În istoria psihiatriei, descoperirea, analizarea și eliberarea clorpromazinei sub formă de medicament este una din cele mai mari realizări în acest… [622038]

CLORPROMAZINA
Berindea Melania

Descriere a moleculei
În istoria psihiatriei, descoperirea, analizarea și eliberarea clorpromazinei sub
formă de medicament este una din cele mai mari realizări în acest domeniu.
Contribuind la starea de sănătate psihică a pacienților, aceasta le -a permis să
își continue viața înafara instituțiilor de psihiatrie.
Clorpromazina este un antipsihotic utilizat în cazul schizofreniei, a psihozelor,
a tulburărilor de bipolaritate, cât ș i în cazul ADHD -ului , având un mechanism
de acțiune prin blocarea post -sinaptică la receptorii D2 din calea mezolimbică.
De asemenea, acest medicament este utilizat în anumite cazuri cu rol
antiemetic. Căile de administrare sunt multiple, el fiind disponib il pentru calea
orală, intramusculară, intra venoasă și rectală. Pe piață se găsește sub formă de
comprimate, soluții injectabile și supozitoare. Pe lângă numeroasele efecte
positive, există câteva efecte adverse, printre cele mai des întâlnite se numără:
anormalit ăți ale mi șcărilor, în special distonie, diskinezie si parkinsonism ,
stare de somnolență, agitație, creșterea apetitului, amenoree și disurie.
Structura moleculei:

(Skeletal formula of chlorpromazine (original brand name Thorazine) )
(H. S. Yathirajan, April 2007)
• Formula moleculară: C17H19ClN2S ;
• Masa moleculară: 318.86 g/mol;
• Metaboli zare: este metabolizat extensiv de izozimele citocromului P450
CYP2D6 (cale principală), CYP1A2 și CYP3A4. Au fost identificați
aproximativ 10 -12 metaboliți principali.
• Alte denumiri de medicamente pentru clorpromazină: Torazină,
Largactil, Hibernal și Meg aphen

Istoric
Înainte de clorpromazină
Cu ani în urmă, înaintea descoperirii molecule care a devenit un real succes în
domeniul psihiatriei, puține informații erau cunoscute legat de această sferă de
activitate. În anul 1926, acetilcolina era cunoscută ca fiind un
neurotransmițător. În anul 1937 au fost descoperite antihistaminicele, iar in
anul 1943 a fost realizată sinteza LSD -ului (acidul lisergic dietilamid) .
Pacienții ce sufereau boli de categorie psihiatrică erau stigmatizați, considerați
periculoși și marginalizați. Metodele de terapie folosite erau tratamente fizice,
cum ar fi coma de insulină, terapia electroconvulsivantă (ECT ) și leucotomia. În
plus, pentru anumite categorii de pacienți, era disponibilă o gamă de sedative:
bromuri, bar biturice și paraldehidele. Cea din urmă era solicitată pentru
pacienții ,,necooperanți și gălăgioși”.
Sintetizarea molecule i
Pentru început, clorpromazina se afla sub eticheta numelui de 4560 RP, iar
mecanismele sale nu erau pe deplin înțelese, ajungându -se la concluzia că
interacționează cu chimia creierului pentru a restabili dezechilibrele acesteia.
Mai apoi, molecula a fost utilizată ca o probă pe baza căreia s -a reușit
dezvoltarea mai bună a înțelegerii biochimiei sistemului nervos central, astfel
că în viitor medicamentele antipsihotice au fost concepute într -un mod mai
rational.
Povestea clorpromazinei a început în anul 1937, când a fost creat primul
antihistaminic sintetic de către Daniel Bovet și un coleg de al său de la Institutul
Pasteur din Paris . Descoperirea a fost una majoră pentru domeniul
farmaceutic, însă era prea toxic pentru a fi utilizat ca medicament. Mai târziu
divizia farmaceutică a companiei franceze Rhône Poulenc (mai târziu Sanofi –
Aventis) a început să coopereze cu oamenii de științ ă de la Institutul Pasteur
pentru dezvoltarea de noi antihistaminice . Un grup de cercetare de la Rhône
Poulenc, condus de chimistul Paul Charpentier , a încercat să creeze un
antihistaminic îmbunătățit , modelat pe difenhidramină, care era deja cunoscut
și este astăzi ingredientul activ al unor medicamente precum Benadryl,
Dramamine și Sominex.

Între timp, mostre de prometazină au fost trimise catre chirurgul de marina
franceză Henri -Marie Laborit (1914 -1995), care în urma unor teste a fost
fasci nat de efectele ei: inducere de ,,hibernare artificială”, scăderea
temperaturii corpului și diminuarea pericolului de șoc din timpul operațiilor
chirurgicale.
În scop experimental, Paul Charpentier a introdus un atom de clor într -unul din
inelele prometaz inei, formând astfel clorpromazina. În anul 1950, chimistul a
trimis un eșantion din acel material către șefa departamentului de
farmacologie de la Rhône Poulenc , iar apoi au început testele pe șobolanii de
laborator, care au adus în vedere rezultate neaș teptate . Un asemenea test a
constat în condiționarea șobolanilor, ca la sunetul unui clopot să urce o
frânghie. Animalele cărora li s -au administrat clorpromazină au ignorat sunetul
clopotului. Șase luni mai târziu, probe de clorpromazină au fost testate p e
pacienți supuși unor intervenții chirurgicale, iar rapoartele publicate în
februarie anul 1952 au menționat că pacienților care nu trecut prin operații
chirurgicale și le -a fost administrat clorpromazină au avut o stare ciudată de
liniște sau mai bine sp us, de moleșeală.
Interesul pentru aceasta molecula a început să crească din ce în ce mai mult,
fiind considerate de mare interes pentru domeniul psihofarmaceutic al
perioadei respective. Jean Delay (1907 –1987) și Pierre Deniker (1917 -1998),
psihiatri la spitalul mental Sainte -Anne din Paris, i -au cerut lui Rhône Poulenc
să trimită mostre. Delay, fiul unui chirurg care practica în Bayonne, Franța, era
un individ cu o educație largă, obținând diplome în medicină, literatură și
filozofie la Sorbona din Paris . Pacienților de la Sainte -Anne li s -a administrat
medicamentul în doze succesive. De menționat că acesta nu provenea dintr -un
amestec, el fiind administrat într -o formă simplă. Delay și Deniker au prezentat
un raport strălucitor al puterilor medicamentul ui, inclusiv eficiența acestuia în
combaterea halucinațiilor și iluziilor pacienților psihotici. Din datele colectate
asupra efectelor, reiese că reacțiile psihologice la medicament sunt detașarea
emoțională, reacția mai lentă la stimuli externi, reducerea anxietății fără
pierderea vigilenței sau a funcționării intelectuale. La scurt timp dupa
rezultatele positive, în decembrie anul 1952, Rhône Poulenc a introdus
clorpromazina în comunitatea medicală franceză sub numele de Largactil
pentru o mare varietate de scopuri, inclusiv aplicații în chirurgie și psihiatrie,

precum și pentru a contracara durerea, dependența de morfină, greața și
vărsăturile și convulsii.
Dezvoltarea medicamentului
Rhône Poulenc împreună cu cercetătorii francezi au lucrat împreună cu
compania farmacetică Smith, Kline and French (astăzi cunosctă drept
GlaxoSmithKline ) pentru a dezvolta și a pune pe piață medicamentul. La
început varianta de a colabora cu respectiva companie era sub semnul
întrebării, dar cercetătorii doreau obținerea unei licențe pentru piața din
Statele Unite ale Americii. Împreună au realizat teste pe animale și studii clinic
care au implicat aproximativ 2000 de medici și pacienti. Odată ce Administrația
SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat clorprom azina în 1954 pentru
utilizare în psihiatrie și pentru a inhiba greața și vărsăturile, Smith, Kline și
franceză au început să comercializeze medicamentul sub formă de Thorazină.
În termen de opt luni de la apariția sa pe piață, a fost administrat la peste 2
milioane de pacienți.
Studii clinic e effectuate asupra unor pacienți . Exemple
Unul dintre testele efectuate asupra unor pacienți a implicat divizarea a 24 de
persoane în 3 grupe, A, B și C, prin selecție aleatorie. Experimentul a durat 18
săptămâni , timp în care fiecare grup de pacienți a primit 3 substanțe:
clorpromazină (C) 150 mg. reserpină (R) 5 mg și una pentru efectul Placebo
(P).
Substanțe
administrate Clasificare
prin
rezultate
foarte
bune:
A+/A/A – Clasificare
prin
rezultate
medii:
B+/B/B – Clasi ficare
prin
rezultate
slabe:
C+/C/C – Clasificare
prin lipsă
de
rezultate:
0 Clasificare
prin efect e
adverse/toxice
raportate la
celelalte
clasificări
Clorpromazină 9 7 3 5 2
Reserpină 6 7 9 2 8
Pentru efect
Placebo 4 7 4 9 0

• Cazul 9 – O tânăra în vârstă de 18 ani a fost internată într -un spital de
psihiatrie, acuzând că are gânduri c iudate, care nu îi aparțin. Avea
impulsuri de a distruge și de a lovi persoanele din jur. Starea ei se
înrăutățea, iar tratamentele cu barbiturice si E.C.T produceau

îmbunătățiri de scurta durată. Timp de 6 săptămâni a urmat tratament
cu clorpromazină, efectele acestuia fiind vizibile: fata a devenit mai
sociabilă, mânca mese normale, era mai îngrijită și nivelul de
agresivitate a scăzut foarte mult, fiind luată în consi derare externarea
din spital.
• Cazul 10 – La vârsta de 23 de ani, o altă tânără a fost internată pentru
comportamentul său agresiv. Avea izbuciri, vorbea incoerent, avea
izbucniri de țipete sau de râs. De asemenea lovea pacienții și rupea
hainele de pe ea în tim pul crizelor. La tratamentul cu reserpine, a
răspuns printr -o ușoară îmbunătățire: vorbea mai mult și avea mai
puțină nevoie de ajutor pentru îngrijirea personală. A fost luată în
considerare transferal la o altă secție.
• Cazul 22 – O altă pacientă în vârstă de 23 de ani prezenta același
comportament dificil. La tratamentul cu reserpină a răspuns prin
diminuarea comportamenului agresiv și a izbucnirilor. Totuși unele
ieșiri dificile au rămas, cum ar fi neliniștea, mânca comoulsiv și fur a
mancarea celorlalți pacienși.
Impactul asupra bolilor mintale
Odată cu apariția medicamentelor antipsihotice timpurii, cum ar fi
Thorazine, numărul pacienților din instituțiile mentale din SUA a scăzut
dramatic: de la un nivel ridicat de 559.0 00 de pacienți internați în 1955 la
452.000 doar un deceniu mai târziu. O altă consecință socială importantă a fost
acceptarea din ce în ce mai mare a opiniei că boala mintală este mai mult un
fenomen biochimic decât social sau cultural. Au existat, cu sig uranță,
dezavantaje în administrarea medicamentelor – potențialul după utilizarea pe
termen lung a dezvoltării diskineziei tardive sau a mișcărilor involuntare
distorsionate (încă o problemă cu antipsihoticele de astăzi). În schimb,
ameliorarea simptomelor psihotice a fost extraordinară. Și în ceea ce privește
progresul științific, Thorazine s -a dovedit a fi o bonanță, deschizând cercetări
noi privind interacțiunea medicamentelor și a substanțelor chimice din creier.
Clorpromazina se află pe lista medicame ntelor esențiale ale Organizației
Mondiale a Sănătății, fiind disponibilă sub formă de medicament generic.