Circa 60% din pefloxacina este eliminate prin urina aproximativ 30% prin vezica biliara(in general nemodificata), partial prin substante derivate, cum ar fi dimetilpefloxacina, oxidul inactive de pefloxacina si glucuronidul de pefloxacina. Pefloxacina nu necesita ajustarea dozelor nici in conditii de hemoliza. T1/2 al pefloxacinei la un bolnav cu functie renala normala este de 7,5-10 iar la unul cu insuficienta renala cronica este de 10-15.

Mecanism de actiune

Noile florochinolone reprezinta un progres major in terapia antimicrobiana. Progresul rapid de la descoperirea lor la introducerea lor in practica medicala a avut loc in parallel cu elucidarea mecanismului de actiune. Numeroase investigatii asupra modului de actiune al 4-chinolonelor au sugerat un process multifazic complex.

Unele descoperiri arata ca chinolonelor ucid bacteriile sensibile printr-un mechanism secvential in 4 etape:

1. Penetrarea peretelui bacterian pentru a ajunge in citoplasma,unde este localizat ADN-ul bacterian. Cel mai probabil mechanism al transportului prin peretele bacterian pare a fi difuziunea pasiva prin canalele peretelui. Cantitatea de medicament acumulata in celula bacteriana este proportionala cu activitatea antibacteriana.

2. Inhibarea AND-girazei.

AND-giraza este responsabila de superspiralarea ADN-ului bacterian.Inhibarea ADN-girazei de catre 4 chinolone produce moartea celulelor care se inmultesc, dar si a celulelor umane.

3. Inhibarea replicarii bacteriene prin inhibarea sintezei.

Complexul chinolona-ADN-ADN-giraza formate la nivelul cromozomilor bacterieni blocheaza sinteza ADN,ceea ca opreste replicarea bacteriana.

4. Raspunsul S.O.S. si alte efecte pe biochimia si structura celulara.

Reactia bacteriana la conditiile la care inhiba replicarea ADN(RUV, este cunoscut ca raspuns S.O.S.Ele se caracterizeaza prin scaderea sintezei de ADN si inhibarea difuziunii, rezultand filmentatia. Daca dupa aceasta reactie, bacteriile isi revin si se inmultesc , sau mor, aceasta depinde de concentratia si de durata tratamentului.

Farmacoterapie

Infectii cauzate de bacterii sensibile la pefloxacina; ale aparatului urinar, cailor respiratorii, ale nasului,gatului,urechilor,ale aparatului genital, ale stomacului, si cailor hepato biliare, ale oaselor si articulatiilor, ale pielii, septicemii si endocardite;ale meningelor;

“Pefloxacina monodoza” are urmatoarele indicatii:infectii urinaren inferioare necomplicate la femei;infectii necomplicate gonococice.In pielonefrite cu IRC, pefloxacina este cel mai potrivit antibiotic,deoarece nu necesita modificarea dozelor. Tratamentul se incepe parenteral si se trece pe medicatie orala cand starea pacientului se inbunatateste.

Farmacotoxicologie

Pot aparea tulburari digestive, mialgii sau altralgii, hipersensibilitate la lumina, tulburari neurologice (dureri de cap, meteala), trombocitopenie (la doze mai mari de 1600 mg/zi).

Farmacoepidemiologie

Pacientii hipersensibili la chinolone,la copii care nu si-au incheiat cresterea osoasa, la gravide si la mamele care alapteaza, si persoanelor care prezinta deficit de glucoza-6-fosfat-dehidrogenaza.

Cele mai serioase efecte adverse ale chinolonelor sunt efectele lor asupra SNC. Pot aparea: cefalee, neliniste, insomnie, halucinatii, si foarte rar, convulsii. Simtomele legate de SNC au fost semnalate la 1% sau mai putini dintre pacienti,iar frecventa lor poate scadea daca chinolonele nu sunt administrate pacientilor cu traumatisme cranio cerebrale in anul dinainte, sau cu un istoric de epilepsie. Aceste reactii pot persista cateva saptamani de le inceputul tratamentului, dar, de obicei, raspund favorabil la benzodiazepine.

3.7.2. Ciprofloxacina

Ciprofloxacina manifesta actiune antibacteriana: blocheaza ADN-giraza si impiedica replicarea ADN, cresterea si proliferarea celulelor bacteriene, produce schimbari morfologice pronuntate (inclusiv in structura peretelui membranei celulare) si moartea celulelor bacteriene; actioneaza asupra microorganismelor in faza de crestere si repaus.

Spectru de activitate

Ciprofloxacina poseda un spectru larg de actiune antibateriana, indeosebi este activ fata de bacteriile gram-negative, mai putin activ fata de anaerobi.

Este activ fata de Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Campilobacter jejuni, Citrobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Staphylococcus haemolyticus, Camphylobacter coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria meningitidis, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica, Chlamydia trachomatis (sensibilitate moderata),

Nu sunt sensibile la ciprofloxacina majoritatea tulpinilor de Pseudomonas cepacia, unele tulpini de Pseudomonas matolphilia, precum si majoritatea bacteriilor anaerobe, inclusiv Bacteroides fragilis si Clostridium difficile.

Farmacoterapie

Ciprofloxacina este indicata in infectii severe necomplicate sau complicate cu germeni sensibili la ciprofloxacina:

– infectii ale aparatului respirator;

– infectiile ORL;

– infectii renale, uro-genitale si prostatice;

– infectii pelvine;

– infectii osoase si articulare;

– infectii ale cavitatii si organelor abdominale (de exemplu infectii bacteriene ale tractului gastro-intestinal, cailor biliare, peritonita);

– infectii ale pielii si tesuturilor moi;

– septicemia cu bacili gram-negativ;

– profilactic la pacientii cu sistem imunitar deprimat;

– diaree infectioasa produsa de tulpini enterotoxice de E. coli si Campylobacter jejuni;

Acest antibiotic este rezervat adultilor. Numai in cazuri exceptionale se poate administra la copii peste 5 ani cu mucoviscidoza, prezentând supuratii bronhopulmonare grave cu Pseudomonas aeruginosa dovedite microbiologic, dupa evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc potential.

Ciprofloxacina nu este indicata in tratamentul de prima intentie al infectiilor produse de pneumococ si streptococ. In timpul tratamentului infectiilor produse de Staphylococcus aureus si Pseudomonas aeruginosa se pot dezvolta mutanti rezistenti , fiind necesara asocierea unui alt antibiotic.

Farmacotoxicologie

Digestive: greata, diaree, varsaturi, durere abdominala, flatulenta, anorexie.

Neurologice: ameteala, cefalee, oboseala, agitatie, tremor, confuzie; foarte rar, insomnie, parestezii periferice, transpiratii, mers ebrios, convulsii, depresii, halucinatii; in cazuri izolate reactii psihotice (caz in care se intrerupe administrarea), tulburari ale gustului si mirosului, tulburari de vedere, tulburari temporare ale auzului, hipertensiune intracraniana (caz in care se intrerupe administrarea), agravarea simptomelor miasteniei gravis.

Cutanate: eruptii cutanate, prurit, febra medicamentoasa, fotosensibilizare, foarte rar, hemoragii cutanate punctiforme (petesii), formarea de vezicule insotite de hemoragii si papule, cu formarea de cruste indicând afectarea vasculara, foarte rar eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell.

Alergice: urticarie, foarte rar edem Quincke si reactii anafilactice/anafilactoide, caz in care se intrerupe tratamentul cu ciprofloxacina si se administreaza tratament adecvat.

Cardiovasculare: tahicardie, foarte rar bufeuri, migrena, lesin.

Musculo-scheletice: dureri si tumefactii articulare, tendinita si rupturi ale tendonului lui Ahile foarte rar slabiciune musculara, mialgii, la copii artropatii.

Renale: alterarea tranzitorie a functiei renale, inclusiv insuficienta renala.

Sanguine: eozinofilie, leucocitopenie, granulocitopenie, anemie, trombocitopenie, foarte rar, leucocitoza, trombocitoza, anemie hemolitica, valori modificate ale protrombinei.

In administrarea de lunga durata exista posibilitatea dezvoltarii de micoze si suprainfectii cu bacterii rezistente la ciprofloxacina.

Influente asupra parametrilor de laborator: poate exista o crestere temporara a transaminazelor, fosfatazei alcaline sau icter colestatic, in special la pacientii cu disfunctii hepatice in antecedente; crestere temporara a uremiei, creatininemiei sau bilirubinemiei.

Farmacoepidemiologie

Hipersensibilitate la ciprofloxacina sau alte preparate din grupa fluorochinolonelor, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza, la copii si adolescenti, perioada de sarcina si lactatie.

3.8. Sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la aminoglicozide

Sunt antibiotice bactericide, mai active la un pH de 7 – 8 si mai putin active in mediul acid. Actioneaza in special asupra germenilor gram-negativi (unele si fata de bacilul Koch) si mai putin asupra celor gram-pozitivi.

Rezistenta poate aparea dintr-o data. Sunt sinergice (aditive) cu penicilinele. Administrate oral actioneaza numai asupra tubului digestiv, deoarece absorbtia din intestin este foarte redusa. Parenteral realizeaza niveluri mari, uneori periculoase. De aceea se recomanda ca doza zilnica sa fie divizata in 2 – 4 prize. Aminoglicozidele sunt neurotoxice, nefrotoxice, ototoxice. Sunt periculoase la renali si oligurici. Nu se asociaza intre ele, deoarece isi insumeaza efectele toxice. Utilizarea clinica este restransa, desi actioneaza asupra stafilococilor rezistenti la penicilina si asupra germenilor gram-negativi.

Principalele aminoglicozide sunt: streptomicina, kanamicina, soframicina, neomicina, paramomicina, aminosidina, monomicina, spectinomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina.

Noile aminoglicozide ca tobramicina, sisomicina si amikacina, sunt superioare gentamicinei, avand marele avantaj de a fi active fata de piocianic, intr-o proportie de 90 -100%.

Streptomicina se administreaza oral (cu efect numai local) si parenteral (i.m.). Actioneaza asupra bacililor gram-negativi (E.coli, Salmonella, Enterobacter), asupra bacilului Koch si, moderat, asupra cocilor gram-pozitivi si gram-negativi (enterococ, gonococ). Are activitatea sinergica cu penicilina asupra enterococului.

Reactii adverse: pot aparea greturi si varsaturi in cazul administrarii orale, atingerea toxica a nervului acusticovestibular (perechea a VlII-a de nervi cranieni) si manifestari alergice (eruptii, febra) in cazul celei parenterale sau la personalul care o manipuleaza.

Se recomanda in tuberculoza, septicemii, endocardite, meningite, pneumonii (cu enterococ, Str. viridans, coli) in asociere cu penicilina, in infectii genito-urinare, bruceloza, pesta.

Este contraindicata la bolnavii sensibilizati, in afectiuni cu germeni rezistenti, afectiuni renale cronice si tulburari acustico-vestibulare.

Kanamicina se prezinta in flacoane (1 g/flacon) si se administreaza oral (avand numai actiune locala, deoarece nu se resoarbe) si parenteral (i.m.), in doza de 1 g/ zi, in 2 – 4 prize, pe o perioada de cel mult 10 zile.

Actioneaza asupra cocilor gram-pozitivi (stafilococ, pneumococ), asupra bacililor gram-negativi (coli, salmonele, dizenteriei, hemofil, klebsiele) si asupra bacilului Koch.

Este indicata in infectii generale (septicemii, endocardite, meningite), infectii respiratorii, genito-urinare, intestinale. Se administreaza, in asociere cu penicilina, in stafilocociile sau endocarditele cu Str. viridans. Se utilizeaza si in profilaxia infectiilor urinare, dupa cateterisme sau sondaje vezicale.

Acest antibiotic este contraindicat la bolnavii cu nefropatii acute si cronice si infectii cu germeni rezistenti. Kanamicina este nefrotoxica si ototoxica.

Neomicina nu este un antibiotic de uz curent. Este foarte toxic (oto- si nefrotoxic), motiv pentru care nu se administreaza parenteral. Oral nu se resoarbe (exceptie fac batranii si bolnavii cu leziuni ulcerative ale tubului digestiv).

Actioneaza asupra germenilor gram-negativi (E.coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella).

Este folosit in infectii digestive (de ex.: dizenterie) pentru sterilizarea florei intestinale, in comele hepatice. Este contraindicat in ocluzia intestinala si leziunile ulcerative ale tubului digestiv.

Gentamicina este un oligozaharid cu actiune asupra germenilor gram-pozitivi (stafilococ, pneumococ, enterococ), gram-negativi (E. coli, Proteu, Klebsiella, Salmonella, B. pyocyanicus si bacilul Koch).

Se administreaza in infectii generale cu stafilococ sau cu bacili gram-negativi, infectii respiratorii si urinare (obligatoriu se va alcaliniza urina), ale S.N.C.

Este nefro- si neurotoxic (nervul vestibular). Nu se administreaza in nefropatii si la gravide.

II. Partea specialǎ

STUDIUL CLINIC AL REZISTENTEI LA CHIMIOTERAPICELE ANTIINFECTIOASE A TULPINILOR DE KLEBSIELLA PNEUMONIAE

1. Introducere

Una dintre problemele majore cu care se confrunta medicina moderna astazi, consta in cresterea uriasa a prevalentei patogenilor bacterieni rezistenti la antibiotice. Industria farmaceutica a atins un platou in privinta producerii si introducerii pe piata a unor noi agenti antimicrobieni directionati spre noi sedii bacteriene tinta. Majoritatea eforturilor depuse in domeniul antibioterapiei sunt astfel directionate spre modificarea dozelor, tolerabilitate, si totodata spre cresterea eficientei claselor de antibiotice existente pe piata in momentul de fata. Având in vedere aceasta situatie, este crucial in momentul de fata:

– sa intelegem pe deplin mecanismele de rezistenta bacteriana,

– sa optimizam utilizarea antibioticelor existente,

– sa formulam strategii de minimalizare a a rezistentei la antibiotice.

Infectiile nosocomiale produse de germeni multirezistenti reprezinta o importanta sursa de morbiditate, mortalitate, precum si costuri crescute. Tocmai de aceea consideram necesar studiul aprofundat al rezistentei bacteriene la antibiotice.

2. Obiectiv

Acest studiu isi propune sa evalueze rezistenta tulpinilor Klebsiella pneumoniae la chimioterapicele antibacteriene utilizate in cadrul schemelor terapeutice de eradicare a infectiilor produse de acest agent bacterian.

3. Material si metoda

In cadrul studiului propus, s-au recoltat produse patologice de la 540 de pacienti internati in perioada octombrie 2005 – octombrie 2006 in sectii cu profil chirurgical si nechirurgical din cadrul Spitalului Judetean Timisoara.

In continuare s-a realizat izolarea pe medii de cultura si s-au efectuat antibiograme prin metoda difuzimetrica Kirby-Bauer, pe antibiograme extensive cu citire manuala si automata cu ajutorul analizorului Osiris Evolution (Bio Rad).

Principiul antibiogramei. O cantitate de substanta antimicrobiana este depusa pe suprafata unui mediu de cultura solid, care a fost insamântat in prealabil cu bacteria testata. Se produc concomitent doua fenomene: difuzia antibioticului in mediu si multiplicarea bacteriei. In zonele in care chimioterapicul antimicrobian realizeaza concentratii mai mari decât CMI, cresterea bacteriei se va opri. O data cu intrarea culturii in faza exponentiala, ceea ce reprezinta un moment critic, bacteria se divide mai repede decât difuzeaza chimioterapicul si se acumuleaza o pânza vizibila de cultura, care nu mai este influentata de modificari ulterioare de antibiotic. Circumferinta zonei de inhibitie se stabileste inca de la primele ore de incubatie ca loc geometric al punctelor in care antibioticul a atins CMI in momentul critic al culturii. Astfel diametrul zonei de inhibitie variaza invers proportional cu CMI.

Klebsiella pneumoniae – antibiograma.

Tehnica antibiogramei difuzimetrice: Din cultura pura a tulpinii de cercetat se vor preleva cu ansa 4-5 colonii bine individualizate, reprezentative pentru bacteria testata, care vor fi ulterior suspensionate in ser fiziologic steril, turbiditatea corespunzatoare etalonului 0,5 Mc Farland (aproximativ 3-5). Cultura se va repartiza in mod uniform pe suprafata mediului, cu ajutorul unui tampon steril. Acelasi lucru se va face si cu tulpina de referinta.

Placile astfel inoculate vor fi lasate la uscat timp de 5-15 minute la temperatura camerei, dupa care se depun microcomprimatele. Prin intermediul dispenserului automat se va respecta distanta de depunere a microcomprimatelor. Aceasta fiind de minim 25 mm intre ele si 15 mm de marginea placii Petri.

Placile astfel pregatite se vor incuba dupa aceea timp de 18 ore la 37C.

Interpretarea rezultatelor. Dupa incubare se masoara diametrele zonelor de inhibitie (incluzând si dimensiunea microcomprimatului) cu ajutorul unei rigle. Citirea se realizeaza cu ochiul liber, iar masurarea zonelor de inhibitie se va face in mm, de 2-3 ori pe diferite directii. Zona de inhibitie corespunde unei arii complet lipsita de crestere microbiana. Cu cât diametrul zonei de inhibitie este mai mare cu atât CMI este mai mic, iar bacteria este mai sensibila. Corelatia dintre diametrele zonelor de inhibitie si CMI, respectiv sensibilitatea germenului s-a facut prin comparare cu datele existente in tabele sau listele care insotesc microcomprimatele. Pe baza acestei relatii tulpina testata va putea fi incadrata in una din urmatoarele categorii: sensibila (S), intermediar sensibila(I), sau rezistenta ( R).

Se vor considera sensibile tulpinile pentru care CMI este inferioara concentratiei terapeutice. O asemenea tulpina in general nu ridica probleme terapeutice.

Tulpinile intermediar sensibile au un CMI apropiat de concentratia pe care antibioticul o poate atinge in sânge si tesuturi. Aceste antibiotice se administreaza in doze maxime netoxice sau in doze normale daca are loc o concentrare fiziologica a antibioticului in umori, ca de exemplu in urina.

Tulpinile rezistente au fost considerate acele tulpini pentru care CMI a fost superioara concentratiei de antibiotic care se poate realiza in focarul de infectie.

4. Rezultate

Sensibilitatea la chimioterapicele antiinfectioase a tulpinilor de Klebsiella pneumoniae a fost urmatoarea:

rezistenta de nivel scazut la amino si carboxipeniciline, cu un diametru al zonei de inhibitie < 15mm, dar in general > 7mm,

sensibilitate la ureidopeniciline

sensibilitate crescuta la cefalosporinele de generatia a treia (CMI < 0,1 mg/l)

sensibilitate la Augmentin

rezistenta la aminoglicozide

rezistenta dobândita la chinolone (pefloxacin, ciprofloxacin)

rezistenta la Cloramfenicol, Tetracicline, Sulfamide + Trimetoprim

Aceste rezultate sunt prezentate schematic in tabelul urmator:

5. Discutii

Tratamentul ideal al infectiilor presupune cunoasterea germenilor implicati in etiologia acestora si sensibilitatea lor la chimioterapice. Din pacate acest lucru nu este intotdeauna posibil, chiar daca medicul cere diagnosticul bacteriologic si testarea sensibilitatii germenilor izolati, deoarece in multe cazuri, in absenta unei terapii instituite la timp, este in joc viata pacientului. In aceste situatii, cu toate ca tratamentul este empiric, in alegerea chimioterapicului antiinfectios cu cele mai mari sanse de eficienta medicul practician va trebui sa decida pe baza rezultatelor unor studii statistice efectuate in timp in unitatea medicala respectiva sau in zona geografica respectiva. Astfel, va trebui, in primul rând sa restrânga aria germenilor implicabili in etiologia infectiei in cauza pe baza studiilor statistice privind etiologia diverselor infectii. Apoi va trebui sa aleaga dintre chimioterapicele antiinfectioase la care germenii sunt in mod natural sensibili, iar dintre acestea chimioterapicul corespunzator.

Lupta impotriva infectiilor nosocomiale este o activitate inter si multidisciplinara si se sprijina pe activitatile de ameliorare continua a actului medical. Profilaxia lor presupune:

aplicarea masurilor riguroase de igiena a unitatilor medicale,

utilizarea rationala a antibioticelor,

monitorizarea microbiologica a serviciilor cu risc crescut si instruirea permanenta a personalului medical.

Obiectivele studierii fenomenului de rezistenta la antibiotice sunt:

scurtarea duratei de spitalizare a pacientilor

reducerea morbiditatii si mortalitatii prin infectii nosocomiale

imbunatatire a politicii antibioticelor in spitale

6. Concluzii

Din punct de vedere al sensibilitatii, tulpinile de Klebsiella pneumoniae prezinta:

– sensibilitate la ureidopeniciline

– sensibilitate crescuta la cefalosporinele de generatia a treia (CMI < 0,1 mg/l)

– sensibilitate la Augmentin

Din punct de vedere al rezistentei, tulpinile de Klebsiella pneumoniae prezinta:

– rezistenta la aminoglicozide

– rezistenta dobândita la chinolone (pefloxacin, ciprofloxacin)

– rezistenta la Cloramfenicol, Tetracicline, Sulfamide si Trimetoprim

– rezistenta de nivel scazut la amino si carboxipeniciline

S-a constatat o scadere continua a sensibilitatii tulpinilor izolate la o serie de agenti antimicrobieni, ceea ce atrage atentia asupra necesitatii monitorizarii prescrierii de antibiotice.

Fenomenul instalarii rezistentei la antibiotice a acestor germeni se datoreaza tratamentelor antibiotice empirice, neinsotite de antibiograma.

Pentru combaterea acestui fenomen, farmacistului de oficina ii revine rolul de a nu elibera antibiotice fara prescriptie medicala, exceptie facand doar tratamentele de scurta durata si urgentele.

Bibliografie selectiva:

ANGELESCU M – Terapia cu antibiotice. Ed. Medicala Bucuresti, 2001

BABINI GS LIVER MORE DM – Antimicrobial Rezistance amongst Klebsiella spp. collected from intenssive case units in Sonthern and Western Europe in 1997-1998, J. Antimicrob. chemoter., 2000

BRANGER C, LESIMPLE CA, BRUNEU B et AL – Long-term investigation of the Clonal Dissemination of Klebsiella pneumoniae isolates producing extended – spectrum betalactamases in a University Hospital, 1999

BRANEA D, MOLDOVAN R, LIKER M, DAN L, BERCEANU VADUVA D, CRACIUNESCU B, HOGEA E – Fenotipuri de rezistenta dobandita la chimioterapicele antiinfectioase a unor tulpini de Klebsiella spp. izolate intr-o sectie de ATI , medicina in evolutie., Ed. Fundatiei ,,Pentru Voi “ nr.1, 2003

CIRLIG V, VOICU V, BADULESCU F – Farmacologie vol II, Ed AIUS, Craiova 1994

COTRAU M, POPA L, STAN TH, PREDA N, KINCSES-AJTAY M – Toxicologie, Ed. Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1991

CRISTEA AURELIA NICOLETA – Tratat de farmacologie., Ed. Medicala Bucuresti, Editia I, 2005

CRISTESCU CARMEN – Farmacologie clinica generala., Ed Mirton Timisoara, 2005

DIMACHE GH., PANAITESCU D – Microbiologie si parazitologie medicala, Ed. Uranus, 1994

GONZALES VERTIZ A, ALCANTER-CURIEL D, CUANHTH M – Multiresistant Extended spectrum betalactamase producing Klebsiella pneumoniae caucing and outbreach of nosocomial bloodstream infection, 2001

GORBACH SL, BARTLETT JG, BLACKLOW NR – General therapeutic principles. Infection Diseases, Ed. Philadelphia 1992

LIKER MONIKA – Rezistenta la antibiotice, Istorie si actualitate – 2002

LIVERMORE D M – Beta-lactamases in laboratory and clinical resistence. Clinical Microbiology Reviews, 1995

MANDELL GL, DOUGLAS RG, BENNETT JE – Principles and Practice of Infections Diseases. Third Ed. Churchill Livingstone, 1990

MOLDOVAN ROXANA si colaboratorii – Bacteriologie practica, Ed. Mirton, 1998

MOLDOVAN ROXANA, CONSTANTIN M, BOER C – Microbiologie medicala, vol.1., UMFT, 1997

SANDE MA, MANDELL GL – Antimicrobial agents: tetracyclines, chloramphenicol, erythromycin, and miscellaneous antibacterial agents., The pharmacological basis of therapeuics. 7th ed., New-York MacMillan Publishing Company., 1985.

STROESCU VALENTIN – Tratat de farmacologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1998

STROESCU VALENTIN – Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicala Bucuresti 2001

VOICULESCU GH. MARIN – Boli infectioase, Volumul I, Ed. Medicala Bucuresti 1989