. Infectia cu Virusul Citomegalic. Aspecte Particulare Privind Afectarea Hepatica

Introducere

Virusul citomegalic (CMV), izolat inițial la bolnavii cu boală congenitală a incluziunilor citoplasmatice, este acum recunoscut ca un important agent patogen pentru toate grupele de vârstă. În afara malformațiilor congenitale pe care le produce, CMV determină un spectru larg de manifestări clinice la copii mari și adulți, mergând de la o infecție subclinică, asimptomatică, până la sindromul mononucleozei infecțioase la indivizii sănătoși sau diseminarea bolii la cei imunodeprimați. Toate aceste afecțiuni sunt asociate cu producere de celule caracteristice, de unde și denumirea de virus citomegalic.

Virusul citomegalic infectează persoanele sănătoase de toate vârstele, din toate zonele geografice și din toate categoriile sociale. Totuși, infecția cu CMV este importantă pentru grupuri cu risc înalt.

Principalele arii de preocupare sunt:

riscul infecției la făt

riscul infectării pentru persoanele care lucrează cu copii

riscul infectării la persoanele imunodeficitare, primitorii de transplante și cei infectați cu HIV

Considerată până nu demult o afecțiune rară, hepatita cu CMV reprezintă astăzi o importantă problemă de sănătate publică în rândul populației datorită unei multitudini de consecințe ale acesteia în patologia infecțioasă. Din acest motiv am ales ca subiect de studiu infecția cu CMV, cu referire în special la hepatita acută, afecțiune care s-a dovedit a avea o curbă ascendentă în ultimii ani, ca entitate clinică cu evoluție uneori dificilă.

Partea I: Date din literatura de specialitate

Scurt istoric

1881 – Ribbert descrie o „celulă asemănătoare protozoarelor” în organismul unui copil, care a murit de sifilis congenital

1920 – Goodpasture & Talbot lansează ipoteza că „umflarea” celulelor sau citomegalia este determinată de injuria virală a celulei

prima jumătate a sec. XX – CMV a fost recunoscut doar prin modificările patologice produse în celulă, și, deoarece aceste celule au fost frecvent identificate în glandele salivare ale omului sau animalelor, CMV a fost inițial denumit virusul glandei salivare

1956 – Rowe, Smith & Weller izolează CMV în culturi celulare

1960 – Weller propune numele de CMV pentru a-l diferenția de celelalte virusuri din glandele salivare

anii '60, '70 – investigații clinice și epidemiologice datorită dezvoltării tehnicilor de cultivare și determinări serologice a CMV

1962 – CMV a fost identificat ca un patogen important al feților și nou-născuților determinând un spectru larg de manifestări clinice și sechele neurologice

1966 – Kaariainen & Co. – CMV determină sindromul mononucleozic posttransfuzional

anii '70, '80

explorarea CMV prin tehnici de biologie moleculară

infecția cu CMV a fost identificată ca o cauză majoră de morbiditate și mortalitate a persoanelor imunosupresate, în special prin TMO sau transplant de organe sau prin infecția cu HIV

1976

descoperirea și testarea primului vaccin viu atenuat CMV, vaccinul Towne 125

de atunci mai mult de 500 de pacienți cu transplant renal și persoane sănătoase au primit vaccinul, aflându-se sub urmărire clinică atentă

anii '80 – cercetări pentru elaborarea vaccinului subunitar din glicoproteinele de suprafață a CMV

anii '90

cercetări pentru prepararea vaccinului recombinat și testarea lui pe voluntari

infecția cu CMV a devenit o boală tratabilă cu doi agenți antivirali

1989 – se lansează Ganciclovir – folosit în tratamentul clinic

1991 – se introduce Foscarnet

Capitolul I

Etiologie. Clasificare

CMV este un membru al familiei Herpesviridae, subfamilia Betaherpesvirinae. Grupul agenților virali ai Herpesviridae reprezintă o categorie importantă de agenți patogeni prezenți atât la om, cât și la animale.

După criterii biologice, familia Herpesviridae este subdivizată în trei subfamilii:

Alphaherpesvirinae

Betaherpesvirinae

Gammaherpesvirinae

Alphaherpesvirinae sunt virusuri citolitice, care cresc repede și se localizează în stare de latență la nivelul neuronilor. Această subfamilie include virusurile Herpes Simplex tip 1, 2 și Varicelo Zosterian.

Betaherpesvirinae este subfamilia din care face parte CMV și noile virusuri herpetice 6, 7.

Gammaherpesvirinae sunt virusuri herpetice care se dezvoltă preferențial în limfocite și uneori evoluează spre stări maligne. În această subfamilie sunt incluse virusul Epstein – Barr și virusul herpetic 8, recent izolat.[19, 31]

Descrierea virusului citomegalic

CMV este cel mai mare membru al familiei Herpesviridae și din punct de vedere structural prezintă un genom ADN dublu spiralat, o capsidă proteică și un înveliș lipoproteic.

Genomul ADN conține guanozină și citozină și are o secvență mică lungă, precum și o secvență mică scurtă, ambele fiind înconjurate de secvențe repetitive, relative inversate una față de alta. Pe de altă parte, genomul poate prezenta patru forme izometrice.

Particula virală are o capsidă icosaedrică de 110 nm, compusă din 162 de capsomere.

Întregul virion este învelit de un strat lipidic, dându-i un diametru final de 200 nm.

Virusul CMV intră în organism, se atașează de receptorii de la suprafața celulei, învelișul viral se rupe, iar ADN-ul viral este eliberat în celula gazdă. Ajuns în nucleul – gazdă, ADN-ul viral produce proteine virale noi. Virionii se grupează și ies din celula gazdă pentru a întâmpina sistemul imun. Ciclul replicării durează 24 de ore și constă în trei etape:

Faza timpurie imediată (4 h) în care se produc proteinele reglatoare;

Faza timpurie (8 h) în care sunt produse polimerazele ADN virale

Faza târzie (12 h) în care sunt emise proteinele structurale și sunt grupați noi virioni.

Virusul CMV se replică într-o varietate mare de tipuri celulare in vivo, iar în culturi tisulare se dezvoltă preferențial în fibroblaști. Deși există puține dovezi că CMV este oncogen in vivo, virusul poate rareori transforma fibroblaștii și au fost puse în evidență fragmente de transformare genomică.

CMV este sensibil la căldură. Rezistența scăzută în mediule exterior determină necesitatea transportului rapid la laborator pentru a fi cultivat pe culturi de fibroblaști umani: plămâni de embrion uman W1-38.

Virusul determină efect citopatic care apare rareori după 24 h, cel mai frecvent după o întârziere de 4 – 6 săptămâni.

CMV uman se diferențiază de virusul varicelo – zosterian (VZV) și virusul Herpes Simplex (HSV) prin următoarele:

produce incluzii citoplasmatice nucleare

dezvoltă o slabă putere citopatică

are un posibil rol oncogen, rol sugerat de faptul că iradierea cu UV a fibroblaștilor de hamster inoculați cu CMV îi poate transforma în celule tumorale; de asemenea, se poate observa retenția de ADN viral în celulele transformate și capacitatea virusului de a determina stimularea de ADN și ARN în celula gazdă.

CMV se poate izola din: urină, exsudat faringian, sânge, secreții traheale, lapte matern, fecale, produse de biopsie hepatică.[19]

Figura nr. 1. Citomegalovirus – ultrastructura virală (după Marko Reschke și colab.)

Capitolul II

Epidemiologie

Infecția CMV este considerată o adevărată pandemie, urmare a seroprevalenței în creștere, de 70-80% la populația din țările dezvoltate și până la 100% în țările în curs de dezvoltare.[19]

Este o infecție extrem de răspândită, ce ridică numeroase probleme de sănătate (avorturi spontane, nașteri premature, infecții persistente cu posibilitatea de reactivare în stări de imunodepresie, infecții congenitale, patologia post – transfuzională și cea a transplantului de organe).

OMS apreciază că 1,5% din infecțiile nou-născutului sunt determinate de CMV.[31]

Anual pe glob sunt înregistrate mai mult de 1.200.000 de cazuri de boală citomegalică, dintre care aproximativ 180.000 soldate cu leziuni ale sistemului nervos. De asemenea, infecțiile materno-fetale determină 15% din totalul malformațiilor congenitale.[19]

CMV este răspândit în toată lumea. Aproximativ 1% din nou-născuții din SUA sunt infectați cu CMV, dar procentule este mai mare în unele țări subdezvoltate.[19]

Traiul în comun și igiena personală deficitară facilitează răspândirea precoce. Evidențele epidemiologice curente sugerează faptul că, copii infectați cu CMV pot să transmită angajaților creșelor virusul.

Infecțiile perinatale și în timpul primei copilării sunt frecvente. Virusul este prezent în lapte, salivă, fecale și urină.[10, 19]

Cale de transmitere

Modalități de transmitere

În funcție de complexitatea căii de transmitere, modalitățile de transmitere a virusului CMV se împart în directă și indirectă

Transmiterea directă: realizată prin transferul direct, nemijlocit al virusului de la izvorul de infecție la organismul receptiv, fără a interveni vreun element al mediului extern.

Transmiterea directă este realizabilă prin act sexual (între parteneri) și transplacentar (de la mamă la făt).

Transmiterea indirectă

Calea de transmitere indirectă a CMV-lui se poate realiza prin orice material, obiect sau substanță cu ajutorul cărora CMV-ul este vehiculat și apoi introdus în organismul receptor.

Astfel încât CMV-ul se poate transmite și prin intermediul următoarelor:

jucării

veselă și tacâmuri

periuță de dinți

aparate de ras

echipament și instrumente chirurgicale

lapte matern

sânge, salivă, urină

țesuturi și organe[6]

Căi de transmitere

Transmiterea pe cale sexuală

Un studiu seroepidemiologic al infecției cu CMV efectuat asupra unui grup de adolescenți activi sexual a găsit o asociere între indicatori ai activității sexuale și evidențele serologice a infecției cu CMV. Studiul concluzionează faptul că activitatea sexuală este un important factor de risc pentru infecția cu CMV în cazul adolescenților. Transmiterea verticală a CMV achiziționată de-a lungul adolescenței pare să rezulte din infecțiile congenitale cu CMV în cazul copiilor născuți din mame infectate.[19]

CMV se poate transmite atât prin contact heterosexual, cât și prin contact homosexual. Valoarea titrului de anticorpi anti-CMV detectabili se apropie de 100% la prostituate și la bărbații homosexuali activi. Adulții activi sexual pot găzdui mai multe tulpini de CMV simultan. [19, 31, 60]

Totuși, deoarece virusul este evidențiat în salivă, secreții cervicovaginale, spermă, este neclar care formă de contact intim este incriminată în transmiterea dintre parteneri.

Anticorpii anti-CMV sunt asociați cu indici ai activității sexuale, cum ar fi infecțiile recente cu Chlamydia trachomatis și Neisseria gonoree.

De asemenea, s-a observat o incidență de aproximativ 37% a infecțiilor primare cu CMV în cazul femeilor tinere, care au avut prima experiență sexuală de dată recentă.[39]

Într-un studiu longitudinal care a cercetat infecția CMV în cazul pacienților HIV seropozitivi (homosexuali și bisexuali), s-a observat faptul că, culturile de CMV izolate din spermă sunt mai frecvente decât în cazul celor izolate din alte secreții sau lichide biologice. Analize moleculare efectuate ambilor parteneri au pus în evidență tulpini identice la ambii parteneri.[31]

Transmiterea pe cale sexuală a infecției cu CMV apare și în cadrul familial între cei doi parteneri. De asemenea, la pacienții cu imunosupresie, transmiterea CMV se poate realiza mai ușor prin contact intim cu persoane infectate deja cu CMV.[61]

Transmiterea congenitală, perinatală și postnatală

Aproximativ 1% din toți nou-născuții se nasc cu o infecție congenitală cu CMV.[19]Infecția maternă cu CMV, care este fie primară, fie recurentă, de-a lungul sarcinii, poate genera unui copil infecție congenitală cu CMV. Chiar dacă rata infecției intrauterine (primară sau recurentă) cu CMV a mamelor este < 1%, totuși transmiterea la fetus în cazul mamelor infectate primar poate fi de 40-50%.[30]

Transmiterea pe cale sangvină

Derivatele sangvine transfuzionale sunt binecunoscute ca surse de infecție cu CMV. Postransfuzional se poate observa o mononucleoza CMV în cazul adulților care au primit volume mari de sânge proaspăt integral. Astfel, 15-17% din nou născuții CMV-seronegativi care primesc derivate de sânge de la donori CMV-seropozitivi fa de sânge de la donori CMV-seropozitivi fac infecție cu CMV.[47]

Riscul infecției CMV postransfuzional este de aproximativ 3% pe unitate transfuzată, iar riscul de infecție simptomatică este mult mai crescut în cazul primitorilor CMV-seronegativi decât în cazul celor CMV-seropozitivi.[31] CMV se transmite prin leucocitele, hematiile, trombocitele din sângele integral sau chiar prin transfuzii de leucocite.

De asemenea, calea de transmitere sangvină a infecției CMV este frecventă în rândul pacienților imunocompromiși și a primitorilor de organe.

Transmiterea prin transplant de organe

Primitorii de organe (ficat, rinichi, măduvă osoasă) care sunt CMV-seropozitivi înainte de transplant pot suferi o reactivare a tulpinilor endogene de CMV. Totodată, primitorii CMV-seropozitivi pot fi suprainfectați de tulpinile prezente în organul transplantat.[46]

De asemenea, un studiu efectuat în Marea Britanie asupra primitorilor care au suferit un transplant renal a dovedit faptul că suprainfecția cu tulpinile din organul transplantat este mult mai frecventă decât reactivarea tulpinilor endogene.[31] Odată infectat, individul rămâne probabil pe viață purtător de virus. O mare parte din aceste infecții rămân latente.

Totuși, destul de frecvent, apare sindromul de reactivare a CMV, odată cu compromiterea imunității mediate de limfocitele T, așa cum se întâmplă în transplantul de organe și în unele imunodeficiențe dobândite (HIV).[18, 31]

Cele mai multe infecții primare cu CMV la primitorii de organe transplantate rezultă prin transmiterea virusului chiar prin grefă. La primitorii de transplant CMV-seropozitivi, infecția se produce prin reactivarea virusului latent sau, mai rar, prin reinfecția cu o tulpină nouă.[31, 33 ]

Transmiterea pe cale respiratorie sau obiecte contaminate

Copiii neinfectați congenital sau perinatal se pot infecta de-a lungul perioadei antepreșcolare sau preșcolare. Copiii de 1-3 ani se pot infecta acasă sau la creșă în condițiile în care există un focar infecțios.[19]

Mai multe studii susțin ideea conform căreia prevalența crescută a infecțiilor cu CMV în cazul copiilor mici care frecventează grădinițe cu program prelungit se datorează transmiterii orizontale.

Reinfecțiile cu diferite tulpini genetic diferite de CMV au fost observate și s-ar putea să fie importante la transmiterea de la un copil la altul în mediul grădinițelor cu program prelungit.

Obiectele contaminate de pe care s-a izolat CMV în colectivități de copii sunt: jucării, veselă și tacâmuri, periuțe de dinți.[4, 19]

Capitolul III

Patogeneză

Infecția congenitală primară cu CMV poate proveni de la o infecție maternă primară sau prin reactivarea infecției de la mama purtătoare. Totuși, boala clinică la făt sau la nou-născut este aproape exclusiv legată de infecția maternă primară. Factorii ce determină severitatea infecției congenitale nu sunt cunoscuți; o deficiență a capacității de a produce anticorpi precipitați și de a asigura răspunsul celulelor T la prezența CMV, se asociază cu o formă mai severă de boală.

Infecția primară în perioada de copilărie târzie și la adult este adesea asociată cu un răspuns puternic al limfocitelor T, care poate contribui la dezvoltarea unui sindrom de mononucleoză similar cu cel observat după infecția cu virus Ebstein – Barr.

Caracteristica acestor infecții este apariția limfocitelor atipice în sângele periferic. Aceste celule sunt în marea majoritate limfocite T activate, CD8. activarea policlonală a celulelor B de către virus contribuie la dezvoltarea factorilor reumatoizi și a altor anticorpi, în cursul evoluției mononucleozei CMV.

Odată pătruns în organism, în cursul infecției primare simptomatice sau asimptomatice, CMV persistă în timp nedefinit în țesuturile gazdei. Regiunile unde e cantonată infecția persistentă sau latentă nu se cunosc, dar probabil includ mai multe tipuri de celule și variate organe.

Transmiterea datorată transfuziei sangvine sau transplantului de organe se datorează unei infecții mute în aceste țesuturi. Studii ale produselor prelevate la necropsie sugerează că glandele salivare și intestinul pot fi, de asemenea, zone unde să fi eprezentă infecția latentă.

Dacă răspunsul celulelor T ale gazdei este alterat de către boală sau prin imunosupresie iatrogenă, virusul latent se poate reactiva și poate determina sindroame variate. Stimularea antigenică cronică (de exemplu cea care urmează transplantului tisular) în prezența imunosupresiei pare a fi un context ideal pentru activarea CMV și inducerea bolii cu CMV.

Unii potențiali supresanți ai imunității mediate de celulele T, cum ar fi globulina antimitocitară, se asociază cu o rată crescută a manifestărilor clinice ale infecției C;V, atât în cadrul infecției primare, cât și al reactivării.

CMV însuși poate contribui în continuare la determinarea hiporesponsivității limfocitelor T, care adesea precedă suprainfecția cu alți germeni patogeni oportuniști, cum este Pneumocystis carinii. CMV și Pneumocystis carinii

Au fost găsiți frecvent împreună la bolnavii imunosupresați cu pneumonie interstițială severă. CMV mai poate acționa și ca un cofactor la activarea unei infecții HIV latente.[19, 31, 44, 67]

capitolul IV

Anatomie patologică

Celulele citomegalice sunt de patru ori mai mari decât celulele din jur și conțin adesea o incluziune intranucleară, de 8-10 μmetri, care este plasată excentric și înconjurată de un halou clar, cu aspect de „ochi de bufniță”.

Ocazional, pot fi puse în evidență incluziuni granulare citoplasmatice mai mici. Celulele citomegalice se găsesc într-o mare varietate de organe: glande salivare, plămân, ficat, rinichi, intestine, pancreas, suprarenale și sistem nervos central.

Răspunsul inflamator celular la infecții constă în plasmocite, limfocite și monocite – macrofage. Reacțiile granulomatoase au fost observate ocazional, în mod special în ficat. Reacțiile imunopatologice pot contribui la manifestările bolii citomegalice.[31, 47]

Figura nr.2 Celulele citomegalice cu aspect de „ochi de bufniță”.
Hepatocit cu o incluziune intranucleară de dimensiuni mari, înconjurată de un halou clar; în citoplasmă se pot observa incluziuni punctiforme, închise la culoare; (colorația hematoxilină – eozină).

capitolul V

Particularități ale infecției cu CMV

Infecția cu CMV prezintă o particularitate evolutivă datorită existenței perioadei de latență după producerea primoinfecției.

Reactivarea apare datorită unor factori declanșatori: imunodeficiența organismului (persoanele cu HIV, în urma tratamentului cu imunosupresoare, grefă de organe sau manifestările unor boli sistemice) stresul, febra, expunerea la radiații UV, traumatisme, variații hormonale.

După ce a avut loc infecția, individul rămâne purtător de virus pe viață. O mare parte din infecțiile cu CMV rămân latente, însă destul de frecvent asistăm la apariția sindromului de reactivare a CMV, așa cum se întâmplă după transplantul de organe, în asociere cu neoplasmul limfoid și în unele imunodeficiențe dobândite, când are loc compromiterea imunității mediate de limfocitele T:

Apar infecții la persoanele cu imunodepresie (nou-născuți prematur, persoane infectate cu HIV, cele care sunt sub terapie cu corticoizi, ciclosporină, receptori de organe prin transplant). Aceste elemente favorizează diversitatea și uneori gravitatea bolii, făcând-o să rămână într-o permanentă actualitate.

Fluctuența nivelurilor de anticorpi și caracterul intermitent al eliminării virusului sugerează faptul că infecția poate prezenta mai multe recurențe de-a lungul vieții. Un exemplu îl constituie reactivarea, care se produce în cursul sarcinii cu risc mai ridicat, pe măsura apropierii de termenul nașterii.

Factorii hormonali pot avea și ei un rol important în acest mecanism, dar imunosupresia constituie explicația cea mai plauzibilă.

La pacienții cu boală SIDA și la cei acre au suferit un transplant de măduvă osoasă, infecția CMV este cea mai frecventă cauză de deces.

Deoarece virusul poate fi izolat la peste 90% dintre pacienții imunosupresați prin transplant de organe sau țesuturi, se consideră că orice manifestare acută constituie de fapt o reactivare a unei infecții latente, prin cantonarea virusului în celulele dormante ale donatorilor sau ale receptorilor de grefă.[11, 33, 42, 57]

capitolul VI

Manifestări clinice

Infecția congenitală cu CMV

Primoinfecția gravidei cu CMV se transmite transplacentar produsului de concepție.

Anual, 30.000-40.000 de copii se nasc cu infecție congenitală. Dintre aceștia, până la 10% fac forma clasică severă a bolii incluziunilor citomegalice, manifestate prin: retard al creșterii intrauterine, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, peteșii, purpură, pneumonie, afectări severe ale SNC, microcefalie, calcificări intracerebrale, corioretinită, surditate intrasenzorială.[10]

Un procent de 5% au afectare atipică: dilatare ventriculară, leucomalacie periventriculară, malformații cistice periventriculare, strabism, atrofie optică, osteita oaselor lungi (caracterizată prin striații metafizare verticale), trombocitopenie izolată tranzitorie, peteșii, vasculită cutanată, anemie hemolitică, ascită.[19]

Majoritatea copiilor infectați cu CMV congenital sunt asimptomatici la naștere. Cu toate acestea, 10-15% dintre acești copii pot prezenta mai târziu surditate uni- sau bilaterală (care adeseori este progresivă) și sechele neurologice.[19]

Copii cu greutate foarte mică la naștere cu infecție congenitală cu CMV pot prezenta afectări temporare pulmonare și sistemice asociate terapiei steroidiene. Hepatomegalia însoțită de icter constituie o manifestare constantă în citomegalia nou- născutului. Ficatul poate rămâne crescut 3-5 cm sub rebordul costal până la 2 ani și este neted și nedureros la palpare. Icterul prezent în 2/3 din cazuri cu hiperbilirubinemie indirectă (care poate ajunge la 30 mg%), poate persista de la câteva zile la câteva săptămâni. La nivelul ficatului apar modificări grăsoase și necroze multiple, de asemenea poate să apară stază biliară și uneori incluzii intranucleare. Letalitatea este de aproximativ 20%, iar diagnosticul diferențial se face cu icterul neonatal.[32]Corioretinita apare la 17-41% din nou-născuții cu infecție CMV congenitală simptomatică și, rareori la copiii născuți cu infecție CMV congenitală asimptomatică. În ambele cazuri leziunile retiniene sunt inactive la naștere, progresând și instalându-se ulterior, ducând la pierderea vederii.

Corioretinita este cea mai frecventă manifestare oculară produsă de infecția cu CMV congenitală, dar poate să apară și alte modificări: microftalmie, anoftalmie, atrofia de nerv optic, distribuție neregulată a pigmentului retinian.[12, 17]

Manifestările gastro-intestinale includ: grețuri, vărsături, disfagie, dureri epigastrice, întârzierea evacuării gastrice, hemoragii gastro-intestinale, precum și intoleranță la dizaharide și monozaharide. Afectarea gravă duce la retard în creștere.[26]

Afectarea SNC este frecvent descrisă și întâlnită în cazul copiilor cu infecție congenitală cu CMV. Totuși, severitatea leziunilor SNC de-a lungul infecției congenitale variază foarte mult. Examinările post-mortem ale numeroșilor copii infectați congenital cu CMV au demonstrat o encefalită necrotizantă, în special în structurile periventriculare profunde.[34]

Deoarece infecția congenitală cu CMV poate fi asociată cu o trombocitopenie marcată, hemoragiile intracraniene pot contribui la leziunile produse de infecția CMV la nivelul SNC.

Izolarea CMV din LCR în cazul unui copil infectat congenital cu CMV este rar întâlnită.[34]

Miocardita reprezintă o complicație rară a infecției CMV congenitale și a sindromului mononucleozic. Se manifestă prin: insuficiență cardiacă, cardiomegalie, anomalii EKG, disfuncție a ventriculului stâng. De asemenea, la copii cu infecție congenitală cu CMV s-au descris manifestări cutanate cum ar fi: peteșii, purpură sau echimoze, ca rezultat al trombocitopeniei. Pot apare și papule infiltrative sau noduli.[19]

CMV a fost asociat cu defecte în dezvoltarea dinților, formarea smalțului, tromboza venei porte, eventrații congenitale ale diafragmului, hernie inghinală.

Dată fiind frecvența crescută a infecțiilor cu CMV, există posibilitatea ca aceste asociații să fie simple coincidențe și să nu existe o relație cauză – efect.[19]

Infecția perinatală

Virusul CMV poate fi localizat în secrețiile cervicovaginale materne, în urina, saliva sau laptele matern.

Cele mai comune și eficiente căi de transmitere perinatală sunt ingestia sau aspirația secrețiilor cervicovaginale în timpul nașterii sau ingestia laptelui matern după naștere în ciuda titrului mare de anticorpi materni.

Aproximativ 40-60% din copiii alimentați la sân timp de cel puțin o lună de către mame seropozitive se infectează cu CMV. Copilul elimină virusul prin salivă și urină începând de la 2-3 luni după naștere, timp de mai mulți ani.[30]

Până la 1/3 din copiii expuși la infecția perinatală cu CMV prezintă semne și simptome de boală, manifestate prin: limfadenopatie limitantă, hepatosplenomegalie, hepatită sau pneumonie, manifestări gastro-intestinale. Pneumonia se asociază uneori cu infecția cu Chlamydia trachomatis, Pneumocystis carinii sau cu Ureaplasma urealyticum.[30, 44]

Aceste infecții perinatale pot duce adeseori la dezvoltarea unei displazii bronho-pulmonare la copiii născuți prematur. Cu toate acestea, se pare că aceste infecții nu duc la sechele neurologice sau surditate.[13] Hepatomegalia însoțită de probe hepatice alterate apare la aproximativ 39% din copiii infectați și se apreciază că de obicei se produce o vindecare completă cu toată persistența îndelungată a excreției de virus. Corioretinita CMV se pare că nu este o manifestare principală în cazul infecției CMV perinatale.[5, 19]

Mononucleoza CMV = infecția adultului

Mononucleoza provocată de CMV apare ca o infecție primară la persoanele imunocompetente și imunodeprimate. Este probabil transmisă oral, prin mâini contaminate cu salivă, urină, pe cale sexuală, prin transfuzii sangvine.[1]

Cea mai frecventă manifestare clinică a infecției cu CMV la gazda normală, după perioada neo-natală, este sindromul de mononucleoză, fără anticorpi heterofili. Acest sindrom poate apărea spontan sau după o transfuzie cu produse sangvine ce conțin leucocite.[1, 19]

Deși sindromul de mononucleoză apare la toate vârstele, adulții tineri, activi sexual, sunt cei mai afectați. Perioada de incubație este de 20-60 zile, iar durata bolii este de 2-6 săptămâni.

Clinic, se manifestă prin stare de rău, grețuri, frison, febră, astenie marcată și indispoziție, cu limfocitoză atipică periferică. În cazul altor pacienți, simptomele predominante sunt: cefalee, mialgii, dureri abdominale însoțite de diaree.

La nou-născuții prematuri, cu sindrom mononucleozic dobândit în urma transfuziilor, manifestările sunt: șoc, hepatosplenomegalie, pneumonie, trombocitopenie, insuficiență renală.

Spre deosebire de mononucleoza cauzată de virusul Epstein – Barrr, mononucleoza CMV duce rar la apariția faringitei exsudative și a limfadenopatiei cervicale.

Mononucleoza Epstein – Barrr este asociată cu apariția unui rash cutanat după administrarea de ampicilină, cu creșterea VSH-lui, hipergamaglobulinemie și creșterea titrului anticorpilor antinucleari și a factorului reumatoid[31]

Sindromul Guillain – Barre este una dintre complicațiile mononucleozei CMV. Modificare caracteristică a probelor de laborator constă în limfocitoză relativă în sângele periferic, cu peste 10% limfocite atipice. Numărul total de leucocite poate fi scăzut, normal sau mult crescut.[39]

Alte complicații ale mononucleozei CMV sunt rare, dar includ: pneumonii interstițiale, miocardite, pericardite, anemii hemolitice, trombocitopenie cu sau fără peteșii, atralgii, artrite, rash maculo-papular, infarct splenic, colită ulcerativă, meningoencefalită.

De asemenea, infecția cu CMV a fost asociată cu hepatita granulomatoasă. Icterul și hiperbilirubinemia apar extrem de rar,la fel hepatita fulminantă, insuficiența hepatică sau ciroza hepatică. În hepatita cu CMV, tabloul clinic este similar unei hepatite virale acute cu creșterea transaminazelor serice și a fosfatazei alcaline, iar tabloul sanguin cu mononucleare atipice amintește de o mononucleoză infecțioasă, dar cu reacția Paul – Bunnel negativă.

Majoritatea bolnavilor se vindecă fără sechele, dar astenia postinfecție virală poate persista mai multe luni. Excreția virusului CMV în urină, salivă, secreții genitale, continuă de cele mai multe ori luni sau ani.[47, 75]

O mică parte dintre bolnavi prezintă episoade recurente de febră asociate cu manifestări ale sistemului nervos vegetativ (exemplu: puseuri de transpirație sau congestie).

Infecția CMV la gazdele imunodeprimate

CMV pare a fi cel mai frecvent și important agent patogen viral care determină complicații posttransplant de organe. La primitorii de transplant de rinichi, inimă, plămân și ficat, virusul CMV produce o simptomatologie variată: febră, leucopenie, hepatită, pneumonie, esofagită, gastrite, colită și retinită.

Perioada de risc maxim este între 1 și 4 luni după transplant, dar retinita poate fi o complicație ce apare mai târziu.

Deși frecventă, reactivarea infecției este mai puțin semnificativă clinic decât infecția primară.

Manifestarea clinică a bolii depinde de gradul de imunosupresie: pacienții sub medicație imunosupresivă fac mai frecvent infecții severe decât cei cărora li se administrează altă medicație.

Organul transplantat este deosebit de vulnerabil ca țintă pentru infecția cu CMV; astfel, există tendința ca transplantul de ficat să fie urmat de o hepatită CMV și transplantul de plămân de o pneumonie CMV.

Pacienții imunosupresați cu boală CMV activă contactează frecvent alte infecții oportuniste. În plus, pneumoniile CMV la pacienții cu transplant de măduvă osoasă, s-au presupus a fi rezultatul unor evenimente mediate celular la nivel de gazdă, ca răspuns la replicare virală cronică. Există o anumită omologie între anumite proteine ale CMV și proteine ale complexului major de histocompatibilitate. Această similitudine moleculară explică distrucțiile tisulare severe observate în cadrul pneumoniilor cu CMV, acestea reprezentând parțial un răspuns autoimun.[15, 37, 61]

Localizări ale virusului CMV

CMV este o cauză majoră de pneumonie interstițială atât la adulți, cât și la copiii imunodeprimați din cauza imunodeficiențelor congenitale (exemplu: SIDA), transplant de organe, măduvă osoasă sau procese maligne.

La primitorii de transplant d măduvă, CMV e răspunzător de 10-17% din pneumoniile interstițiale și doar la 10% la cei sub 28 ani.[31]

Pneumoniile cu CMV se manifestă la 1-3 luni după transplant. Debutează cu febră și tuse seacă neproductivă. Progresează în 1-2 săptămâni spre dispnee, tiraj intercostal, wheezing și hipoxie care necesită asistare ventilatorie.

Pneumonia poate apare ca manifestare singulară sau ca făcând parte dintr-o infecție diseminată cu CMV. Aspectul radiologic al pneumoniei cu CMV prezintă infiltrate interstițiale, cel mai frecvent difuz și infiltrate peribronșice cu hiperinflație sau infiltrate nodulare pulmonare. Poate apare coinfecția cu alți agenți patogeni: bacterii enterice, gram – sau fungi la pacienții transplantați și Pneumocystis carinii la cei cu SIDA.[19, 31, 44,]

Hepatita cu CMV apare la pacienții cu transplant de măduvă osoasă, cardiac sau pulmonar, la pacienții cu cancer sau SIDA, chiar și la persoane sănătoase ca manifestare a primoinfecției. Se manifestă prin hepatomegalie moderată și creștere ușoară a enzimelor hepatice. Frecvent apare febră, trombocitopenie, limfopenie sau limfocitoză.

Hepatitele severe sau ciroza sunt deosebit de rare, iar necroza și insuficiența hepatică datorate hepatitei CMV nu s-au demonstrat. Infecția CMV a fost asociată cu hepatita granulomatoasă.

Hepatita CMV este o problemă unică și gravă a copiilor care au suferit un transplant hepatic. Majoritatea hepatitelor CMV se manifestă la 1-2 luni după transplant, dar poate apare și mai devreme la 2 săptămâni sau mai târziu, la 4 luni. Hepatita CMV este mai comună și mai severă ca urmare a primoinfecției CMV, asociată transplantului hepatic de la un donor CMV seropozitiv.

Manifestările hepatitei CMV la pacienții cu transplant hepatic sunt: febră prelungită, leucopenie, trombocitopenie, creșterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie și insuficiență hepatică.

De cele mai multe ori e dificil, chiar și în prezența biopsiei hepatice să facem diferența între hepatita CMV și rejetul acut.

Infecția CMV a fost de asemenea asociată cu colangita ascendentă și rejetul cronic la pacienții cu transplant hepatic.[19, 31, 36, 47]

Corioretinita CMV apare ca o manifestare obișnuită la pacienții cu imunodepresie severă, în special la cei cu transplant de măduvă osoasă și la cei cu SIDA.[20]

CMV duce la apariția unor infiltrate perivasculare albe, caracteristice și hemoragii cu o retinită necrotică rapid progresivă.

Retinita incipientă periferică poate fi asimptomatică sau simptomatică. Odată instalată cauzează: vedere încețoșată, scăderea acuității vizuale, defecte în câmpul vizual și orbire. Terapia antivirală și consultul oftalmologic pot ajuta la salvarea vederii.[19, 25]

4. Afectări gastro – intestinale: esofagită, gastrită, obstrucție pilorică, duodenită, colită, pancreatită, colecistită hemoragică sau colecistită fără calcul și hemoragii gastro – intestinale, apar mai frecvent in randul pacientilor imunocompromisi. Diagnosticul definitiv necesită endoscopie însoțită de biopsie, care evidențiază ulcere lineare,localizate ori punctate.[19, 20, 25]

5. Miocardita a fost diagnosticată la pacienți imunosupresați în urma transplantului de rinichi sau cord. Din punct de vedere histologic, s-au evidențiat incluziuni citomegalice în unele glande, presupunându-se o implicare a acestui virus în apariția bolilor.

S-au făcut asocieri cu Boala Graves, diabetul insipid, diabetul zaharat tip I autoimun, însă nu s-a evidențiat cu precizie o relație cauză-efect.

Asocierea infecției CMV cu blocurile cardiace congenitale sau cu alte anomalii structurale nu este dovedită. Endotelita coronariană citomegalică, tromboza și infarctul miocardic consecutiv a fost descrisă mai ales la receptorii de transplant cardiac.[19, 24, 64]

6. Meningoencefalita și alte tulburări neurologice

Infecția intrauterină cu CMV determină frecvent afectarea SNC, cu gravitate variabilă de la caz la caz. Autopsia a dovedit existența encefalitei necrozante (în special a structurilor periventriculare), a ariilor de necroză diseminată și a celulelor cu incluzii citomegalice. Injuria virală directă a neuronului joacă un rol important în afectarea SNC, dar leziunile pot să apară și datorită vasculitei infecțioase sau a hemoragiei intracraniene (prin trombocitopenie).[19, 54]

Manifestările clinice includ: microcefalie, paralizia cerebrală, convulsii, hemipareză, calcifieri intracerebrale, ventriculomegalia, leucomalacia periventriculară, porencefalita, meningoencefalita, surditate neurosenzorială, retard în dezvoltare.

Postnatal, meningoencefalita citomegalică poate fi prezentă ca o complicație a mononucleozei citomegalice, ca o manifestare izolată a infecției primare la o gazdă sănătoasă sau poate apărea în urma infecției primare sau recurente la pacienții imunocompromiși.[38,47]

În cazul adulților imunosupresați, encefalita poate complica evoluția infecției cu CMV.

Peste 50% dintre bolnavii cu SIDA au avut la autopsie modificările caracteristice infecției, iar CMV a fost implicat în producerea encefalitei subacute și a encefalitei progresive la acești pacienți. De asemenea, poate apare ventriculoencefalită caracterizată prin deficit de nervi cranieni, nistagmus, dezorientare, ventriculomegalie.[19]

CMV poate invada și SNP cauzând neuropatie periferică dureroasă. Paralizia ascendentă, datorată mielitei cu sau fără vasculită sau necroză poate determina manifestări asemănătoare sindromului Guillain – Barré.[39]

Surditate și alte disfuncții auditive

Surditatea este prezentă la naștere la 25-50% dintre nou-născuții cu infecție congenitală citomegalică simptomatică și la aproape 15% dintre cei cu infecție asimptomatică.

Pierderea progresivă a auzului apare la cel puțin două treimi dintre acești copii în anii preșcolari și este posibilă evoluția în continuare în anii școlari sau adolescență.[40]

CMV a fost izolat din secrețiile urechii medii la copiii sănătoși și la cei imunocompromiși, la prezentarea unei infecții medii. Infecția CMV identificată serologic a fost asociată cu surditate brusc instalată, labirintită acută și sindromul Menière.

Deși CMV a fost evidențiat în labirintul copiilor care au decedat din cauza bolii citomegalice, nu s-a clarificat dacă surditatea progresivă e datorată replicării virale continue în urechea internă, reinfecției cu o nouă tulpină virală sau unei cascade complexe de evenimente imunopatologice.

Copii mai mari care s-au născut cu infecție CMV asimptomatică pot prezenta anumite modificări ale funcției auditive, da fără manifestări de surditate neurosenzorială sau de conducție.[19, 40, 45]

Sistemul endocrin

Disfuncțiile endocrine, ca boala Graves sau diabetul insipid, au fost asociate cu infecția citomegalică cu CMV,deși asocierea poate fi accidentală.

De asemenea, infecția cu CMV a fost asociată cu DZ tip I, deși relația de cauzalitate nu a fost demonstrată. Persoanele cu SIDA pot prezenta manifestările clinice ale necrozei și insuficienței suprarenaliene.[19]

Sistemul genito – urinar:

Infecția cu CMV poate afecta sistemul genito-urinar feminin și masculin, mai ales la adolescenți și adulți.[19]

Pielea

Nou-născuții cu infecție congenitală simptomatică pot prezenta peteșii, purpură sau contuzii, de obicei ca o manifestare a trombocitopeniei.

În infecția cu CMV dobândită, leziunile cutanate caracteristice sunt ulcerele cutanate localizate, erupțiile maculo – papuloase sau leziunile veziculo – buloase.

La copii și adulți, sindromul mononucleozic citomegalic poate fi acompaniat de rash maculo – papulos, rubeoliform, care poate fi și pruriginos.[19, 55]

De asemenea, se pare că CMV prezintă proprietăți oncogenice, având rol în apariția sarcomului Kaposi, dar încă nu există dovezi suficiente pentru confirmare.[11]

capitolul VII

Diagnostic diferențial

Infecția congenitală simptomatică cu CMV:

cauze infecțioase: toxoplasma congenitală, sifilis congenital, sindrom rubeolic congenital

cauze non – infecțioase: boli metabolice, boli genetice, expunerea intrauterină la droguri, toxine.

Infecția perinatală cu CMV:

infecția perinatală cu: Chlamidia pneumonitis, VHB, HIV

infecția postnatală cu: enterovirus, adenovirus, bacterii.

Sindromul mononucleozic citomegalic:

mononucleoza indusă de alte virusuri: virusul Ebstein – Barr, virusul hepatic A și B, HIV

la persoanele sănătoase, toxoplasmoza dobândită poate produce sindrom mononucleozic

Pneumonia interstițială:

cauze infecțioase: alte virusuri (VHS, varicelo – zoster, respirator sincițial, gripal A și B, paragripal, adenovirusul, rubeolei), bacterii (germeni G+ și G-), protozoare (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Chlamidya, Mycoplasma), fungi (Candida, Aspergillus)

cauze non – infecțioase: hemoragii pulmonare, pneumonii de aspirație, rejecții pulmonare, leziuni pulmonare produse de agenți chimioterapici.

Retinita citomegalică:

non – infecțioase: HTA, DZ, colagenoze, anemii, leucemii.

infecțioase: candida, VHS, VVZ, toxoplasmoză, sifilis.

Hepatita:

hepatite induse de: virusul hepatitic A, B, C, VEB, VHS, enterovirus, adenovirus, Toxoplasma gondii

colangita sclerozantă secundară

atrezia biliară: nou-născuți cu hiperbilirubinemie directă persistentă

cauze non – infecțioase: leziuni ischemice, tromboze vasculare, rejet de transplant hepatic, droguri, toxine.

Boli gastro – intestinale:

colita: virusuri (VHS, adenovirusuri), bacterii (Salmonella, Shigella, Yersinia, Clostridium difficile, Mycobacterium avium), paraziți (Cryptosporidium, Giardia, Amoebe)

esofagita și gastrita: VHS, esofagita cu Candida, reflux esofagian, boala ulceroasă.

Manifestări neurologice în infecția congenitală cu CMV:

infecții congenitale: toxoplasmoză, rubeolă, VHS

tumori cerebrale: hematom calcificat, craniofaringiom

boli genetice: scleroză tuberoasă, sindrom Sturge – Weber

tulburări metabolice: hipertiroidism, deficit de α1 antitripsină, galactozemie, deficiențe ale ciclului ureic, tezaurismoze

expunere maternă la medicamente și toxine: isotretinoin, alcool

Encefalita și meningoencefalita:

la persoanele sănătoase: alte virusuri neurotrope (VEB, enterovirus), meningita TBC, neurosifilis

la persoane imunodeprimate:

boli infecțioase:

virusuri: encefalite cu HIV

fungi: Cryptococus neoformans, Candida, Aspergyllus, Histoplasma

protozoare: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii

boli non – infecțioase: limfom cerebral primar, granulomatoză limfomatoasă, complicații vasculare (hemoragii, infarct)[19, 29, 47]

capitolul VIII

Investigații complementare

Bioumorale:

Modificările bioumorale sunt caracteristice pentru fiecare tip de boală sau sindrom:

Infecția congenitală cu CMV: limfocitoză atipică, aminotransferaze hepatice (ASAT, ALAT) crescute, trombocitopenie, hiperbilirubinemie, proteinorahie > 20 mg%.

Mononucleoza citomegalică: limfocitoză relativă cu > 10% limfocite atipice (caracteristic), leucocitoză sau leucopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie (uneori în convalescență), granulocitopenie, aminotransferaze hepatice și fosfataza alcalină crescute.

Infecția cu CMV la pacienții imunosupresați: leucopenie, trombocitopenie, limfocitoză atipică, anemie datorate sângerărilor intestinale oculte.[32]

Radiologice:

Pneumonia citomegalică este mult mai expresivă radiologic decât clinic. Pe radiografia toracică se evidențiază infiltrate interstițiale difuze, mai dense peribronșic, cu hiperinflație. Opacitățile difuze sunt mai evidente în lobii inferiori. Au fost descrise și infiltrate nodulare pulmonare.[19]

Endoscopice:

În cazul manifestărilor digestive, pentru stabilirea unui diagnostic de boală cu CMV este nevoie de biopsie endoscopică. Modificările endoscopice care pot să apară sunt: leziuni ulcerative lineare, localizate sau punctate, leziuni hemoragice și eroziuni difuze.[22]

Identificarea agentului etiologic:

Culturi tisulare:

CMV poate fi izolat prin culturi din probe adecvate însămânțate pe fibroblaști umani din tegument sau țesut embrionar pulmonar. Unele probe care provin de la persoane ce prezintă asimptomatică cu CMV, necesită 6 săptămâni pentru dezvoltare, dar majoritatea probelor cresc în 1-2 săptămâni.

CMV s-a izolat din: salivă, conjunctivă, lacrimi, urină, spălătură sinusală /nazofaringiană, lavaj bronho – alveolar, secreție cervicovaginală, materii fecale, secreții din urechea medie, lapte matern,lichid seminal, lichid cefalorahidian, lichid amniotic, leucocite, biopsie tisulară sau autopsie.

Toate probele (cu excepția sângelui care trebuie ținut la temperatura camerei) pentru izolarea virusului trebuie ținute la 4°C (gheață sau în frigider), până sunt procesate în laboratorul de virusologie. Izolarea CMV dovedește faptul că infecția este prezentă, dar nu confirmă o relație etiologică cu boala și necesită interpretare minuțioasă, luând în calcul și contextul clinic al pacientului.[31, 75]

Imunofluorescența directă

Această metodă folosește celule descuamate recoltate prin lavaj bronho – alveolar sau țesuturi înghețate.

Dezavantajul acestei tehnici constă în faptul că necesită un laborator bine dotat și experimentat.[19]

Tehnici de hibridizare a ADN-lui

Tehnicile dot-blot, Southern-blot și hibridizarea in situ au fost și ele folosite pentru diagnosticul infecției cu CMV. Pentru această tehnică se utilizează urină, celule descuamate recoltate prin lavaj bronho – alveolar și leucocite, de la pacienți cu infecție activă cu CMV.[19, 47]

PCR (reacția de polimerizare în lanț)

PCR poate da rezultate comparabile (sau chiar mai sensibile) cu culturile tisulare standard sau tehnicile de clonare. Sensibilitatea crescută a acestui test reprezintă și dezavantajul său major, deoarece îl face vulnerabil la rezultate fals pozitive prin contaminare și are valoare predictivă minimă pentru boala citomegalică.[63]

Diagnosticarea infecției CMV prin intermediul testelor PCR se face în stadii precoce la subiecții care prezintă risc crescut (ex.: pacienții transplantați), înaintea apariției unor boli cu potențial letal, cum ar fi pneumonia CMV.

Detectarea ADN-lui CMV în lichidul cerebrospinal al pacienților cu SIDA este o metodă de diagnostic de includere a infecției CMV la nivelul SNC, iar detectarea ADN-lui CMV la nivelul lichidului cerebrospinal la nou-născut se corelează cu un prognostic nefavorabil al dezvoltării neurologice ulterioare. Similar, detectarea ADN-lui CMV în lichidul corpului vitros este un indicator important al faptului că retinita pacientului respectiv este cauzată de infecția cu CMV.

Rolul detectării ADN-lui CMV prin intermediul testelor PCR este totuși limitat în monitorizarea eficienței terapiei antivirale, deoarece ADN-ul CMV persistă pentru perioade lungi de timp după rezoluția simptomatologiei la mulți pacienți.[19, 63, 69]

Test de antigenemie

Antigenul CMV poate fi detectat în leucocitele pacienților infectați. Testul este relativ ușor de efectuat, iar gradul antigenemiei poate fi folosit și pentru monitorizarea răspunsului la tratamentul antiviral.[19]

Diagnostic serologic:

Anticorpii IgM antiCMV pot fi determinați prin:

tehnica Ac florescenți

tehnica radioimunologică

ELISA

Prezența anticorpilor IgM antiCMV indică o primoinfecție sau o infecție recentă cu CMV. La adulții sănătoși, anticorpii persistă 6 săptămâni în ser, dar pot fi regăsiți și la 3-6 luni după infecția primară.

Anticorpii IgG antiCMV pot fi determinați prin:

reacția de fixare a complementului (RFC)

imunofluorescență indirectă

ELISA

Prezența acestor anticorpi în ser demonstrează existența unei infecții virale cu CMV în antecedente. Pe de altă parte, absența lor după 6 săptămâni de la faza acută a bolii este un argument puternic al absenței infecției CMV sau al prezenței unei infecții recente în care este prezent IgM. IgG persistă ulterior pe parcursul întregii vieți.

Pacienții sever imunocompromiși și-au pierdut capacitatea de a produce anticorpi de tip IgG și devin CMV seronegativi, deși ei pot fi infectați. Acest aspect are un pronostic prost, reprezentând de obicei, un eveniment de fază terminală.[19, 32, 41]

Morfopatologie:

Prezența infecției CMV în organism determină modificări caracteristice la nivel celular:

crește diametrul celulei

apar incluziuni intranucleare tip A Cowdry

Celula citomegalică este mai mare de 2-4 ori decât celula normală (D= 25-40 μ) și are nucleul mai mare de 10 μ.

Incluziile intranucleare sunt numeroase, mai mari, situate excentric, înconjurate de un halou intranuclear și membrana nuclear, cu aspect caracteristic de ochi de bufniță.

Incluziile intracelulare conțin nucleocapside virale și exprimă antigene specifice CMV.

Celulele pot fi infectate și latent cu CMV, fără producerea efectului caracteristic și citopatic.

În cazul pacienților imunocompromiși, cu boală citomegalică severă, modificările citomegalice pot apărea în toate organele:

glande salivare: sunt frecvent afectate, iar sediul caracteristic al modificărilor este epiteliul ductal;

rinichi: apar celule citomegalice în tubul proximal și țesutul interstițial, dar pot fi văzute și depozite de complexe imune în glomeruli;

plămâni: celulele modificate se găsesc în epiteliul alveolar și bronșic, și sunt asociate cu un infiltrat inflamator mononuclear;

hepatic: CMV induce fibroză portală noncirotică, secundară răspunsului inflamator; la persoanele sănătoase, celulele citomegalice se găsesc mai ales în epiteliul ductelor biliare, iar la imunodeprimați în hepatocite;

celulele citomegalice mai pot apărea și în alte organe: pancreas, suprarenale, ochi, esofag, stomac, intestin și placentă.[19, 31]

Diagnosticul de laborator al diferitelor sindroame clinice

Congenital

Culturile virale reprezintă testul diagnostic de elecție al infecției congenitale cu CMV.

Diagnosticul se stabilește izolând virusul din salivă sau din urină, în primele 1-2 săptămâni de viață.

Culturile din urina recoltată la 3 săptămâni după naștere trebuie interpretate cu grijă, din cauză că prezența virusului poate semnifica infecție dobândită perinatal, care se manifestă de obicei la aproximativ 3 săptămâni de la naștere.

Infecția congenitală cu CMV poate fi diagnosticată și prin evidențierea incluziunilor intranucleare, la nivelul celulelor epiteliale renale, în sedimentul din urina colectată în primele două săptămâni de viață. Această tehnică este puțin sensibilă în comparație cu tehnica culturilor de țesuturi, având actualmente mai mult o importanță istorică.

O altă metodă, mai puțin sensibilă decât izolarea virusului, este identificarea ADN viral CMV din urină, ser sau lichid cerebrospinal al nou-născutului prin tehnica hibridizării ADN sau tehnica amplificării ADN.

Afectarea fetală intrauterină cu CMV se poate proba prin izolarea antigenelor virale din lichidul amniotic. Un rezultat negativ nu exclude insă posibilitatea existenței infecției, deoarece încă nu a fost stabilit cu certitudine momentul optim pentru efectuarea amniocentezei.

Examinările sangvine ale fătului, care demonstrează prezența anticorpilor IgM antiCMV, trombocitopenie, leucopenie, creșteri ale enzimelor hepatice, susțin, de asemenea, diagnosticul de infecție fetală cu CMV.

Detectarea ADN-lui CMV prin metoda PCR din lichidul amniotic se recomandă după efectuarea testelor de diagnostic tradiționale. Rezultatele sale sunt reprezentative, metoda este însă laborioasă și necesită condiții speciale.

De asemenea, pot fi folosite testele de diagnostic serologic. Absența anticorpilor IgG din sângele din cordonul ombilical exclude infecția congenitală, iar prezența lor poate semnifica atât transfer pasiv de la mamă, cât și infecție congenitală.

Un titru al IgG la nou-născut mai mare decât cel al mamei înseamnă infecție congenitală; această diferență este însă greu de diferențiat.

Rezultatele serologice pentru evidențierea infecției congenitale CMV pot fi obținute și la 1, 3 și 6 luni de viață. Infecția congenitală este exclusă în cazul dispariției anticorpilor antiCMV tip IgG după prima lună de viață. Dacă însă anticorpii antiCMV sunt prezenți și după această vârstă, putem considera că este o infecție CMV congenitală sa dobândită perinatal.

Prezența IgM antiCMV în sângele de la nivelul cordonului ombilical, sau în sângele nou-născutului în primele 3 săptămâni de viață, sugerează diagnosticul infecției CMV congenitale. Este important în acest sens să știm ce metodă de diagnostic a fost utilizată pentru determinarea anticorpilor antiCMV.[19, 43, 66]

Perinatal și postnatal

Diagnosticul infecției CMV perinatale este dificil. O cultură virală negativă la naștere, absența anticorpilor tip IgM antiCMV, urmată de o cultură virală pozitivă cu prezența anticorpilor tip IgM antiCMV la 8-16 săptămâni de la naștere și persistența anticorpilor IgG antiCMV, diagnostichează infecția perinatală. De asemenea, diagnosticul se poate pune și prin identificarea virusului în salivă, urină sau în alte lichide biologice (lichid amniotic, lapte).[29]

Sindroamele CMV la pacienții imunocompromiși

La pacienții imunocompromiși, evidențierea serologică sau virusologică a unei infecții active cu CMV, care să se coreleze cu boala propriu-zisă este foarte dificilă.

CMV-ul este, de obicei, izolat din urina, saliva sau secrețiile tractului respirator al acestor pacienți, fără a exista o evidență clară a prezenței bolii în sine.

De aceea, la pacienții imunocompromiși este necesar diagnosticul de boală produsă de CMV a organului sau sistemului suspectat de a fi implicat, prezența infecției nefiind suficientă. De exemplu, pneumonia interstițială cu CMV poate fi demonstrată doar în urma biopsiei pulmonare care să evidențieze histopatologia caracteristică bolii cauzate de CMV, precum și culturi virale pozitive.

Din fericire, studiile au remarcat o corelație între rezultatele biopsiei și cele ale altor tehnici de laborator care identifică prezența virusului în lavajul bronșic: imunofluorescența, hibridizarea ADN in situ, citologia, culturile virale sau combinarea acestora.

Similar, diagnosticul hepatitelor sau colitelor CMV se face în prezența incluziunilor citomegalice celulare, izolarea speciilor CMV din probele pentru biopsie sau ambele.

Prezența viremiei CMV, de asemenea, este semnificativă din punct de vedere clinic, relevând o infecție diseminată.

Viremia precede sau acompaniază o boală severă, cum ar fi pneumonia la pacienții cu transplant de măduvă osoasă sau retinita și colita la cei cu SIDA.

Este recomandată o monitorizare la nivelul populației la risc (adulți și copii) a acestor probe: culturi virale repetate din urină, sânge și lavaj bronșic, antigenemia, ADN-emia, seroconversia prin testări serologice repetate. Această monitorizare este indicată pentru detectarea infecției active cu CMV, care precede însă declanșarea bolii propriu-zise. Terapia virală aplicată la acest moment ar fi mult mai eficientă.[19, 66, 79]

capitolul IX

Tratament

Actualmente, bolile cauzate de CMV sunt considerate tratabile de către clinicieni.

În mod curent, sunt utilizați doi agenți antivirali pentru a trata bolile CMV grave: Ganciclovir și Foscarnet. Există și alte medicamente, însă doar în stadiul de cercetare.

Ganciclovirul (dihidroxipropoximetil guanina, DHPG) este un derivat de guanozină, de o sută de ori mai activ împotriva CMV decât congenerul său, acyclovirul. Ganciclovirul este un nucleotid sintetic analog guaninei, similar din punct de vedere structural cu acyclovirul.

Mecanismul de acțiune, metabolismul său intracelular și catabolismul explică activitatea unică in vitro și in vivo a ganciclovirului.

Ganciclovirul intră în celula infectată cu CMV, la nivelul căruia este convertit de către enzimele celulare la ganciclovir-5’-trifosfat. Această formă de trifosfat activ produce primul efect antiCMV prin inhibiție competitivă a legării de deoxiguanozin trifosfatului de ADN polimeraza virala. Această inhibiție selectivă este intensificată de factorii metabolici care mențin un nivel ridicat de ganciclovir-5’-trifosfatului activ în interiorul celulei infectate cu CMV.[19, 31, 47]

Ganciclovirul este virusostatic. Produce o supresie a acțiunii CMV, însă nu are rol curativ. În mare parte este excretat renal, metabolizat, iar clearance-ul total al medicamentului este în corelație cu clearence-ul creatininei. Există date care susțin reducerea nivelului sanguin al ganciclovirului cu până la 53% prin hemodializă, în concluzie, medicamentul trebuie readministrat după hemodializă.[17,19]

Nivelul ganciclovirului din lichidul cerebrospinal reprezintă de obicei 25-70% din valoarea concentrației sangvine de ganciclovir ajunge și la nivelul umorilor globului ocular.

Informațiile despre efectul ganciclovirului asupra femeilor însărcinate sau asupra celor care alăptează sunt limitate.[46] Ganciclovirul există sub formă de capsule pentru administrarea orală și preparate injectabile pentru administrarea intravenoasă.

Biodisponibilitatea capsulelor este mai mică de 10%, iar un preparat sub formă de suspensie pentru administrarea orală la copii nu este disponibil la ora actuală.[19]

Ganciclovirul este indicat în tratamentul retinitei CMV la pacienții imunodeprimați. Este, de asemenea, eficient în tratamentul colitei, esofagitei, hepatitei și meningoencefalitei CMV. Poate îmbunătăți evoluția pneumoniei CMV la pacienții cu SIDA și la cei care au suferit transplant de organe. Eficiența sa în tratamentul pneumoniei la pacienții cu transplant de măduvă osoasă este încă limitată.[8, 14, 17, 21]

Ganciclovirul s-a utilizat puțin în tratamentul copiilor cu infecție CMV, studiile arată însă o farmacocinetică, o eficacitate și o toxicitate similare cu cele prezente la pacienții adulți.

Tratamentul cu Ganciclovir se face în două etape: doza de atac și doza de menținere.

Doza uzuală de atac la adulți este de 5 mg/Kgc de două ori pe zi, timp de 2 – 3 săptămâni. Același tratament este recomandat și la copii datorită similarității farmacocineticii ganciclovirului cu cea de la adult. Unii pacienți au răspuns și la o doză de 2,5-5 mg/Kgc la fiecare 8 – 12 ore, timp de 10 – 30 zile.[19]

Tratamentul de întreținere se face cu 5 mg/Kgc/zi la fiecare 5 – 7 zile, în special la pacienții imunodeprimați (SIDA). Dacă boala progresează pe durata terapiei de întreținere este necesară aplicarea unui alt tratament de atac, în alte doze.[19]

Tratamentul pacienților cu retinită CMV care nu tolerează administrarea sistemică de ganciclovir se face prin administrarea intravitreană sau prin utilizarea unor dispozitiv special care administrează un nivel constant de medicament intraocular. Deși aceste dispozitive intraoculare asigură o bună protecție locală, boala oculară contralaterală și boala diseminată nu sunt influențate și este posibilă dezlipirea precoce de retină. Pentru moment combinația terapiei intraoculare cu cea sistemică este în studiu.[28]

Mai multe studii clinice au indicat o rată de răspuns de 70 – 90% la bolnavii cu SIDA, tratați cu Ganciclovir pentru retinită sau colită. De cele mai multe ori, bolnavii cu SIDA care au infecție CMV, prezintă recăderi clinice și virologice când tratamentul cu ganciclovir este oprit. De aceea, este recomandată menținerea timp îndelungat a tratamentului.[11, 19]

Răspunsul pacienților la ganciclovir ar trebui monitorizat din punct de vedere clinic și virusologic.

E necesară compararea rezultatelor obținute din probele de sânge și urină prelevate la începutul tratamentului cu rezultatele obținute cel puțin săptămânal pe durata tratamentului de atac și la începutul celui de întreținere.

ADN-ul CMV poate fi detectat în sânge săptămânal sau chiar luni după încheierea unui tratament antiviral aparent de succes.

Regresia sau progresia retinitei CMV se urmărește prin examen oftalmologic săptămânal. De asemenea, pe durata tratamentului e necesară monitorizarea funcției renale, din cauză că eliminarea ganciclovirului se face pe această cale. Doza de ganciclovir trebuie ajustată în funcție de clearence-ul creatininei. [16]

Ganciclovirul este mielotoxic și trebuie folosit cu prudență la expuneri în antecedente la alte substanțe mielotoxice cum ar fi zidovudina.

Trebuie efectuată numărarea hematiilor și a trombocitelor, iar la o scădere a acestora cu 50% sub valoarea normală se impune oprirea tratamentului cu ganciclovir.

Neutropenia indusă de ganciclovir este reversibilă în 5 – 7 zile după încetarea tratamentului, moment în care se reîncepe tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză mai mică.

Combinarea ganciclovirului cu administrarea de imunglobuline, la pacienții cu transplant de măduvă osoasă prezentând pneumonie CMV, s-a demonstrat că ar crește supraviețuirea, în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat monoterapie: numai ganciclovir, imunglobuline, aciclovir, interferon sau alți agenți antivirali.[46]

Foscarnet (sodium phosphonoformate) acționează de asemenea împotriva infecției cu CMV, prin inhibarea ADN polimerazei virale. Deoarece acest produs nu necesită o fosforilare activă, este eficient împotriva tulpinilor de CMV rezistente la ganciclovir.

Biodisponibilitatea orală este slabă, însă după o administrare intravenoasă se obțin niveluri plasmatice peste concentrația minimă inhibitorie necesară.

Medicamentul se excretă prin urină și aproximativ 30% se depune la nivelul oaselor. De asemenea, Foscarnetul se distribuie rapid și la nivelul lichidului cefalorahidian.[19, 31]

S-a utilizat la pacienții care au suferit transplant de organ și prezintă infecție CMV gravă, care pune în pericol viața, precum și la pacienții cu SIDA prezentând retinită sau infecții gastro – intestinale grave. S-au observat răspunsuri favorabile clinice și biologice la ambele categorii de pacienți.[68]

Foscarnetul poate fi util ca terapie antivirală alternativă în bolile CMV, care progresează în ciuda tratamentului cu Ganciclovir, cum ar fi retinita. La pacienții cu SIDA cu retinită CMV, Foscarnetul oferă o creștere a supraviețuirii comparativ cu Ganciclovirul, probabil datorită efectului său antiretroviral.[68]

Spre deosebire de Ganciclovir, Foscarnetul nu este mielosupresiv, dar totuși poate produce disfuncție renală, hipomagneziemie, hipokaliemie, hipocalcemie, ulcere genitale, disurie, greață și parestezii.

De asemenea, medicamentul se depune în oase, dinți și cartilaje – aspecte care trebuie luate în considerare la tratamentul copiilor.

Administrarea Foscarnetului necesită o pompă de perfuzie și o riguroasă monitorizare clinică. Cu hidratare agresivă și doze ajustate pentru disfuncția renală, toxicitatea Foscarnetului poate fi redusă. Utilizarea Foscarnetului trebuie evitată când încărcarea salină nu poate fi tolerată.

Doza uzuală de atac este de 60 mg/Kgc la 8 ore, timp de 2 săptămâni, deși 90 mg/Kgc la 12 ore este la fel de eficientă și nu mult mai toxică. Perfuzia de întreținere trebuie administrată ca doză de 50 – 120 mg/Kgc o dată pe zi; nu este disponibil nici un preparat oral.

În timpul terapiei de durată poate să apară rezistență la Foscarnet și, în aceste condiții, este necesară aplicarea Foscarnetului în alte doze sau asocierea lui cu Ganciclovirul.

Răspunsul pacienților la Foscarnet trebuie monitorizat clinic și virusologic, într-o manieră similară cu cea subliniată la Ganciclovir.[19, 31, 35]

Armamentul clinicienilor împotriva CMV pare a se îmbunătăți cu alți agenți antivirali aflați acum în studiu, cum ar fi Cidofovir, cunoscut ca HPMPC.[19]

Profilaxia infecțiilor cu CMV

Deoarece tratamentul bolii citomegalice rămâne dificil și controversat, trebuie aplicate ori de câte ori este posibil măsurile de profilaxie a infecției la făt, nou-născut și pacienții imunocompromiși.

Profilaxia infecției cu CMV include mai multe măsuri:

selectarea produselor de sânge și a donatorilor de organe

imunoprofilaxia pasivă

profilaxia și tratamentul precoce cu agenți antivirali

imunoprofilaxia activă

Selectarea produselor de sânge și a donatorilor de organe

Receptorii de transplant seronegativi CMV care primesc organe de la persoane seropozitive CMV, prezintă un risc semnificativ pentru infecția primară cu CMV. ca urmare, dacă este posibil, receptorii seronegativi ar trebui să primească transplantul de la donatorii seronegativi, iar toate produsele de sânge să fie testate și pentru CMV.

Infecția cu CMV a nou-născuților tarați poate fu prevenită prin folosirea sângelui de la donatori seronegativi sau a hematiilor congelate deglicerolizate. Hematiile purificate prin spălături saline nu previn transmiterea CMV, deși astfel sunt îndepărtate 90% din leucocite.

Imunoprofilaxia pasivă

Ig standard sau hiper – Ig antiCMV pot fi utilizate pentru prevenirea formelor severe de boală citomegalică.

Totuși, imunizarea pasivă rămâne o problemă parțial controversată, pentru că diferitele studii folosesc doze diferite (100 până la 200 mg/Kgc), diferite intervale d administrare (1 săptămână înainte de transplant sau 1 – 3 după), cu durată diferită (60 până la 120 zile).

Ig antiCMV scad incidența bolilor CMV simptomatice de la 60% la 21% la pacienții seronegativi cu transplant renal, care au primit organul de la un donator seropozitiv. Utilizarea Ig la gravide pentru a preveni sau ameliora manifestările infecțiilor fetale cu CMV, nu s-a studiat și nu poate fi recomandată la ora actuală.

Profilaxia și tratamentul precoce cu agenți antivirali

Utilizarea profilactică a agenților antivirali și-a dovedit eficiența în reducerea incidenței bolilor CMV grave, totuși, nici una dintre schemele profilactice nu și-a demonstrat eficiența în totalitate.

De exemplu, Acyclovirul este folosit de câțiva clinicieni pentru profilaxia bolii citomegalice la receptorii de transplante, în ciuda dovezilor că este inactiv împotriva majorității tulpinilor de CMV și că boala pare în pofida tratamentului profilactic. Administrarea i.v. de Acyclovir 500 mg/Kgc la fiecare 8 ore, timp de 5 zile înainte și 30 zile după transplant, evidențiază o scădere a incidenței bolilor cauzate de CMV, având o acțiune mai bună decât Ganciclovirul asociat cu Ig. Doze mai mari, administrate per os 1 zi înainte și 12 săptămâni după transplant scad incidența infecției cu CMV la receptorii de transplant renal.

Administrarea profilactică de interferon α leucocitar uman se pare că reduce incidența bolilor CMV severe la pacienții cu transplant renal, fără a avea însă vreun beneficiu aparent la pacienții cu transplant de măduvă osoasă și nu este utilizat de rutină la nivelul populației generale.

Majoritatea clinicienilor tind să utilizeze ca agent profilactic Ganciclovirul la pacienții transplantați. Se folosește un regim de 5 – 10 mg/Kgc/zi, 2 – 6 săptămâni după transplantare, de obicei continuat cu Acyclovir sau doze mai mici de Ganciclovir.

Studiile arată că Ganciclovirul nu e benefic ca metodă profilactică la pacienții cu transplant pulmonar, iar la cei cu transplant de măduvă osoasă determină neutropenie prelungită.

Imunoprofilaxia activă

O altă metodă de prevenire a bolilor cauzate de CMV este prin imunoprofilaxie activă cu vaccin CMV aflat deocamdată în faza de cercetare.

În 1975, Plotkin și colaboratorii au elaborat primul vaccin, Towne 125 (tulpină izolată din urina unui nou-născut cu infecție congenitală, un vaccin viu și relativ sigur, stimulând imunitatea umorală și celulară la persoanele sănătoase sau la imunodepresați.

Studiile au demonstrat că, receptorii seronegativi CMV de transplant renal cărora li s-a administrat vaccinul sunt mai rezistenți la boala severă, manifestă citomegalică, dar nu se știe dacă vaccinul administrat femeilor în perioada fertilă, înaintea sarcinii, protejează fătul împotriva infecției intrauterine.

Cercetările privind vaccinul cu CMV viu și atenuat sunt în plină desfășurare.

În același timp, se caută alternative cum ar fi un vaccin obținut cu ajutorul ingineriei genetice, deoarece s-a demonstrat că suprafața glicoproteică a virusului reprezintă ținta anticorpilor neutralizatori.[19, 23,27 54, 65]

Partea II: Cercetări personale

Capitolul I

Ipoteza de lucru

CMV este un agent patogen important pentru toate grupele de vârstă, determinând un spectru larg de manifestări clinice atât la copii, cât și la adulți.

Afectarea hepatică produsă de CMV, aduce un plus de suferință pacientului, crește numărul zilelor de internare și necesarul de tratament, de aceea este necesară recunoașterea precoce a acestei patologii.

În ultimii ani, posibilitățile de diagnostic a hepatitelor virale, acute sau cronice, s-au îmbunătățit, prin urmare un număr surprinzător de mare din hepatitele non-A, non-B, non-C au fost determinate de infecția cu CMV.

S-a observat, de asemenea, că acest tip de hepatită acută nu se prezintă întotdeauna sub forma tabloului clasic, îmbrăcând forme colestatice prelungite, recidivante sau severe, chiar la pacienții fără imunodepresie severă (posttransplant, infecție HIV).

Date fiind aceste motivații, lucrarea de față își propune ca obiectiv studiul aspectelor clinico-evolutive ale cazurilor de hepatită acută virală cu CMV internate în Clinica de Boli Infecțioase Cluj-Napoca pe o perioadă de 29 luni (01 ianuarie 2002 – 30 mai 2004).

Studiul prezent a fost realizat în scopul evidențierii unor particularități în ceea ce privește posibilitatea de transmitere, manifestările clinice, paraclinice și evoluția ulterioară a infecției hepatice cu CMV.

Capitolul II

Material și metodă

Materialul clinic luat în studiu însumează un număr de 41 de cazuri cu diagnosticul de hepatită virală acută cu CMV în Clinica de Boli Infecțioase Cluj-Napoca pe o perioadă de 30 luni (01 ianuarie 2002 – 30 iunie 2004).

Fiecărui caz i s-a stabilit o fișă de cercetare, în cadrul căreia s-a urmărit:

vârsta

sexul

mediul de proveniență

factorii de teren și afecțiunile cronice asociate

ancheta epidemiologică

date anamnestice cu referire la perioada prodromală

tabloul clinic în perioada de stare

evoluția clinică și paraclinică, în timpul spitalizării

tratamentul efectuat în perioada de stare și, în funcție de caz, pe perioada dispensarizării

Diagnosticul de hepatită acută virală cu CMV s-a stabilit în contextul datelor epidemiologice, clinice și paraclinice (examen biochimic, serologic și imagistice).

Datele paraclinice de laborator au inclus examinările efectuate în scopul diagnosticului de hepatită.

Astfel, s-au efectuat următoarele examinări:

investigarea sindromului de hepatocitoliză, prin efectuarea transaminazei glutam-piruvice (TGP);

investigarea sindromului inflamator (Tymol, VSH, fibrinogen, proteine totale, și proteinogramă);

investigarea sindromului de retenție biliară (bilirubina, bilirubina directă, fosfataza alcalină, gama-GT, pigmenți biliari și urobilinogeni în urină);

investigarea sindromului hepatopriv (timp Quick, timp de coagulare);

explorarea metabolismului lipidic (lipide totale, colesterol).

Precizarea etiologiei s-a realizat prin determinarea markerilor virali: Ac antiCMV IgM și IgG, IgM antiVHA, IgM antiHBc, IgG antiHBc, Ac antiHVC și antigene Ag HBs, prin metode imunologice în Laboratorul de Virusologie a Spitalului de Boli Infecțioase și laboratoarele Rombel.

Examinările paraclinice la cazurile care au prezentat steatoză hepatică sau patologie biliară asociată au fost completate de ecografia abdominală, care a contribuit la conturarea diagnosticului complet.

Capitolul III

Rezultate și discuții

Raportarea cazurilor de hepatită virală cu CMV la numărul total de cazuri cu HAV internate

Din totalul de 1071 pacienți internați cu diagnosticul de hepatită virală în perioada 01 ianuarie 2002 – 30 mai 2004 (29 luni), doar un număr de 41 pacienți au prezentat hepatită virală acută cu CMV – vezi grafic nr. 1.

Grafic nr. 1

Raportarea cazurilor de hepatită virală în funcție de etiologie

Tabel nr. 2

Din totalul de 1071 de pacienți internați în perioada 01 ianuarie 2002 – 30 mai 2004, 630 pacienți (59%) au fost diagnosticați cu HVA, 184 de pacienți (17%) cu HVB, 216 pacienți (20%) cu HVC și de etiologie neprecizată, iar un număr de 41 pacienți (4%) au fost diagnosticați cu hepatită virală cu CMV – vezi grafic nr. 2.

Grafic nr. 2

Se remarcă că numărul pacienților diagnosticați cu hepatită virală A predomină (630 pacienți), chiar dacă în ultimi ani s-a constatat o scădere a numărului de cazuri cu această patologie.

Pe locul secund, se situează hepatitele acute virale tip C împreună cu cele de etiologie neprecizată. Există posibilitatea ca un număr crescut de cazuri de hepatită de etiologie neprecizată să fie reprezentat de hepatitele CMV, întrucât testele de laborator au fost insuficiente în sensul stabilirii precise a unei etiologii sau cel puțin a excluderii infecției cu CMV.

Distribuția hepatitei CMV în funcție de vârstă

Pacienții cu hepatită CMV luați în studiu au avut vârsta cuprinsă între 17 și 79 de ani.

Distribuția pe grupe de vârstă a cazurilor luate în studiu indică o frecvență a hepatitei CMV egală în rândul adulților tineri (21 – 30 ani) – 10 cazuri (24,39%), adulților maturi (31 – 40 ani) – 10 cazuri (24,39%) și vârstnicilor (51 – 60 ani) – 10 cazuri (24,39%), spre deosebire de grupele de vârstă: 0 – 16 ani, la care nu s-a înregistrat nici un caz, 17 – 20 ani la care s-au raportat 3 cazuri (7,31%), 41 – 50 ani cu 4 cazuri (9,75%) și peste 61 ani cu 4 cazuri (9,75%) – vezi grafic nr. 3.

Tabel nr. 3

Grafic nr. 3

O posibilă explicație a creșterii incidenței hepatitei CMV la adulții tineri, adulții maturi și la vârstnici ar fi aceea că aceste grupe sunt mai expuse intervențiilor chirurgicale, transfuziilor, tratamentelor stomatologice sau contactului sexual neprotejat.

Distribuția hepatitei CMV în funcție de sex

Din cele 41 de cazuri diagnosticate cu hepatită CMV, 25 de cazuri au fost de sex feminin și 16 cazuri de sex masculin, astfel repartiția cazurilor studiate în funcție de sex arată un procentaj mai mare a sexului feminin (61%) afectat de CMV, față de cel masculin (39%) -vezi grafic nr. 4.

Grafic nr. 4

Același lucru rezultă și dintr-un studiu efectuat în Clinica de Boli Infecțioase Cluj-Napoca în anul 2003, unde s-a constatat că dintr-un lot de 17 pacienți diagnosticați cu hepatită CMV, un procentaj de 58,8% din cazuri a fost reprezentat de sexul feminin, 41,2% de sexul masculin. [78]

Predominanța bolii la sexul feminin ar putea fi explicată printr-o serie de factori cu rol favorizant: procedurile cosmetice (manichiura, pedichiura, etc), antecedentele personale ce necesită intervenții chirurgicale, manoperele invazive, contactele sexuale neprotejate, care, de multe ori, nu sunt declarate și, nu în ultimul rând, o mai bună adresabilitate a femeilor la medic.

Distribuția hepatitei CMV în funcție de mediul de proveniență

Din cele 41 de cazuri cu hepatită CMV, 34 de pacienți (83%) provin din mediul urban, iar un număr de 7 pacienți (17%) din mediul rural – vezi grafic nr. 5.

Grafic nr. 5

Această diferență nu înseamnă neapărat că pacienții din mediul rural nu fac hepatită CMV, ci poate fi o consecință a faptului că adresabilitatea lor la medic este mult mai scăzută, ca o consecință a unei educații sanitare deficitare. Prin urmare, multe din cazurile de hepatită CMV din mediul rural rămân nediagnosticate și deci neraportate.

Rolul factorilor de teren și a antecedentelor personale implicate în hepatita CMV

Factorii de teren, cum sunt consumul de alcool, mediul toxic profesional, medicația hepatotoxică, efortul fizic intens, mai ales în perioada prodromală, joacă un rol important în evoluția hepatitelor CMV.

Grafic nr. 6

În studiul de față – vezi grafic nr. 6 – pe baza datelor anamnestice cuprinse în fișa fiecărui pacient, s-a constat:

2 pacienți (4,88%) au declarat consumul cronic de alcool, deși procentul real este probabil mai mare, mulți pacienți nerecunoscând acest viciu;

2 pacienți (4,88%) au declarat efectuarea unui efort fizic intens în prodrom, efortul fizic fiind cunoscut ca și factor suplimentar de agresiune hepatică;

13 pacienți (31,71%) au avut în antecedentele apropiate ședințe de chimioradioterapie sau au primit medicație potențial toxică hepatică (imunosupresoare, antitiroidiene, anestezice, etc).

Interesant de urmărit au fost și antecedentele patologice ale pacienților cu hepatită CMV, altele decât cele ce au reprezentat posibila cale de transmitere a bolii (date prezentate în cadrul anchetei epidemiologice), mai mulți pacienți având asociate două, trei sau chiar mai multe boli cronice – vezi grafic nr. 7.

Tabel nr. 7

Grafic nr. 7

Din antecedentele personale patologice ale pacienților se observă că infecția cu CMV apare de mai multe ori pe un teren tarat, la pacienți imunosupresați (post transplant renal, diabet zaharat, hemopatii maligne, infecție tbc) fapt ce coincide cu datele din literatură , dar și pe fondul unor afecțiuni cronice din sfera aparatului cardiovascular (HTA, cardiopatie ischemică, insuficiență cardiacă congestivă, etc), aparatului digestiv (colestopatie cronică, colecist malformat, boală ulceroasă, hepatită cronică de tip B, B+D), fapt ce determină o evoluție trenantă cu recuperare lentă a formelor de hepatită CMV.[19, 50]

Ancheta epidemiologică în hepatita CMV

Din numărul total de cazuri diagnosticate cu hepatită CMV (41 de pacienți), s-a evidențiat la un număr de 28 de pacienți (68,29%) prezența unei porți de intrare pentru CMV – vezi grafic nr. 8.

Tabel nr. 8

Grafic nr. 8

În cele mai multe cazuri – 13 (31,71%), ancheta epidemiologică nu a evidențiat o cale de transmitere cunoscută de pacient. Acest fapt se poate datora unor tratamente parenterale efectuate de persoane nespecializate cu ocazia unor infecții intercurente sau practicării de contacte sexuale neprotejate (mulți pacienți refuză să le declare din pudoare);

Locul al doilea, cu 9 cazuri (21,95%) este ocupat de intervențiilor chirurgicale. Apariția hepatitei CMV postoperator demonstrează nerespectarea măsurilor de asepsie și antisepsie în unele servicii chirurgicale;

Transfuziile de sânge ocupă locul al treilea, cu 7 cazuri (17,07%), aceste date fiind în concordanță cu datele din literatura de specialitate. Același procent – 17,07% îl înregistrează și manevrele stomatologice, în ciuda faptului că în ultima perioadă metodele de sterilizare ale instrumentelor s-au îmbunătățit.

Un procent de 9,75% este reprezentat de personalul medical (4 cazuri înregistrate): medici stomatologi, medici chirurgi, asistente medicale, care vin în contact cu sângele pacienților și astfel sunt expuși mai mult riscului de infectare cu CMV

Doar 1 pacient (2,43%) diagnosticat cu hepatită CMV din lotul studiat, a recunoscut practicarea de contacte sexuale neprotejate, ceea ce denotă fie o importantă îmbunătățire a educației sanitare în ultimii ani, fie că pacienții refuză să le declare.

Forme clinice. Simptomatologia pacienților cu hepatită CMV în perioada de debut

Perioada preicterică (prodromală) în cazul hepatitei CMV, are un debut insidios și o simptomatologie polimorfă, care poate fi încadrată într-o serie de sindroame clinice de debut.

Astfel – grafic nr. 9 – , la cele 41 de cazuri diagnosticate cu hepatită CMV, modalitățile de debut au fost:

35 de cazuri (85,36%) cu manifestări asteno-adinamice

27 de cazuri (65,85%) au asociat manifestări dispeptice

15 cazuri (36,58%) au debutat cu sindrom dureros abdominal și sindrom pseudogripal

3 cazuri (7,31%) au prezentat sindrom alergic

1 caz (2,44%) a asociat ca formă de debut sindromul pseudoreumatismal.

Tabel nr. 9

Grafic nr. 9

Rezultatele obținute concordă cu datele din literatură potrivit cărora tabloul clinic estompat în perioada prodromală a hepatitei CMV este dominat în special de manifestările asteno – adinamice, dispeptice și dureri abdominale însoțite de diaree. [19]

Simptomatologia pacienților cu hepatitei CMV în perioada de stare

Perioada de stare în hepatita CMV se caracterizează prin scăderea în intensitate a simptomatologiei de debut și instalarea în unele cazuri a sindromului icteric.

Astfel, studiind lotul de 41 de pacienți – vezi grafic nr. 10, se observă:

15 pacienți (36,58%) au continuat să prezinte în perioada de stare manifestări dispeptice, 13 pacienți (31,70%) manifestări de tip sindrom dureros abdominal, iar 12 pacienți (29,27%) manifestări asteno – adinamice;

4 pacienți (9,76%) au prezentat prurit, simptom asociat formelor prelungite prin hepatocitoliză și colestază;

la 3 pacienți (7,32%) au persistat manifestările de tip sindrom pseudogripal.

Tabel nr. 10

Grafic nr. 10

În perioada de stare, examenul obiectiv efectuat la cei 41 de pacienți diagnosticați cu hepatită CMV, a evidențiat: lipsa icterului la 18 pacienți (43,90%), prezența icterului sclero – tegumentar de intensități diferite la 23 de pacienți (56,10%), hepatomegalia a fost prezentă la toți pacienții luați în studiu, splenomegalia la 5 pacienți (12,19%), urini hipercrome la 23 de pacienți (56,09%), scaune decolorate la 10 pacienți (24,44%), limfadenopatie la 5 pacienți (12,19%) și persistența sindromului alergic la 3 pacienți (7,31%) – grafic nr. 11.

Tabel nr. 11

Grafic nr. 11

În lotul de 41 de pacienți cu hepatită CMV, sindromul icteric s-a evidențiat la examenul obiectiv în 2,44% din cazurile cu subicter sclero – tegumentar (1 pacient), în 29,27% din cazurile cu icter mediu (12 pacienți) și la 24,44% din cazurile cu icter sever (10 pacienți) – vezi grafic nr. 12.

Grafic nr. 12

S-a constatat că 23 de pacienți (56 %) au prezentat o formă icterică a hepatitei, restul de 18 (44%) fiind forme anicterice – vezi grafic nr. 13.

Grafic nr. 13

Cu toate că datele din literatură citează rare creșteri ale bilirubinei în hepatita CMV, forma anicterică fiind cea predominantă, s-au mai înregistrat rezultate asemănătoare într-un studiu efectuat în anul 2003 în Clinica de Boli Infecțioase Cluj-Napoca, în care, din totalul de 17 pacienți, 13 au prezentat icter sclero – tegumentar de diferite intensități, restul pacienților (4) având forme anicterice.[78]

În perioada de stare, la examenul obiectiv s-a constatat prezența hepatomegaliei la toți pacienții din lotul luat în studiu, ficatul având suprafața netedă, consistență de organ în majoritatea cazurilor (82,92%), sensibil la palpare la un număr redus de pacienți (14,63%-6cazuri), fiind situat la 1 – 5 cm sub rebordul costal – vezi grafic nr. 14:

14 pacienți (34,14%) au prezentat un ficat ușor hipertrofiat (1 – 1,5 cm);

19 pacienți (46,34%) un ficat moderat hipertrofiat (2 – 3 cm);

8 pacienți (19,51%) un ficat mult hipertrofiat (> 3cm).

Grafic nr. 14

Diagnosticul de laborator al hepatitei CMV

Examinările de laborator au evidențiat modificări biochimice, care reflectă prezența sindroamelor fiziopatologice hepatice, în cadrul suferinței hepatice determinată de infecția virală – vezi tabel și grafic nr. 15.

Tabel nr. 15

Grafic nr. 15

Sindromul de hepatocitoliză a fost prezent la toți pacienții luați în studiu. Sindromul inflamator (de hiperreactivitate mezenchimală) a fost prezent la 30 de pacienți (73,17%), în timp ce 23 de pacienți (56,10%) au prezentat sindrom de retenție biliară și doar un pacient (2,44%) a prezentat sindrom hepatopriv.

Sindromul de hepatocitoliză

Sindromul de hepatocitoliză constă în determinarea transaminazelor glutamice – piruvice (TGP), fiind considerate normale valorile de până la 40 mU.

În lucrarea de față, urmărind valorile TGP la cele 41 de cazuri diagnosticate cu hepatită CMV, s-au constat – vezi grafic nr. 16.

Grafic nr. 16

la cei 41 de pacienți diagnosticați cu hepatită CMV, valorile TGP au variat în limite largi, de la 43 mU (minima) la 500 mU (maxima), media valorilor fiind de 172,05 mU;

în cazul formelor cu evoluție ondulantă, pe parcursul internării, valorile TGP au înregistrat creșteri semnificative față de prim determinare, pentru ca apoi să scadă lent (60 mU valoarea minimă la internare 380 mU, valoare maximă în perioada de stare 15 mU, valoare minimă la externare);

la externare, majoritatea bolnavilor (34 cazuri – 82,92%) au avut valori TGP cuprinse în limite normale, cu valori sub 40 mU, fapt explicat printr-o conduită corespunzătoare a bolnavilor pe parcursul internării; 17,8% din pacienți (7 cazuri) au avut valoarea TGP la internare mai mare de 40 mU, fapt explicat prin externarea la cerere a acestor pacienți, dată fiind perioada lungă de spitalizare.

Sindromul de retenție biliară

Se caracterizează prin creșterea bilirubinei totale, predominant pe seama bilirubinei directe.

La cei 41 de pacienți diagnosticați cu hepatită CMV s-au înregistrat valori minime ale bilirubinei totale de 0,9 mg%, maxime de 17 mg%, media valorilor fiind de 3,81 mg% – vezi grafic nr. 17.

Grafic nr.17

În majoritatea cazurilor (18 bolnavi – 43,9%), bilirubina totală a avut valori cuprinse între 3 – 10 mg%, 3 pacienți (7,31%) au avut valori ale bilirubinei totale cuprinse între 10 – 17 mg% și tot un număr de 3 pacienți (7,31%) au avut valori cuprinse între 0,9 – 3 mg%.

Sindromul de retenție biliară se însoțește de creșteri ale enzimelor de colestază: fosfataza alcalină (FA) și gama glutamiltranspeptidaza (GT).

La cei 41 de pacienți diagnosticați cu hepatită CMV la care s-au efectuat aceste analize, limitele au fost pentru FA între 195 UI/L minima și 646 UI/L maxima, iar pentru GT, limitele au fost cuprinse între 83 UI/L minima și 380 UI/L maxima.

Sindromul inflamator

Sindromul inflamator este reprezentat de determinarea Tymolului (valori normale de 2 – 4 uML), a proteinelor totale și a proteinogramei.

Persistența pe parcursul spitalizării a valorilor Tymolului în limite normale sau crescute peste valorile normale, presupune implicarea probabilă a VHC sau VHB înainte de determinarea markerilor virali.

Grafic nr. 18

Aceste creșteri ale valorilor Tymolului nu au o semnificație deosebită în privința evoluției și formei cronice de boală.

La pacienții din lotul studiat, valorile Tymolului au fost cuprinse între 2 uML (minima) și >25 uML (maxima), cu o valoare medie de 9,6 uML – vezi grafic nr. 18.

De remarcat că, la 6 cazuri, care au prezentat formă prelungită de boală, valorile reacției Tymol au ajuns sau au depășit 25 uML.

Sindromul hepatopriv

TQ și TH orientează asupra formei clinice a hepatitei, iar creșterea lor avertizează o eventuală evoluție nefavorabilă.

În studiul de față s-a înregistrat creșterea valorii TQ până la 23 minute la bolnava MM, de 35 ani, care la internare a prezentat o formă severă a hepatitei CMV, dar la care în cursul spitalizării valorile TQ au ajuns la normal.

Restul pacienților au avut valorile TQ și TH în limite normale (TQ=15´, TH=1´25˝).

Examinările de laborator nespecifice nu au adus elemente în plus pentru stabilirea diagnosticului de hepatită cu CMV.

Determinarea markerilor virali

Ținând seama de aspecte clinice și paraclinice, pentru confirmarea etiologiei hepatitei acute virale s-au dozat anticorpii specifici hepatitelor cu virus hepatitic A (IgM antiVHA), cu virus hepatitic B (AgHBs, IgM antiHBc), cu virus hepatitic C (anticorpi antiHVC), s-au determinat valorilor anticorpilor antiCMV de tip IgM și IgG prin testul ELISA. În două cazuri din lotul luat în studiu și diagnosticat cu hepatită virală cu CMV, s-au evidențiat AgHBs +, acești pacienți având și o hepatită cronică tip B. Un pacient a prezentat AgHBs + și Ac antiVHD +, acesta având și o hepatită cronică de etiologie mixtă B+D.

În alte două cazuri diagnosticate cu hepatită virală acută cu CMV s-a observat asocierea unei hepatite virale acute tip A (IgM antiVHA +, IgM anti CMV+) și respectiv a unei hepatite virale acute tip B (AgHBs +, IgG antiHBc +, IgM antiCMV +).

Grafic nr. 19

Determinându-se valorile anticorpilor antiCMV de tip IgM și IgG s-a constat că în 12 cazuri (29%) au fost prezenți anticorpii antiCMV de tip IgM, în 19 cazuri (47%) anticorpii CMV de tip IgG și în 10 cazuri (24%) s-au evidențiat anticorpi antiCMV IgM și IgG – vezi grafic nr. 19.

Cu toate că era de așteptat să înregistrăm prezența Ac IgM antiCMV la un număr mai mare de pacienți, totuși au fost mai mulți pacienți la care s-au evidențiat Ac IgG antiCMV.

O explicație ar putea fi prezentarea târzie la medic, datorită unei perioade prodromale lungi sau sărace în simptome. O altă explicație ar fi detectarea târzie a infecției cu CMV, după ce au fost excluse hepatitele de altă etiologie.

Cei 10 pacienți (24%) la care s-au evidențiat Ac IgM și IgG antiCMV se aflau probabil într-o perioadă se seroconversie, în care cantitativ Ac IgM antiCMV încep să scadă, dar nu dispar total, făcând loc Ac IgG antiCMV.

Tratamentul hepatitei virale acute cu CMV în perioada de stare

Toate cazurile luate în studiu au beneficiat de un tratament simptomatic, patogenetic, în funcție de aspectul și evoluția bolii.

Regim igieno – dietetic

izolare

repaus la pat (favorizează circulația intrahepatică, oxigenarea și nutriția celulelor hepatice), cu evitarea efortului fizic;

alimentație hidro – zaharat – lactată;

Hepatoprotectoare administrate parenteral sau per oral:

Aspatofort în glucoză 5%;

Silimarină;

Essențiale;

Liv 52

Tratament simptomatic:

antispastice (Papaverină, Scobutil, Metoclopramid);

inductori enzimatici (Fenobarbital – administrat în formele icterice, cu rol în metabolizarea bilirubinei);

vasodilatatoare (Nitropector);

enzime pancreatice (Triferment);

antiulceroase (Ulcoran);

antidiareice (Eridiarom);

Tratament antiviral:

Acyclovir

Ganciclovir.

Tratamentul antiviral s-a instituit doar la 5 cazuri din lotul studiat: Ganciclovir – 2 cazuri, Acyclovir – la 3 cazuri. La bolnava MM, de 35 ani, s-a administrat inițial Acyclovir, virându-se ulterior pe Ganciclovir (2 cure a câte 14 zile). Eficiența terapeutică a medicației antivirale este dificil de apreciat dat fiind numărul redus de pacienți cărora li s-a administrat acest tip de medicație.

În cazul formelor cu evoluție ondulantă și a formelor prelungite prin mecanism mixt de hepatocitoliză și colestază, s-a administrat Arginină – Sorbitol ca și dezinfectant hepatic și Ampicilină i.v..

Evoluția hepatitei CMV în perioada de stare

Din totalul de 41 de pacienți luați în studiu, evoluția clinică pe durata spitalizării și sub tratament a permis încadrarea bolii în trei categorii de forme clinice: ușoare (29,26%), medii (36,58%) și prelungite (34,14%), neînregistrându-se nici un caz cu formă severă (cu evoluție fulminantă) și nici un deces – vezi grafic nr. 20. Grafic nr.20

Se remarcă o ușoară predominanță a hepatitelor CMV cu formă medie, rezultat care este în concordanță cu datele din literatură conform cărora majoritatea formelor de hepatită CMV sunt forme medii.

Pacienta MM, în vârstă de 35 ani, a prezentat la internare o formă severă de hepatită CMV, cu un TQ de 23 min, dar nu a avut o evoluție fulminantă, iar pe perioada spitalizării starea pacientei s-a ameliorat.

De menționat este faptul că 4 cazuri au prezentat recăderi, fiind considerate forme prelungite ondulante de hepatită CMV și 3 pacienți au prezentat recidive (în cazul bolnavei MM,, 35 ani, chiar două recidive), cu ocazia cărora spitalizarea s-a prelungit până la 55 zile.

Grafic nr. 21

Din cele 14 forme prelungite de hepatită CMV, 5 (35,71%) au fost forme prelungite prin colestază, 5 (35,71%) au fost forme prelungite prin hepatocitoliză, 4 (28,57%) forme prelungite mixte, 4 (28,57%) forme prelungite cu recăderi, 3 (21,42%) forme prelungite cu recidivă. Pacienți cu forme prelungite de hepatite CMV, au prezentat asociat alte afecțiuni cum ar fi: hepatită virală cronică tip B, hepatită toxică postmedicamentoasă, colecistită acută, colecist malformat.

În ceea ce privește durata spitalizării, aceasta a fost variabilă în funcție de evoluția clinică și paraclinică a bolii – vezi grafic nr. 22.

Din cele 41 de cazuri diagnosticate cu hepatită CMV, 17% au avut sub 7 zile de spitalizare, procentul reprezentând o parte din cele 12 forme cu evoluție ușoară. De asemenea, o parte dintre pacienții cu hepatită CMV formă ușoară se încadrează în procentul de 17% cu perioada de spitalizare cuprinsă între 7 și 14 zile.

Grafic nr. 22

Dintre cazurile de hepatită CMV diagnosticate cu forme medii (15 cazuri), 13 cazuri au avut între 14 – 21 și 21 – 28 zile de spitalizare, iar 2 cazuri s-au încadrat în intervalul 7 – 14 zile, fiind externați la cerere. Un procent de 17% (7 pacienți) au avut între 28 – 35 zile de spitalizare, iar 15% (6 pacienți) mai mult de 35 de zile, procentul reprezentând pacienții care au avut forme prelungite și care au prezentat recăderi și recidive ale hepatitei CMV.

Analizând toate cazurile cu hepatită CMV luate în studiu, se observă că evoluția acestora se reflectă prin durata de spitalizare și este dependentă și de factorii de teren (vârstă, imunodepresie, etilism, coinfecție cu unul sau mai multe virusuri hepatice, boli cronice asociate).

Capitolul IV

Concluzii

Din analiza datelor studiate pe lotul de 41 de pacienți internați in Spitalul Clinic de Boli Infecțioase cu diagnosticul de hepatită virală acută cu CMV s-a constatat:

1. Frecvența hepatitei CMV determinată in rândul cazurilor internate cu hepatite acute virale de tip A, B, C sau cu etiologie necunoscută, este o cifră reala, dar nu semnificativa pentru populație.

2. Distribuția pe grupe de vârstă a cazurilor luate in studiu arată o incidența crescută a imbolnăvirilor la adult și vârstnic, cu o predominanță a imbolnăvirilor la femei față de bărbați.

3. Mediul de proveniență a pacienților a fost urban in procent net superior celui rural, fapt care nu poate fi explicat, neidentificându-se un determinism direct intre declanșarea bolii si modul de viață sau condițiile existente aici. O explicație ar putea fi adresabilitatea redusă la medic in mediul rural.

4. Din datele anchetei epidemiologice reiese ca intervențiile chirurgicale , transfuziile de sânge și manoperele stomatologice au o importanța majoră in transmiterea hepatitei CMV, datele fiind in concordanță cu cele din literatură.[31, 47]

5. Din totalul pacienților, 5 dintre aceștia au avut antecedente personale patologice care induc o stare de imunosupresie (hemopatii maligne, infecție tbc, transplant renal).Hepatita CMV apare mai frecvent in rândul pacienților imunosupresați, aceștia prezentând o hepatită cu evoluție prelungită, cu persistența sau cu un aspect ondulant al nivelului TGP, precum și prelungirea duratei de spitalizare.

6. Infecția hepatica cu CMV se prezintă si in sociere cu virusurile hepatitice A, B, C, aceste asocieri modificând tabloul clinico- evolutiv și prognosticul hepatitei CMV, astfel incât boala are o evolutie mai severă, mai prelungită, cu posibile recăderi.

7. Perioada prodromală a fost insoțită la majoritatea pacienților de prezența sindromului asteno- adinamicși a manifestărilor de tip dispeptic.

8. La toți pacienții luați in studiu s-a pus in evidență prezența unui sindrom de hepatocitoliză. S-a constatat prezența unui sindrom hepatopriv la un singur bolnav, care s-a internat cu o formă severă de hepatită CMV, a cărui evoluție a fost insă favorabilă.

9. S-a evidențiat prezența de anticorpi anti CMV de tip IgG la un număr mai mare de pacienți comparativ cu cei la care s-a detectat prezența anticorpilor anti CMV de tip IgM. O explicație ar putea fi prezentarea târzie la medic datorită unei perioade prodromale lungi, asimptomatice sau identificarea tardivă a etiologiei precise a hepatitei CMV, după excluderea prealabilă a altor etiologii.Subiecții la care s-a identificat prezența anticorpilor tip IgG cat si tip IgM, se aflau probabil in perioada de seroconversie.

10. In rândul pacienților predomină forma medie de hepatită, cu o durată de spitalizare intre 14 si 21 de zile. Nu s-a inregistrat nici un deces.

11. Tratamentul impus de aspectul clinico- evolutiv al bolii a fost complex: medicație hepatoprotectoare parenteral si per os, aminoacizi si simptomatice.Tratamentul antiviral a fost indicat in putine cazuri, fiind mai puțin bine tolerat din cauza hepatotoxicitații.

12. Infecția primară cu CMV apare la grupe largi de vârstă, la copii si la adulți imunocompetenți fiind de cele mai multe ori asimptomatica, cu evoluție clinica favorabila. Boala manifestă apare la adolescenți si adulții tineri, precum și la vârstnici, datorită fenomenului de reactivare, odata cu scăderea imunitații. Dată fiind incidența relativ crescută a infecției CMV la nivelul populației, precum si riscul pe care aceasta il poate avea asupra pacienților imunosupresați, se impune realizarea unui program de profilaxie generala a acestei infecții, reprezentând o problemă de sănătate publică.

Bibliografie

Akashi K. et al: Severe Infectious Mononucleosis-Like Syndrome and Primary Human Herpesvirus 6 Infection in An Adult. N Engl J Med 329:168, 1993.

Asanuma H., Numazaki K., Chiba S.: Analysis of Immune Cells in a Patient with Post-Transfusion Hepatitis Caused by Human Cytomegalovirus. In Vivo. 13(4): 339-341, 1999, Jul-Aug.

Azam A. Z., Vial Y., Fawer C.L., Zufferey J., Hohlfeld P.: Prenatal Diagnosis of Congenital Cytomegalovirus Infection. Obstetrics & Gynecology. 97(3): 443-448, 2001, Mar.

Bale J.F. Jr., Zimmerman B., Dawson J.D., Souza I. E., Petheram S.J., Murph J.R.: Cytomegalovirus Transmission in Child Care Homes. Source Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 153(l): 75-79, 1999, Jan.

Baumal C.R., Levin A.V., Read S.E.: Cytomegalovirus Retinitis în Immunosuppressed Children. American Journal of Ophthalmology. 127(5): 550-8, 1999, May.

Bocșan I. S.: Epidemiologie practică pentru medicii de familie. Editura Medicală Universitară ˝Iuliu Hațieganu˝, Cluj-Napoca: 283 – 312, 1999.

Boppana S.B., Fowler K.B., Britt W.J., Stagno S., Pass R.F.: Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection in Infants Born to Mothers with Preexisting Immunity to Cytomegalovirus. Pediatrics. 104 (1 Pt 1): 55-60, 1999, Jul.

Bowden R.A. et al: Cytomegalovirus (CMV) – Specific Intravenous Immunoglobulin for The Prevention of Primary CMV Infection and Disease after Marrow Transplant. J Infect Dis 164-483, 1991.

Cârstina D., Ciutică I.: Infecția cu virusuri hepatice. Editura Medicală Universitară ˝Iuliu Hațieganu˝, Cluj-Napoca, 2002.

Casteels A., Naessens A., Gordts F., De Catte L., Bougatef A., Foulon W.: Neonatal Screening for Congenital Cytomegalovirus Infections. Journal of Perinatal Medicine. 27(2): 116-121, 1999

Chang Y. et al: Identification of Herpesvirus-Like DNA Sequences in AIDS-Associated Kaposi's Sarcoma. Science 266: 1865, 1994.

Coats D.K., Demmler G.J., Paysse E.A., Du L.T., Libby C.: Ophthalmologic Findings in Children with Congenital Cytomegalovirus Infection. Journal of AAPOS: American Association for Pediatric Ophthalmology & Strabismus. 4(2): 110-6, 2000, Apr.

Dahle A.J., Fowler K.B., Wright J.D., Boppana S.B., Britt W.J., Pass R.F.: Longitudinal Investigation of Hearing Disorders in Children with Congenital Cytomegalovirus. Journal of the American Academy of Audiology. 11 (5): 283-90, 2000, May.

Davis J.L., Tabandeh H., Feuer W.J., Kumbhat S., Roth D.B., Chaudhry N.A.: Effect of Potent Antiretroviral Therapy on Recurrent Cytomegalovirus Retinitis Treated with the Ganciclovir Implant. American Journal of Ophthalmology. 127(3): 283-7, 1999, Mar.

de Maar E.F., Kas-Deelen A.M., van der Mark T.W., The T.H. Tegzess A.M., Ploeg R.J., van Son W.J.: Cytomegalovirus Pneumonitis after Kidney Transplantation Is not Caused by Plugging of Cytomegalic Endothelial Cells Only. Transplant International. 12(l): 56-62, 1999.

Drew W.L. et al: Oral Ganciclovir As Maintenance Treatment for Cytomegalovirus Retinitis in Patients With AIDS. N Engl J Med 333: 615, 1995.

Dunn D.L. Gillingham K.J., Kramer M.A., Schmidt W.J., Erice A., Balfour H.H.Jr., Gores P.F., Gruessner R.W., Matas A.J., Payne W.D.: A Prospective Randomized Study of Acyclovir Versus Ganciclovir Plus Human Immune Globulin Prophylaxis of Cytomegalovirus Infection after Solid Organ Transplantation. Transplantation. 57(6): 876-84, 1994, Mar 27.

Evans P.C., Soin A., Wreghitt T.G., Taylor C.J., Wight D.G., Alexander G.J.: An Association between Cytomegalovirus Infection and Chronic Rejection after Liver Transplantation. Transplantation. 69(l): 30-5, 2000, Jan 15.

Feigin R., Cherry J.: Textbook of Pediatric Infectious Diseases, Edition 4, vol. I. W.B. Saunders Company: 1732-1750, 1998.

Fezza J., Weitzman M., Shoemaker D., Gremillion C., Chen H.: Quantitative CMV Antigenemia Correlated with Ophthalmoscopic Screening for CMV Retinitis in AIDS Patients. Ophthalmic Surgery & Lasers. 32(1): 81-2, 2001, Jan-Feb.

Fletcher C.V., Englund J.A., Edelman C.K., Gross C.R., Dunn D.L., Balfour H.H. Jr.: Pharmacologic Basis for High-Dose Oral Acyclovir Prophylaxis of Cytomegalovirus Disease in Renal Allograft Recipients. Antimicrobial Agents & Chemotherapy. 35(5): 938-43, 1991, May.

Fox L.M., Gerber M.A., Penix L., Ricci A. Jr., Hyams J.S.: Intractable Diarrhea from Cytomegalovirus Enterocolitis in An Immunocompetent Infant. Pediatrics 103, 1999, Jan.

Frenkel L.M., Capparelli E.V., Dankner W.M., Xu J., Smith I.L., Ballow A., Culnane M., Read J.S., Thompson M., Mohan K.M., Shaver A., Robinson C.A., Stempien M.J., Burchett S.K., Melvin A.J., Borkowsky W., Petru A., Kovacs A., Yogev R., Goldsmith J., McFarland E.J., Spector S.A.: Oral Ganciclovir in Children: Pharmacokinetics, Safety, Tolerance, and Antiviral Effects. The Pediatric AIDS Clinical Trials Group. Journal of Infectious Diseases. 182(6): 1616-24, 2000, Dec.

Fu Y.C., Hwang B., Tang R.B., Hsing H.P., Meng L.C., Chi C.S.: Cytomegalovirus Pericarditis with Cardiac Tamponade in a Young Infant. Chinese Medical Journal. 63(5): 429-32, 2000.

Ganatra J.B., Chandler D., Santos C., Kuppermann B., Margolis T.P.: Viral Causes of The Acute Retinal Necrosis Syndrome. American Journal of Ophthalmology. 129(2): 166-72, 2000, Feb.

Giladi M., Lembo A. Johnson B.L. Jr.: Postural Epigastric Pain: A Unique Symptom of Primary Cytomegalovirus Gastritis?. Infection. 26(4): 234-5, 1998, Jul-Aug.

Griffiths P.D., McLean A., Emery V.C: Encouraging Prospects for Immunisation against Primary Cytomegalovirus Infection. Vaccine. 19(11-12): 1356-62, 2001, Jan 8.

Guembel H.O., Krieglsteiner S., Rosenkranz C., Hattenbach L.O., Koch F.H., Ohrloff C.: Complications after Implantation of Intraocular Devices in Patients with Cytomegalovirus Retinitis. Graefes Archive for Clinical & Experimental Ophthalmology. 237(10): 824-9, 1999, Oct.

Guerra B., Lazzarotto T., Quarta S., Lanari M., Bovicelli L., Nicolosi A., Landini M.P.: Prenatal Diagnosis of Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 183(2): 476-82, 2000, Aug.

Hamprecht K., Maschmann J., Vochem M., Dietz K., Speer C.P., Jahn G.: Epidemiology of Transmission of Cytomegalovirus from Mother to Preterm Infant By Breastfeeding. Lancet. 357 (9255): 513-8, 2001, Feb.

Hirsch S. Martin : Citomegalovirusul si herpesvirusurile umane tip 6,7,8 in Harrison, Principiile medicinei interne, editia a 14 a, vol. 2, editura Teora, 1206-1210

Ho M.: Cytomegalovirus: Biology and Infection, 2nd Ed. New York, Plenum Press, 1991.

Humar A., Malkan G., Moussa G., Greig P., Levy G., Mazzulli T.: Human Herpesvirus-6 Is Associated with Cytomegalovirus Reactivation în Liver Transplant Recipients. Journal of Infectious Diseases. 181(4): 1450-3, 2000, Apr.

Ivarsson S.A., Lernmark B., Svanberg L.: Ten-year Clinical, Developmental, and Intellectual Follow-Up of Children with Congenital Cytomegalovirus Infection Without Neurologic Symptoms at One Year of Age. Pediatrics. 99(6): 800-3, 1997, Jun.

Jabs D.A.: Controversies in the Treatment of Cytomegalovirus Retinitis: Foscarnet versus Ganciclovir. Infects Agents Dis 4: 131, 1995.

Jevon G.P., Dimmick J.E.: Biliary Atresia and Cytomegalovirus Infection: a DNA Study. Pediatric & Developmental Pathology. 2(1): 11-4, 1999, Jan-Feb.

Kas-Deelen A.M., deMaar E.F., Harmsen M.C., Driessen C., van Son W.J. TH.: Uninfected and Cytomegalic Endothelial Cells in Blood During Cytomegalovirus Infection: Effect of Acute Rejection. Journal of Infectious Diseases. 181(2): 721-4, 2000, Feb.

Kashden J., Prison S., Fowler K., Pass R.F., Boll T.J.: Intellectual Assessment of Children with Asymptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 19(4): 254-9, 1998 Aug.

Khalili-Shirazi A., Gregson N., Gray I., Rees J., Winer J., Hughes R.: Antiganglioside Antibodies in Guillain-Barre Syndrome after a Recent Cytomegalovirus Infection. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 66(3): 376-9, 1999, Mar.

Lagasse N., Dhooge I., Govaert P.: Congenital CMV-Infection and Hearing Loss. Acta Oto-Rhino-Laryngologica Belgica. 54(4): 431-6, 2000

Lazzarotto T., Spezzacatena P., Varani S., Gabrielli L., Pradelli P., Guerra B., Landini M.P.: Anticytomegalovirus (anti-CMV) Immunoglobulin G Avidity in Identification of Pregnant Women at Risk of Transmitting Congenital CMV Infection. Clinical & Diagnostic Laboratory Immunology. 6(1): 127-139, 1999, Jan.

Lazzarotto T., Varani S., Gabrielli L., Spezzacatena P., Landini M.P.: New Advances in the Diagnosis of Congenital Cytomegalovirus Infection. Intervirology. 42(5-6): 390-7, 1999.

Lazzarotto T., Varani S., Spezzacatena P., Gabrielli L., Pradelli P., Guerra B.m Landini M.P.: Maternal IgG Avidity and IgM Detected by Blot as Diagnostic Tools to Identify Pregnant Women at Risk of Transmitting Cytomegalovirus. Viral Immunology. 13(1): 137-41, 2000.

Leung T.F., Ng P.C., Fok T.F., Wong M.C., Wong W., Cheung K.L., So K.W.: Pneumocystis Carinii Pneumonia in an Immunocompetent Infant with Congenital Cytomegalovirus Infection. Infection. 28(3): 184-6, 2000, May-Jun.

Malm G., Grondahl E.H., Lewensohn-Fuchs I.: Congenital Cytomegalovirus Infection: A Retrospective Diagnosis in A Child with Pachygyria. Pediatric Neurology. 22(5): 407-8, 2000, May.

Mananez R. et al: Time to Detection of Cytomegalovirus (CMV) DNA in The Blood Leukocytes Is A Predicator for The Development of CMV Disease in CMV-Seronegative Recipients of Allografts from CMV-Seropositive Donors Following Liver
Transplantation. J Infect Dis 173: 1072, 1996.

Mandell G. L., Bennett D.: Principles and Practice of Infectious Disease, Seconnd Edition. A Wiley Medical Publication: 960-970, 1985.

Merigan T.C. et al: A Controlled Trial of Ganciclovir to Prevent Cytomegalovirus Disease after Heart Transplantation. N Engl J Med 326: 1182, 1992.

Miu N.: Tratat de medicină a adolescentului. Casa Cărții de Știință Cluj: 379-380, 1999.

Moretti S., Zikos P., Van Lint M.T., Tedone E., Occhini D., Gualandi F., Lamparelli T., Mordini N., Berisso G., Bregante S., Bruno B., Bacigalupo A.: Forscarnet vs Ganciclovir for Cytomegalovirus (CMV) Antigenemia after Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT): A Randomized Study. Bone Marrow Transplantation. 22(2): 175-80, 1998, Jul.

Nishimura N., Kimura H., Yabuta Y., Tanaka N., Ito Y., Ishikawa K., Suzuki C., Morishima T.: Prevalence of Maternal Cytomegalovirus (CMV) Antibody and Detection Of CMV DNA in Amniotic Fluid. Microbiology & Immunology. 43(8): 781-4, 1999.

Noyola D.E., Demmler G.J., Williamson W.D., Griesser C., Sellers S., Llorente A., Littman T., Williams S., Jarrett L., Yow M.D.: Cytomegalovirus Urinary Excretion and Long Term Outcome In Children With Congenital Cytomegalovirus Infection. Congenital CMV Longitudinal Study Group. Pediatric Infectious Disease Journal. 19(6): 505-10, 2000, Jun.

Nuri Sener R.: Schizencephaly and Congenital Cytomegalovirus Infection. Journal of Neuroradiology. Journal de Neuroradiologie. 25(2): 151-2, 1998, Jul.

Onorato I.M. et al: Epidemiology of Cytomegaloviral Infections: Recommendations for Prevention and Control. Rev Infect Dis 7: 479, 1985.

Pass R.F. et al: Young Children as a Probable Source of Maternal and Congenital Cytomegalovirus Infection.N Engl J Med 316: 1366, 1987.

Patra S., Samal S.C., Chacko A., Mathan V.I., Mathan M.M.: Cytomegalovirus Infection of the Human Gastrointestinal Tract. Journal of Gastroenterology & Hepatology. 14(10): 973-6, 1999, Oct.

Prix L., Hamprecht K., Holzhuter B., Handgretinger R., Klingebiel T., Jahn G.: Comprehensive Restriction Analysis of the UL97 Region Allows Early Detection of Ganciclovir-Resistant Human Cytomegalovirus in An Immunocompromised Child. Journal of Infectious Diseases. 180(2): 491-5, 1999, Aug.

Pultoo A., Jankee H., Meetoo G., Pyndiah M.N., Khittoo G.: Detection of Cytomegalovirus in Urine of Hearing-Impaired and Mentally Retarded Children by PCR and Cell Culture. Journal of Communicable Diseases. 32(2): 101-8, 2000.

Rawlinson W.D.: Broadsheet. Number 50: Diagnosis of Human Cytomegalovirus Infection and Disease. Pathology. 31(2): 109-15, 1999, May.

Revello M.G., Zavattoni M., Baldanti F., Sarasini A., Paolucci S., Gerna G.: Diagnostic and Prognostic Value of Human Cytomegalovirus Load and IgM Antibody in Blood of Congenitally Infected Newborns. Journal of Clinical Virology. 14(l): 57-66, 1999, Sep.

Robain M., Carre N., Dussaix E., Salmon-Ceron D., Meyer L.: Incidence and Sexual Risk Factors of Cytomegalovirus Seroconversion in HIV-Infected Subjects. The SEROCO Study Group. Sexually Transmitted Diseases. 25(9): 476-80, 1998, Oct.

Sastry S.M., Epps C.H. 3rd., Walton R.C., Rana S.N., Sanders R.J.: Combined Ganciclovir And Foscarnet In Pediatric Cytomegalovirus Retinitis. Journal of the National Medical Association. 88(10): 661-2, 1996, Oct.

Schalasta G., Eggers M., Schmid M., Enders G.: Analysis of Human Cytomegalovirus DNA in Urines of Newborns and Infants by Means of a New Ultrarapid Real-Time PCR-System. Journal of Clinical Virology. 19(3): 175-85, 2000, Dec.

Smyth R.L. et al: Cytomegalovirus Infection in Heart-Lung Transplants Recipient: Risk Factors, Clinical Association, and Response to Treatment. J Infect Dis 164:1045, 1991.

Snydman D.R. et al: Use of Cytomegalovirus Immune Globulin to Prevent Cytomegalovirus Disease in Renal Transplants Recipients. N English Med 317: 1049, 1987.

St George K., Rinaldo C.R. Jr.: Comparison of Cytomegalovirus Antigenemia and Culture Assays in Patients on and off Antiviral Therapy. Journal of Medical Virology. 59(l): 91-7, 1999, Sep.

Strauss R.G.: Leukocyte-reduction to Prevent Transfusion-Transmitted Cytomegalovirus Infections. Pediatric Transplantation. 3 Suppl 1:19-22, 1999.

Studies of Ocular Complications of AIDS Research Group, AIDS Clinical Trials Group: Combination Foscarnet and Ganciclovir Therapy Vs Monotherapy for The Treatment of Relapsed Cytomegalovirus Retinitis in Pacients with AIDS. The Cytomegalovirus Retreatment Trial. Arch Ophthalmol 114: 23, 1996.

Tanaka N., Kimura H., Iida K., Saito Y., Tsuge I., Yoshimi A., Matsuyama T., Morishima T.: Quantitative Analysis of Cytomegalovirus Load Using A Real-Time PCR Assay. Journal of Medical Virology. 60(4): 455-62, 2000, Apr.

Temple R.O., Pass R.F., Boll T.J.: Neuropsychological Functioning in Patients with Asymptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 21(6): 417-22, 2000, Dec.

Tenney F., Sakarcan A.: Fatal Cytomegalovirus Disease in A High-Risk Renal Transplant Recipient. Pediatric Nephrology. 16(1): 8-10, 2001, Jan.

Thang J. M., Kidd, L., Gruber, W.: Linear Single-Dose Pharmacokinetics of Ganciclovir in Newborns with Congenital Cytomegalovirus Infections. Clin. Pharmacol. Ther. 53: 15-21, 1993.

Thomson R.B. Jr., Benedict M.L., Congeni B.L.: Evaluation of A Commercially Available Cytomegalovirus-Specific IgM Test for The Diagnosis of Cytomegalovirus Infection in The Symptomatic Newborn. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease. 7(3): 211-4, 1987, Jul.

Turgeon N., Fishman J.A., Basgoz N., Tolkoff-Rubin N.E., Doran M., Cosimi A.B., Rubin R.H.: Effect of Oral Acyclovir or Ganciclovir Therapy after Preemptive Intravenous Ganciclovir Therapy to Prevent Cytomegalovirus Disease in Cytomegalovirus Seropositive Renal and Liver Transplant Recipients Receiving Antilymphocyte Antibody Therapy. Transplantation. 66(12): 1780-1786, 1998, Dec 27.

Voiculescu M. Gh.: Boli infecțioase, vol. II. Editura Medicală: 141-148, 1990.

Witt V., Fritsch G., Peters C., Matthes-Martin S., Ladenstein R., Gadner H.: Resolution of Early Cytomegalovirus (CMV) Infection after Leukocyte Transfusion Therapy from A CMV Seropositive Donor. Bone Marrow Transplantation. 22(3): 289-292, 1998, Aug.

Wreghitt T.G., Abel S.J., McNeil K., Parameshwar J., Stewart S., Gary N., Sharpies L., Large S., Wallwork J.: Intravenous Ganciclovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Heart, Heart-Lung, and Lung Transplant Recipients. Transplant International. 12(4): 254-60, 1999.

Zang V., Moraru M., Cucuianu I., Sas M., Bancioiu L.: Revista Română de Boli Infecțioase, vol. VI, nr. 2: 91-95, 2003

Zanghellini F., Boppana S.B., Emery V.C., Griffiths P.D., Pass R.F.: Asymptomatic Primary Cytomegalovirus Infection: Virologic and Immunologic Features. Journal of Infectious Diseases. 180(3): 702-707, 1999, Sep.