Incidența și prognosticul infecțiilor cu bacterii multi -rezistente în terapia [611424]

Universitatea de Medicină și Farmacie "Carol Davila"
Facultatea de Medicină Generală

Incidența și prognosticul infecțiilor cu bacterii multi -rezistente în terapia
intensivă

Coordonator științific:
Șef lucrări Dr. Dan CORNECI
Îndrumător:
Asis. Uni v. Dr. Silvius Ioan NEGOIȚĂ
Absolvent: [anonimizat]
2017

2

Abstract
Intro
Rata crescută a infecțiilor asociate serviciilor medicale devine un factor important ce
periclitează siguranța pacientului, reușind să mobilizeze, în ultimi i ani, resursele tuturor statelor
pentru elaborarea de noi măsuri menite să prevină riscul de infecție.
Obiectiv e
Determinarea ratei de infecție în secția de terapie intensivă și identificarea principalilor
germeni multi -rezistenți implicați în colonizare și patogenie. În studiu s -au analizat și factorii de
risc ce predispun la o rata mai mare de infecție .
Mate riale și metode
Studiul a fost realizat pe un lot d e 66 de pacienți ce au avut o durată de internare mai mare
de 48 de ore din cadrul Spitalului Universitar de Urgență Elias în perioada 01 ianuarie – 31 ianuarie
2016 în secția de terapie intensivă.
Rezultate
S-a observat că mai mult de jumătate din pacienții (55%) ce au avut o internare mai mare
de 2 zile în STI au dezvoltat o infecție. Cei mai incriminați agenți infecțioși în patologia infecțiilor
din STI au fost K. pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa și E.coli.
Sediul pulmonar rămâne primul loc de infecție, urmat de tractul urinar. Rezultatele sunt
asemănătoare statisticilor altor centre naționale, conform Institutului Național de Statistică și a
Direcției de Săn ătate P ublică. O altă concluzie a studiului de fa ță a fost corelația dintre durata
medie de spitalizare în terapia intensivă și rata de infecție. Ținând cont de rezultatele datelor
statistice, putem concluziona ca mortalitatea este mai mare în cazul pacienților ce provin din
secțiile medicale, date fiind comorbiditățile asociate.
Concluzii
Deși ratele de infecție în terapia intensivă sunt în creștere, rezultatele sunt asemănăt oare
statisticilor europene și ț ărilor cu un nivel social și economic în curs de dezvoltare. Se impun,
astfel, noi metode de scădere a incidenței infecțiilor atât p rin noi măsuri și standarde de profilaxie
cât și adoptarea unor noi ghiduri de terapie antibiotică.

3
Cuprins
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 4
Partea generală ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 5
Capitolul 1 – Definitie si date epidemiologie in infectiile cu bacterii multi -rezistente ………. 5
1.1 Contextul actual ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 5
1.2 Defini ția termenilor MDR, XDR, PDR ………………………….. ………………………….. …….. 5
1.3 Date epidemiologice și impactul economic asupra sistemelor de sănătate ……………… 6
Capitolul 2 – Rezistenta la antibiotice ………………………….. ………………………….. ………………… 9
Mecanisme active ale agenților antibiotici ………………………….. ………………………….. … 9
2.2 Mecanisme generale de rezistență ………………………….. ………………………….. ………….. 13
2.3 Clasificarea germenilor multi -rezistenți în România ………………………….. ……………… 20
Capitolul 3 – Factori de risc asociați infecțiilor MDR în terapia intensivă ……………………… 31
3.1 Iatrogenia măsurilor de terapie și tratament ………………………….. …………………………. 31
3.2 Morbiditate si mortalitate ………………………….. ………………………….. ……………………… 31
3.3 Evaluarea severitatii si a instalarii sepsis -ului ………………………….. ………………………. 33
3.4 Comparatii internationale ………………………….. ………………………….. ……………………… 34
Capitolul 4 – Măsuri de prevenție ș i tratament ………………………….. ………………………….. ….. 37
4.1 Management și măsuri de prevenție ………………………….. ………………………….. ……………. 37
4.2 Terapie antibiotica ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 40
4.3 Noi orizonturi în terapia batericidă – Nanotehnologia ………………………….. ………………… 43
Capitolul 5 – Prognostic ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 44
Partea Specială ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 45
1.1 Scop și obiective ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 45
1.2 Materiale și metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 46
1.3 Rezultatele cerce tării ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 50
1.4 Discuții și limite ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 72
1.5 Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 75

4
Introducere

În pofida numeroaselor progrese realizate în medicină, infecția rămâne o cauză majoră de
morbiditate și mortalitate în unitățile de terapie intensivă din întreaga lume. Cu toate acestea, există
puține date despre epidemiologia lor globală, iar măsurile de contingență actuale nu cuprind vasta
răspândire.
Rata crescută a infecțiilor asociate serviciilor medicale devine un factor important ce
periclitează siguranța pacientului, reușind să mobilizeze, în ultimi i ani, resursele tuturor statelor
pentru elaborarea de noi măsuri menite să prevină riscul de infecție. Un motiv puternic în lupta
împo triva emergenței infecțiilor nos ocomiale este și atenția sporită a publicului, a organizațiilor
media și a jurnaliștilor asupra incidenței ridicate. Acest fapt a condus la o responsabilizare mai
mare a fiecărui centru de îngrijiri medicale prin publicarea datelor epidemiologice locale,
elaborarea de protocoale personalizate de prevenție și implementarea măsurilor de profilax ie și
tratament.. Un raport al Ministerului Sănătății arată o incapacitate de raportare a multor centre
spitalicești din România și o imposibilitate de a realiza un autocontrol al infecțiilor prin etape –
cheie: screening, profilaxie primară și un ghid unita r de antibioterapie. [1]
Așadar, cunoașterea situației actuale în unitățile de terapie intensivă, precum și incidența
agenților bacterieni este fundamentală în alcătuirea programelor de soluționare eficiente menite să
reducă s uprainfecțiile. Totodată, epidemiologia actuală a germenilor multi -rezistenți este primul
pas în construirea unui ghid actualizat de antibioterapie țintită. Noile modele propuse de Centrul
European de Prevenire și Control al Bolilor încurajează formarea un or echipe pluridisciplinare
(formate din reprezentanți ai administrației unității sanitare, epidemiologi, specialiști infecționiști,
reprezentanți ai direcțiilor de sănătate publică dar și cadre medicale medii) ce să ofere susținerea
pe termen lung a măsur ilor de prevenire și tratament a infecțiilor în terapia intensivă.
Studiul de față își propune să cerceteze incidența infecțiilor în secția de terapie intensivă a
Spitalului Universitar de Urgență Elias, evidențiind frecvența agenților bacterieni multi -rezistenți
și prognosticul pacienților.

5
Partea generală

Capitolul 1 – Definiț ie și date epidemiologie î n infecț iile cu
bacterii multi -rezistente
1.1 Contextul actual
Rezistența antimicrobiană este un proces continuu, global și are loc atunci când
microorgan ismele (cum ar fi bacteriile, fungi , virușii și paraziții) își modifică proprietățile la
administrarea de medicamente antimicrobiene (cum ar fi antibiotice, antifungice, antivirale,
antimalarice și antihelmintice). Microorganismele care dezvoltă rezistență antimicrobiană sunt
uneori numite " superbugs ". Noi mecanisme de rezistență se dezvoltă și se răspândesc la nivel
global, amenințând capacitatea noastră de a trata bolile infecțioase comune, cresc perioada de
spitali zare a pacienților și mortalitate a în ce ntrele sanitare. În trecut, infecțiile rezistente au fos t
asociate în mod predominant unităților sanitare, dar în ultimul deceniu rezistența la infecții a fost
observată și în comunitatea extinsă. [2]
Anual, 700 000 de decese se înregistrează din cauza infecțiilor cu germeni
multirezistenți, însă numărul este considerat mai mic decât cel real, întrucât există limitări în
raportările și supravegherea continuă a tuturor țărilor. Impactul economic este, de asemenea,
semnificativ. Numai în Statele Unite ale Americii, anual, mai mult de două milioane de infecții
sunt cauzate de bacterii rezistente la tratamente antibiotice și determină costuri suplimentare de
peste 20 de miliarde de dolari sistemul ui american de sănătate. [2]
1.2 Defini ția termenilor MDR, XDR, PDR
De-a lungul timpului, în literatura medicală, au fost folosite multe definiții pentru bacterii
multirezistente la antibioterapie (MDR), spectru extins de rezistență (XDR) și pan -rezistente
(PDR) p entru a caracteriza diferitele modele de rezistență bacteriană în mediile intraspitalicești.
Multirezistenț a bacteriană a fost definită că dobândirea lipsei susceptibilității la cel puțin
un antibiotic din trei sau mai multe clase de antibioterapie. Bact eriile cu spectru extins de rezistență
sunt cele ce și -au păstrat sensibilitatea la doar una sau două clase de antibioterapie, iar cele pan –
rezistente au dobândit rezistență la toate categoriile de antibiotice. [3]

6
O tulpină izolată se consideră non -susceptibilă la un agent antibiotic atunci când est e
rezistentă sau intermediară în standardele -prag clinice oferite anu al de Comitetul European al
testăr ii susceptibilității antibacteriene (EUCAST) și Administrația Alimentelor și Medicamentelor
din Statele Unite ale Americii (FDA). [3]
Pentru a aplica în mod corect aceste definiții, diagnosticul celor trei tipuri de rezistență se
face pe baza datelor de laborator al tulpinilor izolate și a antibiogramei specifice. Aceste definiții
au fost încadrate în anul 2010 de către experți ai Centrului European de Prevenție și Control a
Bolilor (ECDC) și Centrul de Control a Bolilor (CDC). [3] [4]
Adoptarea ace stei metode de standardizare internațională este un pas important în
dezvoltarea unei baze de date comune, dinamică și vastă menită să supravegheze și să compare
evoluția acestor microorganisme. În acest fel se poate evalua cu acuratețe semnificația
epidem iologică globală, regională și locală, dar și impactul în sănătatea publică.
Întrucât nu au fost elaborate ghiduri standardizate pentru utilizarea agenților
antibacterieni, experții grupurilor ECDC și CDC au înaintat un model de categorii antibacteriene
terapeutic relevante pentru fiecare agent patogen sau grupuri de patogeni.
În urmă analizei caracteristicilor oferite, se poate afirma că un agent patogen XDR este
în mod cert și MDR. Similar, o tulpină izolată va fi obligatoriu XDR pentru a deveni PDR.Figu ra
1.1 ilustrează întocmai această relație între tipurile de rezistență antibiotică.
1.3 Date epidemiologice și impactul economic asupra sistemelor de
sănă tate
Infecția este o cauză majoră de morbiditate și mortalitate în unitățile de terapie intensivă
din înt reaga lu me. Cu toate acestea, există puț ine despre epidemiologia lor globală. Au fost
efectuate mai multe studii pentru a evalua povara infecției în cazul bolilor critice. În urma auditului
efectuat de Institutul Național de Cercetare -Dezvoltare Internați onală (ICON), mai mult de o
treime dintre pacienți au dezvoltat o infecție în timpul șederii la unitățile de terapie intensivă. [5]
Studiul Prevalența extinsă a infecției în terapia intensivă (EPIC) II a arătat că 51% dintre pa cienți
au fost considerați a fi in fectați în timpul internării în secțiile de terapie intensivă .

7

Figura 1. 1 Relația dintre tipurile de rezistență antibiotică a agenț ilor patogeni [6]

Infecția a fost de origine respiratorie î n 64% din cazuri, iar cel mai mai frecvent organism
izolat este S aureus (20,5%), în ciuda predominării globale a organismelor gram -negative: 62,2%
(E. coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp .) [7]
Rezistența la antibiotice este o problemă gravă în toate părțile lumii, inclusiv Asia -Pacific,
America Latină, Orientul Mijlociu, Europa și America de Nord. O preocupare deosebită este
utilizarea necorespunzătoare sau abuzul de antibiotice, care a condus la dezvoltarea de tulpini
bacteriene rezistente sau super -rezistente. Două regiuni de interes deosebit, cu niveluri ridicate de
rezistență antimicrobiană, sunt Asia de Sud -Est și Orientul Mijlociu, unde antibioticele pot fi
cumpărate cu ușurință. [8] În perioada 2011 -2014 a crescut semnificativ proporția de K.
pneumoniae și E. coli cu rezistență la fluoroquinolone, cefalosporine de a treia generație,
aminoglicozide , chiar cu rezisten ță combinată .
Variații mari între țări sunt și în cazul Acinetobacter spp . – un procent ridicat de izolate
rezistente care se găsesc în sudul și sud -estul Europei , existând un gradient de la nord la sud și de
la vest la est. În general, procentele de rezistență mai scăzute sunt raportate d e țările din nord și
procente mai mari de către țările din sud și estul Europei. Distribuția europeană a incidenței se
poate vizualiza în anexa 2 și 3. [9]
În ultimii ani, a fost lansată o nouă recomandare privind clasificarea infecțiilor cauzate
cu germeni gram -pozitivi și gram -negativi multi -rezistenț i:

8
 E. faecium
 S. aureus
 K. pneumoniae
 A. baumannii
 P. aeruginosa
 Enterobacter spp .
Grupul de germeni ESKAPE reprezinta mai mult de 80% din proc esele infecțioase din
secțiile d e terapie intensivă . [10].

Costuri
Studii soc io-economice arată că rata infecției a fost legată de proporția produsului intern
brut alocat cheltuielilor din sănătate, deoarece țările cu cheltuieli mai mici pentru îngrijirea
sănătății au avut rate mai ridicate de infecție. [6] [7] Există o nevoie urgentă de dezvoltare a unor
agenți antibacterieni noi cu activitate împotriva MDR. Societatea Boli Infecțioase din America
(IDSA) a susținut un program, așa -numitele Bad Bugs, Need Dr ugs, cu scopul de a dezvolta zece
noi medicamente sistemice antibacteriene până în anul 2020. [11] La nivel european, lipsa unor
măsuri de prevenție și control al procesului de extindere a rezistenței bacteriene în terapia intensivă
pot estima un cost ridi cat al procedurilor medicale la nivel global de 100 trilioane de dollari anual
și pierderea a 10 milioane de vieți. [2]

9
Capitolul 2 – Rezistenț a la antibiotice
Mecanisme active ale agenț ilor antibiotici

Agenții antimicrob ieni au avut un impact major asupra sănătății umane. Împreună cu
vaccinurile, au contribuit la reducerea mortalității, extinderea duratei de viață și îmbunătățirea
calității vieții. Antibioticele sunt printre cele mai prescrise medicamente de către medici la nivel
global. Însă folosite corespunzător, sunt salvatoare de viață. Cu toate acestea, utilizarea lor într -un
mod haotic și în exces, conduce la o pletoră de efecte secundare și interacțiuni medicamentoase,
contribuind la răspândirea rezistenței bacteri ene și anulând beneficiul antibioterapiei. Utilizarea
corectă a acestor agenți chimioterapici se bazează pe înțelegerea mecanismelor de acțiune, spectrul
de acțiune, mecanismele de rezistență, farmacologie și profilele efectelor adverse ale fiecaror
agenți antibiotici. Toate aceste aspecte trebuie coroborate și aplicate în contextul clinic al fiecărui
pacient – etiologie, status de prezentare și epidemiologie pentru aflarea și definirea naturii infecției.
Colectarea tuturor acestor informații microbiologic e este importantă în alegerea metodelor
terapeutice propice.
Tința antibioticelor este, în majoritatea cazurilor, formată din diferite structuri celulare
ale bacteriilor ce au că finalitate 2 efecte: inhibarea creșterii sau replicării bacteriene (efect
bacteriostatic) și distrugere bacteriană (efect bactericid). În general, țintele terapeutice au fost alese
în așa fel încât efectul antibioticelor să nu afecteze celulele organismelor mamifere sau fiziologia
lor. Opțiunea terapeutică dintre cele 2 efecte dep inde de statusul gazdei – antibioticele
bacteriostatice sunt de elecție atunci când nivelul imun al gazdei este competent pentru a contribui
la distructia patogenului incriminat. În contrast, agenții bactericizi sunt folosiți în contexte clinice
în care si stemul imun este deficitar (i.e. neutropenie) sau localizarea infecției nu permite o apărare
imună eficientă a gazdei (i.e. meningită, endocardită).

A. Inhibarea sintezei peretelui celular bacterian
Celulele eucariote, prezente în organismele mamiferelor, nu au perete celular. Acest fapt
face din peretele bacterian o țintă terapeutică specifică. Acesta are rolul de a proteja bacteria prin
structura ciclică, alternanța a 4 unități de amino -acizi: acidul N -acetilglucozamin (NAG) și acidul
N-acetilmuramic (NAM) de care se leagă fragmente de peptide, purtând denumirea de

10
peptidoglican. El se găsește la majoritatea bacteriilor gram -pozitive, are o dimensiune de 20 -80
nm și constituie stratul extern al structurii celulare. Agenții antibacterieni acționează la aces t nivel,
blocând sinteză peptidoglicanului și lizează celulă bacteriană. În cazul bacteriilor gram -negative,
stratul extern este constituit dintr -o membrană lipidica asimetrică, ce conține canale de difuziune
denumite porine și manșonează peptidoglicanul. Majoritatea antibioticelor penetrează bacteriile
gram -negative prin porine și difuzează în mod limitat peretele bacterian ce aici are o grosime mult
mai mică, de doar 1 nm.
Β-lactami
Această clasă de antibiotice include pencilinele, cefalosporinele, monob actamii și
carbapenemii și acționează asupra enzimelor numite transpeptidaze sau proteinele ce leagă
penicilină -PBP.
Glicopeptide
Includ vancomcina, teicoplanina, telavancina, dalbavancina și oritavancina și acționează
pe enzimele sintezei peretelui bact erian glicozil -transferaza ce polimerizează nucleii NAG -NAM.
Telavancina, dalbavancina și oritavancina interacționează și pe membrană celulară ce oferă
precursori în sinteză peretelui celular. Atât beta -lactamii, cât și glicopeptidele au că țintă
terapeuti că straturile externe membranei celulare.
Bacitracina și fosfomicina
Ele interacționează cu precursori ai sintezei peretelui celular formate în citoplasmă celule
bacteriene.

B. Inhibarea sintezei proteice bacteriene
Această clasă de antibiotice au că țintă terapeutică sinteză proteică realizată în ribozomii
bacteriilor, în subunitățile 30S și 50S, a căror particularitate permite selecția acestora de cei ai
celulelor eucariote. Majoritatea antibioticelor acestei clase sunt bacteriostatice, cu excepția
aminogl icozidelor, ce au efect bactericid.

Aminoglicozidele
Agenții acestei clase – amikacina, gentamicină, kanamicină, streptomicină, tobramicina
se leagă ireversibil de subunitatea 16S și 30S a ARN -ului ribozomal, blocând translocatia
radicalului peptidil a AR N-ului de transfer din situl A (aminoacil) în P(peptdil). La concentrații

11
intracelulare scăzute, acest fapt rezultă în citirea greșită a ARN -ului mesager și sinteza unor
proteine aberante. La concentrații citoplasmatice ridicate, aminoglicozidele opresc si nteza proteică
ribozomala. Gradientul acestor concentrații intracitoplasmatice diferă funcție de gradientul
electrochimic al membranei celulare. Astfel că în condiții de anaerobioză, gradentul scade,
rezultând în concentrații citoplasmatice ale antibioticu lui scăzute.
Tetraciclinele și glicilciclinele
Tetraciclinele (doxiciclină, tetraciclină și minociclina) se leagă reversibil de receptorul
16S rARN a subunității 30S ribozomale, blocând legarea tÂRNului ce oprește elongarea
peptidelor. Tigeciclina este si ngurul derivat al minociclinei ce, până în prezent, a rezistat
mecanismelor bacteriene de adaptare.
Macrolide și Ketolide
Spre deosebire de aminoglicozide și tetracicline, macrolidele (azitromicina,
claritromicina și eritromicină) și ketolidele (telitromi cina) se leagă de receptorul 23S rARN a
subunității 50S ribozomale. Au că efect blocarea peptidelor la situsul de ieșire din ribozom.
Lincosamide
Clindamicina, singurul agent al acestei clase, are același mecanism de acțiune că al
macrolidelor.
Streptogram ine
Singurii reprezentanți ai acestei clase sunt quinupristina (streptogramina de grup B) și
dalfopristina (streptogramina de grup A). Amândouă se leagă de același receptor 23S rARN a
subunității 50S ribozomale și acționează sinergistic, blocând elongația peptidica al aparatuuil
ribozomal bacterian. Cu toate că această combinație are efect bactericid, în situațiile în care colonia
bacteriană are rezistență la macrolide, această va persistă și în cazul quinupristinei, cruțând
dalfopristina ce determina în ca zul unei mono -terapii un efect bacteriostatic.
Cloramfenicol
Prezintă același situs de legare că cel al macrolidelor și lincosamidelor. De aceea poate
oferi rezistență încrucișată a bacteriilor la aceste clase antibiotice.
Oxazolidinone
Linezolid și Tedizo lid sunti singurii reprezentanți ai acestei clase folosiți în clinică. Ei se
leagă de situsul A al subunității 50S ribozomale, blocând legarea aminoacilului tÂRN, inhibând
inițierea sintezei proteice bacteriene.

12
Mupirocin
Mupirocinul sau acidul pseudomonic este folosit doar că agent antibacterian topic. El
competiționează cu isoleucina pentru receptorii săi asupra tÂRN sintetazei, epuizând depozitele
bacteriene de ARN și în consecință, blochează sinteză proteică.

C. Inhibarea metabolismului bacterian
Trimetop rim ș i Sulfametoxazol
Antimetabolitii au că țintă terapeutică sinteza de folați, co -factori în sinteză acizilor
nucleici și a acetil co -enzimei A. În sinteză folatilor, 2 reacții enzimatice sunt esențiale în acțiunea
terapeutică a acestei clase antibiotic e:
• Inhibarea dihidropteroat sintetazei (DHPS) – realizată de suflonamide
• Inhibarea dihidrofolat reductazei (DHFR) – realizată de trimetoprim
Efectul antibacterian selectiv a acestor agenți provine din faptul că celulele
eucariote ale mamiferelor nu îș i pot sintetiza singure folatii, ci îi preiau în mod exogen. Cu toate
acestea, activitatea terapeutică a aceestor agenți poate fi redusă în contextul aportului crescut de
timidine și purine pe parcursul tratamentului. Ele pot fi prezente și în condiții de degradare celulară
în infecții localizate – abcese.

D. Inhibarea sintezei sau activitatii acizilor nucleici
Quinolone
Quinolonele, acidul nalidixic și fluoroquinolonele (ciprofloxacină, levofloxacina,
moxifloxacina) sunt compuși sintetici ce acționează asupr a sintezei de ADN bacterian,
interacționând cu 2 complexe enzimatice importante : ADN giraza și ADN topoizomeraza IV. În
consecință, quinolonele blochează replicarea ADN -ului bacterian și au un efect bactericid. Deși
celulele mamiferelor au în nucleul lor ADN giraza și ADN topoizomeraza IV, structurile
particulare celulei eucariote conferă selectivitate exclusiv bacteriană agenților antibiotici ai acestei
clase.
Rifamicine
Rifampincina, rifabutina și rifapentina sunt derivații semi -sintetici ai rifamicinei B și se
leagă de subunitatea β a polimerazei ARN bacteriene, blocând elongarea și formarea ARNului
mesager. Tința terapeutică a acestei clase este înalt selectivă pentru enzimele aparatului bacterian.

13
Nitrofuntoin
Reacția de reducere intracelulară a nitrof urantoinului generează derivați înalt reactivi ce
determină ruperea lanțurilor de ADN bacterian. Sunt des folosiți în infecțiile joase ale tractului
urinar.
Metronidazol
Este un derivat sintetic de compuși nitroimidazolici și acționează pe bacteriile anaer obe,
dar are și un spectru terapeutic redus asupra protozoarelor anaerobe. Reducerea acestor compuși
în reacțiile intracelulare formează compuși ce distrug lanțurile ADN și au acțiune bactericidă. Atât
nitrofurantoinul cât și metronidazolul au o selectivit ate enzimatică înalta spre celulele bacteriene.

E. Distrugerea membranei celulare
Polimixinele
Polimixina B și polimixina E (Colistin) sunt polipeptide ciclice cationice ce distrug
membrana citoplasmatică a bacteriilor gram -pozitive și membrana externă a cel or gram -negative
prin legarea de situsurile lipopolizaharidice.
Daptomicina
Este un lipopeptid ce se leagă de membrana citoplasmatică a bacteriilor gram -pozitive, în
prezența calciului, și depolarizează membrana, generând un eflux al ionilor de potasiu.
2.2 Mecanisme generale de rezistență
Genetica moleculară în rezistența bacteriană
Variabiliatea genetică este cheia procesului evolutiv al bacteriilor. Deși mecanismele de
rezistență sunt numeroase și complexe, mulți autori au încercat să le încadreze în difer ite categorii.
Dennis L. Kasper și Anthony S. Fauci prezintă în Harrison’s Infectious Diseases, ediția a 3a, 3
metode mecanisme principale de rezistență bacteriană:
a) Alterarea sau ocolirea receptorilor de legare a antibioticelor – au că efect inhibarea
concentrației antibioticului
b) Inhibarea preluării intracelulare a antibioticului și creșterea efluxului său prin
mecanisme active.
c) Modificarea structurii moleculare a antibioticului – acest lucru scade eficiența să
asupra țintelor moleculare a struct urilor bacteriene.

14

Cu toate acestea, G. Mandell et al. au formulat 8 mecanisme majore de rezistență
antimicrobiană, în Principles and Practices of Infectious Diseases, ediția 7, ce sunt prezentate în
Tabelul 2.1 Aceste mecanisme rezultă fie în timpul repl icării ADN al bacteriilor prin mutații genice
spontane, fie prin achiziția unui material genetic exogen transferat de la alte tulpini cu ajutorul
plasmidelor auto -replicatoare de ADN. Deseori, bacteriile prezintă mecanisme multiple de
rezistență, deoarece plasmidele inserate în materialul genetic conțin o combinație de gene
multirezistente.

15
Mecanisme de rezistenta Bacteriana
Mecanism β-Lactami Aminoglicozide Cloramfenicol Macrolide Sulfonamide Tetracicline Trimetoprim Quinolone Glicopeptide Lincosamide Rifamicine
Alterare
enzimatica +++ +++ +++ +
(GN) – – – + – – –
Scaderea
permeabilitatii +
(GN) +
(GN) +
(GN) ++
(GN) – +
(GN) +
(GN) +
(GN) ++
(GN) +
(GN) –
Eflux + + + ++ – +++ – + – – –
Alterarea
situsului de
actiune ++ ++ – +++ ++ +
(H.pylori) +++ +++ +++ +++ +++
Protectia
situsului de
actiune – – – – – ++ – + – – –
Productia in
exces a tintei
de actiune – – – – ++ – ++ – + – –
Bypass al
proceselor de
inhibitie – – – – + – + – – – –
Aparitia
situsurilor
false de legare – – – – – – – – ++ – –
Lege nda – +++, cel mai frecvent mecanism; ++, frecvent; +, putin frecvent; -, absent; GN, gram -negativi; H.pylori, Helicobacter pylori;
Tabel 2.1 Mecanisme de rezistenta bacteriana. Adaptat dupa G. Mandell et al. [12]

16
Β-lactami
Mecanismul de rezistență frecvent la această clasă de antibiotice este degradarea
agentului de către β -lactamaze (enzime sintetizate de bacterii ce distrug inelul beta -lactamic și
inactivează antibioticul). Bacteriile gram -pozitive eliberează β -lactamazele î n spațiul extracelular,
în contrast cu cele gram -negative, unde sunt prezente în spațiul periplasmic. Așadar, pentru că
antibioticul să fie degradat, el necesită să difuzeze prin membrană celulară externă, prin canale
numite „porine”.
Majoritatea tupinilor de Staphylococcus aureus dobândesc rezistență la peniciline prin
decodarea genetică a plasmidelor. Cu toate acestea, el rămâne susceptibil la penicilinele
semisintetice (i.e. oxacilina, nafcilina). Beta -lactamazele cele mai des întâlnite la bacteriile gra m-
negative reușesc să inactiveze toate penicilinele și cefalosporinele de generație I și ÎI. Tulpinile
bacteriene ce eliberează beta -lactamaze cu spectru extins, ESBL – Extended Spectrum β –
lactamase, au capacitatea de a inactivă și cefalosporinele de gener ații noi (ceftriaxona, ceftazidim,
cefotaxim), precum și monobactamii. În ultimii ani, aceste specii s -au răspândit rapid și impun o
terapie antibiotică de dezescaladare. Prima alegere în acest caz sunt carbapenemii (imipenem,
meropenem, ertapenem). Însă, speciile bacteriene au dezvoltat o nouă enzima ce inactivează și
această clasa, numită carbapenemaza. Așadar, toți agenții antibacterieni betalactamici sunt
inactivati de carbapenemaze.
Particularități ale acestor enzime permit speciilor precum Klebsiella pneumonie să fie
rezistente la peniciline, însă susceptibile la cefalosporine, iar în contrast, speciile Enterobacter să
dezvolte rezistență la cefalosporine. Acest aspect particular este dat de proveniență enzimelor.
Speciile ce codează enzimele din mater ialul cromozomial tind să elibereze cantități mici și
ineficiente.
Că strategie terapeutică a fost necesară introducerea unui agent ce să inhibe beta –
lactamazele. Acidul clavulanic, sulbactam și tazobactam se administrează sincron cu amoxicilină,
ampicil ină și pipercilina. Că monoterapie, inhibitorii de beta -lactamaze nu au activitate
bactericidă, ci inactivează enzimele eliberate (atât β -lactamazele, cât și ESBL).
Un alt mecanism de rezistență bacteriană este alterarea țintei de acțiune – PBP, penicillin –
binding -proteins. În cazul speciilor de S. Pneumoniae, N. Gonoree, N. Meningitidis, rezistență la
penicilină se dezvoltă prin recombinarea ADN a speciilor înrudite, spre deosebire de
Staphylococcus Spp., unde rezistență la meticilina este cauzată de gena ce codifică PBP2a, scăzând

17
afinitatea acestui receptor pentru meticilina. Ceftarolina, cefalosporină de generația a IVa, este
singurul β -lactam ce are afinitate păstrată pentru receptorul PBP2a. [13]
Glicopeptide
Rezistență enterococica la vancomicină este dată de codificarea unor van -gene ce permit:
• Alterarea structurii peptidoglicanului – înlocuirea d -alaninei -d-alaninei cu d –
alanină -d-lactat
• Reducerea cantității peptidelor ce conțin d -alaninei -d-alanină.
Aceste modificări scad de 3 ori capacitatea de legare a vancomicinei de peptidele ce
conțin d -alanină -d-lactat din peretele bacterian, în consecință reduc eficientă agentului
antibacterian. Van -genele se pot transferă de la enterococi la tulpinile de S. aureus, dând naștere
unor generații multireziste nte. Susceptibilitatea la telavancina, dalbavancina și oritavancina este
de asemenea scăzută la tulpinile ce prezintă rezistență la vancomicină.
Aminoglicozide
Mecanismul de rezistență comun în această clasa este aditia de radicali acetil, adenil sau
grupu rilor fosfat moleculelor de aminoglicozid, scăzând afinitatea față de receptorii ribozomali.
Astfel, procesul de adăugare al radicalilor este catalizat de enzime numite transferaze din genele
materialului plasmidic. Aceste transferaze sunt specifice fiec ărui agent aminoglicozid. În speță,
rezistență la amikacina este rar întâlnită, spre deosebire de cea a gentamicinei și tobramicinei.
Recent s -a demonstrat că în bacteriile gram -negative anterice, metiltransferazele codate de aceste
gene determina alterar ea receptorilor ribozomali și conferă rezistență la toate aminoglicozidele. Al
treilea mecanism de rezistență la această clasa este scăderea concentrației antibioticului
intracitoplasmatic prin sinteză unor pompe de eflux.
Tetraciclinele și Glicilciclinel e
Mecanismele de rezistență sunt datorate acțiunii pompelor de eflux ce scad concentrația
intracitoplasmatica a antibioticului sau a alterării situsului ribozomal. Rezistență la tetracicline a
acestor specii nu este valabilă și în cazul glicilciclinelor, u nde principala modificare este
supraexpresia pompelor de eflux în speciile de Proteus.
Cloramfenicol
Rezistența la cloramfenicol este oferită de alterarea antibioticului de către enzima acetil –
transferaza , sintetizată prin codarea genelor plasmidului.

18
Oxazolidinone
Rezistența la Linezolid este mai frecvența la enterococi decât la stafilococi, însă în ambele
cazuri este realizată de supraexpresia genelor 23 rARN ce scade afinitatea antibioticului pentru
situsul ribozomal. Recent s -au descoperit tulpini staf ilococice multirezistente la Linezolid și
Cloramfenicol prin acțiunea unei metilaze, codate genetic de materialul plasmidic. Rezistență
încrucișată la tedizolid este rară.

Mupirocin
S-au înregistrat 2 tipuri de rezistență la mupirocin [14]:
• Rezistență înalta – este dată de achiziția unui material genetic pla smidic ce codifică
o enzima, tA RN sintetaza, ce își crește concentrația intracelulară și sintetizează aparatul proteic.
• Rezistență scăzută – este dată de elterarea țintei de acțiune, isoleucil -tARN
Quinolonele
Mecanismele de rezistență cele emai notabile în cazul quinolonelor sunt :
• Alterarea țintei de acțiune – a enzimelor ADN giraza și ADN topoizomeraza IV, în
consecință, scade abilitatea antibioticului de a se lega de receptorii nucleari
• Scăderea concentrației antibioticului prin supra -expresia pompelor de eflux
• Ambele modificări bacteriene sunt codificate de gene plasmidice ce dezvoltă
mecanismul adaptativ al bacteriilor. Aceste generații rezistente sunt înalt răspândite în mediul
intrasp italicesc, cu predilecție în secțiile chirurgicale și de terapie intensivă.
Rifamicine
Rezistență la rifamicine este ușor dobândită printr -o singură mutație în subunitatea β a
ARN polimerazei. Din acest motiv, rifamicinele nu se administrează niciodată în monoterapie, ci
doar în combi nații ce inhibă acest mecanism.
Metronidazol
Rezistența la metronidazol este rară. Cu toate acestea, ea se dezvoltă prin mecanisme de
eflux sau de reparare a ADNului bacterian.
Nitrofurantoin
Speciile E. coli prezintă cel mai frecvent mecanisme de rezistență. Așadar, ele reușesc să
reducă activitatea enzimei nitroreductaza ce generează metabolitii antibioticului și în consecință îi
diminua eficientă.

19
Polimixine
Din cauza creșterii incidenței bacteriilor multidrog rezistente, m ai ales în cazul celor
gram -negative, se apelează din ce în ce mai des la terapia cu polimixine. Astfel că în cazul
tulpinilor rezistente de Enterobacteriaceae, P.aeruginosa și Acinetobacter, scăderea
susceptibilității la terapie se datorează mutațiilor ce permit pozitivarea suprafeței membranare și,
în consecință, scade afinitatea antibioticului față de receptori.
Daptomicina
Rezistența la daptomicină este influențată de un complex de gene ce alterează
electronegativitatea suprafeței bacteriene. Mai mult decât atât, noile cercetări au descoperit că
tulpinile rezistente la vancomicină pot dezvoltă rezistență și la daptomicină. Cazuri de tulpini
MRSA pot inactivă și activitatea daptomicinei, însă mecanismele nu sunt complet elucidate. [15]
Bonten și Mascini au recunoscut patru forțe principale în spatele apariției și răspândirii în
continuare a microorganismelor MDR [16]:
1. inducerea rezistenței tulpinilor
Rezistență bacteriilor susceptibile poate apărea în timpul tratamentului antimicrobian, de
exemplu, pr in mutații. Rezistență quinolonei și cefalosporinei la Enterobacter spp. poate să apară
prin acest mecanism, dar este foarte puțin probabil că acesta să provoace rezistență la meticilina
sau la vancomicină la S. aureus sau enterococi la un singur pacient.
2. selectarea tulpinilor rezistente
Terapia antimicrobiană poate selecta și favoriza dezvoltarea în exces a florei rezistente
prezente . Prin urmare, este important să se mențină flora ne -patogenă (anaerobă), de exemplu, în
tractul gastrointestinal, pentru a preveni multiplicarea microorganismelor multirezistente gram –
negative.
3. introducerea tulpinilor rezistente
Rezervorul comunitar în creștere al microorganismelor multirezistente are că rezultat, de
asemenea, o creștere a incidenției în secțiile de tera pie intensivă, în special pentru specii, cum ar
fi S. aureus rezistente la meticilină și Enterococci rezistenți la vancomicină. [16] Personalul sanitar
este de multe ori purtători, dar poate fi și vector (transmitere transversală). [17] [16] În plus, un
număr tot mai mare de pacienți este deja colonizat cu bacterii rezistente la internare în terapia
intensivă. Atunci când pragul de colonii cu tulpini rezistente este peste un anumit nivel, riscul de
transmisie încrucișată devine extrem de ridicat și foarte g reu de depășit – se realizează inoculul.

20
Astfel, în țările cu un nivel ridicat de rezistență endemică (de exemplu, MRSA), există un risc real
de "spirală" a antibioticelor. [18]
4. diseminarea tulpinilor rezistente
Asemenea tuturor bacteriilor, controlul s uboptimal al infecțiilor – măsurile de igienă
precare – facilitează răspândirea microorganismelor rezistente .
2.3 Clasifi carea germenilor multi -rezistenț i în Româ nia

În ultimele decade, incidența infecțiilor bacteriene a crescut dramatic.
Tratamentul ant ibiotic agresiv a condus la o dezvoltare a rezistenței la antibioticoterapie a multor
tulpini bacteriene. Așadar, ele determina folosirea unor tratamente ineficiente și permit răspândirea
infecției. Deși dobândirea rezistenței la antibioterapie este un fe nomen natural, expunerea
pacienților aflați în grupele de risc (imunodepresia din boli cronice precum infecția HIV, diabetul
zaharat, indivizi supuși transplantului și terapia aferentă de imunosupresie, neoplazii sau pacienții
din unitățile de arși) transf ormă organismul uman într -o țintă pentru bolile infecțioase asociate
procedurilor medicale, contribuind la răspândirea germenilor MDR. [19]
Importanța rezistenței bacteriene și a infecțiilor nosocomiale în România sunt expuse în
raportul CARMIN 2014 – consumul de antibiotice, rezistență microbiană și infecții nosocomiale.
Consumul de antibiotice în România este extensiv, în mod particular folosirea antibioticelor cu
risc de selecție bacteriană și inducere a infecțiilor determinate de Clostridium difficile. Nivelul
consumului de antibiotice în anul 2014 a fost de 32,08 DDD/1000loc/zi.
Raportat la nivelul european, această valoare ne plasează pe locurile 2 -3, la egalitate cu
Franța și Grecia.
Cele mai des folosite sunt antibioticele din spectrul penicilinel or – 51,6%,
cefalosporinelor – 16,6% și a chinolonelor – 11,7%. Indicele de utilizare a antibioticelor cu spectru
larg este în creștere 11,88, față de anii precedenți: 8,39 (2012)și 6,44 (2011). [19]

21
Figura 2.1 Clase de a ntibiotice utilizate in Romania [19]

Răspândirea și dezvoltarea tulpinilor multirezistente sunt cauzate de abuzul folosirii
antibioticelor cu spectru larg – mai mult de 60% din pacienții internați în sectile de terapie intensiv e
primesc antibioterapie, însă epidemiologia acestora este mult mai complexă și depinde de factori
variați. [20] În ultimele decenii, s -a constatat că unele antibiotice au un risc mai mare de a promova
rezistență antimicrobiană, de exemplu, cefalosporine de a treia generație, vancomicină, imipenem
și fluorochinolone intravenoase. [18]
La nivel național au fost analizate datele privind rezistență bacteriană și modalitățile de
testare ale acesteia; pentru speciile bacteriene din care au fost analizate cel p uțin 200 de izolate s –
au efectuat analize comparative privind nivelurile de rezistență în diverse regiuni ale țării. Datele
au fost colectate de către Institutul Național de Sănătate Publică de la 17 spitale din țară și publicate
în raportul CARMIN 2014.
Coci Gram -pozitivi
Enterococii
Infecțiile enterococice invazive sunt determinate aproape exclusiv de două specii,
Enterococcus faecalis și Enterococcus faecium. Enterococii au o rezistență intrinsecă la diverse
categorii de antibiotice, cum ar fi cefal osporinele și aminoglicozidele (la doze utilizate clinic); în
plus, ei pot dobândi relativ facil, inclusiv prin transfer de fragmente genice de la alte specii,
mecanisme de rezistență față de peniciline, glicopeptide și aminoglicozide.

22
Enterococcus faecali s
În anul 2014, 15 dintre cele 17 laboratoare de spital participante la colectarea de date
privind germenii invazivi au identificat 100 de tulpini de Enterococcus faecalis.
• Nivelul sensibilității la ampicilină se menține extrem de ridicat: 90%, CI95%
(82,6%; 94,5%). Cu toate acestea, clinicienii au reticențe în a o prescrie, deoarece sensibilitatea se
păstre ază, în majoritatea cazurilor, in vitro .
• Rezistență de nivel ridicat la aminoglicozide (pierderea completă a sinergiei cu
betalactaminele) rămâne o constatare frecvența, un procent de 51,1% dintre cele 90 de tulpini
testate, CI95% (41%; 61,2%)
• Au fost comunicate două situații de sensibilitate diminuată la linezolid. De
menționat că ambele tulpini erau sensibile la glicopeptide, ceea ce poate evoc ă generarea
rezistenței prin expunere (prelungită) la linezolid, situație frecvența în practică medicală.
• au fost identificate trei tulpini cu rezistență la glicopeptide (atât la vancomicină, cât
și la teicoplanina)

Figura2.2 Evolu ția rezistenț ei Ente rococcus faecalis 2011 -2014 [19]

23
Enterococcus faecium

Dificultatea în tratarea infecțiilor invazive cu Enterococcus faecium a devenit mult mai
dificilă, în măsură în care cele câteva clase de antibiotice active și -au pier dut treptat eficientă:
penicilinele (în special ampicilină), urmată de rezistență de înalta față de aminoglicozide. Este
astfel confirmat ritmul rapid de extensie a rezistenței la glicopeptide și dificultăți majore în a
controla focarele de infecții intr aspitalicești determinate de tulpini de Enterococcus faecium
rezistente la vancomicină .

Figura 2.3 Evoluția rezistenței Enterococcus faecium 2011 -2014 [19]

Glicopeptidele pot fi folosite încă drept tratament de prima inten ție pentru infecții cauzate
de Enterococcus faecium; ele ar trebui preferate linezolidului sau tigeciclinei din cauza unei mai
bunei difuziuni la nivelul endocardului (endocardul fiind o localizare frecvența a infecțiilor
sistemice produse de enterococi).
Este necesară adoptarea de măsuri care să limiteze transmiterea interumană a tulpinilor
de Enterococcus faecium rezistente la glicopeptide.

24
Figura 2.4 Rezistența la vancomicină a E. faecium: Româ nia comparativ cu UE/EEA [19]

Streptococcus pneumoniae
Este estimat faptul că anual minimum de 3 milioane de decese sunt cauzate de infecțiile
pneumococice, majoritate a în țări în curs de dezvoltare . Este probabil ca nivel actual al consumului
de macrolide în România, sub media euro peană, să reducă nivelul de rezistență în viitor .
În schimb, fluorochinolonele s -au dovedit constant active; aceasta ar putea reprezenta un
argument în favoarea utilizării lor preferențiale în infecțiile pneumococice invazive (fără afectare
meningiană) în raport cu asocierile de beta -lactamine și macrolide.
Figura 2.5 Evoluția rezistenț ei S. pneumoniae în România î ntre 2011 -2014 [19]

25
Nu se justifică asocierea ceftriaxonei cu vancomicină în cazurile de meningită purulentă cu
etiologie pneumococică întocmai din cauza rezistenței ridicate la cefalosporine. [19]
Staphylococcus aureus
Prevalența colonizărilor și infecțiilor cu tulpini meticilin -rezistente de stafilococi este
distribuită inegal la nivel global. Acest fapt se datorează diferențelor în regulile de control și
preventive a bolilor la nivelul fiecărei țări. În secțiile de terapie intensivă, mai mult de 70% din
tulpinile izolate de stafilococi sunt MRSA. [21] [22] În Româ nia, se constată un nivel extrem de
ridicat al meticilinorezistenței: 56,6%. [19] O analiză recentă a aratat că 8% din pacienți sunt
colonizaț i cu tulpinile rez istente la momentul internării î n terapia intensivă . [23, 23] Însă aceste
infecții sunt mai frecvente la pacienții ce beneficiază de asistență medicală continuă i.e., dializă.
Pe lângă sursă nosocomial ă, tulpinile MRSA pot fi contractate și în comu nitate. Mai
mult decât atât, acestea pun probleme de tratament deoarece au dobândit o rezistență aparte, dată
de gena SCCmec IV ce produce o toxina înalt virulentă, Panton -Valentine Leucocidin (PVL),
inducând necroză țesuturilor afectate. Rolul acestei tox ine a fost un subiect înalt dezbătut, genrand
controverse în privința virulentei sale, însă incidența acestor tulpini este în creștere, în mod
particular în secțiile de terapie intensivă. . [24] [25] Un studiu recent publicat de către Centrul de
Control al Bolilor din SUA arată că rată de mortalitate a infecțiilor nosocomiale este de 4 ori mai
mare decât cele comunitare . [22] [26]
Importantă in cidenței infecțiilor cu tulpini MRSA este cel mai elocv ent prezentată în
studiul EPIC I I, ce demonstrează că 10.4% dintre toate infecțiile din terapia intensivă au că agent
patogen stafilococul meticilino -rezistent, pe când rată de infecție este mai scăzut ă în secțiile de
terapie intensivă pentru nou -născuți, doar 8,4%. [22] [27] [28]
În anul 2014, incidența MRSA în România a rămas cea mai ridicată din toate statele
UE/EE A (figura 2.6), devenind singurul stat european cu un nivel al MRSA de peste 50%. Această
situație poate fi explicată atât prin adoptarea unor reguli și măsuri de prevenție ineficiente, față de
statele europene, dar și de consumul exagerat de beta -lactam ine. În timp ce rezistență la meticilina
este peste 56%, la chinolone și rifampicină rezistența este mult mai scăzută, 21%. O situație
nedorită este și semnalarea de tulpini de stafilococ auriu rezistente la linezolid . [19]

26
Figura 2.6 MRSA: Incidența comparativă Româ nia:UE/EEA [19]

Bacili Gram -Negativi
Pseudomonas aeruginosa
Cel mai comun bacil gram -negativ izolat in infectiile asociate terapiei intensive este
P.aeruginosa (20%). [22] În România, datele obținute în raportul CARMIN 2014 confirmă
reducerea activității acelor antibiotice utilizabile în tratamentul infecțiilor determinate de acest
microorganism cu atingerea în România a unor nivele de rezistență ce depăș esc pe cele
comunicate de alte state ale UE (figura 2.7).
În ultimii ani se observă o creștere a rezistenței la antibiotice precum piperacilin –
tazobactam(64%), fluoroquinolone (59,2%), amikacina (53%). Aceaste valoari depășesc media
europeană, de 3 ori. [19] De aceea, utilizarea lor că terapie în infecțiile invazive devine riscantă.
În ceea ce privește multirezistenta situația este și mai îngrijorătoare. Toate tulpinile au fost
testate la minimum trei dintre aceste antibiotice (clase de antibiotice), iar rezultatele obținute au
indicat că 60,2% din tulpini au fost rezistente la cel puțin trei dintre acestea, față de 13,3%
înregistrat la nivel European și 39,1% din tulpini testate la cele cinci categorii au fost rezistente
la toate acestea.

27
Figura 2.7 Evoluția rezistenț ei P.aeruginosa în România î n 2014 [19]

Klebsiella pneumoniae
A doua bacterie gram -negativă a infecțiilor sistemice ca frecvență ; [19] [22] totuși cele
mai frecvente sunt infecțiile localizate (cele pulmonare și urinare). Infecțiile sunt mai severe în
cazul pacienților imunodeprimați, eventual produse de tulpini multirezistente la antibiotice, iar
letalitatea este ridicată.
Prin extinderea circulației tulpinilor rezistente la carbapeneme s -a generat o problemă
majoră legată de tratamentul infecțiilor pe care acestea le determină; alternativele terapeutice sunt
extrem de limitate, pentru infecțiile invazive se poate discuta doar eficienta colistinul ui si a
tigeciclin ei (figura 2.8).
Pe teritoriul tarii noastre, s -au constatat diferente in gradele de rezistenta bacteriana, astfel
ca nivelul rezistenței la fluorochinolone este mai mare în Transilvania și în Banat, 78,4% fata de
Bucuresti, 60,6%. Si in cazul rezistenței la carbapeneme se observa un nivel mai ridicat în
Transilvania și Banat, 39,6% față de București, 32,3% și Moldova, 27,3%. [19]

28
Figura 2.8 Evoluția rezistenț ei K.pneumoniae în România î n 2014 [19]

În 52,5% din cazuri s -a demonstrat multirezistenta tulpinilor K.pneumoniae la trei clase
de antibiotice: cefalosporine generația a 3a, fluoroquinolone și aminoglicozide. Acest procent ne
situează pe locul 3 din sta tele UE cu cel mai înalt nivel de rezistență, de 2,68 mai mult decât media
europeană . [19]
Acinetobacter baumanii
Incidenț a A.baumanii difera la nivel global, asa cum se observa in studiul EPIC II, variind de la
3,7% in America de nord pana la 19,2% î n Asia. [22]
Semnificaț ia epidemiologică a A. baumanii a crescut odată cu numărul de pacienți ce
supraviețuiesc perioadelor îndelungate în condiții de disfuncții vitale, cu numeroase manopere
invazive ( ventilație mecanică, ș unt ventricular , intervenții chirurgicale majore). În plus,
”rezidența” ca microorganism al infecțiilor nosocomiale s -a asociat cu expunerea repetată la
antibiotice, ceea ce a determinat selectarea de tulpini rezistente inclusiv la an tibioticele de rezervă.

29
Prima îngrijorare majoră a fost legată de rezistența răspăndită față de carbapeneme: nivelul
rezistenței față de carbapeneme a depășit 80% în marile spitale din România. Recent a fost
comunicată rezistență față de antibioticele de ultima linie – colistin și tigeciclină, ceea ce impune
optimizarea administrării acestora. [12]
Figura 2.9 Evoluția rezistenț ei A.baumanii în Romania î ntre 2012 -2014 [19]
Rezistență A. baumanii la carbapeneme, flourochinolone și aminoglicozide încadrează acest
agent că multirezistent și scoate utilitatea din terapia de prima linie aceste clase antibiotice,
rezervând doar colistinul că agent eficient. Tobramicina poate fi o soluție inhalatorie pentru
cazurile de pneumonie determinata de A. baumanii . [29]

Escherichia coli
E.coli este al patrulea cel mai fre cvent patogen (14.8%) din infecțiile cu bacili gram -negativi în
secțiile de terapie intensiv ă în Europa de est. [22] [30]
În Romania, incidenț a infecț iilor invazive cu E.coli a crescut cu 15%. Multirezistenț a la 3 clase
de antibiotice s -a inregistrat doar la 8,3% dintre cazuri, scazand ponderea acestor tulpini. [19]
Nivelul crescut al rezistenței E coli la fluorochinolone este extrem de îngrijorător întrucât
utilizarea acestei clase de antibiotice este extrem de răspândită în România. Procesul de creștere

30
a rezistenței E coli față de a cestea va continua și de asemenea va fi imposibil de controlat
evoluția epidemiei infectiei cu Clostridium difficile .
În schimb, se constată un regres al rezistenței la aminoglicozide, ceea ce ar putea crește interesul
pentru aceste antibiotice în infecți i urinare și intraabdominale îngrijite în spital.
Figura 2.10 Evoluția rezistenț ei E.coli în Romania î ntre 2011 -2014 [19]

31
Capitolul 3 – Factori de risc asociaț i infecțiilor MDR î n terapia
intensiv ă
3.1 Iatrogenia mă surilo r de terapie ș i tratament
Infecțiile asociate unităților de terapie intensivă au fost deseori corelate cu durata
spitalizării. Deși există o multitudine de studii care detaliază factorii de risc pentru diferite tipuri
de infecții nosocomiale la diferite g rupuri de pacienți, factorii de risc mai frecvent identificați pot
fi împărțiți în patru grupe:
A. afectarea și decompensarea bolilor preexistente;
B. cele legate de procesul bolii acute;
C. cele legate de util izarea procedurilor invazive
D. cele legat e de alte modalități de tratament.
Scorul de severitate APACHE I I este de asemenea un factor de risc pentru infecțiile
nosocomiale. Utilizarea dispozitivelor invazive precum cateterul venos central, cateterizarea
urinară, intubatia și ventilația mecanică, traheostomia au fost raportate că factori de risc
semnificativi. Transferul din secțiile medicale, chirurgicale sau camerele de garda sau alte spitale
precum și co -existența tarelor cronice precum boală pulmonară cronică obstructivă, neoplasmul,
HIV, tran splant de org an și un scor SAPS I I ridicat sunt înalt coroborați cu riscul de a dezvoltă o
infecție cu germeni nozocomiali multirezistenți. [22] [31]
3.2 Morbiditate si mortalitate
Markeri de sepsis s i prognostic rezervat
De-a lungul timpului, s -au încercat a se stabili criterii și scoruri de severitate a infecțiilor
menite să stabiliească măsurile de tratament și mai ales de prognostic ale pacienților internați în
secțiile de terapie intensivă.
Scorul APACHE I I, dezvoltat în 1985, măsoară atât severitatea episodului acut, cât și
statusul și patologiile cronice ale pacientului. Se iau în calcul 12 variabile colectate în 3 măsurători
consecutive la 24 ore de la internare. Se acordă punctaje de la 0 la 7 1, funcție de rezultatele lor.
Astfel că un scor mai mare implică un prognostic mai rezervat.
Cu toate acestea, un studiu retrospectiv realizat în 2013 de Peter et al., demonstrează lipsa
sensibilităț ii în predicția mortalității ca și factori ce limitează acest scor au fost incriminați

32
multitudinea patologiilor pacienților, dinamică și influențarea valorilor markerilor evaluați funcție
de timpul de recoltare și statusul pacientului (resuscitări prelungite, tratament). [32]
Un mod el mai bun de evaluare a severității o deține scorul SAPS III, Simplified acute
physiology score III , ce evaluează 12 variabile, însă ia în calcul vârsta, tipul de internare
(programată sau urgență) și 3 comorbidități asociate. O modificare recentă a fost adusă de către
Liu et al. în 2013, ce a personalizat acest scor, înregistrând un procent mai bun de sensibilitate a
stabilirii prognosticului. [33][34]
Cel mai utilizat scor de evaluare a severități i sepsisului este scorul SOFA, Sequential
organ failure assessment score, creat de Societatea Europeană de Terapie Intensivă, în 1994.
Severitatea bolii este stabilită aici de către gradul instalării disfuncției și insuficienței de organ în
șase sisteme ( Tabelul 3.2). Scorul se stabilește de la 0 la 24, funcție de valorile variabilelor
fiziologice. Disfuncția respiratorie coroborată cu o insuficien ță de organ indică cel mai mic scor
de severitate. Pentru toate celelalte combinații, riscul de mortalitate es te între 65% -74%. Într -un
studiu prospectiv realizat de Bale et al. este demonstrat că atât media unui scor SOFA cât și
valoarea să cea mai mare au o valoare înalt predictivă a prognosticului. [35]
Tabelul 3.1 Criteriile de eval uare in Scorul SOFA. Adaptat dupa Flavio Lopes
Ferreira,MD ; et al [36]

Cele patru sisteme de evaluare, APACHE II, APACHE III, SAPS II și SOFA, au oferit
rate semnificativ diferite în evaluarea riscului de severitate și predicția mortalității într -un studiu
realizat în anul 2015 de către Abdelbaset Saleh și colab. Aceștia au concluzionat că scorul
Variabile 0 1 2 3 4
Respir
ator PaO2/ FiO2
mmHg >400 <400 <300 <200 <100
Coagul
are PLT >150 <150 <100 <50 <20
Hepati
c Bilirubina
mg/dL <1.2 1.2-1.9 2.0-5.9 6.0-11.9 >12.0
Cardio
vascula
r Hipotensiune fără
hipotens
iune TAM
<70
mmHg Dopamină<5
mg/Dobutami
nă Dopamină
>5mg/Epinefrin
ă <0.1 Dopamină
>15mg/Epinefri
nă >0.1
SNC Scara Glasgow 15 13-14 12 9 <6
Renal Creatinina
mg/dL sau RFG
ml/dl <1.2 1.2-1.9 2.0-3.4 3.5-4.9 sau
RFG <500
ml/dl >5 sau <400
ml/dl

33
APACHE III este cel mai eficient în stabilirea ratei de mortalitate, în subpopulatiile de pacienți ce
dezvoltă sindromul de detresă respiratorie în unitățile de terapie intensivă. [37]
3.3 Evaluarea severi tatii si a instalarii sepsis -ului
Markeri ai instalarii sepsis -ului
Mai mulți marker serici în sepsis au fost investigați anterior, inclusiv proteină C reactivă
– PCR și procalcitonina – PCT. Citokinele ce induc sepsis -ul determină secreția de PCT, de căt re
celulele C ale tiroidei că răspuns la hipercalcemia instalată. În mod similar, PCR este un reactant
de faza acută, sintetizată de ficat, în principal că răspuns la interleukină 6 – IL-6. IL -6 este o
citokina care generează o prim răspuns la leziuni sau infecții. Nivelurile sale cresc semnificativ
înainte de declanșarea sepsisului și, din acest motiv, a fost utilizată pentru diagnosticul de sepsis
și prognosticului acientului . În ciuda utilizării comune a acestora, toți acești biomarkeri suferă
limitări ale aplicabilității individuale, inclusiv prin lipsa de specificitate către instalarea sepsisului .
[38] [39]
O altă abordare a fost considerarea unei combinații de markeri și parametri clinici,
cunoscut sub numele de bioscor . Recent, Gibot et al. a demonstrat eficientă capacității de
diagnostic a unui bioscor ce combină intensitatea expresiei CD64 pe celulele polimorfonucleare
(indexul PMN CD64) împreună cu PCT și receptorul de declanșare exprimat la nivel mieloid de
către celulele -1 (sTREM -1). Cu toate acestea, în timp ce PCT măsurarea este efectuată uzual și cu
ușurință, dozarea sTREM -1, printr -o analiză ELISA, și evaluarea CD64, prin citometrie în flux,
nu este disponibilă în mod obișnuit în to ate spitalele, oferind limitări în utilizare. [40]

Așadar, în 2016, Yang et al. au formulat ipoteza și au evaluat eficientă unui bioscor
combinant markerii serici PCR, PCT împreună valoarea predictivă a scorului SOFA în predic ția
instalării sepsis -ului în unitățile de terapie intensivă. Studiul acestora a demonstrat o înalta valoare
predictivă (atât specificitate cât și sensibilitate) a combinației acestor markeri serici și scorului
SOFA în subgrupurile de pacienți (chirurgical , medical, urgențe) comparativ cu predicția instalării
sepsisului prin dozarea unui singur marker.
Protei nă C reactivă și pro -calcitonina au o valoarea de diagnostic scăzută în cazul
subgrupurilor de pacienți ce au suferit o intervenție chirurgicală sau a celor internați în urmă unor
traume (arsuri, fracturi, politraume sau pancreatită acută). Valoarea diagnostica semnificativă a
acestui bioscor este rezervată pacienților critici proveniți din secțiile non -chirurgicale. Mai mult

34
decât atât, s -a demonstrat lipsa acurateței temperaturii centrale și a nivelului leucocitar în predicția
sepsis -ului.[41]
3.4 Comparatii internationale
Studiul EUROBACT publicat în anul 2012 de către Societatea Europeană de Terapie
Intensivă (ESICM) și reali zat în 162 de unități de terapie intensivă din 24 de țări oferă o analiză
recentă a factorilor prognostici ai infecțiilor bacteriene nosocomiale în rândul pacienților.
Ratele de rezistență la antibiotice au fost foarte mari în general, iar bacteriile MDR a fost
deosebit de frecvente printre agenții patogeni gram -negativi. Tratamentul antibiotic inadecvat și
eșecul de a controla sursă de infecție au fost aso ciate atât cu mortalitate de 28 de zile, independent
de vârstă, co -morbidități, severitatea bolilor acute, șoc sau disfuncții de organ. Epidemiologia
agenților patogeni în infecțiile preluate în terapia intensive s -a schimbat dramatic în ultimele două
decade. Astfel că bacteriile gram -pozitive și fungi devin majoritari. Bacteriile gram -negative MDR
reapar, iar statisticile acestui studiu pun pe primele locuri următorii agenți: Acinetobacter,
Klebsiella și Pseudomonas spp., urmate de enterococci, stafilococi coagulazo -negativi și S.aureus.
[42]
Prevalența ridicată a Acinetobacter în studiul EUROBACT este probabil legată de supra –
reprezentarea țărilor din Europa de Sud și poate să nu reflecte situația din întreaga lume. Țările cu
prevalența cea mai mare a germenilor MDR și XDR au fost Grecia ( MDR – 76%, XDR – 50%),
Serbia (XDR – 50%), Turcia ( MDR – 73% , XDR 33% ). La polul opus, se găse sc țările din nordul
Europei, Olanda (MDR -25%), Belgia (MDR -23%) și Elveția ( MDR – 35%) S-a observa t o
variabilitate semnificativă a distribuțiilor grupurilor de organisme și a modelelor de rezistență din
diferite țări, în conformitate cu rapoartele europene. [43]
Organismele MDR au fost omniprezente, iar trei sferturi dint re țările participante au
raportat cel puțin un organism XDR. Astfel, XDR Acinetobacter baumanii, P. aeruginosa și K.
pneumoniae producătoare de carbapenemaza au fost raportate atât în sudul Europei, precum și în
America de Sud și Asia aratatand o tendința de răspândire rapidă în întreagă lume. În anexa 2 este
listată distribuția patogenilor incriminați.
În raportul epidemiologic eliberat anul de către Centrul European de Control al Bolilor,
ECDC, cu privire la rezistența bacteriană este descrisă varietate a incidenței celor mai frecvenți

35
patogeni în unitățile de terapie intensivă. Distribuția procentelor agenților MDR și XDR ai fiecărei
țări participante se găsește în Anexa 1 .
S-au evaluat agenții etiologi pentru infecțiile pulmonare dovandite în urma manevrelor
de intubare și s -a demonstrat că în cazul pacienților spitalizați mai mult de 2 zile în ter apia
intensivă, 5.3% dintre ei au dezvoltat un episod de pneumonie.
Microorganismele responsabile de aceste acestea sunt descrise în figura 3.1. și susțin
statisticile studiului EUROBACT. În privința comparațiilor intră -spitalicești s -a observat că în UTI
există o frecvența mult mai mare a microorganismelor multirezistente incriminate (42%) în
infecțiile nosocomiale spre deosebire de celelalte secții (25%). [42] În comparație, infecțiile
sistemice apar la 3.0% dintre toți pac ienții ce sunt spitalizați în terapia intensivă mai mult de două
zile. Cauzele cele mai frecvente sunt plasarea cateterelor centrale (43.3%) și secundar altor
episoade de infecție (36.2%). Atunci când infecția sistemică evoluează din alte situsuri de infe cție,
cele mai frecvente sunt cauzele pulmonare – 47,4%, gastrointestinale – 19,2%, urinare – 12,9%,
chirurgicale – 5,8% și din țesuturi moi – 4,8%. [42] [44]

Figura 3.1 Procentele de incidență a celor mai frecvente zece bact erii î n pneumonia
dobâ ndită în STI. Adaptat dupa ECDC . [45]
051015202530
Austria Belgia Franta Germania Romania

36
Speciile cel mai frecvent izolate în episoadele de infecț ii sistemice au fost stafilococii
coagulazo -negativi , urmaț i de enterococci , S. aureus , Klebsiella spp . si P. aeruginosa . Procentajul
izolatelor de Acinetobacter a fost cel mai ridicat in Romania. [44]
Studiul EPIC II, ce a luat implicat 1265 de unități de terapie intensivă din 75 de țări, a
arătat că rat ă cea mai mare de infectivitate se află în America Centrală și de Sud (60%), iar Africa,
cea mai mică (46%). Și aici au existat variații considerabile în tipurile de organisme izolate din
diferite regiuni geografice; ratele de infecție cu Acinetobacter dif eră cel mai mult, variind de la
3,7% în America de Nord la 19,2% în Asia. Ratele de infecție au fost legate de bugetele alocate
sistemelor de sănătate publice, cu rate mai ridicate de infecție raportate în țările care au avut o
proporție mai mică din produ sul intern brut dedicat asistenței medicale : rată de infectare este
61,9% în țările care alocă sănătății < 5% din produsul intern brut; 53,8% dintre cei care dedică
5%-9%; 48,0% din cei care dedică >9%. [22]
Chiar și morta litatea în terapia intensivă și intraspitalicească este mai mare în America
Centrală, de Sud și în Europa de Est. Studiul a arătat o strânsă relație, direct proporțională, între
rată de infectivitate și rată de mortalitate în aceste unități. Au existat dif erențe regionale
semnificative în organismele izolate din culturi microbiologice, cu o variație deosebit de izbitoare
a prevalenței speciei Acinetobacter.
Foarte important, măsurile locale de control al infecțiilor pot modifică ratele de infecție,
în spec ial în cazul Acinetobacter , deoarece acestea sunt prezente în rețeaua de alimentare cu apă a
multor spitale și măsuri simple de control al infecției, cum ar fi să nu se efectueze spălarea
tuburilor nazogastrice cu apă de la robinet pot influență ratele de infecție. Faptul că există diferențe
în ratele de infecție cu Acinetobacter de la o țară la altă sugerează o oportunitate pentru dezvoltarea
unor măsuri de prevenire a controlului adresate mediului de terapie intensivă. Mai mult, această
constatare sublin iază, de asemenea, importantă utilizării datelor locale pentru ghidarea terapiei
empirice cu antibiotice. [46]

37
Capitolul 4 – Măsuri de preven ție și tratament
4.1 Management ș i măsuri de prevenț ie
Centrul de control al Bo lilor din Atlanta – CDC a înaintat un ghid de management și
prevenție a prevalenței microorganismelor multirezistente în unitățile spitalicești. Acesta propune
abordarea multidisciplinară și pe mai multe planuri a măsurilor de protecție și or ganizare a
sistemului de servicii intră -spitalicești, iar toate indicațiile sunt puternic recomandate de rezultatele
studiile epidemiologice, experimentale și clinice. Măsurile descrise se află în clasa de recomandare
IB, iar eficientă lor este demonstrată și în studiul condus de Tacconeli et al. – Ghiduri de reducere
a transmiterii bacililor gram -negativi rezistenți . [45] [47]
1. Măsuri administrative
– Acestea trebuie considerate prioritare în orice i nstituție spitalicească, oferind
resurse atât financiare, cât și umane necesare
– Alocarea cel puțin a unui post de specialist în epidemiologie pentru crearea unei
baze statistice a prevalenței și controlului infecțiilor multidrog rezistente
– Implementa rea unor sisteme de raportare a datelor altor instituții de control
guvernamentale
– Implementarea unui proces multidisciplinar de monitorizare și îmbunătățire a
serviciilor de sănătate oferite către personalul medical
– Dezvoltarea unui sistem prin care, în transferul pacientiilor ce sunt colonizați sau
infectați cu germeni multirezistenți să beneficieze de notificare a statusului pentru
a îi izola
– Oferirea unui sistem de feedback anual al unităților de terapie intensivă conducerii
cu privire la statusu l infecțiilor și a eficienței măsurilor implementate.

2. Măsuri de educare medicală ș i de igien ă a personalului medical
– Oferirea unor cursuri și recomandări de prevenție a transmiterii și contaminării cu
germeni MDR personalului medical la angajare și peri odic. Mai mult decât atât, s –

38
a observat că împărtășirea experiențelor organizationalesi individuale a
îmbunătățit aderența la practicile sanitare riguroase.

3. Măsuri de control a tratamentului antibiotic
– Educarea medicilor cu practicile curente oferite de ghidurile specializate și
administrarea terapiei antibiotice după normele unui program de antibiotic
stewardship
– Implementarea la nivel local a unui program de stewardship antibiotic după
ghidurile propuse de CDC
– Măsurarea și înregistrarea folosir ii claselor de medicamente în fiecare unitate
sanitară și rezultatele obținute

4. Măsuri de supraveghere a incidenței infecțiilor cu MDR
– Calcularea și analizarea ratelor de incidența și prevalența a infecțiilor și
colonizărilor cu MDR în fiecare unitate de terapie intensivă
– Implementarea unor protocoale de obținere a culturilor de supraveghere active în
cazul grupelor de pacienți la risc : arși, transplant medular, imunosupresati dar și
a pacienților din aceeași rezervă.
– Pentru MRSA: obținerea de pre levate sistematice din narine, tub endotraheal,
gastrostoma percutana
– Pentru VRE: prelevare pentru coprocultură
– Pentru bacili gram -negativi multidrog rezistenți: prelevate din spută sau sondă
endotraheala.
– Prelevarea testelor de cultură tuturor paci enților atât la momentul internării în
UTI cât și la externare sau transfer pe alte secții
– Prelevarea de teste pentru culturi de germeni MDR de la personalul sanitar atunci
când se suspectează o transmitere bacteriană pe această cale.

5. Limitarea conta ctului în focarele de infecții cu MDR
– Implementarea unor reguli de precauțiune în privința contactului cu și a
pacienților infectați sau colonizați cu germeni MDR

39
– Echiparea cu mănuși, halate și măști de protecție atunci când se utilizează
materiale din proximitatea pacientului (inclusiv mobilă, aparatură și medicație)

6. Internarea pacienților cu infecții MDR și amplasarea lor în unitățile de terapie
intensivă
– Internarea pacienților contaminați cu germeni MDR în camere separate
– Organizarea pacienți lor contaminați cu același germene MDR în sistem de
cohorta
– Dacă rată de trasmitere a infecțiilor într -o unitate nu a scăzut, se recomandă
oprirea internărilor.

7. Măsuri îmbunătățite de protecție a mediului de lucru
– Utilizarea unor instrumente dedica te unui singur pacient (manșete de tensiune,
stetoscop)
– Alocarea unui personal separat, înalt calificat și instruit în secțiile unde rată de
transmisie este mare. Intensificarea măsurilor de dezinsecție și curățenie în acetse
unități.
– Verificarea și su pravegherea acestor măsuri de curățenie și obținerea de culturi
din mediul secției atunci când se suspicionează o cauza de transmitere pe această
cale.

8. Decolonizare
– Consultarea cu un specialist epidemiolog pentru stabilirea unor terapii de
decoloniza re atât a pacienților, cât și a personalului medical cu care acesta vine în
contact
– Conducerea unor teste de verificare a susceptibilității germenilor. Pentru MRSA,
nu se recomandă folosirea de mupirocin la nivel tegumentar, dacă situsurile de
infecție s unt multiple.

40
4.2 Terapie antibiotica
Având în vedere înalta rapiditate cu care sunt selectate tulpinile multirezistente MDR și
XDR în unitățile de terapie intensivă, rată administrării antibioticelor în aceste este mult mai mare
în contrast cu alte secți i. Programele de administrare antimicrobiană, i.e. Antibiotic Stewardship,
sunt cele care vizează educarea și încurajarea practicilor de prescriere a antibioticelor bazate pe
dovezi pentru a stopa suprautilizarea și, prin urmare, rezistență antimicrobiană .
Există anumite situații clinice bine definite, în care terapia prelungită este benefică și
indicată, spre exmplu, pentru tratamentul endocarditei infecțioase, osteomielitei, infecțiilor
fungice sau a pneumoniei Legionella, dar durata prelungită a tratam entului cu antibiotice este
asociată cu o rezistență crescută, efecte iatrogene nedorite, costuri ridicate și reacții adverse.
Pneumonia asociată ventilației este cea mai frecvența și cea mai gravă infecție dobândită
în spitale, raportată la pacienții car e au primit ventilație mecanică. Pentru acesta situație s -au
efectuat o gama largă de studii al căror scop a fost să demonstreze dacă scurtarea perioadei de
antibioterapie la 7 zile este la fel de eficientă și nu permite o reinfectie. Pugh et al. au revizu it opt
studii și au concluzionat că pe o perioada de internare de 28 zile, antibioterapia de 7 zile
administrată are aceeași eficientă că cea de 15 zile. Mai mult de atât, s -a observat o scădere a
recurentei infecțiilor pulmonare cauzate de germeni MDR. Ac eastă concluzie este sustinuna și de
Dimopoulus et al. ce au constatat că nu au existat diferențe între mortalitate, recurentă infecției
sau eșec terapeutic în antibioterapia pe termen scurt. În consecință, Societatea Bolilor Infecțioase
din America și So cietatea Americană de Chirurgie toracică recomandă acum un curs de 7 zile de
antibioterapie pentru pacienții cu pneumonie asociată ventilației . [48] [49]
Terapia antimicrobiană adecvată în secțiile de terapie intensivă trebuie să respecte mai
multe variabile ce pot afecta farmacodinamică și farmacocinetică antibioticului. Volumul de
distribuție, clearence -ul renal și nivelul proteinelor serice pot influență eficientă antibioticului ales.
Spre exempl u, β-lactamii sunt mediamente hidrofile cu volum de distribuție scăzut, o
penetrare intracelulară scăzută și un clearence renal predominant. La pacienții septici, volumul de
distribuție poate fi crescut datorită unui sindrom de scurgere capilară, hipoalbu minemiei și a
procedurilor terapeutice (încărcare volemică , ventilație mecanică, circulație extracorporeala).
Volumul de distribuție ridicat poate reduce concentrația serică a medicamentului, însă poate crește
și timpul de înjumătățire dacă clearance -ul renal rămâne neperturbat. Însă, în contrast,

41
hipoalbuminemia crește fracțiunea nelegată a medicamentului și, prin urmare, și clearence -ul
renal. [50]
Tabah et al. au demonstrat în studiul EUROBACT că aproximativ 47% din pacienții
internați în secțiile de t erapie intensivă ce au o infecție nu primesc tratamentul antibiotic potrivit
în primele 24 de ore. Monoterapia a fost intentată în 29% din cazuri spre deosebire de
antibioterapie combinată – 23% din cazuri . [42]

42
Situs de infe ctie Abdomen Sange Sistem nervos central Plaman Piele si Tesuturi
moi Urinar
Peritonita Sepsis (+/ – Soc
septic) Meningita
Bacteriana Trauma Pneumonie
comunitara Pneumonie asociata
spitalizarii Infectie complicata Infectie urinara
complicata
Patogeni inc riminati S. pneumoniae
Enterococcus
Enterobacteriace
ae
P. aeruginosa S. aureus
Staphylococcus
Coag ( -)
S. pneumoniae
E. coli
P. aeruginosa
Alti germeni Gram
( -) S. pneumoniae
N. meningitidis S.
pneumoniae
S. aureus
P.
aeruginosa
Staphylococc
us Coag ( -) S. pneumoniae
H. influenzae
Germeni Atipici S. aureus
P. aeruginosa
Alti germeni Gram
(-)
S. pneumoniae Streptococcus Grp.
A
S. aureus
C. perfringens
Gram ( -)
Polimicrobieni Enterococcus
Enterobacteriace
ae
Staphylococcus
P. aeruginosa
Piperacillin/tazobact
am Adauga
Vancomicina/Linezo
lid pentru MRSA Adauga
clindamicina
pentru germeni
producatori de
toxine
Carbapenem Adauga
Vancomicina
pentru
S.pneumonie Adauga
Vancomicina
pentru MRSA
Fluoroquinolona Adauga
Metronidazol,
doar atunci cand
nu este folosita
Moxifloxacina In combinatie cu un
antibiotic pentru
germeni gram (+) Cu exceptia
Ciprofloxacinei Cu exceptia
Moxifloxacinei
Aminoglicozid
Ceftriaxona Adauga
Vancomicina
pentru
S.pneumonie Adauga
Azitromicina
Cefepime Poate fi
inlocuita cu
ceftazidim;
Adauga
vancomicina
pentru MRSA Adauga
Vancomicina/Linezo
lid pentru MRSA
Tigeciclina
Urmatoarele antibiotice au acoperire pe germeni gram -pozitiv i si sunt recomandati a fi utilizati in combinatie cu un antibiotic potrivit contextului clinic
Vancomicina Daca se
suspecteaza
MRSA
Linezolid
Daptomicina
*Casutele marcate cu albastru reprezinta recomandar ea de tratament antibiotic
Tabel 4.1 Terapie antibiotică empirică în secțiile de terapie intensivă . Adaptat dupa Burke A. Cunha [51]

43
4.3 Noi orizonturi în terapia batericidă – Nanotehnologia
În întâmpinarea rezistenței bacte riene la multiple clase antibiotice, s -au propus soluții
alternative în tratamentul curativ al infecțiilor. Necesitatea dezvoltării unor noi resurse bactericide
este mai mare în infecțiile severe ale pacienților tarați din terapia intensivă.
Așadar, o solu ție eficientă pot fi nanoparticulele de argint (Gemmell et al. 2010). Din cele
mai vechi timpuri se cunoșteau proprietățile antibacteriene ale argintului, însă odată cu apariția
antibioticelor, a scăzut utilizarea să în scopuri curative.
Proprietățile med icale ale argintului cresc de trei ori mai mult atunci când se utilizează
sub formă de nanoparticule. Având mărimea de 10 -100 nm, nanoparticulele de argint pot fi folosite
atât împotriva bacteriilor gram -pozitive, cât și gram -negative și reprezintă cea mai puternică
varianta antibiotică împotriva germenilor MDR.
Nanoparticulele de argint au proprietăți biologice importante după cum urmează: sunt
agenți bactericizi eficienți împotriva unui spectru larg de bacterii, fungicide cu acțiune
rapidaimpotriva ciuper cilor comune, inclusiv Aspergillus,Candida și Saccharomyces.
Nanoparticulele de argint de diametrul 5 -20 nm poate inhibă replicarea virusului HIV -1. Acestea
nu numai că pot altera proteinazele aflate în răspunsurile inflamatorii și procese de reparații, da r și
suprimă factorul de necroză tumorală (TNF), interleukină (IL) -12 și IL -1b și induce apoptoza
celulelor inflamatorii.
Factorii ce influențează activitatea bactericidă împotriva microorganismelor sunt
mărimea (exprimată în nanometri), formă și concentr ația serică. Având calități importante precum
scăderea toxicitătii, a reacțiilor adverse și a contraindicatiilor, nanoparticulele de argint pot deveni
în viitor o resursă majoritară în tratarea infecțiilor severe cu germeni multidrog -rezistenți. [52]

44
Capitolul 5 – Prognostic

Un studiu epidemiologic internațional realizat de Vincent et al. arată că mortalitatea la 28
de zile în secțiile de terapie intensivă a pacienților ce au dobândit o infecție este de două ori mai
mare decât cea a celor ce nu au avut o infecție (25% vs. 11%). Riscul de a dobândi infecția cu
germeni multidrog rezistenți a fost direct corelat cu numărul de zile de internare,iar cei mai
incriminați agenți patogeni au fost Staphylococcus aureus meticilin -rezistent, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter și speciile Candida. Însă la nivel local, procentele diferă semnificativ.
În Franța, Italia și Spania, studiile epidemiologice caracterizează rată de infecție nosocomiala în
terapia intensivă la doar 9.3% [22] [53]

Însă aceste procente sunt cu mult mai mari în studiul EUROBACT mai recent realizat de
Tabah et al. unde mortalitatea la 28 de zile a pacienților infectați a fost de 36%. Mai mult decât
atât, 47.8% din germenii izolați au fost MDR, 20% XDR și 0.4% PDR. Aici se incriminează că
factori independenți ai mortalității tipul de germene izolat, situsul de infecție și durata până la
inițierea tratamentului antibiotic corect. [42]
Însă în mod cert, ratele de dobândire a infecției pe parcursul internării în terapie sunt
diferite la nivel mondial și chiar și între unitățile spitalicești. Un studiu recent realizat în Franța
arată că vârstă pacientului este un factor important ce favorizează rată de infecție, pacienții peste
80 ani fiind mai predispuși. Consecutiv, mortalitatea crește în cazul infecțiilor, chiar și până la
30%. [54] [55]
Deși ratele de infecție sunt mai mari în cazul pacienților ce au suferit o intervenție
chirugicală, proveniență celor ce se află în post -operator nu poate fi luată în considerare că factor
de risc în mortalitate, deoarece transferul din secțiile medicale impune o gama largă de patologii
și comorbidități ce influențează prognosticul pacientului și virează curbă de creștere a mortalității
către acest grup. [56]
Prognosticul este rezervat în cazul pacienților cu sepsis, fiind influențat de durata
ventilației, durata șederii în terapie și chiar tipul de bacterie – unele studii susțin că bacteriile gram –
negative determină un prognostic mai slab. [57]

45

Partea Specială
1.1 Scop și obiective
Scopul s tudiul de față este să cerceteze incidența infec țiilor în secția de terapie intensivă a
Spitalului Universitar de Urgență Elias, evidențiind frecvența agenților bacterieni multi -rezistenți
și prognosticul pacienților.

Obiectivul 1: Determinarea ratei de infecție în secția de terapie intensivă
Obiecti vul 2: Identificarea principalilor germeni implicați în infecțiile din STI
Obiectivul 3: Evaluarea factorilor de risc în infecțiile cu germeni multi -rezistenți
Obiectivul 4: Analiza mortalității pacienților ce au dobândit o infecție cu germeni MDR pe
parcu rsul internării în secția de terapie intensivă

Ipoteze formulate la începutul studiului:
– Incidența infecțiilor cu germeni MDR crește proporțional cu zilele de spitalizare în
secția de terapie intensivă .
– Mortalitatea este mai mare în cazul pacienților ce p rovin din secții medicale
comparativ cu cele chirurgicale.
– Ventilația mecanică este un factor de risc corelat cu dezvoltarea infecției
respiratorii.
– Durata medie de spitalizare este un factor dependent al mortalității
– Situl de infecție cel mai frecvent est e cel pulmonar

46
1.2 Materiale și metode
Studiul a fost realizat în secția de terapie intensivă a Spitalul ui Universitar de Urgență
Elias. Aceasta are la dispoziție 30 de paturi, atât post -operator, cât și 12 paturi de terapie intensivă
și dotări cu aparat ură performantă de monitorizare și ventilație mecanică .
Pentru a îndeplini obiectivele propuse, s -a efectuat un studiu descriptiv, retrospectiv,
observațional, tip serie de cazuri. Pentru respectare eticii de confidențialitate, pacienții și -au oferit
acordul pentru stocarea datelor personale și medicale în registrul statistic al spitalului și folosirea
lor în scopuri științifice.
Populația evaluată s -a aflat în evidența clinicii de terapie intensivă a Spitalului Universitar
de Urgență Elias în perioada 1 ianuarie – 31 ianuarie 2016, iar colectarea datelor s -a realizat în
baza foilor de observație. De interes pentru cazuistica studiului au fost pacienții ce au avut o
spitalizare mai mare de 48 de ore, cărora li s -au recoltat probe pentru culturi biologice ș i teste de
screening la internare, pentru a exclude proveniența infecției din alte secții .
Pe parcursul celor 31 de zile au fost admiși 348 de pacienți atât din secții medicale, cât și
post-operator , reprezentând populația țintă , iar dintre aceștia, 66 au avut o perioadă de ședere mai
mare de 48 de ore, ei formând populația disponibilă și baza de recrutare.
Criterii de includere în studiu:
– Vârsta mai mare de 18 ani
– Perioada de internare mai mare de 48 de ore
– Disponibilitatea analizelor și a rezultatelor cu lturilor prelevate
Criteriile de excludere a fost reprezentate de durata de internare în STI mai mică de 2 zile și lipsa
rezultatelor prelevărilor de probe biologice pentru culturi bacteriene sau neconcludența lor .
Au fost colectate urmatoarele date:
1. Date demografice: vârstă, sex;
2. Proveniența anterioară admisiei în terapia intensivă (secția de îngrijire
medicală – chirurgie, medicală, urgență)
3. Durata internării in STI

47
4. Comorbiditățile preexistente internării în terapia intensivă
– Pulmonare: boala pulmonară ob structivă cronica – BPOC , astm bronșic
– Cardiovasculare : hipertensiune arterială esențială, boală cardiacă ischemică, infarct
miocardic, valvulopatii (incluzându -le pe cele mitrale și aortice) , insuficiență
cardiacă cronică, antecedent e de accident vascular cerebral , fibrilație atrială, aritmii
de conducere, ocluzii vasculare
– Metabolice: diabet zaharat tip II, dislipidemie
– Afectare hepatică: ciroza hepatică, hepatită cronică toxic -nutrițională, hepatită
cronică virală
– Renală: boală cronică de rinichi
– Neoplaz ice
– Neurologice: Alzheimer
5. Folosirea procedeelor invazive de ventilație mecanică – intubație
orotraheală
6. Evoluția complicațiilor: sepsis, stop cardio -respirator, deces
7. Etiologia pneumoniei (germeni Gram pozitiv, Gram negativ, fungi)
8. Evoluția microbiologi că, paraclinică și clinică
9. Administrarea antibioterapiei empirice (la 48 de ore de la debut) și
specifice
Datele de interes studiului au fost consemnate zilnic în foaia de observație și introduse în format
electronic în vederea realizării obținerii rezulta telor statistice. Tuturor pacienților suspectați clinic
și paraclinic de dezvoltare a unei infecții li s -au recoltat probe microbiologice de confirmare din
cinci si tusuri prin metode acceptate în literatura de specialitate și în conformitate cu ghidurile
internaționale de microbiologie:
 Rectal – tampon rectal, coprocultură
 Pulmonar – aspirat traheal, lavaj bronho -alveolar
 Urinar – urocultură
 Nazo -faringian – exudat nazo -faringian
 Plagă – exudat din plagă
 Sistemic – hemocultură

48
o variabile calitative: sexul (F/M), secția de proveniență ( chirurgicală/medicală/urgență ),
agenții etiologici microbieni, antibioterapia empirică și specifică, comorbiditățile, prezența
sepsis -ului și a stopului cardio -respirator.
o variabile cantitative: vârsta, durata internării , durata antibioterapiei.
Prelucrarea statistică a datelor:
Pentru alcătuirea bazei de date și analizarea statistică s -au utilizat programele IBM SPSS
Statistics 20, Microsoft Excel 2013, Microsoft Access 2013, ORACLE MySQL, Microsoft Word
2013, folosind următo arele instrumente statistice:
1. Descriere grafică :
– Histograme
– Grafice cu coloane
– Grafice pie
2. Statistică descriptivă:
– Indicatori ai tendinței centrale (mediană, medie, modul)
– Indicatori ai dispersiei (deviație sau abatere standard, minim, maxim, amplitudine,
eroare standard)
– Indicatori ai formei distribuției (skewness – înclinarea)
– Tabele de contingență
3. Teste statistice
– test T Student – compararea mediilor a două grupuri dependente sau independente.
Pornim de la ipoteza nulă ce presupune că nu există diferență între paramentrii de
comparat și se testeaza coeficientul t calculat cu cel t critic , corespunzator
intervalului de încredere 95%. Când valoare p<0.05, corelația și diferența sunt
semnificative statistic.
– coeficient de corelație produs -moment Pearson – determină corelația dintre două
variabile cantitative și cu o distribuție egală. Coeficientul r test se compara cu
valoarea r critic, corespunzător intervalului de încredere 95%. Valoarea sa poate
varia între -1 și +1. Dacă valoarea obținută este mai apropi ată de +1, atunci spunem
că există o corelație pozitivă între cele 2 grupuri de date. Dacă valoarea testului este

49
0 – 0,2, nu există nicio corelație semnificativă statistic, 0,2 – 0,4 corelația este slabă
, peste 0,6 corelația este strânsă, de tip relație, iar dacă valoarea este negativă,
corelația este inversă.
– test chi pătrat – pentru compararea proporțiilor în cadrul tabelelor de frecvență (
arată relația liniară dintre cele două variabile categoriale)
– test ANOVA de analiză a varianțelor – compară mediil e a două sau mai multe
grupuri. Pornim de la formularea ipotezei nule H 0 : µ1=µ2=µ3.., conform căreia,
mediile variabilelor studiate pentru fiecare grup în parte sunt egale. Coeficientul F,
definit ca raportul dintre varianța intra -grup (Vi) și varianța in ter-grup (Vo), s -a
comparat cu coeficientul F crit corespunzător intervalului de încredere 95%, cu
scopul infirmării ipotezei nule. La valoarea p < 0,05 s-a considerat o diferență
semnificativ statistică .

50
1.3 Rezultate le cercetării
Pe parcursul a 31 d e zile au fost admiși 348 de pacienți. După excluderea pacienților ce
au avut o ședere mai scurtă de 48 de ore în STI și a celor ce au prezentat infecții dobândite anterior
internării, s -au în rolat în studiu 66 de pacienți ce au provenit atât din secții ch irurgicale cât și
medicale. Raportare rezultatelor se va face structurat, conform celor două etape:
 Descrierea statistică a lotului de pacienți
 Analizarea rezultatelor obținute prin integrarea datelor studiului
Se observă caracteristici particulare lotulu i, în privința distribuției pe gen, cu o pondere
mai mare către sexul masculin (53%), vârsta medie este de 70 ani, iar proveniența pacienților este
mai mare din secțiile chirurgicale.
NUMĂR PROCENT
GEN MASCULIN 35 53.03%
FEMININ 31 46.97%
TOTAL 66 100.00%
VÂRSTA MEDIE 70.45 ani
SECȚIE DE
TRANSFER CHIRURGIE 17 25.76%
NEUROLOGIE 13 19.70%
CARDIOLOGIE 11 16.67%
MEDICALĂ 11 16.67%
PNEUMOLOGIE 9 13.64%
GASTROENTEROLOGIE 2 3.03%
NEUROCHIRURGIE 2 3.03%
ORL 1 1.52%
DURATA MEDIE DE INTER NARE 7.14
DECESE 32 48.48%
VENTILAȚIE MECANICĂ 35 53.03%
SEPSIS 13 19.70%

51
Secțiile medicale cu cea mai pondere sunt neurologie ( 19.70% ), cardiologie ( 16.67% ) și
medicină internă ( 16.67% ) . Procentele sunt determinate în special de structura organiz atorică a
spitalului și de funcționarea acestuia în regim deschis de primiri urgențe. Se primes c pacienți de
pe o arie geografică extinsă , cu multiple comorbidități, ce suferă proceduri chirurgicale sau de
intervenționale la scurt timp după prezentarea în unitatea de îngrijiri medicale .
În tabelul și figura 1.3.1 se pot observa procentele de distribuție a pacienților pe sexe, cu
o pondere mai mare a lotului către sexul masculin.
Tabel 1.3.1 Distribuția pe sexe a lotului
Frecvența Procentaj
(%) Procentaj
valid Procentaj cumulativ
Valid Sex
masculin 35 53,0 53,0 35,0
Sex
feminin 31 47,0 47,0 100,0
Total 66 100,0 100,0

Figura 1.3.1 Distribuția pe sexe a lotului

Masculin
53%Feminin
47%Distribuția pe sexe a lotului
Masculin Feminin

52
Distribuția pe grupe de vârstă este relativ homogenă, arată o medie a lotului de 70 de ani,
cu un vârf între 60 -69 ani. Acest aspect va avea implicații ulterioare în rata de mortalitate asociată
cu vârsta, fiind un factor independent de infecție cu germeni multi -rezistenți.
Tabel 1.3.2 Distribuția pe vârstă a lotului

Figura 1.3.2 Distribuția pe vârstă a lotului

02468101214161820
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99Frecvența
Vârsta (ani)Distribuția pe vârstă a lotuluiMedia 70.45
Număr 66.00
Deviație standard 13.73
Skewness -0.82
Kurtosis 1.22
Varianța 185.76
Minim 24.00
Maxim 95.00
Mediana 71.00

53
Durata medie a spitalizării în STI este de 7.14 zile (figura 1.3.3 ) cu un min im de 2 zile și
un maxim de 27 zile. Atât vârsta pacienților, cât și durata spitalizării sunt factori importanți ce
favorizează dezvoltarea infecției cu bacterii MDR.
Tabel 1.3.3 Durata medie de spitalizare în STI
Media 7.14
Număr 66.00
Deviație standa rd 6.42
Skewness 1.72
Kurtosis 1.96
Varianța 40.56
Minim 2.05
Maxim 27.21
Mediana 4.72

Majoritatea pacienților au avut o durată s curtă de spitalizare (între 2 și 7 zile), unul dintre
motive fiind admisia în regim post -operator, pacientul pro venind din secțiile chirurgicale, și nu din
cauza acutizării comorbidităților preexistente.
Figura 1.3.3 Durata medie de spitalizare în STI
47
7
3531
05101520253035404550
2-7 7-12 12-17 17-22 22-27 27-32Frecvența pacienților
Zile de spitalizareDurata medie de spitalizare

54
Cea mai mare ședere în STI au avut -o pacienții din secția de pneumologie , cu o medie de
aproximativ 10 zile. Însă a ceste date nu au o semnificație statistică, atât din cauza numărului mic
de pacienți ai lotului, cât și a perioadei scurte de urmărire.
Tabel 1.3.4 Durata medie de spitalizare STI funcție de secția de proveniență
Secție Număr Durata medie de
spitalizare (zile)
PNEUMOLOGIE 9 9.94
NEUROLOGIE 13 8.69
CHIRURGIE 17 6.82
CARDIOLOGIE 11 6.26
MEDICALA 11 5.96
GASTROENTEROLOGIE 2 5.75
ORL 1 2.35
NEUROCHIRURGIE 2 2.27
Grand Total 66 7.14

 Secția anterioară admisiei în STI
Cei mai mulți dintre pacienții admi și în STI au provenit din secțiile chirurgicale , iar din
secțiile medicale, neurologia și cardiologia ocupă primele locuri.
Figura 1.3.4 Distribuția pacienților în funcție de secția de proveniență
17
13
11 11
9
2 2
1
024681012141618Număr de admisii

55

 Rata pacientilor ce au primit VM
Se observă o rata ridica tă a pacienților ce au necesitat ventilație mecanică pe parcursul
admisiei (36 de pacienți), iar dintre aceștia, 19 au dezvoltat pneumonie asociată ventilației.

Figura 1.3.5 Rata de ventilație mecanică a pacienților internați

Comorbiditățile asociate au un pronostic negativ important asupra ratei de infecț ie,
deoarece scad pragul de apă rare imunologică al gazdei și cresc agresivitatea agenților bacterieni
multirezistenți .
Cele mai frecvente comorbidități sunt hipertensiunea arterială, (12%), boala cro nică de
rinichi (10%) insuficiența cardiacă (7%) și diabetul zaharat (7%). Acestea au o implicație
importantă asupra hemodinamicii și sunt un factor de pronostic a mortalității .

Nu au primit
VM
47%
Au primit VM
53%PROCENTUL DE PACIENȚI CE AU PRIMIT
VM

56
Tabel 1.3.4 Princ ipalele comorbidități, procente
Comorbidități Număr Procent
HTA 24 12.57%
Boală cronică de rinichi 20 10.47%
Insuficiență cardiacă
congestivă 14 7.33%
DZ II 14 7.33%
Boală cardiac ischemică 13 6.81%
AVC 13 6.81%
Fibrilație atrială 13 6.81%
Neoplazie 13 6.81%
Insuficiență mitrală 11 5.76%
Infarct miocardic acut 9 4.71%

Figura 1.3.6 Principalele comorbidități asociate cu infecția cu bacterii MDR

A fost evaluată mortalitatea funcție de secția de proveniență a pacienților. Primele locuri
le ocup a secțiile medicale , în pofida admisiei din secțiile chiru rgicale , iar motivul este că acești
0510152025
24
20
14 1413 13 13 13119

57
pacienți au prezentat multiple comorbidități ce s -au acutizat. Acestea sunt un factor cumulativ
suprainfecțiilor survenite pe durata STI.
Figura 1.3.7 Mortalita tea funcție de secția de proveniență

 Mortalitatea în funcție de sex
Numeroase studii statistice arată lipsa corelației dintre sexul pacienților și prognosticul
infecțiilor dobândite în terapia intensivă . [58] În acest studiu, se remarcă o diferență a ratei de
infecție în cazul sexului feminin, însă fără a avea semnificație statistică (p >0,05 ). Cu toate acestea,
se observă în figura 1.3.6 un procent mai mare al decesului în cazul femeilor (56%), comparativ
cu bărbații.
Tabel 1. 3.5 Diferențe ale ratei de infecție, durata spitalizării și a mortalității funcție de sex
Sex Număr Infecții Media zilelor STI Deces
Bărbați 35 50 8.58 43.75%
Femei 31 23 5.51 56.25%
Grand Total 66 73 7.14 100.00%

01234567891010
7
6
4
3
11Număr decese

58
Figura 1.3.6 Mortalitatea î n funcție de sex

 Evoluția prognosticului funcție de durata spitalizării
Mortalitatea se corelează statistic în acest studiu cu durata spitalizării în STI (Coeficient
Pearson r = 0.28) . Astfel se poate observa în figura 1.3.7 cum numărul de externări scade, inver s
proporțional cu creșterea duratei spitalizării, iar rata decesului se menține ridicată.

Figura 1.3 .7 Evoluția prognosticului funcție de durata spitalizării

44%
56%MORTALITATEA PE SEXE
barbati
femei
0123456789
2-5 zile 5-10 zile 10-20 zile 20-28 zile
externati decedati

59
 Principalii germeni implicati in infectiile STI

Studiul arată că mai mult de jumătate din pa cienții (55%) ce au avut o internare mai mare
de 2 zile în STI au dezvoltat o infecție (p<0,05 ).

Figura 1.3.8 Proporția de pacienți ce au dezvoltat cel puțin o infecție nosocomială
pe parcursul admisiei în STI

Cei mai incriminați agenți infecțioși în patologia infecțiilor din STI au fost K.
pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa și E.coli (figura 1.3.8) .
Rezultatele sunt asemănătoare statisticilor altor centre naționale, conform Institutului Național de
Statistică și a Direcției d e Sănătate publică , a rapoartelor ICON și a Agenției E uropene de P revenție
și Control al Bolilor . [19]
Precocitatea infecției, locul și terenul fiecărui pacient sunt factori ce determină rata
crescută a infecției cu bacterii multi -rezistente. Sediul pulmonar rămâne primul loc de infecție,
urmat de tract ul urinar (figura 1.3.9)
55%45%
Infectati Neinfectati

60
Figura 1.3 .8 Incidența agenților etiologici MDR în secțiile de terapie intensivă

 Prevalenta bacteriilor in functie de situsul infectiei (GI, respirator, urinar, plaga,
sistemica)
Figura 1.3.9 Cele mai frecvente situsuri de infec ție

0510152025303540
PULMONAR UROCULTURA HEMOCULTURI PLAGA RECTAL37
23
6
43334510101113
0 2 4 6 8 10 12 14STREPTOCOCCUS PNEUMONIAEMRSAS.AUREUSENTEROCOCCUS FAECIUMPSEUDOMONAS AERUGINOSAE.COLIACINETOBACTER BAUMANNIIKLEBSIELLA PNEUMONIAE

61
 Nivelul de rezistență al bacteriilor întâlnite in STI

Studiul arată un nivel înalt al prevalenței tulpinilor bacteriene multi -rezistente. Vârful
frecvenței este reprezentat de tulpinile Acinetobacter baumannii XDR, sensibile doar la
polimixine . Focare de infecții cu Acinetobacter au fost descrise mai ales contextul existenței unei
surse comune (echipamente de ventilație mecanică contaminate), dar și contaminarea încrucișată
prin contactul personalului medical ce se ocupă de îngrijirea pacienților c olonizați sau infectați.
[59] [60] [61]
Odată colonizată tulpina de Acinetobacter într -o unitate de îngrijiri medicale, se pot
dezvolta noi focare de multirezistență , dând naștere unor mutații rezistente endemice. Fiind
prezent într -un spital, focare epidemice seriate sau suprapuse cauzate de diverse tulpini
multirezistente pot apărea. Ulterior, de obicei se dezvoltă o tulpină endemică predominantă la u n
moment dat. [59]
În Statele Unite ale Americii, Acinetobacter baumannii este agentul patogen cel mai
rezistent la antibioterapie în STI. Datele de supraveghere confirmă că peste 50% din tulpinile A.
baumannii izolate sunt rezistente la carbape neme, cu mult peste nivelul Pseudomonas aeruginosa ,
(20%), sau K. pneumoniae (10%). [62] Vasta majoritate a acestor tulpini rezistente sunt XDR,
definite ca susceptibile doar la colistin și tigeciclină. [63]
Mai mult decât atât, bacteriemia și pneumonia asociată ventilației cauzate de A.baumannii
au o mortalitate de peste 50%. [64] [65]
În figura 1.3.10 s e poate observa ca E.coli își menține nivelul se sensibilitate egal cu cel
al tulpinilor MDR.

62
Figura 1.3 .10 Clasificarea agenților bacterieni funcție de nivelul de rezistență

În patogenia infecțiilor pulmonare cu bacterii MDR este important ca medicul să
identifice grupele de pacienți la r isc, iar evaluare a trebui e realizată înainte de a sel ecta
antibioterapia empirică. [66] [67]Este bine documentat faptul că în timpul unei acutizării (cum este
pneumonia asociată ventilației ), mortalit atea crește odată cu inițierea unui scheme de
antibioterapie greșită. [68] Ghidurile elaborate de American Thoracic Society /Infectious Disease
Society of America (ATS/IDSA) recomandă evaluarea factorilor de risc pentru MDR, prescrierea
țintită a antibioterapiei către grupul de bacterii multi -rezistente. [66] [69]
Pentru a putea prezice rata de infecție cu bacterii MDR și riscul aferent este foarte
important să cunoaștem d atele statistice de colonizare a acestor tulpini pentru a putea defini
presiunea de colonizare locală . [70] [71] [72] Fiecare unitate de terapie intensivă trebuie să aib ă o
bază de date bacteriologice orientată către secția de proveniență a pacientului, specia bacteriană
implicată și profilul de r ezistență, evoluția temporară. [73] Deși u nii factori de risc par să fie mai
importanți decât alți i, sunt necesare investigații suplimentare. [74] Literatura prezintă două mari
categorii de factori de risc.
2 28
1 110
235 5 5
024681012
Sensibil MDR XDR PDR
KLEBSIELLA PNEUMONIAE ACINETOBACTER BAUMANNII PSEUDOMONAS AERUGINOSA E.COLI

63
Expunere:
o Dializa
o Istoricul de infecție cu tulpini MDR
o Antibioterapie recentă (sub 30 zile)
o Spitalizare recentă
o Como rbiditate dependentă de asistența medicală
o Presiunea de colonizare locală (focarul de infecție)
Terenul Fertil:
o Proteze dentare (proceduri stomatologice avansate)
o Dispozitive invazive implantate
o Plagă recentă
o Boli structurale (cardiomiopatii, bronșiectazii , BPOC)
Deși nu este clar dacă severitatea bolii de fond crește direct proporțional riscul de
dezvoltare a bacteriilor MDR , este indicat ca pacienții cu scoruri de gravitate crescute să
beneficieze de antibioterapie specifică încă de la început, pentru a reduce riscul de mortalitate. [67]
[75]
Klebsiell a pneumoniae, este unul dintre cei mai importanți patogeni Gram negativi și se
asociază pretutindeni cu infecții severe în special din cauza abilită ții de a produce β -lactam aze cu
spectru extins (ESBL). Această situație a dus la o nevoie de reinventare a unor noi antibiotice
(polimixina E), ce poate reprezenta singura linie de tratament eficientă împotriva tulpinilor
rezistente de K. pneumoniae și Aci netobacter baumannii in vivo . [76]
Există mai multe raportări în ceea ce privește factorii de risc asociați cu dezvoltarea unei
infecții cu germeni MDR. [30]
În studiul de față , primele locuri în et iologia infecțioasă a pneumoniei în STI sunt ocupate
de P.aeruginosa, Acin.baumannii și K.pneumoniae (figura 1.3.11) Rezultatele sunt concludente și
comune cu cele ale studiilor internaționale și ale rapoartelor înaintate de Agenția europeană de
control și prevenție a bolilor (ECDC).

64
Figura 1.3.11 Frecvența agentilor bacterieni în infecț iile pulmonare

Figura 1.3.12 Frecvența agenților bacterieni în infecțiile de tract urina r

0123456789
PULMONAR9
8 8
4
3
2 2
1
Agenți etiologiciPSEUDOMONAS AERUGINOSA
ACINETOBACTER BAUMANNII
KLEBSIELLA PNEUMONIAE
S.AUREUS
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
MRSA
HAEMOPHILUS INFLUENZAE
E.COLI
012345678
UROCULTURA8
3 3 3
2 2
1 1
Agenți etiologiciE.COLI
CANDIDA ALBICANS
ENTEROCOCCUS spp
KLEBSIELLA PNEUMONIAE
ENTEROCOCCUS FAECIUM
ACINETOBACTER BAUMANNII
PROTEUS MIRABILIS
ENTEROCOCCUS FAECALIS

65
Figura 1.3.13 Frecvența agenților bacterieni în infecț iile sistemice

Tabel 1.3 .6 Distribuția numărului de infecții pe lotul de pacienți
Media 1.11
Număr 73.00
Deviație standard 1.36
Skewness 1.32
Kurtosis 1.15
Varianța 1.85
Minim 0.00
Maxim 5.00
Mediana 1.00
Corelația dintre durata medie a
internării și incidența infecției
Coeficient Pearson r
0.62

În studiul de față, 55% (figura 1.3.8) dintre pacienții incluși în lot au dezvoltat cel puțin
o infecție pe parcursul internării în STI. Există o multitudine de factori ce favorizează acest proces,
printre care, cei mai incriminați în literatură sunt: comorbiditățile asociate, vârsta, procedurile
invazive și durat a de spitalizare. În tabelul 1.3.6 se observă o evaluare s tatistică a lotului funcție
de infecțiile dezvoltate corelate cu durata medie a internăr ii.
În total, pe parcursul celor 31 de zile s -au înregistrat 73 de infecții cu germeni atât
sensibili la antibioterapia uzuală cât și multi -rezistenți (MDR și XDR).
00.20.40.60.811.21.41.61.82
HEMOCULTURI2 2
1 1
Agenți etiologiciENTEROCOCCUS FAECIUM
KLEBSIELLA PNEUMONIAE
STAPH.COAG.NEG
S.HOMINIS

66
Raportat la numărul de pacienți, media este de 1,11 infecții/ per pacient; 30 de pacienți
nu au dezvoltat nicio infecție, iar numărul maxim de infecții s -au înregistrat la 3 pacienți. De
menționat este faptul că situsul de infecție cel mai frecvent este cel pulmonar, urmat de tractul
urinar.
Pentru a demonstra că există o relație strânsă între numărul de infecții pe care un pacient
le poate dezvolta și durata lui medie de spitalizare s -a calculat coeficientul de corelare Pearson r,
ce are o valoare mai mare de > +0,5 , iar graficul scatterplot evidențiază o relație pozitivă moderat
lineară .
Așadar putem spune că numărul de infecții pe care pacientul le dezvoltă se corelează
moderat cu durata de spitalizare (figura 1.3.14).

Figura 1.3 .14 Variația duratei medii de spitalizare în corelație cu infecția asociată

y = 3.3988x + 3.3822
R² = 0.9335
0.005.0010.0015.0020.0025.00
0 1 2 3 4 5 6Durata medie a spitalizării
Infecții pluribacterieneDurata medie de spitalizare
Linear (Durata medie de
spitalizare)

67

Tabel 1.3 .6 Variația duratei me dii de spitalizare în corelație cu infecțiile asociate
Regression Statistics
Multiple R 0.97
R Square 0.93
Adjusted R
Square 0.91
Standard Error 0.57
Observations 5.00

Coeffic
ients Standard
Error t Stat P-
value Lowe
r
95% Upper
95% Lowe
r
95.0
% Upper
95.0%
Intercept -0.78 0.53 -1.49 0.23 -2.46 0.89 -2.46 0.89
Durata medie
de spitalizare 0.27 0.04 6.49 0.01 0.14 0.41 0.14 0.41

 Antibioterapia empirica (clase), procente
Selectarea antibioticelor corespunzătoare agentului etiologic în momentul in stalării
infecției, funcție de specificul bacteriei și de terenul particular al pacientului este un pas dificil.
Terapia empirică trebuie efectuată conform ghidurilor internaționale și a rezultatelor
epidemiologice locale. Reducerea rezistenței bacteriene este însă cel mai bine conservată de către
terapia de dezescaladare. [77] Întârzierea tratamentului antibiotic corect crește rata de mortalitate
și durata de internare. [78]
Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter baumannii se mențin în topul primelor cauze
de infecție asociată îngrijirilor medicale, în special VAP, dar și ca nivel crescut de rezistență.
Exista doua fenotipuri de rezistență pentru Pseudomonas: sălbatic – izolat la debutul internări i, de
obicei sensibil la ceftazidim, carbapeneme, aminoglicozide și PIP/TAZ și MDR – sensibil doar la
colistin . [79]

68
Pentru Acine tobacter baumannii există mai multe fenotipuri, toate însă asociază multiplă
rezis tență la carbap eneme, aminoglicozide și fluoro quinolone.
Sensibilitatea l a colistin se menține pentru majoritatea tulpinilor izolate d e Klebsiella
pneumoniae în acest studiu. Rezistența a fost prezentă la un singur pacient ce a avut izolări
anterioare și pentru care a p rimit antibioterapie cu polimixine.
În ultimii ani s -a dezbătut intens eficiența combinațiilor de antibiotice în regim empiric.
In vitro , administrarea unei combinații de antibiotice oferă multiple avantaje, scade rata de
rezistență bacteriană, acoperă un spectru mai mare de bacterii Gram -pozitive și Gram -negative și
își potențează activitatea reciproc.
Un exemplu în acest sens este combinația dintre colistin și un glicopeptid (vancomicină
sau teicoplanină) ce au un efect sinergic împotriva bacteriilor MD R Gram -negative, mai ales
Acinetobacter baumannii. [80] [81] Cu toate acestea, in vivo , studiile clinice nu au putut demonstra
eficiența și sinergia combinațiilor antibiotice în prognosticul supravi ețuirii. Printre dezavantajele
combinațiilor se numără incidența crescută a efectului toxic, mai ales în cazul utilizării
aminoglicozidelor, potențialul de suprainfecție și costurile ridicate. [82]
În studiul de față, cele mai utilizate antibiotice empirice sunt fluoroquinolonele
(moxifloxacina, destinată infecțiilor respiratorii ), PIP/TAZ (în suspiciunea de infecții cu bacterii
MDR în VAP) , cefalosporinele (cel mai des cele din generația a IIIa, ceftazidim) și carbapenemii
în cazurile infecțiilor sistemice și sepsis -ului. ( figura 1.3.15 )

Tabel 1.3 .7 Antibioterapia empirică
Antibiotic Empiric Procent
CFX III 7.84%
PENICILINA 7.84%
METRONIDAZOL 11.76%
MEROPENEM 11.76%
PIP+TAZO 17.65%
MOXIFLOXACINA 17.65%

69
Figura 1.3.15 Antibioterapia empirică

 Antibioterapia specifică
Antibioterapia specifică a fost inițiată în urma rezultatelor culturilor prelevate și în
conformitate cu antibiograma aferentă. Pe durata studiului s -au respectat recomandările ghidurilor
de antibioterapie internaționale publicate de ECDC și au urmat tehnicile de dezescaladare.
Se observă o utilizare extensivă a polimixinelor, mai ales în combinație cu un glicopeptid
sau aminoglicozid (în cazul pacienților fără afectare renală). În figura 1.3. 16 se poate observa că
cel mai folosit agent antibiotic este colistin (22%). Unul dintre motivele utilizării ridicate este
incidența crescută a tulpinilor XDR de Acinetobacter baumannii și K.pneumoniae (figura 1.3. 10).
Așa cum am prezentat anterior benefic iile și dezavantajele utilizării combinațiilor de
antibiotice, numeroase studii clinice randomizate au comparat rezultatele antibioterapiei
combinate dintre colistin și tigeciclină sau colistin și un carbapenem. Rezultatele au arătat o
creștere a mortalită ții de până la 7 ori în cazul politerapiei de colistin și tigecilină, în infecțiile cu
A. baumannii XDR. În raportul CARMIN 2014, în România au fost raportate tulpini de
K.pneumoniae și Acinetobacter spp . rezistente la colistin și vancomicină. [12] [65]

7.84%7.84%11.76%11.76%17.65%17.65%
0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00%CFX IIPENICILINAMETRONIDAZOLMEROPENEMPIP+TAZOMOXIFLOXACINA

70
Tabe 1.3.8 Antibioterapia specifică

Figura 1.3 .16 Antibioterapia spe cifică

În studiul de față s -a evaluat dacă există o predispoziție a infecțiilor cu agenți bacterieni
specifici funcție de sexul pacientului, însă rezultatele nu au fost semnificative statistic, fiind limitat
de numărul mic al lotului și durata scurtă de urmă rire. Antibiotic Specific Procent
LINEZOLID 7.55%
PIP+TAZO 9.43%
AMIKACINA 9.43%
VANCOMICINA 20.75%
COLISTIN 22.64%
7.55%9.43%9.43%20.75%22.64%
0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00%LINEZOLIDPIP+TAZOAMIKACINAVANCOMICINACOLISTIN

71
Figura 1.3 .17 Frecvența agenților bacterieni la sexul masculin

Cu toate acestea, s -a notat o diferență între incidența infecțiilor de tract urinar, ce au fost
mai frecvente la sexul feminin față de cel masculin.
Figura 1.3 .18 Frecvența agenților b acterieni la sexul feminin

ACINETOBACTE
R BAUMANNIIKLEBSIELLA
PNEUMONIAEPSEUDOMONA
S AERUGINOSAE.COLI S.AUREUSENTEROCOCCU
S FAECIUMENTEROCOCCU
S spp
Series1 10 8 8 5 3 3 2024681012
KLEBSIELLA PNEUMONIAE E.COLI CANDIDA ALBICANSPSEUDOMONAS
AERUGINOSA
Series1 5 5 3 20123456

72
Se observă o diferență marcată a ratei de dezvoltare a infecțiilor, sexul masculin fiind mai
susceptibil și înregistrează o medie de internare mai mare ca cel feminin (8.58 zile) . Pe de altă
parte, mortalitatea este mai ridicată în cazul femeilor (56,25%) .
Tabel 1.3.9 Diferențe ale ratei de infecție, durata spitalizării și a mortalității
funcție de sex
Sex Număr Infecții Media zilelor STI Deces
Bărbați 35 50 8.58 43.75%
Femei 31 22 5.51 56.25%
Grand Total 66 72 7.14 100.00%

1.4 Discuții și limite
Acest capitol își propune să analizeze re zultatele obținute și să prezinte limitările
metodologiei studiului de față. Interpretarea rezultatelor se va face în urma obiectivelor propuse și
a ipotezelor formulate.
Studiul de față a inclu s 348 de pacienți ce au fost admiși pe parcursul a 31 de zile în secția
de terapie intensivă. Întrucât secția de terapie intensivă a Spitalului de Universitar de Urgență Elias
cuprinde atât compartimentul pacienților critici, cât și post -operator, limitare a lotului a fost
realizată de criteriul duratei spitalizării, cu condiția ca aceasta să fie mai mare de 48 de ore. Astfel,
populația disponibilă a fost de 66 de pacienți.
 Sexul și vârsta
În urma analizei datelor statistice s -a observat o preponderență mai mare a sexului masculin
(53%) , față de cel feminin (47%) . S-au extras caracteristici diferite funcție de cele două loturi.
Sexul feminin a înregistrat o mortalitate mai mare (56%) , iar cel masculin este mai predispus la
infecții și la o durata medie de int ernare mai ridicată (8,58 zile) față de cel feminin (5,51 zile) .
Distribuția pe vârstă a lotului este relativ omogenă, cu media de 70 de ani, iar proveniența
cea mai mare a pacienților este din secțiile chirurgicale. Cu toate acestea, durata medie cea mai
îndelungată (10 zile) o înregistrează pacienții proveniți din secțiile medicale (pneumologie și

73
neurologie) , iar motivul este coexistența unor comorbidități mai frecvent asociate decât în cazul
pacienților chirurgicali.
 Comorbidități
Principalel e comorb idități asociate sunt cele cardiace (hipertensiune arterială,
insuficiență cardiacă, boală cardiacă ischemică), renale (boală cronică de rinichi), metabolice
(diabet zaharat tip II) și neoplazice. Prezența lor determină o ședere mai mare în terapia intensi vă
și reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea unei infecții nosocomiale, atât prin prisma
imunodeficienței asociate bolilor, cât și prin scăderea eficienței terapiei.
 Evaluarea factorilor de risc în infecțiile cu germeni multi -rezistenți
Studiul de monstrează o corelație strânsă (r2 = 0.62) între durata de spitalizare și rata de
infecție. Cu alte cuvinte, cu cât șederea se prelungește, cu atât șansele de dezvoltare a unei infecții
cu germeni rezistenți cresc. În studiul de față, 55% (figura 1.3.8) dintre pacienții incluși în lot au
dezvoltat cel puțin o infecție pe parcursul internării în STI. Există o multitudine de factori ce
favorizează acest proces, printre care, cei mai incriminați în literatură sunt: comorbiditățile
asociate, vârsta, proceduril e invazive și durata de spitalizare.
 Evoluția prognosticului funcție de durata spitalizării
Studiul arată o creștere a mortalității corelată cu creșterea duratei de spitalizare, astfel că
spitalizările ce depășesc 10 zile se asociază cu o scădere numărului de externări, în comparație cu
mortalitatea, ce se menține ridicată.
Prognosticul este rezervat și în cazul provenienței pacienților din secțiile medicale,
comparativ cu cele chirurgicale. Acest rezultat este asemănător studiilor internaționale, ce expli că
acest fapt prin co -existența comorbidităților ce predispun pacienții la infecții și scad rata eficienței
antibioterapiei.
 Terapia antibiotică
În acest studiu au fost clasificate două tipuri de antibioterapie – empirică și specifică.
Scopul a fost de com para aplicabilitatea lor cu ghidurile internaționale actuale.
Astfel, antibioterapia empirică folosită în studiu a constat în administrarea de
fluoroqui nolone, PIP/TAZ și carbapeneme fiind în conformitate cu recomandările actuale. Se

74
observă o rată mai sc ăzută a utilizării aminoglicozidelor, datorită coexistenței bolilor renale la
pacienții tarați și a nefrotoxicității acestora.
Antibioterapia specifică a fost inițiată în conformitate cu antibiograma aferentă și cu
gradul de rezistență al bacteriilor. Astf el, colistin și vancomicina au fost cei mai folosiți agenți
terapeutici. Unul dintre motivele utilizării extensive a polimixinelor, mai ales în combinație cu un
glicopeptid a fost prevalența ridicată a tulpinilor XDR de Acinetobacter baumannii și Klebsiell a
pneumoniae .
 Limite
Studiul prezintă limite comune altor cercetări ce vizează raportarea infecțiilor și anume
numărul relativ mic al lotului ș i perioada scurtă de urmărire. Studiul nu face o distincție între
cazurile de contaminare și cazurile de patogen ie a infecției. Un alt aspect ce nu a fost cuantificat
în studiu a fost lipsa înregistrării și urmăririi măsurilor de igienă, prevenție și profilaxie a infecțiilor
atât a cadrelor medicale cât și a vizitatorilor.

75
1.5 Concluzii
1. Incidența infecțiilor cu germeni MDR crește proporțional cu zilele de spitalizare în
secția de terapie intensivă.
2. Mortalitatea este mai mare în cazul pacienților ce provin din secții medicale
comparativ cu cele chirurgicale. Comorbiditățile asociate sunt un factor cumulativ
asupra mortali tății.
3. Ventilația mecanică este un factor de risc corelat cu dezvoltarea infecției
respiratorii.
4. Sexul feminin a înregistrat o mortalitate mai mare, iar cel masculin este mai
predispus la infecții și la o durata medie de internare mai ridicată (8,58 zile) față de
cel feminin (5,51 zile).
5. 55% dintre pacienții ce au o durata de internare mai mare de 48 ore, dezvoltă cel
puțin o infecție.
6. Cel mai incriminat agent infecțios este K.pneumoniae , iar A. baumannii prezintă
cele mai frecvente tulpini rezistente XDR ( rezultate întâlnite și în studiile
internaționale ).
7. În etiologia infecțiilor pulmonare, Pseudomonas aeruginosa ocupă primul lor ca
etiologie
8. Din punctul de vedere al costurilor și raportat la procentul alocat sistemului de
sănătate public, studiul de față prezintă o incidență a infecțiilor în STI mai mică
decât cea internațională (61%).

76
Anexa 1 – Incidența tulpinilor rezistente de K. pneumoniae isolate în infecțiile nosocomiale,
UE/EEA, 2012. Adaptat după EARS -Net [44]
Anexa 2 – Incidența tulpinilor rezistente de Acinetobacter spp. izolate în infecțiile
nosocomiale, UE/EEA, 2012. Adaptat după EARS -Net [44]

77
Anexa 3 – Incidența tulpinilor rezistente de Stafilococcus aureus izolate în infecțiil e
nosocomiale, UE/EEA, 2012 . Adaptat după EARS -Net [44]

78
Bibliografie
[1] M. Sănătății, "Raportul Ministerului Sănătății privind infecțiile din spitalele în care au
fost tratate," Bucureșt i, 2016.
[2] J. O'Neil, "TACKLING DRUG -RESISTANT INFECTIONS GLOBALLY: FINAL
REPORT AND RECOMMENDATIONS," Review on Antimicrobial resistance, pp. 64 -68, 2016.
[3] Magiorakos , "Multidrug -resistant, extensively drug -resistant and pandrug -resistant
bacter ia: an international expert proposal for interim standard," Clinical Microbiology and
Infection, vol. 18, no. 3, p. 268 –281, 2012.
[4] Jyoti Tanwar, "Multidrug Resistance: An Emerging Crisis," Interdisciplinary
Perspectives on Infectious Diseases, pp. 1 -7, 2014.
[5] . Vincent JL, "Assessment of the worldwide burden of critical illness: the Intensive Care
Over Nations (ICON) audit," Lancet Respir Med., vol. 2, p. 380 –386, 2014.
[6] "What’s new in multidrug -resistant," Ann. Intensive Care, vol. 9, p. 96 , 2016.
[7] . Vincent J, "International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive
care units.," JAMA, vol. 302, p. 2323 –2329, 2009.
[8] Lancet, "www.thelancet.com," 2013. [Online]. Available:
http://www.thelancet.com/pb/assets/raw/ Lancet/global -health/middle –
east/Nov13_MiddleEastEd.pdf?elsca1=220713. [Accessed 29 November 2016].
[9] E. Union, "http://www.consilium.europa.eu," Epsco -conclusions -antimicrobial –
resistance, 2016. [Online]. Available: http://www.consilium.europa.eu/en/pr ess/press –
releases/2016/06/17 -epsco -conclusions -antimicrobial -resistance/..
[10] " Bad bugs, no drugs: no escape revisited," Clin Infect Dis, vol. 49, p. 992 –993, 2009.
[11] . America, "The 10 × ’20 Initiative: pursuing a global commitment to develop 10 new
antibacterial drugs by 2020," Clin Infectious disease, vol. 50, p. 1081 –3, 2010.
[12] G. M. e. al., "Mechanisms of resistance," in Principles and Practices of Infectious
Diseases , p. 282.
[13] Dennis L. Kasper, Harrison's Infectious Diseases, 3 ed. , McGraw Hill, 2017, p. 414.
[14] " Antimicrob Agents Chemother," p. 51:3880, 2007.
[15] "Center for Diseases Dynamics, Economics and Policy Resistence," 2016. [Online].
Available: www.cddep.org/map. [Accessed 2017].
[16] Bonten MJ, "The hidden faces o f the epidemiology of antibiotic resistance.," Intensive
Care Med., pp. 1 -2, 2003.

79
[17] Salgado CD, "Prevention and control of antimicrobial -resistant infections in intensive care
patients.," Critical Care Med., vol. 33, p. 2373 –2382, 2005.
[18] Carlet J, "25 Years of Progress and Innovation in Intensive Care Medicine," Medizinisch
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, p. 199 –211, 2007.
[19] Popescu, "Consumul de antibiotice, rezistenta microbiana si infectii nosocomiale in
Romania," Institutul Natio nal de Sanatate Publica, Bucuresti, 2016.
[20] MA., "settings, Bed occupancy and overcrowding as determinant factors in the incidence
of MRSA infections within general ward," Journal of Hospital infection, vol. 54, no. 4, p. 316 –
318, 2003.
[21] Klevens RM, "Changes in the epidemiology of methicillin -resistant Staphylococcus
aureus in intensive care units in US hospitals," Clin Infect Dis., vol. 42, pp. 389 -391, 2006.
[22] Jean-Louis Vincent, M. Jordi Rello, M. John Marshall and e. al, "International St udy of the
Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units," JAMA, vol. 302(21), pp. 2323 –
2329, 2009.
[23] . Warren DK, "Epidemiology of methicillin -resistant Staphylococcus aureus colonization
in a surgical intensive care unit.," Infect Con trol Hosp Epidemiol., vol. 27, pp. 1032 -1040, 2006.
[24] Tristan A, "Virulence determinants in community and hospital methicillin -resistant
Staphylococcus aureus.," J Hosp Infect. , vol. 65, pp. S105 -S109., 2007.
[25] Boyle -Vavra S, "Community -acquired methicillin -resistant Staphylococcus aureus: the
role of Panton -Valentine leukocidin," Lab Invest. , vol. 87, pp. 3 -9, 2007.
[26] Klevens RM, "Invasive methicillin -resistant Staphylococcus aureus infections in the
United States.," JAMA, vol. 298, pp. 1 763-1771, 2007.
[27] Sakaki H, "An investigation of the risk factors for infection with methicillin -resistant
Staphylococcus aureus among patients in a neonatal intensive care unit," Am. J. Infect. Control ,
p. 580 –586, 2009.
[28] Maraqa NF, "Prevalenc e of and risk factors for methicillin -resistant Staphylococcus
aureus colonization and infection among infants at a level III neonatal intensive care unit.," Am.
J. Infect. Control , p. 35 –41, 2011.
[29] Madrazo -Osuna, "Treatment of Multidrug -Resistant A cinetobacter baumannii Ventilator –
Associated Pneumonia (VAP) with Intravenous Colistin: A Comparison with Imipenem –
Susceptible VAP," Clin Infect Dis , vol. 36 (9), pp. 1111 -1118, 2003.
[30] Gaynes R, "Overview of nosocomial infections caused by gram -nega tive bacilli," Clin
Infect Dis, no. 41, p. 848 –854, 2005.
[31] Erbay H, "Nosocomial infections in intensive care unit in a Turkish university hospital: a
2-year survey.," Intensive Care Med. , no. 29(9, pp. 1482 -8., 2003.

80
[32] Peter JV, "Performance of clinical scoring systems in acute organophosphate poisoning.,"
Clin Toxicol (Phila)., no. 51(9), pp. 850 -4, 2013 .
[33] Liu V, "An electronic Simplified Acute Physiology Score -based risk adjustment score for
critical illness in an integrated healthcare system.," Crit Care Med. , no. 41(1), pp. 41 -8, 2013.
[34] , "A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North
American multicenter study," JAMA. , vol. 24, no. 270, pp. 2957 -63, 1993.
[35] Bale C, "Sequential organ failure a ssessment score as prognostic marker in critically ill
patients in a tertiary care intensive care unit," Int J Med Public Health., no. 3, p. 155 –8., 2013.
[36] M. Flavio Lopes Ferreira, M. Daliana Peres Bota, M. Annette Bross and e. al, "Serial
Evaluatio n of the SOFA Score to Predict Outcome in Critically Ill Patients," JAMA. , no.
286(14), pp. 1754 -1758, 2001.
[37] Abdelbaset Saleh, "Comparison of the mortality prediction of different ICU scoring
systems (APACHE II and III, SAPS II, and SOFA) in a sin gle-center ICU subpopulation with
acute respiratory distress syndrome," The Egyptian Society of Chest Diseases and Tuberculosis,
no. 64, p. 843 –848, 2015.
[38] Chan T, "Early diagnosis of sepsis using serum biomarkers," Expert RevMol Diagn. , no.
11, p. 487–96, 2011.
[39] Bozza FA, "Cytokine profiles as markers of disease," Crit Care., no. 11, p. R49, 2007.
[40] "Combinationbiomarkers to diagnose sepsis in the critically ill patient.," American
Journal of Resp Crit Care Med. , no. 186, pp. 66 -71, 201 2.
[41] Yang1†, "Combination of C -reactive protein,procalcitonin and sepsis -related organ
failure score for the diagnosis of sepsis in critical patients," Ann. Intensive Care, no. 6, p. 51,
2016.
[42] Tabah, "Characteristics and determinants of outcome of hospital -acquired bloodstream
infections in intensive care units: the EUROBACT International Cohort Study," Intensive Care
Med, no. 38, p. 1930, 2012.
[43] "European Centre for Disease prevention and Control," [Online]. Available:
http://ecdc.europa. eu/en/activities/diseaseprogrammes/ARHAI/Pages/public_consultation_clinic
al_microbiology_infection_article.aspx. [Accessed 1 February 2017].
[44] Catalin Albu, "Annual epidemiological report 2014 – Antimicrobial resistance and
healthcare -associated infect ions," ECDC – Centrul European de Preventie si Control al Bolilor,
2014.
[45] (DHQP), "Centers for Disease Control and Prevention," 15 april 2017. [Online].
Available: https://www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/mdro/index.html. [Accessed 2017].
[46] Beardsley JR, "sing local microbiologic data to develop institution -specific guidelines for
the treatment of hospital -acquired pneumonia.," Chest., vol. 3, no. 130, pp. 787 -793, 2006.

81
[47] MDR -GNB, "Guidelines to reduce the hospital spread of MDR -GNB," Clinical
Microbiology and Infection, vol. I, no. 20, pp. 1 -55, 2014.
[48] "Short -course versus prolonged -course antibiotic therapy for hospital -acquired
pneumonia in critically ill adults.," Cochrane Database Syst Rev, no. 10, 2011 .
[49] Kalil AC, " Management of Adults With Hospital -acquired and Ventilator -associated
Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and
the American Thoracic Society.," Clin Infect Dis. , vol. 5, no. 63, pp. 61 -111, 2016.
[50] Virginie Vitrat, "Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients," Infect Drug
Resist, no. 7, pp. 261 -271, 2014.
[51] Kunha, Infectious Diseases in Critical Care, Third Edition, Informa, 2010.
[52] Rai, "Silver nanoparticles: the powerf ul nanoweapon against multidrug -resistant
bacteria," Journal of Applied Microbiology, no. 112, p. 841 –852, 2012.
[53] G. López -Pueyo MJ, "Quality control of the surveillance programme of ICU -acquired
infection (ENVIN -HELICS registry) in Spain.," J Hosp I nfect. , no. 84, pp. 126 -131, 2013.
[54] Maillet JM, "Comparison of intensive -care-unit-acquired infections and their outcomes
among patients over and under 80 years of age.," J Hosp Infect. , vol. 3, no. 87, pp. 152 -8, 2014.
[55] Malacarne P, "Epidemi ology of nosocomial infection in 125 Italian intensive care units.,"
Minerva Anestesiol. , no. 76, pp. 13 -23, 2010.
[56] Naqvi SB, "Infectious complications in chronic kidney disease.," Adv Chronic Kidney
Dis. , vol. 3, no. 13, pp. 199 -204, 2006.
[57] " Epidemiology, associated factors and outcomes of ICU -acquired infections caused by
Gram -negative bacteria in critically ill patients: an observational, retrospective study," BMC
Anesthesiology, no. 15, p. 125, 2015.
[58] J. A. W. Schildberg, "Incidence a nd mortality of severe sepsis in surgical intensive care
patients: the influence of patient gender on disease process and outcome," Intensive Care
medicine, vol. 26, no. 2, p. 167 –172, 2000.
[59] H. A. Villegas MV, "Acinetobacter outbreaks," Infect Contr ol Hosp Epidemiol, vol. 24,
p. 284, 2003.
[60] Hartstein AI, "Multiple intensive care unit outbreak of Acinetobacter calcoaceticus
subspecies anitratus respiratory infection and colonization associated with contaminated,
reusable ventilator circuits and resuscitation," Am J Med, vol. 85, p. 654, 1988.
[61] Maragakis LL, "An outbreak of multidrug -resistant Acinetobacter baumannii associated
with pulsatile lavage wound treatment.," JAMA, vol. 292, p. 3006, 2004.
[62] Shlaes DM, "Commentary:The FDA Reboo t of Antibiotic Development.," Antimicrob
Agents Chemother. , no. 57, p. 4605 –4607, 2013.

82
[63] "White paper: recommendations on the conduct of superiority and organism -specific
clinical trials of antibacterial agents for the treatment of infections cause d by drug -resistant
bacterial pathogens.," Clin Infect Dis. , no. 55(8):, p. 1031 –1046, 2012.
[64] Munoz -Price LS, "Clinical Outcomes of Carbapenem -Resistant Acinetobacter baumannii
Bloodstream Infections: Study of a 2 -State Monoclonal Outbreak.," Infect Control Hosp
Epidemiol., 2010.
[65] R. A. Bonomo, "Combination Therapy for Extreme Drug Resistant (XDR) Acinetobacter
baumannii: Ready for Prime -Time?," Crit Care Med., no. 43(6):, p. 1332 –1334., 2015.
[66] "Guidelines for the management of adults wit h hospital -acquired, ventilator -associated,
and healthcare -associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005," Am J Respir Crit Care
Med 2005, p. 117:388e416.
[67] Micek ST, "Health care -associated pneumonia and community acquired pneumonia: a
single center experience. Antimicrob Agents Chemother," vol. 51, 2007.
[68] Garnacho -Montero J, " Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of
patients admitted to the ICU with sepsis.," Crit Care Med , vol. 31, p. 2742e2751, 2003.
[69] Merrer J, "293. Merrer J, Santoli F, Appere de Vecchi C, et al. "Colonization pressure"
and risk of acquisition of MRSA in a medical ICU.," Infect Control Hosp Epidemiol, vol. 21, pp.
718-723, 200.
[70] Williams VR, " The role of colonization pressure in nosocomial transmission of MRSA.,"
Am J Infect Control, vol. 37, p. 106e110, 2009.
[71] Dubberke ER, " Evaluation of Clostridium difficile -associated disease as a risk factor for
C difficile -associated disease.," Arch Intern Med, Vols. 1092 -1097, p. 167, 2007.
[72] Drinka PJ, " Clustering of multiple endemic strains of methicillin resistant
Staphylococcus aureus in a nursing home: An eight year study.," Infect Control Hosp Epidemiol ,
vol. 26, pp. 215 -218, 2005.
[73] M. D. Safdar N, " The commonality of risk factors for nosocomial colonization and
infection with antimicrobial -resistant Staphylococcus aureus, Enterococcus, gram -negative
bacilli, Clostridium difficile, and Candida.," Ann Intern Med , vol. 136, pp. 834 -844, 2002.
[74] Shorr AF, " Predic tion of infection due to antibiotic resistant bacteria by select risk
factors for health careeassociated pneumonia.," Arch Intern Med , vol. 168, pp. 2205 -2210, 2008.
[75] Kollef MH, " Health care -associated pneumonia (HCAP): A critical appraisal to impr ove
identification, management, and outcomes -proceedings of the HCAP summit.," Clin Infect Dis,
vol. 46, p. 296e334, 2008.
[76] " Indicators of potentially drug -resistant bacteria in severe nursing home -acquired
pneumonia.," Clin Infect Dis. , vol. 39, p p. 474 -80.
[77] " Antibiotic de -escalation.," Crit Care Clin, vol. 27, pp. 149 -162, 2011.

83
[78] Pasquale TR, "emergence of MRSA resistence USA 300 genotype as a major cause of
late onset nosocomial pneumonia in intensive care treatment," Int J Infectio us Diseases Clin, vol.
27, pp. 398 -403, 2013.
[79] "Colistin: the re -emerging antibiotic for multidrug -resistant gram -negative bacterial
infections.," Lancet Infect Dis, no. 6, pp. 589 -601, 2006.
[80] Gordon NC, "Potent synergy and sustained bactericid al activity of a vancomycin -colistin
combination versus multidrug -resistant strains of Acinetobacter baumannii.," Antimicrob Agents
Chemother., no. 54, p. 5316 –22, 2010.
[81] Wareham DW, "In vitro activity of teicoplanin combined with colistin versus mul tidrug –
resistant strains of Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother.," J Antimicrob
Chemother., no. 66, p. 1047 –51, 2011.
[82] Hilf M, "Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome
correlations in a prospective study of 200 p atients.," Am J Med., no. 87, pp. 540 -6, 1989.
[83] Torres A, "Am Rev Respir Dis.," Am Rev Respir Dis. , no. 142, pp. 523 -8, 1990.
[84] Rebollo MH, "Nosocomial infections in patients having cardiovascular operations: a
multivariate analysis of risk fac tors.," J Thorac Cardiovasc Surg. , no. 112, pp. 908 -13, 1996 .
[85] Hanson LC, "Risk factors asssociated for the elderly," Am J Med. , no. 92(2), pp. 161 -6,
1992.