Întocmit de: Stud. med. Iuliana -Claudia HUDREA [601553]

1
Întocmit de: Stud. med. Iuliana -Claudia HUDREA
An V I, Medicină Generală
Data: 11.09.2015

LUCRARE DE DIPLOMĂ : INFLUENȚA FACTORILOR BIOMECANICI ASUPRA
PROCESULUI DE RESTENOZĂ ÎN STENT CORONARIAN

2. PARTEA GENERALĂ – COMPONENTA TEORETICĂ

2.1. Introducere
Resten oza în stent (RIS) reprezintă o complica ție majoră a angioplastiei coronariene cu
implantare de stent, rata c ăreia se consemnează în literatura de specialitate în funcț ie de tipul
stent ului aplicat , la cote cuprinse între 2 -8 si 34-36% [1]. La majoritatea pacienț ilor evolut ia RIS
se deceleaz ă clinic și în cadrul exame nului de coronarografie, după o perioadă medie de 6 luni de
la angioplastie ș i anihilează practic beneficiul obținut în cadrul corecț iei stenozei cor onariene.
Mai mult, RIS necesită reabordarea s egmentului coronarian, o manevră care este tehnic dificilă ș i
mai costisitoare, c omparativ cu implantarea primară a stentului .
La baza fenomenului de restenoză stă hiperplazia neointimală , proces care constă în
migrarea și pr oliferarea celulelor musculare netede din stratul vascular mijlociu și a
componentelor matricii extracelular e către intimă , cu dezvoltarea de țesut nou în jurul structurii
metalice a stentului. Adițional, declanșarea trombozei și inflamația arterială const ituie factori
determinați import anți ai mecanismului restenotic [1][2][3] .
La ora actuală se consideră că hipeplazia intimală are două cauze majore: lezarea peretelui
vascular datorată expand ării stentului și alterările hemodinamice locale produse de prezența
structurilor stentului in lumenul arterial. Aceste mecanisme duc la denudarea și disfuncția
barierei endoteliale și la generarea unei reacții inflamatorii intense , ajungându -se la restenozarea
arterială treptată cu recurența sim ptomelor coronariene [1][2][3][4].
Printre fact orii de risc asociaț i restenozei se numară : diverse aspect e clinice (infarctul
miocardic cu supradenivelare de segment ST, sindromul coronarian acut ), particularități legate
de pacient (existe nța diabetului zahara t, vârsta cuprinsă între 55 ș i 60 de ani, intervenție

2
coronariană percutană în antecedente, sexul masculin , boal a coronariană multivasculară),
localizarea leziunii și aspecte caracteristice procedurii (diametrul minim al stentului ≤ 2,5 mm,
lungimea stentu lui ≥ 40 mm).
Restenoza coronariană apare uzual la 3 -6 luni după procedura coronariană și se defineș te prin
două criterii: restenoza clinică și restenoza angiografică.
Restenoza angiografică se caracterizează prin apariția unei stenoze > 50% în zona dilatată de
stent la un interval de urmărire de 6 luni (Fig.1.) și poate să se asocieze sau nu cu fenome ne
clinice (restenoza clinică) [1][2][3].
Restenoza clinică se caracterizează prin apariția simptomelor de angină, însoțite sau nu de
pozitiva rea testelor care obiectivizează ischemia (test effort ECG , scintigrafie de perfuzie.). De
obicei, simptomatologia clinică este dată de angina recurent ă de efort ș i mai rar de sindrom
coronarian acut, deoarece leziunea fibroasă din această patologie nu ulcerează . Totuși, există
numeroase situații în care restenoza determină evenimente acute de tipul infarctului miocardic,
definit atât printr -un tablou clinic sugestiv cât și prin îndep linirea criteriilor paraclinice [1].
Morfologic, restenoza poate f i focală , adică este li mitată la maximum 10 mm lungime ( în
stent sau la marginea lui , cu o evoluție mai bună post-procedural ) și difuză (peste 10 mm
lungime). Cea difuză este subîmpărțită în trei tipuri (intră -stent, proliferativă și total ocluzivă)
[3]. Aceste tipuri morfologice pot fi considerate factori predictori ai necesității de revascularizare
(19%, 35%, 50%, respectiv 98%) și sunt reprezentate în Figura 1.

Fig.1 .Reprezentare schematică a diferitelor morfologii ascociate leziunii restenotic [3]

3
Deși incidența RIS s -a redus pâ nă la 30 -35% î n cazul stenturilor metalice simple și 2-8%
pentru stenturile active farmacologice, comparativ cu angiop lastia cu balon, problema RIS
rămâ ne una din aborda rile de actual itate ale cardiologiei intervenț ionale .
Stenturile metalice (Bare -metal stents – BMS ) sunt primele endopr oteze dezvoltate ca
răspuns la angioplastia cu balon a cărei rata de restenoză s -a dov edit a fi foarte crescută , fiind
introduse pentru prima dată i n anul 1986. Studiul Benestent a comparat eficacitatea stenturilor
metalice balon -expandabile cu angioplastia cu balon la pacienții cu boală coronariană. Conform
rezultatelor, utilizarea stenturilor a fost asociată cu o scădere a ratei restenozei clinice și
angiografice cu 10 -15% compa rativ cu terapia prin dilatare cu balon [5] [6].
Stent urile active farmacologic (DES – drug -eluting stents ) reprezintă o categorie mai nouă,
superioară BMS, de stenturi coronariene. Stenturile DES au fost cr eate ca răspuns la stenturile
metalice asocia te cu o rată mare a restenozei prin hiperplazie neointimală. Acestea păstrează
avantajul mecanic al stenturilor metalice BMS, având și proprietăți antirestenotice prin eliberarea
de subs tanțe antiproliferative î n lumenul arteri al cu reduce rea semnificativă a ratei de restenoză
clinică și angiografică. Deși eficientă, utilizarea stenturilor active farmacologic nu a reușit să
elimine în totalitate procentul de restenoză. Mai mult, tratamentul restenozei asociate acestor
tipuri de stenturi s -a dovedit a fi o provocare pent ru cardiologii intervenționiști [5] [6]. Utilizarea
progenitorilor celulelo r endoteliale ca nouă strategie combinată cu folosirea DES -urilor, în
prevenirea complicațiilor asociate stentării , constituie una dintre direcțiile actuale majore de
cercetare in domeniu.

2.2 Stadiul actual în întelegerea patogenezei reste nozei în stent
Elucidarea factorilor ce contribuie la restenoza în stent are o importanță deosebit ă atâ t prin
conota ția diagnostică cât și prognostică . Patogeneza restenozei cuprinde două procese majore
care determină inițirea si dezvoltarea ulterioară a acesteia : lezarea mecanică asociată procedurii
de implantare a stentului la nivelul segmentului stenozat și alterarea factorilor hemodinamici
locali a sociați curgerii datorată prezenței stentului in lumenul vasului , cu modificarea geometriei
locale.

4
2.2.1. Lezarea meca nică locală a vasului arterial ș i consecințele acestei a
Restenoza apare că răspuns la lezarea vasculară determinată de montarea stentului, proces
care generează o cascadă de interacțiuni celulare și moleculare cu implicarea a numeroși factori
vasoactivi, trombogeni și mitogeni.
La baza restenozei stă procesul de hiperplazie neointimală, fiind rezultatul activării c elulelor
musculare netede din media coronarelor , cu modificarea fenotipului din contractil în secretor,
urmată de proliferar ea și migrarea lor și a sintez ei și acumulării de constit uenți ai matricei
extracelulare, cu reducerea consecutivă a lumenului vascu lar. Aceste fenomene sunt mediate prin
intermediul reacțiilor dintre diverși factori de creștere, citokine, molecule de adeziune specifice
inflamatorii, hormone și factori mecanici, respectiv hemodinamici.

Fig.2. Reprezentare schematică a succesiunii principalelor evenimente determinante ale restenozei [1]

Procesul de restenoza în stent cuprinde mai multe etape, tratate separat în scopul elucidării
mecanismelor și elementelor fundamentale implicate, dar în realitate putern ic intricate și
interdependente [Figura 2]. În cadrul acestor etape intervin o serie de factori extracelulari care
mediază fiecare proce s implicat.

5
Etapa 1: Disecția plăcii aterosclerotice și denudarea (disfuncția) endotelială
Procedura angioplastiei cu montare de stent presupune inducerea lezării peretelui vascular cu
alterarea formei și dispoziției celulelor endoteliale care compun stratul intern , în contact cu
sângele. Fenomenul poartă numele de denudare endotelială și reprezintă prima etapă în inț ierea
restenozei , prin expunerea componetelor subendoteliale trombogenice precum factorul von
Willebrand și factorul tisular din cascadă coagulării la elementele circulante din sânge. Primele
celule care reacționează sunt trombo citele care, odată activate prin legarea de mole cule de
adeziune specifice aderă de peretele vasculat lezat și în același timp secretă prin procesul de
degranulare numeroase citokine și substanțe bioactive. În câteva secunde de la producerea
leziunii endot eliale, plachetele aderă de colagenul subendotelial prin receptorul plachetar specific
pentru colagen, glicoproteina Ia -IIa (GP Ia -IIA). Această interacțiune este stabilizată prin
factorul von Willebrand care permite trombocitelor să rămână atașate de pere te. Astfel, se
formează punți între membrană plachetar ă și structurile receptoare ale colagenului. În această
etapă particip ă: factorul von Willebrand, structurile receptoare ale colagenului specifice pentru
factorul von Willebrand și receptorul trombocita r specific pentru factorul von Willebrand
(glicoproteina Ib -IX). Tot pe suprafață trombocitelor se găsește și glicoproteina IIb, care leagă
fibrinogenul și mediază interacțiunea trombocit -trombocit. În plus, endoteliul lezat eliberează un
factor al coagulă rii, respectiv factorul III, cu rol în activarea altor factori ai coagulării (factorul
VII și X) și întreținerea cascadei hemostazei cu formarea ulterioară a cheagului de
fibrină [1][2][3].
Trombocitele prezintă în plus un rol esențial în inițierea și progresia hiperplaziei neointimale
prin eliberarea de citokine și factori mitogeni precum: factorul de creștere derivat din plachete
(PDGF), factorul de creștere a fibroblastilor (b -FGF), factorul de creștere și transformare beta
(TGF -β) și integrina αvβ3, toate acestea fiind molecule care stimulează migrarea și proliferarea
celulelor musculare netede vasculare [1][2][3].
Etapa 2: Declanșarea și întreținerea reacției inflamatorii
Pocesul de restenoză este de asemenea atribuit răspunsului inflamato r local indus de lezarea
vasculară, fenomen direct dependent de activarea moleculelor de adeziune celulară precum
selectinele, integrinele și imunoglobu linele. Rolul principal îl deține selectina -P, regăsită atât în
celulele endoteliale cât și în trombo cite. Această moleculă determină acumularea leucocitelor la
nivelul leziunii endoteliale asociată cu tromboză și inflamație. Prin intermediul ei se stabilesc

6
contacte mobile și permanente între leucocitele marginale și endoteliu. Rolul acestui fenomen
este de a permite activarea metabolică a leucocitelor aderate, intensificând dezvoltarea focarului
inflamator [1][2][3][4].
Leucocitele activate migrează la locul leziunii vasculare, acest proces fiind mediat de unele
molecule de adeziune precum : proteina che motactic ă pentru monocite (MCP -1), molecula de
adeziune intercelulară 1 (ICAM -1) și antig enul macrofagic (Mac_1). În urma alterării peretelui
vasului , nu numai celulele endoteliale dar și celulele musculare netede vasculare (CMNV)
exprimă ICAM -1 și molecula de adeziune celular ă vasculară 1 (VCAM -1), acestea jucând un rol
important în migrarea și proliferarea CMNV . De asemenea, proteinele din casca dă coagulării,
cum ar fi trombina și inhibitorul activatorului plasminogenului factorul tisular , pot fi i mplicate în
declanșarea răspunsului CMNV , prin influențarea proliferării, diferențierii și migrării acestora,
contribuind în mod activ la proc esul de hiperplazie neointimala [1].
În plus, studiile clinice au demonstrat faptul că nivelul de monocite circulante este direct
proporțional cu volumul hiperplaziei neointimale. Monocitele sunt activate prin interme diul unei
citokine (interleukinA 6) și contribuie și ele la îngroșarea neointimală prin generarea de specii
reactive de oxigen, prin producerea d e factori de creștere și chemotactici ce interacționează cu un
repertoriu larg de liganzi sau prin producția de metaloproteinaze matriceale care degradează
constituentii matricii extracelulare , facilitând în acest mod migrarea celulelor [1].
Etapa 3: Activarea, proliferarea și migrarea celulelor musculare netede (CMNV)
Hiperplazia neointimala este o condiție esențială în procesul de restenoza. În urmă lezării
endoteliale, trombocitele activate eliberează numeroși mitogeni și diferiți factori de c reștere
inclusiv tromboxan A2, serotonină, PDGF, b -FGF, și factorul de creștere insulin -like, stimulând
proliferarea celulară prin diferite mecanisme de semnalizare. În special, PDGF și VEGF (factorul
de creștere al endoteliului vascular) dețin un rol majo r în acest context, promovând comutarea
fenotipului CMNV de la cel contractil la cel secretor, capabil de diferențiere, proliferare și
sinte tizare de matrice extracelulară [1].
Proliferarea CMNV din medie începe în primele 24 de ore de la apariția leziunii vasculare
mecanice și continuă timp de cel puțin 2 săptămâni. Celulele musculare netede migrează în
intimă prin ruperea limitantei elastice interne, astfel că la o luna de evoluție sunt prezent e în
catitate foarte mare la locul injuriei. După 3 sau 4 luni este atins gradul maxim de hiperplazie
neointimala, proces favorizat și de sinteza adjuvantă și acumularea de matrice extracelulară. În

7
cele din urmă, după 6 luni sau mai mult, CMNV cu cara cter secreto r revin la fenotipul
contractil, mai departe creșterea neoin timala devenind nesemnificativă [1].
Etapa 4: Sinteză și acumularea de constituenți ai matricii extracelulare (ECM)
Matricea extracelulară oferă un cadru structural esențial d iferitelor proprietăți ale pereților
vasculari. Moleculele matricii extracelulare sunt compuse în principal din elastina, colagen,
proteoglicani și glicoproteine structurale.
Volumul ECM constituie elementul princi pal al restenozei și reprezintă > 50% din volumul
neointimei formate. Î n cadrul procesului de restenoză se modifică profilul fenotipic al CMNV ,
devenind proliferativ -secretoare și producând matrice extracelulară bogată în macromolecule
proteice fibroase de tipul proteoglicanilor (versican, bi glican și decorina), acid hialuronic și
colagen (tipul I și III). Proteoglicanul și acidul hialuronic sunt sintetizate de CMNV și participă
la reglarea permeabilității vasculare, a metabolismului lipidic și în tromboză. Sinteză de acid
hialuronic și versi can este influențată de factori de creștere pro -inflamatorii cum ar fi PDGF și
TGF -beta. Versicanul este hidr ofil, având proprietatea de a mă ri volumul neointimei formate [1].
Etapa 5: Regenerarea endotelială
În scopul de a inhiba inflamaț ia și proliferarea CMNV la nivelul leziunii vasculare ,
reendotelizarea precoce e crucială, fiind un mecanism de limitare a fo rmării hipeplaziei
neointimale. S-a crezut mult timp că regenerarea endotelială este un proces local realizat prin
proliferarea și migrar ea celulelor endoteliale din zonele adiacente, intacte ale intimei. Cu toate
acestea, a fost dovedit faptul că în sânge există celule progenitoare endoteliale circulante,
provenite din măduva osoasă hematogenă care au rolul de a acccelera re endotelizarea n ecesară în
urma denudării produse de lezarea mecanică din timpul procedurii [1]. Aceste observații au
deschis calea cercetărilor în direcția mobilizării și direcționării de celule endoteliale mature sau
progenitori la nivelul zonelor supuse implantului de stent, cu rezultate încurajatoare.
Figura 3 conține o reprezentare schematică a fenomenelor care se succed în procesul de
inițiere și dezvoltare a restenozei în stent, de la denudarea (disfuncția) endotelială până la
reendotelizarea reparativă.

8

Fig.3. Procesul de restenoză: de la denudare endotelială la reendotelizare [1]

2.2.2. Factorii hemodinamici si mecanici și rolul lor în procesul de resteno ză în stent
Monostratul endotelial, elementul cheie al intimei vascu lare, este localizat la interfaț a dintre
compartimentul sanguin ș i peretele vascular, fiind expus î n mod direct curgerii , respectiv
condițiilor hemodinamice locale.
Unul dintre cei mai importanți parametrii hemodinamici studiați in relație cu restenoza este
tensiunea de frecare la perete (wall shear stress – WSS ). WWS -ul la nivel arterial reprezintă
raportul dintre forța exercitată de pereții vasculari asupra coloanei de sange și componentelor
acesteia aflate în mișcare și invers, în direcția unui p lan tangent planului de curgere ; parametrul
este d eterminat de viteza de curgere ș i de prezența asimetriilor geometrice din interiorul vaselor.
Numeroase studii au demostrat rolul major al WSS -ului în homeostaza endotelială dar și în
dezvoltarea și localizarea plă cilor aterosclerotice, respectiv în determinarea localiză rii stenozelor .
Aceste observații au stat la baza stabilirii WSS -ului și a variației aestuia ca factori majori de risc
implica ți în procesul de restenoză.
La nivel arterial regăsim două tipuri de c urgere: laminară (în zone de vas drept) și turbulentă,
cea din urmă fiind caracteristică unor regiuni precum: zonele de curbură, ce le de emergență a
colateralelor , zonele de anastomoză termino -laterală în cazul unui by -pass sau porțiunil e stentate.
Comport amentul sângelui în profilul de curgere laminară asociază un flux unidirecțional și valori

9
mari ale WSS -ului. În schimb, profilul turbulent e însoțit de valori mici și ale acestui parametru
și include apariția la nivel de curgere a unor zone de separare, d e recirculare, de readerare la
perete, de stagnare a curgerii. Aceste fenomene contribuie la apariția disfuncției endoteliale că
prim efect și ulterior la inițierea și evoluția procesului de hiperplazie neointimala, cu diverse
consecințe: formarea plăcilo r de aterom, restenoz a în stent , tromboza în stent, oc luzia graftului
în by -pass, etc [7][8][9][10][11][12][13][14] .
Prezența stentului la nivelul vasului arterial induce modificări ale geometrie i 3D
intraluminale, creând condițiile regimului turbulent de curgere și determinând apariția unor
fenomene hemodinamice precum moficarea profilurilor de viteză a curgerii, scăderea WSS -ului
de-a lungul stru t-urilor stentului (componentele structurii mecani ce a stentului) și alterarea
distribuției locale a WSS -ului, cu progresia conse cutivă spre restenoza în stent [7][8][9][10 ].
Mai mult decât atât, cercetare a în domeniu a trecut la analiza și a unor factori mecanici
implicați în procesul restenotic , precum investigarea diverse lor situații corelate cu tehnica
implantării, cu dimeniunea strut -urilor, cu deformarea longitudinală, cu poziția rela tivă față de
pereții vasului, cu poziționarea necorespunzătoare a stentului sau cu eventuala fractură de stent și
a gradului implicării acestor aspecte în creșterea riscul ap ariției complicațiilor de natura celor
investigate în prezentul studiu [Figura 4] [11][12][13][14] . ..

Fig. 4 . Reprezentare schematică a principalilor deter minanți mecanici ai restenozei î n stent [14]

10

Cercetările au arat ăt în plus că endoteliul supus profilului de curgere turbulentă și cel supus
curgerii laminare prezintă răspunsuri diferite în termeni de expresie a genelor, de structură ,
formă, funcție și semnalizare moleculară intracelulară .
Tabelul 1 rezumă efectele regimului de curgere și a variației valorilor WSS -ului asupra
comportamnetului celulelor endoteliale și impactul acestor factori în dec lanșarea și întreținerea
restenozei.
Răspunsul celulelor endoteliale Flux laminar (WSS < 10
dyn/cm²) Flux turbulent (WSS ̴ ± 4
dyn/cm²)
Morfologie Elongate (în direcția curgerii) Rotunde
Distribuția filamentelor de actină Filamente lungi, paralele,
situate central, ordonat Filamente scurte, la periferia
membranei celulare
Proliferare/ sinteză AND/ mitoză Diminuat Amplificat
Migrare cellule Încetinit Accelerat
Permeabilitate Diminuat Amplificat
Expresia genelor Diminuat Amplificat
 Heterogenitatea expresiei
genelor Diminuat Amplificat
 Conexina 43 Diminuat Amplificat
 Factorul nuclear -kB Diminuat Amplificat
 c-fos Diminuat Amplificat
 e-Jun Diminuat Amplificat
 Molecula -1 de adeziune
intercelulaeră Diminuat Amplificat
 Selectina E Diminuat Amplificat
 Cadherina VE Diminuat Amplificat
Adeziunea leucocitară Diminuat Amplificat
Migrarea leucocitară transendotelială Diminuat Amplificat
Stres oxidativ/ Radicali liberi de O 2 Diminuat Amplificat
Neoateroscleroza Relativ rară Relativ frecventă
Tabel 1 . Răspunsul en dotelial la regimul de curgere ș i WSS -ul asociat (Conexin 43, Cadherina VE – proteine de la
nivelul joncț iunilor intercelulare; factorul nuclear -kB, c-fos, c -Jun – factori de transcr ipție cu rol în prolifererea
celulară ; Selectina E – moleculă de adeziune ) [9]

11
2.3. Influența tipului de stent ales pentru revascularizare în procesul d e restenoză
În prezent, angioplastia percutană cu montare de stent este pricipala și cea mai importantă
metodă de tratament a bolii coronariene și a complicațiilor ei, fiind foarte frecvent practicată ca
și alternativă superioară trombolizei și mai puțin riscantă decât bypass -ul aorto -coronarian.
Stenturile coronariene sunt împarțite în două mari categorii : stenturile metalice și stenturile
active farmacologic. Pe lângă acestea, au mai apărut noi tipuri precum stent -grafturile sau
stenturile bioresorbabile (mai bine tolerate de organism, dar supus e riscului de restenoză prin
remodelare a vasculară determinată de pierdere a precoce a suportului metalic) [15][16].
Angiop lastia coronariană cu implantare de stent este eficientă pentru ameliorarea
simptomelor în cazul pacienților cu boală coronariană uni – sau multivasculară, chiar și atunci
când este aplicată unor stenoze cu risc înalt . Stentar ea coronariană este indicată pacienților cu
angină pectorală stabilă, celor cu angină instabilă, cu leziuni coronariene critice, cu dureri
persistente în ciuda tratamentului farmacologic maximal, celor cu by -pass care au dezvoltat
leziuni aterosc lerotice pe grafturile venoase, în ocluzii totale cronice și pacienți lor cu infarct
miocardic în fază acută (revascularizarea la aceștia trebuie pra cticată într-un anumit interval de
timp, optim în primele 6 ore de la debutul simptomelor, p ână la maxim 12 ore). Stentarea
coronariană se recomandă și în cazurile în care angioplastia cu balon se soldează cu risc crescut
de ocluzie vasculară prin dise cție sau recul al plăcii de aterosc leroză post -dilatare cu balon
(stentare de salvare ) sau în cazul în care există rezultate suboptim ale după angioplasti a cu balon
[5][17].
Există o serie de indicații pentru implantarea stenturilor active farmacologic, în prezent de
clasa IIa, nivel de evidenț ă C: vase mici, ocluzii totale cronice, diabet zaharat insulino –
dependent, leziuni pe grefe de by -pass, boală multivasculară, trunchi principal neprotejat,
restenoză intra -stent . Există autori care consideră stentarea trunchiului principal coronarian
neprotejat doar în absența altei modalități de revascularizare (de exemplu, c ând chirurgia cu by –
pass prezintă risc perioperator crescut ). Ghidurile European și American contraindică, de
asemenea, intervenția percutanată cu stent de orice fel la pacienții cu leziune importantă de
trunchi comun eligibili pentru tratament chirurgical. Conform ghidurilor, intervenția percutanată
de trunchi comun este admisă în anumite situații limitate, precum infarct miocardic acut cu
ocluzie la nivelul trunchiului, leziune indusă la angioplastie în alt teritoriu care necesită
intervenție de urgență la nivelul trunchiului comun, stenoză de trunchi prote jat post -bypass cu

12
disfuncție parțială de grefon, leziune de trunchi comun neprotejat la pacienții cu risc înalt sau
contraindic ație pentru by -pass coronarian [5][17]. Tabelul 2 cuprinde principalele recomandări
privind alegerea tipului de stent în cazul optării pentru intervenție coro nariană percutană .
Utilizarea DES în detrimentul BMS
(consideraț ii privind eficiența) Utilizarea BMS în detrimentul DES
(considerații de siguranță)
 Afectarea arterei coronare stângi
 Vase de diminesiuni mici
 Restenoză în stent
 Leziuni lungi
 Diabet zaharat
 Leziuni la bifurcații
 Leziuni multiple
 Grefoane venoase (vena safenă)  Intoleranța sau complianța redusă fata de
dubla antiagregare plachetară
 Risc crescut de sângerare
 Intervenții chirurgicale în primele 3 luni
după procedură cu necesitatea întreruperii
tratamentului antiagregant

Tabel 2. Indicații privind alegerea tipului de stent [17]
În ceea ce prive ște asocierea cu fenomenul de rest enoză , stenturile metalice (BMS)
prezintă urmatoarele caracteristici: sunt asociate cu o rat ă mare de restenoză (30 -35%) , permit o
reendotelizare completă, fiind încorporate în peretele vascular și nu necesită tratament
antiagregant cronic (între o lună și 12 luni) [16].
Pe de altă parte, stenturile active farmacologic (DES) prezintă următoarele caracteristici :
sunt căptușite cu o substanță medic amen toasă (imunosupresoare –everolimus, sirolimus,
zotarolimus sau citostatice – paclitaxel) care pr evine proliferarea neointimală, sunt asociate cu o
rată mai mică de restenoză (5 -7%) și împiedică reendotelizarea, ceea ce pe de o parte previne
restenozarea, dar pe de altă parte lasă scheletul metalic descoperit, vulnerabil la tromboză tardivă
pe stent . Principalele stent uri active farmacologic folosite în practică sunt: Cypher (sirolimus),
Taxus Express și Taxus Liberte (paclitaxel), Endeavor (zotarolimus), Xience/Promus
(everolimus) și Janus (tacrolimus) . De asemenea, aceste stenturi necesită dublă antiagregare cel
puțin 12 luni cu aspirină și clopidogrel sau plasugrel, ticagre lor (antagoniști ai receptorilor
plachetari IIb/IIIa) , terapia antiplachetară cronică fiind asociată cu un risc crescut de sângerare ,
astfel că implantarea stenturilor active farmacologic este de evitat pacienților cărora urmează să
li se efectueze inter venții chirurgicale extracardiace majore cu precădere în primele trei luni după
procedură (implatarea stenturilor metalice devenind o opțiune mai sigură). Mai mult decât atât,
DES -urile furnizează î n mod continuu age ntul antiproliferativ arterei coronare, ale cărui efecte
pe termen lung asupra endoteliul ui coronarian nu sunt cunoscute [16].

13
Cauzele restenozei legate de stent sunt multiple, pentru elucidarea lor fiind necesară și
investigarea diverselor situați i corelate cu tehnica implantă rii, cu dimen iunea strut -urilor, cu
deformarea longitudinala , cu eventuala fractură a stentului sau cu poziționarea
necorespunză toare a stentului. De asemenea, în cazul restenozei asociate stenturilor active
farmacologic pot fi incriminați și factori precum rezistența la medicația antiproliferativă sau
acoperirea neuniformă cu agent medicamentos a structurii stentului.
Mecanismul restenozei în cazul BMS și DES diferă în linii mari : restenoza asociată
stenturilor metalice simple apare p rin proliferare neointimală cu migrarea celulelor musculare
netede , un proces reparativ fiziologic, dar exagerat în cazul BMS; mecanismul resteno zei
asociate stenturilor active farmaco logic este variabil , inclu zând predominant proliferare a
celulară (limfocite T) și formarea depoz itelor de fibrină, datorită unei reacții cronice inflamat orii
asociate DES [18].
În cazul stenturilor metalice restenoza apare ca un mecanism difuz , în timp ce în cazul DES
aceasta este focală (sub 10 m m), cu alternarea zonelor de restenoză avansată cu cele în care
lipsește cu desăvârșire [18]. Tabelul 3 conține o sumarizare a principalelor caracteristici ale
țesutului restenotic după implantarea de BMS comparativ cu DES .

Caracteristicile
restenozei în cazul BMS Caracteristicile restenozei în
cazul DES
Caracteristici imagistice
 Morfologia restenozei
(angiografie)
 Proprietățile țesutului
(tomografie în coerență
optică)  Modelul difuz mai
frecvent
 Țesut omogen mai
frecvent  Modelul focal mai
frecvent
 Țesut heterogen mai
frecvent
Caracteristici histologice
 Celularitatea țesutului
muscular
 Inflamația arterială
 Endotelizare completă
 Prezența trombului
 Neoateroscleroza  Hipercelular

 Ocazional
 3-6 luni
 Ocazional
 Relativ rară  Hipocelular

 Frecvent
 Până la 48 de luni
 Ocazional
 Relativ frecventă
Tabel 3. Comparație între principalele caracteristici ale țesutului restenotic după implantarea de BMS și DES [18]

14

2.4. M etode actuale de investigație și diagnostic a restenozei în stent
Principalele metode de dia gnostic ale restenozei în stent sunt următoarele: aspecte le clinice,
electrocardiografia , ecocardiografia de stres, angiografia CT, rezonanța magnetică,
angiocoronarografia , tomografia în coerență optică , ultrasonografia intravasculară și endoscopia
coronariană.
2.4.1 Angiografia coronariană
Criteriul cel mai des utilizat pentru definirea restenozei angiografice este reprezentat de
aparitia unei stenoze >50% în zona dilatată de stent la un interval de urmă rire de 6 luni după
procedură. Deși considerată ―gold -standard‖ pentru evaluarea stenozelor coronariene, în cazul
restenozelor, investigația nu este fără ero are, mai ales datorită caracterului subiectiv (apare riscul
de supra – sau subestimare a leziunilor). Folosirea angiografiei cantitativ e poate furniza o
evaluare mai obiectivă prin prelucrarea digitală a imaginilor și m ăsurarea diametr elor arterial e
[1][18] [19].
Deși angiografia coronariană este procedura de elecție pentru identificarea resteno zei, există și
alte tehnici imagistice moderne precum ultrasonografia intravasculară și tomografia în coerență
optică, care au îmbunătățit abilitatea de vizualizare a restenozei și estimarea cantitativă a
grosimii neointimale, volumului neointimal și a diametrului minim al lumenului[1][18].

Fig.5. Angiocoronarografie efect uată unui pacient cu restenoză î n stent (diametrul minim luminal de 0,89 mm,
diametrul vasului de referință de 3.2 mm și gradul de stenoză de 72% ) [18]

15
2.4.2. Ultrasonografia intravasculară (IVUS – intravascular ultrasound)
Această metodă joacă un rol important în înț elegerea factorilor mecanici care contribuie la
dezvoltarea restenozei în stent. Spre exemplu, ultrasonografia intravasculară detectează preze nța
neointimei, expandarea insuficientă a stentului , deformarea acestuia etc. În plus, faptul că se
poate evidenția limitanta elastică externă diferențiată de structura metalică a stentului , constituie
un avantaj în evaluarea dimensiunii vasului, cu posibi litatea ajustării gradului de expandare. De
asemenea, prin intermediul acestei investigații se pot determina diverși parametrii hemodinamici
precum viteza de curgere și presiunea în segmentul analizat, putându -se calcula și rezerva de flux
coronarian (FFR) , cu caracter predictor [18][20].
2.4.3. Tomografia în coerență optică (OCT – optical coherence tomography)
Această metodă permite obținerea unor imagini digitale cu rezoluții spațiale ridicate și
diferențieri clare ale diverselor țesuturi investigate , cu evidențierea neointimei și a distribuției
strut-urilor care alc ătuiesc structura metalică a stenturilor. Mai mult decât atât, tehnica oferă
informații reale asupra caracteristicilor celulare ale hiperplaziei neointimale (hipo -, hipercelulară,
structură omogenă/heterogenă etc.), decele ază eroziunile, trombii, depozitele lipidice,
acum ularea ma crofagelor etc ., fapt care joacă un rol important în procesul de luare a decizi ei
clinic e și în cons iderațiile privind prognosticul [1][18].

Fig.6. Imagini de tomografie în coerență optică ale restenozei în stent : A- hipeplazie neointimală uniformă, B –
hipeplazie neointimală uniformă cu prezența microvasculaturii [1]

2.4.4. Tehnici de analiză hemodinamică
Metodele imagistice moderne permit obținerea unor imagini clare ale țesuturilor și valori
exacte ale unor parametrii cardiovasculari investigați. Pentru o bună înțelegere a fenomenelor
care apar în sistemul cardiovascular, au fost dezvoltate de -a lung ul timpului o serie de metode

16
imagistice, experimentale și computaționale care pot oferi rezultate de o calitate superioară, în
strânsă corelație cu starea fiziologică sau patologică a pacientului.
Metodele computaționale utilizate în simularea curge rii sângelui prin tr-o arteră coronară oferă
o alternativă numerică noninvazivă a analizei hemodinamice a pacientului investigat. Tehnicile
CFD (Computational Fluid Dynamics) permit investigarea numerică a diferitelor tipuri de
segmente vasculare, de comple xitate variabilă [21][22].
În funcție de complexitatea investigației și de modul de valorificare a rezultatelor numerice,
se disting două tipuri de parametrii analizați în curgerea cardiovasculară:
a) parametrii hemodinamici: tensiunea de frecare la p erete (Wall Shear Stress – WSS ), câmpul
de presiune (căderea de presiune), câmpul de viteză (viteza de curgere) și debitul sanguin .
b)parametrii medicali asociați cuantificării gradului de severita te a patologiei cardiovasculare:
fractional flow reserve (FFR) , lesion flow coefficient, hype remic s tenosis resistance index ș i
residence time [21][22].
Utilizarea acestor parametrii investigați prin metode numerice (computaționale) , cu precădere
a WSS -ului, permit o mai bună înțelerege a mecanismelor care stau la baza ințierii și formării
procesului de restenoză comparativ cu celelalte tehnici, care prezintă limitări în acest aspect.

2.5. S oluții actuale în tratamentul restenozei în stent
În general, restenoza post -angioplastie cu balon se tratează prin implantare de stent, în timp ce
restenoza în stent se tratează prin tehnica ― cutting balloon ‖, urmat ă de expandare a
corespunzătoare cu balon , sau prin poziționarea locală a unui alt stent . Bra hiterapia
intracoronariană reprezintă singurul tra tament non -invaziv, recomandat pentru restenoza în stent.
Revascularizarea chirurgicală prin bypass aorto -coronarian ocupă și ea un rol important în acest
domeniu , având în vedere complexitatea modificărilor anatomice din restenoze [17].
Ghidul AHA/ACC din 2011 cuprinde o serie de recomandări privind posibilitățile de
tratament al leziunilor restenotice :
a) în cazul pacien ților care dezvoltă restenoză clinică dupa angioplastia cu balon ar tr ebui
utilizate BM S-urile sau DES -urile, dacă pacientul tolerează dubla antiagregare plachetară iar
condițiile anatomice arteriale sunt favorabile. (Clasa I ; Nivel de evidență B) [17]

17
b) în cazul pacien ților care dezvoltă restenoză clinică dupa angioplast ia cu implantarea de BMS
ar trebui utilizate DES -urile, dacă pacientul tolerează dubla antiagregare plachetară iar condițiile
anatomice arteriale sunt favorabile. (Clasa I ; Nivel de evidență A) [17]
c) în cazul pacien ților care dezvoltă restenoză clinică dupa angioplastia cu implantarea de DES
se pot utiliza : angioplastia cu balon, BMS sau DES conținând același agent medicamentos
antiproliferativ , dacă pacientul tolerează dubla antiagregare plachetară iar condițiile anatomice
arteriale sunt favorabile. (C lasa IIb ; Nivel de evidență C) [17]
d) aterectomia rotațională poate fi utilizată în cazul leziunilor calcificate care fac imposibilă
avansarea distal a cateterului cu balon sau care nu pot fi dilatate adecvat înaintea implantării
stentului. (Clasa IIa ; Nivel de evidență C ) [17]

2.6. Concluzii
Restenoza coronariană în stent este la ora actuală cel mai redutabil obstacol din cardiologia
intervențională, studierea aspectelor patogenice, clinice, diagnostice și terapeutice ale acesteia
fiind una dintre preocupările de bază ale cercetării în domeniul cardiovascular.
Procesele care generează restenoza sunt complexe și evoluează secvențial: denudarea
endotelială extinsă prin leziune mecanică, tromboza , activarea, migrarea și proliferarea cel ulelor
musculare netede, sinteza și acumularea de matrice extracel ulară și insti tuirea hiperplaziei
neointimale, ca patern fiziopatologic și morfopatologic.
În ceea ce privește diagnosticul restenozei în stent, deși la ora actual ă există mai multe
metode modern e de investigație (angio grafia CT, tomografia în coerenț ă optică, ultrasonografia
intravasculară etc.), angiocoronarografia este considerată cea mai adecvată tehnică pentru
alegerea oportunităț ii terapeutice, permițând cuantificarea lezională și alegerea soluțiilor
individualizate de revascularizare.
Până acum au fost identificate și puse în aplicare mai multe tehnici care să permită tratarea
leziunilor restenotice, diversele limitări ale acestora fac însă necesară continuarea cercetării în
domeniu, în scopul găsirii unor strategii optime de tratament, pe baza caracteristicilor clinice și
anatomic e asociate pacientului. Mai mult, în ceea ce privește mijloacele de prevenție a
restenozei, o serie de studii se află la ora act uală în desfășurare și vizează posibilitatea evitării
instalării procesului de restenoz ă în stent prin diverse metode precum: utilizarea progenitorilor
celulelor endoteliale ce favorizează vindecarea intimei, direcționarea acestora sau a agenților

18
antiproliferativi la nivelul leziunii stentate sub influența câmpului magnetic (îmbunătățindu -se
astfel concentrația și distribuția medicamentoasă locală), optimizarea stenturilor bioresorbabile,
utilizarea tehnicilor specific e terapiei genice, etc.
BIBLIOGRAFIA GENERALĂ (o parte)

1. Tintoiu Ion C, Popma Jeffrey J, Jang -Ho Bae, Rivard Alain, Galassi Alfredo R, Cristian Gabriela,
Coronary stent restenosis , Ed. Academiei, Bucuresti, 2012, pag. 47 -109, 363 -473.
2. Weintraub WS, The Pathophysiology and Burden of Restenosis , The American Journ al of
Cardiology, Vol 100 (5A) September 3, 2007
3. Schiele TM, Current understanding of coronary in -stent restenosis. Pathophysiology, clinical
presentation, diagnostic work -up, and management , Z Kardiol 94:772 –790, 2005.
4. Marco AC, Daniel IS, Molecular Basi s of Restenosis and Drug -Eluting Stents, Circulation
111:2257 -2273, 2005.
5. http://proceduri.romedic.ro/stenturile -coronariene , Accesat 08.09.2015.
6. Simard T, Hibbert B, Ramirez FD, Froeschl M, et al. The Evolution of Coronary Stents: A Brief
Review Canadian Journal of Cardiology 30 (2014) 35e45.
7. Murphy J, Boyle F, Predicting neointimal hyperplasia in stented arteries using time -dependant
Computational fluid dynamics, Computers in Biology and Me dicine 40(2010)408 –418.
8. Neal AS, Restenosis following implantation of bare metal coronary stents: pathophysiology and
pathways involved in the vascular mresponse to injury, Advanced Drug Delivery Reviews 58:
358– 376, 2006.
9. Chiu J -J, CHIEN S, Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological
Basis and Clinical Perspectives, Physiol Rev 91: 327 –387, 2011.
10. Gay A, Zhang LT, Numerical studies on fluid –structure interactions of stent deployment and
stented arteries. Engineering with Compute rs (2009) 25:61 –72.
11. Kolandaivelu K, Swaminathan R, Gibson W, Kolachalama V , Nguyen -Ehrenreich K, Giddings
V, Coleman L., Wong G., Edelman R., Thrombogenicity Early in High -Risk Interventional
Settings Is Driven by Stent Design and Deployment and Protected by Polymer -Drug Coatings.
Circulation. 2011;123:1400 -1409.
12. Balakrishnan B., Tzafriri A., Arifin D., Edelman E., Luminal flow patterns dictate arterial drug
deposition in stent -based delivery. Journal of Controlled Release 133 (2009) 24 –30.
13. Liepscha D., Bal assob A., Bergerb H., How local hemodynamics at the carotid bifurcation
influence the development of carotid plaques. Perspectives in Medicine 1, 132 —136, 2012.

19
14. Koskinas KC, Chatzizisis YS, Antoniadis AP, Giannoglou GD, Role of Endothelial Shear Stress
in Stent Restenosis and Thrombosis Pathophysiologic Mechanisms and Implications for Clinical
Translation, Journal of the American College of Cardiology Vol. 59, No. 15, 2012.
15. http://www.mymed.ro/stentul -coronarian.html , Accesat 08.09.2015.
16. http://mymed.ro/stenturi -metalice -vs-stenturi -active -farmacologic.html , Accesat 08.09.2015.
17. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention A Report of the
American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Journal o f the
American College of Cardiology Vol. 58, No. 24, 2011 .
18. Current Treatment of In -Stent Restenosis Fernando Alfonso, MD, PHD,* Robert A. Byrne, MB,
BCH, PHD,yz Fernando Rivero, MD,* Adnan Kastrati, MDyz Journal of the American College
of Cardiology Vol. 63, No. 24, 2014 .
19. Mehran R, Dangas G, Abizaid A, et al. Angiographic Patterns of In Stent Restenosis,
Classification and Implication for Long -Terme Outcome. Circulation 1999;100:1872 -1878.
20. Mintz GS. Clinical Utility of Intravascular Imaging and Physiology in Coronary Artery Disease,
JACC. vol.64 , no 2, 2012.
21. Soulis JV, Farmakis TM, Giannoglou GD, Louridas GE. Wall shear stress in normal left coronary
artery tree, Journal of Biomechanics 39 (2006) 742 –749.
22. Fox RW, McDonald AT, Pritchard PJ, Introduction to Fluid Mechanics , 6th ed, Wiley Publisher,
2004, ISBN: 0471202312, pp.19 -23.