Ingrijirea Pacientului cu Boala Cushing

ÎNGRIJIREA PACIENTULUI CU BOALĂ CUSHING

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I

I.1 Introducere

I.2 Scurt istoric

I.3 Definiția bolii Cushing

CAPITOLUL II

II.1 Date privind embriologia,histologia și anatomia corticosuprarenalelor

II.2 Fiziologia corticosuprarenalelor

II.2.1 Bazele biochimice ale steroidogenezei

II.2.2 Circulația sanguină a hormonilor suprarenalieni

II.2.3 Metabolismul steroizilor corticosuprarenalieni

II.2.4 Teste de stimulare

II.2.5 Investigarea reactivității axei hipofizosuprarenaliene

CAPITOLUL III

Hiperfuncția corticosuprarenalei. Boala Cushing

III.1 Etiologie și definiție

III.2 Tabloul clinic

III.3 Tabloul umoral

III.4 Diagnostic paraclinic

III.5 Tratamentul medicamentos și chirurgical

III.6 Evoluție, complicații și prognostic

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL IV

Rolul asistentului medical în îngrijirea pacientului cu boală Cushing

IV.1 Rolul propriu

IV.1.2 Asigurarea condițiilor de spitalizare

IV.1.3 Rolul asistentului medical în examinarea clinică a pacientului

IV.1.4 Supravegherea pacientului

IV.1.5 Rolul asistentului medical în educația sanitară și alimentația pacientului

IV.2 Rolul delegat

IV.2.1 Rolul asistentului medical în examinarea paraclinică

IV.2.2 Rolul asistentului medical în administrarea tratamentului

CAPITOLUL V

PREZENTARE DE CAZ

V.1 CAZ I

V.2 CAZ II

V.3 CAZ III

V.4 DISCUȚII

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

I.2 SCURT ISTORIC

Harvey W. Cushing, 1869-1939

Cushing s-a născut la Cleveland, Ohio, fiind cel mai mic din cei zece copii ai medicului ginecolog Henry-Kirke Cushing.

După ce a absolvit școala elementară din Cleveland, în septembrie 1877 Cushing intră la celebrul colegiu din Yale. Încă de atunci auînceput să se manifeste aptiudinile sale științifice, artistice, sportive. Intră la Universitatea Harvard din Boston pentru a studia medicina,în anul 1891.

După patru ani de studii, Cushing este absolvent cum laude al cursului de medicină. Lucrează un an ca asistent la același spital din Massachusetts,urmând ca în anul următor să se transfere la Johns Hopkins Hospital din Baltimore,unde rămâne până în 1900,când începe o călătorie în Europa. Activează pe la diverse spitale și clinici,perfecționându-și tehnicile și cunoștințele. Domeniul în care Cushing s-a afirmat cu precădere este cel al neurochirurgiei: tumori cerebrale, neurotumori, tumori vascular-cerebrale.

De numele său este legat așa-numitul sindrom Cushing,o tulburare endocrină datorată în general unei tumori a hipofizei.

Cushing a scris biografia medicului canadian William Osler, un fost profesor de al său la Harvard, primind în anul 1926 Premiul Pulitzer pentru această carte, și a editat o Istorie a medicinei, lucrare amplă în 13 volume, pentru care a primit numeroase titluri onorifice.

I.3 DEFINIȚIA BOLII CUSHING

Boala Cushing este caracterizată printr-o secreție excesivă a hormonilor glucocorticoizi,mineralocorticoizi și androgeni,datorată unui adenom hipofizar secretant de ACTH.

Descrisă inițial de Harvey Cushing în anul 1932,această boală este cea mai frecventă formă clinică de hipercorticism endogen. Apare mai frecvent la femei (raport 8:1), cu o incidență maximă în decada 20-40 ani.

În cele mai multe cazuri este vorba de un microadenom hipofizar cu dimeniuni între 1 și 10 mm; macroadenoamenele fiind rare,sub 10%,iar formele maligne,excepționale.

Hipersecreția de ACTH determină hiperplazia și hipersecreția zonelor fasciculată și reticulată a porțiunii corticale a glandelor suprarenale. Consecința este secreția excesivă de cortizol,androgeni și desoxicorticosteronă-precursor al aldosteronului.

Sunt descrise trei entități,din punct de vedere etiopatogenetic:

Hipercorticismul hipofizodependent (adevăratul sindrom Cushing sau hipercorticismul pituitaro-dependent – PDH),care este rezultatul unei secreții în exces și non-ritmice a hipofizei de ACTH (hormon adrenocorticotrop), provoacă o hiperplazie bilaterală a cortexului suprarenal, consecutivă producerii excesive de hormoni glucocorticoizi, în special de cortizol;

Hipercorticismul adrenal dependent (ADH), în care excesul hormonilor glucocorticoizi se datorează unei tumori secretante (adenom sau carcinom) în corticosuprarenale;

Hipercorticismul iatrogen (sindromul Cushing iatrogen – ICS), apare în urma aportului exogen de corticosteroizi utilizați în scop terapeutic în diverse afecțiuni.

Glandele suprarenale sunt organe perechi situate în corpul adipos pararenal, deasupra polului superior al fiecărui rinichi. Acestea se formează prin unirea a două glande producătoare de hormoni, separate și alcătuite din substanță corticală și medulară de origine, structură, mecanism reglator și o valoare fiziologică diferită.

II.1 Date privind embriologia, histologia și anatomia corticosuprarenalelor

Substanța corticală se diferențiază în săptămâna a 5-a a dezvoltării intrauterine din mezodermul interrenal situat între cei doi rinichi primari. Substanța medulară e de origine ectodermală și se diferențiază în săptămânile 6-7 din celule nervoase embrionare – simpatoblaști, care migrează din primordiul ganglionilor lanțului simpatic,formându-se cromafino-blaști, care la rândul lor devin cromafinocite. Ulterior, din același epiteliu se va forma o foița care va înconjura cortexul fetal,formând cortexul permanent.

Medulosuprarenala este de proveniență neuroectodermală,derivând din crestele neurale.

Histologie

Suprarenalele sunt alcătuite dintr-o zonă externă,palidă,cu un aspect striat-corticala, și o zonă internă –medulara. La periferie prezintă o capsulă formată din țesut conjunctiv fibros care trimite septuri în parenchimul glandei,dar care nu o separă în lobi sau lobuli.

Din punct de vedere al celularității, corticosuprarenala prezintă celule secretorii întrepătrunse de capilare sinusoide. Celulele sunt organizate în 3 porțiuni, din punct de vedere histologic și funcțional.

– porțiunea glomerulară (15%) – celulele sunt grupate sub formă de cuiburi,au citoplasmă slab acidofilă și secretă mineralocorticoizi (aldosteron).

-porțiunea fasciculată (65%) – celulele sunt grupate sub formă de cordoane,sunt mari,poligonale,iar citoplasma este puternic vacuolară datorită conținutului crescut în picături lipidice(motiv pentru care numele acestor celule este spongiocite); secretă glucocorticoizi(cortizol) și cantități mici de androgeni.

-porțiunea reticulată(10%) – celulele sunt grupate sub formă de cordoane scurte ce se ramifică și comunică între ele,au o citoplasmă acidofilă; sintetizează androgeni și cantități mici de glucocorticoizi.

Anatomie

Glanda suprarenală dreaptă are forma unei piramide triunghiulare cu vârfurile rotunjite, iar glanda suprarenală stângă – de semilună. La fiecare glandă deosebim trei fețe: anterioară, facies anterior posterioară, facies posterior, și renală, facies renalis. Ultima față a glandei suprarenale dreaptă aderă la polul superior al rinichiului drept,iar cea a suprarenalei stângi vine în contact cu marginea medială a rinichiului stâng, de la nivelul polului superior și până la hilul renal. Pe fața anterioară a suprarenalelor se zărește unul sau mai multe șănțulețe, reprezentând hilul prin care intră arterele suprarenale și iese vena.

Dimensiunile variază: înălțimea – 5 cm, lățimea – 3 – 4 cm, grosimea – 1 cm; greutatea este de 5 – 8 gr, din care 80 – 90% revin substanței corticale și 10 – 20% celei medulare.Glanda suprarenală dreaptă este situată mai jos, la nivelul vertebrei T12, iar cea stângă se află la același nivel cu vertebra T11. Fața posterioară la ambele suprarenale aderă la partea lombară a diafragmului; fața renală la rinichi; sintopia feței anterioare a glandei suprarenale din dreapta și din stânga este diferită. Prin fața anterioară, glanda suprarenală stângă aderă la partea cardiacă a stomacului, la coada pancreasului și splină, iar marginea medială vine în contact cu aorta. Fața anterioară a suprarenalei drepte aderă la ficat, la duoden, iar prin marginea medială se alătură venei cave inferioare. Un aparat de fixare comun cu cel al rinichilor asigură o poziție topografică normală a suprarenalelor . Glanda suprarenală este îmbrăcată de o capsulă fibroasă care trimite în interior septuri purtătoare de vase și nervi. Din interior la capsulă aderă substanța corticală, cortex, unde la vârsta adultă se disting trei porțiuni: periferică, numită porțiunea glomerulară, zona glomerulosa; mijlocie, numită porțiunea fasciculată, zona fasciculata; porțiunea internă, ce aderă la substanța medulară, numită zona reticulară, zona reticularis. Hormonii substanței corticale poartă numele de corticosteroizi și au importanță vitală,întrucât participă la reglarea tuturor proceselor metabolice ce au loc în organism.

II.2 FIZIOLOGIA CORTICOSUPRARENALEI

II.2.1 Bazele biochimice ale steroidogenezei

Steroizii conțin în alcătuirea de bază un nucleu ciclopentanoperhidrofenantrenic, constituit din 3 inele hexanice cu 6 atomi de carbon și unul pentanic cu 5 atomi de carbon. Numerotarea atomilor de carbon începe de la inelul A. Steroizii suprarenalieni înglobează 19 sau 21 de atomi de carbon. Steroizii C19 au grupări metil la C-18 șiC-19. Steroizii C19 cu o grupare cetonică la C-17 sunt denumiți17-cetosteroizi. Steroizii C19 au predominant activitate androgenă. Steroizii C21 sunt alcătuiți dintr-un radical cu 2 atomi de carbon (C-20și C-21) atașat în poziția 17 și două grupări metil la C-18 șiC-19. Steroizii C21 cu o grupare hidroxil în poziția 17 sunt numiți 17-hidroxicorticosteroizi. Steroizii C21 au acțiuni glucocorticoide și mineralocorticoide. Glucocorticoidul este un steroid C 21 cu acțiune dominantă asupra metabolismului intermediar; mineralocorticoidul este un steroid C 21 cu acțiune dominantă asupra metabolismului sodiului și potasiului.

BIOSINTEZA STEROIZILOR SUPRARENALIENI

Colesterolul,de origine alimentară și cel sintetizat endogen, este substratul de la care pornește steroidogeneza. Corticosuprarenala preia colesterolul cu ajutorul receptorilor pentru lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL). Prin stimularea îndelungată a corticosuprarenalei de către ACTH, numărul de receptori ai LDL crește. Cele trei căi principale de biosinteză de la nivelul suprarenalei duc la producerea glucocorticoizilor (cortizol), a mineralocorticoizilor (aldosteron) și a androgenilor suprarenalieni (dehidroepiandrosteron). Formarea acestor hormoni specifici se realizează în zone diferite ale corticosuprarenalei,și reflectă astfel capacitatea enzimatică a fiecărei zone de a da naștere unor transformări și hidroxilări. Zona externă (glomerulară) conține enzime pentru biosinteza aldosteronului, iar în zona internă(porțiunea fasciculată și cea reticulată) are loc biosinteza cortizolului și androgenilor.

TRANSPORTUL STEROIZILOR

Unii hormoni steroidieni, de exemplu testosteronul și cortizolul, circulă în mare proporție legați de proteine plasmatice. Cortizolul se află în plasmă sub trei forme: cortizol liber, cortizol legat de proteine și metaboliți ai cortizolului. Cortizolul liber este hormonul fiziologic activ care nu circulă legat de proteine, putând acționa direct la nivelul țesuturilor. În mod normal, mai puțin de 5% din cortizolul circulant este liber. Numai cortizolul liber și metaboliții săi pot fi filtrați glomerular. În stări caracterizate prin creșterea secreției de cortizol sunt excretate în urină concentrații crescute de steroizi liberi,prin creșterea fracțiunii libere de cortizol din plasmă. Cortizolul fixat pe proteine se leagă reversibil de proteinele plasmatice. Întâlnim două sisteme plasmatice de legare a cortizolului. Unul dintre acestea, cu o afinitate crescută, este o α2 -globulină cu capacitate de legare scăzută, numită transcortină sau globulina transportoare a cortizolului(CBG), iar celălalt, cu o afinitate scăzută, este o proteină cu capacitate de legare crescută, albumina. Când avem inflamație,capacitatea de legare a cortizolului de către CBG este redusă, crescând astfel concentrația locală a cortoxilări. Zona externă (glomerulară) conține enzime pentru biosinteza aldosteronului, iar în zona internă(porțiunea fasciculată și cea reticulată) are loc biosinteza cortizolului și androgenilor.

TRANSPORTUL STEROIZILOR

Unii hormoni steroidieni, de exemplu testosteronul și cortizolul, circulă în mare proporție legați de proteine plasmatice. Cortizolul se află în plasmă sub trei forme: cortizol liber, cortizol legat de proteine și metaboliți ai cortizolului. Cortizolul liber este hormonul fiziologic activ care nu circulă legat de proteine, putând acționa direct la nivelul țesuturilor. În mod normal, mai puțin de 5% din cortizolul circulant este liber. Numai cortizolul liber și metaboliții săi pot fi filtrați glomerular. În stări caracterizate prin creșterea secreției de cortizol sunt excretate în urină concentrații crescute de steroizi liberi,prin creșterea fracțiunii libere de cortizol din plasmă. Cortizolul fixat pe proteine se leagă reversibil de proteinele plasmatice. Întâlnim două sisteme plasmatice de legare a cortizolului. Unul dintre acestea, cu o afinitate crescută, este o α2 -globulină cu capacitate de legare scăzută, numită transcortină sau globulina transportoare a cortizolului(CBG), iar celălalt, cu o afinitate scăzută, este o proteină cu capacitate de legare crescută, albumina. Când avem inflamație,capacitatea de legare a cortizolului de către CBG este redusă, crescând astfel concentrația locală a cortizolului liber. În mod normal CBG poate lega circa 700 nmoli cortizol pe litru de plasmă (25 µg/dl). Când concentrația de cortizol depășește acest nivel, excesul este legat parțial de albumină, iar o proporție mai mare circulă liber. Nivelul de CBG este mărit în stările asociate cu creșterea estrogenilor (de exemplu, în sarcină, administrare de contraceptive orale). O creștere a CBG-ului este acompaniată de creșterea corespunzătoare a cortizolului legat de proteine, prin urmare crește concentrația plasmatică de cortizol. Însa, nivelul cortizolului liber rămâne în limite normale și nu există manifestări ale excesului de glucocorticoizi. Cei mai mulți analogi de sinteză ai glucocorticoizilor se leagă mai puțin eficient de CGB (aproximativ 70%). Așa se explică faptul că unii analogi de sinteză pot avea efect cushingoid în doză mică. Metaboliții cortizolului sunt biologic inactivi și se leagă slab de proteinele plasmatice circulante. Aldosteronul se leagă de proteine într-o proporție mai mică decât testosteronul sau cortizolul, iar ultrafiltratul plasmatic conține 50% din aldosteronul circulant. Această legare limitată de proteinele plasmatice influențează metabolismul aldosteronului.

II.2.2 Circulația sanguină și urinară a hormonilor suprarenalieni

Peptide. Determinarea nivelului plasmatic a ACTH se poate face prin tehnici imunologice. Nivelul ACTH-ului diferă de la un moment la altul, iar secreția bazală a acestuia prezintă un ritm circadian, nivelul de seară fiind mai scăzut decât cel matinal.

Steroizi. Atât cortizolul cât și aldosteronul sunt secretați episodic, concentrațiile variind în general în timpul zilei, cu un nivel scăzut seara și valori de vârf dimineața. Mai mult, nivelul plasmatic al aldosteronului, dar nu și al cortizolului, este crescut de aportul crescut de potasiu, de restricția de sodiu sau de ortostatism.

Evaluarea 17-hidroxicorticosteroizilor, care este necesară pentru aprecierea secreției de glucocorticoizi, a fost înlocuită în mare măsură cu determinarea cortizolului liber urinar. Niveluri crescute ale cortizolului liber urinar se asociază cu hipercortizolismul, reflectând modificări ale nivelului de cortizol nelegat, care este forma fiziologică activă a cortizolului circulant. Normal, în timpul zilei,de la 7 00 a.m. la 7 00 p.m. excreția depășește valorile nocturne, de la 7 00 p.m. la 7 00 a.m.. În glanda suprarenală, cât și în gonade întâlnim 17-cetosteroizii urinari, care conțin o grupare cetonică la C-17. La femei, 90% din totalul 17-cetosteroizilor urinari iși au originea în glanda suprarenală, în timp ce la bărbați doar 60-70% provin din suprarenală. Cele mai mari valori le întâlnim la adulții tineri, iar o dată cu vârsta aceștia scad. Pentru toate determinările valorilor urinare este nevoie de o colectare atentă a urinii pe o perioadă de timp. Simultan trebuie determinată creatinina urinară pentru a demonstra precizia și efectuarea adecvată a procedurii de colectare.

II.2.3 METABOLISMUL ȘI EXCREȚIA STEROIZILOR. Glucocorticoizii

Secreția de cortizol variază între 40 și 80 µmoli (15 și 30 µg) în 24 de ore, cu un ciclu circadian pronunțat. Cortizolul este repartizat într-un volum de lichide aproape egal cu spațiul lichidian extracelular total, mai mult de 90% reprezentând fracțiunea legată pe proteine. Concentrația cortizolului în plasmă e determinată de rata de secreție, rata de inactivare și rata de excreție a cortizolului liber. Principalul organ responsabil de inactivarea steroizilor este ficatul. Modalitatea principală este reducerea inelului A și conjugarea produsului redus cu acid glucuronic în poziția C-3, formând compuși hidrosolubili. 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza transformă la nivel renal cortizolul în cortizon, metabolitul inactiv. Activitatea acestei enzime e influențată de nivelul circulant de hormoni tiroidieni, reacția oxidativă fiind crescută în hipertiroidie.

Steroizii difuzează pasiv prin membranele celulare și se leagă de receptorii intracelulari. Acești receptori fac parte dintr-o familie numeroasă de factori reglatori ai transcripției, care include și receptorii hormonilor tiroidieni. Receptorii glucocorticoizilor sunt de două tipuri: I și II. Receptorul de tip I este același cu receptorul pentru mineralocorticoizi. Mineralocorticoizii nu se leagă de receptorii de tip II, însă majoritatea glucocorticoizilor se leagă pe ambele tipuri de receptori, dar cu afinitate diferită. După ce steroizii se leagă de receptori, complexele steroid-receptori sunt transportate la nivelul nucleului, unde se vor fixa pe zone specifice de pe genele reglate de steroizi, modificând nivelul de ARNm și ulterior sinteza proteică. Deoarece cortizolul se fixează pe receptorul mineralocorticoidului (receptor de tip I) cu aceeași afinitate ca și aldosteronul, acțiunea specifică a mineralocorticoidului se obține prin metabolizarea locală a cortizolului în cortizon inactiv de către 11β-hidroxisteroid dehidrogenază.

Cortizonul se leagă în cantitate foarte mică de receptorii de tip I. Efectele glucocorticoide ale altor steroizi(de exemplu, doze crescute de progesteron) se corelează cu afinitatea lor relativă față de receptorii de tip II glucocorticoizilor. Defectele ereditare ale receptorilor glucocorticoizilor determină stări de rezistență la acțiunea acestora. La acești indivizi cu defecte ale receptorului tip II vom întâlni niveluri crescute de cortizol, fără a avea însă manifestări de hipercortizolism.

Fiziologia glucocorticoizilor

Separarea steroizilor suprarenalieni în glucocorticoizi și mineralocorticoizi este arbitrară, deoarece majoritatea glucocorticoizilor au și proprietăți de tip mineralocorticod. Termenul descriptiv de glucocorticoizi se aplică acelor steroizi ai suprarenalei cu acțiune preponderentă asupra metabolismului intermediar. Cortizolul (hidrocortizonul) este principalul glucocorticoid. Efectul pe care îl are asupra metabolismului intermediar este mediat de receptorii tip II pentru glucocorticoizi. Acțiunile fiziologice ale glucocorticoizilor includ reglarea metabolismului proteinelor, glucidelor, lipidelor și acizilor nucleici. Glucocorticoizii cresc concentrația sanguină a glucozei acționând ca antagoniști insulinici, inhibă secreția insulinei, inhibând astfel preluarea glucozei de către țesuturile periferice,stimulează sinteza hepatică a glucozei (gluconeogeneză) și creșterea rezervelor hepatice de glicogen. Acțiunile asupra metabolismului proteic constau în general dintr-un efect catabolic, cu o creștere a metabolizării proteinelor și a excreției de azot. Aceste acțiuni sunt explicate în mare parte prin mobilizarea aminoacizilor precursori ai glicogenului din structurile periferice de susținere, cum ar fi oasele, tegumentul, mușchii și țesutul conjunctiv, ca urmare a degradării proteinelor, inhibării sintezei proteice și a acumulării de aminoacizi. Gluconeogeneza este facilitată de hiperaminoacidemie prin stimularea secreției de glucagon, iar prin acțiunea directă a glucocorticoizilor asupra ficatului, se stimulează sinteza unor enzime, cum ar fi tirozin amino-transferaza și triptofanpirolaza. Glucocorticoizii stimulează sinteza ARN- ului în ficat, însă în majoritatea țesuturilor organismului inhibă sinteza acizilor nucleici. Mobilizarea acizilor grași este controlată de glucocorticoizi prin creșterea activării lipazei celulare prin intermediul hormonilor ce mobilizează lipidele (de exemplu, catecolaminele și peptidele hipofizare). Acțiunile cortizolului asupra proteinelor și asupra țesutului adipos variază în zone diferite ale corpului. De exemplu, oasele lungi (compacte) sunt afectate foarte puțin de dozele farmacologice de cortizol,însă la coloana vertebrală (os spongios), aceste doze pot realiza depleția matricei proteice; masa țesutului adipos periferic scade, în timp ce interscapular și la nivel abdominal grăsimile se pot acumula. Glucocorticoizii au proprietăți antiinflamatorii, proprietăți datorate acțiunii acestora asupra microvascularizației, ca și efectului de supresie a citokinelor inflamatorii. Astfel, glucocorticoizii modulează răspunsul imun prin intermediul așa-numitului ax imuno suprarenal. Acest „circuit“ este un mecanism care permite stărilor de stress, cum ar fi sepsisul, să crească secreția hormonală suprarenală și, în schimb, nivelurile crescute de cortizon suprimă răspunsul imun. Reactivitatea vasculară normală la factorii vasoconstrictori circulanți este menținută de cortizol și se opune creșterii permeabilității capilare caracteristică inflamației acute. Leucocitoza produsă de glucocorticoizi se datorează eliberării celulelor mature din măduva osoasă, precum și inhibării trecerii lor prin peretele capilar. Glucocorticoizii produc o scădere a eozinofilelor circulante și a limfocitelor, în special a celulelor T, mecanism rezultat prin redistribuirea celulelor din circulație spre alte compartimente; fapt pentru care cortizolul alterează imunitatea mediată celular. De asemenea, glucocorticoizii inhibă sinteza și acțiunea mediatorilor locali ai inflamației, ca limfokinele și prostaglandinele. Aceste acțiuni iau naștere prin intermediul receptorilor pentru glucocorticoizi de tip II, iar efectele sunt blocate de către inhibitori ai sintezei ARN-ului și proteinelor. Glucocorticoizii inhibă acțiunea și producția de interferon de către limfocitele T și producția de IL-1 și IL-6 de către macrofage. Acțiunea antipiretică a glucocorticoizilor poate fi explicată prin efectul asupra IL-1, care este se pare un pirogen endogen. De asemenea, activarea macrofagelor este inhibată de glucocorticoizi, care antagonizează acțiunea factorului de inhibare a migrării (MIF), ducând la reducerea aderenței macrofagelor de endoteliul vascular. Glucocorticoizii inhibă producția de prostaglandine și leucotriene prin inhibarea activității fosfolipazei A 2 , blocând în acest mod eliberarea de acid arahidonic din fosfolipide. Aceștia inhibă producerea și acțiunile inflamatorii induse de bradikinină, factorul activator al plachetelor și de serotonină. Răspunsul nivelului de cortizol apare în câteva minute la o serie de stressuri fizice (traumatism, intervenții chirurgicale, efort fizic), psihice (anxietate, depresie) sau fiziologice (hipoglicemie, febră). Motivele pentru care nivelul crescut de glucocorticoizi protejează organismul în condiții de stress nu sunt încă înțelese, însă în absența acestora aceste stressuri pot determina hipotensiune arterială, șoc și moarte. Astfel că, la persoanele cu insuficiență suprarenaliană, dozele de glucocorticoizi trebuie crescute pe durata stressului. Cortizolul are un efect major asupra compartimentului hidric al organismului, contribuind la reglarea volumului de lichid extracelular prin întârzierea migrării apei în celule și prin promovarea excreției renale de apă, ultimul efect fiind mediat prin supresia secreției de vasopresină, prin creșterea ratei de filtrare glomerulară și prin acțiunea directă asupra tubului renal. Repercursiunea acestor efecte este prevenirea intoxicației cu apă prin creșterea clearance-ului apei fără solvați. Glucocorticoizii au și proprietăți slabe asemănătoare mineralocorticoizilor, dozele crescute determinând reabsorbție tubulară renală de sodiu și creșterea excreției urinare de potasiu. Aceștia pot influența și comportamentul; putem avea tulburări emoționale atât prin exces, cât și prin deficit cortizolic. În sfârșit, cortizolul inhibă secreția hipofizară a POMC și a peptidelor derivate din această moleculă precursoare (ACTH, β-endorfină și β-lipotropină), ca și secreția hipotalamică de CRH și vasopresină.

Evaluarea paraclinică a activității corticosuprarenalei

Ideea de bază este aceea că rata de secreție suprarenaliană a unui steroid se reflectă prin determinarea nivelului plasmatic sau urinar a acelui steroid. Cu toate acestea, e posibil ca valorile excreției urinare să nu reflecte cu acuratețe rata de secreție, din cauza unei colectări indecvate sau unui metabolism alterat. Chiar dacă este mai dificil, este preferabilă determinarea ratei secretorii suprarenaliene actuale a unui anumit tip de steroid, implicând anumite tehnici de diluție a izotopilor după administrarea de steroizi marcați radioactiv. Concentrația plasmatică reflectă doar nivelul secreției în momentul determinării. Nivelul plasmatic (NP) este dependent de doi factori;de rata secreției hormonului și rata metabolizării lui, adică rata clearance-ului metabolic.

II.2.2 Circulația sanguină și urinară a hormonilor suprarenalieni

Peptide. Determinarea nivelului plasmatic a ACTH se poate face prin tehnici imunologice. Nivelul ACTH-ului diferă de la un moment la altul, iar secreția bazală a acestuia prezintă un ritm circadian, nivelul de seară fiind mai scăzut decât cel matinal.

Steroizi. Atât cortizolul cât și aldosteronul sunt secretați episodic, concentrațiile variind în general în timpul zilei, cu un nivel scăzut seara și valori de vârf dimineața. Mai mult, nivelul plasmatic al aldosteronului, dar nu și al cortizolului, este crescut de aportul crescut de potasiu, de restricția de sodiu sau de ortostatism.

Evaluarea 17-hidroxicorticosteroizilor, care este necesară pentru aprecierea secreției de glucocorticoizi, a fost înlocuită în mare măsură cu determinarea cortizolului liber urinar. Niveluri crescute ale cortizolului liber urinar se asociază cu hipercortizolismul, reflectând modificări ale nivelului de cortizol nelegat, care este forma fiziologică activă a cortizolului circulant. Normal, în timpul zilei,de la 7 00 a.m. la 7 00 p.m. excreția depășește valorile nocturne, de la 7 00 p.m. la 7 00 a.m.. În glanda suprarenală, cât și în gonade întâlnim 17-cetosteroizii urinari, care conțin o grupare cetonică la C-17. La femei, 90% din totalul 17-cetosteroizilor urinari iși au originea în glanda suprarenală, în timp ce la bărbați doar 60-70% provin din suprarenală. Cele mai mari valori le întâlnim la adulții tineri, iar o dată cu vârsta aceștia scad. Pentru toate determinările valorilor urinare este nevoie de o colectare atentă a urinii pe o perioadă de timp. Simultan trebuie determinată creatinina urinară pentru a demonstra precizia și efectuarea adecvată a procedurii de colectare.

II.2.4 TESTE DE STIMULARE

Testele de stimulare sunt necesare pentru demonstrarea unei stări de deficit hormonal. Se aplică stimulul standard și specific al sintezei și eliberării unui anumit hormon, urmând a se măsura cantitatea secretată.

Teste de apreciere a rezervei de glucocorticoizi. La câteva minute de la inițierea administrării de ACTH, nivelul de cortizol din sângele venos din suprarenală crește. Răspunsul glandei suprarenale la ACTH este utilizat ca un indice al rezervei funcționale a glandei pentru producția de cortizol. La o stimulare maximală cu ACTH, obținută doar prin administrarea prelungită de ACTH, secreția de cortizol crește de 10 ori, ajungând până la 800 µmoli/zi (300 mg/zi). La subiecții normali, nivelul cortizolului depășește 1.100 nmol/l (40 µg/dl) după administrarea de cosintropină timp de 24 ore, cu o rată de 0,02 mg/h, pe când la pacienții cu insuficiență suprarenaliană secundară valoarea maximă a cortizolului plasmatic pe 24 de ore variază între 280 și 1.100 nmol/l (10-40 µg/dl). Răspunsul este mai scăzut la pacienții cu insuficiență suprarenaliană primară. Se poate folosi un test screening (așa-numitul test rapid de stimulare cu ACTH) care constă în administrarea a 25 unități (0,25 mg) de cosintropină intravenos sau intramuscular și determinarea nivelului plasmatic al cortizolului înainte și după 30 și 60 de minute de la administrare; testul poate fi efectuat în orice moment al zilei. Criteriul cel mai clar pentru un răspuns normal este un nivel de cortizol după stimulare > 500 nmoli/l (>18 µg/dl) și o creștere minimă de > 200 nmoli/l (>7 µg/dl) peste nivelul bazal al cortizolului. Totuși, la pacienții cu o afectare severă la care nivelul bazal de cortizol este crescut, administrarea ACTH-ului poate să nu producă o creștere suplimentară a cortizolului.

Teste de supresie a axului hipofizo-suprarenalian

Mecanismul de eliberare a ACTH este sensibil la nivelul circulant de glucocorticoizi. Când acest nivel sanguin este crescut, la subiecții normali se eliberează mai puțin ACTH din hipofiza anterioară și scade producția suprarenaliană de steroizi. Integritatea acestui mecanism de feedback poate fi investigată clinic prin administrarea unui glucocorticoid și aprecierea supresiei secreției ACTH prin determinarea valorilor urinare ale steroizilor și/sau plasmatice de cortizol și ACTH. Folosim un glucocorticoid potent ca dexametazona, astfel încât compusul să poată fi administrat în cantități destul de mici pentru a nu contribui semnificativ la determinarea valorilor steroizilor. Testul de supresie cu dexametazonă efectuat peste noapte este cea mai bună procedură screening. Acesta implică determinarea nivelului plasmatic de cortizol la 8:00 a.m. după ce în ziua anterioară s-a administrat la ora 12:00 p.m. 1 mg de dexametazonă per os. La subiecții normali valoarea cortizolului plasmatic la 8:00 dimineața nu trebuie să depășească 140 nmoli/l (5 µg/dl). Investigarea finală a supresabilității suprarenalei se realizează prin administrarea a 0,5 mg dexametazonă la fiecare 6 ore două zile la rând, în acest timp colectându-se urina timp de 24 de ore pentru determinarea creatininei și cortizolului liber și/sau determinarea nivelului plasmatic de cortizol. La un pacient cu un mecanism hipotalamo-hipofizar de eliberare a ACTH normal, se poate observ nivelul de cortizol liber în urină sub 80 nmoli/zi (30 µg/zi) sau un cortizol plasmatic sub 140 nmoli/l (5 µg/dl), în a doua zi de administrare a dexametazonei. Un răspuns normal la oricare din aceste teste de supresie semnifică prezența unui control normal al ACTH asupra glandelor suprarenale. Totuși, un rezultat anormal izolat, în special când s-a efectuat testul de supresie nocturnă, nu implică prin el însuși prezența unei afecțiuni hipofizare și/sau suprarenaliene.

II.2.5 INVESTIGAREA REACTIVITĂȚII AXEI HIPOFIZOSUPRARENALIENE

Stimuli precum hipoglicemia insulinică, arginin-vasopresina și pirogenii determină eliberarea ACTH-ului din hipofiză printr-o acțiune asupra centrilor nervoși superiori sau direct asupra hipofizei. Hipoglicemia indusă de insulină stimulează eliberarea hormonului de creștere și a ACTH-ului,motiv pentru care este deosebit de utilă. Pentru acest test se administrează în bolus intravenos 0,05-0,1 unități de insulină ordinară pe kilogram corp, pentru a reduce nivelul glicemiei preprandiale cu cel puțin 50% față de nivelul bazal. In condiții normale,cortizolul trebuie să crească peste valoarea de 500 nmoli/l (18 µg/dl). Testul cu metirapon este una dintre cele mai bune metode pentru a testa integritatea axei hipofizo-suprarenaliene. Metiraponul inhibă 11β-hidroxilaza în suprarenală. Astfel, conversia 11-deoxicortizolului (compusul S) în cortizol este interferată și se acumulează cantități sangvine crescute de 11-deoxicortizol, în timp ce concentrația sanguină a cortizolului scade. Axa hipotalamo-hipofizară reacționează la scăderea nivelului sanguin al cortizolului prin creșterea eliberării de ACTH. Un bun răspuns depinde atât de integritatea axei hipotalamo-hipofizare, cât și de integritatea glandei suprarenale. Deși pentru testul cu metirapon s-au folosit diferite doze, se consideră că cel mai bine se efectuează prin administrarea unei doze de 750 mg per os la fiecare 4 ore timp de 24 de ore, comparând valorile de control cu cele post-metirapon ale nivelurilor plasmatice ale 11-deoxicortizolului, cortizolului și ACTH-ului. La indivizii normali nivelul sanguin al 11-deoxicortizolului trebuie să depășească 290 nmoli/l (10 µg/dl) după administrarea metiraponului. Dacă subiecților li s-au administrat glucocorticoizi exogeni sau medicamente care accelerează metabolizarea metiraponului (de exemplu, fenitoin),testul nu reflectă cu acuratețe rezerva de ACTH. Se poate obține o testare directă și selectivă a corticotropinelor hipofizare prin utilizarea ca agent investigațional a hormonului eliberator de corticotropină (CRH). Injectarea în bolus a 1 µg/kg corp de CRH ovin stimulează secreția de ACTH și β-lipotropină la subiecții normali în 60-180 de minute. Totuși, nivelul răspunsului ACTH-ului este mai mic decât cel obținut prin testul de toleranță la insulină, implicând faptul că factorii adiționali (ca vasopresina) intensifică creșterile induse de stres ale secreției ACTH. Deși insuficiența corticosuprarenaliană primară poate fi diagnosticată convenabil cu ajutorul testului de stimulare rapidă cu ACTH, un răspuns normal al cortizolului poate fi observat și la unii pacienți cu un deficit parțial de ACTH și fără atrofia suprarenalei. Deoarece acești pacienți au o rezervă hipofizară inadecvată de ACTH, nu pot crește secreția de ACTH ca răspuns la stress (de exemplu intervenții chirurgicale sau hipoglicemie). Pentru o apreciere clinică corespunzătoare trebuie utilizată testarea directă a rezervei hipofizare de ACTH (testul cu metirapon, testul de toleranță la insulină),deoarece administrarea de ACTH exogen în bolus nu exclude invariabil diagnosticul de insuficiență corticosuprarenaliană secundară. Pe de altă parte, după efectuarea testului rapid cu ACTH putem deosebi insuficiența corticosuprarenaliană primară de cea secundară, deoarece în insuficiența corticosuprarenaliană secundară secreția de aldosteron este conservată prin acțiunea sistemului renină-angiotensină și a potasiului.

CAPITOLUL III

HIPERFUNCȚIA CORTICOSUPRARENALEI. BOALA CUSHING

III.1 Etiologie și definiție

Descrisă inițial de Harvey Cushing în 1932, boala Cushing este cea mai frecventă formă clinică de hipercorticism endogen. Survine mai frecvent la femei decât la bărbați (raport 8:1),cu incidență maximă in decada 20-40 de ani. Se caracterizează prin obezitate tronculară, edeme, glicozurie, osteoporoză, hipertensiune arterială, fatigabilitate și astenie, amenoree, vergeturi abdominale de culoare vineție, hirsutism și tumoră bazofilă a hipofizei.

În cadrul studiilor chirurgicale, majoritatea subiecților cu hipersecreție hipofizară de ACTH aveau un microadenom (< 10 mm în diametru; 50% erau sub 5 mm în diametru), însă s-a putut descoperi și un macroadenom (> 10 mm) hipofizar sau o hiperplazie difuză a celulelor corticotrope. Formele maligne sunt rare. Descoperirea unui microadenom în hiperplazia suprarenaliană hipofizo-dependentă nu înlătură posibilitatea unei tulburări a eliberării CRH hipotalamic drept cauză a bolii Cushing. Pentru a putea determina rata de recurență după intervențiile chirurgicale reușite, este necesară o urmărire a subiecților pe termen lung. Avem studii în care rata de recurență a fost mai mare de 20%. În mod tradițional, doar un individ care avea o tumoră hipofizară secretantă de ACTH a fost diagnosticat cu boală Cushing. Totuși, în multe centre, oricine are o hipersecreție hipofizară de ACTH independent de diagnosticarea radiologică a unei tumori este diagnosticat cu boală Cushing. În momentul de față,tumorile mici sunt ușor de diagnosticat cu ajutorul tehnicilor radiologice cu rezoluție crescută. Tumorile nonendocrine pot secreta polipeptide, care sunt biologic, chimic și imunologic nediferențiabile de ACTH sau CRH și care determină hiperplazie suprarenaliană bilaterală. Secreția anormală de CRH determină manifestări clinice, biochimice și radiologice ce nu pot fi diferențiate de cele cauzate de hipersecreția hipofizară a ACTH. Semnele și simptomele tipice ale sindromului Cushing sunt absente sau minime în secreția ectopică de ACTH, manifestarea predominantă fiind alcaloza hipokalemică. Majoritatea acestor cazuri se asociază cu carcinom bronșic cu celule mici (bob de ovăz) sau cu tumori ale timusului, pancreasului sau ovarului, carcinom tiroidian medular sau adenoame bronșice.

III.2 Tabloul clinic

Clasic se descriu opt semne clinice caracteristice. Prezența a cel puțin patru este suficientă pentru a ridica suspiciunea clinică de boală Cushing.

1. Obezitatea facio-cervico-tronculară

Cei mai mulți pacienți cresc în greutate între 2 și 15 kg datorită efectului orexigen al cortizolului, retenției de apă și efectului anabolizant al androgenilor produși în exces. Distribuția centripetă a țesutului adipos realizează un aspect caricatural al pacientului, de "păianjen". Fața este rotundă și pletorică, gâtul aparent scurt, datorită umplerii foselor supraclaviculare. În regiunea cervicală posterioară apare o depunere adipoasă numită "bosa cervicală". Adipozitatea este bine reprezentată la nivelul toracelui. Abdomenul este destins, "abdomen de batracian".

2. Leziuni cutanate

Sunt datorate proteolizei fibrelor elastice din derm și pereții vasculari, precum și scăderii troficității și apărării antiinfecțioase a tegumentelor. Cel mai caracteristic semn cutanat este apariția vergeturilor roșii-violacee, cu dispoziție la rădăcina membrelor, pe abdomen, șolduri și sâni. Au aspectul unor striuri roșii-violacee cu grosime de 3-10 mm, lungime de 5-15 mm, ușor subdenivelate. După remisiunea hipercorticismului devin albe-sidefii, dar iși păstrează aspectul subdenivelat.

Atrofia epidermului este generalizată. La nivelul faciesului realizează "eritroza facială" prin evidențierea rețelei capilare subiacente. La nivelul feței dorsale a mâinilor tegumentul este subțire si uscat "în foiță de ceapă". Tegumentul corporal are un aspect subțiat, uscat, marmorat.

Vindecarea plăgilor este trenantă, complicată adeseori cu suprainfecții. Dehiscența plăgilor chirurgicale este frecventă.

Fragilitatea vasculară determină apariția de echimoze și peteșii la traumatisme minime, accentuând aspectul "pătat" al tegumentelor.

Infecțiile micotice sunt frecvente atât la nivelul tegumentelor, cât și la nivelul mucoaselor și al unghiilor.

Hiperpigmentarea tegumentului este evidentă a nivelul feței, interliniilor palmare, zonelor dorsale ale articulațiilor ca și la nivelul cicatricilor.

Acneea și hirsutismul datorate secreției excesive de androgeni completează modificările tegumentare din boala Cushing.

3. Hipertensiunea arterială

Este prezentă la majoritatea pacienților cu boală Cushing. Are aspect convergent, cu creșterea prioritară a TA diastolice. Evoluează rapid spre visceralizare și complicații, constituind o cauză importantă de morbiditate si mortalitate.

4. Tulburarea de glicoreglare. Pacienții prezintă frecvent scăderea toleranței la glucoză sau diabet zaharat tip II datorită efectului hiperglicemiant al cortizolului.

5. Amiotrofia. Afectează în special musculatura proximală a membrelor și este consecința efectului proteolitic al excesului de cortizol. Se manifestă prin scăderea forței musculare și rezistenței la efortul fizic.

6. Sindromul de heterosexualizare

Este consecința secreției excesive de androgeni: dehidroepiandrosteron și androstendion. La femei apare sindromul de virilizare caracterizat prin:

-apariția hirsutismului: pilozitate la nivelul feței (buza superioară, pretragus, menton), presternal, periareolar, pe linia albă abdominală, inghinal, presacrat, pe coapse;

-calviție de tip masculin, cu adâncirea golfurilor frontale, rărirea părului capilar care devine subțire, gras, friabil;

-acnee la nivelul feței si toracelui;

-scăderea tonalității vocii;

-tulburări ale ciclului menstrual (bradimenoree, amenoree), atrofia glandelor mamare, infertilitate;

La bărbați apare sindromul de demasculinizare caracterizat prin scăderea libidoului, tulburări de dinamică sexuală, atrofie testiculară și ginecomastie.

7. Osteoporoza. Se manifestă clinic prin apariția durerilor osoase, în special la nivelul coloanei vertebrale, dar și la nivelul oaselor lungi.

8. Psihosindromul. Excesul de cortizol determină tulburări psihice de tip maniaco-depresive cu tendință la suicid.

III.3 Tabloul umoral

Investigațiile de rutina completează tabloul clinic, dar nu sunt cele care stabilesc diagnosticul :

-hematologic -hemoleucogramă normală, rareori policitemie;

-limfopenie relativă cu eozinopenie ( < l00/mm3);

-ionograma- in general normală;

-alcaloză hipokaliemică (hipersecreție steroidă marcată: ACTH ectopic, carcinom suprarenalian);

-calciu seric normal, hipercalciurie in 40 % dintre cazuri;

-metabolism glucidic -hiperglicemie a jeun(10-15% dintre cazuri). Mai frecvent-toleranță patologică la glucide;

-hiperinsulinism secundar;

-ECG – modificări datorate hipertensiunii arteriale, ischemiei, perturbărilor electrolitice ;

-radiologic:

-radiografia toracică poate evidenția cardiomegalie datorată hipertensiunii;

-tasări vertebrale, fracturi costale(osteoporoză);

– litiază renală.

III.4 Diagnostic paraclinic

Diagnosticul și tratamentul bolii Cushing reprezintă o adevarată provocare pentru medicul specialist. Pornind de la suspiciunea de diagnostic , încă mai dificilă în pezent din cauza creșterii ponderii obezității, a consumului de alcool sau de derivați steroizi, trecând prin dificultățile diagnosticului de certitudine și până la problemele încă incomplet rezolvate ale terapiei, medicul se confruntă în permanență cu un "inamic" inventiv, versatil, perseverent, un adevărat maestru în camuflaj. Diagnosticul rămâne unul de finețe, unul din deziderate fiind acela ca, atunci când rezultatele sunt discordante, să se prefere expectativa și reluarea investigațiilor după un oarecare interval de timp în locul precipitării terapeutice înainte de a avea o certitudine.

Definită ca expresie clinică a excesului cronic de glucocorticoizi, boala Cushing este un model de afecțiune endocrinologică a cărei simptomatologie poate fi explicată pornind în special de la efectele hormonilor suprarenalieni. Diagnosticul se face "în cascadă" și necesită într-o primă etapă confirmarea hipercortizolismului urmată de stabilirea naturii acestuia prin teste de inhibiție și de stimulare, apoi localizarea prin imagistică de ultimă generație, "statică" sau radioizotopică, iar în final, tratamentul mergând de la neurochirurgie de mare finețe până la terapie medicamentoasă cu viză enzimatică sau de receptor.

În pofida progreselor diagnostice și terapeutice rata de reușită după adenomectomie hipofizară (terapia optimă în boala Cushing) variază foarte mult în funcție de seria prezentată, între 65-90%. O alternativă atractivă o reprezintă terapia medicamentoasă, dar, în pofida existenței mai multor clase terapeutice, până în prezent rezultatele sunt destul de contradictorii.

Dozări hormonale.

Cortizolemie > 225 ng/ml la ora 8 dimineața și >145 ng/ml la ora 18.

Cortizol liber urinar > 90µg/24 de ore. Determinarea cortizolului liber urinar este o metodă mai sensibilă decât determinarea cortizolului seric deoarece oferă informații legate de sinteza de cortizol pe parcursul a 24 de ore.

Metaboliții urinari ai glucocorticoizilor: 17 hidroxicorticoizii (170 HCS) >5 mg/24 de ore la femei și >7 mg/24 de ore la bărbați.

Metaboliții urinari ai androgenilor: 17 cetosteroizii (17CS) >10 mg/24 de ore și >15 mg/24 de ore la bărbați.

Dehidro-epiandrosteron (DHEA) plasmatic >10 ng/ml și DHEA urinar >1,5 mg/24 de ore.

Androstendion plasmatic >2,5 ng/ml.

Excesul mineralocorticoid, de obicei modest, este sugerat de modificările electrolitice: Na plasmatic >145 mEq/l, K plasmatic < 3,5 mEq/l, Clor plasmatic >105 mEq/l.

ACTH seric este crescut la pacienții cu boală Cushing, la valori de peste 52 pg/ml.

Testul la CRF -corticotropin-releasing factor este indicat pentru diferențierea sindromului Cushing de boala Cushing prin secreție paraneoplazică de ACTH. Se efectuează cateterismul sinusurilor petroase inferioare bilateral, se injectează intra-venos CRF în doză de 1µg/kg corp și se recoltează sânge pentru determinarea ACTH-ului la 15,30,45,60 și 120 minute. Valorile vor fi raportate la cele obținute din sângele periferic. Un gradient peste 3 certifică sursa hipofizară a hipersecreției de ACTH.

Testul de frenaj scurt pe cortizol- testul Bricaire. Se administrează 1 mg Dexametazonă la ora 23 și se recoltează sânge pentru determinarea cortizolului a doua zi la ora 8. În boala Cushing, valoarea cortizolului nu scade sub 18 ng/ml (<50 nmol/l) după administrarea de dexametazonă.

Testul de mică inhibiție pe metaboliții urinari- testul Liddle-2×2. Se administrează Dexametazonă 0,5 mg/tb, 4×1 tb/zi timp de 2 zile, iar a 3-a zi se recoltează urina/24 de ore din care se dozează 17 OHCS și 17CS. În boala Cushing, metaboliții urinari nu scad cu peste 50% din valoarea inițială, confirmând secreția autonomă de cortizol.

Testul de mare inhibiție pe metaboliții urinari- testul Liddle-2×8. Se administrează Dexametazonă 4×4 tb/zi timp de 2 zile, a treia zi se recoltează urină/24 de ore pentru determinarea 17 OHCS și 17 CS. În boala Cushing, metaboliții urinari scad la valori de peste 50% față de valorile inițiale.

Teste biochimice complementare

Glicemia à jeune este adesea crescută.

Testul de hiperglicemie provocată (TTGO) poate indica scăderea toleranței la glucoză sau chiar diabet zaharat.

Hemoleucograma indică o dicretă leucocitoză cu neutrofilie și scăderea relativă a limfocitelor și eozinofilelor.

Bilanțul lipidic evidențiază hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie.

Bilanțul fosfo-calcic indică o creștere a calciuriei >250 mg/24 ore, calcemie de obicei normală, fosforemie uneori scăzută <3,5 mg/dl.

Hidroxiprolinuria este crescută ca expresie a hipercatabolismului colagenului.

EKG-ul poate evidenția: interval PQ scurtat, complex QRS de amplitudine crescută, segment ST subdenivelat, undă T plată sau chiar inversată.

Explorări imagistice

RMN hipofizar. Evidențiază adenomul hipofizar responsabil de apariția bolii Cushing. În 50% adenoamele au dimensiuni reduse, sub 5 mm, motiv pentru care uneori sunt greu de evidențiat.

Ecografia abdominala. Este prima explorare morfologică la care apelează clinicianul în fața unui pacient cu hipercorticism datorită accesibilității metodei. Abordul ecografic al suprarenalelor este însă dificil datorită poziției anatomice. Suprarenala dreaptă este mai accesibila decât suprarenala stânga. În boala Cushing apare hiperplazia difuză a glandelor suprarenale.

Tomografia computerizată CT. Este examinarea de elecție pentru explorarea morfologică a glandelor suprarenale. Oferă informații despre volumul, forma, conturul, densitatea și raporturile anatomice ale glandelor suprarenale. Clasic, în boala Cushing ambele suprarenale apar hiperplaziate cu pierderea concavității conturului. Dacă durata și intensitatea hiperstimulării prin ACTH sunt insuficiente, glandele suprarenale pot avea aspect normal.

Rezonanță magnetică nucleară RMN, (mai ales utilizând substanța de contrast

(gadolinium) permite o mai bună vizualizare a microadenoamelor. Oferă informații similare CT abdominal, dar cu o rezonanță mai mică a imaginii. Se indică în situațiile în care nu se poate efectua examinarea CT.

III.5 Tratamentul medicamentos și chirurgical în boala Cushing

Tratamentul de elecție în boala Cushing este reprezentat de adenectomia trasfenoidală. Manopera permite îndepărtarea adenomului hipofizar și conservarea funcției țesutului hipofizar sănătos, cu o rată de remisei ce variază între 60-90%. Pentru adenoamele mari, cu invazie în structurile învecinate se apelează la hipofizectomie, însă tehnica nu asigură întotdeauna îndepărtarea completă a tumorii.

A doua opțiune terapeutică în boala Cushing este radioterapia antitumorală hipofizară în doză totală de 35-50 Gray. Rata de remisie variază între 50-83%, dar normalizarea parametrilor hormonali se obține după luni sau ani de la inițierea radioterapiei. În caz de recidivă si refuz al intervenței chirurgicale se apelează la suprarenalectomie bilaterală, urmată de tratament substitutiv CSR pentru tot restul vieții. În 25% din cazuri, dupa suprarenalectomia bilaterală asistăm la dezvoltarea unui adenom hipofizar secretant de ACTH, cu evoluție imprevizibilă, cunoscut sub numele de sindrom Nelson.

Radiochirurgia-gamma knife – permite distrugerea selectivă a microadenoamelor hipofizare situate la o anumită distanță de structurile radiosensibile, în special, de chiasma optică.

Tratamentul medicamentos este indicat în pregătirea preoperatorie, post-operator, în caz de răaspuns parțial sau post-radioterapie, până la realizarea efectului ei distructiv. Poate constitui însă și prima opțiune terapeutică în situația în care pacientul refuză sau există contraindicații pentru intervenția chirurgicală, precum și în cazul carcinoamelor cu metastaze la distanță.

În mod frecvent se utilizează Ketoconazolul în doze ce variază între 200-1.200 mg/zi sub care se obține controlul hipersecreției cortizolice în 50% din cazuri. Mifepristone, un antagonist al receptorului glucocorticoid este utilizat în doză de 400-800 mg/zi în formele cu răspuns parțial sau lipsă de răaspuns la tratamentele clasice: chirurgie, radioterapie. Metyrapone în doză de 1-6 grame/zi, inhibă sinteza de cortizol, dar determină creșterea secundară a ACTH –ului, a nivelului de androgeni și hormoni mineralocorticoizi, cu agravarea consecutivă a hirsutismului și a hipertensiunii arteriale.

În formele rezistente de boală Cushing se apelează la tratamentul cu agoniști dopaminergici sau de somatostatină, în terapie izolată sau asociați tratamentului cu ketoconazol. Eficiența lor în controlul hipercosticismului este datorată expresiei crescute a receptorilor D2 și sst5 la nivelul celulelor corticotrope din adenoamele hipofizare. Cabergolina, în doză de 1-3 mg/săptămână asigură controlul pe termen lung al hipercorticismului în 30-40% din cazuri.

Pasireotide este un analog de somatostatină, recent studiat cu o afinitate crescută pentru 4 din cele 5 subtipuri de receptori de somatostatină. Datele ooferite de un studiu de fază III recomandă Pasireotide pentru tratamentul formelor persistente sau recidivante de boală Cushing; la 6 luni de la inițierea terapiei s-a obținut, pe langă reducerea semnificativă a cortizolului liber urinar și ameliorarea substanțială a principalelor simptome ale bolii.

III.6 Evoluție, complicații și prognostic

Netratată boala Cushing duce la apariția complicațiilor reprezentate de agravarea hipertensiunii arteriale, a diabetul zaharat și a osteoporozei. Cea mai frecventă cauză de deces este hemoragia cerebrală datorată evoluției maligne a HTA și fragilității vasculare crescute. Alte cauze de deces sunt insuficiența cardiacă și suicidul în cursul unui episod depresiv.

Prognosticul în boala Cushing este dependent de posibilitatea de a îndepărta adenomul hipofizar și de a păstra restul hipofizei intact. Dacă aceste deziderate sunt atinse, pacientul este vindecat și elementele caracteristice bolii involuează rapid. Uneori nu se poate îndepărta adenomul hipofizar sau acesta recidivează din resturi tumorale, situație în care se impune suprarenalectomia bilaterală. Alteori, este necesară hipofizectomia și substituția pe liniile hipofizare deficitare. În ambele situații, calitatea vieții va fi mediocră, iar capacitatea de muncă diminuată sau chiar absentă.