Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca [623371]

Universitatea de Medicină și Farmacie
“Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

COMPARAȚIE ÎNTRE
FOTOCOAGULAREA LASER
ȘI INJECTAR EA
INTRAOCULARĂ DE AGENȚI
ANTI -VEGF ÎN RETINOPATIA
PREMATURITĂȚII

Îndrumător științific ,
Prof. Dr. Simona Delia Nicoară
Absolvent: [anonimizat]
2017

2

Cuprins

Introducere……………………………………….. …………………….. …………………. …….4

Parte a General ă

Capitolul 1. Dezvolta rea și vascularizația normală a retinei ……………… ………7
1.1 Perioada embrionară de dezvoltare a vascularizației
retinei ne………………………………….. ……………………………….. ………7
1.2 Factorii angiogenetici și vascularizația retinei ………….. …………… .8
Capitolul 2. Etiop atogeneza și epidemiologia retino patiei prematurității ……. .9
2.1.1 Oxigenoterapia și retinopatia prematurităț ii………………………..10
2.1.2 Factorii de risc ai retinopatiei prematurității…………………………11
2.2 Incidența retinopatiei prematurității…………………………………….. 13
Capitolul 3. Diagnosticul retinopatiei prematurității……………………………….. .14
3.1 Manifestări clinice…………………………….. ……………………………… 14
3.2 Locali zarea și stadializarea retinopatiei prematurității……. ………15
3.3 Diagnostic ul diferențial……………………………………………………… 20
Capitolul 4. Screening -ul și profilaxia retinopatiei pre maturității……………….20
4.1 Screening -ul retinopatiei prematurității……………………. …………. .20
4.2 Profilaxia retinopatiei prematurității…………… ………. ……………. …22
Capitolul 5. Metode de tratament ale retinopatiei pre maturității………… …….22
5.1 Fotocoagularea LASER……………………….. ……………………. …….23
5.1.1 Principii și tehnică……….. ………………… …………….. ……………….23
5.1.2 Avantajele și dezavantajele tehnicii… …………………… …………..24
5.2 Agenții anti – VEGF…………………………. ……………………………….. .25
5.2.1 Principii și tehnică………………………… ………………………………..25
5.2.2 Avantajele și dezavantajele tehnicii……. …………………………….26
Capitolul 6. Evoluți a retinopatiei prematurității………………………… …………….27
6.1 Regresia retinopatiei prematurității …………………… ……….. ….27

3
6.2 Complicațiile reti nopatiei prematurității………… ….……….….. ….29
6.3 Prognosticul retinopatiei prematuri tății……………………… ………….29

Partea special ă

Capitolul 1. Introducere ………………………………….. ………………………….. ……..31
Capitolul 2. Material și metodă ………………………………… ………………………….32
Capitolul 3. Rezultate…… …………………………………………. ………………………..35
Capitolul 4. Discuții …………………………………………….. …………………………… .50
Concluzii………………………………………………………………… ……………………….55

Bibliografie………………………. ……………………………………. ……………….. ………56

4
Introducere

Retinopatia prematurității reprezintă o afecțiune proliferativă a
vasculariza ției retinei caracteriza tă prin alterarea angio genezei la nivelul
retinei periferice, incom plet dezvoltate în cazul nou -născuților prematur.
Etiologia bolii este una multifactorială, mai multe cauze ducând la apariția
neovas cularizației la nivelul retinei. Aportul cel mai mare în apariția
patologiei îl au episoadele de hipoxie și hipero xie tisulară r etiniană , ce
produc variați i importante ale concentrațiilor factorului de creștere a
endoteliului vascular – VEGF (Vascular endothelial g rowth factor) la acest
nivel. De asemenea un rol important îl are statusul imatur al retinei, corelat
cu vârsta gestațională mică și greutatea scăzută la naștere a prematurilor.
Deși s -au făcut progrese considerabile în înțelegerea etiopatogenezei
retinopatiei prematurității încă nu s-a putut stabili existența unui factor
determinat principal ce ar putea fi evitat. D e aceea instituirea screening -ului
la momentul oportun și a tratamentului precoce este unica alternativă ce
scade incidența complicați ilor st ructurale și funcționale.
Această patologie este o importantă complicație a prematurității și
este în c ontinuare prima cauză de cecitate prevenibil ă în cazul copiilor, în
ciuda progreselor înregistrate în privința tratamentului disponibil.
Patologia fost descrisă pentru prima d ată la începutul anilor 1940 sub
denumirea de fibroplazie retrol entală fiind cor elată la acel moment cu
expunerea prematurilor la admin istrarea excesivă a oxigenului în
incubatoare . Incidența retinopatiei prematurității a cunoscu t variații de a
lungul timpului înregistrându -se trei epidemii : prima între anii 1943 -1953 ,
atunci când a devenit posibilă administrarea de oxigen în incubatoare le
închise, cea de -a doua a fost corelată cu scăderea mortalităț ii asociate
prematurității, nou -născuți cu greutate foarte mică supraviețuind și astfel a
crescut morbiditatea retinopati ei prematurității . O a treia epidemie a fost
înregistrată la începutul anilor 2000, atunci când un număr crescut de cazuri
severe de retinopatie a prematur ității au fost înregistrate în ț ările în curs de

5
dezvoltare, unde unitățile de neonatologie nu erau d otate adecvat cu
echipament pentru monotorizarea ad ministrării oxigenul ui.1
Retinopatia prematurității are o evoluție progresivă, de aceea este
necesar un diagnostic precoce ce constă în screening -ul nou-născuților
prematuri și o intervenție terapeutică r apidă pentru a minimaliza riscul de
apariție a complicațiilor severe precum: scăderea importantă a acuității
vizuale sau cecitatea.
Terapia retinopatiei prematurității a evoluat de a lungul timpului,
tendința actuală fiind de a minimaliza efectele adverse ale tehnicilior ablative
(crioterapia și fotocoagularea laser ), care prin inflamație duc la apariția
cicatricilor la nivelul retinei, coroidei sau chiar a înt regului glo b ocular –
situație întâlnită în cazul crioterapiei . Aceste tehnici duc la reducer ea câmpul
vizual al pacientului și au fost corelate cu o incidență mai mare a erorilor de
refracție ce apar după aplicarea tratamentului.2 Acestea sunt înlocuite prin
tratamentul farmacologic, ce constă în injectar ea intraoculară de agenți anti –
VEGF (bevac izumab, r anibizumab). Mintz -Hittner au fos t primii care au
realizat un studiu clinic prospectiv, randomizat și controlat prin care au
dovedit că rata de recurență este mult mai scăzută în ca zul injectării
intraoculare de b evacizumab comparativ cu fotocoagu larea laser, în mod
particula r în cazul afectării zonei I.3
Scopul lucrării actuale este de a compara rezultatele celor două
opțiuni t erapeutice: fotocoagularea laser și injec tarea de inhibitori VEGF în
tratament ul retinopatiei prematurității. Rezul tatele vor fi utilizate pentru
crește rea calitatății managmentului bolii, deoarece vom putea alege
tratamentul care oferă cele mai multe beneficii prin reducerea incidenței
complicațiilor structurale și obținerea celui mai bun rezul tat funcți onal.

6

PARTEA GENERALĂ

7
1. Dezvoltarea și vascularizația normală a retinei

1.1. Perioada embrionară de dezvoltare a vascularizației
retin iene
Retina nu ar e vascularizație până în luna a -4-a a dezvoltării
intrauterine, perioadă în care este susținut ă metabolic prin difuziune de către
vascularizația sistemului hialoid și a coroidei, ce se formează încă din
săptămânile 6 -8 ale vieții intrauterine. Atunci când sistemul hialoid nu mai
face față la nevoile crescute metabolic e, acesta este înlocuit de
vascularizația retiniană ce se dezvoltă din complexele vasculare derivate din
vasele hialoide.
În săptămâna a-16-a a vieții intrauterine vascularizația retinei începe
să se dezvolte de la discul optic spre ora serrata nazală , situată anterior.
Acest proce s continuă în cazul vascularizației nazale până în săptămâna a –
36-a a vieții intrauterine , iar în cazul celei temporale continuă și în prima lună
postpartum.4 Retina temporală este mai susceptibilă la variații le
concentrației de o xigen , fiind localizarea cea mai frecventă a patologiei
vasoprolifera tive ce afectează nou -născuții prematur.
Perioada cuprinsă între săptămânile 28 -40 ale vieții intrauterine
reprezintă perioada cea mai activă pentru creșterea și dezvoltarea oculară,
de aceea prematurii cu greutate sau vârstă gestațională extremă sunt mai
susceptibili în a dezvolta forme severe ale retionaptiei prematurității.
Retina are o dublă vascularizație, una superficială, reprezentată de
vasele coroidiene , ce asigură sc himburile de oxigen prin difuziune și una
profundă, reprezentată de vasele retiniene propriu -zise. Acestea se dezvoltă
din plexuri capilare distincte : unul superficial și altul profund. În final retina va
fi vascularizată de artera re tiniană ce ntrală din care se desprind ramuri cu
dispoziție radială ce pornesc de la discul optic.
În formare a vaselor retiniene concur ă două mecanisme:
vasculogeneza – mecanism independent de necesitățile metabolice retini ene,
ce are loc între săptămânile 12 și 21 ale vieții intrauterine prin dezvoltarea

8
din celule precursoare vasculare și angiogeneza – ce caracterizează
perioada curpinsă între săptămânile 17 și 40 ale vieții intrauterine, m ecanism
aflat în strânsă legătură cu metabolismul , hipoxia stimulând dezvoltarea
vaselor .5 În timpul dezvoltării vascularizației, astrocitele – celule le gliale
localizate la nivel retinian, sunt o importantă sursă de VEGF, factor
angioge netic primordial în dezvoltarea fiziologică a vaselor de la nivelul
retinei.6
1.2. Factorii angiogenetici și vascularizația retinei
Factorii angiogenetici implicați în dezvoltarea vascularizației retinei
sunt următorii: IGF 1 (Insulin Growth F actor 1), VEGF ( Vascular E ndothelial
Growth F actor), FGF ( Fibroblast Growth F actor), TGF β (Transforming Growth
Factor), PDGF ( Platelet Derived Growth Factor), Hepatocyte Growth
Factor.6
Cel mai important factor angiogenetic este reprezentat de VEGF ,
citokină oxigen -dependent ă cu un puternic efect mitogen asupra celulelor
endoteliale . Acesta este implicat în toate stadiile de dezvoltare a
vascularizației, atât în angiogeneza fiziologică din perioada intrauterină , cât
și în neovascularizația anormală ce apare după naștere. VEGF -ul de la
nivelul retinei este secretat în mod n ormal de celulele mezenchimale
fuziforme și de astrocite , iar în situațiile patologice de către retina
ischemică.7
Gena VEGF este responsivă la presiune parțială a oxigenului, astfel
hipoxia stimulează transcripția genei, pe când hiperoxia inhibă transcrip ția
ducând la scăderea concentrației VEGF -ului. Concent rațiile de oxigen sunt
scăzute, dar relativ constante în perioada prenatală, acestea cresc
postpartum, dar își păstrează caracterul constant la nou născuții la termen,
însă în cazul prematurilor din ca uza detresei respiratorii asocia te, a
oxigenoterapiei , există stări de hipoxie și hiperoxie tranzitorie ceea c e duce
la concentrații variabile de oxigen și implicit a celui de VEGF la nivelul
retinei. De asemenea în cursul dezvoltării , retina induce o hipoxie fiziologică

9
locală prin creșterea nec esarului metabolic, astfel creșterea VEGF -ului
stimulează angiogeneza retiniană.8
În cazul retinopatiei prematurității zonele extinse de retină avasculară
sunt responsabile de secreția excesiv ă a VEGF -ului în retina și vitros, ceea
ce duce la apariția neovascularizației, caracterizată prin vase anormale,
fragile , ce se rup ușor și astfel se dezvoltă complicațiile sever e ale
retinopatiei prematurității: hemoragiile în vitros, cicat ricile fibrova sculare,
dezlipirile de retină tracționale.
IGF 1 (Insulin Growth F actor 1) este responsabil de optimizarea
activității VEGF -ului care prin activarea lui induce un semnal pro-
angiogenetic . Acesta este indepen dent de concentrația oxigenului, d ar este
corelat cu vârsta gestațională și greutatea la naștere. Principala sursă de
IGF 1 în perioada intrauterină este ficatul fătului, placenta și lichidul amniotic,
o naștere prematură privează nou- născutul de efectele acestuia, ducând la
stoparea dezvolt ării vascularizației retine i. 9

2.1 Etiopatogeneza și factorii de risc asociați retinopatiei prematurității
Retinopatia prematurității reprezi ntă o boală vasculară a retinei ce
are la bază alterarea dezvoltării normale a vascularizației la nive lul retinei
imature. Principalul fenomen constă în apariția neovasculariza ție
caracterizată prin vase slab diferențiate în segmentul posterior , ca rezultat al
unui dezechilibru între factorii pro -angiogenetici și c ei anti-angio genetici.
Principala citokină pro-angiogenetică implicată în dezvoltarea patologică a
neovascularizației retiniene este VEGF -ul.
Etiologia retinopatiei prematurității este una multifactorială , numeroși
factori fiind incriminați de a lungul timpului în dezvoltarea acestei patologii.
Cele mai importante cauze ce favorizează dezvoltarea retionopatiei
prematurității sunt : vârsta gestațională mică și greutatea la naștere scăzută,
caracteristice statusului nou-născut ului înainte de termen, supus
administrării de oxigen .

10
2.1.1 Oxigenul și retinopatia prematurității
Oxigenoterapia a fost introd usă în terapia intensivă a nou -născuților
prematuri la începutul anilor 1940, atunci când a devenit posibilă
administrarea de oxigen concentrat în incubatoa re. Deși s -a observat o
scădere a mortalități i și a complicațiilor sistemice prin susținerea funcții lor
vitale, această scădere a fost însoțită de o creștere semnificativă a incidenței
retinopatiei prematurității. După această primă epidemie s -a stabilit că
oxigenul are un aport important în dezvolta rea și creșterea severit ății
retinopatiei prematurității. 10
În etiopatogeneza retinopatiei prematurității se dis ting două faze: una
acută și alta cronică, ambele dependente de presiunea parțială a oxigenului,
fluctuațiile presiunii oxigenului fiind implicate atât în dezvoltarea, cât și în
progresia retinopatiei prematurității .
Faza I, denumită și acută sau activă , este caracterizată de o
vasoconstricție a vaselor retiniene imature, ca răspuns la hiperoxie .
Intrauterin , presiunea oxigenului este scăz ută de aproximativ 30 Pa, însă în
momentul nașter ii se produce o hiperoxie relativă fiziologică, presiunea
parțială a oxigenului crescând la aproximativ 80 Pa.
La nou -născuții la termen sau la cei cu vase retiniene normal
dezvoltate această creștere a presiunii parțiale a oxigenului nu produce
modificări a le dezvoltării vascularizației. Î n cazul prematurilor , alături de
hiperoxia fiziologică indusă de schimbarea mediului intrauterin ,
oxigenoterapia agravează acest status ducând la întrerupere a dezvoltăr ii
normale a retinei.
Hiperoxia produce o vasoconstricție arteriolară ce determină
obliterarea lumenului vaselor retiniene, în consecință ischemia retiniană
periferică se extinde determinând un dezechilibru la n ivelul factorilor
angiogenetici. În faza acut ă VEGF -ul suferă un proces de down regulation,
concentrația lui fiind invers proporțională cu cea a oxigenului. În acest stadiu
se poate produce regresia spontană, sev eritatea leziunilor cicatriceale
depinzând de stadiul în care s -a produs regresia.

11
Cea de -a doua fază este caracterizată de proliferarea vasculară și
glială ce duce la apariția neovascularizației, o vascularizație anormală în
zona avasculară a retinei incapabilă să asigure aportul norm al de oxigen la
nivelul acesteia. Alături de neovase se dezvoltă și o serie de șunturi arterio –
venoase ce vor accentua hipoxia . Stare de hipoxie indusă alături de
scăderea presiunii parți ale a oxigenului vor duce la creșterea concent rației
de VEGF.
Din faza croni că, boala poate evolua în două sensuri, fi e se pro duce
involuția fenomenelor de vascularizare retiniană aberantă , fie se dezvoltă
leziunile cicatriciale ce duc la apariția complicațiilor severe, ce au un impact
deosebit asupra calitații vieții deoarece acuitatea vizuală poate scădea
parțial pân ă la abolirea totală a acesteia – retinopatia prematurității fiind în
continuare prima cauză de cecitate prevenibilă la copii din întreaga lume.5

2.1.2 Factorii de risc
În etiologia retinopatiei prematurității s unt implicați numeroși factori
etiologici, cu un aport diferit în dezvoltarea și evoluția acestei patologii.
Acești factori pot fi împărțiți în: factori nemodificabili, cum sunt cei genetici și
factori modificabili, intra – și extrauterini.
Factorii genetici pot juca un rol important în patogeneza retinopatiei
prematurității prin polimorfis mul producției de VEGF , situație în care conferă
o susceptibili tate diferită în cadrul grupelor populaționale . De asemenea s-a
decelat implicarea la un anumit grup de pacienți mutația genei NDP
implicată și în boala Norrie – boală genetică cu t ransmitere X – linkată.11
Gena NDP este implicată în codificarea potențialului angiogentic, proteina
norrin fiind un ligand ce activează semnalul pentru căile de transducție
implicate î n dezvoltarea precoce a retinei.12
Factorii modificabili sunt cei care prin cumulare a lor duc la
dezvoltarea bolii și caracterizează severitatea bolii. Boala se dezvo ltă între
săptămânile 32 -34 post concepție, responsabili de apa riția ei fiind factorii

12
primari, intrauterini ce sunt comuni tu turor copiilor care vor dezvolta boala.
Peste acești factori se suprapun unele condiții extrauterine care favorizează
evoluția și severitatea bolii. Cel mai important factor de risc prevenibil este
prematuritatea. P rincipalii factori secundari implicați în apariția patologiei
sunt vârsta gestaționa lă mică, în special mai mică de 32 s ăptămâni și
greutatea scăzută la naștere, mai mică de 1200 grame , acești factori fiind
responsabili de timpul de acțiune a factorilor extrauterini ce favorizează
apariția bolii. Formele cele mai severe se întâlnesc la prematurii cu greutate
mai mică de 1500 grame și vârsta gestațion ală mai mică de 32 de
săptămâni.12, 13
Alături de greutatea la naștere scăzută, vârsta gestațională mică ,
scorul Apgar mic, există o serie de factori suplimentari , reprezentați de
afecțiuni sistemice care cresc riscul de dezvoltare a unei retinopatii mai
severe . Prezența următoarelor comorbidități ale nou-născutul ui prematur
necesită ventilație mecanică prelungită pentru administarea oxigenoterapiei
post-partum și sunt considerate la risc: sindromul de detresă respiratorie,
displazia bronho -pulmonară, persiste nța ductului arterial, sepsisul ,
hemoragiile intraventriculare, icterul neonatal prelungit, anemia severă,
enterocolita necrotizantă .14 Aceste asocieri sistemice se întâlnesc cu o
frecvență mai mare la prematurii cu o greutate scăzută la naștere.
Severitatea retinopatiei prematurității fiind un marker pentru dizabilitate în
viața de adult deoarece printr -o int ervenție terapeutică inadecvată se
produce scăderea acuității vizuale și implicit apariția handicapului .13
De asemenea o serie de factori materni pot crește riscul de
dezvoltare a retinopatiei prematurității, acest lucru datorându -se riscului
crescut de na ștere prematură: vârsta înaintată, sarcina gemelară, fertilizarea
in vitro – prin riscul crescut de naștere prematură și prin gemelaritate ,
preeclampsia, diabetul zaharat, fumatul, transfuziile de sânge, inflamațiile
sistemice, hipertiroidismul, operația cezariană.15,16 S-a dovedit că anemia

13
feriprivă maternă crește riscul de retinopatiei prin inducerea unei stări
hipoxice suplimentare .17
Prin studiul Light -ROP s-a demonstrat că prin scăderea expunerii la
lumina ambientală nu se scade riscul de a dezvolta retinopatie a
prematurității, deoarece stratul extern al retinei consumă mai mult oxigen la
întune ric, deși inițial se credea că se diminuează str esul oxidativ la acest
nivel. 18

2.2 Incidența retinopatiei prematurității
Retinopatia prematurității a cunoscut o serie de variații datorate , fie
progreselor înregistrate în îng rijirea nou -născuților prematur, fie prin efecte le
adverse ale administrării de oxigen la concentrații ridicate și d urată
prelungită . efecte care la introducerea oxigenoterapiei nu erau cunoscute.
Studiul CRYO -ROP a fost cel mai amplu studiu ce a urmărit evoluția
patologiei în faza acută și a demonstrat că incidența retinopatiei variază în
funcție de greutatea la naștere: 47% din prematurii cu greutatea între 1000 –
1250 grame vor dezvolta o formă de retinopatie, pe când cei cu greutatea
sub 750 grame au un risc de 90%. De asemenea vârsta gestațională
prezintă variații semnificative în cuantificarea riscului de a de zvolta boala:
83% din cei cu vârsta gestațională mai mică de 28 de săptămâni vor face
forme severe de retinopatie a prematurității, pe când doar 30 % din cei cu
vârsta mai mare de 31 de săptămâni vor fi afectați. Tot în același studiu s -a
demonstrat difere nța incidenței retinopatiei în funcție de gen și rasă: genul
masculin și r asa albă fiind mai afectați.19
Rata instalării cecității variază în funcție de nivelul de dezvoltare
economică a țării , deoarece acesta se reflectă în calitatea serviciilor
perinat ale. Au fost înregistrate incidențe foarte ridicate în țările în curs de
dezvoltare și în cele în care economia are o expansiune rapid ă- India, China;
în timp ce în ț ări precum: Regatul Unit al Marii Britanii și Statele Unite ale

14
Americii înregistrează rate scăzute de dezvoltare a c ecității : 3%, respectiv
13%.20
Controlul acestei patologii reprezintă o prioritate pentru Organizația
Mondială a Sănătății deoarece patologia este gr evată de complicații grave
care scad calitatea vieții și produce în continuare un număr mare de pacienți
care ajung în stadiul de abolire completă a acuității vizuale și implicit
presupun costuri mari pentru sistemele sociale și medicale.

Capitolul 3. Dia gnosticul retinopatiei prematurității
3.1 Manifestări clinice
Clasificarea Internațional ă a Retinopatiei Prematurității (ICROP)
stabilește standardele pentru clasificarea clinică a retinopatiei prematurității
bazân du-se pe severitatea ( stadiul) , localizarea anatomică (zona) ,
extinderea bolii (clock hours – ore de ceas) și prezența sau absența Bolii P lus
(vase dilatate sau tortu oase la nivelul retinei posterioare) . Această clasificare
a fost publicată pentru prima dată în anul 1984, ulterior fiind re vizuită în anii
1987 și 2005 .21

3.2 Localizarea și stadializarea retinopatiei prematurității
Localizarea retinopatiei prematurității
Pentru a d escrie extinderea vascularizației anormale, studiul ICROP
a stabilit 3 zone de localizare anatomică dispuse concentric în jurul discului
optic pentru a descrie vascularizația anormală . Toate zonele au centrul
dispus în discul optic, deoarece dezvoltarea vascularizației începe de la
nivelul acestuia.
Zona 1 este reprezentată de un cerc imaginar cu raza egală de d ouă
ori distanța dintre di scul optic și centrul maculei (distanța
interpapilomaculară) și centrul în discul optic.
Cea de a doua zona se întinde concentric extern față de zona 1,
cercul având raza de la centrul di scului optic tan gențial cu ora serrata naza lă
(ora 3 la ochiul drept și ora 9 la cel stâng).

15
Zona semilunară reziduală cu localizare temporală, anterior de zona
2, tangentă cu ora serrata temporală este descrisă ca fiind cea de a treia
zonă și este ultima vascularizată, deci este zona cea mai susce ptibilă la
dezvoltarea retinopatiei prematurității. Prin conveție zonele 2 și 3 sunt
considerate mutual exclusive.
La rândul lor zonele sunt împărțite în cadrane, fiecare a câte 30○
grade și de asemnea sunt împărțite în ore de ceas, descrise în sens orar
pentru a putea preciza cât mai exact extinderea bolii.
În practica clinică se identifică porțiunea cea mai anterioară a retinei
normal vascularizate, după care se identifică zonele de vascularizație
anormal ă. Există o corelație directă între severitatea bolii și suprafața retinei
avasculare, astfel se poate aprecia evoluția, riscul apariției complicațiilor și
stabilire a conduitei terapeutice. Localizarea marginii dintre zona
vascularizată și cea avasculară f iind un important semn prognostic, trecerea
se face treptat, aspectul modificându -se de la unul translucent la o zonă de
gri, relativ opacă.

Stadializarea
Stadializarea descrie răspunsul anormal vascular la joncțiunea dintre
retina avasculară , imatură anterioară și regiunea p osterioară vascularizată
normal și este reprezentat ă de gradul de extindere a vascularizației
patologice. Cea mai severă manifestare este cea care dă stadiul retinopatiei.
În cazul în care același ochi prezintă mai multe stadii, cel mai avansat stadiu
este cel care dictează tratamentul , dar este necesară înregistrarea tuturor
modificărilor cu precizarea localizării și a extinderii. Au fost descrise cinci
stadii, primele trei fiind carcateristice fazei active a bolii, iar stadiil e 4,5 celei
cronice, cicatriciale. Retina nou -născutului prematur este considerată a priori
imatură și incomplet vascularizată de aceea se impune screening -ul pentru
retinopatia prematurității.
Stadiul 1 este caracterizat de apariția unei structuri tortuo ase, subțiri,
fine, nereliefate, albe , situată la joncțiunea dintre retina vascularizată

16
posterior și cea avasculară situată anterior, ce poartă denumirea de linie de
demarcație . Această linie este mai proe minentă în regiunea temporal ă a
retinei și este î nsoțită de arborizații vasculare an ormal dezvoltate
perpendiculare pe linia de demarcație.
În cel de -al doilea stadiu linia de demarcație devine reliefată peste
planul retinei , cre scând în înălțime și lățime , are culoarea roz -albicioasă și
poartă denumirea de creastă ( “ridge ”) și rep rezintă o structură
mezenchimală . Vasele retiniene anormale intră în creastă și prezintă
numeroase arborizații. Suplimentar s e dezvoltă aglomerări arterio -venoase
cu aspect de “pop-corn”, suplimentar pot fi observa te neovase pe suprafața
retinei, situate posterior de creastă.
Stadiul 3 este caracterizat de apariția proliferării fibrovasculare
extraretinine ce continuă porțiunea posterioară a crestei și de asemenea
apariția neovascularizației extraretiniene, acompaniat ă de creșterea vaselor
în și deasupra crestei , proiectând în cavitatea vitrosului , de aici provenind și
riscul crescut de hemoragie în vitros. În funcție de extinderea țesutului fibros
în vitros stadiul 3 poate avea trei forme: ușoară, medie și severă.
Stadiile 4 și 5 sunt caracterizate de leziuni cicatriceale ce apar în
urma tracționării retinei. În cadrul stadiului 4 sunt incluse dezlipirile parțiale
de retină ce interesează zona II și III. Stadiul 4 are două subcategorii în
funcție de interesarea maculei: stadiul 4 A – dezlipire de retină extrafoveală
(periferică) și stadiul 4 B- dezlipire de retină foveală (centrală). Forma
dezlipirii de retină este una concavă și circumferențial orientată, având ca
punct de pornire zona de atașare a țesutului fibr ovascular și continuă spre
zona vasc ularizată pe o direcție antero -posterioară. În formele progresive
țesutul fibros continuă să tracționeze retina , astfel dezlipirea de retină
extinzându -se atât anterior, cât și posterior.
Stadiul 5 cuprinde dezlipirea de retină totală cu tunelizarea țesutului
fibros ce are o formă de pâlnie ( ”funnel shaped”) – deschisă (stadiul 5 A) sau
închisă (stadiul 5 B). În etiologia dezlipirii de retină poate fi implicat în
principal mecanismul tracțional și în mai mică măsură cel exudativ. Conform

17
Yanoff dezlipirea de retină poate fi descrisă după următoarele confi gurații :
închisă sau deschisă, în asociere cu localiz area anterioară sau
posterioară.22
În funcție de deschiderea și închiderea tunelului sunt descrise trei
forme posibile de conf igurații: cea mai frecventă fiind configurația concavă
cu extindere spre discul optic – tunel deschis anterior și posterior, apoi se
întâlnește configurația cu deschidere îngustă atât anterioară, cât și
posterioară, situație în care dezlipirea de retină este local izată în spatele
cristalinului.23
Rezultatul dezlipirii de retină totale și a proliferării fibrovasculare
conduc la apariția leucocoriei, ce a dat în trecut denumirea bo lii de
fibroplazie retrolentală.

Boala Plus
Boala P lus reprezintă o formă severă a retinopatiei prematurității
caracterizată de existența vase lor de sânge tortu oase și dilatate în cel puțin
două cadrane ale fundului de ochi posterior. Aceasta arată caracterul activ al
bolii și tendința spre progresie a retinopatiei , fiind marca in suficienței
vasculare, prin care șuntul sangvin periferic este suprasolicitat și duce la
dilatarea marcată a venelor retiniene și tortuozitatea arterelor retiniene
periferice ale polului posterior . Asociat b oala Plus poate prezenta: rigiditate
pupilară, tulburarea (haze) vitrosului și dilatarea vaselor irisului. Prezența
bolii P lus se notează cu simbolul „+” după numărul stadiului bolii.
Există și un stadiu pre -Plus în care se întâlnește o vascularizație
anormală, cu vase tortuoase și dilatate situate la nivelul polului posterior ,
însă insuficient pentru a fi clasificate ca boală Plus. Acest stadiu are risc
crescut de progr esie spr e stadiul de boală P lus în care tortuozitatea și
dilatarea cresc în gravitate.21

18
Retinopatia agresivă posterioară
Retinopatia agresivă posterioară (APROP) sau rush disease este o
formă extrem de rapid progresivă a retinopatie prematurității, cu incidență
scăzută, dar care în lipsa intervenției terapeutice evoluează în câteva zile la
dezlipire totală de retină (stadiul 5) .
În evoluție , această formă de retinopati e sare peste stadiile 1 -3 și
evoluează direct cu modificări ale vascularizației rapid instalate, cu
localizare posterioară, cel mai adesea în zona I și în zona II posterioară , ce
sunt r eprezentate de vase ce se extind circumferențial de la joncțiunea dintre
zona avasculară și cea cu vascularizație normală și șunturi arterio -venoase
(anasto moze) ce se extind din aproape în aproape între cele două regiuni.
Însă există situații în care APROP se descrie doar ca o rețea de neovase la
nivelul interfeței dintre retina vascularizată și cea nevascularizată .
Retinopatia agresivă poate fi acompaniat ă de boala Plus, ce are de
asemnea un caracter agresiv , deoarece este localizată în toate cadranele,
iar dilatările și tortuozitățile sunt importante, uneori fiind greu de făcut
distincția între artere și vene. Acest carcater agresiv al bolii Plus explică și
incidența crescută a hemoragiilor intravitriene , produse prin ruperea vaselor
de la nivelul joncțiunii retinei ava sculare și a celei vasculare, ce fac posibilă
progresia rapidă spre dezlipire de retină totală în decurs de câteva zile.
Această formă are un prognostic infaust pentru nou -născuții încadrați
în această formă de boală , deoarece evoluția este una agresivă , răspunsul
la terapie nu este mereu cel așteptat, iar în situația în care nu se intervine
rapid terapeutic cecitate a se instalează în câteva zile.2

Tipul retinopatiei prematurității
Pentru stabilirea conduitei terapeutice, în anul 2004 s -a efectuat un
trial clinic randomizat – ETROP – Early Treatement for Retinopaty of
Prematurity, în urma căruia s -au adaptat ghidurile terapeutice pentru
tratamen tul retinopatiei prematurității. Necesitatea acestui studiu a provenit
din faptul că deși terapia ablativă a dus la reducerea apariției dezlipirii de

19
retină, nu s -a observat o modificare semnificativă a creșterii acuității vizuale,
deoarece tehnici le ablative sunt responsabile de reducerea câmpului vizual
prin distrugerea retinei. De asemenea era stringentă stabilirea indicațiilor
pentru un tratament cât mai precoce , pentru obținerea celor mai bu ne
rezultate morfo -funcționale .2
Conceptul de boală th reshold (boală prag) care în trecut era
criteriul principal de instituire a tratamentului a fost înlocuit pentru o
intervenție mai rapidă și astfel un prognostic mai bun. Boala threshold era
definită ca afecta rea a cel puțin cinci cadrane ( clock hours) con tingente sau
a opt zone cumulative de r etinopatie stadiul 3 în zonele I și II , plus existența
bolii Plus. Se descria și un stadiu pre -threshold ce reprezenta o retinopatie a
prematurității cu risc crescut de progresie în boală threshold, definită ca fiind
orice afectare a zonei I, fără criterii de boală prag sau zona II sau stadiul 2
cu boală plus sau existența stadiului 3 fără boala plus în zona II, dar fără a
îndeplini criterilor celor cinci cadrane contingente sau a celor opt cumulative.
Aceste două concepte actual sunt incluse în tipul 1 de retinopatie a
prematurității.2
Astfel s -au stabilit două tipuri de retinopatie în funcție de stadiul bolii,
de zona afectată și de existența bolii Plus. Tipul 1 este cel care necesită
tratament urgent în primele 7 2 ore după diagnostic și curpinde urmatoarele
afectări ale retinei: orice stad iu a retinopatiei în zona 1 cu existența bolii
Plus, stadiul 3 în zona 1 fără prezența bolii Plus și în cazul stadiului 2 sau 3
în zona 2, acompaniată de existența car acteristici lor bolii P lus.
Tipul 2 cuprinde stadiul 1 sau 2 localizate în zona 1, fără boala Plus
și stadiul 3 în zona 2, fără boala Plus. Acest tip nu necesită intervenția
rapidă, însă se menține sub observație, orice modificare ce duce la
creștere a stadiului sau ex tensie a bolii necesită intervenție terapeutică
rapidă .2

20
3.3 Diagnostic diferențial
Există o serie de patologii care trebuie luate în considerare pentru a
realiza diagnosticul diferențial al retinopatiei prematurității. Retinoaptia
prematurității este o leziune vasculară a retinei periferice, astfel trebuie
diferențiată de alte leziuni vasculare ce interesează această regiune :
incont inentia pigmenti, retinoschizis X-linkat, vitroretinopatie exudativă
familială. De asemenea intră în discuție patologia care se manifestă în
primele luni de viață, de exemplu: cataracta congenitală, persistența
vitrosului primitiv, pliu falciform congenital, retinoblastomul și boala Norrie .24
Lipsa tratamentului sau instituirea lui tardivă duc la apariția
leucocoriei prin dezvoltarea unei structuri fibroase, de culoare albă, cu
localizare retrolentală. Această structură trebuie diferențiată de alte patologii
ce se caracte rizează prin existența leucocoriei: toxocara, retinoblastomul,
dezlipirea de retină exudativă, hemangiom coroidal difuz . 22
Pentru efectuarea diagnosticului diferențial se recurge în primul rând
la examenul clinic al fundului de ochi, urmat apoi de explorări paraclinice
țintite pentru patologia suspectată: teste genetice în mala diile genetice sau
metode ima gistice precum ecografie oculară, OCT, computer tomografia în
patologia tumorală .22

Capitolul 4. Screening -ul și profilaxia retinopatiei prematurității

4.1 Screening -ul retinopatiei prematurității
Screen ing-ul reprezintă procedeele și tehnicile de investigație a
populației în scopul identificării unei anumite boli la persoanele c are prezintă
factori de risc. În cazul retinopatiei prematurității aceste criterii sunt variabile
în funcție de protocoalele aplicate în fiecare țară.
Ca regulă generală toți nou -născuții cu vâ rstă gestațională mai mică
de 30-32 săptămâni și greutate la naștere mai mică de 1500 grame , cât și
cei cu greutate cuprinsă între 1500 și 2000 grame cu o stare clinică instabilă,

21
ce au un risc mare de a dezvolta retinopatie a prematurității, ar trebui
obligatoriu supuși screening -ului în vederea identificării modificărilor
vasculare într-un sta diu cât mai precoce pentru a minimaliza riscul scăderii
severe a acuității vizuale.25
Deoarece retinopatia prematurității se dezvoltă la câteva săptămâni
de viață extrauterină, screening -ul trebuie început la 4 -6 săptămâni
postnatal, când se efectuează pr ima examinare, urmând apoi să se
realizeze reevaluarea la intervale de 1 -3 săptămâni până când vascularizația
retinei atinge zona 3. De obicei se realizează min im două examinări, doar în
situația în care la prima examinare retina este complet vascularizată
bilateral, nu sunt necesare alte evaluări.
Nou-născuții cu retina incomplet vascularizată în zona 2 sau 3, dar
care nu au dezvoltat retino patie a prematurității, ar trebui să fie examinați la
2 săptămâni interval. În cazul în care investigațiile decelează prezența
retinopatiei prematurității tip 2, reevaluările se realizează de două ori pe
săptămână. În timp ce în situația existenței retinopatiei de tip 1 este
necesară intervenți a terapeutică prin ablația laser a retinei periferice sau
utilizarea agenților anti -VEGF în decurs de 72 de ore .
Tehnica utilizată pentru efectuarea screening -ului este oftalmoscopia
indirectă cu lentile de 28 D (20 D) , sub midriază indusă prin tropicamidă
0,5% și fenilefrină 2,5% cu o oră înaintea examinării . Evaluarea
oftalmoscopică se realizează sub anestezie locală și se utilizează un specul
de pleoape neonatal (blefarostat) . Examinarea segmentului anterior se
realizează cu HAND LIGHT – oftalmoscop și vizează identificarea
modificările vaselor irisului, a cristalinului.
Procedura poate avea efecte adverse respiratorii și cardiovasculare ,
de ace ea se recomandă supravegherea ti mp de 2 4-48 ore pentru apariția
apneei și a modificărilor tensionale.26 De asemenea se indică ca
supravegherea să continue pe terme n lung în cazul nou -născuților cu
retinopatie a preamturității, deoarece există riscul de a dezvolta: ambliopie,
erori de refracție, strabism.

22
4.2 Profilaxia retinopatiei prematurității
Deoarece retinopatia prematurității este o cauză importantă de
cecitate î n rândul copiilor se impune profilaxia acesteia pentru scăderea
incidenței patologiei la nivel mondial.
Profil axia primară constă în prevenirea prematurității prin
dispensarizarea corectă a sarcinii de către medicul de familie și medicul
ginecolog, acordându -se o atenție deosebită sarcinilor cu risc obstetrical
crescut . Se impune ca dieta gravidei să fie una echilibrată în nutrienți și
vitamine și de asemenea este importantă surpavegherea factorilor de risc
asociați unui risc de declan șare a unei naș teri premature ( preeclampsia,
eclampsia, malformații uterine, etc.).
În situația în care metodele de pro filaxie primară eșuează se impune
utilizarea metodelor de profilaxie secundară care constau în monotorizarea
principalilor factori de risc ce duc la ap ariția retinopatiei prematurității, cea
mai importantă măsură fiind limitarea oxigenoterapiei, păstrând saturația
oxigenului între 83 -93%, pentru a reduce riscul apariției patologiei
vasoproliferative . 27
Profilaxia terțiară constă în aplicar ea tehnicil or de tratament ce
împiedică apariția complicați ilor ce cauzează handicap pacienților – dezlipirea
de retină totală cu apariția cecității . Actualmente modalităț ile de tratament
utilizate sunt : terapia ablativă laser – gold standard -ul și injectarea de agenți
anti-VEGF.

Capitolul 5. Metode de tratament ale retinopatiei prematurității
Managmentul retinopatiei prematurității a suferit de a lungul timpului
o serie de modificări , tendința fiind de a alege tratamentul care prezintă cele
mai puține efecte adverse loc ale și sistemice și de asemenea cel care
permite asigurarea celui mai bun rezultat funcțional, caracterizat prin
existența unei acuități vizuale care nu interferă calitatea vieții pacientului.

23
5.1 Fotocoagularea LASER
5.1.1 Principii și tehnică
Ablația prin fotocoagulare laser (Light Amplification by S timulated
Emission of R adiation) a porțiunii avasculare a retinei – sursa principală de
VEGF, reprezintă gold standard -ul în tratamentul retinopatiei prematurității și
se aplică la 72 de ore de la di agnosticul acesteia. Această tehnică a înlocuit
crioterapia, deoarece rezultatele funcționale și anatomice sunt superioare,
iar tendința actuală este de a limita complicațiile cicatriciale și obținerea unei
acuități vizuale cât mai bune. 28, 29
Fotocoagularea laser scade în mod indirect concentrația locală de
VEGF prin distrucția retinei avasculare. Confor m studiului ETROP, terapia
LASER scade incidența și reduce progresia retinopatiei prematurității, dar în
același timp crește incidența dezlipir ii de retină și a complicaților, fiind totuși
o tehnică invazivă (12%). 2
Tratamentul ablativ prin fotocoagulare laser se efectuează pentru
retinopatia pre maturității localizată în zona I , orice stadiu , însoțit ă de
prezența bolii P lus sau zona I , stadiu 3 , dar fără boală Plus. De asemenea
constituie indicație pentru efectuarea fotocoagulării laser prezența
retinopatiei prematurității în zona II , în stad iul 2 sau 3, cu prezența bolii P lus.
Studiile au demonstrat superioritatea injectării inhibitorilor VEGF în
tratam entul bolii localizate în zona I , deoarece s -a constatat obținerea unei
acuității vizuale superioare .3
Fotoablația se aplică transpupilar, spoturile fiind dispuse circular pe
suprafața retinei avasculare, din proximitatea crestei , până ce atinge o ra
serrata. Pentru efectuarea tehnicii sunt necesare o diodă LASER cu
lungimea de undă de 810 nm, o lentilă de 28 dioptrii, depresor scleral și
picături midriatice. După e fectuarea tratamentului follow -up-ul se efectuează
la 1-2 săptămâni pentru a urmări a pariția eve ntualelor complicații.

24
5.1.2 Avantajele și dezavantajele tehnicii
Fotocoagularea laser a înlocuit crioterapia, deoarece are mai puține
efecte adverse cicatriceale, acesta fiind și principalul avantaj, alături de
costul redus al tehn icii.
Dezavantajele tehnicii derivă din faptul că tehnica este una distructivă
și de aceea există o se rii de complicații ce pot să apară după aplicarea
tratamentului. Dintre c omplicațiile acute amintim: edemul cornean, uveită
anterioară , modifi cări ale presiunii intraoculare ce poate evolua spre
glaucom , cataractă secundară și hemoragia intraoculară.22 În unele cazuri
s-a putut observa că după aplicarea tratamentului există riscul recurențelor
sau evoluției bolii spre dezlipirea de retină.2
Complicațiile pe termen lung au o severitate mai mare afect ând atât
din punct de vedere funcțional, cât și structural globul ocular. Reacțiile
adverse pe termen lung se corelează mai degrabă cu severitatea bolii, decât
cu tratamentul laser . Ablația retine i avasculare duce la dezvoltarea minimă a
segmentului anterior a retinei ceea ce duce la scăderea acuității vizuale prin
defecte de câmp vizual periferic. De asemenea studiile au demonstrat o
incidență crescută a erorilor de refracție, pacienții dezvoltând forme de
miopie severă, astigmatism sau strabism după tratamen tul retinopatiei
prematurității.30 Miopia severă apare cu o frecvență mai crescută în stadiul
3+, după tratamentul laser comparativ cu cel cu agenți anti -VEGF.31

5.2 Agenții anti – VEGF
5.2.1 Principii și tehnică
Injectarea intravitreană de agenți anti-VEGF (bevacizumab,
ranicizumab) – anticorpi monoclonali umani zați recombinați reprezintă noua
tendință în tratamentul retinopatiei prematurității, în sp ecial pentru forma
localizată în zona I , zona II posterioară , stadiul 3+ , forma acută posterioară
și pentru recidivele apărute după alt tratamen t, unde se consid eră a fi
tratamentul de salvare. În cazul retinopatiei localizate în zona II studiile au

25
demonstrat o incidență crescută a reci develor la distanță de câteva luni .3 De
asemenea s -a demonstrat eficacitatea administrării b evacizumabului în
cazurile c u rigiditate pupilară, neovascu larizație iridiană sau hemoragii
intravitriene.32
Tratamentul farmacologic este însoțit de un avantaj major ,
reprezentat de faptul că permite retinei să se dezvolte normal fără să o
distrugă integral , așa cum se întâmplă în cazul ablației prin fotocoagulare
laser, prezervând câmpul vizual .
Mecanismul de acțiune al agenților anti -VEGF este reprezentat de
inhibarea directă a activității factorului de creștere VEGF , exprimat de
celulele retinei avasculare, acesta fiind principala c auză de dezvoltare a
vascularizației anormale retiniene. Scăderea concentrației VEGF se produce
atât la nivel retinian, cât și la nivelul vitrosului.33
Agenții anti -VEGF au fost utilizați inițial în tratamentul patologiei
oncologice (cancer colo -rectal, rinichi, sân și c ancer bronho -pulmonar) ,
unde sunt administrați intarvenos. U lterior s-a observat beneficiul în terapia
bolilor neovasculare retiniene ale adultului, precum degenerescența
maculară legată de vârstă , prin administrare acestora intraocular . În cazul
retinopatiei prematurității tratamentul este unul off -label, deoarece nu există
studii care să identifice complicațiile sistemice și efectele adverse pe termen
lung a terapiei cu agenți anti -VEGF, astfel se iau în considerare beneficiile
în detrimentul riscurilor.
Acțiunea agențiilor anti -VEGF poate fi de blocare parțială sau totală a
tuturor izoformelor VEGF -A, aceștia f iind anticorpi umani recombinați. 6
Agenții anti -VEGF nu se administrează în stadiile 4 și 5 , deoarece
accelerează dezlipirea de retină prin involuția rapidă a neovaselor și prin
fibrozarea rapidă, însoțită de contracția țesutului cicatricial, toate aceste
efecte fiind rezultatul reducerii bruște a concentrației locale de VEGF.3
Follow -up-ul în ca zul injectării de ag enți anti -VEGF se realizează o
dată pe săptămână în prima lună, apoi o dată la 2 -3 săptămâni în lunile 2 și

26
3, urmând ca urmărirea evoluției să continue cu un control o dată pe lună
până când vascularizația este completă. 3

5.2.2 Avantajele și dezavantajele tehnicii
Dintre avantajele tehnicii se evidențiază costul redus, fiind un
tratament “bedside ” și ne cesită puțin echipament, utilizare a ușoară
necesitând un training de scurtă durată. De asemenea anestezia este de
scurtă durată, astfel scade stres s-ul la care este supus nou -născutul.
Studiile au demonstrat eficacita tea superioară a injectării de
Bevacizumab în tratamentul retinopatiei prematurității localizate în zona I. De
asemenea s-a observat incidența scăzută a viciilor de refacți e (miopie
severă, astigmatism), a cataractei și a glaucomului .31Deși se cunosc
efect ele benef ice b evacizumabul nu se adminisetrează profilactic .34
Deși tratamentul anti -VEGF este unul eficient pentru formele severe
ale bolii este importantă admininstrarea în timp util pentru evitarea apariției
complicațiilor tracționale , administrarea după 30 săptămâni post -concepție
reprezintă o importantă limitare în folosirea acestuia. Alături de această
limitare, a genții anti -VEGF sunt grevați de apariția recurențelor la mai mult
de 19 săptămâni de la aplicarea tratamentului, de acee a este necesară o
urmărire de lungă durată.35
Tehnica pre zintă și o serie de dezavantaje cercetate în s tudii aflate în
desfășurare. Deoarece bariera sânge -retină este compromisă prin statusul
imatur al retinei și prin acțiunea unor toxine , precum bilirubina , crescută în
icterul nou -născutului, s-au raportat creșteri serice pe o durată de o lună ale
concentrațiilor de bevacizumab după i njectarea intraoculară.36,37 Aceste
creșteri ale concentrației serice ale inhibitorilor de VEGF ar putea supresa
dezvoltarea normală a vascularizației sistemice , cele mai susceptibile
organe fiind creierul și plămânii .34,39 În continuare nu se cunoaște pro filul de
siguranță și doza corectă necesară în tratamentul retinopatiei prematurității,
actualmente doza utilizată fiind jumătate din cea a adulului – 0,625mg.38

27
Capitolul 6. Evoluția retinopatiei prematurității
6.1 Regresia retinopatiei prematurității
Retinopatia prematurității suferă în general un proces de regresie
spontană ce rezultă din involuția sau evoluția dintr-un fază vasoproliferativă
spre o fază fibrotică. Principalul semn ce arată stabilizarea fazei acute a
retinopatiei prematurității este i ncapacitatea de a evolua spre următorul
stadiu. Sediul inițial al regresiei este localizat la joncțiunea retinei vasculare
cu cea avasculare, urmând ca în evoluției să se red ucă stadiul retinopatiei
de la 1 la 2 sau de la 2 la 3 . De asemenea țesutul fibros suferă un fenomen
de fibroză, culoarea crestei modificându -se din roz în alb. Odată cu
instalarea proceselor de involuție și de fibrozare boala este caracterizat ă ca
fiind în faza cicatriceală .21

6.2 Complicațiile retinopatiei prematurității
Complicațiile retinopatiei prematurității sunt extrem de polimorfe și
pot interesa orice segement al globului ocular. Există o serie de complicații
care deși apar , pot fi corectate și asigură o cali tate a vieții satisfăcătoare
pentru pacient , dintre aceste amintim: strabismul, nistagmusul, ambliopia ,
viciile de refracție – miopia axială progresivă , anisometropia .
Aproximativ 20 % din totalul nou -născuților cu retinopatie a
prematurității activă dezvoltă complicații cicatriceale , care adesea sunt
extrem de severe, cea mai gravă fiind dezlipirea de retină totală ce duce la
instalarea cecității , această patologie fiind în continuare o cauză importantă
de orbire în rândul copiilor.2
Rata de instalare a cecit ății este dependentă de nivelul de
dezvoltarea a ț ării, ce se reflectă în calitatea îngrijirilor din secțiile de
neonatologie, în calitatea prevenției prin asigurarea screening -ului pacienților
la risc și de instituire adecvată a tratamentului.25
Ca regulă generală sechelele vor fi cu atât mai severe cu cât boală
are un stadiu mai avansat sau proliferarea vasculară anormală interesează

28
un segment mai posterior în momentul involuției spontane sau după
instituirea tratament ului.40
Sechelele apărute în urma dezvoltării anormale a vascularizației
retinei la nou -născ uții prematur pot fi grupate în : modifi cări periferice și
posterioare.
La nivelul periferiei modificările pot int eresa vascularizația retinei și
cuprind următoarele entități: eșecul vascula rizației retinei periferice sau
dezvoltarea unor arborizații anormale, arcade vasculare cu interconexiuni
circumfe rențiale, vase teleangiectatice.
Aceste modificări pot interesa exclusiv retina, la nivelul căreia se pot
dezvolta: modificări pigmentare, m odificări ale interfeței vitro -retiniene,
subțierea retinei, formarea de pliuri periferice sau de membrane în vitros ce
pot avea conexiune cu retina, acestea crecând riscul de dezlipire de retină
totală ce duce la instalarea cecității.Există o corelație în tre intensitatea
modificărilor periferice și cele posterioare , severitatea celor două fiind direct
proporțională.
La nivelul vascularizației posterioare pot apărea următoarele
modificări: prezența vaselor tortuoase , îndreptarea vaselor din arcada
temporală , scăderea unghiului de inserție al arcadei temporale majore. De
asemenea există o serie de modificări sechelare ce interesează retina
posterioară: modificări pigmentare, dezvoltarea ectopiei maculare, formarea
de pliuri retiniene în regiunea maculară și n u în ultimul rând cea mai gravă
complicație – dezlipirea de retină.21
Fenomenele tracționale ce derivă din contracția țesutului pot duce la
distrosiunea minimă a arhitecturii retinei, tradusă oftalmoscopic prin ectopie
maculară sau în cazurile mai severe la modificări ale morfologiei și localizării
vaselor mai ales în porțiunea temporală .41
Cea mai gravă complicație ce derivă din fenomenele tracționale a
retinopatiei prematurității este dezlipirea de retină tracțională parțială sau

29
totală , ultima fiind în tr ecut sinonimă cu conceptul de fibroplazie retrolentală –
ce reprezenta ultimul stadiu a retinopatie prematurității.
Modificările localizate la nivelul polului anterior al ochiului pot interesa
corneea – edem cornean, uveită anterioară sau se pot localiza la nivelul
irisului, cea mai importantă complicație fiind glaucomul cu unghi închis cu un
debut precoce. Deplasarea anterioară a diafragmului irisului se produce prin
protuzia cristalinului ce produce îngustarea camerei anterioare, avâ nd ca
rezultat apariția glau comului cu unghi închis cu debut la vârsta de 10 -20 ani,
cu un prognostic slab deoarece nu evoluează favorabil sub tratament și
poate duce la apariția neovascularizației irisului – rubeoza iriană , la modificări
pupilare -rigidita te pupilară sau la apariția unei reacții faco -anafilactice.42
6.3. Prognosticul retinopatiei prematurității
Prognosticul acestei afecțiuni depinde de instituirea ra pidă și corectă
a tratamentului . Astfel în stadiile 1 și 2 prognosticul este unul bun, acuitatea
vizuală fiind dim inuată , dar mai mare de 20/40 pentru stadiu 1 și 20/200
pentru stadiul 2 , existând posibilitatea corectării acesteia și asigurarea unei
calități bune a vieții.3
În situația stadiilor mai avansate prognosticul devine rezervat,
acuitatea vizuală fiind mult diminuată sau chiar nu mai există în stadiul 5,
atunci când se produce dezlipirea totală de retină.

30

PARTEA SPECIALĂ

31
1. Introducere
Diagnoti cată prima oară în anul 1942,43 retinopatia prematurității este în
continuare una din patologiile ce produc scăderea importantă a acuit ății
vizuale și de asemenea este pe primul loc în dezvoltarea cecității în rândul
copiilo r. Retinopatia prematurității prezintă o incidență crescută în rândul
nou-născuților prematur, sev eritatea leziunilor crescân d invers proporț ional
cu vârsta gestațională și greutatea la naștere.44 În urma studierii factorilor ce
duc la apariția acestei boli s -a stabilit că p entru a preveni impactul negativ al
patalogiei este necesară instituirea scree ning-ului în rândul pacienților cu
vârsta gestațională la naștere mai mică de 31-33 de săptămâni sau cu o
greutate mai mică de 1500 grame, plus cei care deși nu îndeplinesc criteriile
expuse mai sus au fost expuși unor factori de risc precum expunerea la
concentrații crescute de oxigen sau care suferă de patologii care ne cesită
ventilație prelungit.25
Importanța studierii acestei patologii derivă din faptul că nou-născuții
afectați de retinopatia prematurității sunt considerați ca având risc crescut de
a prezenta complicații tardive , ce duc la sc ăderea acuității vizuale și implicit
la scăderea calității vieții. Printre cele mai des întâlnite complicații sunt:
dezlipirea de retină , miopia , strabism ul, ambliopia și glaucom ul.41 Deși
efectele negative asupra acuității vizuale pot fi în majoritatea cazurilor
controlate sau tratate , se impune tratamentul precoc e a retinopatiei
prematurității pentru a preveni complicațiile severe și astfel asigurarea unui
status funcț ional adecvat.
Scopul lucrării de licență actuale este de a compara rezultatele
eficacității tratament ului retinopatiei prematurității : fotocoagularea laser și
injectarea intraoculară de agenți anti -VEGF, obținute în Clinica de
Oftalmologie Cluj – Napoca și de a evalua influența caracteristicilor nou –
născuților prematur în cadrul c elor două loturi de pacienți.
Obiectivele lucrării sunt de a urmări ce impact au greutatea la
naștere, vârsta gestațională , vârst a postmenstruală și vârsta post natală la

32
care a fost aplicat tratamentul, tipul retinopati ei și sexul prematurilor în
evoluția retinopatiei prematurității în urma aplicării celor două tratamente :
fotocoagularea laser – gold standard -ul terapiei retinopatiei prematurității și
injectar ea intraoculară de agenți anti -VEGF. De asemenea s -au comparat
rezultatele obținute dup ă administrarea de agenți anti -VEGF și a terapiei
LASER în cadrul nou -născuților afectați de forma agresivă posterioară a
patologiei studiate.
Necesitatea și imp ortanță studierii acestor influențe este una
deosebită, deoarece este cunoscut impactul pe termen lung în lipsa unui
tratament eficient, aplicat corect și la momentul potrivit. În lipsa acestuia
retinopatia prematurității evoluează spre dezlipirea de retină și astfel se
produce pierderea de finitivă a vederii .

2.Material și metodă
Lucrarea de față se bazează pe efectuarea unui studiu original
primar, analitic, retrospectiv , de tip observaț ional, cu un eș antion
reprezentativ obținut prin alegerea pacie nților cu stadii severe ale retinopatiei
prematurității tratați î n cadrul Clinicii de Oftalmologie , Cluj-Napoca în
perioada cuprinsă între anii 2006 – 2012.
Datele au fost culese retrospectiv, pe o durată de șase ani, în
perioada cuprinsă între luna iunie 2006 și luna aprilie 2012. Pacienții a u fost
luați în evidență după a plicarea uneia din cele două terapii, respectiv
fotocoagularea laser și injectar ea intraoculară de agenți anti -VEGF în cadrul
Clinicii de Oftalmologie , Cluj-Napoca . Nou-născuții participanți la studiu au
prezentat stadii avansate ale retin opatiei, respectiv: stadiul 3, 4 și boala
acută posterioară.
Tehnica fotocoagulării laser a fost introdusă în tratamentul
retinopatiei prematurității din anul 2006, iar din anul 2009 terapia
farmacologică cu bevacizumab (Avastin ) intraocular a devenit disponibil ă

33
pentru cazurile selecționate , respectiv cele în care studiile au demonstrat
superio ritatea eficacității aceste opțiuni terapeutice .3,45
Fotocoagularea laser a fost realizată sub anestezie, în secția de
Neonatologie, sub monotorizarea permanent ă a neonatologului.
Instrumentarul folosit a fost compus dintr -un sistem LASER portabil cu diodă
cu lungimea de undă 810 nm, o lenti lă de 28 de dioptrii, specul p leoape,
depres or sclera l, picături midriatice și ser fiziologic. Tehnica utilizată a fost
cea standard și a urmărit ap licarea de spoturi pe retina ava sculară cuprinsă
între zona fibrovasculară și ora serrata.
Injectarea intraoculară de Bevacizumab – anticorp monoclonal
umanizat anti -VEGF, a necesitat urmă toarele instrumente: fiolă de
bevacizumab ( Avastin , Genetech Inc, San Francisco, California, USA) ,
blefarostat, anestezic local. Teh nica injectării intraoculare a b evacizumabului
presupune instilarea cu un ac de 30 G a 0,025 mL ( 0,625 mg) , intraocular
sub anestezie locală la 1,5 – 1,75 mm de limbus, prin pars plicata. Urmată de
aplicarea topică de tobramici nă de 3 -5 ori pe zi, timp de 3 zile pentru
profilaxia infecți ilor.
Datele necesare studiului au fost culese din arhiva Clinicii de
Oftalmologie , Cluj- Napoca și au fost sistematizate î n programul Microsoft
Excel. În studiu au fost incluși nou -născuți i prematur cu afectarea severă a
retinei, cu formă clasică a patologiei și forma de boală acută posterioară.
Astfel am obținut un număr de 120 de pacienți grupa ți în funcție de
tratamentul primit în două loturi: lotul tratat prin fotocoa gulare laser și lotul
tratat prin terapia farmacologică , prin injectarea b evacizumabului intraocular.
Din totalul de 240 de ochi – 120 de pacienți cu afectare bilaterală, au fost
tratați 234, deoarece 6 ochi au fost excluși: 2 ochi prezentau un stadiu
depășit pentru efe ctuarea tratementului ( stadiul V, atrofic), iar 4 prezentau
un stadiu care nu reprezenta o indicație de tratament. În majoritatea
cazurilor s -a putut observa că ambi i ochi au fost afectați de acealași stadiu al
retinopatiei prematurității.

34
Am comparat cele două grupuri din punctul de vedere a
următoarelor v ariabile calitative: sexul nou -născuților și stadiul retinopatiei
prematurității, cât și din punctul de vedere a următorarelor variabile
cantitative înregistrate la nou -născuții prematur: greutatea la naștere, vârsta
gestațională, vârsta postmenstruală, vârsta postnatală la momentul
tratamentului. Pentru a evolua datele am folosit următoarele metode
descriptive sta tistice: numărul de cazuri, media valorilor, mediana valorilor,
minimul și maximul valorilor.
De asemenea pentru a atinge obiectivul principal al studiului a m
observat dacă rezultatele post -terapeutice au fost influențate de sexul nou –
născutului, stadiul r etinopatiei, greutatea la naștere, vârsta pos tnatală, vârsta
postmenstruală și dacă evoluția bolii acute posterioare a fost influențată de
tipul tratamentului aplicat.
În cadrul acestui studiu am comparat două grupuri de pacienți: unu
reprezentat de prema turii trata ți prin fotocoagulare laser – tehnică ablativă și
altul reprezentat de cei tratați prin injectarea intravitrineană de b evacizumab –
tehnica non -ablativă . Rezultatele post -terapeutice obținute au fost analizate
pentru a vedea dacă rezultatul tratamentului a fost influențat de tipul
retinopatiei, de prezența bolii acute posterioare, de sex, de vârsta
gestațională, postmenstruală sau de vârsta postnatală.
Din punctul de vedere a l stadiului am ales să împărțim pacienții în
funcție de severitatea retinopatiei prematurității în lotul ce prezenta forma
clasică, în care am inclus nou -născuții ce prezentau stadiile 3, 4 , iar celălalt
lot a cuprins nou -născuții ce erau afectați de forma cea mai severă a
retinopatiei prematurității, boala acută posterioară. Încadrarea în stadiu s -a
făcut conform cu criteriile ICROP.21
Vârsta gestațională (VG) reprezintă perioada de timp scursă de la
prima zi a ultimului ciclu menst rual normal până la data nașterii.
Vârsta postnatală (VPN) sau vârsta cronologică reprezintă perioada
scursă după naștere. Pentru a stabili grupurile am luat drept criteriu vârsta
postnatală de 6 săptămâni.

35
Vârsta postmenstruală (VPM) a unui nou -născut este definită ca
perioada de timp scursă de la prima zi a ultim ului ciclu menstrual până la
naștere (VG) plus perioada de timp scursă de la naștere (VPN). Și în cazul
vârstei postmenstruale am stab ilit ca referință o valoare prin care am definit
grupurile de comparat, aceasta fiind cea de 36 de săptămâni.10
Un alt parametru urmărit în cadrul studiului a fost greutatea la
naștere. Valoarea după care am separate cele două loturi a fost greutatea la
naștere mai mare sau mai mică de 1000 grame.
Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul programului Epi Info 7,
iar interpretarea statistică pentru identificarea diferențelor între grupuri a fost
realizată cu ajutorul testului de comparare a frecvențel or- Chi 2, unde un
p<0.05 a fost considerat semnifi cativ statistic.

3.Rezultate
3.1.Comparabilitatea celor două grupuri
Caracteristici Tratament Minim Maxim Media Media
VG Bevcizumab 26 34 28 28,97
(grame) LASER 24 33 28 28,65
G N Bevaciumab 800 2300 1100 1204,29
(săptămâni) LASER 600 1700 1130 1122,41
VPM Bevaciumab 31 40 35 35,35
(săptămâni) LASER 32 41 37 37,06
VPN Bevaciumab 4 12 6 6,37
(săptămâni) LASER 5 13 8 8,38

Tabel 1. Caracteristicile grupurilor studiate în funcție de tratament,
vârsta gestațională (VG), greutatea la naștere (GN), vârsta
postmenstruală (VPM) și a vârstei postanatale (VPN).

36
3.2. Distribuția cazurilor
Cele două loturi au cu prins următoarele stadii ale retinopatiei
prematurității stadial izate după clasificarea ICROP : stadiul III, zona 1 și 2 –
137 ochi tratați astfel: 135 prin fotocoagularea LASER și 2 ochi prin
injectarea de Bevacizumab; stadiul IVA : 6 ochi prin injectare cu
Bevacizumab și un ochi prin fotocoag ularea LASER; iar un număr de 66 de
ochi care sufereau de BAP au fost tratați prin injectare intraocul ară de
Bevacizumab , restul de 24 de ochi fiind tratați prin fotocoagularea LASER .
(Figura 1 și Figura 2 )
Astfel putem spune că un nu măr de 144 (61%) de ochi incluși în
studiu sufereau de forma clasică a retinopati ei prematurității, în timp ce 90
(39%) prezentau forma cea mai severă a acestei patologii. (Figura 3 și
Figura 4 )

Figura 1. Reprezentarea grafică a repartiției cazurilor în funcție
de stadiile ROP : stadiul 3, stadiul 4 și boala acută posterioară
39%
58% 3%
Repartiția pe stadii a cazurilor de
retinopatiei a prematurității
BAP
III
IV

37

Figura 2. Reprezentarea grafică a distribuției cazurilor în funcție de
stadiul retinopatiei prematurității

Figura 3 . Reprezentarea grafică a cazurilor de retinopatie a
prematurității în funcție de tipul ROP

90 137
7
0 20 40 60 80 100 120 140 160
BAP III IV NUMĂR CAZURI
STADIUL RETINOPATIEI PREMATURITĂȚII
Distribuția cazurilor tratate în
funcție de stadiul ROP
144
90
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Forma clasică Forma BAP NUMĂR CAZURI
FORMA DE RETINOPATIE
Distribuția cazurilor în funcție de
tipul retinopatiei prematurității

38

Figura 4 . Reprezentarea grafică a repartiției cazurilor în funcție
de tipul retinopatie

Figura 5 . Reprezentarea grafică a distribuției cazurilor de
retinopatie a prematurității în funcție de tratamentul aplicat.
61% 39%
Diagrama distribuției tipurilor de
retinopatie a prematurității
Forma clasică
Forma BAP
160 74
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Fotocoagulare LASER Bevacizumab
Distribuția cazurilor în funcție de
tratamentul aplicat

39
De asemenea am analizat distribuția cazurilor în funcție de evoluția
retinopatiei după aplicarea tratamentului , obți nând următoarele rezultate: din
cei 234 de ochi tratați, un număr de 204 (87%) au prezentat ev oluție
favorabilă – 141 cazuri din lotul tratat prin fotocoagu larea laser și 63 d e cazuri
din lotul tratat prin b evacizumab, în timp ce 30 (13%) au prezentat
complicații ce au dus la o evoluție nefavorabilă. Din cele 30 de cazuri cu
evoluție nefavorabilă : 11 au fost din lotul trat at cu b evacizumab, în timp ce
19 au făcut parte din lotul tratat prin fotocoagularea laser . (Figura 5)

Figura 5. Reprezentarea grafică a distribuției cazurilor în funcție de
rezultatul terapiei

Din punctul de vedere al sexului , din totalul de 120 de pacienți: 59
(49,16%) au fost de sex feminin, iar 61 (50,83%) de sex masculin . (Figura 6)
87% 13%
Distribuția cazurilor în funcție de
evoluția post – terapeutică
Favorabil
Nefavorabil

40

Figura 6 . Reprezentarea grafică a distribuției pe sexe a pacienților

Vârsta gestațională minimă a celor două grupuri a fost de 24 de
săptămâni, iar cea maximă de 34 de săptămâni. Cu o mediană și medie a
celor două grupuri situată la valoarea de 28 săptămâni. ( Fig ura 7 )

Figura 7 .Reprezentarea grafică a cazurilor în funcție de vârsta
gestațională
Feminin
49% Masculin
51%
Distribuția pe sexe a prematurilor
Feminin
Masculin
2 2 23 45 56 14 35 44 9 2 2
0 10 20 30 40 50 60 24 săptămâni 26 săptămâni 28 săptămâni 30 săptămâni 32 săptămâni 34 săptămâni
NUMĂR CAZURI VÂRSTA GESTAȚIONALĂ
Repartiția cazurilor în funcție de
vârsta gestațională

41
Din punctul de vedere al vârstei gestaționale valoarea minimă este
de 26 săptămâni în cadrul lotului tratat prin injectarea de b evacizumab și 24
săptămâni în lotul tratat prin fotocoagulare laser . În cadrul loturilor studiate
valorile maxime ale vârstei gestaționale au fost 33 de săptămâni în cadrul
lotului tratat prin laser , respectiv 34 săptămâni în cel tratat cu b evacizumab .
În privința greutății la naștere loturile au înregistrat valori minime de
600 grame, respectiv 800 grame, iar valorile maxime au fost 1700 grame și
2300 grame, valorile mai scăzute fiind înregistrate în grupul tratat prin
fotocoagularea laser . Media na greutatății la naștere a fost în jurul valorii de
1100 grame.
Loturile descrise au însumat un total de 120 de nou – născuți din care
46 au avut greutatea sub 1000 grame, restul de 74 au înregistrat valori peste
1000 grame.( Figura 8)

Figura 8. Reprezentarea grafică a cazurilor în funcție de greutatea
prematurilor la naștere
Un alt parametru prin care am caracterizat loturile de pacienți este
vârsta postmenstruală . Valorea minimă a grupului tratat cu laser a fost de
32 de săptămâni, în timp ce a grupului tratat cu b evacizumab a fost de 31 de
săptămâni. În cazul valorilor maxime s-au obținut valori de 41 de săptămâni
62% 38%
Distribuția cazurilor în funcție de
greutatea la naștere
Mai mare de 1000 grame
Mai mic de 1000 grame

42
pentru fo tocoagularea laser , respectiv 40 de săptămâni pen tru tratamentul
cu agenți anti -VEGF. Mediana celor grupur i se situează în jurul valorilor de
35 de săptămâni pentru grupul tratat cu b evacizumab și 37 de săptămâni
pentru grupul laser.
Loturi le studiate au prezentat 64 de cazuri cu vârsta mai mare de 36
de săptămâni, iar 56 de prematuri au avut vârsta mai mică de 36 de
săptămâni. (Figura 9)

Figura 9. Reprezentarea grafică a cazu rilor din puctul de vedere a VPM
Ultimul criteriu analizat a fost vârsta postnatală (VPN) la care s -a
efectuat tratamentul. Lotul tratat cu laser a prezentat următoarele valori:
minima -5 săptămâni , maxima -13 săptămâni , media – 8,38 săptămâni,
mediana grupului – în jurul valorii de 8 săptămâni. Cea mai mică vârstă
postnatală la care s -a aplicat trata mentul prin injectarea cu agenți anti –
VEGF a fost cea de 4 săptămâni , iar cea maximă la vârsta de 12 săptămâni,
cu mediană a valorilor în jurul vârstei de 6 săptămâni , media grupului fiind de
6 săptămâni.
Loturile studiate au prezentat un număr de 35 de prematuri cu vârsta
postnatală mai mică ca 6 săptămâni, în timp ce restul de 85 au avut vârsta
mai mare de 6 săptămâni. (Figura 10)
64
56
52 54 56 58 60 62 64 66
Mai mare de 36 săptămâni Mai mică de 36 săptămâni NUMÎR CAZURI
VÂRSTA POSTMENSTRUALĂ
Distribuția cazurilor în funcție de
vârsta postmenstruală

43

Figura 10. Reprezentarea grafică a distribu ției cazurilor în funcție de
VPN
3.3. Rezultatele tratamentului
În studiu au fost înscriși un număr de 120 de paci enți din care: 160
de ochi (68%) au beneficiat de terapia prin fotocoagulare laser și un număr
de 74 de ochi (32%) au primit tratament cu bevacizumab intraocular. (Figura
11)

Figura 1 1. Repartiția prematurilor în funcție de tratament
Din totalul ochilor tratați, 204 au avut o evoluție favorabilă – 63 din
grupul tratat medicamentos și 141 din grupul tratat prin tehnica ablativă , în
35 85
0 20 40 60 80 100
Mai mică de 6 săptămâni Mai mare de 6 săptămâni NUMĂR CAZURI
VÂRSTA POSTNATALĂ
Distribuția cazurilor în funcție de
vârsta pos tnatală
32%
68%
Repartiția tratamentului pentru
retinopatia prematurității
Bevacizumab intraocular
Fotocoagularea LASER

44
timp ce 30 au evoluat nefavorabil: 11 ochi din lo tul tratați cu b evacizumab și
19 ochi din lotul tratat prin fotocoagulare laser . (Figura 12)

Figura 12. Repartiția cazurilor în funcț ie de terapie și evoluția post –
terapeutică

În loturile studiate greutatea la naștere a subiecților incluși în s tudiu a
avut următoarul impact: d in totalul de 23 4 de ochi tratați, 17 au avut o
evoluție nefavorabilă, 7 cazuri înregistrându -se în grupul cu greutatea la
naștere mai mică de 1000 grame, iar 10 în grupul cu greutatea mai mare de
1000 grame. Restul cazurilor în număr de 217 au prezentat o evoluție
favorabilă din punct de vedere structural și funcțional la controalele ulterioare
de urmărire a eficacității tratamen tului.(Figura 13)
Pentru a stabili influența pe care o are greutatea la naștere asupra
evoluției cazurilor după aplicarea tratament ului am ap licat testul Chi2, unde
am obținut o valoare p egală cu 0,023 .

63 141
11 19
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Bevacizumab Fotocoagulare LASER FRECVENȚĂ
TIPUL TERAPIE I
favorabila
nefavorabila

45

Figura 13. Repartiția cazurilor în funcție de greutatea la naștere

De asemenea am studiat efectele și evoluția după tratamentul
retinopatiei prematurității în cadrul lotului studiat în funcție de sexul nou –
născuților. Numărul celor care nu au evoluat favorabil din totalul de 234 de
nou- născuți a fost de 35, repartizați aproximativ egal: 17 nou -născuți au
avut sexul feminin, iar 18 au fost de sex masculin . (Figura 14)
Pentru cuantifica dacă există legătură semnificativă statistic între
sexul nou -născuților și rezultatul obținut după aplica rea un uia dintre cele
două tratamente am aplicat testul de comparare a frecvențelor – Chi2 , unde
am obținut o valoarea a lui p egal ă cu 0,08.

83 134
7 10
0 20 40 60 80 100 120 140 160
≤ 1000 grame > 1000 grame
Evolu ția post – terapeutică în funcție
de greutatea la naștere
Favorabila
Nefavorabila

46

Figura 14. Reprezentarea grafică a evoluției post – terapeutice în
funcție de sexul nou – născuților

Un alt criteriu prin care am eva luat efectele tratamentului aplicat în
rândul pacienților luaț i în studiu a fost vârsta post -menstruală la care s -a
aplicat terapia retinopatiei prematurității. Din tre pacienții tratați la o vârstă
post-menstruală mai mică de 36 să ptămâni, 8 pacienți au evoluat
nefavorabil, în timp ce dintre cei cu vârsta mai mare de 36 de săptămâni
doar 9 din cei 120 au prezentat o evoluție nefavorabilă. (Figura 15)
Și în această sitauție am aplicat testul Chi2 pentru a stabili existența
unei legăt uri între vârsta post -menstruală și rezultatul terapeutic. După
aplicarea testului statistic am obținut o valoare a p -ului egală cu 0,886.

102 97
17 18
0 20 40 60 80 100 120
Feminin Masculin
Evoluția post – terapeutică în funcție
de sexul nou – născuților
favorabila
nefavorabila

47

Figura 15. Reprezentarea grafică a evoluției post – terape utice în funcție
de vârsta post -menstruală

Pentru a evalua nou -născuții la care s -a aplicat tratamentul am luat în
discuție și vârsta postnatală la care a fost aplicat tratamentul. După analiza
datel or a rezultat că din 69 de nou -născuți cu vârsta postnatală mai mică de
6 săptămâni, 6 au prezentat evoluție nefavorabilă, comparativ cu un număr
de 11 cazuri din lotul cu vârsta postnatală mai mare de 6 săptămâni, care a
însumat 165 de cazuri. (Figura 16 )

106 111
8 9
0 20 40 60 80 100 120
≤ 36 săptămâni > 36 săptămâni
Evoluția post – terapeutică în funcție
de vârsta post -menstruală

Favorabilă
Nefavorabilă

48

Figura 16. Reprezentarea grafică a evolu ție cazurilor în funcție de
vârsta postnatală .
Influenț a vârstei postnatale asupra evo luției după aplicarea
tratamentului am analizat -o din punct de vedere statistic cu ajutorul testului
Chi2, unde am obținut valoarea p-ului egală cu 0,585 .

Figura 17. Reprezentarea grafică a evoluției post -terapeutice a
cazurilor în funcție de stadiul ROP
63 154
6 11
0 50 100 150 200
≤6 săptămâni > 6 săptămâni
Evoluția post -terapeutică în funcție de
vârsta postnatală
Favorabilă
Nefavorabilă
69 135
21
9
0 20 40 60 80 100 120 140 160
BAP Forma clasică NUMĂR CAZURI
STADIUL RETINOPATIEI PREMATURITĂȚII
Evoluția post -terapeutică a cazurilor
în funcție de stadiul ROP
Favorbilă
Nefavorabilă

49
În Figura 17 observăm evoluția cazurilor în funcție de stadiul
retinopatiei prematurității, astfel din totalul celor 30 de cazuri cu evoluție
nefavorabilă, 21 au fost în lotul cu afectarea cea mai severă, unde evoluția
de cele mai multe ori este imprevizibilă, iar celelalte 9 cazuri au fost în lotul
tratat prin fotocoagularea laser . Un număr mare de ochi incluși în studiu au
prezentat evoluție favorabilă – 204 ochi distribuiți astfel: 69 de ochi în lotul
tratat cu b evacizumab și 135 de ochi în lotul laser . Pentru cu antificarea
influenței stadiului patologiei asupra evoluției viitoare a ochilor, am efectuat
testul Chi2. Valoarea p-ului obținut a fost de 0,0001 .
Pentru comparar ea celor două tratamente am urmărit și evoluția
formei ce lei mai grave a retinopatiei prematurității – boala acută posterioară
după aplicarea tratamentului. A m observat că 21 de cazuri au evoluat
nefavorabil după aplicarea tratamentului, 10 din grupul tratat cu
bevacizumab și 11 din grupul tratat cu laser . Restu l cazurilor de boală acută
posterioară – 69, 56 din grupul tratat cu b evacizumab și 13 din grupul tratat
prin fotocoagulare laser , au prezentat evoluție favorabilă la follow -up-ul
imediat. După aplicarea testului Chi 2 am obținu t valoarea p -ului egală cu
0.00234 .

Figura 18. Reprezentarea grafică a distribuției cazurilor cu BAP în
funcți e de evoluția post -terapeutică.
10 56
11 13
0 10 20 30 40 50 60
Nefavorabil Favorabil NUMĂR CAZURI
EVOLUȚIE
Bevacizumab
Fotocoagulare LASER

50
4.Discuții
Studiul de față dorește să realizeze o analiză sistematică a unui grup
reprezentativ de pacienți tratați pentru retinopatia prem aturității. Instituirea
tratamentului de urgență în momentul în care se confirmă prin screening
existența retinopatiei prematurității constituie o prioritate în activitatea
oftalmologului în colaborare cu neonatologul. Acest lucru a fost cercetat în
numeroase studii anterioare în urmă cărora s -au stabilit criter iile de includere
în screening.25,44
Prin prel ucrarea și interpretarea rezultatelor am reușit să îndeplinim
scopul și obiectivele studiului, acela de a compara r ezultatele terapeutice ale
fotoablației laser și a injectăr ii intraoculare de agenți anti -VEGF și de a
evidenția influența stadiului, sexului, greutății la naștere, a vârstei postnatale
și a vârstei postmenstruale asupra evoluției după aplicarea tratamentu lui. De
asemenea am demostrat superioritatea injectării intraoculare a
bevacizumabului în cazul formei agresive posterioar e a retinopatiei
prematurității.
Numărul nou -născuților prematuri incluși în studiu este unu de 120 ,
cu un total de 234 de ochi care au beneficiat de unul din cele două
tratamente. Comparația ce a stat la baza studiului a avut la bază c ele două
categorii de pacienți: cei tratați prin fotocoagularea laser și cei tratați cu
bevacizumab . Cei 234 de ochi ce au beneficiat de tratament au prezentat
următoarea evoluție post -terapeutică: 204 cazuri au evoulat favorabil – 87%,
iar 30 – 13%, au prezentat complicații, evoluând nefavorbil. Predominanța
semnificativă a rezultatelor favor abile după tratament vine să confirme
necesitatea intervenției terapeutice precoce. Aceste rezultate sunt conforme
cu cele obținute în studiul ETROP – cel mai reprezentativ studiu realizat
printr -un trial clinic randomizat prin care se compară eficacitatea terapiilor
aplicat e în retinopatia prematurității și se stabilește momentul ideal pentru
instituirea tratamentului.3

51
Cazurile ce au prezentat evoluție nefavorabilă sunt reprezentate în
special de cele în care vârsta gestațională a fost mai scăzută , greutate a la
naște re mai mică și stadiul bolii a fost mai avansat. Se consideră că evoluția
nefavorabilă după aplicarea tratamentului nu este un efect advers al terapiei,
ci este corelat cu afectarea severă a retinei și cu statusul general alterat a
prematurilor incluși în categoria de prematuritate extremă .15
Actualmente standardul de aur în terapie a rămas fotocoagularea
laser 2 citată de numeroase studii ce au arătat rezultate bune pe termen lung
ale acestei terapii , fără a ignora însă efectele adverse reprezentate în
special de apariția unei miopii mai severe decât în cazul injectării de agenți
anti-VEGF intraocular.31 Această terapie este considerată de elecție
deoarece efectele adverse ale aplicării acesteia sunt mai puțin severe și
apar sporadic comp arativ cu complicațiile ce pot să apară prin lipsa aplicării
tratamentului. Fotocoagularea laser a fost prima introdusă în tratamentul
retinopatiei prematurității și în Clinica de Oftalmologie din Cluj, u lterior fiind
introdus și tratamentul cu agenți anti-VEGF pentru cazurile selecționate.
Cele două grupuri au fost analizate din punctul de vedere a l valorilor
minime, maxime, a medianei și a mediei grupului. Prin rezultatele obținute
am stabilit că cele două grupuri au fost comparabile. Astfel putem afirma că
loturile studiate în cardul acestei lucrări prezintă carcateristici asemănătoare
cu cele stud iate anterior prin care s -a demonstrat că vârsta la care se aplică
tratamentul este importantă pentru rezultatele morfo -funcționale ale ochilor
tratați. Variațiile au fost minime, grupurile fiind omogene și comparabile cu
variații nesemnificative în rândul următoarelor caracteristici, neexisitând
diferențe de distribuție legate de: sex, vârstă gestațională, vârsta postnatală,
vârstă postmenstruală; valorile medianelor caracteristicilor analizate au fost
apropiate demonstrând că grupurile sunt omogene și com parabile.
Din punctul de vedere al greutății la naștere grupurile nu sunt la fel de
omogene, existând diferențe semnificative, mai ales în privința limitei
superioare a greutății, grupul tratat prin injectarea de bevacizumab fiind cu

52
greutate mai mare la naștere. Diferență semnificativă care ne -a atras atenția
în cadrul acestor loturi a fost următoarea: nou -născuții tratați cu
bevacizumab au avut o greutate la naștere maximă de 2300 grame,
semnificativ mai mare decât maxima întâlnită în grupul tratat prin
fotoc oagulare laser , unde valoarea a fost de 1700 grame. Prin analiza
statistică unde prin valoarea p -ului am respins ipoteza nulă și am considerat
adevărat ă ipoteza alternativă, am stabilit că există legătură între greutatea la
naștere și evoluția viitoa re a cazului după aplicarea tratamentului , indiferent
de tehnica utilizată pentru tratamentul retinopatiei prematurității. Numeroase
studii au demonstrat importanța greutății la naștere pentru stabilirea
conduitei terapeutice, aceasta fiind și unul din cri teriile după care se
ghidează screening -ul.25,44
În lucrarea de față am obținut un rezultat asemănător cu cel citat în
literatura de specialitate, unde s -a ajuns la concluzia că prezența unui stadiu
mai avansat scade șansele obținerii unui rezultat morfo -funcțional bun.2,3
Evoluțiile nefavorabile au caracterizat cazurile cu stadii avansate ale
retinopatiei prematurității, iar prin aplicarea testelor statistice am demonstrat
o legătură semnificativ statistică între stadiul patologiei și evoluția post –
terape utică indiferent de terapia utilizată. Valoarea semnificativ mai mică a
p-ului (0,0001) față de 0.05 ne determină să acceptăm ipoteza alternativă,
anume: stadiul patologiei influențează evoluția post -terapeutică indiferent de
tehnica utilizată pentru trata mentul retinopatiei prematurității.
Studiile au demo nstrat că pentru forma severă – boala acută
posterioară, caracterizată printr -o evoluție imprevizibilă și ra pidă spre stadiul
5, bevacizumabul are o eficacitate superioară comp arativ cu tehnica ablativă
laser prin obținerea unor rezultate post -terapeutice favorabile .3 De
asemenea două studii condus e în Clinica de Oftalmologie din Cluj-Napoca
au arătat regresia ș i evoluția favorabilă a forme i severe a retinopatiei
prematurității sub tratament cu b evacizuma b.45,46

53
Prin prelucrarea rezultatelor din studiul de față s -au obținut date
similare cu cele din literatură, ast fel s-a decelat un număr de 63 de cazuri cu
evoluție favorabilă din totalul de 74 tratate prin terapia farmacologică . După
aplicarea testului Chi 2 am obținut valoarea p -ului egală cu 0.00234, un p
semnificativ statistic prin care acceptăm ipoteza alternativă care afirmă că:
tipul tratamentului influențează evoluția formei de boală acută posterioară.
Tratamentul cu b evacizumab este unul off -label, efectele pe termen lung
nefiind încă studiate și publicate în studii prin care se stabilească profilul de
siguranță , de aceea se consideră necesară realizarea unor studii care să
urmărească apariția efectelor adverse pe termen lung.
S-a putut observa că în cadrul lotului studiat afectarea a fost
binoculară în rândul tuturor pacienților tratați, mai puțin în situația în care nu
s-a aplicat tratamentul, fie din cauză că stadiul nu reprezenta indicație de
tratament, fie din cauza s tadiului depășit pentru instituirea tratamentului. Î n
majoritatea cazurilor ambii ochi au prezentat o evoluție post -terapeutică
similară.
Din punctul de vedere al vârstei gestaționale v ariația între minima și
maxima înregistrată este semnificativă, lucru care a fost studiat în cadrul
altor studii clinice și a dus la încadrarea vârstei gestaționale printre criteriile
de screening ale retinopatiei prematurității.2,3 Valorile vârstei gestaționale au
fost curpinse între 26 și 34 de săptămâni în grupul tratat c u bevacizumab,
respectiv 24 și 33 de săptămâni în cel tratat cu laser , majoritatea valorilor
întâlnite în ca drul loturilor studiate fiind situate în jurul valorii medii de 28 de
săptămâni. Analiza distribuției datelor a arătat că prematurii cu vârsta
gestațională mai apropiată de termen au avut evoluție favorabilă și implicit
un prognostic mai bun. Din punct de vedere statistic am demonstrat legătura
dintre vârsta gestațională și evoluția după tratament, acceptând astfel
ipoteza alternativă stabilită la ap licarea testului Chi 2. Studiul ETROP a
concluzionat că cel mai important parametru după care trebuie ghidat
tratamentul este vârsta gestațională.2 Impactul pe care îl are vârsta
gestațională asupra aces tei patologii este vizibil și prin creșterea incidenț ei

54
cazurilor de retinopatie a prematurității prin creșterea supraviețuirii unor
prematuri extre mi, unde vârsta gestațională este sub valoarea de 28 de
săptămâni.
Vârsta gestațională influențează vârsta postmenstruală și vârsta
postnatală, dar din punct de vedere statistic nu am putut demonstra o
legătura semnificativă statistic după aplicarea testului de comparare a
variabilelor , ajungând la concluzia că nici vârsta postnatală, nici cea
postmenstruală nu influențează evoluția post -terapeutică .
Astfel la ana liza statis tică prin valoarea p -ului mai mare decât 0,05,
respingem ipoteza alternativă, prin care stabilim că vârsta post -menstruală
nu influențează decursul evoluției rezultatelor după aplicarea tratamentului.
În privința vârstei postnatale de asemenea se acceptă ipoteza nulă care
stabilește faptul că nu există legătură semnificativă statistic între vâsta
postnatală și rezultatele structurale și funcționale post -terapeutice .
Deși nu s -a demonstrat legătura semnificativă între vârsta postnatală
și rezul tatele obținute după aplicarea terapiei în lucrarea de față , se
consideră că vârsta postnatală este mai potrivită pentru începerea efectuării
screening -ului, în țara noastră fiind efectuat la 4 săptămâni după naștere.45
Prin studii anterioare s -a demonstrat că sexul nou -născutului nu
influențează evoluția cazului după instituirea tratamentului.2 Cazurile care au
evoluat nefavorabil din punct de ve dere structural sau funcțional au fost
aproximat iv egal repartizate în funcție de sex, iar din punct d e vedere
statistic am acceptat ipoteza nulă, care afirmă că nu există legătură între
sexul prematurului și evoluția viitoare a ochiului care a fost su pus uneia din
cele două terapii, deoarece valoarea p -ului a fost mai mare de 0,05.

55
5.Concluzii
Prin analiza rezultatelor obținute am reușit să conturăm o serie de
concluzii cu privire la importa nța intervenției terapeutice precoce și adecvate
în cadrul tratamentu lui retinopatiei prematurității:
1.Retinopatia prematurității este specifică evoluției îngrijirilor
neonatale, deoarece prin creșterea supraviețuirii unor prematuri din ce în ce
mai mic i incidența patologiei a crescut.
2. Cei mai importanți facto ri de risc sunt reprezentați de însăși
prematuritate a și implicit de vâsta gestațională mică și greutate scăzută la
naștere, l ucru dovedit și în acest studiu, unde am observat că greutatea
mică și vârsta gestațională mică carac terizează cazurile cu evoluție
nefavorabilă, indiferent de tratamentul aplicat.
3. Fotocoagularea laser rămâne gold standard -ul pentru tera pia
retinopatiei prematurității. Deși fotocoagularea laser este terapia de elecție în
tratamentul retinopatiei prematurității, are ca principal efect advers defectele
de câmp vizual și apariția viciilor de refracție.
4. Injectarea intra ocular ă de agenți anti -VEGF s -a dovedit superioară
în tratamentul bolii acute posterioare, forma cea mai severă și cu o evoluție
imprevizibilă a retinopatiei prematurității . De asemenea reprezintă terapia de
salvare în situațiile în care fotocoagularea laser eș uează.
5. Comparând fotocoagularea laser cu agenții anti -VEGF am putut
observa rezultatele net favorabile ale injectării bevacizumabului în evoluția
post-terapeutică a cazurilor de boală acută posterioară.
5. Vârsta postnatală, vârsta postmenstruală și se xul s -au dovedit
prin analiza datelor acestui studiu că nu influențează evoluția după aplicarea
tratamentului, indiferent dacă este cel ablativ sau cel medicamentos.
6. Numărul semnificativ mai mare de cazuri care au evoluat favorabil
ne indică necesita tea intervenției terapeutice rapide și corect instituite.
7. Screening -ul trebuie efectuat conform ghidurilor, astfel se pot
decela cazurile care necesită interven ție terapeutică precoce.

56
Bibliografie
1. Gilbert C. Retinopathy of prematurity: a globall perspective of the
epidemics, population of babies at risk and implications for control. Early
Hum Dev . 2008; 84: 77 -82.
2. Early Treatment of Retinopathy of Prematurity Cooperative Group.
Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity . Arch
Ophthalmology . 2003; 121(12): 1684 – 94.
3. Mintz -Hittner HA, Kennedy KA, Chuang Az, BEAT – ROP
Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+
retinopathy of prematurity: preliminary results of the BEAT – ROP clinical trial.
N Eng l J Med . 2011; 364(7): 603 -27.
4. Sadler TW. Langman's Medical Embryology. 12t h Edition . New
York: Lippincott Williams & Wilkins. 2012. 330-333.
5.Mintz – Hittner HA. Treatment of retinopathy of prematurity with
vascular endothelial growth factor inhibitors. Early Hum Dev . 2012; 88: 937 –
941.
6. Mutlu FH, Sarici SU. Treatment of retinopathy of prematurity: a
review of conventional and promising new therapeutic options. Int J
Ophtalmol . 2013;6(2): 228 – 236.
7. Chen J, Smith I. Rethinopathy of prematurity. Angiogenesis .
2007;10(2):133 -40.
8. McColm JR, Geisen P, Hartnett ME. VEGF isoforms and their
expression after a single episode of hypoxia or repeated fluctuations
between hyperoxia and hypoxia: relevance to clinical ROP. Mol Vis . 2004;
10: 51 2-520.
9. Smith LE. Pathogenesis of retinopathy of prematurity. Semin
Neonatol 2003; 8(6): 469 -473.
10. Gleason CA, Devaskar SU. Avery’s Disease of the Newborn .
Ninth edition. Atlanta: Elsevier Saunders inc. 2012; 1435 – 1438 .

57
11.Hiraoka M, Ta kahashi H, Or imo H, Hiraoka M, Ogata T, Azuma N.
Genetic screening of W .nt signaling factors in advanced retinopathy of
prematurity. Molecular Vision . 2010; 16: 2572 -2577 .
12.Csak K, Szabo V, Szabo A, et al. Pathogenesis and genetic basis
for retinopthy of p rematurity. Front Biosci. 2006; 1 1:908 -920.
13. Heckmann M. Pathogenesis of retinopathy of prematurity.
Ophthalmologe. 2008 Dec;105(12):1101 -1107.
14.River JC. Understanding retinopathy of prematurity. Update on
pathogenesis. Neonatology. 2011 ; 100: 343 -359.
15. Akkoyun I, Oto S , Yilmaz G , Gurakan B , Tarcan A , Anuk
D, Akgun S , Akova YA . Risk factors in the development of m ild and
severe retinopathy of prematurity. J AAPOS. 2006 ;10(5):449 -453.
16. Hellström A , Smith LE , Dammann O . Retinopathy of prematurity.
Lancet. 2013; 382:1445 -1457.
17. Dai AI, Demiryurek S, Aksoy SN. Materna Iron Defiency Anemia
as a Risk Factor for the Development of Retinopathy of Prematurity.
Pediatric Neurology. 2015,1 -5.
18. Reynolds JD , Hardy RJ , Kennedy KA , Spencer R , van Heuven
WA, Fielder AR . Lack of efficacy of light reduction in preventing retinopathy
of prematurity . Light Reduction in Retinopathy of Prematurity (LIGHT -ROP)
Cooperative Group. N Engl J Med. 1998; 28;338(22):1572 -1576.
19. Palmer EA, Flynn JT, Hardy RJ, et al, for the Cryotheraphy for
Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Incidence and early course
of the retinopath y of prematurity. Ophthalmology. 1991; 98:1628 -1640 .
20.Gergely K, Gerinec A. Retionopathy of prematur ity- epidemics,
incidence, prevalence, blindmess. Bratisl Lek Listy. 2010;111:514 -517.
21.The Committee for the Classification of Retionopathy of
Prematurity. International Classification of Retinopathy of Prematurity
revisited. Arch Ophthalmology 2005; 12 3 (11): 991 -999.

58
22. Yanoff M, Ducker JS. Ophthalmology, Third Edition. Atlanta;
Elsevier Saunders inc ; 2009, 606 -611.
23. Bowling B. Kanski's Clin ical Ophthalmology, 8th Edition . Atlanta;
Elsevier ,2016,561 -565.
24. Allen C. Ho et all, Retina: Color Atlas & Synopsis of Clinical
Ophthalmology .New York; McGraw – Hill, 2003, 456-460.
25. Section of Ophthalmology AAoP, American Academy of
Ophthalmology, American Association for Pediatric Ophthalmology.
Strabismus. Screening Examination of premature infants for retinopathy of
prematurity. Pediatrisc 2006; 117(2) (3): 572 -576.
26. Jiang JB, Zhang ZW. Systemic changes and adverse effects
induced by retino pathy of prematurity screening. Int J Opthalmology
2016;9(8):1148 -1155.
27. The STOP -ROP Multicenter Study Group .Supplemental
Therapeutic Oxygen for Prethreshold Retinopathy Of Prematurity ( STOP –
ROP ), a randomized, controlled trial. I: primary outcomes. Pediatrics. 2000
Feb;105(2):295 -310.
28.Ng EY, Connolly BP, McNamara JA, Regillo CD, Vander JF,
Tasman W. A comparasion of laser photocoagulation with cryotherapy for
threshols reti nopathy of prematurity at 10 years: part 1. Visual function ans
structural outcome. Ophthalmology. 2002;109(5): 928 -934.
29.Connolly BP, Ng EY, McNamara JA, Regillo CD, Vander JF,
Tasman W. A comparasion of laser photocoagulation with cryotherapy for
threshols retinopathy of prematurity at 10 years: part 2. Refractive outcome.
Ophthalmology. 2002;109(5): 936 -941.
30. Ziylan Ș , Öztürk V , Yabaș -Kızıloğlu Ö , Çiftçi F . Myopia, visual
acuity and strabismus in the long term following treatment of retinopathy of
prematurity. Turk J Pediatr. 2014 Sep -Oct;56(5):518 -523.

59
31. Geloneck MM , Chuang AZ , , Mintz -Hittner HA ; BEAT -ROP
Cooperative Group . Refractive outcomes following bevacizumab
monotherapy compared with conventional laser treatment: a randomized
clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2014 Nov ;132(11):1327 -1333.
32. Mintz -Hittner HA , Best LM . Antivascular endothelial growth factor
for retinopathy of prematurity. Curr Opin Pediatr. 2009 Apr;21(2):182 -187.
33.Mintz – Hittner HA. Avastin as monotherapy for retinopathy of
prematurity. J AAPO. 2010;14(1):2 -3.
34.Good W . Bevacizumab for Retinopathy of Prematurity: Treatment
When Pathology Is Embedded in a Normally Developing Vascular System.
Ophthalmology. 2016 ;123(9):1843 –1844 .
35. Jennifer Hu, Michael Blair et al. Reactivation of retinopathy of
prematurity after Bevacizumab injection. Arch Ophthalmol 2012;8;130(8):
1000 – 1006.
36. Sato T, Wasa K, Arahori H, et al. Serum concentrations of
Bevacizumab ( Avastin) and vascular growth factor in infants with retinopathy
of prematurity. Am J Ophthalmology 2012; 153: 327 -333.
37.Carneiro AM, Costa R, Falcao MS, et al. Vascular endothelial
growth factor pla sma levels before and after tratament of neovascular age –
related macular degeneration with bevacizumab or ranibizumab. Acta
Ophthalmol 2012; 90: 25 -30.
38. Mintz – Hittner HA, Geloneck MM, Chunang AZ. Clinical
management of rec urrent retinopathy of prematurity following intravitreal
bevacizumab monotheraphy. Ophthalmology 2016; 123: 1845 – 1855.
39. Laura Pertl, Gernot Steinwender, Christoph Mayer,et al. A
Systematic Review and Meta -Analysis on the Safety of Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF) Inhibitors for the Treatment of Retinopathy of
Prematurity .PLoS One . 2015 Jun 17;10(6)
40. Gilbert C, Foster A. Childhood blindness in the context of VISION
2020 the right sight. Bull World Health Organ 2001;79(3):227 -232.

60
41.Dumitrache M. Tratat de oftalmologie, V olumul 2, București;
Editura Universitară Carol Davila, 2012, 933 -941.
42.Bowling B. Kanski's Clin ical Ophthalmology, 8th Edition . Atlanta;
Elsevier Saunders inc ;2016; 561-565.
43. Terry TL. Extreme prematurity and fibroblastic overgrowth of
persistent vascular sheath behind each crystalline lens. Preliminary report.
American J Ophthalmol. 1942; 25:203 -204.
44. Ann L Jefferies; Canadian Paediatric Society, Fetus and Newborn
Committee . Retinopathy of prematurity: An update on screening and
management . Paediatr Child Health 2016;21(2):101 -104.
45.Nicoară SD, Anne C, Ștefănuț et al. Regression Rates Following
the Treatment of Aggressive Posterior Retinopathy of Prematurity with
Bevacizumab versus Laser: 8 – Year Retrospective Analysis. Med Sci Monit
2016; 22: 1192 – 1209.
46. Nicoară SD, Nascutzy C, Cristian C. Outcomes and Prognostic
Factors of Intravitreal Bevacizumab Monotherapy in Z one I Stage 3+ and
Aggressive Posterior Retinopathy of Prematurity. J Ophthalmology.
2015; (2015): 102582