Include medicamente utile în tratamentul și profilaxia afecțiunilor tromboembolice. Medicamentele sunt indicate diferențiat în scop profilactic sau… [603216]

MEDICAȚIA ANTITROMBOTICA
Include medicamente utile în tratamentul și profilaxia afecțiunilor tromboembolice.
Medicamentele sunt indicate diferențiat în scop profilactic sau curative, împotriva trombozei arteriale sau venoase, în
condiții acute sau cronice, în funcție de mecanismul fiziopatologic al procesului trombogen și în funcție de modul de
intervenție al acestora.
Tromboza vasculară implică coagularea sângelui și agregarea plachetelor, rezultând obliterarea parțială sau totală a
lumenului vascular cu diminuarea sau suprimarea circulației locale. Ruperea trombusului poate fi cauză de embolii cu
fenomene de ischemie acută la distanță.
Mecanismele de producere a trombozei diferă pentru vene și artere.
In tromboza venoasă factorul determinant este coagularea activată de stază cu formarea trombusului roșu. In
tromboza arterială, fenomenul primar constă în agregarea plachetelor, declanșată de leziunea endoteliului vascular, ce
determină formarea trombusului alb. In tromboza intracardiacă și pe suprafața materilelor proteice (valvulare sau
vasculare) intervin în aceiași măsură agregarea plachetară și coagularea.
Procesul fibrinolitic se opune procesului trombogen.
Medicamentele antitrombotice pot acționa prin inhibarea coagulării, inhibarea funcțiilor plachetare, stimularea lizei
trombusului.
•Anticoagulantele inhibă coagularea cu formarea trombusului roșu.
•Antiagregantele plachetare inhibă agregarea plachetară cu formarea trombusului alb.
•Fibrinoliticele stimulează fibrinoliza cu lizarea trombusului.
MEDICATIA ANTICOAGULANTA
Anticoagulantele sunt medicamente ce împiedică procesul coagulării, acționând la nivelul sistemului plasmatic
responsabil de gelifierea sângelui.
Sistemul plasmatic al coagulării este format dintr-un grup de 13 proteine și glicoproteine activate secvențial în cadrul
unor reacții în cascadă la care participă ca substrat accelerator sau ca enzimă.
Prima reacție esențială constă în activarea factorului X, care se face pe cale intrinsecă, incluzând factorul XII, activat
prin contactul cu suprafețe procoagulante și sub influența sistemului kininic-plasmatic, factorul XI, factorul IX, factorul VIII,
cuplat cu ionii de calciu și o fosfo-lipidă plachetară, și pe cale extrinsecă, implicând un complex care cuprinde
tromboplastina tisulară și factorul VII.
A doua reacție esențială este transformarea protrombinei în trombină sub influența unui complex format din factorul X
activat, ionii de calciu, factorul V activat, cuplat cu o fosfolipidă plachetară.
Acest complex cu funcție protrombinazică exercită o acțiune proteolitică asupra protrombinei, din care desface un
fragment peptidic, rezultând trombina.
Produsul final al coagulării plasmatice este fibrina, care se formează prin polimerizarea fibrinogenului, modificat sub
acțiunea proteolitică a trombinei.
Rețeua tridimensională de fibrină este stabilzată sub acțiunea transglutaminazică a factorului XIII. Cheagul roșu
1

rezultat este consolidat prin sinereză și retracție realizând hemostaza definitivă.
Coagularea sângelui și formarea trombusului de fibrină constituie factorul principal în tromboza venoasă.
Staza determină inițierea coagulării, rezultând un trombus friabil, slab fixat de peretele venos, capabil să genereze
accidente embolice.
Imobilizarea la pat după intervenții chirurgicale și ortopedice, sau după infarct de miocard favorizează tromboza
venoasă.
Riscul crește în situații care amplifică staza venoasă, și care cresc vâscozitatea sângelui, situații ce dezechilibrează
balanța coagulolitică fiziologică, în insuficiența cardiacă, policitemie, macroglobulinemie, cancer, anticoncepționale
estroprogestative orale.
Anticoagulantele sunt utile în profilaxia primară a trombozei venoase, împiedicând generarea de trombuși, în
profilaxia secundară, împiedicând extinderea cheagului și apariția de accidente embolice, și la purtători de valve cardiace
protetice (în asociație cu antiagregante plachetare).
Terapia cu anticoagulante trebuie controlată clinic și biologic, pentru evitarea accidentelor prin supradozare.
Complicațiile majore sunt hemoragiile, ce survin cănd se administrează doze prea mari de anticoagulante. Aceste
manifestări apar și la doze obișnuite în cazul bolnavilor cu insuficiență hepatică sau renală. Riscul e mult crescut în
deficite congenitale sau dobândite ale hemostazei. Vârsta înaintată, preexistența unor leziuni care sângerează, a ulcerului
gastro-duodenal, a accidentelor vasculare cerebrale, intervențiilor chirurgicale, a traumatismelor sunt factori de risc ce
containdică medicația anticoagulantă.
HEPARINA
Din punct de vedere chimic, heparina este un mucopolizaharid sulfatat, care se găsește în mastocite, mucoasa
intestinală și în alte țesuturi. Este o substanță macromoleculară (cu GM=750000Da), cu activitate biologică slabă.
Molecula de glicozaminoglican e formată dintr-o alternanță de glucozamină cu acid uronic, divers substituite cu
grupări sulfat. Ea se comportă ca un polielectrolit anionic.
Preparatele folosite ca medicamente se obțin din plămâni de bovine sau mucoasă intestinală de porcine, și sunt
formate dintr-un amestec de lanțuri cu GM medie de 10000-15000 Da. Parte din aceste lanțuri heparinice (30%) prezintă
o afinitate marcată pentru antitrombina III, având acțiune anticoagulantă intensă.
Acțiunea anticoagulantă a heparinei, de tip fiziologic, se exercită direct asupra unor factori plasmatici ai coagulării. Ea
este imediată, de durată relativ scurtă și se evidențiază atât in vitro, cât și in vivo. Injectarea a 10000 U intravenos, la un
adult de 70 kg face sângele incoagulabil pentru o perioadă de 15 minute, apoi coagulabilitatea revine treptat în 4-8 ore, cu
un timp de înjumătățire al efectului de circa 1,5 ore (mai crecut în insuficiența renală și la cirotici).
In cazul injectării subcutanate efectul se instalează după o jumătate de oră și se menține 8-12 ore.
Inhibarea coagulării este consecința cuplării heparinei cu un cofactor, o alfa 2 globulină plasmatică, antitrombina III.
Antitrombina III activează lent și progresiv proteine enzimatice cu funcție de serin esteraze, catre intervin în coagulare
trombină, factorul XII-a, XI-a, VII-a, X-a, plasmină, kalikreină. Acțiunea antitrombinei III este mult accelerată de cuplarea
cu heparina, care îi determină modificarea conformației, crescându-i afinitatea pentru proteinele coagulării.
Factorii X-a și trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivați în prezența urmelor de heparină. Aceasta explică de ce
hipercoagulabilitatea este diminuată chiar la doze mici de anticoagulant, în timp ce efectul terapeutic în condiții de
tromboză acută necesită doze mai mari.
2

Heparina clarifică plasma lipemică. Efectul se exercită prin intermediul lipoprotein lipazei, enzimă care, eliberată din
țesuturi, hidrolizează trigliceridele din componența chilomicronilor și lipoproteinelor VLD.
Heparina este inactivă pe cale orală, deoarece este degradată de sucurile digestive. Molecula sa polară nu poate
trece prin membrane. Nu se absoarbe prin mucoasa bucală.
Dozele terapeutice injectate realizează concentrații plasmatice de 0,2-0,5 U/ml. In cazul accidentelor hemoragice,
nivelul plasmatic trece de 0,5-1 U/ml.
Heparina se leaga de proteinele plasmatice în proporție de 95%.
Se distribuie extracelular și nu trece bariera placentară. Volumul aparent de distribuție este în medie de 58 ml/kg.
Epurarea se face în principal prin metabolizare hepatică, prin reacții de sulfatare și depolimerizare. Timpul de
înjumătățire a concentrației plasmatice este de o oră pentru concentrații de 100 u/kg și de două ore pentru concentrații de
400 U/kg. Variații individuale sunt de la 40 la 400 minute.
Compoziția unităților preparate de heparină e diferită, aceasta se dozează biologic.
Unitatea internațională corespunde activității anticoagulante specifice produsă de 0,0077 mg etalon internațional.
Farmacopeea Română prevede că heparina trebuie să aiba o activitate biologică de cel puțin 95 UI/mg când e preparată
din plămâni și 140 UI/mg când e preparată din alte țesuturi (raportat la substanța uscată). In mod obișnuit se consideră că
100 UI corespund la 1 mg.
Heparina se poate introduce intravenos discontinuu sau în perfuzie, sau subcutanat.
a)Curativ
Se injectează intravenos o doză de 10000 U heparină sare sodică urmată de 5000-10000 U la fiecare 4-6 ore, de
preferință pe un cateter lăsat pe loc. La copii se administrează inițial 100 U/kg, apoi 50-100 U/kg la fiecare 4 ore. Perfuzia
la adult se face introducând la început 5000-10000 U direct în tubul către venă, apoi se face introducând 10000 U cu debit
constant în câte 100 ml glucoză izotonă, conținând 6000 U pentru fiecare 6 ore
b)Profilactic
Se recomandă injectarea subcutanată de doze mici de heparină sare calcică(calciparine) câte 5000 U la fiecare 8-12
ore. Acest preparat conține 25000 U/ml, permițând injectarea de cantități mici (câte 0,2 ml odată). Volumul marede lichid
poate fi cauză de hemoragie.
Dozarea se face cu grijă, să nu dea hemoragii. Coagularea sângelui sub heparină se investighează: 1.folosind teste
de eficacitate ce explorează coagulabilitatea globală și 2. teste de securitate, care evaluează factorii interesați specific de
anticoagulant.
1. Pentru urmărirea eficacității se folosesc:
•timpul de coagulare Lee-White, care este cel mai puțin sensibil și trebuie menținut de 2-3 ori mai mare decât
valoarea normală.
•timpul de recalcifiere HOWELL, care trebiue menținut de 2-2 ½ mai mare decât valoarea normală
•timpul de cefalină (tromboplastină parțială)
•timpul de cefalină-caolin. Timpul de cefalină activat este cel mai sensibil;se mai numește APTT (timpul de
protrombină parțial activată); în ansamblu măsoară capacitatea de coagulare intrinsecă.
2. Teste de securitate –se urmărește:
•timpul de trombină; pune în evidență, orientativ, cantitatea de fibrinogen și aproximează heparinemia, a cărei
3

valoare nu trebuie să o depășească de 2-3 ori pe cea normală.
Controlul sângelui se face înaintea injectării, pentru administrarea intra- venoasă discontinuă și oricând în cazul
perfuziei.Când heparina se introduce sub-cutan recoltarea sângelui se face la 6 ore de la injecție.
Testele de coagulare sunt obligatorii, când se folosesc doze mari curativ și trebuie efectuate zilnic (de 2 ori pe zi ), la
începutul tratamentului.
Indicații
1.terapia trombozei venoase profunde
2.terapia emboliei pulmonare
Curativ
-intra-venos în bolus, doza inițială(5000u în caz de tromboză și 10000u în caz de embolie) continuând cu
introducerea anticoagulantelor în perfuzie/ sau
-injectare intravenos câte 5000-10000u la fiecare 4 ore în funcție de testele de laborator(timpul de tromboplastină
parțială trebuie menținut de 2 ori mai mare).
Tratamentul heparinic intravenos se menține 1-2 săptămâni, continuând apoi cu heparină subcutanat, un
anticoagulant oral (cumarinic/ sau antiagregante plachetare).
Profilactic
In profilaxia trombozei venoase profunde și a emboliilor.
1.bolnavi cu risc, care urmează să sufere o intervenție chirurgicală abdominală sau toracică, în doze mici
injectate subcutanat 5000 U cu 2 ore înaintea operației și 5000 U la fiecare 8-12 ore postoperator timp de o
săptămână.
2.studiu controlat: tratamentul heoarinic reduce frecvent tromboze venoase profunde postoperatorii de la 25%(
grup netratat) la 8%.
3.asocierea de dihidroergitamină poate adăuga un plus de beneficii terapeutice.
4.folosirea profilactică în intervenții pe tract genitourinar, pe prostată și intervenții neurochirurgicale și
oftalmologice.
5.alte indicații: infarct miocardic acut, proteze valvulare, cardiopatii mitrale.
în coagularea intravasculară diseminată sunt utile doze mici de heparină 5 U/kg/oră în perfuzie intravenoasă în
asociație cu transfuzie de plachete
Reacții adverse
1. Hemoragii, frecvent , chiar cu supraveghere medicală(studii: hemoragii minore-12%, grave-4%, letale-
0,1%).Persoanele cu insuficiență renală și femeile vârstnice au risc hemoragic crescut. Hemoragiile sunt ușor de
controlat,la nevoie se folosește antidot specific-sulfat de protamină.
2. Trombocitopenie ușoara-dată de consumul de plachete, determinat de stimularea procesului de agregare. Poate
da trombocitopenie gravă (de natură alergică) când există anticorpi antiplachetari.
3. Fenomene rare de natură alergică: febră, frison, erup tii rare de natură alergică: febră, frison, erupții urticariene, șoc
anafilactic, diaree și alopecie trecătoare.
4. Folosirea îndelungată poate determina: osteoporoză cu fracturi spontane, hipoaldosteronism.
Contraindicații
4

1. în prezența hemoragiilor/tendință la hemoragii,
2. ulcer gastric sau duodenal activ,
3. accidente vasculare cerebrale
4. după intervenții pe S.N.C.
5. pacienți cu endocardită bacteriană acută
6. prudență la: pacienți cu HTA, afectarea vaselor retinei, insuficiență hepatică sau renală, antecedente ulceroase,
vârstă înaintată.
7. atenție la evitarea traumatismelor
8. alergie specifică la anticoagulant
9. atenție la prescrierea simultană de acid acetilsalicilic, alte antiinflamatorii nesteroidiene, antiagregante plachetare,
anticoagulante cumarinice(ultimele două cu risc de hemoragii)
10. în perfuzie a nu se amesteca cu: proteine bazice, enzime, alcaloizi, antibiotice, steroizi (incompatibilități multiple)
Soluția de perfuzie NU trebuie să aibă un pH prea acid.
ANTICOAGULANTELE CUMARINICE
Acționează ca antivitamine K, active pe cale orală.
Acțiunea se instaleeză lent și este de lungă durată. După administrarea lor, diminuă progresiv concentrația de
protrombină (factor II), factor VII, factor IX, factor X. Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile( sau mai mult) după
întreruperea tratamentului.
Mecanism de acțiune
Impiedică modificarea post ribozomală fiziologică dependentă de vitamina K a unor proteine procoagulante
sintetizate în ficat:protrombina, factoriiVII, IX și X.Sunt afectate anumite proteine anticoagulante, proteinele C și S.
Anticoagulantele cumarinice, datorită analogiei structurale cu vitamina K, inhibă competitiv epoxireductaza și
reductaza specifică, împiedicând reciclarea.In prezența acestor anticoagulante,ficatul produce și secretă proteine partial
carboxilate sau necarboxilate,care nu sunt funcționale cunoscute sub denumirea de PIVKA(protein induced by vitamin K
absence). In mod normal, factorii coagulării dependenți de vitamina K posedă 10-13 resturi de carboxiglutamat; când
umărul acestora scade la 9, activitatea procoagulantă se reduce la 70%, iar când numarul scade sub 6, activitatea
procoagulantă se reduce sub 2%.
Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se face prin măsurarea timpului de protrombină sau a timpului Quick,
care evaluează activitatea complexului protrombinic, fiind sensibil îndeosebi la libsa factorilor II,VII, X.
Timpul de protrombină se exprimă prin raportul între valoarea obținută la pacientul tratat cu anticoagulant și valoarea
martor, normală. Timpul de protrombină trebuie calculat zilnic în primele 4-5 zile de tratament (în spital), în urmatoarele 1-
2 săptamâni de 2 ori pe săptămână și o dată pe săptămână timp de 1-2 luni și în continuare o data sau de două ori pe
lună.
5

Farmacocinetică
Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din tubul digestiv.
Se leagă în proporție mare de albumină (90-99%). Sunt în majoritate metabolizate în ficat. Trec prin bariera
placentară și prin lapte.
Se administreaza pe cale orală .Inițial se folosesc doze de atac 3 zile, apoi doze de întreținere. La început se
recomandă doze mici. Deoarece efectul este deplin după 5-7 zile, dozele de întreținere nu se modifică la intervale mai
mici.
Indicații
1. Profilaxia trombozelor
2. Tratamentul trombozei venoase profunde
Pentru tratamentul curativ al trombozei venoase, se începe cu injecții cu heparină timp de 1-2 săptămâni, cu cel puțin
5 zile înaintea încetării heparinei se introduce derivatul cumarinic.
Studii efectuate la pacienți cu infarct miocardic acut arata că tratamentul cu anticoagulante cumarinice reduce cu
20% reinfarctizarea.
Alte indicații: profilaxia accidentelor embolice la pacienți cu …… purtători de valve cardiace protetice.
Reacții adverse
1. Accidente hemoragice –sunt frecvent provocate de supradozare, stări patologice(afectare hepatică cu deficit de
vitamina K,insuficiență cardiacă), interacțiuni medicamentoase.
Stări patologice, cum ar fi, ulcerul în evoluție, leziuni canceroase, HTA, traumatisme, coagulopatii, pot declanșa
hemoragie la doze obișnuite.Apar exeme, fracturi, melenă, epistaxis, hematoame, gingivoragii, hemoptizie, hematemeză.
Hemoragiile provocate de anticoagulantele oralese tratează cu fitomenadionă(antidot specific) .Dozele utile sunt
cuprinse între 5 mg și 25mg administrate oral,în injecții intravenoase sau intramusculare.
In cazuri grave se fac transfuzii cu plasmă proaspătă sau se introduc intravenos, concentrate de complexe
protrombinice.
2. Erupții cutanate, febră, leucopenie, leziuni hepatice, renale (rar).
3. Administrate la gravide dau hemoragii letale la făt și în trimestrul I malformații.
Interacțiuni medicamentoase
Asocierea cu heparina sau anticoagulante plachetare (acid acetilsalicilic) impune prudență datorită riscului crescut de
hemoragii.
Antiinflamatoarele nesteroidiene cresc riscul de sângerare. In cazul fenilbutazonei pericolul este mai mare din cauză
că se adaugă și o acțiune de inhibare a inactivării metabolice a moleculelor de anticoagulant.
Alte medicamente ce cresc riscul de sângerare sunt: sulfinpirazona, metronidazol, co-trimazol, cimetidina,
omeprazolul, tirozina, carbenicilină.
Există medicamente care, asociate cu anticoagulantele cumarinice, le scad eficacitatea, cum ar fi colestiramina, care
migrează absorbția intestinală a anticoagulantelor; barbituricele, rifampicina, griseofulvina, care grăbesc metabolizarea
anticoagulantelor prin inducție enzimatică.
Anticoagulantele pot influența efectele altor medicamente.In cazul sulfamidelor antidiabetice favorizează reacția
hipoglicemică; pentru fenitoină crește toxicitatea.
6

Preparate
I. ACENOCUMAROLUL (NICOUMALONE, SINTROM, TROMBOSTOP)
Este un derivat cu potență mare. Efectul anticoagulant apare la 24-36 de ore de la administrarea primei doze și este
de scurtă durată, menținându-se 36-72 de ore după opirea tratamentului. Se absoarbe repede și complet din tubul
digestiv. Se leagă în proporție de 98% de proteinele plasmatice și este metabolizat în totalitate prin oxidare și reducere,
formând compuși inactivi ce se elimină prin urină. Are timp de înjumătățire de 8-11 ore.
Dozare. 4 mg pe zi în primele două zile în două prize, apoi 1-2 mg pe zi într-o singură priză, în funcție de activitatea
protrombinică.
II. BISCUMACETATUL DE ETIL (ETHYLDICUMAROLUL, TROMEXAN)
Este un derivat de cumarină, cu acțiune rapidă și de durată scurtă.Acțiunea se instalează în 24-48 de ore și se
menține 36-48 de ore. Timpul de înjumătățire este de 3,5 ore. Ca reacții adverse se descriu erupții cutanate și iritație
gastro-intestinală.
III. WARFARINA
Este un derivat cumarinic cu efect lent și de lungă durată. Acesta se instalează în 37-60 de ore și se menține 5-7 zile.
Timpul de înjumătățire mediu este 37 ore.Dozele recomandate sunt inițial de 10 mg pe zi, apoi de 2-15 mg pe zi. Reacțiile
adverse sunt urticarie, dermatită, febră, greață, vărsături, diaree.
IV. FEN PRO CUMONA (FALITHROM)
Este un derivat de cumarină cu proprietăți asemănătoare warfarinei, cu efect lent și prelungit. Se instalează în 72 de
ore și durează 10 zile. Timpul de înjumătățire este de 7 zile. Reacțiile adverse sunt greață, diaree, erupții cutanate.
V. DIFENADIONA
Este un derivat cu acțiune anticoagulantă foarte variabilă.
Scăderea timpului de protrombină poate persista timp de 20 de zile după oprirea tratamentului.
Dozarea se face astfel: în ziua întâi 80 mg; în ziua a doua 20 mg; apoi câte 5 mg pe zi.
Ca reacții adverse se pot întâlni tulburări digestive.
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Sunt medicamente inhibitoare ale funcțiilor plachetare.
Mecanism de acțiune
Inhibă fuincțiile plachetare și împiedică formarea trombusului plachetar.
Plachetele sunt factorul hemostazei responsabil în principal, de tromboza arterială.
Leziunile peretelui vascular, îndeosebi de natură aterosclerotică, provoacă un consum specific de plachete
determinat de formarea trombusului plachetar la nivelul leziunilor endoteliale. In trombembolii arteriale crește consumul de
7

plachete și scade durata vieții plachetelor. Valvulele protetice și șunturile provoacă un consum specific de plachete.
Fibrinogenul circulant nu este consumat decât în măsură mică.
Plachetele intervin direct în formarea trombusului arterial, intrând în componența acestuia. Mai intervin în coagulare
printr-o fosfolipidă membranară care se leagă de protrombină prin intermediul ionilor de calciu și, împreună cu factorul V-a
(o parte din el provine din plachete), accelerează transformarea protrombinei în trombină sub influența factorului X-a.
Procesul de tromboză constă în formarea inițială a trombusului alb, plachetar, care se extinde prin coagulare,
rezultând un tromb mixt, alb și roșu. Tromboza arterială este inițiată de lezarea endoteliului vascular. Plachetele aderă de
colagenul rămas descoperit, și de alte glicoproteine. Adeziunea este mediată de factorul VIII (factorul von Willebrand)
care se leagă de receptorul membranar plachetar glicoproteic IIb/IIIa. Pklachetele aderate eliberează acidul arahidonic din
care se formează tromboxan A2 (TX A2). Acesta se fixează de receptori specifici inhibând adenilat ciclaza cu scăderea
disponibilului de AMPc în plachete. Prin intervenția TX plus a altor mecanisme se produce expunerea unor receptori
membranari plachetari specifici GP IIb/IIIa de care se fixeazăfibrinogenul, legând plachetele între ele, ceea ce explică
procesul de agregare.
Antiagregantele plachetare inhibă diferite funcții ale plachetelor. Ele alungesc timpul de sângerare, împiedică
adeziunea și agregarea (provocată de adrenalină, colagen, ADP) și prelungesc viața plachetelor, mai scurtă în bolile
arteriale.
ACIDUL ACETILSALICILIC
Analgezic, antiinflamator și antipiretic din grupa salicilaților.
Administrat oral, în doză zilnică, are acțiune antiagregantă plaachetară de lungă durată. Diminuă agregarea
provocată de adrenalină, colagen și ADP, și nu afectează procesul de adeziune și nu prelungește viața plachetelor.
Inhibarea funcțiilor plachetare se datorește inactivării ireversibile a ciclooxigenazei, cu blocarea sintezei de TX A2. Acidul
acetilsalicilic inhibă atât formarea TX A2 cât și a prostaciclinei.
Administrată pe termem lung, în doze mici, scade mortalitatea prin afectare vasculară. Dozele variază între 30 mg
zilnic și 1,5 gr/zi sau la două zile.
Indicații
1. In boala coronariană cu infarct miocardic acut.
2. Profilaxia sercundară a accidentelor coronare după faza acută a infarctului de miocard (profilaxia primară a
infarctului de miocard este justificată când sunt prezenți mai mulți factori de risc, HTA, hipercolesterolemie, fumat).
Reacții adverse după tratament îndelungat cu aspirină (un an cu doze de un gram)
– pirozis, greață, vărsături la 20% dintre bolnavi
– constipație, melenă, greață la 1% dintre bolnavi
– hematemeză la 0,1%
Containdicații
– hemostază deficitară
– hemoragie cerebrală
– ulcer
8

ALTE ANTIAGREGANTE PLACHETARE
I. SULFINPIRAZONA (ANTURAN)
Este un metabolit al fenilbutazonei folosit ca antiagregant plachetar. Ca mecanism de acțiune, inhibă sinteza TX-lor
blocând reacția de eliberare, scade capacitatea de aderare al plachetelor de endoteliul vascular și prelugește timpul de
supraviețuire a acestuia în bolile tromboembolice.
II. DIPIRIDAMOL (PERSANTIN)
Inhibă unele funcții plachetare, prelungește viața plachetelor datorită modificării interacțiunii cu suprafețele străine de
organism, de exemplu materiale proteice și perete vascular lezat. Inhibă fosfodiesteraza plachetară cu mărirea cantității
de AMPc în plachete la dozele mari și stimularea eliberării de prostaciclină din endoteliul vascular cu inhibarea recaptării
și metabolizării adeniozinei cu creșterea concentrației acesteia la interfața plachetă-perete vascular.
III. INDOBUFEN (INDOBUFEN)
Este un antiagregant plachetar care inhibă electiv formarea de TX și împiedică consecutiv eliberarea de ADP,
serotonină și alți metaboliți activi de către plachete.
IV. EPOPROSTENOLUL (FLOLAN) sau prostaciclina
Are acțiune antiagregantă plachetară consecutivă creșterii AMPc; se folosește ca o alternativă a heparinei în dializa
renală.
V. TICLOPIDINA (TICLID)
Are acțiune marcată de inhibare a funcțiilor plachetare; împiedică adeziunea și agregarea, nu permite retracția
cheagului șiprelungește timpul de sângerare.
Ca mecanism, blochează receptorii membranari plachetari GP IIb/IIa, ceea ce nu mai permite fibrinogenului să se
mai fixeze pe plachete și să se lege între ele.
VI. DEXTRANUL 70
Este un polizaharid care formează o soluție coloidală folosită ca substituent de plasmă. Inhibăfuncțiile plachetelor in
vivo și poate prelungi timpul de sângerare. Ameliorează microcirculația și împiedică staza, eliminând procesul de formare
aagregatelor plachetare.

MEDICATIA FIBRINOLITICA SAU TROMBOLITICA
Sunt medicamente capabile să lizeze cheagul de fibrină. Ele acționează prin activarea plasminogenului în
plasmină, enzimă fibrinolitică fiziologică. Activarea în plasmină a plasminogenului constă în desfacerea legăturii arginină-
valină din molecula plasminogenului, ceea ce-i permite să-și modifice conformația, devenind capabil de activitate
proteolitică. Plasminogenul poate fi activat în plasmină pe cale intrinsecă dependent de factorul XII al coagulării, pe cale
extrinsecă prin activarorul tisular al plasminogenlui format de endoteliul vascular și prin urokinaza formată de celulele
renale, și prin activatori exogeni folosiți ca medicamente, cum ar fi streptokinaza,o enzimă streptococică, sau preparate
9

de urokinază, activatori tisulari.
Mecanism de acțiune. Fibrinoliticele introduse în circulația sistemică se leaga de plasminogenul fixat pe cheagul de
fibrină și lizează fibrina, desfăcând cheagul. Trombusul se recanalizează cu restabilirea circulației locale. Proteoliza se
exercită și asupra fibrinogenului din plasmă, provocând o “stare litică”. O parte din trombolitice afectează îndeosebi
fibrina, respectiv trombusul, fiind fibrino-selective, cu un cert avantaj terapeutic.
STREPTOKINAZA SI UROKINAZA
Streptokinaza este o proteină cu MR 47 400 obținută prin filtrarea culturii de streptococi β-hemolitici. Ea formează un
complex cu plasminogenul,având acțiune proteolitică specifică asupra plasminogenului liber, transformându-l în plasmină,
ceea ce îi conferă proprietăți trombolitice. Ca urmare scade nivelul fibrinogenului, scade nivelul plasminogenului, scade
nivelul α 2-antiplasminei (un inactivator fiziologic) și crește produsele de degradare ale fibrinei.
Indicații
In infarctul miocardic acut produce o recanalizare la 50% din bolnavi la 90 de minute de la începerea
tratamentului (22% doar la heparină), scade cu 25% mortalitatea, la 1-3 săptămâni coronare permeabile la 75% (65% prin
heparinare).
In embolia pulmonară acută are efecte superioare heparinei,prin reperfuzia arterei pulmonare obstruate și scăderea
presiunii arteriale pulmonare.
In tromboza venoasă profundă a membrului inferior lizează trombusul în 75% din cazuri.
In ocluzii arteriale periferice se intoduce local intraarterial.
Farmacocinetică. Are timp de înjumătățire de 23 minute, deci se introduce în perfuzie obligatoriu.
Dozare
In IM coză unică de 1,5 milioane UI în decurs de o oră în primele ore ale .infarctului.
In tromboze arteriale sau venoase, inițial 250000 UI, apoi 1,5milioane UI/oră timp de 4 ore.
Există posibilitatea perfuziei intraarteriale selective: în infarctul miocardic acut se introduc intracoronarian 20000 UI în
câteva minute, apoi 2000-4000 UI/ minut timp de ½ ore, până la 1 ½ ore. Injectarea locală realizează un procent mai
mare de recanalizare a coronarelor.
Tromboza sistemică pe termen lung obligă la controlul timpului de trombină,care trebuie menținut la valori de până la
2-4 ori mai mari decât normal. Pentru aceasta ar putea fi necesară asocierea de heparină 500-800 UI/oră după primele 16
ore de perfuzie cu streptokinază.
Tromboliza sistemică pe termen scurt, când streptokinaza se administrează la 6 ore, necesită determinarea timpului
de tromboplastină parțial activată (APTT) la o oră după terminarea perfuziei. Dacă APTT-ul este sub 60 de
secunde(N=35-45 sec.), se începe o perfuzie cu heparină 1500UI/oră; pentru valori de 60-80 secunde se administrează
1200 UI/oră, iar la valoride peste 80 secunde se dau 1000 UI/oră, reajustând doza la 6-10 ore.
Pentru tromboliza de o oră nu este necesar controlul de laborator.
Reacții adverse
1. sângerări superficiale, sinereze, rareori HDS;
2. hemoragii cerebrale; impun tratament cu perfuzii cu sânge sau plasmă proaspătă, și administrarea de aprotimină și
acid aminocaproic pentru inhibarea proteolizei.
10

Se evită puncțiile venoase nejustificate și nu se fac injecții intramusculare.
Contraindicații
1.sângerări interne vechi,
2.intervenții chirurgicale intracraniene și intraspinale,
3.accidente cerebro-vasculare în ultimele doua luni,
4.rar embolii distale,
5.reacții alergice, deoarece are proprietăți antigene (se dozează anticorpii anti- streptokinază, care la 6 zile sunt
crescuți).
ANISTREPLAZA
Este un complex cuprinzând streptokinază cuplată cu lis-plasminogen uman acilat
După injectare intavenoasă începe dezacilarea, cu generarea activității trombolitice. Afectează fibrinogenul
provocând sindromul litic, cu scăderea vâscozității sângelui.
Indicații
Infarct miocardic acut– scade dimensiunea infarctului și prezervă funcția ventriculului stâng și permite reperfuzarea
coronarelor.Nu este necesară asocierea cu heparină.
Complicațiile sunt hemoragii, ca și la streptokinază, și reacțiile adverse alergice, datorită capacităților antigenice ale
moleculei.
UROKINAZA
Se ambalează în flacoane de 5000, 25000, 100000 UI. Este o proteină sintetizată în rinichi și în culturi de celule
renale; are GM=54000 Da. Este un activator direct al plasminogenului, pe care îl transformă în fibrină. Proteoliza
plasmatică este mai slabă ca la streptokinază.
Are timp de înjumătățire de 16 minute, deci se folosește doar în perfuzie.
Indicații
In tratamentul ocluziei arteriale și venoase prin trombus recent al emboliei pulmonare, când streptokinaza nu poate fi
folosită. Are rezultate ca și streptokinina
In infarctul miocarid acut, în bolus 1,5 milioane UI și apoi 1,5 milioane în 90 minute de perfuzie.
Embolii pulmonare-4000-5000 UI/kg corp/oră timp de 12 ore.
Reacții adverse
1.hemoragii
2.febră
3.nu este antigenă
4.costă foarte mult
PROUROKINAZA
11

Este forma circulantă inactivă a urokinazei, care are o selectivitate foarte mare pentru cheagul de fibrină. Are timp de
înjumătățire egal cu 7 minute, deci se va administra în perfuzie intravenoasă. Are eficacitate terapeutică asemănătoare cu
a urokinazei.
HEPARINELE CU GREUTATE MOLECULARÃ MICÃ
Obținere: prin fracționare sau depolimerizare chimică sau enzimatică a heparinei standard.
Există 3 tipuri de preparate medicamentoase care au proprietăți asemănătoare:
1. nadroparina (nadroparine, fraxiparine) cu GM medie de circa 4500
2. tedelparina (tedelparine, fragmin) cu GM medie 4000-6000
3. enoxparina (enoxparine, clexane) cu GM mică
Caracteristici biologice: caracteristica principală constă în acțiunea de inhibare a factorului X-a. Acțiunea de
inhibare a trombinei este slabă sau nulă- aceasta nu se poate lega de molecula de heparină de dimensiune mică
(cuplarea nu este posibilă când molacula are mai puțin de 16 unități monozaharidice)
Mecanism de acțiune: 1. inhibă funcțiile plachetare, stimulate în primele zile după intervenții chirurgicale, ceea ce
poate contribui la efectul antitrombotic; 2. cresc deformabilitatea plachetelor și granulocitelor și scad vâscozitatea
sângelui, ușurând circulația; 3. nu au proprietăți lipolitice și nu diminuă nivelul aldosteronului seric, așa cum face heparina
standard.
Farmacocinetică: Injectate subcutanat au biodisponibilitate superioară și constantă. Moleculele sunt captate în
proporție mică de celulele reticuloendoteliale, ceea ce determină mărirea timpului de înjumătățire la 4 ore și crește durata
efectului anticoagulant, care se menține 18 ore.
Indicații: profilaxia trombozei venoase și a emboliilor de cauză medicală sau chirurgicală. Se folosesc in chirurgia
ortopedică și în general la persoanele vârstrnice. Scad frecvența trombozei venoase, a emboliilor pulmonare și a
accidentelor letale.
Dozare: a). O singură injecție subcutanat /zi pe o durată de 7-10 zile (prima injecție se face la câteva ore înaintea
intervenției). Se face astfel: de 3000 UIAX-a(unități internaționale anti factor X-a) pentru fraxiparină și tedelparină, și 20-40
mg pentru clexane.
b). Pentru tratamentul curativ al trombozelor venoase profunde sunt necesare doze mai mari- 100UI AX-
a/kg la 12 ore, timp de 10 zile.
c). In prevenirea coagulării în circuitul circulației extracorporeale la bolnavii supuși hemodializei, se
injectează în linia arterială a circuitului de dializă enoxaparină 1 mg/kg la începutul ședinței (doza este suficientă pentru 4
ore).
Supravegherea biologică: Se face determinând activarea anti factor X-a, care se măsoară în UI (unități
internaționale). Pentru dozele uzuale folosite profilactic, activitatea anti X-a circulantă este sub 0,3 UI la 3-4 ore de la
injecție. Excepție fac bolnavii cu insuficiență renală, care au tendință la acumulare.
Reacții adverse: sunt asemănătoare celor produse de heparina standard:
-hemoragiile au o frecvență mai rară,
-trombocitopenia este relativ rară (determinare de două ori pe săptămână)
-rar reacție cutanată la locul injecției.
12

13