Interventia Rinichiului In Etiopatogenia Hipertensiunii Arteriale Esentiale

CUPRINS

I. Parte generală

1. Introducere – Motivația alegerii temei……………………………………….5

2. Clasificarea hipertensiunii arteriale esențiale………………………………8

3. Natremia și natriureza în hipertensiunea arterială esențială…………12

3.1. Natremia și natriureza în HTA – importanță…………………12

3.2. Aportul alimentar de sare……………………………………………14

3.3. Capacitatea natriuretică genetic determinată…………………16

3.4.Sensibilitatea la sare……………………………………………………17

3.5. Transportul transmembranar al sodiului……………………….18

3.6. Sistemele vasodepresoare și efectul natriuretic……………..21

3.6.1. Prostaglandinele……………………………………………21

3.6.2. Sistemul kalikrein-kinină………………………………..22

3.6.3. Lipidele hipotensoare…………………………………….24

4. Implicarea glomerulovasculară renală în patogeneza hipertensiunii arteriale esențiale……………………………………………………………………………….25

5.Ipotezele clasice ale mecanismelor patogenice hipertensive renale……………………………………………………………………………………………….27

5.1. Mecanismul reglării rinichi-volemie-presiune (Natriureza de presiune)……………………………………………………………………………..27

5.2. Ipoteza heterogenității populației de nefroni…………………28

6. Sistemul Renină – Angiotensină – Aldosteron și balanța de sodiu………………………………………………………………………………………………..29

7. Alte mecanisme patogenice ale HTA legate de rinichi și capitalul de sodiu………………………………………………………………………………………………..37

7.1. Intervenția hiperinsulinemiei în capitalul de sodiu al organismului și hipertensiunea arterială esențială………………………….37

7.2. Relația hiperleptinemie/hiperinsulinemie – date actuale…39

7.3. Relația acid uric – număr de nefroni în patogenia hipertensiunii arteriale esențiale………………………………………………….42

7.4. Disfuncția endotelială – implicații în hipertensiunea arterială esențială………………………………………………………………………44

8. Terapia hipertensiunii arteriale esențiale – date actuale cu implicații patogenice…………………………………………………………………………………………47

8.1. Obiectivele tratamentului……………………………………………48

8.2. Decizia de începere a tratamentului antihipertensiv……….49

8.3. Măsurile generale ale terapiei antihipertensive……………..49

8.4. Terapia farmacologică……………………………………………….51

8.4.1. Diureticele…………………………………………..52

8.4.2. Betablocantele……………………………………..53

8.4.3. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei……………………………………………………………………………………..53

8.4.4. Antagoniștii receptorilor angiotensinei……55

8.4.5. Inhibitorii direcți ai reninei……………………55

8.4.6. Blocanții influxului de calciu…………………55

8.4.7. Vasodilatatoarele………………………………….57

8.4.8. Inhibitorii receptorilor de endotelină……….57

II. Parte specială……………………………………………………………………..60

1. Introducere…………………………………………………………………………..61

1.1. Criterii de includere…………………………………………………..61

1.2. Criterii de excludere…………………………………………………..62

2. Obiectivele studiului……………………………………………………………..64

3. Material și metodă…………………………………………………………………66

3.1. Alegerea loturilor………………………………………………………66

3.2. Evaluarea pacienților…………………………………………………68

3.3.Structurarea datelor obținute……………………………………….73

3.4. Analiza statistică – date generale………………………………..75

4. Rezultate și discuții……………………………………………………………….77

4.1. Analiza inițială a lotului de hipertensivi……………………….78

4.2. Partea I studiu…………………………………………………………..88

4.3. Partea a II-a studiu…………………………………………………..135

4.4. Partea a III-a studiu………………………………………………….153

5. Concluzii……………………………………………………………………………171

6. Ghid de terapie a hipertensiunii arteriale esențiale…………………..181

7. Anexa………………………………………………………………………………..188

8. Bibliografie………………………………………………………………………..193

8.1. Bibliografie parte generală……………………………………….193

8.2. Bibliografie parte specială

9. Abrevieri……………………………………………………………………………210

10. Lista lucrărilor publicate…………………………………………………….211

1. INTRODUCERE – MOTIVAȚIA ALEGERII TEMEI

Hipertensiunea arterială esențială este o importantă problemă de sănătate publică și cea mai frecventă cauză de morbiditate și mortalitate în societățile dezvoltate conform studiului Framingham [1].

Numărul estimat al adulților cu hipertensiune arterială esențială din lume era de 972 milioane în anul 2000, dintre care 333 milioane în țările dezvoltate economic și 639 milioane în țările în curs de dezvoltare [2].

Până nu demult prevalența HTA în lume era estimată la aproximativ 20%, date mai recente [3] apreciază că, datorită tendinței de creștere a frecvenței hipertensiunii în țările în curs de dezvoltare, prevalența actuală a HTA în lume se situează în jurul valorii de 30%. Date din anul 2003 arătau o prevalență medie a HTA în Europa de 44% – mai mare decât în SUA , unde se înregistrau valori de 27% [4]. În ansamblu, la nivel mondial, cea mai înaltă frecvență a HTA s-a consemnat în Europa de Est și în regiunea America Latină/Caraibe [3].

Răspândirea bolii pe glob este inegală, fiind influențată de diferiți factori cum ar fi condițiile socioeconomice, mediul geografic și compoziția solului sau a apei potabile, iar frecvența este în creștere datorita mijloacelor moderne de tratament și creșterii duratei de viață a pacienților cu afecțiuni cardiovasculare.

Conform datelor publicate de un raport OMS 2002, referitor la țările est europene, România ocupă locul al patrulea după Bulgaria, Letonia, Estonia în ceea ce privește mortalitatea prin boli cardiovasculare [5] iar date furnizate de experimentul DRG în România arată că hipertensiunea a fost cea de-a doua problemă de patologie ca frecvență la nivel național, în spitalele din România, în anul 2003 (2,67% din cazuri, ocupând locul 5 în topul bolilor cu cel mai mare număr de zile de spitalizare [6].

Incidența HTA în România este de 40,1% cu un procent mai mare al HTA nou diagnosticate comparativ cu HTA diagnosticată anterior (22,9% versus 17,2%) conform studiului național SEPHAR – Studiul de prevalență a hipertensiunii arteriale și evaluarea riscului cardiovascular în România [7].

Implicarea rinichiului în patogeneza hipertensiunii așa zise “esențiale” (HTAE) este obiectul a numeroase studii de cercetare fundamentală. Tot mai mulți autori consideră ca participarea rinichiului este primordială și se produce pe un fond de predispozitie genetică.

Totuși, la nivel de macrosistem, în patogeneza HTA nu s-a depășit încă etapa anilor ’60 când Page a lansat teoria multifactorială sau “teoria mozaicului”, care atestă heterogenitatea patogenică a HTA în inițierea, menținerea și progresia bolii. Principalii factori patogenici care intervin sunt cei genetici, hemodinamici, neurogeni, sodiul, factorii endocrini și umorali, reactivitatea vasculară. Nu s-a identificat încă secvența intervenției acestor factori, fiecare dintre ei putând iniția creșterea tensională, mentinută apoi prin intrarea în joc a celorlalți factori într-o ordine variabilă [8].

Rolul rinchiului în HTA, intuit de Traube încă din 1871, a fost amplu demonstrat ulterior.

În 1972 Guyton enunța teoria conform căreia “rinichiul este anormal în HTA esențială încă de la inițiere” [9]. În 1989 tot el vorbește de natriureză ca element fundamental dovedind că HTA necesită afectare renală pentru a persista.

Timp de 30 de ani teoriile lui Guyton au fost puse la îndoială pentru că nu s-au descoperit modificări anatomice renale la debutul HTA esențială. În ultimii ani însă, se constată o revenire tot mai hotarâtă către aceste teorii deoarece s-a dovedit că există modificări funcționale renale cuantificabile ce preced HTA: indicele de rezistivitate renală este crescut. În plus, s-a dovedit că măsurarea indicelui de rezistivitate renală la pacienții cu tensiune arterială normală și părinți hipertensivi demonstrează valori crescute față de normal.

În ce privește teoria “Rinichiul – cauză a hipertensiunii arteriale”, sau “Hipertensiunea arterială urmează rinichiului”, există două elemente cu determinism genetic ce stau la baza acestei concepții [10,11]:

Alterarea natriurezei de presiune și

Vasoconstricția renală excesivă (care influențează la rândul ei natriureza).

Guyton considera că mecanismul fundamental pentru controlul pe termen lung al TA este alterarea mecanismului de excreție renală a sodiului [9]; Scăderea capacității natriuretice – genetic determinată – duce la creșterea volemiei și, secundar, a debitului cardiac (DC) [10]; HTA inițial volumdependentă se transformă în HTA persistentă prin creșterea rezistenței vasculare periferice (RVP).

Tot Guyton este cel ce pledează pt determinismul genetic al HTA, mediat prin intermediul modificărilor renale precodificate genetic: “Rinichiul programat genetic pt HTA, va face HTA indiferent, și deasupra altor sisteme de adaptare” [10]. În sprijinul acestei teorii există studii care au dovedit că transplantarea unui rinichi hipertensiv la un bolnav normotensiv va fi urmată de dezvoltarea HTA a primitorului. De asemenea, s-a constatat remisiunea HTA dupa transplantul renal cu rinichi normal [12].

2. CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE

Relația continuă dintre tensiunea arterială esențială și riscul cardiovascular, până la valori ale tensiunii sistolice și diastolice de 115-110 mm Hg, respectiv de 75-70 mm Hg [13], face ca termenul de hipertensiune să fie discutabil din punct de vedere științific, iar clasificarea sa, arbitrară.

Ghidurile inițiale ale Joint National Committee (JNC) nu luau în considerare tensiunea sistolică și hipertensiunea sistolică izolată în clasificarea hipertensiunii, însă un mare număr de studii observaționale au demonstrat că morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară se află în relație directă atât cu tensiunea sistolică, cât și cu cea diastolică [13]. Astfel, clasificarea hipertensiunii utilizată în Ghidul ESH/ESC 2003 a fost menținută (Tabel 1), cu următoarele precizări:

• valoarea prag pentru hipertensiune va fi considerată în funcție de riscul cardiovascular individual. La o anumită valoare a tensiunii arteriale pentru pacienții cu risc înalt se va iniția terapia în timp ce aceeași valoare la pacienții cu risc scăzut va fi considerată acceptabilă, iar intervenția terapeutică va fi temporizată;

• atunci când valorile tensiunii sistolice și diastolice ale unui pacient se încadrează în categorii diferite, se ia în considerare categoria cea mai înaltă pentru clasificare și decizia de tratament ca și pentru aprecierea eficienței acestuia;

• hipertensiunea sistolică izolată va fi clasificată (grad 1, 2, 3), corespunzător cu aceleași valori ale tensiunii sistolice folosite pentru tensiunea sistolo-diastolică, cu condiția ca tensiunea distolică să fie < 90 mm Hg și cu precizarea că asocierea cu o tensiune diastolică scăzută reprezintă factor de risc adițional.

Tabel 1. Definiția și clasificarea tensiunii arteriale [14]

Ghidurile de hipertensiune ale JNC 7 publicate în 2003 au reunit categoria tensiunii arteriale normale cu cea a tensiunii normal-înalte într-o singură entitate numită “prehipertensiune” [15] (Tabel 2), iar hipertensiunea a fost definită ca tensiunea arterială sistolică > 140 mm Hg sau tensiune arterială diastolică > 90 mm Hg și a fost divizată în două stadii:

• Stadiul 1 include pacienți cu TA sistolică 140-159 mm Hg sau TA diastolică 90-99 mm Hg

• Stadiul 2 include pacienți cu TA sistolică > 160mm Hg sau TA diastolică > 100 mm Hg.

Această terminologie nu a fost preluată însă și de comitetul ESH/ESC deoarece, pe de o parte termenul de “prehipertensiune” ar crea anxietate și abuz de servicii medicale în cazul multor subiecți, iar pe de altă parte, s-a demonstrat că riscul de a dezvolta hipertensiune este net mai mare la subiecții cu TA normal înaltă comparativ cu cei cu TA normală.

Tabel 2. Clasificarea tensiunii arteriale după JNC 7 [14]

Tensiunea arterială accelerată este caracterizată de valori foarte mari ale tensiunii arteriale (valoarea diastolică peste 120 mm Hg) asociate cu hemoragii retiniene și exudate (retinopatia Kimmelstiel-Wilson grad 3). Dacă nu este tratată tensiunea arterială accelerată progresează frecvent către hipertensiunea malignă care este caracterizată de edem papilar (retinopatia Kimmelstiel-Wilson grad 4).

Stratificarea riscului în hipertensiunea arterială esențială

Valorile tensionale nu sunt singurele și principalele variabile determinate pentru stabilirea necesității și tipului de tratament în hipertensiune. Ghidurile EHC-ESC de hipertensiune subliniază importanța cuantificării riscului cardiovascular total la pacientul hipertensiv (Fig 1) deoarece în funcție de nivelul acestuia se hotărăsc obiectivele tratamentului, valorile prag și strategia de tratament.

Fig 1. Stratificarea riscului cardiovascular [14]

Riscul estimativ de morbiditate și mortalitate cardiovasculară pe 10 ani este aproximat prin termenii “ scăzut”, “moderat”, “înalt” și “foarte înalt” iar termenul “adițional” este folosit pentru a sublinia că riscul relativ este mai mare decât riscul mediu la toate grupele.

Pentru stratificarea riscului se folosesc mai multe variabile clinice, paraclinice și demografice reprezentate de factorii de risc, afectarea organelor țintă și diagnosticul de diabet și alte condiții clinice asociate (Tabel 3).

Tabel 3. Factori care influențează prognosticul HTA după [14]

3. NATREMIA ȘI NATRIUREZA ÎN HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ESENȚIALĂ

3.1. NATREMIA ȘI NATRIUREZA ÎN HTA – IMPORTANȚĂ

Așa cum am arătat mai sus, alterarea mecanismului de excreție renală a sodiului (natriureza) este elementul fundamental de control pe termen lung al tensiunii arteriale, hipertensiunea necesitând afectare renală pentru a persista.

Sensibilitatea la sare, determinismul genetic al capacității natriuretice dar și jocurile volemice și natriureza, în care rinichiul joacă un rol esențial, sunt importante mecanisme ce îl fac pe acesta responsabil în mare măsură de hipertensiunea arterială esențială.

Faptul că sodiul (Na) joacă rolul fundamental în mărimea valorii presiunii osmotice asigurând în acest fel volemia (responsabilă de debitul cardiac) și mărimea diurezei, este susținut de formula de calcul a presiunii osmotice: [(Na + 10) x 2 + uree/60 + glucoză/180].

Natriureza reprezintă diferența dintre cantitatea de sodiu filtrată și cea reabsorbită și depinde de mai mulți factori:

aportul de sodiu

presiunea de perfuzie renală

filtrarea glomerulară a sodiului

integritatea anatomică și funcțională a epiteliului tubular

concentrația de aldosteron și de AgII

integritatea sistemelor de transport transmembranar ionic

factori neurogeni

creșterea numărului de pompe Na/K în membrana tubulară (cu creșterea reabsorbției Na).

Asigurarea, de către rinichiul normal, a unei natriureze eficiente, ca răspuns la creșterea natremiei și implicit a volemiei, protejează individul sănătos de hipertensiunea volumdependentă. În baza acestui principiu a fost stipulat că orice hipertensiune care se caracterizează prin natremie normală și volum circulant normal asociază, ca factor principal sau auxiliar, disfuncție renală [16].

Factorii care influențează natriureza și, implicit, tensiunea arterială sunt grupați în:

Sisteme vasodilatatoare: parasimpaticul, sistemul kinină – kalicreină, prostaglandinele, oxidul nitric, factorul natriuretic atrial;

Sisteme vasoconstrictoare: simpaticul (modifică forțele Starling din capilarele periferice, volemia, hemodinamica renală, stimulează eliberarea de renină), calciul, sistemul Renină – Angiotensină – Aldosteron, endotelina, quabaina, hormonul antidiuretic (crește reabsorbția de Na în tubul contort și stimulează sinteza de prostaglandine);

Factori de crestere: parathormonul (stimulează adenilat ciclaza, induce hiperpolarizarea membranei celulare, scade reabsorbția Na prin inhibarea canaleor de Na din membrana luminală), oncogenele tisulare, hormonul somatotrop.

Alterarea oricăruia dintre factorii care intervin în reglarea TA poate iniția creșterea acesteia din urmă, ceilalți fiind antrenați succesiv, pe măsură ce boala progresează.

3.2. APORTUL ALIMENTAR DE SARE

Cel mai important factor implicat în apariția hipertensiunii arteriale este aportul excesiv de sare. Cercetări epidemiologice, experimentale, clinice și terapeutice au sugerat încă din 1936 rolul patogenic al sodiului în HTAE.

Încă din 1979 Luft și colaboratorii au demonstrat creșterea prevalenței HTAE la popoarele mari consumatoare de sare comparativ cu cele la care consumul de sare este foarte mic [17]; la șobolan au fost obținute modele experimentale de HTA numai prin creșterea ingestiei de sare. Dahl (1972) demonstrează că există un tip genetic de șobolan (șobolanul cu sensibilitate la sare) care dezvoltă rapid HTA malignă dacă i se administrează dietă hipersodată timp de câteva săptămâni. Experiențe asemănătoare s-au făcut și pe cimpanzei (Denton și col, 1995) [18].

Efectele benefice ale dietei hiposodate și ale tratamentului cu diuretice la hipertensivi susțin importanța participării Na în patogenia HTAE .

În pofida rolului bine determinat al Na în patogeneza HTA, s-a remarcat totuși, o mare variabilitate individuală a răspunsului hipertensor între membrii aceleiași colectivități cu un consum relativ asemănător de sare, fapt explicabil, pe de o parte prin rolul pe care îl are rinichiul în eliminarea sodiului (rinichiul normal poate adapta eliminările de sodiu în funcție de nivelul plasmatic al acestui ion și al volemiei) și, pe de altă parte, prin sensibilitatea la sare a unor indivizi [19].

Dieta hipersodată poate altera echilibrul total al sodiului, inducând HTA prin două mecanisme majore: a) creșterea volemiei, deci a întoarcerii venoase și a debitului cardiac (hipertensiune volumdependentă); b) creșterea conținutului de Na al celulei musculare netede vasculare, ca urmare a alterării sistemelor celulare de transport ionic transmembranar (sodiu-litiu, sodiu-potasiu-clor, sodiu-hidrogen), ceea ce duce la încărcarea celulei cu calciu, balonizarea ei, scăderea razei vasului, creșterea reactivității vasculare, deci a RVP (hipertensiunea devenind persistentă).

Alterarea mecanismelor de transport transmembranar al sodiului este genetic determinată.

3.3. CAPACITATEA NATRIURETICĂ – GENETIC DETERMINATĂ

Antecedentele heredocolaterale de HTA la pacienții hipertensivi demonstrează implicarea eredității în patogenia acestei afecțiuni. Multiple studii farmacogenetice și farmacogenomice susțin etiologia multifactorială și anomaliile poligenice din HTA [20, 21, 22].

În sprijinul ipotezei că alterarea mecanismelor de transport transmembranar al sodiului este genetic determinată au fost descrise câteva forme monogenice rare de hipertensiune în care o singură mutație genică explică complet patogeneza hipertensiunii și sugerează modalitatea de tratament [23], dar și gene susceptibile la mutații (de ex. gena angiotensinogenului) care prezintă ca una din consecințele lor o presiune arterială crescută, și polimorfism de gene (polimorfismul genei ce codifică adducina).

Dintre formele monogenice amintim:

– Sindromul Liddle – pacienți cu tendință la alcaloză metabolică și hipokalemie, cu niveluri scăzute de renină și aldosteron și care nu răspund la spironolactonă, însă răspund la tiazide și triamteren. Ei au un defect tubular distal care duce la creșterea reabsorbției sodiului și clorului, iar defectul este la nivelul genei ce codifică subunitatea β a canalului transmembranar de sodiu.

– Sindromul excesului mineralocorticoid aparent – pacienți cu hipervolemie, niveluri scăzute de renină și aldosteron și o formă de hipertensiune cu sensibilitate la sare. Ei răspund la tratamentul cu tiazide și spironolactonă iar defectul este o mutație la nivelul genei ce codifică 11β-hidroxisteroiddehidrogenaza.

– Hiperaldosteronismul glucocorticoid – pacienți cu hipervolemie, hipertensiune cu sensibilitate la sare, tendință la alcaloză metabolică și hipokalemie.

În sprijinul aceleiași idei, de determinism genetic al transportului transmembranar de sodiu, vine și polimorfismul genelor ce codifică Adducina – proteină din componența citoscheletului [23].

Există studii recente în care sunt citate mutații ale genelor alfaadducinei implicate în hipertensiunea arterială esențială [24].

Un număr de hipertensivi au polimorfism al genelor ce codifică alfaadducina (ADD) ceea ce determină creșterea numărului de pompe de sodiu în membrana tubulară, creșterea reabsorbției sodiului în tubul contort proximal și implicit HTAE (sensibilă la sare, cu reninemie scăzută și răspuns favorabil la regim alimentar desodat).

3.4. SENSIBILITATEA LA SARE

Sensibilitatea la sare a fost definită de Weinberger, în 1986, ca fiind scăderea TA medii cu cel puțin 10 mm Hg de la nivelul măsurat după 4 ore de perfuzie a 2 l de ser fiziologic, comparativ cu valoarea măsurată în dimineața ce urmează unei zile cu un aport de 10 mmoli de Na și în timpul căreia individului respectiv i s-a administrat câte o fiolă (20mg) de furosemid,la orele 10, 14 și 18 [25]. Folosind acest criteriu, s-a constatat că 51% dintre hipertensivi și doar 26% dintre normotensivi au sensibilitate la sare.

Există multiple mecanisme ce explică sensibilitatea la sare:

1. existența unui defect în excreția Na manifestat prin creșterea filtrării glomerulare și reabsorbția totală a Na la nivelul tubului contort proximal [26] ceea ce reflectă o supresie scăzută față de normal a eliberării de renină [27], o scădere paradoxală a secreției de factor natriuretic atrial [28], sau o activitate scăzută a kalikreinei.

2. sensibilitatea la sare ca fiind rezultatul unei hiperactivități simpatice sau a unei hiperreactivități vasculare

3. sensibilitatea la sare poate fi cauzată de creșterea influxului de calciu în celulele musculare netede vasculare care poate reflecta creșterea producției de inhibitori endogeni ai transportului transmembranar de sodiu

4. creșterea tensiunii arteriale poate fi dată și de creșterea distensibilității arteriale datorată nu atât hipervolemiei cât sintezei inadecvate de oxid nitric

5. retenția de sodiu poate fi determinată și de creșterea activității pompei de Natriu – Hidrogen din tubul proximal mai degrabă decât de perturbările hemodinamice [29].

Indiferent de modul în care apare, sensibilitatea la sare este corelată și cu o serie de alte anomalii, cum ar fi rezistența la insulină și microalbuminuria. Ea nu este o caracteristică fixă presiunea arterială devenind de obicei mai sensibilă la sare pe măsura înaintării în vârstă, în special după vârsta de 50-60 ani, și nu este o caracteristică de tipul “totul sau nimic” ci este cantitativă: unii indivizi fiind mai sensibili la sare decât alții.

3.5. TRANSPORTUL TRANSMEMBRANAR AL SODIULUI

Anomaliile în transportul transmembranar al ionilor și în primul rând al sodiului sunt implicate în patogeneza HTAE. Aceste anomalii, după cum s-a arătat mai sus, au o baza genetică. Acumularea de sodiu intracelular urmată de calciu, în fibra musculară nedetedă vasculară, ar avea ca urmare creșterea reactivității vasculare la stimulii presori, umorali și neurogeni.

Prin studii efectuate in vitro pe hematii și pe celula musculară netedă s-au identificat mai multe sisteme de transport de sodiu prin membrana celulară și care au rol variabil în patogeneza HTA [30].

Transportul pasiv al sodiului în celulă care se face conform gradientului electrochimic.

Transportul facilitat presupune transferul Na prin membrana apicală sau latero-bazală cu ajutorul altor ioni (contra-transport când celălalt ion este situat pe partea opusă a membranei, co-transport când se află de aceeași parte a membranei). Există trei sisteme de transport facilitat al Na: sistemul de contra-transport Na-Na, sistemul contra-transport Na-Ca și sistemul de co-transport Na-K. Ele joacă un rol important în reabsorbția sodiului la nivelul ansei Henle, au determinism genetic, și sunt implicate în patogenia HTAE [30].

Transportul activ al Na prin membrana celulară se realizează împotriva gradientelor de concentrație de către pompa de Na-K și este cel mai important. Aceasta transportă Na (3 ioni) în afara celulei și K (2 ioni) în interiorul celulei. Pompa de Na-K, prezentă în membrana celulară laterobazală a celulei tubulare, este de fapt o enzimă ATP- dependentă care prin scindarea adenozintrifosfatului intracelular (ATP) furnizează energia necesară transportului de Na și K. Ea este stimulată de creșterea concentrației extracelulare de K și a celei intracelulare de Na și este inhibată de modificările în sens invers ale acestor ioni precum și de hormonul natriuretic plasmatic (FNA). Acesta are un rol important în patogeneza HTA.

FNA este un polipeptid secretat de hipotalamus ca răspuns la creșterea volemiei și hipernatremie și/sau activarea simpaticului central. Acțiunea sa rapidă și de scurtă durată de inhibare a pompei de Na-K reduce reabsorbția renală de Na la nivelul tubului contort distal (efect natriuretic), iar la nivel de celulă musculară netedă vasculară produce diminuarea efluxului de sodiu cu creșterea consecutivă a concentrației sale intracelulare ceea ce va induce prin mecanism de schimb sodiu-calciu, creșterea concentrației intracelulare de Ca și secundar, a contractilității mușchiului neted vascular (vasoconstricție) [30].

Alterarea oricărui sistem de transport transmembranar al Na are ca urmare acumularea crescută de Na în peretele vascular, ceea ce determină edem celular, diminuarea razei vasului și creșterea RVT, precum și exacerbarea răspunsului vascular la substanțele presoare.

Cercetările ultimilor ani au demonstrat anomalii ale transportului transmembranar al altor cationi (Ca, Mg, K) cu posibil rol în HTAE.

Un rol deosebit în geneza HTAE îl are de asemnea ionul de calciu. Creșterea influxului, reducerea efluxului sau alterarea sistemelor de depozitare intracelulară a calciului duce la creșterea concentrației intracelulare a acestuia urmată de stimularea vasoconstricției. Studiile experimentale arată că în HTAE pot sa apară dereglări ale sistemului de schimb Na-Ca în sensul creșterii sodiului intracelular secundar alterării mecanismelor sale de transport, cu reducerea secundară a gradientului electrochimic transmembranar al Na și scăderea energiei necesare expulziei Ca din celulă. Prin interrelația cu mecanismele de transport al Na, Ca constituie calea patogenică finală prin care creșterea concentrației de Na intracelular crește tonusul și reactivitatea vasculară [30]. Blocanții influxului de calciu sunt agenți antihipertensivi eficienți.

Secundar alterării echilibrului Ca în mușchiul neted vascular apar modificări în metabolismul nucleotidelor ciclice cu creșterea raportului în GMP ciclic și AMP ciclic, raport ce joacă un rol important în apariția hipertoniei celulelor musculare netede.

Studii experimentale la șobolan au arătat că ionul de potasiu, prin scăderea secreției de renină și a răspunsului presor al mușchiului neted vascular la substanțe presoare dar și prin efect vasodilatator, are rol protector pentru HTAE în special la șobolanii cu sensibilitate la sare. Acest lucru nu a putut fi dovedit și la cei normotensivi.

În concluzie, verigi patogenice importante ale HTAE sunt anomaliile de transport transmembranar de Na, asociate cu creșterea ingestiei de sare și hipersecreția de FNA.

3.6. SISTEMELE VASODEPRESOARE ȘI EFECTUL NATRIURETIC

În afara modificărilor hemodinamice propriu-zise, un alt mecanism de inducere a hipertensiunii arteriale constă din dezechilibrul între sistemele vasopresoare și cele vasodepresoare.

Principalele sisteme vasodepresore sunt reprezentate de: sistemul prostaglandinelor, sistemul kalikrein-kininelor și, mai nou, lipidele hipotensoare [10].

3.6.1. Prostaglandinele sunt substanțe secretate de diferite țesuturi: prostata, medulara renală, peretele vascular etc. În funcție de tipul lor pot avea acțiune vasodilatatoare (PGI 2, PGE 2, PGF 2), vasoconstrictoare (tromboxan A 2) sau acțiune modulatoare asupra funcției renale. A fost demonstrat efectul vasodilatator și natriuretic al majorității prostaglandinelor (și în special a celor sintetizate în rinchi), astfel încât absența sau reducerea lor pare a contribui la geneza hipertensiunii arteriale [31].

3.6.2. Sistemul kalikrein-kinină are, ca și sistemul R – Ag – A, o componentă tisulară (renală) și una plasmatică. Rolul esențial îl au: kalikreina și kininele. Kalicreina este enzima ce acționează asupra unei alfa 2 globuline (kininogenul) de origine hepatică sau renală și o transformă în substanța activă – bradikinina. Kininele (bradikinina sau lizil-bradikinina) sunt substanțe puternic vasodilatatoare care pot fi transformate în peptide inactive de către enzima de conversie, motiv pentru care aceasta se mai numește și kininază II.

Sistemul renal kalikreină- kinină intervine în reglarea fluxului sanguin renal, transportul apei și electroliților, precum și în reglarea altor sisteme enzimatice sau hormonale renale (Fig. 2). El pare a fi un marker al sensibilității la sare [32].

Participarea rinichiului în sinteza sistemelor vasodepresoare justifică descrierea unui sistem antihipertensiv renal și conceptul de HTA renoprivă.

De menționat că există relații complexe între cele trei sisteme enzimatice hormonale renale: kinine, prostaglandine si R – Ag – A (Fig. 2) . Aceste sisteme au efecte opuse asupra circulației renale și excreției de sare și apă: kininele și PG sunt vasodilatatoare și au efect natriuretic, iar sistemul R – Ag are efecte inverse.

Sistemul kinină-kalikreină – date actuale

Bradikinina a fost socotită, de multă vreme, ca având același rol în reglarea TA ca și insulina în reglarea glicemiei [33]. Încă din 1934 s-a observat că pacienții cu HTAE au valori scăzute ale excreției urinare de kalikreină. Studii epidemiologice recente pe grupe mari populaționale au demonstrat o relație invers proporțională între nivelele renale sau urinare de kalikreină și creșterea TA la pacienții cu HTAE. Influența rasei sau a aportului de sare asupra kalikreinei urinare este mai mare la cei cu HTAE decât la normotensivi. Aceste observații au concluzionat că un nivel crescut al kalicreinei urinare protejează împotriva HTAE; studiile genetice au demonstrat că deficiența este probabil poligenică, având ca țintă nu numai rinichiul, dar și alte organe și sisteme [34]:

scăderea exprimării genelor kalikreinei tisulare cu scăderea formării kininei;

scăderea producției de bradikinină la nivelul rinichiului;

scăderea exprimării receptorilor B2 ai bradikininei (legarea de receptorii B2 determină vasodilatație sistemică și intrarenală)

Scăderea producției de bradikinină face posibilă vasoconstricția sistemică și intrarenală prin efect permisiv al sistemului RA, cu producere de hipertrofie ventriculară stângă și glomeruloscleroză.

Aceste observații au două implicații terapeutice importante:

actual: efectul protector pe cord și rinichi al IEC, prin creșterea acumulării de BK;

pe viitor: manipularea „pozitivă”, la nivel genetic, a sistemului vasodepresor kinină – kalikreină ar putea permite contracararea efectului presor al sistemului RAA.

Tratamentul cu IEC acționează deci la două niveluri, interceptând formarea de AG II și determinând transformarea BK în peptide inactive

3.6.3. Lipidele hipotensoare. Rinichiul reacționează la creșterile tensionale și prin secreția lipidelor hipotensoare. Acestea sunt secretate de către celulele interstițiului medular și sunt de două tipuri:

medulipina – lipidul renomedular hipotensor neutru, și

lipidul medular hipotensor polar.

Secreția lipidelor hipotensoare se realizează sub formă inactivă de medulipină I care, ulterior, va fi activată la nivelul ficatului în medulipina II cu efect hipotensor de tip central. Ea inhibă tonusul simpatic și are efect de stimulare a diurezei și natriurezei. Secreția și conversia medulipinei este dependentă de citocromul P450. Un caz recent de lipomedulinom (tumoră secretantă de lipide medulare hipotensoare) a fost diagnosticat și cercetat asociind niveluri crescute circulante de medulipină II cu hipotensiune, bradicardie și sedare [10].

Angiotensina II are efecte inhibitoare asupra celulelor interstițiale medulare.

4. IMPLICAREA GLOMERULOVASCULARĂ RENALĂ ÎN PATOGENEZA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE

În 1993 Brenner si Kimura descriu implicarea glomerulovasculară a rinichiului în patogeneza HTAE [35,36] (vezi și Fig 3):

HTA Na-sensibilă prin scăderea ultrafiltrării glomerulare

HTA Na-sensibilă prin creșterea reabsorbției sodiului la nivelul tubilor proximali

HTA prin vasoconstricție preglomerulară asociată sau nu cu retenție de Na (HTA insensibilă la Na).

Fig 3. Implicarea glomerulovasculară renală în patogeneza HTAE

AFECTAREA NATRIUREZEI DE PRESIUNE VASOCONSTRICȚIE

Brenner arată că natriureza este ca o cauză extrarenală de dereglare a microcirculației renale: jocurile volemiei la un rinichi “hipertensiv” vor duce la reglarea TA între niște limite superioare celor normale. Există un determinism genetic: vasoconstricția renală excesivă duce și ea la alterarea nivelului natriurezei. Se poate face o comparație, “în oglindă”, cu IRA funcțională, extrarenală inițial, care se “renalizează” după o perioadă de ischemie, perioadă în care mecanismele autoreglării circulației intrarenale, în absența normalizării volemiei, tind să mențină filtrarea glomerulară.

Implicarea glomerulo-vasculară se intrică cu disfuncționalitatea tubulo-interstițială. Johnson și Schreiner în 1997 demonstrează că deplasarea la dreapta a curbei TA-natriureză (cu apariția HTA sensibile la sare) poate fi datorată fie fibrozei interstițiale renale fie injuriilor microvascularizației peritubulare [37]. Un exemplu în acest sens îl constituie HTA postciclosporină.

Hipervolemia, în accese cotidiene, obișnuite, poate fi și este un factor esențial în patogenia HTAE la un rinichi determinat genetic să hiperreacționeze la aceste creșteri discrete ale volemiei și la un capital vascular programat, de asemenea, genetic pentru HTA (structură, receptori, cantitate, sensibilitate).

5. IPOTEZELE CLASICE ALE MECANISMELOR PATOGENICE HIPERTENSIVE RENALE

5.1. MECANISMUL REGLĂRII RINICHI-VOLEMIE-PRESIUNE (NATRIUREZA DE PRESIUNE)

Conform acestei ipoteze propuse de Guyton există o strânsă legătură între tensiunea arterială și diureză-natriureză, excreția renală adaptându-se la nivelul TA și invers [25]. În mod normal la o creștere de presiune, rinichiul răspunde printr-o creștere a eliminărilor de sodiu (între cei doi parametrii existând o relație aproape liniară). Acesta este fenomenul natriurezei de presiune. La individul hipertensiv, excreția de sodiu este disproporționat de mică în raport cu nivelul TA, curba fiind deplasată la dreapta sau aplatizată (Fig. 3). Hipertensiunea astfel apărută este o HTA hipervolemică. Readaptarea curbei presiune – natriureză la noile niveluri tensionale împiedică revenirea la normal a TA chiar în condițiile creșterii eliminărilor de sodiu [25]. În evoluția HTA hipervolemică, rezistența vasculară totală scade inițial datorită vasodilatației induse de activarea reflexă a baroreceptorilor, pentru ca apoi să crească prin intermediul fenomenului de autoreglare vasculară. Intervenția pe termen lung a fenomenului de autoreglare care tinde sa scadă debitul cardiac, convertește HTA cu debit cardiac crescut în HTA cu rezistență vasculară totală crescută.

Alterarea relației presiune – natriureză este mai profundă la hipertensivii cu sensibilitate la sare.

5.2. IPOTEZA HETEROGENITĂȚII POPULAȚIEI DE NEFRONI

Datorită existenței unei heterogenități a populației de nefroni, ipoteză susținută de Sealey in 1988, rinichiul poate influența excreția de sodiu și indirect, printr-o secreție inadecvată de renină [38]. Conform acestei ipoteze, în rinichiul bolnavului cu HTAE coexistă două populații de nefroni, unii ischemici (prin vasoconstricția arteriolară aferentă sau prin îngustarea intrinsecă, aterosclerotică a lumenului arteriolei aferente), iar alții normali structural dar hiperperfuzați ca răspuns adaptativ la creșterea TA.

Nefronii ischemici, minoritari, având o perfuzie redusă, un flux sangvin și un filtrat glomerular scăzute per nefron, secretă renină în exces ceea ce va activa sistemul renină – angiotensină – aldosteron (R – Ag – A), determinând în mod secundar creșterea rezistenței vasculare periferice și retenție de sodiu, cu HTA.

Nefronii hiperfiltranți sunt populația de nefroni normali structural dar hiperperfuzați ca răspuns adaptativ la creșterea TA. La nivelul lor natriureza per nefron este crescută iar secreția de renină este scăzută, cu efecte vasculare și volemice inverse.

Ca urmare, ambele populații de nefroni au o secreție inadecvată de renină, iar per total activitatea reninei plasmatice (ARP) poate fi variabilă în funcție de tipul de nefroni care predomină. Indiferent de activitatea plasmatică a reninei, nivelul său intrarenal este crescut și activează sistemul R – Ag – A producând în final vasoconstricție și hipervolemie prin retenția de sodiu. Astfel, întreaga funcție homeostatică renală este compromisă pentru că fiecare nefron acționează diferit la stimuli și nu răspunde sincron cu ceilalți nefroni. Efectul acestui răspuns discordant al nefronilor la diferiți stimuli determină heterogenitatea hemodinamică și biologică a HTAE.

6. SISTEMUL RENINĂ – ANGIOTENSINĂ – ALDOSTERON ȘI BALANȚA Na

Rolul sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron în reglarea balanței de sodiu a organismului și a tensiunii arteriale, este bine cunoscut. Secvența activării sistemului este prezentată în Fig 4.

Renina este o enzimă secretată de celulele juxtaglomerulare ale rinichiului și legată de aldosteron print-o buclă de feed-back negativ. Factorul determinat principal al secreției de renină este statusul volemic al individului îndeosebi în măsura în care este legat de modificările aportului alimentar de sodiu, alături de o varietate de factori. Produsul final al acțiunii reninei asupra substratului ei este peptidul Angiotensină II. Răspunsul țesuturilor țintă la acest peptid este determinat de aportul alimentar de electroliți. Aportul de sodiu în mod normal modulează răspunsul vascular suprarenalian și renal la angiotensină II.

Eliberarea renală a reninei este controlată de patru factori interdependenți, iar cantitatea de renină eliberată reflectă efectul combinat al acestora. Cei mai importanți patru factori implicați în reglarea secreției de renină sunt: presiunea de perfuzie renală, concentrația de sodiu de la nivelul tubilor distali, activitatea sistemului nervos simpatic, Angiotensina II (prin feed-back) dar și aportul de potasiu și nivelul de peptid natriuretic atrial.

Celulele juxtaglomerulare sunt celule mioepiteliale specializate, situate în jurul arteriolelor aferente și care acționează ca traductori presionali în miniatură, detectând presiunea de perfuzie renală și modificând în funcție de aceasta presiunea de perfuzie din arteriolele aferente. În condiții de hipovolemie scade presiunea de perfuzie renală și implicit și presiunea din arteriolele aferente. Această modificare este percepută de celulele juxtaglomerulare ca o reducere a tensiunii exercitate asupra pereților arteriolelor aferente. Ca urmare, celulele juxtaglomerulare eliberează cantități crescute de renină în circulația renală. Aceasta determină formarea de Angiotensină I care va fi convertită renal și periferic în Ag II de către enzima de conversie.

În celulele maculei densa, un subgrup de celule epiteliale ale tubului contort distal aflat în opoziție directă cu celulele juxtaglomerulare, reprezintă al doilea mecanism de control al eliberării reninei. Aceste celule pot funcționa ca și chemoreceptori, monitorizând încărcarea cu sodiu de la nivelul tubilor distali, iar aceste informații pot fi transmise celulelor juxtaglomerulare, unde se produc ajustări corespunzătoare ale eliberării reninei. În condițiile creșterii cantității de sodiu filtrat ajuns la nivelul maculei densa, crește eliberarea de renină ceea ce induce scăderea ratei de filtrare glomerulară, reducând filtrarea sodiului.

Sistemul nervos simpatic reglează eliberarea reninei ca răspuns la poziția ortostatică. Mecanismul este reprezentat de efectul direct asupra celulelor juxtaglomerulare prin creșterea activității adenilatciclazei, sau de cel indirect asupra celulelor juxtaglomerulare, sau asupra celulelor maculei densa, prin acțiune vasoconstrictoare asupra arteriolelor aferente.

Eliberarea de renină este influențată și de factori circulanți: aportul de potasiu (creșterea lui scade eliberarea de renină și invers), Angiotensina II (control tip feed-back negativ), peptidul natriuretic atrial (inhibă și el eliberarea de renină). Controlul eliberării reninei implica atât mecanisme intrarenale (receptori de presiune și macula densa), cât și mecanisme extrarenale (sistemul nervos simpatic, potasiul, angiotensina) însă cu predominanța celor intrarenale.

Angiotensina II este primul hormon efector al sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron. Ea are două acțiuni principale: acțiunea vasopresoare urmată de creșterea rezistenței vasculare totale și stimularea secreției de Aldosteron. Acesta reprezintă cel de-al doilea hormon efector al sistemului, cu efect de creștere a reabsorbției de Na la nivelul tubului contort distal. Pozitivarea balanței de sodiu este urmată de expansiunea volemică ceea ce va inhiba semnalele inițiale de eliberare a reninei.

Printre efectele Angiotensinei II se mai numără:

stimularea hipertrofiei miocitare și vasculare

stimularea receptorilor simpatici centrali

stimularea secreției de vasopresină

antagonizarea efectului factorului natriuretic atrial (FNA)

vasoconstricția arteriolei eferente, contribuind prin aceasta la reglarea filtratului glomerular.

Alterearea funcționalității acestui sistem va duce la creșterea nivelurilor serice de Ag II și aldosteron și poate genera HTA [30].

Rolul fundamental în funcționarea sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron îl are enzima de conversie (EC) a angiotensinei I în angiotensină II. Cercetări recente au evidențiat faptul că transformarea Ag I în Ag II poate fi realizată, în paralel, de o protează serică – chinaza – care a fost identificată în diferite organe, dar în special la nivelul ventriculelor cardiace. Această cale de obținere a Ag II, independentă de EC, nu poate fi interceptată de inhibitorii enzimei de conversie (IEC).

Angiotensina II acționează la nivelul a două tipuri de receptori: tipul 1 (At 1) mediază majoritatea efectelor sale și, în primul rând pe cele vasculare, și tipul 2 (At 2), despre care se creze că ar fi implicat în efectul proliferativ și de excreție a sodiului. Blocarea selectivă a receptorilor At 1 va împiedica efectele Ag II, indiferent de calea enzimatică de producere [19].

ANGIOTENSINOGEN

ANGIOTENSINA I

Enzima de conversie

Chinaza ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III

Angiotensinaza A

Cortexul Rinichi Intestin SNC Sistem nervos periferic Muschi neted Cord

Adrenal vascular

Aldosteron Contractilitate

Descărcare simpatică

Eliberare vasopresină Vasoconstricție

Reabsorbția în

nefronul distal Setea și apetitul de sare

Reabsorbția de Na și apă ↑ Debit cardiac

Menținerea sau creșterea VFEC ↑ Rezistența periferică totală

Fig 4. Reprezentarea schematică a sistemului R – Ag, prezentând: reglatorii majori ai eliberării de renină, cascada biochimică ce duce la formarea de Ag II, precum și efectele majore ale ei – Norman M. Kaplan / Clinical Hypertension

S-a constatat că între activitatea reninemică a plasmei (ARP) și eliminarea zilnică de sodiu ca indice al capitalului sodic al organismului, există o strânsă legătură. Se poate vorbi astfel de un profil “renină-sodiu” caracteristic fiecărui individ [30]. În HTAE acest profil este foarte variabil ceea ce are implicații prognostice și terapeutice.

În HTAE – unde majoritatea nefronilor sunt hiperperfuzați și există un grad de hipervolemie – ar fi de așteptat un nivel scăzut al activității reninei plasmatice. Totuși, un mare număr de hipertensivi are ARP normală sau chiar crescută. Mecanismele prin care ARP poate fi normală sau crescută în aceste condiții sunt complexe: a) existența conform teoriei heterogenității nefronilor (a lui Sealey), a unei populații de nefroni ischemici, la nivelul cărora renina se secretă în exces; b) lipsa de modulare a secreției de renină, datorită unei deficiențe în reglarea de tip feed-back, care acționează în cadrul sistemului între rinichi și glanda suprarenală; c) hiperreactivitate simpatică, însoțită de stimularea în exces a beta-receptorilor renali. În mod normal, între ARP, răspunsul vascular la AgII (în special la nivel renal) și aportul zilnic de sodiu există o strânsă legătura: dieta restrictivă de sodiu crește secreția de aldosteron, iar răspunsul vascular scade. Excesul de sare determină efecte inverse (supresie a secreției de aldosteron și exagerarea efectelor vasculare – în special pe circulația renală). În 1994, Williams și Hollenberg au demonstrat că la aproximativ jumătate dintre hipertensivii care au ARP normală sau crescută aceasta este “non-modulatoare”, aceștia neputându-și adapta secreția de aldosteron și efectul vascular renal la ingestia de sare, ceea ce explică parțial sensibilitatea la sare a unora dintre acești hipertensivi și răspunsul variabil la tratamentul cu IEC [39].

O prevalență mică a non-modulării a fost descoperită la femeile tinere, sugerând că hormonii sexului feminin ar oferi protecție împotriva acestui tip de predispoziție genetică la hipertensiune [40]. Există deci o heterogenitate a HTAE și în funție de ARP:

HTA hiperreninemică dominată de vasoconstricție și RVT crescută; se întâlnește în special la tineri care prezintă și o hiperreactivitate a sistemului nervos simpatic și este responsabilă de 15-20% din cazurile de HTAE. La aceștia renina joacă un rol important în patogeneza hipertensiunii arteriale. Există multe studii ce au dovedit că saralazina (o substanță care, asemănător losartanului, acționează ca un antagonist competitiv al Ag II) reduce semnificativ presiunea sanguină la mai puțin de jumătate din acești pacienți. Aceasta i-a determinat pe unii cercetători să concluzioneze că nivelurile crescute de renină și hipertensiunea pot fi amândouă secundare unei activități crescute a sistemului adrenergic. S-a propus ca, la pacienții cu HTA hiperreninemică dependentă de angiotensină ale căror presiuni arteriale sunt scăzute de antagonistul de Ag II, mecanismul responsabil de renina crescută și astfel de hipertensiune este defectul de nonmodulare.

Acest tip de hipertensiune răspunde bine la tratamentul cu IEC și/sau cu beta-blocante. Este o formă de HTA ce evoluează rapid cu complicații vasculare.

HTA normoreninemică este o formă patogenică intermediară, fiind și cea mai frecventă (50-60% din cazuri). În cadrul acestui grup patogenic se disting două subgrupe în funcție de răspunsul hemodinamic renal la perfuzia de soluție salină și angiotensina II: a) un subgrup la care nu apar supresia de renină și creșterea natriurezei în timpul perfuziei saline; sunt indivizi “non-modulatori”, care au hipersensibilitate la sare (datorită unei incapacități a rinichiului de a elimina adecvat sodiul), și la care sunt eficienți inhibitorii enzimei de conversie; b) un subgrup de indivizi “modulatori” care răspund printr-o diureză exagerată la infuzia de soluție salină. La aceștia tratamentul cu inhibitori de enzimă de conversie (IEC) este mai puțin eficient.

HTA hiporeninemică, care evoluează cu hipervolemie, se întâlnește în special la vârstnici și este responsabilă de 20-30% din cazurile de HTAE. Hiporeninemia ar putea fi explicată printr-un exces de mineralocorticoizi care printr-un mecanism de feed-back negativ induc supresia secreției de renină, precum și alterarea mecanismelor de eliberare a reninei. Nivelul de aldosteron este variabil, de obicei fiind normal sau ușor crescut. Alți autori au dovedit au dovedit la acești pacienți că, deși nu au hipokaliemie, ei prezintă volume ale lichidelor extracelulare mărite și au sugerat că, retenția lor de sodiu și supresia reninei se datorează producției excesive a unui mineralocorticoid neidentificat [30]. Pe de altă parte, unele studii au sugerat că, la câțiva dintre acești pacienți, corticosuprarenala prezintă o sensibilitate crescută la Ag II, ca mecanism fundamental. Aceasta explică hiporeninemia dar sugerează și cauza hipertensiunii lor. În cazul unui aport normal sau bogat în sodiu, producția de aldosteron nu va fi supresată, ceea ce determină un grad mic de hiperaldosteronism, care determină retenție de sodiu, hipervolemie și hipertensiune. Datorită faptului ca acest tip de sensibilitate a fost raportat și la pacienți cu hipertensiune normoreninemică, s-ar putea ca pacienții cu HTA hiporeninemică să nu fie un grup distinct, ci doar o parte din masa largă a pacienților cu hipertensiune [41].

HTA hiporeninemică este forma de HTA care răspunde bine la tratamenul cu diuretice, blocanți de canale de calciu și alfa-blocante.

Deși până în prezent nu există decât date fragmentare privind implicarea sistemului R – Ag – A în patogenia HTAE, multiple elemente pledează pentru aceasta: a) sistemul R – Ag – A reprezintă un element central în regarea TA și a balanței de Na la persoanele normale; b) sistemul R – Ag – A este activat în HTA reno-vasculară, dar printr-un mecanism similar ( ischemie intrarenală ) pare a fi activat și în HTAE; c) există o clasă importantă de HTAE hiperreninemică, care răspunde cel mai bine la tratamentul cu IEC; d) sistemul R – Ag – A joacă un rol important în remodelarea cardiacă din HTA, precum și în hipertrofia (remodelarea) vasculară; e) IEC previn și produc regresia hipertrofiei vasculare mult mai activ decât orice clasă de medicamente antihipertensive, care au efect echipotent de scădere a tensiunii arteriale.

7. ALTE MECANISME PATOGENICE ALE HIPERTENSIUNII ARTERIALE LEGATE DE RINICHI ȘI CAPITALUL DE SODIU

7.1. INTERVENȚIA HIPERINSULINEMIEI ÎN CAPITALUL DE Na AL ORGANISMULUI ȘI HTAE

Relația dintre obezitate, hiperinsulinemie, diabetul zaharat și HTA constituie un subiect extrem de actual, asocierea lor fiind cunoscută sub numele de sindrom X metabolic care, mai recent este denumit sindrom vasculo-metabolic denumire ce include și sindromul metabolic renal [42, 43, 44];

Indivizii obezi, în special cu obezitate de tip android sau troncular și care au frecvent și diabet, prezintă hipervolemie cu debit cardiac crescut și RVP mai redusă în raport cu indivizii normoponderali, ceea ce le crește rapid riscul de a dezvolta HTA predominant sistolică [45]. Mecanismele prin care obezitatea contribuie la creșterea TA sunt multiple:

creșterea retenției de sodiu și a reabsorbției de apa,

accentuarea sensibilității la sare,

creșterea răspunsului presor la Ag II

acumulare intracelulară de Ca,

hiperreactivitate simpatică,

creștera rezistenței la insulină și hiperinsulinism.

La persoanele obeze, hiperinsulinemia este rezultatul creșterii secreției pancreatice, a reducerii degradării renale și al clearence-ului hepatic.

Mecanismele prin care hiperinsulinemia intervine în patogeneza HTA se suprapun în parte peste ale obezității (creșterea reabsorției de Na la nivelul tubului contort, hiperreactivitatea simpatică) dar, independent, insulina modulează activitatea pompei de Na și transportul de cationi celulari, crescând indirect tonusul vascular și favorizează hipertrofia vasculară (datorită rolului său trofic și prezenței receptorilor insulinici pe celulele arteriale endoteliale și musculare netede), ceea ce contribuie la creștera RVP. De menționat este faptul că hiperinsulinemia poate exista și la indivizii normoponderali sau chiar slabi, cu HTA, din cauza fenomenului de rezistența periferică la insulină. Acest fenomen s-ar explica, pe de o parte, prin incapacitatea insulinei de a pătrunde în mușchii scheletici – când aceștia sunt supuși unui efort fizic mare –, iar pe de altă parte, prin creșterea, genetic determinată, a numărului de fibre musculare de tip II B, care au sensibilitate scăzută la insulină. Hipertensivii ar avea o mai mare proporție a acestor fibre musculare, care s-ar reduce după efort izotonic – condiție însoțită de ameliorarea sensibilității la insulină și scăderea TA.

7.2. RELAȚIA HIPERLEPTINEMIE /HIPERINSULINEMIE – DATE ACTUALE

Cercetări actuale vin cu noi date ale intervenției hiperinsulinemiei în capitalul de Na al organismului și, implicit, în HTAE. Este vorba de leptină și modul cum influențează aceasta efectele hiperinsulinemiei [46, 47, 48]. Bolnavii obezi care au hipertensiune prezintă concomitent hiperleptinemie. Leptina este produsul genei ob ( gena obezității), formată dintr-o secvență de 167 aminoacizi și având o greutate moleculară de 16 kDa, iar efectul acesteia este mediat de receptori (Ob-R), mulți dintre ei situați în hipotalamus. Se cunosc deja șase izoforme de receptori pentru leptină [49]. Leptina este produsă la nivelul adipocitelor și în cantități mici și la nivelul mucoasei gastrice și al placentei. HTAE se asociază cu hiperleptinemie. S-a demonstrat o relație directă între nivelul seric al leptinei și nivelul tensiunii arteriale. Leptina se găsește în cantități crescute la pacienții obezi cu hiperinsulinism, rolul său fiind acela de a contracara efectul antinatriuretic al insulinei. Patru efecte ale leptinei sunt importante în abordarea pacientului cu HTAE:

La pacienții fără hipertensiune leptina crește excreția renală de sodiu și apă; la cei cu HTAE, acest efect nu apare: există o rezistență tubulară (genetic determinată) la acțiunea leptinei ceea ce favorizează scăderea excreției renale de NaCl și retenție hidrosalină.

Leptina crește sinteza de angiotensină II la nivelul adipocitelor (prin creșterea sintezei de AG II – ARNm). La pacienții cu HTAE există o relație direct proporțională între nivelul seric al leptinei și nivelul ARP.

Leptina contribuie la activarea sistemului simpatic prin acțiune directă la nivelul SNC (traversează bariera hematoencefalică). La pacienții cu HTAE există o relație direct prorțională între nivelul leptinei serice și alura ventriculară, precum și între nivelul leptinei serice și activitatea nervoasă simpatică la nivel muscular. Efectul este independent de nivelul insulinei, greutatea corporală sau alți factori de risc ai HTA.

Leptina influențează de asemenea producția de oxid nitric (NO).

Primele două efecte au fost demonstrate la HTAE obezi, dar există studii ce argumentează rolul leptinei și la nonobezi.

Efectele renale ale leptinei în legătură cu activarea sistemului nervos simpatic și secreția de oxid nitric, depind de timpul de expunere al rinichiului la acest hormon [50]. A fost descrisă o scădere a activității pompelor de Na/K din medulara renală urmând administrării de leptină [51, 52]. Noi studii sugerează ca leptina ar stimula eliberarea de oxid nitric sistemic care se opune efectului presor și antinatriuretic al activării simpatice induse de acest peptid. A fost demonstrat că producerea endogenă de oxid nitric inhibă reabsorbția renală de sodiu în majoritatea segmentelor tubulare aparent prin scăderea activității transportorilor apicali dar și a ATP-azelor Na/K din membrana bazolaterală [53].

Date recente indică faptul că hiperleptinemia cronică scade natriureza și excreția urinară a metaboliților oxidului nitric [51]. La pacientul hipertensiv obez există o corelație negativă între leptină și acești metaboliți [54]. Aparent, hiperleptinemia de lungă durată, ca și obezitatea, crește nivelul stresului oxidativ sistemic și intrarenal ducând la deficiența oxidului nitric [55]. Leptina, în mod cronic, ar reduce natriureza prin fenomenul de up-regulation al ATP-azelor de Na/K din medulara renală promovând retenția de sodiu. Acest răspuns antinatriuretic la hiperleptinemia cronică ar putea fi secundar, fie activării simpatice renale, fie deficienței sistemice sau intrarenale a producerii de oxid nitric. Inhibiția cronică a sintezei de NO în medulara renală poate reduce fluxul sanguin medular cu până la 30% ceea ce se asociază cu retenție de sodiu și HTA [56].

Fig.5 Efectele pe rinichi și tensiune arterială ale leptinei [57].

O speranță pentru acești pacienți va fi medicația antileptină. Până atunci studii recente pe antihipertensive cunoscute demonstrează eficiența unor clase dintre acestea care scad nivlul de leptină la pacienții obezi. S-a descoperit recent ca Angiotensina II ar stimula producerea de leptină la nivelul țesustului adipos uman posibil prin activarea tipului 1 de receptori de angiotensină [58]. Acest efect a fost complet abolit prin administrarea de blocanți ai receptorilor de angiotensină de tipul Candesartan. Similar, Valsartanul, un alt medicament din aceeași clasă, folosit pentru scăderea valorilor tensionale, reușește să scadă nivelul seric de leptină și indicele de masă corporală comparativ cu blocanți ai canalelor de calciu de tipul Felodipină [59]. De asemenea inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei de tipul Enalapril, în combinație cu un program de scădere ponderală, au evidențiat mari beneficii în privința pierderii în greutate și a diminuării nivelurilor plasmatice de norepinefrină, insulină și leptină comparativ cu grupul de control tratat prin același program de reducere a greutății corporale singur sau asociat cu blocanți ai canalelor de calciu de tip Amlodipină [60]. Într-un alt studiu, folosind betablocantul Pindolol, s-a evidențiat scăderea mai accentuată a nivelurilor serice de leptină comparativ cu Perindoprilul și Felodipina [61].

7.3. RELAȚIA ACID URIC – NUMĂR DE NEFRONI ÎN PATOGENIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENTIALE

Experimente recente și numeroase studii clinice încearcă să demonstreze implicarea acidului uric în patogenia HTA. Există trialuri care au selectat copii și adolescenți confirmați cu hipertensiune arterială esențială și pe care i-au tratat cu Allopurinol ca singur agent terapeutic demonstrând reducerea valorilor tensionale până la normalizarea acestora [62].

Un studiu recent folosind autopsii pe subiecți cu antecedente de hipertensiune arterială esențială a demonstrat reducerea cu 50% a numărului de nefroni față de subiecții de control [63]. Această ipoteză este susținută de cea a lui Brenner [36] care spunea că hipertensiunea poate rezulta dintr-o reducere congenitală a numărului de nefroni, și de cea a lui Barker care a identificat o relație stânsă între greutatea mică la naștere și dezvoltarea ulterioară, a hipertensiunii la adult [64].

Un alt studiu folosind pacienți înrolați în Programul de Hipertensiune al Spitalului de copii din Texas a demonstrat și el relația dintre greutatea mică la naștere și hipertensiunea adultului [65].

Alte studii arată ca hiperuricemia mamei se transmite în timpul sarcinii la făt odată cu alți factori umorali materni ceea ce va cauza reducerea numărului de nefroni urmând ca după naștere copilul să prezinte hiperuricemie prin hiperfiltrarea glomerulară dată de reducerea suprafeței de filtrare și prin creșterea reabsorbției tubulare proximale de acid uric (asociată cu reabsorbție crescută da sodiu), formându-se astfel un cerc vicios [66, 67].

Modele experimentale pe șobolan arată intervenția acidului uric în patogenia HTA atât prin disfuncția endotelială cât și prin stimularea eliberării de renină la nivelul aparatului juxtaglomerular. S-a înregistrat săderea concentrației de oxid nitric plasmatic [68] cu o reducere a a oxid-nitric-sintetazei de la nivelul maculei densa dar și de la nivelul endoteliului vascular renal, iar administrarea de L-Arginină (substrat pentru sinteza NO) a atenuat creșterea valorilor tensionale, confirmând rolul scăderii oxidului nitric în inducea HTA mediată de acid uric. În timp hipertensiunea devine independentă de uricemie, sensibilă la sare, iar mecanismul pare să implice afectarea microvascularizației renale. Studii in vitro arată ca acidul uric induce proliferarea celulară, stimularea ciclooxigenazei 2, eliberarea de factori de creștere și chemokine și stimularea axului renină-angiotensină [69, 70, 71].

Modele experimentale pe om arată relația invers proporțională între acidul uric, oxidul nitric [72] și vasodilatația dependentă de acetilcolină [73, 74] și îmbunătățirea funcției endoteliale prin tratamentul cu Allopurinol al bolnavilor cu insuficiență cardiacă congestivă sau diabet [75, 76].

În concluzie relația ce leagă acidul uric de hipertensiunea arterială esențială constă din:

reducerea congenitală a numărului de nefroni,

disfuncția endotelială,

afectarea microvascularizației renale și inflamația interstițială

activarea sistemului renină-angiotensină cauzatoare de leziuni intrarenale ce vor media dezvoltarea HTA sodiu-sensibilă.

Această relație unifică teorii disparate [77, 78] ale originii hipertensiunii arteriale esențiale însă sunt necesare studii suplimentare pentru susținerea diferitelor sale aspecte și implicațiilor terapeutice.

7.4. DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ – IMPLICAȚII ÎN HTA

Disfuncția endotelială intervine în patogenia hipertensiunii arteriale esențiale influențând rezistența vasculară periferică (RVP) din punct de vedere paracrin (secreția de endotelină, oxid nitric, prostaglandine), alături de reglarea neurogenă (sistemul nervos simpatic) și hormonală (axul renină-angiotensină-aldosteron, catecolamine, insulină) [16].

Endoteliul vascular are capacitatea de a sintetiza local substanțe vasodilatatoare (NO, PGE2, EDRF) și vasoconstrictoare (ET, TXA2, prostaglandina I2). Cel mai important dintre substanțele vasodilatatoare este oxidul nitric (NO). El acționează prin intermediul guanilat-ciclazei determinând relaxarea celulei musculare netede cu vasodilatație, inhibă agregabilitatea și adezivitatea plachetară și proliferarea miointimală vasculară [79]. Observația că in vivo, eliberarea de superoxid-dismutază (enzima care reduce oxidarea la hidrogen peroxid), reduce presiunea arterială și restabilește bioactivitatea oxidului nitric, aduce noi evidențe că stresul oxidativ contribuie la inactivarea oxidului nitric și dezvoltarea disfuncției endoteliale la modelele hipertensive.

Dintre toate substanțele secretate de endoteliul vascular, endotelina 1, descoperită încă din 1988, s-a dovedit a fi cea mai puternică substanță vasoconstrictoare din organism, cu rol în creșterea reactivității și a hipertrofiei vasculare, deci a RVP.

Contribuția disfuncției endoteliale la alterarea funcțională a peretelui vascular se realizează prin mai multe mecanisme:

– creșterea permeabilității peretelui vascular permite transsudarea lipidelor și proteinelor serice. Lipidele oxidate (mai ales LDL) induc expresia proteinelor chemotactice care stimulează migrarea monocitelor în spațiul subendotelial. Urmează activarea macrofagelor, generarea de citokine inflamatorii și specii active de oxigen ce induc oxidarea în mediul vascular, ceea ce va scădea durata de viață a oxidului nitric;

– crește adeziunea endotelială a elementelor circulante, apare exprimarea endotelială a moleculelor de adeziune leucocitară astfel încât celelele inflamatorii eliberează factori de creștere celulară și factori vasoconstrictori;

– endoteliul secretă cantități crescute de factori vasoconstrictori (endotelina și factori dependenți de ciclooxigenază);

– scade producerea de factori vasodilatatori ca prostaciclina și factorul hiperpolarizant [16]

Exista 3 izoforme ale endotelinei: ET-1, ET-2, ET-3. Endotelina 1 acționează prin intermediul a două tipuri de receptori: ET-A și ET-B localizați în endoteliul vascular și în celula musculară netedă. La nivelul rinichiului endotelina generată local acționează pe receptorii ET-A producând vasoconstricție și având efect antinatriuretic responsabile de hipertensiunea arterială sodiu-sensibilă. Se pare că prin activarea receptorilor ET-B s-ar produce vasodilatație și stimularea natriurezei și a diurezei însă este demonstrat că în hipertensiunea arterială esențială predomină efectele induse de activarea receptorilor ET-A, iar cele legate de activarea receptorilor ET-B sunt abolite [80]. Întrucât vasoconstricția din HTA este mediată de activarea receptorului ET-A de către izoforma ET1, inhibitorii receptorilor endotelinei (atât cei nespecifici ET-AB cât și cei specifici ET-A) sunt priviți cu mari speranțe în tratamentul HTA.

Deoarece s-a dovedit că angiotensina II stimulează eliberarea de endotelină interventia terapeutică asupra efectelor endotelinei poate fi realizată prin inhibitori ai receptorilor săi, sau prin medicamente ce întrerup axul renină-angiotensină-aldosteron incluzând inhibitori de enzimă de conversie, blocanți ai receptorilor angiotensinei și ai receptorilor aldosteronului despre care s-a dovedit că scad nivelul de endotelină și ameliorează disfuncția endotelială.

Inhibarea nespecifică a tuturor izoformelor de endotelină prin medicamentul Bosentan și a receptorilor ET-A prin medicamentul Darusentan și-a dovedit deja efectele antihipertensive (în trialuri clinice: ENABLE, HEAT), de potența Enalaprilului [81, 82]. Inhibitorii specifici ai receptorilor ETA: BQ123, BQ153, BQ162 utilizați în asociere cu antagoniștii receptorilor pentru angiotensină au efecte sinergice [83].

8. TERAPIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE – DATE ACTUALE CU IMPLICAȚII PATOGENICE

Tratamentul hipertensiunii arteriale s-a schimbat fundamental în ultimii ani și tinde să fie tot mai țintit și științific. Descoperirea de medicamente antihipertensive cu acțiuni la diferite niveluri ale lanțurilor patogenice, posibilitatea selectării de droguri în raport cu factorii individuali și trialuri terapeutice efectuate cu metodologie riguroasă, pe grupe mari de hipertensivi, au permis elaborarea unor programe de tratament larg acceptate [84].

Determinismul genetic ar impune efectuarea, la toți indivizii susceptibili de a face HTA, a unei puncții biopsii arteriale care să evidențieze intensitatea și dispoziția leziunilor vasculare preexistente momentului diagnosticării hipertensiunii, numărul și calitatea receptorilor ca și distribuție endotelială. Una din recomandările medicale care s-ar impune la aceste persoane ar fi ca, încă din copilărie, acești indivizi să nu facă excese de sare și/sau de lichide care să exacerbeze susceptibilitatea individuală genetică pentru HTA [11].

Pe viitor, cercetarea fundamentală cu descoperirile ei va face necesară înlocuirea termenului de HTAE cu termenul HTA a PACIENTULUI “X” care va avea particularitățile distincte (etiologice, patogenice, anatomopatologice și de conduită terapeutică) ale HTA a pacientului “Y” (HTA personalizată).

Deocamdată terapia pe care o aplicăm este globală și nețintită, dar ea trebuie continuată, la nivelul cunoștințelor actuale, deoarece s-a dovedit că scade incidența leziunilor la nivelul organelor țintă ale HTA.

Terapia HTA va trebui personalizată – pe baza datelor individuale – prin administrarea de factori de creștere, inhibitori de caspază, modulatori ai oxidului nitric, medicație antileptină etc [85].

8.1. OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

Tratamentul HTA, nefarmacologic și farmacologic, are următoarele obiective majore [86, 87]:

Reducerea valorilor TA până la limitele normale cu efecte secundare minime;

Reducerea morbidității și mortalității asociate HTA , prin scăderea incidenței accidentelor vasculare cerebrale, a bolii coronariene, a infarctului miocardic acut și a insuficienței cardiace;

Reducerea incidenței și a severității insuficienței renale;

Controlul altor factori de risc cardiovascular, modificabili, care pot influența evoluția pacientului hipertensiv: fumatul, dislipidemia, obezitatea, diabetul.

Obiectivele pot fi atinse, în majoritatea cazurilor, prin metode nonfarmacologice și farmacologice, dacă selecția mijloacelor terapeutice a fost individualizată și terapia menținută indefinit.

Ghidul ESH-ESC 2003 [88] recomandă scăderea tensiunii arteriale sub 140/90 mm Hg la toți pacienții hipertensivi. Analiza studiilor HOT [89], VALUE [90] și INVEST [91] arată incidența semnificativ mai mică a accidentului vascular cerebral, infarctului miocardic, insuficienței cardiace, precum și a mortalității și morbidității cardiovasculare, la pacienții “controlați” (cu TA sub 140/90 mm Hg) față de cei “necontrolații. Trebuie subliniat că recomandarea de a obține o tensiune arterială sub 140/90 mmHg este acum fundamentată de date directe, de când recentul studiu FEVER [92] a arătat că pacienții hipertensivi randomizați la tratament activ, care au atins valori tensionale de 138,1/82,3 mmHg, au avut o reducere de 28% a accidentului vascular cerebral, a evenimentelor coronariene, a mortalității cardiovasculare, în comparație cu cei randomizați la placebo, care au rămas la valori ale tensiunii arteriale de 141,6/83,9 mmHg.

La pacienții diabetici este recomandabilă o țintă tensională de sub 130/80 mmHg pentru a maximiza protecția cardiovasculară după cum susțin studiile HOT [89], UKPDS [93] și ABCD [94, 95]. Iar la pacienții proteinurici sunt recomandate chiar valori tensionale de sub 125/75 mmHg. O analiză recentă a studiului PROGRESS vizând pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral, arată o reducere progresivă a incidenței recurenței accidentului vascular cerebral (în special hemoragic) la reducerea valorilor tensiunii sistolice în jur de 120 mmHg [96].

8.2. DECIZIA DE ÎNCEPERE A TRATAMENTULUI ANTIHIPERTENSIV

Toți pacienții la care măsurători repetate ale tensiunii arteriale au evidențiat hipertensiune de gradul 2 sau 3 sunt candidați clari la tratamentul antihipertensiv [88]. Dovezile privind beneficiul tratării hipertensiunii de gradul 1 sunt admise cu mai multă prudență, întrucât nu există studii specifice adresate acestui obiectiv. Pacienții din această categorie primesc indicații privind schimbarea stilului de viață, sunt urmăriți în timp, iar decizia de inițiere a terapiei farmacologice depinde de nivelul riscului total cardiovascular.

8.3. MĂSURILE GENERALE ALE TERAPIEI ANTIHIPERTENSIVE

Măsurile generale ale terapiei antihipertensive constau din:

controlul greutății corporale,

exercițiu fizic dozat,

renunțarea la fumat și la ingestia de alcool,

dieta hiposodată,

dieta hipolipidică în caz de dislipidemie.

Regimul alimentar hiposodat, importantă verigă patogenică a hipertensiunii în general și a HTA sodiu-sensibilă în mod special a fost multă vreme neglijat. Studii randomizate controlate la pacienții hipertensivi [97] arată că o reducere a aportului de sodiu cu 80-100 mmoli (4,7-5,8 NaCl) pe zi de la un aport inițial de 180 mmoli (10,5 g NaCl) pe zi scade tensiunea arterială în medie cu 4-6 mmHg [98]. Efectul restricției sodate este mai mare la pacienții vârstnici, diabetici sau cu boală cronică de rinichi, la care sistemul renină-angiotensină-aldosteron este mai puțin responsiv [99].

Întrucât sursa centrală de sodiu și clor în alimentație este sarea de bucătărie introdusă în timpul prelucrării și tratării alimentelor, Asociatia Medicală Americană (AMA) cere înjumătățirea conținutului de sare în alimentele procesate și în cele servite în restaurante, ceea ce poate conduce la salvarea a aproximativ 150.000 de vieți/an. Legătura dintre consumul de sare și HTA reprezintă în mod clar o provocare pentru sănătatea publică din toate țările, necesitând inițierea de programe educaționale rapide și eficiente. Marea Britanie a lansat o vastă campanie guvernamentală care urmarește reducerea consumului de sare cu o treime până în 2010. În Finlanda, plasarea de etichete de avertizare pe produsele sărate a condus la scăderea aportului de sare cu aproximativ 40%, în ultimele 3 decade. Consecutiv, numărul de accidente vasculare cerebrale a scăzut semnificativ.

Organizatia Mondială a Sănătații a stabilit drept obiectiv prioritar reducerea sodiului din alimentele procesate în întreaga lume, ca și educatia corespunzătoare a consumatorilor în ceea ce privește aportul de sare. Necesarul de sare este, probabil, foarte aproape de conținutul natural din alimentele neprocesate. De remarcat că locuitorii triburilor amazoniene consumă mai puțin de 1g/zi și nu fac hipertensiune arterială nici la vârste avansate. La extrema cealaltă se găsesc japonezii, care mănâncă și 15g/zi iar aici există o rată crescută a hipertensiunii arteriale si cea mai ridicată rată a accidentelor vasculare cerebrale din toata lumea industrializată. În principiu, adăugarea sării în alimente nu este necesară, iar folosirea pe scară largă a frigiderelor și congelatoarelor a redus necesitatea folosirii sale în scop conservant.

Aportul zilnic de sare recomandat a fost recent redus [88] la 3,8 g/zi clorură de sodiu, ceea ce poate fi dificil de atins. O recomandare care poate fi atinsă este de mai puțin de 5g NaCl/zi [100].

8.4. TERAPIA FARMACOLOGICĂ

Terapia farmacologică a hipertensiunii arteriale esențiale combină șase clase de medicamente antihipertensive la care, în ultimii ani , se mai adaugă noi clase, de genul: inhibitorilor direcți ai reninei de tipul Aliskiren, inhibitorilor specifici și nespecifici ai receptorilor de endotelină, inhibitorii endopeptidazelor neutre de tipul Omaparilat și sunt de așteptat inhibitori de factori de creștere, de caspază, modulatori ai secreției de oxid nitric și medicație antileptină.

Cele șase clase folosite frecvent în tratamentul antihipertensiv sunt: diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniștii receptorilor angiotensinei, blocanții influxului de calciu, agenții antiadrenergici și vasodilatatoarele.

Dintre acestea, cele mai folosite ca primă linie de tratament sunt diureticele și betablocantele, despre care s-a dovedit că ar scădea morbiditatea și mortalitatea în studiile clinice pe termen lung. Ținând seama însă, că în tratamentul hipertensiunii arteriale este necesară terapia combinată în majoritatea cazurilor, a devenit de o importanță secundară care clasă de medicamente ar fi de primă linie.

8.4.1. Diureticele sunt de trei tipuri: tiazide, de ansă și economisitoare de potasiu. Întrucât unul din mecanismele cunoscute ale patogeniei hipertensiunii arteriale este creșterea volemiei, deci a întoarcerii venoase și a debitului cardiac (hipertensiune volumdependentă), diureticele sunt cu succes folosite în hipertensiunea sodiu-sensibilă și ar trebui folosite și la indivizii predispuși la excese de sare și/sau de lichide care să le exacerbeze susceptibilitatea individuală genetică pentru HTA

Tiazidele sunt cel mai frecvent utilizate datorită efectului lor rapid legat de stimularea natriurezei și a diurezei prin inhibiția reabsorbției de sodiu și clor în nefronul distal.

Diureticele de ansă sunt cele mai potente blocând contratransportul la nivelul ansei Henle (ramul ascendent) al ionilor de sodiu, potasiu, clor și hidrogen. Spre deosebire de tiazide ele acționează și în caz de retenție azotată.

Direticele economisitoare de potasiu acționează la nivelul nefronului distal inhibând schimbul Na/K, efect maxim în prezența aldosteronului. Ele produc natriureză prin blocarea efectului mineralocorticoizilor fiind de elecție în tratamentul hipertensiunii din hiperaldosteronismul primar sau secundar.

8.4.2. Betablocantele fac parte din clasa antiadrenergicelor. Ele blochează efectele sistemului nervos simpatic la nivelul cordului, motiv pentru care sunt cele mai eficiente în scăderea debitului cardiac și a tensiunii arteriale când există activitate nervoasă simpatică crescută. În plus ele blochează eliberarea de renină din celulele juxta-glomerulare renale, acțiune mediată de nervii adrenergici și sunt utile în special când se asociază tratamentului cu diuretice, a căror administrare tinde să crească activitatea reninei plasmatice.

8.4.3. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au mecanisme de acțiune multiple, cel mai important fiind cel de inhibare a sintezei de Angiotensină II plasmatică urmată de vasodilatație periferică și reducerea rezistenței vasculare periferice (RVP), dar și de reducere a sintezei de aldosteron. IEC inhibă și producția locală de Angiotensină II în multiple țesuturi, în mod special în miocard și pereții arterelor și arteriolelor, ceea ce explică eficacitatea lor și în HTA cu activitatea reninei plasmatice (ARP) scăzută.

În HTA cu ARP normală sau redusă, acumularea de bradikinină și de prostaglandine, ca urmare a acțiunii inhibitorii a enzimei de conversie asupra degradării bradikininei, contribuie la acțiunea hipotensoare a IEC.

Administrarea prelungită a IEC are un efect natriuretic și de discretă retenție de potasiu prin ihibarea secreției de aldosteron și prin activarea mecanismelor intrarenale ce intervin în excreția sodiului, dar acest efect nu se menține pe termen lung.

De menționat este și capacitatea IEC de a induce regresia hipertrofiei ventriculare stângi (HVS) și a remodelării vasculare , Ag II fiind cunoscută ca un factor mitogen miocardic și la nivelul fibrei musculare netede vasculare.

În concluzie, scăderea TA cu ajutorul IEC se realizează prin mai multe mecanisme:

Inhibarea formării de Ag II cu efectele derivate din aceasta,

Inhibarea degradării de bradikinină cu efect vasodilatator,

Stimularea sintezei de PGE2 cu rol vasodilatator și diuretic,

Inhibarea eliberării de aldosteron,

Creșterea excreției de sodiu prin mecanisme intrarenale,

La nivel central, reduc tonusul simpatic și-l cresc pe cel parasimpatic, modulează baroreflexele și scad producția de ADH

La nivel periferic scad sinteza și eliberarea presinaptică a norepinefrinei și reduc efectul postsinaptic al Ca.

Mecanismul intim prin care IEC inhibă enzima de conversie constă în blocarea ionului de Zn care este situsul activ din structura enzimei de conversie, printr-o grupare sulfhidril (- SH) sau carboxil conținută de substanța inhibitoare.

Se cunosc mai multe tipuri de IEC, care diferă prin prezența uneia dintre cele două grupări anionice care blochează situsul activ al enzimei de conversie, sau prin existența stării de prodrog, ceea ce-i conferă o absorbție intestinală mai lentă și-i alungește perioada de acțiune, substanța activă fiind metabolitul prodrogului.

Multitudinea de substanțe existente actualmente pe piață se diferențiază prin durata de acțiune, existența de metaboliți activi, biodisponibilitate, tipul de excreție (renală sau hepatică) [101, 102].

Sunt indicate în toate formele de HTA, dar în special în HTA la diabetici (datorită efectului de renoprotecție), HTA cu insuficiența cardiacă, HTA cu accidente coronariene acute (pentru prevenția remodelării cardiace postinfarct), HTA cu HVS, HTA la vârstnici, HTA cu ARP crescută (în special prin stenoza unilaterală de arteră renală). IEC sunt indicate în IRC în: a) stadii inițiale; b) nefropatii cu IRC și proteinurie semnificativă.

8.4.4. Anatagoniștii receptorilor angiotensinei blochează efectele acesteia la nivel de receptor, respectiv acțiunea vasopresoare urmată de creșterea rezistenței vasculare totale și stimularea secreției de Aldosteron [103, 104, 105]. Există două tipuri de receptori de angiotensină: At-1 și At-2. At-1 este responsabil pentru efectele cardiovasculare ale angiotensinei II, iar At-2 pentru efectele de proliferare și diferențiere ale celulelor musculare netede. Blocarea receptorilor AT-1 cu medicamente de genul Losartan are un rol important în inhibarea sistemului renină-angiotensină deoarece inhibă atât angiotensina rezultată pe calea clasică enzimatică dar și pe cea rezultată sub influența unei proteaze serice (chinaza) de la nivelul ventriculelor cardiace, cale enzimatică recent descoperită.

8.4.5. Inhibitorii direcți ai reninei

Aliskirenul, un nou medicament ce are ca țintă sistemul reninic în punctul său de activare [106], respectiv secreția, este deja disponibil în SUA și poate deveni în curând disponibil în Europa. Acest medicament s-a dovedit a scădea eficient tensiunea arterială singur cât și în combinații cu un diuretic tiazidic [107, 108, 109] și a avea de asemenea un efect antiproteinuric în studiile preclinice [110]. S-a sugerat că renina ar avea și efecte care nu sunt neapărat în legătura cu cascada renină-angiotensină-aldosteron și ar fi un factor de prognostic independent de producția de Angiotensină II [111] de unde și necesitatea șuntării secreției acesteia înainte de intrarea în cascadă prin Aliskiren.

8.4.6. Blocantii influxului de calciu sunt de trei tipuri: derivați de fenilalkilamine, benzotiazepine și dihidropiridine. Ei inhibă canalele de calciu sarcolemale dependente de voltaj (canale tip L) de la nivelul celulei musculare netede vasculare, interacționând cu subunitatea α1. Prin inhibarea canalelor de calciu concentrația intracelulară a acestuia scade, diminuă semnalul calcic de cuplaj al procesului contracție/relaxare, precum și celelalte răspunsuri celulare dependente de Ca. Astfel, la nivelul mușchiului neted vascular efectul blocantelor de calciu este vasodilatator, iar la nivel cardiac efectul este de reducere a inotropismului, a vitezei de conducere în joncțiunea atrioventriculară și de bradicardizare. În concluzie, prin acțiune la nivel celular, blocantele canalelor de calciu au următoarele efecte în ce privește tensiunea rterială:

• Reduc tensiunea arterială prin vasodilatația periferică indusă la nivelul macro- și microcirculației. Efectul arteriolodilatator este predominent față de cel venodilatator;

• Reduc efectul presor mediat de catecolaminele endogene;

• Cresc fluxul sanguin renal reducând rezistența vasculară intrarenală, cu efect selectiv asupra arteriolelor aferente, și cresc în acest fel natriureza.

Blocantele de calciu care determină vasodilatație periferică importantă induc activarea baroreflexă cu stimulare simpatică hipersecreție de renină, fenomen atenuat pâna la dispariție în administrarea cronică.

Unele dihidropiridine din generația a doua, de tipul nicardipinei și felodipinei, produc vasodilatație intrarenală mai mare prin antagonizarea efectului renal al Ag II, cresc rata filtrării glomerulare și sunt astfel eficiente în IRA.

Printre indicațiile de elecție se numără: HTA la vârstnici, HTA la diabetici, HTA asociată cu tahiaritmii ventriculare (datorită efectului antiaritmic adițional), HTA cu angină Prinzmetal, HTA cu afectare cerebrovasculară sau cu sindrom Raynauld, HTA asociată cu astm bronșic, HTA cu manifestări precoce de ateroscleroză și HTA cu ARP scăzut.

8.4.7. Vasodilatatoarele directe de tipul Hidralazinei și Minoxidilului sunt folosite puțin în tratamentul HTA și doar în condiții speciale. Hidralazina produce relaxarea mușchiului neted vascular prin acțiune directă, de reducere a calciului intracelular. Minoxidilul acționează prin deschiderea canalelor de potasiu. Se realizează astfel o vasodilatație arterială importantă a vaselor de capacitanță, cu scăderea tensiunii arteriale.

8.4.8. Inhibitorii receptorilor de endotelină

Există trei izoforme de endotelină, dintre care Endotelina 1 este responsabilă de hipertensiunea arterială sodiu-sensibilă prin efectul de vasoconstricție și cel antinatriuretic realizat din activarea receptorilor ET-A. Se pare că activarea receptorilor ET-B ar avea efecte inverse însă este demonstrat că în hipertensiunea arterială esențială efectele legate de activarea receptorilor ET-B sunt abolite. Întrucât vasoconstricția din HTA este mediată de activarea receptorului ET-A de către izoforma ET1, inhibitorii receptorilor endotelinei (atât cei nespecifici ET-AB cât și cei specifici ET-A) sunt priviți cu mari speranțe în tratamentul HTA.

Inhibarea nespecifică a tuturor izoformelor de endotelină prin medicamentul Bosentan și a receptorilor ET-A prin medicamentul Darusentan și-a dovedit deja efectele antihipertensive (în trialuri clinice: ENABLE, HEAT), de potența Enalaprilului [112, 113]. Inhibitorii specifici ai receptorilor ETA: BQ123, BQ153, BQ162 utilizați în asociere cu antagoniștii receptorilor pentru angiotensină au efecte sinergice.

Și pentru că angiotensina II stimulează eliberarea de endotelină interventia terapeutică asupra efectelor endotelinei ar putea fi realizată și prin medicamente ce întrerup axul renină-angiotensină-aldosteron incluzând inhibitori de enzimă de conversie, blocanți ai receptorilor angiotensinei și ai receptorilor aldosteronului despre care s-a dovedit că scad nivelul de endotelină și ameliorează disfuncția endotelială.

Identificarea primei clase de medicamente care să fie folosite în managementul hipertensiunii a fost mereu o problemă dezbătută. Totuși acum există dovezi convingătoare din studii că tratamentul combinat este necesar pentru controlul tensiunii arteriale la majoritatea pacienților [114].

Alegerea între diferitele clase de medicamente o face clinicianul în funcție de indicațiile specifice pe clase și de diferitele lor efecte adverse în corelație cu profilul patogeniei bolnavului. De exemplu, betablocantele s-au dovedit eficiente la pacienții cu angină pectorală, insuficiență cardiacă și infarct miocardic recent, complicații legate de hipertensiune [115] și pot fi în continuare o alternativă a strategiei de tratament inițial și ulterior. Dar pentru că favorizează creșterea în greutate, au efecte adverse pe metabolismul lipidelor și cresc incidența diabetului nou-declanșat, nu ar trebui alese la hipertensivii cu factori de risc metabolic multipli, incluzând sindromul metabolic. Aceste lucruri sunt valabile și pentru diureticele tiazidice, altfel folosite, de regulă, ca prima linie de tratament.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanți de receptori de angiotensină au fost raportați ca fiind în mod special eficienți în reducerea hipertrofiei ventriculare stângi [116], incluzând componenta fibrotică [117, 118] și sunt destul de eficiente în reducerea microalbuminuriei și proteinuriei [119, 120, 121] și în prezervarea funcției renale și în intârzierea bolii renale [122, 123, 119].

Antagoniștii de calciu, pe lângă eficiența pe hipertrofia ventriculară stângă sunt benefici și pe încetinirea progresiei hipertrofiei și aterosclerozei carotidiene [124, 125, 126, 127].

Alegerea inițială a clasei de antihipertensiv trebuie să țină seama și de eventualele efecte adverse subiective deoarece acestea vor determina complianța ulterioară la tratament [128].

PARTEA SPECIALĂ

CERCETĂRI PERSONALE

1. INTRODUCERE

Studiul pe care l-am efectuat a fost de tip prospectiv deschis, desfășurat în perioada ianuarie 2005- ianuarie 2009, în Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic de Urgență “ Sfântul Ioan”, pe un număr de 200 bolnavi cu hipertensiune arterială esențială, cu vârste cuprinse între 30 și 55 ani.

1.1. CRITERII DE INCLUDERE:

1. Bolnavi hipertensivi, cu tensiune arterială sistolică (TAs) peste 140 mmHg și tensiune arteriala diastolică (TAd) peste 90 mmHg la trei determinări succesive la interval de o săptămână (măsurate prin două determinări la fiecare vizită), încadrați în gradele 1 și 2 după Ghidul ESH/ESC 2007 [129];

2. Bolnavi cu hipertensiune arterială fără cauză secundară demonstrată, fără date anamnestice sau semne sugestive pentru un anumit tip de afecțiune: – renal-parenchimatoasă: antecedente heredocolaterale renale, edeme, proteinurie, hematurie, retenție azotată

– renovasculară: hipertensiune arterială severă, rezistentă la tratament, sufluri abdominale

– cortico-suprarenală: hipokalemie, alcaloză metabolică

– medulo-suprarenală: hipertensiune paroxistică, transpirații profuze, tremor, rush.

3. Pacienți cooperanți la control și terapie

1.2 CRITERII DE EXCLUDERE:

1. Bolnavi la care debutul hipertensiunii arteriale a fost la vârste de peste 55 ani, deoarece există trăsături considerate caracteristice pentru HTAE acestea incluzând vârsta pacienților cuprinsă între 30 și 55 ani. Pe de altă parte, la vârste de peste 55 ani, intervine și hipertensiunea arterială secundară aterosclerozei (sau hipertensiunea de elasticitate);

2. Bolnavi cu grade variabile de insuficiență renală cronică (IRC), deoarece relația dintre HTA și rinichi este una complexă, modificările datorate creșterii persistente a valorilor tensionale determinând afectarea structurilor renale indemne la debutul bolii, astfel încât dacă pacientul se prezintă la medic în momentul în care hipertensiunea arterială coexistă cu afectarea renală, este extrem de dificil de determinat cu precizie relația de cauzalitate dintre acestea.

Etichetarea HTAE cu afectare renală secundară sau HTA secundară renală, poate deveni în aceste cazuri discutabilă: elementul esențial este relația directă între scăderea numărului de nefroni funcționali activi și hipervolemia secundară ce poate induce creșteri ale tensiunii arteriale.

3. Bolnavi cu insuficiență ventriculară stângă (IVS) pentru a exclude gradul 3 cu afectare severă de organ, sau insuficiență cardiacă congestivă (ICC) pentru a putea efectua anumite teste de încărcare, provocare a creșterii valorilor tensionale, cum ar fi administrarea de sare;

4. Bolnavi cu valvulopatii semnificative hemodinamic,

5.Bolnavi cu accidente vasculare cerebrale în antecedente, sau accidente coronariene majore: infarct miocardic, angor instabil;

6. Bolnavi cu pusee majore de hipertensiune arterială în antecedente;

7. Femei la vârstă fertilă și aflate în tratament cu anticoncepționale orale ;

8. Un criteriu discutabil a fost cel al proteinuriei. Au fost excluși toți bolnavii cu proteinurie peste 1 g/24 ore, iar pe parcurs am mai exclus 7 bolnavi cu proteinurie sub 1 g/24 ore, dar cu afecțiune renală cronică diagnosticată ulterior.

Aceste criterii de excludere sunt și ele discutabile pentru că deocamdata, literatura de specialitate continuă să prezinte date în care hipertensiunea arterială esențială reprezintă aproximativ 90% din cazurile de HTA, situație ce pare nereală având în vedere numărul mare de bolnavi ce fac HTA secundară aterosclerozei sistemice și hipervolemiei așa cum se întâmplă la vârstnici.

2. OBIECTIVELE STUDIULUI

Obiectivul principal al întregului studiu a fost demonstrarea intervenției rinichiului în etiopatogenia hipertensiunii arteriale esențiale, cu clasificarea acestei boli ca afecțiune interdisciplinară, aparținând în egală măsură atât cardiologiei cât și nefrologiei ceea ce impune o dispensarizare și terapie interdisciplinară la care participă specialistul cardiolog și specialistul nefrolog.

La începutul studiului s-au urmărit frecvența acestei boli în funcție de vârstă și sex, ca și importanța factorilor de risc (fumat, obezitate, alcool, dislipidemie).

În prima parte a studiului scopul a fost de :

– demonstrarea importanței regimului sodat în hipertensiunea arterială esențială (valori tensionale și stadiu) prin modificarea unor parametri ecocardiografici (debit cardiac și fracție de ejecție) dar și prin afectarea hemodinamicii renale (indicele de rezistivitate renală)

– demostrarea și sublinierea celui mai important mecanism de reglare a tensiunii arteriale de către rinichi, reprezentat de natriureza de presiune, ca și evidențierea unor corelații între nivelul natriurezei și tensiunea arterială sau nivelul natriurezei și regim

În a II-a parte a studiului scopul principal a fost acela de a evalua răspunsul renal (diureza și modificările hemodinamice renale) și tensional (valorile tensionale) la încărcarea cu apă și sare, respectiv mecanismele de reglare diureză-natriureză de presiune și jocurile volemice (debit cardiac și fracție de ejecție), și modificările axului Renină-Angiotensină-Aldosteron traduse de variațiile diurezei la aportul sodat.

În a III-a parte a studiului obiectivul a fost de testare a efectelor benefice și adverse ale tratamentului cu inhibitor de enzimă de conversie versus diuretic antialdosteronic la hipertensivi.

În finalul lucrării obiectivul a fost realizarea unui ghid de tratament al hipertensiunii arteriale esențiale corelat cu intervenția rinichiului în patogenia acestei boli pe baza datelor obținute în urma studiului clinic coroborate cu cele din experiența Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic „ Sf. Ioan” și a celor existente în literatura de specialite.

3. MATERIAL ȘI METODĂ

Am efectuat un studiu prospectiv deschis, pe o perioadă de 4 ani în Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic ,,Sfântul Ioan’’ pe un lot de 200 pacienți adulți, diagnosticați cu hipertensiune arterială esențială de gradul 1 și 2 conform Ghidului ESH/ESC 2007 [129].

3.1. ALEGEREA LOTURILOR

În Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic ,,Sfântul Ioan’’ numărul mediu anual de internări este de aproximativ 5000 internări, respectiv circa 3500 de bolnavi (deoarece mulți dintre aceștia necesită mai multe internări pe an). În perioada studiului (patru ani) au avut loc aproximativ 20000 de internări dintre care 3892 pacienți au fost trimiși cu diagnosticul de suspiciune de boală renală cronică și hipertensiune arterială secundară.

S-au aplicat criteriile de includere și cele de excludere.

La 638 bolnavi nu s-au evidențiat semne ale unei boli renale cronice și diagnosticul final a fost cel de hipertensiune arterială esențială. Dintre aceștia 456 bolnavi prezentau proteinurie minimă (sub 0,3 g/24 ore). La 327 cazuri proteinuria s-a remis odată cu normalizarea valorilor tensionale. Episoadele de hipertensiune ale acestor pacienți au ținut de stări conflictuale și efort. Celelalte 129 cazuri au continuat să prezinte proteinurie minimă și după normalizarea valorilor tensionale (criteriu major de nefroangioscleroză hipertensivă) și au fost excluși din studiu.

Dintre cei 327 bolnavi diagnosticați cu hipertensiune arterială esențială am selecționat lotul de 200 de bolnavi hipertensivi recent diagnosticați și fără tratament, un alt element esențial fiind cooperarea la tratament și la controalele periodice.

Am împărțit lotul de 200 bolnavi pe vârstă, sex și stadiul de hipertensiune.

Am efectuat o anamneză medicală completă pentru excluderea unor semne și simptome sugestive ale unor boli ce pot da hipertensiune arterială secundară, așa cum am arătat la criteriile de includere/excludere, și pentru colectarea unor date importante în privința antecedentelor heredocolaterale de HTAE cât și pentru excluderea unor complicații (antecedente personale patologice de accidente vasculare cerebrale, insuficiență ventriculară stângă sau globală). Am urmărit de asemenea elemente ale stilului de viață: dieta hiposodată sau normosodată, consumul de alcool, fumatul, prezența stresului la locul de muncă sau acasă.

Am urmărit motivele prezentării bolnavilor în clinică:

simptome polimorfe: cefalee, astenie fizică, vertij, dispnee, tulburări de vedere,

epistaxis,

suspiciune de boală renală cronică,

acuze urinare: nicturie, polakidisurie.

La toți bolnavii din studiu am efectuat un examen clinic complet urmărind următorii parametrii:

valorile tensiunii arteriale și stadializarea,

starea de nutriție evaluată prin indicele de masă corporală (IMC) 19-25 Kg/m2,

examinarea carotidelor pentru decelarea eventualelor sufluri,

examinarea jugularelor pentru gradul de distensibilitate (turgescența jugularelor) și excluderea insuficienței ventriculare stângi,

examenul tiroidei pentru depistarea de noduli,

auscultația cordului pentru ritm, sufluri, semne de insuficiență,

examenul abdomenului pentru sufluri de stenoza de arteră renală, rinichi palpabili sau anevrisme aortice,

examinarea extremităților pentru puls și edeme,

examenul neurologic.

3.2 EVALUAREA PACIENȚILOR

Cei 200 bolnavi au fost supuși la intrarea în studiu următoarelor investigații:

analize uzuale: hemoleucogramă, uree, creatinină, glicemie, transaminaze, sumar urină

acid uric,

VSH, fibrinogen, proteina C reactivă,

ionogramă,

lipidemie, colesterol, trigliceride,

examen de urină pe 24 ore urmărind microalbuminuria, proteinuria,

electrocardiografia (EKG),

examen fund de ochi,

ecocardiografie cu evaluarea debitului cardiac, a fracției de ejecție și cuantificarea unor elemente de hipertrofie ventriculară stângă (grosimea pereților ventriculului stâng și dimensiunea cavităților),

ecografie renală cu examen Doppler.

Starea de nutriție a bolnavilor luați în studiu a fost evaluată măsurând greutatea și înălțimea și calculând indicele de masă corporală după formula:

IMC = G (Kg)

Î2(m2)

Se consideră normal IMC = 19-25 Kg/m2, supraponderalitate între 25-29 Kg/m2 și obezitate peste 30 Kg/m2.

Determinarea tensiunii arteriale s-a realizat prin metoda auscultatorie cu ajutorul unui sfigmomanometru cu mercur conectat la manșeta pneumatică (acceptat ca dispozitiv valid de măsurare cu condiția calibrării sale de către instituțiile acreditate) [130]. Tensiunea arterială s-a măsurat conform unui protocol prezentat în Tabelul 1 [131,132]. S-au efectuat trei măsurători ale tensiunii arteriale la interval de 10 minute, pacientul fiind în poziție de clinostatism.

Tabelul 1: Protocol de măsurare corectă a tensiunii arteriale (după „Ghidul de practică pentru medicii de familie”; Editura Infomedica 2005 [131])

Clasificarea hipertensiunii arteriale în funcție de valorile TA, prezentată în Tabelul 2 s-a făcut respectând recomandările Societății Internaționale de HTA ale Organizației Mondiale a Sănătății, preluate de ghidurile privind managementul hipertensiunii arteriale ale Societății Europene de Cardiologie (2007) [133].

Tabel 2. Clasificarea HTA în funcție de valorile TA (după Ghidul European de management al HTA 2007)

Electrocardiografia s-a efectuat cu un electrocardiograf cu 6 canale; s-au folosit în aprecierea hipertrofiei ventriculare stângi următoarele criterii de diagnostic:

deviere la stânga a axului QRS (00 și 300),

voltaj QRS crescut în derivațiile standard (R în DI + S în DIII > 25 mm)

creșterea voltajului în derivațiile precordiale (SV1 + RV5(V6) > 35 mm – Indicele Sokolow-Lyon)

modificări în opozoție de fază ale segmentului ST și undei T (opoziția axelor qRS – T în V5, V6)

asocierea cu hipertrofie atrială stângă (unda p > 0,11sec; p bifidă pozitivă în DI, DII, aVL și negativă în DIII și aVF)

Am efectuat un studiu ecografic complet abdominal fololosind ecograful 2D ALOKA (din dotarea Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic ,,Sfântul Ioan’’) cu un transductor convex de 3,5 mHz în scala gri și cu imagine color Doppler și power Doppler. Ecografia standard renală s-a efectuat pentru aprecierea dimensiunilor și morfologiei renale, examenul Doppler color pentru identificarea vaselor și examenul Doppler pulsat caracterizarea fluxului, determinarea velocităților, calculul indicelui de rezistivitate și analiza pantei diastolice, protocol după Goldberg, realizate cu transductorul matriceal cu frecvență variabilă. Ultrasonografia în timp real a fost practicată la toți pacienții de același examinator.

Screeningul ecografic s-a efectuat la inițierea studiului ca și după administrarea de apă și sare în partea a doua a studiului și ulterior, la fiecare vizită, pentru pacienții din lotul examinat.

Examinarea ultrasonografică în timp real s-a făcut în două planuri de secțiune, longitudinal si transversal evaluând:

– dimensiunea rinichilor-măsurarea diametrului longitudinal și transversal, calcularea volumului renal și aprecierea morfologiei renale;

– indicele de rezistivitate în artera renală în două puncte diferite (în artera arcuată și interlobară) calculându-se valoarea medie după șase determinări (câte trei determinări pentru fiecare din cei doi rinichi). Am folosit formula de calcul al indicelui de rezistivitate renală: IR = (PSV – EDV)/PSV. Parametrii măsurați cu ajutorul ecografiei Doppler au fost reprezentați de: velocitatea sau viteza sistolică (Peak Systolic Velocity) (PSV), velocitatea sau viteza end-diastolică (End Dyastolic Velocity) (EDV), Indicele de rezistivitate (Resistance Index) (IR).

Valorile normale ale indicelui de rezistivitate sunt: 0,5-0,7.

Același ecograf a fost folosit pentru ecocardiografie folosindu-se transductorul de 2,5 Mhz. Incidențele folosite au fost cele clasice: parasternală longitudinală și apicală (patru cavități și trei cavități), cu viteza de 50 mm/sec în modul M și bidimensional. După poziționarea cursorului la vârful valvei mitrale, s-au determinat în modul M dimensiunile septului interventricular (SIV), peretele posterior al VS (PP), diametrele sistolic (DS) și diastolic (DD) ale ventriculului stâng (VS) utilizând recomandările Societății Americane de Ecografie. S-au luat în considerare criteriile ecocardiografice de hipertrofie ventriculară stângă (HVS):

– grosimea peretelui posterior al ventriculului stâng (PP) de peste 11mm și sau grosimea septului interventricular de peste 11 mm,

– raportul sept/perete posterior peste 1, 1 și mai mic de 1,3,

– masa ventriculului stâng de peste 215g sau indicele de masă al ventriculului stâng (LVMI) mai mare de 125g/m2 la bărbați și peste 110 g/m2 la femei.

S-au determinat de asemenea debitul sistolic (respectiv cardiac) și fracția de ejecție.

Debitul cardiac a fost măsurat prin metoda volumetrică

Debitul cardiac = debitul sistolic X frecvența cardiacă, unde:

Debitul sistolic (DS) = VTD VS – VTS VS

VTD VS = Volumul telediastolic al ventriculului stâng

VTS VS = Volumul telesistolic al ventriculului stâng

Valorile normale ale debitului cardiac sunt: 3,8 + / – 0,9 l/min sau 2,2 + / – 0,5 l/min/m2

Fracția de ejecție (FE) a fost determinată folosind măsurarea volumelor prin metoda Simpson modificată.

V telediastolic-V telesistolic

Fracția de ejecție % ═ ───────────────── X 100

V telediastolic

Valorile normale ale fracției de ejecție sunt: 59 + / – 6% la bărbați și 58 + / – 7% la femei.

Ecocardiografia a fost practicată la toți pacienții de către același examinator.

3.3 STRUCTURAREA DATELOR OBȚINUTE

Am structurat prezentarea datelor obținute în patru părți distincte:

În prima parte a studiului:

Am împărțit lotul de 200 bolnavi intrați în studiu în trei subloturi:

A. de bolnavi care respectă regimul hiposodat,

B. bolnavi care au un regim alimentar normosodat și

C. bolnavi cu regim sodat neprecizat

și am studiat la fiecare dintre aceștia nivelul tensiunii arteriale (stadiul HTA, TAs medie, TAd medie) și nivelul natriurezei în funcție de ingestia de sare, și variabilitatea valorilor tensionale (respectiv a stadiului) în funcție de natriureză. S-a notat cu „Momentul 1” analiza inițială a loturilor, comparându-se aceste valori între cele trei loturi. Natriureza a fost măsurată din urina/24 ore.

Am studiat ulterior variația valorilor tensionale și a natriurezei în funcție de ingestia de sare (regimul hiposodat, normosodat sau neprecizat) și administrarea de saluretic („Momentul 2”), la toate subloturile.

Am urmărit modificările ecocardiografice (debitul cardiac, fracția de ejecție și hipertrofia de ventricul stâng) și indicele de rezistivitate în artera renală în funcție de nivelul ingestiei de sare (regimul normosodat, hiposodat și neprecizat) și în funcție de natriurezele corespunzătoare spontane.

În a II-a parte a studiului:

Am selecționat 102 bolnavi ale căror valori tensionale nu au depașit niciodată pragul de 165/100 mmHg la care am urmărit și cuantificat modificările ecocardiografice (DC, FE), ale diurezei și ale valorilor tensionale timp de 6 ore după administrarea a 5g clorură de sodiu (NaCl) împreună cu 1000 ml apă, prin măsurători la fiecare 2 ore, și ale indicelui de rezistivitate renală la 4 ore după această probă.

În a III-a parte a studiului am ales 100 bolnavi din lotul inițial de 200, ale căror valori tensionale nu depașeau pragul de 165/100 mmHg, pe care i-am împărțit aleator în două loturi a câte 50 bolnavi și cărora, date fiind stadiile inițiale ale hipertensiunii, le-am administrat monoterapie cu diuretic antialdosteronic (Spironolactonă 100mg/zi), respectiv IEC (Enalapril 10mg/zi). Restul de 100 bolnavi au primit terapie cu blocant canale calciu, sau cu betablocant și sedativ.

Am urmărit la bolnavii tratați cu Spironolactonă sau Enalapril evoluția în timp a valorilor tensionale, ale diurezei, potasemiei, natremiei, produșilor de retenție azotată și ale indicelui de masa ventriculară și am comparat valorile obținute între cele două loturi.

În ultima parte a studiului, pe baza datelor teoretice prezentate la începutul lucrării și mai ales pe baza rezultatelor obținute în urma studiului clinic am adus argumente solide în sprijinul participării rinichiului în patogenia hipertensiunii arteriale esențiale și am propus ghidul terapeutic de tratament al acesteia corelat cu intervenția rinichiului în patogenia acestei boli.

3.4 ANALIZA STATISTICĂ – DATE GENERALE

Pentru analiza statistică a datelor studiului s-au folosit următoarele programe: Epi Info versiunea 3.5.1, Excel și SPSS versiunea 15, iar datele obținute au fost exprimate ca valori medii ± deviația standard.

S-au folosit:

– teste parametrice pentru indicatori ai caracteristicilor cantitative (medie, coeficient de corelație, abatere standard etc.) și

– teste neparametrice pentru caracteristicile calitative (vizând distribuții de frecvență, coeficienți de asociere etc.).

Dintre testele parametrice s-au folosit:

– Testul Student pentru a testa ipoteze care se referă la valori sau parametrii (medii sau proporții),

– Testul Student T pentru eșantioane dependente sau în perechi (Paited t-Test), asemanator cu testul Student T și aplicat în cazul în care între eșantione a existat o relație de dependență (o relație de corespondență de tip unu-la-unu),

– testul F (Fisher-Snedecor) pentru testarea omogeneității dispersiilor pentru 2 eșantioane,

– testul Bartlett, o generalizare a testului F, pentru k eșantioane,

– ANOVA sau analiza de varianță, procedură de testare a diferențelor dintre medii, atunci când acestea au fost mai mult de două (numărul de grupuri este k>2) și au fost calculate pe grupuri formate din subiecți diferiți,

– MANOVA (Multivariate analysis of variance), o forma extinsă a metodelor analizei de varianță (ANOVA), atunci când am comparat grupuri pentru care s-au considerat mai multe variabile dependente.

Dintre testele nonparametrice s-au folosit:

– testul Mann-Whitney pentru testarea diferenței dintre grupuri independente pentru care variabila dependentă a fost exprimată în valori ordinale (de rang) sau atunci când nu s-a putut folosi un test parametric,

– testul Kruskal-Wallis atunci când am avut o variabilă dependentă ordinală, măsurată pentru mai mult de două grupuri independente (formate din subiecți diferiți), și am dorit să testăm diferența dintre acestea.

Când a fost necesar să se obțină mai multe informații (câte diferențe semnificative s-au obținut? Între ce grupuri?) s-au folosit testele de comparație multiplă:

– metoda LSD (Least significant difference),

– testul lui Tukey (Tukey’s Multiple Range Test).

Metodele de corelație au fost folosite pentru a măsura „asociația” între două sau mai multe variabile și au fost vizualizate prin reprezentări grafice de tip scatter sau o diagrame de corelație.

4. REZULTATE ȘI DISCUȚII

La 638 bolnavi trimiși către Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic ,,Sfântul Ioan’’ cu diagnosticul de suspiciune de boală renală cronică și hipertensiune arterială secundară nu s-au evidențiat semne ale unei boli renale cronice și diagnosticul final a fost cel de hipertensiune arterială esențială. Dintre aceștia 456 bolnavi prezentau proteinurie minimă (sub 0,3 g/24 ore). La 327 cazuri proteinuria s-a remis odată cu normalizarea valorilor tensionale. Episoadele de hipertensiune ale acestor pacienți ce au ținut de stări conflictuale și efort. Restul de 129 continuând să prezinte proteinurie minimă și după normalizarea valorilor tensionale (criteriu major de nefroangioscleroză hipertensivă) au fost excluși din studiu.

Dintre cei 327 bolnavi diagnosticați cu hipertensiune arterială esențială am ales lotul de 200 de bolnavi hipertensivi nou diagnosticați și fără tratament, un alt element esențial fiind complianța la tratament și la controalele periodice.

Fig 1. Alegerea lotului de hipertensivi nou diagnosticați

Un rezultat alarmant este acela că hipertensiunea nou diagnosticată are o prevalență mai mare decât cea deja diagnosticată aceasta atrăgând atenția asupra lipsei de conștientizare a acestei boli și a frecvenței sale dar și asupra lipsei consulturilor periodice la medicul de familie.

4.1. ANALIZA INIȚIALĂ A LOTULUI DE HIPERTENSIVI

Incidența hipertensiunii în lotul de 200 bolnavi nou diagnosticați a fost de 55% femei față de 45% bărbați, date superpozabile cu cele din literatura de specialitate care arată o ușoară dominanță a sexului feminin în rândul hipertensivilor [134, 135].

Fig2. Incidența cazurilor de hipertensiune arterială pe sexe

Am împărțit lotul de 200 bolnavi pe grupe de vârstă și sex.

Fig 3. Distribuția lotului de hipertensivi pe grupe de varsta si sex

Tabel 3. Distribuția lotului de hipertensivi pe grupe de vârstă și sex

Se observă că procentul de hipertensivi a crescut evident odată cu înaintarea în vârstă. Această creștere s-a înregistrat pentru ambele sexe, cu diferența că la categoria de vârsta 50-55 ani femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbații de hipertensiune situație explicată probabil prin faptul că după menopauză femeile își pierd protecția oferită de hormonii estrogeni față de evenimentele coronariene și hipertensiune dar și faptul că ele au o mai mare conștientizare a bolii decât bărbații.

În analiza incidenței hipertensiunii pe grupele de vârstă și sex s-a folosit testul Hi-pătrat cu calcularea unui p_value = 0,0007 ceea ce arată că există o asociere între grupele de vârstă și sex. Datele sunt concordante cu cele din literatură, existând un trend general pentru femei să aibă o mai mare conștientizare a hipertensiunii arteriale (de aici și prevalența mai mare), să fie mai frecvent tratate și să obțină un control mai bun al valorilor tensionale [136, 137].

Faptul că femeile sunt mai afectate decât bărbații de hipertensiune după vârsta de 50 ani a fost susținut prin aplicarea tesului Hi-pătrat cu calcularea unui p_value = 0,0001 ceea ce arată că există o asociere între sexul feminin, grupa de vârstă 50-55 ani și hipertensiune. Riscul relativ calculat (RR= 1,61) a arătat că sexul feminin este chiar un factor de risc pentru apariția hipertensiunii la vârste înaintate în raport cu sexul masculin.

p_value=0,0001 (Hi-pătrat)

RR=1,61

Tabel 4. Distribuția cazurilor de hipertensiune în funcție de vârstă și sex

Am împărțit lotul de hipertensivi pe grupe de vârstă și stadiu de hipertensiune. Am stabilit stadiul de hipertensiune respectând recomandările Societății Internaționale de HTA ale Organizației Mondiale a Sănătății, preluate de ghidurile privind managementul hipertensiunii arteriale ale Societății Europene de Cardiologie (2007) [133] în funcție de valorile TA.

Tabel 5. Distribuția stadiilor de tensiune în funcție de grupa de vârstă

A reieșit că stadiul de hipertensiune crește (stadiu 2 HTA) odată cu înaintarea în vârstă. Aplicarea tesului Hi-pătrat cu calcularea unui p_value = 0,0000 a arătat că există o asociere între stadiul HTA și grupa de vârstă. Riscul relativ calculat (RR= 2,01) a arătat că vârsta de peste 50 ani este chiar un factor de risc pentru stadiul 2 HTA în raport cu vârsta sub 50 ani.

p_value=0,0000 (Hi-pătrat)

RR=2,01
Tabel 6. Distribuția stadiilor de tensiune în funcție de vârstă

Ulterior am realizat o distribuție a bolnavilor pe grupe de vârstă, sex și stadiu:

Tabel 7. Distribuția bolnavilor pe grupe de vârstă, sex și stadiu

Fig 4. Stratificarea lotului de hipertensivi pe grupe de vârstă, sex și stadiu HTA

Interpretarea rezultatelor a dus la concluzia că, la categoriile de vârstă de până în 50 ani, bărbații sunt expuși unor stadii mai mari de hipertensiune comparativ cu femeile (stadiul 2 HTA mai frecvent la bărbați), pentru ca după vârsta de 50 ani stadiul de hipertensiune să se agraveze semnificativ la femei comparativ cu bărbații de aceeași vârstă (stadiul 2 HTA mai frecvent la femei).

La toți pacienții intrați în studiu s-a evaluat starea de nutiție; au fost măsurați și cântăriți și li s-a calculat indicele de masă corporală după formula:

IMC = G (Kg)

Î2(m2)

S-a considerat normal IMC = 19-25 Kg/m2, supraponderalitate între 25-29 Kg/m2 și obezitate peste 30 Kg/m2.

S-au cules date anamnestice în privința unor elemente ale stilului de viață: consumul de alcool, fumatul, prezența stresului la locul de muncă sau acasă și nu în ultimul rând dieta hiposodată sau normosodată.

Tabel 8. Caracteristici clinice și demografice ale lotului global

Din analiza datelor se observă că bărbații incluși în studiu au avut un indice de masă corporală semnificativ mai mare decât femeile (Testul Student T: p_value = 0,0000). Între valorile TA sistolice și diastolice la femei și bărbați pe lotul global nu s-au găsit însă diferențe semnificativ statistice. S-a aplicat Corelația Pearson între indicele de masă corporală (IMC) și tensiunea arterială sistolică (TAS) și s-a obținut un R = 0,519 (corelație moderată pozitivă) ceea ce arată că la un indice de masă corporală mai mare corespund valori tensionale sistolice mari. De asemenea s-a aplicat Corelația Pearson între indicele de masă corporală (IMC) și tensiunea arterială diastolică (TAD) și s-a obținut un R = 0,387 (corelație acceptabilă pozitivă) ceea ce arată același tip de variație a tensiunii diastolice cu indicele de masă corporală însă mai slabă decât în cazul anterior.

Asocierea IMC/stadiu HTA

Ulterior s-au calculat mediile IMC la pacienții cu stadiul 1 HTA și la cei cu stadiul 2 HTA și s-au obținut următoarele valori: IMC la stadiul 1=25,2590 (83 pacienti), IMC la stadiul 2=27,9265 (117 pacienti); în compararea mediilor se aplica Student T: p_value=0,0000 ceea ce arată că există diferență semnificativă între cele 2 medii (IMC la pacienții cu stadiul 2 a fost semnificativ mai mare decât la cei cu stadiul 1).

Analiza acestor date arată că obezitatea (definită după indicele de masă corporală) și cunoscută ca un veritabil factor de risc pentru hipertensiune și mortalitatea cardio-vasculară, influențează atât prevalența hipertensiunii cât și nivelul valorilor tensionale. Date asemănătoare obținute de numeroase studii din întreaga lume [138, 139] au determinat Organizația Mondială a Sănătății să promoveze diverse strategii de reducere a riscului cardio-vascular inclusiv prin scădere ponderală [140].

Asocierea fumat/HTA

S-au calculat valorile medii ale tensiunilor arteriale sistolice și diastolice atât la fumători cât și la nefumători:

-TAS fumători=164,3838 mm Hg (99 pacienți), TAS nefumători=156,2772 mmHg (101 pacienți). În compararea mediilor se aplică Testul Student T: p_value = 0,0000, deci există diferență semnificativ statistică;

-TAD fumători=99,1717 mmHg (99 pacienți), TAD nefumători=95,0099 mmHg (101 pacienți). În compararea mediilor se aplică Testul Student T: p_value = 0,0001, deci există diferență semnificativ statistică;

Aplicarea testului Hi-pătrat pentru verificarea asocierii între prezența fumatului și stadiul HTA calculează un p_value=0,0000021083 ceea ce arată că există asociere între cele două elemente.

Fumatul este cunoscut ca și factor de risc cardiovascular major, modificabil. Studii efectuate în Anglia spun că fumatul nu ar influența în mod deosebit tensiunea arterială ci asocierea lui cu alți factori de risc [141]. Rezultatele studiului nostru au găsit asociere între fumat și tensiune în sensul că fumatorii au avut valori tensionale semnificativ mai mari decât nefumătorii, de unde necesitatea aplicării recomandărilor de schimbare a stilului de viață.

Asocierea alcool/HTA

S-au calculat valorile medii ale tensiunilor arteriale sistolice și diastolice atât la consumatorii de alcool cât și la ceilalți:

-TAS alcool=164,1299 mmHg (77 pacienți), TAS non-alcool=157,8862 mmHg (123 pacienți). În compararea mediilor se aplica Testul Student T: p_value = 0,0001, deci există diferență semnificativ statistică;

-TAD alcool=98,8831 mmHg (77 pacienți), TAD non-alcool=95,9350 mmHg (123 pacienti). În compararea mediilor se aplica Testul Student T: p_value = 0,0071, deci există diferență semnificativă statistic;

Aplicarea testului Hi-pătrat pentru verificarea asocierii între prezența consumului de alcool și stadiul HTA calculează un p_value=0,000039 ceea ce arată că există asociere între cele două elemente.

Consumul de alcool reprezintă un aspect important al stilului de viață și este considerat cel de-al doilea factor predispozant pentru hipertensiune, după obezitate [142]. Mecanismele implicării alcoolului în patogenia hipertensiunii țin de factori genetici (există persoane sensibile la efectul presor al acestuia), stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, creșterea secreției de cortizol, disfuncție endotelială, anomalii ale stimulării simpatice. Consumul de alcool crește necesarul de medicamente și scade complianța la tratament. Reducerea consumului de alcool ar putea să contribuie la reducerea riscului cardiovascular. O meta-analiză a trialurilor clinice randomizate în care reducerea consumului de alcool a fost singura măsură aplicată, a arătat o scădere semnificativă a valorilor tensionale [143].

În studiul nostru am găsit asociere între alcool și tensiune în sensul că am găsit valori tensionale semnificativ mai mari la cei ce consumă alcool însă explicația mea a fost dată de comportamentul social și nutrițional al alcoolicilor, de lipsa lor de aderență la indicațiile medicale.

Analizând caracteristicile paraclinice ale subiecților intrați în studiu s-a constatat că femeile au avut un profil biochimic mai bun în medie, (valori mai mici ale colesterolului, trigliceridelor, acidului uric), însă un indice de rezistivitate renală (IR) mai mare față de bărbați, un indice de masă al ventriculului stâng (IMVS) mai mic, debite cardiace și fracții de ejecție asemănătoare, iar procentul în care sunt afectate de hipertrofia de ventricul stâng (HVS: însumând remodelarea=0, HVS concentrică=1 și HVS excentrică=2) asemănător cu al bărbaților: 40% dintre femei fără HVS față de 38,9% dintre bărbați. Toate aceste date concordă cu cele din literatura de specialitate [144, 145].

Tabel 9. Caracteristici paraclinice ale lotului global

Tabel 10. Distribuția hipertrofiei ventriculare stângi pe sexe și grad

4.2. PARTE I STUDIU

A. „Momentul 1” – înainte de tratamentul diuretic

Cei 200 bolnavi intrați în studiu au fost împărțiți în trei subloturi: de bolnavi care respectă regimul hiposodat (Lotul A), bolnavi care țin regim normosodat (Lotul B) și bolnavi cu regim sodat neprecizat (Lotul C) și am studiat la fiecare dintre aceștia nivelul tensiunii arteriale (stadiul HTA, TAS medie, TAD medie) și nivelul natriurezei în funcție de ingestia de sare. De asemenea am studiat corelațiile între regimul sodat și debitul cardiac, fracția de ejecție, hipertrofia de ventricul stâng, indicele de rezistivitate renală. Apoi am comparat aceste valori între cele trei loturi.

1. Analiza loturilor în funcție de regim și sex

Tabel 11. Loturi de studiu în funcție de regim

Fig 5. Distribuția loturilor pe regimuri și sexe

Lotul A = pacienți care respectă regimul hiposodat

Lotul B = pacienți care țin regim normosodat

Lotul C = pacienți cu regim neprecizat

Analiza loturilor din punct de vedere al repartiției pe sexe a arătat predominența sexului feminin în lotul A (61,17% femei față de 38,83% bărbați) situație explicată probabil, prin aceea că femeile respectă mai mult regimul hiposodat față de bărbați pe când repartiția pe sexe atât în lotul B cât și în lotul C arată egalizarea distribuției sex feminin – sex masculin.

2. Asocierea regim sodat/stadiu HTA

Regim 1= hiposodat

Regim 2= normosodat

Regim 3= neprecizat

Tabel 12. Distribuția stadiilor HTA pe loturi

Analiza loturilor în ce privește stadiile de hipertensiune a arătat că există o asociere între regimul sodat și stadiul HTA (prin aplicarea tesului Hi-pătrat cu un p_value=0.0000) – adică repartiția stadiului HTA este diferită la lotul A față de lotul B și de lotul C:

– În lotul A (al regimului hiposodat) predomină stadiul 1 HTA față de stadiul 2: din 85 pacienți care respectă regimul hiposodat 53 (62,4%) au stadiul 1 HTA iar 32 (37,6%) au stadiul 2 HTA.

Fig 6. Distribuția stadiilor de HTA în lotul regimului hiposodat (lot A)

– În lotul B (al regimului normosodat) predomină stadiul 2 de HTA față de stadiul 1: din 77 pacienți care țin regim normosodat 57 (74%) au stadiul 2 HTA și doar 20 (26%) au stadiul 1 HTA.

Fig 7. Distribuția stadiilor de HTA în lotul regimului normosodat (lot B)

– În lotul C (al regimului neprecizat) predomină stadiul 2 de HTA față de stadiul 1: din 38 pacienți care nu pot preciza tipul de regim 28 (73,7%) au stadiul 2 HTA și doar 10 (26,3%) au stadiul 1 HTA. Aceasta se explică probabil prin aceea că majoritatea celor care au declarat regim neprecizat urmează de fapt, regim normosodat. Această idee va fi susținută și mai departe prin calcularea unor valori tensionale medii asemănătoare între lotul B și lotul C.

Fig 8. Distribuția stadiilor de HTA în lotul regimului neprecizat (lot C)

3. Asocierea regim sodat/valori tensionale

S-a realizat analiza asocierii între regimul sodat și valorile tensiunii arteriale sistolice (TAS) și diastolice (TAD).

Valorile medii ale TAS pe regimuri au fost următoarele :

TAS pentru Regimul 1(lotA)= 155,3882±10.5018 mmHg(85 pacienți)

TAS pentru Regimul 2(lotB)= 164,5974±9.9316 mmHg (77 pacienți)

TAS pentru Regimul 3 (lotC)= 162,5263±9.3411 mmHg (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,7008 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul ANOVA cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există cel putin o diferență semnificativă între cele trei valori medii.

Pentru detectarea diferențelor semnificative s-au folosit testele de comparație multiplă (Tukey HDS):

Tabel 13. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între TAS

S-au obținut diferențe semnificative între valorile tensionale ale regimurilor 1 (lotA) și 2 (lotB) (p_value=0.000022), 1 (lot A) și 3 (lot C) (p_value=0.000838): bolnavii care au urmat regim hiposodat au avut valori tensionale sistolice mai mici comparativ cu cei care au urmat regim normosodat sau nu au putut preciza tipul regimului. Între valorile tensionale ale loturilor B (regim 2) și C (regim 3) nu există diferențe semnificativ statistice (p_value=0.553552) probabil pentru că majoritatea celor care au declarat regim neprecizat urmează de fapt, regim normosodat.

Fig 9. Valorile medii TAS în funcție de regim

Valorile medii ale TAD pe regimuri au fost următoarele :

TAD pentru Regimul 1(lotA)= 93,2941 ±6,31480mmHg(85 pacienți)

TAD pentru Regimul 2(lotB)= 99,9740 ±7,43741mmHg (77 pacienți)

TAD pentru Regimul 3 (lotC)= 99,6316±6,92594mmHg (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,3454 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul ANOVA cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există cel putin o diferență semnificativă între cele trei valori medii.

Pentru detectarea diferențelor semnificative s-au folosit testele de comparație multiplă (Tukey HDS):

Tabel 14. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între TAD

S-au obținut diferențe semnificative între valorile tensionale ale regimurilor 1 (lotA) și 2 (lotB) (p_value=0.000022) și 1 (lot A) și 3 (lot C) (p_value=0.000028): bolnavii care au urmat regim hiposodat au avut valori tensionale diastolice mai mici comparativ cu cei care au urmat regim normosodat sau nu au putut preciza tipul regimului. Între valorile tensionale ale loturilor B (regim 2) și C (regim 3) nu există diferențe semnificativ statistice (p_value=0.965874) probabil pentru că majoritatea celor care au declarat regim neprecizat urmează de fapt, regim normosodat așa cum se arată și mai sus.

Fig 10. Valorile medii TAD în funcție de regim

Legătura de tip cauză-efect între aportul de sare și hipertensiunea arterială esențială ce se desprinde din aceste date este susținută și de un număr foarte mare de studii efectuate pe decade întregi și care fundamentează această conexiune. Influența dietei a fost cel mai bine evaluată în studiile multicentrice randomizate DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [146]. Acestea au arătat că o dietă bazată pe produse lactate degresate, carne de pește și pasăre, nuci, fructe, legume și cereale integrale, conduce la o scădere substanțială a tensiunii arteriale la hipertensivi și normotensivi. În plus, asocierea dietei DASH cu regimul hiposodat, a dat cele mai bune rezultate. Înainte de acesta, cel mai riguros studiu observațional extins a fost INTERSALT [147], care a înrolat 10.000 de oameni din 32 de țări și a reconfirmat corelația anterioară. Numeroase studii clinice au examinat efectul reducerii sării din alimentație asupra scăderii tensiunii arteriale la persoane non-hipertensive sau hipertensive. Există și câteva meta-analize pe această temă. Estimarea amplitudinii efectului a fost similară în toate cazurile. O meta-analiză Cochrane a evaluat rezultatele reducerii minore a aportului de sare, în cadrul a 20 de studii efectuate pe persoane cu HTA și a 11 studii efectuate pe persoane fără HTA. Reducerea modestă a sării (cu 1.71.8g/zi sodiu, evaluată prin măsurarea excreției urinare a sodiului în 24h) a determinat scăderea tensiunii sistolice și diastolice cu aproximativ 5.1/2.7mmHg la cei cu HTA și cu 2.0/1.0mmHg, la cei fără HTA.

Alte două studii de referință au fost TONE [148] și TOHP-Phase I and II [149]. Acestea au durat mai mult de 2 ani și reprezintă adevarate referințe în ceea ce privește practica medicală. TONE a arătat că 1g de sodiu mai puțin pe zi conduce la un mai bun control al HTA la adulții aflați la începutul studiului sub medicație hipotensoare. Al doilea studiu a arătat că această reducere a sodiului dietetic nu numai că poate conduce la o scădere a TA cu 1.2/1.6mmHg la participanții supraponderali fără HTA, dar poate avea drept consecință și reducerea apariției HTA în următorii 4 ani cu aproximativ 14%. Reducerile tensiunii la pacienții hipertensivi nu sunt spectaculoase, dar studiile observaționale sugerează că o scădere a tensiunii diastolice cu 2mmHg are drept consecințe o reducere a riscului de HTA cu 17%, a riscului de infarct miocardic cu 5% și a riscului de accident vascular cerebral cu 15%, ceea ce reprezintă beneficii semnificative din punct de vedere al impactului populațional.

4. Asocierea regim sodat/Natriureză

Valorile medii ale Natriurezei (notate U_Na1 sau Natriureza la momentul 1) pe regimuri au fost următoarele :

Natriureza pentru Regimul 1(lotA)= 64,4353±3,58053 mEq/24 ore (85 pacienți)

Natriureza pentru Regimul 2(lotB)= 133,6623±5,16468 mEq/24 ore (77 pacienți)

Natriureza pentru Regimul 3 (lotC)= 132,0263±9,8103 mEq/24 ore (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,0000 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Kruskal-Wallis cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există cel putin o diferență semnificativă între cele trei valori medii.

Pentru detectarea diferențelor semnificative s-au folosit testele de comparație multiplă:

Tabel 15. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între Natriureze

S-au obținut diferențe semnificative între valorile natriurezelor ale regimurilor 1 (lotA) și 2 (lotB) (p_value=0.000000) și 1 (lot A) și 3 (lot C) (p_value=0.000000): bolnavii care au urmat regim hiposodat au avut natriureze mai mici comparativ cu cei care au urmat regim normosodat sau nu au putut preciza tipul regimului. Între valorile natriurezelor loturilor B (regim 2) și C (regim 3) nu există diferențe semnificativ statistice (p_value=0,2641) din aceleași motive enunțate mai sus.

Fig 11. Valorile medii Natriureză în funcție de regim

5. Asocierea Natriureză/stadiu HTA

Valorile medii ale Natriurezei (notate U_Na1 sau Natriureza la momentul 1) pe stadii HTA au fost următoarele :

Natriureza pentru Stadiul 1 HTA= 94,2048±36,6133 mEq/24 ore (83 pacienți)

Natriureza pentru Stadiul 2 HTA= 110,8291±31,3455 mEq/24 ore (117 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,1262 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Student T cu obținerea unui p_value=0,0007 ceea ce arată ca există diferență semnificativă între cele două valori medii.

Rezultatele la care ne-am fi așteptat ar fi fost o natriureză mai mare corespunzătoare stadiului 1 de hipertensiune și o natriureză semnificativ mai mică corespunzătoare stadiului 2 de hipertensiune deoarece în hipertensiune se presupune a fi afectată capacitatea natriuretică. Nu am obținut aceste rezultate deoarece din categoria stadiului 1 HTA au făcut parte un număr de 53 bolnavi cu regim hiposodat (reprezentând un procent de 63,85%) care aveau natriureze spontane mici datorită regimului și al natremiilor mici ceea ce a scăzut valoarea medie a natriurezei pe stadiul 1, pe când din categoria stadiului 2 HTA au făcut parte doar 32 bolnavi cu regim hiposodat, respectiv natriureze spontane mici (reprezentând un procent de 27,35%) ceea ce a scăzut mult mai puțin valoarea medie a natriurezei pe stadiul 2 față de stadiul 1, valoarea finală fiind chiar mai mare.

Pentru a exclude artefactarea indusă de regimul hiposodat, respectiv natriurezele mici, asupra stadiilor de hipertensiune am analizat asocierea stadiu HTA/natriureză pe fiecare lot luat în parte. Am obținut astfel următoarele date:

• Lotul A (al regimului 1=hiposodat) cu 85 pacienți:

Valorile medii ale Natriurezei (notate U_Na1 sau Natriureza la momentul 1) pe stadii HTA au fost următoarele :

Natriureza pentru Stadiul 1 HTA= 66,9623±1,0554 mEq/24 ore (53 pacienți)

Natriureza pentru Stadiul 2 HTA= 60,2500±1,9675 mEq/24 ore (32 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,0001 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Mann-Whitney cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există diferență semnificativă între cele două valori medii.

• Lotul B (al regimului 2=normosodat) cu 77 pacienți:

Valorile medii ale Natriurezei (notate U_Na1 sau Natriureza la momentul 1) pe stadii HTA au fost următoarele :

Natriureza pentru Stadiul 1 HTA= 140,5000 ±3,1035 mEq/24 ore (20 pacienți)

Natriureza pentru Stadiul 2 HTA= 131,2632 ±3,2212 mEq/24 ore (57 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,8452 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Student T cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există diferență semnificativă între cele două valori medii.

• Lotul C (al regimului 3=neprecizat) cu 38 pacienți:

Valorile medii ale Natriurezei (notate U_Na1 sau Natriureza la momentul 1) pe stadii HTA au fost următoarele :

Natriureza pentru Stadiul 1 HTA= 146,00±8,5375 mEq/24 ore (10 pacienți)

Natriureza pentru Stadiul 2 HTA= 127,0357 ±3,0730 mEq/24 ore (28 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,0001 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Mann-Whitney cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există diferență semnificativă între cele două valori medii.

Analiza separată a fiecărui lot a evidențiat natriureze semnificativ mai mari pentru stadiile mici de tensiune și invers. În mod normal la o creștere de presiune, rinichiul răspunde printr-o creștere a eliminărilor de sodiu (între cei doi parametrii existând o relație aproape liniară). Acesta este fenomenul natriurezei de presiune. La individul hipertensiv, excreția de sodiu este disproporționat de mică în raport cu nivelul tensiunii arteriale. Încă din 1993 Brenner si Kimura descriau implicarea glomerulovasculară a rinichiului în patogeneza HTAE [150, 151] definind hipertensiunea Na-sensibilă prin scăderea ultrafiltrării glomerulare sau prin creșterea reabsorbției sodiului la nivelul tubilor proximali și hipertensiunea, prin vasoconstricție preglomerulară asociată sau nu cu retenție de Na (HTA insensibilă la Na).

Relaționarea valori tensionale/Natriureză

Pentru a pune în evidență asocierile tensiune-natriureză discutate mai sus am analizat și corelațiile între valorile tensionale (sistolice și diastolice) și natriureze pe lotul global și pe fiecare lot luat în parte (adică în funcție de regim) înainte de tratament (Momentul 1). Corelațiile Pearson între tensiunea sistolică și natriureză, și tensiunea diastolică și natriureză pe lotul global au fost pozitive și acceptabile (R= 0,27 respectiv R=0,34) în contradicție cu ceea ce ne așteptam, motiv pentru care le-am analizat separat, în funcție de fiecare regim.

Fig 12. Corelația TAS/Natriureză înainte de tratament pe lotul global

Fig 13. Corelația TAD/Natriureză înainte de tratament pe lotul global

1. Lotul A (al regimului 1=hiposodat)

Fig 14. Corelația TAS/Natriureză pe regim hiposodat înainte de tratament

Se observă pe de o parte că la valori tensionale mari corespund natriureze mici, pe când la valori tensionale mici corespund natriureze mai mari (există o corelație Pearson negativă foarte bună între cele două variabile: R= – 0,781), iar pe de altă parte că distribuția bolnavilor respectă două straturi aceasta datorându-se probabil sensibilității la sare: cei cu natriureze mari și tensiuni mici sunt cei cu rezistență la sare (SR), iar cei cu tensiuni mari și natriureze mici sunt cei cu sensibilitate la sare (SS).

S-au căutat și alte modele de corelație între tensiunea sistolică și cea diastolică și se observă că modelul polinomial apreciază chiar mai bine corelația între cele două valori (coeficient de determinare R= – 0,85 ).

Fig 15. Corelația TAD/Natriureză pe regim hiposodat înainte de tratament

Există o corelație Pearson moderată negativă și între tensiunea diastolică și natriureză înainte de tratament (R= – 0,556) și de aproximativ același aspect ca mai sus.

S-au căutat și alte modele de corelație între tensiunea sistolică și cea diastolică și se observă că modelul polinomial apreciază chiar mai bine corelația între cele două valori (coeficient de determinare R= – 0,647).

2. Lotul B (al regimului 2=normosodat)

Fig 16. Corelația TAS/Natriureză pe regim normosodat înainte de tratament

Se observă aproximativ același aspect și aceeași stratificare ca și pentru regimul hiposodat, cu aceeași explicație: sensibilitatea și rezistența la sare. Singura diferență constă în nivelul natriurezei de fond care este mai mare decât la regimul hiposodat (128-144 mEq/24 ore) datorită regimului normosodat și al natremiei mai mari.

Corelația Pearson între TAS1 și natriureză este foarte bună și negativa (R= – 0,734), iar modelul polinomial apreciază chiar mai bine relația dintre cele două variabile (coeficient de determinare: R= – 0,787).

Fig 17. Corelația TAD/Natriureză pe regim normosodat înainte de tratament

Corelația Pearson între tensiunea diastolică și natriureză înainte de tratament este o corelație acceptabilă negativă (R= – 0,489) și are același aspect cu cea a tensiunii sistolice, aceeași stratificare, iar modelul polinomial apreciază mai bine tipul de relație (coeficient de determinare: R= – 0,672).

3. Lotul C (al regimului 3= neprecizat)

Fig 18. Corelația TAS/Natriureză pe regim neprecizat înainte de tratament

Se observă aproximativ același aspect și aceeași stratificare ca și pentru regimurile normosodat și hiposodat.

Corelația Pearson între tensiune și natriureză este bună și negativa (R= – 0.728), iar modelul polinomial apreciază chiar mai bine relația dintre cele două variabile (coeficient de determinare: R= – 0,83).

Fig 19. Corelația TAD/Natriureză pe regim neprecizat înainte de tratament

Corelația Pearson între tensiunea diastolică și natriureză înainte de tratament este o corelație moderată negativă (R= – 0,632) și are același aspect cu cea a tensiunii sistolice și aceeași stratificare. Modelul polinomial apreciază chiar mai bine tipul de relație (coeficient de determinare: R= – 0,89).

Fig 20. Corelația TAS/Natriureză în funcțiede regim înainte de tratament

Fig 21. Corelația TAD/Natriureză în funcție de regim înainte de tratament

Din analiza acestor date se observă că la toate tipurile de regim variația nivelului tensional este inversă cu cea a natriurezei singura diferență constând în valorile diferite ale natriurezei în funcție de regim. Guyton a fost primul care a definit fenomenul natriurezei de presiune observând că în mod normal la o creștere de presiune, rinichiul răspunde printr-o creștere a eliminărilor de sodiu iar la individul hipertensiv, excreția de sodiu este disproporționat de mică în raport cu nivelul TA. El a făcut aceste aprecieri trasând curba natriurezei de presiune în relație cu tensiunea arterială, pe rinichiul izolat, la încărcarea treptată cu sodiu. La aport de sodiu tensiunea arterială crește iar eliminarea de apă și sare crește și ea până când va readuce valorile TA la un punct de echilibru. Acest punct de echilibru este mai mic în cazul normotensivilor și mai sus situat (ca valoare tensională) în cazul hipertensivilor, iar curba este deplasată la dreapta sau aplatizată în cazul hipertensiunii. Studiul nostru a apreciat corelația între valorile tensionale și nivelul natriurezei la hipertensivi de stadii diferite aflați în punctul de echilibru, înainte de inițierea tratamentului și în condiții normale, fără încărcare cu sodiu.

Distribuția bolnavilor pe două straturi în fiecare lot s-a datorat sensibilității la sare: cei cu natriureze mari și tensiuni mici au fost cei cu rezistență la sare (SR), iar cei cu tensiuni mari și natriureze mici au fost cei cu sensibilitate la sare (SS).

Studii recente din literatura de specialitate merg chiar mai departe în aprecierea jocurilor volemice și ale nivelului natriurezei în raport cu tensiunea arterială. Ele subliniază legătura dintre ritmul circadian al tensiunii arteriale și statutul de sensibilitate sau insensibilitate la sare tot prin dozări ale natriurezei [152, 153].

6. Asocierea debit cardiac (DC)/Regim sodat

Valorile medii ale debitului cardiac în funcție de regim (DC) au fost următoarele :

DC pentru Regimul 1 = 4,4071 ± 0,78661 litri/min (85 pacienți)

DC pentru Regimul 2 = 4,3026 ± 0,97291 litri/min (77 pacienți)

DC pentru Regimul 3 = 4,1447 ± 0,91495 litri/min (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,1598 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat ANOVA cu obținerea unui p_value=0,3139 ceea ce arată ca nu există diferență semnificativă între cele două valori medii.

Fig 22. Debitele cardiace medii în funcție de regim

Întrucât ne-am fi așteptat la debite cardiace semnificativ mai mari pentru regimurile normosodat și neprecizat decât pentru regimul hiposodat am reanalizat loturile și am constatat că în cadrul regimurilor normosodat și neprecizat, spre deosebire de regimul hiposodat, există și bolnavi cu hipertrofie cardiacă excentrică (notată HVS 2) ceea ce duce la scăderea debitului cardiac și a fracției de ejecție cu afectarea în minus a mediei debitelor cardiace pe regimurile 2 și 3. Am exclus din loturile 2 și 3 pacienții cu HVS excentrică și am comparat valoarea medie a debitului cardiac corespunzătoare regimului 1 cu valoarea medie a debitului cardiac corespunzătoare regimurilor 2 și 3:

DC pentru Regimul 1 = 4,4071 ± 0,78661 litri/min (85 pacienți)

DC pentru Regimul 2+3 = 4,5904 ± 0,6861 litri/min (94 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,2000 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat ANOVA cu obținerea unui p_value=0,0567 la limita de semnificație statistică ceea ce arată ca debitul cardiac este într-adevăr legat de volemie care ține la rândul său de aportul sodat însă aceasta nu este o legătură de tip cauză-efect datorită altor influențe exercitate asupra debitului cardiac și reprezentate de hipertrofia de ventricul stâng și funcția sistolică a acestuia. Există numeroase studii clinice în care aportul de sare a fost corelat pozitiv cu hipertrofia ventriculară stângă [154, 155, 156] din toate acestea rezultând influența multidirecțională a regimului sodat asupra debitului cardiac (prin intermediul volemiei dar și prin intermediul hipertrofiei ventriculare stângi).

S-a aplicat Corelația Pearson între debitul cardiac (DC) și natriureza spontană (Una la momentul 1) și s-a obținut un R = -0,141 ceea ce arată că nu există nici o legătură între DC și natriureză pe lotul global.

7. Asocierea fracție de ejecție (FE)/Regim sodat

Valorile medii ale fracției de ejecție în funcție de regim (DC) au fost următoarele :

FE pentru Regimul 1 = 57,4353 ± 3,07233 % (85 pacienți)

FE pentru Regimul 2 = 55,6104 ± 7,42356 % (77 pacienți)

FE pentru Regimul 3 = 57,0263 ± 4,95649 % (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,0000 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Kruskal-Wallis cu obținerea unui p_value=0,3516 ceea ce arată ca nu există diferență semnificativă între cele două valori medii.

Fig 23. Fracțiile de ejecție medii în funcție de regim

Ne-am fi așteptat la fracții de ejecție semnificativ mai mari pentru regimurile normosodat și neprecizat decât pentru regimul hiposodat însă rezultatele nu au fost cele scontate pe de o parte pentru că fracția de ejecție nu este un indicator fidel al volemiei (la rândul ei dependentă de regimul sodat) și pe de altă parte datorită bolnavilor cu hipertrofie ventriculară stângă excentrică ce au fracții de ejecție mai mici decât normalul prin insuficiența ventriculară stângă și care scad valoarea medie a fracției de ejecție pentru regimurile 2 și 3.

S-a aplicat Corelația Pearson între fracția de ejecție (FE) și natriureza spontană (Una la momentul 1) și s-a obținut un R = -0,141 ceea ce arată că nu există nici o legătură între FE și natriureză pe lotul global.

8. Asocierea hipertrofie de ventricul stâng (HVS)/regim sodat

Dată fiind nespecificitatea corelației debit cardiac – regim și fracție de ejecție – regim am analizat influența regimului sodat asupra hipertrofiei de ventricul stâng:

p=0,0000

(Likelihood Ratio)

HVS 0 = remodelare ventriculară stângă

HVS 1 = hipertrofie ventriculară stângă concentrică

HVS 2 = hipertrofie ventriculară stângă excentrică

HVS 3 = fără hipertrofie ventriculară stângă

Tabel 16. Distribuția hipertrofiei ventriculare stângi în funcție de regim

Aplicarea testului Likelihood Ratio cu calcularea unui p_value=0,0000 arată că există o asociere între regimul sodat și hipertrofia ventriculară stângă date concordante cu cele din literatura de specialitate [154, 155, 156]. S-a aplicat Corelația Pearson între hipertrofia ventriculară stângă (HVS) și natriureza spontană (Una la momentul 1) și s-a obținut un R = -0,316 (corelație negativă acceptabilă) ceea ce arată că există o legătură între HVS și natriureză pe lotul global în sensul că cele două variabile evoluează în sens diferit: când hipertrofia se agravează natriureza scade.

9. Asocierea IR (indicele de rezistivitate renală)/regim sodat

Valorile medii ale indicelui de rezistivitate renală în funcție de regim (IR) au fost următoarele :

IR pentru Regimul 1 = 0,6465± 0,07486 (85 pacienți)

IR pentru Regimul 2 = 0,7043 ± 0,07470 (77 pacienți)

IR pentru Regimul 3 = 0,6853 ± 0,08763 (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,449 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat ANOVA cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există cel puțin o diferență semnificativă între cele trei valori medii.

Pentru detectarea diferențelor semnificative s-au folosit testele de comparație multiplă (Tukey HDS):

Tabel 17. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între indicii de rezistivitate renală

S-au obținut diferențe semnificative între valorile indicelui de rezistivitate ale regimurilor 1 (lotA) și 2 (lotB) (p_value=0.000027), 1 (lot A) și 3 (lot C) (p_value=0.002796): bolnavii care au urmat regim hiposodat au avut valori ale IR mai mici comparativ cu cei care au urmat regim normosodat sau nu au putut preciza tipul regimului. Între valorile IR ale loturilor B (regim 2) și C (regim 3) nu există diferențe semnificative statistic (p_value=0.429359).

Aceasta arată alterări ale hemodinamicii renale la pacienții hipertensivi, traduse prin vasoconstricție (funcțională) în circulația renală ca răspuns la aportul sodat cotidian crescut, sau existența leziunilor aterosclerotice intrarenale. Deoarece alterarea hemodinamicii renale este considerată a fi o anormalitate moștenită în legătură cu dezvoltarea ulterioară a hipertensiunii arteriale, și care poate fi evaluată prin măsurarea indicelui de rezistivitate în artera renală, s-au făcut studii pe tineri normotensivi cu părinți hipertensivi care au arătat și la aceștia (în acord cu datele obținute de noi) variabilitatea IR cu regimul sodat [157].

S-a aplicat Corelația Pearson între indicele de rezistivitate renală (IR) și natriureza spontană (Una la momentul 1) pentru regimul hiposodat și pentru regimurile normosodat și neprecizat și s-au obținut R = -0,417 respectiv -0,561 (corelație negativă bună) ceea ce arată există o legătură între IR și natriureză în sensul că cele două variabile evoluează linear și în sens diferit: când IR crește scade natriureza.

B. „Momentul 2” – după tratamentul diuretic

După terminarea acestei părți a studiului, considerată „Momentul 1”, în care am analizat loturile de bolnavi în ce privește valorile spontane (înainte de tratament) ale tensiunii arteriale, natriurezei, debitului cardiac și indicelui de rezistivitate renală, am studiat variația valorilor tensionale și a natriurezei în funcție de ingestia de sare (regimul hiposodat, normosodat sau neprecizat) și administrarea de saluretic („Momentul 2”), la toate subloturile.

S-au administrat la fiecare bolnav câte 40mg Furosemid/zi timp de 2 săptămâni apoi am reînceput analiza statistică a diferitelor variabile (valori tensionale și natriureze).

Am realizat o analiză de variantă multiplă – bifactorială (MANOVA) pentru asocierea între regimul sodat si valorile tensionale înainte de tratamentul cu diuretic (Momentul 1) și după tratamentul cu diuretic (Momentul 2) și de asemenea pentru asocierea între regimul sodat și natriurezele înainte și după tratament.

1. Asocierea regim sodat/valori tensionale sistolice înainte și după tratament

Fig 24. Evoluția tensiunilor arteriale sistolice medii pe regimuri în funcție de tratament

Tabel 18. Analiza variantă multiplă bifactorială pentru asocierea regim sodat-valori tensionale sistolice înainte și după tratament (MANOVA)

Tabel 19. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor și interacțiunilor semnificative între valorile TAS funcție de regim și de tratament

Se observă că există diferență semnificativ statistică (p_value=0,000413) între valorile tensionale sistolice funcție de regim. De asemenea există diferență semnificativ statistică (p_value=0,0000) între valorile tensionale funcție de momentele de timp (înainte/după tratament -acestea au scăzut) și există interacțiune semnificativă (p_value=0,000001) între valorile tensionale funcție de regim și de momentul de timp. Prezența unei interacțiuni înseamnă că pentru cele trei tipuri de regim sunt considerate diferite valorile tensionale sistolice la cele două momente de timp (tensiunile au scăzut în mod diferit în funcție de regim).

Pentru detectarea diferențelor semnificative se folosesc testele de comparație multiplă:

Tabel 20. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între TAS la momente diferite

Se observă scăderi semnificative statistic (p_value=0,00002) ale valorilor tensionale sistolice de la momentul 1 la momentul 2 pentru fiecare regim sodat. Tensiunea arterială sistolică între cele două momente pentru fiecare regim a scăzut în mod diferit:

pentru Regimul 1 cu: 15,1294±4,2700 mmHg (85 pacienți)

pentru Regimul 2 cu: 27,0389±5,8724 mmHg (77 pacienți)

pentru Regimul 3 cu: 19,1578±5,5727 mmHg (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,014346 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Kruskal-Wallis cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există cel puțin o diferență semnificativă între cele trei valori medii.

Pentru detectarea diferențelor semnificative s-au folosit testele de comparație multiplă:

Tabel 21. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între scăderile TAS pe fiecare regim după tratament

S-au obținut diferențe semnificative între valorile scăderii TAS pe regimurile 1 și 2 (p_value=0,0000), 1 și 3 (p_value=0,00743) și 2 și 3 (p_value=0,000001). Aceasta înseamnă că s-au înregistrat scăderi mai mari ale valorilor tensionale pentru regimul normosodat și neprecizat decât pentru regimul hiposodat fapt explicabil prin aceea că la regimurile 2 și 3 valorile natremiei și implicit ale natriurezei sunt mai mari decât la regimul 1 și implicit, substratul pe care acționează salureticul, mai bun, cu reacție mai evidentă (scădere mai mare a valorilor tensionale).

Pentru a pune în evidență scăderea valorilor tensionale între cele două momente de timp (înainte și după tratament) am analizat și corelațiile între valorile tensionale în funcție de moment pe lotul global și pe fiecare lot luat în parte (adică în funcție de regim). Tensiunile sistolice au scăzut după o relație liniară pe un interval relativ constant de valori :

Fig 25. Corelația valorilor tensionale sistolice înainte și după tratament pe lotul global

Corelație Pearson pozitivă foarte bună: R= 0,75

Fig 26. Corelația TAS înainte și după tratament pe regimul hiposodat

Corelatia Pearson pozitivă foarte bună: R=0.916

Fig 27. Corelația TAS înainte și după tratament pe regimul normosodat

Corelatia Pearson pozitivă foarte bună: R=0.836

Fig 28. Corelația TAS înainte și după tratament pe regimul neprecizat

Corelatia Pearson pozitivă foarte bună: R=0.848

Fig 29. Corelația valorilor tensionale sistolice înainte și după tratament în funcție de regim

2. Asocierea regim sodat/valori tensionale diastolice înainte și după tratament

Fig 30. Evoluția tensiunilor arteriale diastolice medii pe regimuri în funcție de tratament

Tabel 22. Analiza variantă multiplă bifactorială pentru asocierea regim sodat-valori tensionale diastolice înainte și după tratament (MANOVA)

Tabel 23. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor și interacțiunilor semnificative între valorile TAD funcție de regim și de tratament

Se observă că există diferență semnificativ statistică (p_value=0,0000) între valorile tensionale diastolice funcție de regim. De asemenea există diferență semnificativ statistică (p_value=0,0000) între valorile tensionale funcție de momentele de timp (înainte/după tratament – acestea au scăzut) și există interacțiune semnificativă (p_value=0,000066) între valorile tensionale funcție de regim și de momentul de timp. Prezența unei interacțiuni înseamnă că pentru cele trei tipuri de regim sunt considerate diferite valorile tensionale diastolice la cele două momente de timp (tensiunile au scăzut diferit în funcție de regim).

Pentru detectarea diferențelor semnificative se folosesc testele de comparație multiplă:

Tabel 24. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între TAD la momente diferite

Se observă scăderi semnificative statistic (p_value=0,00002) ale valorilor tensionale diastolice de la momentul 1 la momentul 2 pentru fiecare regim sodat. Tensiunea arterială diastolică între cele două momente pentru fiecare regim a scăzut în mod diferit:

pentru Regimul 1 cu: 7,9647±3,3396 mmHg (85 pacienți)

pentru Regimul 2 cu: 14,0519±4,3039 mmHg (77 pacienți)

pentru Regimul 3 cu: 10,6842±3,3296 mmHg (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,0455 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Kruskal-Wallis cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există cel puțin o diferență semnificativă între cele trei valori medii.

Pentru detectarea diferențelor semnificative s-au folosit testele de comparație multiplă:

Tabel 25. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între scăderile TAD pe fiecare regim după tratament

S-au obținut diferențe semnificative între valorile scăderii TAD pe regimurile 1 și 2 (p_value=0,0000), 1 și 3 (p_value=0,002211) și 2 și 3 (p_value=0,001521). Aceasta înseamnă că s-au înregistrat scăderi mai mari ale valorilor tensionale pentru regimul normosodat și neprecizat decât pentru regimul hiposodat din același motiv enunțat mai sus.

Am analizat de asemenea corelațiile între tensiunile diastolice înainte și după tratament (Moment 1 și 2) pe lotul global și pe fiecare lot luat în parte (adică în funcție de regim). Tensiunile diastolice au scăzut după o relație liniară într-un interval de valori relativ constant.

Fig 31. Corelația valorilor tensionale diastolice înainte și după tratament pe lotul global

Corelatia Pearson pozitivă foarte bună: R= 0,79

Fig 32. Corelația TAD înainte și după tratament pe regimul hiposodat

Corelatia Pearson pozitivă foarte bună: R=0.848

Fig 33. Corelația TAD înainte și după tratament pe regimul normosodat

Corelatia Pearson pozitivă foarte bună: R=0.830

Fig 34. Corelația TAD înainte și după tratament pe regimul neprecizat

Corelatia Pearson pozitivă foarte bună: R=0.877

Fig 35. Corelația valorilor tensionale diastolice înainte și după tratament în funcție de regim

Analiza corelației valorilor tensionale (sistolice și diastolice) cu natriureza după inițierea tratamentului cu saluretic (Momentul 2) nu a mai avut însă aceeași relevanță (vezi grafice Anexa) posibil datorită faptului că tensiunea este influențată de Furosemid nu numai prin creșterea natriurezei ci și prin creșterea diurezei cu scăderea implicită a volemiei, a debitului cardiac (deci a postsarcinii), dar și prin efectul venodilatator cu efect de scădere a presarcinii. Un alt efect al tratamentului susținut cu Furosemid este scăderea concentrației calciului intracelular din fibra musculară netedă cu reducerea consecutivă a rezistenței vasculare periferice ceea ce participă la reducerea pe termen lung a tensiunii arteriale.

3. Asocierea regim sodat/natriureză înainte și după tratament

Fig 36. Evoluția natriurezelor medii pe regimuri în funcție de tratament

Tabel 26. Analiza variantă multiplă bifactorială pentru asocierea regim sodat-natriureză înainte și după tratament (MANOVA)

Tabel 27. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor și interacțiunilor semnificative între valorile natriurezei funcție de regim și de tratament

Se observă că există diferență semnificativ statistică (p_value=0,0000) între valorile natriurezei funcție de regim. De asemenea există diferență semnificativ statistică (p_value=0,0000) între valorile natriurezei funcție de momentele de timp (înainte/după tratament – acestea au crescut) și există interacțiune semnificativă (p_value=0,0000) între valorile natriurezei funcție de regim și de momentul de timp. Prezența unei interacțiuni înseamnă că pentru cele trei tipuri de regim sunt considerate diferite valorile natriurezei la cele două momente de timp (natriurezele au crescut în mod diferit în funcție de regim).

Pentru detectarea diferențelor semnificative se folosesc testele de comparație multiplă:

Tabel 28. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între natriureze la momente diferite

Se observă creșteri semnificative statistic (p_value=0,00002) ale valorilor natriurezei de la momentul 1 la momentul 2 pentru fiecare regim sodat.

Natriureza între cele două momente pentru fiecare regim a crescut în mod diferit:

pentru Regimul 1 cu: 133,7882±10,7460 mEq/24ore (85 pacienți)

pentru Regimul 2 cu: 198,4935±76,5431 mEq/24ore (77 pacienți)

pentru Regimul 3 cu: 193,7632±73,7909 mEq/24ore (38 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,00 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Kruskal-Wallis cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată ca există cel puțin o diferență semnificativă între cele trei valori medii.

Pentru detectarea diferențelor semnificative s-au folosit testele de comparație multiplă:

Tabel 29. P_value testelor de comparație multiplă pentru detectarea diferențelor semnificative între creșterile natriurezei pe fiecare regim după tratament

S-au obținut diferențe semnificative între valorile creșterii natriurezei pe regimurile 1 și 2 (p_value=0,00036), 1 și 3 (p_value=0,000699). Aceasta înseamnă că s-au înregistrat creșteri mai mari ale valorilor natriurezei pentru regimul normosodat și neprecizat decât pentru regimul hiposodat fapt explicabil prin aceea că la regimurile 2 și 3 valorile natremiei și implicit ale natriurezei sunt mai mari decât la regimul 1 și implicit, substratul pe care acționează salureticul, mai bun, cu reacție mai evidentă (creștere mai mare a natriurezei).

Pentru a pune în evidență creșterea valorilor natriurezei între cele două momente de timp (înainte și după tratament) am analizat și corelațiile între natriureza în funcție de moment pe lotul global și pe fiecare lot luat în parte (adică în funcție de regim).

Analiza corelației valorilor natriurezei între cele două momente de timp a evidențiat creșterea natriurezei de la un moment la celălat după o relație liniară însă cu o distribuție a valorilor în aproximativ trei straturi. Unul din cele trei straturi reprezintă distribuția natriurezelor în cadrul regimului hiposodat (cu natriureze mici la ambele momente de timp) iar celelalte două reprezintă distribuția natriurezelor în cadrul regimurilor normosodat și neprecizat, cu apoximativ aceleași valori la momentul 1 însă care s-au distribuit pe două straturi la momentul 2 posibil datorită sensibilității și rezistenței la sare (natriureze mai mari la hipertensivii rezistenți la sare și invers).

Fig 37. Corelația natriurezelor medii înainte și după tratament în funcție de regim

Corelația Pearson pozitivă foarte bună: R=0,74

4.3. PARTEA A II-A STUDIU

Am selecționat 102 bolnavi ale căror valori tensionale nu au depașit niciodată pragul de 165/100 mmHg, și aceasta decât în episoade ce au ținut de stări conflictuale sau efort, cărora le-am administrat 5g clorură de sodiu (NaCl), reprezentând regimul sodat permis într-o zi, împreună cu 1000 ml apă în decurs de o oră, și am urmărit și cuantificat modificările ecocardiografice (DC, FE), ale diurezei și ale valorilor tensionale timp de 6 ore prin măsurători la fiecare 2 ore, și ale indicelui de rezistivitate renală la 4 ore după această probă. Pacienții au fost împărțiți în grupe de câte cinci și chemați în zile diferite pentru realizarea probei și a investigațiilor aferente. Testul s-a realizat în condiții bazale, de normotensiune, și a fost de altfel și un mod de conștientizare a pacienților asupra importanței consumului de sare.

4.3.1. Evoluția valorilor tensionale

Atât valorile tensiunii sistolice cât și cele ale tensiunii diastolice au crescut la aportul sodat până la 4 ore pentru ca între 4 și 6 ore să rămână „în platou” necesitând intervenție terapeutică. Valorile medii ale tensiunii sistolice la diferite momente de timp au fost:

TAS medie la inițierea probei=151,12±7,277 mm Hg

TAS medie la 2 ore după probă= 161,37±7,504 mm Hg (semnificativ mai mare decât la inițiere: p_value=0,0000)

TAS medie la 4 ore după probă=168,73±7,461 mm Hg (semnificativ mai mare decât la 2 ore: p_value=0,0000)

TAS medie la 6 ore după probă=167,10±8,488 mm Hg (p_value=0,0736 ceea ce arată că la 6 ore după aportul sodat tensiunea arterială sistolică rămâne „în platou” față de cea de la 4 ore).

Valorile p au fost calculate folosind testul Paired Samples.

Tabel 30. Valorile medii ale TAS la diferite momente de timp după aportul sodat

Fig 38. Evoluția TAS medii la diferite momente de timp după aport sodat

Valorile medii ale tensiunii diastolice la diferite momente de timp au fost:

TAD medie la inițierea probei=92,12±5,142 mm Hg

TAD medie la 2 ore după probă=95,69,37±5,180 mm Hg (semnificativ mai mare decât la inițiere: p_value=0,0000)

TAD medie la 4 ore după probă=99,00±5,286 mm Hg (semnificativ mai mare decât la 2 ore: p_value=0,0000)

TAD medie la 6 ore după probă=98,24±5,673 mm Hg (p_value=0,1602 ceea ce arată că la 6 ore după aportul sodat tensiunea arterială diastolică rămâne „în platou” față de cea de la 4 ore).

Tabel 31. Valorile medii ale TAD la diferite momente de timp după aportul sodat

Fig 39. Evoluția TAD medii la diferite momente de timp după aport sodat

Din analiza acestor date se observă că valorile tensionale ale hipertensivilor sunt influențate (cresc) de aportul sodat necesitând intervenție terapeutică pentru readucerea lor la valori normale deși aportul sodat nu este semnificativ (5g sare reprezentând regimul sodat al unei zile). Aceasta se poate explica prin alterarea mecanismelor de natriureză presională sau al principiului „eficienței nelimitate” în controlul presiunii arteriale de către mecanismul rinichi-lichide extracelulare. Numeroase studii au arătat că aportul de sare este mult mai eficient în a ridica presiunea arterială decât o creștere a aportului de apă deoarece excreția renală de apă este aproape la fel de rapidă ca și ingestia, dar sarea nu poate fi excretată atât de ușor. Prin acumularea sa în organism sarea crește indirect volumul lichidului extracelular prin două mecanisme:

– crește osmolaritatea plasmatică ceea ce stimulează centrul setei aceasta determinând individul să ingere cantități suplimentare de apă pentru diluarea clorurii de sodiu (este ceea ce am obținut experimental prin aport de apă și sare), cu creșterea consecutivă a volumului lichidului extracelular,

– creștera osmolarității lichidului extracelular stimulează sistemul hipotalamo-retrohipofizar cu descărcarea de ADH, acesta determinând reabsorbția unor mari cantități de apă din lichidul tubular renal, ceea ce determină scăderea debitului urinar și creșterea volumului lichidului extracelular. Astfel acumularea unor cantități suplimentare, chiar mici, de clorură de sodiu pot produce o creștere considerabilă a tensiunii arteriale și la individul sănătos dar cu atât mai mult la hipertensiv.

4.3.2. Evoluția diurezei

În mod normal peste jumătate din cantitatea de apă ingerată se elimină în primele 2 ore de la ingestie și toată cantitatea în 4 ore.

Valorile medii ale diurezei la diferite momente de timp au fost:

Diureza medie la 2 ore după probă=619,61±193,733 ml (reprezentând peste jumătate din cantitatea de apă ingerată)

Diureza medie la 4 ore după probă=914,71±144,638 ml (semnificativ mai mare decât la 2 ore: p_value= și reprezentând aproape toată cantitatea de apă ingerată)

Diureza medie la 6 ore după probă=1037,25±80,741 ml (p_value= 0,0000 ceea ce arată că la 6 ore după aportul de apă și sare rinichiul continuă să elimine apă).

Diureza pe lotul global

Tabel 32. Valorile medii ale diurezei la diferite momente de timp după aportul sodat

Fig 40. Evoluția diurezei medii la diferite momente de timp după aport sodat

La 27 bolnavi eliminarea de apă a fost întârziată:

Diureza medie la 2 ore după probă=335,19±79,98 ml (reprezentând mai puțin de jumătate din cantitatea de apă ingerată)

Diureza medie la 4 ore după probă=685,19±80,640 ml (semnificativ mai mare decât la 2 ore: p_value=0,000 însă reprezentând puțin peste jumătate din cantitea de apă ingerată)

Diureza medie la 6 ore după probă=974,07±44,658 ml (p_value= 0,0000 ceea ce arată că abia la 6 ore după aportul de apă și sare cantitatea de apă eliminată se apropie de cea ingerată). Toate acestea pot traduce, la acești pacienți, modificări ale axului Renină – Angiotensină – Aldosteron, cel de-al II-lea mecanism de reglare a presiunii arteriale de către rinichi. În mod normal creșterea volumului de lichid extracelular ar trebui să inhibe formarea de angiotensină II. Angiotensina II determină retenția de sare și apă prin acțiune directă asupra rinichiului și prin intermediul aldosteronului.

Eliminând cei 27 bolnavi din lotul global se observă că restul de 75 bolnavi elimină chiar mai rapid cantitatea de apă ingerată decât la calculele inițiale (pe lotul global).

Tabel 33. Valorile medii ale diurezei la diferite momente de timp după aportul sodat la cele două tipuri de bolnavi

Fig 41. Evoluția diurezei la diferite momente de timp după aport sodat comparativ între cele două tipuri de bolnavi

4.3.3. Evoluția debitului cardiac și a fracției de ejecție

Atât valorile debitului cardiac (DC) cât și cele ale fracției de ejecție (FE) au crescut la aportul sodat. Valorile medii ale debitului cardiac la diferite momente de timp au fost:

DC mediu la inițierea probei=4,057±0,549 l/min

DC mediu la 2 ore după probă=4,533±0,581 l/min (semnificativ mai mare decât la inițiere: p_value=0,0000)

DC mediu la 4 ore după probă=4,841±0,589 l/min (semnificativ mai mare decât la 2 ore: p_value=0,0001)

DC mediu la 6 ore după probă=4,168±0,562 l/min (p_value=0,0000). Aceasta arată că la 6 ore după aportul sodat debitul cardiac scade semnificativ față de cel de la 4 ore apropiindu-se chiar de valoarea debitului la inițierea probei (p_value=0,0781) situație explicată prin aceea că după 4 ore o diureză adecvată a reușit să elimine excesul de apă și sare readucând probabil la valori normale volemia. Persistența creșterii tensiunii arteriale după normalizarea volemiei se datorează creșterii rezistenței vasculare periferice. Există studii care sugerează că sarea poate afecta tonusul vascular, respectiv rezistența vasculară periferică, prin mecanisme implicând rinichiul și/sau creierul [158] și este deja demonstrat că aportul de sare scade sinteza de oxid nitric [159] și afectează capacitatea rinichiului de a excreta nitratul [160]. Creșterea rezistenței vasculare periferice se produce deci prin mai multe mecanisme și este responsabilă de persistența creșterii valorilor tensionale, chiar dacă la un nivel mai jos, după normalizarea volemiei.

Tabel 34. Valorile medii ale debitului cardiac la diferite momente de timp după aportul sodat

Fig 42. Evoluția debitului cardiac mediu la diferite momente de timp după aport sodat

Analiza separată a celor 27 pacienți care nu au avut o diureză adecvată în primele 4 ore, comparativ cu ceilalți 75 pacienți care au reușit să elimine întreaga cantitate de lichid ingerată, arată o evoluție asemănătoare a debitelor cardiace cu diferența că la 6 ore după aportul sodat, debitul cardiac al celor 27, deși a scăzut semnificativ față de cel de la 4 ore (4,381 față de 4,807 l/min→p_value=0,001) el nu se apropie de valoarea de la inițierea probei (3,993 l/min→p_value=0,002), spre deosebire de cei 75 pacienți al căror debit cardiac la 6 ore este semnificativ mai mic decât la 4 ore (4,091 față 4,853 l/min→p_value=0,000) și este aproximativ la fel cu cel de la inițierea probei (4,08 l/min→p_value=0,454).

Tabel 35. Valorile medii ale debitelor cardiace la diferite momente de timp după aportul sodat pe cele două tipuri de bolnavi

Fig 43. Evoluția debitelor cardiace la diferite momente de timp după aport sodat comparativ între cele două tipuri de bolnavi

Valorile medii ale fracției de ejecție la diferite momente de timp au fost:

FE medie la inițierea probei=56,60±2,204 %

FE medie la 2 ore după probă=60,10±2,756 % (semnificativ mai mare decât la inițiere: p_value=0,0000)

FE medie la 4 ore după probă=62,46±2,971 % (semnificativ mai mare decât la 2 ore: p_value=0,0000)

FE medie la 6 ore după probă=57,70±2,954 % (p_value=0,0000 ceea ce arată că la 6 ore după aportul sodat fracția de ejecție scade semnificativ față de cea de la 4 ore apropiindu-se de nivelul inițial de care rămâne încă diferită (p_value=0,0029). Ca și în cazul debitului cardiac aceasta arată revenirea volemiei la valorile inițiale ca urmare a diurezei adecvate, cu rezerva că fracția de ejecție nu este un indicator fidel al valorilor volemiei, ea ținând și de o serie de alți factori cum ar fi funcția sistolică, gradul hipertrofiei ventriculare etc.

Tabel 36. Valorile medii ale fracției de ejecție la diferite momente de timp după aportul sodat

Fig 44. Evoluția fracției de ejecție medie la diferite momente de timp după aport sodat

Analiza separată a celor 27 pacienți care nu au avut o diureză adecvată în primele 4 ore, comparativ cu ceilalți 75 pacienți care au reușit să elimine întreaga cantitate de lichid ingerată, arată o evoluție asemănătoare cu cea a debitelor cardiace, și de asemenea similară între cele două loturi, cu diferența că, la cei 27 pacienți cu diureză insuficientă (cu retenție de apă și sare), fracția de ejecție nu revine la valoarea inițială (p_value=0,0005) ca în cazul celor 75 (p_value=0,2632).

Tabel 37. Valorile medii ale fracțiilor de ejecție la diferite momente de timp după aportul sodat pe cele două tipuri de bolnavi

Fig 45. Evoluția fracțiilor de ejecție la diferite momente de timp după aport sodat comparativ între cele două tipuri de bolnavi

4.3.4. Evoluția indicelui de rezistivitate în artera renală (IR)

Indicele de rezitivitate în artera renală a fost măsurat doar la 4 ore după ingestia de apă dată fiind dificultatea investigației (s-a măsurat indicele de rezistivitate în artera renală în două puncte diferite: în artera arcuată și în artera interlobară, calculându-se valoarea medie după șase determinări – câte trei determinări pentru fiecare din cei doi rinichi).

Valorile medii ale indicelui de rezistivitate au fost:

IR mediu la inițierea probei=0,630±0,0790

IR mediu la 4 ore după probă=0,7022±0,0878 (p_value=0,0000, ceea ce arată că la 4 ore după probă indicele de rezistivitate a crescut semnificativ statistic față de cel de la inițiere). Aceasta arată alterări ale hemodinamicii renale la pacienții hipertensivi, traduse prin vasoconstricție (funcțională) în circulația renală ca răspuns la valorile crescute ale tensiunii arteriale la aportul sodat, sau existența leziunilor aterosclerotice intrarenale.

Tabel 38. Valorile medii ale IR la diferite momente de timp după aportul sodat

Fig 46. Evoluția IR mediu la diferite momente de timp după aport sodat

Rezistența vasculară renală este studiată de peste 20 ani [161]. În ultimii 10 ani cercetători din întreaga lume au încercat să găsească diverse corelații între indicele de rezistivitate renală și stenoza de arteră renală cu hipertensiune secundară [162], apoi legătura acestuia cu insuficiența renală cronică de cauză parenchimatoasă [163], sau cu insuficiența renală acută de cauză obstructivă [164]. Ulterior atenția s-a îndreptat asupra indicelui de rezistivitate ca marker al afectării organelor țintă în hipertensiunea esențială [165, 166].

Există de asemenea studii care încearcă să găsească aplicabilitate determinării indicelui de rezistivitate în artera renală la pacienții normotensivi cu părinți hipertensivi în detectarea precoce a alterării hemodinamicii renale, despre care se consideră că ar fi o anormalitate moștenită în legătură cu dezvoltarea ulterioară a hipertensiunii arteriale [157].

În acord cu aceste date, am obținut o creștere marcată a IR la 4 ore după aportul de sare și apă datorită vasoconstricției renale funcționale la creșterea tensiunii arteriale și a fluxului plasmatic renal.

Deoarece studiile din literatura de specialitate [157] consideră că la normotensivii predispuși la hipertensiune, răspunsul renal vasoconstrictor la infuzia salină ar fi dependent în mod special de regimul sodat, în sensul că IR crește la cei cu regim hipersodat și scade la cei cu regim hiposodat, am studiat evoluția indicelui de rezistivitate renală al hipertensivilor după aport de apă și sare în funcție de regimul sodat inițial. La hipertensivii din studiul nostru IR crește indiferent de regim însă într-adevăr, această creștere este mai mare la cei cu regim normosodat față de cei cu regim hiposodat (p_value=0,000). Din analiza acestor date rezultă că modificările hemodinamice renale la hipertensivi sunt deja constituite pe când la normotensivii predispuși la HTA ele sunt reversibile și constituie un semn de alarmă.

Tabel 39. Creșterile IR după aportul sodat în funcție de regim

Fig 47. Evoluția IR la diferite momente de timp după aport sodat comparativ între cele două tipuri de bolnavi

Indicele de rezistivitate între cele două momente de timp pentru fiecare regim a crescut în mod diferit:

pentru Regimul 1 cu: 0,05138 (65 pacienți)

pentru Regimul 2+3 cu: 0,1078 (37 pacienți)

S-a verificat omogeneitatea dispersiilor (Bartlett) p_value=0,000 astfel încât în compararea mediilor s-a aplicat testul Mann-Whitney cu obținerea unui p_value=0,0000 ceea ce arată într-adevăr creșterea indicelui de rezistivitate la aport sodat este mai mică la cei care țin regim hiposodat.

4. 4. PARTEA A III-A STUDIU

În a III-a parte a studiului am ales 100 bolnavi din lotul inițial de 200, ale căror valori tensionale nu au depășit pragul de 165/100 mm Hg (sau cu mai mult de 20 mm Hg peste nivelul bazal), decât în pusee ocazionale legate de situații conflictuale, pe care i-am împărțit aleator în două loturi a câte 50 bolnavi și cărora, date fiind stadiile inițiale ale hipertensiunii, le-am administrat monoterapie cu diuretic antialdosteronic (Spironolactonă 100mg/zi), respectiv IEC (Enalapril 10mg/zi) ambele în două prize.

Am urmărit la bolnavii tratați cu Spironolactonă sau Enalapril evoluția în timp a valorilor tensionale, diurezei, potasemiei, natremiei, produșilor de retenție azotată și a indicelui de masa ventriculară în fiecare lot, apoi am comparat valorile obținute între cele două loturi aplicând testele Paired Samples, Student T sau Mann-Whitney în funcție de dispersia Bartlett.

În realizarea studiului a fost necesară complianța pacienților la controalele periodice și monitorizarea diurezei. Ei au fost dispensarizați prin reevaluări:

• A: la 4 săptămâni ocazie cu care s-au determinat: tensiunea arterială, diureza/24 ore, potasemia, natremia, ureea și creatinina și

• B: la 12 săptămâni pentru măsurarea indicelui de masă ventriculară stângă.

Pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament din lotul pacienților tratați cu Enalapril la opt bolnavi a fost necesară schimbarea tratamentului cu altă clasă de antihipertensiv (blocant de canal de calciu, betablocant și/sau diuretic) deoarece au prezentat, la determinări repetate, hiperpotasemie ușoară și diureză sub 1000 ml, iar doi dintre aceștia au prezentat și valori crescute uree și creatinină (insuficiență renală acută), sau valorile tensionale au crescut impunând o politerapie antihipertensivă, ceea ce i-a exclus din studiu.

Tabel 40. Parametrii clinici și bioumorali în lotul bolnavilor tratați cu Enalapril înainte și după tratament

Tabel 41. Parametrii clinici și bioumorali în lotul bolnavilor tratați cu Spironolactonă înainte și după tratament

Tabel 42. Variația parametrilor clinici și bioumorali comparativ între loturi

Niciunul dintre pacienții tratați cu Spironolactonă nu au prezentat efecte adverse. Explicația absenței efectelor secundare considerăm că este dată de numărul redus al pacienților incluși în studiu cât și de durata scurtă a perioadei de tratament. Spironolactona are efecte benefice cuantificabile:

• clinic: – efectul antihipertensiv,

– creșterea diurezei,

• paraclinic: – economisire de potasiu,

– inhibitor al hipertrofiei, fibrozei miocardice și remodelării cardiovasculare (posibil corelate cu scăderea tensiunii arteriale și a volemiei).

Pe lângă aceste efecte benefice ea poate avea și efecte adverse reprezentate de: ginecomastie, mastodinie, tulburări ale ciclului menstrual, impotență. Din acest motiv pe piața produselor farmaceutice a apărut un nou inhibitor al receptorilor aldosteronului, însă selectiv și aparent lipsit de efecte adverse. Acesta este Eplerenona și numeroase studii din literartura de specialitate îl recomandă ca fiind la fel de eficient în scăderea tensiunii arteriale și a mortalității cardiovasculare dar cu mult mai puține efecte adverse [167, 168, 169].

4.4.1. Evoluția valorilor tensionale în fiecare lot și comparativ între loturi

Analiza separată a fiecărui lot din punct de vedere al valorilor tensiunii arteriale sistolice și diastolice arată că ambele valori au scăzut după 4 săptămâni de tratament indiferent că acesta a fost cu Enalapril sau Spironolactonă, iar scăderile au fost semnificative statistic (Paired Samples Test).

TAS medie în lotul tratat cu Enalapril a scăzut de la 151,08 mm Hg la 133,12 mm Hg (p_value=0,000)

TAS medie în lotul tratat cu Spironolactonă a scăzut de la 150,68 mm Hg la 134,64 mm Hg (p_value=0,000)

Fig 48. Evoluția TAS medii în funcție de tratament

TAD medie în lotul tratat cu Enalapril a scăzut de la 92,64 mm Hg la 79,72 mm Hg (p_value=0,000)

TAD medie în lotul tratat cu Spironolactonă a scăzut de la 91,64 mm Hg la 80,6 mm Hg (p_value=0,000)

Fig 49. Evoluția TAD medii în funcție de tratament

Comparația între cele două loturi arată că atât Enalaprilul în doză de 10mg/zi cât și Spironolactona în doză de 100mg/zi scad valorile tensionale în mod asemănător (p_value=0,1503 respectiv 0,1034 cu Student Test).

Fig 50. Comparația scăderii TAS și TAD în funcție de tratament

4.4.2. Evoluția diurezei în fiecare lot și comparativ între loturi

Analiza separată a fiecărui lot din punct de vedere al diurezelor arată că acestea au crescut după 4 săptămâni de tratament în ambele loturi, iar creșterile au fost semnificative statistic (Paired Samples Test).

Diureza medie în lotul tratat cu Enalapril a crescut de la 1624 ml/zi la 1747 ml/zi (p_value=0,000)

Diureza medie în lotul tratat cu Spironolactonă a crescut de la 1614 ml/zi la 2127 ml/zi (p_value=0,000).

Fig 51. Evoluția diurezei medii în funcție de tratament

Analiza comparativă a diurezelor între cele două loturi după tratament a evidențiat avantajul obținerii unei diureze medii mai mari cu aproximativ 380 ml/zi în lotul pacienților tratați cu Spironolactonă; respectiv creșterea diurezei a fost de circa 513 ml în lotul tratat cu Spironolactonă față de 126 ml în lotul tratat cu Enalapril, diferență semnificativă statistic (p_value=0,000 cu Mann-Whitney Test)

Fig 52. Comparația creșterii diurezei în funcție de tratament

Tuturor bolnavilor participanți la studiu li s-a recomandat o ingestie de lichide suficientă pentru păstrarea unei diureze de peste 1000ml/24 ore. Cu toate acestea la 8 dintre bolnavii tratați cu Enalapril diureza a scăzut sub 1000ml/24 ore ceea ce a necesitat adăugare de saluretic și înlocuirea inhibitorului de enzimă de conversie cu o altă categorie de antihipertensiv. La toți acești bolnavi valorile potasemiei au fost crescute la peste 5,3 mEq/l la determinări repetate iar la 2 dintre ei au crescut și valorile ureei și creatininei la peste 70mg% respectiv peste 1,6mg%.

4.4.3. Evoluția natremiei în fiecare lot și comparativ între loturi

Analiza separată a fiecărui lot din punct de vedere al natremiei evidențiază că, după 4 săptămâni de tratament, sodiul a scăzut în ambele loturi, iar scăderea a fost semnificativă statistic (Paired Samples Test).

Natremia medie în lotul tratat cu Enalapril a scăzut de la 140,12 la 137,04 mEq/l (p_value=0,000),

Natremia medie în lotul tratat cu Spironolactonă a scăzut de la 140,96 la 134,66 mEq/l (p_value=0,000).

Fig 53. Evoluția natremiei medii în funcție de tratament

Analiza comparativă a natremiei între cele două loturi după tratament a evidențiat scăderea natremiei în ambele loturi însă semnificativ mai mare la cei tratați cu Spironolactonă (p_value=0,000 cu Mann-Whitney Test).

Fig 54. Comparația scăderii natremiei în funcție de tratament

Scăderea natremiei scade valorile tensionale prin scăderea osmolarității sangvine, argument semnificativ al importanței regimului sodat în patogenia hipertensiunii arteriale și de asemenea, al tratamentului diuretic de primă linie sau ca adjuvant.

4.4.4. Evoluția potasemiei în fiecare lot și comparativ între loturi

Analiza separată a fiecărui lot din punct de vedere al potasemiei arată că aceasta a crescut după 4 săptămâni de tratament indiferent că acesta a fost cu Enalapril sau Spironolactonă, însă creșterea a fost semnificativă statistic doar în lotul tratat cu Enalapril (Paired Samples Test).

Potasemia medie în lotul tratat cu Enalapril a crescut de la 4,204 la 4,604 mEq/l (p_value=0,000),

Potasemia medie în lotul tratat cu Spironolactonă a crescut de la 4,196 la 4,218 mEq/l (p_value=0,237).

Fig 55. Evoluția potasemiei medii în funcție de tratament

Comparația între cele două loturi demonstrează că ambele tipuri de tratament cresc valorile potasemiei însă, paradoxal, creșterea potasemiei este mai mare în lotul celor tratați cu Enalapril față de ceilalți (p_value=0,000 cu Mann-Whitney Test).

Fig 56. Comparația creșterii potasemiei în funcție de tratament

Din analiza acestor date se observă că riscul hiperpotasemiei este mai mare în cazul tratamentului cu inhibitor de enzimă de conversie decât în cazul tratamentului cu diuretic antialdosteronic; explicația acestei diferențe o corelăm cu modalitățile diferite de acțiune a celor două medicamente:

• diureticul asigură o diureză semnificativ mai mare decât inhibitorul enzimei de conversie (toți cei 8 bolnavi a căror diureză a scăzut în decursul celor 4 săptămâni de tratament cu Enalapril au înregistrat valori ale potasemiei de peste 5,3 mEq/l la determinări repetate).

• Scăderea diurezei, creșterea creatininei și ureei și hiperpotasemia (aparent paradoxală) pe care am obținut-o la câțiva pacienți tratați cu inhibitor de enzimă de conversie o corelăm cu modificările aterosclerotice intrarenale încă greu de diagnosticat și pe care IEC le-a pus în evidență înlăturând vasoconstricția arteriolei eferente asigurată de angiotensina II, ceea ce reprezenta mecanismul adaptativ de menținere a ratei filtrării glomerulare.

4.4.5. Evoluția produșilor de retenție azotată în fiecare lot și comparativ între loturi

Analiza loturilor din punct de vedere al produșilor de retenție azotată evidențiază că ureea a crescut în ambele loturi semnificativ statistic după 4 săptămâni de tratament, nedepășind decât în două cazuri valorile normale, iar creatinina a crescut doar în lotul tratat cu Enalapril și această creștere a fost semnificativă statistic (Paired Samples Test). Mai mult, dintre cei 8 bolnavi a căror diureză a scăzut și potasemie a crescut în timpul tratamentului cu Enalapril, 2 au înregistrat și valori crescute ale produșilor de retenție azotată (Uree peste 70 mg% și Creatinina peste 1,6 mg%) fiind diagnosticați cu insuficiență renală acută și necesitând schimbarea conduitei terapeutice.

Creatinina medie în lotul tratat cu Enalapril a crescut de la 1,122 la 1,234 mg% (p_value=0,000), iar în lotul tratat cu Spironolactonă de la 1,096 la 1,114 mg% (p_value=0,237).

Ureea medie în lotul tratat cu Enalapril a crescut de la 31,98 la 39,54 mg% (p_value=0,000), iar în lotul tratat cu Spironolactonă de la 31,86 la 37,44 mg% (p_value=0,000).

Fig 57. Evoluția creatininei medii în funcție de tratament

Fig 58. Evoluția ureei medii în funcție de tratament

Comparația creatininei între cele două loturi după tratament a evidențiat creșterea mai mare a acesteia în lotul celor tratați cu Enalapril (p_value=0,0016 cu Mann-Whitney Test) și chiar apariția a 2 cazuri de insuficiență renală acută față de cei tratați cu Spironolactonă.

Fig 59. Comparația creșterii creatininei în funcție de tratament

Analiza comparativă a valorilor ureei între cele două loturi după tratament a evidențiat creșterea acesteia în mod asemănător, cu rezerva celor două cazuri de insuficiență renală acută care s-au remis la tratament conservator.

Fig 60. Comparația creșterii ureei în funcție de tratament

4.4.6. Evoluția indicelui de masă ventriculară stângă în fiecare lot și comparativ între loturi

Indicele de masă ventriculară stângă (IMVS) a fost analizat după 12 săptămâni de tratament, din lotul bolnavilor tratați cu Enalapril excluzându-i pe cei opt care la 4 săptămâni aveau diureză scăzută și hiperpotasemie. Această analiză a evidențiat scăderea IMVS în ambele loturi, indiferent de tratament și scăderile au fost semnificative statistic (Paired Samples Test) deși nu atât de spectaculoase cum s-au obținut în alte studii deoarece perioada de tratament a fost probabil insuficientă, scăderea indicelui de masă ventriculară stângă necesitând după acestea [167, 170] mai multe săptămâni de tratament.

IMVS mediu în lotul tratat cu Enalapril a scăzut de la 96,642 la 92,385 g/m2 (p_value=0,000), iar în lotul tratat cu Spironolactonă de la 92,626 la 89,204 g/m2 (p_value=0,000).

Fig 61. Evoluția IMVS mediu în funcție de tratament

Analizând loturile și separat s-a observat o scădere ușor mai mare a IMVS pentru lotul pacienților tratați cu Enalapril (4,433g față de 3,422g) și care a fost semnificativă statistic (p_value=0,000 cu Student Test).

Fig 62. Comparația scăderii IMVS în funcție de tratament

Concluzionând, prin analiza datelor obținute din studiul pe care l-am efectuat, se observă ca atât inhibitorul de enzimă de conversie cât și diureticul antialdosteronic, au fost la fel de eficiente în scăderea valorilor tensionale și ale natremiei. Chiar dacă inhibitorul de enzimă de conversie a fost ușor mai eficient în scăderea indicelui de masă ventriculară stângă, el a avut, spre deosebire de diureticul antialdosteronic, efecte adverse de luat în seamă: hiperpotasemia, scăderea diurezei, creșterea valorilor produșilor de retenție azotată.

Urmare a analizei evoluției bolnavilor luați în studiu, consider că sunt îndreptățită să propun, și nu este doar o propunere personală ci a Clinicii Nefrologie “Sfântul Ioan” unde lucrez și am efectuat acest studiu, evitarea admninistrării IEC la vârstnici și la persoanele dislipidemice (mai expuse aterosclerozei subclinice).

De asemenea, ceea ce de mai mulți ani am adoptat ca măsură terapeutică în Clinica Nefrologie “Sfântul Ioan”, propun scăderea dozelor de inhibitor de enzimă de conversie acolo unde acesta este prescris și sistarea terapiei este riscantă, și adăugarea de diuretic economisitor de potasiu cu supravegherea periodică, riguroasă a profilului bioumoral (Kalemie !) și al diurezei pacienților aflați în tratament. Cu toate acestea, una din îngradirile deciziei terapeutice în această privință ar fi legată și de evitarea admnistrării pe o perioadă îndelungată (ani) a diureticul antialdosteronic la bărbații tineri datorită efectelor secundare reprezentate de impotență și ginecomastie.

Spironolactona și-a dovedit efectele benefice, în special cele de scădere a riscului mortalității prin boli cardiovasculare cu 30% la cei tratați pentru insuficiență cardiacă [171, 172]. O alternativă demnă de luat în seamă ar fi Eplerenona. Nou intrată pe piață, ea și dovedit eficiența în scăderea morbidității și a mortalității pacienților post infarct miocardic acut și cu insuficiență ventriculară stângă sau cardiacă congestivă, fără efectele secundare ale Spironolactonei, conform studiului EPHESUS [173, 174, 175, 176], însă costurile acestui tratament sunt cu peste 20 ori mai mari decât pentru Spironolactonă ceea ce scade cert complianța la tratament din acest motiv.

5. CONCLUZII

Studiul pe care l-am efectuat a fost de tip prospectiv, pe o perioadă de 4 ani, desfășurat în perioada ianuarie 2005- ianuarie 2009, în Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic de Urgență “ Sfântul Ioan”, pe un număr de 200 bolnavi cu hipertensiune arterială esențială, cu vârste cuprinse între 30 și 55 ani. El a inclus bolnavi încadrați în gradele 1 și 2 după Ghidul ESH/ESC 2007 [129], cu hipertensiune arterială fără cauză secundară demonstrată, complianți la tratament și controalele periodice. S-au exclus bolnavii de peste 55 ani, pentru a exclude hipertensiunea arterială de elasticitate, ca și cei cu insuficiență renală cronică, insuficiență ventriculară stângă, insuficiență cardiacă congestivă, valvulopatii semnificative hemodinamic, bolnavii cu accidente vasculare cerebrale în antecedente, sau accidente coronariene majore, bolnavi cu pusee de hipertensiune arterială și femei la vârstă fertilă aflate în tratament cu anticoncepționale orale. Un criteriu discutabil a fost cel al proteinuriei. Au fost excluși toți bolnavii cu proteinurie peste 1 g/24 ore, iar pe parcurs am mai exclus 7 bolnavi cu proteinurie sub 1 g/24 ore, dar cu afecțiune renală cronică ulterior diagnosticată. Lotul inițial de 200 bolnavi a fost împărțit în 3 subloturi în funcție de regimul sodat urmat.

Obiectivul principal al întregului studiu a fost demonstrarea intervenției rinichiului în etiopatogenia hipertensiunii arteriale esențiale, cu poziționarea acestei boli ca afecțiune interdisciplinară, aparținând în egală măsură atât cardiologiei cât și nefrologiei.

Studiul a fost structurat în mai multe părți :

La începutul studiului s-au urmărit caracterizarea lotului global în ceea ce privește incidența cazurilor de hipertensiune arterială esențială recent diagnosticate, frecvența acestei boli în funcție de vârstă și sex, ca și importanța factorilor de risc (fumat, obezitate, alcool, dislipidemie) în patogenia acestei boli.

În prima parte a studiului s-au urmărit:

– demonstrarea importanței regimului sodat în hipertensiunea arterială esențială prin modificarea unor parametri ecocardiografici (debit cardiac și fracție de ejecție) dar și prin afectarea hemodinamicii renale (indicele de rezistivitate renală)

– demostrarea și sublinierea celui mai important mecanism de reglare a tensiunii arteriale de către rinichi, reprezentat de natriureza de presiune, ca și evidențierea unor corelații între nivelul natriurezei și tensiunea arterială sau nivelul natriurezei și regim

În a II-a parte a studiului scopul principal a fost acela de a evalua răspunsul renal (diureza și modificările hemodinamice renale) și tensional (valorile tensionale) la încărcarea cu apă și sare, respectiv mecanismele de reglare diureză-natriureză de presiune și jocurile volemice (debit cardiac și fracție de ejecție), și modificările axului Renină-Angiotensină-Aldosteron traduse de variațiile diurezei la aportul sodat.

În a III-a parte a studiului obiectivul a fost de testare a efectelor benefice și adverse ale tratamentului cu inhibitor de enzimă de conversie versus diuretic antialdosteronic la hipertensivi.

Ca o concluzie terapeutică a acestei lucrări, în final, s-a urmărit realizarea unui ghid de tratament al hipertensiunii arteriale esențiale corelat cu intervenția rinichiului în patogenia acestei boli pe baza datelor obținute în urma studiului clinic coroborate cu cele din experiența Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic „ Sf. Ioan” și a celor existente în literatura de specialite.

Lucrarea de față a evidențiat următoarele concluzii și observații:

• Dintre cazurile de hipertensiune arterială esențială adresate clinicii noastre un procent de 61% au fost cazuri recent diagnosticate. Prevalența mai mare a hipertensiunii arteriale nou diagnosticate față de cea deja diagnosticată este un rezultat alarmant care atrage atenția asupra lipsei de conștientizare a acestei boli și a frecvenței sale, dar și asupra lipsei consulturilor periodice la medicul de familie.

• Incidența cazurilor de hipertensiune pe sexe a arătat o ușoară predominanță a sexului feminin în raport cu bărbații (55% versus 45%), iar distribuția cazurilor de hipertensiune în raport cu vârsta și sexul a evidențiat o creștere evidentă a incidenței acestei boli odată cu înaintarea în vârstă. Această creștere s-a înregistrat pentru ambele sexe, cu diferența că la categoria de vârsta 50-55 ani, femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbații situație explicată prin faptul că după menopauză femeile își pierd protecția oferită de hormonii estrogeni față de evenimentele coronariene și hipertensiune, dar și prin aceea că ele au o mai mare conștientizare a bolii decât bărbații, de aceea sunt mai frecvent tratate și obțin un control mai bun al valorilor tensionale. Analiza statistică a datelor a demonstrat că sexul feminin poate fi chiar un factor de risc pentru apariția hipertensiunii la vârste înaintate în raport cu sexul masculin și de asemenea vârsta de peste 50 ani în raport cu vârsta sub 50 ani.

• Stratificarea lotului global de hipertensivi pe grupe de vârstă, sex și stadiu a evidențiat faptul că, la categoriile de vârstă de până în 50 ani, bărbații sunt expuși unor stadii mai mari de hipertensiune comparativ cu femeile, pentru ca după vârsta de 50 ani stadiul de hipertensiune să se agraveze semnificativ la femei comparativ cu bărbații de aceeași vârstă.

• Analizând caracteristicile clinice și demografice se observă că obezitatea, definită după indicele de masă corporală, și cunoscută ca un veritabil factor de risc pentru hipertensiune și mortalitatea cardio-vasculară, influențează atât prevalența hipertensiunii cât și nivelul valorilor tensionale, în sensul că s-a obținut o corelație Pearson pozitivă între indicele de masă corporală și nivelul valorilor tensionale sugerând că stadiul HTA crește odată cu IMC

• A fost găsită asociere între fumat și tensiune în sensul că fumatorii au avut valori tensionale semnificativ mai mari decât nefumătorii, de unde necesitatea aplicării recomandărilor de schimbare a stilului de viață.

• Alcoolul este considerat cel de-al doilea factor predispozant pentru hipertensiune, după obezitate. Aparent este dificil de explicat de ce o substanță vasodilatatoare – alcoolul – produce hipertensiune arterială. Explicația mea este dată de comportamentul social și nutrițional al alcoolicilor, de lipsa lor de aderență la indicațiile medicale.

• Analizând caracteristicile paraclinice ale subiecților intrați în studiu s-a constatat că femeile au avut un profil biochimic mai bun, un indice de rezistivitate renală (IR) mai mare față de bărbați, un indice de masă al ventriculului stâng (IMVS) mai mic, debite cardiace și fracții de ejecție asemănătoare, iar procentul în care sunt afectate de hipertrofia de ventricul stâng asemănător cu al bărbaților, toate acestea fiind în acord cu datele din literatura de specialitate.

• Analiza loturilor de hipertensivi în funcție de regim și sex a arătat predominența sexului feminin în lotul A situație explicată prin faptul că femeile respectă mai mult regimul hiposodat față de bărbați, și egalizarea distribuției sex feminin – sex masculin în loturile B și C.

• Analiza asocierii regim sodat – stadiu HTA și regim sodat – valori tensionale a demonstrat că bolnavii care au urmat regim hiposodat au avut valori tensionale sistolice mai mici (predominant stadiul 1 HTA) comparativ cu cei care au urmat regim normosodat sau nu au putut preciza tipul regimului (aceștia având predominant stadiul 2 HTA). Toate acestea au demonstrat legătura de tip cauză-efect între aportul de sare și hipertensiunea arterială esențială.

• Asocierea regim sodat – natriureză demonstrează că bolnavii care urmează regim hiposodat au natriureze mai mici comparativ cu cei care urmează regim normosodat, natriureza putând fi folosită ca marker al regimului sodat și pentru cuantificarea aportului de sare individual.

• Analiza separată a fiecărui lot din punct de vedere al relației natriureză – stadiu HTA a evidențiat natriureze semnificativ mai mari pentru stadiile mici de tensiune și invers, demonstrând afectarea natriurezei de presiune la individul hipertensiv (excreția de sodiu a fost disproporționat de mică în raport cu nivelul tensiunii arteriale).

• Analiza corelațiilor între valorile tensionale (sistolice și diastolice) și natriureze pe fiecare lot luat în parte a dus la concluzia că, la toate tipurile de regim, variația nivelului tensional este inversă cu cea a natriurezei, singura diferență constând în valorile diferite ale natriurezei în funcție de regim.

Studiul nostru a apreciat corelația între valorile tensionale și nivelul natriurezei la hipertensivi de stadii diferite, aflați în punctul de echilibru al curbei natriurezei de presiune în relație cu tensiunea arterială, înainte de inițierea tratamentului și în condiții bazale, fără încărcare cu sodiu.

S-a observat distribuirea bolnavilor pe două straturi în fiecare lot datorată sensibilității la sare: cei cu natriureze mari și tensiuni mici au fost cei cu rezistență la sare (SR), iar cei cu tensiuni mari și natriureze mici au fost cei cu sensibilitate la sare (SS).

• Asocierea regim sodat – debit cardiac demonstrează legătura destul de strânsă între acesta și natremie, implicit volemie. Faptul că diferențele între debitele cardiace funcție de regim s-au aflat la limita de semnificație statistică nu arată că debitul cardiac nu ar putea fi folosit ca metodă de cuantificare a volemiei ci faptul că este probabil necesar a se folosi în măsurarea acestuia metode mai noi, mai sensibile (folosirea integralei velocitate-timp determinate la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng prin metoda Doppler).

• Fracțiile de ejecție nu au fost semnificativ diferite în funcție de regim și nici corelația fracție de ejecție/regim sodat nu a fost una bună ceea ce sugerează că acest parametru nu este un indicator fidel al volemiei, ea ținând și de o serie de alți factori cum ar fi funcția sistolică, gradul hipertrofiei ventriculare etc.

• S-a demonstrat existența unei asocieri între regimul sodat și hipertrofia de ventricul stâng în sensul că aceasta afecteză mai frecvent bolnavii care urmează regim normosodat, iar Corelația Pearson negativă între HVS și natriureză a evidențiat faptul că cele două variabile evoluează în sensuri diferite: când hipertrofia se agravează natriureza scade agravând stadiul tensiunii.

• Studierea variației indicelui de rezistivitate în artera renală în funcție de regim a sugerat alterări ale hemodinamicii renale la pacienții hipertensivi, traduse prin vasoconstricție (funcțională) în circulația renală ca răspuns la aportul sodat cotidian crescut, sau existența leziunilor aterosclerotice intrarenale. Mai mult, Corelația Pearson negativă între IR și natriureza spontană în funcție de regim a arătat că cele două variabile evoluează linear și în sens diferit: când IR crește scade natriureza, situație explicată probabil prin aceea că alterarea hemodinamicii intrarenale afectează și capacitatea natriuretică crescând nivelul tensional.

• Valorile tensionale au scăzut și natriurezele au crescut la administrarea de saluretic indiferent de regim, însă scăderile tensionale și creșterile natriurezelor au fost semnificativ mai mari pentru regimul normosodat decât pentru regimul hiposodat datorită faptului că natremia, și implicit volemia, au fost mai mari în cazul aportului sodat normal și deci substratul pe care a acționat salureticul mai bine reprezentat; totuși, faptul că pe lotul global valorile tensionale au scăzut și natriurezele au crescut într-un interval relativ constant de valori, arată importanța administrării de diuretic ca primă linie de tratament sau ca adjuvant în tratarea hipertensiunii arteriale, atât pentru efectele de scădere a natremiei, volemiei, pre- și postsarcinii cât și pentru păstrarea calității vieții (în ce privește necesitatea unui minim de sare necesar pentru menținerea calitățiilor organoleptice alimentare). Distribuția natriurezelor momentului 2 (după administrarea de diuretic) pe câte două straturi a evidențiat existența celor două tipuri de sensibilitate la sare: hipertensiunea sodiu-sensibilă și sodiu-rezistentă cu natriureze mai mici și respectiv mai mari după administrarea de saluretic.

• În partea a II-a a studiului, după administrarea a 1000ml apă și 5 g sare în decurs de o oră, la o parte din pacienții intrați în studiu, s-a constatat creșterea constantă a valorilor tensionale în decurs de 4 ore, pentru ca ulterior (între 4 și 6 ore) ele să rămână „în platou” necesitând intervenție terapeutică ca dovadă că acumularea unor cantități suplimentare, chiar mici, de clorură de sodiu pot produce o creștere considerabilă a tensiunii arteriale.

Diureza a evoluat în paralel cu valorile tensionale subliniind încă o dată implicarea alterării mecanismului natriurezei – diurezei de presiune în controlul tensiunii arteriale, iar faptul că 27 dintre pacienții testați nu au reușit să elimine întreaga cantitate de apă ingerată în 4 ore arată și modificări ale axului RAA la hipertensivi.

Debitele cardiace și fracțiile de ejecție au crescut și ele constant în decurs de 4 ore și în paralel cu tensiunea, pentru ca la 6 ore după ingestia de apă și sare ele să scadă la toți bolnavii, ca urmare a diurezei eficiente, până la valoarea inițială la majoritatea, și la o valoare ușor mai mare la cei 27 pacienți care nu au avut o diureză adecvată. Persistența creșterii tensionale după eliminarea excesului de sare și normalizarea volemiei se datorează creșterii rezistenței vasculare periferice în care se pare că ar fi implicate mai multe mecanisme ce țin și de aportul de sare: sarea poate afecta tonusul vascular, respectiv rezistența vasculară periferică, prin mecanisme implicând rinichiul și/sau creierul, scade sinteza de oxid nitric și afectează capacitatea rinichiului de a excreta nitratul.

Indicele de rezistivitate în artera renală a crescut semnificativ la 4 ore după ingestia de apă și sare iar creșterea a fost mai mare la bolnavii cu regim normosodat decât la cei cu regim hiposodat. Aceasta arată alterări ale hemodinamicii renale la pacienții hipertensivi, traduse prin vasoconstricție (funcțională) în circulația renală ca răspuns la valorile crescute ale tensiunii arteriale, la aportul sodat, sau existența leziunilor aterosclerotice intrarenale. Existența unor studii ce apreciază alterarea hemodinamicii renale drept o anormalitate moștenită în legătură cu dezvoltarea ulterioară a hipertensiunii arteriale, ne îndreptățesc să vedem necesitatea unor studii mai ample, suplimentare, care să ajute la implementarea determinării IR renală pentru aprecierea afectării organelor țintă și a evoluției ulterioare a hipertensiunii la pacienții hipertensivi, dar și pentru identificarea tulburărilor incipiente de hemodinamică renală încă reversibile și constituind un semn de alarmă la pacienții normotensivi predispuși la hipertensiune.

• În a III-a parte a studiului s-au comparat efectele tratamentului cu inhibitor de enzimă de conversie și diuretic antialdosteronic concluzionându-se că, deși scăderile tensionale au fost comparabile iar scăderea indicelui de masă ventriculară stângă mai mare în lotul tratat cu Enalapril, totuși, în acest lot, s-au înregistrat 8 cazuri de scădere a diurezei sub 1000ml/zi dintre care 2 cazuri de insuficiență renală acută, s-a obținut o diureză medie mai mică decât în lotul pacienților tratați cu Spironolactonă, paradoxal, riscul hiperpotasemiei a fost mai mare în lotul celor tratați cu Enalapril față de ceilalți și de asemenea creșterea creatininei, ceea ce ar impune evitarea administrării IEC la vârstnici, dar și la persoanele dislipidemice (mai expuse aterosclerozei subclinice), scăderea dozelor acolo unde IEC este necesar și adăugarea de diuretic economisitor de potasiu și supravegherea periodică, riguroasă a profilului biochimic și al diurezei pacienților aflați în tratament.

• Hipervolemia, în accese cotidiene, obișnuite, poate fi și este un factor esențial în patogenia HTAE la un rinichi determinat genetic să hiperreacționeze la aceste creșteri discrete ale volemiei și la un capital vascular programat, de asemenea, genetic pentru HTA (structură, receptori, cantitate, sensibilitate).

♦ Acest studiu face un prim pas în individualizarea patogeniei și terapiei hipertensiunii arteriale esențiale. Având în vedere sensibilitatea la sare și determinismul genetic al capacității natriuretice, ca și importanța jocurilor volemice, a natriurezei, a capitalului genetic individual, viitorul unei terapii corecte a HTA este reprezentat de terapia personalizată, a pacientului “X” care va avea particularități distincte (etiologice, patogenice, anatomopatologice și de conduită terapeutică) până atunci studiile clinice oferind doar soluții de moment.

Determinismul genetic ar impune efectuarea, la toți indivizii susceptibili de a face HTA, a unei puncții biopsii arteriale care să evidențieze intensitatea și dispoziția leziunilor vasculare preexistente momentului diagnosticării hipertensiunii, numărul și calitatea receptorilor ca și distribuție endotelială. Una din recomandările medicale care s-ar impune la aceste persoane ar fi ca, încă din copilărie, acești indivizi să nu facă excese de sare și/sau de lichide care să exacerbeze susceptibilitatea individuală genetică pentru HTA.

Concluzia terapeutică a acestei lucrări a fost elaborarea unui ghid de terapie a hipertensiunii arteriale esențiale corelat cu intervenția rinichiului în patogenia acestei boli, care să vină în completarea și întâmpinarea celor existente actual.

6. GHID DE TERAPIE A HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE

Hipertensiunea arterială este o problemă majoră de sănătate publică. Consider că orice opțiune, orice ofertă de ameliorare a actualelor ghiduri de terapie a hipertensiunii arteriale existente, este un mic efort personal pentru scăderea morbidității și a mortalității prin boli cardiovasculare.

Importanța acestei afecțiuni, dată de frecvența în creștere a bolii în sine cât și a mortalității prin complicații cardiovasculare și renale, m-a determinat să încerc realizarea unui ghid terapeutic de tratament al hipertensiunii arteriale esențiale corelat cu intervenția rinichiului în patogenia acestei boli, pe baza datelor obținute din lucrarea de față cât și a celor din experiența Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic „ Sf. Ioan” și a celor existente în literatura de specialite. Am respectat măsurile general acceptate și introduse de ghidurile Societății Europene de Hipertensiune și Cardiologie [129] și am propus câteva strategii de evaluare și tratament ale hipertensiunii, rezultate ale acestui studiu și ale experienței noastre clinice.

Datorită lipsei de informare a populației în ceea ce privește factorii de risc pentru hipertensiune și datorită faptului că boala este deseori asimptomatică până la apariția complicațiilor ar trebui pus accentul pe conștientizarea publicului în ceea ce privește hipertensiunea arterială esențială (factorii de risc, prevenirea, complicațiile acestei boli) dar și pe implementarea reală și eficientă a schimbărilor în stilul de viață, necesintând suport comportamental, consiliere și încurajare.

Odată diagnosticat pacientul hipertensiv și evaluat în ceea ce privește stadiul bolii și stratificarea riscului, se stabilește momentul inițierii terapiei antihipertensive cu abordarea unor strategii terapeutice constând în principal din:

– modificarea stilului de viață și

– terapia farmacologică.

Toți pacienții la care măsurători repetate ale tensiunii arteriale sunt diagnosticați cu hipertensiune de gradul 2 sau 3 sunt candidați clari la tratamentul antihipertensiv [129]. Pacienții cu gradul 1 primesc indicații privind schimbarea stilului de viață, sunt urmăriți în timp, iar decizia de inițiere a terapiei farmacologice depinde de nivelul riscului total cardiovascular.

Evaluarea pacientului hipertensiv

Protocolul obișnuit de evaluare al pacientului hipertensiv include [10]:

– analize uzuale: hemoleucogramă, uree, creatinină, glicemie, transaminaze, sumar urină

– natremia și potasemia

– profil lipidic

– examen de urină pe 24 ore urmărind microalbuminuria, proteinuria

– electrocardiografia (EKG)

– examen fund de ochi

– ecocardiografia.

Ținând cont de rezultatele obținute în studiul nostru, propun pentru completarea ghidurilor de terapie a hipertensiunii existente introducerea în protocolul de evaluare al pacientului hipertensiv:

– a determinării indicelui de rezistivitate în artera renală ca marker al afectării organelor țintă și pentru cuantificarea tulburărilor de hemodinamică renală datorate sau premergătoare hipertensiunii. Introducerea determinării indicelui de rezistivitate renală și în protocolul de prevenție al acestei boli pentru evaluarea tulburărilor de hemodinamică renală la pacienții normotensivi dar predispuși hipertensiunii (cu părinți hipertensivi) acestea fiind o anormalitate moștenită în legătură cu dezvoltarea ulterioară a bolii, încă reversibile și constituind un semn de alarmă.

– a determinării natriurezei pentru stabilirea tipului de sensibilitate la sare al fiecărui individ ceea ce ar ajuta în alegerea tipului de antihipertensiv folosit în tratamentul ulterior.

– a determinarii corelațiilor între natriureză și valorile tensionale pentru stabilirea nivelului afectării capacității natriuretice și implicit a tipului de sensibilitate la sare dar și a gradului acestei sensibilități, unii indivizi fiind mai sensibili decât alții, iar presiunea arterială devenind de obicei mai sensibilă pe măsura înaintării în vârstă. Aceste corelații ar ajuta și ele la personalizarea tratamentului hipertensiunii arteriale.

– a determinării debitului cardiac la explorarea ecocardiografică de rutină a pacientului hipertensiv pentru clasificarea tipului de hipertensiune în normovolemică și hipervolemică, ceea ce ar ajuta la stabilirea oportunității indicației de diuretic ca primă linie de tratament.

1. Modificarea stilului de viață

Măsurile generale binecunoscute ale terapiei antihipertensive în ce privește modificarea stilului de viață au fost discutate în partea generală.

Suntem obișnuiți să recomandăm regim hiposodat. Ceea ce este mai puțin cunoscut și lucru de care am ținut seama în studiul nostru, este că sursa majoră de sodiu în alimentație este sarea de bucătărie introdusă în timpul prelucrării și tratării alimentelor iar sarea adaugată în timpul gătitului sau la masă contribuie în măsură mult mai mică la aportul sodat. Un aport mic de sare poate fi observat în dietele pe bază de alimente neprocesate, care sunt formate îndeosebi din fructe, legume și leguminoase uscate.

De aceea propun:

– Reducerea profilactică a aportului sodat la nivelul întregii populații, pe parcursul întregii vieți, ceea ce ar avea ca efect prevenirea unui număr enorm de evenimente cardio-vasculare. Este imperios necesar să se diminueze adaosul de sare în alimentele procesate și să se figureze foarte clar pe etichete conținutul de sare al produselor.

Și din datele studiului nostru s-a observat o asociere între regimul sodat și valorile tensionale în sensul că pacienții din lotul regimului normosodat au avut valori tensionale mult mai mari decât cei cu regim hiposodat. De asemenea au avut debite cardiace sugerând volemii mai mari, au fost într-un procent mai mare afectați de hipertrofia de ventricul stâng și au avut tulburări de hemodinamică renală (traduse de indicele de rezistivitate renală) mai mari decât pacienții cu regim hiposodat.

Aportul zilnic recomandat de sare este de 3,8 g/zi clorură de sodiu, ceea ce poate fi dificil de atins. O recomandare care poate fi atinsă este de mai puțin de 5g NaCl/zi [177].

În plus, în ultima decadă, aportul crescut de potasiu și modelele de dietă bazate pe dieta DASH (o dietă bogată în fructe, legume și produse cu conținut redus de grăsimi saturate și colesterol) au avut efect de scădere a tensiunii arteriale [146].

Oprirea fumatului, reducerea consumului de alcool, reducerea greutății corporale și exercițiul fizic dozat sunt alte ținte ale modificării stilului de viață care ar produce scăderea valorilor tensionale, date concordante și cu cele ale studiului nostru: fumătorii au avut valori tensionale mai mari, de asemenea consumatorii de alcool și supraponderalii.

2. Terapia farmacologică

Terapia farmacologică a hipertensiunii arteriale esențiale combină șase clase de medicamente antihipertensive la care, în ultimii ani, se mai adaugă noi clase, de genul: inhibitorilor direcți ai reninei de tipul Aliskiren, inhibitorilor specifici și nespecifici ai receptorilor de endotelină, inhibitorii endopeptidazelor neutre de tipul Omaparilat și sunt de așteptat inhibitori de factori de creștere, de caspază, modulatori ai secreției de oxid nitric și medicație antileptină.

Numeroase studii și meta-analize (HOT, HOPE, FEVER, EUROPA, ACTION, SCOPE, ALLHAT, INVEST) [89, 119, 92, 178, 179, 180, 91] au încercat să selecteze clasa de antihipertensiv cea mai adecvată în inițierea tratamentului ținând cont de efectele adverse, patologia asociată și eficiența în scăderea valorilor tensionale. Ținând seama însă, că în tratamentul hipertensiunii arteriale este necesară terapia combinată în majoritatea cazurilor, a devenit de o importanță secundară care clasă de medicamente ar fi de primă linie.

Astfel se folosesc de primă intenție:

– betablocantele singure sau în asociație cu diuretic tiazidic la pacienții cu angină pectorală, insuficiență cardiacă și infarct miocardic recent, deoarece s-a demonstrat că protejează în special împotriva evenimentelor coronarine și a mortalității date de acestea,

– inhibitorii de enzimă de conversie și antagoniștii de receptori de angiotensină la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă marcată și la cei cu microalbuminurie și proteinurie pentru prezervarea funcției renale,

– anatagoniștii de calciu la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă și ateroscleroză carotidiană, deoarece încetinesc progresia acestora.

Sunt de evitat:

– betablocantele la pacienții obezi, dislipidemici, cu alterarea glicemiei a jeun sau a toleranței la glucoză, condiții ce cresc riscul de apariție a diabetului zaharat, deoarece ele au efect de favorizare a creșterii în greutate, efect dislipidemic și diabetogenic;

– diureticele tiazidice în aceleași condiții ca mai sus, datorită efectului dislipidemic și diabetogenic.

Analizând datele obținute de studiul nostru propunem:

– folosirea de primă intenție în tratamentul hipertensiunii arteriale a diureticului, eventual economisitor de potasiu, în special în cazurile cu hipervolemie, apreciate prin determinarea debitului cardiac la explorarea ecocardiografică, dar și în funcție de corelațiile natriureză – valori tensionale ce stabilesc nivelul afectării capacității natriuretice, tipul de sensibilitate la sare și gradul acestei sensibilități. Studiul nostru a dovedit scăderi importante și semnificative ale natremiei, creșteri ale diurezei, și implicit, normalizări ale tensiunii arteriale datorate normalizărilor volemiei, la pacienții tratați cu Spironolactonă.

– folosirea de primă intenție sau ca asociere, în tratamentul hipertensiunii arteriale, a diureticului antialdosteronic la pacienții care nu pot respecta regimul hiposodat însă nu pentru perioade foarte îndelungate (ani) datorită efectelor adverse.

– evitarea inhibitorului de enzimă de conversie atât în cazurile de contraindicație clară cât și la vârstnici și în cazurile de dislipidemie, la care ar putea exista modificări aterosclerotice intrarenale încă greu de diagnosticat și pe care IEC le-ar pune în evidență înlăturând vasoconstricția arteriolei eferente asigurată de angiotensina II și inducând scăderea ratei filtrării glomerulare, deci a diurezei, și creșterea produșilor de retenție azotată și a potasemiei.

– reducerea dozelor de inhibitor de enzimă de conversie acolo unde acesta a fost deja prescris și asocierea cu doze mici de diuretic economisitor de potasiu, ceea ce ar asigura o diureză mai bună și un efect natriuretic superior.

– recomandarea, pacienților tratați cu inhibitor de enzimă de conversie, de ingestie a unei cantități de lichide suficientă pentru păstrarea unei diureze de peste 1000ml/24 ore.

– supravegherea periodică și riguroasă a profilului biochimic și al diurezei pacienților aflați în tratament cu inhibitor de enzimă de conversie.

7. ANEXA

Fig 63. Corelația TAS/Natriureză pe regim hiposodat după tratament

(Corelația Pearson între TAS2 și natriureza2 este: R= -0.2)

Fig 64. Corelația TAD/Natriureză pe regim hiposodat după tratament

(Corelația Pearson între TAD2 și natriureza2 este: R= -0.173)

Fig 65. Corelația TAS/Natriureză pe regim normosodat după tratament

(Corelația Pearson între TAS2 și natriureza2 este: R= 0.00)

Fig 66. Corelația TAD/Natriureză pe regim normosodat după tratament

(Corelația Pearson între TAD2 și natriureza2 este: R= -0.1)

Fig 67. Corelația TAS/Natriureză pe regim normosodat după tratament

(Corelația Pearson între TAS2 și natriureza2 este: R= 0.374)

Fig 68. Corelația TAD/Natriureză pe regim normosodat după tratament

(Corelația Pearson între TAD2 și natriureza2 este: R= 0.264)

Fig 69. Corelația TAS/Natriureză în funcție de regim după tratament

Fig 70. Corelația TAS/Natriureză pe lotul global după tratament

Fig 71. Corelația TAD/Natriureză în funcție de regim după tratament

Fig 72. Corelația TAD/Natriureză pe lotul global după tratament

8. BIBLIOGRAFIE

8.1 Bibliografie parte generală

1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347-1360,

2. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365:217-223,

3. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. și colab. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review, Journal of Hypertension 2004; 22: 11-19,

4. Wolf-Mayer K., Cooper R.S., Kramer H. și colab. Hypertension Treatment and Control in Five European Countries, Canada, and the United States, Hypertension, 2004; 43: 10-17,

5. Health Status overview for countries of Central and Eastern Europe that are candidates for the accession to the European Union. European Communities and World Health Organization 2002,

6. INCDS, Buletinul informativ DRG Info ; DRG Info Aprilie 2004, http://www.drg.ro/DOC/nlt12k4ro.pdf,

7. Dorobanțu M., Darabont R.O., Bădilă E. și col. Studiul SEPHAR- Studiu de Prevalență a Hipertensiunii Arteriale și evaluare a riscului cardiovascular în România Partea I-a – Metodologie. Revista română de cardiologie 2006; vol XXI, nr 2, 89-96,

8. Ciocâlteu A, Rădulescu D. Hipertensiunea arterială și bolile renale. Revista medicală națională 1998; vol II, nr 5,

9. Guyton AC, Coleman TG, Cowley AW, Scheel KW, Manning RD, Norman RA: Arterial pressure regulation: Overriding dominance of the kidneys in long-term regulation and in hypertension. American Journal of Medicine 52:584–594, 1972, 

10. Ciocalteu Alexandru. Tratat de nefrologie. Editura Național 2006: 422-444,

11. David Cristiana, Rădulescu Daniela, Ciocâlteu Alexandru: Hipertensiunea arterială – boală renală cu determinism genetic? Revista Medicală Națională 2002, Vol VI, Nr3-4: 43-47,

12. JJ Curtis, RG Luke, HP Dustan, M Kashgarian, JD Whelchel, P Jones, and AG Diethelm: Remission of essential hypertension after renal transplantation. New England Journal of Medicine Volume 309:1009-1015, 27 oct 1983,

13. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of ususl blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-1913,

14. Giuseppe Mancia, Guy De Backer, Anna Dominiczak et al – Grupul de lucru pentru managementul hipertensiunii arteriale al Sociatății Europene de Hipertensiune (ESH) și al Societății Europene de Cardiologie (ESC). Ghidul pentru managementul Hipertensiunii arteriale 2007; Revista Română de cardiologie 2007; XXII, 3: 225-319,

15. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, National Heart, Lung, Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206-1252,

16. Ciocâlteu Alexandru. Nefrologie clinică pentru examenele de licență și rezidențiat. Editura Infomedica 1998: 211-236,

17. FC Luft, NS Fineberg and RS Sloan: Estimating dietary sodium intake in individuals receiving a randomly fluctuating intake. Hypertension 1982; 4; 805-808,

18. Derek Denton, Richard Weisinger, Nicholas I. Mundy și col: The effect of increased salt intake on blood pressure of chimpanzees. Nature Medicine vol 1, 1995, 1009-1016,

19. Carp C., Dorobanțu M. Hipertensiunea arterială. În: Carp C. (ed).Tratat de Cardiologie. Editura Medicală Națională 2002, p 992-1034,

20. Luft FC. Molecular genetics of human hypertension. Journal of Hypertension 1998; 16:1871 1878,

21. Melander O. Genetic factors in hypertension-what is known and what does it mean? Blood Press 2001;10:254-270,

22. Cadman PE, O’Connor DT. Pharmacogenomics of hypertension. Current Opinion on Nephrology Hypertension 2003; 12:61-70,

23. Lift on RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104:545-556,

24. Giuseppe Bianchi; Patrizia Ferrari; Jan A. Staessen: Adducin Polymorphism; Hypertension 2005;45:331,

25. Kaplan NM. Clinical Hypertension 1998; 50-53,

26. Barba G, Cappuccio FP, Russo L și col. Renal function and blood pressure response to dietary salt restriction in normotensive man. Hypertension 1996; 27:1160-1164,

27. van Paassen P, de Zeeuw D, Navis G, de Jong PE. Does the renin-angiotensin system determine the renal and systemic hemodynamic response to sodium in patients with essential hypertension? Hypertension 1996; 27: 202-208,

28. Campese VM, Tawadrous M, Bigazzi R și col. Salt intake and plasma atrial natriuretic peptide and nitric oxide in hypertension. Hypertension 1996; 28: 335-340,

29. Siffert W, Dusing R: Sodium-proton exchange and primary hypertension. Hypertension 1995; 26: 649-655,

30. Gherasim L., Dorobanțu M. Hipertensiunea arterială. În: Gherasim L. (ed). Medicina Internă, vol II. Editura Medicală 1999; 781-783,

31. Colina-Chourio J A, Godoy-Godoy N, Avila-Hernández R M. Role of prostaglandins in hypertension. Journal of Human Hypertension 2000; 14, Suppl 1: S16-S19,

32. Madeddu P, Varoni MV, Demontis MP. Urinary kallikrein: a marker of blood presure sensitivity to salt. Kidney International 1996; 49: 1422-1427; Edouard Battegay, Gregory Y. H. Lip, George L. Bakris. Hypertension – principles and practice. Editura Informa Health Care, 2005. cap VI: 131-133,

33. Ciocalteu A, Mihai S. A., David C– Hipertensiunea arterială și rinichiul – Actualități. Revista Medicală Națională, vol.II, nr. 5/1998: 7-14,

34. Elisabeth M. Oddo, Verónica De Luca Sarobe, Rafael Krmar. Urinary Kallikrein and Blood Pressure – Gender-Different Response to Potassium Supplementation in SHR Nephron Physiology 2008;108:37-45,

35. Kimura G, Brenner BM. A method for distinguishing salt-sensitive from non-salt-sensitive forms of human and experimental hypertension. Current Opinion on Nephrology Hypertension 1993; 2: 341-349,

36. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli and blood pressure. Less of one, more the other? American Journal of Hypertension 1988; 1: 335-347,

37. Johnson R J, Schreiner G F. Hypothesis: The role of acquired tubulointerstitial diseases in the pathogenesis of salt-dependent hypertension. Kidney International 1997; 52 (5): 1169-1179,

38. Sealey JE, Blumenfeld JD, Bell GM. On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogeneity with discordant renin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstriction-volume relationship. Journal of Hypertension 1988; 6: 763-777,

39. Williams GH. Essential hypertension as an endocrine disease. Endocr Metab Clin North Am 1994; 23: 429-444 si Williams GH, Hollenberg NK. Non-modulating hypertension. A subset of sodium-sensitive hypertension. Hypertension 1991; 17: I81-I85,

40. Fisher NDL, Ferri C, Bellini C. Age, gender and non-modulation. Hypertension 1997; 29: 980-985,

41. Harrison. Principiile medicinei interne. Ediția XIV. Editura Teora 2003. Cap 246: 1523-1538,

42. Toshiro Fujita. Insulin resistance and salt-sensitive hypertension in metabolic syndrome Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 22: 3102-3107,

43. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. New England Journal of Medicine 1996; 334: 374-381,

44. Pouliot M-C, Despres J-P, Lemieux S: Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adiposse tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. American Journal of Cardiology 1994; 73: 460-468,

45. Oren S, Grossman E, Frohlich ED. Arterial and venous compliance in obese and non-obese subjects. American Journal of Cardiology 1996; 77: 665-667,

46. Mohammad A Aminzadeh, Madeleine V Pahl, Cyril H Barton et al. Human uraemic plasma stimulates release of leptin and uptake of tumor necrosis factor-α in visceral adipocytes. Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; doi:10.1093/ndt/gfp405,

47. Ciocâlteu A, Rădulescu D, David C. Leptina în patologia renală; Revista Infomedica Nr 6 2002,

48. Ciocâlteu A, Radulescu D. Hipertensiunea arterială și bolile renale. Revista Medicală Națională Vol II, Nr 5, 1998,

49. Ahima RS, Flier JS. Leptin. Ann Rev Physiol. 2000;62:413–37. PubMed,

50. Vecchione C, Maffei A, Colella S, et al. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway. Diabetes. 2002;51:168–73.PubMed,

51. Beltowski J, Jamroz-Wisniewska A, Borkowska E, et al. Up-regulation of renal Na(+), K(+)-ATPase: the possible novel mechanism of leptin-induced hypertension. Pol J Pharmacol. 2004;56:213–22,

52. Beltowski J, Wojcicka G, Gorny D, et al. Human leptin administered intraperitoneally stimulates natriuresis and decreases renal medullary Na+, K+-ATPase activity in the rat–impaired effect in dietary-induced obesity. Med Sci Monit. 2002;8:BR221–9,

53. Ortiz PA, Garvin JL. Role of nitric oxide in the regulation of nephron transport. American Journal of Physiology: Renal Physiology. 2002; 282: F777–84,

54. Golan E, Tal B, Dror Y, et al. Reduction in resting metabolic rate and ratio of plasma leptin to urinary nitric oxide: influence on obesity-related hypertension. Isr Med Assoc J. 2002; 4: 426–30,

55. Beltowski J, Wojcicka G, Marciniak A, et al. Oxidative stress, nitric oxide production, and renal sodium handling in leptin-induced hypertension. Life Science. 2004; 74: 2987–3000,

56. Mattson DL, Lu S, Nakanishi K, et al. Effect of chronic renal medullary nitric oxide inhibition on blood pressure. American Journal of Physiology. 1994; 266: H1918–26,

57. Hall JE, Hildebrandt DA, Kuo J. 2001. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system. American Journal of Hypertension, 14(6 Pt 2): 103S-115S,

58. Skurk T, van Harmelen V, Blum WF, et al. Angiotensin II promotes leptin production in cultured human fat cells by an ERK1/2-dependent pathway. Obes Res. 2005,

59. Fogari R, Derosa G, Zoppi A, et al. Comparison of the effects of valsartan and felodipine on plasma leptin and insulin sensitivity in hypertensive obese patients. Hypertens Res. 2005; 28: 209–14,

60. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, et al. Weight reduction and pharmacologic treatment in obese hypertensives. Am J Hypertens. 2001; 14: 530–8,

61. Ficek J, Kokot F, Chudek J, et al. Influence of antihypertensive treatment with perindopril, pindolol or felodipinon plasma leptin concentration in patients with essential hypertension. Horm Metab Res. 2002; 34: 703–8,

62. Daniel I Feig, Takahiko Nakagawa, S Ananth Karumanchi. Hypothesis: Uric acid, nephron number and the pathogenesis of essential hypertension. Kidney International 2004. 66: 281-287,

63. Keller J, Zimmer G, Mall G. Nephron number in patients with primary hypertension. New England Journal of Medicine 2003. 348: 101-118,

64. Barker DJ: The fetal origins of hypertension. Journal of Hypertension 1992 Suppl 10: S39-44,

65. Feig DI, Johnson RJ: Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003; 42: 247-252,

66. Nakagawa T , Kang D-H , Feig D: Unearthing uric acid: An ancient factor with recently found significance in renal and cardiovascular disease; Kidney International 2006; 69:1722-1725,

67. Feig DI, Rodriguez-Iturbe B, Nakagawa T: Nephron Number, Uric Acid, and Renal Microvascular Disease in the Pathogenesis of Essential Hypertension; Hypertension 2006; 48: 25,

68. Finch J, Mu W, Parra G: Hyperuricemia induces endothelial dysfunction in rats. Proceedind of the 36th Annual Meeting of the American Society of Nephrology, San Diego 2003,

69. Watanabe S, Kang DH, Feng L: Uric acid hominoid evolution and the pathogenesys of salt-sensitivity. Hypertension 2002; 40: 355-360,

70. Kang DH, Nakagawa T, Feng L: Nitric oxid modulates vascular disease in the remnant kidney model. American Journal of Pthology 2002; 161: 239-248,

71. Kanellis J, Nakagawa T, Herrera-Acosta J: A single pathway for the development of essential hypertension. Cardiology Rev 2003; 11: 180-196,

72. Waring W, Webb D, Maxwell S: Effect of local hyperuricemia on endothelial function in the human forearm vascular bed. British Journal of Clinical pharmacology 2000; 48: 511,

73. Kanabrocki EL, Third JL, Ryan MD: Circadian relationship of serum uric acid and nitric oxide. JAMA 2000; 283:2240–2241,

74. Maxwell AJ, Bruinsma KA: Uric acid is closely linked to vascular nitric oxide activity. Evidence for mechanism of association with cardiovascular disease. Journal of American Coll Cardiology 2001; 38: 1850–1858,

75. Doehner W, Schoene N, Rauchhaus M: Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure: Results from 2 placebo-controlled studies. Circulation 2002; 105: 2619–2624,

76. Butler R, Morris AD, Belch JJ: Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension 2000; 35: 746–751,

77. Andrew D Rule, Brooke L. Fridley, Steven C. Hunt et al. Genome-wide linkage analysis for uric acidin families enriched for hypertension. Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24: 2414-2420,

78. Laura G. Sanchez-Lozada, Edilia Tapia, Virgilia Soto et al. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor febuxostat lowers uric acid and alleviates systemic and glomerular hypertension in experimental hyperuricaemia. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 1179-1185,

79. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circ Res. 2000; 87: 840-844,

80. Elijovich F, Laffer CL. Participation of renal and circulating endothelin in salt-sensitive essential hypertension; Journal of Human Hypertension 2002. 16: 459-467,

81. Packer M, Later Breaking Clinical trials II. Endothelin antagonists bosentan for lowering cardiac events in heart failure. Presented at American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session in Atlanta, Georgia, 2002,

82. Luscher TF, Enseleit F., Pacher R. Haemodynamic and neurohormonal effects of selective endothelin (ETA) receptor blockade in chronic heart failure: the heart failure ETA receptor blockade trial (HEAT). Circulation 2002, 106: 2666-2672,

83. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;358:1119-1123,

84. Lupușoru G, Lupușoru M, Văcăroiu Ileana și col. Noi căi patogenice ale hipertensiunii arteriale cu implicații terapeutice. Practica Medicala 2009; vol IV, Nr 3: 127-132,

85. Lupușoru G, Lupușoru M, Peride Ileana. Natremia și natriureza în hipertensiunea arterială esențială. Practica Medicală 2009. Vol IV, Nr 2: 72-76,

86. Johannes F. E. Mann. What’s new in hypertension 2008? Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24: 38-42,

87. Joseph T. Flynn. Hypertension in the young: epidemiology, sequelae and therapy. Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24: 370-375,

88. Guidelines Committee 2003. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003; 21: 1011-1053,

89. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised tria. Lancet 1998; 351: 1755-1762,

90. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR et al. Blood pressure dependent and independent effects of anti-hypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363: 2049-2051,

91. Pepine CJ, Kowey PR, Kupfer S et al. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease. Journal of American Coll of Cardiology 2006; 47: 547-551,

92. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X. FEVER Study Group. The Felodipine event reduction (FEVER) study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. Journal of Hypertension 2005; 23: 2157-2172,

93. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk macrovascularand microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS38. British Medical Journal 1998; 317: 703-713,

94. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggresive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and stoke. Kidney International 2002; 61: 1086-1097,

95. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23 (Suppl 2): B54-B64,

96. Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A et al. PROGRESS Collaborative Group. Lower target blood pressure are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS Trial. Journal of Hypertension 2006; 24: 1201-1208,

97. Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR et al. Lifestyle intervention to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomised controlled trials. Journal of Hypertension 2006; 24: 215-233,

98. He FJ, MacGregor GA. How far should salt intake be reduced? Hypertension 2003; 42: 1093-1099; Robertson JIJ. Dietary salt and hypertension: a scientific issue or a matter of faith? Journal of Eval Clinical Practice 2003; 9: 1-22,

99. He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Importance of the renin system for determining blood pressure fall with acute salt restriction in hypertensive and normotensive whites. Hypertension 2001; 38:321-325,

100. Otten J, Pitzi Helliwig J, Meyers LD. The dietary reference intakes: the essential guide to nutrient requirements. Washington, DC: National Academies Press; 2006,

101. Shiming Zhu, Yuying Liu, Liqi Wang et al. Transforming growth factor-β1 is associated with kidney damage in patients with essential hypertension: renoprotective effect of ACE inhibitor and/or angiotensin II receptor blocker. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 2841-2846,

102. Andrew J. Palmer, William J. Valentine, Roland Chen et al. A health economic analysis of screening and optimal treatment of nephropathy in patients with type 2 diabetes and hypertension in the USA. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 1216-1223,

103. Shiming Zhu, Yuying Liu, Liqi Wang et al. Transforming growth factor-β1 is associated with kidney damage in patients with essential hypertension: renoprotective effect of ACE inhibitor and/or angiotensin II receptor blocker. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 2841-2846,

104. Markus Kosch, Andrea Levers, Detlef Lang et al. A randomized, double-blind study of valsartan versus metoprolol on arterial distensibility and endothelial function in essential hypertension. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 2280-2285,

105. Nathalie Thilly, Stéphanie Boini, Michèle Kessler et al. Management and control of hypertension and proteinuria in patients with advanced chronic kidney disease under nephrologist care or not: data from the AVENIR study (AVantagE de la Néphroprotection dans l'Insuffisance Rénale). Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24: 934-939,

106. Nguyen G. Renin/Prorenin receptors. Kidney International 2006; 69: 1503-1506,

107. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, Schober B, Hsu H et al. Renin inhibition with Aliskiren provides additive antihypertensive efficacity when used in combination with hydrochlorothiazide. Journal of Hypertension 2007; 25: 217-226,

108. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y: Aliskiren, a novel orally efective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacity and placebo like tolerabiliy in hypertensive patients. Circulation 2005; 111: 1012-1018,

109. Thomas E. Delea, Oleg Sofrygin, James L. Palmer et al. Cost-Effectiveness of Aliskiren in Type 2 Diabetes, Hypertension, and Albuminuria. Journal of American Society of Nephrology 2009; 20: 2205-2213,

110. Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M, Garrelds IM, Jan Danser AH et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension 2005; 46: 569-576,

111. Alderman MH, Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Sealey JE et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. New England Journal of Medicine 1991; 324: 1098-1104,

112. Packer M, Later Breaking Clinical trials II. Endothelin antagonists bosentan for lowering cardiac events in heart failure. Presented at American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session in Atlanta, Georgia, 2002,

113. Luscher TF, Enseleit F., Pacher R. Haemodynamic and neurohormonal effects of selective endothelin (ETA) receptor blockade in chronic heart failure: the heart failure ETA receptor blockade trial (HEAT). Circulation 2002, 106: 2666-2672,

114. Ruilope LM, Agabiti-Rosei E, Bakris GL, Mancia G et al. Angiotensin receptor blockers: terapeutic targets and cardiovascular protection. Blood Press 2005; 14: 196-209,

115. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC, Atkinson CS, Tu W et al. Efficacy of angiotensiongen converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. Journal of American Coll Of Cardiology 2003; 41: 1529-1538,

116. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. American Journal of Medicine 2003. 115: 41-46,

117. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Diez J, Lopez B et al. Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomised trial. Circulation 2004; 110: 552-557,

118. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Cuspidi C, Muiesan ML et al. Effects of the angiotensinogen receptor antagonist candesartan and the ACE inhibitor Enalapril on ultrasound markers of myocardial fibrosis in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Journal of Hypertension 2005; 23 (Suppl 2): S381,

119. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Franke J, Lonn EM et al. HOPE investigators. Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. American Journal of Kidney Disease 2003; 42: 936-942,

120. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP et al. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes; New England Journal of Medicine 2004; 351:1941-1951,

121. Voyaki SM, Staessen JA, Thijs L, Wang JG, Efstratopoulos AD et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Follow-up of renal function in treated and untreated older patients with isolated systolic hypertension. Journal of Hypertension 2001; 19: 511-519,

122. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE et al. RENAAL Study Invastigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. New England Jouranl of Medicine 2001; 345: 861-869,

123. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke VR, Berl T, Pohl MA et al. Collaborative Study Group. Renoprotective effect of angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropthy due to type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2001; 345: 851-860,

124. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G et al. European Lacidipine Study on Atherosclerosis Invastigators. Calcium antagonist lacidipines slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal result of European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422-2427,

125. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Tang R, Hollweck R et al. ELSA Investigators. Absolute and relative changes in carotid intima-media thickness and atherosclerotic plaques during long-term antihypertensive treatment: further results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Journal of Hypertension 2004; 22: 1201-1212,

126. Simon A, Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential effect of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001; 103: 2949-2954,

127. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, Graeff PA et al. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thikness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA Trial). Journal of Hypertension 2004; 1309-1316,

128. Ambrosioni E, Leonetti G, Pessina AG, Rappelli A et al. Patterns of hypertension management in Italy: results of a pharmacoepidemiological survey on antihypertensive therapy. Scientific Committee of the Italian Pharmacoepidemiological Survey on Antihypertensive Therapy. Hypertension 2000: 18: 1691-1699.

8.2. Bibliografie parte specială

129. Guidelines Committee 2003. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003; 21: 1011-1053,

130. O’Brien E, Waeber B, Parati G. On behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. Blood pressure measuring devices: recommendations of the European Society of Hypertension; British Medical Journal 2001; 322: 531-535,

131. „Ghidul de practică pentru medicii de familie – Prevenția, Diagnosticul și tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale a adultului” Elaborat de Centrul Național de Studii pentru Medicina Familiei; Editura Infomedica 2005,

132. Campbell NR, McKay DW. Accurate blod pressure measurement: why does it matter? Canadian Medical Association Journal 1999; 161: 277-278,

133. Mancia G, de Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Hypertension 2007; 25: 1105-1187,

134. SEPHAR-Dorobanțu M, Darabont R.O., Bădilă E și col. Studiul SEPHAR – Studiu de prevalență a hipertensiunii arteriale și evaluare a riscului cardiovascular în România. Revista română de cardiologie 2006; vol XXI, nr 2: 89-96,

135. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. și colab. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review, Journal of Hypertension, 2004; 22: 11-19,

136. Marquez-Vidal P, Arveiler D, Amouyel P, Bingham A, Ferrierres J. Sex differences in awareness and control of hypertension in France. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9383168,

137. Hajjar I.M., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000, JAMA 2003; 290: 199-206,

138. Thomas F, Rudnichi A, Bacri A-MM et al. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37:1256-1261,

139. He J, Muntner P, Chen J, Roccella EJ. Factors associated with hypertension control in the general population of the United States. Archive of Internal Medicine 2002; 162:1051-1058

140. WHO. The world health report 2002-Reducing risks, promoting healthy life. http://www.who.int/whr,

141. Primatesa P, Falaschetti E, Gupta S, Marmot MG, Poulter NR. Asociation between smoking and blood pressure: evidence from the Health Survey for England. Hypertension 2001; 37: 187-193,

142. Moreira LB et al. Alcohol intake and blood presure: the importance of time elapsed sice last drink. Journal of Hypertension 1998; 16:175-180,

143. Xin X, He J, Frontini MG, Ogden LG et al. Effects of alcohol reduction on blood presure. A meta-analysis of randomised controled trials. Hypertension 2001; 38: 1112-1117,

144. Roberto Pontremoli, Francesca Viazzi, Carlo Martinoli at all. Increased renal resistive index in patients with essential hypertension: a marker of target organ damage. Nephrol Dial Transplantation 1999, 14: 360-365,

145. Roberto A Ingaramo: Renal resistive index in hypertensive and normotensive subjects. American Journal of Hypertension 2004, 17: 92A-92A,

146. Akita S, Sacks FM, Svetkey LP, Conlin PR, Kimura G. Effects of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet on the Pressure-Natriuresis Relationship. Hypertension 2003;42:8-13,

147. Stamler J et al. The INTERSALT Study: background, methods, findings, and implications American Journal of Clinical Nutrition 1997, Vol 65, 626S-642S,

148. Whelton PK et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: a randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE): TONE Collaborative Research Group. JAMA 1998;279: 839-846,

149. Trials of hypertension prevention, Phases I and II. http://www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/descriptions/tohp.htm,

150. Kimura G, Brenner BM. A method for distinguishing salt-sensitive from non-salt-sensitive forms of human and experimental hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993; 2: 341-349,

151. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli and blood pressure. Less of one, more the other? Am J Hypertens 1988; 1: 335-347,

152. Kimura Genjiro. Kidney and circadian blood pressure rhythm. Hypertension 2008; 51:827-828,

153. Uzu T, Takeji M, Yamauchi A, Kimura G. Circadian rhythm and postural change in natriuresis in non-dippetr tipe of essential hypertension. Journal of Human Hypertension 2001; 15:323-327,

154. Messerli FH, Schmeider RE, Weir MR. Relationship between left ventricular structure and dietary sodium intake. Archive of Internal Medicine 1997;157:2449-2494, http://ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez,

155. Ott Christian; Titze Stephanie I; Schwarz Thomas K et al. High sodium intake modulates left ventricular mass in patients with G expression of +1675 G/A angiotensin II receptor type 2 gene. Journal of Hypertension 2007;25: 1627-1632,

156. Koji Ito; Yoshitaka Hirooka; Kenji Sunagawa. High salt Intake Superimposed On Left Ventricular Hypertrophy Activates Brain Enac And Leads To Sympathetic Hyperactivation And Ventricular Dysfunction. Circulation 2008;118:S_359,

157. Textor SC, Turner ST. Renal vascular response to sodium loading in sons of hypertensive parents. http://hyper.ahajournals.org, dowloaded on 19 July 2009,

158. Benjamin N. Effect of salt intake on endothelium-derived factors in a group of essential hypertensive patients. Clinical Science 2001;101:101-102,

159. Bragulat E, de la Sierra A, Antonio M. T.et al. Effect of salt intake on endothelium-derived factors in a group of patients with essential hypertension. Clinical Science 2001;101:73-78,

160. Fujiwara N, Osanai T, Kamada T et al. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake. Circulation 2000; 101:856-861,

161. Norris CS, Barnes RW. Renal artery flow velocity analysis: a sensitive measure of experimental and clinical renovascular resistance. J Surg Res 1984: 36: 230-236,

162. Veglio F, Franscisco M, Melcjio R et al. Assessment of renal resistance index after Captopril test by Doppler in essential and renovascular hypertension. Kidney International 1995; 48:1611-1616,

163. Petersen LJ, Petersen JR, Ladefoged SD, Mehlsen J, Jensen HE. The pulsatility index and resistive index in renal arteries in patients with hypertension and chronic renal failure. Nephrology Dialisys Transplantation 1999; 10:2060-2064,

164. Deyoe LA, Cronan JJ, Breslaw BH, Ridlen MS. New techniques of ultrasound and color Doppler in the prospective evaluation of acute renal obstruction. Do they replace the intravenous urogram? Abdominal Imaging 1995; 20: 58-63,

165. Roberto Pontremoli, Francesc Viazzi, Carlo Martinoli et all. Increased renal resistive index in patients with essential hypertension: a marker of target organ damage. Nephrology Dialisys Transplantation 1999; 14: 360-365,

166. Alina Sburlan, Liliana Tuță, Marius Toringhibel, Felix Voinea, Florea Voinea. Evaluarea indicelui de rezistivitate renal la pacienții cu HTAE si afectare renală. Medical Update 2007; iulie-august: 36-39,

167. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003;108(15):1831-1838,

168. Karagiannis A; Tziomalos; Papageorgiou A. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2008; 9:509-515,

169. Myron H, Weinberger MD. The use of aldosterone receptor blockers in the treatment: dose-response trials in essential hypertension; American Society of Hypertension annual meetings in 2002 and 2003 http://www.medscape.com/viewarticle/494335_2,

170. Nicola C. Edwards, Richard P. Steeds,Paul M. Stewart,Charles J. Ferro, Jonathan N. Townend. Effect of Spironolactone on Left Ventricular Mass and Aortic Stiffness in Early-Stage Chronic Kidney Disease; J Am Coll Cardiol2009;54:505-512,

171. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (the Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). American Jornal of Cardiology 1996;78:902-907,

172. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341:709–717,

173. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al (for EPHESUS Study Investigators). Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309–21,

174. Iraqi W, Rossignol P, Angioi M et al. Extracellular Cardiac Matrix Biomarkers in Patients With Acute Myocardial Infarction Complicated by Left Ventricular Dysfunction and Heart Failure: Insights From the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) Study. Circulation 2009 ;119: 2471-2479,

175. Chan PS, Soto G, Jones P G et al. Patient Health Status and Costs in Heart Failure: Insights From the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation 2009 ;119: 398-407,

176. Pitt B, Bakris G, Ruilope LM, DiCarlo L, Mukherjee R, on Behalf of the EPHESUS Investigators. Serum Potassium and Clinical Outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation 2008; 118: 1643-1650,

177. Otten J, Pitzi Helliwig J, Meyers LD. The dietary reference intakes: the essential guide to nutrient requirements. Washington, DC: National Academies Press; 2006

178. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronay artery disease: randomised, double-blind, palcebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788,

179. Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, de Brouwer S, Poole-Wilson PA. ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION Trial. Journal of Hypertension 2005; 23: 641-648,

180. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. SCOPE Study group. The Study on Cognition and Prognosis in Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. Jornal of Hypertension 2003; 21: 875-886,

9. ABREVIERI

ADD – alfaadducina

ADH – hormon antidiuretic

Ag I – angiotensina I

Ag II – angiotensina II

AIT – accident ischemic tranzitor

AMP – adenozinmonofosfat

ARP – activitatea reninei plasmatice

ATP – adenozintrifosfat

AVC – accident vascular cerebral

BK – bradikinină

Ca – calciu

DC – debitul cardiac

DD – diametrul diastolic

DS – diametrul sistolic

EC – enzima de conversie

EDV – viteza end-diastolică

ET – endotelină

FE – fracție de ejecție

FNA – factorul natriuretic atrial

HTA – hipertensiune arterială

HTAE – hipertensiune arterială esențială

HVS – hipertrofie ventriculară stângă

ICC – insuficiență cardiacă congestivă

IEC – inhibitor ai enzimă de conversie

IMC – indice de masă corporală

IMVS – indice de masă al ventriculului stâng

IR – indice de rezistivitate

IRA – insufisiență renală acută

IRC – insuficiență renală cronică

IVS – insuficiență ventriculară stângă

K – potasiu

LDL – low-density lipoprotein (lipoproteine cu densitate mica)

LVMI – indice de masă al ventriculului stâng

Na – sodiu

NO – oxid nitric

PG – prostaglandine

PP – perete posterior

PSV – viteza sistolică

R – Ag – A = renină – angiotensină – aldosteron

RVP – rezistență vasculară periferică

SIV – septul interventricular

SNC – sistem nervos central

SR – rezistență la sare

SS – sensibilitate la sare

TA – tensiune arterială

TAS – tensiune arterială sistolică

TAD – tensiunea arterială diastolică

TXA2 – tromboxan A2

PP – perete posterior

VS – ventricul stâng

VSH – viteza de sedimentare a hematiilor

10. LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE

1. Lupușoru G, Lupușoru M, Văcăroiu Ileana și col. Noi căi patogenice ale hipertensiunii arteriale cu implicații terapeutice. Practica Medicala 2009 (Revista B+).; vol IV, Nr 3: 127-132,

2. Lupușoru G, Lupușoru M, Peride Ileana. Natremia și natriureza în hipertensiunea arterială esențială. Practica Medicală 2009 (Revista B+). Vol IV, Nr 2: 72-76.