Insuficiența Renală Cronică Tulburari ale Metabolismului Fosfo Calcic

=== b66637948945a964eca4418e3ca0427dbecf938b_681808_1 ===

INTRODUCERE

Boala cronică de rinichi (BCR) in acest moment este o problemă globală de sănătate publică, afectand până la 10% din populația lumii cu prevalență în creștere. Pierderea progresivă a funcției renale este invariabil complicată de tulburări ale metabolismului fosfo-calcic cu multiorganice si impact semnificativ pe morbidiate si mortalitate.

În anul 2006, termenul de tulburări minerale osoase asociate bolii cronice-renale (TMO-BCR) a fost introdus și definit ca sindrom clinic ce combină anomalii ale osului, mineralelor, cardiovasculare dezvoltate ca si complicații ale progresiei cronice a afectării renale.

Tulburările de matabolism fosfo-calcic și osos la copilul cu afectare renală cronică reprezintă un impediment major pentru densitate osoasă adecvată, pentru obținerea unei talii de adult, cu un impact important asupra sistemulului cardio-vascular, influențânt morbiditatea și mortalitatea.

Copilăria și adolescența sunt etape cruciale pentru dezvoltarea unui schelet sănătos.

Creșterea Factorului de Creștere Fibrosomal 23, in stadii incipiente de boală renală cronică, se asociazî cu demineralizare osoasă importantă, cu deformări osoase și risc crescut de fracturi. In stadii avansate de boală renală cronică, în special în situațiile care necesită epurare extrarenală, se instalează hiperparatirodism secundar, cauzat de combinația dintre valori scazute ale vitaminei D si retenție de fosfați, având ca efect osteodistrofia renală.

Terapia hiperfosfatemiei și a hiperparatiroidismului secundar îmbunatățesc turn-overu-ul osos dar nu afectează mineralizarea. Supratarea acestei afecțiuni din dorința de a ne încadra în ghidurile internaționale poate duce la complicații nedorite ca: boala de os adinamic, retard de creștere, hipercalcemii, progresia calcificărilor cardio-vasculare.

CAPITOLUL I. BOALA CRONICĂ DE RINICHI LA COPIL

1.1 Etiologie si fiziopatologie

Boala cronică de rinichi este caracterizată printr-o deteriorare ireversibilă a funcției renale care progresează treptat până la stadiul final al bolii renale (ESRD). Boala cronică de rinichi este o problemă gravă de sănătate publică iar datele din registre nationale si internationale arată că incidența insuficienței renale este în creștere în rândul adulților fiind frecvent asociată cu costuri ridicate in sistemele de sanatare.[31] În ultimele două decenii, incidența bolii renale cronice la copii a crescut constant, copiii săraci și din anumite minorități etnice fiind afectați în mod disproporționat. [31]

Consecințele majore de sănătate ale bolii renale cronice includ nu numai progresia până la insuficiența renală, ci și un risc crescut de boli cardiovasculare. Dovezile bazate pe practici clinice de practică sprijină recunoașterea și tratamentul precoce a complicațiilor cronice ale bolii renale legate de îmbunătățirea creșterii și dezvoltării și, în final, a calității vieții la copiii cu această afecțiune cronică. Îngrijirea pediatrică adecvată poate reduce prevalența acestei stări complexe și scumpe. KDOQI, grupul de lucru al „National Kidney Foundation” (NKF) a definit boala cronică de rinichi ca fiind o dovadă a anomaliilor structurale sau funcționale (analiza urinară anormală, studii de imagistică sau histologie) care persistă cel putin 3 luni, cu sau fără o rată de filtrare glomerulară scăzută (GFR), așa cum este definită de o GFR mai mică de 60 ml / min pe 1,73 m2. [2, 3, 4]

Principalele cauze ale bolii renale cronice (BCR) la copii sunt următoarele [5,6]:

Uropatia obstructivă

Hipoplazie sau displazie renală

Uropatie de reflux

Afectări glomerulare

Boala polichistică a rinichilor, autozomal-dominanta și autozomal-recesivă

Afectări acute renale (Sindrom Hemolitic Uremic) care evoluează către boala cronică de rinichi

Tubulopatii

În ciuda diverselor etiologii, odată ce s-a dezvoltat boala renală cronică, evoluția este similară. Rinichiul se adaptează inițial la deteriorarea funcției prin creșterea vitezei de filtrare în nefronii rămași normali, proces numit hiperfiltrare adaptivă. Ca urmare, copiii cu insuficiență renală cronică ușoară au adesea valori serice normale sau aproape normală ale creatininei. Mecanismele homeostatice suplimentare (care se produc cel mai frecvent în tubii renali) permit concentrații serice normale de sodiu, potasiu, calciu, fosfor și apa totală a corpului să rămână și în intervalul de referință, în special în rândul celor cu stadii ușoare până la moderate ale bolii renale cronice [7].

Figura 1.1 – Progresie BCR

Sursa: prelucrare proprie

1.2 Progresie și pronostic

După apariția bolii renale cronice (BCR), progresia catrela stadiul final al bolii renale (ESRD) pare a fi sigură. Cu toate acestea, rata de progresie depinde de diagnosticul de bază, de implementarea cu succes a măsurilor preventive secundare și de fiecare organism in parte.

Aproximativ 70% dintre copiii cu boală renală cronică dezvoltă ESRD până la vârsta de 20 de ani.

Copiii cu ESRD au o rată de supraviețuire la 10 ani de aproximativ 80% și o rată de mortalitate specifică vârstei de aproximativ 30 de ori mai mare decât cea observată la copii fără ESRD. Cea mai frecventă cauză de deces la acești copii este boala cardiovasculară, urmată de infecție.

Dintre decesele cauzate de cauzele cardiovasculare, 25% au fost atribuite stopului cardiac (cauza incertă), 16% pentru accident vascular cerebral, 14% pentru ischemie miocardică, 12% pentru edem pulmonar, 11% pentru hiperkaliemie și 22% pentru alte cauze cardiovasculare, inclusiv aritmie.

Odată ce rata de filtrare glomerulară estimată (EGFR) scade la mai puțin de 30 ml / min/ 1,73 m2 echivalent cu boală renală cronică stadiul IV, copilul și familia trebuie pregătiti pentru terapia de substituție renală. Familiei trebuie să i se furnizeze informații referitoare la transplantul de rinichi preemptiv, dializa peritoneală și hemodializa. Când transplantul preemptiv nu este o opțiune, alegerea dintre cele două forme de dializă este, în general, dictată de probleme tehnice, sociale și economice, precum și de preferințele familiale. Dializa peritoneală este mult mai frecventă la sugari și copii mai mici.

1.3 Manifestari clinice si modificări paraclinice

Modelul bolii renale la copii este diferit de țările în curs de dezvoltare în comparație cu țările dezvoltate, iar boala renală pediatrică este de aproximativ 4,5 – 8,7% din totalul admiterilor pediatrice1,2. Boala renală la copiii spitalizați și la adulții tineri poate fi dificil de diagnosticat mai devreme, deoarece poate prezenta doar puține simptome, tinde să aibă un curs diferit față de adult și să răspundă diferit la tratament diferit. În timpul copilariei, febra inexplicabilă sau întârzierile de creștere poate fi singura manifestare a bolii renale subiacente

Semnele și simptomele bolii renale cronice pot include următoarele:

• Supraincarcare lichidiană

• Hiperkaliemia

• Acidoza metabolică

• Hipertensiune

Boala cronică de rinichi (CKD) este caracterizată prin afectări structurale și funcționale ale rinichilor, ceea ce duce la scăderea ratei de filtrare glomerulară (GFR) [15]. Calitatea redusă a vieții pacienților reprezintă o problemă semnificativă în materie de sănătate și socială. Conform datelor din 2016, persoanele care suferă de CKD au ajuns la peste 50 de milioane de persoane din întreaga lume, cu o tendință de creștere a incidenței în aproape toate țările [14,51]. CKD în stadiu final necesită terapie de substituție renală: dializă peritoneală, dializă cronică sau transplant renal. O serie de studii au arătat că o terapie de substituție prelungită duce la creșterea riscului de apariție a complicațiilor orale, legate de boala de bază sau ca rezultat al tratamentului [8]. Manifestările orale uremice tipice sunt gura uscată, gustul modificat, respirația uremică etc.[69]. Învelirea limbii, de obicei, arată prezența și natura factorilor patogeni și adesea reflectă starea anumitor organe interne. Prin urmare, monitorizarea atentă a modificărilor de pe suprafața limbii poate fi utilă în diagnosticare. Există diverse metode de determinare a gradului de acoperire a limbii. Xingzheng și colab. a introdus un nou sistem de diagnosticare a limbii, în timp ce Kim și colab. a conceput un sistem de imagistică a limbii (DTIS) pentru a obține imagini de suprafață a limbii, măsurând procentajul de acoperire a acesteia[36]. Diagnosticarea limbii convenționale implică examinarea vizuală a suprafeței limbii, evaluând culoarea, forma, umiditatea și mișcarea stratului de acoperire și caracteristicile dorsului limbii [28]. Este aplicabil pacienților care au suferit un tratament pe termen lung pentru dializă, în principal datorită dependenței de aparatul de dializă, observării unei diete stricte și impactului negativ asupra echilibrului mental al pacienților.

1.4 Stadializare

• Anemie

• Osteodistrofie renala

• Afectare cardiovasculară

• Anorexie, grețuri, vărsături

• Neuropatie periferică

• Anomalii ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, de la pierderea concentrației și letargie până la convulsii, comă)

• Tulburari de creștere

Nivelurile serice absolute ale ureei sau ale creatininei nu se corelează direct cu dezvoltarea acestor simptome; totuși, rata de filtrare glomerulară estimată (EGFR) pare sa aibă o influență.

• Stadiul I este definit de o rată normală de filtrare glomerulară (GFR) (> 90 ml / min pe 1,73 m2) și de o albuminurie persistentă

• Stadiul II este caracterizat printr-o GFR de 60-89 ml / min per 1,73 m 2 și o albuminurie persistentă

• Stadiul III boala este caracterizat prin GFR de 30-59 mL / min pe 1.73 m2

• Stadiul IV este caracterizat prin GFR de 15-29 mL / min per 1,73 m2

• Stadiul V este caracterizat prin GFR mai mic de 15 ml / min pe 1,73 m2 sau de boală renală în stadiu terminal (ESRD)

Figura 1.2 –

Sursa: prelucrare proprie

Gestionarea CKD necesită o înțelegere clară a definiției sale, așa cum a fost propusă de NKF. Este necesară o interpretare în cunoștință de cauză a ratei de filtrare glomerulară estimată (EGFR), deoarece GFR este încă considerat cel mai bun indice general al funcției renale la pacienții stabili, ne-spitalizați. Leziunile renale sunt definite prin oricare din următoarele descoperiri:

a) anomalii ale rinichiului patologic

b) proteinurie persistentă

c) alte anomalii ale urinei, de exemplu, hematurie renală

d) anomalii imagistice

e) EGFR

EGFR este determinat în principal de creatinina serică (SCr) iar metoda preferată de estimare a GFR este modificarea normală a modificărilor dietei în studiul bolii renale (MDRD), bazată pe SCr, vârstă, sex și etnie.

EGFR bazate exclusiv pe BUN și creatinină sau prin clearance-uri creatininei endogene de 24h, nu sunt necesare pentru screening-ul de rutină al CKD. Ca și în cazul tuturor testelor, EGFR are limitări. Calculele RFCE pot fi inexacte în următoarele situații: spitalizări acute, leziuni renale acute (AKI) / insuficiență renală acută (ARF), malnutriție, amputație majoră a membrelor, ciroză, obezitate severă și la vârstele extreme. Nu se recomandă utilizarea EGFR în locul SCr în timpul AKI / ARF. Ecuațiile EGFR îmbunătățite, ecuațiile CKD-EPI și Cystatin-C, rămân instrumente de cercetare, iar EGFR cu 4 parametri MDRD rămâne standardul actual de aur.

Indiferent de măsură, majoritatea cazurilor necesită o apreciere adecvată a funcției renale și trebuie să includă o evaluare a markerilor retrospectivi și prospectivi ai funcției renale în afara EGFR, incluzând BUN și excreția proteică urinară, pentru a evalua complet etiologia, stabilitatea, progresia sau îmbunătățirea funcției renale și ghidarea terapiei. Modificările normale fiziologice legate de vârstă în funcție de rinichi determină adesea scăderea GFR la 60-90 ml / min / 1,73 m2. Reducerea în funcție de vârstă a GFR este de ~ 1 ml / min / 1,73 m2 / an, începând cu 30-40 y.o. În plus și în mod paradoxal, reducerea masei musculare asociată cu îmbătrânirea poate supraestima GFR și poate induce în eroare furnizorul de asistență medicală. În mod special, majoritatea pacienților CKD în Etapa 3 sau 4 nu vor dezvolta CKD Etapa 5 / insuficiență renală (risc de 1%).

CAPITOLUL II. DEFINIREA ȘI CLASIFICAREA TULBURĂRII DE METABOLISM FOSFO-CALCIC

2.1 Osteodistrofia renală

Funcțiile metabolismului mineral și endocrin, perturbate în BCR sunt extrem de importante în reglementarea remodelarii oaselor. Ca urmare, anomaliile osoase se găsesc aproape universal la copii cu BCR care necesită dializă și la majoritatea pacienților cu stadiile BCR 3-5. [10-12]

În 1966, Pendras și colab. [13] au raportat experiența cu 22 de pacienți care efectuau hemodializă pe termen lung, menționând "afectarea osoasă cronică in cadrul insuficienței renale a fost cel mai dificil de rezolvat ". A devenit clar că dializa nu este un procedeu care vindecă afectarea osoasă și tulburări minerale ale bolii renale. 40 de ani mai târziu, există o prevalență crescută a fracturii de șold în comparație cu populația generală în întreaga gamă de stadii BCR 3-5 și la pacienți dializați. [14-24]

Pacienții dializati au un risc relativ de fractură de șold de 80 de ori mai mare decât cel al vârstei și sexului corespunzătoare. La pacienții cu BCR din stadiul 4, riscul de fractură de șold a fost aproape de 4 ori mai mare față de populația generală fără BCR. În plus, o fractură de șold la pacienții cu RFG <45 ml / min sau care fac dializă sunt asociate cu o dublare a mortalității. [17,23,25]

În populația generală, osteoporoza este principalul factor asociat cu fracturile. Studiile efectuate la pacienții fără BCR au demonstrat că densitatea minerală osoasă scăzută este asociată cu un risc crescut de fracturi, chiar și atunci când este ajustat după vârstă. [26]

Acest lucru a dus la punerea accentului pe masa osoasă, evaluată în general prin osteodensitometrite (DEXA). Cu toate acestea, a existat o discrepanța semnificativa între creșterea mică a densitatii osoase și scăderea mult mai mare a riscului de fractură. [27]

Aceste date și progrese în alte modalități imagistice, au dus la un consens asupra sănătății pentru a redefini osteoporoza ca fiind o caracterizare a unei tulburări scheletice prin rezistența osoasă compromisă, care are ca rezultat un risc crescut de fractură. Rezistența osoasă reflectă integrarea a două caracteristici principale: densitatea osoasă și calitatea oaselor.[17]

Acești factori "calitativi" includ remodelarea osoasă, plus alți indici ai arhitecturii osoase, cum ar fi geometria, conectivitatea, mineralizarea și colagenul. Acești factori se adaugă la densitatea minerală osoasă ca determinanți a forței osoase. Calitatea osoasă anormală poate fi deosebit de proeminentă la copiii dializați datorită remodelarii osoase dezordonată, acest lucru poate fi cauza fracturilor crescute observate în BCR.

In stadiile inițiale BCR, hiperparatiroidismul secundar duce la dezvoltare de “osteita fibrosa”. Cu toate acestea, mulți pacienți cu BCR (mai ales cei pe dializă) au, de asemenea, o boală osoasă cu dimensiuni reduse, în special în cazul osului adinamic există o scădere atât a osteoblastelor cât și a osteoclastelor. [29-31] În seria de biopsii osoase din pacienții cu CKD, doar 5% dintre pacienți au o rată normală de formare a osului.

Clinic, există, de asemenea, o prevalență ridicată a densității minerale osoase scăzute prin DXA atât la pacienții cu CKD, cât și la pacienții dializați.[14,19,32-34] Astfel, atât histomorfometria cât și densitatea minerală osoasă sunt frecvent anormale la pacienții cu CKD, și astfel atât calitatea osoasă, cât și masa osoasă sunt afectate. Prin urmare, nu este surprinzător că pacienții cu CKD suferă fracturi de fragilitate. Cu toate acestea, calitatea oaselor este probabil determinant principal al creșterii riscului de fractură cu CKD progresiv, aditiv la efectele masei osoase scăzute. Masele osoase scăzute pot proveni din pierderea preexistentă a osului anterior la debutul bolii renale, terapii concomitente, cum ar fi corticosteroizi, sau remodelarea osoasă anormală din CKD rezultând în pierderea netă a osului.

2.1.1 Clasificarea osteodistrofiei renale

Dintre toti factorii care au ca rezultat o calitate anormala a oaselor, turnover-ul osos sau remodelarea este cel mai bine caracterizat în CKD și poate fi evaluat prin biopsie osoasă. Sherrard și alții au propus un sistem de clasificare pentru osteodistrofia renală care a utilizat parametrii osteoidului (osoasă nemineralizată) ca procent din suprafața osului total și fibroza. Acești doi parametri statici, împreună cu cifra de dinamică evaluate prin rata formării osoase sau frecvența de activare au fost utilizate pentru a distinge diferitele forme de osteodistrofie renală în ultimii 20 de ani. [84] Caracteristicile histologice ale afecțiunilor cu aflux mare (hiperparatiroidism predominant sau osteita fibrosa) se caracterizează prin creșterea ratei formării osoase, creșterea resorbției osului, activitate osteoclastică extensivă și osteoblastică și creștere progresivă în fibroza peritrabeculară endosteală. Activitatea ridicată a osteoblastelor se manifestă printr-o creștere în matrice osoasă nemineralizată. În osteita fibrosa, alinierea toroanelor de colagen în matricea osoasă are un model țesut neregulat care contrastează cu normalul lamelării (paralelă) a lanțurilor de colagen în osul normal.

Deși boala cu cifra mică este comună în absența aluminiului, a fost inițial descrisă ca urmare a toxicității aluminiului. Osteomalacia este caracterizată de un exces de osteoid nemineralizat ca procent din volumul osos, manifestat ca fiind țesuturi osteoide largi și o rată de mineralizare semnificativ redusă. Prezența osteoidului nemineralizat crescut în sine nu indică neapărat un defect de mineralizare, deoarece apar cantități crescute de osteoid în condiții asociate ratelor ridicate a formării osoase când mineralizarea este în urma sintezei crescute a matricei.

Caracteristicile histologice ale bolii osoase adinamice sunt caracterizate histologic de către absența activității celulare (osteoblaste și osteoclaste), formarea osteoidelor și fibroză endostală. Osteodistrofia uremică mixtă este termenul folosit pentru descrierea biopsiei osoase care prezintă caracteristici ale hiperparatiroidismului secundar împreună cu dovezi ale unui defect de mineralizare. Există osteoclaste extinse și activitate osteoblastică cuplată cu creșterea osteoidului ca procentaj din volumul osos, mai mult decât se așteaptă.

Din nefericire, osteodistrofia uremică mixtă a fost definită inconsecvent de diferite laboratoare. Utilizând acest sistem de clasificare, prevalența diferitelor forme de osteodistrofie renală s-a schimbat în ultimul deceniu. În timp ce osteita fibroasă chistică apărută datorită hiperparatiroidismului sever a fost anterior leziunea predominantă, prevalența osteodistrofiei uremice mixte și a bolii osoase adinamice a crescut. Cu toate acestea, procentul general al pacienților cu formare osoasă ridicată în comparație cu formarea osoasă scăzută nu s-a schimbat dramatic în ultimii 20-30 de ani, dar osteomalacia a fost înlocuită, în esență, cu o boală osoasă adinamică. Este important faptul că seria de biopsii osoase produce rezultate foarte diferite la nivelul GFR, în funcție de țara în care s-a efectuat studiul. [2]

Turnover-ul osos reflectă rata de remodelare scheletică care este, în mod normal, procesul cuplat de resorbție osoasă și formare osoasă. Se evaluează prin histomorfometrie prin măsurările dinamice ale funcției osteoblastice utilizând etichetarea cu dublu-tetraciclină. Ratele de formare a osului (BFR) și frecvența de activare (Acf) sunt parametrii acceptabili pentru evaluarea turnover-ului osului. Rotația osului este afectată în principal de hormoni, citokine, stimuli mecanici și factori de creștere care influențează recrutarea, diferențierea, și activitatea osteoclastelor și a osteoblastelor. Este important să se clarifice acest lucru deși rata de formare a osului este frecvent similară ratei de resorbție osoasă, care nu poate fi măsurată direct; acest lucru nu este întotdeauna adevărat. Dezechilibrul în aceste procese poate afecta volumul oaselor.

Osteodistrofie renală

Osteodistrofia renală, literalmente tradus în patologie osoasă de la insuficiență renală a fost introdus de Liu și Chu în 1943. [ 38,39] Cu toate acestea, termenul a fost, de asemenea, folosit pentru a descrie anomalii legate de minerale în CKD și chiar calcificarea arterială, ambele care pot fi asociate cu boli cardiovasculare și mortalitate. [40] Bolile cardiovasculare reprezintă 70% din totalul deceselor la pacienții cu CKD, cu o mortalitate totală de 20% pe an la pacienții aflați în dializă. [41] La persoanele cu stadiul 5 CKD pe dializă, rata mortalității cardiovasculare este de 10-500 de ori mai mare decât în populația generală, chiar și după ajustarea după sex, rasă și prezența diabetului. [15] Foarte important, indivizii aflați în stadiile inițiale ale CKD care nu sunt încă pe dializă (etapele 3-5) sunt de până la de 17 ori mai susceptibili de a muri de boli cardiovasculare decât de progres la dializă. Studiile multi-transversale efectuate la pacienții dializați au descoperit un metabolism dezordonat, în special hiperfosfatemia, care crește riscul de apariție a mortalității cardiovasculare [43]. Un mecanism prin care metabolismul mineral anormal poate crește riscul mortalității cardiovasculare este prin inducerea sau accelerarea calcificării arteriale și valvulare. Pacienții activi la dializă au calcificarea arterelor coronariene de 2-5 ori mai mare decât indivizii cu boală coronariană dovedită angiografic. La pacienții care nu se află încă în dializă, există, de asemenea, o calcificare a arterei coronare [47,48]. Calcificarea arterei periferice poate duce la claudicare și hipertensiune arterială sistolică, iar acest lucru, la rândul său, poate duce la o creștere a rezistenței la suprasarcină cardiacă și hipertrofia ventriculului stâng. Calcificarea arterei coronariene poate duce la ischemie cardiacă și moarte subită, iar aceasta din urmă este cea mai importantă cauza a decesului cardiovascular la pacienții aflați în dializă.

Studii epidemiologice atât asupra femeilor aflate în post-menopauză, cât și asupra îmbătrânirii generale a populației au demonstrat că pacienții cu osteoporoză au o ateroscleroză crescută și creșterea calcificării arterei coronare. [50-54] Drake și colab. au găsit recent dovezi genetice care leagă ateroscleroza cu osteoporoza la șoarecii cu dietă indusă în ateroscleroză [55], și moartea mai multor rase de șoareci demonstrează o legătură între demineralizarea osoasă și calcificarea vasculară, inclusiv osteoprotegerina la animale cu deficiență de proteine Gla de matrice. [56-57]

Aceeași relație inversă a fost găsită la om cu CKD, așa cum a fost descris de Braun și colab. care a constatat, de asemenea, o corelație inversă semnificativă între calcificarea arterei coronare și densitatea minerală osoasă prin calcul tomografie (CT) într-o analiză transversală [46]. London și colab. au demonstrat că au fost asociați indicii de remodelare a osului afectat la biopsie cu calcificarea vasculară crescută prin ultrasunete.[58] În susținerea acestei relații sunt studii în care medicamentele administrate pentru îmbunătățirea oaselor au fost considerate utile în prevenirea bolilor vasculare la animale. [59-65]

CAPITOLUL III. ASPECTE DE BIOLOGIE NORMALĂ OSOASĂ

Scheletul uman adult are un total de 213 de oase, excluzând oasele sesamoid [65]. Scheletul apendicular are 126 oase, oase scheletice axiale 74 și șase oscioare auditive. Fiecare os este supus în mod constant modelării pe parcursul vieții, pentru a se adapta la forțele biomecanice în schimbare, precum și pentru remodelarea osului vechi, microdeteriorat și înlocuirea acestuia cu oase noi, mecanic mai puternice, pentru a ajuta la menținerea rezistenței osoase.

Cele patru categorii generale de oase sunt: oasele lungi, oasele scurte, oasele plate și oasele neregulate. Oasele lungi includ clavicule, umeri, raze, ulne, metacarpiene, femuri, tibii, fibule, metatarsiene și falange. Oasele scurte includ oasele carpiene și tarsiene, rotula (patella) și oasele sesamoide. Oasele plate includ craniu, mandibulă, scapule, stern și coaste. Oasele neregulate includ vertebrele, sacrul, coccisul și osul hioid. Oasele plate se formează prin formarea osoasă membranoasă, în timp ce oasele lungi sunt formate printr-o combinație de formare osoasă endochondrală și membranoasă.

Scheletul servește la o varietate de funcții. Oasele scheletului oferă suport structural pentru restul corpului, permițând mișcarea și locomoția oferind pârghii pentru mușchi, protejând organele și structurile interne vitale, asigurând menținerea homeostaziei minerale și a echilibrului acido-bazic, servind drept rezervor de creștere factorii și citokinele și asigură mediul pentru hematopoieză în spațiile medulare [95].

Oasele lungi sunt compuse dintr-un arbore tubular sau diafiza; metafizele în formă de conuri sub plăcile de creștere; și epifize rotunjite deasupra plăcilor de creștere. Diafiza este compusă în principal din os cortic dens, în timp ce metafiza și epifiza sunt compuse din oase trabeculare, înconjurate de o cochilie relativ subțire de os cortic dens.

Scheletul uman adult este compus din 80% os cortic și 20% din totalul osului trabecular [19]. Diferitele oase și locurile scheletice din oase au raporturi diferite de corticale la osul trabecular. Vertebra este compusă din corticulul osului trabecular într-un raport de 25:75. Acest raport este 50:50 în capul femural și 95: 5 în diafiza radială.

Oasele corticale sunt dense și solide și înconjoară spațiul măduvei, în timp ce osul trabecular este alcătuit dintr-o rețea de plăci trabeculare și tije intercalate în compartimentul măduvei osoase. Atât osul cortic cât și cel trabecular sunt compuse din osteonuri.

Coroanele osteonice se numesc sisteme haversiene. Sistemele Haversian sunt de formă cilindrică, sunt de aproximativ 400 mm lungime și 200 mm lățime la baza lor și formează o rețea de ramificație în cadrul osului cortical. Pereții sistemelor Haversiene sunt formați din lamele concentrice. Oasele sunt de obicei mai puțin active metabolic decât osul trabecular, însă depinde de specie. Există o estimare de 21 × 106 osteoni corticali la adulții sănătoși, cu o suprafață totală de remodelare Haversian de aproximativ 3,5 m2. Porozitatea osoasă a corticalelor este de obicei <5%, dar aceasta depinde de proporția sistemelor haversiene în mod remodelat în mod activ la ostenele corticale inactive. Creșterea remodelării corticale determină o creștere a porozității corticale și o scădere a masei osoase corticale. Adulții îmbătrâniți sănătoși în mod normal suferă de subțierea cortexului și cresc porozitatea corticală.

Osul corticală are o suprafață periostală exterioară și o suprafață endosteală interioară. Activitatea de suprafață periostală este importantă pentru dezvoltarea apostolică și repararea fracturilor. Formarea oaselor depășește de obicei resorbția osoasă pe suprafața periostală, astfel încât oasele cresc în mod normal în diametru odată cu îmbătrânirea. Suprafața endosteală are o suprafață totală de aproximativ 0,5 m2, cu o activitate de remodelare mai mare decât suprafața periostală, probabil ca urmare a unei tulpini biomecanice mai mari sau a unei expuneri mai mari la citokine din compartimentul măduvei adiacente. Resorbția osoasă depășește în mod obișnuit formarea osoasă pe suprafața endosteală, astfel încât spațiul măduvei se extinde în mod normal cu îmbătrânirea.

Osteonurile trabeculare se numesc pachete. Oasele trabeculare sunt compuse din plăci și tije cu o grosime medie de 50 până la 400 mm [19]. Osteonurile osteoblastice sunt de formă semilunară, în mod normal cu o grosime de aproximativ 35 mm și sunt compuse din lamele concentrice. Se estimează că există 14 x 106 osteonuri trabeculare la adulți sănătoși umane, cu o suprafață totală trabeculară de aproximativ 7 m2.

Oasele sunt cel mai bine observate în timpul examinării microscopice cu lumină polarizată, în timpul căreia modelul lamelar este evident ca rezultat al birefringenței. Mecanismul prin care osteoblastele plasează fibrile de colagen într-un model lamelar nu este cunoscut, însă osul lamelar are o rezistență semnificativă ca urmare a orientărilor alternante ale fibrilelor de colagen, similare placajului. Modelul lamelar normal este absent în osul țesut, în care fibrilele de colagen sunt așezate într-o manieră dezorganizată. Oasele țesute sunt mai slabe decât osul lamelar. Oasele țesute sunt produse în mod normal în timpul formării oaselor primare și pot fi de asemenea observate în stări mari de transformare a oaselor, cum ar fi osteita fibroasă chistică, ca urmare a hiperparatiroidismului și a bolii Paget sau în timpul formării osoase în timpul tratamentului timpuriu cu fluorură.

Periostatul este o teacă de țesut conjunctiv fibros care înconjoară suprafața corticală exterioară a osului, cu excepția articulațiilor unde osul este căptușit cu cartilaj articular, care conține vase de sânge, fibre nervoase și osteoblaste și osteoclaste. Periostatul este strâns legat de suprafața corticală exterioară a oaselor de fibrele colagene groase, numite fibrele Sharpeys, care se extind în țesutul osos subiacent. Endosteumul este o structură membranoasă care acoperă suprafața interioară a osului cortic, osul trabecular și canalele vaselor de sânge (canalele lui Volkman) prezente în os. Endosteumul este în contact cu spațiul măduvei osoase, osul trabecular și canalele vaselor de sânge și conține vasele de sânge, osteoblastele și osteoclastele.

Oasele suferă o creștere longitudinală și radială, modelare și remodelare în timpul vieții. Creșterea longitudinală și radială în timpul creșterii și dezvoltării are loc în timpul copilăriei și adolescenței. Creșterea longitudinală apare la plăcile de creștere, unde cartilajul se proliferează în zonele epifize și metafizice ale oaselor lungi, înainte de a urma ulterior mineralizarea pentru a forma osul primar nou.

Modelarea este procesul prin care oasele își schimbă forma generală ca răspuns la influențele fiziologice sau forțele mecanice, ducând la ajustarea treptată a scheletului la forțele pe care le întâlnește. Oasele pot lărgi sau schimba axa prin îndepărtarea sau adăugarea de os pe suprafețele corespunzătoare prin acțiunea independentă a osteoblastelor și a osteoclastelor ca răspuns la forțele biomecanice. Oasele se lărgesc în mod obișnuit odată cu îmbătrânirea, ca răspuns la apoziția periostală a resorbției osoase noi și a resorbției endosteale a osului vechi. Legea lui Wolff descrie observația conform căreia oasele lungi își schimbă forma pentru a acomoda stresul pus pe ele. În timpul modelării osoase, formarea osoasă și resorbția nu sunt strâns legate. Modelarea oaselor este mai puțin frecventă decât remodelarea la adulți [40]. Modelarea poate fi crescută în cazul hipoparatiroidismului, osteodistrofiei renale [97] sau al tratamentului cu agenți anabolizanți [98].

Remodelarea oaselor este procesul prin care osul este reînnoit pentru a menține forța osoasă și homeostaza minerală. Remodelarea implică îndepărtarea continuă a pachetelor discrete de vechi os, înlocuirea acestor pachete cu matrice proteinică nouă sintetizată și mineralizarea ulterioară a matricei pentru a forma oase noi. Procesul de remodelare resoarbe vechiul os și formeaza oase noi pentru a preveni acumularea de microdaune osoase. Remodelarea începe înainte de naștere și continuă până la moarte. Unitatea de remodelare osoasă este compusă dintr-un grup strâns legat de osteoclaste și osteoblaste care efectuează secvențial resorbția vezicii osoase și formarea de os nou. Remodelarea osoasă crește la femeile aflate în perimenopauză și la femeile în postmenopauză timpurie și apoi încetinește cu îmbătrânirea, dar continuă cu o rată mai rapidă decât la femeile aflate în premenopauză. Remodelarea osoasă se crede că crește brusc la bărbații în vârstă.

Ciclul de remodelare este compus din patru faze secvențiale. Activarea precede resorbția, care precedă inversarea, care precedă formarea. Locurile de remodelare se pot dezvolta aleatoriu dar sunt, de asemenea, direcționate către zone care necesită reparații [11]. Se consideră că siturile de remodelare se dezvoltă în cea mai mare parte în mod aleatoriu.

Activarea implică recrutarea și activarea precursoarelor mono-nucleare mono-macrofage osteoclastice din circulație [77], ridicarea endosteului care conține celulele de căptușire de pe suprafața osoasă și fuziunea celulelor mononucleare multiple pentru a forma preosteoclaste multinucleate. Preosteoclastele se leagă la matricea osoasă prin interacțiuni între receptorii integrinei din membranele lor celulare și peptidele care conțin RGD (arginină, glicină și asparagină) în proteinele matricei, pentru a forma zone de inelelare de etanșare în jurul compartimentelor resorbante osoase sub osteoclastele multinucleate.

Resorbția osoasă mediată de osteoclast necesită numai aproximativ 2 până la 4 săptămâni în timpul fiecărui ciclu de remodelare. Formarea, activarea și resorbția osteoclastelor sunt reglate de raportul dintre activatorul receptorului ligandului NF-kB (RANKL) și osteoprotegerina, IL-1 și IL-6, factorul de stimulare a coloniilor (CSF), hormonul paratiroidian , 1,25-dihidroxivitamina D și calcitonina[10]. Osteoclastele resorbante secretă ionii de hidrogen prin pompele de protoni H + -ATPase și canalele de clorură în membranele lor celulare în compartimentul de resorbție pentru a scădea pH-ul în compartimentul resorbție osoasă la 4,5, ceea ce ajutăa la mobilizarea mineralelor osoase. Osteoclastele resorbante secretă fosfataza acidă tartrat rezistentă, catepsina K, metaloproteinaza matricei 9 și gelatinaza din lizozomii citoplasmatici [16] pentru a digera matricea organică, rezultând formarea unor lacune Howship în formă de farfurie pe suprafața osului trabecular și canalele haversice în osul cortical. Faza de resorbție este completată de celule mononucleare după ce osteoclastele multinucleate suferă apoptoză.[19]

Reglarea osteoclastogenezei prin activatorul receptorului ligandului NF-kB (RANKL) și osteoprotegerinei (OPG): factorul 1 de stimulare a coloniilor (CSF-1) stimulează în mod normal recrutarea osteoclastelor. Două forme de RANKL sunt produse de osteoblaste și precursori de osteoblaste pentru a stimula recrutarea și activarea osteoclastelor. Forma legată de membrană interacționează direct cu moleculele RANK legate de membrană pe precursorii osteoclastici adiacenți. Forma solubilă este eliberată din osteoblastele sau precursorii osteoblaștilor pentru a difuza prin spațiul intercelular și interacționează cu moleculele RANK legate de membrană în precursorii osteoclastici din apropiere. OPG acționează ca un receptor de momeală pentru a împiedica RANKL sau sRANKL să interacționeze cu RANK. Raportul dintre RANKL și OPG produs de osteoblastele și precursorii de osteoblaste controlează osteoclastogeneza stimulată de RANKL.

Rezultatul final al fiecărui ciclu de remodelare a osului este producerea unui nou osteon. Procesul de remodelare este în esență același în osul cortic și trabecular, cu unități de remodelare osoasă în osul trabecular echivalent cu unitățile de remodelare a oaselor corticale împărțite în jumătate longitudinal [72]. Echilibrul osos este diferența dintre osul vechi resorbit și noul os format. Echilibrul osos periostal este ușor pozitiv, în timp ce echilibrul osos endosteal și osos trabecular este ușor negativ, ceea ce duce la subțierea corticală și trabeculară cu îmbătrânire. Aceste schimbări relative apar la resorbția endosteală, depășind formarea periostală.

Principalele funcții recunoscute ale remodelarii osoase includ conservarea rezistenței mecanice osoase prin înlocuirea osului mai vechi, microdăunat cu oasele mai noi, mai sănătoase și a homeostazei de calciu și fosfat. Rata relativ scăzută a osului cortical adulte de 2 până la 3% / an este adecvată pentru a menține rezistența biomecanică a osului. Rata turnover-ului osos trabecular este mai mare, mai mult decât este necesar pentru menținerea rezistenței mecanice, indicând faptul că osul trabecular este mai important pentru metabolismul mineral. Creșterea cererii de calciu sau fosfor poate necesita creșterea unităților de remodelare osoasă, dar, în multe cazuri, această cerere poate fi satisfăcută de creșterea activității osteoclastelor existente. Creșterea cererii de calciu și fosfor în sânge este întâlnită parțial prin resorbția osteoclastică și parțial prin influxul și efluxul de calciu nonosteoclastic. Activitatea continuă de remodelare a oaselor asigură o aprovizionare continuă a osului nou format care are un conținut relativ scăzut de minerale și este capabil să facă schimb de ioni mai ușor cu fluidul extracelular. Unitățile de remodelare osoasă par a fi în mare parte repartizate aleatoriu pe întreg scheletul, dar pot fi declanșate de formarea microfracturilor sau de apoptoza osteocitelor. Spațiul de remodelare a osului reprezintă suma tuturor unităților active de remodelare a osului din schelet la un moment dat.

3.1 Ostoclastul

Resorbția osoasă este necesară pentru multe procese scheletice. Este un eveniment obligatoriu în timpul creșterii osoase, erupției dentare și vindecării fracturilor și este, de asemenea, necesar pentru menținerea unui nivel adecvat de calciu din sânge. În scheletul uman adulte, remodelarea fiziologică continuă a osului depinde exclusiv de resorbția osoasă. În mai multe boli umane (de exemplu, hipercalcemia malignă și osteoporoza postmenopauză), resorbția osoasă îmbunătățită este evenimentul fiziopatologic cheie, iar terapiile pentru aceste boli se bazează în prezent pe inhibarea sa. În schimb, unele tulburări genetice rare se manifestă prin scăderea resorbției și conducând la osteopetroză.

Osteoclastele sunt celule multinucleare derivate din celule stem hematopoietice [94]. Calea lor de diferențiere este comună cu cea a macrofagelor și celulelor dendritice. Astfel, un precursor promieloid poate să se diferențieze fie în osteoclaste, fie într-o celulă macrofagă sau într-o celulă dendritică, în funcție de faptul dacă este expus la activatorul receptorului ligandului NF-kB (RANKL, numit de asemenea citokină indusă de factorul de necroză a tumorii) ligand osteoprotegerin (OPGL) sau factor de diferențiere a osteoclastelor (ODF)) factor de stimulare a coloniei de macrofage (M-CSF) sau factor de stimulare a coloniei de granulocite-macrofage (GMCSF) [43] a constatat că mai multe celule și țesuturi produc un factor solubil, osteoprotegerin (OPG), care inhibă puternic formarea osteoclastelor in vitro și in vivo. Mai recent, mai multe grupuri au demonstrat că celulele stromale din maduva osoasă și osteoblastele produc membrană legată și solubilă

RANKL / TRANCE / OPGL / ODF, un important regulator pozitiv al formării osteoclastelor [48]. Efectul inhibitor al OPG asupra diferențierii osteoclastelor se datorează faptului că poate împiedica legarea RANKL de receptorul său, RANK. [25] S-au făcut astfel progrese majore în diferențierea osteoclastelor și s-au scris unele recenzii excelente pe această temă. [77]

Osteoclastele au dezvoltat mașini eficiente și unice pentru dizolvarea matricei osoase organice minerale și degradante. Înțelegerea noastră a proceselor celulare și moleculare care sunt utilizate de aceste distrugătoare profesionale de țesuturi grele a crescut de asemenea în mod semnificativ în ultimul deceniu. Aici, vom discuta progresele recente în înțelegerea biologiei celulare a funcției și activării osteoclastelor. Mai mult decât atât, sugerăm că aceste celule reprezintă sisteme de modele bune pentru abordarea unor întrebări generale în biologia celulară.

Dezvoltarea unui model in vitro de resorbție osoasă utilizând osteoclaste primare izolate și matrice mineralizată a osului sau dentinei ca substrat cu aproape douăzeci de ani în urmă a oferit un sistem excelent pentru studii biologice detaliate ale resorbției osoase [9]. Deși acest model are mai multe limitări în încercarea de a studia întreaga cascadă fiziologică a resorbției osoase, acesta oferă un instrument excelent pentru studiile detaliate ale mecanismelor celulare implicate în distrugerea matricei osoase mineralizate. Secvența evenimentelor celulare necesare pentru resorbția osoasă se numește ciclul de resorbție [99]. Resorbția necesită activități celulare: migrarea osteoclastei în locul de resorbție, atașarea la os, polarizarea și formarea de noi domenii de membrană, dizolvarea hidroxiapatitei, degradarea matricei organice, îndepărtarea produșilor de degradare din lacuna de resorbție și, în final, fie apoptoza osteoclastelor sau revenirea acestora la stadiul neresorbant. Termenul ciclu de resorbție nu acoperă nici calea de diferențiere, nici activitățile celulare necesare pentru fuziunea precursorilor mononucleari pentru a forma osteoclastia matur multinucleară. Nu trebuie confundat cu ciclul de remodelare mai larg utilizat, care este folosit pentru a descrie remodelarea oaselor la nivelul țesutului care implică activitățile mai multor tipuri de celule diferite. După migrarea osteoclastei într-un sit de resorbție, se formează sub osteoclastie un domeniu specific de membrană, zona de sigilare. Membrana plasmatică se atașează strâns la matricea osoasă și sigilează locul de resorbție din împrejurimi. Interacțiunile moleculare dintre membrana plasmatică și matricea osoasă la zona de etanșare sunt încă necunoscute. Mai multe linii de dovezi au arătat totuși că integrinele joacă un rol important în fazele timpurii ale ciclului de resorbție. Cel puțin patru integrine diferite sunt exprimate în osteoclaste: avb3, avb5, a2b1 și avb1 [70]. Rolul avb3 a primit multă atenție, deoarece anticorpii împotriva avb3, precum și peptidele care conțin RGD cum ar fi echistatina și kistrina, sunt inhibitori eficienți ai resorbției osoase atât in vitro, cât și in vivo. avb3 este puternic exprimată în osteoclaste și se găsește atât la membrana plasmatică cât și în diferite vacuole intracelulare. Cu toate acestea, funcția precisă (e) a avb3 în osteoclastele resorbante rămâne necunoscută; integrina ar putea juca un rol atât în ​​aderarea și migrarea osteoclastelor cât și în endocitoza produselor de resorbție. Această din urmă posibilitate este susținută de observația că cantități mari de avb3 sunt prezente la granița ruginită și de date recente din testele de legare a receptorilor care arată că colagenul denaturat de tip I are o mare afinitate pentru avb3 [23]. Unii autori au sugerat că integrina avb3 mediază de asemenea atașarea zonei de sigilare la matricea osoasă.

Cu toate acestea, studiile in vitro și in vivo, deși demonstrează în mod clar importanța funcțională a avb3 în resorbția osoasă și prezența sa în aderențele focale ale osteoclastelor migratoare, nu a demonstrat că este prezentă în zona de sigilare. În plus, studiile cu echistatina marcată, care este o moleculă mult mai mică decât imunoglobulinele și care nu ar trebui să aibă nici o dificultate în penetrarea ligandului său, nu au reușit să localizeze receptorii vitronectinei în zona de etanșare [61]. Un alt studiu recent a arătat că zona de etanșare ar putea avea caracteristici comune cu joncțiunea epitelială de tip zonula-adherenă, dat fiind faptul că etanșarea strânsă ar putea fi prevenită de către o hexapeptidă conținând secvența de recunoaștere a adeziunii celulare a caderinelor. În plus, anticorpii pan-cadherinici au recunoscut membrana zonei de etanșare, ceea ce sugerează că unii membri din familia cadherin sunt importanți pentru atașarea strânsă a osteoclastelor la matricea osoasă. Cu toate acestea, moleculele specifice responsabile de joncțiunea matricei celulare-extracelulare la zona de sigilare a osteoclastelor resorbante rămân să fie elucidate.

Studiile ultrastructurale anterioare au arătat că osteoclastele resorbante (în contrast cu osteoclastele neresorbante) sunt celule puternic polarizate. Datele actuale sugerează că osteoclastele resorbante nu conțin numai zona de sigilare, ci și cel puțin alte trei domenii specializate ale membranei: o margine ruptă, un domeniu funcțional secretor și o membrană bazolaterală. Pe măsură ce osteoclastul se pregătește să resorbă oase, se atașează la matricea osoasă prin zona de etanșare și formează un alt domeniu specific al membranei, granulația ruginită. Granulația se formează prin fuziunea veziculelor acide intracelulare cu zona de membrană plasmatică orientată către os. În timpul acestui proces de fuziune, se transferă multă membrană internă și formează proiecții lungi, asemănătoare cu degetul, care penetrează matricea osoasă. Caracteristicile margini de rugină nu se potrivesc cu cele ale altor domenii ale membranei plasmatice descrise. Deși se confruntă cu matricea extracelulară, are câteva caracteristici care sunt tipice membranelor endosomale târzii. Mai mulți markeri endosomali tardivi, cum ar fi Rab7, Vtype H-ATPaza și lgp110, dar nu și lgp120, sunt concentrați dens la granița cu rugină. [71]

Am arătat că, după infectarea osteoclastelor resorbante cu diferite virusuri, nu se găsesc nici proteine ​​virale vizate apic, nici basolateral la frontiera cu rugină. În schimb, VSV Gprotein și hemaglutinina din gripa A, precum și receptorii pentru ambele virusuri, se asociază cu suprafața care nu este osoasă [79]. Interesant, aceste experimente au evidențiat, de asemenea, distribuții distincte și complementare ale proteinelor virale la membrana bazală a osteoclastelor resorbante. Hemaglutinina din gripa A a fost vizată în zona centrală a domeniului bazolateral, iar proteina G VSV a fost vizată exclusiv în zonele membranei periferice. Aceste rezultate sugerează că domeniul bazolateral al osteoclastelor resorbante este împărțit în două domenii distincte și că domeniul localizat central este echivalent cu membrana apicală a celulelor epiteliale [87].

Până în prezent, nu a fost demonstrată nicio barieră structurală evidentă, cum ar fi cea prezentă în celulele epiteliale și neuroni, între aceste două domenii de membrană plasmatică. Astfel, pe baza studiilor morfologice anterioare, s-a constatat că membrana bazală reprezintă zona omogenă a membranelor. Prezența domeniului apical (cunoscut și ca domeniu secretor funcțional) în acest sit neașteptat ridică problema semnificației sale funcționale. Rezultatele mai recente din două laboratoare diferite indică faptul că acest nou domeniu de membrană ar putea funcționa ca un situs pentru exocitoza produselor degradate matriciale resorbate și transcitozate. Principala funcție fiziologică a osteoclastelor este degradarea matricei osoase mineralizate. Aceasta implică dizolvarea hidroxiapatitei cristaline și a clivării proteolitice a matricei organice, care este bogată în colagen. Înainte ca enzimele proteolitice să ajungă și să degradeze matricea osoasă colagenă, trebuie dizolvate cristale de hidroxiapatită bine ambalate.

În prezent, se acceptă în general că dizolvarea mineralei are loc prin secreția țintă a HCl prin marginea ruginită în lacuna de resorbție. [7]

3.2 Ostoblastul

Osteoblastele au un rol foarte important în crearea și menținerea arhitecturii scheletice; aceste celule sunt responsabile pentru depunerea matricei osoase și pentru reglarea osteoclastelor. Osteoblastele sunt celule specializate mononucleare, nu diferențiate în mod terminologic. [13] Când sunt active, este vizibil un aparat mare Golgi și un reticul endoplasmic dur abundent. În plus, osteoblastele formează joncțiuni strânse cu osteoblastele adiacente și au zone ale membranei plasmei specializate în traficul și secreția veziculară. Pe măsură ce diferențiază, ei dobândesc capacitatea de a secreta matricea osoasă[38]. În cele din urmă, osteoblastele devin prinse în propria lor matrice care, treptat, opresc secretarea osteoidului. Osteocitele sunt cele mai abundente celule din os; aceste celule comunică între ele și cu mediul înconjurător prin extensii ale membranei lor plasmatice. [38]De aceea, se crede că osteocitele acționează ca mecanosensori, instruind osteoclastele când și când să resoarbă oasele și osteoblastele unde și când să le formeze [85]. Wnt sunt glicoproteinele secretate care se găsesc în toate speciile de animale. [12] Genomul uman codifică 19 gene Wnt care se leagă la receptorii de suprafață celulară și mediază o cascadă de evenimente care reglează o varietate de activități celulare, inclusiv soarta celulei, determinare, proliferare, migrație, polaritate și expresie genetică. Acționează trei cascade distincte de semnalizare intracelulară: calea Wnt / b-catenină, calea Wnt / Ca2 + și calea de polaritate plană Wnt / plană. Calea Wnt / b-catenină este deseori menționată ca și cale canonică și promovează determinarea soiului, proliferarea și supraviețuirea celulelor prin creșterea nivelurilor de b-catenină și modificarea expresiei genei prin factorul de transcripție Factorul amplificator limfoid / factorul celulei T ( Lef / Tcf) . Activarea acestei căi de semnalizare are loc cu legarea Wnt la receptorii transmembrani (Fz) și receptorii lipoproteinici cu densitate mică de proteină 5/6 (LRP5 / 6). În absența unui ligand Wnt, nivelul citosolic al b-cateninei este menținut scăzut prin fosforilarea și degradarea sa, suprimând astfel expresia genelor care răspund la Wnt. [103] Activarea inadecvată a semnalizării Wnt contribuie la cancer și semnalarea redusă a Wnt a fost asociată cu osteoporoza. [22]

Prima indicație a faptului că semnalarea Wnt are un rol important în formarea osoasă a provenit din studiile la oameni în care s-a arătat că mutațiile care inactivează co-receptorul LRP5 Wnt provoacă osteoporoză. Mai mult, mutațiile de câștig a funcției în acest receptor au crescut semnalul Wnt și au dus la un fenotip de masă osoasă mare, atât la oameni cât și la șoareci [5], datorită unui număr crescut de osteoblaste active care par a fi protejate de apoptoză. De fapt, mutația G171V pe LRP5 este o mutație missense care scade interacțiunea dintre LRP5 și antagonistul Wnt Dickkopf1 (Dkk1), diminuând astfel efectul său inhibitor asupra semnalizării endogene Wnt. La șoareci, mutațiile nulate în LRP5 au dus la pierderea osoasă după datorită scăderii formării osoase și a proliferării osteoblastelor. De aceea, mutațiile cu pierdere de funcție în LRP5 conduc la o densitate scăzută a osului, în timp ce mutațiile de câștig a funcției determină o masă osoasă mare. De asemenea, sa constatat că o serie de gene implicați în calea de semnalizare Wnt sunt induse în timpul reparării fracturilor la rozătoare, dând putere relației dintre semnalizarea Wnt și LRP5 pe os.

LRP5 este exprimat la niveluri scăzute în diferite țesuturi, prezintă mici modificări temporale și constituie un factor-cheie în reglarea osului. Acest efect este legat de rolul LRP5 pe calea de semnalizare Wnt. LRP5 interacționează cu proteine ​​din familia Wnt pentru a forma un complex cu Fz, ducând la activarea canalului de semnalizare Wnt canonic. De fapt, activitatea b-cateninei este esențială pentru diferențierea osteoblastelor mature și, în consecință, pentru formarea osoasă. Cu toate acestea, lipsa acestei molecule nu modifică diferențierea celulelor osteoprogenitoare în precursorii osteoblastici timpurii, ci blochează expresia Osterix (Osx) și, ca o consecință, aceste celule dobândesc un fenotip chondrogen. [21] Efectul LRP5 asupra masei osoase este mediată de calea de semnalizare b-catenină Wnt și, in vitro, are ca rezultat exprimarea unui marker de osteoblaste timpuriu, fosfatază alcalină (ALP). Deși această cale de semnalizare este implicată în reglarea osteoblastogenezei și formării osoase, o anumită proteină Wnt care declanșează activarea acesteia nu a fost încă identificată. De fapt, mai multe gene Wnt, cum ar fi Wnt1, Wnt4, Wnt5a, Wnt9a / și Wnt7b sunt exprimate fie în precursorii osteoblasti, fie în țesuturile adiacente în timpul dezvoltării, iar Wnt3a și Wnt10b sunt exprimate în măduva osoasă, dar numai mutanții Wnt10b exprima o scădere postnatală a masei osoase.[22] Expresia Wnt10b în celulele progenitoare mezenchimale, in vitro, expresia factorului de legare al nucleului factorului de transcripție a1 (Cbfa1), homeoboxul 5 (Dlx5) mai puțin distal și Osx, stimulând osteoblastogeneza. Aceste observații demonstrează faptul că semnalarea Wnt influențează diferențierea celulelor precursoare prin creșterea expresiei factorilor cheie de transcripție osteoblastogenă. Pe de altă parte, Wnt10b inhibă factorii de transcripție CCAAT / proteina de legare a enhancerului (C / EBPa) și receptorul activat de proliferator peroxizomic g (PPARg), blocând adipogeneza. [5] De aceea, Wnts au, de asemenea, un rol asupra angajamentului liniar al celulelor precursoare mezenchimale și adipogenesis este cel mai probabil calea implicită pentru celulele care nu primesc semnale inductive adecvate pentru a deveni osteoblaste, condrocite, miocite sau alte celule mezodermale. De fapt, ar putea exista o relație între diferențierea osteoblastelor și adipocitelor, diferențierea osteoblastelor este asociată cu o scădere a diferențierii adipocitelor. Semnalarea Wnt este strict reglementată de antagoniști secretați. Un exemplu al acestei reglementări este interacțiunea dintre Wnt și receptorul Fz care este inhibat de membrii familiei de proteine ​​legate de frizzled (sFRP) și factorul inhibitor Wnt (WIF-1). Pe de altă parte, activitatea LRP5 / 6 este antagoniști de sclerostină (codificată de gena SOST) și membrii familiei Dkk. Canonic Wnts reglează expresia Dkk2 care, la rândul ei, controlează unele dintre procesele necesare pentru diferențierea terminală a osteoblastelor, mai ales prin îndepărtarea celulelor din ciclul celular. De fapt, Dkk2 este important în etapele tardive de diferențiere osteogenică, în special pentru formarea matricei mineralizate. [52] LRP5 și LRP6 sunt receptori pentru Wnts și pentru alte tipuri de molecule cum ar fi sclerostina, care este produsă de osteocite, inhibând proliferarea și maturarea osteoblastelor și promovarea apoptozei acestora. Mutațiile care reduc funcția SOST la om determină o creștere anormală a țesutului osos, ducând la o boală denumită sclerosteoză.

De asemenea, funcția osteoblastelor mature, incluzând capacitatea de a sintetiza proteine ​​matriceextracelulare, necesită LRP5, precum și factorul 4 de transcripție a activării proteinei de semnalizare (ATF4) . Calea Wnt / b-catenin acționează prin atenuarea osteoclastogenezei prin reglarea transcripțională a OPG, deoarece sa constatat că expresia acestei molecule este reglată în sus prin semnalizarea canntală Wnt într-un ecran in vitro pentru genele reglementate de Wnt. OPG este de asemenea o țintă directă a complexului b-catenin-Tcf în osteoblaste, iar Tcf1 este probabil un factor de transcriere necesar pentru regulamentul OPG.

Osteoblastele provin din celule precursoare mezenchimale [29] care de asemenea provoacă condrocite, mioblaste, adipocite și celule de tendon, în funcție de factorii de transcripție care reglează calea. Trei dintre acești factori de transcripție sunt Cbfa1, Osx și ATF4, care au fost identificați ca regulatori ai liniei osteoblastice. [93] În absența Cbfa1 și Osx, nu se formează osteoblaste. De asemenea, proteinele morfogene osoase (BMP), membrii unei familii de factori de creștere secretați, furnizează semnale importante și specifice care sunt esențiale pentru diferențierea completă a osteoblastogenului. În cultura celulară, osteoblastele seamănă cu fibroblaste; singura caracteristică morfologică specifică a osteoblastelor este localizată în afara celulei sub forma unei matrice extracelulară mineralizată. Mai mult, toate genele exprimate în fibroblaste sunt de asemenea exprimate în osteoblaste. De fapt, aceste celule au doar două transcripte specifice, una care codifică Cbfa1 și o altă codificare a osteocalcinei, un inhibitor al funcției osteoclaste care este exprimat numai atunci când aceste celule sunt complet diferențiate. Cbfa1, de asemenea cunoscut sub numele de Runx2, Osf2 și AML3, are toate proprietățile unui factor de diferențiere pentru linia osteoblastică. În timpul dezvoltării embrionare, Cbfa1 este exprimat chiar înainte de diferențierea osteoblastelor și numai în celulele mezenchimale angajate să devină condrocite sau osteoblaste. Ulterior, expresia acestui factor de transcripție devine limitată la osteoblastele și este necesară pentru exprimarea proteinelor specifice osteoblastelor, cum ar fi osteocalcinul.8 Șoarecii Cbfa1-nuli nu au osteoblaste. Cu toate acestea, ele sunt capabile să dezvolte cartilajul cu maturizare tardivă a condrocitelor. De asemenea, prin reglarea expresiei osteocalcinei, Cbfa1 controlează formarea osoasă prin osteoblaste diferențiate. Stațiile de legare pentru Cbfa1 sunt de asemenea prezente în secvențele de reglare ale majorității genelor necesare pentru sinteza matricei extracelulare. Osx este un alt factor implicat în diferențierea osteoblastelor și acționează în aval de Cbfa1 pentru a induce diferențierea osteoblastelor. Șoarecii cu deficit de Osx dezvoltă un schelet de formă normală compus numai din cartilaje, fără osteoblaste sau matrice mineralizată. Cu toate acestea, cartilajul lor este normal, conținând condrocite complet diferențiate, ceea ce indică un rol specific al Osx în diferențierea osteoblastelor. În timpul diferențierii, osteoblastele exprimă un model caracteristic al genelor care le diferențiază de alte tipuri de celule. Colagenul de tip Ia1 (COL1) este exprimat de la începutul diferențierii osteoblastelor și este principalul component structural al matricei osoase. Osteopontina (OPN), o proteină de matrice non-colagenă și ALP sunt importante în stabilizarea matricei. Osteocalcinul este o altă proteină non-colagenă care este aproape exclusiv exprimată în os și este sus-reglementată în etapa de diferențiere târzie. Această etapă coincide cu debutul de mineralizare sugerând că osteocalcinul poate juca un rol în reglarea mineralizării matricei. [96]

RANKL este membru al superfamiliei factorilor de necroză tumorală (TNF) ale citokinelor. De asemenea, cunoscut ca TNFSF11, TRANCE, OPGL, ODF și CD252 [41], RANKL a fost inițial identificată ca o citokină produsă de celulele T și necesară pentru interacțiunea lor cu celulele dendritice și mai târziu sa constatat că această proteină mediază diferențierea limfocitelor T și B. 22 RANKL este produs ca o proteină legată de membrană în osteoblaste, celule stromale din măduva osoasă, limfocite T activate și celule musculare netede și scindate într-o formă solubilă de o metaloprotează.

Forma legată de celulă este cea mai comună și este exprimată de mai multe tipuri de celule. Pe de altă parte, expresia formei secretate este limitată la celulele T activate [24] și celulele mastocitare. Structural, RANKL are o organizație foarte asemănătoare cu cea a altor membri ai familiei TNF, cu un domeniu intracelular scurt și un domeniu extracelular lung, unde primii exoni codifică pentru domeniul intracelular, iar domeniul extracelular este codificat de către exonii de mijloc și ultimul. De fapt, prin analiza filogeniei familiei TNF, sa constatat că RANKL este strâns legată de CD40L și că aceste molecule par a deriva de la o genă a strămoșilor divergente de la alți membri ai familiei TNF. Membrii familiei TNF mediază mai multe procese biologice și RANKL are o importanță deosebită în os, în sistemul imunitar și în epiteliul mamar. În os, expresia RANKL pe celulele osteoblaste permite maturarea, diferențierea și activarea osteoclastelor prin legarea la receptorul său, RANK, pe precursori de osteoclaste, în prezența factorului de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF)[3]. Deleția genei RANKL la șoareci a dus la osteopetroză severă și o lipsă totală de osteoclaste, ca urmare a inabilității osteoblastelor de a susține osteoclastogeneza. Analiza promotorului RANKL a evidențiat prezența situsurilor de legare pentru doi stimulatori potenți ai acestei proteine, a vitaminei D și a glucocorticoizilor, precum și a situsului de legare pentru Cbfa1. OPG, de asemenea cunoscut ca TNFRS11B, OCIF și TR1, în 1997 ca o proteină care prezintă un efect protector asupra osului.

Suprafamilia receptorului TNF, care constă în proteine ​​transmembranare care evocă transducția semnalului, mediând mai multe răspunsuri biologice, cum ar fi citotoxicitatea, apoptoza și supraviețuirea celulară, proliferarea și diferențierea. OPG a fost identificată doar ca o proteină solubilă, strâns legată de CD40, care este capabilă să se lege la ligandul său respectiv, prevenind astfel activarea țintelor celulare. De fapt, funcția principală a OPG este de a antagoniza efectele RANKL prin întreruperea semnalizării între osteoblaste și progenitorii osteoclastelor. Intr-adevar, peste expresia OPG la soareci a condus la osteopetroza, datorita inhibarii maturarii osteoclastelor, in timp ce soarecii cu deficit de OPG prezinta osteoporoza. Gena OPG umana este localizata pe cromozomul 8, intr-o zona strans legata de alte proteine ​​implicate in osteo- care a ridicat posibilitatea ca această regiune să poată include un grup de gene implicate în reglarea dezvoltării și metabolismului osoase. Regiunea promotor a genei OPG are, de asemenea, mai multe polimorfisme care ar putea avea ca rezultat legarea modificată a factorilor de transcripție, eventual afectând transcripția genetică și duce la modificări ale densității minerale osoase care, în cele din urmă, ar putea duce la boli metabolice osoase.

RANKL și OPG sunt produse de osteoblaste și au un rol important în reglarea osteoclastelor. S-a propus ca mai mulți factori să poată regla raportul RANKL / OPG și, prin urmare, să reglementeze osteoclastogeneza. Dintre acești factori se află vitamina D3,31 IL-1a, IL-1b, TNFa, TNFb, proteina morfogeneză osică (BMP) , factorul de creștere b (TGFb) și 17b- estradiolul care cresc nivelul OPG, , hormonul paratiroid (PTH), glucocorticoizi și factorul-1 de creștere asemănător insulinei (IGF-1) le diminuează. Există, de asemenea, dovezi care indică o schimbare a raportului RANKL / OPG ca răspuns la activitatea de transcripție genetică datorată polimorfismelor închise regiunile lor promotor. Pe de altă parte, PTH, PGE2, citokinele inflamatorii și vitamina D3 stimulează RANKL, în timp ce expresia acestei molecule este atenuată de estrogen și TGFb.

Într-un studiu in vitro, nivelele de ARNm RANKL s-au dovedit a fi mai mari în celule nediferențiate și scădau de 5 ori în timpul diferențierii osteoblastelor, în timp ce nivelurile de OPC de mRNA au fost mult mai mici în celulele nediferențiate și au crescut de 7 ori în timpul diferențierii. Mai mult, aceste constatări sunt în concordanță cu faptul că numai celulele nediferențiate pot susține osteoclastogeneza, în timp ce celulele parțial sau complet diferențiate nu pot.6 În consecință, cantitatea de RANKL și OPG exprimată de osteoblaste depinde de stadiul de diferențiere: celulele pre-osteoblaste exprimă niveluri ridicate de RANKL și niveluri relativ scăzute de OPG, stimulând astfel diferențierea și funcția osteoclastelor. Pe de altă parte, osteoblastele mai mature exprimă niveluri mai ridicate de OPG, în comparație cu nivelurile RANKL, inhibând diferențierea și funcția osteoclastelor. Prin urmare, un raport RANKL / OPG ridicat în micromediul osos este principalul mecanism molecular care determină osteoclastogeneza. RANKL și nivelurile de mRNA OPG s-au dovedit a se corela cu resorbția modificată ca răspuns la stimulii fiziologici, cum ar fi concentrația de calciu și tratamentul hormonal.

3.3 Osteocitele

Cu peste 100 de ani în urmă, s-a presupus că osteocitele ar putea remodela matricea lor extracelulară [104]; cu peste 40 de ani în urmă, se credea că osteocitele au fost receptive la hormonul paratiroidian, [105] au putut remodela osul [106] și ar putea exprima fosfataza acidă tartrat specifică [107]; [108] Marotti și Palumbo au desenat diagrame frumoase pentru a ilustra teoriile lor cu privire la funcția osteocitelor și la comunicare.[109] Histologia a fost instrumentul principal folosit de acești pionieri timpurii pentru a genera teorii. Peter Nijweide a fost primul care a izolat osteocitele aviare. [110] Unele dintre cele mai vechi înregistrări video ale celulelor osoase, inclusiv osteocitele, au fost înregistrate de Kumegawa și colegi. [111] Prin tehnologii noi, cum ar fi abordările moleculare și transgenice, imagistica, biologie, instrumente avansate și altele, o creștere drastică a informațiilor despre biologia osteocitelor a avut loc în ultimul deceniu, ducând la validarea vechilor teorii și generarea unora noi.

Osteocitele ca descendenți ai osteoblastelor Osteocita, definită ca o celulă situată în matricea osoasă, este descrisă din celulele stem mezenchimale prin diferențierea osteoblastelor. A fost propus de Manolagas [112] că osteoblastul care produce matricea poate deveni osteocit, o celulă de căptușeală sau poate determina moartea celulelor programate. Teoriile sale s-au bazat pe observațiile unui alt pionier foarte timpuriu, Michael Parfitt, care a propus ca osteoblastele să moară prin apoptoză. [113] Osteocitogeneza a fost considerată a fi un proces pasiv prin care o sub-populație de osteoblaste devine pasiv încapsulată în osteoid care mineralizează pasiv. Cu toate acestea, există mai multe argumente împotriva faptului că osteocitogeneza este un proces pasiv. Una dintre primele schimbări care au loc în celula de îmbogățire este formarea proceselor dendritice. Celula suferă o transformare dramatică dintr-o celulă poligonală într-o celulă care extinde dendritele spre frontul mineralizării, urmată de dendrite care se extind fie către spațiul vascular, fie spre suprafața osoasă. Celula, odată încorporată în os, mai ales în osul cortical, are o polaritate, mai ales în ceea ce privește direcția formării mineralelor. Osteocitele osteoide trebuie să efectueze simultan două funcții majore: reglează mineralizarea și formează procese dendritice de conectivitate. Osteocitele osteoide pot controla și regla mineralizarea [114], iar Holmbeck și colegii [116] au arătat osteocitogeneza ca fiind un proces invaziv activ care necesită scindarea colagenului și a altor molecule de matrice potențial.

Cele mai vechi date care susțin conceptul că osteocitele pot transmite semnale de resorbție osoasă au fost colectate utilizând osteocite izolate care prezintă suport pentru formarea și activarea osteoclastelor în absența oricăror factori osteotropi. [130] Aceste observații au fost ulterior duplicate utilizând linia celulară asemănătoare osteocitului MLO-Y4. [131] Expresia ligandului RANK (RANKL) asupra proceselor dendritice părea a fi responsabilă. Mediul condiționat de la celulele MLO-Y4 susține, de asemenea, diferențierea osteoblastelor [132] și, în mod surprinzător, diferențierea celulelor stem mezenchimale [133] susținând teoria că osteocitele pot fi orchestratori ai remodelării osoase. Atât osteocitele sănătoase cât și cele moarte pot recruta osteoclaste în locuri de remodelare.

3.4 Hormonii

Hormonii sunt foarte importanți pentru rezistența oaselor. Hormonii sunt substanțe chimice produse de glande care se deplasează în organism și au multe efecte asupra creșterii, maturării, energiei, greutății și forței osoase. Hormonii sexuali (estrogenul din ovarul femelelor și testosteronul din testiculele la masculilor) au capacitatea de control pentru reproducere. Acestea sunt, de asemenea, un motiv major pentru creșterea rezistenței osoase la începutul adolescenței. Când adolescenții au niveluri scăzute de estrogen sau testosteron, osul devine mai slab.

Alți hormoni provin din glanda tiroidă, glanda paratiroidiană, glanda pituitară de lângă creier și creierul însuși. Acești hormoni controlează nivelurile de calciu în sânge, nivelurile de energie și capacitatea de a crește. Aceștia acționează la fel la băieți și la fete. Oasele sănătoase au nevoie de nivelurile corecte ale tuturor acestor hormoni. Există multe motive pentru care acești hormoni pot fi prea mari sau mici, dar, din fericire, toți sunt mai puțin frecvenți.

Majoritatea acestor hormoni nu devin anormali din cauza lucrurilor pe care le putem face. Estrogenul și testosteronul, totuși, depind de greutatea corporală normală. Dacă adolescenții nu primesc suficientă hrană și devin prea slabi, atunci nivelul hormonilor va fi prea scăzut. Hormonul paratiroidian răspunde, de asemenea, de nutriție. Prea puțin calciu cauzează creșterea hormonului paratiroidian și va dizolva o parte din os.

CAPITOLUL IV. MARKERI BIOLOGICI AI TULBURĂRiI DE METABOLISM FOSFO-CACIC îN BOALA CRONICă DE RINICHI

4.1 Calciul

Excreția urinară de calciu la adulții normali este cam 200 mg/zi (5 mmoli/zi). Excreția fecală depinde de aportul dietetic, dar balanta calciului este pozitivă la subiecții mai tineri de 35 de ani. Excreția de calciu se diminuează odată cu scăderea RFG.Adulții cu ESRD, la un aport dietetic de 1000 mg/zi (25 mmoli / zi) au o balanță pozitivă de calciu de apoximativ 250 mg (6.25 mmoli / săptămână).

Dacă extrapolăm acest aspect la pacienții pediatrici, care au un aport mai mare de calciu dietetic din alimente (dar și necesar de calciu mai mare pentru creștere osoasă), balanța pozitivă netă în ESRD poate să fie mult mai ridicată decât la adult- presupunând aceeași absorbție de calciu.

Absența datelor certe despre necesarul fiziologic de calciu la copiii uremici face dificilă estimarea balanței pozitive. De asemenea, aportul de calciu din chelatorii de fosfat este mai ridicat la copil. La un raport de miligram pe kilogram, doza recomandată la adult de carbonat de calciu este între 40 și 80mg/kg (1-2 moli/kg). La copii este de 50-200mg/kg(1.25-5mmol/kg). În studii clinice recente adulții primesc 70mg/kg/zi (1.75mmoli/kg/zi) de carbonat de calciu sau acetat de calciu. Copii primesc 110mg/kg/zi sau 2.75mmoli/kg/zi.

Depinzând și de concentrația dializatului, balanța calciului este pozitivă dacă dializa se realizează conform indicațiilor și variază de la 52 la 536 mg/zi la pacientul adult hemodializat și de la 32 la 208 mg/zi la cei cu dializă peritoneală.

4.2 Fosforul

Nu trebuie neglijate episoadele de hipercalcemie ale pacienților tineri cu chelator de fosfat pe bază de calciu care sunt considerate perioade de balanță pozitivă intensă. Este interesant cum aceste perioade de hipercalcemie se asociază cu o scădere tranzitorie și reversibilă prin scădere nivelului calciului seric a RFG la 62% dintre pacienți.

Nivelurile ridicate ale produsului calciu-fosfor la subiecții animali sunt asociate cu calcificări ale structurilor renale și cu scăderea RFG. De asemenea nu trebuie neglijat nici rolul metaboliților activi ai vitaminei D. Este bine cunoscut ca absorbția calciului intestinal este reglată de vitamina D activă. Acest aspect poate contribui major la valorile mari ale calciului seric, deși nu sunt studii care să susțină acest aspect.

Nivelurile normale de fosfor și calciu seric sunt mai mari la copil și la adultul tânăr decât la vârstnic. De asemenea, nu avem nici intervale pe grupe de vârsta certe ale produsului calciu – fosfor. Cu toate astea, se știe sigur că nivelul PTH este invers proporțional cu RFG și că prin restricție dietetică de fosfați nivelul PTH scade la copilul cu BCR moderată. Concluzia este că balanța pozitivă de fosfați și/sau hiperfosfatemia este una dintre forțele motrice în apariția hiperparatiroidismului secundar și a osteodistrofiei.

La adult, 70% dintre pacienții dializați au niveluri mari de fosfat seric și mortalitatea crește liniar cu acest parametru. Balanța generală pozitivă a fosfaților, la un aport presupus de 800-1000 mg/zi(32.3mmoli/zi) a fost calculată la 1200 mg/săptămână (39mmoli/săptămână) la pacienții cu hemodializă.

Problema hiperfosfatemiei la pacientul pediatric pare a fi și mai pronunțată. La copil, doza zilnică recomandată de fosfați este mai mare decât la adult sau adolescent pentru că necesarul proteic este mai mare și pentru că dieta este compusă din formule pe bază de lapte și/sau produse lactate. Copilul primește de asemenea suplimente de vitamina D activă pentru profilaxia rahitismului și a osteodistrofiei renale, deci cel mai probabil absorbția intestinală a fosfaților este crescută. Acest lucru nu a fost încă demonstrat.

S-a demonstrat că hiperfosfatemia poste contribui la patogeneza BCV prin mecanisme variate. Unul este hiperparatiroidismul secundar. Acesta modifica tensiunea arterială, contractilitatea cardiacă, funcționalitatea cadiomiocitului și remodelarea cardiacă prin facilitarea a numeroase mecanisme proaterosclerotice.

Un alt mecanism constă în riscul formării calcificărilor arteriale prin niveluri crescute al produsului calciu-fosfor care influențează direct celulele vasului sangvin.

Studii in-vitro au arătat că nivelurile crescute de fosfor pe un mediu de cultură pot altera fenotipul celulelor musculare netede din musculară arterială și le pot transforma în celule asemanatoase osteoblastelor cu potențial de a forma osteoid. Proteine implicate în mineralizare osoasă au fost de asemenea identificate în zone cu calcificări sau fără ale arterelor pacienților uremici.

4.3 Vitamina D

În practică clinică, calcificările vasculare apar cel mai probabil în 2 tipuri de situații: (1)în perioadele în care produsul calciu-fosfor din ser este foarte crescut (adică în timpul unui turn-over osos mare care apare odată cu hiperparatiroidismul sever) și (2) în perioadele de turn-over osos scăzut însoțit de așa-numitul fenomen de over-suppresion al secreției de PTH cu metaboliți activi ai vitaminei D. Deci în aceste situații, peretele arterial se impregnează cu calciu care fie este mobilizat din os, fie nu poate fi anabilizat osos. În acest proces trebuie să ținem cont de capacitatea vitaminei D de a trece calciul prin membrane celulare.

Metaboliții activi ai vitaminei D nu fixează calciu în peretele arterial numai prin creșterea absorbției de calciu sau fosfor sau numai prin nepermiterea calciului să se integreze în anabolismul osos, ci și prin efecte directe pe peretele arterial. S-a demonstrat în experimente care au inclus șoareci nefrectomizați că tratamentul cu calcitriol timp de 6 săptămâni a indus boala cardio-vasculară ce a inclus calcificări arteriale severe în absența hipercalcemiei sau a unui produs calciu – fosfor mare.

Studii recente arată că procesul de mineralizare este reglat în celulele musculare netede ale mediei. Se pare că acest proces este o balanță între factorii care induc și cei care previn mineralizarea și în condiții normale balanța înclină către inhibiție. În condiții de calcificare, însă, celulele musculare netede își schimbă fenotipul în cel al unor celule blastice, exprimând multiple gene inplicate în osteogeneză. După aceste modificări, celulele vor exprima core binding factor alpha 1(Cbfa1) -un factor de transcripție specific osteoblastului. În vitro, creșterea fosforului extracelular și a uremiei este capabilă să inducă depozite de calciu, creșterea expresiei Cbfa1 și apariția unui fenotip osteoblastic. Aceasta poate duce la secreția unei matrice extracelulare osteoid, deci a formării de os în paretele arterial.

Celulele musculare netede exprimă receptorul vitaminei D și cresc numărul de receptori dacă sunt stimulate continuu de niveluri mari de calcitriol, la animale. În vitro, calcitriolul crește expresia fosfatazei alcaline (o enzimă implicate în osteogeneză) și depozitul calciului în celula musculară netedă. Cu toate astea, calcitriolul nu pare să promoveze calcificarea prin up-regulation al Cbfa1, ci prin modularea secreției de PTH-RP sau prin alte mecanisme pe care nu le cunoaștem încă. În vitro s-a dovedit capacitatea calcitriolului de a induce migrația celulelor musculare netede în cadrul mediei aortice, deci acesta poate fi considerat un factor adițional de remodelare celulară.

4.4 Rolul Klotho și FGF-23 în progresia și apariția complicațiilor BRC

Klotho este o enzimă care la om este codificată de gena numită KL. Această genă codifică o proteină membranară tip 1 care este înrudită cu beta-glucuronidazele. Proteina poate fi produsă într-o formă transmembranară și una circulantă care este secretata în spațiul extra-celular. Producția redusă de această proteină a fost observată la pacienții cu BRC, iar acesta poate fi unul dintre factorii predispozanți ai proceselor degenerative (ateroscleroza, osteoporoza) din cadrul acestei boli. În cadrul bolii BRC este important să înțelegem rolul secretor de proteină Klotho al țesuturilor renal și paratiroidian (Figura 4.1).De asemenea, mutații ale acestei proteine se asociază cu aterocleroza și liza osoasă. Prin cercetare fundamentală s-a demonstrat că șoarecii cu supraexpresie a acestei gene trăiesc mai mult decât cei cu expresie normală.

Klotho este o proteină transmembranară care printre altele controlează sensibilitatea celulelor la insulină și pare să fie direct implicată în procesul de îmbătrânire. Descoperirea ei s-a făcut în 1997 de Kuro et al. și se numește așa după un personaj mitologic care învârte roata vieții omului. Această proteină, făcând parte din beta-glucuronidaze are rol hidrolitic. Variante genetice ale KLOTHO au fost asociate cu îmbătrânirea la om, iar valorile acestei proteine din ser scad odată cu vârsta.

Șoarecii cu mutații ale Klotho manifesta îmbătrânire accelerată și ateroscleroză difuză. Ei mai au afectată și vasodilatația dependentă de factori endoteliali și angiogeneza. Acest lucru sugerează că proteina protejază sistemul cardiovascular prin producție de oxid nitric. Deși majoritatea studiilor s-au cantonat pe deficitul de Klotho, s-a demonstrat și că o cantitate crescută de Klotho prelungește vârsta șoarecilor cu până la 31% față de șoareci cu valori serice normale ale Klotho. Nu se știe încă ce efecte secundare ar avea o astfel de supra expresie genică.

Mecanismult de acțiune nu este încă pe deplin înțeles, dar se știe că modifică homeostazia celulară a calciului. La șoarecii cu mutații ale genei apare o crește a producției vitaminei D și o alterare a homeostaziei hidroelectrolitic, acestea fiind bănuite a fi cauza acestei îmbătrâniri premature. Dacă se scade activitatea vitaminei D prin restricție dietetică se prelungește supraviețuirea la șoarecii cu mutație. Există deci o relație direct proporțională între probabilitatea de îmbătrânire precoce și hipervitaminoza D. Asocierea tulburării homestaziei calciului și fosfatului cu modificările clinice din BRC a generat interes în dezvoltarea unor strategii terapeutice ce țintesc metabolismul mineral în fazele incipiente ale BRC. Calciul și fosfatul sunt esențiale prntru funcția cardio-vasculară și neurolo-musculara normale prin numeroase procese de semnalizare celulară mediate de enzime. În plus, aceste două minerale asigură integritatea structurală a scheletului. Când calciul extracelular scade, PTH stimulează eliberarea de calciu din rezervele scheletice și activarea reală a vitaminei D. Resorbția osoasă eliberează în spațiul extracelular și fosfați. Fosfatul excesiv este secretat de rinichi ca răspuns la PTH și FGF-23 (Fibroblast Growth Factor 23) care se leagă de proteină transmembranară numită Klotho amintită mai sus. Astfel, PTH și vitamina D stimulează secreția de FGF-23 care la rândul său face feed-back negativ cu secreția de vitamina D.

La pacienții cu BRC, FGF-23 este crescut în spațiul extracelular încă din stadiile incipiente. Acesta scade activarea renală a vitaminei D și reduce expresia Klotho.

Deoarece calciul ionizat scade prin scăderea absorbției gastrointestinală, crește cantitatea de PTH care are menirea să contrabalanseze acest efect. Astfel, se face resorbție osoasă prin hiperparatiroidism secundar.

Descoperirea acestor procese au stimulat interesul pentru tratamentul precoce al tulburărilor metabolismului mineral. Cu toate acestea, un tratament clar este greu de conceput pentru că încă există procese fiziopatologice incomplet înțelese. Spre exemplu, se știe că hiperparatiroidismul secundar din BRC apare ca urmare a depleției de calciu și că FGF-23 crește ca răspuns la retenția de fosfați, dar încă nu se cunoaște complet cum se menține echilibrul fosfo-calcic în BRC.

Figura 4.1 Boala cardiovasculară în cadrul Bolii cronice de rinichi

4.5 Epidemiologie

Deși boala cardiovasculară este excepțional de rară în domeniul pediatric, este principala cauză de mortalitate la copiii și adolescenții cu terapie de substituție renală. Un adult tânăr, în vârstă de 25 până la 34 ani, cu ESDR are o mortalitatea prin BCV de 500 de ori mai mare decât unul sănătos.

Riscul de a dezvolta BCV este mare chiar și în BCR în stadii incipiente. Datele din studii consacrate cum ar fi Cardiovascular Health Study, Framingham Heart Study arată că BRC stadiul 2-3 se asociază cu un risc de 19% de a dezvolta complicații cariovasculare. Chavers et all. a făcut un studiu retrospectiv pe o populație dializată de 1454 între anii 1991 și 1996. Dintre acești 452, adică 31.3% au avut cel puțin o complicație cardio-vasculară. Procentul creștea odată cu vârsta, fiind 25% la pacienții de 0-14 ani și 36.9% la pacienții 15-19 ani. Aritmia esre cea mai frecventă complicație cardiovasculară fiind urmată de boala valvulară, cardiomiopatie și stop cardiac.

În mod similar, BCV este cauza de mortalitate după transplant. Studii făcute pe populații de adulți tineri, cum este cel din Hannovra, Germania, cu ESDR din copilărie care au primit transplant arată că mortalitatea prin BCR la copii transplantați între 2 și 19 ani este 35 %. De asemenea studiul compara mortalitatea prin BCV cu cea prin malignitate și observă că mortalitatea prin BCV este de 10 ori mai mare.

Un alt studiul retrospectiv pe 40 de ani, făcut în Australia și Noua Zeelandă ce includea toți copiii care aveau mai puțin de 20 de ani când au început terapia de substituție a funcției renale arată că mortalitatea lor, de orice cauză este de 30 de ori mai mare decât a lotului martor. Cauza principală a fost tot BCV.

Printr-o imagine de ansamblu a acestor date, BCV este obstacolul principal în ceea ce privește supravieturea pe termen lung în BCR. Mortalitatea este cea mai mare în timpul dializei, dar nu scade semnificativ odată cu transplantul.

4.6 Diferențe în abordarea pediatrică a bolii cardio – vasculare din boala cronică de rinichi

Este important să remarcăm că termenul de moarte prin BCV include multiple diagnostice dintre care amintim: stop cardiac, aritmie, infarct miocardic, boala valvulară cardiacă, cardiomiopatie. Aceasta multitudine de diagnostice poate să facă înțelegerea BCV dificile. Spre exemplu, diagnosticul de aritmie poate fi datorat hiperpotasemiei care la rândul său poate fi cauzată de noncomplianță, greșeli alimentare, acidoză, dializa insuficientă sau de boala cardiacă ischemica.

Într-o analiza detaliată a morții prin orice cauză pe o perioadă de 5 ani, luându-se în considerare o populație de sub 15 ani din Europa, populație dializată sau transplantată, 16.9% sunt morți prin BCV. 7.4% au fost atribuite morții prin stop cardiac de cauză necunoscută, iar 9.5% au fost atribuite mortalității cerebrovasculare. Numai 3 dintre cei 326 de pacienți au decedat în urma infarctului miocardic confirmat, majoritatea cauzelor fiind hiperpotasemia, încărcarea de volum, insuficiență cardiacă datorată hipertensiunii. Boala cardiacă inchemică în populația pediatrică cu ESDR este rară.

Folosind baza de date a United States Renal Data System (USRDS), s-a efectuat o analiză transversală pentru a evalua cauzele de mortalitate prin BCV la copii și adulți tineri cu vârste cuprinse între 0 și 30 de ani. Dintre cauzele amintite mai sus cea mai frecventă a fost stopul cardiac, urmat de aritmie și cardiomiopatie. Incidenta stopului cardiac în grupul de vârsta 0-4 ani a fost între 5 și 10 ori mai mare decât la alte grupe de vârstă. Acest aspect a fost interpretat ca o imposibilitate de a decela o cauză certă a mortalității prin BCV la copii atât de mici. Există desigur și posibilitatea ca acești copii să aibă și alte co-morbidități cardiovasculare, neînregistrate în această bază de date cum ar fi malformații cardiace.

Rata mare a morții subite la copilul cu ESDR mai ales la copilul între 0 și 4 ani este puțin înțeleasă actualmente, studiile pe această temă fiind momentan insuficiente. La adult, moartea subită este cel mai adesea cauzată de ischemie acută pe fondul undei boli ateroclerotice prealabile. La copil, deși aritmia este o cauză de mortalitate,aterocleroza nu pare să o genereze. Cardiomiopatia hipertrofică dilatativa este mult mai probabilă în acest caz.

Modificările microscopice și macroscopice în cardiomiopatia dilatativă includ fibroză și hipertrofie celulară, care predispun la instabilitate electrică. Ischemia vaselor mici prin hipertrofie medie poate și ea contribui la acest aspect, dar este mai puțin importantă. Toate aceste modificări apar în HVS care este foarte des întâlnită la majoritatea copiilor cu BRC, mai ales cei cu ESDR. Exceptând aceste aspecte, o altă cauză de aritmie la copilul cu BCR este diselectrolitemia.

Cu toate acestea, este posibil ca suferința coronariană la pacienții pediatrici să fie atât de puțin importantă? Este posibil ca aceasta să existe, dar să nu dea tabloul clinic pe care îl întâlnim la adult?

Există un număr mic de studii ce interesează ECG copiilor cu BCR. Nu există nici informații clare anatomopatologice în urma autopsiei, care să descrie aspectul coronarelor la un pacient cu ESRD. Este deci momentan prematur să excludem complet boala cardiacă ischemica la pacienții pediatrici cu BCR.

4.6.1 Studii non-invazive despre evoluția BCV la pacienți pediatrici cu ESRD

Studii transversale pe populații de pacienți pediatrici cu ESRD din copilărie care evaluează parametrii cardiaci și vasculari prin metode non-invazive au adus numerose informații prețioase în legătură cu progresia bolii cardio-vasculare. Limitările majore ale acestor studii sunt caracterul lor retrospectiv și stadiile variate ale BCR în care se găseau pacienții.

4.6.2 Parametrii vasculari și cardiaci

Într-un studiu național din Olanda, Groothoff et all. au fost primii care au strâns date despre parametrii modificați cardiaci și vasculari într-o populație cu o vârstă medie de 29 de ani și BCR. Comparați cu lotul martor, pacienții cu BCR nu aveau modificări majore ale grosimii intime-medii dar aveau reduși parametrii elasticității carotidiene, dintre care amintim: distensibilitatea medie a peretelui arterial, creșterea rigidității (stiffness) și creșterea modulului incremental elastic E(inc).

Din 140 de pacienți din același studiu, Indicele Masei Ventriculului Stâng este mai mare de 150g/m2 la 47% dintre pacienții de sex masculin și peste 120%g/m2 la 39% dintre pacienții de sex feminin. Aceste date sunt sugestive pentru proporția HVS în populația studiată.

Disfuncția diastolică măsurată prin undele vitezelor de flux A și E (întârziată și precoce) a fost găsită la 18 pacienți (13%). S-a căutat și calcificarea valvei aortice care a fost găsită la 37 de pacienți, adică 19%. S-a măsurat și Indicele de masă ventriculară stânga LVMI și s-a corelat cu valori mari ale tensiunii arteriale la toți pacienții. Calcificarea valvei aortice s-a asociat de asemenea cu timpul prelungit al dializei peritoneale.

Un alt studiu pe 39 de pacienți adulți cu o vârstă medie de 27 de ani tratați în Heidelberg, făcut de către Oh et all., găsește HVS la 25 dintre pacienți (62.5%), disfuncție diastolică a ventriculului stâng la 22.5%, iar funcția sistolică era anormală la doar un pacient. În acest studiu alterarea morfologică a cordului și arterelor în general era corelat cu perioada de când s-a apelat la un tip de dializă și cu aportul cumulativ de chelatori de fosfat conținând calciu și preparate active de vitamina D.

4.6.3 Calcificările coronariene

După studiul inovator al lui Baun et all., care demonstra calcificări coronariene la pacienții adulți dializați, 6 studii au investigat calcificările coronariene la pacienți pediatrici cu BCR prin EBCT (electron beam computed tomography) cu TC spiral. Rezultatele obținute au fost diferite (10% 15% 36% 46% 47% și 92%), dar majoritatea scorurilor de calciu au fost ridicate. Într-un alt studiu făcut de Goodman et all., calcificările erau asociate cu aportul de calciu din chelatorii de fosfat, cu vârsta și cu timpul de la inițirea dializei.

În studiul Heidelberg menționat mai sus, 92% dintre pacienți aveau calcificări coronariene și 19% calcificări de valvă aortică. Scorurile de calciu erau aici corelate cu proteină C reactivă cu valori mari, seropozitivitatea pentru Chlamydia pneumonie, nivelurile PTH și homocisteina plasmatică.

Studiile arată o prevalență variată a calcificărilor arteriale la pacienții tineri cu ESRD și o corelație cu factori de risc non-tradiționali ( ca de exemplu markeri de inflamație sau nivelurile crescute ale PTH). Ele sugerează de asemenea că tratamentul osteodistrofiei renale la copiii cu BCR cu chelatori de fosfat pe bază de calciu și vitamina D activată este asociat într-o manieră dependentă de doză cu calcificarea coronariană. Calcificarea coronariană este la rândul său un marker surogat pentru BCV.

Prezența unei cantități atât de mari de calciu la nivelul arterelor coronare la pacienții tineri este foarte neobișnuită. În istoria naturală a ateroclerozei, calcificarea este printre ultimele etape în populația generală și apare în general la sfârșitul celei de-a 5-a decade de viață. Date de la autopsii ale pacienților tineri decedați de orice cauză arată că în absența BCR nu se găsesc astfel de depozite. Aceasta ar trebui interpretată ca o dovadă în plus a existenței unei arteriopatii coronariene uremice.

La pacientul adult cu BCR, prezența calcificărilor coronariene se asociază cu vârsta și cu rigiditatea arterială (arterial stiffness). Aceasta se măsoară în artera carotidă comună sau în aortă și este un factor predictiv de supraviețuire independent la pacientul adult dializat. Deși studii retrospective care să lege funcția vasculară cu supraviețuirea la copil cu BCR nu s-au realizat, este totuși sigură legătura dintre calcificarea coronariană și îmbătrânirea prematură generală a sistemului vascular. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și trebuie încercată scăderea numărului restului factorilor de risc cardio-vasculari, pe cât posibil. Studii recente arată că pacienții care au deja calcificare coronariană pot beneficia de tratament cu chelatori de fosfat fără calciu.

Într-un studiu făcut de Oh et all., prezența calcificărilor coronarine se corelează cel mai bine cu nivelul PCR. Alți factori de risc pentru calcificarea coronariană demonstrați în același studiu sunt homocisteina plasmatica, PTH-ul și produsul calciu-fosfat, aceștia însemnând 75% din probabilitatea apariției calcificărilor coronariene. De aici rezultă rolul foarte important al inflamației în acest proces, PCR-ul fiind cunoscut ca un predictor al mortalității la pacienții adulți hemodializați.

Ca o legătură, un alt studiu recent pe 312 pacienți adulți hemodializați identifică o potențială legătură între inflamație și calcificare. Kettler et al. demonstrează o asociere semnificativă între supraviețuirea la pacienții hemodializați și nivelurile din sânge de fetuina A. Aceasta este un inhibitor circulant al calcificării în vivo și concentrația sa scade în prezența reactanților de faza acută. Deci, dacă această glocoproteină se reduce în prezența inflamației cronice a pacienților uremici, calcificarea poate apărea. Cu toate acestea, rolul fetuinei A rămâne de explorat printre multiplele căi care duc la modificările vasculare din inflamație.

O altă întrebare care rămâne încă fără răspuns este cât de reversibile sunt calcificările coronariene? Studii care investighează propietățile fizico-chimice ale arterelor calcificate ( adică leziuni ateroclerotice pe artera umană și modele experimentale ale arterelor de origine animală pe care calcificarea s-a indus prin calcitriol și hiperfosfatemie) arată că depozitul de calciu este sub formă de hidroxiapatită. Acest proces se întâmplă și în cazul mineralizării biologice, ca de exemplu anabolismul osos. Astfel, cercetările pe populații de șoareci cu calcificări arteriale induse prin calcitriol, dar funcție renală normală arată potențialul reversibil al acestora.

Regresia leziunii aterosclerotice la om nu a fost încă demonstrată. La populații de maimuțe care au fost hrănite mai mulți ani cu o dietă aterogenică (de unde au rezultat leziuni intimale avansate) și cărora li s-a introdus apoi dieta cu conținut scăzut de colesterol, s-a obsevat o atenuare a leziunilor coroariene în sensul că au dispărut macrofagele și ansamblul celulelor spumoase, dar procentul de calciu a rămas același. Trebuie însă să ținem cont că depunerea de calciu nu se face exclusiv coronarian. În 1990, Milliner et all., a publicat primul studiu sistemic al prevalenței și distribuției calcificărilor țesuturilor moi la pacienții pediatrici cu ESRD. Studiul a fost unul retrospectiv și a inclus date clinice, paraclinice și anatomopatologice a 120 de pacienți tratați între 1960 și 1983. Calcificări ale țesuturilor moi au fost întâlnite la 72 din 120 de pacienți (apoximativ 66%). Cel mai frecvent erau afectate vasele sangvine, plămânii, rinichii, miocardul, arterele coronariene, sistemul nervos central și mucoasa gastrică. Acest studiu a fost primul care a arătat gradul de afectare general al sistemului (în special dăuna asupra sistemului cardiovascular cauzată de calcificări) la pacienții tineri cu ESRD.

În concluzie, tulburările fosfo-calcice ( hipercalcemia, hiperfosfatemia, nivelurile crescute ale produsului Ca-x-P și nivelurile crescute de PTH) și tratamentul cu chelatori de fosfat și vitamina D activată al osteodistrofiei renale reprezintă un factor major de risc pentru boala cardio-vasculară la copil și adolescent,fiind asociat mult mai des cu calcificări coronariene și cu alți markeri surogat ai BCV. De aceea, cercetarea fundamentală ar trebui să ia în considerare explorarea mecanismelor potențiale care se afla în spatele aceastui proces.

4.6.4 Disfuncția endotelială

Disfunctia endoteliala este caracterizata de o reducere a biodisponibilității vasodilatatorilor ( mai ales a oxidului nitric- NO), pe cand factorii contractili derivați din endoteliu sunt crescuți. Astfel de modificări duc la imposibilitatea vasodilatației. Modificarea funcțiilor endoteliale este o marcă a BCR și poate fi considerată o cale finală a tulburărilor metabolice, hormonale și de semnalizare celulară care duc la achiziția unui fenotip endotelial proinflamator, protrombogen, proaterogen.

Această ipoteză nouă implică faptul că disfuncția endotelială este o sumă de fatori aterogeni și ateroprotectivi și este practic factorul de risc vascular cel mai important, transformând endoteliul într-o țintă terapeutică de viitor. Cu toate acestea, stabilirea gradului de disfuncție endotelială nu este încă standardizat, ceea ce face studiul acesteia dificil. Câteva exemple de astfel de criterii sunt: hipertensiunea, micro- si macrovasculopatia, afectarea sintezei de factori plasmatici protectivi (von Willenbrand), modificări vasculare inflamatorii, permeabilitate vasculară crescută care se manifestă ca microalbuminurie.

In practica curentă, disfuncția endotelială se măsoară prin vasodilatația endoteliu-dependentă la artera brahială. Deși această metodă este folosită unanim, s-a observat că este dependentă de observator, are reproductibilitate scazută și variabilitate mare în cadrul aceluiași subiect. Alte metode includ hiperemia reactivă postischemică măsurată la antebraț sau la membrul inferior (ea reflectă reactivitatea vasculară a vaselor de rezistență) și fluxmetria Doppler a fluxului de sânge continuu (care reflectă funcția microvascularizației cutanate). La pacienții cu BCR se gasește răspuns sever diminuat la ischemie.

Disfuncția endotelială este asociată și cu rigiditate arterială. La populația generală, rigiditatea arterială este un factor predictiv al mortalității și este direct proporțional cu vârsta. Este reglată de un număr de factori, printre care tonusul musculaturii netede vasculare. Studii recente asociază funcția endotelială (prin vasodiatația mediată de flux a arterei brahiale) cu măsurători ale rigidității arteriale (presiunea pulsului, viteza undei de puls și indexul de augmentație) la pacienții sănătoși. Aceste metode s-au aplicat și la pacienții adulți cu ESRD și s-a descoperit o asociere a creșterii rigidității arteriale că o principală dereglare cu o valoare predictivă mare pentru supraviețuire la pacienții hemodializati. Studii similare au fost făcute și la pacienți pediatrici, dar este încă necesar să fie clarificată implicarea funcțiilor endoteliale particulare reflectate de aceste măsurători și utilitatea lor în studii terapeutice.

Rigiditatea peretelui arterial și viteza undei de puls

Rigiditatea peretelui aortic este un factor predictiv important al mortalității și morbidității cardio-vasculare la adult. Creșterea rigidității vasculare este o modificare mai precoce decât hipertrofia ventriculară stânga pe care, probabil o și induce. O creștere a rigidității vasculare mărește postsarcina și scade presiunea diastolică scăzând perfuzia coronariană.

Cu creșterea rigidității apare și creșterea vitezei undei de puls și o undă reflectată mai rapid, măsurată prin indexul de augumentare.

Presiunea de augumentare este o măsură a contribuției pe care reflexia undei o are asupra presiunii arteriale sistolice și este obținută măsurând unda reflectată venind dinspre periferie către centru. Complianța scăzută arterelor elastice face ca această undă să se întoarcă mai devreme, ea ajungând în sistolă în loc de diastolă, aspect care contribuie la creșterea tensiunii arteriale. Indicele de augumentare este presiunea de augumentare împărțită la presiunea pulsului x 100 pentru a obține un procent.

În prezent, indicele de augumentare este printre cei mai puternici predictori ai mortalității și morbidității în pre-dializă, dializă și chiar la pacienții cu transplant renal.

Rigiditatea arterială pare să contribuie la creșterea presiunii arteriale sistolice și creșterea celei diastolice, indiferent de valoarea sa. Așa cum am mai menționat, creșterea presiunii arteriale favorizează consumul de oxigen miocardic și hipertrofia cardiacă, iar scăderea celei diastolice duce la ischemie miocardică. Puține studii sunt însă cele care cuantifică sensibilitatea și specificitatea vitezei undei pulsului aortic la pacienții pediatrici. O dificultate mare întâlnită în această estimare este faptul că viteza variază în funcție de vârstă, greutate, înălțime și alți factori neidentificați încă. Dacă ne referim la subiecți pediatrici dializați, sunt și alți factori care contribuie la modificarea statusului vascular cum ar fi hipertensiunea, micro-inflamația, hipertrigliceridemia, hiperfosforemia. Aceștia se corectează în momentul realizării transplantului renal. Dar în momentul transplantului renal pot apărea alți factori cum ar fi tratamentul cu ciclisporina care este un tratament care crește valorile tensionale.

Este deci evidentă complexitatea măsurătorii rigidității arteriale având în vedere multitudinea factorilor care pot contribui la modificarea valorilor obținute.

Grosimea intimă-medie

Măsurarea grosimii intimă-medie este acum o procedură standard la adult în estimarea riscului cardio-vascular și a afectării organului ținta de către hipertensiune. Sunt de asemenea numeroase studii care măsoară acest parametru ca pacienții pediatrici cu factori de risc cardio-vasculari (hipertensiunea arterială, diabetul, BRC, obezitate, dislipidemii familiale etc). Pe de altă parte, sunt studii care arată că normalizarea la aceste tipuri de pacienți a tensiunii arteriale și a parametrilor metabolici se asociază cu o scădere a acestei grosimi. Deși nu e încă o procedură standard de diagnostic în pediatrie, ea poate prezice riscul cardiovascular și poate estima eficacitatea tratamentului. Dintr-un punct practic de vedere, utilitatea clinică a acestei măsurători ar fi asemănătoare cu cea a electrocardiografiei în estimarea masei ventriculului stâng. Cu toate acestea, această măsurătoare pediatrică nu a fost încă standardizată.

Tehnic, această măsurătoare se face la artera carotidă comună cu 2-3 cm înainte de bifurcație, la bulbul carotidian și la carotida internă. Măsurătoarea se mai poate face la artera femurată superficială, care dă informații mai sensibile pentru că are mai multe celule musculare netede. De asemenea logica după care se măsoară și bulbul carotidian și carotida internă este aceea că deși informațiile sunt mai sensibile pe artera carotidă comună, stadiile cele mai avansate de aterocleroză se găsesc în aceste locuri. Bulbul și carotida internă sunt foarte greu de vizualizat însă la copil. Măsurătoarea de rutină de face în modul B ecografic, pe peretele îndepărtat al ambelor carotide și ulterior se face media aritmetica a valorilor obținute.

Grosimea intimă medie și afectarea organelor țintă

Semnificația clinică a hipertensiunii arteriale depinde nu atât de valorile acesteia în sine, ci de efectul pe care presiunea sângelui îl exercită asupra sistemului cardio-vascular. Astfel, evaluarea se face prin estimarea afectării organelor țintă cum ar fi hipertrofia ventriculului stâng, microalbuminuriei și creșterea grosimii intimă-medie. Reacția fiziologică a sistemului cardio-vascular la o leziune hemodinamică este o creștere adaptativă atât a diametrului lumenului cât și a grosimii peretelui arterial. În timp, dacă injuria se menține, apare un proces maladaptativ care induce remodelare defectuoasă și o creștere disproporționată a grosimii peretelui arterial. Atât media, cât și intima participa la acest răspuns. La nivelul vaselor cu rezistența mică, acest răspuns reactiv al peretelui arterial se va manifesta fie ca arterocleroză hialină benignă, fie ca scleroză hiperplastică malignă. Consecința acestor modificări este micșorarea lumenului și prin urmare a fluxului sangvin la organe vitale ca de exemplu rinichii. Crește de asemenea și rezistența vasculară periferică. La nivelul aortei și a vaselor mari, deși se îngroașă pereții după același model, lumenul nu se modifica semnificativ în diametru. Cu toate acestea, îngroșarea modifică stiffness-ul arterial și crește post-sarcina, cu toate consecințele cardiace rezultate.

Cum s-a menționat anterior, creșterea grosimii intimă-medie este parte dintr-o reacție fiziologică la valori ridicate ale tensiunii arteriale. Acest proces se poate observa chiar și la aorta fetusului uman. Același proces biologic apare și la venele cu presiuni mari. Astfel, grosimea intimă-medie la populația pediatrică generală crește cu vârsta și se corelează cu riscul legat de vârstă al hipertensiunii arteriale. Cel mai important factor predictiv hemodinamic este caracteristică pulsatilă a fluxului sanguin arterial, adică presiunea pulsului. Grosimea intimă-medie este corelată strâns cu acesta chiar și la valori în limite normale. Răspunsul adaptativ și patologic la stresul hemodinamic este modulat și de factori genetici și metabolici. Chiar și în condiții fiziologice, creșterea tensiunii arteriale mărește lumenul arterial și dă o creștere adaptativă a grosimii intime-medie. Această reacție este o reacție adaptativă normală a sistemului cardio-vascular și este observată și la atleții la care răspunsul fiziologic la stresul hemodinamic crește atât masa ventriculului stâng cât și volumul acestuia cu capacitate funcțională păstrată. Observațiile din studii pe populația adultă arată că există o creștere constantă a diametrului arterei carotide comune odată cu vârsta, iar acest fenomen este urmat de o creștere a grosimii intimă-medie.

Aceasta îngroșare este menită să prevină efectele unei presiuni intraluminale crescute. Baza morfologică a grosimii intimă-medie este hipertrofia musculară netedă și creșterea matricei extracelulare. A doua fază de răspuns este remodelarea patologică cu o creștere nefirească a grosimii. În ambele cazuri trebuie să ținem cont că această modificare apare ca o consecință a măririi diametrului arterial și trebuie mereu gândit în paralel cu aceasta. Dacă se fac studii anatomopatologice pe artera cu astfel de fenomene maladaptative se observă că apar micro-fisuri cauzate de presiune și se bănuiește că aceastea sunt locurile unde lipidele invadează intima și exercită efecte toxice. Cu toate acestea, chiar și pacienții normotensivi expuși la stresuri metabolice de tipul hiperlipidemiei familiale sau homocisteinuriei, dezvoltă arterio-ateroscleroză.

Valori la copii sănătoși

Deși în multiple studii s-a măsurat grosimea intima-medie la copii sănătoși, cel mai mare studiu până acum pe această temă este studiul ESCAPE. Acesta a evaluat grosimea în artera carotidă comună și în artera femurală superficială la 250 de copii sănătoși cu vârste cuprinse între 10 și 19 ani și au calculat valorile grosimii medii și percentilele pentru băieți și fete. Mai mult au determinat deviațiile standard. Rezultatele obținute de acest studiu coincid cu valorile obținute de studiul Stanislas cu subiecți adulți tineri. În afară de informații prețioase despre valorile grosimii intimă-medie, studiul dă informații despre distensibilitatea, complianța și rigiditatea arterială. Rezultatul principal al studiului a fost că acest parametru crește în timpul adolescenței, este legat de indicele de masă corporală, tensiune arterială sistolică și presiunea pulsului. De asemenea, subgrupul de fumători avea valori mai mari decât restul.

Injuria arterială subclinică la copiii cu hipertensiune

Grosimea intima-medie la copii cu BCR

Grosimea intimă medie crește uniform la copii cu BCR în comparație cu cei sănătoși și se corelează negativ cu rata filtrării glomerulare. S-a găsit că aceasta crește încă de la BCR stadiul 2 și adulții tineri care au BCR din copilărie au acest parametru crescut pentru carotidă comparat cu lotul de control. În contrast, Groothoff et all. găsește în studiul său că pacienții tineri adulți care au supraviețuit prin dializă până la aceste vârste au acest parametru asemănător cu subiecții sănătoși din grupa lor de vârstă. Ceea ce este cel mai interesant este că tocmai pentru că parametrii vasculari nu s-au modificat atât de mult, au supraviețuit până atunci. Astfel, grosimea intimă-medie devine un factor de prognostic de supraviețuire extrem de important. Cum s-a mai menționat, arteriopatia la pacienții cu BCR este definită din punct de vedere anatomo-patologic, ca scleroză Moenckeberg și este strict legată de tulburări fosfo-calcice. Cu toate astea, factorul predictiv pentru creșterea grosimii intimă-medie la acești pacienți a fost (în afară de clasicii- tratament cu chelatori de fosfor pe bază de calciu, PTH, doză de calcitriol și tulburări fosfo-calcice) hipertensiunea arterială.

4.6.5 Remodelare cardiacă și insuficientă cardiacă

Remodelarea cardiacă este un proces cronic și progresiv care constă în transformări moleculare, celulare și interstițiale din care rezultă modificarea mărimii, formei și funcției cordului după o leziune cardiacă. Trigerii care inițiază această leziune pot fi diverși. În cazul BCR, trigerul cel mai evident este suprasolicitarea de volum, deși rolul citokinelor și al hormonilor secretați, deși neinvestigat poate fi la fel de important. Prima modificare de acest gen ce urmează unei astfel de suprasolicitări este hipertrofia cardiomiocitelor.

Hipertrofia miocitelor este, cel mai probabil, un mecanism adaptativ menit să asigure o mai bună funcție de pompare a inimii crescând numărul de unități contractile din miocard și simultan, reducând stresul asupra peretelui prin îngroșarea acestuia. Există mai multe tipuri de hipertrofii ventriculare în funcție de tipul de suprasolicitare care o produce. Astfel, există hipertrofii induse de volum (excentrică) sau de presiune (concentrica). A se observa că hipertrofia indusă de presiune, deși în aparență are același mecanism ca și cea fiziologică, diferă considerabil din punct de vedere structural.

Transducția stresului mecanic se petrece prin proteine numite integrine. Acestea sunt receptori transmembranari care cuplează componentele matricei extracelulare direct la citoscheletul intracelular și la nucleu. Semnalul pentru hipertrofie este mediat printr-o cascadă complexă de sisteme de semnalizare care se petrece înăuntrul cardiomiocitului, rezultând reprogramarea genetică. Genele de hipertrofie activate induc sinteza de noi proteine contractile ce se vor organiza la rândul lor în sarcomere.

Modelul formării de noi sarcomere indus de suprasolicitarea de volum este diferit de cel fiziologic. Hipertrofia indusă de presiune, hipertrofia ventriculară stânga concentrică, este caracterizată de o adiție în paralel a sarcomerelor, crescând astfel diametrul sagital al cardiomiocitului. Hipertrofia ventriculară stânga este asociată îndeaproape cu creșterea presiunii pulsului și a tensiunii arteriale. Din punct de vedere fiziologic aceste elemente duc la creșterea rezistenței vasculare periferice și la rigiditatea arterială și sunt principalele obstacole la ejecția din ventriculul stâng fapt care duce la creșterea volumului telediastolic în ventriculul stâng.

La hipertrofia indusă de volum (excentrică), sarcomerele se adiționează în serie, deci crește diametrul longitudinal al miocitului și lungimea acestuia. Astfel, diametrul și lungimea sunt crescute proporțional, rezultând o creștere echilibrată a volumului ventriculului stâng și a grosimii peretelui ventriculului stâng.

În tranziția la hipertrofia excentrică, așa-numită, maladaptativă, dilatația ventriculului stâng devine disproporționată. Miocitele se elonghează dar nu cresc în diametru.

Modelele experimentale ale hipertrofiei cardiace prin stres mecanic dat fie de presiune, fie de supraîncărcare de volum, susțin teoria că aceste două cauze duc la alte modalități de remodelare cardiacă decât cele fiziologice. Aceste modalități includ supraexpresia locală a sistemului renina-angiotensina-aldosteron, a sistemului adrenergic, a citokinelor inflamatorii și a altor mecanisme autocrine și paracrine. La pacienții cu BCR, acestea pot fi activate și de factori nelegați de hipervolemie, deoarece uremia în sine se asociază cu alternarea multiplilor factori hormonali. Bazat pe cele mai recente meta-analize, tratamentul cu inhibitori de enzimă de conversie a aldosteronului și beta-blocantele este standard în tratamentul insuficienței cardiace, tocmai din aceste motive, el inhibând remodelarea cardiacă.

Ipoteza citokinelor tratează rolul inflamației în remodelarea cardiacă. Dintre citokine TNF-alfa a fost studiat cel mai aprofundat ca un factor asociat cu progresia insuficienței cardiace. Alte citokine implicate sunt IL-6 și IL-1beta.

Cu toate acestea, terapia cu anti-TNF-alfa a insuficienței cardiace la adult nu a arătat niciun beneficiu în două studii multicentrice. Nu trebuie să neglijăm nici alți factori umorali cum ar fi hiperparatiroidismul, hiperhomocisteinemia, hiperinsulinemia) despre care s-a demonstrat că se asociază cu hipertrofia venticulului stâng. Dacă acești factori au un rol activ în procesul de remodelare sau sunt pur și simplu markeri ai hipertrofiei, rămâne de demonstrat.

Inițial, hipertrofia de ventricul stâng este utilă. Aceasta optimizează faza de ejecție prin normalizarea strasului sistolic asupra peretelui și reducerea tensiunii în sarcomer. Suprasolicitarea susținută este asociată cu progresia către un stadiu maladaptativ al hipertrofiei ventriculului stâng. Spre deosebire de injuria cardiacă directă, ca de exemplu ischemia acută în care apoptoza celulară este în mod evident cauzată de hipoxie, în remodelarea cardiacă cauzele apoptozei celulare nu sunt atât de clare. Nu este evident dacă apoptoza este o consecință sau o cauză a insuficienței cardiace care apare. Cert este că în timp, densitatea capilară, rezerva coronariană și perfuzia subendocardică scad și se produce fibroză miocardică. Fibroza localizată între miocardiocite este o caracteristică specifică numai cardiopatiei uremice. Modelele experimentale uremice au arătat o creștere selectivă a celulelor interstițiale miocardice și a volumului nuclear al acestora, dar nu și a volumului celulelor endoteliale. În această fază a fibrozei, pacienții au aritmii, disfuncție sistolică și disfuncție diastolică, în final apărând insuficientă cardiacă.

4.7 Markeri precoce de cardiomiopatie

Pentru că boala cardio-vasculară simptomatică este foarte rară la copil, scopul studiilor în ultima perioadă pe această temă a fost să găsească markeri precoce care pot da un oarecare prognostic cardio-vascular pentru acești pecienți. În ultimele două decenii, ecocardiografia a detectat atât hipertrofie de ventricul stâng și disfuncție de ventricul stâng la pecienții pediatrici cu BCR. Acestea au fost acceptate ca primele semne măsurabile pe scară largă și constituie predictori fideli ai bolii coronariene, insuficienței cardiace și a mortalității cardice în populația generală și la pacienții cu BCR de orice vârstă.

Hipertrofia de ventricul stâng este prezentă la o treime din pacienții adulți cu BCR și se agravează odată cu deteriorarea funcției renale, ajungând la 74 de procente în momentul necesității substituției funcției renale. În 1989, Silderberg et all., arată că pacienții adulți cu hipertrofie de ventricul stâng și dializă au o mortalitate la 5 ani cu 52% mai mare. Foley et all., demonstrează că dilatația de ventricul stâng și disfuncția sistolică la începutul dializei reprezintă un risc independent de mortalitate. Rezultatul acestor studii au generat necesitatea efectuării acelorași investigații și asupra unei populații de pacienți pediatrici cu ESRD. Studii recente arată că aceste modificări în funcția și structura ventriculului stâng sunt prezente și la aceștia.

4.7.1 Evaluarea masei ventriculului stâng la copil

Măsurătorile ecocardiografice sunt actualmente cea mai fidelă modalitate de a măsura masa ventriculului stâng. Aceasta se calculează conform recomandărilor Societății Americane de Ecocardiografie astfel: se măsoară diametrul telediastolic al ventriculului stâng (DTDVS), se măsoară septul interventricular (SIV) și grosimea peretelui posterior (PP) și se introduc în ecuația

0.8(1.04 × ([DTDVS + PPVS + SIV]3 – [DTDVS]3)) + 0.6

obținând masa ventriculului stâng (MVS) care se ajustează în funcție de vârstă, înălțime și greutate. Din păcate, această metodă este momentan rezervată pentru calculul la pacienții adulți, neexistând un consens pentru patologia cardiovasculară pediatrică. Cel mai fidel parametru după care am putea face indexarea ar fi lean body mass (LBM), dar acesta este greu de măsurat. Se obțin totuși valori orientative raportând valoarea obținută prin ecuație la înălțime la puterea 2.7 la adolescenți. Se consideră că un index al MVS de peste [51g/m] 2.7 este valoarea de la care se diagnostichează hipertrofia de ventricul stâng.

Pe lângă măsurătoarea MVS, modul M ecocardiografic mai poate fi folosit pentru a defini structuri geometrice ale ventriculului stâng. Geometria ventriculului stâng este evaluată bazându-se pe valoarea MVS și pe grosimea relativă a peretelui (GRP). GRP se calculează prin măsurătorile făcute la sfârșitul diastolei ca un raport între PP+ SIV/ DTDVS. Geometria normală se definește ca MVS și GRP sub a 95-a percentilă. Remodelarea concentrică este definită ca MVS și GRP mai mari decât a 95-a percentilă.

4.7.2 Studii privind MVS la copii

Ca și la adulți, HVS apare la insuficiență renală ușoară spre moderată și prograsează pe masură ce funcția renală se deteriorează. Aproximativ o treime din pacienții pediatrici cu BCR au un index al masei ventriculului stâng mărit. S-a analizat efectul controlului strict al presiunii arteriale și al tratamentului cu inhibitori de enzimă de conversie ai aldosteronului(IECA) asupra progresiei bolii renale cronice la pacienții pediatrici (studiul ESCAPE-Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on the Progression of Chronic Renal Failure  în Pediatric Patients). Acest studiu a analizat date ecografice ale 156 de copii, cu vârste cuprinse între 3 și 18 ani, în stadii BCR de la 2 la 4. În acest studiu, hipertrofia ventriculară concentrică s-a descoperit la 12.1% și cea excentrică la 21% dintre pacienți. Tot în același studiu, cei cu BCR stadiu 4 aveau indicele masei ventriculare stângi mai mare decât pacienții cu stadiu 3 sau 4.

Într-un studiu prospectiv ce a durat 2 ani, la care au participat 31 de pacienți pediatrici cu stadii de BCR de la 2 la 4, Mitsnefes et all. au demonstrat că pe carcursul timpului indicele masei ventriculare stângi a crescut și unii pacienți aveau chiar HVS. 32% dintre pacienți care au avut inițial indicele normal la finalul studiului aveau HVS.

În cadrul aceluiași studiu s-a demonstrat că pacienții cu hemodializă (82%) aveau o prevalență mai mare a HVS decât cei cu dializa peritoneală(68%), probabil din cauza unui control mai redus al hipertensiunii arteriale în cazul hemodializei. Studii post-mortem au arătat că mai mulți dintre pacienții decedați aveau HVS. Există și studii pe populații mici care arată că dacă se manageriază eficient hipertensiunea arterială poate regresa HVS.

Ca și pacienții înainte de transplant, studiile arată că HVS rămâne comună și post transplant. Johnstone et all. găsește un procent de 63% de pacienți pediatrici cu HVS transplantați. Alte studii arată că indicele masei ventriculare stângi nu se modifică semnificativ după transplant. În cel mai mare studiu de transplant pediatric renal, El-Husseini et all., au studiat 73 de pacienți cu vârste de maxim 17 ani la 4.6 (median) după transplant. Cei mai semnificativi factori asociați cu HVS erau dializa pre-transplant, anemia și hipertensiunea arterială post-transplant. Un studiu longitudinal făcut de Kitzmueller et all., analizează 20 de perechi repetate de ecocardiografii realizate după o medie de 2 ani de la transplant. În acest studiu nu s-a mărit indicele masei ventriculare stângi și nici nu a crescut incidenta HVS.

În contrast cu studiile citate anterior, o frecvență semnificativ mai mică a HVS s-a găsit într-un studiu făcut de Englund et all., care raportează rezultatele unei analize longitudinale ale unor pacienți pediatrici cărora li s-a făcut transplant renal cu de la 10 la 20 de ani în urmă. Înainte de transplant 51% dintre cei 55 de pacienți au primit tratament antihipertensiv. Ecocardiografia s-a făcut în fiecare an după transplant. La urmărirea pe parcursul a celor 10 ani, ecocardiografia a arătat HVS la numai 2 dintre copiii care primiseră tratament. Nici un copil fără hipertensiune nu a făcut HVS după transplant. Ecocardiografia carotidiană făcută la 22 dintre pacienți o singură dată pe percursul monitorizării nu a arătat niciodată formațiuni ateromatoase, deși mai mult de 50% dintre pecienți aveau valori ale colesterolului mai mari decât normalul.

Factorii asociați cu hipertrofia cardiacă la copii sunt similari cu cei ai adulților. Ca și la adulți, studiile au determinat o relație strânsă între valoarea mică a hemoglobinei și indicele crescut la masei ventriculare stângi. Cu toate acestea studiile cele mai recente pun la îndoială efectul corectării anemiei asupra indicelui masei ventriculului stâng.

Studiul Multicenter Canadian Trial a evaluat impactul normalizării hemoglobinei asupra prognosticului cardio-vascular la pacienții dializați cu cardiomiopatie asimptomatică. În acest studiu valorile normale ale hemoglobinei au avut același efect asupra masei ventriculare ca și valorile mai scăzute. Cu toate acestea, dacă s-a combinat terapia hipertensiunii cu corectarea anemiei rezultatele au fost satisfăcătoare în sensul în care s-a redus indicele masei ventriculare. Terapia hipertensiunii arteriale s-a făcut de obicei cu inhibitori ai enzimei de conversie ai aldosteronului. Levin et all., a condus un studiu cu 147 de pacienți diagnosticați cu BRC care au fost introduși aleator într-un grup ce a primit eritropoietină pentru a atinge nivele de hemoglobină de 12.0 și 14.0g/dl.și în alt grup cu nivele ale hemoglobinei în medie 9g/dl. La cele 2 grupuri nu au fost diferențe semnificative în ceea ce privește indicele de masă ventriculară stânga pe parcursul a 24 de luni. Autorii au concluzionat că nu există relație de cauzalitate între valorile hemoglobinei și indicele de masă ventriculară stânga, ci ele doar coexista în cadrul aceleiași boli fără să se influențeze una pe cealaltă.

O relație semnificativă între PTH și HVS s-a descoperit la populația generală și la pacienții cu hiperparatiroidism primar. Sunt multiple studii care asociază nivelele de PTH cu HVS la adulți. La copii, PTH-ul crescut s-a asociat cu creșterea indicelui de masă ventriculară începând cu stadiul 2 de BCR. Într-un studiul făcut de Hara et all., s-a constatat o regresie a HVS și îmbunătățirea contractilității cardiace după paratiroidectomie la 10 pacienți incluși. Cu toate acestea, mecanismele hipertrofiei induse de PTH pot fi diferite la pacienții cu hiperparatiroidism primar și secundar. Nivele crescute de calciu seric se asociază cu HVS la pacienții cu hipertiroidism primar, în vreme ce în cel secundar există un efect direct la PTH asupra miocitelor și unul indirect asupra hipertensiunii arteriale. Un alt argument pentru efectul PTH-ului asupra cardiomiocitelor sunt studiile în vitro care confirmă efectul cronotrop, inotrop și hipertrofic al acestuia.

La adulții cu BCR, hipertensiunea arterială este în relație directă cu HVS. Aceasta nu s-a demonstrat convingător în populația pediatrică. În studiul ESCAPE pe care l-am citat anterior, s-au efectuat măsurători ale tensiunii arteriale care nu au arătat o cauzalitate între hipertensiune și HVS.

4.7.3 Funcția ventriculului stâng și BCR pediatric

Spre deosebire de adulți, la care disfuncția sistolică este frcavent asociată cu insuficientă cardiacă precoce și supraviețuire scăzută, copiii cu BCR au funcția sistolică a ventriculului stâng normală. Majoritatea studiilor au măsurat performanța acestuia prin metode care depind și de condițiile de umplere. Aceasta poate totuși să fie o sursă de erori pentru că pacienții cu BCR au modificare pre și post sarcină.

O metodă de a determina indicele de contractilitate este cea bazată pe relația dintre scurtarea fibrelor circumferențiale dependentă de frecvență cordului (heart-rate–corrected velocity of circumferențial fiber shortening -VCF) și tensiunea sistolică a peretelui ( end systolic wall stress-WS). Se face diferența dintre VCF prezis și măsurat pentru WS calculat. Folosind metoda asta, tot Mitsnefes et all., a arătat ca pacienții cu BRC sau dializa au contractilitate crescută a ventriculului în repaus, dar contractilitate insuficientă la efort .Astfel, s-a dedus că există o HVS maladaptativă. Mecanismul hipercontractilității la pacientul pediatric nu este încă clarificat. Combinația de tahicardie, debit cardiac și hipertensiune la acești pacienți este specifică unei circulații hiperdinamice și sugerează și un posibil rol al stimulării simpatice excesive.

Tot studiul ESCAPE, susține contrariul. Că există o disfuncție sistolică subclinică deja prezentă la pacienții pediatrici în predializă. Autorii au folosit o metodă în care analizează scurtarea mijlocie a peretelui cardiac (midwallshortening- MS) care se pare că arată mai bine contractilitatea într-un ventricul cu modificări de geometrie. Astfel, studiul arată că prin metoda asta, mai mult de o cincime din pacienții monitorizați au disfuncție sistolică. În ceea ce privește funcția diastolică, studiile sunt mai puține. Metoda de măsurare a vitezei fuxului mitral a fost cea mai folosită pentru a o determina. Prin aceasta, Goren et all., arată că există disfuncție diastolică la copiii dializați. Din păcate, se menționează că există și alți factori care pot modifica fluxul trans-mitral și anume presiunea atrială stânga și presarcina. Acest lucru este în mod particular important pentru pacienții cu BCR avansat pentru că majoritatea sunt hipervolemici. Recent s-a dorit aceeași măsurare cu altă metodă: tissue Doppler imaging (TDI) care este mai puțin dependentă de presarcină, dar nu independentă în totalitate. Funcția diastolică redusă la acești pacienți a fost asociată cu anemie, hiperfosfatemie, produs calciu-fosfor crescut și HVS, dar semnificația clinică certă a acesteia nu se cunoaște. Studii longitudinale sunt necesare pentru a determina dacă funcția diastolică anormală o poate prezice pe cea sistolică patologică sau poate prezice insuficiență cardiacă congestivă la tipul asesta de pacienți.

4.7.4 Agenți terapeutici în CKD-MBD

Terapia din CKD-MBD pediatric are un rol important în controlul metabolismului mineralelor, cu scopul de a îmbunătăți creșterea liniară, reduce fragilitatea și deformările osoase, crește calitatea vieții și reduce calcificările vasculare[2].

Managementul include menținerea calciului seric și a fosforului în limite normale, menținând astfel nivelurile adecvate de PTH pentru stadiul CKD, prevenind hiperplazia glandelor paratiroide, limitând calcificarea extrascletară și prevenind acumularea de toxici cum ar fi ß2-microglobulină și aluminiu [57].

Controlul cu fosfor implică o combinație de agenți terapeutici, cum ar fi lianții fosfați și dieta riguroasă, pentru a-și menține nivelul în limitele normale, în ceea ce privește asocierea fosforului și morbidității cardiovasculare[57]. Lianții fosfați pot fi clasificați în săruri care conțin calciu (carbonat de calciu, citrat de calciu și acetat de calciu) – care se utilizează pentru reducerea hiperfosfatemiei și, de asemenea, ca o sursă suplimentară de lianți de fosfat fără calciu și calciu (clorhidrat de sevelamer, carbonat de lantan, carbonat, hidroxid de fier polinuclear stabilizat și complex polimaltozic feric) care au fost dezvoltate pentru a minimiza riscul de calcifiere și pentru a reduce toxicitatea sărurilor care conțin calciu[57]. Sărurile cu conținut de calciu, cum este carbonatul de calciu, se dovedesc a echilibra nivelurile serice ale fosforului, ajustând doza proporțională cu conținutul de fosfor al alimentelor[34]. Dozele mari, pe de altă parte, pot duce la hipercalcemie (frecvente la pacienții tratați cu vitamina D sau boala osoasă adinamică[58]), o creștere a progresiei calcificării vasculare și a rigidității și a toxicității neurologice (hidroxid de aluminiu).

Clorhidratul de sevelamer are același efect asupra nivelurilor de fosfor ca și sărurile care conțin calciu, dar scade progresia calcificării vasculare și îmbunătățește rezultatul cardiac prin acțiunea sa asupra colesterolului (reduce nivelul colesterolului seric și colesterolul LDL și crește colesterolul HDL) ca hipercalcemie. Pentru prevenirea acidozei care poate apărea în tratamentul cu clorhidrat de sevelamer, a fost introdusă o nouă formă denumită carbonat de sevelamer[57,59]. Carbonatul de lantan este, de asemenea, un liant de fosfat fără calciu, cu aceleași efecte ca și sevelamerul, dar deoarece lantanul este un metal greu, are efecte secundare ca toxicitate și acumulare renală în țesuturi și nu este aprobat pentru utilizarea la copii [60].

4.7.5 Tratamentul cu vitamina D

Nivelurile scăzute de 1, 25-dihidroxi vitamina D (calcitriol) și hiperfosfatemia joacă un rol central în paratiroidismul secundar [30,61,62]. Asigurarea unui aport adecvat de vitamina D în timp ce s-a controlat restricționarea dietetică a fosforului s-a dovedit a suprima cu succes nivelurile de PTH [63,64].

Orientările KDOQI recomandă ca deficiențele de vitamină D să fie tratate cu doze diferite de ergocalciferol sau colecalciferol în funcție de stadiul de deficiență, timp de 6 luni [64].

Calcitriolul și alfacalcidolul își exprimă efectul asupra metabolismului mineral prin creșterea absorbției intestinale și renale a calciului, prin creșterea sensibilității scheletice la PTH și creșterea nivelului FGF-23, suprimând astfel nivelurile de PTH, îmbunătățind rezultatul pacienților dializați, îmbunătățind presiunea sistolică și reducând proteinuria și fibroza la pacienții pre-dializați [57,65,66]. Acest mecanism indirect de creștere a nivelului FGF-23 poate avea consecințe în timp, prin creșterea riscului cardiovascular[45]. De asemenea, în asociere cu lianții pe bază de calciu, sterolii activi ai vitaminei D pot conduce la hipercalcemie și hiperfosfatemie, cu un risc crescut de calcificări tisulare[57,67].

Pentru a minimiza efectul secundar al hipercalcemiei, dar menținând un impact bun asupra nivelurilor de PTH, s-au dezvoltat noi molecule: 22-oxacalcitrol, paricalcitol și doxercalciferol. În ciuda efectelor benefice asupra paratiroidismului secundar, aceste noi molecule nu par să îmbunătățească mineralizarea osoasă[57].

Calcimimetice

Cinacalcetul este o moleculă care activează receptorul sensibil la calciu și reduce PTH, FGF-23, fosfor și nivelurile de calciu, inhibă hiperplazia paratiroidiană și controlează mineralizarea osoasă[57,68]. Din păcate, există încă o lipsă de studii clinice la copii și adolescenți cu CKD în utilizarea calcimimeticelor, iar efectele acestei molecule asupra creșterii și protecției cardiovasculare sunt încă de investigat[58].

Paratiroidectomia pentru hiperparatiroidismul secundar

Paratiroidectomia chirurgicală este "terapia definitivă pentru gestionarea hiperparatiroidismului secundar necontrolat" [70] și este considerată numai atunci când toate terapiile medicale au eșuat. Nu există indicații bine definite pentru această intervenție chirurgicală, în special la copii, deoarece tratamentul cu cinacalcet este utilizat în mare măsură[71]. Cu toate acestea, liniile directoare KDOQI recomandă paratiroidectomia în cazurile severe de hiperparatiroidism (iPTH> 88ωmol / L) asociate cu hipercalcemia sau hiperfosfatemia care nu răspund la tratament, fracturi patologice osoase, calcificare vasculară sau prurit[63,70,71].

CERCETARE PERSONALĂ

1. Obiective

Stadiul problemei

Național

– Problemă recunoscută

– Elaborat Ghid de Diagnostic și Tratament

– Terapia tulburărilor fosfo-calcice, o componentă importantă a managementului IRC

Internațional

– Studii care arată importanța calcificărilor cardio-vasculare în prognosticul bolii

– Aprecierea implicării unor factori de creștere (Factor de Creștere al Fibroblaștilor

– FGF-23) in metabolismul osos pe lângă Calciu, Fosfor, PTH, Calcitriol

– Ghiduri de diagnostic și tratament elaborate în abordarea acestei probleme de Societăți de Nefrologie din Europa, SUA, Canada, Australia, Asia

– Legătura între calcificările extra-scheletale și boala progresivă renală recunoscută încă de la sfârșitul anilor ’60 (primele articole scrise in 1968 privind calcificari vasculare (Mallick NP, Berlyne GM – Arterial Calcification after Vitamin-D therapy in hyperphostemic renal Failure – Lancet – 1968), 1969 privin calficari pulmonare (Smith JC, Stanton LW – Nodular pulmonary calcification in renal failure – Am. Rev. Respir Disease – 1969, Nov))

Obiective

Lucrarea își propune o înțelegere mai bună a legăturii dintre IRC, anomalii osoase, calcificări extrascleletale și influența fastă si nefastă a terapiei adjuvante.

Înțelegerea adaptăarii metabolismului mineral-osos la progresia bolii renale

Corelația nivelului seric a Fosforului cu nivelul PTH

Aplicarea terapiei îndreptată spre scăderea turn-overului osos și prevenirea calcificărilor extrascheletale

Studierea factorilor implicați în formarea calcificărilor extraosoase.

Realizarea unui studiu statistic privind osteodistrofia renală și calcificările extrarenale în legatură cu modificările biochimice din IRC și terapia aplicată

2. Material și metodă

3. Rezultate

a. Cardiovascular

– Grosimea Intima – Media carotidă

– Masa Ventricului Stâng

– Disfuncția Diastolică

Introducere

Problema cardiovasculară rămâne una dintre cauzele principale de morbiditate și mortalitate la copiii cu boală renală cronică la terapia cu substituție renală. Hipertrofia ventriculară stângă, calcificările aortice, rigiditatea arterială, hipertensiunea arterială și suprasolicitarea cu lichide au fost recunoscute ca factori de risc importanți pentru moartea subită la copii și adolescenți cu boală renală în stadiu terminal. Riscul de a dezvolta boli cardiovasculare este ridicat chiar și în stadiile incipiente ale bolii renale cronice (CKD). Datele din studiile privind sănătatea cardiovasculară[134], studiul Framingham Heart [135] arată că stadiul 2/3 CKD este asociat cu un risc de 19% de a dezvolta complicații cardiovasculare. Chavers et all a făcut un studiu retrospectiv asupra unei populații de 1454 de copii dializați pe o perioadă de 5 ani. 31,3% au avut cel puțin o complicație cardiovasculară. Procentul crește odată cu vârsta, fiind de 25% la pacienții cu vârste cuprinse între 0-14 ani și 36,9% la pacienții cu vârste cuprinse între 15 și 19 ani. Aritmia este cea mai frecventă complicație cardiovasculară urmată de boală valvulară, cardiomiopatie și stop cardiac [136].

În mod similar, boala cardiovasculară (BCV) este o cauză majoră de deces după transplantul renal. Studiile efectuate asupra populațiilor de adulți tineri, precum cea din Hanovra, Germania, cu ESDR în copilărie, care au primit un rinichi donat, arată că mortalitatea la copiii transplantați între vârsta de 2 și 19 ani este de 35%. Studiul a comparat, de asemenea, mortalitatea prin BCV și malignitate secundară și a observat că mortalitatea CVD este de 10 ori mai mare [137-138]

Groothoff et all. a publicat primul studiu pentru a colecta date despre parametrii cardiace și vasculari într-o populație cu CKD și o vârstă medie de 29 de ani. Din 140 de pacienți din studiu, indicele de masă al ventriculului stâng a fost mai mare de 150 g / m2 la 47% dintre pacienții de sex masculin și de 120g / m2 la 39% dintre pacienții de sex feminin. Aceste date sunt sugestive pentru hipertrofia ventriculară stângă în populația studiată. Indicele de masă al ventriculului stâng (LVMI) a fost puternic corelat cu creșterea tensiunii arteriale la toți pacienții. Dysfuncția diastolică, măsurată prin valurile vitezei de curgere A și E (timpuriu și întârziat), a fost găsită la 13% dintre pacienți.

Hipertrofia ventriculului stâng (LVH) este considerată ca fiind cel mai bun marker al leziunilor cardiovasculare ale organelor țintă, și similar cu hipertensiunea primară este adesea tăcută din punct de vedere clinic [139].

Absența virtuală a morbidității vasculare asociate cu îmbătrânirea, diabetul zaharat și fumatul face ca populația pediatrică să se potrivească în mod unic pentru a studia efectele CKD asupra sistemului cardiovascular. Cu toate acestea, factorii care stau la baza morbidității cardiovasculare precoce în CKD și contribuția lor relativă sunt prost înțeleși. Mai mult decât atât, evoluția naturală a leziunilor cardiovasculare și relația lor cu progresia bolii renale sunt în mare parte necunoscute din cauza lipsei unor studii prospective prospective într-o cohorta suficient de mare de pacienți CKD pediatrici. [140-142]

Metode:

Centrul unic, 2 ani, studiu prospectiv incluzând 23 de subiecți cu boală renală finală și 25 de controale.

Din cei 23 de copii (14 băieți și 9 fete) din populația de studiu, 12 au efectuat hemodializă (HD) și 11 pe dializă peritoneală (PD). Vârsta medie în lotul de studiu a fost de 15 ± 2,12 ani și 14,76 ± 2,14 ani în grupul de control. Vintage de dializă a fost de 46 ± 36 luni.

Supraîncărcarea lichidă a fost evaluată clinic și a avut o valoare medie de 1,9 ± 1,2 litri.

Greutatea uscată a fost aproximată pentru fiecare copil ca fiind cea mai mică greutate pe care pacientul o poate tolera fără simptome de hipotensiune. (10). Deoarece greutatea uscată rezultă din combinarea funcției renale, permeabilitatea vasculară, nivelurile de proteine, nu putem considera această metodă drept 100% corectă. Trebuie să ținem seama de faptul că greutatea uscată la hemodializă trebuie să fie mai mică decât la pacienții cu funcție renală normală pentru a evita supraîncărcarea fluidă între sesiunile de hemodializă. Supraîncărcarea volumului lichid la acești pacienți a fost măsurată ca diferența dintre greutatea uscată considerată și greutatea reală a acesteia. [143-144]

Tensiunea arterială și frecvența cardiacă au fost măsurate prin metode clinice. De asemenea, trebuie să ne gândim că această măsură este controversată la pacienții cu fluctuații ale volumului de fluide, cum ar fi cele pe hemodializă. Am considerat hipertensiunea orice valoare mai mare cu 140/80 mmHg pentru pacient înainte de procedura de hemodializă. [145]

Metoda de măsurare a tensiunii arteriale: a fost folosit un manșon adaptat morfologiei brațului copilului, având 2/3 lungimea brațului. Tensiunea arterială a fost măsurată în continuare, după 15 minute de odihnă pe fiecare braț. Măsurătorile au fost făcute de fiecare dată înainte de sesiunea de hemodializă. În ceea ce privește pacienții cu dializă peritoneală, măsurarea tensiunii arteriale a fost efectuată înainte de începerea schimbului de la mijlocul zilei. Am înregistrat tensiunea arterială sistolică, având în vedere că aceasta reflectă mai bine supraîncărcarea volumului. [146]

Ritmul cardiac a fost măsurat în aceleași condiții ca și tensiunea arterială de către aceeași asistentă de fiecare dată, la artera radială. Am verificat simetria pulsului periferic și nu am găsit nicio schimbare la nici unul dintre pacienți. [147]

Tensiunea arterială sistolică medie a fost de 139 ± 24 mmHg față de 112 ± 13 mmHg.

Tabelul 1: Demografia

Mărimea ventriculară stângă a fost evaluată prin ecocardiografie, transtoracică, în modul M, măsurând diametrul end-diastolic al ventriculului stâng (LVEDD), grosimea septului interventricular (IVSEDD) și grosimea peretelui posterior în diastol (PWEDD) și calculat prin formula: 0,8 x {1,04 [(LVEDD + PWEDD + IVSEDD) 3 (LVEDD) 3] + 0,6 g. O masă de 38 g / m2 a ventriculului stâng, care corespunde percentilei 95 din populația pediatrică, a fost considerată limita superioară. Am folosit o mașină ultrasonică General Electric Lociq Q5 cu o sondă cardiacă. Toate măsurătorile au fost făcute de același operator – un cardiolog pediatric. Formula pe care am folosit-o a fost după Societatea Americană de Echocardiografie.[148-150]

Valorile normale ale masei ventriculare stângi ar trebui sortate după sex și înălțime. Astfel, considerăm hipertrofia ventriculară, valoarea masei ventriculare stângi mai mare de 143g / m la băieți și 102g / m la fete. [151-152]

De asemenea, prin ecocardiografie, am determinat dacă fiecare pacient a prezentat hipertrofie ventriculară (LVH) concentrică sau excentrică prin ecocardiografie în modul M. Am folosit aceeași mașină cu ultrasunete și măsurătorile au fost făcute de același medic. Am măsurat grosimea septului (GS), grosimea peretelui din spate (GPP) și volumul diastolic final ventricular stâng (VTDVS). Toate aceste măsurători au fost introduse în ecuația: (GS + GPP) / VTDVS. [153-154]

Această ecuație a fost calculată automat de mașină, obținându-se grosimea relativă a peretelui (GRP). GRP obținut a fost comparat cu valorile între 0,33-0,45 considerate normale pentru întreaga populație. [155]

Am considerat hipertrofia ventriculară stângă concentrică dacă am GRP mai mare decât 0,45 și hipertrofia excentrică dacă GRP este mai mică de 0,33 (23)

Disfuncția diastolică a fost evaluată prin ecocardiografie Doppler, măsurând raportul E / A, vitezele de umplere ventriculare de la începutul până la întârzierea ventriculară. Raportul E / A normal a fost considerat între 0,9 și 1,5, sub 0,9 tulburări de relaxare și peste 2 tulburări restrictive. [156]

Funcția diastolică a fost determinată prin ecocardiografie, măsurând semnalul fluxului mitral în aceeași sesiune de ultrasunete. Am determinat fazele individuale de umplere și modul în care fiecare fază a contribuit la umplere. Deoarece umplerea mitrală reflectă diferența dintre presiunea atriului și ventriculului, orice modificare a tensiunii arteriale diastolice, așa cum se întâmplă în disfuncția diastolică, va determina o schimbare în viteza și forma undelor Doppler. Dacă se modifică disfuncția diastolică, se va modifica relația dintre umplerea rapidă și cea lentă (vacile E și A). Am înregistrat disfuncția diastolică ca raport scăzut E / A. În condiții normale, majoritatea sângelui din ventriculul stâng va umple prima parte a diastolului (pasiv). Astfel, valul E este mai mare decât valul A. Raportul E / A în condiții normale este între 1 și 2. [157-159]

De asemenea, am analizat nivelele plasmatice ale hemoglobinei (Hb), calciului (Ca), fosfatului (P), hormonului paratiroid intact (i-PTH), proteinei C reactive (CRP), creatininei serice si ureei.

Toți pacienții incluși în studiul nostru au avut un nivel ridicat de i-PTH, cu o creștere secundară a calciului și a produsului fosfat (CaxP).

Testul Bivariate Pearson Coeficient și Testul independent T au fost utilizate pentru analiza statistică.

Rezultate:

Valoarea mediană a LVM în grupurile de control a fost de 29,3 ± 6 g / m2 față de 46,2 ± 18,1 g / m2 la copiii dializați.

Nu au existat diferențe semnificative statistic între HD și PD.

Hipertrofia ventriculară stângă a fost corelată pozitiv cu o tensiune arterială sistolică mare (R2 = 0,62, p <0,005), supraîncărcarea volumului (R2 = 0,51, p <0,005), perioada de timp pentru terapia de substituție renală (R2 = 0,005). Nu am putut găsi o corelație semnificativă cu iPTH (R2 = 0,0023, p = 0,51) și CaxP (R2 = 0,23, p = 0,023)

Grupul de control a avut un E / A de 1,7 (1,2-2,0) față de 1,1 (0,8-2,6) în grupul de studiu (p <0,05, CI = 95%). Din cei 23 de pacienți din grupul de studiu 5 au avut funcție diastolică normală, 14 au avut tulburări de relaxare și 4 au avut tulburare restrictivă.

Disfuncția diastolică a fost corelată negativ cu valorile presiunii arteriale sistolice (R2 = -0,432, p = 0,038), supraîncărcarea volumului (R2 = -0,42, p = 0,005) și epoca dializei (R2 = -0,487, p = 0,027).

Tabelul 2- Corelațiile maselor ventriculare stângi

Figura 1: Masa ventriculară stângă și tensiunea arterială sistolică la băieți. Aproape

corelație pozitivă liniară

MASĂ VENTRICULARĂ STÂNGA g/m – Băieți

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Presiune sistolica a sangelui

Figura 2: Masa ventriculară stângă și tensiunea arterială sistolică la fete.

Aproape corelație pozitivă liniară

20

0 50 100 150 200

Figura 3: Corelația dintre suprasarcina volumului și tensiunea arterială sistolică

160

140

120

100

Volemic Overload

80

60

40

20

0

0 0,50 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

Figura 4. Corelația tensiunii arteriale sistolice și E/A

Tensiunea arterială este un factor important și trebuie să luăm în considerare acest lucru

Tabelul 3: Corelațiile funcției diastolice

Endocrin

i. Vârsta Osoasă

Copilăria și adolescența reprezintă un moment crucial pentru dezvoltarea unui sistem scheletic și vascular sănătoase; modificările în modelarea oaselor / remodelarea sau biologia vasculară la tineri poartă consecințe care afectează grav calitatea vieții, precum și durata vieții. În copilărie, boala cronică de rinichi (CKD) determină reglarea dezordonată a metabolismului mineral, cu modificări ulterioare în modelarea oaselor, remodelarea și creșterea. Aceste modificări apar la începutul CKD și sunt însoțite de dezvoltarea calcificărilor cardiovasculare. Deoarece eșecul de creștere și statutul scurt sunt evidente din punct de vedere clinic și se referă la pacienți, familii și medici, optimizarea creșterii și înălțimea finală a adulților a fost un punct central al managementului CKD la copii timp de decenii. Mai recent, însă, o conștientizare crescândă că, calcificările cardiovasculare însoțesc CKD, că boala cardiovasculară este principala cauză a mortalității atât la adulți, cât și la copiii cu afecțiuni renale, că un nou hormon, FGF23, poate fi implicat în progresia sa și că terapiile pentru a trata consecințele scheletice ale CKD afectează progresia patologiei vasculare, a condus la o reclasificare a bolii minerale, scheletice și vasculare asociate cu insuficiența renală progresivă. Împreună, aceste modificări sunt denumite "CKD Mineral and Bone Disorder" ("CKD-MBD").

CKD-MBD este definită ca o tulburare sistemică a metabolismului mineral și osos datorată CKD care se manifestă prin una sau o combinație dintre următoarele:

1) anomalii ale metabolismului calciului, fosforului, PTH sau vitaminei D,

2) anomaliile histologie osoasă, creștere liniară sau rezistență și

3) calcificarea vasculară sau a altor tipuri de țesuturi moi.

"Osteodystrofia renală" este termenul specific folosit pentru a descrie patologia osului care apare ca o complicație a CKD și este, prin urmare, un aspect al CKD-MBD. În timp ce evaluarea definitivă a osteodistrofiei renale necesită o biopsie osoasă, această procedură nu este efectuată în mod obișnuit în cadrul clinic. Totuși, histomorfometria osoasă continuă să fie standardul de aur pentru evaluarea a trei aspecte esențiale ale histologiei osoase: cifra de afaceri, mineralizarea și volumul.

Datorită noilor concepte și definiții ale modificărilor minerale și osoase asociate cu CKD, această analiză descrie înțelegerea actuală a metabolismului anormal al osului și mineralelor, strategiile actuale de tratament și impactul acestora asupra diferitelor aspecte ale acestei tulburări. Prin mecanismele de semnalizare între os, rinichi și glandele paratiroidiene, modificările funcției renale conduc la modificări ale valorilor biochimice serice și ale bolilor scheletale și vasculare progresive. La începutul CKD, într-un moment în care valorile serice ale calciului și fosforului sunt încă în limitele normale, sunt evidente modificările în osul circulant și hormonii minerali. În stadiile CKD 2-3, nivelele de FGF23 cresc pentru a îmbunătăți excreția fosfatului urinar. Aceste valori crescute suprimă de asemenea hidroxilaza 1-alfa renală, rezultând valori reduse ale valorii PTH 1,25 (OH) 2vitamină D (calcitriol, 1,25 (OH) 2D) și, ulterior, creșterea nivelurilor de PTH. În cazul CKD avansat, totuși, creșterea nivelurilor de PTH provoacă o eliberare de calciu și fosfor din oase și, în cazul în care mecanismele compensatorii nu reușesc, rata de filtrare glomerulară severă (GFR) duce la reținerea fosfatului care în sine suprimă în mod direct activitatea 1α-hidroxilazei.

În hipocalcemia târzie, hipocalcemia (de la scăderea absorbției intestinale a calciului mediată de scăderea valorilor calcitriolului), hiperfosfatemia și valori scăzute de 1,25 (OH) 2D circulante combină pentru a stimula secreția de PTH, acționând astfel ca factori suplimentari în dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar 2 ° HPT) (4). Încă de la stadiul 2 CKD (GFR între 60 și 90 ml / 1,73 m2 / min), nivelele de circulație ale FGF23 încep să crească la adulți și copii (5-7), probabil datorită unei combinații de factori, incluzând încărcarea fosforului cronic, scăderea excreției renale și creșterea producției de FGF23 a osteocitelor. Creșterile precoce ale FGF23, apărute în timp ce nivelurile de circulație a calciului, fosforului, PTH și 1,25 (OH) 2D sunt în limitele normale, poate fi primul semn al funcției osteocitelor modificate la CKD la copii și adolescenți. Valorile serice ale FGF-23 cresc pe măsură ce CKD progresează și sunt semnificativ crescute la persoanele cu boală renală în stadiu terminal. Efectele creșterii nivelurilor de FGF23 asupra metabolismului ionilor minerali sunt multiple și includ inducerea excreției de fosfat renal prin reducerea nivelelor de expresie ale cotransferanților fosfați dependenți de sodiu pe bază de sodiu, NaPi2a și NaPi2c și suprimarea nivelelor circulante de 1,25 (OH) 2D prin inhibând activitatea 1a-hidroxilazei renale și simulând 24-hidroxilaza – enzima responsabilă de metabolismul 1,25 (OH) 2D biologic activ. FGF23 poate, de asemenea, să regleze secreția de PTH; experimentele in vitro și in vivo indică faptul că FGF23, prin activarea căilor MAPK în glanda paratiroidiană, suprimă, de asemenea, direct eliberarea PTH, independent de acțiunea FGF23 asupra metabolismului vitaminei.

În CKD, scăderea 1,25 (OH) 2D circulantă, rezultată dintr-o combinație de niveluri crescute de FGF23 și scăderea masei renale, contribuie la hipoplazia 2 ° HPT și a glandei paratiroidiene în mai multe moduri: prin scăderea absorbției intestinale a calciului, și funcția și, prin urmare, lipsa supresiei genei PTH și exprimarea receptorului de sensibilizare a calciului (CaSR) redusă. Într-adevăr, 1,25 (OH) 2D a demonstrat că suprimă transcripția genei PTH, atât in vitro (cultura de celule paratiroide bovine) in vivo (șobolani intacți). În mod similar, deficitul de 25 (OH) vitamină D (25 (OH) D), care este predominant la pacienții cu CKD datorită expunerii scăzute în aer liber (expunerea la soare); Restricțiile alimentare CKD (în special a produselor lactate) (18), au redus sinteza cutanată a vitaminei D3 ca răspuns la lumina soarelui în comparație cu persoanele cu funcție renală normală, proteinurie și catabolism crescut prin creșterea activității 24-hidroxilazei contribuie de asemenea la dezvoltarea a 2 ° HPT – atât direct, cât și prin limitarea substratului pentru formarea lui 1,25 (OH) 2D. Dovezi recente demonstrează că 1α-hidroxilaza este prezentă în glandele paratiroide; Astfel, 25 (OH) D este transformat nu numai în rinichi, ci și în interiorul glandei până la 1,25 (OH) 2 D3, suprimând PTH (21). Administrarea 25 (OH) D suprimă sinteza PTH chiar atunci când inhibă glanda paratiroidă 1α-hidroxilază, indicând faptul că 25 (OH) D poate contribui la supresia PTH, independent de conversia sa la 1,25 (OH) 2D3. Într-adevăr, suplimentarea cu ergocalciferol s-a dovedit a scădea nivelul PTH seric la pacienții cu CKD și a întârzia apariția a 2 ° HPT la copiii cu CKD pre-dializă.

Retenția de fosfor și hiperfosfatemia sunt, de asemenea, factori importanți în patogeneza 2 ° HPT, dar numai în stadiile tardive ale CKD. Dezvoltarea a 2 ° HPT este prevenită la animale experimentale cu CKD atunci când aportul de fosfor al dietei este redus proporțional cu GFR. Restricția de fosfat dietetic poate reduce, de asemenea, nivelurile de PTH serice crescute anterior la pacienții cu insuficiență renală moderată. Reținerea fosforului și hiperfosfatemia promovează direct și indirect secreția de PTH. Hiperfosfatemia reduce concentrațiile de calciu ionizate în sânge ca complex de ioni de calciu liber cu exces de fosfat anorganic; hipocalcemia care apare stimulează eliberarea de PTH. Fosforul sporește, de asemenea, secreția FGF23, afectând astfel activitatea 1a-hidroxilazei renale, care diminuează conversia 25 (OH) D la 1,25 (OH) 2D3. În cele din urmă, fosforul poate spori direct sinteza PTH prin scăderea fosfolipazei citosolice A2 (în mod normal crescută prin activarea CaSR), conducând la o scădere a producției de acid arahidonic cu o creștere ulterioară a secreției de PTH. Hipofosfatemia scade, de asemenea, stabilitatea transcripției ARNm de la ARN in vitro, sugerând că fosforul însuși afectează nivelurile serice ale PTH, probabil prin creșterea stabilității transcripției mRNA de PTH.

În cele din urmă, modificările expresiei CaSR a glandei paratiroidiene apar de asemenea la 2 ° HPT și pot, la rândul lor, să contribuie la hiperplazia glandei paratiroidiene. CaSR este un receptor transmembranar transmembranar G legat la receptor cu un terminal N-terminal extracelular, care leagă aminoacizii acide și cationii divalenți. Nivelele scăzute de calciu extracelular determină scăderea legării calciului la receptor, relaxarea conformațională a receptorului și o creștere rezultată a secreției de PTH, în timp ce activarea receptorului cu niveluri ridicate de calciu seric scade secreția de PTH. Expresia CaSR este redusă cu 30% până la 70%, după cum se consideră prin metode imunohistochimice în țesutul paratiroidian hiperplatic obținut de la subiecții umani cu insuficiență renală. Transcripția genei CaSR este reglată de vitamina D prin două elemente distincte de răspuns ale vitaminei D în regiunea promotorului genei; astfel, modificările metabolismului vitaminei D în insuficiența renală ar putea determina modificări ale senzației de calciu de către glandele paratiroide, iar vitamina D poate acționa în amonte de CaSR în prevenirea hiperplaziei celulelor paratiroide (35). Expresia și activitatea scăzută a CaSR au fost legate de scăderea capacității de răspuns la secreția de PTH din cauza modificării concentrațiilor de calciu (36). Această scădere a expresiei CaSR are ca rezultat o insensibilitate la nivelurile de calciu seric, cu o secreție necontrolată de PTH ulterior. Creșterea stimulării CaSR prin calcimimetice a demonstrat scăderea proliferării celulelor PTH, implicând CaSR ca regulator al proliferării celulare, precum și secreția de PTH (37).

Creșterea în înălțime

Deficitul de creștere severă este foarte răspândit în rândul copiilor cu boală renală cronică (CKD), care apare în 35% din această populație înainte de a ajunge la boala renală în stadiul final. Dincolo de confruntarea cu provocările grave psihosociale și medicale, copiii cu CKD complicați de eșecul de creștere severă suferă de mortalitate excesivă. Mai exact, copiii care inițiază dializă cu înălțime <1-a percentilă pentru sex și vârstă au avut un risc de deces de două ori mai mare decât copiii cu înălțime conservată, subliniind importanța optimizării îngrijirii generale și, la rândul ei, creșterea în primele etape ale CKD. Etiologia insuficienței creșterii la CKD este multifactorială și include vârsta la debutul CKD, funcția renală reziduală, tulburările metabolice, osteodistrofia renală și anomalii ale axei factorului de creștere similar celui al insulinei de creștere. Se demonstrează siguranța și eficacitatea hormonului de creștere recombinant (rhGH) la copiii cu insuficiență de creștere asociată cu CKD și, în ciuda disponibilității ghidurilor de tratament, rhGH rămâne subutilizat în această populație . Scopul principal a fost acela de a descrie și de a identifica corelațiile clinice ale caracteristicilor de creștere (înălțime, greutate și indice de masă corporală) într-o cohorta mare de copii cu CKD ușoară până la moderată.

Înălțimea și greutatea s-au determinat ca medie a două măsurători independente prin stadiometru și scară în picioare. Vârsta-sex- înălțime, greutate și indicele de masă corporală (vârsta BMI) scoruri de deviație standard (SDS) au fost calculate folosind diagrame de creștere CDC cu date normative din România; SDS indică numărul abaterilor standard ale participanților (SDS pozitiv) sau sub SDS (negativ SDS), valoarea medie estimată pentru vârsta și sexul lor. Orientările actuale ale practicii clinice recomandă faptul că IMC este exprimat în raport cu vârsta înălțime la copiii cu CKD. În consecință, SDI în funcție de vârstă (BMI) (vârsta înălțime-înălțime) SDS a fost, de asemenea, calculată utilizând vârsta la care înălțimea observată a copilului ar fi la înălțimea percentilei 50. Pentru copiii cu deficiențe de înălțime, vârsta înălțimii va fi mai mică decât vârsta cronologică reală și, prin urmare, are tendința de a obține SDS cu vârsta înălțimii IMC mai mare decât SDS vârstă în funcție de IMC, în special la copiii cu vârste mai mari de 5 ani. Deoarece CDC furnizează vârste ale înălțimii pentru copii cu vârste cuprinse între 24 și 240 de luni, la calculul scorurilor SDS în funcție de vârsta înălțimii, am exclude 4 de băieți și 2 de fete care au o înălțime sub mediana pentru un copil de 2 ani sau deasupra medianei de 20 ani pentru genul lor. Stadiul pubertal (Tanner) a fost obținut prin evaluarea de către medic. Diagnosticul CKD de bază a fost determinat de nefrolog; durata bolii a fost obținută prin raportul parental. Disparitia plasmei de iohexol (GE Healthcare, Amersham Division, Princeton NJ) a fost utilizată pentru a măsura GFR (iGFR). Biocarbonatul de ser (CO2), fosfatul și albumina au fost măsurate central folosind o metodă enzimatică pe analizorul Bayer Advia 2400. Inflamația a fost evaluată central prin intermediul proteinei C reactive la scară largă (CRP). Cantitatea de sânge a fost măsurat local.

Din cei 23 de copii înscriși, SDS de înălțime de referință nu a fost disponibilă la 4 (2%) copii, iar la un copil (<1%) a lipsit SDS. În aceste cazuri, am folosit SDS înălțime și greutate din următoarea vizită disponibilă. Mai mult, valoarea inițială a IGFR nu a putut fi determinată la 16 (8%) copii; în aceste cazuri, am folosit ecuații publicate pentru a estima GFR. Această analiză include 22 de copii (95%) care aveau date disponibile pentru GFR, SDS în înălțime și SDS în greutate. Analizele noastre primare privind markerii de laborator au inclus un total de 22 (94%) copii care aveau date complete despre CO2, hemoglobină, albumină și fosfat. Datele privind indicatorii de laborator la a doua vizită au fost folosiți în locul datelor lipsă la vizita de bază la 4 (15% din 23) copii. Deoarece CRP a fost disponibil doar la 59% dintre participanți, nu am inclus-o în analizele multivariate primare.

Diferențele generale între două grupe (> 2 grupe) în ceea ce privește valorile mediane ale caracteristicilor continue au fost evaluate utilizând testele sumare rank Wilcoxon (teste Kruskal-Wallis). Asocierea globală între variabilele categorice a fost evaluată utilizând fie testele Pearson X2, fie testele Fisher Exact. Tendințele privind înălțimea și greutatea mediană în funcție de vârstă și sexul în funcție de vârstă au fost evaluate utilizând testul Jonckheere-Terpstra. Regresia liniară a fost utilizată pentru a cuantifica asocierea dintre înălțimea și greutatea specifică sexului în funcție de vârstă și greutatea SDS și GFR în patru straturi de diagnoză sex-CKD. Modelele de regresie liniară multivariabilă au fost utilizate pentru a cuantifica relația dintre vârsta și sexul în funcție de înălțimea și greutatea specifică de sex pe care SDS le-a avut cu markerii de laborator de CO2, hemoglobină, albumină și fosfat în timp ce controlează sexul, diagnosticul CKD, utilizarea hormonului de creștere recombinant și GFR. Clasificările markerilor de laborator s-au bazat pe valori relevante din punct de vedere clinic. Valorile P ale celor două părți <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Caracteristicile demografice și clinice ale celor 22 de copii sunt prezentate în Tabelul 4. Populația studiului a avut o vârstă medie de 11,0 ani; 63% erau băieți. GFR inițial median a fost de 49,9 mL / min / 1,73m2 (interval interquartil [IQR]: 36,8 la 66,9). Afecțiunile non-glomerulare au reprezentat 75% din diagnosticele de bază, iar procentul de viață cu CKD a fost mai mare la copiii cu CKD non-glomerular (median 99%) comparativ cu copiii cu glomerul CKD (mediană de 30%). În comparație cu datele normative de la copiii care trăiesc în România, participanții au fost substanțial mai scurți (SDS median vârstă-sex SDS = -0,55; IQR: -1,35, 0,19); 12% au prezentat o statură scurtă severă (SDS înălțime specifică vârstei sexuale ≤ -1,88 [al treilea percentil]). Înălțimile parentale ale copiilor au fost comparabile cu înălțimile parentale în NHANES (înălțimea maternă a fost 163,9 cm (IQR: 158,8 până la 167,5 cm) și 163,3 cm în NHANES, înălțimea paternă a fost 176,5 cm (IQR: 171,9 până la 180,4 cm ) și 177,3 cm în NHANES). Cu toate că au fost mai scurți, participanții aveau în medie greutăți normale pentru vârsta și sexul lor (SDS mediană vârstă-specifică SDS = 0,03, IQR: -0,82, 0,97), având ca rezultat creșterea vârstei IMC (median SDS = 0,46, IQR: , 1,33); 15% au fost supraponderali (percentila BMI-vârstă ≥85 până la <95) și 18% au fost obezi (percentila BMI-vârstă ≥95). Bazat pe vârsta înălțime a IMC (SDS median = 0,56, IQR: -0,19, 1,43), 17% și 20% erau supraponderali și, respectiv, obezi. Edemul a fost prezent la 8 (1%) copii cu boală non-glomerulară și la 23 (11%) dintre cei cu boală glomerulară (P <0,001).

Tabelul 4: caracteristici de bază, n = 23

Vârsta-sex-înălțime specifică și greutate SDS după sex și vârstă

Statisticile pentru înălțimea specifică sexului în funcție de vârstă SDS după sex și opt straturi de vârstă sunt afișate în Tabelul 5. În general, fetele (SDS înălțime mediană: -0,68, IQR: -1,46 până la 0,13) au avut un deficit de înălțime mai mare decât băieții (mediană: -0,49, IQR: -1,30 până la 0,24), deși diferența nu a fost statistic semnificativă (P = 0,065). Masculii <5 ani aveau un deficit de înălțime semnificativ mai mare decât cei ≥5 ani (înălțimea mediană SDS = -0,71 vs -0,44; P = 0,029). Dintre fete, nu a existat nici o tendință în straturile de vârstă.

Tabelul 5: Intervalul median și inter-cuartil al vârstei de bază în funcție de vârstă SDS după sex și a opt straturi diferite de vârstă în rândul participanților la studiu de 23

Tabelul 6 prezintă statistici descriptive pentru SDS în funcție de sex și vârstă. În general, masculii (median: 0,06, IQR: -0,78 până la 0,95) și femele (mediană: -0,06, IQR: -0,92 până la 0,97) au avut SDS cu greutate similară; ele diferă semnificativ numai între 9 și <11 ani. SDS cu greutate mai mare a fost asociată cu vârste mai mari atât la bărbați (Ptrend <0,001) cât și la femei (Ptrend <0,001).

Tabelul 6: Intervalul median și inter-cuartil de greutate specifică vârstei în funcție de vârstă SDS pe sexe și opt straturi diferite de vârstă în rândul celor 23 de participanți la studiu

Vârsta-sex-înălțime specific SDS prin diagnosticul primar CKD și funcția renală

În comparație cu copiii cu CKD non-glomerular, SDS înălțimii SDS medii la copii cu CKD glomerular a indicat un deficit semnificativ mai mic (-0,33 vs -0,62; P = 0,003). Media de înălțime specifică sexului și vârstei SDS a fetelor cu boală glomerulară (-0,25, IQR: -1,06 până la 0,58), băieți cu boală glomerulară (-0,49, IQR: -1,14 până la 0,35) și băieți cu boală non- 0,49, IQR: -1,33 până la 0,22) au fost similare (P = 0,150). Înălțimea SDS a fetelor cu CKD non-glomerular (-0,83, IQR: -1,62 până la -0,02) a fost semnificativ mai mică decât celelalte trei grupuri (P <0,001).

Având în vedere creșterea înregistrată în rândul copiilor cu CKD non-glomerular, în special a fetelor din cadrul acestui grup, am analizat relația dintre GFR și SDS de înălțime specifică sexului, atât prin diagnosticarea CKD, cât și prin sex. Dintre cei cu CKD glomerular, fiecare 10 ml / min la o scădere a GFR de 1,73 m2 a fost asociată cu o SDS de înălțime specifică 0.12 (95% CI: 0,04-0,20) la 5 băieți și 0,16 (95% IC: 0,07 până la 0,26) SDS înălțime specifică în funcție de vârstă la 3 fete. Similar, la 8 băieți și 5 fete cu CKD non-glomerular, o scădere a GFR de 10 ml / min la 1,73 m2 a fost asociată cu o scădere medie a înălțimii SDS de 0,14 (IC 95%: 0,09 până la 0,19) și 0,12 SDS 95% CI: 0,05 până la 0,20). Prin urmare, efectul GFR asupra SDS în înălțime specifică sexului de vârstă a fost similar în toate cele patru straturi de diagnostic sex-CKD.

Greutatea și IMC SDS după diagnosticul primar CKD și funcția renală

În comparație cu copiii cu CKD non-glomerular, media mediană a vârstei sexuale specifice SDS a copiilor cu CKD glomerular a fost semnificativ mai mare (0,53 față de -0,13; P <0,001); această relație a fost observată la ambii băieți (0,24 față de -0,05, P <0,001) și la fete (0,63 față de -0,32, P <0,001). Exprimate ca BMI-vârstă, 18% dintre copiii cu CKD glomerular au fost supraponderali și 27% au fost obezi (SDS median = 0,91, IQR: -0,10, 1,73), ambele mai mari decât procentele corespunzătoare observate la copiii cu CKD non- % supraponderal și 15% obezi, SDS median = 0,31, IQR: -0,41, 1,19). Exprimate ca vârstă înălțimea IMC, 17% și 29% dintre copiii cu CKD glomerular (SDS median = 0,88, IQR: 0,18, 1,76) și 16% și 16% copii cu CKD non-glomerular (median SDS = : -0,26, 1,29) au fost supraponderali și, respectiv, obezi. Având în vedere tendința de creștere a greutății SDS cu vârstă înaintată în această grupă și modificările preconizate ale compoziției corporale în copilărie (IMC în scădere după naștere și, în general, în creștere după vârsta de 5 ani), am examinat vârsta înălțimii BMI a copiilor> 5 ani ; 18% și 29% dintre copiii cu CKD glomerular (N = 174, median SDS = 0,88, IQR: 0,18, 1,76) și 17% și 18% : -0,25, 1,37) au fost supraponderali și, respectiv, obezi.

Am analizat relația dintre GFR și SDS cu greutate specifică sexului, atât prin diagnosticarea CKD, cât și prin sex. Fiecare scădere a GFR de 10 ml / min / 1,73 m2 a fost asociată cu SDS în greutate mai scăzută la bărbați (0,09 SDS inferior; CI 95%: -0,01 până la 0,20) și femele (0,15 SDS inferior; 95% CI: 0,04 până la 0,27) CKD, precum și la bărbați (0,13 SDS inferiori, CI 95%: 0,07 până la 0,19) și femele (0,13 SDS inferior; 95% CI: 0,05 până la 0,22) cu CKD non-glomerular. Nu a existat o modificare semnificativă a efectului etiologiei sau sexului CKD asupra relației dintre GFR și SDS în greutate.

Utilizarea rhGH, steroizilor și alimentației enterale

Nouă procente din întreaga cohortă și 23% dintre copiii cu statură severă mică (<al treilea percentil pentru înălțime) au fost prescrise rhGH. În rândul copiilor cu boală non-glomerulară, procentul de fete (11%) și băieți (11%), prescris de rhGH, a fost similar. De asemenea, procentul fetelor (4%) și al băieților (3%) cu CKD glomerular cărora li s-a recomandat rhGH a fost similar. În comparație cu copiii cu boală glomerulară, copiii cu CKD non-glomerular au fost semnificativ mai predispuși la rhGH (P <0,001). Din copiii cu statură severă redusă, rhGH procentul prescris a fost similar între fete (23%) și băieți (24%). În plus, procentul copiilor cu rhGH prescris cu statură redusă, a fost similar în cazul grupurilor glomerulare și non-glomerulare, indiferent de sex (P = 0,569).

În termen de 30 de zile de la vizita de bază, steroizii prescrisi au fost administrați la 27% dintre copiii cu CKD glomerular comparativ cu 1% dintre copiii cu diagnostice non-glomerulare (P <0,001). Dintre cei cu CKD glomerular, SDS în înălțime mediană a copiilor cărora le-au fost steroizi prescriși zilnic (-0,28, IQR: -0,69, 0,90; N = 29), mai puțin decât zilnic (-0,11, IQR: -1,06, 0,51; ), iar steroizii prescrisi (-0,46, IQR: -1,18, 0,24; N = 148) au fost similare (P = 0,348). SDS în greutate mediană în rândul copiilor glomerulari care au luat steroizi prescriși zilnic, mai puțin decât zilnic și steroizi prescrisi, a fost 1,07 (IQR: 0,04, 2,23), 1,18 (IQR: 0,19, 2,10) și 0,28 (IQR: , respectiv. Copiii gliomeri care au luat steroizi prescriși, zilnic sau mai puțin decât zilnic, aveau greutăți semnificativ mai mari decât copiii cărora nu li s-au prescris steroizi (P = 0,007).

Patru procente din cohorta au fost furnizate hrănire enterală la momentul inițial și nu a existat o diferență semnificativă în hrănirea enterală prin diagnostic sau sex. În mod surprinzător, dintre copiii care au primit hrană enterală, doar 17% aveau vârsta sub 3 ani, iar 31% erau sub 5 ani. Cei care primesc hrană enterală au avut deficite semnificativ mai mari atât în ​​înălțime (p <0,001) cât și în greutate (p <0,001) SDS. În mod specific, copiii din furajul enteral au avut înălțime mediană și greutate SDS de -1,34 (-2,00, -0,44) și, respectiv, -0,86 (-2,06, 0,22), în timp ce copiii care nu primeau hrană enterală aveau o înălțime și o greutate medie SDS de – 0,52 (-1,31, 0,23) și respectiv 0,05 (-0,77, 0,98).

Vârsta și sexul, înălțime și greutate specific SDS și parametrii de laborator

Utilizând două modele de regresie liniară multivariată, am cuantificat relația pe care SDS cu înălțime specifică sexului în vîrstă SDS și greutatea SDS a avut cu CO2 seric, hemoglobină, albumină și fosfat controlând sexul, diagnosticul CKD, utilizarea rhGH și GFR (Tabelul 7) . Caracteristicile de bază ale creșterii au fost mai slabe la copiii cu acidoză metabolică. În mod specific, copiii cu CO2 seric <18 mEq / L au SDS în înălțime și greutate care au fost în medie de 0,67 (IÎ 95%: 0,31 până la 1,03) și 0,40 mai mici (95% CI: -0,02 până la 0,81) CO2 ≥ 22 mEq / l. Copiii cu CO2 seric <18 mEq / L au avut un SDS de înălțime medie care a fost semnificativ mai mic decât copiii cu CO2 ≥ 18 până la <22 mEq / L (p = 0,006), dar nu a existat o diferență semnificativă în greutate. Anemia, albumina serică scăzută și fosfatul seric crescut nu au fost semnificativ asociate cu înălțimea sau greutatea SDS. În două analize multivariate care au inclus CRP și toate variabilele incluse în tabelul 8, printre cei 15 copii cu date CRP, nu am găsit diferențe semnificative în înălțimea și greutatea SDS la copiii cu CRP> 10mg / L comparativ cu copiii cu CRP ≤10 mg / l (interval normal). Doar 1% din cohorta a avut hiponatremie (ser de Na <135 mEq / L) și, prin urmare, nu a fost inclus serul de sodiu în această analiză.

Tabelul 8: Relații de bază multivariate în funcție de înălțimea și greutatea specifică sexului la vârstă SDS cu dioxid de carbon, hemoglobină, albumină și fosfat la 21 de copii; controlul sexului, diagnosticul CKD, utilizarea hormonului de creștere recombinant uman și GFR.

Nivelurile ridicate ale fosfatului sunt bazate pe vârstă după cum urmează:

• vârste cuprinse între 1 și 5 ani:> 6,5 mg / dl

• vârsta între 6 și 12 ani:> 5,8 mg / dl

• vârsta cuprinsă între 13 și 20 de ani:> 4,5 mg / dl

Populația cu pacienți cu CKiD este deosebit de bine studiată cu GFR măsurată, cu o evaluare exactă a înălțimii și greutății și cu evaluări metabolice regulate. Ca atare, ei au oferit posibilitatea de a extinde datele referitoare la creșterea la pacienții cu CKD care au fost publicate anterior. Douăsprezece la sută din copiii din această analiză aveau o statură scurtă severă la momentul vizitei inițiale. Deși alarmantă, aceasta se compară favorabil cu creșterea liniară a copiilor înscriși în registrul de insuficiență renală cronică NAPRTCS în deceniul premergător lunii ianuarie, când 31% dintre copiii cu GFR> 25 ml / min / 1,73 m2 au avut o înălțime SDS <-1,88.

Studiile anterioare au identificat copiii cu CKD în timpul copilariei și copilariei timpurii pentru a fi deosebit de vulnerabili la eșecul de creștere și un studiu recent a demonstrat că anomaliile istorice ale nașterii sunt asociate cu o creștere mai redusă la copiii cu boală atât glomerulară, cât și non-glomerulară. În cohorta CKiD, copiii cu boală non-glomerulară, care cuprindeau tulburări congenitale ale tractului genito-urinar, aveau SDS în înălțime și greutate mai scăzută decât copiii cu boală glomerulară; acest rezultat reflectă probabil durata mai lungă a bolii cu care se confruntă copiii cu boală non-glomerulară. Vârsta mai mare a fost asociată cu rezultate înalte îmbunătățite în rândul băieților, dar nu printre fete. De fapt, deși genul nu a fost asociat anterior cu rezultate mai bune de creștere, rezultatele noastre au identificat genul ca fiind un corelativ important al creșterii de bază; fetele cu boală non-glomerulară s-au dovedit a fi cele mai grav afectate în ceea ce privește creșterea liniară. Diferența generală de statură observată între copiii cu CKD glomerular și non-glomerular a fost, de fapt, datorită deficitului mai mare de statură a fetelor cu CKD non-glomerular. Factorii asociați cu rezultate înălțimi mai mici la aceste fete sunt neclare. Fetele cu CKD non-glomerular și cu statură sever scurtă nu au prezentat o prevalență mai mare a acidozei metabolice moderate până la sever sau un procent mai scăzut de rhGH prescris decât alți copii cu statură severă scurtă; deoarece doar 12% din cohorta avea o statura scurta, era dificil sa se explice mai bine aceste descoperiri nule. Deși procentul de fete și băieți cu boală non-glomerulară precizat rhGH a fost similar, aderarea dintre aceste fete poate fi fost mai mică dat fiind acceptarea societală și satisfacția subiectivă potențială a staturii mai scurte în rândul fetelor. Când aderarea la rhGH a fost examinată la copiii cu tulburări de creștere asociate în principal non-CKD (<% 5 cu CKD), s-a constatat că aderența a fost semnificativ mai bună la băieți într-un studiu, dar nu este diferit în rândul băieților. Este de remarcat faptul că înălțimea băieților cu boală non-glomerulară a fost comparabilă cu cea a copiilor cu boală glomerulară, în ciuda duratei semnificativ mai lungă a bolii cu care se confruntă acești băieți. Această constatare poate fi, în parte, atribuită unui procent mai mare de băieți cu boală non-glomerulară rhGH (11%) comparativ cu copii cu boală glomerulară (3-4%).

În concordanță cu studiile anterioare, rezultatele noastre demonstrează nivelul funcției renale estimate a fi o variabilă independentă importantă corelată cu rezultatele creșterii la copiii cu CKD. Ceea ce nu a fost publicat anterior este constatarea noastră că, pentru fiecare scădere a GFR de 10 / mL / min / 1,73m2, a existat o scădere medie de 0,14 SDS în înălțime pentru cohorta globală (și o scădere medie de 0,12 SDS după excluderea celor care au fost prescrise rhGH); cuantificarea acestei asociații va fi studiată longitudinal în cohortă..

O analiză recentă a cohortei a identificat participanții cu CKD ușoară și moderată pentru a prezenta un risc crescut pentru o varietate de anomalii de laborator, inclusiv acidoza metabolică. Dintre copiii cu funcție renală normală și acidoză tubulară renală, acidoza metabolică a fost asociată în mod clar cu retardarea creșterii, care sa îmbunătățit cu ajutorul terapiei cu alcalii. Actuala orientare a inițiativei privind calitatea rezultatelor din rinichi, bazată pe rezultate renale, recomandă furnizarea suplimentării alcaline pentru a menține concentrația plasmatică a serului ≥ 20 mEq / L la copiii cu vârsta mai mică de doi ani și ≥ 22 mEq / L la copiii cu vârste mai mari de doi ani. Analiza multivariată a bazei de date nu a evidențiat o asociere între acidoza metabolică și întârzierea severă de creștere. Dimpotrivă, deși acidoza metabolică ușoară (CO2 ≥ 18 până la <22 mEq / L) nu a fost asociată cu o creștere mai accentuată, acidoza metabolică moderată până la severă (CO2 <18 mEq / L) a fost asociată cu SDS înălțimea semnificativ mai scăzută. Asocierea acidozelor metabolice și a rezultatelor mai înalte ale înălțimii găsite în cohortă, dar nu în NAPRTCs, se datorează diferențelor în analiza datelor, în special în ceea ce privește rezultatul înălțimii ales. Studiul NAPRTC a evaluat asocierea acidozelor metabolice și a stării de scurtă durată (SDS înălțime <-1,88), rezultatul fiind binar, în timp ce analiza noastră a evaluat efectul acidozei metabolice asupra SDS în înălțime tratat ca un rezultat continuu. În mod remarcabil, la două treimi din copiii care au prezentat în această analiză concentrații serice de CO2 <18 mEq / L nu au fost prescrise suplimente alcaline. Datele noastre ar prezice beneficii semnificative de creștere a acestei terapii ieftine și ușor administrate. Deși gradele mai ușoare de acidoză metabolică nu au fost asociate cu diferențe semnificative în creșterea inițială, trebuie luate în considerare potențialul pentru alte consecințe negative ale acidozei metabolice, incluzând boala osoasă și scăderea progresivă a funcției renale. Este de remarcat faptul că 77% dintre copiii cu CKiD cu statură severă scurtă nu le-au fost prescrise rhGH la vizita de bază, în ciuda studiilor care demonstrează eficacitatea, disponibilitatea ghidurilor publicate și tratamentul care a fost oferit la nivel academic centrelor medicale. Un studiu multicentric anterior al copiilor cu CKD și înălțimea sub percentila 5 a demonstrat că băieții erau de două ori mai susceptibili decât fetele care urmau să fie tratați cu rhGH, în timp ce în cohorta noastră a fost prescrisă o proporție egală de fete și băieți cu statură severă scurtă rhGH. Obstacolele legate de utilizarea rhGH includ factorii medicali și psiho-sociali cu hiperparatiroidii secundare, refuzul familial și neconformitatea fiind printre cele mai frecvent raportate. Autoadresa neaderenta la rhGH, definita prin lipsa a cel putin o doza in 7 zile, a fost de 25% in randul cohortei. În plus, provocările obținerii aprobării de asigurare și anticiparea transplantului preventiv pot avea ca rezultat întârzierea sau eșecul semnificativ al inițierii terapiei cu rhGH. Un studiu recent a demonstrat că creșterile în înălțime și utilizarea rhGH sunt asociate cu îmbunătățiri semnificative în funcționarea fizică și socială a copiilor cu CKD raportate de părinți, iar aceste rezultate pot facilita acceptarea de către părinți a acestei terapii. Analiza modelelor de practică a nefrologilor pediatrici referitoare la evaluarea și tratamentul întârzierilor de creștere este în prezent efectuată și poate identifica oportunități de creștere a utilizării adecvate a rhGH.

Anemia a fost asociată cu o statură mai scurtă la copiii cu CKD, deși datele sunt limitate și controversate. Datele obținute de la cohorta noastră de pacienți nu au evidențiat o asociere între anemie și creșterea slabă, în mare parte negând orice altă analiză a unei astfel de corelații la pacienții cu anemie ușoară. În concordanță cu alte rapoarte, analiza multivariată a albuminei serice, a fosfatului și a CRP nu a evidențiat nici o asociere cu rezultatele de creștere de bază în cohortă.

În raport cu deficitele de statură, ponderea copiilor participanți a fost în general păstrată, o concluzie conformă cu rapoartele anterioare care descriu rezultatele creșterii la copiii cu CKD. Această analiză a identificat greutatea pentru a fi semnificativ asociată cu diagnosticul CKD subiacente, prin care SDS în greutate mediană a copiilor cu CKD glomerular a fost mai mare decât era de așteptat pentru vârsta și sexul lor și semnificativ mai mare decât SDS în greutate pentru copiii cu boală non-glomerulară. Efectul disproporționat asupra parametrilor de creștere a fost asociat cu o prevalență ridicată a vârstei ridicate a IMC, un factor de risc cunoscut pentru bolile cardiovasculare și a bolii renale în stadiu terminal. Treizeci și trei la sută din cohortă a fost supraponderală sau obeză, similară prevalenței raportate la copii și adolescenți în populația generală, iar aproape jumătate dintre copiii cu boală glomerulară au fost supraponderali (18%) sau obezi ( 27%). IMC variază în funcție de vârstă și statusul pubertal, crescând la copii normali după vârsta de cinci ani datorită modificărilor în compoziția și proporțiile corpului. Copiii cu CKD sunt scurți și imaturi din punct de vedere sexual și, prin urmare, liniile directoare recomandă ca BMI să fie cel mai bine exprimată în raport cu vârsta osoasă la copiii din această populație. S-a sugerat că această măsură compară mai eficient copiii cu CKD cu copii sănătoși de aceeași înălțime și stadiu de dezvoltare sexuală. Valoarea mediană a vârstei IMC și a vârstei osoase în funcție de IMC a copiilor cu boală glomerulară a fost similară (0,91 vs 0,88), deși aceasta a fost mai mare la copiii cu boală nonglomerulară (0,31 vs 0,46), care nu a fost raportat anterior. Diferența se referă probabil la durata mai lungă a bolii și la statutul mai scurt al copiilor cu boală nonglomerulară. Există, desigur, limitări ale utilizării vârstei osoase a IMC ca o evaluare a creșterii la copii, cum ar fi atunci când statutul scurt este disproporționat la gradul de întârziere a maturizării sexuale sau când maturarea sexuală este completă. În plus, vârsta osoasă a IMC nu a fost studiată în mod adecvat la copiii cu CKD care au vârsta mai mică de 5 ani.

Durata mai scurtă a CKD și prevalența mai ridicată a edemului pot fi factori asociați cu frecvența mai mare a greutății crescute observată la copiii cu boală glomerulară în comparație cu copiii cu boală non-glomerulară. Datele privind terapia cu steroizi, prescrise mai frecvent la copiii cu afecțiuni glomerulare, au reprezentat tratament în decurs de 30 de zile de la vizita de bază și nu au fost tratate anterior. Această limitare exclude o evaluare validă a asocierii utilizării și creșterii steroizi în această cohorta, deși această terapie a fost asociată cu o greutate semnificativ mai mare în rândul copiilor cu boală glomerulară. Date privind consumul alimentar vor fi prezentate in cele c eurmează.

Deși această analiză a rezultatelor de creștere a cohortei are numeroase puncte forte, inclusiv mărimea cohortei și măsurătorile exacte ale parametrilor de creștere și GFR, trebuie să fie recunoscute limitările. Aceasta este o analiză transversală, iar studiul longitudinal al acestei cohorte va fi de mare importanță pentru a determina corelațiile clinice ale creșterii anormale și pentru a identifica eventualele intervenții. Populația înscrisă poate diferi de populația generală a copiilor cu CKD și poate supune datele selecției părtinitoare.

Pe scurt, anomaliile de creștere au fost foarte răspândite în cohortă, incluzând o prevalență ridicată a excesului de greutate și a obezității la copiii cu boală glomerulară. Creșterea liniară mai slabă a fost asociată cu acidoză metabolică moderată până la severă, iar majoritatea copiilor cu acest grad de acidoză nu au fost tratați cu alcalii. În plus, mai puțin de 25% dintre copiii cu statură severă scurtă au fost prescris rhGH. Se poate anticipa că utilizarea mai mare a terapiei cu alcalii și rhGH pentru a aborda doi factori de risc modificabili pentru deprecierea creșterii ar putea genera rezultate de creștere mai bune. Acesta este primul raport care oferă o relație cantitativă între scăderea GFR și impactul negativ asupra rezultatelor în înălțime. Urmărirea longitudinală a cohortei CKiD va permite o evaluare suplimentară a acestui parametru important pentru CKD.

c. Tulburările metabolismului fosfo-calcic la pacienții cu boală renală cronică în program de hemodializă – în corelație cu alimentația

Metabolismul fosfo-calcic

Prin trecerea fluxului sangvin la nivel, renal cele două milioane de nefroni epurează plasma de compușii toxici reținând simultan substanțele esențiale. Epurarea se face prin filtrare glomerulară si secreție tubulară,cu eliminare produșilor toxici în urină, substanțele necesare fiind reținute prin reabsorbție tubulară. Filtrarea plasmei la nivelul capilarului glomerular are ca rezultat un fluid total lipsit de proteine, în cantitate de 150-250 l/zi.

Calciul (Ca)

Distribuție

Fiind cea mai abundentă substanță minerală din organism, calciul este distribuit 99% la nivel osos iar restul în compartimentul sangvin.

Aport

În medie aportul de calciu este de 1 mg/zi provenit din produse lactate sau suplimente alimentare. Din această cantitate, 500 mg sunt absorbite, iar restul, împreuna cu calciul secretat intestinal este eliminat prin scaun. Acest necesar zilnic este crescut în efortul fizic, la bătrâni, la copii in perioadele de creștere, la gravide și în tirnpul lactației (necesarul de calciu și fosfor ajunge la 1200 mg/zi). Calciul din organism este asigurat de urmatoarele alimente: lapte, cașcaval, nuci, pește, roșii, ceapă verde, varză, etc.

Calcemia este foarte bine controlată din mecanisme neuro-umorale. Scăderea calcemiei produce tetanie caracterizată prin: parestezii, hiperexcitabilitate neuro-musculara, spasm carpo-pedal, dublete, triplete pe electromiograma. Creșterea calcemiei determina tulburari cardiovasculare, calculoză, constipație.

Absorbție

Ca și în cazul altor minerale cum sunt fosfatul și magneziul, transportul calciului (atât absorbția cât și secreția) la nivel gastro-intestinal, renal și osos este de două tipuri: activ și pasiv.

Absorbția digestivă a calciului are loc în proporție de ~ 90% la nivelul intestinului subțire, dintre care 88% în ileon, 4% în jejun și 8% în duoden. În porțiunea proximală a intestinului subțire se absorb 400 mg de calciu în funcție de concentrația plasmatică a 1,25 (OH)2D3 (flux activ), iar în porțiunea distală a intestinului subțire se excretă sau se absorb alte 200 mg în funcție de diferența concentrației calciului ionizat între lumenul digestiv și plasmă (flux pasiv). Transportul poate fi bidirecțional: calciul trecând din lumenul intestinal in mucoasa și invers.

Deși transportul activ al calciului este mult mai intens la nivelul duodenului decât la nivelul ileonului, absorbția crescută la nivelul ileonului se datorează timpului prelungit de pasaj ileal, spre deosebire de duoden (la șoarece 102 min fața de 6 min).

Factorii ce infuențeaza absorbția intestinală a calciului

în perioada de creștere rapidă, la gravide, în timpul lactației este favorizată absorbția de calciu;

la batrâni scade absorbția calciului datorită modificarilor morfo-funcționale digestive;

lactoza, manitol, sorbitol, arabinoza, în intestin favorizează absorbția calciului;

arginina, lizina, triptofanul, prezentă în lumenul intestinal cresc absorbția calciului;

sarurile biliare favorizează absorbția calciului prin formarea de complexe solubile de calciu și prin creșterea permeabilității membranei eritrocitare pentru calciu;

dizolvarea sarurilor de calciu este favorizată de pH-ul acid ceea ce face ca absorbția calciului să fie facilitată. Administrarea de lapte acidulat la sugar asigură o bună absorbție a calciului. În caz de rezecție gastrică, aclorhidrie, scade absorbția intestinală a calciului;

creșterea cantitații de lipide în intestin determină scăderea absorbției de calciu deoarece lipidele formează săpunuri cu calciu. În caz de steatoree crește eliminarea prin fecale a lipidelor, calciului si fosforului;

prezența sodiului în cantitate mare în intestin diminuează absorbția calciului;

acidul fitic din cereale leagă calciul formând săruri insolubile ceea ce duce la scăderea absorbției de calciu;

celuloza, oxalații scad absorbția de calciu;

forma de ingerare a calciului: sărurile solubile (clorul, gluconat, lactat, carbonat) se absorb ușor iar sărurile insolubile (fosfați, sulfați, oxalați de calciu) se absorb numai după transformarea lor in săruri solubile în prezența acidului clorhidric;

raportul Ca/P în conținutul intestinal influentează absorbția calciului deoarece excesul de fosfat determină precipitarea intraluminală a calciului și scăderea absorbției;

factorii horrnonali si vitaminici: PTH, STH, vitamina D cresc absorbția calciului. Glucocorticoizii, ACTH, stresul scad absorbția calciului;(

Excreție

Excreția calciului se face în principal pe cale digestivă ( prin materii fecale) și renal. Mai puțin prin secreția glandelor sudoripare.

Prin materii fecale se elimină zilnic 800-1000 mg de calciu provenite din calciul alimentar neabsorbit (500 mg) și din secreția glandelor digestive (200 mg/zi).

La nivel renal calciul este filtrat (cca 6 g/zi) și ulterior reabsorbit pasiv în proporție de 65% la nivelul tubului contort proximal (TCP), activ în proporție de 15-25%, sub acțiunea Na+/K+/2C1- (diureticele de ansă îl inhibă) și controlat de PTH la nivelul ansei Henle și 5-10% la nivelul tubului distal sub controlul PTH și al vitaminei D.

Excreția urinară netă zilnică este de 50-250 mg.

Fosforul

Distribuție

La un adult cantitatea de fosfor este de aproximativ 600-900 g repartizată astfel: depozitat în oase și dinți sub formă de fosfat tricalcic (85%), fosforul intracelular ce intră în structura compușilor macroergici (ATP, CP) și a acizilor nucleici (14%), fosforul plasmatic (1 – 1,45 moli/l) reprezintă 0,03% din totalul de fosfor din organism.

Fosforul sub formă ionizată are numeroase roluri: participă la mineralizarea osului, reprezintă acumulator energetic celular (ATP, CP), intrând în structura membranelor celulare, a acizilor nucleici, activează vitaminele B1, B6, participă la contracția musculară, intra în structura sistemelor tampon plasmatice si celulare, etc.

Aport

Elementul chimic prezent în organism este sub formă de fosfat. Fosforul este adus prin alimentatie, apoi absorbit prin intestin. Principalele surse alimentare de fosfor sunt cerealele, cărnurile, peștele și ouale.

Carența și aportul excesiv

O carența în fosfor poate fi consecința unui regim alimentar dezechilibrat, unei creșteri ale necesitătilor (creștere, sarcină, alăptare), unei malabsorbții digestive sau unei utilizări abuzive de medicamente antiacide pe baza de hidroxid de aluminiu. Ea se traduce în cazurile cele mai grave printr-o demineralizare osoasă, prin tulburări respiratorii, cardiace, si/sau neurologice. În compensație pot fi prescrise săruri cu fosfor.

Un aport excesiv în fosfor poate fi urmarea unei intoxicații prin săruri cu fosfor sau a unui regim disociat bogat în fosfor și sărac în calciu (alimentație pe bază de orez, de pește și de făinuri necernute, caracteristică țarilor asiatice). El poate provoca o hipocalcemie severa (nivel sangvin de calciu foarte scăzut).

Excreție

 Fosforul se elimina prin fecale (300 mg/zi) și prin urină sub formă de fosfați (600 mg/zi). Crește eliminarea de fosfat în urină în urmatoarele situații: perfuzii rapide, vasodilatație renală, administrarea de diuretice (Furosemid, Acetazilamina), exces de PTH, deficit de vitamina D.

REGLAREA METABOLISMULUI FOSFO-CALCIC

Metabolismul fosfo-calcic este controlat de factorii vitaminici și hormonali care reglează absorbția, stocarea și eliminarea calciului și fosforului menținând astfel calcemia si fosfatemia normală.

Receptorul calcic este un receptor proteic cu structură și funcție asemanatoare altor receptori cuplați cu proteina G, cu deosebirea ca ligandul nu este o molecula organica ci un ion anorganic. La om receptorul calcic contine 1078 aminoacizi, având 93% identitate de secvență cu receptorul calcic bovin. Structura receptorului calcic include un domeniu extracelular mare, 7 domenii transmembranare și un domeniu intracitoplasmatic. Se remarca în porțiunea extracelulară expresia a patru regiuni cu reziduuri aminoacidice caracteristice proteinelor de mică afinitate fixatoare de calciu ca si calsequestrina. Aceste regiuni pot fi implicate în legarea calciului extracelular, detectând modificările fiziologice ale calciului și astfel reglează funcțiile osteoclastelor, celulelor paratiroidiene, parafoliculare C.

Celulele paratiroidiene, parafoliculare, nefrocitele, celulele G secretoare de gastrină conțin de asemenea receptor calcic pe membrana celulară. Creșterea locală a calciului extracelular la 5-15 mM, determând fixarea lui pe receptorul calcic al osteoclastelor, receptor cuplat cu proteina Gq ce activează fosfolipaza C (PLC). PLC desface fosfatidilinozitol difosfatul (PIP2) in inozitol trifosfat (IP3) si diacilglicerol. Rezultatul creșterii nivelului IP3 este mobilizarea calciului din stocul nonmitocondrial, probabil din reticulul endoplasmic. De asemenea se semnalează un influx de calciu prin canale operate de receptor.

Deci, creșterea calciului extracelular, prin intermediul receptorului calcic de pe osteoclaste, induce creșterea calciului intracelular ceea ce determină, printr-un mecanism de feed-back negativ, inhibiția resorbției osului dependentă de osteoclaste. Creșterea calciului intracelular dezorganizează podosomii inducând detașarea osteoclastului de matricea osoasa și oprirea resorbției osului până când concentrația calciului extracelular este identică cu cea prezentă în microcompartimentul acid situat între marginea în perie a osteoclastului si os.

Această reglare negativă a activității osteoclastice prin calciul extracelular este un mecanism autolimitant al resorbției osoase.

Creșterea calciului extracelular urmată de fixarea lui pe receptorul calcic al celulelor paratiroide determină inhibiția adenilat-ciclazei prin proteina Gi si activarea PLC prin proteina Gq. Aceste fenomene induc creșterea calciului intracelular prin eliberarea calciului din depozitele celulare si prin influx de calciu operat pe receptor.

Aceasta creștere a calciului intracelular produce inhibiția secreției de parathormon (PTH). Secreția de PTH este reglată și de PKC prin:

feed-back negativ amortizează semnalizarea pe calea receptor-calcic proteina GqPLC;

fosforilarea directă PKC a receptorului calcic ceea ce induce scăderea sensibilității receptorului la activare prin calciu extracelular ca scăderea capacității receptorului calcic de a se cupla cu proteina Gq.

Creșterea calciului extracelular determină activarea receptorului calcic al celulelor parafoliculare C urmată de creșterea secreției de calcitriol. Stimularea receptorului calcic de pe nefrocite este implicată în creșterea sintezei de calcitriol.

Semnificația terapeutică a existenței receptorului calcic este multiplă. Compușii numiți 'calcimimetici' care mimează sau potențează acțiunile calciului extracelular ca agoniști ai receptorului, acționează selectiv deprimând funcțiile celulelor paratiroide sau a osteoclastelor. Preparatele 'calcimimetice' ce se adresează receptorului de pe osteoclaste ar putea reprezenta o nouă terapie antiresorbtivă pentru tratamentul osteoporozei. Compusul NPS R-568 este un calcimimetic paratiroidian folosit curent în experimentele clinice ca tratament pentru hiperparatiroidism.

Vitamina D

Vitaminele D cuprind mai mulți compuși sterolici, dar din punct de vedere fiziologic numai doi prezintă importanță pentru om: vitamina D2 (ergocalciferol) din regnul vegetal si vitamina D3 (colecalciferol) de origine animală exogenă dar și de origine endogenă.

Sursele exogene de vitamina D sunt: untura de pește, sardelele, untul, ficatul, frișcă, lapte, ouă, etc. Sursa endogenă de vitamina D provine din 7-dehidrocolesterol, care în piele sub acțiunea razelor ultraviolete se transformă în vitamina D3 (colecalciferol). Aceasta este transportată la ficat legată de o globulină specifică fixatoare de vitamina D. La ficat este activată prin hidroxilare rezultând 25-hidroxicolecalciferol, iar la rinichi sub acțiunea 1-α hidroxilazei se formează 1,25 dihidroxicolecalciferol (calcitriol).

Formarea 25-hidroxicolecalciferolului în ficat, prin mecanism feed-back, inhibă hidroxilaza hepatică ceea ce are drept consecințe: prevenirea efectelor excesului de vitamina D care s-ar forma în cantitate prea mare și limitarea conversiei vitaminei D3 în metabolitul activ, conservand această vitamină pentru consumul ulterior. Vitamina D3 poate fi stocata în ficat luni de zile pe când 25-hidroxicolecalciferolul se păstrează numai câteva săptămâni. Calcitriolul, cel mai activ metabolit al vitaminei D3 se mai poate forma în placentă, keratinocite și macrofage.

Efectele calcitriolului

Calcitriolul determină creșterea calcemiei prin acțiune la trei nivele:

La nivelul epiteliului intestinal acțivează proteinele calcipexice, fosfataza, ATP-aza calciu dependentă, determinând astfel creșterea absorbției intestinale a calciului.

Proteinele calcipexice se gasesec pe marginea în perie a epiteliului intestinal determinând transportul calciului din lumen în enterocit iar apoi prin membrana bazo-laterala calciu trece în sânge printr-un mecanism de difuziune facilităt. Rata absorbției calciului este proporțională cu cantitatea de proteine calcipexice. Dintre proteinele calcipexice intestinale amintim: calbindina –D9k care leagă 2 ioni de calciu si calbindina D28k cu greutate moleculara de 28000 și care leagă 4 ioni de calciu. Efectele proteinelor calcipexice durează câteva săptămâni după ce s-a sintetizat calcitriolul. La nivel renal determina reabsorbtia calciului si fosforului in tubul proximal.

La nivel osos stimulează creșterea numarului și funcției osteoclastelor, mobilizează calciu și fosforul din os, favorizează transportul activ al calciului din osteocite în lichidul extracelular.

Mecanismul intracelular de acțiune al calcitriolului

Calcitriolul se leagă de receptori specifici intracitoplasmatici formând complexul calcitriol-receptor. Acest complex pătrunde în nucleu, activează ADN-ul celular inducând formarea unui ARNm specific, care migrează în citoplasmă, declanșând sinteza de proteine specifice calcipexice și pentru pompa de calciu.

Reglarea sintezei de calcitriol

Scăderea calcemiei induce stimularea secreției de parathormon ce activează 1-α hidroxilaza renală și deci sinteza de calcitriol. Scăderea fosfatemiei stimulează activitatea renală a 1-α hidroxilazei. De asemenea, estrogenii, prolactina activează enzima 1-α hidroxilaza și sinteza renală de calcitriol. Sarcina, lactația, hormonul somatotrop, hormonii corticosuprarenali, calcitonina, hipertiroidismul activează sinteza de calcitriol.

Creșterea fosfatului sanguin, acidoza, hipoinsulinemia inhibă sinteza de calcitriol. Carența de vitamina D determină la copil, rahitismul.

Parathormonul (PTH)

PTH este un polipeptid ce conține 84 aminoacizi, are greutate moleculară 9500 kD, este produs de glandele paratiroide. Sinteza de PTH se realizează în ribozomi sub formă de prehormon (110 aminoacizi) care prin clivare proteolitică devine prohormon cu 90 de aminoacizi. Aceasta se transformă în PTH în reticolul endoplasmatic și aparatul Golgi, fiind apoi înglobat în granulele secretorii ale celulelor paratiroide. Secreția PTH în celulele paratiroide este AMP ciclic dependentă.

Efectele PTH

Parathormonul are efect hipercalcemiant prin acțiune la nivel renal, intestinal și osos. La nivel renal efectele PTH sunt rapide și constau în:

stimularea 1-α hidroxilazei deci sinteza de calcitriol;

creșterea reabsorbției calciului în ramura ascendenta a ansei Henle, tub distal, tub colector;

crește absorbția tubulară a magneziului;

inhibarea reabsorbției fosfatului în tubul proximal determinând fosfaturie;

inhibarea activitații anhidrazei carbonice din nefrocit rezultând eliminarea crescută de bicarbonat de sodiu în urina, cu alcalinizarea urinii;

scăderea eliminarii de H+ si NH4+, creând astfel mediu optim pentru menținerea calciului în formă ionica.

La nivel intestinal efectele PTH se realizează prin intermediul calcitriolului, crescând absorbția intestinală de calciu și fosfat.

La nivel osos efectele PTH se realizează în doua faze. În prima fază PTH mobilizează calciu și fosfatul din os prin efecte rapide (activează pompa de calciu din osteocite și astfel calciul trece din osteocit în lichidul extracelular) si tardive (activează sinteza de enzime lizozomale, colagenaze și formarea de acizi în osteoclaste determinând resorbția osului). În faza a doua inhibând osteoblastele, sinteza de colagen, scade activitatea fosfatazei alcaline și diminuând osteogeneza. PTH induce sinteza de IL-1 în osteoblaste.

Acțiunile PTH-ului se realizează prin fixarea sa pe receptorii specifici cuplați cu proteine G, și cu adenilat ciclaza, creșterea AMPc în nefrocite, osteoclaste. AMPc induce: sinteza de enzime lizozomale în osteoclaste, sinteza 1-α hidroxilazei în nefrocite.

Reglarea secretiei de PTH

Reglarea secreției de PTH se face prin mecanismul de feed-back dependent de nivelul calcemiei. Scăderea calcemiei stimulează secreția de PTH, iar creșterea calcemiei inhibă secreția de PTH. Rahitismul, sarcina, lactația stimulează secreția de PTH. Catecolaminele, dopamina, histamina, vitamina A, cortizonul activează sinteza în celulele paratiroide de PTH.

Ablația chirurgicală a paratiroidelor determină hipocalcemie, tetanie, spasm laringo-traheal, moarte.

Deficitul de PTH (hipoparatiroidism) determină hipocalcemie cu parestezii, palpitații, tulburări neuropsihice, hiperexcitabilitate neuromusculară manifestată clinic prin crize tetanice iar pe EMG prin dublete, triplete, etc.

Excesul de PTH (hiperparatiroidism) determină: demineralizare osoasa, hipercalcemie, calciurie, calculoză renala, etc.

Efectele excesului de PTH asupra structurilor buco-dentare sunt: decalcifierea maxilarului, care devine maleabil, se deformează, malpozitii dentare, malocluzie, resorbția osului alveolar. Insuficiența de PTH sub 3-4 ani determină hipoplazii dentare, tulburarea calcificarii smaltului și a dentinei, radacina scurtă, neuniforma, incomplet dezvoltate, anomalii de poziție a dinților, carii.

Calcitonina

Calcitonina este un polipeptid cu greutate moleculară de 3400, conține 32 aminoacizi, este sintetizat de celulele parafoliculare din tiroidă, timus, paratiroide. În celulele parafoliculare se sintetizează ca preprocalcitonina din care apoi se clivează calcitonina si katacalcina (potentează acțiunile calcitoninei). Timpul de înjumatațire al calcitoninei este de mai putin de 10 minute, de aceea ea intervine în reglarea de scurtă durată a calcemiei.

Efectele calcitoninei

Efectul calcitoninei este hipocalcemiant. Receptori pentru calcitonină s-au evidențiat în os, pe osteoclaste și în rinichi. Efectele intracelulare ale calcitoninei sunt mediate de AMPc.

Calcitonina inhibă activitatea osteoclastelor, inhibă degradarea colagenului din os, suprimă eliberarea enzimelor proteolitice, inhibă mobilizarea calciului din os, deci, determină reducerea resorbției osoase. De asemenea, stimulează formarea osului, scade permeabilitatea membranei osteocitare pentru calciu, împiedicand ieșirea calciului din os. Calcitonina crește excreția urinară de sodiu, calciu, fosfat, magneziu.

Reglarea secreției de calcitonina

Reglarea secreției de calcitonină este dependentă de nivelul plasmatic al calciului: creșterea calcemiei stimulează secreția de calcitonină care induce scăderea calcemiei. Alți factori stimulatori ai calcitoninei sunt: dopamina, agoniști beta-adrenergici, estrogeni, gastrină, secretină, colecistokinină, glucagon, calcitriol, etc.

Hormonii glucocorticoizi

Glucocorticoizii intervin în rnetabolismul fosfo-calcic prin efecte antivitamina D, stimulează eliberarea de PTH și inhibă secreția de calcitonină. Glucocorticoizii în exces produc osteoporoză prin scăderea osteogenezei, creșterea reabsorbției osoase, scăderea reabsorbției intestinale de calciu și fosfat prin efect antivitamina D, crește eliminarea renală de calciu și fosfat. Scăderea osteogenezei de către glucocorticoizi se realizează prin: mobilizarea aminoacizilor din matricea organica a osului, inhibarea proteino-sintezei, inhibarea diviziunilor celulare, reducerea funcțiilor osteoblastelor și a sintezei de colagen. Excesul de glucocorticoizi determină scăderea calcemiei ceea ce duce la stimularea secreției de parathormon care facilitează resorbția osoasă prin activarea osteoclastelor.

lnsulina

Are efecte anabolizante, trofice asupra osului, stimulează osteogeneza, diabetul zaharat netratat se mentionează scăderea masei osoase.

Alimentația pacienților cu Boală Renală Cronică

Pentru obținerea unor rezultate bune în terapia de substituție la pacienții hemodializați este foarte importantă asigurarea unei nutriții adecvate. Pacienții hemodializați avand un hipercatabolism cerințele nutriționale ale acestora sunt crescute. (tabel 9)

Tabel 9: Necesitățile dietetice zilnice pentru pacienții cu BCR hemodializați

În cazul în care bolnavul nu este în capacitate de a se alimenta se face alimentarea acestuia prin sondă sau parenteral cu glucoză, emulsii cu grăsimi și soluții perfuzabile cu aminoacizi esențiali acordând o mare atenție conținutului în potasiu.

Datorită restricțiilor alimentare impuse în stadiul decompensat al BCR, intoleranței digestive, tulburarilor metabolice din intoxicația uremică, cand se începe tratamentul prin hemodializă, pacienții sunt într-o stare de nutriție deficitară. Hemodializa are ca avantaj revenirea la o alimentație aproape normală.

Trebuie acordată o atenție mai mare dietei pacienților în perioada de început a tratamentului prin hemodialize. Acum are loc corectarea carențelor nutriționale, obișnuirea și educarea pacientului cu noua dietă.

Pacientul trebuie instruit să nu consume proteine în cantitate mai mica decât rația prescrisă pentru a obține o valoare a ureei sangvine cât mai mică. În stări infecțioase sau după intervenții chirurgicale cantitatea zilnică de proteine trebuie sa fie de 1,2 g/kgc.

În hemodializă, pierderile sunt corectate prin administrarea de preparate de aminoacizi esențiali și ketoanalogi ai acestora. Vitaminele hidrosolubile de asemenea se pierd în timpul hemodializei iar aportul alimentar nu este suficient pentru a acoperii nevoile organismului. Astfel pacienților li se administrează preparate polivitaminice, dar cu evitarea celor cu conțiut foarte ridicat de vitamina A care se acumulează în organism cu efecte deloc benefice (inervine în tulburările metabolismului lipidic și ca factor patogenic în boala osoasă renală).

Starea de sănătate a pacientului hemodializat trebuie monitorizată periodic cu ajutorul testelor de apreciere globală subiectivă, deoarece malnutriția este unul din factorii de risc cei mai importanți de mortalitate la pacienții dializați.

Aportul de lichide

La o dietă normală, un pacient cu BCR trebuie să excrete aproximativ 600 mOsm/zi. Datorită capacității reduse de concentrare urinară (maximum 300-500 mOsm/kg H2O) este necesară o diureză de aproximativ 2 1/zi pentru a elimina deșeurile metabolice. Ca urmare, aportul de lichide trebuie să fie în jur de 2-3 litri/zi. Acest aport este necesar pentru menținerea balanței externe a lichidelor cu prevenirea deshidratării (ceea ce ai crește azotemia) și a hiperhidratării (în special a intoxicației cu apă și hiponatremiei, datorită scăderii capacității renale de a excreta apă liberă și electroliți). Riscul hiperhidratării apare în special în stadiile avansate ale BCR, datorită alterării severe a capacității de excreție a apei. La acești pacienți, monitorizarea diurezei este obligatorie și aportul zilnic de lichide trebuie să fie egal cu diureza, plus maximum 500ml (piederile insensibile). Dacă există pierderi adiționale de lichide (transpirații, diaree, febră, vărsături), aportul hidric trebuie crescut

Aportul de sodiu

Aportul de sare trebuie să , fie normal la pacienții cu BCR, cu excepția situațiilor în care există HTA, insuficiență cardiacă sau edeme. La pacienții cu nefropatii interstițiale cu pierdere de sare, poate fi necesar chiar un regim hipersodat. Un regim normo- sau hipersodat (cu eventuală suplimentare parenterală de NaCl) va crește diureza și va reduce valorile retenției azotate.

Dieta hipoproteică

A fost considerată mult timp un mijloc esențial de încetinire a progresiei BCR. Studii recente au arătat ca rata de progresie este influențată minim sau deloc de dieta hipoproteică. Mai mult, la mulți pacienți, dieta săracă în proteine comportă riscul malnutriției, asociată cu o morbiditate și mortalitate ridicate. De altfel, pacienții cu BCR avansată prezintă o restricție spontană a aportului de proteine. Ca urmare, dieta hipoproteică este indicată cel mult la subiecții motivați, complianți, cu o rată a progresiei BCR lente și la care starea de nutriție poate fi evaluată periodic.

Aportul de fosfați

Dieta săracă în fosfați anorganici ar putea avea efecte de încetinire a progresiei BCR, însă rezultatele actuale sunt incerte. Totuși, având în vedere riscul de calcificări cardiovasculare (și patologia CV asociată) determinat de hiperfosfatemie, dieta hipofosfatică este indicată la pacienții cu BCR stadiile 3-5.

Aportul de lipide

Dieta săracă în lipide ar favoriza, conform unor date care necesită confirmare, un declin mai lent al funcției excretorii renale. Ținând însă cont de riscul CV asociat dislipidemiei, dieta hipolipidică este indicată la toți pacienții cu BCR.

Necesarul de calciu în BCR

Tulburarea metabolismului calciului este unul din aspectele constante din boala renală și se datorează în principal deficitului 1,25-dihidroxivitaminei D3. Hidroxilarea în poziția l-alfa se produce la nivelul rinichiului

Deoarece alimentele bogate în calciu, ca de exemplu unele legume (varză, gulii, fasole verde, mazăre), fructe uleioase (nuci, alune arahide, migdale, castane), produse lactate conțin și alte principii alimentare sau minerale cu regim restrictiv, de cele mai ai multe ori este necesară suplimentarea calciului prin preparate medicamentoase. Alegerea preparatului se face în funcție de necesarul de calciu ce trebuie suplimentat. Astfel, de pildă carbonatul de calciu, conține 40% calciu în timp ce gluconatul de calciu doar 6,4%.

Suplimentarea vitaminei D3 sau a metabolicului acesteia este necesară, însă ritmul și momentul administrării nu este încă clar codificat. Calciul este normal absorbit de-a lungul întregului tract digestiv, inclusiv la nivelul colonului prin difuzie și mecanisme active de transport. Procesul activ este reglat de 1,25 (OH)2 D3. Se pare ca procesul activ are loc de-a lungul întregului tract digestiv, dar duodenul este cel mai sensibil, iar jejunul cel mai puțin sensibil. in BCR se constată reducerea absorbției intestinale a calciului, determinată de scăderea 1, 25(OH)2 D3 și anomaliile structurale ale mucoasei intestinale. Anomaliile structurale sunt determinate, la rândul lor, de nivelul redus de vitamină D3 activă, cu rol trofic important. Tratamentul cu vitamina D3 restaurează structural mucoasa intestinală și crește absorbția caldului.

Hipocalcemia padenților cu BCR este explicată și prin scăderea aportului alimentar de fosfați. Se indică astfel suplimentarea cu calciu a dietei pacienților renali.

Aportul de calciu la o rată de filtrare glomerulară de 10-40mL/min trebuie să fie de 1.2-1.5g/zi, la o rată a filtrării glomerulare <10mL/min de 1.5-2g/zi, iar la cei dializați de 1.4-1.6g/zi.

La pacienții dializați tratați cu chelatori de fosfați pe bază de calciu și cu vitamină D, cantitatea de calciu din baia de dializă trebuie să fie mai mică. În cazul nerespectării acestei indicații, poate apare hipercalcemia, care se manifestă prin grețuri, vărsături, letargie, prurit, HTA severă. De aceea, se impune monitorizarea săptămânală sau bilunară a nivelului calciului.

În cazul în care calcemia depășește 5,2mEq/L, doza de calciu trebuie redusă. În unele cazuri poate fi necesară renunțarea temporară la suplimentarea cu calciu. Dacă există concomitent hiperfosfatemie, continuarea administrării calciului este periculoasă, deoarece există riscul calcificărilor ectopice. De aceea, la pacienții cu fosfatemie peste 5,5mg/dL trebuie folosit inițial un chelator pe bază de aluminiu, cu scăderea fosfatului sub 5,5mg/dL, după care se recomandă introducerea chelatorilor pe bază de calciu.

Calciu elemental reprezintă 40% din carbonatul de calciu, 25% din acetatul de calciu, 21% din citratul de calciu, 12% în lactatul de calciu și 8% în gluconatul de calciu.

Clorura de calciu trebuie evitată la pacienții renali pentru că poate produce doză metabolică.

Citratul de calciu nu se administrează la pacienții care iau chelatori pe bază de aluminiu, întrucât crește absorbția acestuia și, astfel, riscul intoxicației cu aluminiu.

Carbonatul de calciu este ieftin, bine tolerat. Este comercializat în preparate cum sunt: Titralac, Tums, Oscal. Pentru creșterea absorbției calciului, este necesară administrarea mai multor prize zilnice. Când preparatele de calciu sunt folosite pentru chelarea fosfatului este necesară administrarea în timpul mesei, iar când este utilă creșterea calciului, administrarea se face între mese. Conținutul în calciu al principalelor alimente este prezentat, alături de conținutul în sodiu și potasiu.

Necesarul de fosfați la pacienții cu BCR

Fosfatul este principalul anion intracelular. Între numeroasele sale funcții este și cea structurală. Ca urmare, prin descompunerea proteinelor endogene și exogene se eliberează fosfor. Cantitatea de fosfor eliberată concomitent cu generarea unui gram de uree este estimată la 35mg.

Majoritatea fosfaților alimentari rezultă din carne și pește. Absorbția fosfatului are loc de-a lungul întregului intestin. Majoritatea are loc la nivelul jejunului. Are loc prin mecanism pasiv și activ, acesta din urmă având loc sub acțiunea vitaminei D. Odată cu apariția BCR, apare creșterea concentrației serice a fosfatului. Calea cea mai importantă de adaptare este creșterea concentrației PTH care reușește inițial să mențină concentrația constantă a fosfatului, dar pe măsura reducerii numărului de nefroni, acesta nu mai poate menține concentrația constantă a fosfatului. Creșterea mai mare a fosfatului în ser la acești pacienți se realizează prin aport mare proteic sau prin creșterea absorbției intestinale sub acțiunea vitaminei D.

Restricția în fosfați a dietei la pacienți cu BCR avansată nu corectează fosfatemia, fiind nevoie și de alte metode, mai ales de administrarea chelatorilor de fosfați. Aceștia sunt utili în scăderea hiperfosfatemiei numai dacă aportul de fosfați nu depășește 1000 mg/zi.

Hiperfosfatemia inițiala se poate trata cu chelatori pe baza de aluminiu până la atingerea unor valori normale ale fosfatului și apoi se pot administra chelatori pe bază de calciu. Chelatorii pe bază de magneziu nu se folosesc din cauza riscului de hipermagneziemie. Dacă aceștia se administrează ia pacienții dializați, se folosește un dializant fără magneziu.

Necesarul de vitamină D în BCR

Vitamina D rezultă din aportul dietetic sub formă de vitamină D2 (ergocalciferol) sau vitamina D3 (colecalciferol) sau prin conversia 7-dehidrocolesterol la colecalciferol sub acțiunea razelor solare. Cantitatea minimă recomandată de vitamina D este de 400UI pentru femei și bărbați până la 24 ani și apoi o doză zilnică de 200UI. Fiecare unitate este egală cu 25 ng sau 65 pmoli.

Vitamina D este absorbită la nivelul intestinului subțire proximal. Se leagă de o proteină specifică în sânge și apoi este transportată la ficat unde se convertește în 25(OH) D3. Acest produs este transformat apoi în rinichi în compusul activ l,25(OH)2D3.

Factorii care afectează activitatea enzimei 1-α hidroxilaza sunt concentrația de calciu și fosfat, PTH, calcitonina, estrogeni, insulina, hormonul de creștere și prolactina.

În stadiile inițiale ale BCR nivelul vitaminei D3 este relativ normal din cauza unui nivel crescut de PTH. În stadiile avansate de afectare renală, nivelul vitaminei D este nedetectabil.

Consecințele deficienței de vitamina D sunt multiple la nivelul scheletului, mușchilor, paratiroidei. în BCR este nevoie de administrarea vitaminei D, dar numai după normalizarea nivelului de fosfați. Există și riscul hipercalcemiei, motiv pentru care este nevoie de o monitorizare strânsă a calciului și fosfatului seric.

Doza de 25(OH) D3 este de 50-100 pg/zi. Produsul l,25(OH)2 D3 este cel mai valoros la pacienții cu BCR avansată. Rezultate asemănătoare se pot obține și cu ceilalți compuși ai vitaminei D. În cazul administrării de l,25(OH)2 D3, doza utilă este însă mai mică, iar timpul de înjumătățire mai scurt, astfel încât este preferabilă administrarea acestui produs.

Pe de altă parte, potența biologică mai mare amplifică riscul hipercalcemiei și al hiperfosfatemiei, ceea ce impune monitorizarea mai strânsă. Doza inițială este de 0,25 pg/zi.

Absența creșterii nivelului seric al calciului după 4-6 săptămâni face necesară o creștere a dozei la 0,5 pg/ zi. Administrarea acestei doze se face până la atingerea unui nivel seric al caldului de 10-10,5 g/dl, după care se impune monitorizarea strânsă a calcemiei. în cazul creșterii acesteia, este necesară scăderea dozei sau chiar întreruperea temporară a tratamentului. Anumiți pacienți sunt mai predispuși la hipercalcemie, respectiv cei cu hi- percalcemie în momentul inițierii tratamentului și cei cu niveluri scăzute de PTH.

La ora actuală, există posibilitatea administrării intravenoase a unor preparate cu potență mai mare în scăderea PTH. Se recomandă o doză de 1-1,5 pg/ de trei ori / săptămânal. Au fost obținute rezultate bune și prin administrarea de vitamină D la pacienții cu BCR moderată.

Sunt în studiu derivați de vitamină D ca 22 oxacalciferol, cu efect mai slab asupra calcemiei și mai puternic pe suprimarea secreției de PTH.

Evaluarea stării de nutriție și a aportului alimentar la pacienții hemodializați

Principalii indicatori ai stării de nutriție la pacienții hemodializați cronic sunt:

Parametrii biochimici

Simpli:

Albumina serică <4 g/dl; reactant de fag acută negativ; TI/2 20 zile;

Creatinina serică scăzută; dependentă de funcția renală și masa musculară;

Ureea scăzută; dependentă de gradul IR sau eficiența dializei; poate crește în stările catabolice; sângerări gastrointestinale.

Complecși:

Transferina serică < 200 mg/dl, dependentă de depozitele de fier T1/2 8-9 zile

Prealbumina serică < 20 mg/dl eliminată de rinichi și fals crescută în IR este factor bun de prognostic la pacienții HD;

IGF1 seric < 200 ng/ml, asociere bună cu alți markeri nutriționali, în prezent dificil de efectuat.

Aprecierea compoziției organismului

Antropometria:

Scăderea progresivă a greutății corporale – apare tardiv;

Măsurarea pliurilor cutanate, cBCRumferința musculară a brațului, forța musculară; dependente de cel care efectuează măsurătoarea, utile dacă sunt efectuate repetat timp îndelungat.

Analiza compoziției organismului:

Procent scăzut de masă musculară prin impedanță bioelectrică sau absorbțiome- trie cu raze X; ambele afectate de încărcarea lichidiană; nu există un standard precis pentru aprecierea rezultatelor;

Scăderea azotului total sau a indexul azotat; nevalidat în studiile mari, dificil de efectuat.

Evaluarea regimului dietetic se face prin:

evaluarea aportului proteic (<1 g/kg/zi);

măsurătorile antropometrice care trebuie făcute de 2-4 ori/an. Se recomandă determinarea PCR și a KT/V în fiecare lună.

În sinteză, se pot stabili următoarele indicații dietetice:

Aport proteic de 1.2-1.4 g/kg. Determinarea PCR este foarte importantă. în caz de aport crescut se crește durata dializei;

Suplimentarea cu aminoacizi esențiali este de regulă indicată la pacienții cu aport scăzut proteic și malnutriție;

Aport energetic de 35 kcal/kg corp din care 35% să fie grăsimi mai ales sub forma celor nesaturate;

În caz de pacienți malnutriți este necesară suplimentarea cu preparate bogat energetice. Acești pacienți pot fi spitalizați și tratați parenteral sau cu tuburi nasogastrice. Se discută din ce în ce mai mult despre valoarea nutriției parenterale intradialitice. Oricum efectele pe termen lung nu se cunosc. Se discută și despre valoarea HD nutriționale (dializant care conține glucoză 5% sau aminoacizi 0.4%). Nu se cunosc încă beneficiile. Viitorul se pare că aparține administrării factorului de creștere recombinat;

Aport scăzut de sare

Hiperkaliemia nu reprezintă un incident frecvent dacă pacientul este bine dializat și nu este puternic acidotic;

Aportul de calciu este de 1-1.5 g/zi;

Aportul de fosfat de 800 mg/zi;

Aportul de fier crescut mai ales la pacienții care sunt tratați cu Epo;

Suplimentarea cu 5-10 mg de piridoxină, 1 mg acid folic și 60-100 mg/ zi acid ascorbic.

Pentru evaluarea dietei alimentare, s-a folosit jurnalul alimentar al pacienților pe parcursul unei saptămâni, jurnal alimentar ce conține date despre alimentele consumate de pacient pe parcursul întregii zile (dimineață, prânz și seară, incluzând și gustările).

Pacienții au fost rugați să bifeze alimentele și băuturile consumate în săptămâna de studiul, notând în dreptul fiecărui tip de aliment cantitatea acestuia (grame, lingurițe,căni, felii etc.) modul de preparare și compoziția alimentelor. (vezi "Formular de ancheta alimentară").

FORMULAR DE ANCHETĂ ALIMENTARĂ

Data…………………………

Pacient

Nume……………………………………………………..Prenume…………………………………………

DIMINEAȚA

PRÂNZ

SEARA

VĂ RUGĂM CA ÎN CAZUL FOLOSIRII PRODUSELOR PREAMBALATE, SĂ NE PREZENTAȚI AMBALAJUL PENTRU A APRECIA MAI CORECT CANTITATEA DE ALIMENTE CONSUMATE!

Pentru fiecare pacient în parte s-a creat o baza de date care conține cantitatea de calorii, glucide, lipide, fosfat, calciu, sodiu, potasiu, colesterol și proteine, consumate în fiecare zi a săptămânii,sexul mediul de proveniență și etnia pacienților,dar și o bază de date ce conține situația la finalul săptămânii de studiu.

Conținutul în calorii, glucide, lipide, proteine, colesterol, calciu, fosfor, sodiu, potasiu au fost extrase din "Food Composition Table McGraw Higher Education". Caloriile au fost exprimate în kcal/zi. Glucidele, proteinele și lipidele au fost exprimate în g/zi, iar colesterolul, calciul, fosforul, sodiul și potasiul au fost exprimate în mg/zi. Apa a fost exprimată în L/zi. La sfârșitul săptămânii de studiu s-a calculat o medie a consumului săptamânal iar toți parametrii au fost raportați la o săptămână (Tabel 10).

Tabel 10: Baza de date principii alimentare pe o săptămână

Pentru a releva impactul alimentar asupra pacienților aflați în program de hemodializă, s-au folosit parametrii biochimici aflați în concordanță cu principiilor alimentare studiate. Astfel au fost monitorizate calcemia, fosfatemia, hemoglobina, colesterolul total, sodiu, potasiu sangvin, ph, PTH, fier, feritină, uree pe fiecare lună de studiu (Tabel 11).

Tabel 11: Parametrii biochimici

Lotul investigat diferă din punct de vedere al mediului de proveniență, al vârstei și al compoziției în funcție de sex. Astfel pacienții studiați sunt majoritari din mediul urban (90% dintre pacienți), băieți mai multi decât fete (Fig. 6, Fig. 7, Fig.8).

Este important de studiat mediul de proveniență al pacienților datorită diferențelor foarte mari intre alimentele din mediul urban și alimentele mediului rural. Conform literaturii de specialitate, persoanele din mediul rural consumă alimente bogate în grasimi mai mult decât peroanele din mediul urban. La fel, aportul de sare este mai mare în mediul rural decât în cel urban. Consumul de legume și fructe este distribuit în mod egal, atât în mediul urban cât și în cel rural, datorită accesibilității mari în mediul rural și probabil conștientizării mai bună a rolului legumelor și fructelor în alimentația zilnică.

Fig. 6: Mediul e proveniență al pacienților studiați

Modul în care funcționează organismul fetelor diferă de cel al băieților, astfel baăieții au necesități alimentare diferite față de femei. Este așadar necesară o împărțire în funcție de sexe a pacienților aflați în studiu. Obiceiurile alimentare diferite fac sa apară diferențe de aport alimentar între femei și bărbați. Astfel, barbații preferă carnea deci au un aport săptămânal de proteine și calorii mai mare decât femeile, în timp ce consumul legume este mai mare în rândul femeilor, deci femeile au un aport de vitamine și minerale mai mare.

Fig. 7: Distribuția pe sexe a pacienților studiați

Aportul de nutrienti

Consumul de calorii pe săptămână

Toate bolile cronice asociază în evoluția lor o stare de malnutriție ce poate fi,sau nu demonstrată prin probe de laborator. Aceasta nutriție deficitară se manifestă printr-o scădere în greutate atunci când suma consumului și a pierderilor energetice este mai mare decât aportul energetic din alimente. Corectarea acestui deficit alimentar este necesară pentru evoluția favorabilă a pacienților cu BCR.

Pentru a analiza starea nutrițională a pacienților studiați s-a realizat o analiză a consumului mediu de calorii pe săptămână (Fig. 8).

Fig. 8: Consumul de calorii pe săptămână pentru fete și băieți

În rândul pacienților studiați, băieții au un consum mediu de calorii pe săptămâna mai mare decăt al fetelor.

Figura 9: Consum mediu ce calorii pe săptămână

Pentru a studia starea de nutriție a pacienților este necesar și studierea indicelui de masă corporală la acești pacienți. Astfel, se poate afirma dacă malnutriția pacienților apare ca un deficit al aportului alimentar sau dacă apare prin tulburări ale metabolismului cu păstrarea greutății dar cu reducerea masei musculare și înlocuirea acesteia cu grăsime sau lichide în exces.

Figura10: IMC la pacienții hemodializați

Evoluția pacienților subponderali este una nefavorabilă și se impune ca o primă măsură alimentară, găsirea mecanismului de apariție a stării de malnutriție și corectarea deficitelor alimentare la acești pacienți.

Pacienții supraponderali, dar și cei cu obezitate, au un risc crescut de apariție a patologiei cardio-vasculare în cadrul BRC. Acești pacienți au un o mortalitate și o morbiditate mult crescută față de ceilalți pacienți aflați în hemodializă. Se impune astfel o corectare rapidă a greutății a acestor pacienți.

Pătrarea în limite normale a greutății corporale face ca BCR să evolueze mult mai lent, fiind un plus terapiei pacienților hemodializați.

Consumul de proteine pe săptămână

În funcție de greutate și înalțime, se face controlul aportului de proteine. Astfel, pentru pacienții normoponderali, cantitatea de proteine zilnică necesară va fi aproximativ egală cu greutatea lor. Pentru pacienții cu obezitate sau pentru cei malnutriți, cantitatea de proteine necesară este aproximativ egală cu înalțimea exprimată în centimetrii minus 100. Pe măsură ce boala evoluează se scade cantitatea de proteine.

O dietă hipoproteică este eficientă în prevenirea apariției acidozei metabolice, calcificărilor pereților arteriali și a bolii osoase renale.

Bărbații consumă în medie 220 g proteine pe săptămână în timp ce femeile consumă 185 g de proteine pe săptămână. Femeile sunt deci în limite normale de consum al proteinelor pe când barbații consumă în medie cantități mai mari de proteine, având în vedere că aportul de proteine permis în BCR este de 20-25 g/zi.

Sursa principală de proteine este: carnea, peștele, ouăle, laptele și produsele lactate, leguminoasele și cerealele. Proteinelor de proveniență animală trebuie sã formeze cel puțin 2/3 din aportul total. Alimentele de origine vegetală care sunt bogate în proteine conțin mai mult potasiu, motiv pentru care alimentația vegetariană nu este potrivită pentru bolnavii aflați la dializă.
Consumul de lipide

Se știe că dislipidemia reprezintă un factor de risc cardio-vascular pentru pacienții cu boli renale. Dislipidemia la pacienții cu BCR apare prin anomalii ale concentrației și compoziției lipoproteinelor plasmatice. Principalele caracteristici ale dislipidemiei la pacienții hemodializați sunt reprezentate de creșteri ale trigliceridelor și scăderi ale HDL colesterolului. Astfel, acești pacienți au un risc crescut de apariție a boli cardiovasculare aterosclerotice, care se datorează în parte anomaliilor ce apar la nivel lipidic.

În lotul studiat, băieții consumă o cantitate medie de 65 gr de lipide pe săptămână, iar femeile o cantitate de 40 gr de lipide. Deci aportul de lipide din alimente este mai mare în răndul băieților.

A fost necesară studierea dislipidemiei la pacienții aflați în studiu pentru a contoriza riscul de apariție a bolii cardiovasculare aterosclerotice.

Din lotul studiat, majoritatea pacienților au dislipidemie. Astfel, 20 de pacienți au modificări ale profilului lipidic sugestive pentru dislipidemie în timp ce 10 pacienți sunt în limite normale.

Pentru a realiza acest grafic s-au folosit valorile colesterolului total, trigliceridelor, HDL colesterolului și LDL colesterolului, valori ce au dus la concluzia că aportul crescut de lipide și colesterol din alimente cresc riscul apariției dislipidemiei la acești pacienți.

Boala aterosclerotică vasculară rămâne principala cauză de creștere a mortalității în stadiile terminale ale BCR ce se poate manifesta prin apariția hipertensiunii, hipercolesterolemiei și creșterii indicelui de masă corporală, factori de risc ce duc în final la deces.

Consumul de sodiu

Aportul de sodiu la pacienții hemodializați trebuie să se facă în concordanță cu valorile tensiunii arteriale. Daca tensiunea arterială este în limite normale, consumul unei cantități mici de sare este permis. Cu căt valorile tensionale cresc, se contraindică aportul de sare din alimente.

Fig. 11: Cantitatea de sodiu din sânge la pacienții din lotul studiat

Conform Fig. 11, un procent de 57% din pacienții studiați au nivelul sodiului seric crescut și 43% au sodiu normal.

Consumul potasiului

Excreția renală, este singura cale de eliminare a potasiului din organism. Astfel, controlul aportului potasiului este foarte important, mai ales pe măsură ce boala renală avansează. Creșterea potasiului în organism are efecte toxice asupra cordului și poate duce la deces.

Alimentele foarte bogate în potasiu sunt legumele și fructele. De aceea se recomandă consumarea acestora după fierbere, pentru că prin fierbere se pierde potasiu. Deci pe măsură de boala renală progresează se va scădea aportul alimentar al acestor produse.

Fig. 12: Potasiu seric la pacienții hemodializați

Jumătate din pacienții aparținând lotului studiat au potasiu seric normal, 30% au hiperpotasemie și 20% hipopotasemie (Fig. 12).

Consumul de calciu și fosfor

Cantitatea de calciu la persoanele cu BCR este diferită față de persoanele sănătoase. BCR produce dezechilibre la nivelul metabolismului osos cu creșterea riscului de apariție a bolii osoase renale numită osteodistrofie. Aceste dezechilibre pot cauza depozitarea calciului în vasele sangvine apărând secundar bolile cardiovasculare.

Pentru a evalua și măsura riscul de apariție a osteodistrofiei la pacienții studiați s-a folosit determinarea calcemiei, fosfatemiei și PTH-ului.

Aportul de calciu mediu pe săptămână în lotul studiat este de 350 mg pentru bărbați și 250 mg pentru femei. Consumul de calciu este mai mare în rândul băieților. (Fig. 13)

Pentru o analiză corectă a metabolismului fosfo-calcic s-a monitorizat calcemia pe trei luni de studiu, în corelație cu regimul alimentar al acestor pacienți.

Fig. 14: Calcemia pacienților din luna februarie

Figura 15: Calcemia pacienților din luna martie

Fig. 16: Calcemia pacienților din luna aprilie

În luna februarie, 7 pacienți au hipocalcemie, 2 pacienți au hipercalcemie, iar majoritatea au calcemie normală.. În luna martie, crește numărul pacienților cu calcemie normală la 23 prin corectarea calcemiei unui pacient cu hipocalcemie și a unui pacient cu hipercalcemie. În luna aprilie pacienții cu hipercalcemie rămân constanți dar apar noi cazuri de pacienți cu hipocalcemie, numărul pacienților cu calcemie normală ajungând la 20.

Este necesară studierea abomaliilor minerale la pacienții hemodializați întru-cât dezechilibre la acest nivel cresc mortalitatea și morbiditatea.

Fosforul, în strânsa legatură cu metabolismul calciului a fost studiat și la acești pacienți. Potrivit ghidului KDOQI, majoritatea pacienților aflați în program de hemodializă au hiperfosfatemie cu un nivel al fosfatemiei > de 5,5 mg/dl.

Conform literaturii de specialitate menținerea nivelului fosfatemiei sub 3 mg/dl, există o tendință de scădere a mortalității.

Fig. 17: Fosfatemia la pacienții studiați

Din lotul pacienților studiați, 18 dintre aceștia au hiperfosfatemie, 10 pacienți au fosfatemie normală și doar 2 pacienți au nivelul fosfatemiei scăzut (Fig. 17).

Pentru a studia corelația cu aportul alimentar și impactul dietei la acești pacienți, s-a studiat consumul mediu pe săptămână de fosfor pentru fiecare pacient în parte (Fig. 18).

Fig. 18: Consumul mediu de fosfor pe săptămână

Glandele paratiroide secretă un hormon cu structură polipeptidică numit parathormon(PTH), hormon ce are ca rol fiziologic reglarea și menținerea raportului calciu-fosfor în limite normale, cu acțiune asupra oaselor și rinichilor.

Principalul factor ce reglează secreția de PTH este calciul ionic din plasmă. Hipocalcemia are efecte stimulatorii, iar hipercalcemia inhibă secreția hormonului, prin actiunea directă a calciului asupra celulelor principale din țesutul glandular paratiroidian, la nivelul unui receptor membranar cu rol de „senzor” pentru nivelul calciului. Astfel, este absolut necesară studierea acestui parametru biologic la pacienții hemodializați.

Fig. 19: PTH-ul pacienților hemodializați

Din pacienții înscriși în studiu, 10 dintre aceștia au nivelul PTH-ului normal și 20 de pacienți au nivel crescut al PTH-ului. (Fig. 19)

Dacă luăm în considerare faptul că o parte din pacienții aflați în studiu au un nivel al calcemiei sub limita normală este de înteles faptul că apar pacienți cu nivelul PTH-ului crescut, ca mecanism compensator.

CONCLUZII

Mărimea ventriculară stângă este direct legată de gradul de tensiune arterială sistolică, de supraîncărcarea volumului și de dializa de epocă. De asemenea, disfuncția diastolică este prezentă într-o mare parte din pacienții pediatrici dializați.

Un LVMI crescut la CKD pediatric a fost sugerat a fi rezultatul unei încărcări de volum sau presiune pe termen lung. În studiul nostru am găsit aceleași rezultate.

Constatarile noastre arata o corelatie semnificativa intre IDWG si LVMI la copii si adolescenti supusi HD cronice. Abordarea optimă a problemei excesului de dializă în exces este, probabil, un regim intensificat de dializă, deoarece există o cantitate considerabilă de date pentru adulți care indică faptul că HD-ul zilnic sau nocturn este asociat cu o ameliorare dramatică a stării cardiovasculare a pacienților cu ESRD.

Contrar ipotezei noastre inițiale nu am putut găsi o corelație semnificativă între PTH intact și funcția diastolică. De asemenea, iPTH nu a corelat semnificativ cu masa ventriculară stângă

Rata ridicată a mortalității bruște la copiii cu ESDR, în special la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 și 4 ani, este puțin înțeleasă, studii pe această temă sunt în prezent insuficiente. La adulți, moartea subită este cel mai adesea cauzată de ischemia acută înainte de bolile de ateroscleroză. La copii, deși aritmii sunt o cauză principală a mortalității, nu pare să fie generată de ateroscleroză. Cardiomiopatia hipertrofică este mai probabil cauza în acest caz.

Reducerea drastică a supraîncărcării volumului la copiii aflați în dializă, controlul strictă al hipertensiunii și necesitatea transplantului renal de timpuriu sunt ținte importante pentru un pacient cu End Stage Renal Disease.

Limitări ale studiului

Limitările potențiale ale acestui studiu includ o dimensiune a eșantionului relativ mic și designul studiului transversal. Studiul transversal al studiului a împiedicat evaluarea efectelor longitudinale ale variabilelor antropometrice și metabolice, ale BP casual și ambulator, ritmului cardiac, reactivității cardiovasculare la exercițiul maxim pe indicele LVM.

Grosimea Intima – Media la nivel Carotidian

Intima-Media a fost definita ca distanta intre marginea de separare a lumenului vascular hipoecogen cu intima hiperecogena si marginea de separare a mediei hipoecogene cu adventicea hiperecogena.

Toate masuratorile au fost efectuate de un singur ecografist – cardiologie pediatrica

Am folosit un transductor plan (6-12Mhz) pe un aparat GE Logiq C5P

Au fost facute cate 6 masuratori (3 ant + 3 post) la 1 cm sub bulbul fiecarei artere carotide comune (12 masuratori/pacient).

Asocierea intre variabile a fost determinata folosind analiza Pearson – SPSS

Afectarea cardio-vasculara este principala cauza de deces la copii dializati, persistand dupa transplant

Viata unui pacient care incepe dializa in copilarie este redusa cu 50 de ani, dupa transplant cu 25 ani

Modificarile cardio-vasculare la copilul dializat sunt importante si apar timpuriu in evolutia Bolii Cronice de Rinichi

La copii, indiferent de vechimea in dializa, nu am identificat calcificari vasculare.

Modificarile cardio-vasculare se datoreaza incarcarii lichidiene, hipertensiunii arteriale si sunt corelate cu vechimea in dializa si varsta de debut a bolii cronice de rinichi

Dieta pacienților studiați este hipocalorică, fara deosebiri semnificative între fete și băieți. Din lotul studiat, majoritatea pacienților au un IMC normal, urmat de pacienți supraponderali cu diferite grade de obezitate, alături de pacienți subponderali.

Pentru a calcula riscul de apariție a bolii cardio-vasculare s-a studiat nivelul lipidic, trigliceride și colesterol, având ca rezultat apariția unui număr majoritar de pacienți cu dislipidemie.

Aportul de proteine este mai mare în rândul băieților, depășind nivelul normal de 20-25 g/zi de proteine, fetele situându-se în limite normale.

Sodiul seric este predominant crescut, iar jumătate dintre pacienți au nivelul potasiului în limite normale.

Calciul alimentar este sub 1 g/kgc/zi (0,6 g/kgc/zi), cu o calcemie, la majoritatea pacienților în limite normale, urmat în de-aproape de pacienții cu hipocalcemie.

Fosforul alimentar este peste 1 g/kgc/zi (1.5 g/kgc/zi). Determinantul principal al fosfatului alimentar este rația de proteine.

Scăderea nivelului calciului și creșterea nivelului de fosfor din sânge se corelează cu o creștere semnificativă a PTH-ului cu apariția hiperparatiroidismului secundar.

Dintre anomaliile biochimice asociate tulburărilor metabolismului mineral din BCR, nivelul PTH-ului și fosfatemia, au ca determinanți independenți aportul alimentar de nutrienți.

Riscul de apariție a bolii cardio-vasculare și a bolii osoase renale este mare la acești pacienți, fapt care demonstrează importanța menținerii în limite normale a metabolismului mineral la pacienții cu BCR.

Corectarea dietei – aportul caloric, proteic, fosfați și calciu, poate împiedica apariția bolilor cardio-vasculare și osteodistrofiei renale cu scăderea riscului de mortalitate și morbiditate la acesti pacienți.

BIBLIOGRAFIE

Almeden Y, Canalejo A, Ballesteros E, Anoon G, Canadillas S, Rodriguez M (2002) Regulation of arachidonic acid production by intracellular calcium in parathyroid cells: effect of extracellular phosphate. J Am Soc Nephrol 13, p. 693-698

Atkins D, Peacock M (1975) A comparison of the effects of the calcitonins, steroid hormones and thyroid hormones on the response of bone to parathyroid hormone in tissue culture. J.Endocrinol 64, p. 573-583 ;

Atkins GJ, Kostakis P, Pan B, et al. RANKL expression is related to the differentiation state of human osteoblasts. J Bone Miner Res 2003; 18, p. 1088-1098.

Bacchetta J, Dubourg L, Harambat J, Ranchin B, Abou-Jaoude P, Arnaud S, Carlier MC, Richard M, Cochat P (2010) The influence of glomerular filtration rate and age on fibroblast growth factor 23 serum levels in pediatric chronic kidney disease. J Clin Endocrinol Metab 95, p.1741–1748 ;

Bennett CN, Longo KA, Wright WS, et al. Regulation of osteoblastogenesis and bone mass by Wnt10b. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 3324-3329.

Blair HC, Athanasou NA: Recent advances in osteoclast biology and pathological bone resorption.Histol Histopathol 19, p. 189 –199,2004

Blair, H. C., Teitelbaum, S. L., Ghiselli, R. and Gluck, S. (1989). Osteoclastic boneresorption by a polarized vacuolar proton pump. Science 245, 855-857.

Block GA, Martin KJ, de Francisco AL. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med. 2004;350, p. 1516–1525

Boyde, A., Ali, N. N. and Jones, S. J. (1984). Resorption of dentine by isolatedosteoclasts in vitro. Br. Dent. J. 156, p. 216-220.

Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL: Osteoclast differentiation and activation. Nature 423, p. 337 –342,2003;

Burr DB: Targeted and nontargeted remodeling. Bone 30, p. 2 –4,2002 ; Parfitt AM: Targeted and nontargeted bone remodeling: Relationship to basic multicellular unit origination and progression. Bone 30 :5 –7,2002 

Cadigan KM, Liu YI. Wnt signaling: complexity at the surface. J Cell Sci 2006; 119, p. 395-402.

Canhão H, Fonseca JE, Queiroz MV. Epidemiologia da osteoporose. Mecanismos de remodelação óssea e factores protectores do osso. Acta Reumatológica Portuguesa 2005; 30, p. 225-240.

Corrao, A.M., G. Lisi, G. Di Pasqua et al. Serum cystatin C as a reliable marker of changes in glomerular filtration rate in children with urinary tract malformations . J Urol, 175, 2006, p. 303-309;

Davey, R.X. Chronic kidney disease and automatic reporting of estimated glomerular filtration rate. Med J Australia, 184, 2006, p. 42-43;

Delaisse JM, Andersen TL, Engsig MT, Henriksen K, Troen T, Blavier L: Matrix metalloproteinases (MMP) and cathepsin K contribute differently to osteoclast activities. Microsc Res Tech 61, p. 504 –513,2003

Divieti P, John MR, Juppner H, Bringhurst FR (2002) Human PTH-(7–84) inhibits bone resorption in vitro via actions independent of the type 1 PTH/PTHrP receptor. Endocrinology 143, p. 171–176

Eriksen EF, Axelrod DW, Melsen F. Bone Histomorphometry, New York, Raven Press,1994. , p.1 –12

Eriksen EF: Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: Three-dimensional reconstruction of the remodeling sequence in normals and metabolic bone disease. Endocr Rev 7, p. 379 –408,1986;

Gutierez OM, Mannstadt M, Isakova T, Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah A, Smith K, Lee H, Thadhani R, Juppner H, Wolf M (2008) Fibroblast growth factor 23 and the mortality among the patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 359, p.584-592 ;

Hartmann C. A Wnt canon orchestrating osteoblastogenesis. Trends Cell Biol 2006; 16, p. 151-158.

He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X. LDL receptor-related proteins 5 and 6 in Wnt/beta-catenin signaling: arrows point the way. Development 2004; 131, p. 1663-1677.

Helfrich, M. H., Nesbitt, S. A., Lakkakorpi, P. T., Barnes, M. J., Bodary, S. C., Shankar, G., Mason, W. T., Mendrick, D. I., Väänänen, H. K. and Horton, M. A. (1996). b1 integrins and osteoclast function: Involvement in collagen recognition and bone resorption. Bone 19, p. 317-328.

Hofbauer LC, Heufelder AE. Role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med 2001; 79, p. 243-253

Hsu, H., Lacey, D. L., Dunstan, C. R., Solovyev, I., Colombero, A., Timms, E., Tan, H. L., Elliott, G., Kelley, M. J., Sarosi, I., et al. (1999). Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates osteoclast differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 96, 3540-3545.

Introduction and definition of CKD–MBD and the development of the guideline statements, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3–S8;

Jurg Biber, Maria Custer, Simona Magagnin, Gili Hayes, Andreas Werner, Marius Lotscher, Brigitte Kaissling, Heini Murer, Renal Na/P-cotransporters Kidney International, Vol. 49 (1996), p. 981—985

Juyeon Kim , Gajin Han , Seok-Jae Ko , Dong-Hyun Nam, Jae-Woo Park , Bongha Ryu , Jinsung Kim. Tongue diagnosis system for quantitative assessment of tongue coating in patients with functional dyspepsia: A clinical trial. Journal of Ethnopharmacology 2014;155(1) , p. 709-713

Karsenty G. The complexities of skeletal biology. Nature 2003; 423, p. 316-318

Katherine Wesseling – Perry, Bone disease in pediatric chronic kidney disease, Pediatr Nephrol (2013) 28, p. 569–576;

Katherine Wesseling,Sevcan Bakkaloglu,Isidro Salusky, Pediatr Nephrol (2008) 23, p. 195-207

Katherine Wesseling-Perry, Isidro B. Salusky, Phosphate binders, vitamin D and calcimimetics in the management of chronic kidney disease-mineral bone disorders (CKD-MBD) in children, Pediatr Nephrol (2013) 28, p. 617-625;

KDOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, Clinical Practice Guidelinne for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis, 39, 2002, S1-S266;

Keith A. Hruska & Eric T. Choi & Imran Memon & T. Keefe Davis & Suresh Mathew, Cardiovascular risk in chronic kidney disease (CKD):the CKD-mineral bone disorder (CKD-MBD) Pediatr Nephrol (2010) 25, p. 769–778

Keith A. Hruska & Eric T. Choi & Imran Memon, T. Keefe Davis & Suresh Mathew, Cardiovascular risk in chronic kidney disease (CKD): the CKD-mineral bone disorder (CKD-MBD), Pediatr Nephrol (2010) 25, p. 769–778;

Kim J , Han GJ, Choi BH, Park JW, Park K, Yeo IK, Ryu BH. Development of differential criteria on tongue coating thickness in tongue diagnosis. Complement Ther Med. 2012 ;p. 316-322.

Klaus G, Jux C, Leiber K, Hugel U, Mehls O: Interaction between insulin-like growth factor I, growth hormone, parathyroid hormone, 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and steroids on epiphyseal chondrocytes. Acta Paediatr Suppl 417, p.69-71, 1996

Knothe Tate ML, Adamson JR, Tami AE, Bauer TW. The osteocyte. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36, p. 1-8.

Knothe Tate ML, Adamson JR, Tami AE, Bauer TW. The osteocyte. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36, p. 1-8;

Kobayashi S, Takahashi HE, Ito A, Saito N, Nawata M, Horiuchi H, Ohta H, Ito A, Iorio R, Yamamoto N, Takaoka K: Trabecular minimodeling in human iliac bone. Bone 32, p. 163 –169,2003

Kodaira K, Kodaira K, Mizuno A, et al. Cloning and characterization of the gene encoding mouse osteoclast differentiation factor. Gene 1999; 230:, p. 121-127.

Kokubo T, Ishikawa N, Uchida H, Chasnoff SE, Xie X, Mathew S, Hruska KA, Choi ET (2009) CKD accelerates development of neointimal hyperplasia in arteriovenous fistulas. J Am Soc Nephrol 20, p. 1236–1245;

Kong, Y. Y., Yoshida, H., Sarosi, I., Tan, H. L., Timms, E., Capparelli, C., Morony, S., Oliveira-dos-Santos, A., Van, G., Itie, A., et al. (1999). OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. Nature 397, p. 315-323

Kuizon BD, Goodman WG, Juppner H, Boechat I, Nelson P, Gales B, Salusky IB (1998) Diminished linear growth during intermittent calcitriol therapy in children undergoing CCPD. Kidney Int 53, p.205-211

Lacey, D. L., Timms, E., Tan, H. L., Kelley, M. J., Dunstan, C. R., Burgess, T., Elliott, R., Colombero, A., Elliott, G., Scully, S. et al. (1998). Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 93, p. 165-176.

Lee K, Deeds JD, Bond AT, Juppner H, Abou-Samra AB, Segre GV (1993) In situ localization of PTH/PTHrP receptor mRNA in the bone of fetal and young rats. Bone 14, p. 341-345

Lee NK, Sowa H, Hinoi E, Ferron M, Ahn JD, Confavreux C, Dacquin R, Mee PJ, McKee MD, Jung DY, Zhang Z, Kim JK, Mauvais-Jarvis F, Ducy P, Karsenty G (2007) Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell 130, p.456–469 ;

Lesley Rees, Rukshana C. Shroff (2010) Phosphate binders in CKD: chalking out the differences, Pediatr Nepfrol (2010) 25, p.385-394;

Levey AS, de Jong PE, Coresh J et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011;80(1), p. 17-28

Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL (2007) Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 71, p. 31–38 ;

Levin, A., B.Hemmelgarn, B.Culleton et al. Guidelines for the management of chronic kidney disease, Serum cystatin C and prediabetes in non-obese US adults. CMAJ, 179, 2008, p. 1154-1562.

Li X, Liu P, Liu W, et al. Dkk2 has a role in terminal osteoblast differentiation and mineralized matrix formation. Nat Genet 2005; 37, p. 945-952.

Li X, Yang HY, Giachelli CM (2008) BMP-2 promotes phosphate uptake, phenotypic modulation, and calcification of human vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 199, p. 271–277 ;

Lieben L, Masuyama R, Torrekens S, Van Looveren R, Schrooten J, Baatsen P, Lafage-ProustMH, Dresselaers T, Feng JQ, Bonewald LF, Meyer MB, Pike JW, Bouillon R, Carmeliet G (2012) Normocalcemia ismaintained inmice under conditions of calcium malabsorption by vitamin D-induced inhibition of bonemineralization. J Clin Invest 122, p. 1803–1815

Lindsay R, Cosman F, Zhou H, Bostrom M, Shen V, Cruz J, Nieves JW, Dempster DW: A novel tetracycline labeling schedule for longitudinal evaluation of the short-term effects of anabolic therapy with a single iliac crest biopsy: Early actions of teriparatide. J Bone Miner Res 21, p. 366 –373,2006

London GM, Marty C, Marchais SJ, Guerin AP, Metivier F, De Vernejoul MC (2004) Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 15. p.1943-1951

Lund RJ, Davies MR, Brown AJ, Hruska KA (2004) Successful treatment of an adynamic bone disorder with bone morphogenetic protein-7 in a renal ablation model. J Am Soc Nephrol 15, p.359–369 ;

Mackie EJ. Osteoblasts: novel roles in orchestration of skeletal architecture. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35, p. 1301-1305.

Malluche H, Faugere MC, Renal bone disease 1990: an unmet challenge for the nephrologist, Kidney Int 63, p.266-275

Martinez I, Sancho R, Montenegro J, Lalch F (1996) Adeficit of calcitriol synthesis may not be the initial factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Nephtol Dial Transplant 11 [Suppl3], p. 22-28

Masarachia, P., Yamamoto, M., Leu, C. T., Rodan, G. and Duong, L. (1998). Histomorphometric evidence for echistatin inhibition of bone resorption in mice with secondary hyperparathyroidism. Endocrinology 139, p. 1401-1410.

Massry SG, Coburn JW, Lee DB, Jowsey J, Kleeman CR (1973) Skeletal resistance to parathroide hormone in renal failure. Studies in 105 human subjects. Ann Intern Med 78, p. 357-364

Mathias R, Salusky I, Harman W, Paredes A, Emans J, Segre G, Goodman W (1993) Renal bone disease in pediatric and young adults patients on hemodialysis in a children’s hospital. J Am Soc Nephrol 3, p.1938-1946 ;

Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard, K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G (2006), Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position, statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69, p. 1945–1953

Musculoskeletal system. In: Gray's Anatomy, 39th Ed., edited by Standring S, New York, Elsevier,2004. ,p. 83 –135

National Kidney F (2005) K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 46:S1–S121

Naveh-Many T, Bell O, Silver J, Kilav R (2002) Cis and trans acting factors in the reglation of parathyroid hormone (PTH) mRNA stability by calcium and phosphate. FRBS Lett 529, p.60-64;

Naveh-Many T, Bell O, Silver J, Kilav R (2002) Cis and trans acting factors in the reglation of parathyroid hormone (PTH) mRNA stability by calcium and phosphate. FRBS Lett 529, p. 60-64;

Nenova- Nogalcheva А, Konstantinova D. Halitosis in Patients with End-Stage Chronic Kidney Disease Undergoing Chronic Dialysis Treatment. IJSR 2016; Volume 5 Issue 12, p. 875-878.

Nesbitt, S. A., Helfrich, M. and Horton, M. (1993). Biochemical Characterization of human osteoclast integrins. Osteoclasts express alpha v beta 3, alpha 2 beta 1 and alpha v beta 1 integrins. J. Biol. Chem. 268, p. 16737- 16745.

Palokangas, H., Mulari, M. and Väänänen, H. K. (1997). Endocytic pathway from the basal plasma membrane to the ruffled border membrane in bone-resorbing osteoclasts. J. Cell Sci. 110, 1767-1780.

Parfitt AM: Osteonal and hemiosteonal remodeling: The spatial and temporal framework for signal traffic in adult bone. J Cell Biochem 55, p. 273 –276,1994

Pereira RC, Juppner H, Azucena-Serrano CE, Yadin O, Salusky IB, Wesseling-Perry K (2009) Patterns of FGF-23, DMP1, and MEPE expression in patients with chronic kidney disease. Bone 45, p.1161–1168

Portale AA, Booth BE, Halloran BP, Morris RC Jr (1984) Effect of dietary phosphorus on circulating concentrations of 1,25 dihydroxyvitamin D and immunoreactive hormone in children with moderate renal insufficiency. J.Clin Invest 73, p. 1580-1589 ;

Prie D, Urena Torres, Friedlander G (2009) Latest findings in phosphate homeostasis. Kidney Int 75, p. 882-889

Reddy SV: Regulatory mechanisms operative in osteoclasts. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 14, p. 255 –270,2004 

Roodman, G. D. (1999). Cell biology of the osteoclast. Exp. Hematol. 27, p. 1229-1241

Rukshana Shroff & Arianna Dégi & Andrea Kerti & Éva Kis & Orsolya Cseprekál & Kálmán Tory & Attila J. Szabó & George S. Reusz Cardiovascular risk assessment in children with chronic kidney disease Pediatr Nephrol (2013) 28, p. 875–884

Salo, J., Metsikkö, K., Palokangas, H., Lehenkari, P. and Väänänen, H. K. (1996). Bone-resorbing osteoclasts reveal a dynamic division of basal membrane into two different domains. J. Cell Sci. 106, 301-307.

Salusky I (2005) Are new vitamin D analogs in renal disease superior to calcitriol? Pediatr Nephrol 20, p.,393-398;

Salusky IB, Goodman WG, Sahney S, Gales B, Perilloux A, Wang HJ, Elashoff RM, Juppner H (2005), Dimilar predictive value of bone turnover using first and second generation immunometric PTH assays in pediatric patients treated with peritoneal dialysis. Kidney Int 63, p. 1801-1808

Salusky IB, Kuizon BD, Belin TR, Ramirez JA, Gales B, Segre GV, Goodman VG, Intermittent calcitriol therapy in secondary hyperparathyroidism: a comparison between oral and intraperitoneal administration. Kidney Int (1998) 54, p. 907-914

Salusky IB, Ramirez JA, Oppenheim W, Gales B, Segre GV, Goodman WG (1994) Biochemical markers of renal osteodistrophy in pediatric patients undergoing CAPD/CCPD. Kidney Int 45, p.253-258 ;

Sanchez CP (2003) Secondary hyperparathyroidism in children with chronic renal failure: pathogenesis and treatment. Pediatr Drugs 5, p.763-776

Seeman E, Delmas PD. Bone quality—the material and structural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med 2006; 354, p. 2250-2261.

Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, Fujita T, Nakahara K, Fukumoto S, Yamashita T (2004) FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 19, p. 429–435;

Simons, K., Dupree, P., Fiedler, K., Huber, L. A., Kobayashi, T., Kurzchalia, T., Olkkonen, V., Pimplikar, S., Parton, R. and Dotti, C. (1992). Biogenesis of cell surface polarity in epithelial cells and neurons. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 57, 611-619.

Sinha MD, Turner C, Dalton RN, Rasmussen P, Waller S, Booth CJ, Goldsmith DJ (2012) Investigating FGF-23 concentrations and its relationship with declining renal function in paediatric patients with pre-dialysis CKD Stages 3–5. Nephrol Dial Transplant. doi:10.1093/ndt/gfs109 ;

Siomou E, Challa A, Printza N, Giapros V, Petropoulou F, Mitsioni A, Papachristou F, Stefanidis CJ (2011) Serum osteoprotegerin, RANKL and fibroblast growth factor-23 in children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 26, p. 1105–1114 ;

Slatopolsky E, Finch J, Clay P, Martin D, Sicard G, Singer G, Gao P, Cantor T, Dusso A (2000) A novel mechanism for skeletal resistance in uremia. Kidney Int 58, p.753–761

Slatopolsky E, Brown A, Dusso A (1999) Pathogenesis of secondary yperparathyroidism. Kidney Int Suppl 73, p.S14-S19 ;

Spasovski GB, Sokole A, Galev S, Masin-Spasovska J, Freemont T, Webster I, Gill M, Jones C, De Broe ME, D’Haese PC, Evolution of bone and plasma concentration of lanthanum in dialysis patients before, during one year of treatment with lanthanum carbonate and after 2 years of follow up. Nephrol Dial Transplant (2006) 21, 2217-2224

Stains JP, Civitelli R. Genomic approaches to identifying transcriptional regulators of osteoblast differentiation. Genome Biol 2003; 4, p. 222.

Suda, T., Takahashi, N. and Martin, T. J. (1992). Modulation of osteoclast differentiation. Endocr. Rev. 13, p. 66-80.

Taichman RS: Blood and bone: Two tissues whose fates are intertwined to create the hematopoietic stem cell niche. Blood 105, p. 2631 –2639,2005

Thomas GP, Baker SU, Eisman JA, Gardiner EM. Changing RANKL/OPG mRNA expression in differentiating murine primary osteoblasts. J Endocrinol 2001; 170, p. 451-460.

Ubara Y, Fushimi T, Tagami T, Sawa N, Hoshino J, Yokota M, Kaitori H, Takemoto F, Hara S: Histomorphometric features of bone in patients with primary and secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 63, p.1809 –1816,2003

Ubara Y, Tagami T, Nakanishi S, Sawa N, Hoshino J, Suwabe T, Kaitori H, Takemoto F, Hara S, Takaichi K: Significance of minimodeling in dialysis patients with adynamic bone disease. Kidney Int 68, p. 833 –839,2005

Väänänen, H. K. (1996). Osteoclast function: Biology and mechanisms. In Principles of Bone Biology (ed. J. P. Bilezikian, L. G. Raisz and G. A. Rodan), San Diego: Academic Press, p. 103-113.

Van Husen M, Fischer AK, Lehnhardt A, Klaassen I, Moller K, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ (2010) Fibroblast growth factor 23 and bone metabolism in children with chronic kidney disease.Kidney Int 78, p. 200–206;

Wesseling-Perry K, Harkins GC, Wang H, Elashoff RM, Gales B, Horwitz MJ, Stewart AF, Juppner H, Salusky IB (2010) The calcemic response to continous PTH(1–34) infusion in end-stage kidney disease varies according to bone turnover: a potential role for PTH(7–84). J Clin Endocrinol Metab 95, p. 2772–2780

Wesseling-Perry K, Pereira RC, Tseng CH, Elashoff R, Zaritsky JJ, Yadin O, Sahney S, Gales B, Juppner H, Salusky IB (2012) Early skeletal and biochemical alterations in pediatric chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 7, p. 146–152 ;

Westendorf JJ, Kahler RA, Schroeder TM. Wnt signaling in osteoblasts and bone diseases. Gene 2004; 341, p. 19-39.

Recklinghausen FV. Untersuchungen uber Rachitis und Osteomalacia. Jena: Gustav Fischer, 1920.

Belanger LF, Robichon J. Parathormone-induced osteolysis in dogs: a microradiographic and alpharadiographic survey. J Bone Joint Surg Am. 1964;46:1008–1012.

Belanger LF. Osteocytic osteolysis. Calcif Tissue Res. 1969;4:1–12.

Baylink DJ, Wergedal JE. Bone formation by osteocytes. Am J Physiol. 1971;221:669–678.

Pead MJ, Suswillo R, Skerry TM, Vedi S. Lanyon LE. Increased 3Huridine levels in osteocytes following a. single short period of dynamic bone loading in vivo. Calcif Tissue Int. 1988;43:92–96.

Marotti G, Cane V, Palazzini S, Palumbo C. Structure-function relationships in the osteocyte. Ital. J. Min. Electrolyte Metab. 1990;4:93–106.

van der Plas A, Nijweide PJ. Isolation and purification of osteocytes. J Bone Miner Res. 1992;7:389–396.

Tanaka K, Matsuo T, Ohta M, et al. Time-lapse microcinematography of osteocytes. Miner Electrolyte Metab. 1995;1995:189–192.

Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev. 2000;21:115–137.

Parfitt AM. Bone-forming cells in Clinical Conditions. In: BK H, ed. Bone. The Osteoblast and Osteocyte, vol. 1. Boca Raton, Fl: Telford Press and CRC Press, 1990:351–429.

Franz-Odendaal TA, Hall BK, Witten PE. Buried alive: how osteoblasts become osteocytes. Dev Dyn. 2006;235:176–190.

Barragan-Adjemian C, Nicolella D, Dusevich V, Dallas MR, Eick JD, Bonewald LF. Mechanism by which MLO-A5 late osteoblasts/early osteocytes mineralize in culture: similarities with mineralization of lamellar bone. Calcif Tissue Int. 2006;79:340–353.

Holmbeck K, Bianco P, Pidoux I, et al. The metalloproteinase MT1- MMP is required for normal development and maintenance of osteocyte processes in bone. J Cell Sci. 2005;118:147–156.

Zhao W, Byrne MH, Wang Y, Krane SM. Osteocyte and osteoblast apoptosis and excessive bone deposition accompany failure of collagenase cleavage of collagen. J Clin Invest. 2000;106:941–949.

Holmbeck K, Bianco P, Caterina J, et al. MT1-MMP-deficient mice develop dwarfism, osteopenia, arthritis, and connective tissue disease due to inadequate collagen turnover. Cell. 1999;99:81–92.

Wetterwald A, Hoffstetter W, Cecchini MG, et al. Characterization and cloning of the E11 antigen, a marker expressed by rat osteoblasts and osteocytes. Bone. 1996;18:125–132.

Schulze E, Witt M, Kasper M, Lowik CW, Funk RH. Immunohistochemical investigations on the differentiation marker protein E11 in rat calvaria, calvaria cell culture and the osteoblastic cell line ROS 17/ Histochem Cell Biol. 1999;111:61–69.

Schwab W, Schulze E, Witt M, Funk RH, Kasper M. Immunohistochemical localization of the differentiation marker E11 in dental development of rats. Acta Histochem. 1999;101:431–436.

Zhang K, Barragan-Adjemian C, Ye L, et al. E11/gp38 selective expression in osteocytes: regulation by mechanical strain and role in dendrite elongation. Mol Cell Biol. 2006;26:4539–4552.

Guo D, Zhao H, Mishina Y, Feng J, Harris S, Bonewald L. Mice with Targeted Deletion of E11/gp38 in Late Osteoblasts Have Reduced Canaliculi per Osteocyte Which May Be Responsible for The Enhanced Trabecular Bone Volume. FR0268. J Bone Min Res. 2009;S126.

Tanaka-Kamioka K, Kamioka H, Ris H, Lim SS. Osteocyte shape is dependent on actin filaments and osteocyte processes are unique actin-rich projections. J Bone Miner Res. 1998;13:1555–1568.

Kamioka H, Sugawara Y, Honjo T, Yamashiro T, Takano-Yamamoto T. Terminal differentiation of osteoblasts to osteocytes is accompanied by dramatic changes in the distribution of actin-binding proteins. J Bone Miner Res. 2004;19:471–478.

Guo D, Keightley A, Guthrie J, Veno PA, Harris SE, Bonewald LF. Identification of osteocyte-selective proteins. Proteomics. 2010;10: in press.

Okada S, Yoshida S, Ashrafi SH, Schraufnagel DE. The canalicular structure of compact bone in the rat at different ages. Microsc Microanal. 2002;8:104–115.

Mikuni-Takagaki Y, Kakai Y, Satoyoshi M, et al. Matrix mineralization and the differentiation of osteocyte-like cells in culture. J Bone Miner Res. 1995;10:231–242.

Qing H, Divieti Pajevic P, Barry K, Dusevich V, Wysolmerski J, Bonewald L. PTHR1 in Osteocytes Plays a Major role in Perilacunar Remodeling through the Activation of ‘‘Osteoclastic’’ Genes in Osteocytes. #1082J Bone Min Res. 2010;(Suppl):S25.

Tanaka K, Yamaguchi Y, Hakeda Y. Isolated chick osteocytes stimulate formation and bone-resorbing activity of osteoclast-like cells. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 1995;13:61–70.

Zhao S, Zhang YK, Harris S, Ahuja SS, Bonewald LF. MLO-Y4 osteocyte-like cells support osteoclast formation and activation. J Bone Miner Res. 2002;17:2068–2079.

Heino TJ, Hentunen TA, Vaananen HK. Osteocytes inhibit osteoclastic bone resorption through transforming growth factorbeta: enhancement by estrogen. J Cell Biochem. 2002;85:185–197.

Heino TJ, Hentunen TA, Vaananen HK. Conditioned medium from osteocytes stimulates the proliferation of bone marrow mesenchymal stem cells and their differentiation into osteoblasts. Exp Cell Res. 2004;294:458–468.

Cardiovascular Health Study – https://chs-nhlbi.org/

Framingham Heart Study – https://www.framinghamheartstudy.org/

Chavers BM, Herzog CA.: The spectrum o cardiovascular disease in children with predialysis chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 11: 319–327, 2004.

Mitsnefes MM, Schwartz SM, Daniels SR, Kimball TR, Khoury P, Strife CF.: Changes in left ventricular mass index in children and adolescents after renal transplantation. Pediatr Transplant 5: 279–284, 2001.

Mitsnefes MM, Kimball TR, Border WL, Witt SA, Glascock BJ, Khoury PR, Daniels SR.: Abnormal cardiac function in children after renal transplantation. Am J Kidney Dis 43: 721–726, 2004.

Brady TM, Redwine KM, Flynn JT (2014) Screening blood pressure measurement in children: are we saving lives? Pediatr Nephrol 29: 947–950.

Uwe Querfeld, Ali Anarat, Aysun K. Bayazit, Aysin S. Bakkaloglu, Yelda Bilginer, Salim Caliskan, Mahmut Civilibal, Anke Doyon, Ali Duzova, Daniela Kracht, Mieczyslaw Litwin, Anette Melk, Sevgi Mir, Betül Sözeri, Rukshana Shroff, René Zeller,* Elke Wühl, Franz Schaefer,. The Cardiovascular (4C) Study: Objectives, Design, and Methodology. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Sep; 5(9): 1642–1648.

Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ.: Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 32: S112–S119, 1998.

Chavers BM, Solid CA, Sinaiko A, Daniels FX, Chen SC, Collins AJ, FrankenfieldDL, HerzogCA (2011) Diagnosis of cardiac disease in pediatric end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 26: 1640–1645.

Michael Fischbach & Ariane Zaloszyc & Rukshana Shroff. The interdialytic weight gain: a simple marker of left ventricular hypertrophy in children on chronic haemodialysis. Pediatr Nephrol (2015) 30:859– 863. DOI 10.1007/s00467-015-3086-6.

Fabio Paglialonga & Silvia Consolo & Maria Albina Galli & Sara Testa & Alberto Edefonti. Interdialytic weight gain in oligoanuric children and adolescents on chronic hemodialysis. Pediatr Nephrol (2015) 30:999– 1005. DOI 10.1007/s00467-014-3005-2.

Dheu C, Terzic J, Menouer S, Fischbach M (2009) Importance of the curve shape for interpretation of blood volume monitor changes during haemodiafiltration. Pediatr Nephrol 24:1419–1423.

Wuhl E, Witte K, Soergel M, Mehls O, Schaefer F.: Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions. J Hypertens 20: 1995–2007, 2002.

Mitsnefes M, Flynn J, Cohn S, Samuels J, Blydt-Hansen T, Saland J, Kimball T, Furth S, Warady B, CKiD Study Group (2009) Masked hypertension associates with left ventricular hypertrophy in children J Am Soc Nephrol 21:137–144.

Mitsnefes MM, Kimball TR, Witt SA, Glascock BJ, Khoury PR, Daniels SR.: Left ventricular mass and systolic performance in pediatric patients with chronic renal failure. Circulation 107: 864–868, 2003.

Briese S, Wiesner S, Will JC, Lembcke A, Opgen-Rhein B, Nissel R, Wernecke KD, Andreae J, Haffner D, Querfeld U.: Arterial and cardiac disease in young adults with childhood-onset end-stage renal disease-impact of calcium and vitamin D therapy. Nephrol Dial Transplant 21: 1906–1914, 2006.

Ylva Tranaus Lindblad & Jonas Axelsson & Rita Balzano & Georgios Vavilis & Milan Chromek & Gianni Celsi & Peter Bárán. Left ventricular diastolic dysfunction by tissue Doppler echocardiography in pediatric chronic kidney disease. Pediatr Nephrol (2013) 28:2003–2013. DOI 10.1007/s00467-013-2504-x.

Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH (2009) Left ventricular mass in chronic kidney disease and ESRD. Clin J Am Soc Nephrol 4 (Suppl 1):S79–S91.

William H. Gaasch and William C. Little. 2007;116:591-593.

Aurigemma GP, Zile MR, Gaasch WH. Contractile behavior of the left ventricle in diastolic heart failure: with special emphasis on regional systolic function. Circulation. 2006;113:296 –304.

Sherif F. Nagueh, MD, Chair, Christopher P. Appleton, MD, Thierry C. Gillebert, MD,Paolo N. Marino, MD, Jae K. Oh, MD, Otto A. Smiseth, MD, PhD,Alan D. Waggoner, MHS, Frank A. Flachskampf, MD, Co-Chair,Patricia A. Pellikka, MD, and Arturo Evangelista, MD. Recommendations by Echocardiography. Journal of the American Society of Echocardiography. February 2009.

Francesca Mencarelli & Marianna Fabi & Valentina Corazzi & Anke Doyon & Riccardo Masetti & Simone Bonetti & Laura Castiglioni & Andrea Pession & Giovanni Montini. Left ventricular mass and cardiac function in a population of children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol (2014) 29:893–900. DOI 10.1007/s00467-013-2710-6.

Civilibal M, Caliskan S, Oflaz H, Sever L, Candan C, Canpolat N, Kasapcopur O, Arisoy N (2009) Left ventricular function by ‘conventional’ and ‘tissue Doppler’ echocardiography in paediatric dialysis patients. Nephrology 14:636–642.

Mitsnefes MM, Kimball TR, Border WL, Witt SA, Glascock BJ, Khoury PR, Daniels SR.: Impaired left ventricular diastolic function in children with chronic renal failure. Kidney Int 65: 1461–1466, 2004.

Borzych D, Bakkaloglu SA, Zaritsky J, Suarez A,WongW, Ranchin B, Qi C, Szabo AJ, Coccia PA, Harambat J, Mitu F, Warady BA, Schaefer F, International Pediatric Peritoneal Dialysis Network (2011) Defining left ventricular hypertrophy in children on peritoneal dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1934–1943.

Paripović Dušan & Ilisić Tamara & Vukomanović Goran & Miloševski-Lomić Gordana & Peco-Antić Amira. Left ventricular mass and diastolic function in obese children and adolescents. Pediatr Nephrol (2015) 30:645–652. DOI 10.1007/ s00467-014-2992-3.

McDonald SP, Craig JC (2004) Long-term survival of children with end-stage renal disease. N Engl J Med 350:2654–2662.

Wilson AC, MitsnefesMM (2009) Cardiovascular assessment, and management. Am J Kidney Dis 54:345–360.

Ulinski T, Genty J, Viau C, Tellous-Borde I, Deschenes G (2006) Reduction of left ventricular hypertrophy in children undergoing hemodialysis. Pediatr Nephrol 21:1171–1178.

Mitsnefes MM, Daniels SR, Schwartz SM, Meyer RA, Khoury P, Strife CF (2000) Severe left ventricular hypertrophy in pediatric dialysis: prevalence and predictors. Pediatr Nephrol 14:898–902.

Fischbach M, Dheu C, Seuge L, Menouer S, Terzic J (2008) In-center daily on-line hemodiafiltration: a 4-year experience in children. Clin Nephrol 69:279–284.

Fischbach M, Terzic J, Menouer S, Dheu C, Seuge L, Zalosczic A (2010) Daily on line haemodiafiltration promotes catch-up growth in children on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant 25:867–873.

Goldstein SL, Silverstein DM, Leung JC, Feig DI, Soletsky B, Knight C, Warady BA (2008), Hemodialysis with NxStage system in pediatric patients receiving maintenance hemodialysis. Pediatr Nephrol 23:129–135.

Müller D, Zimmering M, Chan CT, McFarlane PA, Pierratos A, Querfeld U (2008) Intensified hemodialysis regimens: neglected treatment options for children and adolescents. Pediatr Nephrol 23: 1729–1736.

Drukker A, Urbach J, Glaser J (1981) Hypertrophic cardiomyopathy in children with endstage renal disease and hypertension. Proc Eur Dial Transplant Assoc 18:542–547.