Infectia cu Helicobacter Pilory
Cuprins
Introducere …………………….
Capitolul I. Infecția cu Helicobacter pylori – aspecte generale
Definiție …………………….
Staistică ………………………
Clasificare …………………
Metode și criterii de diagnostic ……………………
Fiziopatologie ………………
Cauze ………………………….
Factori de risc ……………….
Epidemiologie ……………………….
Capitolul II. Obiective terapeutice ………………………………………………………
Capitolul III. Farmacoterapia
Clasificarea medicamentelor …………….
Tratamentul medicamentos – reguli și principii………………………
Elemente de farmacovigilență ……………………….
Capitolul IV. Clase de compuși chimici utilizați în terapie
Capitolul V. Metodologia studiului și lotul studiat
Motivarea alegerii temei ……….
Prezentarea cazurilor ……………
Caracteristicile pacienților …….
Capitolul VI. Analiza rezultatelor obținute
Concluzii ……………………
Bibliografie ………………………
Introducere
Deși identificată încă din anul 1875 de savanți germani, care nu o pot crește în condiții de laborator, primul care o studiază mai în amănunt este doctorul Giulio Bizzozero, pentru ca în anul 1889 profesorul Walery Jaworski (Universitatea Jagellonă-Cracovia), care studia sedimentele rezultate în urma spălaturilor gastrice, să identifice aceste bacterii cu formă caracteristică de helix (pe care le numește Vibrio rugula), ca fiind responsabile de patogenitatea afecțiunilor gastrice.
Observațiile sale rămân, în mare parte, necunoscute, până în anii 1980, ani în care patologul australian Robin Warren (1979) și Barry Marshall (1981), reușesc să să izoleze bacteria de la nivelul stomacului, și mai mult să o cultive în medii de cultură propice. Tot ei sunt cei care incriminează bacteria ca fiind răspunzătoare de infecțiile gastrice.
Helicobacter Pylori este o bacterie care infectează mucoasa stomacului și a duodenului. Denumirea ei provine de la forma de helix, formă care se pare că este responsabilă de adaptabilitatea și capacitatea de infectare în mediul puternic acid de la nivelul stomacului.
Helicobacter pylori este implicat în ulcerul gastric, ulcerul duodenal, adenocarcinomul și limfomul gastric. Helicobacter pylori este asociat cu 60-70% din ulcerele gastrice și 70- 95% din cele duodenale. Deși inițial era în procent mai mare -de 95%, există studii recente pe loturi de mii de pacienți care arată o scădere a incidenței ulcerului duodenal până la 70 – 75%. În Anglia, spre exemplu, mor anual 8000 de oameni prin cancer gastric – a doua cauză de malignitate letală. Astfel, OMS a cotat Helicobacter pylori ca un carcinogen de grupa I ( infecția crește riscul de cancer gastric de 8 ori).
De la prima cultură a Helicobacter pylori în urmă cu peste 20 de ani, diagnosticul și tratamentul bolilor gastroduodenale s-au modificat semnificativ. Ulcerul peptic este acum considerat o boală infecțioasă, în care eliminarea agentului cauzal vindecă boala. Rolul infecției cu H. pylori în apariția cancerului este recunoscut, iar rolul lui în apariția altor boli ale tractului digestiv superior este în curs de evaluare. În ultimii ani s-au facut progrese enorme în studierea patogeniei acestei infecții. De menționat este că există o terapie antimicrobiană eficace, deși nu încă ideală.
Infecția cu Helicobacter pylori (HP) apare oriunde în lume, dar prevalența variază mult de la o țara la alta și în cadrul grupurilor populaționale ale aceleiași țări. Prevalența globală a infecției cu Hp este strâns corelată cu condițiile socio-economice. Prevalența printre adulții de vârstă mijlocie este de peste 80% în multe tări în curs de dezvoltare, în comparație cu 20-50% în țările dezvoltate. Infecția se dobândește prin ingestia bacteriei și se transmite intrafamilial (în principal). Se pare că, în țările industrializate, transmiterea directă de la om la om prin vărsătură, salivă, fecale, este dominantă; în țările în curs de dezvoltare pot fi importante căile de transmitere suplimentare, cum ar fi apa. Nu există dovezi despre transmiterea de la animale, deși Hp a fost identificat la unele primate non-umane și ocazional la alte animale. Infecția cu Hp la adulți este, de obicei, cronică și nu se vindecă fară o terapie specifică; pe de altă parte, eliminarea spontană a bacteriei în copilărie este, probabil, îndeajuns de frecventă, ajutată de administrarea antibioticelor pentru alte afecțiuni.
Omul se poate infecta, de asemenea, cu Helicobacter heilmannii, o bacterie spiralată și izolată de la câini, pisici, porci și primate non-umane. Prevalența infecției la om este de aproximativ 0,5%. Helicobacter heilmannii determină, în cele mai multe cazuri, doar o gastrită ușoară, dar a fost găsit și în asociere cu limfoame MALT (mucosa-associated lymfoid-tissue).
Capitolul I. Infecția cu Helicobacter pylori – aspecte generale
I.1. Definiție
Infecția cu Helicobacter pilory (HP) reprezintă cea mai frecventă infecție întâlnită la om. HP este un bacil specific uman, Gram negativ, spiralat, flagelat la unul din capete, cu mobilitate crescută, microaerofilic și puternic producător de urează, localizat la nivelul mucoasei gastrice.
Majoritatea subiecților infectați cu HP sun asimptomatici (70%). Pacienții infectați cu HP pot dezvolta gastrită (100%), ulcer (15%), cancer gastric (1%) sau limfom MALT.
Dintr-o perspectivă ecologică, HP este un microorganism cu proprietăți remarcabile, fiind capabil să supraviețuiască în stomacul gazdei atât timp cât aceasta trăiește, rezistând atât mediului ostil acido-peptic, intolerabil pentru alte bacterii, cât și răspunsului imunologic viguros al gazdei.
Figura 1. Helicobacter Pylori
Infecția cu HP reprezintă o boală infecțioasă cronică transmisibilă în care manifestările clinice sunt precedate de o lungă perioadă asimptomatică. Majoritatea persoanelor infectate cu HP coabitează cu bacteria fără a dezvolta simptome datorate HP. Factorii care determină evoluția infecției cu HP sunt incomplet cunoscuți; o combinație între factori de mediu, factori specifici gazdei și virulența bacteriană determină evoluția individuală a infecției.
Infecția cu Helicobacter Pylori (HP) se dobândește prin ingestia bacteriei, calea de transmitere fiind fecal-orală sau prin intermediul apei contaminate și în directă legătură cu condițiile socioeconomice, prevalența fiind mai crescută în țările in curs de dezvoltare, unde se ridică până la 80% la adulții de vârstă medie, față de un procent de 20-50% în țările dezvoltate
Deși stomacul a fost considerat un mediu "prea acid" pentru a fi colonizat de bacterii, microorganisme spiralate au fost observate în stomacul uman încă din 1874. În 1983, doi cercetători australieni, Warren și Marshall, de la Royal Perth Hospital, au raportat izolarea unor bacterii spiralate din biopsiile gastrice provenind de la pacienții cu gastrită cronică activă și ulcer. Pe baza caracterelor microscopice, ei au încadrat bacteria în genul Campylobacter, sub numele de Campylobacter pylori.
Ulterior, în 1989, Goodwin și colaboratorii au stabilit diferențe clare biochimice și ultrastructurale față de genul Campylobacter. S-a constituit astfel un gen separat, denumit Helicobacter, care cuprinde la ora actuală un număr de 20 specii identificate și descrise, la care se adaugă încă circa 10 specii candidate. Dintre acestea, cel puțin 8 pot coloniza stomacul omului, de departe cea mai frecvent implicată în patologia umană fiind HP. În ultimii 20 de ani, acesteia i s-au consacrat numeroase studii, astfel încât la ora actuală i se cunosc structura și proprietățile, factorii de virulență, mecanismele de acțiune etc. În 1997 s-a reușit descifrarea genomului complet al HP, obținându-se astfel posibilitatea unei înțelegeri mai profunde a relațiilor acestuia cu patologia umană.
I.2. Prevalență
La nivelul cunoștințelor actuale, cea mai mare importanță o prezintă asocierea infecției cu patologia gastroduodenală. Se apreciază că aproximativ 15 % din populația infectată va dezvolta ulcer peptic și 0,1 % va dezvolta o leziune malignă gastrică (adenocarcinom sau limfom). Aceste procente sunt impresionante deoarece infecția cu HP are cea mai mare prevalență cunoscută pentru o infecție bacteriană.
Figură. Prevalența infecției cu Helicobacter Pylori
La nivel global infecția este prezentă la 50 % din populație, cu mari variații geografice. În timp ce în Europa de Vest și în America de nord prevalența la adulți nu depășește 20 %, în Europa de Est, Asia, Africa prevalența ajunge la peste 70 – 80 %. Din nefericire, nici țara noastră nu face excepție, datele publicate până în acest moment semnalând o prevalență de peste 70 % la persoanele asimptomatice, infecția fiind preponderentă la adulții tineri.
I.3. Clasificare
Gastrita acută cu HP este urmarea infecției acute cu bacteria care durează patru săptămâni și se transformă în gastrita cronică, rareori se remite spontan. Gastritele sunt afecțiuni inflamatorii ale mucoasei gastrice, acute sau cronice. Majoritatea bolnavilor sunt asimptomatici, cei care se manifestă clinic prezintă dureri violente epigastrice, grețuri, vărsături cu caracter mucos, flatulență, stare de rău general și uneori febră. Simptomele durează 1-3 săptămâni, după care se remite. Studiul secreției gastrice în această perioadă arată o creștere tranzitorie a acidității gastrice urmată de hipoclorhidrie sau chiar aclorhidrie. Hipoclorhidria poate persista cel puțin un an, după care revine la normal.
Toate gastritele acute cu HP se transformă în gastrita cronică activă cu posibilitate de a evolua apoi spre gastrita atrofică multifocală sau atrofie gastrică și metaplazie intestinală.
Gastrita cronică cu HP nu are o simptomatologie caracteristică. Ea poate fi asemănătoare dispepsiei nonulceroase: dureri epigastrice, greață, vărsături, simptome ce trenează în timp și pot fi sau nu influențate de tratamentul de eradicare al HP.
Poate fi localizată predominant antral, corporeal sau poate evolua spre limfom gastric la un număr de pacienți foarte mic. Gastrita cronică atrofică evoluează în continuare gastritei cronice inactive. Cancerul gastric este complicația cea mai gravă a infecției cu HP și se poate dezvolta după 14-18 ani de la diagnosticul inițial.
HP și boala ulceroasă se manifestă clinic prin discomfort abdominal care ține câteva săptămâni cu evoluție în pusee, debutează la 2-3 ore după masă sau noaptea când stomacul este gol, este ameliorat de ingestia de alimente și de antiacide. Alte simptome și semne includ: scădere în greutate, anorexie, balonare, eructații, greață și vărsături. Simptomele ce arată declanșarea unei complicații cuprind: scaune cu sânge sau melenă, vărsături cu sânge sau în zaț de cafea care pot sugera o perforație sau obstrucție digestivă.
HP și cancerul gastric. Nivelul actual al cunoștințelor asupra carcinogenezei gastrice a permis formularea concluziei ca modificările mucoasei gastrice care conduc spre cancer reprezintă un proces stadial, pentru fiecare etapă fiind recunoscută o patologie aparte. Cascada leziunilor morfologice cuprinde secvența: mucoasa normală – gastrita superficială – gastrita atrofică – metaplazie intestinală – displazie – cancer gastric precoce – cancer gastric avansat.
HP și boala de reflux gastroesofagian. În momentul actual există teorii care demonstrează implicarea infecției în patogeneza bolii:
Infecția produce leziuni de tip inflamator inclusiv la nivelul cardiei, determinând alterarea funcțională a SEI, prin toxine eliberate, citokine (TNF alfa și IL1) și alți mediatori de tip inflamator;
Poate induce creșterea secreției acide bazale și stimulate prin mecanisme controversate (gastrita atrofică și eliberare de mediatori inflamatori sau greserea secreției de gastrină prin stimularea eliberării de peptidă eliberatoare de gastrină);
Poate perturba mecanismele de golire gastrică prin tulburări de motilitate;
Crește sensibilitatctual al cunoștințelor asupra carcinogenezei gastrice a permis formularea concluziei ca modificările mucoasei gastrice care conduc spre cancer reprezintă un proces stadial, pentru fiecare etapă fiind recunoscută o patologie aparte. Cascada leziunilor morfologice cuprinde secvența: mucoasa normală – gastrita superficială – gastrita atrofică – metaplazie intestinală – displazie – cancer gastric precoce – cancer gastric avansat.
HP și boala de reflux gastroesofagian. În momentul actual există teorii care demonstrează implicarea infecției în patogeneza bolii:
Infecția produce leziuni de tip inflamator inclusiv la nivelul cardiei, determinând alterarea funcțională a SEI, prin toxine eliberate, citokine (TNF alfa și IL1) și alți mediatori de tip inflamator;
Poate induce creșterea secreției acide bazale și stimulate prin mecanisme controversate (gastrita atrofică și eliberare de mediatori inflamatori sau greserea secreției de gastrină prin stimularea eliberării de peptidă eliberatoare de gastrină);
Poate perturba mecanismele de golire gastrică prin tulburări de motilitate;
Crește sensibilitatea mucoasei esofagiene.
HP și sindromul dispeptic funcțional. Definiția actuală a sindromului dispeptic este: durere abdominală persistentă sau recurentă, la nivelul abdomenului superior pe o durată de cel puțin o lună. Aceasta nu este declanșată de efortul fizic, nu este calmată de repaus și nu se asociază cu sindrom icteric, sângerare sau disfagie. Durerea este ameliorată de ingestia de alimente, de medicamentație alcalină, antiacidă, apare frecvent înainte de mese, trezește bolnavul în mijlocul nopții, cu recăderi și remisiuni de cel puțin 2 săptămâni.
HP și tulburările extradigestive. Deși cantonată la mucoasa gastrică antrală, infecția poate avea și răsunet sistemic. Bolile extradigestive în a căror patogeneza este implicată și HP sunt:
Boli extradigestive cu punct de plecare digestiv: anemia Biermer, encefalopatia hepato-portală;
Boli extradigestive fără relație cauzală digestivă directă cu mecanism de producere imunologic: ateroscleroza și boala ischemică cronică a inimii;
Boli extradigestive fără relație cauzală digestivă directă și fără mecanism cunoscut: urticaria cronică, sindromul Raynaud, aritmiile idiopatice.
I.4. Metode și criterii de diagnostic
Testele diagnostice folosite în diagnosticul infecției cu HP în două categorii: teste invazive și teste non-invazive.
Testele invazive utilizează fragmente de mucoasă gastrică, îndeosebi antrală, prelevate în cursul endoscopiei digestive superioare, după dezinfecția corespunzătoare a endoscopului și pensei de biopsie. În aceste fragmente, HP poate fi detectat prin examen microscopic, test rapid la urează sau cultivare pe medii adecvate.
Evidențierea HP în secțiuni histologice
Principiu: conform sistemului Sydney de clasificare a gastritelor se recomandă prelevarea a câte 2 eșantioane de mucoasă gastrică de la nivelul antral și al corpului gastric. Acestea trebuie introduse imediat în soluție de fixare (soluție formolizată sau soluție Bouin). Colorarea secțiunilor poate fi efectuată prin mai multe metode, cea mai utilizată fiind colorația Giemsa modificată. Inițial, Warren și Marshall au folosit tehnica de impregnare argentică, acum aceasta fiind considerată prea laborioasă și costisitoare.
Rezultate: localizarea HP trebuie căutată la nivelul suprafeței mucoasei gastrice, în cripte, în mucusul epitelial sau la nivelul celulelor epiteliale. Este importantă identificarea câtorva bacterii cu profil caracteristic, un rol major avându-l planul de secțiune. Densitatea bacteriană trebuie exprimată în buletinul anatomopatologic.
Sunt căutate și leziunile asociate, în majoritatea cazurilor acestea fiind de gastrită cronică activă, în special antrală. Infiltratul inflamator cu PMN este sugestiv pentru activitatea bacteriană. Se pot întâlni și zone de metaplazie intestinală sau de degenerare malignă. HP poate fi localizat la nivelul mucoasei duodenale în prezența metaplaziei gastrice și lipsește de la nivelul mucoasei gastrice dacă se asociază metaplazia intestinală. Sensibilitatea metodei poate depăși pragul de 90% în condițiile în care examinarea este făcută de un anatomopatolog experimentat. Specificitatea evidențierii H. pylori pe secțiuni histologice este asemănătoare cu metoda examinării microscopice directe.
Examenul microscopic direct
Principiu: după prelevare, fragmentul bioptic este depus într-un flacon cu soluție izotonă de NaCl 0,9% pentru evitarea desicației probei pe parcursul transportului. Se poate utiliza și o soluție hipertonă de glucoza 20% care previne detașarea stratului de mucus. După fixarea frotiului prin căldură și colorarea cu fucsină Gram (5 minute), poate fi identificată morfologia caracteristică a HP: bacili Gram-, spiralați, mobili, cu 2 până la 6 flageli unipolari, având lungimea de 3 – 5 µm și diametrul de 0.5 – 1 µm, dispuși izolați sau grupați în stratul de mucus și în vecinătatea celulelor epiteliale. Pot apare de asemenea și forme atipice cocoide.
Sensibilitatea testului poate depăși valoarea de 80%, în funcție de intervalul de timp acordat examinării efective a frotiului. Specificitatea este relativă deoarece la nivelul mucoasei gastrice pot exista Campylobacter jejuni sau alte specii de Campylobacter de la nivelul mucoasei bucale care au o morfologie ușor de confundat, mai ales în cazul probelor cu scor de colonizare mic. Combinarea cu testele de imunofluorescență duce la identificarea corectă a microorganismului.
Testul rapid la urează
Testul rapid la urează reprezintă o metodă calitativă de detecție a activității ureazei bacteriene într-un fragment de mucoasă gastrică prelevat bioptic; testul este larg utilizat în practică pentru detecția infecției cu HP deoarece este simplu, rapid, cu o bună sensibilitate și specificitate.
În nișa ecologică gastrică, activitatea ureazică a HP este exclusivă, mediul acid ostil protejându-l de competiția cu alte bacterii. Principiul acestor teste constă în detecția activității ureazice a HP prin modificarea de culoare a unui mediu bogat în uree, în prezența unui indicator de culoare (roșu fenol), de la galben la roz/roșu; această modificare de culoare este determinată de creșterea pH-ului datorită producerii ionilor de amoniu din uree:
Uree + H2O urează NH4 + CO2
Primul test comercial apărut a fost CLO-test, utilizat și în prezent. Conform studiului efectuat de Marshall și col. în 1987 pe un eșantion de 297 pacienți, CLO-test se pozitivează în 75% cazuri în 20 de minute fără a da rezultate fals pozitive. Pozitivarea la 1h este de 85%, la 3h de 90%, iar un procent de 5% se pozitivează până în 24 de ore. Este recomandată prelevarea a două eșantioane de mucoasă și efectuarea a două teste de acest gen deoarece HP se poate găsi în număr mic, cu distribuție anarhică sau dacă există zone întinse de metaplazie intestinală.
Evidențierea HP pe medii de cultură
Condițiile de prelevare și transport ale probelor bioptice sunt deosebit de importante în vederea asigurării viabilității bacteriei și înlăturării rezultatelor fals negative. Glutaraldehida care este utilizată la decontaminarea endoscopului și a forcepsului de prelevare are efect inhibitor sau bactericid asupra HP, fiind necesară îndepărtarea sa printr-o spălare atentă.
Conservarea probelor până la momentul însămânțării se efectuează prin plasarea în soluție izotonă de NaCl 0,9%, soluție hipertonă de glucoza 20% sau în bulion tioglicolat și se mențin la o temperatură de 4°C pentru maxim 6 ore. Intervalul de conservare poate fi prelungit la 48 de ore dacă sunt utilizate mediile semisolide de transport (Stuart, Portagerm pylori). Dacă se urmărește o conservare mai îndelungată (de câteva luni), probele de lucru sunt plasate în apa peptonată 1% cu glicerol 25% și păstrate refrigerate la o temperatura de -70 °C. Înainte de însămânțare, eșantionul este pus în 0.5 ml de soluție izotonă și omogenizat cu un triturator electric timp de 15 secunde la 10.000 de rotații/min. Apoi sunt depuse câte două picături din omogenizat pe suprafața mediilor de cultură și se dispersează cu o ansă.
Mediile de cultură au cunoscut de-a lungul timpului multe modificări de formulă, fiind utilizate medii gelozate (agar infuzie cord-creier, agar Columbia, agar Brucella, agar șocolat cu adaos de 5-10% sânge degradat termic). S-a optat ulterior pentru adaosul de 1% Isovitalex, un amestec de factori de creștere.
Pentru îmbunătățirea rezultatelor se folosesc simultan medii selective cu antibiotice care împiedică dezvoltarea altor bacterii. La început a fost utilizat un amestec de Vancomicină, Trimetoprim și Polimixină B (suplimentul Skirrow). De utilizare mai recentă este suplimentul selectiv Dent cu Vancomicină (10mg/l), Trimetoprim (5mg/l), Cefsulodin (5mg/l), Amfotericina B (5mg/l).
Pentru o recunoaștere mai ușoară a coloniilor se înglobează TTC (trifenil tetrazoliu clorid, 40mg), permițând pigmentarea acestora în galben strălucitor. După cum am menționat deja, mediul ideal pentru cultură trebuie să aibă un pH de 5.5 – 8.5 și o temperatură medie de 37°C (HP nu se multiplică sub 30°C sau peste 40°C).
Condiții de incubare. HP crește în atmosferă microaerofilă cu 5% O2, 5-10% CO2 și 95% umiditate, realizată într-un recipient ermetic închis, cu ajutorul unui generator chimic de gaze.
Timpul de urmărire a culturii. Majoritatea culturilor se pozitivează în 3 – 5 zile. Este necesară examinarea zilnică a plăcilor din a 2-a până într-a 7-a zi când se înregistrează rezultatul final. Dacă probele bioptice au fost prelevate de la pacienți care au urmat un tratament antimicrobian recent, incubarea trebuie prelungită până la 10 – 14 zile.
Criterii de identificare a coloniilor de HP:
Apar după minim 3 zile;
Aspectul macroscopic: colonii de tip S translucide, de culoare galben strălucitor, cu diametrul de aproximativ 1 mm;
Aspectul microscopic: pe frotiu apar bacili gram – negativi, drepți sau cu aspect ondulat ori încurbat.
Avantajele cultivării:
Specificitate de 100%;
Permite testarea sensibilității tulpinilor izolate la diferite antibiotice și monitorizarea individuală a răspunsului la tratamentul de eradicare;
Stabilirea identității tulpinilor în studii epidemiologice.
Metodele neinvazive de diagnostic al infecției cu HP (testul respirator cu uree marcată, testele serologice, detectarea Ag bacteriene în materiile fecale etc) presupun evitarea endoscopiei și sunt lipsite de disconfort și de erorile de eșantionare, neavând totuși posibilitatea de a depista patologia asociată fenomenelor dispeptice.
Testul respirator cu uree marcată
Față de celelalte metode neinvazive menționate, testul respirator cu uree marcată are avantajul de a depista o infecție actuală. Metoda se bazează pe hidroliza ureei marcate cu ¹³C sau cu 14C de către urează eliberată de HP în cantitate mare. În urma reacției se eliberează NH3 și CO2 marcat. Acesta va fi absorbit în sânge, ajunge în circulația pulmonară și este eliminat în aerul respirat, unde este cuantificat.
Principiu: după hidroliza ureei marcate cu ¹³C (izotop stabil, ușor de manipulat ) se măsoară cantitatea de ¹³CO2 în funcție de raportul 12CO2/13CO2. Aerul expirat de pacient este captat în recipientul de colectare.
Etapele testului conform Standardului European:
Prelevarea probei inițiale (nivelul de bază);
Administrarea prânzului test;
După 10 minute pacientul ingeră repede soluția de 100 mg uree marcată și dizolvată în 40-60 ml de apă;
Pacientul este apoi rugat să adopte succesiv pozițiile de decubit lateral stâng și drept (distribuție uniformă a ureei marcate la nivelul stomacului);
Recoltarea probei: prelevarea a 2 litri de aer la 5 minute interval, timp de 30 de minute;
Etichetarea tubului de colectare și expedierea la laborator.
Specificitatea testului este influențată de alte bacterii producătoare de urează de la nivelul mucoasei gastrice și bucale. Pot apare rezultate fals negative în cazul administrării relativ recente de bismut, antibiotice sau inhibitori de pompă de protoni. Aceeași situație se poate întâlni și la pacienții gastrectomizați care prezintă retenție insuficientă de uree marcată.
Factorii care influențează rezultatul testului țin de: testul ca atare, gazdă și de bacterie în sine.
Factori dependenți de test:
Eliminarea rapidă a ureei din conținutul gastric duce la hidroliza sa incompletă și furnizează rezultate fals negative. În scopul evitării acestui fenomen se administrează prânzul – test. Majoritatea prânzurilor încetinesc evacuarea stomacului și ar putea fi utilizate dacă îndeplinesc următoarele condiții: gust plăcut (pentru obținerea complianței pacientului), cost scăzut, timp de înjumătățire lung și neinfluențarea dispersiei ureei marcate. Este recomandată utilizarea acidului citric (21 g dizolvate în 100 ml apă distilată), care scade pH – ul gastric și întârzie evacuarea.
Acidul citric provoacă relaxarea imediată a regiunii fundice și inhibiția motilității antrale chiar la o administrare în cantitate mică (1 ml). De asemenea, crește procentul de rezultate pozitive prin inhibarea activității ureazei la nivelul mucoasei bucale.
Cantitatea de uree administrată trebuie să asigure saturarea ureazei produse de bacterie. Trebuie reținut că, spre deosebire de alte bacterii producătoare de urează prezente la nivelul tractului digestiv, H. pylori produce urează superioară cantitativ și cu afinitate mai mare pentru uree.
Factori dependenți de gazdă:
Tratamentul prealabil cu antibiotice, bismut sau inhibitori de pompă protonică se poate solda cu rezultate fals negative.
Motilitatea gastrică individuală poate determina și ea rezultate fals negative, de aceea unele protocoale de efectuare a testului includ recomandarea ca ultimul prânz anterior testului să fie administrat cu cel puțin 4 ore înainte.
Bacteriile comensale de la nivelul orofaringelui furnizează rezultate fals pozitive dacă proba este efectuată în primele 10 minute de la ingestia ureei.
Factori dependenți de HP:
Colonizarea redusă a mucoasei de către unele tulpini poate genera rezultate fals negative (scade cantitatea de urează produsă). Rarele forme cocoide, având un metabolism extrem de redus duc la obținerea acelorași tipuri de rezultate, astfel încît nu pot fi diagnosticate prin această metodă.
Există acum o multitudine de teste comerciale care rezolvă o mare parte din aceste probleme, înlăturând majoritatea factorilor răspunzători de obținerea rezultatelor fals negative. Helicobacter Test INFAI este primul test cu uree marcată cu 13C omologat de Uniunea Europeană (din 1997). Are indicații relativ largi, putând fi administrat și la pacienții cu gastrectomie. Studiile efectuate au observat că rezultatele sunt neconcludente în cazul antecedentelor recente de tratament cu antibiotice sau inhibitori al secreției acide. Durata testului este scurtă, de doar 40 de minute, iar cantitatea de uree marcată este scăzută la 75 mg. Se recomandă ca ultimul prânz administrat să fie la cel puțin 6 ore distanță de efectuarea testului. Inițial, este măsurat nivelul de bază prin prelevarea aerului expirat de bolnav în două recipiente speciale ermetic închise. Ulterior se administrează ureea marcată cu 13C: pacientul ingeră 200 ml de suc de portocale natural (conține acid citric), apoi este administrată imediat soluția testului (75 mg uree marcată dizolvată în 30 ml apă). După 30 de minute se prelevează a doua probă de aer expirat în două recipiente. Tuburile sunt apoi etichetate și expediate către un laborator specializat.
Sensibilitatea (97.9%) și specificitatea (98.5%) testului Helicobacter Test INFAI sunt comparabile cu cele ale metodelor invazive. Testul poate fi utilizat și în monitorizarea eficienței tratamentului de eradicare a infecției cu H. pylori prin repetarea sa după minim 4 săptămâni de la instituirea tratamentului.
Teste serologice
În urma infecției cu HP, în sânge, salivă, urină sau la nivelul mucoasei gastrice pot fi decelați Ac specifici. Răspunsul sistemic este de tip Ig G și în procentaj foarte mic de tip Ig A, care predomină la nivel local.
Există mai multe teste serologice care apreciază răspunsul imun: aglutinare, reacția de fixare a complementului, hemaglutinare pasivă, imunofluorescență, imunoenzimologie (reacția ELISA). Cea mai frecvent utilizată este ELISA din considerente de simplitate, rapiditate și eficiență.
Sensibilitatea și specificitatea testului ELISA depind de natura Ag utilizat. Unele specii (mai ales Campylobacter) pot determina reacții încrucișate. Sensibilitatea testului poate fi scăzută dacă sunt utilizate antigene purificate sau recombinate. Se recomandă Ag native sau semipurificate în combinație cu Ag purificate. În marea majoritate a cazurilor testul ELISA are o specificitate de peste 90%, indiferent dacă este efectuat cu reactivi de laborator sau cu preparate comerciale.
Unul din testele comerciale utilizate pe scară largă este CLOser rapid, cu o durață de numai 10 minute. Metoda detectează nivelul seric sau plasmatic al Ac specifici pentru HP. Rezultatul este obținut rapid, urmând cele 4 etape indicate. Fiecare test este precalibrat de către producător prin utilizarea de ser standardizat (crește capacitatea de discriminare între valori apropiate ale titrului seric de Ac). Sensibilitatea testului este de 93.5%, iar specificitatea de 100%.
Ca alternativă la celelalte metode de serologie, au apărut preparate comerciale rapide, calitative (latex aglutinarea), ce pot fi efectuate cu sânge integral: Flex Pack Helicobacter pylori, Helisal One-Step, Pyloriset Screen etc.
Este necesar de menționat și testul Autotest Helicobacter folosit pentru determinarea Ac salivari, utilizat în prezent pe scară largă în Occident.
Avantajele metodelor serologice:
Utilizarea în studiile epidemiologice (metode ieftine, rapide);
Sunt neinvazive;
Monitorizarea eficienței tratamentului de eradicare a infecției;
Detectarea Ag în materiile fecale
Metoda este de dată recentă și este folosită pentru urmărirea eficienței tratamentului de eradicare la o lună de la întreruperea acestuia. Sensibilitatea și specificitatea testului sunt comparabile cu rezultatele obținute de testul respirator cu uree marcată, constituindu-se ca alternativă de investigație a infecției cu HP prin metode neinvazive.
Detectarea HP prin PCR (Polimerase Chain Reaction)
Metoda este deosebit de eficientă, unele studii arătând o sensibilitate mai mare decât a examenului microscopic sau culturii. Probele biologice pot fi reprezentate de biopsii gastrice, salivă, materii fecale sau bilă. Avantajele metodei, pe lângă sensibilitatea ridicată și specificitatea de 100%, constau în posibilitatea evidențierii în același timp și a unor factori de virulență (de exemplu, gena pentru cagA), precum și în identificarea cu precizie a localizării intra sau extracelulare a bacteriei. Dezavantajul major al metodei în constituie costul extrem de ridicat, ceea ce face adresabilitatea foarte scăzută.
I.5. Fiziopatologie
Patogenia infecției cu HP este guvernată de virulența microorganismului, pe de o parte, și răspunsul inflamator – imunologic al gazdei, pe de altă parte.
Caracteristici microbiologice ale HP
Caracteristica principală a HP este reprezentată de forma sa spiralată, observată numai la bacteriile viabile, mobile. Microorganismul posedă la extremitatea distală un mănunchi de 4-7 flageli. Este un bacil gram-negativ curb, scurt. Morfologia cocoidă a HP este rar întâlnită, fiind considerată o formă de rezistență a bacteriei în condiții de mediu nefavorabile.
HP este relativ ușor de cultivat. Cultivarea necesită un mediu de cultură îmbogățit cu sânge sau ser (agar chocolate) și adăugarea de antibiotice (pentru a preveni contaminarea cu alte bacterii). Coloniile HP se dezvoltă în 3-5 zile, în condiții microaerofilice (5% oxigen în mediul de cultură), la 37°C. Energia necesară metabolismului bacterian este obținută prin catabolismul enzimatic al proteinelor, lipidelor și hidrocarbonatelor; în afara enzimelor catabolice, HP posedă și alte enzime importante: oxidaze, catalaza, superoxid dismutaza, fosfolipaze, mucinaze, proteaze și hemolizine. Enzima cu cele mai importante implicații în virulența microorganismului și imunopatologia infecției HP este ureaza.
Habitatul natural al HP este reprezentat de mucoasa gastrică umană; HP a fost, de asemenea, detectat în placa dentară. Proprietatea HP de a se atașa specific de epiteliul gastric poartă numele de tropism tisular. În afara stomacului, HP poate fi întâlnit în ariile de metaplazie epitelială gastrică de la nivelul duodenului, esofagului Barett și diverticulului Meckel. HP poate coloniza diferite regiuni ale stomacului, antrul gastric fiind regiunea preferată.
Figură. Helicobacter Pylori invadând celulele epiteliale
Factori de virulență
Numeroși factori și proprietăți bacteriene sunt implicate în virulența infecției HP. Ei pot fi clasificați în trei categorii:
Factori care favorizează colonizarea mucoasei gastrice;
Factori care determină injuria tisulară;
Factori care favorizează persistența infecției HP.
Primele două categorii de factori permit colonizarea și supraviețuirea bacteriei în organismul uman și sunt prezente la toate tulpinile izolate de la oameni, atât în formele „vegetative” tipice (spiralate), cât și în formele atipice, „de rezistență” (cocoide).
Ultima categorie cuprinde îndeosebi factori asociați cu o virulență crescută, fiind prezenți mai frecvent la tulpinile izolate de la pacienți cu diferite boli gastrointestinale.
Forma spiralată și flagelii sunt caracteristici fundamentale ale genului, rudimente ale cililor fiind prezente chiar și la nivelul formelor atipice, deoarece gena Flb-a este prezentă în genomul tuturor tulpinilor de H. pylori. Împreună ele determină mobilitatea bacteriei, care îi permite accesul la nivelul stratului profund de mucus imediat după infectare, precum și rezistența față de peristaltismul intestinal în cursul infecției cronice.
Ureaza este principala enzimă, specifică genului Helicobacter, care asigură supraviețuirea în mediul acid gastric. Ea poate fi identificată în interiorul bacteriei, în mucusul gastric, la nivelul celulelor epiteliale gastrice și chiar în monocitele din infiltratul inflamator.
Ureaza este o metaloenzimă cu nichel, formată din 2 unități structurale distincte A și B, produse de 2 gene diferite (ureA și ureB). Sinteza și localizarea inițială este citoplasmatică; ea ajunge la exteriorul bacteriei printr-un mecanism încă necunoscut, deoarece nu s-au pus în evidență transportori transmembranari ai ureazei. S-a emis ipoteza că ureaza extrabacteriană provine din resturile bacteriilor distruse, fiind ulterior preluată de cele supraviețuitoare.
Mecanismul de acțiune al ureazei constă în transformarea ureei din mediu în CO2 și NH3, care consumă H+ din mediu prin transformare în NH4+, scăzând astfel aciditatea.
Pe lângă rolul indiscutabil pe care ureaza în are în supraviețuirea HP, ea reprezintă și unul dintre cei mai importanți factori de virulență, determinând leziuni ale mucoasei gastroduodenale prin numeroase mecanisme: inhibă direct secreția acidă; induce apoptoza celulelor epiteliale gastrice, fie direct (dacă interacționează cu anumite tipuri de MHC II), fie indirect, prin intermediul producerii de NH4+; stimulează producerea de citokine proinflamatorii dintre care cele mai importante sunt IL2, IL6, IL8 și TNFα; a fost propusă pentru rolul de adezină, deși acesta este controversat.
NH4+ produs este utilizat de către metabolismul HP, fiind în același timp toxic pentru epiteliul mucoasei gastrice. Au fost demonstrate unele din proprietățile sale nocive, precum producerea de leziuni prin generarea de radicali HO-, întârzierea refacerii acesteia, inducerea atrofiei sau hiperplaziei.
Cel mai important rol patogenic dovedit al NH4+ este datorat capacității de a induce apoptoza celulelor epiteliale gastrice, fie direct – prin activarea caspazelor, fie indirect – prin generarea de NH2Cl, care determină fragmentarea ADN. Mai mult, a fost elaborat un model in vitro de inducere a cancerului, la care NH4+ acționează ca promotor. La un pH alcalin, NH4+ se transformă în NH3, extrem de difuzibil, ceea ce extinde aria leziunilor.
Adezinele sunt prezente la toate tulpinile bacteriene, inclusiv la formele cocoide, asigurând aderarea HP la mucusul și celulele epiteliale gastrice. Pentru rolul de adezină, au fost propuse mai multe structuri; în acest moment această funcție este confirmată pentru lectinele din glicocalixul HP, care sunt capabile să lege nu doar mucusul și celulele epiteliale gastrice, ci și hematiile unor specii animale.
Atașarea se produce predominant de celulele epiteliale, și doar în mică parte de celulele G. Aderarea are loc la nivelul unor mici prelungiri apicale ale cel țintă (piedestaluri), a căror formare este produsă prin activarea actinei determinată de acțiunea cagA. Molecule propuse ca mediatori ai aderării HP sunt numeroase: N-acetil-neuraminillactaza, gangliozidul GM3, sulfatidele (sulfat-lactozilceramida), fosfatidiletanolamina, Ag Ley. Clar demonstrată este însă doar aderarea HP la GM3 și sulfatide (de 5 ori mai puternică). Distribuția sulfatidelor în mucoasa gastrică umană este similară cu a HP, iar legarea pare a fi intermediată de „heat shock proteins”.
Dintre toxinele HP, cea mai mare importanță o au produsele genelor „citotoxicty associated genes A” (cagA) și „vacuolating associated gene A” (vacA). Aceste structuri reprezintă determinanții Ag majori ai bacteriei și sunt prezente la marea majoritate a tulpinilor izolate de la pacienți.
CagA cuprinde un grup de proteine bacteriene cu masa moleculară cuprinsă între 120-140 KDa, a căror sinteză este determinată de regiunea genică cagA (aproximativ 30 gene). Determinantul Ag major este reprezentat de o proteină de 128 kDa. Cercetările au arătat rolul fundamental pe care cagA îl are în patogenitatea unei tulpini.
Dintre cele mai importante funcții ale sale, amintim:
Rol în adezivitate, prin activarea actinei în celula țintă, care se reflectă printr-o colonizare intensă, cu o densitate bacteriană crescută;
Activarea factorului nuclear de transcripție NF-kB, cu generarea consecutivă a numeroase citokine, care induc un răspuns imun puternic (deși ineficient în eradicarea bacteriei);
Generarea unui inhibitor al NOSi („asimetrical dimethyl arginine”, ADMA), care inhibă secreția de bicarbonat la nivel duodenal;
Transportul toxinelor bacteriene direct în celula țintă, prin generaea unui canal transmembranar;
Rol major în carcinogeneză, prin stimularea proliferării concomitent cu inhibarea apoptozei și prin scăderea nivelului de substanțe anticancerigene la nivelul mucoasei gastrice.
CagA este asociată la nivel gastroduodenal cu creșterea riscului de gastrită atrofică, ulcer peptic, metaplazia gastrică a mucoasei duodenale și cancer gastric. Numeroși cercetători au stabilit corelații pozitive între prezența cagA și unele boli extradigestive: cardiopatia ischemică (inclusiv IMA), ateroscleroză, sindrom Raynaud, sindromul morții subite a sugarului etc.
VacA este o proteină cu o greutate moleculară de 140 KDa care posedă o secvență terminală de 33 aminoacizi, esențială pentru capacitatea de a secreta toxina la exterior. Astfel, deși gena vacA este prezentă la toate tulpinile, toxina este secretată doar la circa 50% dintre acestea, mai ales în condițiile unei secreții acide crescute.
Există cel puțin două alele ale genei vacA, s și m, cu mai multe variante. Cele mai virulente tulpini au combinația s1/m1, în timp ce tulpinile s2/m2 nu au activitate toxică. Deși Ac anti vacA au fost asociați și cu cancerul gastric, vacA este considerată a fi specifică tulpinilor ulcerogene.
Odată ajunsă în contact cu membrana celulei țintă, toxina vacA este internalizată în endozomi, care cresc rapid în dimensiuni, devenind vacuole. Vacuolizarea este consecința interferenței cu ATP-azele intracelulare, datorită căreia vacA determină perturbarea fluxului de H+ (pe care îl stimulează) și perturbarea activității lizozomilor cel gazdă. În interiorul acestora, mediul devine acid, și determină transformarea NH3 difuzat în NH4+. Sub acțiunea acestuia, ca și a altor anioni osmotic activi, are loc acumularea apei și creșterea în volum a vacuolei, ceea ce duce la ruperea membranei celulare în circa 2 zile, cu moartea celulei.
Mediul acid stimulează activitatea toxinei (probabil prin creșterea fluxului de H+), ca și prezența în mediu a bazelor slabe (NH3, nicotina) capabile să genereze anioni osmotic activi. Aceștia vor fi transportați în interiorul veziculelor prin canal transmembranar, format de către o subunitate a vacA. Mediul alcalin, adăugarea în mediu a unui antiinflamator nesteroidian (AINS) sau a unui blocant specific al canalelor de Cl- scade activitatea vacuolizantă a vacA.
Pe lângă activitatea vacuolizantă, proteina vacA este unul dintre determinanții Ag majori ai HP, contribuind astfel la întreținerea unui răspuns imun puternic, care reprezintă un factor lezional important. Unii autori consideră că vacA este implicată și în inducerea apoptozei în celulele epiteliale gastrice.
Răspunsul imunologic – inflamator al gazdei
O explicație pentru diversitatea istoriei naturale a infecției cu HP este reprezentată de existența unor tulpini cu virulență variată. Deși există o amplă diversitate genomică a HP, majoritatea tulpinilor pot fi subclasificate în raport cu expresia toxinei vacuolizante VacA și citotoxinei asociate CagA în două fenotipuri: I (VacA+, CagA+) și II (VacA-,CagA-). Tulpinile HP tip I induc un răspuns inflamator gastric mai intens și o asociere mai frecventă cu ulcerul, cancerul gastric și limfomul MALT.
Localizat în stratul de mucus de la suprafața celulelor epiteliale, HP eliberează factori imunogenici, afectează integritatea epiteliului gastric prin invadarea joncțiunilor intercelulare și eliberează citotoxine, determinând un răspuns imunologic specific.
Răspunsul inflamator la infecția cu HP este indus direct prin factori bacterieni (ureaza, LPS, proteina activatoare a neutrofilelor, porinele, factorul de activare plachetară), și indirect, prin intermediul citokinelor eliberate de celulele imunocompetente și celulele epiteliale gastrice. Principalele citokine chemotactice, pro-inflamatorii și imunomodulatorii eliberate ca răspuns la infecția cu HP sunt: interleukina 8 (IL-8), factorul de necroză tumorală (TNF-α) și interleukinele IL-1 și IL-6. Ele reprezintă puternici factori chemotactici și activatori ai neutrofilelor.
Atrase la locul inflamației și activate, neutrofilele sunt ele însele sursă de citokine pro-inflamatorii amplificând astfel răspunsul inflamator-imunologic la infecția cu HP. Neutrofilele activate determină, de asemenea, eliberarea de radicali liberi de oxigen, enzime proteolitice, alterarea permeabilității vasculare și degranularea mastocitelor ce participă la injuria mucosală.
Efectele colonizării cu HP cuprind o inflamație gastrică, cu leziuni degenerative a celulelor epiteliale. Un alt efect este perturbarea secreției de gastrină și somatostatină. Datele experimentale au arătat că hipergastrinemia existentă se poate datora secreției scăzute de somatostatină. Totodată amoniacul generat prin acțiunea ureazei secretate de bacterie poate inhiba producția de somatostatină din celulele D. Poate utiliza de asemeni și perturbarea metabolismului histaminei, secretând N-histamin metiltransferaza care transformă histamina într-un catabolit neobișnuit N-metilhistamina, puternic secretagog gastric și inhibitor al secreției de somatostatină.
Alterarea ciclului celular și creșterea ritmului apoptozei este un element caracteristic infecției cu HP. Aceste schimbări ar putea constitui un stimul pentru proliferarea celulară și explică răspunsul hiperproliferativ al epitelilui gazdă asociat infecției.
Bacteria induce modificări la nivelul straturilor fosfolipidice ale membranei mucoasei gastrice, prin enzime lipolitice.
Aderarea la suprafața mucoasei se face prin contact strâns cu membranele celulelor mucoase și prin fibrile. Celulele mucoase de suprafață, din vecinătatea lui HP suferă variate modificări degenerative cum ar fi: pierderea microvililor, edem celular, depleția granulelor de mucus, apariția vacuolelor degenerative și protuzii citoplasmatice.
I.6. Cauze
Studiile de microscopie electronică au arătat că HP este un organism unipolar, multiflagelat cu dimensiuni cuprinse între 2-4 μm lungime, microaerofilă. Atunci când colonizează mucoasa gastrică ia o forma curbată, sinuoasă sau ușor spiralată. Ocazional poate conține bacteriofagi.
Gazda principală este omul, în mod particular stomacul. Sursele de infecție sunt reprezentate de sucul gastric, salivă și materiile fecale provenite de la omul infectat. Contactul cu sucul gastric se poate face prin lichidul de vărsătură, la copiii din medii defavorizate, endoscopiști.
Saliva subiecților infectați este teoretic contaminată în timpul episoadelor de reflux. Deși bacteria a fost extrem de rar cultivată din salivă, ADN-ul specific a fost evidențiat prin PCR în secreția salivară precum și în placa dentară. În materiile fecale ale subiecților infectați s-a identificat prin PCR ADN-ul specific al HP dar nu și bacterii viabile. Nu se poate exclude posibilitatea contaminării oro-fecale.
Unele studii au identificat prezența ADN-ului specific și în apa potabilă, ridicând problema posibilității contaminării și pe această cale.
I.7. Factori de risc
Factorii de risc pentru infecția cu HP cuprind:
Factorii genetici, incidența infecției în familii este mai mare la rudele de gradul întâi;
Nivelul de dezvoltare economică, generațiile mai tinere au o prevalență mai scazută a infecției față de cele mai bătrâne;
Vârsta, există o creștere a prevalenței infecției odată cu înaintarea în vârstă dar cea mai mare incidență este în primii ani de viață;
Sexul, există studii care arată că barbații ar fi mai afectați, astfel și numărul de cancere gastrice este mai mare la sexul masculin;
Consumul de alcool și fumatul nu sunt factori de risc pentru infecție, există unele păreri că alcoolul este protector prin alterarea mucusului gastric.
I.8. Epidemiologie
Principalul rezervor de HP în populație în reprezintă omul infectat, de obicei asimptomatic. La scurt timp după instalare, infecția capătă un caracter cronic, indiferent de prezența sau absența simptomelor, iar purtătorul devine o sursă permanentă de germeni pe care îi elimină pe cale digestivă.
Alte surse de infecție, încă intens disputate, mai pot fi animalele domestice sau peridomestice (șoareci, șobolani, hamsteri etc), incriminate fiind îndeosebi pisica și câinele. Aceste observații se bazează pe posibilitatea colonizării de către HP a mucoasei digestive a unor animale (șoarece, șobolan, hamster, pisică, câine etc). S-au izolat tulpini native de HP prezente în tubul digestiv al acestor animale, la nivel de esofag, stomac, intestin subțire, colon și rect, demonstrându-se totodată și posibilitatea transmiterii infecției la șoareci pe cale oral-orală. Cu toate acestea, rolul animalelor în transmiterea infecției cu HP se află încă în stadiul de ipoteză și rămâne să fie precizat, neexistînd dovezi clare în acest sens.
Ca și alte bacterii Gram-, HP posedă o bună rezistență în mediul extern. Astfel, formele spiralate pot rezista circa 16 ore în apă (chiar mai mult dacă temperatura este scăzută), de unde a și fost izolată în unele cazuri. Din ce în ce mai multe date sunt disponibile despre formele cocoide ale bacteriei. Acestea par a fi forme „de rezistență” pe care HP le ia în condiții neprielnice, și unele cercetări indică faptul că aceste forme pot persista în apă un timp foarte îndelungat.
Apare probabil faptul că transmiterea hidrică reprezintă principalul mod de transmitere a infecției, cu atât mai mult cu cât este demonstrat că formele cocoide păstrează toate proprietățile care îi permit bacteriei să colonizeze mucoasa gastrică și să determine leziuni histologice active. Deși transmiterea hidrică este incriminată mai ales în cazul țărilor în curs de dezvoltare, ea poate juca un rol important, chiar predominant, și în țările dezvoltate (de exemplu, Japonia), unde se corelează mai ales cu consumul apei din fântână.
Prezența HP a fost demonstrată în placa dentară, ceea ce a dus la presupunerea că poate fi transmisă pe cale oral-orală. Această ipoteză este susținută de rolul amplificator pe care în are prezența unui copil mic în familie asupra transmisiei HP, știut fiind că regurgitațiile oferă bacteriei posibilitatea de a atinge și coloniza mucoasa bucală. Studiile pe șoareci și câini au arătat că transmiterea oral-orală între animale care locuiesc în același habitat este nu numai posibilă, ci chiar mai probabilă decât transmiterea fecal-orală.
Apare astfel ca evidentă posibilitatea acestui tip de transmitere, însă aceasta este limitată numai la cazurile în care sunt prezenți copii mici și/sau există condiții improprii de locuit (aglomerație). Este presupusă această limitare deoarece nu s-a evidențiat o corelație a ratei infecției la soții care nu au copii, și nici nu s-a evidențiat un risc crescut pentru cei care lucrează în medicina dentară. Împotriva unei căi de transmitere oral-orală pledează și faptul că nu s-a înregistrat o corelație pozitivă între infecția cu HP și alte infecții cunoscute ca fiind transmise pe această cale.
O altă posibilitate de infecție mult discutată și controversată este transmiterea iatrogenă. Deși această teorie a fost confirmată de unele studii, nu a fost identificată calea propriu-zisă de transmitere, fiind suspectate căile fecal-orală sau gastric-orală (prin intermediul echipamentelor medicale).
HP colonizează mucoasa gastrică a peste 50% din populația globului, cu variații mari ale prevalenței, de la 6-16% în țările dezvoltate, până la 80-90% în țările în curs de dezvoltare. Factorii de risc și modul de transmitere a infecției, precum și rata reinfecției, variază în raport cu gradul dezvoltării socio-economice. Infecția cu HP este dobândită predominant în copilărie, cu un nivel maxim al incidenței la sugarii și copiii cu vârstă mai mică de 3-5 ani.
Rata de achiziție este determinată în principal de factorii care reflectă statusul socioeconomic individual. În acest context, zona geografică devine un important factor de predicție, datorită diferențelor majore existente din acest punct de vedere între diverse teritorii.
Principalii factori dinamizatori-favorizanți pot fi sintetizați după cum urmează:
Vârsta;
Statusul socioeconomic scăzut;
Locuința aglomerate;
Familia cu mulți copii;
Prezența unui sugar în familie;
Domiciliul într-o țară în curs de dezvoltare;
Deficiențe ale igienei personale, casnice, alimentare sau comunitare – îndeosebi sursele necorespunzătoare de apă potabilă;
Expunerea profesională la conținutul gastric al indivizilor infectați (medici gastroenterologi, asistente medicale).
Se subliniază prezența HP în structura microflorei gastrice normale la om, de zeci de mii de ani, cu 7 subdiviziuni geografice, cuprinzând populațiile ancestrale din Africa, Asia Centrală și Asia de Est, situație ce pune în discuție coexistența prelungită a bacteriei HP la om, urmată de adaptarea admirabilă a bacteriei, cu menținerea echilibrului dinamic dintre bacterie și gazda sa umană; în evoluție se realizează ruperea echilibrului dintre gazdă și bacterie cu transformarea acesteia într-un agent patogen, remarcabil implicat în etiologia unor afecțiuni gastrointestinale semnificative, având rol în patogeneză, în prezent, a 98% dintre ulcerele duodenale, a peste 70% dintre ulcerele gastrice și a peste 50% dintre cazurile de dispepsie funcțională și o incidență a cancerului gastric asociat redusă (aprox. 1% dezvoltă adenocarcinom gastric asociat cu HP).
Carcinogeneza gastrică necesită o evoluție îndelungată a infecției cu HP, de peste 30-40 de ani, la care se adaugă interacțiunea complexă a cofactorilor de natură variată (bacteriană, de mediu și ai gazdei). Conform concepției curente, cancerul gastric este rezultatul creșterii ratei mutațiilor, ca urmare a amplificării stress-ului oxidativ și a intervenției factorilor de micro- și macromediu.
Se consideră că gastrita cu HP este cea mai frecventă infecție bacteriană cronică din lume, universal răspândită, cu distribuție geografică diferită. Prevalența sa variază larg nu numai de la o țară la alta, ci și în cadrul grupelor populaționale din aceeași țară, în funcție de nivelul dezvoltării socioeconomice. Prevalența infecției cu HP diferă considerabil în funcție de nivelul de dezvoltare al țărilor.
Capitolul II. Obiective terapeutice
Tratamentul infecției cu HP trebuie să îndeplinească câteva criterii esențiale, printre care: eliminarea completă a bacteriei, cu un nivel de eradicare de peste 85-90%; efecte adverse reduse; complianță crescută; antibiorezistență secundară scăzută; durata scurtă și simplitatea administrării.
Anul 1995 marchează recunoașterea oficială a triplelor terapii, care răspund la majoritatea cerințelor de mai sus. Triplele terapii se bazează pe asocierea unui agent antisecretor, precum inhibitorii pompei de protoni (IPP), care exercită o acțiune antimicrobiană sinergică, cu 2 agenți antimicrobieni aleși dintre: amoxicilină, claritromicină, metronidazol și tetraciclină, cu o durată de administrare preferabilă de 7 zile în Europa și, respectiv 14 zile în SUA.
O metaanaliză recentă demonstrează că rata eradicării HP nu variază în raport cu tipul IPP utilizat, dar este superioară în cazul administrării bicotidiene, față de priza unică. Rezistența primară față de amoxicilină și tetraciclină este extrem de rară, dar pattern-ul rezistenței primare față de claritromicină și metronidazol prezintă mari variații geografice.
Eradicarea infecției HP este definită ca absența HP la 4 săptămâni de la terminarea tratamentului. Grupul European pentru studiul HP recomandă testarea eradicării prin minimum două teste independente. Deoarece inhibitorii pompei de protoni pot inhiba infecția HP, se recomandă ca tratamentul cu acești compuși să fie întrerupt cu minimum 7 zile anterior evaluării eradicării.
Recidiva infecției HP se definește ca re-pozitivarea testelor pentru HP (biopsie, test respirator), după o prealabilă eradicare. Recurența se poate datora recrudescenței sau reinfecției cu HP.
Recrudescența infecției HP se definește ca re-colonizarea mucoasei gastrice cu tulpina HP anterior eradicată, ce a fost numai inhibată în cursul terapiei.
Reinfecția HP reprezintă re-colonizarea mucoasei gastrice cu o tulpină decât cea anterioară eradicată.
Grupul European pentru Studiul HP (EHPSG) întrunit la Maastricht în septembrie 2000 a stabilit recomandări consensuale privind indicațiile de tratament și regimurile terapeutice în infecția HP. Recomandările consensuale europene constituie un limbaj comun cu privire la când? și cum? Tratăm infecția cu HP.
Indicațiile de tratament au fost stratificate ca "recomandate" și "avizate".
Eradicarea HP este recomandată la:
Toți pacienții cu ulcer gastric sau duodenal, inclusiv la pacienții cu ulcer complicat;
Pacienții cu limfom MALT;
Pacienții cu gastrită atrofică;
După rezecția cancerului gastric;
Pacienții cu rude de gradul I cu cancer gastric;
La dorința pacientului.
Terapia de eradicare este avizată dar nu obligatorie la:
Pacienții cu dispepsie funcțională;
Pacienții cu boală de reflux gastro-esofagian;
Pacienții care necesită terapie îndelungată cu anti-inflamatoare non-steroidiene.
Terapia anti-HP este scumpă, complexă, asociată cu efecte secundare și cu eficiență limitată în ariile geografice în care rata reinfecției este mare (în țările slab dezvoltate rata reinfecției este de 20-30%). Soluția optimă a combaterii infecției cu HP și afecțiunilor HP-asociate constă în prevenirea infecției HP prin vaccinare specifică.
Rezultă din cele prezentate că tratamentul antiinfecțios este indicat în orice etapă evolutivă a gastritei cronice deoarece împiedică extinderea leziunilor inflamatorii sau apariția altor afecțiuni digestive favorizate de gastrita cronică cum sunt:
Ulcerul duodenal care se asociază cu gastrita cronică în >90% din cazuri. Gastrita cronică antrală reprezintă sursa de poluare bacteriană a bulbului și duodenului postbulbar unde HP se grefează în ariile de metaplazie gastrică fiind implicat în ulcerogeneză (tulpinile cu genă cag A). Ulceroșii cu gastrită antrală Helicobacter pylori-pozitivă au evoluție prelungită (simptomele persistă mult timp, cicatrizarea leziunii este întârziată), răspund deseori nesatisfăcător la tratament și dezvoltă mai frecvent complicații. Pacienții la care infecția cu Helicobacter pylori persistă după cicatrizarea craterului au de asemenea o rată mare de recurență a ulcerului.
Bulbita și duodenita nespecifică pot fi produse de infectarea ariilor de metaplazie gastrică cu Helicobacter pylori provenit din rezervorul antral. Aceaste entități constituie leziuni premergătoare ulcerului duodenal.
Ulcerul gastric este asociat cu gastrită antrală sau/și corporeală în >70% din cazuri. Ulcerul gastric Helicobacter pylori-pozitiv poate fi gigant (caracteristic) și are aceleași trăsături clinico-evolutive ca și ulcerul duodenal Helicobacter pylori-pozitiv.
Adenocarcinomul gastric pare a fi etapa finală a infectării stomacului cu HP. Pe de altă parte, inflamația cronică întreținută de HP favorizează, consecutiv leziunilor epiteliale, proliferarea celulelor stem la nivelul cărora apar mutații induse de radicalii liberi (apăruți în cursul reacțiilor inflamatorii) sau/și de nitrozamine, a căror concentrație este crescută în sucul gastric fie datorită scăderii nivelului vitaminei C (factor antioncogen local și general), fie datorită hipoclorhidriei induse, de asemenea, de Helicobacter pylori.
MALT-limfomul gastric apare în zonele mucoasei gastrice unde se constituie infiltrat inflamator limfocitar, leziune favorizată de persistența gastritei și stimulării antigenice survenite în urma populării stomacului cu Helicobacter pylori. Există autori care susțin că eradicarea infecției are efect favorabil atât asupra gastritei cât și în cazul acestei forme histologice de limfom gastric.
Carcinoidul gastric poate fi consecința aclorhidriei persistente care se înregistrează în atrofia corpului gastric (zonele acido-secretorii) ceea ce determină hipersecreția gastrinică și hiperplazia celulelor enterocromafine cu dezvoltarea carcinoidului. Foarte probabil că HP influențează în afara secreției de gastrină și sinteza, respectiv eliberarea locală a altor hormoni digestivi (de exemplu somatostatina la nivelul celulelor D antrale).
Adenocarcinomul colonic. Mai multe studii iau în ultimii ani în considerație rolul HP în procesul de oncogeneză colo-rectală.
Evoluția gastritei Helicobacter pylori-pozitivă depinde de vârsta la care se produce contaminarea stomacului:
La copii (în jurul vârstei de 5 ani) infecția persistentă cu HP afectează fie antrul fie tot stomacul (de cele mai multe ori), evoluând spre gastrită atrofică asociată sau nu cu scăderea secreției gastrice și tulburări nutriționale. În final acești pacienți evoluează spre ulcer duodenal sau gastric și relativ frecvent spre cancer gastric de tip intestinal (cei cu pangastrită atrofică severă și reducerea secreției acide).
La tineri (în jurul vârstei de 20 ani) infecția evoluează de regulă spre gastrită antrală atrofică și apoi spre ulcer peptic (secreție acidă variabilă) și mai rar spre pangastrită severă (asociată cu anaciditate) și ulterior spre cancer gastric de tip intestinal.
La vârstnici (în jurul vârstei de 50 ani) contaminarea stomacului afectează mai ales antrul gastric (posibil, dar nu obligatoriu, până la atrofie), este însoțită de secreție acidă normală ori crescută și evoluează în final spre ulcer gastric și duodenal.
În afară de vârsta și durata colonizării stomacului, evoluția gastritei de tip B este influențată și de acțiunea conjugată a unor factori de mediu (specifici fiecărei afecțiuni în parte) al căror rol este doar parțial precizat în prezent.
Capitolul III. Farmacoterapia
III.1. Clasificarea medicamentelor
Antibiotice
Amoxicilina – în montoterapie, are eficiență anti-HP limitată, antibioticul fiind relativ inactiv în mediul acid; de aceea, medicamentele anti-secretorii cresc eficiența regimurilor conținând Amoxicilină. Rezistența la Amoxicilină este rar întâlnită. Cele mai frecvente reacții adverse sunt: diaree, reash cutanat, candidiază.
Tetraciclina – este activă chiar în condițiile de pH acid, iar rezistența la ea nu a fost raportată. Este eficientă în cadrul triplei terapii cu preparate de bismut și Metronidazol.
Metronidazolul
În mod normal HP este foarte sensibil la Metronidazol. O problemă majoră a utilizării Metronidazolului ca agent anti-HP este reprezentată de rata mare a rezistenței primare și efectele adverse reprezentate de gust metalic, greață, inapetență.
Claritromicina – este un macrolid cu spectru antibacterian similar Eritromicinei, stabil în mediul acid, bine absorbit și foarte activ anti-HP. Monoterapia cu Claritromicină 2g/zi determină o rată de eradicare HP de apoximativ 50%. Utilizarea în monoterapie facilitează dezvoltarea rezistenței bacteriene. Rezistența primară la Claritromicină este întâlnită mai rar decât în cazul Metronidazolului.
Alte medicamente utilizate în tratamentul infecției cu HP
Preparate de bismut – sunt agenți microbieni cu acțiune locală directă pe peretele bacterian. Sunt disponibile sub formă de subsalicilat sau subcitrat coloidal de bismut. Efectele adverse sunt minime, dar înnegrirea scaunului se impune semnalată.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP) – Omeprazolul este reprezentantul inițial al acestei clase terapeutice. Această clasă de medicamente acționează direct asupra HP, inhibând dezvoltarea microorganismului. Mecanismul de acțiune anti-HP este incomplet elucidat. Acțiunea anti-ureazică reprezintă numai o componentă a acestui mecanism, deoarece IPP acționează și asupra tulpinilor ureazo-negative. Deși eficient în monoterapie, Omeprazolul și-a dovedit în mod special utilitatea în regimurile combinate cu antibiotice anti-HP. Una dintre acțiunile majore ale IPP este reprezentată de creșterea pH-ului intragastric ce potențează răspunsul imun local și activitatea antibioticelor.
Blocanții H2-receptorilor – clasă de medicamente larg utilizate în tratamentul ulcerului, blocanții H2 receptorilor nu au efect direct anti-HP. Au fost utilizate în unele studii, în combinație cu antibioticele, ca înlocuitori ai IPP.
Ranitidina bismut citrat (RBC) – reprezintă un nou preparat terapeutic care combină proprietățile antisecretorii ale Ranitidinei cu proprietățile antimicrobiene ale compușilor de bismut. În monoterapie, RCB nu conduce la eradicarea infecției HP, dar are efect antimicrobian potent în combinație cu Claritromicina.
III.2. Tratamentul medicamentos – reguli și principii
Congresul de la Maastricht (2007) recomandă la adult tripla terapie bazată pe IPP (40-60 mg/zi), amoxicilină 2 g/zi și claritromicină 1 g/zi, urmate de trei săptămâni de administrare de preparate antisecretorii. În același for, UBT-ul și determinarea antigenului fecal sunt considerate metode de primă intenție pentru diagnostic la pacienții adulți cu simptome „de alarmă”.
Teoriile privind accentuarea simptomelor bolii de reflux după eradicarea HP au fost abandonate. Se apreciază ca eradicarea infecției înaintea începerii unui tratament cu AINS reduce incidența ulcerului peptic, dar nu asigură vindecarea leziunilor la pacienții ce primesc tratament antisecretor, dar continuă consumul de AINS. Așa cum am arătat anterior, terapia de primă linie rămâne IPP-claritromicină- amoxicilină/ metronidazol; ca alternativă/ opțiune secundară sunt recomandate schemele cvadruple bazate pe săruri de bismut sau asocierea IPP-amoxicilină/te traciclină-metronidazol.
La copil, recomandările CHSG (Canadian Helicobacter Study Group) vizează atât metodele de diagnostic, cât și cele de tratament în pediatrie. Astfel, endoscopia cu prelevarea de multiple biopsii rămâne metoda optimă, serologia, testul salivar, testul respirator cu uree marcată neavând totuși sensibilitate și specificitate satisfăcătoare pentru diagnosticul inițial al infecției.
Acest din urmă test pare a fi totuși de preferat unei eventuale a doua endoscopii în controlul eradicării bacteriei; cultivarea HP, fără a fi o metodă de rutină, este utilă pentru cazurile de eșec terapeutic sau pentru depistarea rezistenței la antibiotice. În același timp, screening-ul de rutină la copiii asimptomatici nu este indicat, dar membrii familiilor copiilor infectați pot fi testați și tratați. În ceea ce privește tratamentul se recomandă regimuri terapeutice bazate pe IPP și două antibiotice, claritromicina și amoxicilina sau claritromicina și metronidazolul, cu durata de 7 sau 14 zile).
Oderda a sintetizat câțiva factori considerați a fi de risc crescut pentru dezvoltarea ulterioară a complicațiilor și care impun eradicarea infecției. Aceștia ar fi : dieta bogată în săruri și nitriți și săracă în vegetale proaspete, tulpinile CagA pozitive, dobândirea infecției la vârstă mică, hipersecreția acidă gastrică, precum și istoricul familial de ulcer duodenal sau cancer gastric.
Dubla terapie, puțin utilizată astăzi, folosește un antibiotic și un inhibitor al pompei de protoni. Rata de eradicare prin acestă metodă este de 75%, avantajele fiind simplitatea pentru pacient.
Tripla terapie este bazată pe un antiacid și două antibiotice în variate combinații:
Amoxicilina – antibiotic bine tolerat fără dezvoltare de rezistență;
Metronidazol – antibiotic eficient dar în asociere cu alte antibiotice, acționează la pH acid;
Claritromicina – se concentrează eficient în mucoasa gastrică, fiind considerat cel mai bun antibiotic posibil, cost ridicat și dezvoltă rezistență.
Durata optimă a triplei terapii este 7-10 zile.
În prezent, în tratamentul de primă linie a eradicării HP sunt recomandate următoarele scheme de tratament care au la bază un antisecretor și două antibiotice:
Inhibitor de pompă de protoni 20 mg sau ranitidina bismutcitrat – antihistaminic 400 mg + claritromicina 500 mg + amoxicilina 1g, fiecare de două ori pe zi timp de 7 zile;
Inhibitor de pompă de protoni 20 mg sau ranitidina bismutcitrat 400 mg + claritromicina 500 mg + metronidazol 400 mg, fiecare de două ori pe zi timp de 7 zile;
Inhibitor de pompă de protoni 20 mg + amoxicilină 1g + metronidazol 400 mg, fiecare de două ori pe zi timp de 7 zile;
Subcitrat coloidal de bismut 120 mg x 4ori pe zi + metronidazol 400 mg x 2 ori pe zi + tetraciclina 500 mg x 4 ori pe zi, timp de 14 zile.
Inhibitorii de pompă de protoni sunt: omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, pantoprazole.
În cazurile cu rezistență la prima linie de tratament se trece la linia a doua care asociază:
Omeprazol (20mg x 2/zi) + amoxicilina (1000 mg x 2/zi) + claritromicina (500 mg x 2/zi), 7 zile;
Omeprazol (20 mg x 2/zi) + subcitrat coloidal de bismut (120 mg x 4/zi) + metronidazol (400 mg x 2/zi) + tetraciclina (500 mg x 4/zi), timp de 7 zile.
Cvadrupla asociere are dezavantajul complianței scăzute a pacientului și efecte adverse frecvente datorate preparatelor cu bismut: neurotoxicitate, diaree, grețuri, înnegrirea dinților, limbii, scaunului.
Dacă schemele de primă și a doua linie nu sunt eficiente se propune schema de linie a treia după o antibiogramă. Alte antibiotice care pot fi folosite sunt: furalozidonul, rifanbutina.
Alte terapii utilizate includ somatostatina, vacinurile și ingineria genetică.
Bolnavii cu ulcer duodenal complicat, ulcer gastric, tratament continuu cu AINS beneficiază după terminarea tratamentului de eradicare HP de tratament antisecretor încă 21 de zile. Infecția se consideră eradicată atunci când la o lună după oprirea tratamentului HP nu este detectat prin metodele cele mai sensibile de depistare.
Eșecul terapiei apare în 20% din cazuri prin necomplianță, rezistența bacteriană sau reinfecție. Reinfecția apare în 1-4% din cazuri.
Diferite echipe de experți au propus multiple scheme terapeutice de eradicare a infecției pediatrice simptomatice cu HP. Acestea se bazează pe mono-bi-tri și chiar cvadruple terapii, dintre care, cele mai eficiente și mai frecvent administrate sunt triplele terapii. Grupul European pentru studiul HP reunit la Maastricht în anul 2000, recomandă un tratament inițial de primă linie, cu o triplă terapie de durată scurtă (7 zile), bazată pe asocierea unui IPP cu doi dintre următorii agenți antimicrobieni: amoxicilină, claritromicină și metronidazol, administrat preferabil bicotidian.
Cele mai verificate și utilizate scheme în pediatrie sunt:
a) Scheme triple bazate pe IPP:
IPP – claritromicină – metronidazol (IPP-CN);
IPP – claritromicină – amoxicilină (IPP-CA);
IPP – amoxicilină – metronidazol (IPP-AN), această din urmă fiind rezervată cazurilor ce primiseră anterior un tratament cu macrolide.
b) Scheme triple bazate pe săruri de bismut:
Cel mai studiat preparat a fost subcitratul de bismut, care nu se folosește însă în SUA, dar terapiile triple ce utilizează subsalicilatul par a avea o eficacitate similară.
Ca scheme folosite sunt de menționat:
Bismut – metronidazol – tetraciclină (Bi-NT), tetraciclina fi ind însă contraindicată la copiii sub 12 ani
Bismut – metronidazol – amoxicilină (Bi-AN)
Bismut – claritromicină – metronidazol (Bi-CN).
c) Scheme cuadruple:
• IPP-C-AN
• IPP-AN-furazolidon
• antiH2-AN-furazolidon
Antibiorezistența primară a H. pylori față de claritromicină și metronidazol a condus la diminuarea treptată a ratei de eradicare a celor trei variante de triplă terapie de primă linie.
Absența eradicării bacteriei impune administrarea terapiei de linia a doua, preferabil cu durată de 14 zile, reprezentată tot de o triplă terapie (IPP plus doi agenți antimicrobieni), caracterizată prin substituția claritromicinei sau a metronidazolului, administrate anterior. Datorită antibiorezistenței secundare față de claritromicină sau metronidazol, indusă probabil de tripla terapie de primă linie, este preferabil ca aceasta să nu asocieze cele două substanțe (IPP + claritromicină + metronidazol), pentru evitarea dublei rezistențe.
Principalii factori de risc incriminați în absența eradicării HP sunt reprezentați de complianța pacienților, antibiorezistența primară/secundară, administrarea prealabilă a unui tratament cu IPP sau utilizarea acestuia în doze prea mici, secreția salivară redusă a IPP, amoxicilinei și metronidazolului, sușele bacteriene citotoxice de HP. Prezența genei Cag A (sușe citotoxice, ulcerogene de HP) constituie un factor predictiv al eradicării HP.
În practica curentă, evaluarea sensibilității HP față de antibiotice este recomandată în condițiile absenței eradicării acestuia, după a doua linie terapeutică. Autorii americani recomandă cvadrupla terapie alcătuită dintr-un IPP asociat cu săruri de bismut (subsalicilat sau subcitrat) și două antibiotice, drept terapie de a doua alegere, sau chiar de primă linie, cu o rată a eradicării de peste 85%, după o administrare de 14 zile.
Recent au fost propuse scheme terapeutice „de salvare“, drept alternative la cea de-a doua linie de eradicare bazată pe un IPP. Terapiile alternative de salvare asociază Rifabutin cu amoxicilină și un IPP timp de 10zile, cu un nivel al eradicării HP de peste 80%, sau cu o eficiență mai bună, levofloxacin cu rifabutin sau amoxicilină și un IPP.
În prezent, fluorochinolonele sunt considerate ca fiind o alternativă terapeutică eficientă, în cazul pacienților cu tulpini claritromicino – rezistente de HP.
Antibiorezistența crescută a HP față de claritromicină și metronidazol, a condus la validarea recentă a unei noi scheme terapeutice, cu caracter secvențial și durată de 10 zile, definită printr-o rată de eradicare crescută de peste 90%. Terapia secvențială propusă în anul 2000 de Zullo și colaboratorii, constă în administrarea inițială, duală, a unui IPP cu amoxicilină, timp de alte 5 zile, urmată de o triplă terapie cu un IPP plus claritromicină și metronidazol, timp de 5 zile. Nivelul crescut al eradicării o recomandă drept o bună alternativă terapeutică a triplei terapii convenționale, atât la adult, cât și la copii.
Studii recente propun terapii alternative care suprimă temporar activitatea bacteriei, dintre care cele mai eficiente par a fi sucul de merișor și broccoli. Probioticele (agenți microbieni vii cu efecte benefice asupra tractului gastrointestinal) modulează colonizarea cu HP la copii, prin reducerea încărcăturii gastrice bacteriene. Consumul regulat de Lactobacillus-acidophilus-johnsonii- brevis și a Bifidobacterium lactis poate suprima, fără a eradica, infecția cu HP.
Eradicarea infecției cu HP ar trebui să conducă la eliminarea virtuală a cancerului gastric, considerat cea de-a doua malignitate la nivel mondial. Studiile de bacteriologie moleculară oferă relații valoroase privind patogeneza afecțiunilor asociate infecției cu HP, dar se impun studii suplimentare pentru stabilirea rolului răspunsului imunofiziologic al gazdei, ca factor predictiv al bolii. Vaccinarea profilactică și terapeutică aplicată cu succes pe modelele animale, s-a dovedit dificilă la om, parțial datorită cunoașterii insuficiente a imunologiei gastrice umane.
III.3. Elemente de farmacovigilență
Amoxicilina este o penicilină cu spectru lărgit.
Elementele de faracovigilență ale amoxicilinei cuprind:
Reacții alergice
Penicilinele au potențial alergizant foarte mare, frecvența reacțiilor alergice fiind de 1-10% din bolnavii tratați cu peniciline.
Manifestările alergice cele mai frecvente sunt urticarie și eritem cutanat (aproximativ 60% din totalul reacțiilor alergice). Reacții alergice mai rare, sunt: erupții purpurice, buloase, sindrom Stevens- Johnson, boala serului, nefrită interstițială; cea mai gravă reacție alergică este șocul anafilactic și are frecvența de 0,02%-10% din cazuri (evoluția este letală).
Riscul de apariție a reacțiilor alergice este crescut în următoarele condiții:
Administrarea antibioticului la persoane cu antecedente alergice;
Aplicarea locală pe tegumente sau mucoase crește riscul alergiilor;
Administrarea parenterală (mai ales intravenoasă) prezintă cel mai mare risc de declanșare a reacțiilor adverse;
Terenul alergic și astmul bronșic sunt factori favorizanți.
Capacitatea antigenică a penicilinelor este datorată atât moleculelor de antibiotic, dar mai ales a unor metaboliți care funcționează ca haptene (antigene incomplete) și se leagă covalent de proteine, formând antigene complete.
Acești metaboliți sunt:
Peniciloilamida (prin desfacerea inelului beta-lactamic se formează radicalul penicil-oil), considerat „determinant antigenic major” – este implicată cel mai frecvent în sensibilizare;
Acid penicilanic, acid peniciloic, considerați „determinanți minori", care determină mai rar sensibilizare.
Ambele tipuri de metaboliți determină reacții alergice grave de tipul șocului anafilactic.
Efecte adverse toxice posibile:
Convulsii la doze mari;
Hepatită;
Nefrită;
Hemoragii ;
Granulocitopenie.
Convulsiile sunt favorizate de leziuni SNC și de hiponatremie.
Efect iritant local:
La administrare i.v. poate apare flebita locală;
La administrare i.m. apar dureri la locul injecției.
Favorizarea suprainfecțiilor, după administrarea orală a penicilinelor cu spectru larg, ca urmare a modificării florei intestinale în cazul administrării orale. Se pot dezvolta microorganisme rezistente: stafilococi, Candida, Pseudomonas care pot produce enterită.
Reacțiile adverse ale metronidazolului includ un grad de amorțeală și tremurături la nivelul mâinilor și picioarelor și, uneori, durere și slăbiciune musculară. Aproximativ 1 din 3 persoane care iau antibioticul prezintă efecte adverse. Retrocedarea acestor simptome este lentă și s-ar putea ca ele să nu dispară niciodată. Alte efecte adverse mai puțin grave pot fi greață, durerile de cap, infecțiile micotice și pierderea apetitului. Pe deasupra, medicamentul are gust metalic. Acest gust poate fi mascat prin guma de mestecat sau bomboane.
În general, claritromicina este bine tolerată. În timpul tratamentului cu claritromicină pot să apară:
Greață, dispepsie, diaree, vărsături, dureri abdominale, stomatită, glosită, candidoză bucală, decolorarea limbii;
Parestezii;
Dureri de cap;
Dureri articulare, dureri musculare;
Reacții alergice, de la urticarie, erupții tegumentare ușoare și edem angioneurotic, până la anafilaxie și, rareori, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică;
Alterarea mirosului, obișnuit în asociere cu alterarea gustului;
Modificarea culorii dinților, obișnuit reversibilă după tratament stomatologic de curățire;
Reacții adverse trecătoare nervos centrale, cum sunt amețeli, vertij, anxietate, insomnie, coșmaruri, tinitus, confuzie dezorientare, halucinații, psihoză și depersonalizare;
Pierderea auzului, obișnuit, reversibilă după întreruperea tratamentului;
Rareori, colită pseudomembranoasă, care poate varia de la ușoară până la amenințătoare de viață;
Episoade hipoglicemice, unele la pacienții care utilizează concomitent antidiabetice orale sau insulină;
Cazuri izolate de scădere a numărului leucocitelor și trombocitelor;
Disfuncție hepatică (de obicei reversibilă), inclusiv alterarea testelor funcționale hepatice, hepatită și colestază cu sau fără icter, disfuncție severă și, foarte rar, insuficiență hepatică letală;
Rareori, creșterea creatininei serice, nefrită interstițială și insuficiență renală, pancreatită, convulsii, prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară și torsada vârfurilor.
Ca și în cazul altor macrolide, folosirea claritromicinei la pacienții tratați concomitent cu medicamente metabolizate de citocromul P450 (de exemplu warfarină, alcaloizi de secară cornută, triazolam, midazolam, disopiramidă, lovastatină, rifabutină, fenitoină, ciclosporină și tacrolimus) se poate asocia cu creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. S-a raportat apariția rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt lovastatina și simvastatina.
Claritromicina administrată pacienților tratați cu teofilină a fost asociată cu creșterea concentrațiilor plasmatice ale teofilinei și cu apariția intoxicației cu teofilină. Administrarea claritromicinei pacienților tratați cu warfarină poate duce la potențarea efectului warfarinei. La acești pacienți trebuie monitorizat timpul de protrombină.
Administrarea claritromicinei concomitent cu digoxina poate duce la potențarea efectului digoxinei. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale digoxinei. Prin reducerea vitezei de excreție, claritromicina poate potența efectul carbamazepinei.
Ca efecte adverse, Tetraciclina produce frecvent tulburări digestive (anorexie, grețuri, vărsături) prin acțiune iritativă directă asupra tubului digestiv și prin dismicrobisme. Tetraciclina modifică flora intestinală, crescând numărul microorganismelor rezistente (levuri, stafilococi, proteus, piocianic), putând produce suprainfecții uneori foarte grave. Aceste dismicrobisme apar și în cazul administrării injectabile, datorită eliminării biliare sub forma activă.
Tulburările hepatice apar mai ales în caz de supradozare, administrare i.v., insuficiență renală sau afecțiuni hepatice preexistente.
Accidentele alergice sunt rare și în general lipsite de gravitate; sunt favorizate de aplicarea locală și terenul alergic. Tetraciclinele produc efecte adverse caracteristice în perioada de dezvoltare. Administrarea lor la gravide și la copii până la 7 ani este contraindicată deoarece produce colorarea în galben a dinților, ireversibilă, însoțită de hipoplazii dentare cu tendința la carii. În doze mari pot întârzia creșterea, mai ales la prematuri și sugari.
Asocierea tetraciclinei cu penicilinele este contraindicată, din cauza antagonizării acțiunii bactericide a penicilinei prin împiedicarea înmulțirii germenilor.
Inhibitorii pompei de protoni au puține efecte secundare clinic importante. De menționat sunt toxicități ușoare la nivel gastroduodenal sau nervos central, un posibil risc crescut de infecție cu Clostridium difficile și apariția așa numitei “dependențe de IPP”, care apare după administrare îndelungată și care este determinată de modificări complexe hormonale intestinale și de creșterea (reactivă) importantă a suprafeței parietale gastrice.
Administrarea concomitentă de omeprazol crește concentrația serică de tacrolimus (medicament folosit în prevenirea respingerii organului transplantat) Se recomandă urmărirea atentă a concentrațiilor de tacrolimus, precum și a funcției renale (clearance-ul creatininei) și reducerea dozei dacă este necesar.
IPP au efecte adverse rare; sub 1% din totalul pacienților prezintă: erupții cutanate, grețuri, vărsături, diaree. Inhibiția puternică a acidității gastrice creează un pH alcalin în lumenul gastric care stimulează secreția de gastrină, la om observându-se o hiperplazie a celulelor enterocromafine în mucoasa gastrică, dar niciodată tumori. Nivelul gastrinemiei revine la normal după 4 săptămâni de la oprirea tratamentului.
IPP sunt contraindicați în caz de hipersensibilitate. În cazul suspectării bolii ulceroase, trebuie efectuate investigații obiective radiologice sau endoscopice pentru a se evita tratamentul inadecvat.
Când ulcerul gastric este diagnosticat sau suspectat sau în prezența oricăruia dintre următoarele simptome de alarmă: pierdere în greutate importantă involuntară, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă, trebuie exclusă eventuala cauză malignă deoarece tratamentul poate ameliora simptomele și poate întârzia diagnosticul.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir (un medicament utilizat în infecția cu HIV) și inhibitori ai pompei de protoni (ca de exemplu omeprazol). Omeprazolul, ca toate medicamentele care scad aciditatea, poate reduce absorbția vitaminei B12 (ciancobalamina). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții cu depozite reduse de vitamina B12 sau cu factori de risc pentru absorbție redusă a vitaminei B12 în timpul tratamentului pe termen lung. Absorbția posaconazolului (medicament folosit în infecții cu ciuperci), erlotinibului (medicament folosit în cancer), ketoconazolului (medicament folosit în infecții cu ciuperci) și a itraconazolului (medicament folosit în infecții cu ciuperci) se reduce semnificativ și, prin urmare, eficacitatea clinică poate fi afectată. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu posaconazol și erlotinib.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creșterea lentă a riscului pentru infecții gastro-intestinale cum sunt cele cu Salmonella și Campylobacter.
Date recente sugerează că atât numărul, cât și severitatea bolilor diareice nozocomiale cu Clostridium difficile sunt în creștere. Ipoteza că reducerea acidității gastrice poate fi relevantă în contaminarea cu Clostridium difficile este plauzibilă din punct de vedere biologic, deoarece chiar dacă sporii sunt relativ rezistenți la acizi, formele vegetative sunt extrem de sensibile. Deoarece modul major de transmitere a Clostridium difficile este considerat a fi prin intermediul sporilor, care sunt reziistenți la mediul acid, plauzibilitatea biologică de a avea un risc crescut de infecție cu C. difficile datorită tratamentului acid supresiv este pusă sub semnul întrebării. A fost demonstrat pe hamster că 75% din sporii ingerați s-au transformat în stare vegetativă la 1 oră de la ingestie, moment în care, erau localizate la nivelul intestinului subțire. Este posibil ca, la om, în cazul în care conversia Clostridium dificile la etapa vegetativă să aibă loc în timp ce sporii sunt în stomac, iar supraviețuirea lor să fie facilitată de pH-ul crescut.
Într-un studiu recent caz-control pe un număr mare de indivizi, raportul șanselor (odds ratio) ca diareea datorată infecției cu D. difficile și utilizarea IPP a fost de 2,9.O analiză recentă sistematică a concluzionat că riscul de infecție cu C. difficile este mai mare în timpul tratamentului cu IPP decât în timpul tratamentului cu antagoniști H2.
Este necesară prudență la administrarea concomitentă a omeprazolului cu saquinavir/ritonavir (medicament folosit în infecția cu HIV).
Trebuie evitate asocierea cu următoarelor substanțe: ketoconazol, itraconazol. Dezintegrarea comprimatelor de ketoconazol poate fi afectată în mod nefavorabil dacă pH-ul sucului gastric crește ca urmare a tratamentului medicamentos (antiacide, medicamente inhibitoare ale secreției, sucralfat). Aceasta determină obținerea unor concentrații plasmatice ineficace ale ketoconazolului. În timpul administrării concomitente a omeprazolului și ketoconazolului, valorile concentrației plasmatice și a ASC ale intraconazolului sunt reduse cu aproximativ 65%, probabil ca urmare a absorbției reduse, care este dependentă de pH.
Omeprazolul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450, ceea ce înseamnă că pot să apară, eventual, interacțiuni cu ale medicamente care sunt metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic. Cu toate acestea, în studiile clinice controlate de interacțiune nu au fost observate interacțiuni cu teofilina, cafeina, chinidina, lidocaina, propranololul, metoprololul, alcoolul etilic sau amoxicilina.
Capitolul IV. Clase de compuși chimici utilizați în terapie
Antibiotice (Amoxicilina, Claritromicina, Tetraciclina)
Antibioticele care au fost selectate și s-au impus sunt în special amoxicilina și claritromicina. Ele nu pot fi administrate ca monoterapie deoarece rata de eradicare a HP este practic nulă.
Figura nr 1. Structura radicalului R (Amoxicilina)
Amoxicilina nu selectează tulpini rezistente de HP, dar poate selecta Clostridium difficilae. Se folosesc tablete de 500 mg în doză totală zilnică de 2000 mg, câte două tablete după micul dejun și după cină.
Figura nr 2. Structura Claritromicină
Claritromicina este un macrolid care se folosește relativ recent în România pentru tratamentul infecției cu HP. Rezistența la claritromicină a tulpinilor de HP de la pacienții diagnosticați în ultimii ani este de 12,5%. Se administrează în doză de 1000 mg, în două prize zilnice.
Tetraciclina se administrează în doză de 2000 mg, în două sau patru prize zilnice. Absorbția digestivă este bună dar poate fi mult redusă prin formarea unor compuși neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, fier sau aluminiu din preparatele antiacide, medicamentele cu fier sau alimentele lactate.
Cantitatea de antibiotic rămasă în intestin este activă din punct de vedere al efectului antibacterian și se elimină prin fecale modificând flora bacteriană locală. Tetraciclina difuzează bine în țesuturi, cu excepția SNC, globului ocular, LCR. Se concentrează în ficat, se elimină prin bilă și reintră parțial în circuitul entero-hepatic. Străbate bariera placentară și trece în laptele matern, se depozitează în oase și dinți prin complexele pe care le formează cu calciul.
Se elimină renal; în insuficiența renală se acumulează, crește concentrația plasmatică, și ca urmare pot apărea efecte toxice, mai ales hepatice.
Chimioterapicele utilizate pentru eradicarea HP sunt metronidazolul, tinidazolul și furazolidonul.
Metronidazolul se folosește în doză de 750-1250 mg/zi și asemănător claritromicinei induce rapid apariția de tulpini rezistente. În România, metronidazolul este utilizat foarte frecvent în tratamentul infecțiilor cu Giardia lamblia și Tricomonas; această folosire excesivă induce apariția frecventă a tulpinilor rezistente de HP, care pe un studiu nepublicat al Centrului de Gastroenterologie de la Spitalul Fundeni este de 52%. Astfel, se recomandă că înainte de inițierea tratamentului anti-HP, pacientul să fie întrebat dacă a mai utilizat metronidazol.
Tinidazolul este un derivat nitroimidazolic asemănător cu metronidazolul. Se administrează în doză de 2000 mg, în două prize câte două tablete de 500 mg. Produce mai puține reacții adverse decât metronidazolul.
Figura nr 3. Structură furazolidon
Furazolidonul poate fi folosit în doză de 400 mg, în două prize zilnice a câte două tablete de 100 mg.
Compușii de bismut folosiți în tratamentul de eradicare a infecției cu HP sunt subcitratul de bismut coloidal (De-Nol) și subsalicilatul coloidal bismut (Peptobismol).
Subcitratul de bismut are o eficiență mică dacă este folosit ca monoterapie. Se găsește în capsule de 120 mg și se administrează patru tablete pe zi, de regulă în două prize. Pacienții trebuie avertizați că preparatul produce fecale negre.
Dintre inhibitorii de pompă de protoni, s-a dovedit că omeprazolul are și o acțiune anti-HP, dar nu duce la eradicarea acestuia dacă este utilizat în monoterapie.
Există și un preparat în care se asociază raniditina ca antisecretor și subcitratul de bismut ca medicament anti-HP, produsul fiind denumit Pilorid.
Pompa de acid gastric este o ATP-ază prezentă în celulele parietale. La activare, pompa este translocată în membrana canaliculară, unde pompează ioni de hidrogen, în schimbul ionilor de potasiu. Secreția gastrică acidă a celulei parietale este stimulată de alimente, controlată prin căi neuroendocrine ce includ activitatea gastrinei, histaminei, PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide), și acetilcolina. Prin urmare, sunt mai multe moduri în care secreția de acid gastric poate fi modificată. Vizarea receptorilor muscarinici prin care acetilcolina stimulează secreția de acid gastric este o posibilă abordare, dar antagoniști muscarinici (de ex. atropina) nu sunt specifici tractului gastro-intestinal și au efecte adverse, cum ar fi uscăciunea gurii și vedere încețoșată. Antagoniștii competitivi, cum ar fi cimetidina și ranitidina pot fi folosiți pentru a bloca legarea histaminei de receptorii H2, dar celula parietală tot poate răspunde altor semnale activatoare (ex. Acetilcolina). Deși antagoniștii histaminei au efecte rezonabile noaptea, toți pacientii dezvoltă rapid toleranță, probabil datorită stimulării reflexe pa alte căi.
Având în vedere redundanța inerentă în controlul secreției gastrice acide, țintirea efectorului final din căile secretiei – H+/K+-ATP-aza gastrică – este cea mai eficientă apropiere farmacologică. Antagoniști pompei acide potasiu-competitivi, care inhibă H+/K+- ATP-aza gastrică prin intermediul legăturilor competitive cu K+ sunt o clasă promițătoare, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrată încă prin studiile clinice. În prezent, inhibitorii pompei de protoni rămân terapia cea mai eficientă disponibilă.
Capitolul V. Metodologia studiului și lotul studiat
V.I. Motivarea alegerii temei
Infecția cu HP reprezintă cea mai frecventă infecție bacteriană din lume, afectând peste 50% din populația Globului, cu precădere în țările în curs de dezvoltare.
Numeroasele studii efectuate demonstrează că HP este considerat la ora actuală cel mai important factor de risc pentru patologia gastroduodenală. În condițiile în care, în practica clinică, aceasta este bine reprezentată atât la copii cât și la adulți, iar cancerul gastric reprezintă a doua cauză de mortalitate prin neoplazie în lume, investigarea și tratamentul infecției cu H. pylori se impun ca intervenții de primă linie pentru prevenirea și combaterea acestor patologii grave.
Cum numeroasele studii din acest domeniu au relevat un posibil rol al H. pylori în patogenia hepatopatiilor cronice și a unor tulburări extradigestive, subiectul este departe de a fi epuizat și necesită în continuare o deosebită atenție.
În timp ce în literatura internațională de specialitate abundă studiile având ca subiect infecția cu HP, țara noastră se remarcă prin sărăcia acestora, la sfârșitul anului 2004 nefiind publicate un minim de date oficiale privind „fenomenul” HP în România. Mai mult decât atât, puținele studii publicate relevă o prevalență mare în populația generală și o pondere importantă în cadrul patologiei gastroduodenale.
Lucrarea de față își propune să prezinte tratamentul cel mai eficient și să stabilească rolulul infecției cu HP în patologia diagnosticată și tratată în clinicile din România.
V.2. Prezentarea cazurilor
Studiul s-a desfășurat în cadrul Spitalului Județean de Urgență "Constantin Opriș", din Baia Mare, secția Interne, compartimentul Gastroenterologie, în perioada 2.01.2010 – 2.12.2010, sub îndrumarea domnului doctor Bonat Vasile.
Studiul a cuprins un număr de 10 persoane, divizați în două grupuri, în funcție de prezența sau absența patologiei digestive diagnosticate.
Criteriile de includere au avut vedere selectarea participanților în funcție de starea clinică prezentată și tipul de metode folosite pentru diagnosticul infecției cu HP. S-a urmărit investigarea unui eșantion cât mai reprezentativ pentru categoriile populației respective, astfel încât să se obțină rezultate cu o marjă de eroare cât mai mică.
Pentru persoanele fără manifestări clinice digestive, criteriile de includere au fost următoarele:
Absența tratamentului cu inhibitori de pompă de protoni sau compuși de Bi în ultimele 6 luni;
Absența tratamentului cu antibiotice în ultimele 3 luni;
Efectuarea unui test de determinare respiratorie a ureei marcate cu 13C (Urea Breath Test, UBT).
Criteriile de admitere în studiu a pacienților au fost următoarele:
Diagnosticarea unei patologii digestive;
Efectuarea unei endoscopii digestive superioare (EDS) cu prelevarea de biopsii din mucoasa gastrică;
Efectuarea testului rapid al ureazei și/sau examenului histologic pentru diagnosticul infecției cu Helicobacter pylori.
Pacienții au fost excluși din grupul de studiu dacă au prezentat una sau mai multe din următoarele situații:
Consum cronic confirmat de AINS;
Rezecția gastrică în antecedente;
Prezența bolilor generale grave (cardiace, renale, hiperparatiroidism) cu un posibil impact asupra tractului gastroduodenal;
Existența în antecedente a unui ulcer peptic care a fost tratat.
Diagnosticul infecției cu HP la persoanele asimptomatice s-a făcut printr-o metodă neinvazivă – testul respirator cu uree marcată cu 13C.
Principiul și caracteristicile metodei au fost descrise anterior. În acest studiu s-a folosit ca prânz test 200 ml suc neacidulat de portocale, iar durata intervalului dintre probe a fost de 30 de minute.
Etapele testului au decurs în următoarea succesiune:
Informarea participanților și obținerea acordului personal, iar la subiecții minori, al întreținătorului legal (de obicei părinții);
Instruirea sumară în privința manipulării materialelor folosite și a modului de recoltare a probelor de aer;
Recoltarea unei probe de 500 ml aer expirat de subiect (proba martor), după un inspir profund și o perioadă de 5 secunde de apnee. Aceasta are scopul de a crește concentrația de CO2 în aerul expirat, scăzând posibilitatea unor erori de cuantificare a acestuia;
Administrarea unei capsule conținând 75 mg uree marcată cu 13C, concomitent cu
Administrarea prânzului test – 200 ml suc natural de portocale;
Subiectul rămâne în repaos o perioadă de 30 minute, necesară descompunerii ureei marcate și intrării în circulație a 13CO2;
Recoltarea unei a 2-a probe de 500 ml aer, prin același procedeu ca și precedenta;
Analiza probelor de aer recoltate și interpretarea rezultatelor;
Comunicarea rezultatelor testului către subiecți, cu indicarea posibilităților terapeutice la cei depistați pozitiv.
Analiza probelor de aer s-a efectuat prin metoda spectroscopiei în infraroșu („Nondispersive Isotope Selective Infrared Spectroscopy”, NDIRS) cu ajutorul spectrometrului aflat în dotarea Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie din Iași (Infra Red Isotope Analyser – Wagner Analysen Technik Vertriebs, GmbH, Germania). Metoda este omologată de Uniunea Europeană (1997), având o sensibilitate între 98 – 100% și o specificitate de peste 98%. Parametrul urmărit a fost raportul concentrației de 12CO2/13CO2 dintre cele două probe de aer („delta over base”, DOB). Interpretarea rezultatului (conform indicațiilor date de furnizor) s-a făcut după cum urmează:
DOB < 2,5‰ – rezultatul este sigur negativ;
DOB > 4 ‰ – rezultatul este sigur pozitiv;
DOB între 2,5 ‰ – 4 ‰ – rezultat incert, care indică probabilitatea infecției dacă subiectul a primit antibiotice, antiacide sau compuși cu Bi în ultimele 6 luni. Subiecții care au înregistrat astfel de valori au fost excluși din studiu.
V.3. Caracteristicele pacienților
Studiul a cuprins un număr de 10 de persoane, divizați în două grupuri, în funcție de prezența sau absența simptomatologiei sugestive pentru infecția cu Helicobacter Pylori.
Grupul I a cuprins 5 persoane simptomatice (3 femei și 2 bărbați), cu vârste cuprinse între 20 și 60 de ani, cu mediul de proveniență atât rural cât și urban.
Caz 1
Pacient în vârsta de 36 de ani se prezintă la medic cu durere epigastrică, vărsături postprandiale (nu au caracter de jet și nu sunt biloase), scădere ponderală și edem periferic în ultimii 2 ani.
Antecedente personale patologice: diagnostic anterior de ulcer peptic tratat empiric cu antiacide și antagoniști ai receptorilor H2, fără o ameliorare notabilă.
Examen clinic:
Pacient cașectic, deshidratat;
Nu este palid și nici nu prezintă limfadenopatii;
Prezintă edem facial și edem periferic bilateral până sub genunchi;
TA = 112 / 76 mm Hg, puls = 87 b/min, temperatura normală;
Cardiopulmonar normal;
Adomenul este dureros în epigastru fără mase palpabile;
Ficat de dimensiuni normale;
Nu prezintă ascită;
Zgomote gastrice normale;
Examen rectal normal.
S-a pus un diagnostic ințial de obstructie pilorică cauzată de ulcerul duodenal.
Radiografia cu substanță de contrast a evidențiat un stomac cu mucoasa îngroșată cu pliuri hipertrofiate la nivel fundic și corp gastric, fără afectarea antrului. Nu s-a observat ulcerație sau obstrucție.
Analize de laborator:
Hipoproteinemie = 4 g/dl (6 – 8,2)
Test pozitiv la urează (infecție H.Pilory)
Test hemmocult negativ
Restul analizelor sunt normale (inclusiv renal)
Endoscopia digestivă superioară relevă o mucoasă gastrică cu aspect polipoid implicând fundul și corpul gastric, însă fără să se întindă în zona antrală. Nu se observă ulcerații sau obstrucție antrală.
Analizarea histopatologică a mucoasei relevă mucoasa hiperplastică cu hiperplazie foveolarăs.
Diagnostic pozitiv: Boala Menetrier, Infecție cu H.Pylori.
Caz 2
Pacient în vârstă de 51 de ani, se prezintă la camera de gardă, acuzând dureri puternice la nivelul etajului abdominal superior, însoțite de grețuri, vărsături, simptome care au debutat de circa 48 ore.
Din anamneză reținem un istoric de gastrită veche de aproximativ 30 de ani, un neurinom T3-T4 operat în urmă cu 10 ani, faptul că a lucrat ca sudor timp de 20 de ani și că este consumator cronic de etanol.
Bolnavul a urmat sporadic un tratament igieno-dietetic/medicamentos. Neagă istoric familial de cancer. La examenul clinic: constituție astenică, (IMC=22.9); la palpare prezintă abdomen acut cu apărare musculară generalizată.
Examenele de laborator (hemoleucograma, ionograma, testele funcționale hepatice și coagulograma) sunt în limite normale.
Radiografia abdominală simplă în ortostatism relevă pneumoperitoneu drept, fără nivele hidroaerice, iar pe radiografia de torace se observă un mic revărsat pleural, în sinusul costo-diafragmatic bilateral și opacitate de intensitate mare proiectată pe arcul costal C5 posterior drept. Ecografia abdominală relevă un important meteorism abdominal, lichid printre ansele din fosa iliacă stângă, în cantitate redusă și anse intestinale destinse cu un conținut mixt; motilitate redusă/absentă.
Se pune diagnosticul de abdomen acut chirurgical (peritonită prin perforare de organ cavitar cu pneumoperitoneu) și se decide intervenția chirurgicală. Se practică laparotomie exploratorie, excizie largă atipică a ulcerului medio-gastric perforat, lavaj, drenaj peritoneal.
Pacientul revine la control după o lună postoperator pentru efectuarea unei endoscopii digestive superioare, pentru a vizualiza mucoasa gastrică restantă. Se evidențiază esofagul cu lumen liber. Stomacul cu pliuri suple și fir de sutură spre marea curbură. Pilorul, bulbul, duodenul II normale. Se efectuează biopsie gastrică și se trimite piesa prelevată la examen histopatologic. Pe fragmentul de mucoasă gastricã se observă eroziuni ale epiteliului de suprafață, infiltrat inflamator limfoplasmocitar difuz și superficial, PMN în lamina propria și epiteliul glandular. În mucusul supraiacent se identifică destul de greu Helicobacter pylori. Diagnosticul histopatologic este de gastrită cronică antro-pilorica superficială cu activitate moderată și zone erozive, Helicobacter pylori +.
Caz 3
Bolnava S.L., 39 ani, se internează în clinică pentru: paloare, facies încercănat, dureri difuze abdominale.
Antecedente heredocolaterale: nesemnificative.
Antecdente personale patologice: cezariană la 35 de ani.
Condiții de viață și muncă: – 5 persoane în 3 camere, lucreaza ca secretară.
Examene de laborator
Eritr – 3. 990 000/mmc
Hb – 11,6g%
Ht – 31,3%
VEM – 79μ3
HEM – 37
CHEM – 29%
VSH – 18mm/h
Fe – 114γ%
MF – OP si ChL – abs.
Leu -6100/mm3
PMN – 50%
Ly – 43%
Mo – 4%
Eo – 3%
Glicemia -0,79g%
TGP -13UI
Diagnostic pozitiv în urma realizării biopsiei de mucoasă gastrică: gastrită cronică cu Helicobacter pylori.
Caz 4
Pacientă în vârstă de 22 ani se prezintă la medic cu oboseală generalizată, paloare, anorexie, vărsături hemoragice. Nu a avut dispnee sau hemoptizie. Diagnosticul, pus în centrele de prevenție primară, a susținut existența unei anemii feriprive. Ca urmare i s-au administrat suplimente cu fier si transfuzii sanguine.
Examen clinic:
Paloare tegumentară
Frecvența respiratorie normală
Suflu de ejecție sistolic moderat
Ascultație pulmonară normală
Ficatul și splina au dimensiuni și textura normale
Analize de laborator:
Anemie microcitară cu Hb = 4,7 gr/dl
HCT = 17,8%
MCV = 66 fl
WBC = 6800
trombocite = 398000
Fe seric = 361 mcg/dl (n = 50 – 120)
feritina = 47,4 ng/ml (n = 15 – 230)
hemocult = pozitiv
S-a realizat gastroduodenoscopie în urma căreia s-a decelat gastrita antrală și duodenita erozivă. De asemena H. Pylori a fost prezent pe materialul bioptic. Pacienta a primit transfuzii și tratament medical pentru H. Pylori.
Caz 5
Pacientă în vârstă de 31 de ani se prezintă pentru diaree. Simptomele au debutat de 4 ani, cu caracter intermitent și predominant nocturn. Starea s-a agravat în ultimele 3 luni cu exacerbarea numărului de scaune zilnice, durere abdominală și scădere ponderală.
Pacienta a luat IPP empiric în doze mari pentru pirozis.
Antecedente personale patologice: – nesemnificative
Antecedente heredocolaterale: – nesemnificative
Examen clinic:
TA = 120/77, puls = 83
Temperatura = 36,8ºC
Auscultație cardiopulmonară = normală
Abdomenul este dureros
Zgomote intestinale = normale
Nu prezintă limfadenopatie sau splenomegalie
Restul examenului = normal
Analize de laborator:
WBC = 16000 (neutrofile = 83%)
Gastrina = 114 ng/ml (n = 13 – 115)
Gastrina post administrare de secretina = 332 ng/ml
VIP (peptid vasoactiv intestinal) și acid 5-HIAA (5-hidroxiindolacetic) = normale
Restul analizelor = normale
EDS relevă esofagita moderată, gastrită cât și hipertrofie a pliurilor gastrice și multiple ulcere, cu biopsie nespecifică și H. Pylori pozitiv.
Grupul I a cuprins 5 de persoane simptomatice (2M, 3F) fiind divizat în 3 subgrupuri, în funcție de vârstă:
20 – 30 ani – 1 persoană;
30 – 40 ani – 3 persoane;
40 – 60 ani – 1 persoană.
Distribuția pe grupe de vârstă, sex și mediul de proveniență – rural (R) sau urban (U) – al persoanelor din grupul I este prezentată în tabelul I.
Tabel I. Distribuția pecienților din grupul I
Grupul II a cuprins 5 persoane asimptomatice (2 femei și 3 bărbați), cu vârste cuprinse între 20 și 60 de ani, cu mediul de proveniență atât rural cât și urban.
Caz 1
Pacient în vârstă de 25 de ani se prezintă la medic cu durere epigastrică care a debutat în urmă cu 2 ore.
Antecedente personale patologice:
diagnostic anterior de ulcer peptic tratat empiric cu antiacide și antagoniști ai receptorilor H2, fără o ameliorare notabilă.
Examen clinic:
pacient cașectic, deshidratat
nu este palid si nici nu prezinta limfadenopatii
prezintă edem facial și edem periferic bilateral până sub genunchi
TA = 112 / 76, puls = 87, temperatura normală
cardiopulmonar normal
adomenul este dureros în epigastru fără mase palpabile
ficat de dimensiuni normale
nu prezintă ascită
zgomote gastrice normale
examen rectal normal
S-a pus un diagnostic initial de obstructie pilorica cauzată de ulcerul duodenal.
Rx cu substanță de contrast a evidențiat un stomac cu mucoasa îngroșată cu pliuri hipertrofiate la nivel fundic si corp gastric, fără afectarea antrului. Nu s-a observat ulceratie sau obstructie.
Analize de laborator:
hipoproteinemie = 4 g/dl (6 – 8,2)
test pozitiv la urează (infecție H.Pilory)
test hemocult negativ
restul analizelor sunt normale (inclusiv renal)
Diagnostic pozitiv: boala menetrier și infecție cu Helicobacter Pylori.
Caz 2
Pacient în vârstă de 30 de ani, se prezintă la medic pentru vărsături postprandiale și dureri abdominale debutate în urmă cu 12 ore.
Antecedente personale patologice: nesemnificative.
Antecedente heredocolaterale: nesemnificative.
Examen clinic: normal.
În urma efectuării testului la urează și biopsiei de mucoasă s-a pus diagnosticul de gastrită cu Helicobacter Pylori.
Caz 3
Pacient în vârstă de 47 de ani se prezintă cu durere abdominală în teritoriul supraombilical, intermitentă, de intensitate moderată, apărută în urmă cu 1 zi. Durerea este ameliorată de consumul de alimente. Neagă hematemeza, hematochezie, melena, diaree, scădere ponderală, edem, febra sau alte simptome.
Antecedente personale patologice: – nesemnificative
Antecedente heredocolaterale: frate cu gastrectomie subtotală distală pentru adencarcinom bine diferențiat.
Examen clinic:
TA = 137 / 80 , puls = 80
respirații = 17
temperatura = 36,8ºC
prezintă edem moderat cu godeu persistent la nivelul membrelor inferioare
auscultatie cardio-pulmonară = normala
examen abdominal = normal
neurologic = normal
Analize de laborator:
Hb = 7,7 g/dl
HCT = 26,8%
proteine totale = 3,7 g/dl
albumina = 1,4 g/dl
restul analizelor uzuale = normale
Diagnostic pozitiv după efectuarea EDS cu biopsie de mucoasă: Boala Menetrier și infecție cu Helicobacter Pylori.
Caz 4
Pacientă în vârstă de 50 de ani, se prezintă la medic pentru vărsături postprandiale și dureri abdominale debutate în urmă cu 2 ore.
Antecedente personale patologice: nesemnificative.
Antecedente heredocolaterale: nesemnificative.
Examen clinic: normal.
În urma efectuării testului la urează și biopsiei de mucoasă s-a pus diagnosticul de gastrită cu Helicobacter Pylori.
Caz 5
Pacientă în vârstă de 59 de ani, se prezintă la medic pentru dureri abdominale debutate în urmă cu 2 zile.
Antecedente personale patologice:
apendicită – 12 ani
operație de cezariană – la 21 ani
histerectomie totală – la 40 de ani.
Antecedente heredocolaterale: tata – HTA, Diabet zaharat tip II.
Examen clinic: normal.
În urma efectuării testului la urează și biopsiei de mucoasă s-a pus diagnosticul de gastrită cu Helicobacter Pylori.
Grupul II a cuprins 5 de persoane simptomatice (3M, 2F) fiind divizat în 3 subgrupuri, în funcție de vârstă:
20 – 30 ani – 2 persoane;
30 – 40 ani – 0 persoane;
40 – 60 ani – 3 persoane.
Distribuția pe grupe de vârstă, sex și mediul de proveniență – rural (R) sau urban (U) – al persoanelor din grupul I este prezentată în tabelul II.
Tabelul II. Distribuția pacienților din lotul II
Figura 1. Repartiția pacienților pe sexe
După cum se observă în figura 1, lotul de studiu a avut pacienți de ambele sexe, distribuiți în mod egal.
Figura 2. Repartizarea pacienților după mediul de proveniență
Pacienții din mediul rural au fost în număr mai mare (vezi figura 2) și aparent au respectat tratamentul mai puțin decât cei din mediul rural.
Scopul tratamentului este eradicarea infecției cu minimum de efecte adverse medicamentoase și scăderea selectării de tulpini bacteriene rezistente. Deoarece aciditatea gastrică influențează eficiența anumitor agenți antimicrobieni activi pe Hp, antibioticele se asociază cu inhibitori ai pompei de protoni, blocanții de receptori H2 sau cu ranitidina bismut citrat.
Cei mai importanți agenți antimicrobieni utilizați sunt amoxicilina, claritromicina, metronidazolul și, în măsură mai mică, tetraciclina și bismutul.
Schemele duble, triple sau cvadruple de terapie, cu combinații între antibioticele de mai sus și un antiacid, se prescriau pe perioadă de 7-10 zile. Când rezistența la antibiotice a apărut, în special la claritromicină, durata terapiei a fost mărită, ajungând la 10-14 zile și au fost introduse noi preparate antimicrobiene în tratament. Pentru cei 10 de pacienți cu rezultat pozitiv, repartiția pe sexe a fost următoarea: 5 bărbați și 5 femei, cu vârstele cuprinse între 20 și 60 de ani.
Dubla terapie urmată de 3 dintre pacienți: durată tratament: 14 zile → Claritromicină 500 mg x 3/zi + omeprazol 20 mg/zi; sau Claritromicină 500 mg x 3/zi + Ranitidină bismut citrat 400 mg x 2/zi.
Tripla terapie urmată de 2 dintre pacienți: durată tratament: 10-14 zile → Omeprazol 20 mg x 2/zi sau Lansoprazol 30 mg x 2/zi + Metronidazol 500 mg x 2/zi sau amoxicilina 1g x 2/zi + Claritromicină 500 mg x 2/zi; sau Ranitidină bismut citrat 400 mg x 2/zi + Claritromicină 500 mg x 2/zi sau Metronidazol 500 mg x 2/zi + Tetraciclină 500 mg x 2/zi sau Amoxicilină 1g x 2/zi.
Cvadrupla terapie urmată de 4 pacienți: durată tratament: 10-14 zile → Bismut subsalicilat 525 mg x 4/zi + Metronidazol 250 mg x 4/zi + Tetraciclină 500 mg x 4/zi + Ranitidină timp de 28 zile; sau Bismut subsalicilat 525 mg x 4/zi + Metronidazol 250 mg x 4/zi + Tetraciclină 500 mg x 4/zi + inhibitori de pompă de protoni.
1 pacient a urmat schema de tratament simplă: Amoxicilină 1 g + Omeprazol 20 mg, de 2 ori pe zi timp de 7 zile.
Controlul s-a făcut prin efectuarea Ag Hp din materii fecale la 6 săptămâni de la terminarea tratamentului, prezentându-se doar 9 de pacienți din totalul de 10. După terminarea tratamentului, nici unul dintre pacienți nu a mai prezentat simptome de boală ulceroasă sau gastrită.
Capitolul VI. Analiza rezultatelor obținute
Modificarea în timp a sensibilității unei bacterii depinde de presiunea exercitată asupra tulpinilor bacteriei respective de către antibioticele folosite; cu cât mai larg folosit este un antibiotic, cu atât mai mult ne putem aștepta ca la acesta să apară, la un moment dat, rezistența. Puține sunt cazurile când, de-a lungul timpului, în ciuda folosirii preponderente a unui antibiotic pentru eradicarea unui microb, acesta să-și păstreze sensibilitatea la antibioticul respectiv, cum este cazul streptococului care și-a păstrat sensibilitatea la penicilină.
În cazul Helicobacter Pylori, de la început, datorită particularităților bacteriei și dificultăților de eradicare, s-au folosit scheme de tratament complexe, cu asocieri între antibiotice și antiacide. Vaccinarea profilactică și terapeutică s-a dovedit eficientă la animale, dar imunizarea la om a ramas dificilă, în parte deoarece imunologia stomacului este puțin cunoscută.
Figură. Evoluția stării generale a pacienților simptomatici de-a lungul celor 7 zile de tratament
La pacienții simptomatici s-a înregistrat o ameliorare a stării generale în cursul celor 7 zile de tratament și de asemenea când au revenit la control. Din anamneză a rezultat că din pacienții lotului I: 2 pacienți erau consumatori de alcool, iar 3 erau fumători (mai mult de 10 țigarete/zi), iar 3 utilizau antiinflamatorii nesteroidiene.
Eradicarea infecției s-a obținut la 9 din 10 pacienți care s-au prezentat pentru evaluarea infecției cu H.pylori post-terapie.
Tabelul III. Rezultatele terapiei de eradicare a infecției cu H.pylori la pacienții din ambele loturi de studiu
Figura 4. Reprezentarea grafică a rezultatelor terapiei de eradicare a infecției cu H.pylori la pacienții din ambele loturi de studiu
Figura 5. Efecte adverse întalnite la pacienții sub dublă sau triplă terapie
În funcție de asociația medicamentoasă, pacienții pot prezenta uneori greață, diaree, constipație, vărsături (vezi figura 5). Acestea reacții adverse trec repede, fără necesitatea întreruperii tratamentului.
Pacienții sub dublă sau triplă terapie au fost surprinși de rapiditatea remiterii simptomatogiei, a durerilor și a disconfortului abdominal. La cei mai mulți dintre ei simptomatologia s-a remis în decursul unei săptămâni.
Tratamentul își propune să elimine agentul cauzator (infecția cu Helicobacter pylori), să corecteze complicațiile bolii (administrare de vitamină B12) sau să încetinească progresia atrofi ei mucoasei. Eradicarea infecției cu Helicobacter pylori se realizează prin tripla sau cvadrupla terapie.
Terapia eșuează uneori din cauza lipsei de complianță a pacienților sau rezistenței tulpinii. Rata de eradicare după tratament corect este de 80-95%.
Figura 6. Prezența efectelor adverse la pacienți
Durata de administrare a tratamentului este de 7-14 zile. Evaluarea eradicării se realizează la cel puțin 4 săptămâni de la terminarea tratamentului prin endoscopie digestivă superioară.
În caz de tratament anti-H. pylori eficient, frecvența eradicării infecției atinge 80,0–95,0%. Au fost constatate, de asemenea, termene mici în cuparea sindromului dispeptic ulceros, epitelizarea rapidă a defectelor ulceroase, regresia procesului inflamator al mucoasei gastroduodenale.
În baza datelor mai multor studii clinice a fost demonstrat faptul că eradicarea infecției H. pylori reduce rata recurențelor ulcerelor duodenale de la 50,0–70,0% la 0–10,0% cazuri anual.
Tripla terapie s-a dovedit a fi destul de eficientă în cazul infecției H. pylori, fiind totodată și accesibilă pentru majoritatea pacienților.
Helicobacter pylori se consideră, actualmente, ca fiind bacteria ce produce cea mai răspândită și mai persistentă infecție cronică din lume, cu interesarea a jumătate din populația globului. Netratată, infecția persistă toată viața.
La noi în țară, numărul persoanelor purtătoare variază intre 90% și 94%, în timp ce în țările occidentale prevalența acestei infecții este mult scăzută (sub 50%–60%), cu tendința accentuată de diminuare, atât datorită condițiilor socioeconomice mai favorabile, cât și metodelor de diagnostic și tratament, printre acestea, măsurile profilactice fiind unele de primă atenție. Cum dintre persoanele infectate un procent de 10–11% dezvoltă, în timp, o boală ulceroasă, iar 5–6% ajung să prezinte leziuni precursoare maligne ale mucoasei gastrice sau, în cca.1% din cazuri, chiar un cancer gastric, preocuparea pentru depistarea și tratarea infecției cu H. pylori își justifică, în opinia noastră, interesul teoretic și, mai ales, practic.
Metodele diagnostice pentru detecția infecției sunt numeroase și diverse, alegerea uneia sau a alteia dintre ele depinzând de numeroși factori, dintre care: accesibilitatea, avantajele și inconvenientele proprii fiecărei metode (în mod particular invazivitatea sau nu a metodei), costul, scopul urmărit (diagnostic, epidemiologic, de eficacitate a tratamentului). În plus, din punct de vedere clinic sunt importante și vârsta pacientului, antecedentele și simptomele digestive, starea psihică, tratamentele asociate.
Odată diagnosticul stabilit, tratarea infecției cu H. pylori presupune administrarea simultană de antibiotice și inhibitori de pompă de protoni.
Persoanele cu H. Pylori au o permeabilitate crescută a mucoasei gastrice și din acest motiv sunt mai expușsi antigenelor neprelucrate din alimente; sunt, astfel, mai predispuși la probleme de imunitate. H. Pylori este incriminat și în dezvoltarea unor afecțiuni autoimune datorită anticorpilor care interacționează cu diverse țesuturi. De asemenea, s-a constatat dispariția unor rash-uri cutanate de etiologie necunoscută după tratarea infecției cu H. Pylori. Microbul este bănuit a avea o influență și în apariția, în unele cazuri, a Sindromului de Oboseală Cronică.
Cel mai grav, 70-90% dintre cazurile de cancer gastric sunt asociate cu infecția cu H. Pylori. În cadrul unei cercetări organizate de “Eurogast Study Group” s-a constatat ca riscul de a dezvolta neoplasm gastric este de șase ori mai mare în cazul infecției cu această bacterie. Studiile au arătat că și gastrita cronică evoluează spre cancer gastric.
Riscul de recurență al infecției este mai mare în primul an, ceea ce sugerează că este vorba mai degrabă de o recădere decât de o reinfecție; acest risc crește cu cât vârsta pacienților este mai mică și tratamentul a fost făcut cu o schemă mai puțin eficientă.
Cercetările începute în urmă cu peste un deceniu pentru realizarea unui vaccin, deși susținute de studii pe animale, nu au furnizat încă un rezultat definitiv. Studiile s-au axat pe utilizarea fracțiunilor antigenice cu rol demonstrat în producerea infecției: ureaza (cu subunitățile A și B), cagA, vacA, proteina NAP.
La ora actuală sunt în studiu vaccinurile orale care se bazează pe administrarea de tulpini de Salmonella typhimurium atenuate care produc subunitatea B (ureB) a ureazei H.pylori; se pare că acestea ar induce un răspuns imun sistemic. Alți autori raportează că vaccinarea cu poliovirus ce conține gena ureB are efect atât profi lactic, cât și terapeutic la șoarecii infectați. A fost studiată imunizarea sublinguală la șoareci și, prin metode imunohistochimice, s-a demonstrat creșterea infiltratului limfocitar CD4+ T și CD19+ B în mucoasa gastrică a acestor animale ceea ce coincide cu creșterea expresiei MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule) și a chemokinelor CXCL10 și CCL28 care atrag limfocitele B și T. Studiile raportează o eficiență sensibil egală a vaccinurilor cu administrare parenterală față de cele cu administrare orală sau intrajejunală. Noi direcții de cercetare sunt vaccinurile ce utilizează secvențe de ADN bacterian sau cele de tip „ghost“ (celule golite de conținutul citoplasmic, dar care își păstrează morfologia și structurile antigenice native).
Sunt autori care sugerează că vaccinarea ar fi mai eficientă dacă ar fi administrată în primele luni de viață și că în acest sens studiile clinice la copii ar putea fi utile. Țările în curs de dezvoltare necesită strategii eficiente din punct de vedere al costului bine puse la punct, ce vor contribui la scăderea incidenței infecției cu H.pylori și a bolilor asociate cu aceasta.
Concluzii
La pacienții simptomatici s-a înregistrat o ameliorare a stării generale în cursul celor 7 zile de tratament și de asemenea când au revenit la control.
Din anamneză a rezultat că din pacienții lotului I: 2 pacienți erau consumatori de alcool, iar 3 erau fumători (mai mult de 10 țigarete/zi), iar 3 utilizau antiinflamatorii nesteroidiene.
În funcție de asociația medicamentoasă, pacienții pot prezenta uneori greață, diaree, constipație, vărsături.
Pacienții sub dublă sau triplă terapie au fost surprinși de rapiditatea remiterii simptomatogiei, a durerilor și a disconfortului abdominal. La cei mai mulți dintre ei simptomatologia s-a remis în decursul unei săptămâni.
Terapia eșuează uneori din cauza lipsei de complianță a pacienților sau rezistenței tulpinii. Rata de eradicare după tratament corect este de 80-95%.
Durata de administrare a tratamentului este de 7-14 zile. Evaluarea eradicării se realizează la cel puțin 4 săptămâni de la terminarea tratamentului prin endoscopie digestivă superioară.
Tripla terapie s-a dovedit a fi destul de eficientă în cazul infecției H. pylori, fiind totodată și accesibilă pentru majoritatea pacienților.
La noi în țară, numărul persoanelor purtătoare variază intre 90% și 94%, în timp ce în țările occidentale prevalența acestei infecții este mult scăzută (sub 50%–60%), cu tendința accentuată de diminuare, atât datorită condițiilor socioeconomice mai favorabile, cât și metodelor de diagnostic și tratament, printre acestea, măsurile profilactice fiind unele de primă atenție.
Metodele diagnostice pentru detecția infecției sunt numeroase și diverse, alegerea uneia sau a alteia dintre ele depinzând de numeroși factori, dintre care: accesibilitatea, avantajele și inconvenientele proprii fiecărei metode (în mod particular invazivitatea sau nu a metodei), costul, scopul urmărit (diagnostic, epidemiologic, de eficacitate a tratamentului).
Bibliografie
Aramă S., – Elemente de fiziopatologie a bolii ulceroase. Implicațiile Helicobacter pylori, Teză Doctorat, UMF “Carol Davila” București, 2001;
Allen L.A. – Intracellular niches for extracellular bacteria: lessons from Helicobacter pylori. J Leukoc Biol 1999; 66: 753-756;
Atherton J.C., Blasser M.J., Infecțiile cu Helicobacter, în “Harrison – Principiile Medicinei Interne”, Ediția a 2-a (limba română), Editura Teora, 2001, pp. 1038-1041;
Alexander Y-F. Chung et al – Prevalence of Helicobacter Pylori in gastric cancer in a South-east Asian Population by 14C-Urea breath test, ANZ Journal of Surgery, Vol. 71 No. 10 (October 2001), ppp. 574;
Angela Sopa, Camelia Diaconu, Alice Bălăceanu – Considerații asupra rolului infecției cu Helicobacter pylori în patologia digestivă, Medicina Modernă, 2005
Andrezejewsca E., Szkaradkiewicz A., Klincewicz H., Linke K., Characterization of Helicobacter pylori strainsisolated before and after therapy, în Med. Sci. Monit., 2003, nr. 9(9), p. 302-400.
Arteni I., Particularitățile clinico-evolutive și de tratament ale ulcerelor duodenale multiple, Teză de doctor în medicină, Chișnău, 2001.
Burlea M., – Helicobacter pylori în patologia gastroduodenală la copil, Ed. Junimea, Iași, 1997, pp. 3-62;
Babiuc C., Ulcerul gastric și duodenal, Chișinău, 1999, p. 12-56.
Cai Wenzhi, Zhou Liping, Ren Wei, Deng Ling, Yu Min, Variables influencing outcome of Helicobacter pylori eradication therapy in South China. Department of Preventive Medicine Fourth Military Medical University, Xi’an City, Shanxi, China, 2009, nr. 14(5), p. 91-96.
Creangă E., Butorov V., Țâbârnă I., Aspecte clinico-evolutive și morfologice ale ulcerului duodenal în dependență de invazia mucoasei gastroduodenale cu tulpini patogene de H. pylori, în Anale științifice ale USMF „N. Tetemițanu”, vol. III A, Probleme actuale în medicina internă, Chișinău, 2005, p. 318-322.
Cellini L., et. al. Transmission of Helicobacter pylori in an animal model, Dig Dis Sci, Vol. 46, No.1, Jan. 2001, pp. 62-68;
Dye KD, Marshall BJ, Frierson HF, Barrett LJ, Guerrant RL, McCallum RW „Is CLO-test alone adequate to diagnose Campylobacter pylori? " American Journal of Gastroenterology. 1988; 83, pp.1032;
Diculescu M., Tumorile gastrice benigne în Medicină Internă-Bolile digestive, hepatice și pancreatice (sub redacția L. Gherasim), Ed. Medicală, București, 2001, pp. 217-225;
F. F. She, J. I. Lin, J. Y. Lin, C. Huang, D. H. Su – Virulence of water induced coccoid Helicobacter pylori and its experimental infection in mice, World J Gastroenterol., 2003, 9 (3), pp. 516-520;
Ford A. C., Delaney B. C., Forman D., Moayyedi P., Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients, în Cochrane Database. Syst. Rev., 2006, nr. 2:CD003840.
Feldman R.A. – Epidemiologic observations and open questions about disease and infection caused by Helicobacter pylori. In: Achtman M, Suerbaum S (eds) – Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, UK: Horizon Scientifi c Press, 2001:29-51
Gherasim L., Medicină internă, București, 1999, vol. III, p. 125.
Graham K.S., Graham Y.D., Contemporary Diagnosis and Management of H. pylori-Associated Gastrointestinal Diseases, Handbook Health Care Co., Newton, Pennsylvania, USA, 2002;
Gheorghe Liana, Gheorghe C. – Vademecum în gastroenterologie, partea I, pag. 64-70, Ed. Nemira, 2002
Goodwin C.S., Armstrong J.A., Chilvers T. et al.: „ Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustalae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacter pylori comb. nov. and Helicobacter mustalae comb. nov., respectively. ", Int. J. Syst. Bact.; 39 (1989), p. 397 – 405;
Gisbert J. P., Calvet X., Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer disease, în Aliment. Pharmacol. Ther., 2009, nr. 30(8), p. 791-815.
Gisbert J. P., Hermida C., Pajares J. M., Are twelve days of omeprazole, amoxicillin and clarithromycin better than six days for treating H. pylori infection in peptic ulcer and in non-ulcer dyspepsia?, în Hepatogastroenterology, 2001, nr. 48(41), p. 1383-1388.
Gobbo César Ana Cristina, de Freitas Calmon Marília, Cury Patrícia Maluf, Caetano Alaor, Borim Aldenis Albaneze, Silva Ana Elizabete, Genetic alterations in benign lesions: chronic gastritis and gastric ulcer, în World J. Gastroenterol., 2006, nr. 12(4), p. 625-629.
Gostishchev V. K., Evseev M. A., Golovin R. A., Radical operative treatment of perforative gastroduodenal ulcer disease, în Khirurgiia, 2009, nr. 3, p. 10-16.
Grassi R., Romano S., Pinto A., Romano L., Gastro-duodenal perforations: conventional plain film, US and CT findings in 166 consecutive patients, în Eur. J. Radiol., 2004, nr. 50(1), p. 30-36.
Horiuchi T, Ohkusa T, Watanabe M, Kobayashi D, Miwa H, Eishi Y. Helicobacter pylori DNA in drinking water in Japan – Microbiol Immunol 2001; 45: 515-519
Hegarty JP, Dowd MT, Baker KH. – Occurrence of Helicobacter pylori in surface water in the United States – J Appl Microbiol 1999; 87: 697-701
HUA Jie-Song, ZHENG Peng-Yuan and HO Bow: Species differentiation and identification in the genus of Helicobacter, World J Gastroenterol. 1999 ; Feb 5(1), p. 7-9;
Harris PR, Mobley HLT, Perez-Perez GI, Blaser MJ, Smith PD. Helicobacter pylori-urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production, Gastroenterology, 1996;111:419-425
Iseki K., Tatsuta M., Iishi H., Baba M., Ishiguro S. – Helicobacter pylori infection in patients with early gastric cancer by the endoscopic phenol red test, Gut, 1998, 40; pp. 20-23;
Kamiya Takeshi, Kobayashi Yuka, Hirako Makoto, Misu Naoko, Nagao Toshihiro, Hara Michiko, Matsuhisa Eriko, Ando Takashi, Adachi Hiroshi, Sakuma Nagahiko, Kimura Genjiro. Gastric motility in patients with recurrent gastric ulcers, în J. Smooth. Muscle Res., 2002, nr. 38(1-2), p. 1-9.
Malfertheiner P., Megraud F. et al., Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 Consensus Report, în Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16, p. 167-180.
Mitsuhashi J, Mitomi H, Koizumi W,Kikuchi S, Okayasu I, Saigenji K. – Spraying of phenol red dye as a screening test for Helicobacter pylori infection in surgically resected stomach specimens, J Gastroenterol. 2003; 38(11), p. 1049-52
Marshall B.J., Warren J.R.: „ Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis ", Lancet 1983; 1: p. 1273 – 1275;
Mazari-Hiriart M, Lopez-Vidal Y, Castillo-Rojas G, Ponce de Leon S, Cravioto A. – Helicobacter pylori and other enteric bacteria in freshwater environments in Mexico City, Arch Med Res 2001; 32: 458-467
Mobley H.T.L. – Helicobacter pylori urease. In: Achtman M, Suerbaum S (eds) – Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, UK, Horizon Scientifi c Press, 2001; 155-170
Nayeb-Hashemi, Hamed Kaunitz, Jonathan D., Gastroduodenal mucosal defense, în Curr. Opin. Gastroenterol., 2009, nr. 25(6), p. 537-543.
Nista E.C., Candelli M., Cremonini F., et al. – Levofl oxacin-based triple therapy vs. quadruple therapy in second-line HP treatment: a randomized trial. Internal Medicine Department, Catholic University, Rome, Italy. Aliment Protocol Ther. 2003 Sep 15; 18(6):623-33
Mazari-Hiriart M, Lopez-Vidal Y, Calva JJ. Helicobacter pylori in water systems for human use in Mexico City – Water Sci Technol 2001; 43: 93-98
Niyaz Ahmed, Leonardo A. Sechi., Helicobacter pylori and gastroduodenal pathology: New threats of the old friend, în Annals of Clinical Microbials, 2005, nr. 4:1, p. 1476-1486.
Paimela H., Oksala N., Kivilaakso E., Surgery for peptic ulcer today. A study on the incidence, methods and mortality in surgery for peptic ulcer in Finland between 1987 and 1999, în Dig. Surg., 2004, nr. 21, p. 185-191.
Parsonnet J., Friedman G.D., Vandersteen D.P., et al. – Helicobacter pylori infection and the risc of carcinoma. New Engl. J. Med. 1991; 325:1127-1131
Răileanu C., Tehnici de diagnostic și investigare în infecția cu Helicobacter pylori, Lucrare de Diplomă, UMF Iași, 2004, pp. 6;
Rupnow M.F., Shachter R.D., Owens D.K., Parsonnet J. – A dynamic transmission model for predicting trends in Helicobacter pylori and associated diseases in the United States. Emerg. Infect. Dis. 2000; 6:228-237
Solnick JV, Schauer DB: „Emergence of diverse Helicobacter species in the pathogenesis of gastric and enterohepatic diseases”, Clinical Microbiology Reviews, January 2001, p. 59-97;
Salehi, Zivar, Abadi Ali Saber Hossein, Ismail, Patimah B. T., Kqueen, Cheah Yoke, Jelodar, Mohammad Halimi, Kamalidehghan, Behnam, Evaluation of Helicobacter pylori vacA genotypes in Iranian patients with peptic ulcer disease, în Dig. Dis. Sci., 2009, nr. 54(11), p. 2399-2403.
Suerbaum S., Mchetti P. – Helicobacter pylory Infection, New Engl. J. Med., vol.347:1175-1186, oct 10, 2002, nr. 15
Schabowski Janusz, Pitera Józef, Peptic ulcer among rural population in a selected region of south-eastern Poland, în Ann. Agric. Environ. Med., 2004, nr. 11(2), p. 323-327.
Sugimoto M., Zali M. R., Yamaoka Y., The association of vacA genotypes and Helicobacter pylorirelated gastroduodenal diseases in the Middle East, în Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2009, nr. 28(10), p. 1227-1236.
Stanciu C., Trifan A., Ionescu L., – Semiologie Medicală de Bază, Ed. Junimea, Iași 2002, pp. 92;
Szilagy I., – Infecția cu Helicobacter pylori: Cercetări epidemiologice. Implicații în patologia gastroduodenală, – Teză Doctorat, UMF “Iuliu Hațieganu”, Cluj, 1999;
Tomb, JF et. al.: „The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori”, Nature, 388 (1997), p. 539-547;
Tsumura H., Ichikawa T., Hiyama E., Laparoscopic and open approach in perforated peptic ulcer, în Hepatogastroenterology, 2004, nr. 51, p. 1536-1539.
Țâbârnă I., Arteni I., Caracteristica și frecvența defectelor duodenale multiple printre bolnavii cu boală ulceroasă. Conferința clinico-științifică consacrată aniversării a 30 de ani ai Spitalului Clinic Municipal nr. 5, Chișinău, 2000, p. 475-476.
Uccheddu A., Floris G., Altana M., Surgery for perforated peptic ulcer in the elderly. Evaluation of factors influencing prognosis, în Hepatogastroenterology, 2003, nr. 50, p. 1956-1958.
Young Oh Tae, Ok Ahn Byung, Jung Jang Eun, Sang Park Joo, Jong Park Sang, Wook Baik Hyun, Hahm Ki-Baik, Accelerated Ulcer Healing and Resistance to Ulcer Recurrence with Gastroprotectants in Rat Model of Acetic Acid-induced Gastric Ulcer, în J. Clin. Biochem. Nutr., 2008, nr. 42(3), p. 204-214
Vandenplas Y. – Helicobacter pylori infection, World J Gastroenterol 2000 ;Feb 6(1), pp. 20-31;
Karita M.,* Teramukai S., Matsumoto S. – Risk of Helicobacter pylori transmission from drinking well water is higher than that from infected intrafamilial members in japan, Dig Dis Sci, Vol. 48, No. 6 (June 2003), pp. 1062–1067;
Winiecka-Krusnell J, Wreiber K, von Euler A, Engstrand L, Linder E. – Free-living amoebae promote growth and survival of Helicobacter pylori, Scand J Infect Dis 2002; 34: 253-256
Lu Y, Redlinger TE, Avitia R, Galindo A, Goodman K. – Isolation and genotyping of Helicobacter pylori from untreated municipal wastewater – Appl Environ Microbiol 2002; 68: 1436-1439
K. X. Wang, C. P. Li, Y. B. Cui, Y. Tian, Q. G. Yang – L-forms of Helicobacter pylori, World J Gastroenterol., 2003, 9 (3), pp. 516-520;
J.P. Gisbert, J.L. Gisbert, S. Marco, R. Moreno-Otero, J.M. Pajeras – Third Line Rescue Therapy Levofl oxacin vs. Rifabutin. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006; 24(10):1469-1474
Bibliografie
Aramă S., – Elemente de fiziopatologie a bolii ulceroase. Implicațiile Helicobacter pylori, Teză Doctorat, UMF “Carol Davila” București, 2001;
Allen L.A. – Intracellular niches for extracellular bacteria: lessons from Helicobacter pylori. J Leukoc Biol 1999; 66: 753-756;
Atherton J.C., Blasser M.J., Infecțiile cu Helicobacter, în “Harrison – Principiile Medicinei Interne”, Ediția a 2-a (limba română), Editura Teora, 2001, pp. 1038-1041;
Alexander Y-F. Chung et al – Prevalence of Helicobacter Pylori in gastric cancer in a South-east Asian Population by 14C-Urea breath test, ANZ Journal of Surgery, Vol. 71 No. 10 (October 2001), ppp. 574;
Angela Sopa, Camelia Diaconu, Alice Bălăceanu – Considerații asupra rolului infecției cu Helicobacter pylori în patologia digestivă, Medicina Modernă, 2005
Andrezejewsca E., Szkaradkiewicz A., Klincewicz H., Linke K., Characterization of Helicobacter pylori strainsisolated before and after therapy, în Med. Sci. Monit., 2003, nr. 9(9), p. 302-400.
Arteni I., Particularitățile clinico-evolutive și de tratament ale ulcerelor duodenale multiple, Teză de doctor în medicină, Chișnău, 2001.
Burlea M., – Helicobacter pylori în patologia gastroduodenală la copil, Ed. Junimea, Iași, 1997, pp. 3-62;
Babiuc C., Ulcerul gastric și duodenal, Chișinău, 1999, p. 12-56.
Cai Wenzhi, Zhou Liping, Ren Wei, Deng Ling, Yu Min, Variables influencing outcome of Helicobacter pylori eradication therapy in South China. Department of Preventive Medicine Fourth Military Medical University, Xi’an City, Shanxi, China, 2009, nr. 14(5), p. 91-96.
Creangă E., Butorov V., Țâbârnă I., Aspecte clinico-evolutive și morfologice ale ulcerului duodenal în dependență de invazia mucoasei gastroduodenale cu tulpini patogene de H. pylori, în Anale științifice ale USMF „N. Tetemițanu”, vol. III A, Probleme actuale în medicina internă, Chișinău, 2005, p. 318-322.
Cellini L., et. al. Transmission of Helicobacter pylori in an animal model, Dig Dis Sci, Vol. 46, No.1, Jan. 2001, pp. 62-68;
Dye KD, Marshall BJ, Frierson HF, Barrett LJ, Guerrant RL, McCallum RW „Is CLO-test alone adequate to diagnose Campylobacter pylori? " American Journal of Gastroenterology. 1988; 83, pp.1032;
Diculescu M., Tumorile gastrice benigne în Medicină Internă-Bolile digestive, hepatice și pancreatice (sub redacția L. Gherasim), Ed. Medicală, București, 2001, pp. 217-225;
F. F. She, J. I. Lin, J. Y. Lin, C. Huang, D. H. Su – Virulence of water induced coccoid Helicobacter pylori and its experimental infection in mice, World J Gastroenterol., 2003, 9 (3), pp. 516-520;
Ford A. C., Delaney B. C., Forman D., Moayyedi P., Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients, în Cochrane Database. Syst. Rev., 2006, nr. 2:CD003840.
Feldman R.A. – Epidemiologic observations and open questions about disease and infection caused by Helicobacter pylori. In: Achtman M, Suerbaum S (eds) – Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, UK: Horizon Scientifi c Press, 2001:29-51
Gherasim L., Medicină internă, București, 1999, vol. III, p. 125.
Graham K.S., Graham Y.D., Contemporary Diagnosis and Management of H. pylori-Associated Gastrointestinal Diseases, Handbook Health Care Co., Newton, Pennsylvania, USA, 2002;
Gheorghe Liana, Gheorghe C. – Vademecum în gastroenterologie, partea I, pag. 64-70, Ed. Nemira, 2002
Goodwin C.S., Armstrong J.A., Chilvers T. et al.: „ Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustalae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacter pylori comb. nov. and Helicobacter mustalae comb. nov., respectively. ", Int. J. Syst. Bact.; 39 (1989), p. 397 – 405;
Gisbert J. P., Calvet X., Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer disease, în Aliment. Pharmacol. Ther., 2009, nr. 30(8), p. 791-815.
Gisbert J. P., Hermida C., Pajares J. M., Are twelve days of omeprazole, amoxicillin and clarithromycin better than six days for treating H. pylori infection in peptic ulcer and in non-ulcer dyspepsia?, în Hepatogastroenterology, 2001, nr. 48(41), p. 1383-1388.
Gobbo César Ana Cristina, de Freitas Calmon Marília, Cury Patrícia Maluf, Caetano Alaor, Borim Aldenis Albaneze, Silva Ana Elizabete, Genetic alterations in benign lesions: chronic gastritis and gastric ulcer, în World J. Gastroenterol., 2006, nr. 12(4), p. 625-629.
Gostishchev V. K., Evseev M. A., Golovin R. A., Radical operative treatment of perforative gastroduodenal ulcer disease, în Khirurgiia, 2009, nr. 3, p. 10-16.
Grassi R., Romano S., Pinto A., Romano L., Gastro-duodenal perforations: conventional plain film, US and CT findings in 166 consecutive patients, în Eur. J. Radiol., 2004, nr. 50(1), p. 30-36.
Horiuchi T, Ohkusa T, Watanabe M, Kobayashi D, Miwa H, Eishi Y. Helicobacter pylori DNA in drinking water in Japan – Microbiol Immunol 2001; 45: 515-519
Hegarty JP, Dowd MT, Baker KH. – Occurrence of Helicobacter pylori in surface water in the United States – J Appl Microbiol 1999; 87: 697-701
HUA Jie-Song, ZHENG Peng-Yuan and HO Bow: Species differentiation and identification in the genus of Helicobacter, World J Gastroenterol. 1999 ; Feb 5(1), p. 7-9;
Harris PR, Mobley HLT, Perez-Perez GI, Blaser MJ, Smith PD. Helicobacter pylori-urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production, Gastroenterology, 1996;111:419-425
Iseki K., Tatsuta M., Iishi H., Baba M., Ishiguro S. – Helicobacter pylori infection in patients with early gastric cancer by the endoscopic phenol red test, Gut, 1998, 40; pp. 20-23;
Kamiya Takeshi, Kobayashi Yuka, Hirako Makoto, Misu Naoko, Nagao Toshihiro, Hara Michiko, Matsuhisa Eriko, Ando Takashi, Adachi Hiroshi, Sakuma Nagahiko, Kimura Genjiro. Gastric motility in patients with recurrent gastric ulcers, în J. Smooth. Muscle Res., 2002, nr. 38(1-2), p. 1-9.
Malfertheiner P., Megraud F. et al., Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 Consensus Report, în Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16, p. 167-180.
Mitsuhashi J, Mitomi H, Koizumi W,Kikuchi S, Okayasu I, Saigenji K. – Spraying of phenol red dye as a screening test for Helicobacter pylori infection in surgically resected stomach specimens, J Gastroenterol. 2003; 38(11), p. 1049-52
Marshall B.J., Warren J.R.: „ Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis ", Lancet 1983; 1: p. 1273 – 1275;
Mazari-Hiriart M, Lopez-Vidal Y, Castillo-Rojas G, Ponce de Leon S, Cravioto A. – Helicobacter pylori and other enteric bacteria in freshwater environments in Mexico City, Arch Med Res 2001; 32: 458-467
Mobley H.T.L. – Helicobacter pylori urease. In: Achtman M, Suerbaum S (eds) – Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, UK, Horizon Scientifi c Press, 2001; 155-170
Nayeb-Hashemi, Hamed Kaunitz, Jonathan D., Gastroduodenal mucosal defense, în Curr. Opin. Gastroenterol., 2009, nr. 25(6), p. 537-543.
Nista E.C., Candelli M., Cremonini F., et al. – Levofl oxacin-based triple therapy vs. quadruple therapy in second-line HP treatment: a randomized trial. Internal Medicine Department, Catholic University, Rome, Italy. Aliment Protocol Ther. 2003 Sep 15; 18(6):623-33
Mazari-Hiriart M, Lopez-Vidal Y, Calva JJ. Helicobacter pylori in water systems for human use in Mexico City – Water Sci Technol 2001; 43: 93-98
Niyaz Ahmed, Leonardo A. Sechi., Helicobacter pylori and gastroduodenal pathology: New threats of the old friend, în Annals of Clinical Microbials, 2005, nr. 4:1, p. 1476-1486.
Paimela H., Oksala N., Kivilaakso E., Surgery for peptic ulcer today. A study on the incidence, methods and mortality in surgery for peptic ulcer in Finland between 1987 and 1999, în Dig. Surg., 2004, nr. 21, p. 185-191.
Parsonnet J., Friedman G.D., Vandersteen D.P., et al. – Helicobacter pylori infection and the risc of carcinoma. New Engl. J. Med. 1991; 325:1127-1131
Răileanu C., Tehnici de diagnostic și investigare în infecția cu Helicobacter pylori, Lucrare de Diplomă, UMF Iași, 2004, pp. 6;
Rupnow M.F., Shachter R.D., Owens D.K., Parsonnet J. – A dynamic transmission model for predicting trends in Helicobacter pylori and associated diseases in the United States. Emerg. Infect. Dis. 2000; 6:228-237
Solnick JV, Schauer DB: „Emergence of diverse Helicobacter species in the pathogenesis of gastric and enterohepatic diseases”, Clinical Microbiology Reviews, January 2001, p. 59-97;
Salehi, Zivar, Abadi Ali Saber Hossein, Ismail, Patimah B. T., Kqueen, Cheah Yoke, Jelodar, Mohammad Halimi, Kamalidehghan, Behnam, Evaluation of Helicobacter pylori vacA genotypes in Iranian patients with peptic ulcer disease, în Dig. Dis. Sci., 2009, nr. 54(11), p. 2399-2403.
Suerbaum S., Mchetti P. – Helicobacter pylory Infection, New Engl. J. Med., vol.347:1175-1186, oct 10, 2002, nr. 15
Schabowski Janusz, Pitera Józef, Peptic ulcer among rural population in a selected region of south-eastern Poland, în Ann. Agric. Environ. Med., 2004, nr. 11(2), p. 323-327.
Sugimoto M., Zali M. R., Yamaoka Y., The association of vacA genotypes and Helicobacter pylorirelated gastroduodenal diseases in the Middle East, în Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2009, nr. 28(10), p. 1227-1236.
Stanciu C., Trifan A., Ionescu L., – Semiologie Medicală de Bază, Ed. Junimea, Iași 2002, pp. 92;
Szilagy I., – Infecția cu Helicobacter pylori: Cercetări epidemiologice. Implicații în patologia gastroduodenală, – Teză Doctorat, UMF “Iuliu Hațieganu”, Cluj, 1999;
Tomb, JF et. al.: „The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori”, Nature, 388 (1997), p. 539-547;
Tsumura H., Ichikawa T., Hiyama E., Laparoscopic and open approach in perforated peptic ulcer, în Hepatogastroenterology, 2004, nr. 51, p. 1536-1539.
Țâbârnă I., Arteni I., Caracteristica și frecvența defectelor duodenale multiple printre bolnavii cu boală ulceroasă. Conferința clinico-științifică consacrată aniversării a 30 de ani ai Spitalului Clinic Municipal nr. 5, Chișinău, 2000, p. 475-476.
Uccheddu A., Floris G., Altana M., Surgery for perforated peptic ulcer in the elderly. Evaluation of factors influencing prognosis, în Hepatogastroenterology, 2003, nr. 50, p. 1956-1958.
Young Oh Tae, Ok Ahn Byung, Jung Jang Eun, Sang Park Joo, Jong Park Sang, Wook Baik Hyun, Hahm Ki-Baik, Accelerated Ulcer Healing and Resistance to Ulcer Recurrence with Gastroprotectants in Rat Model of Acetic Acid-induced Gastric Ulcer, în J. Clin. Biochem. Nutr., 2008, nr. 42(3), p. 204-214
Vandenplas Y. – Helicobacter pylori infection, World J Gastroenterol 2000 ;Feb 6(1), pp. 20-31;
Karita M.,* Teramukai S., Matsumoto S. – Risk of Helicobacter pylori transmission from drinking well water is higher than that from infected intrafamilial members in japan, Dig Dis Sci, Vol. 48, No. 6 (June 2003), pp. 1062–1067;
Winiecka-Krusnell J, Wreiber K, von Euler A, Engstrand L, Linder E. – Free-living amoebae promote growth and survival of Helicobacter pylori, Scand J Infect Dis 2002; 34: 253-256
Lu Y, Redlinger TE, Avitia R, Galindo A, Goodman K. – Isolation and genotyping of Helicobacter pylori from untreated municipal wastewater – Appl Environ Microbiol 2002; 68: 1436-1439
K. X. Wang, C. P. Li, Y. B. Cui, Y. Tian, Q. G. Yang – L-forms of Helicobacter pylori, World J Gastroenterol., 2003, 9 (3), pp. 516-520;
J.P. Gisbert, J.L. Gisbert, S. Marco, R. Moreno-Otero, J.M. Pajeras – Third Line Rescue Therapy Levofl oxacin vs. Rifabutin. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006; 24(10):1469-1474
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Infectia cu Helicobacter Pilory (ID: 156939)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.