Iuliu Haieganu Cluj-Napoca [603969]

Universitatea de Medicină Ьi Farmacie
”Iuliu Ha܊ieganu” Cluj-Napoca
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICEN ЭĂ
Hepatite acute virale la adult
Aspecte clinice, epidemiologice ܈ i
de laborator

Îndrumător ЬtiinЮific:
Asist. Univ. Dr. Melinda HORVAT
Absolvent: [anonimizat] 2017

2

Cuprins

PARTEA GENERALĂ ………………………………………………………………….. 4
1.1 INTRODUCERE ………………………………………………………………….. 4
1.2 ETIOLOGIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE ………………………… 7
1.3 EPIDEMIOLOGIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE ………………. 10
1.4 PATOGENIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE …………………….. 16
1.5 TABLOUL CLINIC AL HEPATITELOR ACUTE VIRALE ………… 18
1.7 DIAGNOSTICUL HEPATITELOR ACUTE VIRALE ……………….. 24
1.8. PROFILAXIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE ……………………. 28
1.9 TRATAMENTUL HEPATITELOR ACUTE VIRALE ………………… 31
CERCETĂRI PERSONALE ………………………………………………………… 34
2.3 MATERIAL ܇I METODĂ …………………………………………………….. 35
2.4 REZULTATE …………………………………………………………………….. 37
2.5 DISCU܉II ………………………………………………………………………….. 50
2.6 CONCLUZII ………………………………………………………………………. 55
BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………………………. 57

3

ABREVIERI

VHA – Virusul hepatitic A

VHB – Virusul hepatitic B

VHC – Virusul hepatitic C

VHD – Virusul hepatitc D

VHE – Virusul hepatitic E

VHG – Virusul hepatitic G

VTT – Virusul TT

VSEN – Virusul SEN

HVA – Hepatită acut ă virală A

HVB – Hepatită acută virală B

HVC – Hepatită acută virală C

HVN – Hepatită acută neprecizat ă etiologic

CMV – Virusul Citomegalic

TGP / ALAT – Alaninaminotransferaza

TGO / ASAT – Aspartataminotranferaza

IP – Indice de Protrombină

TQ – Timpul Quick

INR – International Normalized Ratio

FA – Fosfataza alcalină

GGT – Gamaglutamiltrasferază

4
PARTEA GENERALĂ

1.1. INTRODUCERE
Infecțiile cu virusurile hepatitice reprezintă ܈ i la mome ntul de față o
problemă importantă de sănătate publică la nivelul întregului glob, având o
prevalență crescută în zonele cu standard socio -economic scăzut.
Hepatitele acute virale sunt infecĠii sistemice strict umane, cu afectare
predominantǎ a ficatului ܈i contagiozitate crescută , ocupând în prezent primele
locuri între bolile transmisibile . Boala se manifestă clinic prin afectare hepatică,
cu o evoluție, de obicei, autolimitantă (cu vindecare spontană si imunitate
specifică durabilă), dar ܈i cu posibilitați evolutive variabile după etiologie,
caracterizată prin persistență ܈i/sau progresivitatea către forme cronice, ciroză
܈i/sau hepatocarcinom [1].
Hepatitele virale sunt produse în principal de virusuri cu tropism hepatic
primar, virusuri diferite ca struc turǎ și încadrare taxonomicǎ ܈i care prezintă o
rǎspândire universalǎ. Sunt descrise 5 virusuri cu hepatotropism primar, ܈i
anume: virusul hepatitic A (VHA), virusul hepatitic B (V HB), virusul hepatitic C
(VHC), virusul hepatitei D (V HD) ܈i virusul hepatitic E ( VHE). Indiferent de
etiologie, infecțiile cu virusurile hepatitice determină un spectru larg de
manifestări clinice, care variază de la forme asimptomatice, subclinice de boală,
la forme cu evoluție medie, severă ܈i până la forme fulminante cu insuficiență
hepatică acută. De܈i ace܈ti agenți pot fi distin܈ i prin proprietățile lor moleculare
܈i antigenice, din punct de vedere evolutiv tabloul clinic al cazurilor de hepat ită
acută virală este polimorf produc un tablou clinic similar [1,2].
La nivel mondial VHA determină anual peste 1.5 milioane de cazuri de
hepatită acută, cu o rată de subraportare de până la 80 % [3].
De asemenea VHB infectează mai mult de 2000 milioane persoane,
dintre care aproximativ 350 milioane rămân cu infecție cronică, iar aproximativ
250000 decedează anual ca ܈i consecință a insuficienței hepatice fulminante,
hepatitei cronice, cirozei și carcinomului hepatocelular [ 4].

5
Pentru infecția cu VHC se apreciază că aproximativ 3% din populația
globului, respectiv peste 180 milioane persoane sunt cu infecție cronică cu
VHC, cu o rată de subraportare variabilă între 20 -50%. Studiile sero-
epidemiologice și clinice din ultimii ani au permis o reevaluare a epidemiologi ei
infecĠiei cu VHC, precum și delimitarea unor grupe populaĠionale cu risc .[5]
Cu toate eforturile depuse în domeniul profilaxiei (prin vaccinarea
antihepatiticǎ a nou -nǎscuĠilor și grupelor populaĠionale cu risc, s creening-ul
donatorilor de sânge), hepati tele virale rămân boli mereu în actualitate, cu
potenĠial “ reemergent “.
Cercetările medicale din acest domeniu, implicând studiul modificărilor
epidemiologice, strategiile de profilaxie specifică, patogenia, clinica,
diagnosticul și în special terapia etiologică, sunt orientate în mod deosebit spre
aceste entităĠi.
Prin impactul asupra sănătăĠii publice, al asistenĠei medicale de
specialitate, al implicaĠiilor economico -financiare induse de tratamentul acestor
infecĠii și nu în ultimul rând, afectarea psiho- socială prin morbiditatea specifică
produsă de toate virusurile hepatitice umane, infecĠiile cu VHB și VHC se
disting net prin impactul negativ asupra stării de sănătate a populaĠiei, prin
ponderea mare a sechelelor invalidante și mortalitatea specifică .
În contextul celor expuse mai sus ܈i având drept repere date din
literatura de specialitate, lucrarea de fa Юă are ca obiectiv studiul aspectelor
epidemiologice, clinice Ьi de laborator a cazurilor diagnosticate cu hepatită
acută virală internate în Spitalul Clinic de Boli InfecĠioase Cluj -Napoca, pe o
perioadă de trei ani, respectiv 1 iunie 2014 – 1 iunie 2016.
Lucrarea este structurată în două părĠi .
Partea generală – care prezintă date recente din literatura medicală de
specialitate. Sunt prezentate astfel, date referitoare la etiologia Ьi patogenia
infecĠiei cu virusurile hepatitice, epidemiologia, clinica hepatitelor acute virale,
complicaĠiile, precum și date referitoare la tratament Ьi măsuri de profilaxie.
În partea de cercetare personală, sunt prezentate ipoteza de lucru,
materialul Ьi metoda folosită în selectarea cazurilor incluse în lotul studiat,

6
făcându -se referiri la datele demografice, manifestăriel clinice de debut precum
܈la examinările de labora tor – biochimice, virusologice ܈i imunologice, utilizate
în scop diagnostic. Rezultatele obĠinute în urma studiului efectuat au fost
comparate în contextul datelor similare din literatura medicală de specialitate .

7
1.2 ETIOLOGIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE
1.2.1 Virusul hepatitic A
Virusul hepatitic A (VHA) este un hepatovirus cu ARN necapsulat, lipsit
de anvelopă protectoare, sferic, cu dimensiuni de 27 nm, ce face parte din
familia Picornaviridae, genul Hepatovirus. Virionul conĠine patru polipeptide în
capsidă, notate de la VP1 până la VP4, care sunt clivate posttranslaĠional din
produsul poliproteic al unui genom de 7500 de nucleotide [1].
Capsida are 60 de centromere, fiecare fiind formată din 4 proteine
imunogenetice de tip ( VP1 – VP4). Virionul este format dintr-un genom ARN
monocatenar. În prezent, există un sigur serotip viral Ьi un determinant
antigenic (AgVHA) unic, fără diferen Юe între tulpini, care provine din diferite
areale geografice. În prezent se cunosc 7 genotipuri virale care au un rol
important pentru prepararea vaccinurilor specific. Dintre acestea, genotipul 1
conЮine majoritatea tulpinilor umane [2,3].
Virusul este inactivat complet in 5 minute la 100șC ܈i parțial î n 60 de
minute la 60 de grade; este sensibil la ultraviolete ܈ i clorinare intense, dar nu la
solvenți organici ܈ i la acizi. Infectivitatea VHA se men Юine după păstrarea 30 de
zile în condi Юii de uscat sau în decurs de ani la – 20 °C. Rezisten Юa VHA din
fecale este mai mare decât a celui din culturi Ьi poate rezista în ape sau soluri
contaminate [2,3].
1.2.2. Virusul hepatitic B
Cunoscut Ьi sub denumire de particulă Dane (1970), virusul hepatitic de
tip B a fost încadrat în familia Hepadnaviridae, genul Ortohepadnavirus Ьi
conЮine AND circular dublu spiralat [6].
Virionul, sau particula Dane, are o structură complexă, care prezintă : un
înveliЬ extern de natură glico -lipido- proteică (Ag HBs), o nucleocapsidă care
conЮine antigenul central – de core (Ag HBc), din care prin clivare enzimatică
intracelulară se desprinde antigenul Hbe (Ag HBe) Ьi genomul viral fiind
reprezentat de un lan Ю circular de AND, dublu catenar. Capsida este de form ă
icosaedrică [1,6].

8
VHB este, de asemenea, un recunoscut virus oncogen care conferă un
risc mai mare de a dezvolta hepatocarcinom. Genomul codifică Ag HBs ,
AgHBc, polimeraza virală Ьi proteina HBx. Virusul circulă în ser ca o particula
de 42 nm, cu o componentă de exterior al AgHBs Ьi o componentă internă a
antigenului de miez, AgHBc. ADN HBV poate fi detectat în ser Ьi este utilizat
pentru a monitoriza replicarea virală. AgHBe, spre deosebire de H BsAg Ьi HBc,
nu este particulă, ci mai degrabă este detectabil ca o proteină solubilă în ser
[6].
Progresele realizate în perfecĠionarea metodelor de serotipare și
genotipare a VHB, au condus la clasificarea virusului B în 10 genotipuri . Aceste
genotipuri au o distribuĠie geograficǎ diferitǎ, în Europa predominând
genotipurile A și D. Terapia antivirală este la fel de eficientă, i ar vaccinul HBV
este protector împotriva tuturor genotipurilor VHB [7].
Un număr de muta Юii care apar în mod natural în regiunea pre-core
(mutante pre- core), care împiedică sinteza AgHBe, au fost identificate la
persoanele cu AgHBe negativ cu CHB [7]. Genotipul VHB influen Юează
prevalen Юa muta Юiilor de pre-core, dar rolul func Юional al acestei muta Юii în boala
de ficat este neclară.
Replicarea VHB se produce prevalent hepatic atât în nucleu cât Ьi în
citoplasmă, dar Ьi extrahepatic (în sistemul limfatic periferic- ganglioni,
monocite). Procesul este complex, cel mai important moment fiind transcrip Юia
unui ARN int ermediar după catena pozitivă de ADN prin interven Юia unei
reverstranscriptaze codificată de virus. Noua catenă va servi drept matri Юă
pentru sinteza unei catene negative de ADN. Pe baza ei, prin interven Юia ADN-
polimerazei ADN-dependente se va transcrie Ьi noua catena pozitivă de ADN,
ambele fiind apoi încorporate în virionul nou sintetizat care va fi excretat în
afara h epatocitului fără liză celulară [8].
VHB are o rezisten Юă remarcabilă fa Юă de ac Юiunea multor agen Юi fizici Ьi
chimici (ultraviolet, alcool etilic, fenol, mertiolat). Virusul este inacti vat prin
autoclavare timp de 20 de minute la 120 de grade, prin ac Юiunea oxidului de
etilen,a betapropiolactonei Ьi a hipocloritului 1% [2].

9
1.2.3 Virusul hepatitic C
După identificarea VHB Ьi a introducerii tehnicilor de diagnostic
serologic, în anii 1974 s- a descoperit un nou tip de hepatită cu transmitere
parenterală, în special posttransfuzională, iniЮial fiind denumită ”Hepatită non A-
non B”, Ьi ulterior hepatita C. VHC a fost identificat Ьi clasificat în familia
Flaviridae, ca gen separat, Hepacivirus, cu dimensiunea de 55-65 nm fiind
format dintr- o anvelopă lipoproteică Ьi o nucleocapsidă. Genomul VHC este
reprezentat de un lan Ю ARN pozitiv [8]. Genotipurile VHC condi Юionează
severitatea bolii Ьi fac posibilă infecția succesivă cu mai multe tulpini virale,
influen Юează ră spunsul la terapia cu interferon Ьi împiedică prepararea de
vaccinuri eficiente. Diversitatea genotipică Ьi a semispeciilor VHC, rezultă din
rata înalt ă de muta Юie a acestuia care interferează cu imunitatea efectivă
umorală [8,9].
Au fost pu Ьi în eviden Юă anticorpi neutralizan Юi ai VHC, dar ei tind să
aibă o via Юă scurtă astfel încât infec Юia cu VHC nu induce imunitate varibilă fa Юă
de reinfec Юia cu diferite izolate virale sau chiar fa Юă de acela Ьi izolat viral. Ca
urmare, nici imunitatea heterologă nici cea homologă nu se dezvoltă după
infecЮia acută cu VHC. Unele genotipuri VHC au o distribu Юie universală, în timp
ce altele sunt limitate la anumite zone geografice. În plus, au fost semnalate
diferen Юe patogenice Ьi în răspunsul la terapia antivirală a genotipurilor,
rămânând incomplet elucidat impactul biologic al diferen Юelor genotipurilor Ьi a
semispeciilor [ 10].
1.2.4 Virusului h epatitic D
Este un Virus ARN foarte mic (în jur de 35n m) lipsit de anvelopă, pe
care însă o va î mprumuta de la virusu l B (antigenul HBs). Din această cauză
este considerat virus defectiv, rămas neclasificat, fiind unic printre agen Юii
patogeni umani. Nucleocapsida con Юine un singur lan Ю ARN Ьi o singură
protein ă antigenică (antigenul VHD). Ag VHD se prezintă sub doua forme:
mică, cu rol în activarea replică rii genomului, prevalând în forma acută a

10
infecЮei, Ьi mare, cu ac Юiune contrară , de stopare a replică rii virale, găsit
predominant în forma cronică [10].
1.2.5 Virusului hepatitic E
VHE a fost evid enĠiat în anul 1980, lipsit de anvelopă , el fiind încadrat
inĠial în familia Caliciviridae, dar din anul 1993 este încadrat în genul Hepevirus.
Are o structură relativ simplă: formă sferică, măsoară 27-34 nm,nu are
anvelopă, are o suprafa Юă neregulată , având „edenta Юii” Ьi „spiculi ” [10].
Nucleocapsida prezintă o capsidă icosaedrică Ьi un ARN simplu spiralat.
Au fost semnalate unele deosebiri între diversele tulpini din zone geografice
diferite, în ceea ce prive Ьte pozi Юia nucleotidelor în ARN, variabilitate ce ar
putea întârzia realizarea unui eventual vaccin.
1.2.6 Virusului hepatitic F
În 1993 a fost descris un nou virus, virusul hepatitei F (VHF) – denumire
de la French virus hepatic- când a fost izolat în mai mu lte Ġă ri, de la cazuri de
hepatită cu transmitere enterală, verificate nonA – E. Este un virus cu ADN ca și
virusul hepatitei B, de dimensiuni mai mici decât acesta din urmă, măsurând
27-37 nm [5,10].
VHF este pus în evidenĠă prin microscopie electronică din materiile
fecale ale bolnavilor. Nu existǎ la momentul de faĠă metode serologice de
identificare a virusului. Din datele sumare care există până acum, se apreciază
că hepatitele produse de acest virus, au o evo luĠie fulminantă [5,10].
1.3. EPIDEMIOLOGIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE
Majoritatea deceselor în rândul bolnavilor infecta Юi cu virusurile
hepatitice s-au datorat unei boli hepatice cronice (720 000 decese datorate
cirozei) Ьi cancerului hepatic primar (470 000 de decese datorate carcinom
hepatocelular). La nivel global, în 2015, aproximativ 257 milioane de oamenii
trăiau cu infec Юie cronică cu VHB Ьi 71 milioane de oameni cu infec Юie cronică
cu VHC [ 11]. Potrivit celei mai recente estim ări a Organiza Юii Mondiale a
Sănătă Юii, 2 miliarde de oameni din întreaga lume au dovezi serologice de

11
infecЮie cu virusul VHB trecut sau prezent, iar peste 35 0 de milioane sunt cronic
infectaț i cu VHB [11].
Aproximativ o treime din toate cazurile de ciroză hepatică Ьi jumătate din
toate cazurile de carcinom hepatocelular pot fi atribuite infec Юiei cronice cu
VHB. Se consideră că HBV este responsabil pentru 500.000 -700.000 de
decese în fiecare an [ 11]. Inciden Юa anuală la nivel mondial a infec Юiei cu VHC ,
nu este u Ьor de estimat, deoarece pacienții sunt adesea asimptomatici. Se
estimează că aproximativ 180 de milioane de persoane sunt infectate cronic cu
VHC la nivel mondial [11,12].
Ca model general ar fi utilă urmărirea verigilor lanĠului epidemiologic cu
referiri l a: sursa de virus, calea și modalitatea de transmitere precum și masa
receptivă.
1.3.1 Epidemiologia hepatitei acute cu VHA
Din punct de vedere epidemiologic hepatita acută virală A (HVA)
înregistrează largi variaĠii în ceea ce privește endemicitatea, vârsta la momentul
produceri i infecĠiei și frecvenĠa bolii.
Hepatita A es te o boală acută, auto -limitantă a ficatului cauzată de
virusul hepatitei A (HAV), existând 1.5 milioane de cazuri la nivel mondi al
anual. Evoluția clinică a bolii poate fi influențată de vârstă ܈i de statusul imun al
gazdei, evoluând de la o infecție asimptomatică la hepatită fulminantă [13].
Organiza Юia Mondială a Sănătă Юii (OMS) estimează că povara globală a
hepatitei virale A a crescut de la 177 milioane în 1990 la 212 milioane în 2005.
Per total, 35.245 de decese legate de VHA au fost estimate în 2005 [12,13].
Î n Юara noastră, HVA este dominantă , reprezentând peste 50% din
hepatite, iar in raport cu vârsta, ea reprezintă o boală a copilă riei,
adolescentului ܈ i a adultului tânăr [13].
Sursa virusului este strict umană, reprezentată de bolnavi i cu formă
clinică manifestă sau cu infecĠii inaparente, cele din urmă fiind cu mult mai
numeroase.
Transmiterea este preponderent fecal- orală iar contagiozitatea incepe
cu 7-10 zile înaintea debutului Ьi se opre Ьte la 2 săptămâni î n faza de stare,

12
când excre Юia fecală de virus dispare. Rezisten Юa în mediu a virusului permite
supravie Юuirea lui în apă , alimente Ьi pe mâinile murdare.
Receptivitatea este generală , particularitatea fiind circula Юia bolii
îndeosebi la copii Ьi tineri, iar imunitatea după boală este pentru toată via Юa.
Ca formă de manifestare a procesului epidemiologic, infec Юia evolează
sporadic Ьi endemo-epidemic. Boala este mai frecventă în zonele cu cond Юii
igienico- sanitare deficitare.Vârfurile epidemice se înregistrează toamna Ьi la
începutul iernii. Izbucnirile epidemice apar la intervale de timp multianuale, în
funcЮie de acumularea masei de persoane receptive [ 13].
1.3.2 Epidemiologia hepatitei acute cu VHB
Se estimează că aproximativ 2 miliarde de oameni – o treime din
popula Юia lumii au dovezi serologice de infec Юie cu VHB trecute sau prezente, Ьi
mai mult de 350 de milioane de oameni sunt infecta Юi cronic. Aproximativ 75%
dintre purtători i cronici trăiesc în Asia Ьi Pacificul de Vest. S- a raportat că 15 –
40% dintre pacien Юii infecta Юi cu VHB ar dezvolta ciroza, i nsuficiență hepatică ,
sau HCC, Ьi între 500.000 până la 1,2 milioane de oameni mor de infec Юie cu
VHB anual [12, 14].
Prevalen Юa infec Юiei cu VHB variază în întreaga lume. În Юările
occidentale, este relativ rară Ьi dobândită în primul râ nd la maturitate, cu o
prevalență AgHBs pozitiv < 2% (zone cu endemicitate scăzută). În Asia Ьi multe
Юări din Africa, infecția cu VHB este comună ܈i, de obicei, dobândită perinatal
sau în copilărie, cu o prevalen Юă al AgHBs pozitiv de 2% – 7% în zonele cu
endemicitate intermediară Ьi ≥ 8% în zonele cu endemicitate înaltă [15].
Aproximativ 5% din popula Юia lumii (adică 350 de milioane de oameni),
care este în mod cronic infectată cu VHB, aproximativ 20% vor dezvolta în cele
din urmă ciroză . Conform Organiza Юiei Mondiale a Sănătă Юii, HBV este a 10
cauză de deces la nivel mondial [ 16].
În România, prevalenĠa infecĠiei VHB a scăzut semnificativ începând cu
anul 1995, prin introducerea vaccină rii nou- născuĠilor și a testării ELISA la
nivelul centrelor de transfuzie [ 17].

13
Sursele de infec Юie sunt reprezentate de bolnavul acut sau cronic Ьi
purtă torul de virus. DeЬi VHB a fost pus în eviden Юa în numeroase fluide, din
punct de vedere epidemiologic au importan Юă doar sâ ngele, saliva Ьi sperma.
Transmiterea comportă o relaĠie strânsă între sursa de infecĠie și
receptivitatea sau o situaĠie accidentală, ceea ce explică afectarea individuală,
intrafamilială sau cel mult de grup. Cu cât nivelul endemiei este mai mare, c u
atât cresc șansele validării diverselor modalităĠi de transmitere. Astfel, în zonele
cu incidenĠă scăzută a portajului, șansele transmiterii sunt limitate de
apartenenĠa la un anu mit grup considerat cu risc [ 18].
În prezent, au fost recunoscute trei moduri principale de transmitere a
VHB: transmisie perinatală, sexual ă Ьi parenterală / percutanată [19].
Riscul transmiterii VHB perinatale este cel mai ridicat pentru sugarii
născu Юi de mamele care sunt AgHBe pozitive Ьi variază de la 70 -90% p ână la
vârsta de 6 luni. Aproximativ 90% din ace Ьti copii rămân infecta Юi cronic. Riscul
de infec Юie perinatală la sugarii născu Юi de mamele cu AgHBe negativ variază
de la 10-40%, din care 40-70% dintre ace Ьti sugari infecta Юi rămânând infecta Юi
cronic [ 21]. Într-un studiu, 40% dintre sugarii născu Юi de mamele cu AgHBe
negativ au fost infecta Юi până la vârsta de 5 ani [21]. Un alt studiu realizat la
Jakarta a concluzionat că infec Юia cu VHB în rândul copiilor este de cel pu Юin
2,5 ori mai mare din cauza transmiterii în copi lărie decît cea perinatală [20].
Transmiterea sexuală a hepatitei B este o sursă majoră de infecЮie în
toate zonele lumi . Hepatita B este considerată a fi o boală cu transmitere
sexuală. Pentru o lungă perioadă de timp, bărba Юii homosexuali au fost
considera Юi a fi unul dintre cele mai mare grup cu risc de infec Юie din cauza
contactului sexual (70% dintre bărba Юii homosexuali au fost infecta Юi după 5 ani
de activitate s exuală) [19,21]. Cu toate acestea, transmisia heterosexuală
reprezintă o propor Юie crescândă a infec Юiilor cu VHB. La heterosexuali, factorii
asocia Юi cu risc crescut de infec Юie cu VHB includ durata activită Юii sexuale,
numărul partenerilor sexuali, antecedentele bolilor transmise sexual Ьi serologia
pozitivă pentru sifilis [20]. Transmiterea parenterală include consumul de

14
droguri injectabile, transfuzii Ьi dializă, acupunctura, lucrul într-un cadru medical
Ьi tatuajul.
Riscul de dobândire a infec Юiei cre Ьte odată cu durata utilizării
consumului de droguri prin injectare. De Ьi riscul infec Юiei asociate HBV datorat
transfuzie i a fost redus foarte mult odată cu introducerea screening-ul sângelui
pentru markerii VHB Ьi excluderea donatorilor care se angajează în activită Юi cu
risc crescut, transmisia este încă posibilă atunci când donatorii de sânge sunt
purtători asi mptomatici cu HBsAg negativ [22 ].
Transmiterea parenterală / percutanată poate apărea în timpul
interven Юiei chirurgicale, după leziunile cu acul, utilizarea intravenoasă a
medicamentelor Ьi urmărirea procedurilor prec um piercing-ul urechii, tatuajul ,
acupunctura, circumcizia Ьi scarificarea. Distribu Юia nosocomială a infec Юiei cu
VHB în spital, în special în unită Юile de dializă, precum Ьi în unită Юile dentare, a
fost bine descrisă , chiar Ьi atunci când sunt respectate practicile de control de
prevenire a infec Юiei [19].
Receptivitatea populaĠiei este generală, cu excep ția persoanelor
imune (imunitate postinfecțioasă sau postvaccinală)[ 18,19].
1.3.3 Epidemiologia hepatitei acute cu VHC
La nivel mondial, mai mult de 180 de milioane de persoane au infec Юie
cu virusul hepatitei C (VHC). Distribu ția infec Юiei este universală iar răspâ ndirea
geografică a cazurilor nu este uniformă, însă diferen Юele sunt mai mici decât în
cazul HVB [ 23].
Î n Uniunea Europeană, hepatita acută virală C, a arătat o cre Ьtere
semnificativă în ultimii zece ani. Numărul de cazuri noi raportate a crescut de la
4,3 la 100.000 locuitori în 1995 la 6,9 cazuri la 100.000 în 2007 (27,000-29,000
nou diagnostice / an). Această tendin Юă poate reflecta schimbările în practicile
de testare Ьi raportare, mai degrabă decât o cre Ьtere reală. Cele mai mari rate
de prevalen Юă (mai mult de 2%) sunt raportate în Юările din sudul Europei,
inclusiv Italia, România Ьi Spania. Prevalen Юa medie a fost observată în

15
Bulgaria, Fran Юa, Grecia Ьi Polonia. Эările cu prevalen Юă scăzută (mai pu Юin de
1%) includ Belgia, Germania, Эările de Jos, Suedia Ьi Regatul Unit [21,24].
Sursa de infec Юie este exclusiv umană, reprezentată de bolnavi i cu
forme acute sau cronice de boală, precum Ьi de purtător ii de virus aparent
sănăto Ьi. Perioada de contagiozitate începe cu 1- 2 săptă mâni înainte de
apariЮia simptomelor de boală Ьi poate dura indefinit la unele persoane.
Transmiterea se face predominant parenteral, mai ales prin transfuzii
cu sânge sau derivate de sânge contaminate, dar Ьi prin ace, seringi sau
echipament medico-chirurgical contaminat. Transmiterea sexuală este posibilă,
dar mai rară dec ât în cazul VHB. Transmiterea verticală de la mamă la fă t este
de asemeanea rară. La aproximativ 40% dintre bolnavi modalitatea de infectare
nu poate fi precizată [18,21].
Receptivitatea este generală . Imunita tea după boală este necunoscută
datorat faptului că AcVHC structurali sunt markeri ai infecțiozității, nu ai
vindecării [18].
1.3.4 Epidemiologia hepatitei acute cu VHD
HVD are o epidemiologie particulară, condiĠionată de circulaĠia VHB.
Aproximativ 4% din cazurile de hepatită acută B sunt considerate a implica
coinfectie cu HDV [ 18].
Sursa de infec Юie cu importan Юă epidemiologică este omul cu infecție
dublă VHB ܈i VHD .
Modalitățile și căile de transmitere sunt comune cu HVB – sângele ܈i
derivatele de sânge contaminate, exudatele, saliva, contactul sexual.
Transmiterea parenterală este de departe cea mai importantă.
Receptivitatea este generală, incluzând ܈i bolnavii infectați cronic cu
VHB. În zonele cu prevalență crescută a infecției VHB, infecția VHD apare
endemic, în timp ce în zonele cu prevalență scăzută, infecția VHD este
spora dică, apărând la grupele populaț ionale cu risc : hemofilicii, hemodializați ,
adicție de droguri pe cale intravenoasă [18,19].

16
1.3.5 Epidemiologia hepatitei acute cu VHE
VHE se transmite pe cale fecal- orală Ьi pare să fie endemică în unele
părЮi ale Юărilor mai pu Юin dezvoltate, acolo unde au loc cele mai multe epidemii
hidrice prin ingestia apei contaminate. VHE poate fi, de asemenea, transmis pe
cale verticală la copiii născu Юi din mame infectate cu VHE. Acesta este asociat
cu o mortalitate neonatală ridicată [23,25].
Sursa de infecție o constituie omul bolnav cu diferite forme clinice,
inclusiv atipice (anicterice, inaparente, subclinice), la care virusul se elimină
prin materii fecale în primele 2 săptămâni de boală [25].
Transmiterea este fecal- orală prin apă contamintă cu bilă ܈ i materiile
fecale ale bolnavilor. Virusul a fost de tectat în scaunele bolnavilor până la 14
zile după debutul icterului. Cazurile de infec Юie secundară sunt rare, chiar între
membrii familiei în timpul epidemiilor. R ămane fără explica Юie faptul că în
zonele cu epidemii sunt afecta Юi predominant adul Юii tineri, de܈i î n acelea Ьi zone
geografice virusuri le enterale produc îmbolnăviri în primul râ nd la copii [23,25].
Receptivitatea la boal ă este insuficient cunoscută.
1.4.PATOGENIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE
1.4.1 Patogenenia hepatitei acute virale A
Virusul hepatitic A pătrunde în organism pe cale digestivă. După
ingestie , particulele virale sunt absorbite de mucoasa gastrointestinală Ьi ajung
în circula Юia generală. Numai în ficat virusul este recunoscut de către receptorul
situat pe membranele hepatocitului Ьi pătrunde în celulă. În interiorul celulei are
loc pierderea capsidei, eliberarea de ARN viral Ьi începerea transcrip Юiei.
La 7 zile d upă infectare, AgVHA apare în cantitate mare în citoplas ma
hepatocitului. Se sintetizează proteine virale care sunt asamblate în noi
capside, fiecare dintre ele conĠinând noi lanĠuri de ARNviral; în citoplasma
hepatocitului are loc asamblarea virionilor în vezicule urmată de eliberarea
acestora la nivelul canaliculilor biliari, fără să distrugă celula (fără efect
citopatic); membrana veziculelor se dizolvă în bilă, se eliberează paticulele de
VHA, care fie vor infecta noi hepatocite, fie ajung în tubul digestiv, de unde sunt
eliminate prin materiile fecale [ 26].

17
Hepatita acută virală A se caracterizează prin tendin Юa de vindecare
rapidă Ьi completă la câteva săptămăni. Acest fapt se datorează procesului
imun intens în HVA cu serconversie rapidă chiar la debutul bolii care stopează
procesele de citoliză Ьi necrobioză hepatică [26,27].
1.4.2 Patogenenia hepatitei acute virale B
InfecЮia cu VHB se realizează frecvent, pe cale parenterală sau prin
contact cu secre Юii Ьi mucoasa infectate. După intrarea VHB în sânge, acesta
ajunge în ficat unde se fixează pe receptorii specifici a i hepatocitelor sau ai
altor celule (limfocitele, epiteliul biliar, celulele splenice, celulele musculare
netede, pancreatice,ganglionii limfatici). Virusul va pătrunde în hepatocit,
virogenează, începând în nucleul hepatocitar Ьi se completează în citoplasmă.
Ciclul de replicare a VHB durează 10 -12 zile, după care urmează
eliberarea extracelulară a virusului, in vazia celorlalte hepatocite Ьi a întregului
paren chim hepatic, urmată de viremie [28].
VHB nu de termină direct citoliza hepatică , ci indirect prin intermediul
reacЮiilor imune ale organismului, care pot fi normale sau patologice. Ac Юiunea
citopatică direct a VHB nu fost încă dovedită [26,28].
În infec Юia cronică cu VHB, afectarea ficatului începe în faza de
clearance imunitar. Această fază este declan Ьată de o scădere a toleran Юei
gazdei la antigenii HBV Ьi la care se adau gă concomitent expresia crescută a
clasei de molecule HLA, ducând la o scădere a A DN VHB Ьi o cre Ьtere a
concentra Юiilor de alanin transaminază. După o perioadă lungă de exacerbări
repetate, seroconversia AgHBe este în cele din urmă realizată, însă ciroza
hepatică poate să se instaleze la unii dintre pacien Юi. Procesul de ciroză uneori
persistă deЬi gradul de viremie rămâne constant scăzut chiar Ьi după
seroconversia AgHBe. Cu toate acestea, no Юiunea de răspuns celular non –
citolic al celulelor T-CD8 prezent în infec Юia acută poate fi de asemenea
prezentă pentru infec Юia cronică [28,29].

18
1.4.3 Patogenia hepatitei acute virale C
De܈i neconscută, hepatita acută virală C nu este consecința directă a
distrugerii celulelor hepatice de către virus. Mai degrabă, rezultă dintr -un
răspuns imun intermediar care este suficient de mare pentru a induce
distrugerea celulelor hepatice ܈i fibroză, dar nu este suficient pentru a eradica
virusul din rezervoarele sale. Din punct de vedere cantitativ, r ăspunsul celulelor
T CD8 ܈i CD4 este mai slab î n faza cronică decât în faza acută de infecție.
Pacienții cu răspuns scăzut în faza acută sunt adesea asimptomatici ܈i sunt mai
susceptibili de a deveni purtători cronici decât cei cu răspuns bun [29,30].
Din punct de vedere calitativ, celulele T CD8 specifice sunt responsabile
atât de secreția citokinelor antivirale câ t ܈i de activitatea litică, context care ar
putea explica eficacitatea combinației de interferon ܈i ribavirină datorită
activității sale antivirale ܈i restaurarea unui răspuns imun specific [29,30].
1.4.4 Patogenia hepatitei acute virale D (delta)
VHD se replică numai în hepatocite, daunele celulare asociate infec Юiei
cu VHD implic ând în principal ficatul. Afec Юiunile hepatice mediate imun sunt
considerate a fi implicate în infec Юia cu VHD [ 31].
Cu toate acestea, datele provenind de la cimpanzeii experimentali au
sugerat, de asemenea, un efect citopatic direct al HDV asupra hepatocitelor, în
special în cazul hepatitei acute [30,31].
Interacțiunea VHD cu VHB . VHD este considerat virus defectiv
deoarece nu formează înveli ܈propriu ܈i nu se transmite în absența VHB. De܈i
ARN -VHD se replică autonom, prezența VHB este necesară formării înveli܈ului
VHD [30].
1.5 TABLOUL CLINIC AL HEPATITELOR ACUTE VIRALE
Prezentarea clinică a hepatitelor acute virale variază în func Юie de
individ, precum Ьi de virusul cauzal specific. Unii pacien Юi pot fi complet
asimptomatici iar al ții se pot prezenta cu un debut rapid de insuficien Юă hepatică
fulminantă [32].

19
Indiferent de etiologie, hepatitele acute virale trec prin acelea Ьi faze
evolutive: incuba Юie, per ioada preicterică, perioada icterică, perioada de
declin,convalescent [ 33].
Perioada de incubație : asimptomaticǎ de obicei, cu o duratǎ variabilǎ,
în funcĠie de etiologie și care poate fi influenĠată de mărimea inoculului
infectant, de coinfecĠia cu alte virusuri precum ș i de modalitatea de transmitere
a viruslui [ 33].
Perioada preictericǎ (de invazie): cu o duratǎ variabilǎ, între 3 și 30
zile, reprezintă simptomatologia premergătoare instalării icterului.
ModalităĠile de debut în HAV sunt diferite, de cele mai multe ori există
un sindrom infecĠios general cu subfebrilităĠi, astenie, cefalee, mialgii, care pot
fi asociate în grade diferite d e:
– manifestări digestive nespecifice cu greĠuri, văsături, inapentenĠă,
disconfort abdominal la care spre sfărșitul perioadei se pot asocia urinile
hipercrome și scaunele decolorate.
– manifestări de tip pseudogripal cu sindrom infecĠios asociat cu un
catar nasofaringian, mialgii, artralgii.
– manifestări de tip pseudo -reumatismal cu artralgii nocturne, simetrice,
secundare depunerii de complexe imune in sinoviale.
– manifestări cutanate cu erupĠii urticariene, confirmând astfel patogenia
imună a bolii, cum ar acrodermatită papuloasă Gianotti -Crosti (erupĠie,
limfadeni tă) la copiii infectaĠi cu VHB [ 31,34].
Perioada de stare (ictericǎ) : care de obicei urmeazǎ simptomatologiei
de debut (în cazuri rare se poate instala chiar direct), este caracterizată de
prezenĠa unor sindroame clinice majore, inegale ca și intensitate, durată,
semnificaĠie și prognostic:
 Sindromul icteric – cu intensitate variabilă, instalat de obicei insidios,
odată cu ameliorarea simptomatologiei prodromale; urinile sunt
hipercrome/ colurice, scaunele decolorate și poate fi însoĠit de prurit;
acesta are o durată medie de 28 -30 de zile.
 Sindromul hepatosplenomegalic , splenomegal ia fiind mai frecventă la
copii [ 35].

20
 Sindromul dispeptic – cu accentuarea, precum și persistenĠa
manifestărilor caracterizate de gre țuri ܈i vărsături, care după instalarea
icterului poate să reflecte o evoluĠie severă a hepatitei.
 Sindromul nervos – astenic , cu manifestări proporĠionale ca intensitate
cu gradul insuficienĠei hepatice.
 Sindromul hemoragipar – foarte rar în formele comune, manifestat prin:
epistaxis, gingivoragii, echimoze.
 Mult mai rar pot fi întâlnite și manifestări de suferinĠă extrahepatică, ܈i
anume: fenomene clinice asemănătoare bolii serului (febră, exanteme);
acrodermatit ă; vasculit ă necrozantă sistemică ; glomerulonefrită
membranoasă Ьi poliartrită nodoasă ; anemie aplastică, trombo citopenie;
poliartrite car e preced cu 4 săptămâni icterul sau reprezintă singura
manifestare a formelor anicterice; manifestări neurologice
(meningite,nevrite); cardiovasculară – bradicardie, hipotensiune
arterială , întâlnite mai frecvent în formele intens icterice; afectare renală
cu oligurie, discretă albuminurie; crioglobulinemie [31 ].
Perioada de convalescențǎ : variazǎ în funcĠie de forma și tipul
hepatitei, se instalează lent, cu remisia simptomelor clinice după 4 -6
săptămâni. Aceast ă perioadă necesită o supraveghere atentă având în vedere
riscul crescu t de recăderi, dispariĠia simptomatologiei clinice precedând
întotdeauna normalizarea testelor biochimice și a modificărilor histologice. Din
aceste motive această perioadă necesită un control clinic și biochimic timp de 4
– 6 luni [ 35].
Examenul obiectiv în HAV relevǎ, ca și modificǎri patologice:
 tegumente și mucoase icterice, cu diferite grade de intensitate, erupĠii
urticariene;
 în formele severe, ce evoluează cu insuficienĠǎ hepaticǎ, pot să apară
manifestǎrile hemoragipa re cutaneomucoase.
 la palparea abdomenului se evidenĠiazǎ o hepatomegalie cu
dimensiuni variabile, suprafaĠǎ netedǎ, margine anterioarǎ rotunjitǎ,
ușor sensibilǎ spontan și la palpare, care uneori poate fi însoĠitǎ de

21
splenomegalie, adenomegalie, precum și de sensibi litate la palparea
epigastrului [34,35].
Forme Clinice de evoluție a hepatitelor acute virale
În cursul hepatitelor acute virale se pot des crie următoarele forme
clinice de evoluție a bolii :
1. Forme anicterice (subclinice, inaparerente), cu un tablou clinic care se
rezumă la simptomatologia perioadei preicterice, dar cu modificări imunologice
și posibile complicaĠii precum și posibilitatea de cronicizare.
2. Forme autolimitate:
o infecĠia cu VHB – cea mai frecvent ă (70- 95%), evoluează într -un
interval scurt de 3 luni, fiind urmate de vindecare, cu apariĠ ia AcHBs în
titruri protective [ 36].
o infec Юia cu VHC – cu evolu Юie spontană spre vindecare – rară ( 10-15 %
din cazuri), apare mai frecvent la tineri, imunocompetenți [36].
3. Forme prelungite , cu recăderi, cu evoluĠie clinică bifazică. Episodul iniĠial
apare după o perioadă de convalescenĠă de 4 -15 săptămâni, fiind urmat de
manifestări asemănătoare fazei acute, durata bolii ajungând în aceste cazuri la
4 – 5 luni [35,36 ].
4. Forme persitente – cu persitenĠa manifestărilor din perioada acută a bolii la
aproximativ 6- 8 săptămâni de la debutul aparent al bolii.
5. Forme colestatice , cu icter intens și prelungit, realizat printr -un mecanism
incomplet elucidat de colestază intrahepatică ( 4-10% din cazurile cu HVB ).
Asociat acești pacienĠi pot prezenta prurit tegumentar, diaree, febră [ 36].
6. Forme fulminante , cu prognostic rezervat, deces la aproximativ 70-80% din
cazuri și care asociază insuficienĠe circulatorii, renale, respiratorii sau chiar
suprainfecĠii bacteriene; majoritatea cazurilor apar la persoane tinere în primele
2 sǎptǎmâni de la debutul bolii [37].
Din punct de ve dere clinic, HAV pot să evolueze cu forme variate de
gravitate, de la forme asimptomatice Ьi uЬoare la forme medii (majoritatea) Ьi
chiar fulminante, cu fenomene de insuficien Юă hepatică acută.
Hepatita fulminantă se caracterizează printr -o deteriorare a func Юiei
hepatice Ьi prezen Юa encefalopatiei hepatice. Trei principale defini Юii au fost

22
propus e pentru hepatită fulminantă (HF), inclusiv hepatită acută complicată de
insuficien Юă hepatică acută (ALF) Ьi encefalopatia hepatică care apar la mai
puЮin de 8 săptămâni de la debutul icter ului. Punctele comune ale acestor
defini Юii sunt apari Юia encefalopatiei în cursul HF la un pacient fără hepatopatie
anterior cunoscută ܈ i cu prognostic nefavorabil, cu o rată de mortalitate de
aproximativ 85% [38,39].
Cu toate că, confirmarea etiologiei hepatitelor virale se face doar pe
baza markerilor virali specifici, unele aspecte clinice pot sugera tipul de
hepatitǎ, astfel:
Hepatita acută virală A: icterul si hepatomegalia sunt cele două semne
principale la examenul clinic, apărâ nd la 70%, respectiv la 80% dintre pacienț ii
simptomatici. Alte manifestă ri clinice sunt: splenomegalia, rash trecă tor,
limfadenopati e cervicală sau cu altă localizare [ 39].
Hepatita acută virală B: după transmiterea virusului hepatitic B, urmează
perioada de incuba Юie de 1-4 l uni. O etapă prodromală poate să apară înainte
de faza acută a bolii, în care se poate dezvolta un sindrom asemănător bolii
serului, cu următoarele manifestări clinice: febră, erup Юie cutanată, artralgii Ьi
artrită. Simptomele cele mai des întălnite sunt: disconfort în hipocondrul drept,
greaЮă, icter Ьi alte ma nifestări clinice nespecifice. Î n cazul coinfec Юiei cu alte
virusuri hepatotrope sau a b olilor hepatice asociate, evoluția clinică a hepatitei
acute poate fi mai severă. Icterul se remite în general, după 1 -3 luni, dar o parte
dintre pacienți pot prezenta o stare de oboseala prelungită, chiar Ьi după
normalizarea transaminazelor [ 34].
Hepatita acută virală C : infec Юia acută cu VHC este cel mai adesea
asimptomatică Ьi conduce la infec Юe cronică în aproximativ 80% din cazuri.
Manifest ările bolii cronice variază de la o formă asimptomatică la ciroză Ьi
carcinom hepatocelular. Infec Юia cu VHC are de o bicei o progresie lentă, astfel
la mulț i pacien Юi boala hepatică poate fi inaparentă clinic . Aproximativ 20-30%
din indivizii infecta Юi cronic dezvoltă ciroză după o perioadă de 20 -30 ani. [ 35]
Icterul, ca o trăsătură clinică specifică a hepatitei acute virale C va fi prezent la
mai puțin de 25% din pacienții infectaț i [36].

23
Hepatita acută virală D: coinfec Юia VHB/VHD realizează un tablou de
hepatită acută, cu evolu Юie bifazică, cu două vâ rfuri ale indicatorilor biologici de
hepatocitoliză, la interval de câteva săptămâni. Pot e xista forme subclinice,
precum ܈i forme fulminante. Datorită dependen Юei VHD de prezen Юa infec Юiei cu
VHB, infec Юia este autolimitată, boala fiind rareori progresivă, iar rata cronicizării
nu depa܈e܈te 2 % [36].
Hepatita acută virală E: poate îmbraca grade diferite de severitate, de la
infecЮii subclinice până la insuficien Юă hepatică fulminantă. După o perioadă de
incuba Юie de 15 – 60 zile apare simptomatologia clinică de hepatită acută virală:
cel mai important semn fiind reprezentat de icter, înso Юit de simptome generale
ca astenie, anorexie Ьi febră, dar Ьi semne digestive ca grea Юa, vărsături, dureri
abdominale si hepatomegalie. Atat simptomatologia, cât Ьi testele de laborator
revin la normal după câteva săptămâni, până la două luni, dar evolu Юia hepatitei
E este mai grava decat a hepatitei A, corelat mai ales cu posibilitatea de
apariЮie a coagulopatiei de consum Ьi a colestazei, ce pot complica evolu Юia
hepatitei E la mai mult de jumătate dintre pacien Юi [2,36].
1.6 COMPLICA܉ II ALE HEPATITELOR ACUTE VIRALE
În general, complica Юii ale hepatitei acute pot include următoarele:
 necr oză hepatică acută sau subacută, cu insuficien Юă hepatică
 hepatită cronică activă , ciroză hepatică , carcinom hepatocelular
(HCC), la pacien Юii cu infecție cu VHB sau VHC
Hepatita acută virală A: cele mai întâlnite complica Юii sunt
reprezentate de: complica Юii hepatobiliare (colecistită, colangită, dischinezia
căilor biliare), pancreatită, ܈i mult mai rare : agranulocitoz ă, trombocitopenie,
miocardită.
Hepatita acută virală B : una dintre complica Юiile majore ale hepatitei B
este dezvoltarea infec Юiei cronice. Se estimează că aproximativ 350 de milioane
de oameni din întreaga lume sunt infecta Юi cronic cu VHB. Pacien Юii cu astfel de
infecЮie sunt la risc pentru dezvoltarea ulterioară a hepatitei active cronice,

24
ciroza hepatic ă ܈i a HCC. Î n fiecare an, aproximativ 1 milion de decese în
întreaga lume au loc ca urmare a infec Юiei cronice cu VHB [ 39].
O altă complica Юie majoră a infec Юiei cu VHB este dezvoltarea hepatitei
fulminante. La aproximativ 0,5-1% dintre pacien Юii infecta Юi cu VHB, boala are o
evolu Юie spre hepatită fulminantă, cu coagulopatie, encefalopatie, ܈ i edem
cerebral . Rata de fatalitate pentru ace܈ti pacienț i se apropie de 80% [38,39].
Hepatita acută virală C : aproximativ 70-90% dintre pacien Юii cu hepatită
C devin infecta Юi cronic. Dintre cei cu infec Юie cronică, 5 -20% evoluează spre
ciroză. Progresia de la infectia initială la dezvoltarea de ciroza p oate dura mai
mult de 20 de ani [ 39].
Ciroza dată de infec Юia cronică cu VHC este, de asemenea, puternic
legată de dezvoltarea HCC, care de obicei se dezvoltă după 30 de ani, la
pacien Юii infecta Юi cronic. Dintre pacien Юii cu ciroză asociată VHC, 20 -25% pot
progresa spre insuficien Юă hepatică ܈ i deces [ 39].
Pacien Юii cu hepatită cronică C, sunt, de asemenea, la risc pentru
complic ații extrahepatice. În crioglobulinemia mixtă esen Юială, virusul hepati tic C
poate forma complexe imune cu imunoglobulină anti -HCV G (IgG) Ьi factorul
reumatoid (RF). Depunerea de complexe imune poate provoca daune vaselor
mici, complica Юii ale crioglobulinemiei includ erup Юii cutanate, vasculite, Ьi
glomerulonefrită [32,39].
Alte complica Юii extrahepatice ale infec Юiei cu HCV includ sialoadenită
focală limfocitară, tiroiditată autoimună, porfiria cutanată tardivă, lichen plan, ܈ i
ulcerul cornean Mooren. Unele cazuri de limfom non-Hodgkin pot fi atribuite
infecЮiei cu VHC [ 39].
1.7 DIAGNOSTICUL HEPATITELOR ACUTE VIRALE
Pentru stab ilirea unui diagnostic de infecție acută virală sunt necesare
izolarea ܈i identificarea agentului patogen din produsele patologice recoltate de
la bolnav [ 40].
Datele de laborator confirmǎ diagnosticul de hepatitǎ acută și permit
precizarea etiologiei, prin efectuare de t este serologice și virusologice [41].
Testele de confirmare pun in eviden Юă:

25
 Sindromul de citoliză hepatică : ALAT (GPT) > ASAT (GOT) depăЬeЬte
curent de p este 20 de ori valuarea normală, el se modifică încă din faza
de invazie Ьi se remite treptat în faza de declin, putând men Юine în
convalencen Юă valori u Ьor peste norm al pentru o perioadă variabilă.
 Sindromul de colestaz ă : bilirubina sericǎ crește în formele icterice, o
creștere preponderentǎ a componentei directe poate să sugereze
prezenĠa unei colestaze; gamaglutamiltranspeptidaza, fosfataza
alcalină, au valori crescute, care se coreleazǎ cu nivelul biliru binei;
 Absen Юa unui sindrom inflamator intens este un elem ent important în
sprijinul diagnosticului.
 Testele func Юionale hepatice dau măsură reală leziunilor celulare ܈i a
severită Юii lor. Timpul de protrombină orientează asupra formei clinice Ьi
are calitatea de a avertiza asupra unei eventuale evolu Юii nefavorabile,
cu 24- 72-96 ore înaintea semnelor clinice. În aceea Ьi categorie mai pot
fi încandrate amoniemia (se decompenseză î n formele severe);
proteinograma (hipoalbuminemia atrăgând aten Юia asupra unei suferin Юe
vechi hepatocelulare); urobilinogenul urinar [ 41].
 Testele de disproteinemie curente, ca Ьi electroforeza proteinelor serice
Ьi imunograma, precizează Ьi diferen Юiază o hepatită cronică.
 Testele de reten Юie (fosfataza alcalină, colesterolul total,
gammaglutamiltranpeptidaza) î ndepă rtează din discu Юie icterele cu
component ă obstructivă.
 Testele de hemoliză (hemoleucograma completă) pot infirma icterele
hemolitice;
 Testele de inflama Юie (VSH, fibrinogen, proteina C reactivă) permit
diferen Юierea de o component ă septică, hepatobiliară sau sistemică
(septicemia, leptospiroze, pneumonii severe cu icter). [ 26]
1.7.1 Diagnosticul etiologic al hepatitei acute virale A
Diagnosticul de hepatită acută virală A se pune pe prezen Юa în sângele
pacientului cu simptomatologie suges tivă, a markerilor virali ܈i imunologici.

26
AceЬtia sunt prezen Юi în serul bolnavilor în titru crescut încă de la înce putul
perioadei de stare ܈i pot rămâne în concentraț ii ridicate timp de aproximativ 2- 6
luni de la debut [ 41].
Uneori ace Ьti antico rpi pot persistă ܈i timp mai îndelungat, de aceea
detec Юia IgM antiVHA la indivizi asimptomatici nu indică neapărat o infec Юie
acută, ci poate fi consecin Юa unui contact asimptomatic VHA recent [42].
Anticorpii IgG anti- VHA apar rapid în faza de convalescență, rămân
pozitivi zeci de ani, chiar toată via Юa, ܈i asigură imunitatea protectivă de lungă
durată împotriva unei reinfec Юii cu VHA [26,42].
ARN -VHA se poate fi evidențiat prin tehnici moleculare ( hibridizare sau
amplificare genomică PCR, RT -PCR). Datorită viremiei tranzitorii, de scurtă
durată, această metodă este folosită este fol osită doar în scop de cercetare [42]
1.7.2 Diagnosticul etiologic al hepatitei acute virale B
Ca procedur ă standard, diagnosticul etiologic al pacien ților cu infecție
VHB diagnosticaț i pe baza simptomatologiei clinice Ьi a nivelului crescut al
alanil-amino transferazei (ALT) se confirmă prin markeri virali ܈i imunologici.
Markeri imunologici : Antigenul HBc este crescut în timpul infec Юiei acute,
dar Ьi cronice Ьi este un semn clar al infec Юiei VHB. După un rezultat pozitiv
pentru anticorpii anti- HBc, trebuie căutaț i anticorpii anti-HBs. Prezen Юa
simultană a celor doi markeri indică o infec Юie VHB trecută Ьi acum inactivă. În
cazul în care anticorpii an ti-HBc sunt negativi Ьi anticorpii anti-HBs sunt pozitivi,
pacientul a fost vaccinat cu succes împotriva VHB [ 43].
ADN -VHB: poate fi detectat în ser, hepatic (zonele extracromozomiale
ale hepatocitelor), dar și extrahepatic (mononuclearele periferice, celulele
mǎduvei, alte Ġesuturi) în perioada fiecǎrei faze acute a infecĠiei; se evidenĠiazǎ
prin hibridizare molecularǎ sau prin PCR; reprezintă un marker important în
decizia de iniĠiere/ schimbare a terapiei antivirale, de monitorizare a
hepatopatiilor oculte (cele cu AgHBs negativ) [43,44].
Bazâ ndu-ne pe aceste teste serologice inițiale, urmează alte investigaț ii
pentru definirea statusului infecț iei. Un pacient anti-HBc pozitiv, dar anti-HBs
negativ poate fi infectat cronic cu un mutant pre-core VHB sau poate avea o

27
tulpină sălbatică VHB cu un nivel scăzut al replicării virale. Î n acest caz trebuie
investiga Юi un numă r de parametrii , Ьi anume antigenul HBe (AgHBe), anticorpii
anti-HBe, antigenul HBs (AgHBs), antigenul HBc (AgHBc), Ьi în final,
încărcătura virală cuantificată in echivalen Юi genomici pe ml de ser.
AgHBe este normal exprimat numai în caz de infec Юie acută Ьi/sau
infecЮie cronică cu replicare activă de virus. Din p ăcate, a Ьa numi Юii mutan Юi pre-
core prezintă replicare activă fără expresia AgHBe, în timp existând un risc
mare de progresie către ciroză Ьi carcinom hepatocelular (HCC). La ace Ьti
pacien Юi seroconversia în sistemul HBe care se întâlne Ьte până la 98% dintre
subiec Юi, nu reprezintă un marker de vindecare cum este pentru tipul să lbatic de
virus [34,44].
1.7.3 Diagnosticul etiologic al hepatitei acute virale C
În cazul unui di agnostic prezumtiv de hepatită acută virală C trebuie să
se determine simultan prezen Юa în sângele pacientului a anticorpilor anti- VHC Ьi
a acidului nucleic ARN VHC, detec Юia doar a anticorpilor fiind insuficientă,
având în vedere faptul că anticorpii se sintetizează la săptămâni întârziere fa Юă
de contactul infectant.
Î n scopul determinării prezen Юei acidului nucleic VHC în sânge sunt utile
teste moleculare sensibile, cu li mita minimă de detecț ie sub 50 UI/ml, de ex.
TMA, RTPCR calitativ sau metode noi bazate pe tehnica real-time PCR [ 34].
Spre deosebire de anticorpii anti-VHC, acidul nucleic viral poate fi
eviden Юiat în sângele pacientului infectat din primele zile post-infectare, totu Ьi
concetra Юia acestuia poate fluctua, astfel că o a doua determinare moleculară
ar putea fi necesară după câteva săptămâni la pacien Юii cu ARN VHC negativ,
dar cu suspiciune clinică de hepatita C acută. Dacă la un pacient seronegativ,
acidul nucleic ARN VHC este detectabil, atunci diagnosticul de hepatită acută C
este înalt probabil, în timp ce dacă ambele determinări sunt pozitive (anti -VHC
si ARN VHC) este dificil de realizat un diagnostic diferen Юial între o hepatită
acută C Ьi una croni că activată, prezen Юa anticorpilor anti- VHC -IgM fiind
comună ambelor diagnostice [34].

28
1.7.4 Diagnosticul etiologic al hepatitei acute virale D
InfecЮa cu virusul hepatic delta trebuie cercetată numai la pacien Юii ce
demonstrează existen Юa în circula Юie a AgHBs. Diferen Юierea între coinfec Юie Ьi
suprainfec Юie se bazează pe existen Юa unui titru ridicat de IgM anti-HBc în
coinfec Юie Ьi absen Юa lor în suprainfec Юie [34,44].
La pacien Юi cunoscu Юi cu infec Юie B în antecedente ܈i cu suspiciune
clinică de suprainfec Юie D, se găsesc anti -HBc de tip IgG (care confirmă infec Юia
veche), ală turi de anti-HD de tip Ig- M.
Confirmarea unei hepatite D cu replicare virală activă se realizează prin
determinarea prezen Юei in sânge a acidului nucleic viral ARN VHD, urmată apoi
de evaluarea leziunilor necro-inflamatorii si fibrotice hepatice, a riscului de
evolu Юie spre carcinom hepatocelular si eventual, de indica Юia de tratament.
De܈i unele laboratoare realizează teste de determinare cantitativă a
ARN VHD, totu Ьi nivel ul încărcă turii v irale nu a putut fi corelat până î n prezent
cu evolu Юia boli i hepatice, ceea ce face ca încărcă tura virală sa fie utilă strict î n
indica Юia de terapie antivirală [43].
1.7.5 Diagnosticul etiologic al hepatitei acute virale E
Diagnosticul hepatitei acute E se bazează pe detec Юia anticorpilor anti
VHE sau a acidului nucleic viral ARN VHE în ser sau materii fecale, acidul
nucleic viral seric sau fecal fiind markerul cel mai timpuriu de infec Юie, ce
persistă până la Ьase săptămâni după instalarea simptomatologiei clinice [43 ].
Anticorpii anti- VHE-IgM apar Ьi ei timpuriu în cursul infec Юiei Ьi rămân
pozitivi câteva luni, fiind inlocui Юi apoi de anticorpii de clasa IgG ce pot apărea
din a doua săptămână de evolu Юie clinică a bolii [43].
1.8. PROFILAXIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE
O profilaxie eficace prin vaccinare este posibilă actualmente doar pentru
hepatita A, B (implicit D), iar mai nou, în zonele endemice pentru hepat ita E.
Mai recent dezvoltat, vaccinul Havrix se dovede Ьte valoros Ьi sub aspect
economic în prevalen Юa hepatitei A. Mult mai importantă este implementarea
programelor de vaccinare universală în anumite Юări sau cel pu Юin vaccinarea

29
grupelor de risc, cu prioritatea personalului medical Ьi cel din învă Юământ,ceea
ce se scontează că va anula sau cel pu Юin va reduce impactul hepatitei B,
Юinând cont de r ăspunsul terapeutic neuniform Ьi costurile sociale imense ale
bolii Spre deosebire de acestea, hepatita virală C nu are o formă eficace de
profilaxie, prezintă o evolu Юie mai severă [46].
1.8.1 Profilaxia hepatitei acute virale cu VHA
În 1991 s-a reu Ьit prepararea vaccinului anti VHA comercializat Ьi
experimentat în Fran Юa din 1992 sub denumirea de Havrix, el fiind ob Юinut prin
cultivarea pe cellule diploid umane a tulpinei virale Hm 175, inactivate ulterior
cu formaldehidă. Concomitent au fost preparate Ьi folosite vaccinuri anti-VHA în
SUA, Germa nia, Japonia etc. Durata imunită Юii este de 10 ani Ьi peste [ 47].
Profilaxia specifică constă în administrarea de Ig umane standard, în
primele 7 zile de la contactul infectant, Ig umane specific anti-VHA cu
administrare intramusculară care asigură protecție timp de 2 -6 luni [44,47].
Profilaxia nespecifică constă în: spitalizare obligatorie Ьi supraveghere
medical ă timp de 35 de zile a persoanelor care au fost în contact; respectarea
igienei personale Ьi prelucrarea corectă a alimentelor ; depozitarea corectă ܈i
neutralizarea rezidurilor fecale [47].
1.8.2 Profilaxia hepatitei acute virale cu VHB
Există trei strategii principale pentru prevenirea infec Юiei cu VHB: (1)
modificarea comportamentului pentru a preveni transmiterea bolii, (2)
imunoprofilaxia pasivă Ьi (3) imunizarea activă.
1. Modificarea comportamentului: schimbările în practica sexuală Ьi
măsurile de screening îmbunătă Юite ale produselor din sânge au redus riscul
hepatitei asociate transfuziei. Modificarea comportamentului este considerată a
fi mai benefică în Юările dezvoltate decât în Юările în curs de dezvoltare, unde
nou-născu Юii Ьi copiii sunt cei mai expu Ьi riscului de a ob Юine infec Юii. În aceste
grupuri, imunoprofilaxia, atât pasivă cât Ьi activă, va fi mai eficientă.

30
2. Imunoprofilaxia pasiv ă: imunoprof ilaxia pasivă este utilizată la: nou-
născu Юi ai mamelor infectate cu VHB, după expunerea parenterală, după
expunerea sexuală, după transplantul hepatic.
3. Imunoprofilaxia activ ă: prevenirea infec Юiei primare prin vaccinare
este o strategie importantă de scădere a riscului de infec Юie cronică cu VHB Ьi a
complica Юiile sale ulterioare. În 1991, Organiza Юia Mondială a Sănătă Юii a
recomandat ca vaccinarea împotriva hepatitei B să fie inclusă în sistemul
naЮional de imunizare în toate Юările cu o prevalen Юă a purtătorilor hepatitei B
(HBsAg) de 8% sau mai mult până în 1995 Ьi în toate Юările până în 1997. Până
în mai 2002, 154 Эările au adoptat imunizarea de rutină pentru sugari cu vaccin
împotriva hepatitei B [ 46]. Administrarea de vaccin antihepatitic B recombinat,
este administrat la naștere cu rapel la 2 și 6 luni; la adult și copilul pe ste 10 ani
se pot administra 3 doze de vaccin, la acelaș interval de timp, sub controlul
titrului Ac anti HBs, și rapel la 5 ani. Alte categorii cuprind: bolnavii cu risc major
posttransfuzional (hemofilici, hemodializa Юi), contac Юii ai bolnavilor, personalul
din sectorul sanitar , la cerere, orice persoană ce solicită protecție pentru o
posibilă infecț ie cu VHB [47 ].
1.8.3 Profilaxia hepatitei acute virale cu VHC
Nu există în acest moment nici un vaccin profilactic sau terapeutic
împotriva hepatitei C. Cum reinfec Юia cu VHC după vindecarea spontană sau
indusă terapeutic a fost raportată frecvent, scopul vaccinării urmare Ьte acum nu
atât să prevină infec Юia cu VHC cât să moduleze răspunsul imun în a Ьa fel încât
să reducă cronicizarea infec Юiei, precum și educarea bolnavilor și contacĠilor
acestora, privind transmiterea VHC [ 46].
1.8.4. Profilaxia n especifică vizează atât măsuri împotriva sursei de
infecЮie cât Ьi faЮă de că ile de transmitere. Măsurile fa Юă de sursa de infec Юie
vizează izolarea pacienților (spitalizare obligatorie) iar persoanele care au fost
în contact vor fi examina Юi period ic clinic, biochimic ܈i serologic .
Măsurile fa Юă de căile de transmitere, includ : efectuarea intervenĠiilor
medicale cu echipament de unică folosinĠă Ьi respectarea normelor de

31
sterilizare a instrumentarului medico-chirurgical; protec Юie efectivă a
tegumentelor, mucoaselor personalului medical la locul de muncă prin utilizarea
echipamentelor de protecție ; limitarea tranfuziilor de sânge Ьi derivatelor lui, în
situaЮii de strictă necesitate; reducerea la maxim în institu Юiile medicale a
practicării investiga Юiilor parenterale Ьi injec Юiilor neargumentate; folosirea
medodelor de contracep Юie adecvate pentru protejarea infectării cu VHB pe cale
sexuală ; educa Юia sanitară a popula Юiei pentru informarea privind
simptomatologia hepatitelor, a riscului de infectare Ьi a m ăsurilor de profilaxie;
femeile infectate cu virusurile B,C Ьi D trebuie s ă Ьtie că riscul de transmit ere a
acestuia de la mamă la făt, de Ьi redus (pană la 10%), există .[44] În caz de
accidentare prin în Юepare sau stropire se recomandă: favorizarea sângerării,
spălarea abundentă cu apă, aplicare de dezinfectante, timp de 5 minute sub
formă de comprese sau în ploaie, cu clorhexidină 0,05%, alcool etilic 70 %, apă
oxigenată 3 % [47].
1.9.TRATAMENTUL HEPATITELOR ACUTE VIRALE
Trat amentul hepatitelor acute virale constă în prezent din măsuri
simptomatice Ьi de sus Юinere. De Ьi simptomatolo gia nespecifică poate fi
amelio rată prin tratament antiviral, nu există dovezi clare că acestea
accelerează eliminarea virusului sau că tratamentul precoce cu interferon
previne progresia spre hepatită cronică [48].
1.9.1 Tratamentul hepatitei acute cu VHA
Evolu Юia hepatitelor acute cu VHA Ьi VHE este în general autolimitan tă,
nefiind neces ară administrarea de antivirale. Tratamentul este î n principal
simptomatic, asociind profilaxia transmiterii infec Юiei prin izolare în perioada de
contagiozitate Ьi măsuri de igienă. În absen Юa unei intoleran Юe digestive, î n
general nu este necesară prescrierea unui regim alimentar.
În formele u܈oare tratamentul constă în repaus la pat Ьi regim dietetic.
În formele moderate tratamentul constă în r epaus la pat Ьi regin dietetic,
iar în func Юie de caz tratament patogenetic prin terapie de detoxifiere cu perfuzii

32
intravenoase cu solu Юii de glucoză, reopoliglucină Ьi admi nistrare de riboxină în
pastile [49].
1.9.2 Tratamentul hepatitei acute cu VHB
Hepatita acută VHB nu necesită î n general tratament antiviral,
tratamentul fiind î n principal simptomatic. Persoanele cu hepatită acută
fulminantă sau severă pot beneficia de terapia cu entecavir sau tenofovir,
pentru a îmbunătă Юi supravie Юuirea Ьi a reduce riscul hepatitei B recurente [ 49].
Durata tratamentului nu este stabilită, dar este recomandată în general
continuarea terapiei antivirale timp de cel pu Юin 3 luni după seroconversia la
anti-HBs sau cel pu Юin 12 luni după seroconversi a anti- HBe fără pierderea
HbsAg [48,49].
Tratament ul patogenic constă în terapia de detoxifiere care va fi indicată
formelor moderate Ьi severe prin perfuzie intravenoasă cu solu Юie de glu coză
5%, sol. Clorură de sodiu 0,9 %, sol. Ringer lactat, dextran, hepasol, argini nă-
sorbitol, albumină 5 -10-20%.
În formele severe mai pot fi indicate hemostatice în prezem Юa
sindromului hemoragipar Ьi include etamzilat 12,5 %, menandionă (vitamin a K)
1%, sol.calciu gluconat 10%, sol.acid aminocaproic 5% precum ܈i medica܈ie
antivirală (lamividină sau entecavir) .[49]
În formele cronice este indicat tratamentul cu interferon pegylat pe
durata de 48 de săptămâni sau cu ana logi nucleozidici/nucleotidici (entecavir,
tenofovir) pe termen lung. În cazul suprainfec Юiei cu VHD, nu mai este
recomandat tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici. Deoarece este
vorba de o infec Юie cu evolu Юie îndelungată, momentul î nceperii tratamentului
este stabilit în func Юie de criterii precum : nivelul ALT, încărcătura virală,
existen Юa fibrozei sau a activită Юii necroinflamatorii.
1.9.3 Tratamentul hepatitei acute cu VHC
În cazul în care în primele 12 săptămâni nu se realizează clearance
spontan, poate fi administrată o monoterapie cu interf eron pegylat în faza acută
[48]. Ulterior în funcție de evoluție se recomandă terapie asociată, ܈i anume

33
interferon pegylat plus ribavirină , iar cazurile care au dezvolat un grad de
fibroză pot beneficia de terapie antiviral ă direct (DAA- direct-acting antiviral) pe
o perioadă variabilă, î n func Юie de genotipul viral [48].

34
CERCETĂRI PERSONALE
2.1. Introducere
Hepatitele acute virale reprezintă ܈i la momentul de față o importantă
problemă de sănătate publică la nivel mondial datorită prevalenței crescute
precum ܈i datorită morbidității, mortalității determinate de aceste infecții. Din
punct de vedere evolutiv, infecțiile cu virusurile hepatitice pot evolua cu un
spectru larg de manifestări clinice , de la forme asimptomatice, la forme
subclinice de boală sau chiar forme cu evoluție fulminantă ܈i insufi ciență
hepatic ă acută .
܇i la momentul de față infecția cu virusul hepatitic A reprezintă una
dintre cele mai frecvente cauze de hepatită acută virală la nivel mondial, anua l
fiind raportate aproximativ 1.4 milioane de cazuri, cu largi varia ții în ceea ce
prive܈te vârsta la momentul diagnosticării infecției, frecvența ܈i endemicitatea
bolii [45].
Infecțiile cu virusurile hepatitice B Ьi C au răspândire universală, datele
din literatură relevând existența la nivel mondial a peste 240 de milioane de
persoa ne cu infecție cronică cu VHB Ьi peste 180 milioane de persoane
prezintă anti corpi anti-VHC [47].
Diagnosticul hepatitelor acute virale este esenĠial, având în vedere
manifestările clinice și spectrul evolutiv extrem de variat al acestora. Cercetările
efectuate în domeniul hepatologiei au permis descrierea mecanismelor
patogenetice implicate în hepatitele acute virale, demonstrând efectul
citopatogen redus al virusurilor hepatitice, leziunile fiind induse predominant de
răspunsul imun.
Din punct de vedere epidemiologic hepatită acută virală A prezintă largi
variații în ceea ce prive܈te vârsta la momentul infecției, endemicitatea ܈i
frecvența bolii. ܇i la momentul de față l a nivel mondial, cazurile de he patită
acută cu VHA apar sporadic sau în epidemii, având o tendință la recurențe
ciclice.
EvoluĠia naturală a infecĠiei cu VHB este determinată de
intercondiĠionarea dintre factorul gazdă și factorul viral, cu mențiune a că
numeroase coinfecĠii (VHD , VHC ) și comorbidităĠi (alcool) pot modula evoluĠia,

35
cond ucând spre infecĠie cronică cu VHB, ciroză ܈i hepatocarcinom. Prin
evoluĠia naturală sau sub presiunea medicaĠiei antivirale disponibile, VHB și -a
schimbat progresiv structu ra sa moleculară, producând leziuni hepatocitare
subclinice. Virusul se poate integ ra în genomul celulei gazdă, devenind
nedetectabil în ser, dar cu consecinĠe evolutive severe cum sunt ciroza și
hepatocarcinomul. Unele dintre aceste modificări sunt reprezentate de
mutantele promotorului core și pre -core, având un fenotip AgHBe negativ, care
s-a sugerat că ar cauza leziune hepatică mai severă sau chiar hepatită
fulminantă .
Astăzi, infecĠia cu virus C reprezintă 15% din hepatitele acute, 60-70%
din hepatitele cronice, peste 50% din cirozele hepatice și aproximativ 60% din
cauzele de carcinom hepato-celular[47].
2.2. Scopul Ьi obiectivul lucrării
În prezentul studiu ne –am propus să facem o analiză a aspectele
demografice, clinice ܈i de laborator ale hepatitelor acute virale la adult pe o
perioadă de trei ani, într-un areal din Nord-Vestul României, țară în care
vaccinarea anti- VHB este cuprinsă în cadrul programului național de vaccinare.
Un alt obiectiv al lucrării de față a constat din i dentificarea unor
parametrii biologici sugestivi pentru evoluția potențial severă a bolii, prin
compara rea formelor clinice de evoluție a hepatitelor acute virale determinate
de VHA, VHB ܈i VHC.
De asemenea am urmărit evoluția pacienților cu hepatită acută virală B
inclu܈i în prezentul studiu prin monitorizare clinică ܈i a parametrilor de laborator
(virusol ogică) în cursul celor 6 luni de dispensarizare .
2.3. MATERIAL ܇I METODĂ
Studiul de față este unul retrospectiv, observațional ܈i analitic, efectuat
în cadrul Spitalului Clinic de Boli Infecțioase Cluj -Napoca pe o perioadă de 3
ani (1 iunie 2014 – 1 iunie 2016) , în care au fost inclu܈i pacienți cu vârsta mai
mare de 18 ani, care aveau la externare diagnostic de hepatită acută virală.

36
În prezentul studiu au fost inclu܈i pacienții diagnosticați cu hepatită
acută virală conform definiției de caz, astfel pentru HVA: prezența anticorpi lor
(Ac) IgM- anti VHA, simptomatologia clinică sugestivă care asociază icter ܈i
valori crescute ale ALAT ܈i ASAT. Pentru HVB: prezenĠa Ac IgM -antiHBc,
absenĠa Ac IgM -antiVHA la un pacient cu simptomatologie clinică sugestivă,
care asociază icter și valori cres cute ale ALAT , iar pentru HVC: prezența Ac
VHC la un pacient cu simptomatologie clinică sugestivă ܈i valori ALAT > 400
UI/dl [2]. Au fost exclu܈i din studiu pacienții cu infecție acută cu VEB (virus
Ebstein Barr) ܈i cei cu infecție acută cu CMV.
CorelaĠia existentă între valoarea indicelui de protrombină și gradul de
severitate a bolii a permis încadrarea pacien Юilor în 3 grupuri: pacien Юii cu formă
u܈oară, cu valori ale IP>70%, pacienЮi cu formă medie, cu valori ale IP=70% –
50% respectiv pacienți cu formă severă, cu valori ale IP<50 %. Toți pacienții
inclu܈i în studiu au avut o evoluție favorabilă, nefiind înregistrate decese.
S-a efectuat pentru fiecare caz individualizat o fi Ьă de cercetare care a
cuprins următoarele:
 Date generale demografice
 Vâstă
 Sex
 Mediul de provien Юă
 Manifestări le clinice de debut
 Sindrom asteno-adinamic
 Sindrom dispeptic
 Sindrom mioartralgic
 Sindrom icteric
 Sindrom hemoragipar cutaneo-mucos
 Examenul obiectiv general la internare
 Hepatomegalie
 Splenomegalie
 Examinări de laborator – efectuate în dinamică
 Investigarea sindromului de hepatocitoliză:

37
– TGP/ALAT (alaninaminotransferază) ,
– TGO/ASAT (aspartataminotransferază)
 Investigarea sindromului bilio-excretor :
– BT (bilirubina totală), BD (bilirubina directă)
– FA (fosfataza alcalină), GGT (gamaglutamiltranspeptidază)
 Parametrii hematologici
 Coagulograma:
– IP ( I ndice de protrombină)
– INR ( International Normalized Ratio)
 Sindromul inflamator mezenchimal
– CRP (proteina C reactivă)
 Parametrii virusologici ܈i imunologici
 Markeri virali Ьi serologici pentru VHA, VHB Ьi VHC, ܈i
anume: Ac IgM anti-VHA, Ac IgM HBc, Ag HBs, Ag HBe,
AcHBe, Ac HBs, Ac VHC.
Prezen Юa Ac IgM anti-VHA s-au ob Юinut prin tehnica imunoenzimatică
ELISA (Enzyme-liked immunosorbend assay). Ceilal Юi markeri virali Ьi
imunologici Ag HBs, Ac VHC s-au determinat prin Chemiluminescen Юă utilizând
analizatorul Arhitect I 1000 Ьi prin tehnica ELFA (Enzyme Linked Fluorescent
Assay) utilizând sistemul Vidas.
Parametrii de laborator s-au determinat prin analizatorul Konelab 20I Ьi
Cobas C311. Pentru determinare valorilor parametrilor coagulogramei
respectiv, IP s-a utilizat analizatorul automat de coagulare Sysmex CA 1500 iar
Date le ܈i analiza statistică au fost efectuate cu ajutorul programului
EXCEL 2010 .
2.4 REZULTATE
În prezentul studiu, conform criteriilor de includere, au fost cuprin܈i 194
de pacienți diagnosticați cu hepatită acută (HA ). Stratificarea acestora pe anii
de studiu relevă : 71 de cazuri în 2014 (25 cazuri de HVA, 10 cazuri de HVB, 6
cazuri de HVC, 30 cazuri de HN); 66 de cazuri în 2015 (26 cazuri de HVA, 15
cazuri de HVB, 5 cazuri de HVC, 20 cazuri de HN ); 57 cazuri în anul 2016 (15

38
cazuri de HVA, 12 cazuri de HVB, 9 cazuri HVC, 21 cazuri de HN), date care
sunt prezentate în Tabelul nr. I ܈i Graficul nr.1
Pe perioada analizată Ьi conform criteriilor de includere în studiu se
remarcă o distribuție anuală relativ omogenă a cazurilor, cu mențiunea că
hepatitele acute de cauză neprecizată au o incidență u܈or crescută.
Tabelul nr .I. Distribu Юia cazurilor pe anii de studiu 2014-2016
Tipuri de hepatita Anul 2014 Anul 2015 Anul 2016 TOTAL
HVA 25 26 15 66
HVB 10 15 12 37
HVC 6 5 9 20
HN 30 20 21 71
Total HA 71 66 57 194
HVA – hepatită acută virală A, HVB – hepatită acută virală B, HA – hepatită acută,
HVC – hepatită acută virală C, HN – hepatită acută neprecizată etiologic;

Grafic nr.1. Distribu Юia cazurilor de hepatită acută virală pe anii de studiu

Pentru cazurile diagnosticate cu hepatită acută virală A, distribuĠia
lunară evidenĠiază caracterul sezonier al acestei boli, cu un maximum de
morbiditate în lunile de toamnă – iarnă, comparativ cu lunile de primăvară –
vară ( valoarea medie lunară fiind de 12,66 cazuri vs 4,5 cazuri). Aceste date
sunt prezentate în Graficul nr 2.
051015202530
Anul 2014 Anul 2015 Anul 201625 26
15
10 15
12
6 5 9 30
20 21 HVA
HVB
HVC
HN

39

Grafic nr.2 Distribu Юia lunară a cazurilor de hepatită acută virală A

2.4.1 Date demografice
Principalele caracteristici demografice ale pacien Юilor inclu Ьi în studiu
sunt reprezentate de mediul de provienen Юă, vârsta Ьi sex.
Analizând distribu Юia bolii în func Юie de mediul de provenien Юă ܈i sexul
pacienților se obs ervă o predomina nЮă mai mare a bolii în mediul urban (58,6% )
comparativ cu mediul rural (43,2 %), precum ܈i a sexului masculin față de sexul
feminin cu un raport de 1.21. Date redate în Tabelul nr.II Ьi Graficul nr.3

Tabelul nr.II. Dist ribuЮia cazurilor în func Юie de mediul de provienen Юă ܈i sex
Tipuri de hepatita Rural (%) Urban (%)
Masculin Feminin Masculin Feminin
HVA 12 10 24 20
HVB 8 7 10 12
HVC 7 4 5 4
HN 23 10 19 19
Total cazuri 81 (43,2 %) 113 (56,8 %) 4
3
1 1 2
0 1
0 3 3 3 4 4
1 1
0 1 1
0 1 4 5
4 4
3
2
0 1 1 1 1 1 2 2 3
2
0123456
2014
2015
2016

40

Grafic nr.3 Distribu܊ia cazurilor în func܊ie de mediul de provienen܊ă ܈ i sex

Vârsta medie la care a survenit îmbolnăvirea a diferit în funcĠ ie de
etiologie, utilizând testul Anova diferenĠele au fost semnificative din punct de
vedere statistic (p<0,05).
În cazul hepatitei acute virale A a fost înregistrată cea mai scăzută
valoare medie a vârstei (27,9 ani), iar cea mai crescută valoare s-a înregistrat
pentru pacienții cu hepatită acută virală C (50,6 ani). Aceste date sunt
reprezentate în Tabelul nr. III ܈i Graficul nr.4 .

Tabelul nr.III. Distribu܊ia cazurilor în func܊ie de vârsta medie a pacien܊ilor
Tipul Hepatitei Vârsta medie *
p<0,05 HVA 27,9 ± 8,3 ani
HVB 49,7 ± 17,8 ani
HVC 50,6 ± 12,8 ani
HN 50,2 ± 18,8 ani
*media ± deviația standard 12
10 24
20
8 7 10 12
7
4 5 4 23
10 19 19
051015202530
Masculin Feminin Masculin Feminin
Rural UrbanHVA
HVB
HVC
HN

41

Grafic nr.4 Distribu܊ia cazurilor în func܊ie de vârsta medie a pacien܊ilor

În ceea ce prive܈te d urata de spitalizare a pacienților din lotul studiat,
durata medie este de 9,23 zile a întregului lot, în funcție de etiologie durata
medie de spitalizare este prezentată în Tabelul nr.IV ܈i Graficul nr.5

Tabelul nr.IV. Durata de spitalizare a cazurilor în func܊ie de etiologie
Tipul hepatitei Durata medie a spitalizării
HVA 7,2 zile
HVB 8,7 zile
HVC 12,5 zile
HN 8,3 zile

Graficul nr.5. Durata medie de spitalizare în func܊ie de etiologie
0102030405060
HVA HVB HVC HN27.9 49.7 50.6 50.2 p<0,05
02468101214
HVA HVB HVC HN7.2 8.7 12.5
8.3 Zile

42

Nu s-au putut stab ili corelaĠii semnificativ din punct de vedere statistic
între durata de spitalizare și etiologia hepatitelor acute virale (p>0,05).

2.4.2 Principalele ma nifestări clinice prezente la internare,
stratificate în func Юie de etiologie – la pacien܊ii diagnostica܊i cu HVA, HVB
܈i HVC
Principalele manifestări clinice prezente la internarea pacienților din lotul
studiat ܈i care au fost diagnosticați conform criteriilor de diagnostic cu HVA,
HVB ܈i HVC , sunt reprezentate în Tabelul nr.V ܈i Graficul nr. 6.

Tabelul nr.V. Manifestă rile clinice a le pacien܊ilor cu HVA, HVB, HVC.
Manifestă ri
clinice
HVA
HVB
HVC
Număr
cazuri Procent
% Număr
cazuri Procent
% Număr
cazuri Procent
%
Sindrom astenic 44 66,6% 23 62,1% 10 50%
Mioartralgii 8 12,1% 20 54% 2 10%
Sindrom
Dispeptic 46 69,6% 24 64,8% 11 55%
Febra 31 46,9% 8 12,1% 4 20%
Sindrom
hemoragipar 3 4,5% 8 12,1% 1 5%
Icter 32 48,4% 24 64,8% 8 40%
Hepatomegalie 36 54,5% 20 54% 8 40%
Splenomegalie 9 13,6% 5 13,5% 2 10%

43

Graficul nr.6. Manifestări le clinice prezente la internare ale pacien܊ilor cu HVA,
HVB, HVC – din lotul analizat.

Datele prezentate mai sus relevă faptul că indiferent de etiologie
aproximativ jumătate din pacienții lotului analizat prezentau la internare
astenoadin amie, manifestări dispeptice, icter ܈i hepatomegalie la examenul
obiectiv. De asemenea se constată o predominență (peste 45% din pacienții
lotului) a febrei/ subfebrilităților (temperatură axilară peste 37 grade C) ca ܈i
element al sindromului pseudogripal la pacienții diagnosticați cu HVA precum ܈i
o predominență a mioartralgiilor (peste 50%) la pacienții cu HVB.

2.4.3 Principalele e xaminări paraclinice ale pacien Юilor cu HVA,
HVB, HVC – din lotul analizat
Principalele examinări de laborator ale pacien Юilor din lotul studiat
diagnosticați cu HVA, HVB ܈i HVC sunt reprezentate în Tabelul nr.VI.
Din datele prezentate se observă că valori le medii ale citolizei hepatice
la internare au fost diferite în funcĠie de etiologie, cele mai mari valori
înregistrându-se la pacienții diagnosticați cu HVB, iar cele mai mici valori au
fost înregis trate la pacienții cu HVC.
0%20%40%60%80%100%
HVA HVB HVC44 23 10 8 20 2 46 24
11 31 8 4 3 8 1 32 24 8 36 20 8 9 5 2
Sindrom astenic Mioartralgii Sindrom Dispeptic
Febra Sindrom hemoragipar Icter
Hepatomegalie Splenomegalie

44
Tabelul nr.6 Examinări de laborator ale pacien Юilor cu hepatită acută virală
Parametrii biologici Valori
Internare HVA HVB HVC
ALAT/ TGP (UI/dl) 1147 ± 890 1532 ± 935 998 ± 813
ASAT/TGO (UI/dl) 680 ± 598 999 ± 951 679 ± 456
IP (%) 86 ± 12 65 ± 27 89,6 ± 7,6
BR totală (mg/dl) 4,5 ± 4,03 10,5 ± 0,7 7,8 ± 5,72
BR directă (mg/dl) 3 ± 2,16 3,8 ± 1,09 2,7 ± 1,9
FA (UI/dl) 241 ± 68 316 ± 292 241,7 ± 174,5
GGT (UI/dl) 199 ± 158 222 ± 217 258,5 ± 187,3
CRP (mg/dl) 0,7 ± 1,7 2,9 ± 0,9 1,3 ± 0,9
Trombocite (10³/mm³) 210 ± 100,1 247 ± 100 195 ± 90
Trombocitopenie (%) 10 % 11 % 8 %
Externare
ALAT (UI/dl) 285 ± 130 337,9 ± 196,3 301 ± 124
ASAT (UI/dl) 94,9 ± 72,2 172,8 ± 227,2 119,1 ± 87,1
INR 1,12 ± 0,15 1,18 ± 0,20 1,17 ± 0,19
IP 80,3 ± 16,2 74,5 ± 24,6 85 ± 16,3
Valorile sunt prezentate ca Ьi medie ± devia Юie standard
Pentru IP ca ܈i element al sindromului hepatopriv, de sinteza hepatică
cele mai mici valori au fost înregistrate la pacienții cu HVB. Trombocitopenia, ca
܈i factor de severitate a fost decelată la aproximativ 10% din pacienții cu HVA,
HVB, HVC.
Analiza univariată a unor parametrii bioumorali la internare, ܈i anume
(ALAT, ASAT, IP, BRTotala) a evidenĠiat diferenĠe semnificative din punct de
vedere statistic ale acestora în funcție de tipul etiologic al hepatitei, date care
sunt prezentate în Tabelul nr.VII.

45
Tabelul nr.VII. Analiza univariată a parametrilor bioumorali în func ܊ie de
tipul etiologic al hepatitei
Tip etiologic al hepatitei Parametrii Biologici t p
HVA / HVB ALAT 2,279 0,02
ASAT 2,549 0,01
IP 3,051 0,009
BR totală 2,220 0,03
HVA / HVC IP 2,253 0,03
BR totală 2,245 0,01
HVB / HVC ALAT 2,2249 0,02
ASAT 2,176 0,03
IP 2,387 0,02
BR totală 2,293 0,03

2.4.4 Distribu Юia cazurilor lotului analizat în func Юie – forma clinică a HV
CorelaĠia existentă între valoarea indicelui de protrombină și gradul de
severitate a bolii a permis stratificarea pacien Юilor în 3 grupuri, pentru fiecare tip
etiologic ܈i anume:
 pacien Юi cu formă u܈oară de boală, cu valori ale IP>70%;
 pacienЮi cu formă medie, unde IP are valori între 70%-50%;
 pacienți cu formă severă de hepatită, cu valori ale IP<50 %.
Aceste date sunt prezente in Tabelul nr. VIII ܈i Graficul nr.7 .
Tabelul nr.VIII Distribu Юia cazurilor în func Юie de etiologie ܈i forma clinică a bolii

Formă clinică Număr pacien Юi / %
HVA HVB HVC
Formă u܈oară
IP > 70 % 51 / 77,2% 3 / 8,1% 7 / 35%
Formă medie
IP = 70% – 50% 13 / 19,6% 27 / 72,9% 11 / 55%
Formă severă
IP < 50 % 2 / 3,2% 7 / 19% 2 / 10%
TOTAL 66 37 20

46

Graficul nr.7 Distribu܊ia cazurilor în func܊ie de forma clinică
Din datele prezentate se observă că formele u܈oare de boală sunt cel
mai frecvent întâlnite în cazul hepatitei acute virale A ( 51 pacienți, 77,2 %).
Formele medii de boală au fost decelate la peste 50% din cazurile cu HVB (27
pacienți, 72.9%) respectiv HVC (11 pacienți, 55%). Formele severe au fost cel
mai frecvent întâlni te la pacienții cu HVB (7 pacienți, 19%).

2.4.5. Tratamentul instituit pacien܊ilor cu hepatită acută virală
Tratam entul aplicat pacienĠilor cu hepatită acută virală a fost în
concordanĠă cu protocoalele existente în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Cluj –
Napoca și la nivel naĠional. Schema terapeutică a fost adaptată fiecărui caz în
parte în fu ncĠie de forma clinică a bolii, respectiv u܈oară, medie, respectiv
severă . Principalele mijloace terapeutice fiind reprezenate de:
 Tratament hepatoprotector: Silimarina (terapie orală), Aspatofort (terapie
parenteral ă).
 Detoxifiant hepatic – Arginină -Sorbitol, intravenos.
 Hemisuccinat de hidrocortizon – la cazurile forme severe de evoluție, cu
modificări ale valorilor paramettrilor de coagulare (IP sub 70%) ܈i
0102030405060
HVA HVB HVC51
5 7 13 27
11
2 4 2
Formă u܈oară
Formă moderată
Formă severă

47
hepatocitoliză cu valori crescute, în doze adaptate la fiecare caz în
parte, ܈i pe perioade în funcție de evoluție.
 Plasmă proaspătă congelată ( izogrup/izoRh ) ܈i/sau Vitamina K: la
pacienții cu manifestari hemoragipare ܈i modificari ale parametrilor
coagulogramei.
 Tratament antibiotic cu betalactamine, individualizat la p acienții examinați
ecografic cu aspect sug estiv de colecistită alitiazică asociată procesului
hepatitic acut.
 Terapie antivirala cu Lamivudină – în doză de 100mg/zi, la pacienții cu
HVB cu forme severe (IP sub 50%) ܈i medii (cu valori ale TGP/ALAT
peste 2000UI/dL) de evoluție a bolii, cu fenomene de preinsuficiența
hepatica. Datele sunt prezentate în Tabelul nr.IX ܈i Graficul nr.8 .

Tabelul nr.IX. Tratamentul administrat pacien܊ilor din lotul analizat
Tratament instituit Număr pacienți Procent
Hepatoprotector 194 100%
Arginină 93 47,9%
Hemisuccinat de hidrocortizon 30 15,4%
Plasma proaspătă izogrup/izoRh 11 5%
Vitamina K 11 5%
Antibiotic 57 29,3%
Lamivudină (HVB) 17 20 %

Administrarea de plasmă izogrup /izoRh s-a efectuat la aproximativ 80%
din pacienĠii cu HV formă severă și respectiv la 9.37% dintre cei cu forme medii
de evoluție . Corticoterapia cu administrare intravenoasă a fost indicată la
59.52% din subiecĠii cu forme severe, respectiv la 13.12% dintre cei cu forme
medii de boală. Lamivudina ca ܈i terapie antivirală a fost adminstrată la pacienți
cu HVB formă severă ܈i formă medie /prelungită de boală (20% din subiecții cu
HVB).

48

Grafic nr.8. Tratamentul administrat pacien܊ ilor din grupul studiat

2.4.6. Dinamica markerilor virali ܈i imunologici la pacien܊ii cu HVB
din prezentul studiu. Evolu Юia în dinamică a cazurilor de HVB
Monitorizarea în dinamică a evolu Юiei pacien Юilor cu HVB a cuprins
investiga Юia markerilor virali Ьi imunologici, ܈i anume: AgHBs, AgHBe inclusiv
Ac HBe, AcHBs.
Dintre pacienții cu HVB din lotul analizat un număr de 26 pacienți
(70.27 %) au prezentat la internare AgHBe pozitiv , ca ܈i marker de replicare
activă. Doar 11 pacienți (29.73% din lotul cu HVB) au prezentat Ac HBe pozitiv
cu AgHBe negativ , intrând în discuție infecția cu o tulpină mutantă de VHB.
Aceste date sunt redate în Graficul nr.9

Graficul nr.9 . Distribu܊ia pacien܊ilor cu HVB în func܊ie de prezen܊a AgHBe
respectiv AcHBe la internare.
194
93
30
11 11 57
17 194 194 194 194 194 194 194 Număr pacienți Total
Ag HBe
pozitivi
70.27 % Ac HBe
pozitiv
29.73 %

49

În evoluție, din totalul celor 37 pacienĠi diagnosticaĠi cu HVB, au fost
dispensarizaĠi un număr de 27 de pacienĠi (72.97%), 10 pacienĠi (27.03%) au
abandonat programul de dispensarizare.
Monitorizarea cazurilor s- a fǎcut dupǎ la 1 lună, 3 ܈i re spectiv 6 luni de
la debutul bolii, prin determinarea markerilor virusologici ܈i imunologici, ܈i
anume: AgBHs, AgHBe/Ac HBe, Ac HBs:
 La 1 lună – determinarea AgHBs
 La 3 luni de la debut –determinarea AgHBs, Ag/AcHBe.
 La 6 luni de la debutul bolii – determinarea Ag/AcHBs ± Ag/AcHBe).
La pa cienții cu HVB cu AgHBe pozitiv prezenți la control (10 pacienți),
care au fost evaluați prin programul de disp ensarizare se constată o evoluție
favorabilă, cu clearence al AgHBe precum ܈i al AgHBs la toți subiecții
subgrupului, în primele 6 luni de la debutul bol ii. Dintre acesția un număr de 8
pacienți aveau la 6 luni AcHBs în titru detectabil (peste10UI/dL).
Dintre pacienții cu HVB cu AcHBe pozitiv resp ectiv AgHBe negativ
prezenți la contrul (17 pacienți), evaluați prin programul de dispensarizare se
constată o evoluție favorabila, cu pierderea AgHBs la un număr de 12 pacienți
în primele 6 luni de la debutul b olii, un număr de 5 pacienții fiind cu AgHBs
pozitiv la finalul celor 6 luni al dispensarizare. Din acest subgrup, AcHBs în ti tru
detectabil (peste10UI/dL) aveau doar 7 din 12 pacienți. Aceste date sunt redate
în Tabelul nr.X.
Tabelul nr.X. Dinamica serologiei Ag HBs la pacien܊ii cu HVB evalua܊i prin
dispensarizare
HVB
n – numar cazuri 1 LUNĂ 3 LUNI 6 LUNI
AgHBs pozitiv AgHBs pozitiv AgHBs pozitiv
Ag HBe pozitiv – 10 6 4 0
AgHBe negativ/
AcHBe pozitiv – 17 8 4 5

50
2.5 DISCU ЭII
Hepatitele acute virale constituie și în prezent o problemă majoră de
sănătate publică, cu referiri la hepatitele acute virale determinate de virusurile
cu tropism hepatic primar, ܈i anume: virusul hepatitic A (VHA), virusul hepatitic
B (VHB), virusul hepatitic C (VHC), virusul hepatitic D ܈i virusul hepatitic E. Cu
toate progresele realizate în domeniul terapiei antivirale, morbiditatea și
mortalitatea prin HAV continuă să se menĠină ridicată [47].
În studiul prezent au fost inclu܈i un număr de 194 pacienți diagnosticați
cu hepatită acută conform criteriilor de includere ܈i care au fost internați în
Spitalul Clinic de Boli Infec Юioase Cluj-Napoca.
În decursul celor 3 ani de studiu (2014-2016), hepatitele acute prezintă
o distribu Юie relativ omogenă , remarcâ du-se o inciden Юă crescută a cazurilor
diagnsoticate cu hepatită acută virală A precum Ьi a celor de cauză cu etiologie
neprecizată. O posibilă explica Юie pentru inciden Юa crescută a hepatitelor de
cauză neprecizată ar putea fi faptul că ace܈ti pacienți chiar în absența unei
anchete epidemiologice sugestive nu au fost testați serologic pentru o posibilă
implicare a VHE (virusul hepatitic E) precum ܈i faptul că la o parte din paci enții
cu HVC anticorpii anti VHC pot fi absenți la debutul bolii, dar ܈i datori tă
implicării unor posibile infecții cu hepatotropism secundar, exceptând infecția
acută cu CMV ܈i VEB, aceste etiologii putând reprezenta subiectul unei
cercetări viitoare.
Analizând caracteristicele demografice ale pacien Юilor s-a constatat o
predominan Юă mai mare a bolii în mediul urban (58,6%) comparativ cu mediul
rural (43,2%), precum ܈i o prevalența mai mare a acesteia la pacienții de sex
masculin comaparativ cu subiecții de sex feminin, cu un raport număr pacienți
sex masculin/ număr pacienți de sex feminin de 1 .21. Acest lucru sugerează
faptul că riscul expunerii la infec Юie este mai mare pentru mediul urban,
respectiv existența unui numă r mai mare de interven Юii medico-chirurgicale în
scop diagnostic Ьi terapeutic în aceste areale geografice , aspect demonstrat ܈i
în literatura de specialitate [50].

51
InfecĠia cu VHA cunoaște o răspândire universală, condiĠiile socio –
economice influenĠând pattern -ul epidemiologic al bolii. România a raportat
pentru anul 2013 o incidenĠă a HVA de 12.05 cazur i la 100.000 locuitori,
similară celei din Estonia ܈i Slovacia [51].
În prezentul studiu s- a evidențiat o variație sezonieră a cazurilor
diagnosticate cu hepatită acută virală de tip A, cu o incidență crescută în lunile
de toamnă ܈i iarnă comparativ cu restul lunilor din an, aspect raportat ܈i de alți
autori [ 52].
Vârsta m edie a pacienților inclu܈i în studiu a fost diferită în funcție de
etiologie, cu diferenĠe semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05), între
diferitele tipuri etiologice de hepatită acută. DiferenĠe în ceea ce privește vârsta
pacienĠilor în funcĠie de tipul de infecĠie hepatitică au fost raportate și de alĠi
autori [45 ]. Astfel, cea mai scăzută valoare a vârstei medii la debutul bolii a fost
înregistrată la pacienții cu hepatită acută virală A din studiul nostru (27,9 ani), în
schimb valoarea cea mai mare s- a înregistrat la pacienții cu hepatită acută
virală C (50,6 ani). Asemănător cu studiul nostru, într -un studiu efectuat în Iran,
în cadrul căruia au evalua Юi 11 857 de pacien Юi cu HVA, grupul preponderent
afectat a fost cel cuprins între 20-30 de ani ( 50%) [53].
În cazul hepatitele acute virale B Ьi C vârsta medie mai crescută
respectiv (49,7 ani ܈i 50,6 an i) poate fi explicat ă prin lipsa vaccinării anti VHB în
copilărie ܈i a persoanelor cu risc de a dezvolta o posibilă hepatită acută,
precum ܈i nerespectării măsurilor de profilaxie privind transmiterea infecției,
date asemănătoare cu cele din literatura de specialitate unde Hye Jin Choi Ьi
colaboratorii săi au raportat o inciden Юă crescută a hepatitei determinată de
VHB ܈i VHC în rândul pacienților cu vârste mai mari de 30 ani [54].
În prezentul studiu s- a decelat un polimorfism al manifestărilor clinice
date de hepatitele acute virale, reprezentând un aspect caracteristic a tabloului
clinic de hepatită. Principalele manifestări clinice prezente indiferent de
etiologie, la aproximativ jumătate din pacienții lotului au fost: astenoadinamie,
manifestări dispeptice, icter ܈i hepatomegalie, procente care sunt comparabile
cu cele raportate în literatura de specialitate [54 ]. De asemenea se constată o
predominență (peste 45% din pacienții lotului) a febrei/ subfebrilităților ca ܈i

52
element al sindromului pseudog ripal la pacienții diagnosticați cu HVA precum ܈i
o predominență a mioartralgiilor (peste 50%) la pacienții cu HVB, similar cu alte
date raportate ܈i de alți autori [54]. Icterul a fost prezent în cea mai mare
proporție la pacienții cu hepatită acută virală B (64,8 %) procent comparabil cu
cel din literatura de specialitate [55]. De asemenea sindromul hemoragipar care
este eviden Юiat clinic prin prezen Юa sângerărilor gingivale sau a epistaxisului , a
fost prezent la 42% din cazurile de hepatită acută cu VHB.
Valorile serice crescute ale ALAT și ASAT în cadrul hepatitelor acute
sunt consecinĠa procesului inflamator de la nivelul ficatului, exprimând atât
distrugerea hepatocitelor cât și modificări ale permeabilităĠii acestora. Există
date în literatura de specialitate care relevă că valorile înalte ale sindromului de
hepatocitoliză în HVA, ca și rezultat al injuriei hepatice, nu se corelează cu
prognosticul bolii [ 56].
În prezentul studiu analiza parametrilor de laborator a releva t existența
unor diferențe semnificative din punct de vedere statistic în funcție de tipul
etiologic al hepatitei, pentru ALAT, ASAT, IP, BRTotală . Cele mai mari valori
ale citolizei hepatice, respectiv ALAT, ASAT au fost înregistrate la pacienții
diagnosticați cu H VB, iar cele mai mici valori au avut pacienții cu HVC, date
similare fiind raportate ܈i de alți autori [57].
Trombocitopenia, ca ܈i factor de severitate a bolii a fost decelată la
aproximativ 10% din pacienții cu hepatită acută indiferent de tipul etiologic al
acesteia, modificări similare fiind raportate ܈i de alți autori, fapt care ar putea
reprezenta un factor de prognostic pentru evoluția potential severă a bolii [58].
Pentru IP ca ܈i element al sindromului hepatopriv, de sinteza hepatică
cele mai mici valori au fost înregistrate la pacienții cu HVB . CorelaĠia existent ă
între valoarea indicelui de protrombină și extinderea leziunilor hepatice
cuantificate prin valoarea hepatocitolizei a permis încadrarea cazurilor cu HV în
formele clinice de boală, constituind astfel un indice de prognostic [ 59].
Date din literatură au raportat că incidenĠa formei fulminante de HVB este
rară, dezvoltându -se doar la 0.1 –0.5% din pacienĠii cu HVB [59]. Studiul nostru
a identificat că un procent de 19 % dintre pacienĠii cu HVB au dezvoltat o

53
evoluĠie severă de boală. Și alĠi autori au raportat o incidenĠă crescută de 3.3%
a formei severe de HVB [ 60].
Pentru HVA predomină formele u܈oare de boală (77.2% din pacienții
lotului cu HVA) iar în cazul pacienților cu HVC predomină formele medii de
evoluție, întâlnite la 55% dintre ace܈tia.
Dintre pacienții cu HVB din lotul analizat un număr de 26 pacienți
(70.27%) au prezentat la internare AgHBe pozitiv, ca ܈i marker de replicare
activă. Doar 11 pacienți ( 29.73% din lotul cu HVB) au prezentat Ac HBe pozitiv
܈i AgHBe negativ , intrând în discuție implicarea unei posibile tulpini mutante de
VHB, confirmarea fiind posibilă doar prin genotipare , aspect care nu a putut fi
dovedit în studiul nostru. Identificarea Ag HBe la momentul internării, are
valoare diagnostic ă Ьi poate semnifica implicarea unei tulpini sălbatice de VHB
(care poate avea un prognostic favorabil ulterior după administrarea terapiei
antivirale) precum Ьi prezen Юa replicării virale . In schimb prezenĠa la momentul
internării a AcHBe poate semnifica implicarea unei tulpini mutante, cu
probabilitatea unei evoluĠii trenante, nefavorabile în timp.
În evoluție, din totalul celor 37 pacienĠi diagnosticaĠi cu HVB, au fost
dispensarizaĠi un num ăr de 27 de pacienĠi (72.97%), 10 pacienĠi (27.03%) au
abandonat programul de dispensarizare.
La pacienții cu HVB cu AgHBe pozitiv la internare (10 pacienț i) evaluați
în dinamică se observă clearence al AgHBe precum ܈i al AgHBs la toți subiecții
subgrupul ui, în primele 6 luni de la debutul bolii. Dintre acesția un număr de 7
pacienți aveau la 6 luni AcHBs în titru detectabil (peste10UI/dL).
Dintre pa cienții cu HVB cu AcHBe pozitiv (17 pacienți) pierderea AgHBs
s-a realizat la un număr de 12 pacienți în primele 6 luni de la debutul bolii, un
număr de 5 pacienții fiind cu AgHBs la 6 luni de la debut. Restul pacienților cu
HVB, respectiv 27.02% nu s- au mai prezentat la nici un control dupǎ
externarea, astfel că nu am putut obĠine date referitoare la evoluĠia ulterioară a
HVB. Procentul destul de mare (peste 25%) din pacienți care nu au urmat nici
un control medical dupǎ diagnosticarea unei infecĠii cu potenĠial evolutiv spre
cronicizare, indicǎ existenĠa unor probleme în ceea ce privește nivelul socio –
economic al populaĠiei. La ace܈ti pacienți se adaugă cei 5 pacienți care aveau

54
la 6 luni de la debut AgHBs pozitiv. FaĠă de procentul de 5 -10% de cronicizare
a infecĠiei acute cu VHB notat în literatura de specialitate [61], pe cazuistica
studiată, procentul obĠinut este mai mare (aproximativ 40%).
Datele din literatura de specialitate [ 61] atenĠionează asupra acestor
grupuri care devin de regulă rezervoare de infecĠie, reprezentând un pericol
epidemiologic populaĠional și pentru a nturajul din care provin.

55
2.6. CONCLUZII
1. Pentru perioada celor 3 ani ai studiului nostru, se constată o distribu Юie
relativ omogenă a cazurilor de hepatită acută , remarcâdu-se o inciden Юă
crescută a cazurilor diagnsoticate cu hepatită acută virală A precum Ьi a
celor de cauză cu etiologie neprecizată.
2. Analiza aspectelor demografice ale pacien Юilor din lotul nostru relevă o
predominan Юă mai mare a HV la pacienții din mediul urban (58,6%) ܈ i la
subiecții de sex mas culin, cu un raport de 1.21 comparativ cu pacien ții
de sex feminin.
3. În funcție de etiologie la pacienții lotul ui analizat au fost decelate
diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce prive܈te
vârsta medie la debutul bolii.
4. Principalele manifestări clinice prezente indiferent de etiologie au fost:
astenoadinamie, manifestări dispeptice, icter ܈i hepatomegalie.
5. Se constată o predominență a febrei/ subfebrilităților ca ܈i element al
sindromului pseudogripal la pa cienții cu HVA precum ܈i o predominență
a mioartralgiilor la pacienții cu HVB.
6. Sindromul hemoragipar, eviden Юiat clinic prin prezen Юa sângerărilor
gingivale sau a epistaxisului, a fost prezent la 42% din cazurile de
hepatită acută cu VHB.
7. Prezentul studiu în funcție de tipul etiologic al hepatitei a relevant
prezența unor diferențe semnificative din punct de vedere statistic
pentru ALAT, ASAT, IP, BRTotal ă.
8. Trombocitopenia, ca ܈i factor de severitate a bolii a fost decelată la
aproximativ 10% din pacienții cu hepatită acută indiferent de tipul
etiologic al acesteia.
9. Studiul nostru a identificat că 19 % dintre pacienĠii cu HVB au dezvoltat
forme severe de boală. Pentru HVA predomină formele u܈oare de boală
(77.2%) iar în cazul pacienților cu HVC predomină fo rmele medii de
evoluție, întâlnite la 55% din pacienți.

56
10. Dintre pacienții cu HVB din lotul analizat (70.27%) au prezentat la
internare AgHBe pozitiv, restul de 29.73% fiind cu AcHBe pozitiv intrând
în discuție infecția cu o tulpină mutantă de VHB.
11. Evoluția în dinamică a markerilor virusologici ܈i serologici la cazurile cu
HVB, efectuată la 72.97% din cazuri, relevă persistența la 6 luni a
AgHBs la un procent de 18.5%.
12. Din punct de vedere al evolu Юiei pacien Юilor cu HVB, un procent de
55.5% din pacienții evaluați la 6 luni erau cu titru detectabil al AcHBs.
13. Peste 25% din pacienții cu HVB fără evaluare dupǎ diagnosticarea unei
infecĠii cu potenĠial evolutiv spre cronicizare la care se adaugă cei cu
AgHBs pozitiv la 6 luni reprezintă grupuri le care devin rezervoare de
infecĠie, cu pericol epidemiologic populaĠional și pentru anturajul din
care provin.

57
BIBLIOGRAFIE

1. Gherasim L. Hepatite Acute Virale în Medicină Internă. Ed. Medicală,
Chiotan M: Bucure܈ti; 1999. p: 681 – 775.
2. DL. Kasper, AS. Fauc. Harrison ’s Infectious Diseases. The Yale Journal of
Biology and Medicine . 2011;84(3):327- 328.
3. Shouval D. Hepatitis A. In: Zakim and Boyer's Hepatology. A Textbook of
Liver Disease. 6th Ed. Philadelphia Saunders; 2012, p 531-539.
4. Zhang PA, Li Y, Xu P, Wu JM. Polymorphisms of interleukin-1B and
interleukin-1 receptor antagonist genes in patients with chronic hepatitis B.
World J Gastroenterol 2004;10(12):1826- 1829.
5. Curry MP, Chopra S. Acute Viral Hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE,
Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th Ed. Churchill
Livingstone Elsevier, 2010, p 1577-1592.
6. Liu CJ, Kao JH, Chen DS. Therapeutic Implications of Hepatitis B Virus
Genotypes: HBV Genotypes and Clinical Outcomes. Liver International
2009; p: 1097- 1107.
7. R Perrillo. Hepatitis B and D. Liver, In: Mark Feldman, Lawrence S.
Friedman, Lawrence J. Brandt (Ed.), Sleisenger and Fordtran's
gastrointestinal and liver disease: Pathophysiology, diagnosis,
management. Vol. II, 9th ed. Philadelphia; 2010; p: 1287- 1311.
8. Okamoto H, Kurai K, Okada S, Yamamoto K, Lizuka H, Tanaka T. Full-
length sequence of a hepatitis C virus genome having poor homology to
reported isolates: comparative study of four distinct genotypes. Virology.
1992; 188:331 –341.
9. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and
current and emerging prevention and control measures. Journal of Viral
Hepatitis 2004 Mar; 11(2):97- 107
10. Cârstina D, Ciutică I. InfecĠia cu Virusuri Hepatitice. Editura Me dicală
Universitară ” Iuliu Ha Юieganu ”, Cluj Napoca; 2002.

58
11. Hou J, Lin Z, Gu F. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus
infection. Int J Med Sci. 2005;2:50- 7.
12. Previsani N, Lavanchy D. World Health Organization. Hepatitis B
(WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2). 2002. Available at
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/67746/1/WHO_CDS_CSR_LYO_20
02.2_HEPATITIS_B.pdf
13. Jacobsen KH, Wiersma ST. Hepatitis A virus seroprevalence by age and
world region, 1990 and 2005. Vaccine. 2010; 28:6653 –6657.
14. Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et
al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inj ect
drugs: results of systematic reviews. Lancet. 2011; 378(9791):571-83.
15. Do EC, Ghany MG. Hepatitis B virology for clinicians. Med Clin North Am.
2010;14:397 –408.
16. Spînu C, Iavoroi P, Holban T, Cojuhari L. Hepatita Virală B. Ed. Tipografia
Centrală: Chi Ьinău; 2008.
17. Chiotan M. Hepatitele acute virale în Boli InfecĠioase, Ed. NaĠional. 2002;
p:298 – 334.
18. Zuckerman AJ, Thomas HC, Lemon S. Viral Hepatitis , John Willey and
Sons Inc.TX – USA; 2008. p: 225 – 865.
19. Alter MJ. Epidemiology and prevention of hepatitis B. Semin Liver Dis.
2003; 23:39-46.
20. Widjaja S, Simon S, Ali S, Listiawan I, Widyastuti A, Kurniawati S, Yap SH.
Prevalence of hepatitis B and hepatitis C in women of child-bearing age, i n
neonates and in children below 5 years of age in an urban area in Jakarta,
Indonesia. Acta Medica Indonesiana. 1998; 30:33- 46.
21. European Center for Disease Prevention and Control. ECDC: Read the info
sheet on hepatitis B and C: current situation in EU/EEA; 2017. Availabl e at
https://ecdc.europa.eu/en/hepatitis- b.
22. Alexopoulou A, Karayiannis P. HBeAg negative variants and their role in the
natural history of chronic hepatitis B virus infection. World J Gastroente rol.
2014; 20(24):7644 –52.

59
23. Khuroo MS, Kamili S, Khuroo MS. Clinical course and duration of viremia in
vertically transmitted hepatitis E virus (HEV) infection in babies born to
HEV-infected mothers. J Viral Hepat . 2009 Jul. 16(7):519-23.
24. O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the
syndromes. Lancet 1993; 342:273-275.
25. AK Praharaj A.K, Tripathy S, AK Kalghatgi AK, Nagendra. Hepati tis G Virus:
Prevalence in Blood Donors in Armed Forces. în M.J.A.F.I.., vol. 61, nr. 4,
2005; p: 333 – 335.
26. Zanc V. Hepatite Acute Virale în Boli InfecĠioase, Ed. Med. Universitară
”Iuliu HaĠieganu” , Cluj Napoca: 2011; p: 273 – 312.
27. Farajzadegan Z, Hoseini SG, Kelishadi R, Jamshidi F, Nokhodian Z, Noori
R, et al. Systematic review and meta-analysis on the age-specific
seroprevalence of hepatitis A in Iran. J Res Med Sci. 2014;19(Suppl
1):S56 –63.
28. Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brechot P.
Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface
antigen: clinically significant or purely “occult ” Hepatology 2001; 34: 194 –
203.
29. Heydtmann M, Shields P, McCaughan G, Adams D. Cytokines and
chemokines in the immune response to hepatitis C infection. Curr Opin
Infect Dis 2001; 14: 279 –87.
30. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and
current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat
2004;11:97- 107.
31. Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H. Hepatology – A
clinical textbook Eighth Edition. 2017. Available a t
http://www.hepatologytextbook.com/download/hepatology2017.pdf
32. ğăĠulescu D, Zanc V, Cârstina D. Hepatite acute virale cu evoluĠie severă –
Factori de prognostic în Revista Română de Boli infecĠioase, vol. IV, 2001;
p: 311 – 315.
33. Pascu O. Esențialul în Gastroenterologie ܈i Hepatologie. Editura National.
2005; p:133-187.

60
34. Voiculescu M. Virusul Hepatic B în ActualităĠi în hepatologie. Ed.
InfoMedica: București; 2011.p: 31 – 59.
35. Grigorescu M, Streinu – Cercel A. Hepatite acute virale. În: Grigorescu M.
Tratat de Hepatologie. Ed. Medicala NaĠională; 2004. p: 329 – 353.
36. Rebedea I. Hepatita virală A – E în Boli InfecĠioase. Ed. Medicala. 2000;
p:268 – 278.
37. Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure
: definitions and causes.SeminLi ver Dis 1986;6:97- 106.
38. Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, Zachou K, Canbay A, Eisenbach C, et al.
Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant
hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat. 2006;13(4):256 –63.
39. Tillmann HL, Zachou K, Dalekos GN. Management of severe acute to
fulminant hepatitis B: to treat or not to treat or when to treat? Liver Int.
2012;32(4):544 –53.
40. Annual epidemiological report Emerging and vector-borne diseases 2014.
Available at:
http://ecdc.europa.eu/en/publications/surveillance_reports/annual_epidemio
logical_report
41. Margolis HS, Alter MJ, Hadler SC. Hepatitis B: evolving epidemiology an d
implications for control. Semin Liver Dis 1991;11:84-92.
42. Pavia A T, Nielsen L, Armington L, Thurman D J, Tierney E, Nichols C R . A
community-wide outbreak of hepatitis A in a religious community: impact of
mass administration of immune globulin. Am J Epidemiol. 1990;131:1085 –
1093.
43. Kang HM, Jeong SH, Kim JW, Lee D, Choi CK, Park YS, Hwang JH, K im N,
Lee DH. Recent etiology and clinical features of acute viral hepatitis in a
single center of Korea. Korean J Hepatol. 2007;13:495 –502.
44. Krugman S, Ward R, Giles J P, Bodansky D, Jacobs A M. Infectious
hepatitis: detection of virus during the incubation period and in clinical ly
inapparent infection. N Engl J Med. 1959;261:729 –734.
45. Antony J, Celine T. A Hospital-based Retrospective Study on Frequency
and Distribution of Viral Hepatitis. J Glob Infect Dis. 2014;6(3):99 –104.

61
46. Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et
al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inj ect
drugs: results of systematic reviews. Lancet. 2011; 378(9791):571-83.
47. European Center for Disease Prevention and Control. ECDC: Read the info
sheet on hepatitis B and C: current situation in EU/EEA; 2017. Available at
https://ecdc.europa.eu/en/hepatitis- b.
48. Schomerus H, Wiedmann KH, Dölle W, Peerenboom H, Strohmeyer G,
Balzer K, et al. (+) ∼Cyanidanol-3 in the treatment of acute viral hepatitis: a
randomized controlled trial. Hepatology. 1984;4(2):331 –5.
49. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and
current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat
2004;11:97- 107.
50. Singh J1, Prakash C, Gupta RS, Bora D, Jain DC, Datta KK .Epidemiology
of endemic viral hepatitis in an urban area of India: a retrospective
community study in Alwar.JAMA. 1997;75(5):463- 8.
51. Matei E, PerĠache I. IncidenĠa prin hepatite virale, sifilis, infecĠie gonococi că
și tuse convulsivă în unele Ġări europene. ComparaĠii internaĠionale privind
statistica demografică și sanitară. Institutul NaĠional de Sănătate Publică,
centrul NaĠional de Statistică și Informatică în sănătate Publică. Iunie 2014.
52. Villar LM, De Paula VS, Gaspar AM. Seasonal variation of hepatitis A viru s
infection in the city of Rio de Janeiro, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao
Paulo. 2002;44:289 –92
53. Farajzadegan, Z., Hoseini, S.G., Hovsepian, S., Jamshidi, F., Kelishadi, R.,
Mirmoghtadaee, P., Mostafavi, S., Nokhodian, Z., & Noori, R. (2014).
Systematic review and meta-analysis on the age-specific seroprevalence of
hepatitis A in Iran. Journal of research in medical sciences : the official
journal of Isfahan University of Medical Sciences. J Res Med Sci. 2014 Mar;
19(Suppl 1): S56 –S63.
54. Choi HJ, Ko SY, Choe WH, Seo YS, Kim JH, Byun KS, et al. Cli nical
features of acute viral hepatitis B in Korea: a multi-center study. K orean J
Hepatol. 2011;17:307 –312.

62
55. Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brechot P.
Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface
antigen: clinically significant or purely “occult ” Hepatology 2001; 34: 194 –
203.
56. Hussain Z, Husain SA, Almajhd FN, Kar P. Immunological and molecular
epidemiological characteristics of acute and fulminant viral hepatitis A.
Virology Journal 2011;8:254.
57. Sekiyama KD, Yoshibat M, Thomson W. Circulating proinflammatory
cytokines (IL- 1β, TNF -α and IL -6) and IL-1receptor antagonist (IL-1Ra) in
fulminant hepatic failure and acute hepatitis. Clin Exp Immunol 1994;98:71-
77.
58. Adinolfi, L. E., Giordano, M. G., Andreana, A., Tripodi, M.-F., Utili, R.,
Cesaro, G., Ragone, E., Mangoni, E. D. and Ruggiero, G. (2001), Hepatic
fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in
patients with chronic viral hepatitis. British Journal of Haematology, 113:
590–595. doi:10.1046/j.1365-2141.2001.02824.
59. Khanna S, Tandon R. Management of severe acute hepatitis B. Hep. B.
Annual 2007;4:107- 117.
60. Yen-Xuan Thi Nguyen, Dien-Hien Tran Pham, Nga Ngoc Cao, Lory Saveria
Croce. Clinical and virological features of acute HBV-related hepatitis in
southern Vietnam. Annals of Hepatology 2006;5(2):92- 96.
61. Fung SK, Lok AS: Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the
outcome of HBV infection? Hepatology. 2004 Oct; 40(4):790- 2.