Iuliu Hațieganu Cluj -Napoca [613551]

Universitatea de Medicină și Farmacie
“Iuliu Hațieganu” Cluj -Napoca
Facultatea de Farmacie
Disciplina de Medicamente Biologice

LUCRARE DE LICENȚĂ
NOI CĂI DE TRATAMENT ÎN DIABETUL ZAHARAT
DE TIP 1

Coordonator științific
Șef lucrări dr. Codruța Hegheș Absolvent: [anonimizat]

2016

1 CUPRINS
INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 3
I. INSULINA ENDOGENĂ ȘI FUNCȚIILE SALE ………………………….. ……. 4
I.1. Structura insulinei ………………………….. ………………………….. ……….. 4
I.2. Biosinteza și secreția insulinei ………………………….. ………………….. 5
I.3. Receptorul insulinic și semnalizarea ………………………….. ………….. 7
I.4. Efectele insulinei ………………………….. ………………………….. ………… 9
I.5. Efectele glucozei plasmatice ………………………….. …………………… 10
I.6. Consecințele deficitului de insulină ………………………….. …………. 11
I.7. Excesul de insulin ă ………………………….. ………………………….. ……. 12
I.7.1. Mecanisme compensatorii ………………………….. …………………. 13
I.8. Reglarea secreției de insulină ………………………….. ………………….. 14
II. DIABETUL ZAHARAT (DZ) ………………………….. ………………………….. .. 16
II.1. Clasificarea diabetului zaharat ………………………….. ……………… 17
II.1.1. Diabetul zaharat tip 1 ………………………….. ………………………. 19
II.1.2. Diabetul zaharat tip 2 ………………………….. ………………………. 20
II.1.3. Diabetul zaharat gestațional ………………………….. ……………… 21
II.2. Fiziopatologie ………………………….. ………………………….. ……….. 22
II.3. Simptomatologia diabetului zaharat ………………………….. ……… 22
II.4. Complicațiile diabetului zaharat ………………………….. …………… 24
II.5. Tratamentul diabetului zaharat ………………………….. …………….. 25
III. CĂI ALTERNATIVE DE ADMINISTRARE A INSULINEI. CALEA
INHALATORIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 27
III.1. Anatomia și fiziolog ia căii inhalatorii ………………………….. …… 27
III.2. Biodisponibilitatea căii inhalatorii ………………………….. ………… 29
III.2.1. Forme farmaceutice administrate inhalator …………………….. 31
III.3. Molecule de insulină administrate in halator ……………………….. 32
III.3.1. Argumente pentru administrarea pulmonară a insulinei …… 32
III.3.2. Mecanismul de acțiune ………………………….. ……………………. 32
III.3.3. Obținerea insulinei. Tehnologia ADN -ului recombinant ….. 33
III.3.4. Reacții adverse posibile după administrarea inhalatorie …… 34

2 III.3.5. Reprezentanți ai ins ulinei administrate inhalalator …………… 35
III.3.5.1. Exubera ………………………….. ………………………….. ………. 35
III.3.5.2. Afrezza ………………………….. ………………………….. ……….. 41
IV. CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………… 48
V. BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. …………………… 49

3 INTRODUCERE

Fiind o boală cronică care ia din ce în ce mai mult amploare, diabetul
zaharat este o afecțiune al cărei tratament poate fi dificil, dureros și incomod.
Pacienții care suferă de diabet sunt nevoiți să urmeze tratamentul antidiabetic toată
viața, iar majoritatea dintre aceștia folosesc insulina administrată subcutanat.
Această cale invazivă de administrare poate afecta și reduce complianța multor
pacienți, care pot ajunge să refuze sau să întrerupă tratamentul cu insulină. O
alternativă la această cale clasică de administrare a insulinei o reprezintă calea
inhalatorie.
Noutatea acestei căi de administrare aduce avantajul unei metode
neinvazive de administrare a insulinei și instalarea mai rapidă a efectului
hipoglicemiant.
Necesitatea căii inhalatorii o constituie complianța mai bună a pacienților
care nu ma i sunt nevoiți să își injecteze atât de des insulină. Pe lângă aderența
crescută la tratament, insulina inhalatorie are și avantajul unui efect de scădere a
glicemiei mai rapid în primele ore după administrare, iar durata de acțiune este
comparabilă cu cea a insulinei administrată subcutanat.
Un alt avantaj al insulinei inhalatorii este acela că poate fi folosită atât în
monoterapie, cât și în asociere cu antidiabeticele orale și cu insulina injectabilă.

4 I. INSULINA ENDOGENĂ ȘI FUNCȚIILE SALE

Insulina a fost unul dintre hormonii pancreatici identificați pentru prima
dată. Este secretat de celulele beta ale pancreasului și perfuzat direct, prin vena
portă, la ficat unde exercită efecte metabolice profunde. Funcția sa majoră ca un
hormon pancreat ic este de a contracara acțiunea conjugată a unui număr de
hormoni care generează hiperglicemie și de a menține niveluri scăzute ale glucozei
din sânge, în special ca răspuns la consumul de alimente. Pe lângă rolul său în
reglarea homeostaziei glucozei, in sulina stimulează lipogeneza, diminuează
lipoliza și crește transportul de aminoacizi în celule. Pentru că există numeroși
hormoni hiperglicemici, tulburările netratate, asociate insulinei, determină în
general hiperglicemie severă și a scurtat durata de v iață, așa cum se vede de obicei
în diabetul zaharat de tip 2 insuficient controlat (1).
I.1. Structura insulinei

Fig. 1. Structura insulinei (2)

5 Insulina este o proteină mică ce conține 51 de aminoacizi aranjați în două
lanțuri (A și B) legate prin punți disulfid ice (Fig. 1). Proinsulina, o moleculă
proteică cu un singur lanț lung, este prelucrată în aparatul Golgi al celulelor beta și
asamblate în granule. Aceasta este hidrolizată în insulină și într -un segment
rezidual de legătură, numit peptid C, prin îndepărta rea a patru aminoacizi (3).
În compoziția aminoacizilor moleculei apar diferențe minore de la specie la
specie. Diferențele nu sunt de obicei suficiente pentru a afecta activitatea biologică
a unui anumit tip de insulină, dar sunt s uficiente pentru a o face antigenică. Dacă
insulina provenită de la o specie este injectată pentru o perioadă prelungită unei
alte specii, anticorpii antiinsulinici formați inhibă insulina injectată. Aproape toți
oamenii care au primit insulină bovină pent ru mai mult de două luni au anticorpi
împotriva insulinei bovine, dar titrul este de obicei scăzut. Insulina porcină diferă
de insulina umană printr -un singur rest de aminoacid și are antigenitate scăzută.
Insulina umană produsă în bacterii prin tehnologia ADN -ului recombinant este
acum foarte mult utilizată pentru a evita formarea de anticorpi (4).
Insulina exercită de as emenea activități asociate în mod tipic cu factori de
creștere. Insulina este un membru al unei familii de molecule similare structural și
funcțional, care include factorii de creștere insulin -like (IGF -1 și IGF -2) și
relaxina. Structura terțiară a acestor patru molecule este similară și toate au
activități de stimulare a creșterii. Insulina modulează transcripția și stimulează
translocarea proteinelor, creșterea celulară, sinteza ADN -ului, efecte pe care le are
în comun cu factorii de creștere insulin -like și cu relaxina (1).
I.2. Biosinteza și secreția insulinei

Insulina este sintetizată în reticulul endoplasmatic rugos al celulelor beta
(4). Celulele beta din insulele lui Langerha ns sunt singurele celule din corp care
produc o cantitate semnificativă de insulină, hormon esențial pentru viață și care
exercită un control decisiv asupra metabolismului glucidic, lipidic și proteic (5).
Aceasta este apoi transportată la aparatul Golgi, unde este ambalată în vezicule
membranare. Aceste vezicule trec la membrana plasmatică printr -un proces care
implică microtubuli, iar conținutul lor este expulzat prin exocitoză. Insulina
traversează apoi stratul bazal al celulelor beta și o capilară învecinată pentru a
ajunge în circulația sangui nă.
Ca și alți hormoni polipeptidici și proteine înrudite care intră în reticulul
endoplasmatic, insulina este sintetizată ca parte a unui preprohormon mai mare.
Gena pentru insulină este localizată la om pe brațul scurt al cromozomului 11. Ea

6 are doi intr oni și trei exoni. Preproinsulina provine din reticulul endoplasmatic.
Restul moleculei este apoi pliat, iar legăturile disulfidice sunt formate pentru a
alcătui proinsulina. Două proteaze sunt implicate în transformarea proinsulinei. În
mod normal, 90 -97% din produsul eliberat de către celulele beta este insulină,
împreună cu cantități echimolare de peptid C. Restul este în cea mai mare parte
proinsulină. Peptidul C poate fi măsurat prin radioimunoanaliză, iar nivelul său în
sânge oferă un indice al activi tății celulelor beta la pacienții tratați cu insulină
exogenă (4).

Fig. 2. Structura proinsulinei (6)

Preproinsulina este sintetizată în ribozomi și intră în reticulul
endoplasmatic al celulelor beta unde este ime diat clivată de către enzimele
microzomale pentru a forma proinsulina (Fig. 2). Proinsulina, constând din
lanțurile A și B unite prin peptidul C format din 31 de aminoacizi, este transportată
la aparatul Golgi unde este asamblată în vezicule secretorii. În veziculele
secretorii, proinsulina este scindată în două locuri pentru a forma insulina (51
aminoacizi) și peptidul C. În mediul acid al granulelor secretorii, insulina stocată
formează un hexamer în asociere cu atomii de zinc, disociind în monomeri activ i
imediat după secreție. Insulina are în circulație un timp de înjumătățire de 3 -5
minute și este catabolizată atât în ficat cât și în rinichi. Aproximativ 50% din

7 insulină este catabolizată în timpul primului pasaj hepatic după ce este secretată de
pancre as în vena portă. În contrast, peptidul C și proinsulina sunt catabolizate doar
de către rinichi și, prin urmare, au timpi de înjumătățire de trei până la patru ori
mai mari decât cel al insulinei (7).
Secreția regulată de insulină de către celulele beta ale pancreasului este
critică pe ntru sănătate. Atât secreția insuficientă de insulină (rezultând în diabet
zaharat), cât și secreția în exces (conducând la hipoglicemie) pun în pericol viața.
Complexitatea secreției regulate de insulină devine evidentă odată cu dificultatea
reproducerii acesteia la pacienții cu deficit de insulină. Secreția corespunzătoare de
insulină depinde de mai multe componente. În primul rând, sunt necesare
dezvoltarea și menținerea unui număr corespunzător de celule beta funcționale
secretoare de insulină. În al do ilea rând, celulele beta trebuie să detecteze
concentrația glucozei din sânge, iar în al treilea rând, sinteza și transformarea
proinsulinei trebuie să se desfășoare la o viteză care să asigure suficientă insulină
pentru secreție, insulina fiind dirijată s pre vezicule de insulină care sunt
disponibile pentru secreție (8).
Secreția de insulină se realizează în două faze. Prima fază este rapidă și
durează 5 -10 minute, fiind indusă de glucoză și alți factori stimulanți precun
derivații de sulfoniluree. Urmează faza de secreție mai lentă dar care durează
câteva ore și care nece sită un stimul metabolic precum glocoza sau aminoacizi (9).
I.3. Receptorul insulinic și semnalizarea

Toate efectele insulinei sunt rezultatul activării receptorilor insulinici.
Receptorul insulinic aparține clasei de receptori celulari de suprafață care prezintă
activitate intrinsecă de tirozinkinază. Receptorul insulinic este un heterotetramer
alcătuit d in două subunități α extracelulare legate disulfidic la două subunități β
transmembranare (Fig. 3) (1).
După ce insulina a intrat în circulație, aceasta difuzează în țesuturi unde
va fi legată de receptorii insulinici de pe membranele majorității țesuturilor.
Răspunsurile biologice promovate de către aceste comp lexe insulină -receptor au
fost identificate în țesuturile țintă primare care reglează metabolismul energetic,
precum ficatul, mușchii și țesutul adipos. Receptorii se leagă de insulină cu o
specificitate foarte mare.
Receptorul insulinic este alcătuit din doi heterodimeri legați covalent,
fiecare conținând o subunitate α care este în întregime extracelulară și constituie
situsul de recunoaștere, și o subunitate β care traversează membrana. Subunitatea β

8 conține o tirozinkinază. Legarea unei molecule de ins ulină la subunitățile α de la
suprafața exterioară a celulei activează receptorul și printr -o schimbare
conformațională aduce buclele catalitice ale subunităților β citoplasmatice opuse în
imediata apropiere. Aceasta facilitează fosforilarea resturilor de tirozină pe
subunitățile β și activitatea tirozinkinazei direcționată spre proteinele
citoplasmatice (3).

Fig. 3. Receptorul insulinic (10)

9 I.4. Efectele insulinei

Insulina joacă un rol major în homeostazia energiei. Insulina mediază
modificări în metabolismul energetic prin efectele sale asupra a trei țesuturi
principale: ficat, ț esut muscular și țesut adipos. În aceste țesuturi, insulina
promovează depozitarea energiei (anabolism) și previne descompunerea și
eliberarea energiei care a fost deja acumulată (catabolism). Lipsa totală de insulină
este incompatibilă cu viața și același lucru este valabil și în cazul excesului de
insulină (7).
În ficat, insulina promovează depozitarea energiei prin stimularea sintezei
glicogenului și depozitarea acestuia. Insulina inhibă producția hepatică de glucoză
prin inhibarea gluconeogenezei (sinteza glucozei) și a glicogenolizei
(descompunerea glicogenulu i). De asemenea, prin stimularea glicolizei, insulina
favorizează formarea de precursori pentru sinteza acizilor grași. Insulina
stimulează lipogeneza (biosinteza acizilor grași din glucoză), în timp ce inhibă
oxidarea acizilor grași și producerea corpilor cetonici, o sursă de energie
alternativă produsă numai în ficat și care poate fi utilizată de către creier atunci
când glucoza nu este disponibilă (7).
Cu toate că absorbția hepatică a glucozei nu este reglementată de insulină,
absorbția glucozei în țesutul muscular și în cel adipos es te reglată de insulină, care
determină translocarea rapidă a unui transportor de glucoză sensibil la insulină
(GLUT -4) la suprafața acestor celule. Captarea glucozei de către mușchi reprezintă
marea majoritate (85%) a eliminării glucozei prin stimularea in sulinei. În mușchi,
insulina favorizează stocarea glucozei prin stimularea sintezei de glicogen și prin
inhibarea catabolismului glicogenului. Insulina stimulează, de asemenea, și sinteza
proteinelor în mușchi (7).
Insulina stimulează depozitarea de grăsime în țesutul adipos prin stimul area
lipoproteinlipazei, enzimă care hidrolizează trigliceridele purtate în lipoproteine cu
densitate foarte scăzută (VLDL) și alte lipoproteine bogate în trigliceride la acizi
grași, care pot fi apoi absorbiți de către celulele adipoase. Absorbția crescut ă de
glucoză cauzată de suprareglarea transportorului GLUT -4 ajută, de asemenea, la
depozitarea grăsimii deoarece aceasta crește concentrațiile de glicerolfosfat, un
substrat pentru esterificarea acizilor grași liberi, care sunt apoi stocați ca
triglicerid e. În celulele adipoase, insulina inhibă de asemenea lipoliza, prevenind
eliberarea acizilor grași, care sunt potențiale substraturi pentru sinteza hepatică de
corpi cetonici și/sau sinteza hepatică de trigliceride VLDL. Insulina exercită acest

10 efect prin prevenirea fosforilării lipazei hormon sensibilă, inactivând astfel enzima
care hidrolizează trigliceridele stocate la acizi grași liberi. Împreună, aceste
modificări conduc la creșterea stocării de grăsime în țesutul adipos (7).
I.5. Efectele glucozei plasmatice

Se știe de mult timp că gluc oza acționează direct asupra celulelor beta din
pancreas pentru a crește secreția de insulină. Răspunsul la glucoză este bifazic.
Există o creștere rapidă a secreției, dar de scurtă durată, urmată de o creștere lentă
prelungită (4).

Fig. 4. Activarea secreției de insulină (4)

Glucoza intră în celulele beta prin intermediul transportorilor GLUT -2 și
este fosforilată de glucokinază, apoi metabolizată la piruvat în citoplasmă.
Piruvatul intră în mitocondrie și este meta bolizat la dioxid de carbon și apă prin

11 ciclul acidului citric, cu formarea de ATP prin fosforilare oxidativă. ATP -ul intră
în citoplasmă unde inhibă canalele de potasiu sensibile la ATP, reducând efluxul
ionilor de potasiu. Aceasta depolarizează celulele beta și ionii de calciu intră în
celulă prin canalele de calciu voltaj -dependente. Influxul ionilor de calciu
provoacă exocitoza granulelor secretorii ce conțin insulină, producând efectul
initial al secreției de insulină (Fig. 4) (4).
Metabolismul piruvatului, prin ciclul acidului citric, determină de
asemenea o creștere a glutamatului intracelular. Glutamatul pare să acți oneze pe
un al doilea grup de granule secretorii transformându -le în forma disponibilă
eliberării. Acțiunea glutamatului poate să scadă pH -ul în veziculele secretorii, o
etapă necesară în maturarea lor. Eliberarea acestor vezicule produce apoi a doua
fază prelungită a răspunsului insulinei la glucoză. Astfel, glutamatul pare să
acționeze ca un mesager intracelular secundar, care pregătește granulele pentru
secreție (4).
I.6. Consecințele deficitului de insulină

Efectele fiziologice ale insulinei sunt evidențiate prin importanța multor
consecințe grave ale deficitului de insulină. La om, deficitul de insulină este o
caracteristică patologică comună. La animale, acesta poate fi produs prin
pancreatectomie; prin adm inistrarea de aloxan, streptozocină sau alte toxine care în
doze adecvate provoacă distrugerea selectivă a celulelor beta din insulele
pancreatice; prin administrarea de medicamente care inhibă secreția de insulină și
prin administrarea de anticorpi anti -insulină (4).
Una dintre caracteristicile cheie ale deficitului de insulină (Fig. 5) este
intrarea scăzută a glucozei în multe țesuturi (utilizare priferică scăzută). De
asemenea, eliberarea netă a glucozei din ficat este crescută (producție crescută),
datorată în parte excesului de glucagon. Hiperglicemia rezultată conduce la
glicozurie și o diureză osmotică deshidratantă. Deshidratarea conduce la
polidipsie. În ciuda deficienței intracelulare de glucoză, pofta de mâncare este
stimulată, glucoza este formată din proteine (gluconeogeneză) și alimentarea cu
glucoză este menținută prin metabolismul proteinelor și al grăsimilor. Pierderea în
greutate, deficitul epuizant de proteine și inaniția sunt rezultatele acestei deficiențe
(4).

12

Fig. 5. Efectele deficitului de insulină (4)
I.7. Excesul de insulin ă

Toate consecințele cunoscute ale excesului de insulină sunt manifestări, în
mod direct sau indirect, ale efectelor hipoglicemiei asupra sistemului nervos.Cu
excepția persoanelor care au postit pentru un anumit timp, glucoza este singura
sursă de energie fo losită în cantități considerabile de către creier. Rezervele de
carbohidrați din țesutul neuronal sunt foarte limitate și activitatea normală depinde
de o alimentare continuă de glucoză. Pe măsură ce nivelul glucozei plasmatice
scade, primele simptome sunt palpitațiile, transpirație și anxietate datorită
descărcării autonome. Acestea apar la valori plasmatice ale glucozei puțin mai
scăzute decât valoarea la care începe pentru prima dată activarea autonomă,
deoarece pragul simptomelor este puțin peste pragul de activare initială. La
niveluri mai scăzute ale glucozei plasmatice, încep să apară așa -zisele simptome
neuroglicopenice. Printre acestea se numără senzația de foame precum și confuzia
și alte anomalii cognitive. La niveluri și mai scăzute ale glucozei plasmatice pot să
apară letargia, coma, convulsiile și eventual decesul. Evident, debutul simptomelor

13 hipoglicemice necesită tratament prompt cu glucoză sau băuturi care conțin
glucoză, cum ar fi sucul de portocale. Chiar dacă o dispariție dramatică a
simp tomelor este de obicei răspunsul, anomalii variind de la scăderea capacității
intelectuale și până la comă pot persista dacă hipoglicemia a fost severă sau pentru
o perioadă mai lungă de timp (4).
I.7.1. Mecanisme compensatorii

O compensație importantă pentru hipoglicemie este încetarea secreției
insulinei endogene. Inhibarea secreției de insulină este completă la un nivel al
glucozei plasmatice de aproximativ 80 mg/dL (Fig. 6).

Fig. 6. Nivelurile glicemiei la care apar diverse efecte ale hipoglicemiei (4)

În plus, hipoglicemia determină o creștere a secreției a cel puțin patru
hormoni de contrareglare: glucagonul, epinefrina, hormonul de creștere și
cortizolul. Răspunsul epinefrinei este redus în timpul somnului. Glucagonul și
epinefrina cresc producția hepatică de glucoză prin creșterea glicogenolizei.

14 Hormonul de creștere scade utilizarea glucozei în diferite țesuturi periferice, iar
cortizolul are o acțiune similară. Cheile pentru contrareglare par a fi epinefrina și
glucagonul: dacă concentr ația plasmatică a oricăruia dintre acești doi hormoni
crește, scăderea nivelului glucozei plasmatice este inversată (4).
Descărcarea autonomă și eliberarea hormonilor de contrareglare au loc în mod
normal la un nivel mai ridicat al glucozei plasmatice decât deficiențele cognitive și
alte modificări ale sistemului nervos central mai grave (Fig. 6). Pentru diabeticii
tratați c u insulină, simptomele cauzate de descărcarea autonomă servesc ca un
avertisment pentru a căuta o înlocuire a glucozei (4).
I.8. Reglarea secreției de insulină

Concentrația normală de insulină măsurată a jeun la oameni prin
radioimunoanaliză în plasma venoasă periferică este de 0 -70 µU/ml (0 -502
pmol/l). Cantitatea de insulină secretată în starea bazală este de aproximativ o
unitate/ oră, cu o creștere de 5 până la 6 ori după ingestia de alimente. Prin urmare,
valoarea medie secretată pe zi la un om normal este de aproximativ 40 de unități
(287 nmol) (4).
Factorii care stimulează sau inhibă secreția de insulină sunt sumarizați în
Tab. I.
Tab. I. Factori care influențează secreția de insulină (4, 11)
Stimulatori ai secreției de
insulină Inhibitori ai secreției de insulină
– Glucoza – Somatostatina
– Manoza – 2-deoxiglucoza
– Aminoacizi (leucina,
arginina) – Manoheptuloza
– Hormoni intestinali
(gastrina, secretina, GLP –
1- glucagon -like peptide 1) – Agoniști α -adrenergici
(norepinefrina)
– Acetilcolina – Antagoniști β -adrenergici
(propranolol)

15 Tab. I. Factori care influențează secreția de insulină (4, 11) (continuare)
Stimulatori ai secreției de
insulină Inhibitori ai secreției de insulină
– Glucagonul – Diuretice tiazidice
– cAMP – Diazoxid
– Agoniști β -adrenergici – Deficit de K+
– Teofilina – Fenitoina
– Sulfoniluree – Aloxanul
– Insulina
– Difenilhidantoina

16 II. DIABETUL ZAHARAT (DZ)

Diabetul reprezintă orice tulburare caracterizată prin diureză excesivă. Cea
mai comună formă de diabet este diabetul zaharat, o tulburare metabolică, în care
există o incapacitate de a elimina complet glucoza din cauza unor dereglări ale
funcției insuline i, rezultând în glicozurie și hiperglicemie. Simptome suplimentare
ale diabetului zaharat includ polidipsie (sete excesiva), poliurie, polifagie și
lipemie (12).
Diabetul zaharat este o boală metabolică foarte răspândită, cronică și
progresivă, cu risc crescut de morbiditate și mortalitate, care a luat cu adevărat
proporții epidemice. Managementul anomaliilor metabolice acute și prevenirea
bolilor vasculare cronice necesită diagnostic precoce, îngrijire medicală, tratament
complex multifactorial al cărui scop dificil este să mențină nivelurile hemoglobinei
glicozilate la 7% sau mai puțin (13).
În diabetul zaharat, glucoza se acumulează în sânge, în special după mese.
Dacă o doză de glucoză este administrată unui diabetic, nivelul plasmatic al
glucozei crește mai mult și se întoarce la nivelul normal mai lent în comparație cu
persoanele sănătoase (4).
Diabetul zaharat reprezintă un risc pentru bolile cardiovasculare și este
principala cauză de insuficiență renală, orbire la adulți și amputare nontraumatică a
membrelor în Statele Unite. Controlul diabetului și studiul complicațiilor au arătat
o reducere semnificativă a riscului în dezvoltarea evenimentelor cardiovasculare,
retinopatie, nefropatie și neuropatie la pa cienții cu diabet zaharat de tip 1 mai bine
controlat decât la cei cu un control suboptimal. Controlul glicemiei, precum și
controlul hipertensiunii arteriale și al dislipidemiei, este important în
managementul diabetului. Studiile clinice au arătat că dia betul poate fi prevenit la
pacienții expuși la risc crescut prin exerciții fizice moderate și pierdere modestă în
greutate, și că acest lucru este mai eficient decât tratamentul medicamentos în
prevenirea diabetului (14).
În pancreasul endocrin, insulele Langerhans conțin cel puțin patru tipuri de
celule endocrine, inclusiv A (alfa, care produc g lucagon), B (beta, care produc
insulină), D (delta, care produc somatostatină) și F (producătoare de polipeptide
pancreatice) (Fig. 7 ). Dintre acestea, celulele beta (producătoare de insulină) sunt
cele mai numeroase.

17

Fig. 7. Insulele Langerhans (15)

Cea mai frecventă boală pancreatică care necesită tratament farmacologic
este diabetul zaharat, o deficiență a producției de insulină sau a efectului. Diabetul
zaharat este tratat cu mai multe formulări parenterale de insulină și agenți
antidiabetici noninsulinici pe cale orală sau parenterală (16).
II.1. Clasificarea diabetului zaharat

Diabetul zaharat este o tulburare metabolică caracterizată prin rezistență la
acțiunea insulinei, secreție insuficientă de insulină sau ambele (Fig.8).
Manifestarea clinică a acestor tulburări este hiperglicemia (17).
Prima clasificare acceptată a diabetului zaharat a f ost publicată în timpul
anilor ’80 de către OMS (Organizația Mondială a Sănătății). Diabetul zaharat a
fost clasificat în DZ insulino -dependent sau DZ de tip 1 și DZ non -insulino –
dependent sau DZ de tip 2 (18).

18

Fig. 8. Diferența între diabetul zaharat tip 1 și 2 (19)

Noua clasificare (Tab. II) a Asociației Americane de Diabet (ADA) și cea
propusă de OMS cuprinde atât etapele clinice și tipurile etiologice ale diabe tului
zaharat, cât și alte categorii de hiperglicemie (20).

Tab. II. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (20, 21)
Tipuri de diabet Caracteristici
DZ tip 1
A. Imun
B. Idiopatic Distrucție beta -celulară, de obicei
conducând la deficit absolut de insulină
DZ tip 2 Poate varia între insulinorezistență
predominantă cu deficit relativ de
insulină, până la deficit insulinosecretor
predominant asociat cu
insulinorezistență

19 Tab. II. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (20, 21) (continuare)
Tipuri de diabet Caracteristici
Alte tipuri
A. Defecte genetice ale funcției β –
celulare
B. Defecte genetice ale acțiunii
insulinei
C. Boli ale pancreasului exocrin
D. Endocrinopatii
E. Diabet indus chimic sau
medicamentos
F. Infecții
G. Forme mai puțin obișnuite de
diabet imun
H. Alte sindroame genetice care
pot fi asociate cu diabetul
Diabet gestațional

II.1.1. Diabetul zaharat tip 1

Cunoscut și ca diabet insulino -dependent sau diabet juvenil, diabetul
zaharat de tip 1 este o boală autoimună care duce la distrugerea celulelor beta din
insulele Langerhans ale pancreasului (Fig. 9). Odată ce 80% până la 90% din
celulele beta sunt distrus e, se dezvoltă intoleranță severă la glucoză din cauza
lipsei de insulină. Cu puțină insulină sau deloc disponibilă, pacienții sunt
incapabili să utilizeze glucoza. Ca răspuns, organismul descompune proteine și
lipide pentru energie, ducând frecvent la dez voltarea cetoacidozei care poate fi
fatală. Din cauza lipsei producției de insulină, pacienții cu diabet zaharat de tip 1
necesită injecții cu insulină pentru a controla glucoza și pentru a preveni
cetoacidoza. Mecanismul exact pentru acest proces autoimun este necunoscut, dar
pacienții care dezvoltă diabet zaharat de tip 1 au o predispoziție genetică și
distrugerea celulelor beta este declanșată de agenți infecțioși, chimici sau dietetici.
În general, pacienții care dezvoltă diabet zaharat tip 1 fac acest lucru fiind copii
sau adolescenți. Spre deosebire de pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care sunt
supraponderali, cei cu diabet tip 1 au de obicei o greutate normală. În unele cazuri,
distrugerea celulelor este rapidă și debutul brusc. În alte cazuri, di strugerea este

20 mai lentă și poate dura până la un an pentru a se dezvolta pe deplin semnele și
simptomele (22).

Fig. 9. Distrugerea celulelor beta în diabetul zaharat tip 1 (23)

II.1.2. Diabetul zaharat tip 2

Diabetul zaharat de tip 2, cunoscut și ca diabet cu debut la vârstă adultă sau
non-insulino -dependent, apare de obicei la pacienții cu vârsta peste 40 de ani.
Pacienții au tendința de a fi obezi și sunt mai degrabă hiperinsulinemici la
începutul bolii decâ t lipsiți de insulină, din cauza rezistenței la insulină. Acest
lucru împiedică insulina să intre în celule pentru a furniza energie. Pentru că
mușchii nu primesc suficientă energie, aceștia semnalează ficatului să producă mai
multă glucoză, cauzând glicog enoliză și gluconeogeneză. Rezistența la insulină
contribuie de asemenea la dezvoltarea hipertensiunii și a dislipidemiei. Din acest
motiv, majoritatea pacienților cu diabet zaharat tip 2 au și dislipidemie și
hipertensiune. Aceste trei comorbidități, împr eună cu alți factori, creează

21 sindromul metabolic (Tab. III) care crește foarte mult riscul de boli
cardiovasculare. Sindromul metabolic constă în asocierea a minimum 3 din
următoarele comorbidități: rezistență la insulină, obezitate, diabet zaharat tip 2,
dislipidemie și hipertensiune.
Pentru că există totuși producție de insulină, pacienții cu diabet de tip 2
dezvoltă rareori cetoacidoză. Diabetul zaharat tip 2 poate fi gestionat fie prin dietă
și exerciții fizice sau cu antidiabetice orale, fie cu ambele în combinație. La un
moment dat, mulți dintre pacienți vor necesita terapie cu insulină pentru a optimiza
controlul glucozei plasmatice (22).

Tab. III. Sindromul metabolic (22)
Diagnosticarea sindromului metabolic (minim 3 co -morbidități asociate)
Obezitate abdominală (circumferința
taliei) Bărbați > ~101 cm
Femei > ~89 cm
Hipertrigliceridemie >150 mg/dL
Valori HDL colesterol Bărbați <40 mg/dL
Femei <50 mg/dL
HTA >130/85 mmHg
Valori glucoză serică a jeun >100 mg/dL

II.1.3. Diabetul zaharat gestațional

Acest tip de diabet este definit prin intoleranța la glucoză care este
identificată pentru prima dată în timpul sarcinii. Schimbările hormonale din timpul
sarcinii au ca urmare o rezistență crescută la insulină, iar diabetul zaharat
gestațional poate să re zulte când mama nu poate compensa în mod adecvat prin
creșterea secreției de insulină pentru a menține normoglicemia. De cele mai multe
ori, intoleranța la glucoză apare aproape de începutul celui de -al treilea trimestru
de sarcină, cu toate că evaluarea r iscurilor și intervenția, atunci când este cazul, ar
trebui să înceapă de la prima vizită prenatală din cauza riscului unui diabet
nediagnosticat. Dacă diabetul zaharat este diagnosticat înainte de sarcină, acesta nu
este diabet zaharat gestational, ci mai degrabă sarcină cu diabet zaharat
preexistent. Identificarea clinică este importantă deoarece tratamentul va reduce
morbiditatea și mortalitatea perinatală (17).

22 II.2. Fiziopatologie

Diabetul apare dintr -o interacțiune complexă între gene și mediul
înconjurător. Diabetul zaharat de tip 1 și de tip 2 au o predispoziție genetică
diferită, care este conferită de mai multe gene cu efect de la slab până la moderat
asupra dezvoltării bolii. Diabetul de tip adul t al tânărului (MODY – Maturity -onset
diabetes of the young) este o subcategorie distinctă a diabetului, care este moștenit
prin transmitere autozomal dominantă – un fapt care ar putea avea o relevanță
terapeutică. La persoanele fără diabet concentrațiile g lucozei ajung la o medie de
4,5-5,5 mmol/L, urmând un repaus de 6 -12 ore peste noapte. La 5 -6 ore după
masă, în fond, toată glucoza care intră în circulație provine de la ficat și este
obținută din glicogenoliză și gluconeogeneză. Gluconeogeneza este respo nsabilă
de aproximativ 50 -60% din producția de glucoză endogenă, după un repaus în
timpul nopții. Gluconeogeneza utilizează precursori ce conțin trei atomi de carbon
pentru a sintetiza molecule de glucoză. Aceste substraturi includ lactatul, alanina și
glicerolul (24).
La pacienții cu diabet zaharat, concentrațiile glic emiei sunt ridicate, iar
după ingestia de carbohidrați urmează o creștere excesivă a glicemiei. Secreția de
insulină este de obicei scăzută și întârziată după ingestia de alimente și această
neregularitate este observată precoce în evoluția diabetului zaha rat. Pe lângă
defectele secreției de insulină, persoanele cu diabet manifestă de obicei și defecte
ale acțiunii insulinei. Numeroase studii au arătat că stimularea indusă de insulină a
captării glucozei în mușchi și în țesutul muscular, precum și supresia indusă de
insulină a producției de glucoză, sunt defectuoase la diabetici (24).

II.3. Simptomatologia diabetului zaharat

Manifestările clinice ale diabetului zaharat de tip 1 și ale celui de tip 2 sunt
foarte diferite (Tabel IV).
Diabetul zaharat autoimun de tip 1 poate sa apară la orice vârstă.
Aproximativ 75% vor dezvolta boala înainte de 20 de ani, dar restul de 25% o vor
dezvolta ca adulți. Persoanele cu diabet tip 1 sunt de cele mai multe ori slabe și
sunt predispuse să dezvol te cetoacidoză diabetică. Simptomele la acești pacienți,
precum poliuria, polidipsia, polifagia, pierderea în greutate și letargia, însoțite de
hiperglicemie, sunt cele mai frecvente manifestări inițiale. Mulți pacienți se

23 prezintă inițial cu plângeri vagi precum pierderea în greutate și oboseală. Poliuria,
polidipsia și polifagia pot să nu fie evidente dacă nu se determină un istoric
cuprinzător. 20% până la 40% dintre pacienții cu diabet zaharat tip 1 se prezintă cu
cetoacidoză diabetică după câteva zile de poliurie, polidipsie, polifagie și pierdere
în greutate. Această prezentare rară apare de obicei atunci când pacientul are un
membru al familiei de gradul întâi cu diabet zaharat tip 1.
Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 se prezintă adesea fără simpt ome, chiar
dacă complicațiile ne spun că este posibil ca aceștia să fi fost hiperglicemici de
mai mulți ani. De multe ori acești pacienți sunt diagnosticați dupa efectuarea unor
analize de sânge, fără a fi făcute special pentru depistarea diabetului. Letar gie,
poliurie, nicturie și polidipsie pot fi observate în diagnosticarea diabetului de tip 2,
dar pierderea semnificativă în greutate este mai puțin comună. Mai frecvent,
pacienții cu diabet zaharat tip 2 sunt supraponderali sau obezi.
Din punct de vedere clinic, diabetul zaharat se poate manifesta ca o
varietate de boli, care variază de la deficitul absolut de insulină la deficitul relativ
de insulină, iar pacienții pot avea o sensibilitate normală până la extrem de
anormală pentru insulină. Caracteristic ile clasice ale prezentării clinice ar trebuie
să fie utilizate în asociere cu alte date de laborator concrete pentru a diagnostica
corect pacienții (17).

Tab. IV. Diferențele manifestărilor clinice între cele două tipuri de diabet
(22)
Diabetul zaharat de tip 1 Diabetul zaharat de ti p 2
Producție scăzută de insulină sau deloc
din cauza distrugerii autoimune a
pancreasului Rezistență la insulină

Debut la vârstă tânără Eficacitate scăzută a insulinei asupra
musculaturii scheletice
Dezvoltarea cetoacidozei dacă nu e
strict controlat Predispunere la hiperlipidemie și
hipertensiune arterială concomitentă
(sindrom metabolic)
Trebuie tratat cu insulină pentru a
controla glucoza și pentru prevenirea
cetoacidozei Debut la vârsta ≥ 40 de ani

24 Tab. IV. Diferențele manifestărilor clinice între cele două tipuri de diabet
(22) (continuare)
Diabetul zaharat de tip 1 Diabetul zaharat de tip 2
Simptome clasice: poliurie, polifagie,
polidipsie Rareori cetoacidoză, chiar și cu un
control insuficient al glucozei
plasmatice
Obezitate
Tratat cu dietă/exerciții/antidiabetice
orale, însă poate necesita insulină
pentru a controla glucoza
Asimptomatic sau doar oboseală ca
simptom primar

II.4. Complicațiile diabetului zaharat

La pacienții cu diabet zaharat ineficient controlat există mai multe
complicații severe. Nivelurile excesive ale glucozei plasmatice afectează, în mod
direct sau indirect, vasele de sânge și nervii, conducând la multe dintre complicații.
Efectele excesului de glucoză asupra sistemului imunitar, asociate cu neuropatia și
microangiopatia, se pot combina cauzând piciorul diabetic. Aspectul important
este că prin controlarea nivelului de glucoză din plasmă complicațiile diabetului
pot fi prevenite sau întârziat e.
Multe complicații sunt cauzate, în totalitate sau în parte, de
microangiopatie, îngroșarea membranei bazale a vaselor mici de sânge în toate
părțile corpului. Îngroșarea pereților vaselor de sânge duce în cele din urmă la
ischemie și moartea celulelor. Nefropatia, neuropatia și retinopatia (Fig. 10), au
toate elemente de microangiopatie în etiologia lor. Macroangiopatia se referă la
abilitatea diabetului zaharat de a accelera rata aterosclerozei în vasele sanguine
mai mari, conducând la infarct miocardi c, accident vascular cerebral și boală
arterială periferică.
În diabetul zaharat de tip 1 necontrolat, complicația evidentă și potențial
fatală este cetoacidoza diabetica (22).

25

Fig. 10. Retinopatia diabetică (25)

II.5. Tratamentul diabetului zaharat

Scopurile principale ale managementului diabetului zaharat sunt de a
reduce riscul de complicații micro – și macrovasculare, de a ameliora simptomele,
de a reduce mortalita tea și de a îmbunătăți calitatea vieții.
Tratamentul precoce, cu o glicemie aproape normală, va reduce riscul de
dezvoltare a complicațiilor microvasculare, dar este necesar un management
agresiv al factorilor de risc cardiovasculari tradiționali ( de exe mplu renunțarea la
fumat, tratamentul dislipidemiei, controlul intensiv al tensiunii arteriale) pentru a
reduce probabilitatea de dezvoltare a unor boli macrovasculare (17).
Diabetul zaharat este tratat cu mai multe formulări parenterale de insulină
și cu agenți antidiabetici orali sau parenterali noninsulinici (Fig. 11) (16).

26
Fig. 11. Medicamente antidiabetice

27 III. CĂI ALTERNATIVE DE ADMINISTRARE A INSULINEI.
CALEA INHALATORIE

Administrarea medicamentelor pe cale pulmonară a fost utilizată cu succes
în tratamentul bolilor respiratorii, cum ar fi astmul și bolile cronice obstructive ale
căilor respiratorii. Totuși, administrarea peptidelor este mult mai complexă și
depinde de mai mulți factori cheie precum mărimea particulelor (particulele mai
mari de 5 µm nu reușesc să ajungă la alveole, iar cele mai mici de 1 µm sunt
expirate), timpul în care se ține respirația, debitul inspirator și funcția pulmonară
(26).
III.1. Anatomia și fiziologia căii inhalatorii
Sistemul respirator (Fig. 12) cuprinde plămânii și o serie de căi aeriene care
conectează plămânii la mediul extern. Structurile sistemului respirator se subdivid
într-o zonă conducătoare (sau căi aeriene conductoare), care aduce și scoate aerul
din plămâni și o zonă respiratorie căpt ușită de alveole, unde are loc schimbul de
gaze. Funcțiile zonei conducătoare și a celei respiratorii sunt diferite și structurile
care le căptușesc diferă de asemenea (27).
Zona conductoare include nasul, nazofaringele, laringele, bronhiile,
bronhiolele și bronhiolele terminale. Aceste structuri aduc aerul în și în afara zonei
respiratorii pentru schimbul de gaze și încălzesc, umidifică și filtrează aerul înainte
de a ajunge la regiunea critică de schimb de gaze. Traheea este principala cale
aeriană conducătoare. Aceasta se divide în două bronhii, fiecare intrând în unul
dintre plămâni, care se divid apoi în două bronhii mai mici și care se divid apoi din
nou. În cele din urmă vor exista 23 de astfel de diviziuni în căile respiratorii din ce
în ce mai mici (27).
Zona respiratorie include structuri le care sunt căptușite de alveole și care,
prin urmare, participă la schimbul de gaze: bronhiolele respiratorii, canalele
alveolare și sacii alveolari. Bronhiolele respiratorii sunt structuri tranzitorii.

28

Fig. 12. Sistemul respirator (28)

Ca și căile respiratorii conductoare, ele au cili și musculatură netedă, dar
sunt de asemenea considerate parte a regiunii schimbului de gaze deoarece uneori
se dezvoltăalve olepe pereții lor. Canalele alveolare sunt complet căptușite de
alveole, dar nu conțin cili și au puțină musculatură netedă. Canalele alveolare se
termină în sacii alveolari, care sunt de asemenea căptușiți de alveole (27).
Alveolele sunt saci poliedrici cu pereți subțiri și diametru intern de 75 -300
µm. Plămânii conțin aproximativ 300 de milioane de alveole; căptușeala alveol ară
separă aerul atmosferic de vascularizație și cuprinde două tipuri de celule epiteliale
respiratorii sau pneumocite: pneumocite de tip I, care sunt subțiri și plate
(aproximativ 90%) și pneumocite de tip II sau granulare, care sunt prezente în
număr ega l, dar sunt mult mai compacte și, prin urmare, ocupă mai puțin spațiu.
Aceste pneumocite de tip II conțin surfactantul pulmonar și sunt capabile de
diviziune rapidă, care le permite să repare defectele peretelui alveolar (29).

Parenchimul pulmonar
O bronhiolă terminală și regiunea asociată a țesuturilor pulmonare pe care
le aprovizionează constituie un lob pulmonar. Un lob pulmonar include
bronhiolele respiratorii, canalele alveolare, sacii alveolari și alveolele. Acinul
pulmonar este desemnat de fiziologi ca porțiune a plămânului, aprovizionată de o
bronhiolă respiratorie. Prin urmare, acinii respiratori sunt subcomponente ale unui

29 lob respirator. Spre deosebire de acin, lo bul pulmonar include bronhiola terminală
(30).
Parenchimu l pulmonar (regiunea de schimb de gaze a plămânului) cuprinde
90% din volumul total al plămânului la mamifere. Structurile cele mai
proeminente din parenchimul pulmonar sunt canalele alveolare și alveolele.
Alveolele sunt principalele unități funcționale ș i structurale ale parenchimului
pulmonar (31).
Plămânul uman conține 30000 -40000 de bronhiole terminale și, prin
urmare, prin definiție, un număr egal de acini pulmonari (31).

III.2. Biodisponibilitatea căii inhalatorii

Administrarea pulmonară a substanțelor medicamentoase nu a fost folosită
numai pentru efectul local al medicamentelor ci și pentru absorbția sistemică,
având următoarele avantaje: caracteristicile alveolelor cu o suprafață mare,
perfuzia sanguină, membrana subțire, permeabilitatea adecvată pentru
macromolecule, clearance mucociliar redus, pH neutru, enzime degradative
minime și evitarea primului pasaj hepatic. Pentru substanțe medicamentoase
precum insulina, aceasta înseamnă și eliminarea fricii de ace, a p roblemelor la
locul injectării și a jenei injectării proprii în spații publice (32).
Administrarea controlată și direcționată a agenților terapeutici către
plămâni este necesară din cauza caracteristici lor importante ale mărimii distribuției
particulelor aerodinamice, dozei eliberate și uniformității și vitezei de eliberare a
aerosolului. Acești factori vor contribui la caracteristicile depunerii pulmonare.
După depunere, anumiți factori pot contribui fi e la eficacitatea locală fie la
distribuția pulmonară. Solubilitatea și dizolvarea pot dicta disponibilitatea locală a
medicamentului și pot influența care mecanism al clearance -ului va domina
disponibilitatea în alte regiuni pulmonare sau în alte locuri s istemice (33).
Cele trei mecanisme majore ale clearance -ului sunt: absorbția prin epiteliul
căilor respiratorii, clearance -ul mucociliar și transportul mediat celular prin
intermediul vaselor limfatice. Este evident că atât timpul cât și locația vor juca un
rol important în distribuția particulelor depuse în diferite regiuni pulmonare și cu
diferite proprietăți fizico -chimice (33).
Depunerea aerosolilor terapeutici în plămâni este influențată de serie de
factori. Aceștia sunt:

30 – Factori fizici, precum diametrul particulelor și fracțiunea de particule
fine a aeros olului (fracțiunea de particule care poate efectua depuneri
în tractul respirator inferior);
– Factori de ventilație, precum volumul inspirator, debitul inspirator,
timpul de ținere al respirației, rata de respirație și respirația pe nas
versus cea efectuată pe gură;
– Factori anatomici, cum ar fi calibrul căilor aeriene și deformări datorate
unor boli;
– Factori legați de pacienți, precum capacitatea de a utiliza în mod corect
sistemul de administrare și complianța (34).

Particulele mai mari de 30 de µm ajung până în fosele nazale, faringe,
laringe; cele de 20 -30 de µm ajung până în trahee; cele de 10 -20 µm până în
bronhii și bronhiole; cele de 3 -5 µm ajung până în bronhiolele terminale, iar doar
cele mai mici de 3 µm ajung în canalele alveolare și în alveolele pulmonare (Fig.
13) (35).

Fig.13. Nivelul de pă trundere al particulelor în plămân în funcție de
diametru (35)

Absorbția este dictată de către structura și proprietățile fizico -chimice ale
moleculei de aerosol. Greutatea moleculară, sarcina, potențialul de ionizare și
prezența sau absența regiunilor hidrofobe joacă un rol important în
biodisponibilitate. Aerosolii pot implica dispersia moleculară a medicamentului în
soluție sau în fază solidă sau alte structuri precum micelii sau lipozomi. Rata de

31 dizolvare va fi derivată din solubilitatea intrinsecă a medicamentului, bazată pe
proprietățile sale fizico -chimice, și din transportul particulelor aerosolului sau
picăturii în mediul local fluid (33).
Distribuția pulmonară s -a dovedit a fi eficace: plămânii absorb insulina
aerosolizată la fel cum o fac cu alte molecule. Absorbția este facilitată de suprafața
extinsă de schimb de gaze a plămânilor. Suprafața este caracterizată prin
vascularizare extinsă, puține proteaze, clearance -ul mucociliar și biodisponibilitate
excelentă. Calea pulmonară evită de asemenea primul pasaj hepatic, permițând
astfel absorbția rapidă și asigurând eficacitatea insulinei când este admi nistrată
preprandial (13).
Din m oment ce insulina inhalatorie este reținută în principal în orofaringe
și în partea superioară și de mijloc a aparatului respirator, biodisponibilitatea
acesteia este de aproximativ 10% din cea a insulinei subcutanate. Farmacocinetica
insulinei inhalatorii depinde de anumite variabile: diametrul particulelor inhalate,
de la 1 µm la 5 µm (dimensiune aerodinamică), necesar pentru ca insulina să
ajungă la alveole și să treacă în sistemul circulator; modul în care respiră pacientul,
întrucât răspunsul reproduct ibil la insulina inhalatorie necesită respirație
controlată; și clearance -ul medicamentelor în alveole, cel mai frecvent prin
fagocitoza macrofagelor și prin transport paracelular (13).

III.2.1. Forme farmaceutice administrate inhalator
Formele farmaceutice pentru administrare inhalatorie sunt p roduse
medicamentoase lichide sau solide care sunt destinate administrării în partea
inferioară a căilor respiratorii. Acestea sunt:
 Preparate lichide pentru inhalare (se transformă în vapori prin
adăugarea acestora în apă caldă determinând degajarea de va pori
care vor fi inhalați de către pacient),
 Preparate lichide dispersate cu ajutorul nebulizatoarelor (se
transformă în aerosoli sub influența aerului sub presiune),
 Preparate lichide dispersate cu ajutorul unor dispozitive de
condiționare și preparare a aerosolilor (inhalatoare) printr -o valvă
dozatoare (medicamente menținute în recipiente speciale, sub
presiune cu un gaz lichefiat sau comprimat, cunoscute și ca
preparate farmaceutice presurizate),

32  Pulberi pentru inhalare (aerosolul pulberii se obține pri n fluidizarea
pulberii medicamentoase unidoză, prin aspirarea de către pacient
din dispozitivul de inhalare) (35).
III.3. Molecule de insulină administrate inhalator

Insulina administrată inhalator este o nouă cale de administrare a insulinei,
care poate fi utilizată în tr atamentul diabetului zaharat de tip 1 si 2. Aceasta oferă o
alternativă și o cale suplimentară a administrării de insulină, și a fost primită cu o
satisfacție deosebită de către pacienții cărora le displac injecțiile (26).

III.3.1. Argumente pentru administrarea pulmonară a insulinei

Similar injecțiilor subcutanate, administrarea pulmonară a insulinei elimină
problema degradării în interiorul tractului gastro -intestinal, care a fost o barieră
importantă pentru dezvoltarea unei formulări orale de insulină (36).
Aria suprafeței mari a plămân ilor, vascularizația bună a acestora,
capacitatea imensă de schimb de solut și membranele ultrasubțiri ale epiteliului
alveolar sunt caracteristici unice care facilitează absorbția sistemică a multor
proteine și peptide terapeutice (37).
Administrarea pulmonară a medicamentelor este mai puțin invazivă,
eliminând necesitatea acelor pentru administrare; în acest fel, frica și durerea
asociate cu preparatele injectabile sunt eliminate (36).

III.3.2. Mecanismul de acțiune

Insulina inhalatorie are aceleași roluri și același mecanism de acțiune ca și
în cazul insulinei injectabile: activitatea principală a insulinei este reprezentată de
reglarea metabolismului glucozei; aceasta scade concentrațiile de glucoză din
sânge prin stimularea captării p eriferice a glucozei de către mușchii scheletici și de
către țesutul adipos și prin inhibarea producției hepatice de insulină.
Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza și stimulează sinteza
de proteine (38).

33 III.3.3. Obținerea insulinei. Tehnologia ADN -ului recom binant

Sinteza insulinei pornind de la codul genetic
Codul genetic al insulinei se găsește în ADN, în partea superioară a
brațului scurt al cromozomului 11. Acesta conține 153 de baze azotate (63 în lanțul
A și 90 în lanțul B). Sinteza unei proteine, cum ar fi insulina, este determinată de
secvența în care se repetă aceste baze.
Lanțul dublu al cromozomului 11 se împarte în două, expunându -se bazele
azotate nepereche. Folosind una dintre catenele de ADN expuse ca matriță, se va
forma ARN -ul mesager (ARNm) în procesul de transcripție. Rolul ARN -ului
mesager este de a transporta informația genetică de la nucleu în citoplasma, unde
se va atașa de ribozom. Bazele azotate din ARNm sunt grupate câte trei, formând
un codon.
Moleculele de ARN de transfer (ARNt), trei baze azotate nepereche, se
leagă de un anumit aminoacid, denumit anti -codon, cu baze complementare celor
de pe ARNm.
Citirea ARN -ului mesager de către ARNt se numește translație. ARNt
formează un lanț specific de aminoacizi, urmând codul determinat de ARNm.
Secvența de baze din ARNm a fost decodificată într -o secvență de aminiacizi care
se leagă impreună pentru a forma i nsulina.

Vectorul (Bacteria gram negativă E. coli)
“Fabrica ” utilizată în ingineria genetică a insulinei este o tulpină atenuată a
bacteriei E. coli. Când bacteria se reproduce, gena insulinei este replicată împreună
cu plasmida, o secțiune circulară de ADN care se poate replica autonom.
E. coli produce enzime care degradează rapid proteinele străine precum
insulina, însă problema este evitată prin fol osirea unor tulpini mutante cărora le
lipsesc aceste enzime. Beta -galactozidaza este enzima care controlează transcripția
genelor, iar pentru ca E. coli să producă insulină, gena insulinei trebuie să fie
legată de această enzimă.

34 Obținerea insulinei
Primul pas este de a sintetiza chimic lanțurile de ADN care conțin
secvențele specifice de nucleotide ce caracterizează lanțurile polipeptidice A și B
ale insulinei. 63 de nucleotide sunt necesare pentru sinteza lanțului A și 90 pentru
cea a lanțului B, plus câte un codon la capătul fiecărui lanț, semnalizând
terminarea sintezei proteice. Un anti -codon care încorporează metionina, este
plasat la începutul fiecărui lanț și permite îndepărtarea insulinei din aminoacizii
celulei bacteriene. “Genele” lanțurilor si ntetice A și B sunt apoi inserate separat în
genele enzimei bacteriene, beta -galactozidaza, care este transportată în plasmida
vectorului. În acest stadiu este esențial să se asigure compatibilitatea codonilor
genelor sintetice cu cei ai beta -galactozidaze i.
Plasmidele recombinante sunt apoi introduse în celule de E. Coli.
Utilizarea practică a tehnologiei ADN -ului recombinant pentru obținerea insulinei
umane necesită milionane de copii ale bacteriilor a căror plasmidă a fost
combinată cu gena insulinei. Ge na insulinei este exprimată pe măsură ce se replică
cu beta -galactozidaza, în celula care se află în faza de mitoză.
Proteina care se formează este formată din beta -galactozidază, alăturată fie
lanțului A, fie lanțului B. Lanțurile A și B sunt apoi extrase și purificate. Cele două
lanțuri sunt combinate și reconectate într -o reacție care formează punți disulfidice
transversale, rezultând insulina umană (39).
III.3.4. Reacții adverse posibile după administrarea inhalator ie

Cele mai frecvente reacții adverse experimentate ale pulberii inhalatorii de
insulină umană sunt hipoglicemia și hiperglicemia. Persoanele cu diabet zaharat
pot experimenta aceste două reacții adverse la momente diferite în raport cu
cantitatea de insulină disponibilă, ingestia de carbohidrați și necesarul metabolic al
organismului. Unii pacienți pot prezenta diminuarea funcției pulmonare
determinate prin teste ale funcției pulmonare; cu toate acestea, studiile clinice au
arătat că modificările funcției pul monare sunt neprogresive timp de până la doi ani
și sunt reversibile la întreruperea tratamentului.
Reacții alergice grave se pot manifesta ca erupții cutanate pe întreg corpul,
scurtarea respirației, wheezing, un puls rapid, transpirație și scăderea nive lului de
zahăr din sânge. Pulberea inhalatorie de insulină umană poate provoca o tuse care
a fost demonstrată în studii a fi ușoară și să scadă în timp. Pot să apară de
asemenea reacții adverse precum uscăciunea gurii și disconfort toracic (40).

35 Motivul pentru care insulina este suspectată că ar determina cancer
pulmonar îl reprezintă faptul că aceasta este un hormon de stimulare a creșterii.
Celulele pulmonare can ceroase beneficiază de astfel de efecte mai mult decât
celule pulmonare normale (32).

III.3.5. Reprezentanți ai insulinei administrate inhalalator

III.3.5.1. Exubera

Exubera a fost prima insulin ă inhalatorie elaborată. Aceasta a fost aprobată
de către FDA și Agenția Europeană de Evaluare a Medicamentului (EMEA –
European Medicines Evaluation Agency) și a fost introdusă pentru prima oară pe
piață în ianuarie 2006 (32, 41) .
Entuziasmul pentru această realizare nu a durat mult, urmând decizia
companiei de a opri voluntar comercializarea produsului pe data de 18 octombrie
2007, probabil din cauza marjelor de profit care nu s -au ridicat la nivelul
așteptărilor (32).
Exubera este insulină regular liofilizată și administrată prin intermediul
unui dispozitiv de inhalare pulmonară (Fig. 14) (42).

Obținere
Aceasta este obținută prin uscare prin pulverizare și posedă un conținut
scăzut de umiditate și o stabilitate la temperatura camerei de doi ani (41).
Exubera conține blistere cu insulină umană sub formă de pudră inhalatorie,
care se a dministreazăutilizând inhalatorul. Blisterele conțin insulină umană
obținută prin tehnologia ADN -ului recombinant utilizând o tulpină de laborator
nepatogenă de Escherichia coli (38).

Prezentarea produsului farmaceutic
Pulberea inhalatorie Exubera este o pulbere albă în tr-un blister cu doză
unică. Fiecare unitate de măsură a blisterului conține o doză de insulină de 1mg
sau de 3 mg într -o formulare de pulbere omogenă ce conține citrat de sodiu
dihidrat (tampon/agent de stabilizare), manitol (agent de stabilizare/îngroșar e),
glicină (tampon) și hidroxid de sodiu (pentru menținerea pH -ului) (32, 38) . Dozele

36 sunt echivalente cu aproximativ 3 și respectiv 8 unități de insulină de scurtă
durată (42).
Dimensiunile particulelor sunt controlate în intervalul dorit pentru
administrarea pulmonară profundă (valoarea medie a diametrului particulelor
aerodinamice este de aproximativ 3 µm) (32).

Fig. 14. Exubera (42)

Această formulare a fost dezvoltată printr -un parteneriat între Pfizer,
Sanofi -Aventis și Nektar Therapeutics.
Dispozitivul (Fig. 15) nu u tilizează gaz propulsor sau o sursă de energie și
este compus din două camere, superioară și inferioară, fiecare măsurând
aproximativ 10 cm. Blisterele sunt plasate într -o fantă aflată între cele două
camere. Pacientul apasă apoi un buton, blisterul este p erforat, iar insulina este
eliberată în camera superioară (42).
Pulberea este vizibilă în interiorul camerei și rămâne acolo, similar
dispozitivelor spacer utilizate la inhalatoarele cu doză măsurată pentru terapia
bronhodilatatore în tratamentul astmului.

37

Fig. 15. Schiță asemănătoare dispozitivului Exubera (32)

Pacientul întoarce apoi piesa bucală și inhalează insulina cu o respirație
profundă. Pacientul își poate administra insulina fie stând în picioare, fie în poziție
șezândă. Pacienții trebuie să schimbe unitatea de eliberare a aparatului Exubera
(care perforează blisterul) de două ori pe săptămână pentru a evita depunerea
produșilor de degradare ai insulinei și să spele camera superioară și piesa bucală
săptămânal (42). Întregul inhalator ar trebui înlocuit o dată pe an (32).

Profilul farmacocinetic
Exubera eliberează insulina prin inhalare orală. Insulina este absorbită la
fel de repede ca și analogii de insulină cu acțiune rapidă administrați subcutanat și
mai repede decât insulina umană regular subcutanată la persoanele sănătoase și la
pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau tip 2 (38).
La copii (6 -11 ani) și la adolescenți (12 -17 ani) cu diabet zaharat de tip 1,
timpul până la atingerea concentrației maxime de insulină pentru Exubera a fost
atins mai repede decât pentru insulina umană regular subcutanată, fiind în
concordanță cu remarcile de la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 1. Nu există
diferențe evidente în proprietățile farmacocinetice ale medicamentului Exubera
atunci când se compară pacienți cu vârsta de peste 65 de ani și pacienți adulți mai
tineri (38).
La fumători, este de așteptat ca expunerea sistemică la insulină pentru
Exubera să fie de 2 până la 5 ori mai mare decât la nefumători. Exubera este
contraindicată pacienților care fumeză sau care au renunțat la fumat cu mai puțin

38 de 6 luni înainte de a începe tratamen tul cu Exubera. În cazul în care un pacient
începe sau reia fumatul, Exubera trebuie întreruptă imediat datorită riscului crescut
de hipoglicemie, iar un tratament alternativ trebuie să fie utilizat (38).
Exubera prezintă un timp mai scurt pentru debutul acțiunii decât c el al
insulinei regular subcutanate și comparabil cu cel al insulinei lispro. Pe de altă
parte, durata de acțiune pentru Exubera este mai lungă decât a insulinei lispro și
comparabilă cu a insulinei regular subcutanate (s.c.) (Fig. 16) (41).

Fig. 16. Profilul acțiunii în timp al insulinelor lispro s.c., regular s.c. și
Exubera. Ratele de infuzie a glucozei (GIR) înregistrate la 17 voluntari sănătoși
(41)

Eficiența terapeutică
În studiile de fază III de 24 de săptămâni, la pacienți cu diabet zaharat de
tip 1 tratați cu insulină bazală, reducerea valorii hemoglobinei glicozilate (HbA1c)
la subiecții care au primit insulină umană inhalatorie preprandială a fost
comparabilă cu cea a subiecților care au primit insulină regular subcutanată. În
general, a existat o scădere comparabilă a nivelurilor de HbA1c utilizând Exubera
(comparativ cu insulina umană regular subcutanată), indiferent dacă a fost
combinată cu o insulină cu acțiune de lungă durată ultralentă, injectată înainte de
culcare, sau cu insulina subcutanată NPH administrată de două ori pe zi. Numărul

39 pacienților care au atins valori ale HbA1c sub 7% a fost asemănator între
tratamentul cu insulina inhalatorie și cel cu insulin ă s.c. (43, 44) .

Reacții adverse și probleme de siguranță
Principalele reacții adverse:
– Tuse: insulina inhalatorie a fost asociată cu o incidență crescută de
tuse neprogresivă ușoară până la moderată; tusea a apărut nu mai
târziu de câteva secunde până la minute după administrarea
insulinei inhalatorii și nu a fost asociată cu modificări ale funcției
pulmonare. Tusea a fost observată precoce în timpul tratamentului
(în cadrul primei luni) și s -a diminuat ca frecvență și severitate de -a
lungul timpului;
– Funcția pulmonară: o ușoară scădere a funcției pulmonare a fost
observată în toate studiile pe termen lung, atât în cazul insulinei
inhalatorii cât și în cel al insulinei subcutanate;
– Anticorpi anti -insulină: în terapia cu insulină inhalatorie au fost
observate niveluri mai ridicate de anticorpi anti -insulină comparativ
cu insulina subcutanată;
– Cancer pulmonar: având în vedere că plămânii sunt expuși la mai
multă insulină decât în cazul insulinei injectabile subcutanate, es te
de așteptat să progreseze într -un ritm mai rapid cancerul pulmonar,
mai degrabă decât determinându -l;
– Evenimente hipoglicemice severe: evenimentele hipoglicemice
severe și creșterea în greutate sunt rezultate nedorite ale unui
control glicemic strict; r ezultatele din studiile Exubera nu au indicat
să fie diferite de terapia antidiabetică obișnuită.

Ceamai frecventă reacție adversă a fost tusea, iar evenimente grave nu au
fost demonstrate. Au mai fost înregistrate reacții adverse precum bronhospasmul,
durere toracică, uscăciune a gurii, epistaxis, iar un număr mic de pacienți tratați cu
Exubera au întrer upt tratamentul datorită dispneei, faringitei și secreției crescute de
spută (32, 38, 43) .

40 Cauzele eșecului produsului Exubera
Cauzele retragerii au fost cel mai probabil din motive financiare dar de
asemenea au mai fost unele aspecte puse sub semnul întrebării:
– Pfizer, compania care a cumpărat drepturile la nivel mondial pentru
Exubera, nu a menținut suficient de mult produsul pe piață,
favorizând astfel formarea unei nișe
– Probabil prețul era prea mare
– Dispozitivul de inhalare a fost mai puțin confort abil de utilizat
decât se aștepta
– Echivalența dozei a fost confuză sau imprecisă
– Au fost îndoieli privind siguranța produsului pe termen lung
– Insulina inhalatorie este potrivită ca doză prandială de insulină, dar
nu și ca doză de insulină bazală
– Reactii ad verse cum ar fi tusea temporară ce poate sa devina
supărătoare
Este posibil ca toate aceste aspecte să fi condus la vânzările care au fost
atât de mult sub așteptări (45).

Perspectiva oamenilor de știință
Insulina a fost destul de des un deschizător de drumuri în istoria științei.
Acest hormon a fost:
 prima proteină a cărei structură primară a fost pe deplin analizată,
 prima proteină care a fost complet sintetizată,
 prima proteină a cărei structură tridimensională a fost descoperită,
 primul produs de biotehnologie care a fost vândut pe o scară mare.
Ca urmare, speranța a fost că dezvol tarea insulinei inhalatorii ar deschide
calea pentru mai multe alte medicamente și substanțe potrivite pentru această cale
de administrare (46).
Ceea ce a deranjat pe mulți medici, și cel mai probabil și pe pacienții
diabetici, a fost că doza de insulină nu a fost oferită în unități convenționale, ci în
miligrame în cazul insulinei Exubera. Chiar dacă li se spune pacienților că x
miligrame sunt comparabile cu efectul metabolic indus de x unități internaționale
de insulină umană regular subcutanată, aceasta este o sursă de confuzie și erori
pentru cei care nu sunt specialiști (mulți medici generaliști).
În cazul în care companiile au fost obligate de către agențiile de
reglementare să utilizeze astfel de numere pentru doza de insulină, utilizarea
practică a insulinei inhalatorii este a stfel limitată (46).

41
Perspectiva pacienților
O dorință mare a pacienților cu diabet zaharat este discreția. Dacă
manevrezi o seringă și un flacon în public pentru o injecție subcutanată de
insulină, mulți oameni te vor privi ca pe un dependent de medicamente, nu ca pe
cineva c are suferă de o boală cronică. Pacienții ar fi mai fericiți dacă procedura de
auto-monitorizare a glucozei plasmatice sau administrarea de insulină nu le -ar lasă
imediat un semn. Cu toate acestea, când s -a ajuns la inhalatorul Exubera, acest
dispozitiv (ca re a fost foarte inteligent proiectat și construit, pentru a optimiza
utilizarea insulinei la nivel pulmonar profund, dintr -un punct de vedere științific)
cu siguranță nu a fost optimizat conform dorinței la discreție a pacienților. Chiar
dacă tehnologia d e bază funcționează bine și este de asemenea sigură în practica de
zi cu zi, inhalatorul a fost pur și simplu prea mare și stânjenitor de manevrat (46).

III.3.5.2. Afrezza

După ce Exubera a fost retrasă de pe piață, doar o singură companie,
MannKind, a continuat să lucreze la insulina inhalat orie.

Fig. 17. Microfotografie electronică a particulelor de tehnosfere precipitate (47)

Compania a dezvoltat produsul Afrezza, o formulare ce se bazează pe
tehnologia tehnosferelor purtătoare de medicamente, în care proteinele pot fi
capturate și stabilizate în particule mici precipitate (Fig. 17) (41).

42 Corporația MannKind a obținut aprobarea FDA pentru Afrezza (Fig. 18)
pe data de 27 iunie 2014 (32).

Obținere
Afrezza conține o formulare de pudră uscată de insulină umană
recombinantă și fumaril dicet opiperazină (FDKP), un excipient inert (32).
Fiind o moleculă organică mică bine caracterizată, 3,6 -bis(N -fumaril -N-(n-
butil)amino -2,5-dicetopiperazina (FDKP), se autoasamblează în microsfere, prin
legături de hidrogen într -un mediu slab acid. În procesul precipitării, aceasta
captează și microîncapsulează insulina care este prezentă în soluție în timpul
autoasamblării. Precipitatele sunt liofilizate și devin o pulbere ușoară compusă
predominant din insu lină și FDKP (raport 1:9 în masa uscată), cu cantități
reziduale de apă și polisorbat 80 (41).
Dispozitivul Afrezza esteformat din cartușe de plastic de unică folosință,
umplute cu o pulbere albă ce conține insulină umană, care se adm inistrează prin
inhalare orală utilizând doar inhalatorul Afrezza (48).
Cartușele conțin insulină umană produsă prin tehnologia ADN -ului
recombinant, utilizând o tulpină de laborator nepatogenă de Escherichia coli (48).

Fig. 18. Afrezza (49)

Prezentarea produsului farmaceutic
Afrezza este o insulină inhalatorie cu acțiune rapidă, indicată pentru a
îmbunătăți controlul glicemic la pacienții adulți cu diabet zaharat (48).

43 După administrare, particulele se dizolvă în mediul cu pH neutru al
plămânului și eliberează rapid insulina pentru absorbția în circulația sistemică.
Moleculele carrier nu sunt metabolizate și sunt eliminate în c âteva ore sub formă
de săruri de amoniu în urină (41).
Pulberea de insulină pentru Afrezza este disponibilă sub formă de cartușe
de unică folosință, echivalente cu 4 și 8 unități internaționale de insulină, de
culoare albastră și respectiv verde (32).
Cartușul de 4 unități conține 0,35 mg de insulină, iar cel de 8 unități
conține 0,7 mg insulină (48).
Inhalatorul Afrezza se numește “DreamBoat” și poate fi încărcat cu
cartușele de insulină specificate (32).Inhalatorul e ste acționat de către pacient prin
respirație. Când pacientul inhalează prin dispozitiv, pulberea este aerosolizată și
distribuită către plămâni. Cantitatea de pulbere Afrezza distribuită către plămâni va
depinde de factorii individuali ai pacientului (48).
Având lungime a cât a unei chei de ușă sau a unui fluier (aproximativ 5 cm
lungime), dispozitivul Afrezza (Fig. 19) poate fi discret și manipulat cu o singură
mână. În plus, nu este necesară curățarea ca în cazul Exubera. MannKind a folosit
cartușele de insulină, cu doz e bazate pe unitățile de insulină obișnuite decât în
miligrame. Doza încărcată de medicament din Afrezza, mai mică comparativ cu
Exubera, poate aduce anumite avantaje precum reducerea tusei ca răspuns la
particulele inhalate. Acest lucru face ca Afrezza să fie mai atractivă atât pentru
medicul prescriptor, cât și pentru pacient, comparativ cu Exubera care nu mai este
comercializată (32).
Administrarea insulinei Afrezza se face la începutul sau nu mai târziu de
20 de minute de la începutul unei mese. Inhalatorul trebuie aruncat și înlocuit după
15 zile de la prima utilizare (32).
Indica țiile pentru utilizarea Afrezza nu includ și populația pediatrică,
pentru care inhalarea insulinei ar fi mult mai potrivită în ceea ce privește
administrarea neinvazivă și comoditatea de utilizare, spre deosebire de injecțiile cu
insulina. Acest lucru poat e fi totuși complicat de incapacitatea copiilor cu vârsta
sub 6 ani de a efectua corect tehnica de inhalare (32).

44

Fig. 19. Schiță asemănătoare dispozitivului Afrezza (32)

Profilul farmacocinetic
Biodisponibilitate și absorbție
Afrezza asigură o biodisponibilitate ridicată, care este de 26% comparativ
cu insulina regular subcutanată. Într -un studiu pe subiecți sănătoși a fost comparată
farmacocinetica a 100 UI de Afrezza, a 10 UI de insulină subcutanată regular și a
5 UI de insu lină administrată intravenos. Afrezza a demonstrat o absorbție foarte
rapidă cu un Tmax mediu de 13 minute față de 121 de minute pentru insulina
subcutanată. Biodisponibilitatea ridicată și absorbția rapidă observate pentru
Afrezza sunt semnificativ mai ma ri decât cele obținute cu Exubera
(biodisponibilitate comparativ cu insulina subcutanată regular de 26%, respectiv
10% și Tmax de 13 minute versus 45 de minute). Baza fizico -chimică a acestui
profil farmacocinetic observat ar putea rezulta din distribuția foarte eficientă a
particulelor Afrezza profund în plămâni (diametrul aerodinamic de masă mediu,
mic în comparație cu celelalte formulări) (41).
Cum acestea sunt foarte mici și poroase, particulele se pot apoi dizolva
rapid și asigur ă concentrații locale mari de insulină, care poate fi apoi rapid
absorbită în alveole. Cu toate acestea, s -a demonstrat într -un model in vitro de
celule pulmonare umane că Afrezza nu acționează ca un amplificator al absorbției
și nu are niciun efect citoto xic (41).
Absorbția mai rapidă a insulinei Afrezza, comparativ cu insulina Exubera,
este motivul pentru care Afrezza se administrează la începutul mesei, în timp ce
Exubera se administra cu 10 minute înainte de începutul mesei. Fig. 20 prezintă

45 rezultatele farmacocinetice obținute pentru Exubera (6 mg echivalente cu 16 UI),
Afrezza (8 UI), insulina umană s.c. regular (18 UI) și insulina s.c. lispro (8
UI)(32).

Fig. 20 . Profilurile farmacocinetice pentru Afrezza (la pacienți cu DZ tip 1),
insulina s.c. lispro (la pacienți cu DZ tip 1), Exubera (la pacienți cu DZ tip 2) și
insulina umană s.c. regular (la pacienți cu DZ tip 2) (32)

Distribuție și eliminare
Disponibilitatea sistemică a insulinei din Afrezza a fost de 28 -29 de
minute, când au fost utilizate 4 și 32 de unități de insulină, în timp ce pentru 15
unități de insulină subcutanată regular a fost de aproximativ 145 de minute.
Particulele carrier în care insulina este absorbită sunt excretate nemodificate în
urma absorbției pulmonare, în timp ce cantitatea mică de FDKP depozitată în gât
în timpul inhalării este excretată intactă în fecale după ce aceasta a fost î nghițită.
Mai mult de 99% din insulina din Afrezza este îndepărtată/eliminată de la nivel
pulmonar după 12 ore (32).

Eficiența terapeutică
Într-un studiu de două săptămâni, la pacienți cu diabet zahara t de tip 1,
Afrezza administrată în timpul mesei a demonstrat aceeași eficacitate în reducerea
HbA1c (hemoglobinei glicozilate) ca și insulina subcutanată regular. În plus,
pacienții tratați cu Afrezza au prezentat o schimbare a greutății de -0,41 kg
compa rativ cu +0,89 kg pentru grupul injectat (41).

46 Reacții adverse și precauții
Principalele reacții adverse:
– Bronhospasm acut la pacienții cu boli pulmonare cronice: din cauza
riscului de bronhospasm acut, Afrezza este contraindicată
pacienților cu boli pulmonare cronice, precum astmul sau boala
pulmonară obstructivă cronică (BPOC); a fost observat
bronhospasm acut după administrarea Afrezza la pacienții cu astm
sau BPOC;
– Hipoglicemie: hipoglicemia este cea mai frecventă reacție adver să
asociată insulinelor, inclusiv Afrezza; hipoglicemia severă poate
cauza convulsii, poate pune viața în pericol sau poate provoca
decesul. Hipoglicemia poate afecta capacitatea de concentrare și
timpul de reacție, iar acest lucru poate supune o persoană sau pe
altele la risc în situații în care aceste capacități sunt importante (48);
– Cancer pulmonar: în studiile clinice, au fost observate două cazuri
de cancer pulmonar, unul în studiile controlate și unul în studiile
necontrolate (două cazuri la 2750 de pacienți – ani de expunere);
– Tuse: aproximativ 27% dintre pacienții tratați cu Afrezza au
raportat tuse, comparativ cu aproximativ 5,2% dintre pacienții
tratați cu insulină comparatoare;
– Scăderea funcției pulmonare: Afrezza provoacă o scădere a funcției
pulmonare în timp, măsurată prin FEV1 (volumul expirator maxim
pe secundă). În studiile clinice, exceptând pacienții cu boli
pulmonare cronice și cu o durată de până la doi ani, pacienții tratați
cu Afrezza au prezentat un mic declin al FEV1, dar mai mare decât
la pacienții tratați cu insulină comparatoare; declinul a fost observat
în primele 3 luni și a persistat pe întreaga durată a tratamentului
(până la 2 ani de observare);
– Creștere în greutate: creșterea în greutate poate să apară la unele
tratamente cu insulină, incluzâ nd Afrezza. Creșterea în greutate a
fost atribuită efectelor anabolice ale insulinei și scăderii glicozuriei;
– Producerea anticorpilor: au fost observate creșteri ale
concentrațiilor de anticorpi anti -insulinici la pacienții tratați cu
Afrezza; creșteri ale anticorpilor anti -insulină au fost observate mai
frecvent la Afrezza decât la insulinele injectabile subcutanate
prandiale;

47 – Cetoacidoză diabetică: în studiile clinice cuprinzând subiecți cu
diabet zaharat de tip 1, cetoacidoza diabetică a fost mai frecven tă la
subiecții care au primit Afrezza decât la cei care au primit insulină
comparatoare.

Au mai fost înregistrate reacții adverse precum durere în gât sau iritație,
cefalee, bronșită, infecții urinare, însă cea mai frecventă reacție adversă observată
este hipoglicemia, iar tratamentul a fost întrerupt de către pacienți cel mai adesea
din cauza tusei (32, 48) .

Privire comparativă între Afrezza, Exubera și insulina injectabilă
Atât Afrezza, cât și Exubera sunt eficiente în reducerea hemoglobinei
glicozilate (HbA1c) și în a face față efectului glucozei postprandiale. Cu toate
acestea, ele pot să nu fie echivalente cu injecțiile subcutanate atunci când sunt
luate în considerare va lorile subiecților de a atinge HbA1c ≤ 7%, asfel încât cerința
pentru un control glicemic mai strict poate fi considerată cea mai importantă
abatere pentru succesul unor astfel de produse.
Cealaltă preocupare este legată de efectul insulinei inhalatorii a supra
funcțiilor pulmonare, așa cum reiese din rezultatele FEV1 (volumul expirator
maxim pe secundă).
Un studiu a arătat că odată ce un tratament cu insulină inhalatorie este
disponibil, medicii l -ar recomanda în special pentru inițierea tratamentului cu
insulină, pacienților care ezită să -l înceapă.
Afrezza are dimensiuni mai mici ale dispozitivului și e ste mult mai ușor de
utilizat comparativ cu Exubera. Mai mult decât atât, Afrezza utilizează unitățile
internaționale pentru dozarea insulinei, în comparație cu miligramele.
O preocupare comună, atât pentru Afrezza cât și pentru Exubera, este că la
aceste a pare să fie șanse mai mari pentru cancer pulmonar comparativ cu insulina
injectabilă, dar acestea nu au fost semnificative, nu au fost dovedite și nu ar trebui
să fie un motiv pentru care mulți pacienți să nu poată beneficia de comoditatea
terapiei cu in sulină inhalatorie, pentru a evita multe înțepături de ace de -a lungul
vieții (32).

48 IV. CONCLUZII

Diabetul zaharat este o afecțiune cronică ce afectează din ce în ce mai
multe persoane, indiferent de vâr stă. Numărul pacienților cu diabet zaharat de tip
1, inclusiv în rândul copiilor, este în creștere.
Tratamentul actual al diabetului zaharat de tip 1 îl reprezintă insulina,
administrată fie pe calea clasică subcutanată, fie inhalator, o cale mai nouă de
administrare a insulinei, care nu este încă cunoscută de către toți pacenții.
Calea inhalatorie reprezintă o alternativă eficientă de tratament a diabetului
zaharat, putând înlocui de multe ori cu succes terapia injectabilă, care poate fi
neplăcută pentru unii pacienți.
Având în vedere rezultatele pozitive obținute în ceea ce privește
eficacitatea, biodisponibilitatea și farmacocinetica, și ținând cont de complianța
pacienților și de dorința acestora la un tratament discret, insulina inhalatorie poate
fi o alegere potrivită pentru un control glicemic optim și pentru satisfacerea
nevoilor pacienților.
Insulina inhalatorie, combinată cu o insulină bazală administrată seara
înainte de culcare, poate ține glicemia sub control pe durata întregii zile,
contribuin d de asemenea și la complianța pacienților și la creșterea aderenței
acestora la tratamentul antidiabetic.
Privind avantajele pe care le aduce și eventualele îmbunătățiri ce pot fi
aduse pentru combaterea sau ameliorarea posibilelor reacții adverse, insul ina
inhalatorie poate ajunge să fie o alegere a cât mai multor pacenți pentru
tratamentul diabetului zaharat de tip 1.

49 V. BIBLIOGRAFIE

1. King MW. Insulin Function. In: Integrative Medical Biochemistry Examination
and Board Review [Internet]. AccesPharmacy: McGraw -Hill Education.
LANGE medical book. 2014. [cited 23.03.2016]. Available
from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?b ookid=1696&secti
onid=111400632 .
2. Structura insulinei. https://cnx.org/contents/2zzm1QG9@7/Proteins .
3. Kennedy MSN, Masharani U. Pancreatic Hormones & Antidiabetic Drugs. In:
Basic and clinical P harmacology [Internet]. AccesPharmacy: McGraw -Hill
Education. 13th Edition. 2015. [cited 03.04.2016]. Available
from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.a spx?bookid=1193&secti
onid=69110459 .
4. Barret KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL. Endocrine Functions of the
Pancreas & Regulation of Carbohydrate Metabolism. In: Ganong's Review of
Medical Physiology [Internet]. LANGE medical book: McGraw -Hill
Education. 25th Edition. 2016. [cited 04.03.2016]. Available
from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1587&secti
onid=97164821 .
5. Weir GC, Banner -Weir S , Sharma A. Regulation of Insulin Secretion and Islet
Cell Function. In: Skyler JS, editor. Atlas of Diabetes. 4th ed: Springer
Science+Business Media; 2012. p. 1 -19.
6. Structura proinsulinei.
http://www.bioterapi.ro/aprofundat/index_aprofundat_index_enciclopedic_sub
stanteInsulina.html .
7. Funk JL. Disorders of the Endocrine Pancreas. In: Pathophysiology of Disease
An Introduction to Clinical Medicin e [Internet]. AccesPharmacy: McGraw –
Hill Education. 7th Edition. 2014. [cited 04.03.2016]. Available
from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid= 961&sectio
nid=53555699 .
8. Meier JJ. Insulin Secretion. In: Endocrinology: Adult and Pediatric [Internet].
ScieneDirect: Elsevier Inc. 7th Edition. 2016. [cited 14.03.2016]; [546 -555].
Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323189071000329 .
9. Hâncu N, Roman G, Vereșiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat. 2 ed. Cluj –
Napoca: Echinox; 2008. 28 -35 p.

50 10. Receptorul insulinic.
http://www.bioterapi.ro/aprofundat/index_aprofundat_index_enciclopedic_tera
peuticReceptorii_insulinici.html .
11. Mincu I. Diabetul zaharat (fiziopatologe, clinică, complicații). București:
Editura medicală; 1977. 89-97 p.
12. King MW. Diabetes Mellitus. In: Integrative Medical Biochemistry
Examination and Board Review [Internet]. AccesPharmacy: McGraw -Hill
Educat ion. LANGE medical book. 2014. [cited 25/3/2016]. Available from:
http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1696&sectionid=
111400703 .
13. Sarmiento EG. Inhaled Insulin and Its Effects on the Lungs. Archivos de
Bronconeumologia (English Edition) [Internet]. 2007; 43(12):[643 -645 pp.].
Available from:
http://www.sciencedir ect.com/science/article/pii/S1579212907601487 .
14. Sumrall C, Bouldin MJ. Diabetes Mellitus Management. In: Pharmacotherapy
in Primary Care [Internet]. AccesPharmacy. 2009. [cited 25/5/2016]. Available
from:
http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=439&sectionid=3
9968666 .
15. Insulele Langerhans.
http://www.bioterapi.ro/aprofundat/index_aprofundat_index_enciclopedic_tera
peuticLangerhans_insulele.html .
16. Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering -Hall M. Pancreatic Hormones,
Antidiabetic Agents and Glucagon. In: Katzung and Trevor's Pharmacol ogy:
Examination & Board Review [Internet]. AccesPharmacy: McGraw -Hill
Edition. 11 Edition. 2013. [cited 19.05.2016]. Available from:
http://accesspharmacy.mhmedi cal.com/content.aspx?bookid=1568&sectionid=
95703715 .
17. Triplitt CL, Repas T, Alvarez C. Diabetes mellitus. In: Pharmacotherapy: A
Phatophysiologic Approach [Internet]. AccesPharmacy: McGraw -Hill
Education. 9th Edition. 2014. [cited 19.04.2016]. Available
from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=689&sectio
nid=45310509 .
18. Wass J, Owen K. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. 3rd ed.
United States of America: Oxford University Press; 2014. 684 -687 p.
19. Diferența între diadetul zaharat de tip 1 și diabetul zaharat de tip 2.
https://www.google.ro/search?q=diferente+diabet+tip+1+si+2&espv=2&biw=
709&bih=645&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjfj7aUxJHNA
hXC2BoKHZ0VAwUQ_AUIBigB#imgrc=ZtDcJjodvS48x M%3A .
20. Ekoé J -M, Zimmet P, Williams R. The Epidemiology of Diabetes Mellitus. An
International Perspective. England: John Wiley & Sons Ltd.; 2001. 11 -15 p.
21. Schatz H. Diabetologie kompakt. Grundlagen und Praxis. 4th ed. Stuttgart:
Georg Thieme Verlag ; 2006. 17 -22 p.

51 22. Herrier RN, Apgar DA, Boyce RW, Foster SL. Diabetes Mellitus. In: Patient
Assessment in Pharmacy [Internet]. AccesPharmacy: McGraw -Hill Education.
2015. [cited 19.04.2016]. Available from:
http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1074&sectionid=
62364511 .
23. Distrugerea celulelor beta in DZ 1. https://www.diabetesdaily.com/blog/type –
1-diabetes -research -discovering -a-possible -cause -of-the-disease -244630/ .
24. Rizza RA, Vella A. Diabetes Mellitus. In: Pharmacology and Therapeutics:
Principles to Practice [Internet]. ClinicalKey: Saunders Elsevier Inc. 1st
Edition. 2009. [cited 27/5/2016]; [557 -570]. Available from:
https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3 -s2.0-
B978141603291550041X .
25. Retinopatie diabetică.
https://sugarhighsugarlow.files.wordpress. com/2013/04/retinopathy.jpg .
26. Bellary S, Barnett AH. Inhaled Insulin: Overcoming Barriers to Insulin
Therapy? The British Journal of Diabetes and Vascular Disease.
2006;6(3):103 -108.
27. Constanzo LS. Respiratory Physiology. In: Physiology [Internet]. C linicalKey:
Saunders Elsevier Inc. 5th Edition. 2014. [cited 15/7/2016]; [185 -237].
Available from: https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3 -s2.0-
B9781455708475 000054 .
28. Sistemul respirator. http://ro.netihandmade.com/index.php/respiratia/aparat –
respirator/ .
29. Preston RR, Wilson TE. Physiology. Harvey RA, editor. Philadelphia:
Lippincot Williams & Wilkins; 2013. 263 -265 p.
30. Kierszenbaum AL, Tres LL. Respiratory System. In: Histology and Cell
Biology: An introduction to Pathology [Internet]. ClinicalKey: Mosby Inc. 3rd
Edition. 2012. [cited 15/7/2016]; [387 -414]. Available from:
https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3 -s2.0-B9780323078429500174 .
31. Herkema JR, Nikula KJ, Haschek WM. Respiratory System. In: Haschek and
Rousseaux's Hand book of Toxicologic Pathology [Internet]. ClinicalKey:
Elsevier Inc. 3rd Edition. 2013. [cited 15/7/2016]; [1935 -2003]. Available
from: https://www.clinicalkey.com/# !/content/book/3 -s2.0-
B9780124157590000510 .
32. Al -Tabakha MM. Future prospect of insulin inhalation for diabetic patients:
The case of Afrezza versus Exubera. Journal of Controlled Release.
2015(215):25 -38.
33. Hickey AJ. Controlled delivery of inhaled t herapeutic agents. Journal of
Controlled Release. 2014(190):182 -188.
34. Laube BL, Dolovich MB. Aerosols and Aerosol Drug Delivery. In:
Middleton's Allergy: Principles and Practice [Internet]. ClinicalKey: Elsevier
Inc. 8th Edition. 2014. [cited 15/7/2016] ; [1066 -1082]. Available from:

52 https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3 -s2.0-
B978032308593900067X .
35. Leucuța SE. Tehnologie farmaceutică industrială. Cluj -Napoca: Dacia; 2001.
593-609 p.
36. Davis SN. The role of inhaled insulin in the treatment of type 2 diabetes.
Journal of Diabetes and Its Complications. 2008(22):420 -429.
37. Henkin RI. Inhaled insulin -Intrapulmonary, intranasal, and other routes of
administ ration: Mechanism of action. Nutrition. 2010(26):33 -39.
38. Exubera www.drugs.com . Available from:
https://www.drugs.com/pro/exubera.html .
39. Recombinant DNA Technol ogy in the Synthesis of Human Insulin. Available
from: http://www.littletree.com.au/dna.htm .
40. Moyer BM. Inhaled Insulin: An innovation with the Potential to Transform the
Management of Type 1 and Type 2 Diabetes. The Journal for Nurse
Practitioners. 2007;3(8):521 -527.
41. Depreter F, Pilcer G, Amighi K. Inhaled proteins: Challenges and perspectives.
International Journal of Pharmaceutics. 2013(447):251 -280.
42. Qattrin T, Mastrandrea LD. Clinical evaluat ion of inhaled insulin. Advanced
Drug Delivery Reviews. 2006(58):1061 -1075.
43. Arnolds S, Heise T. Inhaled insulin. Best Practice & Research Clinical
Endocrinology & Metabolism. 2007;21(4):555 -571.
44. Dunn C, Curran MP. Inhaled Human Insulin (Exubera®). A Review of its Use
in Adult Patients with Diabetes Mellitus. Drugs. 2006 [Internet]. [cited
23/7/2016]; 66(7):[1013 -1032 pp.]. Available from:
http://link.springer.com/article/10.2165/00003495 -200666070 -00019 .
45. Bailey CJ, Barnett AH. Why is Exubera being withdrawn. BMJ Clinical
Research [Internet]. 2007. [cited 23/7/2016]; 335(7630). Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2099527/ .
46. Heinemann L. The Failure of Exubera: Are We Beating a Dead Horse? Journal
of Diabetes Science and Technology. 2008;2(3).
47. Pfützner A, Mann AE, Steiner SS. Technosphere/Ins ulin- A New Approach for
Effective Delivery of Human Insulin Via the Pulmonary Route. In: Liebert
MA, editor. Diabetes Technology & Therapeutics. 2002.
48. Afrezza www.drugs.com . Available from:
https://www.drugs.com/pro/afrezza.html .
49. Afrezza. http://med.news.am/eng/news/4937/first -inhaled -insulin -now-
available.html .