Indicatiile Terapeutice ALE Chinolonelor

INDICAȚIILE TERAPEUTICE ALE

CHINOLONELOR

CUPRINS

CAPITOLUL I : ANTIBIOTICE

1.1.BAZELE FARMACOLOGICE

1.2 SPECTRUL ANTIMICROBIAN

1.3. MOD DE ACȚIUNE

1.4. REZISTENȚA LA ANTIBIOTICE

1.5.FARMACOCINETICĂ

1.6. FARMACOTOXICOLOGIE

1.7. FARMACOTERAPIE

1.8. ASOCIEREA ABTIBIOTICELOR

CAPITOLUL II : CARACTERIZAREA GENERALĂ A CHINOLONELOR ANTIBACTERIENE

2.1. EVOLUȚIE ISTORICĂ , PROGRES ȘI ACTIVITATE

2.2. CLASIFICĂRI UZUALE

2.3. PROPRIETĂȚI FIZICO-CHIMICE

2.4. PROPPRIETĂȚI FARMACOCINETICE

CAPITOLUL III : INDICAȚIILE TERAPEUTICE ALE CHINOLONELOR

3.1 INDICAȚII TERAPEUTICE

3.1.1 CONTRAINDICATII

3.1.2 REACTII ADVERSE

3.2. INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

3.3 PRODUSE FARMACEUTICE CU O SINGURĂ SUBSTANȚĂ

3.4 .PRODUSE FARMACEUTICE COMBINATII

3.5 UTILIZAREA TERAPEUTICA A DERIVATILOR CHINOLOGICI

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

În acest început de secol XXI , a apărut ca o necesitate stringentă descoperirea de noi molecule eficiente pe agenții patogeni rezistent la antibiotice,agenți ai căror număr continua sa crească alarmant de repede.Chinolonele antibacteriene reprezintă o importanta clasa de compuși sintetici ,care la ora actuala,figurează,printre cei mai prescriși si utilizați agenți antimicrobieni.Acești compuși denumițigeneric chinoline,sunt eficienți in tratamentul unor infecții locale sau sistemice provocate de o gama larga de germeni . Introducerea unui atom de fluorin structura chimica a condus la apariția chinolinelor fluorurate (fluorochinolonelor ) care reprezintă un salt calitativ atât in ceea ce privește proprietățile terapeutice , prin lărgirea spectrului de activitate antimicrobina , cat si în ceea ce privește optimizarea parametrilor farmacocinetici . Deși , inițial fluorochinolonele au avut marele avantaj de a nu induce rezistenta agenților patogeni , ultimele studii raportează si in cazul acestei clase de compuși apariția fenomenului de rezistenta. Pornind de acidul nalidixic , din prima generație de chinolone , noi agenți s-au adăugat acestei clase , reprezentații cei mai cunoscuți fiind ciprofloxacina, norfloxacina , pefloxacina , ofloxacina ( generația a-II-a ) , levofloxacina (generația a-III-a ) si moxfloxacina (generația a- IV-a) .Noi compuși sunt in de dezvoltare in diverse faze de cercetare : olamufloxacina , caderofloxacina , merafloxacina , delafloxacina , finafloxacina , sinafloxacina , zabofloxacina ,nemonoxacina , avarofloxacina . Prin introducerea de noi molecule in testele clinice se urmărește permanent obținerea de compuși cu potenta ridicată si spectru larg de activitate , optimizarea proprietarilor farmacocinetice si a biodisponibilității prin noi formulări orale si parenterale , lărgirea paletei de indicații clinice si , nu in ultimul rând evitarea fenomenelor de rezistenta bacterian . Cu căt o clasă de compuși este mai importantă in terapie , cu atât aspectele analitice particulare sunt mai intens studiate.

CAPITOLUL I

ANTIBIOTICELE

1.1 BAZE FARMACOLOGICE

DEFINIȚIE

Antibioticele sunt substanțe naturale produse de diverse microorganisme , cu efect antimicrobina asupra agenților biologici patogeni pentru om si animale.

CLASIFICARE

Clasificarea antibioticelor din punct de vedere al structurii chimice ;

I Antibiotice betalactamine :

a) .Dibactami:

Peniciline naturale

Penami ( Peniciline)

Peniciline antistafiloccocice

Peniciline naturale –

Carboxipeniciline

Ureidopeniciline

Amidinopeniciline

Penemi-Carbapenemi

Cefeme(Cefalosporine)

Cerbaceefeme

b ) Tribactami

c) Monobactami

II Antibiotice aminoglucozidice

streptomicina,kanamicina,gentamicina,spectinomicina,neomicina,tobramicina,amikacina,

netilmicina

III Antibiotice macrolide-eritromicina oleandomicina,spiramicina,

roxitromicina,diritromicina,claritromicina,fluritromicina,azitromicina,sinergistine .

IV Antibiotice lincomocine(lincosamide)-lincomicina,clindamicina

V Antibiotice glicopeptidice – vancomicina ,teicoplanina,daptomicina

VI Antibiotice cu spectru larg -tetracicline,amfenicoli ,Grupul rifampicinei

VII Antibiotice polipeptidice –polimixine și bacitracina

1.2. SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Grupa microorganismelor sensibile la un antibiotic reprezintă spectrul microbian al acestuia. In functie de spectrul antimicrobian,antibioticele pot fi clasificate în:

Antibiotice cu spectrul îngust de tip benzilpenicilină,active pe coci gram-pozitivi,coci gram-negativi și bacilii gram-pozitivi.În această grupă se încadreaza și penicilinele antistafilococice ; penicilinele antipseudomonas;macrolidele de tip eritromicina;lincosamidă;vancomicină,

b) Antibiotice cu spectrul îngust de tip streptomicină(streptomicină,gentamicină,amikacină,

polimixinele)

c) Antibiotice cu spectrul larg, de tip tetraciclină(tetracicline,cloramfenicol);aminopeniciline,

cefalosporine. Spectrul antimicrobian cuprinde:coci și bacili gram pozitiv si gram negativ,

spirochete,microplasme,rickettsii,chlamidii.

Spectrul microbian inițial al antibioticelor s-a micsorat în timp prin dezvoltarea rezistenței unor bacterii.Astazi, 80 % din tulpinele de stafilococ auriu sunt rezistente la benzil penicilină,majoritatea tulpinilor de bacili gram negativi si unele tulpini de bacil tuberculos sunt rezistenti la streptomicină.

1.3. MOD DE ACȚIUNE

Antibioticele pot acționa asupra organismelor atat patogen cat si bactericid sau bacteriostatic.

Acțiunea bactericidă reprezinta intoxicarea ireversibila a germenilor microbieni si poate fi :

a) bactericidă absolută-actioneaza asupra germenilor aflati în stare de repaus cât și în faza de multiplicare(polimixinele )

b)bactericid degenerativă-actioneaza asupra germenilor aflati doar în stare de multiplicare(peniciline,cefalosporine,aminoglicozide.)

Acțiunea bacteriostatică reprezinta inhibarea multiplicării germenilor. In vivo germenii pot fi omorâți datorita intervenției mecanismelor de apărare ale organismului.

Substantele cu actiune bacteriostatica sunt :suflamidele,tetraciclinele,cloramfenicolul,

macrolidele,lincosamidele.

Efectul postantibiotic antimicrobian,caracterizat prin menținerea concentrațiilor minime subinhibitorii , poate sa apara in cazul aminoglicozidelor si fluorochinolonelor.

La nivelul celulei bacteriene se intalnesc urmatoarele mecanisme de actiune :

a) Asupra peretelui celular prin inhibarea sintezei peptoglicanului din structura peretelui bacterian ( betalactamine,vancomicina )

b) Asupra membranei citoplasmatice prin modificarea barierei osmotice a membranei bacteriilor gram-negativ (poliximinele )

c) Legarea de subunitățile 30S ( tetracicline ) si 50S ( cloramfenicol,macrolide si lincosamide) duce la inhibarea sintezei proteice ribozomale d) Actiune la nivelul aparatului nuclear prin:

-inhibarea acidului dezoxibironucleic,girazei bacteriene,enzimă care supraspiralizează,acidului dezoxibironucleic,blocând astfel diviziunea celulară;acidul nalidixic și fluorochinolonele

-inhibarea acdului ribonucleic polimerazei – acidului dezoxibironucleic dependentă si blocarea sintezei acidului ribonucleic–mesager urmată de scăderea sintezei proteinelor ribozomale;rifampicina

-efect competitiv cu metaboliții omologi: cotrimoxazol;

-acțiune toxica asupra acidului dezoxibironucleic;metronidazol.

Antibioticele cu efect bacteriostatic la doze terapeutice sunt utilizate în:

-infecții ușoare sau medii

-bolile ciclice cu tendință spontană la vindecare determina organismul sa declanșeze mecanismele proprii de apărare antiinfectioasă.

Antibioticele bactericide se utilizează în următoarele situații :

-infecții bacteriene cu focare greu sterilizabile(endocarditre,osteomielite,tromboflebite

,tuberculoză)

-infecții bacteriene cronice sau cu tendința la cronicizare(angiocolite,pielonefrite

,metro-anezite,etc)

-pacienți imunodeprimați

1.4. REZISTENȚA

Rezistența microbiană reprezintă capacitatea microorganismelor patogene de a se menține în stare activă și de a se multiplica în prezența AB și CT.

Rezistența poate fi :

a) Naturala- este determinată genetic și reprezintă capacitate microorganismelor de a se multiplica si dezolat in prezența unui anumit antibiotic sau chimioterapic.

Exeplu:Bacilul Loch a fost și a rămas rezistent la benzilpenicilină

b) Dobândită-poate fi de natură genetică si negenetică

Rezistența dobândită genetic,constă în apariția și selectarea de germeni rezistenți să apară prin transfer cromozomial(fenomen mai puțin frecvent) sau prin transfer extracromozomial,prin achiziție de plasmide(cel mai frecvent mecanism de apariție a rezistenței).

Rezistența prin transfer cromozomial are următoarele caracteristici;

-mutațiile în genomul bacterian apar prin schimbarea unui singurnnucleotid din molecula de ADN ,sau prin transpoziția unor secvențe mai mari de nucleotide;

-se poate instala brusc,(independent de concentrația antibioticului )sau lent,prin mutații succesive (fenomen dependent de concentrația antibioticului).

Rezistența prin transfer extracromozomial are următoarele caracteristici;

-transmiterea se face prin intermediul plasmidelor,care sunt elemente extracromozomiale

(molecule circulante de ADN bacterian autonom)prezente in citoplasma bacteriană.

Transmiterea plasmidelor de la o bacterie la alta se face prin;

-conjugare-fenomen frecvent pentru bacili gram-negativi( E.coli,Serratia,Klebsiella pneumoniae

‚Pseudomonas)

-traducere prin intermediul bacteriofagilor(Staphilococcus aureus si unii colibacili)

-transformare(materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism,în urma distrugerii unei bacterii)

Rezistența mediată plasmidic apare în următoarele grupe de AB:beta lactamine

(peniciline,cefalosporine),macrolide tip eritromicină si lincosamide,aminoglicozide,antibiotice

cu spectru larg ,sulfamide antibacteriene și trimetoprim.Caracterul rezistenței poate fi încrucișat între grupe chimice diferite de AB.

Rezistența de natură negenetică este dată de starea metabolică inactivă(exemplu:

existența bacteriilorprezintă capacitatea microorganismelor patogene de a se menține în stare activă și de a se multiplica în prezența AB și CT.

Rezistența poate fi :

a) Naturala- este determinată genetic și reprezintă capacitate microorganismelor de a se multiplica si dezolat in prezența unui anumit antibiotic sau chimioterapic.

Exeplu:Bacilul Loch a fost și a rămas rezistent la benzilpenicilină

b) Dobândită-poate fi de natură genetică si negenetică

Rezistența dobândită genetic,constă în apariția și selectarea de germeni rezistenți să apară prin transfer cromozomial(fenomen mai puțin frecvent) sau prin transfer extracromozomial,prin achiziție de plasmide(cel mai frecvent mecanism de apariție a rezistenței).

Rezistența prin transfer cromozomial are următoarele caracteristici;

-mutațiile în genomul bacterian apar prin schimbarea unui singurnnucleotid din molecula de ADN ,sau prin transpoziția unor secvențe mai mari de nucleotide;

-se poate instala brusc,(independent de concentrația antibioticului )sau lent,prin mutații succesive (fenomen dependent de concentrația antibioticului).

Rezistența prin transfer extracromozomial are următoarele caracteristici;

-transmiterea se face prin intermediul plasmidelor,care sunt elemente extracromozomiale

(molecule circulante de ADN bacterian autonom)prezente in citoplasma bacteriană.

Transmiterea plasmidelor de la o bacterie la alta se face prin;

-conjugare-fenomen frecvent pentru bacili gram-negativi( E.coli,Serratia,Klebsiella pneumoniae

‚Pseudomonas)

-traducere prin intermediul bacteriofagilor(Staphilococcus aureus si unii colibacili)

-transformare(materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism,în urma distrugerii unei bacterii)

Rezistența mediată plasmidic apare în următoarele grupe de AB:beta lactamine

(peniciline,cefalosporine),macrolide tip eritromicină si lincosamide,aminoglicozide,antibiotice

cu spectru larg ,sulfamide antibacteriene și trimetoprim.Caracterul rezistenței poate fi încrucișat între grupe chimice diferite de AB.

Rezistența de natură negenetică este dată de starea metabolică inactivă(exemplu:

existența bacteriilor sub formă de „persisteri”,care pot supraviețui în prezența chimioterapicelor

bactericide,deși sunt sensibile la acestea(tuberculoză,lepră,bruceloză,infecții stafilococice)și

de pierderea structurii țintă pentru un medicament(exemplu:trecera bacteriilor in formă de L

(protoplaști)lipsite de perete celular care pot apare în cursul tratamentului cu peniciline sau

cefalosporine)

Mecanisme biochimice ale rezistenței naturale si dobândite sunt urmatoarele:

a) producerea de enzime care inactivează AB-cele mai numeroase enzime

inactivatoare sunt betalactamazele care desfac inelul betalactam al betalactaminelor,anulându-le

astfel acțiunea antibacteriană.Betalactamazele pot fi:

-exoenzime secretate de coci gram pozitiv(stafilococ),bacili gram poziti,coci gram-negativ

(inactivează penicilinele naturale,aminopenicilinele,carboxipenicilinele,ureidopenicilinele

si cefalosporinele din generația I)

-endoenzime produse de bacili gram negativ și care se impart în 6 clase:

-clasa I –secretată de piocianic,Enterobacter,Serratia;

-clasa II,III,IV,V-secretate de majoritatea celorlalți bacili gram negativ aerobi;

b) scaderea permeabilității bacteriei pentru antibiotic la nivelul peretelui bacterian sau membranei citoplasmatice;

c) producerea de enzime modificate(polimeraye,transpeptidaze,carboxipeptidaze),care

limitează sau anulează acțiunea antibacteriană a antibioticului exercitată la nivelul enzimei

„țintă”

d) alterarea țintei extracelulare(prin modificarea proteinelor ribozomale);

e)creșterea sintezei de APAB,care anulează efectul de inhibare competitivă a sulfamidelor.

1.5. FARMACOCINETICĂ

Absorbția și implicit biodisponibilitatea AB prin distincte căi sugestioneaza calea de administrare a acestora.Adiministrarea orală este cea mai avantajoasă și poate fi folosită în infecțiile ușoare și medii,dar nu toate substranțele ating concentrații plasmatice eficiente pe această cale.Astfel,din puncte de vedere al gradului de absorbție după administrare orală,AB se clasifică în:

-Substanțe care se absorb bine oral si care pot fi administrate pe această cale:penicilinaV

,macrolidele ,aminopenicilinele ,unele cefalosporine,penicilinele antistafilococice,antibiotice

cu spectru larg (tetracicline în special din generația a II-a,aminofenicoli),fluorochinolone,

sulfamide antimicrobiene și asociația trimetoprim-sulfamide.-Substanțe cu absorbție orală redusă,dar inactive pe această cale: penicilinele antipseudomonas și penicilinele active pe enterobacteriaceae,majoritatea cefalosporinelor din generația II și III,carbapenemi,monobactami,aminoglicozide.

Transportul AB în sânge se realizeaza în formă legată de proteinele plasmatice sau liber dizolvate în plasmă.Substanțele care se leagă în procent mare de proteinele plasmatice au o latența și o durata a acțiunii farmacodinamice mare.

Exemplu:

Ceftriaxona,cefalosporină din generația aIII-a,se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 90-95%,având un T1/2 mediu de 7 ore,fapt care permite administrarea de 1-2 ori pe zi copmarativ cu cefoxitina,cefalosporină din generația aII-a,care se leaga de proteinele plasmatice ân proporție de 73%,are un T1/2 mediu de 0,75ore și se administreazăde 3ori pe zi(la interval de 8 ore).

Difuziunea în diverse țesuturi și lichide biologice este caracteristică pentru fiecare substanța.

Un alt parametru important care trebuie cunoscut în cazul utilizării AB este realizarea și menținerea unei concentrații optime la locul infecției .

Afinitatea electivă petru un anumit țesut imprimă indicațiile terapeutice ale AB astfel:lincomicina se utilizează în tratamentul osteomielitei.(se concentrează electiv în țesutul osos ) Difuziunea și concentrarea antibioticelor în anumite țesuturi:bilă,căi urinare,LCR,cavitați seroase,focare septice închise sau nevascularizate permite utilizarea lor în infecții cu aceste localizări.Din punct de vedere al concentrării la aceste niveluri și al utilității terapeutice,se disting:

-AB cu difuziune și concentrare în formă activă în vezica biliară:aminopenicilinele

(ampicilina,amoxicilina),rifampicina,antibiotice cu spectrularg(tetraciclina,doxiciclina),

cefalosporine din generațiile II și III(cefamandol,ceftriaxon,cefoperazon,etc)

-AB cu concentrare urinară în formă activă:suflamide antimicrobiene,cotrimoxazol,chinolone și fluorochinolone,aminopeniciline,etc;

-AB care difuzează in LCR și realizează concentrații active:rifampicină,cloramfenicol,

cefalosporinele din gereația a III-a,fluorochinolone.

În focarele septice închise,AB nu pătrund,de aceea este necesar drenajul chirurgical.

Biotransformarea AB se poate face la metaboliți activi farmacodinamic(rifampicina și cefalosporinele).Importanță prezintă faptul că inactivitatea unor antibiotice,cum este

cloramfenicolul care se biotransformă prin glucuronoconjugare în ficat,nu se poate realiza la noul-născut datorită imaturității sistemelor enzimatice.Administrarea lui la femeia însărcinată sau la nou născut poate produce sindrom cenușiu letal.

Epurarea AB pe cale renală ridică probleme în caz de insuficiență renală,deoarece în această situație prin scăderea clearence-uluirenal,crește timpul de înjumătațire și concentrația plasmatică poate crește până la valori toxice.În acest caz,dozele și intervalul dintre doze se stabilesc în funcție de valoarea creatininemiei sau în funcție de clearence-ul creatininei.În general,dozele se reduc în caz de insuficiență renală,pentru;

-aminoglicozide:streptomicină,gentamicină,amikacină,tobramicină,netilmicină,

-antibiotice glicopeptidice:vancomicina,teicoplanina

-antibiotice polipeptidice:polimixina B,colistina.

1.6. FARMACOTOXICOLOGIE

După mecanismul de producere,reacțiile adverse produse de AB se pot clasifica în reacții adverse toxice,alergice și bacteriologice.

Reacții adverse toxice apar mai ales în condiții de supradozare absolută sau relativă sunt datorate substanței active ca atare sau produșilor rezultați prin biotranformare .Exemple de reacții adverse se încadrează:

-toxicitate sanguină cu anemie aplastică produsă de cloramfenicol si sulfamide.

-icter produs de sulfamide,rifampicină,eritromicină estolat;

-toxicitate hepatică dată de tetracicline;

-efecte ototoxice produse de AB aminoglicozidice și vancomicină

-leziuni renale date de AB aminoglicozidice,vancomicină,polimixine,cefaloridină;

-efecte neurotoxice(cu convulsii) care apar la administraea unor doze mari de benzil-penicilină

-toxicitate hepatică dată de tetracicline;

Reacțiile alergice sunt favorizate de aplicarea locală pe piele și mucoase și de terenul individual atopic.Sunt declansate frecvent de peniciline,cefalosporine,clindamicină și sulfamide antibacteriene.

Manifestari clinice ale erupțiilor cutanate sunt:inflamații ale mucoaselor,febră,

eozinofilie,șoc anafilactic.

Reacțiile adverse bacteriologice se instaleaza datorită perturbării echilibrului florei bacteriene normale de către AB,și constau în:

-dismicrobism intestinal,care apare după administraea AB cu spectru larg(tetracicline,

clorafenicol) și constă în distrugerea florei saprofite intestinale și selecționarea de germeni rezistenți

Manifestări clinice prin :

– enterită stafilococică,

-candidoze.

– colita pseudomembranoasa datorita bacteriei Clostridium Difficile aparuta dupa tratamentul cu clindamicina , aminopeniciline , lincomicina , cefalosporine ; insotite de hipoavitaminoza B si K

-bacterioliza masivă care apare în cazul utilizării dozelor mari de AB la începutul unui tratament și poate duce la șoc,colaps.De exemplu,în tratamentul sifilisului cu doze mari de peniciline apare reacția Herxheimer,datorită endotoxinelor eliberate prin liza treponemelor

1.7. FARMACOTERAPIE

In administrarea AB trebuie să se aiba in vedere următoarele aspecte:

a) Tipul și gravitatea infecției;

-în infecții acute sau cronice este necesară identificarea agentului patogen pe baza antibiogramei:

-în urgențe(meningite,septicemii),antibioterapia se instituie înaintea rezultatelor de laborator pe baza indicațiilor date de semnele clinice,cunoștințele privind sensibilitatea agenților patogeni întâlniți în mediul unde a apărut infecția,date privind frecvența localizării infecțiilor acute produse de diverși agenți patogeni.

b) AB de primă alegere(de elecție)și de alternativă există de regulă pentru tratarea unei infecții dacă medicamentul de elecție nu este suportat de către bolnav(exemplu;în cazul existenței unei alergii la betalactamine se aleg medicamente de alternativă:macrolide sau tetracicline).

c) AB bactericide sau bacteriostatice se pot folosi :

Bactericidele indicate în:

-infecții grave cu localizări greu accesibile;

-la personele imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV),sau ca urmare a unor tratamente

(corticosteroizi,antitumorale,radioterapie)

-la bolnavi cu organism debilitat(bătrâni,nou-născuți,prematuri)

-infecții cu evoluție subacuta

Bacteriostatice se utilizează în:

-infecțiile ușoare și medii

-la persoane cu sistem imun competent

d) Dozele se aleg în funcție de localizarea infecției,agentul microbian și sensibilitatea lui ,reacțiile adverse ale medicamentului,particularitățiile bolnavului insuficiență renala,hepatică

e) Atenție deosebită se acordă în cazul organismelor imunodeprimate la care este necesara realizarea unei concentrații mari de AB și infecțiilor cu localizare meningeală și în țesuturi cu vascularizație redusă(ochi,prostată).De exemplu,în meningite bacteriene,cloramfenicolul

traversează bariera hematoencefalică,penicilinele antistafilococice,clinamicinași lincomicina

difuzează la nivelul oaselor și sunt utile în osteomielite stafilococice.

Se urmărește realizarea unei concentrații optime de AB la nivelul focarului infecțios,ținând cont de sistemul imun al organismului tratat(competent sau deficitar) și de localizarea infecției.

f) pH-ul optim la locul infecței este influențat de proprietățiile fiziochimice ale unei substanțe.De exemplu penicilinele,acidul nalidixic,nitrofurantoina,sunt eficace la pH ușor acid 5,0-6,5; aminoglicozidele,macrolidele și lincosamidele sunt eficace la pH alcalin 7,5 -8,5.

g) Calea de administrare și forma farmaceutică sunt condiționate de localizarea și gravitatea infecției,de particularitățiile farmacocinetice ale substanței,de starea fiziologică sau patologică a bolnavului.Calea de administrare orală este cea mai comodă și este utilizată în cazul infecțiilor ușoare și medii.În acet caz sunt preferate AB cu biodisponibilitate orală bună cum ar fi :aminopeniciline,macrolide,tetracicline din generația a doua,fluorochinolone etc.În infecții severe(septicemii,endocardite,abcese cerebrale) administrarea se face injectabil.De asemenea AB cu biodisponibilitate orală mică;aminoglicozide,vancomicină,cefalosporine din generația II și III,imipenem,aztreonam se administrează parenteral.În cazul administrării parenterale se ține cont de incompatibilitățiile care pot apărea în vitro a două substanțe medicamentoase.

h) Durata tratamentului este influențată de situația clinică.De exemplu în gonoree necomplicată se poate administra o singură doză de spectiomicina,2 g i.m iar în osteomielite stafilococice durata tratamentului este de 6 săptămâni.

i) Utilizarea AB în sarcină se face cu prundență,deoarece multe substanțe traversează barieraa placentară realizând concentrații mari în lichidul fetal.Este contraindicată administraea de:

-Aminoglicozide(streptomicina si kanamicina),datorită potențialului nefrotoxic și ototoxic;

-tetracicline,deoarece se acumulează în oase și mugurii dentari,producând tulburări de creștere și colorarea dinților;pentru mamă sunt hepatotoxice;

-amfenicoli,deoarece pot produce leucopenie reversibilă,aplazie medulară ireversibilă la făt și sindrom gri la nou-născut;

-fluorochinolonele,doarece în studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit acumularea lor în cartilajele de creștere,ceea ce antrenează artropatii ireversibile;

-sulfamidele antimicrobiene,în primul trimestru de sarcină s-au dovedit a fi teratogene a animale de laborator,iar în ultimul trimestru pot produce hiperbilirunemie cu icter nuclear și hemoliză la nou-născuți cu deficit în glucozo 6 fosfat dehidrogenează.

j)Utilizarea AB local(topic) este utilă în infecții cutanate și dermatoze infecțioase,arsuri

infectate,infecții bacteriene ale căilor aeriene superioare(sub formă de aerosoli),instilații

locale.Pentru a putea fi utlizat topic,un Abtrebuie să îndeplinească anumite condiții:

-să nu fie iritant pentru țesuturi;

-să nu prezinte capacitate alergizantă mare

-rezistența să se instaleze rar

-spectrul antimictobian să fie cât mai larg

-să nu se absoarbă sistemic după aplicarea locală pe piele sau pe mucoase.

1.8. ASOCIEREA ANTIBIOTICELOR

De regulă asocierea AB se face doar în infecții grave,având ca scop lărgirea spectrului antimicrobian,potențarea efectelor antibacteriene,întarzierea instalării rezistenței.

Situații în care este necesară asocierea AB;

a).Infecțiile acute,severe,cu germeni neidentificați(numai până la izolarea,identificarea și stabilirea sensibilității germenului)impun asocieri care să acopere un spectru antibacterian cât mai larg.

b).În infecțiile severe multimicrobiene(2-3 germeni,eventual germeni anaerobi și aerobi)

spectru asocierii trebuie sa fie cât mai larg.Exemplu:în peritonita prin perforație interstinală agenții cauzali sun bacili gram negativ aerobi(enterobacteriaceae)și germeni anaerobi

(Bacteroides fragillis).În acest caz se asociază un chimioterapic activ pe anaerobi cum ar fi clindamicina,metronidazol,carbenicilină sau ticarcilină și o aminoglicozidă activă pe

enteribacteriaceae.

c).Pentru potențarea efectului antimicrobian în scopul sterilizării focarelor greu accesibile și împiedicarea selectării de mutanți rezistenți.De exemplu,asocierea penicilinăG+ streptomicnă în endocardita cu Str.viridans; izoniazidă+rifampicină+etambutol în TBC

d).Pentru obținerea vindecării și sterilizării în boli transmisibile grave sau cronicizate.În pestă,tularemie,bruceloză se asociază tetraciclină+streptomicină+cotimaxazol.

e).Pentru prevenirea micozelor postantibiotice în tratamentul cu AB cu spectru lar se asociază tetraciclină cu nistatin.

Dezavantajul asocierilor constă în apariția de microbi multirezistenți,creșterea frecvenței de apariție a reacțiilor adverse alergice și toxice,creșterea incidenței suprainfecțiilor și a costului tratamentului.

Regulile asocierii AB,sunt următoarele:

-AB cu acțiune degenerativ bactericidă:penicilinele,cefalosporinele,streptomicina,se pot asocia între ele,rezultând un sinergism de adiție sau de potențare.

-AB bactericide absoulte,polimixinele,pot fi asociate între ele,dar nu se asociază deoarece crește riscul reacțiilor adverse.

-AB cu același tip de reacții adverse(ototoxice,nefrotoxice,toxice hematologice,etc) nu se asociază între ele deoarece crește riscul reacțiilor adverse.

-asocierea AB degenerativ bactericide cu cele bactericide absolute este utilă,deoarece apare un sinergism de potențare.

-asocirea AB cu acțiune degenerativ bactericidă cu AB și CT bacteriostatice nu se face deoarece apare antagonism

CAPITOLUL II

CARACTERIZARE GENERALA A CHINOLONELOR ANTIBACTERIENE

2.1 EVOLUȚIE ISTORICĂ,PROGRES ȘI ACTUALITATE

Apariția clasei chinolonelor antimicrobiene este strâns legata de numele lui George Lesher (1926-1990), cercetător Research Institute din Rensselaer .În anul 1945 , împreuna cu colegii săi a izolat 7-cloro-chinolina,un produs secundar de sinteza cu acțiune bactericida, din apele de spălare reziduale rezultate de la purificarea antimalaricului clorochina.

Acest compus a fost scanteia de inovație de la care au pornit cercetările sale ulterioare , care s-au concretizat cu sinteza in anul acidului nalidixic, un derivat de naftiridina (fig 1.1) .Noul compus a fost deschizătorul unei întregi serii de derivați cu activitate antibacteriana .

Acidul nalidixic , primul reprezentant al clasei derivaților chinolonici antibacterieni , s-a dovedit avea activitate pe bacteriile Gram negative , fiind introdus in terapie in anul 1963.

Pornind de la modelul acidului nalidixic , seria sintezelor de derivați chinolonici antibacterieni a continuat in anii 1970 cu noi compuși (acidul pipemidic , acidul oxolinic si cinoxacina ) , in scopul ameliorării tolerantei nesatisfăcătoare ( alergii cutanate ,mialgii fotosensibilitate , parestezii , tulburări nervoase) si a lărgirii spectrului limitat de activitate .

Începând din anul 1980 , mai mult de 10 000 de fluorochinolone au fost sintetizate si testate din punct de vedere al activității antimicrobiene. Prin introducerea unui atom de fluor și

a unui substituent piperazinic in structura , aceasta clasa de compuși a cunoscut un salt important calitativ in ceea ce privește proprietățile terapeutice , prin lărgirea spectrului de activitate ( inclusiv pe Pseudomonas aeruginoasa si coci Gram-pozitivi) si optimizarea

parametrilor farmacocinetici .cuprinde reprezentanți atât de uz uman (norfloxacina , ciprofloxacina , ofloxacina si ulterior levofloxacina ) cat si veterinar (enrofloxacina).

Derivații chinolonici care au in comun un substituent 6-fluoro sunt cunoscut sub denumirea genetica de ,,fluorochinolone ’’

Alt salt calitativ in evoluția acestei clase l-a constituit sinteza temafloxacinei , la începutul anilor 1990 cu potenta mai ridicata si spectru de activitate extins. Din cauza apariției unei toxicitatea neprevăzute (sindromul hemolitic-uremic),a fost retrasa la câteva luni de la lansare.

Cu toate acestea sinteza de noi compuși a continuat si a aparut noi 8-metoixi-derivati , moxifloxacina si gatifloxacina , mai eficienți si fora reacție adverse semnificative. Succesul a continuat cu dezvoltarea subclasei naftiridonelor (tosufloxacina , gemifloxacina ) cu o potenta mare pe pneumococi si cu garenofloxacina,la care nu au fost raportate reacții adverse notabil

Prin introducerea de noi molecule in testele clinice s-a urmărit permanent obținerea de compuși cu potenta ridicata si spectru larg de activitate , optimizarea proprietarilor farmacocinetice si a biodisponibilitatii prin noi formulări orale si parenterale si lărgirea paletei

de indicații clinice.

Lesher si colaboratorii au publicat primele studii despre chinolone in 1962 ,de atunci au apărut peste 34300 de articole in numeroase publicații de specialitate.

2.2. CLASIFICARI UZUALE

Exista mai multe clasificări ale acestor compuși sintetici antibacterieni , denumiți generic ‚,chinoline”, pe baza a mai multor criterii cum ar fi:

-clasificarea după structura chimica a nucleului de baza

-casificare in funcție de numărul de atomi de fluor din structura

-clasificarea in generații după momentul introducerii in terapie

-clasificarea după criteriul biologic (spectrul de activitate si proprietățile farmacocinetice)

-clasificari pa baza unor criterii combinate cum ar fi structura chimica , spectru de activitate, parametrii farmacocinetici ,indicațiile terapeutice

Clasificarile enumerate nu reflecta pe deplin realitatea, si potgenera controverse in ceea ce privește încadrarea anumitor compuși.

Clasificarea dupa structura chimica a nucleului de baza cuprinde urmatoarele grupe de compuși:

-derivati de naftiridina (acidul nalidixic , enoxacina , trovafloxacina )

-derivati de cinolină (cinoxacina)

-derivati de pirido-pirimidina (acidul piromidic , acidul pipemidic )

-derivati de chinolină (norfloxacina , ciprofloxacina , enrofloxacina , moxifloxacina )

-compuși cu structuri diverse (flumechina , ofloxacina , marbofloxacina )

Clasificarea dupa numarul de atomi de fluor din structura cuprinde :

-monofluorochinolone (ciprofloxcina , enoxacina , marbofloxacina , moxifloxacina )

-difluorochinolone ( difloxacina , lomefloxacina , sarafloxacina , sparfloxacina )

-trifluorochinolone (fleroxacina , temafloxacina , trovafloxacina )

În functie de momementul introducerii in terapie , chinolonele se clasifica in generatii:

Generatia I (acidul nalidixic )

Generatia a II-a ,dupa anul 1970 (acidul oxolnic , rosoxacina , acid piromidic , acid

pipemidic , cinoxacina , flumechina )

Generatia a III-a dupa anul 1980 (ciprofloxacina , pefloxacina , ofloxacina )

Generatia a IV-a ,sfarsitul anilor 1990 (moxifloxacina , trovafloxacina , gemifloxacina )

Conform clasificarii dupa criteriul biologic se cunosc patru grupe de compuși :

-Grupa I – molecule active fata de entreriobacteriacee , derivati metabolizati ( acidul nalidixic , aidul oxolinic , acidul piromidic , acid pipemidic , cinoxacina , flumechina )

-Grupa a II-a – molecule active fata de enterobacteriacee , compuși nemetabolizati (inexistenti in practica medicala)

-Grupa a III-a – molecule cu spectru larg antibacterian , care in functie de gradul de metabolizare se subdivid in mai multe grupe

-Grupa IV – molecule cu spectrul larg antibacterian , considerate nemetabolizabile (ofloxacina).

Cea mai utila clasificare in terapie este clasificarea in generatii dupa spectrul de activitate si indicatii terapeutice (tabel 1.1)

Tabel 1.1. Clasificarea chinolonelor dupa spectrul de activitate si indicatii terapeutice.

2.3.PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

Proprietatile fizico-chimice ale chinolonelor sunt determinate de prezenta in molecula acestor substante a nucleului piridin-4-ona condensat cu un nucleu aromatic, a substituentilor specifici pe nucleu, precum si a unei legaturi de hidrogen intramoleculare.

Caracteristici organoleptice

Chinolonele antibacteriene sunt substante cristaline sau pulberi cristaline, in general de culoare alba sau alb-galbuie, fara gust, cu gust slab amar sau amar, fara miros.

Tabel 1.2 Caracteristici organoleptice ale unor compuși din clasa chinolonelor antibacteriene.

Norfloxacina baza este o pulbere cristalina alba sau slab galbuie, sensibila la lumina si umiditate, cu gust amar, fara miros. Este higroscopica, in urma expunerii la aer formand un hemihidrat.

Solubilitatea

Compusii din aceasta clasa sunt substante insolubile in apa si putin solubile in solventii organici uzuali (metanol, etanol, benzen, acetona, cloroform), solubile in dimetilsulfoxid.

Tabel 1.2. Solubilitatea unor compuși din clasa chinolonelor antibacteriene.

Datorită avantajului pe care il confera solubilitatea in apa, multe chinolone au fost conditionate si sub forma de saruri:

– clorhidrati (ciprofloxacina, fleroxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, sarafloxacina, temafloxacina, tosufloxacina);

– metansulfonati sau mesilati (danofloxacina, pefloxacina);

– toluensulfonati sau tosilati (tosulfoxacina)

Solubilitatea scazuta in apa a acestor compuși ( cu exceptia sarurilor) se datoreaza structurii cristaline cu nuclee aromatice condensate. Solubilitatea in apa a fluorochinolonelor este dependenta de ph ( au caracter amfoter): in mediu acid sau bazic se dizolva formand saruri, iar in intervalul de ph = 6-8, solubilitatea in apa este redusa. Cresterea solubilitatii derivatiilor chinolonici este foarte importanta in cazul formelor farmaceutice destinate administrarii parenterale. In acest scop s-au dezvoltat strategii prin care au fost create forme prodrug ( exemplu formularea trovafloxacinei ca un dipeptid foarte solubil, alatrovafloxacina).

2.4. .PROPRIETATI FARMACOCINETICE

ABSORBȚIA

Derivatii chinolonici antibacterieni administrati oral se absorb bine din tubul digesyiv , compusii noi avand biodisponibilitate superioara,fiind rapid si aproape complet absorbiti.

Biodisponibilitatea variaza de la chinolona la chinolona.Concentratia serica maxima se atinge de obicei la 1-3 ore dupa administrarea dozei la persoanele sanatoase.Generatiile noi (levofloxacina ,moxifloxacina ) au valoarea Cmax crescuta semnificativ cu ciprofloxacina ,iar T1/2 mai lung permite administrarea in doza unica zilnica.Absorbtia chinolonelor este liniara la posologia obisnuita utilizata in terapeutica .

Alimentatia nu modifica semnificativ absorbtia , semnalandu-se uneori o itarziere a absorbtiei fara modificari notabile ale cantitatii biodisponibile dupa masa.

DISTRIBUȚIA ÎN ORGANISM

Voluumul de distributie este mare; majoritatea patrund rapid eficient in organism,atingand in tesuturi si fluide concentratii in general mai ,ari decat concentratiile plasmatice..Penetrarea in tesuturi a chinolonelor este excelenta (cu exceptia norfloxacinei);difuzeaza foarte bine in majoritatea tesuturilor, cu exceptia SNC,realizand concentratiisuperioare concentratiilor serice9mai ales compusii din generatiile noi),iar cele care se eliminapreponderent pe cale renala se concentreaza foarte bine in rinichi si urina (ciprofloxacina,ofloxacina,levofloxacina,gatifloxacina).

Patrunderea in rinichi, prostata si ficat este mult mai buna la generatiile noi.Chinolonele patrund slab prin meningele neinflamat,realizad concentratii de 20-30%din concentratia serica,dar trecerea barierei hematoencefalicepoate creste atunci candmeningele este inflamat..Dintre fluorochinolonele noi,trovafloxacina se pare ca atinge 40% pana la 90% din nivelele serice in LCR. In general, noile fluoro chinolone ating concentratii serice superioare chinolonelor serice.

METABOLIZAREA

În general,chinolonele sunt metabolizateinorganism cu formarea a trei pana la opt metaboliti.

Chinolonele pot avea :

-T1/2 scurt (3-4 ore) amifloxacina

-T1/2 intermediar (4-6 ore);ciprofloxacina, enoxacina , norfloxacina ,ofloxacina.

-T1/2 lung (8-12 ore) pefloxacina ,fleroxacina,lomefloxacina trovafloxacina,gatifloxacina,

gemifloxacina;

-T1/2 foarte lung (pana la 14 ore) moxifloxacina ,rufloxacina,trovafloxacina,difloxacina.

Timpul lung de injumatatire este caracteristic noilor generatii de chinolone , acesteaea putand fi adminisrate o data pe zi.

ELIMINAREA

Fluorochinolonele sunt eliminate din organism predominant prin mecanisme renale (filtrare glomerulara si secretie tubulara ), dar si hepatic si gastrointestinal.Ciprofloxacina , levofloxacina si gatifloxacina sunt fluorochinolonele eliminate preponderent renal, prin filtrare glomerulara si secretie tubulara activa.Gemifloxacina se elimina renal 60%,dar si hepatic 40%..Moxifloxacina,care se elimina preponderenthepatic,este mai putin eficienta in cazul tratamentelor infectiilor genito-urinare.Eliminarea pe calea biliara se face in proportie redusa.Eliminarea prin materiile fecale este legata de de absorbtia gastro-intestinala si eliminarea lor biliara.

CAPITOLUL III

INDICAȚIILE TERPEUTICE ALE CHINOLONELOR

3.1. INDICATII TERAPEUTICE

Fluorochinolonele si-au aratat eficacitatea impotriva unei varietatati de infectii bacteriene si de aceea sunt indicate in tratamentul unor infectii locale sau sistemice provocate de o larga paleta de germeni.

Indicatile terapeutice la adulti ale acestei clase includ;

1 Infecti ale tractului urinar ,inclusiv cele multirezistente;prostatite acute si cronice

2 Boli cu transmitere sexuala

3 Infectii respiratorii (pneumonii , bronsite acutea);micobacterioze

4 Infectii gastro-intestinale (salmoneloze ,,shigeloze , infectii cu E.Coli , febra tifoida )

5 Infectii ale tesuturilor moi (furunculoze,abcese,foliculit)

6 Infectii ale oaselor(osteite ,osteomielite , osteoartrite , infectiile protezelor)

7 Meningite produse de germeni sensibili (in caz de alergii la antibiotice beta-lactamice)

8 Infectii ORL (otite medii,amigdalite ,sinuzite) si infectii oftalmologice (keratite , ulcere corneene,conjuctivite , blefarite)

9 Septicemii(dupa efectuarea antibiogramei),endocardite (uneori in asociere cu rifampicina); infectii provocate ricketsii.

10 Cancer neutopenic.

11 Lepra

12 Profilaxie in plagi chirurgicale post-operatorii)

Tuberculoza este o problema de sanatate la nivel mondial.De cele mai multe ori , medicatia clasica (izoniazida , rifampicina , etambutol) trebuie substituita din cauza aparitiei reactiilor adverse severe sau a dezvoltarii rezistentei de catre Mycobacterium tuberculosis..In urma rezultatelor unui studiu clinic din anul 2007 ,se considera ca fluorochinolonele din noile generatii (de exemplu ,moxifloxacina ) pot fi o alternativa rezonabila in tratamentul tuberculozei. Astfel , pot avea un rol important ca agentii de substitutie pentru pacientii care prezinta intoleranta la agentii de prima linie.In acest moment exista mai multe studii in desfasurare cu scopul de a clarifica acest aspect important ( Anexa 1 )

Alte indicatii noi pot include in extinderea in zona pediatrica, de exemplu in tratamentul meningitelor bacteriene , pneumoniilor pneumococice sau atipice si otitelor medii supurative.

Cea mai mare amenintare in cazul tratamentului cu fluorochinolone la copii ramane afectarea cartilagiilor, desi studii recente nu au evidentiatun risc crescut in cazul copiilor sub tratament

.

3.1.1 REACTII ADVERSE

Reactiile adverse ale acestei clase de compuși sunt diverse.

a) Reactii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal.In generalchinolonele sunt bine suportate,dar pot cauza intoleranta gastrica cu urmatoarele manifestari;

-dureri epigastrice

-crampe abdominale

-flatulenta

-greata ,voma

-gastralgii

-anorexie

Rar,poate aparea diaree sau constipatie

Reactiile adverse de la nivelul tractului gastro-intestinal , chiar daca sunt cele mai frecvente,sunt cel mai bine tolerate.

b) Reactii adverse la nivel renal.Foarte rar,in timpul tratamerntuluicu chinolone,la nivel renal pot sa apara;

-cristalurie

-hematuie

-insuficienta renala acuta

-nefrita

c) Reactii adverse la nivel ocular. In general, chinolonele sunt utilizate in tratamente oculare fara sa produca reactii adverse. Toxicitatea oculare pare sa fie dependenta de doza si de clasa de care apartine chinolona din punct de vedere structural.

d) Reactii adverse la nivel articulatiilor si muschilor. Chinolonele prezinta risc de condrotoxicitate in conditii terapeutice; la unele chinolone riscul poate fi chiar crescut, deoarece leziunile cartilagiilor nu sunt asociate in totdeauna cu simtome clinice. Fluorochinolonele pot cauza tendinite si ruptura tendonului lui Ahile chiar dupa o perioada scurta de tratament.

e) Reactii adverse la nivel cardiovascular. Dupa tratamentul cu chinolone, au fost semnalate ca reactii adverse aparitia hipotensiunii si tahicardiei. Un studiu recent pune in evidenta si riscul de aritmie al fluorochinolonelor ciproflosacina, moximoflaxacina, gatifloxacina.

f) Reactii adverse la nivel SNC. Chinolonele pot produce si reactii adverse neurotoxice. A fost semnalata aparitia ametelii la jumatate dintre pacientii tratati cu chinolonele de prima generatie (acidul oxolinic). Este necesara o distinctie clara intre semnele neurotoxice usoare (dureri de cap, ameteala, oboseala, somnolenta, vederea normala, neliniste, cosmaruri) ale SNC si semnele grave, extrem de rare, sub 0,5% (reactii psihotice, halucinatii, depresii, convulsii) cand trebuie intrerupt tratamentul. Aceste reactii apar doar la cateva zile de la inceperea terapiei si dispar odata cu intreruperea medicatiei.

g) Reactii adverse la nivelul tegumentelor. Manifestarile cel mai frecvent semnalate sunt eritemul, pluritul, urticaria dar si alte manifestari cutanate. Reactii fototoxice au fost descrise in cazul tratamentului cu majoritatea chinolonelor, pentru prima data fiind semnalate in cazul tratamentului cu acid nalidixic. In general, exista recomandarea ca pacientii care sunt sub tratament cu fluorochinolone sa evite expunerea la soare.

h) Hepatotoxicitate. Fluorochinolonele de generatie noua par a nu fi asociate cu hepatotoxicitatea. Cu toate astea, un studiu recent avertizeaza ca, in cazul pacientiilor varstnici fara probleme hepatice, administrarea de levofloxacina si moxifloxacina a fost asociata cu un risc de afectare acuta a ficatului.

i) Disglicemii. Derivatii chinolonici pot produce hiper- si hipoglicemie. Fluorochinolone cu acest risc au fost clinafoxacina si gatifloxacina, retrase de pe piata in 1999, respectiv 2006.

j) Alte reactii adverse. In unele cazuri, au fost raportate reactii adverse cum ar fii alterarile hematologice (trombocitopenie, leucopenie, anemie). Au mai fost observate cresteri tranzitorii ale enzimelor hepatice in plasma. Foarte rar au fost raportate anemie hemolitica sau agranulocitoza. La administrarea fluorochinolonelor, ocazional au fost semnalate: febra, bufeuri, presiune toracica, palpitatii, iritatii vaginale

3.1.2. CONTRAINDICAȚII SI PRECAUȚII

Fluorochinolonele sunt conttraindicate la copii si adolescenti in perioada de crestere, in primele 3 luni si in ultima luna de sarcina (risc de anemie hemolitica sau acidoza metabolica severa la nou-nascut) si la persoanele cu alergii la acesti compuși. Majoritatea fluorochinolonelor, in special cele din primele generatii, sunt contraindicate in insuficienta renala (pentru evitarea efectelor nurologice grave), deficit de glucozo-6-fosfateza (risc hemolitic), tratament asociat cu anticoagulante.

Se recomanda evitarea acidifierii urinei in timpul tratamentului cu fluorochinolone. Acidifierea urinei poate conduce la pierderea activitatii antibacteriene a fluorochinolonelor (mai multe studii au confirmat in anii '90 acest fenomen in cazul ciprofloxacinei, levofloxacinei si moxifloxacinei). Unele fluorochinolone ating concentratii mari in urina si de aceea nu este neglijabila o scadere a pH-ului la valori de 5-6. noile generatii cuprind compuși care patrund prin membranele celulare doar in functie de pH-ul mediului.

S-a demonstrat ca activitatea ciprofloxacinei scade la valori mici de pH datorita schimbarilor la nivelul sarcinilor electrice ale moleculei in prezenta concentratiei mari de H+ , fara afectarea integritatii meleculei. Observatia s-a bazat pe reducerea intrarii ciprofloxacinei radiomarcata in celulele bacteriene ( la pH5) si in acelasi timp prin reversibilitatea activitatii atunci cand pH-ul a crescut din nou la valori neutre.

Se recomanda evitarea expunerii la soare in timpul tratamentului, evitarea administrarii concomitente de antiacide, sucralfat (scad biodisponibilitatea), forme orale de fier, preparate multivitaminice cu zinc.

Se recomanda prudenta la conducatorii auto ( risc de aparitia somnolentei sau vertijului) si la atletii care se reintorc in antrenament dupa tratament cu fluorochinolone (sunt posibile afectari ale tendoanelor, cartilagiilor, oaselor si muschiilor).

3.2. INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Deoarece chinolonele nu reprezinta un grad inalt de legare de proteinele plasmatice, iar inhibitia sistemului citocromului P450 este limita la enzima CYP1A2, interactiunile cu alte medicamente sunt minime.

Cele mai cunoscute interactiuni sunt cuprinse in tabelul 2

3.3. PRODUSE FARMACEUTICE CU O SINGURA SUBSTANTA ACTIVA

3.4.PRODUSE FARMACEUTICE COMBINATII

UTILIZARE TERAPEUTICĂ A DERIVAȚILOR CHINOLONICI AUTORIZAȚI ÎN ROMÂNIA

ACIDUM NALIDIXICUM

Figura 1.1 Structura chimica a acidului nalidixic

Figura 1.2 Forma farmaceutica – capsule

Indicat in infectii urinare acute sau recidivante Adulti:

Doza uzuala de (2 capsule) dimineata si seara timp de 1-2 saptamani(sau mai mult).La nevoie doza poate fi crescuta la de 3 ori pe zi

CIPROFLOXACINUM

a 2.1. Structura chimica a ciprofloxacinei

Figura 2.2 Forma farmaceutica- Comprimate

Infectii ale tractului respirator inferior.Boala inflamatorie pelvina, infectii ale tractului gastro-intestinal .Doza uzuala la adulti si copii 500-700mg de doua ori pe zi timp de 7-14 zile.

Figura 2.3 Forma farmaceutica-Picaturi oftalmice/auriculare

Tratamentul infectiilor superficiale oftalmice: conjunctivita, keratita, keratoconjunctivita .Otita externa, otita medie acuta .Doza recomandata este de 1-2 picaturi de 2-6 ori pe zi sau mai mult daca este necesar.

Este indicat pentru trata-

mentul conjunctivitelor

Figura 2.4 Forma farmaceutica- Unguent oftalmic

Indicat pentru tratamentul conjunctivitelor. Unguentul oftalmic se aplica in sacul conjunctival de 3 ori pe zi in primele 2 zile si apoi, in urmatoarele 5 zile, de 2 ori pe zi.

Figura 2.5 Forma farmaceutica-Solutie perfuzabila

Infectii ale tractului respirator inferior,boala inflamatorie pelvina, infectii ale tractului gastro-intestinal ,infectii ale pielii si tesuturilor. Tratamentul pe cale intravenoasa trebuie urmat de administrarea pe cale orala,

LEVOFLOXACINUUM

Figura 3.1 Structura chimica a levofloxacinei

Figura 3.2 Forma farmaceutica-Comprimate

Indicat in sinuzita bacteriana acuta. Pneumonie comitara; infectii complicate ale tractului urinar incluzand pielonefrite ,Dozajul 250-500 mg ,o data sau de doua ori pe zi.

Figura 3.3 Forma farmaceutica-Solutie perfuzabila

Pneumonie comitara; infectii complicate ale tractului urinar incluzand pielonefrite Prostatita bacteriana cronica.Infectii cutanate si ale tesuturilor. Se administreaza in perfuzie intravenoasa lenta o data sau de doua ori pe zi.

MOXIFLOXACINUM

Figura 4.1 Structura chimica a moxifloxacinei

Figura 4.2 Forma farmaceutica-Comprimate

Este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii bacteriene la pacienti cu varsta de peste 18 ani:

-sinuzita bacteriana acuta

-exarcebarea bronsitei cornice

-pneumonie dobandita in colectivitate cu exceptia cazurilor severe

-afectiuni inflamatorii pelvine usoare(administrate in asociere cu alte chimioterapice antibacteriene adecvate)

Dozaji:

1 comprimat filmat de 400 de mg o data pe zi.

Figura 4.3 Forma farmaceutica-Solutie perfuzabila

Este indicat pentru tratamentul: pneumoniei dobandita in comunitate ,infectii complicate cutanate si ale tesutului subcutanat

Doza 400mg de moxifloxacina administrate in perfuzie intravenoasa o data pe

Figura 4.4 Forma farmaceutica- Picaturi oftalmice

Tratamentul opic al conjunctivitei bacteriene purulente, provocate de tulpini sensibile la moxifloxacina. Doza este o picatura in ochiul afectat de 3 ori pe zi.

NORFLOXACINUM

Figura 5.1 Structura chimica a norfloxacinei

Figura 5.2 Forma farmaceutica-Comprimate

Indicat in sinuzita bacteriana acuta. Pneumonie comitara; infectii complicate ale tractului urinar incluzand pielonefrite ,Dozajul 250-500 mg ,o data sau de doua ori pe zi.

Figura 5.3 Forma farmaceutica-Picaturi oftalmiceOftalmice

Indicatii-profilaxia infectiilor oftalmice dupa indepartarea corpilor straini sau inainte si dupa efectuarea unor interventii oftalmologice,tratamentul infectiilor oftalmice superficiale: conjunctivita, keratita, blefarita, blefaro conjunctivita,tratamentul infectiilor otice\ Administrare oftalmica:

-infectii acute, doza recomandata este de 1-2 picaturi la interval de 15-30 min la nivelul sacilor conjuctivali ai fiecarui ochi scazand apoi frecventa administrariilor odata cu ameliorarea clinica.

Administrarea auriculara:

-doza recomandata este de 2-3 picaturi administrate la interval de 2-3 ore la nivelul conductului auditiv extern, scazand apoi frecventa administrariilor odata cu ameliorarea clinica

OFLOXACINUM

Figura 6.1 Structura chimica a ofloxacinei

Figura 6.2 Forma farmaceutica-Unguent oftalmic

Infectii la nivelul segmentului anterior al ochiului cum ar fi conjunctivita cronica, keratita, ulcer cornean

Se aplica un cm de unguent in sacul conjunctival al ochiului de 3 ori pe zi.

.

Figura 6.3 Forma farmaceutica-Picaturi oftalmice

Infectii la nivelul segmentului anterior al ochiului. Se instileaza o picatura de solutie de 4 ori pe zi in sacul conjunctival al ochiului afectat

Figura 6.4 Forma farmaceutica-Comprimate

Adulti si pacienti varstnici:infectii ale tractului urinar inferior si superior, acute sau cornice

uretrita si cervicita gonococica , infectii pulmonare,infectii ginecologice inalte ,infectii ostearticulare ,infectii O.R.L,gastrointerite bacteriene

Tratamentul cu ofloxacina nu trebuie sa depaseasca 2 luni.

PEFLOXACINUM

Figura 7.1 Structura chimica a pefloxacinei

Figura 7.2 Forma farmaceutica-ComprimatePefloxacina este utilizata in tratamentul urmatoarelor infectii determinate de microorganism sensibile la pefloxacina:

-infectii ale tractului urinar

-infectii ale tractului respirator

-infectii O.R.L

-infectii abdominale si hepatobiliare

-infectii severe bacteriene gastro-intestinale

-infectii cu salmonella

-infectii osteo-articulare

-septicemii si endocardite

-meningite,gonoree

Doza maxima zilnica este de 1200mg

CONCLUZII

In etapa actuala a cunoasterii stau la dispozitia cercetatorilor mijjloace extrem de sofisticate, perfomante atat in cercetarea si prospectarea medicamentelor cat si in investigarea lor in mediul biologic..

Chinolonele antibacteriene – o grupa de compusi cu un ritm de dezvoltare dinamic, cu mai multe generatii- se numara astazi printre medicamentele antibacteriene cele mai utilizate si apreciate.

Multitudinea cunostiintelor din aceasta lucrare creeaza chiar senzatia ca complexitatea materialului depaseste paginatia reala . Din bogatia datelor se creeaza o perspectiva larga in directia problemelor de structura , consecintelor farmacologice ale modelarii structurii , sintezelor specifice ,metodelor analitice moderne ,farmacologiei compusilor cu interpretarea relatiilor structura chimica –activitate,utilizarea terapeutica in medicina umana ,inclusiv cu prezentarea compusilor oficinali in farmacopei si a produselor farmaceutice inregistrate in prezent in Romania

BIBLIOGRAFIE

AURELIA NICOLETA CRISTEA – TRATAT DE FARMACOLOGIE ,editia I

AURA URSU , VALENTINA UIVAROSI –CHINOLONE ANTIBACTERIENE-EVOLUTIE SI PERSPECTIVE DE DEZVOLTARE

WWW.SLIDERFINDER .NET

SCRIB.COM

BIBLIOGRAFIE

AURELIA NICOLETA CRISTEA – TRATAT DE FARMACOLOGIE ,editia I

AURA URSU , VALENTINA UIVAROSI –CHINOLONE ANTIBACTERIENE-EVOLUTIE SI PERSPECTIVE DE DEZVOLTARE

WWW.SLIDERFINDER .NET

SCRIB.COM