Introducere Motivat ia studiului [631799]

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
.
..
.
.
.
.
Bioechivalent a medicamentelor (II)
{ Estimarea bioechivalent ei unor forme
farmaceutice cu meloxicam1{
Biostatistic a
1A. Medvedovici, F. Albu, C. Georgita, C. Mircioiu, V. David,
A non-extracting procedure for the determination of meloxicam in plasma
samples by HPLC-diode array detection , Arzneimittel Forschung/Drug
Research, 55(6), 326{331 (2005).
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam2{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Cuprins
..
.1Introducere { Motivat ia studiului
..
.2Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
..
.3Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam3{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Introducere { Motivat ia studiului
Problema studiului de bioechivalent  a privind supozitoarele cu
MELOXICAM { medicamentul testat  si MELOXICAM {
medicamentul de referint  a { a fost motivat a de faptul c a,
aplic^ and procedurile statistice standard produsele ap areau {
dup a cum se poate remarca ^ n gura urm atoare { ca ind
inechivalente.
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam4{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Curbele medii pentru produsul testat  si cel de referint  a
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam5{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Introducere { Motivat ia ^ nceperii studiului (cont.)
O examinare mai atent a ^ ns a a prolurilor individuale arat a o
distribut ie omogen a, relativ normal a a prolurilor ^ n cazul
medicamentului testat  si o distribut ie absolut anormal a ^ n
cazul produsului de referint  a6.
6A. Medvedovici, F. Albu, C. Georgita, C. Mircioiu, V. David,
A non-extracting procedure for the determination of meloxicam in plasma
samples by HPLC-diode array detection , Arzneimittel Forschung/Drug
Research, 55(6), 326{331 (2005).
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam7{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Curbele individuale pentru produsul de referint  a
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam8{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Prolele individuale dup a administrarea medicamentului
testat
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam9{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Introducere { Motivat ia ^ nceperii studiului (cont.)
Din guri se observ a c a prolurile medicamentului testat se
^ mpart ^ n trei grupe distincte: un subiect cu valori aberant de
mici, 5 voluntari cu valori mari  si restul { un grup mai omogen
{ cu valori intermediare.
^In acest context, testarea uzual a a bioechivalent ei parametrilor
^ n cele dou a populat ii ( R siT)  si pe egalitatea dispersiilor este
departe de a  cea mai indicat a metod a.
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam10{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea egalit at ii mediilor plasmatice folosind testul
neparametric Wilcoxon
La testarea egalit at ii mediilor plasmatice a dou a preparate
farmaceutice (testat { T si referint  a { R) cu MELOXICAM
s-a constatat urm atoarea distribut ie a datelor:
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam11{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea egalit at ii mediilor plasmatice folosind testul
neparametric Wilcoxon (cont.)
Analiz am mai ^ nt^ ai diferent ele dintre AUC pentru
medicamentul testat  si AUC pentru medicamentul referint  a.
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam12{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea egalit at ii mediilor plasmatice folosind testul
neparametric Wilcoxon (cont.)
Valorile egale (valori c arora le corespund diferent e nule) sunt
^ nl aturate din calculele care urmeaz a.
O diferent  a egal a cu zero nu contribuie cu noi informat ii
privind deosebirile dintre tratamente.
Vom ordona cresc ator aceste diferent e, net in^ andu-se cont de
semn (adic a, ordon am cresc ator valorile absolute ale acestora).
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam13{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Ordonarea cresc atoare a acestor diferent e, net in^ andu-se
cont de semnul acestora
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam14{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea egalit at ii mediilor plasmatice folosind testul
neparametric Wilcoxon (cont.)
Dup a ordonarea complet a a diferent elor (net in^ andu-se cont de
semnele acestora), se vor ad auga semnele corespunz atoare
diferent elor init iale care au determinat aceste ranguri:
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam15{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Adaugarea semnelor corespunz atoare diferent elor originale,
care au determinat aceste ranguri
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam16{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea egalit at ii mediilor plasmatice folosind testul
neparametric Wilcoxon (cont.)
Astfel, subiectul 21, care avea ^ nainte rangul 6, va c ap ata
rangul 6, deoarece diferent a pentru acest subiect este
negativ a.
Acela si lucru se va ^ nt^ ampla  si cu subiectul 19 care va c ap ata
rangul 11.
Vom calcula acum suma rangurilor pozitive  si suma rangurilor
negative:
R+= 1 + 2 + 3 + 4 + 5 + 7 + 8 + 9 + 10 + 12
+13 + 14 + 15 + 16 + 17 + 18 = 154 ;
R= 6 + 11 = 17 :
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam17{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Valorile \critice" ale celor dou a sume de ranguri necesare pentru nivelul de
semnicat ie 5%, respectiv 1%, pentru diferite valori ale lui N
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam18{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Valorile \critice" ale celor dou a sume de ranguri necesare pentru nivelul de
semnicat ie 5%, respectiv 1%, pentru diferite valori ale lui N
Cea mai mic a sum a a rangurilor trebuie s a e cel mult egal a cu
cea din tabelul indicat, pentru a considera cele dou a grupuri
de rezultate ca ind diferite la nivelul de ^ ncredere specicat .
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam19{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea egalit at ii mediilor plasmatice folosind testul
neparametric Wilcoxon (cont.)
^In studiul analizat N= 18, suma minim a a rangurilor este
R= 17 ;
 si 17 <40 (valoarea corespunz atoare din tabel).
De aceea, concluzion am c a cele dou a medicamente realizeaz a
niveluri plasmatice diferite pentru nivelul de semnicatie
= 0:05 .
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam20{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea bioechivalent ei prin calculul neparametric al
intervalelor de ^ ncredere
La testarea bioechivalent ei celor dou a preparate farmaceutice
(testat Tsi referint  a R) s-au obt inut urm atoarele valori
pentru Cmax(prezentate ^ n tabelul urm ator):
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam21{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Calculul rapoartelor CmaxT=CmaxR
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam22{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea bioechivalent ei prin calculul neparametric al
intervalelor de ^ ncredere
Vom determina media geometrica pentru ecare raportT
R,
adic a radicalul din produsul a dou a rapoarte.
Astfel, pentru subiectul 1 media geometric a este radicalul din
produsul raportului pentru subiectul 1, combinat cu el ^ nsu si:
p
1:39653 1:39653 1:397:
Pentru subiectul 1 asociat cu subiectul 2, media geometric a
este radicalul din produsul raportului subiectului 1  si raportul
subiectului 2:p
1:3971:0671:221:
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam23{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea bioechivalent ei prin calculul neparametric al
intervalelor de ^ ncredere
Acest rat ionament ^ l vom aplica succesiv, pentru ecare dintre
cei 18 subiect i.
Se vor determina astfel, un num ar de
N(N+ 1)
2=1819
2= 171
combinat ii diferite, incluz^ and  si ecare raport cu el ^ nsu si.
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam24{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Valorile mediilor geometrice calculate { matrice simetric a
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam25{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Valorile mediilor geometrice luate o singur a dat a
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam26{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea bioechivalent ei prin calculul neparametric al
intervalelor de ^ ncredere
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam27{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea bioechivalent ei prin calculul neparametric al
intervalelor de ^ ncredere
Pentru a determina un rang al mediilor geometrice vom
construi, ^ n EXCEL, tabelul mediilor geometrice luate o
singur a dat a.
Vom folosi functia small(array;k) care calculeaz a valoarea de
rang kdintr-un set de date ( array ).
^In cazul nostru array din tabelul Excel a fost A1:R18 ,k= 41,
respectiv 131, pentru intervalul de ^ ncredere CI95%, deci s-au
obt inut urm atoarele valori utiliz^ and formulele Excel de mai jos:
=small (A1 :R18; 41) = 1 :194;=small (A1 :R18; 131) = 1 :696;
ceea ce ^ nseamn a un interval de ^ ncredere
CI95% = (1 :194;1:696) :
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam28{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Estimarea bioechivalent ei prin calculul neparametric al
intervalelor de ^ ncredere
^In cazul intervalului de ^ ncredere 90%, limita inferioar a va
avea rangul 48, iar cea superioar a rangul 124, corespunz^ and
astfel intervalului :
CI90% = (1 :247;1:652) :
=small (A1 :R18; 48) = 1 :247;=small (A1 :R18; 124) = 1 :652;
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam29{

Introducere { Motivat ia studiului
Estimarea egalit at ii mediilor folosind testul Wilcoxon
Estimarea bioechivalent ei prin intervale de ^ ncredere
..
Calculul rapoartelor CmaxT=CmaxR
Limitele inferioare  si limitele superioare stabilite de FDA
pentru bioechivalent  a sunt (0 :8;1:25).
A sadar, ^ n ambele situat ii se constat a c a cele dou a produse nu
sunt bioechivalente .
Biostatistic a Bioechivalent a medicamentelor (II) { Estimarea bioechivalent ei unor forme farmaceutice cu meloxicam30{