Iuliu Hațieganu Cluj -Napoca [609883]

Universitatea de Medicină și Farmacie
„Iuliu Hațieganu ” Cluj -Napoca
Facultatea de Farmacie
Disciplina de Chimie Generală și Anorganică

LUCRARE DE LICENȚĂ
Compuși anorganici ai manganului cu implicații biomedicale

Coordonator științific:
Conf. Dr. Adriana HANGAN
Absolvent: [anonimizat]

2019

1
Cuprins

INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 2
Capitolul 1. CHIMIA MANGANULUI ………………………….. ………………………….. … 3
1.1. Istoric ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 3
1.2. Stare naturală ………………………….. ………………………….. ……………………….. 3
1.3. Obținere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 4
1.4. Proprietăți ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 4
1.4.1. Proprietăți fizice ………………………….. ………………………….. …………….. 4
1.4.2. Proprietăți chimice ………………………….. ………………………….. …………. 5
1.5. Compușii manganului ………………………….. ………………………….. ……………. 5
Capitolul 2. MANGANUL ÎN MEDIUL BIOLOGIC ………………………….. ……….. 10
2.1. Manganul în organism ………………………….. ………………………….. …………. 10
2.1.1. Mangan superoxid dismutaza (MnSOD) ………………………….. ……… 10
2.1.2. Rolul manganului în fotosinteză ………………………….. …………………. 14
Capitolul 3. COMPU ȘI AI MANGANULUI CU IMPLICAȚII BIOLOGICE ….. 16
3.1. Complecși ai manganului cu activitate antitumorală ………………………… 16
3.2. Complecși ai manganului utilizați în im agistică ………………………….. ….. 25
3.3. Nanoparticule care conțin mangan sau oxizi de Mn …………………………. 29
3.4. Complecși ai manganului cu activitate antibacteriană și antifungică …… 31
3.5. Complecși ai manganului cu alte utilizări ………………………….. …………… 37
Capitolul 4. TOXICITATEA MANGANULUI ………………………….. ………………… 42
CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 45
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 46

2
INTRODUCERE

Chimia manganului joacă un rol important în ramura chimiei
bioanorganice, datorită numeroaselor procese biologice în care este implicat acest
metal.
Manganul (Mn), unul dintre metalele mult răspândite în natură, este vital
organismelor vii, fiind un bioelement esențial organismului cu rol în structura
peroxidazelor, catalazelor și a citocromilor. (1, 2)
Importanța biomedicală a compușilor manganului constă în activitatea lor
biologică: antifungică, antimicrobiană, anticanceroasă. În ultimul timp compușii
săi sunt utilizați în cadrul imagisticii de rezonanță magnetică.
Manganul joacă un rol esențial în structura enzimelor, în special a mangan
superoxid dismutazei. Această enzimă, cât și compușii care prezintă acțiune
similară ei (mimetici) au un rol important în terapia antioxidantă.
În pofida acesto r proprietăți și utilizări ale manganului, în cantitate mare
acest metal prezintă toxicitate crescută. Intoxicația cronică cu mangan poartă
denumirea de manganism.
Lucrarea de față prezintă o analiză bibliografică cu scopul de a sintetiza
date din literat ura de specialitate referitoare la chimia manganului, compuș i ai
acestuia cu implicații bio medicale și toxicitatea acestora .

3
Capitolul 1. CHIMIA MANGANULUI

1.1. Istoric
Cel mai important compus al manganului , cunoscut încă din antichitate ,
poartă numele de piroluzită (MnO 2) și era utilizat la fabricarea sticlei, pentru a o
decolora (3).
În anul 1774 chimistul Sche ele a identificat manganul ca fiind un metal
nou, iar Gahn a reușit să îl izoleze obținând astfel manganul în stare pură (4).

1.2. Stare naturală
În scoarța pământului se găsește în procent de aproximativ 0,085% (5).
Manganul nu se găse ște în natură în stare liberă, numai sub formă de oxizi,
oxizi hidratați, carbonați etc (6).
Principalele minereuri sunt sub formă de oxizi: piroluzita (MnO 2),
manganita (MnO(OH)), braunita (Mn 2O3), hausmanita (Mn 3O4), rodocrosita
(MnCO 3) și sunt prezentate în figura 1 (6).

Pirolu zita – MnO 2 Manganita – MnO(OH) Braunita – Mn 2O3

Hausmanita – Mn 3O4 Rodocrosita – MnCO 3
Figura 1 . Minerale ale manganului (7)

4
1.3. Obținere
Manganul se obține din minereuri, în special din oxizi , prin diferite metode.
O metodă de a obține metalul cu o puritate de 99,7 -99,9% este cea
electrolitică, în care sunt supuse electrolizei s ărurile solubile de Mn (clorură de
mangan: MnCl 2 sau sulfat de mangan : MnSO 4) (5, 6) .
O altă metodă de obținere a Mn pur este metoda aluminotermiei prin
reducerea oxizilor de mangan (Mn 3O4) cu aluminiu (Al) (4):
3 Mn 3O4 + 8 Al  4 Al2O3 + 9 Mn + 485 -602 Kcal

1.4. Proprietăți
Manganul are configurația electronică 25Mn[Ar]3d54s2 și prezintă toate
stările de oxidare, de la +2 la +7, în combinațiile sale. Mn+2 are stabilitatea cea mai
mare în soluțiile acide, iar Mn+4 este stabil numai în soluții puternic alcaline. În
stările de o xidarea 2,3 și 4 participă la reacții în sistemele biologice (1).

1.4.1. Proprietăți fizice
Manganul este un metal de culoar e cenușie. Prezintă polimorfism
cunoscându -se patru modificații alotropice: α, β, γ, δ (5, 6) . Are o duritate de 5,6
pe scara Mohs; fierbe și se t opește la temperaturi înalte . În tabelul I sunt
prezentate cele mai importante proprietăți fizice ale manganului.
Tabel I . Proprietăți fizice ale manganului (4, 8, 9)
Masa a tomică 54,938
Volumul atomic, cm3/atom -g la 200C 7,4
Raza atomică (Å ) 1,28
Raza ionică (Å) 0,46
Densitate (g/cm3 la 200C) 7,4
Duritate (scara Mohs) 5,6
Punct de topire (0C) 1260
Punct de fierbere (0C) 2030
Electronegativitate (Pauling) 1,5
Stări de oxidare -3, -2, -1, 0, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7
Potențial de ionizare (eV) (1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6) 7,43
15,64
33,69
53
76
101

5
1.4.2. Proprietăți chimice
În aer manganul se oxidează și se acoperă cu o peliculă de oxid, iar la
temperaturi înalte se transformă în oxizi (2, 5) :
Mn  MnO  MnO 2  Mn 2O3  Mn 3O4
Manganul reacționează cu apa la cald formând compusul MnO(OH).
Acesta având un potențial de oxidare standard se dizolvă ușor în acizi diluați cu
degajare de hidrogen, formând sărurile respective. Se mai poate dizolva și în acid
sulfuric concentrat rezultând dioxid de sulf (SO 2), respectiv în acid azotic
concentrat degajând azot (N 2) și protoxid de azot (N 2O); dar nu se dizolvă în
hidroxizi alcalini (5, 6) .

1.5. Compușii ma nganului

Compușii manganului (II)
Oxidul de mangan (II) (MnO) este o pulbere microcristalină verde (figura
2) insolubilă în apă și care se oxidează ușor sub acțiunea aerului. Se obține prin
descompunerea termică a MnCO 3 sau Mn(NO 3)2 în atmosferă inertă (de hidrogen
sau azot). Cristalizează în sistemul cubic cu rețeaua clorurii de sodiu (figura 3) (5,
6).

Figura 2 . Pulbere de MnO (7) Figura 3 . Structura 3D a MnO (7)
Hidr oxidul de mangan (II), Mn(OH) 2, se găsește și în natură ca mineral
sub denumirea de pirocroită (5).
Mn(OH) 2 este sub forma unui precipitat gelatinos alb și se obține prin
adăugarea unui hidroxid alcalin peste o soluție de Mn (II). În contact cu aerul acest
precipitat se oxidează, schimbându -și culoarea în brun. Hidroxidul de magan se
dizolvă în soluții de hidroxizi alcalini și formează hidroxomanganați (II) (5, 6) .
Sulfura de mangan (MnS) se prezintă sub formă de cristale verzi în stare
anhidră. Se obține în urma tratării cu soluții de sulfuri alcali ne (soluție de sulfură

6
de sodiu ) a soluțiilor de mangan (II), formându -se astfel un precipitat roz -roșu de
MnS. Acest precipitat la fierbere trece într -un compus cristalin verde , mai stabil .
Sulfatul de mangan (MnSO 4) anhidru se prezintă sub formă de cristale
incolore și se obține prin încălzirea dioxidului de mangan (MnO 2) cu acid sulfu ric
(H2SO 4), în prezența unor reducători sau prin dizolvarea MnO 2 în soluție de sulfat
de fier (II) (5, 6) :
2 MnO 2 + 2 H 2SO 4 + C  2 MnSO 4 x H 2O + CO 2
2 MnO 2 + 2 FeSO 4  2 MnSO 4 + Fe 2O3 +1/2 O 2
Azotatul de mangan, Mn(NO 3)2, anhidru se prezintă sub formă de cristale
alb-roz și se obține prin reacția hidroxidului de mangan (II) (Mn(OH) 2) sau a
carbonatului de mangan (II) (MnCO 3) cu acid azotic (HNO 3) sau prin dizolvarea
dioxidului de mangan (MnO 2) în acid azotic (5, 6) :
Mn(OH) 2 + 2 HNO 3  Mn(NO 3)2 + 2 H 2O
MnCO 3 + 2 HNO 3  Mn(NO 3)2 + H 2CO 3
MnO 2 +2 HNO 3  Mn(NO 3)2 + H 2O
Azotatul de mangan (II) dacă este încălzit la 1950C se descompune cu
formare de dioxid de mangan (5, 6) :
Mn(NO 3)2  MnO 2 + 2 NO 2
Fluorura de mangan (MnF 2) se obține prin încălzirea la temperaturi înalte
a manganului în cur ent de acid fluorhidric (HF); fiind un compus de culoare roz .
Clorura de mangan (MnCl 2) se obține prin arderea manganului în clor
gazos sau prin încălzirea carbonatului sau oxidului de mangan într -un curent de
acid clorhidric; fiind un compus de culoare roz. În soluții apoase cristalizează cu 4
molecule de apă (MnCl 2 4H2O), cristalele fiind tot de culoare roz.
Bromura și iodura de mangan (MnBr 2 și MnI 2) se obțin prin acțiunea
halogenilor asupra manganului . Ambii compuși se prezintă sub formă de cristale
roz.
Carbonatul de mangan (MnCO 3) normal este cristalizat cu o moleculă de
apă și se prezintă sub forma unui precipitat în reacția dintre soluțiile sărurilor de
mangan cu bicarbonații, în prezența dioxidului de carbon (CO 2). Carbonatul de
mangan bazic se obține în urma reacției soluțiilor sărurilor de mangan cu carbonați
alcalini, fiind tot sub formă de precipitat (6).
Fosfatul de mangan, Mn 3(PO 4)2, se obține în urma reacției dintre soluțiile
apoase ale sărurilor de mangan cu fosfat disodic (5).

7
Combinații complexe
Hexacianomanganatul (II) de potasiu, K 4[Mn(CN) 6], de culoare albastră,
se obține în urma reacției dintre carbonatul de mangan cu soluția apoasă de cianură
de potasiu (KCN), la încălzire (5, 6):
MnCO 3 + 6 KCN  K4[Mn(CN) 6] + K 2CO 3
Halogenocomplecșii de tipul: [MnX 3]-, [MnX 4]-, [MnX 6]-, unde X este F,
Cl, Br se formează de la halogenuri de mangan (II) cu ioni halogenură în exces (5,
9).
Compușii manganului (III)
Fluorura de mangan (III) (MnF 3), un compus de culoare roșie, se obține
în urma reacției dintre iodura sau clorura de mangan cu fluorul (5, 6) :
2 MnI 2 + 3 F 2  2 MnF 3 + 2 I 2
Oxidul de mangan (III) (Mn 2O3) se obține în urma oxidării oxidului de
mangan (II) de la 470 la 6000C. La 10000C se descompune formând hausmanita
(Mn 3O4) (5).
Oxi-hidroxidul de mangan (III), MnO(OH), se obține prin oxidarea
hidroxidului de mangan (II) sub acțiunea aerului (5).
Sulfatul de mangan (III), Mn 2(SO 4)3, de culoare verde, se obține în urma
reacției dintre dioxidul de mangan (MnO 2) și acid sulfuric concentrat (H2SO 4 c)
(5, 6) :
4 MnO 2 + 6 H 2SO 4 c  2 Mn 2(SO 4)3 + 6 H 2O + O 2
Fosfatul de mangan ( III) (MnPO 4), de culoare verde, se obține în urma
reacției dintre dioxidul de mangan și soluții concentrate de acid fosforic , sau prin
reacția de oxidare dintre sulfatul de mangan (II) și permanganatul de potasiu
(KMnO 4) în prezență de acid fosforic (5).
Combinații complexe
Hexacianomanganatul (III) de potasiu, K 3[Mn(CN) 6], este un complex de
culoare roșie și se obține prin reacția de oxidare a sărurilor de mangan (II) cu aer
sau peroxid de hidrogen (H 2O2), în prezența cianurii de potasiu (6).
Sulfatul de mangan (III) care se formează în urma reacției dintre acidul
sulfuric concentrat și dioxid de mangan este cristalizat cu 4 molecule de apă în
soluții apoase: Mn 2(SO 4)3 4 H 2O. Împreun ă cu sulfații alcalini formează sulfați
dubli: M 2ISO 4 Mn 2(SO 4)3 (9).
“Acetatul de mangan” (III) este un catalizator bun, se obține în urma
reacției dintre permanganatul de potasiu și o soluție de acetat de mangan (II) în
acid acetic și are următoarea structură (9):
[Mn 3O(OCOCH) 6]+[OCOCH]- CH 3COOH

8
K3[Mn(C 2O4)3] 3H2O este un compus care se prezintă sub formă de
cristale roșii -violet și care se obține în urma reacției dintre acidul oxalic (H2C2O4)
și permanganatul de potasiu, în mediu bazic (5):
5 H 2C2O4 + KMnO 4 + K 2CO 3  K3[Mn(C 2O4)3] + 5 H 2O + 5 CO 2
Alte combinații complexe sunt compușii fluorurați: Na 2[MnF 5],
(NH 4)2[MnF 5], K 2[MnF 5] H2O, Ag 2[MnF 5] 4 H 2O (5).

Compu șii manganului (IV)
Reprezentantul cel mai important este oxidul de mangan (IV) (MnO 2), un
compus de culoare neagră care se gasește în pirulozită. Se obține în urma reacției
de descompunere a azotatului de mangan. Se mai poate obține prin reacția de
oxidare a azotatului de mangan, dizolvat în acid azotic concentrat, cu clorat de
potasiu (KClO 3), la cald (6).
Dioxidul de mangan, fiind un agent oxidant , nu formează săruri de mangan
(IV) cu acizi i, ci se reduce la mangan (II). A stfel, în reacție cu acid clorhidric
concentrat formează clorura de mangan (II) și clor (5, 6) :
MnO 2 + 4 HCl  MnCl 2 + Cl 2 + 2 H 2O
Prin topirea MnO 2 cu hidroxizi alcalini sau cu oxizi metalici se formează
oxizi micști care se numesc manganați și au structura generală MI
2O nMnO 2 sau
MIIO mMnO 2 (M= metal: Ru -ruteniu, Mo -molibden, W -wolfram, Re -reniu, Os –
osmiu, Ir -iridiu, Rh -rodiu) .
Dioxidul de mangan are și caracter oxidant, funcționând ca agent reducător,
în mediu bazic (5).
Tetrafuorura de mangan (MnF 4) este un compus d e culoare albastră,
instabil, care se obține direct din elemente (5).
Tetraclorura de mangan (MnCl 4) este un compus roșu -brun care se
obține în urma reacției dintre dioxidul de mangan cu acidul clorhidric gazos.
Această sare este instabilă și se descompune rapid în MnCl 2 și Cl 2 (5).
Sulfatul de mangan (IV), Mn(SO 4)2, se obține prin reacția de oxidare a
sulfat ului de mangan (II) cu permanganat de potasiu, sub formă de cristale negre.
Combinații complexe
Sărurile BF 4- ale ditiocarbamaților [Mn(S 2CNR 2)3]+ sunt obținute prin
reacția de oxidare a ditiocarbamaților Mn3+ cu diclorometan (CH 2Cl2) în prezența
trifluorurii de bor (BF 3) (5).

9
Compușii manganului (V)
Oxohalogenura de mangan (MnOCl 3) se obține în urma reacției de
reducere a permanganatului de potasiu dizolvat în acid clorosulfonic (HSO 3Cl) cu
sucroză (5).

Compușii manganului (VI)
Manganații (MnO 42-), de culoare verde, se obțin în urma reacției de
oxidare dintre dioxidul de mangan cu hidr oxizi sau carbonați alcalini, azotat de
potasiu (KNO 3) sau prin reacția de evaporare a soluțiilor de permanganat de
potasiu (KMnO 4) și hidroxid de potasiu (KOH) (5, 6) :
MnO 2 + 2 KOH + ½ O 2  K2MnO 4 + H 2O
2 KMnO 4 + 2 KOH + Na 2SO 3  2 K 2MnO 4 + Na 2SO 4 + H 2O
Au fost izolate numai două săruri: manganat de potasiu (K 2MnO 4) și
manganatul de sodiu (Na 2MnO 4), și se obțin conform reacțiilor de mai jos (5, 6) :
MnSO 4 + 2 KNO 3 + 4 KOH  K2MnO 4 + 2 KNO 2 + K 2SO 4 + 2 H2O
3 MnO 2 + KClO 3 + 3 Na2CO 3  3 Na2MnO 4 + KCl + 3 CO 2
Manganații sunt stabili în soluții puternic alcaline, formând soluții de
culoare verde. În soluții neutre sau acide, ionul manganat disproporționează
rezultând astfel soluții violet, prin formarea ionului permanganat (MnO 4-),
conform ecuației (5, 6) :
3 MnO 42- + 4 H+  2 MnO 4- + MnO 2 + 2 H 2O

Compușii manga nului (VII)
Permanganatul de potasiu (KMnO 4) se obține prin reacția de oxidare a
soluțiilor bazice de MnO 42-. KMnO 4 se mai poate obține și prin reacția de oxidare
a ionilor Mn2+ care se găsesc în soluții acide cu agenți oxidanți puternici cum sunt
dioxidul de plumb (PbO 2) sau bismutatul de sodiu (NaBiO 3) (5).
Heptoxidul de mangan (Mn 2O7) se obține în urma reacției dintre
permanganat de pota siu cu acid sulfuric concentrat , conform reacțiilor (6):
2 KMnO 4 + H 2SO 4  K2SO 4 + 2 HMnO 4
2 HMnO 4  Mn 2O7 + H 2O
Mn 2O7 este o substanță uleioasă de culoare de culoare verde -brună care se
poate extrage cu ajutorul tetraclorurii de carbon (CCl 4) (5, 6) .

10
Capitolul 2. MANGANUL ÎN MEDIUL BIOLOGIC

Manga nul este u n microelement care se găsește î n scoar ța terestră în
procent de 0,08% sub formă de oxizi, carbonat (MnCO 3) și silicat (MnSiO 3); fiind
esențial pentru plante și animale. Acesta este un activator și constituent pentru
multe enzime cum sunt: hidrolaze, kinaze, polimeraze, decarboxilaze,
galactotransferaza, fosfataza alcalină și acid ă. Manganul este, de asemenea, ș i un
important const ituent în structura unor metaloenzime cum sunt: piruvat
carboxilaza, arginaza, glutamin sintetaza, superoxid dismutaza (5, 10, 11) .

2.1. Manganul în organism
În organism ul uman se găsesc aproximativ 12 -20 mg d e mangan. Acesta
este distribuit în toate țesuturile. Concentrația de mangan din oase, ficat, rinichi,
pancreas și hipofiză este superioară comparativ cu cea din celelalte organe (11).
Necesarul zilnic de mangan este cuprins între 2 și 8,8 mg/zi. Surse
importante de mangan sunt: cerealele nedecorticate, legumele cu frunze verzi,
nucile și ceaiurile; acestea având un conținut de mangan cuprins între 20 și 22,7
ppm (părți pe milion). O ceașcă de ceai conține până la 1,3 mg de mangan în timp
ce una de cafea conține doar 0,15 mg (11).
Rolurile fiziologice ale manganului (12)
1. Mn este implicat în sinteza și activarea: enzimelor (oxidoreductaze,
transferaze, hidrolaze, liaze, izomeraze și ligaze), protei nelor, dar și a
vitaminelor B și C
2. La nivelul metabolismului carbohidraților și lipidelor Mn păstrează în limite
normale sinteza și secreția insulinei
3. Crește imunitatea organismului
4. Are un rol importan t în structura metaloenzimelor (arginaza, glutamin
sintetaza, fosfoenolpiruvat decarboxilaza și mangan superoxid dismutaza)
5. Mn sub formă de MnSOD împreună cu CuZnSOD este implicat în stresul
oxidativ de la nivel mitocondrial reducând speciile reactive de oxigen
6. Mn ar e rol de catalizator al hematopo ezei

2.1.1. Mangan superoxid dismutaza (MnSOD)
Superoxid dismutazele sunt enzime care au proprietăți antioxidante
indispensabile pentru protejarea celulelor de speciile reactive de oxigen (13).
Manganul prezintă un rol biologic important în metabolismul oxigenului,
fiind cofactor pentru enzimele antioxidante (14). Manganul, de asemenea, este

11
indispensabil pentru mangan superoxid dismutaza care are rolul de a înlătura
speciile reactive de oxig en (ROS) implicate în stresul oxidativ de la nivel
mitocondrial. ROS sunt foarte reactive și instabile.
Anionul radical superoxid ( O2•-) este o specie reactivă de oxigen și
reprezintă un puternic agent de oxidare. În exces , provoacă o serie de reacții,
cauzând astfel deteriorarea unor macromolecule importante din punct de vedere
biologic precum ADN -ul, lipidele și proteinele. Patogeneza anumitor boli cum
sunt bolile cardiovasculare, cancer și afecțiunile neurodegenerative es te influențată
de excesul de anioni radical superoxid. Aceste catalaze convertesc doi anioni
radical superoxid la oxigen și peroxid de hidrogen, cu rolul de a proteja celulele de
cantitățile nocive ale acestei specii de ROS . Reacțiile redox aferente aceste i
conversii sunt următoarele (13):
Mn+3 + O 2•- ↔ Mn+2 + O 2
Mn+2 + O 2•- + 2H+ ↔ Mn+3 + H 2O2
Mangan superoxid dismutaza se g ăsește în bacterii și în celulele eucariote.
În celulele eucariote MnSOD a fost descoperit ă la nivelul matricii mitocondriale.
Structura MnSOD umane este reprezentată în figura 4.

Figura 4 . Superoxid dismutaza umană (15)

MnSOD în terapie
În timpul inflamației, degenerării mitocondriale și în timpul procesului de
apariție și dezvoltare a tumorilor este prezent stresul oxidativ, care este cauzat de
prezența excesului de anion radical superoxid și a derivaților acestuia (radicalul
hidroxil – OH•, peroxinitritul – ONOO- și dioxidul de azot – NO 2).

12
Studiile indică faptul că bolile metabolice (diabetul zaharat de tip 2,
obezitatea, rezistența la insulină, ateroscleroza, hiperlipidemia, boala hepatică
nealcoolică , steatoza hepatică) sunt asociate cu stresul oxidativ și inflamația (12).
În urma normalizăr ii nivelelor mitocondriale de ROS se previn trei căi de
afectare hiperglicemică . Aceste căi sunt : activare indusă de glucoză a potein
kinazei C, formarea de produși finali în urma glicării avansate, acumulare de
sorbitol și activarea NF κB. Studii recente care folosesc șoareci transgenici au
indicat rolul de protecție al MnSOD asupra complicațiilor întâlnite la diabetul
zaharat de tip 2: cardiomiopatia diabetică, retinopatia diabetică, nefropatia
diabetic ă. Cercetătorii au mai arătat că tratamentul cu unii compuși ai Mn poate
mări secreția de insulină cu scopul de a optimiza toleranța la glucoză în condițiile
stresului alimentar, a diminu a stresul oxidativ și a reduce riscul de disfuncție
endotelială în diabet.
Comparând șo arecii care au avit o dietă normal ă cu cei care au avut o dietă
bogată în colesterol gras, s -a obser vant o diminuare a activității mangan superoxid
dismutazei la cei cu dietă bogată în colesterol. Cercetătorii au demonstrat astfel că
suprimarea MnSOD în adipocitele șoare cilor a declan șat un răspuns adaptativ la
stres. Acest răspuns activează biogeneza mitocondrială și optimizează oxidarea
mitocondrială a acidului gras, prevenind astfel obezitatea indusă de dietă și
rezistența la insulină.
Leziunile aterosclerotice pot apă rea ca urmare a producerii speciilor
reactive de oxigen ca efect al distrrugerii ADN -ului mitocondrial. Apoptoza indusă
LDL -ului oxidat a macrofagelor este redusă de către MnSOD, enzima protejând
astfel împotriva disfuncției endoteliale și inhibând oxidarea LDL -ului de către
celulele endoteliale. Activitatea scăzută a MnSOD asociată cu aterogeneza
sugerează că analiza conținutului de mangan din matricea peretelui vascular poate
fi o metodă de diagnosticare a stadiilor precoce ale aterosclerozei . Adez iunea
monocitelor la celulele endoteliale indusă de nivele crescute de glucoză și
disfuncția endotelială pot fi reduse prin suplimentarea cu mangan. De asemenea,
suplimentarea cu mangan scade nivelele serice de ICAM -1 și de colesterol,
obținându -se un efec t antiinflamator la nivelul celulelor endoteliale (12).

MnSOD ca marker pentru cancer
Acest rol al mangan superoxid dismutazei se datorează localizării în
mitocondrii (16).
Gena SOD2 este localizată pe cromozomul 6q25. Această genă este
suprimată în numeroase tipuri de tumori întâlnite la om (16).

13
În comparație cu celulele normale, în celulele canceroase s -a obervat o
creștere a cantității de MnSOD. Agresivitatea cancerului și capacitatea de
metastazare sunt crescute cu cât nivele de MnSOD su nt mai ridicate. În cazul
cancerului de sân, pancreatic și ovarian nivelele de MnSOD sunt scăzute.
În scopul inhibării proliferării celulelor și accentuării apoptozei MnSOD
joacă rolul unei proteine care suprimă tumorile.
Activitatea anumitor factori de transcripție precum proteina activator 1,
factorul nuclear kappa B și p53, este influențată de mangan superoxid dismutaza
(16).

Mangan superoxid dismutaza recombinantă
Din celulele liposarcomului uman a fost izolată și secvențiată o proteină
tumorală numită superoxid dismutaza de mangan din liposarcom. Aceste celule
tumorale secretă în mediul de cultură anumiți factori care prezintă activitate
citotoxică asupra celulelor canceroase din cancerul mamar (16).
Acțiunea oncotoxică se datorează activităț ii reduse a catalazei care este
prezentă în majoritatea celulelor canceroase. În interiorul celulei radicalii liberi și
speciile reactive de oxigen suferă o reacție enzimatică cauzată de mangan
superoxid dismutaza recombinantă și rezultă astfel peroxidul d e hidrogen care
afectează celulele tumorale (16).

Mangan superoxid dismutaza în cancerul de piele
Diferite enzime antioxidante precum : glutation reductaza, catalaza și
superoxid dismutaza sunt prezente la nivelul pielii. Activarea acestor enzime este
realizată cu scopul de a menține homeostazia și de a diminua efectele dăunatoare
cauzate de ROS . Bolile de piele sunt c onsecința modificărilor acțiunii acestor
enzime care măresc sensibilitatea pielii la leziunile mediate de speciile reactive de
oxigen. Mangan superoxid dismutaza este diminuată în numeroas e cancere de
piele (17).
Majoritatea stărilor patologice ale bolii sunt corelate cu inactivarea
enzimatică. În stadiile precoce ale carcinogenezei pielii s -a demonstrat că
producerea speciilor reactive de oxigen este crescută. Propagarea stresului oxidativ
induce translocația proteinei mitocondria le p53. Cu ajutorul imunopreci pitării s -a
descoperit că mangan superoxid dismutaza interacționează cu proteina
mitocondrială p53 în interiorul mitocondriei. S -a observat astfel că această enzimă
joacă un rol mai marcant în boală, constatându -se că în urma interacțiunii

14
MnSOD -p53, nivel ele de MnSOD au crescut cu 60%, iar cele ce p53 s-au redus cu
11% .
Nivelele de proteină mitocondrială p53 au fost ușor reduse, iar translocarea
și transactivarea proteinei nucleare p53 au fost blocate în urma administrării unui
mimetic al MnSOD.
MnSOD are capacitatea de a modula proliferarea celulelor și semnalizarea
apoptotică deoarece este o enzimă cu un rol esențial în viabilitatea celulară datorită
proprietății sale de inducție.
Studii recente indică faptul că inducția mangan superoxid dismutazei este
considerată un mecanism nou în chemoprevenție, deoarece suprimă formarea
tumorii când este supraexprimat, fiind singura enzimă antioxidantă care realizează
aest lucru. În cancerul de piele numeroase căi sunt modulate de MnSOD (17).

2.1.2. Rolul manganului în fotosinteză
Manganul are un rol important în fotosinteză, fiind implcat ca centru activ
al fotosistemului II la oxidarea apei la dioxigen . Oxigenul se formează în urma
oxidării apei, în timpul fotosintezei biologice, conform reacției (1, 14) :
2 H 2O  O2 + 4 H+ + 4 e-
Clusteru l Mn 4CaO 5 al fotosistemului II este locul de producere al
oxigenului. Acest cluster este încorporat în membrana tilacoidă din structura
cloroplastelor și a cianobacteriilor. Totodată, clusterul este responsabil de reacția
catalitică în care oxigenul este produsul secundar donării de electroni din apă către
lanțul de transfer de electroni producându -se astfel molecule cu energie mare,
adenozin trifosfat (ATP) și nicotinamid ad enin dinucleotid fosfat (NADPH) (14).
Cei patru el ectroni care rezultă din r eacția de oxidare sunt eliminați pe
parcursul a patru etape de oxidare monoelectronică. La aceste etape de oxidare
participă ioni de mangan (II), mangan (III) și mangan (IV) din clusterii S 0 până la
S4, dar și ioni care au rol de control : Ca2+ și Cl- (14).
Schema de producere a o xigenul ui în urma procesului de fotosinteză este
reprezentată în figura 5 .

15

Figura 5 . Schema producerii de oxigen /ciclul de stare S (14)

Stările de oxidare și de cuplare ale manganului în clusterul Mn 4CaO 5 în
timpul ciclului S au fost analizate cu ajutorul spectroscopiei electonice de
rezonanță para magnetică și al metodelor de raze X cu absorbție în apropierea
structurii.
Manganul joacă un rol esențial în procesul de fotosinteză d atorită
proprietăților sale unice de oxidare și capacității de legare a oxigenului având
astfel un rol important în producerea de oxigen molecular (14).

16
Capitolul 3. COMPU ȘI AI MANGANULUI CU IMPLICAȚII
BIOLOGICE
3.1. Complecși ai manganului cu activitate antitumorală

Complex al manganului (II I) cu amidoamină pe post de ligand, utilizat
în cancerul de sân
După bolile cardiovasculare, cancerul este cea mai întâlnită cauză de
mortalitate. În ciuda progreselor terapeutice rata de mortalitate cauzată de cancer
este foarte mare. Din cauza direcționării nespecifice, a rezistenței crescute la
medicame nte și toxicității crescute pentru țesuturile normale, multe terapii pentru
cancerul mamar sunt limitate . Pentru cancerul de sân avansat, în urma extirpării
tumorii primare, și în ciuda terapiei convenționale a fost raportată o rată de 40% de
recurență (18).
Absorbția și transportul ionilor de mangan în interio rul celulelor, unde au
loc reacțiile bi ologice, sunt realizate de sistemul de receptori transferină –
transferină. În anumite țesuturi canceroase s -a descoperit că este puternic e xprimat
receptorul transferină. Celulele canceroase pot fi distruse de ROS rezultate în urma
acțiunii manganului asupra homeostaziei redox celular e.
Un studiu recent a indicat acțiunea citotox ică a acestui complex al
manganului (III) (figura 6) asupra celulelor MCF -7 din cancerul de sân.
Citotoxicitatea complexului este dependen tă de doză și de timp. Pentru a se obține
un efect considerabil asupra celulelor canceroase sunt necesare concentrații
ridicate, de asemenea, citotoxicitatea crește cu creșterea timpului de incubare.
Producerea speciilor reactive de oxigen a fost crescută semnificativ în celulele
canceroase MCF -7 (18).

Figura 6. Formula structurală a complexului manganului (III) cu
amidoamină pe post de ligand (18)

17
Complex al manganului cu rol în inducerea morții celulelor
canceroase din gl iomul malign vizând mitocondriile ([(Adpa)Mn(Cl)(H 2O)])
Cel mai comun tip de tumoră cerebrală este gliomul malign, fiind extrem
de agresiv. Prin fosforilare oxidativă mitocondriile eliberează adenozin trifosfat.
Studiile au arătat că mitocondriile au rol în reglarea proliferării, în apoptoză și în
autofagie (19).
Metabolismul intracelular și extracelular asociat mitocondriilor este
influențat de existența ionilor de mangan (II). Apoptoza este activ ată de compuși
ai manganului, inducând ruptura ADN -ului și eliberând citocromul c din spațiul
intermembranar al mitocondriei în citosol. Principalul rol al manganului în
mitocondrie este acela de coactivator al superoxid dismutazei. Ionii de mangan (II)
sunt transportați cu ajutorul transportorului 1 al metalelor divalente și al
receptorului transferin transferazei.
Complexul [(Adpa)Mn(Cl)(H 2O)] (Adpa= acidul bis(2 -pridil metil) amino –
2-propionic) (figura 7 ) induce moartea celulelor apoptotice și autofagie
citoprotectoare prin declanșarea disfuncției mitocondriale. Disfuncția
mitocondrială indusă de Adpa -Mn include și distrugerea potențialului membrane i
mitocondriale, acumulare de specii reactive de oxigen și suprimarea adenozin
trifosfatul ui. ROS produse d e mitocondrie sunt responsabile de apoptoză și
autofagie.
Apoptoza celulelor U251 a fost produsă de distrugerea mitocondriei în
urma tratamentului cu acest complex (19).
Adpa -Mn pr ezintă inhibiție selectivă pe celulele proliferative din gliom
asociată cu apoptoza mediată mitocondrial. Îm timpul tratamentului cu acest
complex s -a observat că autofagia ar putea avea un rol protectiv (19).

Figura 7 . Formula structurală a complexului [(Adpa)Mn(Cl)(H 2O)] (19)

18
Complecși a i manganului (III) cu salen și salfen cu acțiune
antitumorală
Studiile au arătat că asupra culturilor de fibroblaști complecșii de
Mn(III) -salen prezintă proprietăți citoprotective prin intermediul peroxidului de
hidrogen, acționând ca un mimetic sintet ic al superoxid dismutazei (20).
S-au cercetat diferiți complecși ai manganului (III) cu salen și salfen cu
scopul de a identifica compușii care au acțiune asupra integrității nucleare și
asupra localizării citocromului c. Cu ajutorul 4’,6-diamidino -2-fenilindolului s -a
observant că majoritatea compușilor manganului (III) cu salen și salfen (figura 8)
induc modificări morfologice nucleare importante. Acești compuși ai manganului
(III) induc apo ptoza celulelor prin condensare și fragme ntare nucleară.
Cele mai multe căi de apoptoză se realizează prin activarea unor proteaze
numite caspaze. Caspaza 3 lipsește din celulele canceroas e MCF7, astfel s -a
demonstrat că majoritatea acestor compuși ai manganului (III) induc apoptoza
celulelor MCF7 și celulelor CCL228 din cancerul de colon.
Compușii derivați substituiți cu gruparea metoxi sunt mai eficienți în
inducerea apoptozei decât cei substituiți cu gruparea hidroxi l (20).

Figura 8 . Formula structurală a c omplecși lor manganului (III) cu salen și
salfen (abrevieri: Me -gruparea metoxi) (20)

19
Complex al manganului cu rol în fibroza renală : MnTBAP (clorhidrat
de mangan (III) tetrakis (4 -acid benzoic) porfirină)
O caracteristică importantă a bolii renale cronice o reprezintă fibroza renală
care favorizează inflamația locală și diminuarea ireversibilă a funcției renale (21).
Cel mai esențial organit celular este mitocondria, aceasta fiind
răspunzătoare pentru anumite activități celulare esențiale precum : producerea de
energie, generarea de specii reactive de oxigen, câ t și controlul căilor de moarte
celulară. Rinichiul este un organ ale cărui celule sunt bogate în mitocondrii.
Afectarea celulară ulterioară, fibroza și inflamația sunt cauze ale stresului oxidativ
care apare ca urmare a disfuncției mitocondriale.
Insuficiența renală cronică este o boală caracterizată prin distrugerea unui
număr considerabil de nefroni, de asemenea și prin dezvoltarea fibrozei renale
tubulointerstițiale. Pentru a crește capacitatea de funcționare a nefronilor rămași,
scăderea număru lui de nefroni ar fi eficientă dacă masa renală ar fi redusă la 5/6
prin nefrectomie. Problema este că în final apare insuficiența renală cronică ca
urmare a inapacității nefronilor rămași de a menține homeostazia mediului intern.
Complexul clorhidrat de mangan (III) tetrakis (4 -acid benzoic) porfirină
(MnTBAP) (figura 9 ) este responsabil de aplatizarea celulelor tubulare renale la
șoareci din fenotipul fibrotic. Acest fenotip fibrotic este indus de citokina de
transformare a factorului de creștere beta -1 (TGF -β1). Acest scop al complexului
sugerează potențialul său în antagonizarea fibrogenezei. Reducerea potențialului
de membrană mitocondrială și a numărului de copii de ADN mitocondrial,
creșterea producerii ROS precum și modificarea morfologiei mitocon driale apar
ca urmare a leziunilor mitocondriale din celulele tubulare, în paralel cu
denaturarea fenotipului celular (21).
Aceste modificări la nivelul mitocondriei au fost semnificativ diminuate în
urma administrării acestui compus al manga nului.
Complexul a fost administrat pe o perioadă mai lungă șoarecilor cu 5/6
nefrectomie, in vivo , în scopul evaluării rolului său în antagonizarea fibrozei
renale. Modificările mitocondriale apărute la nivelul celulelor tubulare și fibroza
tubulointerstițială au fost cauzate in vivo de nefrectomie. Matricea extracelulară
reprezentată de fibronectină, colagen I și II s -a depus în cantități mult mai reduse
la șoarecii tratați cu acest complex al manganului, ameli orând astfel semnificativ
fibroza renală.
De asemenea, s -a observat și o reducere a severității proteinuriei în urma
tratamentului cu acest complex al manganului ( III) (21).

20

Figura 9 . Formula structurală a complexului MnTBAP (21)

Complexul Mn(II) N-(2-hidroxi acetofenonă) glicinat (MnNG) testat
pentru tratamentul leucemiei
Acest complex (figura 10 ) este utilizat în cancerele rezistente la mai multe
medicamente (22).
Compusul acesta distruge preferențial celulele li mfoblaste T din leucemie.
Studiul acesta s -a realizat in vivo și demonstrează că acest complex al
manganului(II) prezintă citotoxicitate remarcabilă asupra celulelor CEM/ADR
5000 care sunt rezistente la alte medicamente. În plus acest compus prezintă un
efect citotoxic scăzut asupra PBMC normale sănătoase, afectând doar celulele
canceroase.
Distrugerea celulelor tumorale are loc prin apoptoză, prin fragmentarea și
condensarea ADN -ului. S -a observat o creștere a numărului celulelor apoptotice
anexin V, dependent de timp. În urma tratării celulelor pentru 72 de ore cu acest
complex al manganului(II) s -a observat și o reducere semnificativă a expresiei
glicoproteinei P (cu 53,11%).
Complexul manganului(II) cu N -(2-hidroxi acetofenona) glicinat (MnNG)
administrat intra -peritoneal, timp de 2 săptămâni, șoarecilor de laborator, nu a
prezentat toxicitatea sistemică.
Acest compus poate fi un posibil agent terapeutic utilizat în tratamentul
diferitelor cancere reziste nte la alte medicamente (22).

21

Figura 10 . Formula structurală a MnNG (22)

Fluid magnetic hipertermic (Mn-Zn) pentru tratamentul cancerului
Fluidul magnetic este o soluție sau o suspensie coloidală care este formată
din: nanoparticule m agnetice și lichid sau surfactant. P roprietatea magnetică
aparține în ce mai mare parte nanoparticulelor magnetice (23).
Un astfel de fluid magnetic este cel de mangan -zinc (Mn -Zn) și se găsește
sub formă de nanoparticule. Rolul acestui fluid este de a transporta ferita de
mangan -zinc în zona afectată. Aceste nanoparticule de ferită de Mn -Zn sunt
utilizate pe ntru a încălzi selectiv zona afectată. La nivelul zonei afectate
temperatura crește progresiv pâ nă la un anumit nivel necesar, î ntr-o scurtă
perioadă de timp; temperatura menținându -se până când sunt distruse celulele
canceroase (23).
Fluidul magnetic care conține nanoparticule de ferită de Mn -Zn prezintă
următoarele avantaje față de alte tehnologii similare: universalita te, rată de
așbsorbție specifică ridicată, efect termic trecător, dimensiuni reduse pentru efectul
dorit, temperatură uniformă.
Celulele canceroase din jurul țesutului care conține particulele magnetice
sunt distruse ca urmare a introducerii fluidului car e conține ferită de Mn -Zn în
interiorul țesutului tumoral. După introducere fluidului particulele sunt dispersate
uniform într -un câmp magnetic suplimentar extern, zona de iradiere extinzându -se.
Acest tip de tratament este potrivit pentru toate tipurile d e tumori.
S-a demonstrat că tratamentul cu fluide magnetice a prezentat un efect
considerabil asupra tumorilor profunde în pelvis sau în alte organe structurale
complexe, minimizând posibilitatea regenerării tumorii în zona tratată.
În interiorul tumorii au fost mai ușor introduse și uniform dispersate
nanoparticulele magnetice care prezintă un diametru mai mic de 100 nm.
Una dintre particularitățile feritei magnetice este temperatura Curie. Sub
temperatura Curie nanoparticulele care conțin ferită de manga n-zinc sunt materiale

22
magnetice puternice, care absorb undele elctromagnetice cu scopul de a se încălzi
în câmpul magnetic suplimentar.
Pe lângă efectul antitumoral al nanoparticulelor care conțin ferită de
mangan -zinc, aceste materiale prezintă și capacit atea de optimizare a sensibilității
chimioterapiei și radioterapiei (23).
În ultimii zece ani au fost dez volvate nanopar ticule care conțin ferită de
mangan -zinc (Mn xZn1-Fe2O4) care sunt materiale cu temperatură Curie scăzută.
Aceste material au atras atenția cercetătorilor și datorită ratei de absorbție specifică
ridicată, stabilității și biocompatibilității bune, dar și da torită toxicității scăzute
(23).

Mangafodipir: MnDPDP și metabolitul său MnPLED
Mangan dipiridoxil difosfat (MnD PDP) (figura 17), administrat intravenos,
este un agent de contrast pentru imagistica de rezonanță magnetică.
Mangafodipirul și metabolitul acestuia, mangan piridoxil e tilendiamina
(MnPLED) (figura 11 ), prezintă activitatea in vivo similară superoxid dismu tazei,
fiind astfel denumiți mimetici ai superoxid dismuazei (24).
Faptul că mangafodipirul prezintă activitate similară superoxid dismutazei
a fost confirmat prin spectroscopie de rezonanță electronică de spin și printr -o
metodă fotometrică de reducere a nitro tetrazolului albastru.
După administrarea intravenoa să mangafodipirul este supus unei reacții de
defosforilare sub acțiunea fosfatazelor alcaline, formându -se astfel un compus mai
lipofil, MnPLED. Când este adăugat peste atriu de șoarece izolat și sub acțiunea
unui impuls electric, MnPLED protejează atriul împotriva cardiotoxicității induse
de antraciclină (24).
Ionul divalent de mangan din MnDPDP este deplasat de ionul divalent de
zinc endogen în urma transmetalării dependente de doză care apare în paralel cu
reacția de defosforilare. Afinitatea zincului față de dipiridoxil difofat este de
aproximativ 1000 de ori mai mare decât a manganului. În urma administrării unei
doze pentru imagistica cu rezonanță magnetică (5-10 μmoli/kg) doar aproximativ
20% din ionii divalenți de mangan rămân legați de complex. În nucleii bazali la
om nu s -a obervat o creștere a semnalului T1-ponderat din imagistica de rezonanță
magnetică în urma disocierii ionilor divalenți de mangan din MnDPDP (24).
MnDPDP prezintă efect cardioprotectiv în urma administrării intravenoase
a unei doze de 1-10 μmoli/kg cu 30 de minute înainte ca șoarecele să fie sacrificat.
Efectul cardioprotectiv s -a dovenit a fi d e o sută de ori mai mare decât al
dexrazoxanului.

23
În urma unor experimente s -a indicat faptul ca MnDPDP exercită o acțiune
protectivă asupra mielosupresiei induse de paclitaxel. Acest efect protector asupra
celulelor albe, dar și al celulelor măduvei osoas e sugerează că MnDPDP exercită
un efect protectiv asupra mielopoiezei. Un efect preventiv asupra unor simptome
precum neutropenia febrilă care apare la șoarecii infectați cu Staphylococcus
aureus poate fi obținut în urma administrării concomitente de paclitaxel cu
MnDPDP; efectul medicamentului anticanceros nefiind diminuat (24).
In vivo și in vitro , efectul anticanceros al oxaliplatinei este accentuat de
MnDPDP asupra celulelor din cancerul de colon; MnDPDP prezentând un efect
anticanceros distinct.
În urma unui experiment realizat pe un porc anesteziat și care prezenta
ocluzie a ramificației descendente anterioare a arterei coronare stângi, gravitatea
infarctului a fost diminuată cu mai mult de 50% cu ajutorul MnPLED. Funcția
cardiacă și abolirea reperfu ziei induse de fibrilația atrială au fost îmbunătățite de
MnPLED.
Moartea hepatocitelor la șoareci indusă de paracetamol se desfășoară în
două faze : una metabolică și una oxidativă. MnDPDP administrat într -o doză de
10 mg/kg la șase ore după ingerarea unei doze toxice de paracetamol indică un
efect protector la șoareci, ceea ce sugerează că MnDPDP are un efect protector
asupra ficatului în timpul fazei oxidative (24).
Este cunoscut faptul că paracetamolul produce deschidere porilor de
tranziție ai permeabilității mitocondriale și disfuncționalitatea potențialului
membranei mitocondriale, care determină moartea celulelor prin apoptoză și
necroză. MnDPDP împiedică această apoptoză a celulelor prin blocarea porilor de
tranziție ai permeabilității mitocondriale.
Prin reducerea activității aspartat aminotransferazelor s erice și prin anumiți
markeri ai apoptozei MnDPDP a evitat leziunile hepatice (24).

Figura 11 . Formula structurală a MnDPDP, MnPLED și [Ca 4Mn(DPDP) 5]
(24)

24
Calmangafodipir: [Ca 4Mn(DPDP) 5]
Calmangafodipirul (figura 11 ) a fost obținut în urma înlocuirii a 80% Mn2+
din structura mangafodipirului cu Ca2+. S-a demonstrat in vivo că datorită ionilor
divalenți de calciu, compusul prezintă stabilitate superioară comparativ cu
mangafodipirul și metabolitul acestuia, iar acumularea la nivelul creierului este
semnificativ r edusă (24).
Calmangafodipirul prezintă acțiune de protecție mai mare decât
mangafodipirul împotriva efectelor mielosupresive cauzate de administrarea
chimioterapicului oxaliplatin. Din punctul de vedere al nivelurilor echivalente de
mangan calmangafodipirul și mangafodipirul prezintă eficacitate similară. La doze
terapeutice (1 -5 μmoli/kg) surprusul de CaDPDP transformă metabolismul
mangafodipirului în așa fel încât de formează mai mult MnPLED. Efectele
mielosupresive provocate de carboplatin și docetaxel sunt de asemenea combătute
prin administrare de calmangafod ipir (24).
Mecanismul protector nu este complet elucidat, dar se presupune că este
indusă apoptoza în urma creșterii stresului oxidativ la nivelul celulelor tumorale, în
timp ce stresul oxidativ este scăzut în celulele normale ; în urma administrării
calmangafodipirului în asociere cu chimioterapicul (24).

PledOx ®
PledPharma testează în prezent efectele unui medicament, PledOx, care
conține calmangafodipir, fiind deja în faza a doua a studiilor clinice (studiul
PLIANT). Acest studiu înglobând 173 de pacienți care prezintă cancer de colon
(24, 25) .
Studiu clinic randomizat este unul de tip placebo controlat și în urma lui se
observă o atenuare a neuropatiei periferice induse de oxaliplatină. În faza acută și
cronică precoce a neuropatiei periferice s -au constatat efecte neroprotective
caracterizate printr -o reducere a intensității, iar debutul a fost încetinit (25).
La o doză de 2 μmoli/kg de calmangafodipir administrată pacienților tratați
și cu oxaliplatină, neutropenia de orice grad a fost mai puțin întâlnită. La o doză de
mai puțin de 10 μmoli/kg apare efectul mieloprotectiv al calmangafodipirului (25).
În urma administrării calmangafodipirului nu s -au observat efecte toxice și
niciun efect protector al tumorii la chimioterapie (25).

25
3.2. Complecși ai manganului utilizați în imagistică

Nanoparticule care conțin albastru de Prusia si mangan
Unele dintre cele mai des întâlnite tipuri de tumori solide la copii și una din
principalele ca uze de decese în rândul acestora sunt tumorile cerebrale (26).
Pentru imagistica acestor tumori cerebrale nanoparticulele oferă anumite
avantaje incomparabile determinate de : dimensiunile foarte mici (aproximativ
10-200 nm) care facilitează trecerea cu ușurință prin barierele corporale și
extravazarea prin vascularizația permeabilă a tumorilor (datorită efectului
îmbunătățit de permeabilitate și de retenție, dar și din cauza dinamicii anormale a
transportului mo lecular și fluid); supr afața mare a raportului arie/ volum care
permite anexarea liganzilor de țintire cu densitate mare pentru aceste tumori
(figura 13 ); vizualizarea lor cu ajutorul diferitelor modalități imagistice cum este
cea cu rezonanță magnetică și cea de fluorescen ță.
În scopul utilizării pentru imagistica cu rezonanță magnetică s -a folosit
capacitatea albastrului de Prusia de a sechestra ionii paramagnetinici de mangan
(II) în interiorul rețelei sale (figura 12) (26).

Figura 12 . Reprezentarea schematică a rețelei albastrului de Prusia care conține
ioni de Mn+2 și K+ (26)

Figura 13. Albastru de Prusia conținând mangan (abrevieri: ANG2 – antigen
antineuron glial) (26)

26
Imagistică de rezonanță magnetică/fluorescență bimodală pe bază de
nanoparticule bidimensionale de dioxid de mangan (MnO 2)
Un rol important în apărarea împotriva toxinelor și radicalilor liberi în
celulele mamiferelor îl reprezintă glutationul (GSH). S -a demonstrat că multe boli,
precum : cancerul, boala Alzheimer, osteoporoza, SIDA, ateroscleroza sunt
asociate cu un nivel scăzut de glutation (27).
Aceste nanoparticule bidimensionale au fost obținute prin ultrasonarea
dioxidului de man gan, și sintetizate utilizând di clorura de mangan care a fost
oxidată cu ajutorul apei oxigenate în prezența hidroxidului de tetrametilamoniu.
Nivelul intracelular de glutation este redus de către nanoparticulele
bidimensionale de dioxid de mangan, ca re acționează ca agent oxidant. După
absorbția pe nanoparticulele bidimensionale de dioxid de mangan fluorescența
marcată a ADN -ului monocatenar a fost suprimată. Atomii de mangan din
nanoparticulele de dioxid de mangan sunt coordinați cu șase atomi de oxigen,
compusul prezentând geometrie octaedrică. Prin urmare, principalul component al
nanoprob elor îl reprezintă nanoparticulele bidimensionale de dioxid de mangan
acestea îndeplinind mai multe funcții: suprimarea fluorescenței, purtător pentru
aptamerul țintei specifice, dar și ca agent de contrast pentru activarea glutationului
prin imagistica cu rezonanță magnetică (27).
În prezența celulelor țintă are loc eliberarea primerilor care au fost adsorbiți
pe nano particulele bidimensionale de dioxid de mangan, prin dezintegrarea
nanoparticulelor ca urmare a interacțiunii dintre nanoparticule si glutationul
intracelular.
Amplificarea semnalului de fluorescență și activarea glutationului
intracelular cu ajutorul ima gisticii de rezonanță magnetică au fost posibile cu
ajutorul nanoprobelor care conțin dioxid de mangan, pentru celulele țintă.
Semnalul de fluorescență a fost demonstrat pentru celulele CCRF -CEM și celulele
Ramos au fost tratate cu nanoprobele care conțin dioxid de mangan, cu scopul de a
identifica celulele țintă pentru nanoparticulele bidimensionale.
Pentru imagistica celulelor canceroase, acest sistem de detecție bimodal cu
imagistica de rezonanță magnetică și fluorescență ar putea avea numeroase
aplicați i datorită sensibilității ridicate și selectivității (27).

27
Imagistică de rezonanță magnetică îmbunătățită cu ajutorul
manganului aplicată în oftalmologie și neuroștiință
Un constituent esențial al sistemului nervos central este sistemul vizual
care, pentru percepția vizuală obține și procesează informații electrochimice (28).
Pentru a vizualiza arhitectura și fiziologia creierului, dar și structurile
periferice s -a utilizat imagistica de rezonanță magnetică îmbunătățită cu ioni de
mangan. Acest tip de imagistică prezintă anumite avantaje în comparație cu
tehnicile de imagistică de rezonanță magnetică existente. Imagistica prin rezonanță
magnetică ponderată T1 este in tensificată cu ajutorul unui agent de contrast
constitut de manganul paramagnetic sub formă ionică, Mn2+. In vivo , pentru a
ajunge la nivelul sistemului nervos central ionul de mangan este transportat cu
ajutorul MnCl 2.
Mecanismele care sunt implicate în afecțiunile neurodegenerative ale
sistemului vizual (glaucom, retinopatie diabetică, retinitis pigmentosa), în
neuroplasticitate, neuroprotecție și neuroregenerare sunt analizate cu ajutorul
acestui tip de imagistică. Ace astă analiză este posibilă datorită capacității
imagisticii prin rezonanță magnetică îmbunătățită cu ioni de mangan de a extinde
tracturile neuronale, de a detecta modificările dependente de activitate și de a
descoperi modificări survenite la nivelul inte grității axonului (28).
In vivo , această tehnică este eficien tă pentru vizualizarea activității neurale
datorită ionului Mn(II) cu capacitatea de a traversa canalele de calciu voltaj –
dependente. Ionul paramagnetic Mn(II), datorită electronilor necuplați îndeplinește
funcția de agent de cotrast pozitiv cu timp de rel axare T1 scurt. În imaginile cu
pondere T1 apar regiuni cu semnale luminoase, aceste regiuni reprezentând
țesuturile care au un conținut crescut de ioni de Mn(II).
Pentru a ajunge la zonele de interes de la nivelul creierului sărurile ce
conțin ionii de Mn (II) pot fi administrat : intraocular, intracerebral sau sistemic. Pot
apărea deteriorări la locul administrării sau la nivelul țesutului țintă din cauza
toxicității ionilor de mangan la concentrații crescute. In vivo , se administrează în
bolus sub formă de injecție soluț ia de clorură de mangan (II) . Pentru a diminua
reacțiile toxice care pot să apară la adminis trarea concentrațiilor crescut e poate
fracționa doza sau se poate elibera în mod continuu o doza mai mică.
Vizualizarea detaliilor anatomice din creier de la domeniile funcționale și
topografice la niveluri specifice și celulare este realizabilă datorită imagisticii de
rezonanță magnetică îmbunătățită cu ioni divalenți de mangan (28).

28
Imagistică de rezonanță mangnetică îmbunătățită cu ioni de
mangan (II) u tilizată în af ecțiunile neurodegenerative
Imagistica de rezonanță magnetică are următoarele utilizări: diagnosticarea
afecțiunilor neurologice, monitorizarea progresiei bolii, răspunsul la terapie. Acest
tip de imagistică este preponderent indicat bolilor care prezintă o componentă
neurodegenerative precum: boala Alzheimer, unele forme de demență, boala
Parkinson, boala Huntington și scleroza laterală amiotrofică. Pentru a detecta
procesele care însoțesc aceste afecțiuni neurodegenerative s -a dezvoltat imagistica
cu rezo nanță magnetică îmbunătățită cu ioni de mangan. Modele animale care
prezintă efecte neurodegenerative au fost folosite într -un număr mare de studii
preclinice care utilizează această metodă nouă de imagistică (29).
Într-un studiu acest tip de imagistic ă a fost utilizat cu scopul de a obține o
imagine a citoarhitecturii creierului, de a obține informații funcționale din diferite
regiuni ale creierului. Acumularea în stratul specific bulbului olfactiv, al
cortexului, al hipocampului, retinei și la nivelul cerebelului, și citoarhitectura
creierului, au fost descrise cu ajutorul imagisticii cu rezonanță magnetică cu ioni
de mangan.
Pentru studiile de identificare neuronală ionul divalent de mangan este
injectat direct în zonele specifice ale creierului, ca u rmare ionul de mangan se
deplasează anterior față de fluxul de informații. Pentru a permite maparea
circuitelor, ionul divalent de mangan se deplasează trans sinaptic.
De asemea, cu ajutorul imagisticii de rezonanță magnetică cu ioni de
mangan au fost desc rise și căile motorii descendente și căile striatale ale
ganglionilor bazali (29).
Identificarea transportului afectat și detectarea conexiunilor neuronale din
creier au fost realizate prin injectarea directă a manganului(II) în zone specifice ale
creierul ui. Pentru a măsura rata transportului axonal și pentru a transportul axonal
în creierul rozătoarelor se poate utiliza acest tip de imagistică. Identificarea
schimbărilor care apar în cadrul transportului axonal și evaluarea tratamentelor
farmacologice pen tru animalele utilizate ca model și care prezentau afecțiuni
neurodegenerative a fost posibilă cu ajutorul imagisticii de rezonață magnetică cu
ioni de mangan.
Aceste rezultate ar putea fi translocate la oameni dacă s -ar identifica agenți
utilizabili pentr u imagistica de rezonanță magnetică care sa fie aplicați în doze
sigure (29).

29
3.3. Nanoparticule care conțin mangan sau oxizi de Mn

Nanoparticule care conțin mangan și aplicații ale acestora
Pentru a obține nanoparticule cu mangan s -au folosit, în general, trei
metode: sinteza utilizând extracte din plante, microorganisme și temperaturi
scăzute (30).
Nanoparticulele cele mai ușor de sintetizat sunt cele obținute prin reducerea
extractului de plante. Plantele se combină cu soluțiile sărurilor de mangan la
temperatură ambientală, astfel obținându -se nanoparticulele. Polizaharidele,
terpenoidele, flavonele și fenolii conținuți de plante sunt responsabile de reducerea
metalului. Ext ractele de plante utilizate până în prezent sunt : extract metanolic de
lămâie, extract din frunze de Kalopanax pictus , extract apos de
SyzygiumAromaticum , extract din frunze de Phyllanthus amarus , extract din
frunze de Adalodakam (nanoparticule de Mn 3O4), extract din coajă de Ananas
comosus (L.) (nanoparticule de Mn 3O4), extract de Dittrichia graveolens
(L.)(nanoparticule de oxid de mangan), extract din frunze de Yucca gloriosa
(nanoparticule de dioxid de mangan).
Microorganismele utilizate pentru obține rea nanoparticulelor cu mangan
sunt: celule de Bacillus sp. (nanoparticule de dioxid de mangan), Streptomyces sp.
HBUM171191 (sulfat de mangan), Thermoanaerobacter sp. TOR -39
(nanoparticule de Mn 0.6Fe2.4O4) (30).
O altă abordare pentru obținerea nanoparticulelor este sinteza în mediu
apos și la temperaturi scăzute. Nanoparticulele de dioxid de mangan care conțin și
argint au aspectul unei flori și au fost obținute cu ajutorul unor metode
fotochimice. Nanofirele pol icristaline de Mn 3O4 au fost, de asemenea, obținute la
temperatură ambientală. Acestea din urmă au fost realizate în urma oxidării
soluției apoase de mangan (II) în prezența oxigenului atmosferic, a α-Fe2O3 având
rol de catalizator și a unui tampon biochim ic (pH=7,5).
Acțiunea antibacteriană și antifungică
Nanoparticulele au capacitatea de a produce specii reac tive de oxigen
(HO-∙,H2O2, O 22-) la suprafața nanoparticulelor legate de deteriorarea bacteriilor și
fungilor, astfel punându -se în evidență proprietățile antibacteriene și antifungice.
Nanoparticulele care conțin mangan stabilizate din curcumin prezintă
acțiune antibacteriană mai puternică decât cloramfenicolul asupra Staphylococcus
aureus și acțiune aproape similară împotriva Escherichia col i (30).

30
Aceste nanoparticule prezintă și acțiune antifungică superioră față de
fluconazol asupra Candida albicans , Curvularia lunata , Trichophyton simii și
acțiune aproape similară împotriva Aspergillus niger (30).

Nanoparticule de dioxid de mangan
În practicile medicale moderne o influență vizibilă au progresele din
nanotehnologie și din biochimia moleculară, inventarea unor materiale artificiale,
căutarea continuă de noi ținte (31).
Nanoparticulele de dioxid de mangan prezintă un potențial mare pentru
aplicații din diferite domenii : fizică, chimie, știința materialelor, optoelectronică,
biomedicină; dat orită structurii lor 2D și a proprietăților fizico -chimice. În mod
special, sunt promițătoare în : detectare și cataliză biologică, terapie chemo –
dinamică, imagistică moleculară, inginerie.
Nanoparticulele de dioxid de mangan dețin activitate intrinsecă
asemănătoare oxidazelor. Pentru a testa această propietate s -a utilizat 3,3’,5,5’ –
tetrametilbenzidina. Activitatea catalitică a acestor nanoparticule a fost indicată
prin oxidarea substratului, tetrametilbenzidina de culoare galbenă, la compusul
oxidat de c uloare albastră. Pornind de la același principiu s -a dezvoltat un test
colorimetric, rapid, pentru determinarea glutationului.
Nanoparticulele de dioxid de mangan prezintă o bandă de absorbție intensă,
reprezentând un agent eficient de reducere a spectrului larg, care rezultă din
tranzițiile d -d ale ionilor de mangan în câmpul ligandului. Aceste nanoparticule
pot fi utilizate cu rolul de a inactiva fluorescența prin banda lor de absorbție largă
și intensă la aproximativ 374 nm, și desfacerea struct urii nanoparticulei cu
reducere dioxidului de mangan la cationi ai manganului (II) .
Datorită raportului mare dintre suprafață și masă, o aplicație biomedicală a
nanoparticulelor de dioxid de mangan este aceea de a transporta medicamente.
Nanoplatformele pe bază de nanoparticule cu dioxid de mangan funcționează ca
sisteme controlate de transport a medicamentelor.
Ca și agenți de contrast pentru imagistica de rezonanță magnetică au fost
utilizați cu succes complecș i paramagnetici care conțin ioni divalenți de mangan.
Atomii de mangan din nanoparticulele de dioxid de mangan sunt coordonați cu
șase atomi de oxigen într -o geometrie octaedrică, și nu sunt implicați în relaxarea
longitudinală sau transversală a protonilor. Datorită celor cinci electroni
neparticipa nți din orbitalul 3d și accesibilității mărite a centrelor paramagnetice la
moleculele de apă din jur, ca urmare a dezintegrării și degradării, ionii divalenți de
mangan îmbunătățesc performanța imagisticii de rezonanță magnetică T1 (31).

31
Una dintre cele mai importante probleme care intervin în utilizarea
biomaterialelor în aplicațiile biomedicale, este biosiguranța. Datele despre
toxicitatea nanoparticulelor cu dioxid de mangan sunt încă destul de limitate.
Toxicitatea nanoparticulelor de dioxid de mangan trebuie confirmată în urma
testelor sistemice și in vivo. Problemele de toxicitate pe termen lung sunt cauzate
de formar ea acumularea metaboliților intermediari care nu pot fi așa ușor degradați
sau eliminați prin detoxifiere (31).

3.4. Complecși ai manganului cu activitate antibacteriană și antifungică

Complex al manganului(III) cu 8 -hidroxichinolina
Medicamentele anticanceroase au, în general, ca țintă intracelulară primară
ADN -ul. Astfel, producerea deteriorării ADN -ului în celulele canceroase apare ca
urmare a interacțiunii ADN -ului cu molecule mici. Prin blocarea diviziunii
celulare și deteriorarea ADN -ului se realizează astfel inhibarea proliferării
celulelor canceroase (32).
Unii complecși ai manganului (II) prezintă proprietăți antibacteriene,
antifungice și antitumorale. Derivații de 8 -hidroxichinolină sunt utilizați în
domeniul medical pe post de: insecticide, antibacteriene, fungicide, agenți
împotriva virusului imunodeficienței umane (32).
În urma studiului in vivo de citotoxicitate asupra celulelor tumorale MCF -7
din cancerul de sân s -a demonstrat că un complex al Mn(II) [Mn(8 -hq) 3]
(hq= hidroxichinolina) (figura 14) ar putea acționa ca un potențial medicament
anticanceros.
De asemenea, acest compus prezintă și activitate antibacteriană și
antifungică împotriva mai multor tulpini, activitatea antibacteriană fiind mai
pronunțată decât a ligandului liber. Bacteriile și fungi pe care s -a testat activitatea
antibacteriană sunt : Sta phylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aspergillus niger, Fusarium solani,
Trichoderma viride (32).

32

Figura 14 . Formula structurală a complexului [Mn(8 -hq) 3] (32)

Complecși ai Mn(II) cu proprietățile antifungice
Un inhibitor potent al dezvoltării C. Albicans este complexul manganului
(II) cu 1,10-fenantrolina pe post de ligand. Afectarea funcției mitocondriale,
diminuarea sintezei citocromului b și c, inducerea respirației defectuoase și
creșterea permeabilității peretelui celular în celulele fungice ; sunt consecințele
administrării acestui co mplex (33).
Cel mai activ compplex sintetizat în acest sens a fost
[Mn 2(oda)(f en) 4(H2O)2][Mn 2(oda)(f en) 4(oda) 2]∙4H2O (fen=fenantrolina și
oda= oxidianilina) (figura 15 ). Celulele A549 au tolerat bine complexul care
conține mangan (II).
Complexul Candida haemulonii (Candida haemulonii, Candida
haemulonii var.vulnera and Candida duobushaemulonii ) este format din agenți
etiologici în curs de dezvoltare ai unor infecții fungice rezistente la cele mai
utilizate antifungice. În Statele Unite ale Americii și în Europa infecțiile cu
Candida sunt printre primele cauze ale infecți ilor sistemice nozocomiale.
Complexul Candida haemulonii prezintă capacitatea de a alcătui un biofilm pe
suprafețe inerte.
Acest biofilm format este o structură complexă și puternică. Biofilmul este
rezistent la diferite clase de medicamente (antifungice și dezinfectante),
adăpostește atacul imun (anticorpi, peptide antimicrobiene) și anumiți factori ostili
din mediu (deshidratarea și radiația) .
Capacitatea de inhibiție a planctonului și a dezvoltării biofilmului a celor
trei specii care alcătuiesc complexul Candida haemulomii , care sunt cunoscute ca

33
fiind foarte rezistente la antifungicele cele mai uzuale, a fost demonstrată în acest
studiu prin utilizarea chelaților de mangan (II) care conțin fenantrolină sau
fendionă pe post de liganzi (33).
Complexul manganului (II) a fost eficace în prevenirea proliferării celulare.
Acest complex prezintă și citotoxicitate scăzută față de linia celulară A549 de la
mamifere. Complexul manganului (II) prezintă selectivitate favor abilă față de
complexul Canida haemulomii (33).

Figura 15 . Formula structurală a complexului
[Mn 2(oda)(f en) 4(H2O)2][Mn 2(oda)(f en) 4(oda) 2]∙4H2O (33)

Complex al manganului (II) : 2-acetilpiridina -4-fenil -3-
tiosemicarbazida manganului (II) ([Mn(atc -Ph) 2])
Datorită tuplinilor de Mycobacterium tuberculosis rezistente la
medicamente Organizația Mondială a Sănătății a evaluat că tuberculoza este o
boală încă mortală provocată de resursele limitate ale sistemului de sănătate în
combinație cu numărul în creștere de bolnavi infectați cu virusul imuno deficienței
umane (HIV) (34).
Împotriva stresului oxidativ produs de metabolismul aerobic al oxigenului
sau de atacul fagocitar de la macrofage sau neutrofile, un rol esențial îl are catalaz
peroxidaza care este o proteină hemică. În cazul tulpinilor de Mycobacterium
tuberculosis rezistente la mai multe medicamente catalaz peroxidaza: este
implicată în virulența m icobacteriană și, este implicată în oxidarea manganu lui(II)
la mangan (III) în cadrul metaloenzimelor care conțin mangan. Pentru a mima
activitatea catalaz peroxidazei și pentru a procura o metodă neenzimatică de
activare a izoniaizdei, complecș ii manganului sunt o alternativă.
Un interes deosebit în domeniul chimiei și biologiei îl prezintă
tiosemicarbazonele datorită proprietăților sale antiparazitare , antitumorale și
antibacteriane . În plus activitatea biologică a tiosemicarbazonelor este crescută
prin formare de complecși chelați cu io nii metalici (34).

34
Pentru a verifica acțiunea anti Mycobaterium tuberculosis au fost sintetizați
mai mulți compuși ai manganului cu tiosemicarb azona pe pos t de ligand, dar la
care diferă substituentul de la N(4) (hidrogen, etil, ciclohexil, fenil și morfolinil).
Caracteristicile care au fost urmărite să le conțină compusul sunt: activitate
crescută împotriva Mycobacterium tuberculosis rezistent la mai multe
medicamente și citotoxicitate scăzută împotriva celulelor eucariote.
Îmbunătățirea activității anti Mycobacterium tuberculosis poate fi rezultatul
coordonării tiosemicarbazonei la manga nul(II). Complexul din figura 16 a
prezentat cel mai mare potențial de oxidare, sugerând că activitatea biologică ar
putea fi corelată cu procesele redox (34).

Figura 1 6. Formula structurală a complexului [Mn(atc -Ph) 2] (34)

Complex al manganului (II) cu o bază Schiff (M(L) 2X2; L= 2 -acetil
tiofen tiosemicarbazona, X= Cl- și NO 3-, M= Mn)
Ionii majorității metalelor tranziționale formază cu baza Schiff pe post de
ligad, complecși stabili care sunt un model pentru specii cu importanță biologică.
Baza Schiff care conține jumătate de tiosemicarbazidă po ate adopta diferite
moduri de coordinare și poate coordina metale ca molecule neutre sau după
deprotonare, ligandul fiind anionic. Delocalizarea legăturilor din lanțul
tiosemicarbazonei oferă posibilitatea transmiterii efectelor electronice între o
unitate redusă și centrul metalic. Tiosemicarbazonele și complecșii lor metalici,
prezintă anumite proprietăți biologice precum : antitumorală, antivirală, antifungică
și antibacteriană (35).
Complexul manganului(II) sint etizat cu o bază Schiff formată din
condensarea tiosemicarbazid ei cu 2 -acetil tiofen (figura 17 ) prezintă un raport
ligand:ion metalic de 2:1.
În urma testelor efectuate s -a demonstrat prezența activității antimicrobiane
a compușilor, chelații prezentând proprietăți inhibitorii mai pronunțate decât

35
ligandul singur. Creșterea gradului de inhibiție a fost influențat și de concentrație,
cu creșterea concentrației crescând și activitatea. Activitatea antimicotică a fost
testată pe următorarele tulpini de fungi : Rhizoctonia bataticola, Macrophomina
phaseolina, Fusarium odum (35).

Figura 17 . Formula structurală a complexului M(L)2X2 (35)

Complex al manganului (II) cu flumequina
Flumequina este o chinolonă de generație I și este utilizată ca ligand sub
formă de amestec racemic. Această chinolonă are acțiune î mpotriva unor
mircroorganisme Gram -pozitive și Gram -negative, fiind indicată în tratamentul
infecțiilor urinare (36).
Complexul manganului (II) cu flumequina a fost testat pe următoarele
microorganisme: Escherichia coli , Xanthomonas campestris , Staphylococcus
aureus , Bacillus subtilis.
Au fost sintetizați trei compuși ai manganului (II) cu flumequia; un compus
are pe post de co -ligand metanol (care este donor de oxigen), al doilea compus are
pe post de co -ligand 1,10 -fenantrolina, iar cel de -al treilea are pe post de co -ligand
2,2’-dipiridilamina. Toți compușii au prezenta t activitate inhibitorie împotriva
microorganismelor Gram -pozitiv și Gram -negativ testate . Datele au sugerat că
acești compuși prezintă activitate inhibitorie mai mare decât ligandul liber (36).
Comparând complecșii zincului(II) și cobaltului(II) având ca ligand
flamequina cu cei ai manganului(II), aceștia din urmă prezintă activitate inhibitorie
mai mare asupra Escherichia coli și Staphyloco ccus aureus .
Activitatea compușilor manganului (II) cu flamequina a fost îmbunătățită
cu ajutorul următorilor factori: efectul chelatant al liganzilor, natura liganzilor,
natura metalului, sarcina totală (36).

36
Cu ajutorul spectroscopiei de fluorescență a fost obs ervată interacțiunea
complecșilor cu albuminele serice. Compușii se leagă atât de albumina serică de
bovina cât și de albumina seric ă umană. Legăturile stabilite sunt rev ersibile, astfel
încât complecșii sunt eliberați după transportul la țintele biologice (36).

Complex al manganului (II) cu liganzi derivați de benzoxazol
Datorită proprietăților antibacteriane, antifungice și antitumorale, derivații
de bezoxazol prezintă interes pentru domeniul farmacologiei și al biologiei (37).
Au fost sintetizați doi compuși ai manganului (II) cu derivați diferiți de
benzoxazol p e rost de liganzi. Complexul 1 are ca ligand 2 -(4-trifluoropiridin -2-
il)-benzoxazol, iar li gandul complexului 2 este 2 -(4-metilpiridin -2-il)-benzoxazol
(37).
Activitatea antimicrobia nă a fost testată prin metoda de difuziune a
discurilor pentru: Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella
pneumonia , Staphylococcus aureus , Bacillus subtilis , Candida albicans , Canida
tropicalis , Saccharomyces cerevisiae , Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger.
Primul compus prezintă o activitate mai mare decât a ligandului liber.De
aici reiese că substituenții din ciclul piridinei influențează activitatea
antibacteriană. Efectul electronic al atomilor de fluor influențează și el caracterul
antimicrobian.
Asupra Aspergillus fumigatus, în spe cial, complexul 1 al manganului (II) a
indicat efecte antifungice vizibile. Compușii manganului (II) au prezentat efecte
vizibile și asupra droj diilor și mucegaiurilor testate .Formarea chelaților de mangan
măresc lipofilia atomului central. Datorită partajării parțiale a sarcinii sale pozitive
cu grupele donoare, procesul de formare a chelaților reduce polaritatea atomului de
metal (37).
Toxicitatea acută a fost testată prin administrarea orală a unei doze de 200
mg/kg. În urma administrării complecșilor nu au apărut modificări semnificative în
comportamentul animalelor (37).

Moleculă fotosensibilă de tricarbonil mangan
Pentru a transporta în siguranță monoxidul de carbon într -un ca dru
experimental și terapeutic au fost dezvoltate moleculele care eliberează monoxidul
de carbon. Pentru a controla cinetica și eliberarea monoxidului de carbon s -au
făcut multe modificări și au fost dezvoltate numeroase molecule de eliberare a
monoxidului de carbon. Datorită proprietății de inhibare a respirație i, moleculele
de eliberare a monoxidului de carbon au activitate antimicrobiană (38).

37
S-a studiat pentru activi tatea antimicrobiană molecula fotoactivată de
eliberare a monoxidului de carbon pe bază de mangan: [Mn(CO) 3(tpa-k3N)]Br
(tpa = tris(2-piridilmetil)amina) (figura 18 ). În cazul acestui compus, monoxidul de
carbon este eliberat numai când este expus la lum ină. Un avantaj al acestor tipuri
de compuși este eliberarea controlată cu precizie (38).
Escherichia coli, o bacterie din familia Enterobacteriaceae, apare pe o listă
publicată de Organizația Mondială a Sănătății cu bateriile rezistente la antibiotice.
Tulpinile rezistente la mai multe medicamente precum EC958 necesită căutarea
unor noi strate gii de tratament. Efectul antimicrobian al doxiciclinei este potențat
de acest compus al manganului. De asemenea, compusul manganului potențează și
acțiunea antibacteriană a tetraciclinei și polimixinei.
În cazul acestui compus se presupune că fragmentul Mn(tpa) acționează ca
un purtător pentru cei trei liganzi de monoxid de carbon.Pentru a preveni
activitatea biologică a fragmentului Mn(tpa) în timpul coordinării, liganzii carbonil
acționează ca grupări protective fotolabile.
În concluzie, această molecul ă fotoactivată de eliberare a monoxidului de
carbon pe bază de mangan potențează activitatea a numeroase antibiotice și
prezintă o strategie de viitor pentru îmbunătățirea activității antimicrobiene
împotriva patogenilor rezistenți la mai multe medicamente (38).

Figura 18. Formula structurală a complexului [Mn(CO) 3(tpa-k3N)]Br (38)

3.5. Complecși ai manganului cu alte utilizări

Complex al manganului (II) cu acidul tolfenamic cu proprietăți
antiinflamatoare
Acidul tolfenamic (Htolf) este un antiinflamator nesteroidian și este un
derivat de acid N -fenilantranilic (39).

38
În procesul inflamator un rol important îl au radicalii liberi.
Antiinflamatoa rele nesteroidien e pot acționa în două moduri: ca inhibitori ai
radicalilor liberi sau captatori de radicali liberi. Prin catalizarea anionului radical
superoxid la oxigen și apă oxigenată , mangan superoxid dismutaza protejează
organismele de ROS . Activ itatea antiinflamato are și anti îmbătrânire este corelată
cu capacitatea compușilor de a elimina radicalii difenil picrilhidrazilei (39).
In vivo , activitatea de absorbție a radicalilor liberi și cea inhibitoare a
lipooxigenazei din soia a co mpușilor studiați a fost superioară comparativ cu
acțiunea acidului tolfenamic liber. Compușii sin tetizați prezintă capacitate
moderată de a elimina radicalii difenil picrilhidrazilei, dar prezintă capacitate
superioară de eliminare a radicalilor hidroxil și superoxid. De asemenea, acești
complecș i au capacitatea de a i nhiba activitatea lipooxigenzei din boabe de soia.
Dintre compu șii sintetizați , complexul [Mn(tolf -O)(tolf -O,O′)(phen)(H2O)]
(figura 1 9) este cel mai activ inhibitor de lipooxigenză. Complexul este
mononuclear și prezintă doi liganzi tolfenamați deprotonați care se leagă în două
moduri diferite: un ligand este monodentat prin intermediul atomului de oxigen
din gruparea carboxil , iar al doilea ligand este de tip bidentat (39).

Figura 19. Formula structurală a complexului
[Mn(tolf -O)(tolf -O,O′)(phen)(H2O)] (39)

Complex al manganului(II) [Mn(tiofenil -2-carboxilat) 2 trietanolamina]
([Mn(t iofenil -2-carboxilat )2(H3tea)]) cu rol antioxidant
Unele enzime precum superoxid reductaza, glutation peroxidaza și unii
antioxidanți sunt utilizate de către organismele aerobe pentru distrugerea ROS .
Cancerul și multe alte boli (precum bolile cardiovasculare și leziunile hepatice)
apar c a urmare a deteriorării structurii ADN -ului și a proteinelor, dezintegrării

39
membranelor celulare, și suprasolicitării mecanismului antioxidant natural de
apărare ca urmare a producerii exces ive de ROS . Leucocitele fagocitare care
acoperă țesuturile sunt re sponsabile de procesul inflamator, și astfel și de
producerea de ROS (40).
Superoxid dismutazele sunt o clasă de enzime care reduc producerea
speciilor reactive de oxigen, implicit scăzând și stresul oxidativ prin inhibarea
activării endoteliale (40).
Complexul [Mn(tiofenil -2-carboxilat) 2 trietanolamina] (figura 20 ), în urma
unor teste in vitro de screening antioxidant, a inhibat selectiv anionul radical
superoxid demonstrând astfel rolul său de biomim etic al superoxid dismutazei .
Lipooxigenza din boabe de soia a fost, de asemenea, inhibată de acest complex al
manganului(II).
Rezultatele acestui studiu demonstrează că acest compus al manganului(II)
este un agent biomimetic antioxidant promițător (40).

Figura 20 . Formula structurală a complexului ([Mn(tiofenil -2
carboxilat) 2(H3tea)]) (40)

Compus al man ganului cu acțiune SOD -mimetică (M40403 :
imisopasem mangan)
Anionul radical superoxid O 2•- se formează în urma metabolizării
oxigenului de către organismul uman. Degradarea sistemelor biologice apare ca
urmare a producerii endogene excesive de anion radical superoxid (15).
Complexul manganului(II) cu 1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanul (M40403
cu structura moleculară C21H35Cl2MnN 5) (figura 21 ) este un candidat pentru

40
complușii manganului cu activitate antitumorală. U n medicament care are la bază
aceste cicluri pe bază de piridină asociate cu interleukina -2 a fost aprobat pentru
utilizarea în tratamentul melanomului metastatic și în carcinomul celulelor renale.
Hipotensiunea este o reacție adversă care limitează utiliz area interleukinei -2
singură, spitalizarea fiind necesară pentru numeroși pacienți. Eficacitatea
interleukinei -2 este accentuată în asociere cu mimeticul de mangan al superoxid
dismutazei, conform studiilor preclinice (15).

Figura 21 . Formula structurală a complexului M40403 (15)

Compus al manganului: [N,N’ -bis(salen) -4,5-diclorură -1,2-
fenilendiamină ] de mangan (II) cu rol în diabetul de tip 2
Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune care se instalează progresiv și este
caracterizată printr -un nivel ridicat al glicemiei în contextul rezistenței la insulină
și al deficienței relative de insulină (41).
Cu ajutorul cristalografiei cu raze X a fost caracterizat un complex al
manganului cu N, N ’-1, 2-fenilendiamina -bis (saliciadimina) (C22H15Cl2MnN 2O4)
(figura 22 ). În acest experiment șoarecii au fost tratați cu aloxan pentru a le induce
diabetul. Timp de trei săptămâni șoarecilor li s -a administrat intragastric
complexul manganului atât celor sănătoși cât și celor cu diabet indus de aloxan.
În urma tratamentului cu acest complex s -a observat, în cazul șoarecilor cu
diabet indus de aloxan, o reducere a glucozei din sânge. Efectul hipoglicemiant al
acestui complex este similar cu cel al metforminului. Efectul hipoglicemiant a fost
analizat cu ajutorul testului de tole ranță la glucoză orală (41).
La o doză de 5 g/kg de complex administrat intragastric nu s -au observat
modificări de comportament, schimbări de greutate care să indice o intoxicație
acută, de asemenea niciun șoarece nu a murit pe parcursul celor 14 zile de
experiment (41).

41
În plus, acest complex a prezentat in vivo și acțiune moderată de inhibiție asupra
dipeptidil peptidazei -4. S-a demonstrat că inhibiția dipeptidil peptidazei -4 este
noncompetitivă conform cineticii de inhibiție Lineweaver -Burk (41).

Figura 22 . Formula structurală a complexului [N,N’ -bis(salen) -4,5-
diclorură -1,2-fenilendiamină] de mangan (II) (41)

42
Capitolul 4. TOXICITATEA MANGANULUI

Manganul este un metal care are un rol important în funcționarea și
dezvoltarea creierului , dar care în exces este neurotoxic. Expunerea la mangan
duce la acumularea acestuia în ganglionii bazali provocând astfel semne și
simptome asemănătoare bolii Parkinson (42-44).
În cazul intoxicației cronice, care se mai numeș te și manganism,
simptomele inițiale sunt : oboseală, cefalee, insomnie , tulburări de memorie.
Acestea sunt urmate de simptomele de natură psihică (“locura manganica” –
comportament violent sau compulsiv, iritabilitate, halucinații, anxietate). După
câteva luni apar simptomele neurologice caracterizate prin: bradikine zie, distonie,
tulburări de mers și de vorbire, de asemenea, observându -se și o rigiditate a
mușchilor feței. Ulterior apar simptomele de tip parkinsonian: tremurături la
nivelul membrelor, mers de cocoș (10, 44) .

Expunerea la mangan
Principala sursă de intoxicație cu Mn este expunerea profesională , mai ales
în cazul: minerilor din minele de dioxid de mangan , muncitorilor din fabricile de
producție a bateriilor alcaline, sudorilor, lucrătorilor din topitorii. În aceste cazuri
neurotoxicitatea apare datorită inhalării aerului contaminat cu mangan (42).
Alte surse importante de expunere la mangan sunt (42, 43) :
 apa potabilă care conține concentrații mari de Mn provenite din
deșeuri industriale
 consumul de al imente conta minate cu Mn
 utilizarea fungicidelor maneb și m ancozeb care conțin aproximativ
21% Mn
Utilizarea benzinei care conține metilciclope ntadienil mangan tricarbonil
(MMT) ca aditiv este, de asemenea, o sursă de expunere la mangan. În urma
combustiei benzinei cu MMT se eliberează oxizi, fosfați și sulfați de mangan în
aer (43).
Manganul sub formă de permanganat de potasiu este adăugat în cocktail -ul
de droguri, în cazul administrării intravenoase de efedrină, producând astfel
Parkinson indus (42).

43
Efecte cognitive și comportamentale
Toxicitatea manganului este influențată de mai mulți factori: vârstă, sex,
etnia, afecțiuni pr eexistente. Copiii acumulează niveluri mai mari de mangan și
elimină mai puțin decât adulții (42, 44) .
S-au efectuat numeroase studii pe copii care au ingerat apă contaminată cu
mangan, în care li s -au urmărit performanțele școlare, dar și comportamentul pe
parcursul mai multor ani . Copiii expuși la mangan au prezentat performanțe
școlare mai slabe decât copiii neexpuși , stabilindu -se astfel o relație între
coeficientul de inteligență (IQ) și consumul de apă contaminată cu mangan (44).
În urma acumulării manganului în creier, la nivelul ganglionilor bazali,
apar și efecte comportamentale cum sunt: depresie, anxietate, agresivitate, deficit
de atenție (42-44).
Toxicocinetica
Absorbția
Numai manganul care se află în particule suficient de mici care să ajungă la
nivelul mucoasei alveolare va fi încorporat în circulația sistemică. Particulele care
se află în căile res piratorii superioare pot ajunge în stomac cu ajutorul transportului
mucociliar (45).
Cantitatea de mangan ingerată este responsabilă de cantitatea absorbită la
nivel gastrointestinal. Procentul de absorbție la om este de 3 -5%. Deficitul de fier
determină creșterea concentrației de mangan.
În urma unor studii s -a demonstrat că sugarii hrăniți cu formule pe bază de
soia rețin de 25 de ori mai mult mangan decât cei hrăniți la sân, iar cei hrăniți cu
lapte de vacă rețin de 5 ori mai mult mangan . Sugar ii rețin o cantitate mai mare de
mangan decât adulții, de aici rezultând faptul că absorbția manganului este
dependentă de vârstă.
Dacă în dietele deficitare în fier s -a adăugat și mangan, s -a observat o
reducere a nivelelor hemoglobinei. După ce s -a adăug at fier în alimentație, efectele
negative ale manganului au fost împiedicate. Transferina este o proteină
transportatoare de care se leagă atât fierul, cât și manganul ; concurând astfel
pentru legarea de proteină. Manganul se leagă mai mult de transferină în cazul
dietelor care au un conținut scăzut de fier. Această interacțiune este prezentă
numai în cazul fierului non hemic și mangan (45).

44
Distribuția
Manganul se găsește în mod normal în organism, fiind o componentă a
țesuturilor și fluidelor u mane și animale și se găsește în cantități mari în : ficat,
pancreas, rinichi (45).
Distribuția manganului în organism se realizează în concentrații constant e,
care sunt caracteristice fiecărui țesut în parte. Acumularea manganului, de obicei,
nu se realizează în cantități ridicat e în organe și țesuturi (45).
După in gestia de mangan, cel mai probabil prin diet ă, și afectarea excreției
manganului, la pacienții cu boli hepatice cronice s au alte afecțiuni ale ficatlui,
manganul s -a acumulat la nivelul nucleilor bazali.
La toate speciile s -a observat că manganul trece bariera placentară . În uter
copiii sunt expuși , deoarece sunt satisfăcute nevoile fătului de mangan prin
trecere a acestuia din sângele matern în placentă .
La nivelul sângelui manganul se leagă de proteine astfel: manganul
trivalent se leagă de transferină, iar cel divalent de α-macroglobulină (45).
Metabolizarea
Studiile i n vitro au demonstrate oxidarea Mn+2 la Mn+3 sub acțiunea
ceruloplasminei umane . Reacțiile de reducere și oxidare ar putea fi factori
determinanți importanți în acumularea manganului și în cazul toxicității acestuia în
organism (45).
După administrarea intravenoasă a metilciclopentadienil mangan
tricarboni lului (MMT) la șoareci acest compus a fost metabolizat la
hidroximetilciclopentadienil mangan tricarbonil și la carboxiciclopentadienil
mangan tricarbonil, ambii prezenți ulterior în urină. În plante și animale, manebul
și mancozebul sunt metabolizați la m ai mulți compuși printre care : etilentioureea,
etilen urea și lenediamina (45).
Excreția
Cu ajutorul excreției se realizează homeostazia manganului. Există mai
multe căi de eliminare a manganului prin peretele intestinal, principal a cale de
eliminare fiind prin bilă. Manganul se conjugă cu bila ș i este excretat în intestine,
după eliminarea sa din sânge în ficat. Din intestin, manganul este eliminat prin
fecale (45).

45
CONCLUZII

Manganul este un metal tranzițional din blocul d , de culoare alb -argintiu,
care se găsește în natură în diferite minereuri. Acesta prezintă numeroase stări de
oxidare, stabilitatea cea mai mare o prezintă ionul divalent de mangan.
Acest metal este indispensabil în organismul uman, fiind principalul
constituent al unor metaloproteine și enzime. De asemenea, manganul exercită un
rol esențial în sistemele vii, el fiind centru l activ al fotosistemului II.
Deficitul de mangan a fost observat în diverse boli cardiovasculare și în
infarctul miocardic, în tulburările gastrice. Conținutul scăzut de mangan în sânge a
fost asociat cu convulsiile la copii. Legumele verzi, cerealele, nucile, ceaiurile
prezintă un nivel crescut de mangan.
Intoxicația cronică cu mangan se numește manganism și poate să apară în
urma consumului de apă contaminate. Ea este mai gravă la copii decât la adulți.
Numeroase studii recente prezintă multe acțiuni biologice ale compușilor
coordinativi ai manganului : antitumorală, antibacteriană, antifungică,
antidiabetică, antioxidantă, antiinflamatoare, etc. Acești compuși se comportă ca
potențiali agenți antitumorali, antibacterieni și SOD -mimetici.
De asemenea este demonstrat rolul manganului ca agent de contrast în
imagistica de rezonanță magnetică și utilizarea nanoparticulelor de MnO 2 ca
agenți de transport la țintă a unor agenți terapeutici.

46
BIBLIOGRAFIE

1. Ghizdavu L. Chimie bioanorganică. Cluj -Napoca: Editura Pol iam; 2000. p.
139-148.
2. Ifrim S, Roșca I. Chimie generală. București: Editura Tehnică; 1989. p.326 –
331.
3. Marcu G, Brezeanu A, Bâtcă A, Bejan C, Cătuneanu R. Chimie anorganică.
București: Editura didactică și pedagogică; 1981. p.253 -261.
4. Macarovici Gh. Chimie anorganică. București: Editura Didactică și
Pedagogică; 1972. p. 299 -309.
5. Aldea V, Uivaroși V. Chimie anorganică – Elemente și combinații.
București: Editura Medicală; 1999. p. 574 -585.
6. Nenițescu C. Chimie generală. București: Editura Didactică și Pedagogică.
p. 997 -1003.
7. ***www.wikipedia .com [Internet]. Available from:
https://ro.wikipedia.org/wiki .
8. Marcu Gh. Chimia metalelor. Bucur ești: Editura Didactică și Pedagogică. p.
573-579.
9. Beral E, Zapan M. Chimie anorganică. București: Editura Tehnică; 1977. p.
804-810.
10. Rabega C, Rabega M. Chimie generală. București: Editura Didactică și
Pedagogică. p. 297.
11. Grecu I, Neamțu M, Enescu L. Implicații biologice și medicale ale chimiei
anorganice. Iași: Editura Junimea; 1982. p. 123 -129.
12. Li L, Yang X. The Essential Element Manganese, Oxidative Stress, and
Metabolic Diseases: Links and Interactions. Oxid Med Cell Longev.
2018;2018 :7580707.
13. Azadmanesh J, Borgstahl GEO. A Review of the Catalytic Mechanism of
Human Manganese Superoxide Dismutase. Antioxidants (Basel). 2018;7(2).
14. Martinez -Finley EJ, Chakraborty S, Aschner M. Manganese in Biological
Systems. In: Kretsinger RH, U versky VN, Permyakov EA, editors.
Encyclopedia of Metalloproteins. New York, NY: Springer New York;
2013. p. 1297 -303.
15. Farrell N. Metal Complexes as Drugs and Chemotherapeutic Agents2004.
809-40. p. 827-829
16. Borrelli A, Schiattarella A, Bonelli P, T uccillo FM, Buonaguro FM,
Mancini A. The functional role of MnSOD as a biomarker of human
diseases and therapeutic potential of a new isoform of a human recombinant
MnSOD. Biomed Res Int. 2014;2014:476789.
17. Robbins D, Zhao Y. The role of manganese superoxide dismutase in skin
cancer. Enzyme Res. 2011;2011:409295.

47
18. Al-Anbaky Q, Al -Karakooly Z, Kilaparty SP, Agrawal M, Albkuri YM,
RanguMagar AB, et al. Cytotoxicity of Manganese (III) Complex in Human
Breast Adenocarcinoma Cell Line Is Mediated by t he Generation of
Reactive Oxygen Species Followed by Mitochondrial Damage. Int J
Toxicol. 2016;35(6):672 -82.
19. Geng J, Li J, Huang T, Zhao K, Chen Q, Guo W, et al. A novel manganese
complex selectively induces malignant glioma cell death by targeting
mitochondria. Mol Med Rep. 2016;14(3):1970 -8.
20. Ansari KI, Kasiri S, Grant JD, Mandal SS. Apoptosis and anti -tumour
activities of manganese(III) -salen and -salphen complexes. Dalton Trans.
2009(40):8525 -31.
21. Yu J, Mao S, Zhang Y, Gong W, Jia Z, Huang S, et al. MnTBAP Therapy
Attenuates Renal Fibrosis in Mice with 5/6 Nephrectomy. Oxid Med Cell
Longev. 2016;2016:7496930.
22. Ghosh RD, Banerjee K, Das S, Ganguly A, Chakraborty P, Sarkar A, et al.
A novel manganese complex, Mn -(II) N -(2-hydroxy acetophenone)
glycinate overcomes multidrug -resistance in cancer. Eur J Pharm Sci.
2013;49(4):737 -47.
23. Lin M, Huang J, Sha M. Recent advances in nanosized Mn -Zn ferrite
magnetic fluid hyperthermia for cancer treatment. J Nanosci Nanotechnol.
2014;14(1):792 -802.
24. Karlsson JO, Ignarro LJ, Lundström I, Jynge P, Almén T. Calmangafodipir
[Ca4Mn(DPDP)5], mangafodipir (MnDPDP) and MnPLED with special
reference to their SOD mimetic and therapeutic properties. Drug Discov
Today. 2015;20(4):411 -21.
25. Glimelius B, Manojlov ic N, Pfeiffer P, Mosidze B, Kurteva G, Karlberg M,
et al. Persistent prevention of oxaliplatin -induced peripheral neuropathy
using calmangafodipir (PledOx. Acta Oncol. 2018;57(3):393 -402.
26. Dumont MF, Yadavilli S, Sze RW, Nazarian J, Fernandes R. Mangan ese-
containing Prussian blue nanoparticles for imaging of pediatric brain
tumors. Int J Nanomedicine. 2014;9:2581 -95.
27. Yuan D, Ding L, Sun Z, Li X. MRI/Fluorescence bimodal amplification
system for cellular GSH detection and tumor cell imaging based on
manganese dioxide nanosheet. Sci Rep. 2018;8(1):1747.
28. Deng W, Faiq MA, Liu C, Adi V, Chan KC. Applications of Manganese –
Enhanced Magnetic Resonance Imaging in Ophthalmology and Visual
Neuroscience. Front Neural Circuits. 2019;13:35.
29. Saar G, Koretsk y AP. Manganese Enhanced MRI for Use in Studying
Neurodegenerative Diseases. Front Neural Circuits. 2018;12:114.
30. Hoseinpour V, Ghaemi N. Green synthesis of manganese nanoparticles:
Applications and future perspective -A review. J Photochem Photobiol B.
2018;189:234 -43.

48
31. Wu M, Hou P, Dong L, Cai L, Chen Z, Zhao M, et al. Manganese dioxide
nanosheets: from preparation to biomedical applications. Int J
Nanomedicine. 2019;14:4781 -800.
32. Thamilarasan V, Sengottuvelan N, Sudha A, Srinivasan P, Siva A.
Synthesis, molecular structure, theoretical calculation, DNA/protein
interaction and cytotoxic activity of manganese(III) complex with 8 –
hydroxyquinoline. J Photochem Photobiol B. 2015;142:220 -31.
33. Gandra RM, Mc Carron P, Fernandes MF, Ramos LS, Mello TP, Aor AC, et
al. Antifungal Potential of Copper(II),Manganese(II) and Silver(I) 1,10 –
Phenanthroline Chelates Against Multidrug -Rezistant Fungal Species
Forming the Candida haemulonii Complex: Impact on the Planktonic and
Biofilm Lifestyles. Front Microbiol. 2017;8:1257.
34. Oliveira CG, da S Maia PI, Souza PC, Pavan FR, Leite CQ, Viana RB, et al.
Manganese(II) complexes with thiosemicarbazones as potential anti –
Mycobacterium tuberculosis agents. J Inorg Biochem. 2014;132:21 -9.
35. Tyagi M, Chandra S, Tyagi P. Mn(II) and Cu(II) complexes of a bidentate
Schiff's base ligand: Spectral, thermal, molecular modelling and
mycological studies. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and
Biomoleecular Spectroscopy. 2014;117:1 -8.
36. Barmpa A, Frousiou O, Kalogiannis S, P erdih F, Turel I, Psomas G.
Manganese(II) complexes of the quinolone family member flumequine:
Structure, antimicrobial activity and affinity for albumins and calf -thymus
DNA. Polyhedron. 2018;145:166 -75.
37. Bouchoucha A, Terbouche A, Bourouina A, Djebbar S. New complexes of
manganese (II), nickel (II) and copper (II) with derived benzoxazole
ligands: Synthesis, characterization, DFT, antimicrobial activity, acute and
subacute toxicity. Inorganica Chimica Acta. 2014;418:187 -97.
38. Rana N, Jesse HE, Tinaje ro-Trejo M, Butler JA, Tarlit JD, von Und Zur
Muhlen ML, et al. A manganese photosensitive ticarbonyl molecule
[Mn(CO) 3(tpa-k3N)]Br enhances antibiotic efficacy in a multi -drug-resistant
Escherichia coli . Microbiology. 2017;163(10):1477 -89.
39. Zampakou M, Rizeq N, Tangoulis V, Papadopoulos AN, Perdih F, Turel I,
et al. Manganese(II) complexes with the non -steroidal anti -inflammatory
drug tolfenamic acid: structure and biological perspectives. Inorg Chem.
2014;53(4):2040 -52.
40. Karastogianni S, Dendrinou -Samara C, Ioannou E, Raptopoulou CP,
Hadjipavlou -Litina D, Girousi S. Synthesis, characterization, DNA binding
properties and antioxidant activity of a manganese(II) complex with NO6
chromophore. J Inorg Biochem. 2013;118:48 -58.
41. Zhu MR, Zhou J, Jin Y, G ao LH, Li L, Yang JR, et al. A manganese -salen
complex as dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2
diabetes. Int J Biol Macromol. 2018;120(Pt A):1232 -9.

49
42. O'Neal SL, Zheng W. Manganese Toxicity Upon Overexposure: a Decade
in Review. Curr Environ Health Rep. 2015;2(3):315 -28.
43. Lucchini R, Placidi D, Cagna G, Fedrighi C, Oppini M, Peli M, et al.
Manganese and Developmental Neurotoxicity. Advances in neurobiology.
2017;18:13 -34.
44. Bjørklund G, Chartrand MS, Aaseth J. Manganese expos ure and neurotoxic
effects in children. Environ Res. 2017;155:380 -4.
45. ŠAriĆ M, Lucchini R. CHAPTER 32 – Manganese. In: Nordberg GF,
Fowler BA, Nordberg M, Friberg LT, editors. Handbook on the Toxicology
of Metals (Third Edition). Burlington: Academic Press; 2007. p. 645 -74.