Importanța tratamentului complementar în tumorile vezicale superficiale [303377]

Universitatea de Medicină și Farmacie

„Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Importanța tratamentului complementar în tumorile vezicale superficiale

Îndrumător:

Asistent Univ. Dr. Suciu Mihai Absolvent: [anonimizat]

2018

Partea generală

Introducere

Cancerul de vezică urinară este o [anonimizat]. [anonimizat].

Între 60-80% din tumorile diagnosticate de către clinicieni sunt localizate la nivelul uroteliului sau laminei propria. [anonimizat] (CIS), o [anonimizat], cu risc crescut de invazie la nivelul stratului muscular al vezicii urinare. Deseori pot fi prezente atat tumori papilare cat si CIS.

Tratamentul standard pentru tumorile ce nu invadeaza musculara este reprezentat de transuretro rezectia vezicala (TUR-V) [anonimizat] (BCG). Desi terapia adjuvanta cu BCG reduce riscul recidivei cu 32% rata acesteia ramane totusi crescuta. [anonimizat], aceasta poate fi controlată prin TUR-V, combinată cu chimioterapie intravezicală.

Pentru a putea prezice riscul de recidiva al pacienților aceștia trebuie împărțiți în pacienți cu risc scăzut sau crescut. Aceasta clasificare a riscului se face pe baza caracteristicilor date de examinarea histopatologică.

I.1 Epidemiologie

Cancerul de vezică este a cea mai frecventă afecțiune oncologică a [anonimizat] 3,2% din totalul cancerelor de la nivel global (1). Deasemenea acesta reprezintă a 7-a cea mai frecventă malignitate diagnosticată la sexul masculine(2). Este o [anonimizat] 2008 la nivel mondial fiind raportate 350 000 de cazuri noi descoperite și 150 000 de decese.

În Marea Britanie este a 9-a cea mai frecventa afecțiune malignă a tractului urinar cu o incidență de 3 ori mai mare la bărbați decat la femei. Incidența este mai mare la rasa alba decât la cea neagră. Media de vârstă la care este diagnosticat cancerul este de 65 de ani. La această vârstă aproximativ 75% din tumori sunt limitate la nivelul vezicii urinare în timp ce 25% prezintă invazie ganglionară sau metastaze la distanță.

Figură 1 Incidența cancerului vezical în Marea Britanie

I.2 Etiologie

Factorii de risc ce au rol în apariția cancerului de vezică urinară pot fi împarțiti în factori moșteniți genetic și factori de mediu. Cercetările efectuate până în momentul de față nu pot indica cu certitudine că un singur factor de risc este responsabil pentru apariția bolii. Heterogenitatea incidenței și progresiei cancerului este cel mai probabil dată de o interacțiune complexă între mai mulți factori.

Fumatul este cel mai important factor de risc ce duce la apariția tumorilor vezicale. Acesta este incriminat pentru apariția a aproximativ 50% [anonimizat] 2-6 ori mai mare de a dezvolta cancer față de nefumători(1, 2).

Fumul de țigară conține o serie de substanțe toxice cum ar fi hidrocarburile aromatice policiclice și β-naftilamina. Acești compuși sunt excretați la nivel renal și au un efect carcinogenic asupra întregului aparat urinar. Perioada de acumulare a urinii la nivelul vezicii crește timpul de expunere al urotetiului la substanțele toxice, această stagnare a urinii fiind pricipalul motiv pentru care incidența afecțiunii la nivelul tractului urinar inferior este mai mare decât la nivelul tractului urinar superior(1, 2).

Perioada de latență de la începerea fumatului până la apariția cancerului de vezică urinară este între 20 și 30 de ani. Renunțarea la fumat duce la scăderea riscului de a dezvolta cancer cu 40% în primii 1-4 ani și cu dispariția aproape completă a riscului dupa 20 de ani de la întreruperea obiceiului vicios.

A doua cea mai frecventă sursa de expunere la carcinogeni uroteliali este cea ocupațională. Acest tip de expunere este incriminată pentru aproximativ 20% din noile cazuri apărute la bărbați si 5% din cazurile apărute la femei. Persoanele aflate la risc sunt cele ce lucrează în industria chimică, petrolieră, a coloranților, cauciucului și tăbăcăriei. Printre carcinogenii specifici la care sunt expuși lucrătorii acestor industrii se numară benzidina, β-naftilamina și 4-aminobifenil(1, 2). Perioada de latență de la expunerea pâna la apariția bolii poate fi mai lungă decât la fumători. Datorită normelor si legislațiilor de protecție a muncii tot mai stricte, expunerea la acest tip de substanțe este în scăderea.

Un alt grup populational cu risc mare de dezvoltare a cancerului de vezică urinară sunt pacienții ce au efectuat radio-chimioterapie. Radioterapia utilizată pentru tratarea afecțiunilor maligne de la nivelul pelvisului poate crește riscul de apariție a tumorilor vezicale. Ciclofosfamida, chimioterapic utilizat în special în malignitățile hematologice este cunoscut ca fiind o cauza de carcinom scuamos de vezică urinară.

Inflamația cronică este o alta cauză bine cunoscută de carcinom scuamos de vezică urinară. Acest tip de inflamație poate apărea în infecția cronică cu Schistosomiasis haematobium, calculi vezicali, cistita cronică și la purtători cronici de sondă uretro-vezicală(1, 2).

Nu se cunosc cu exactitate modificările genetice ce duc la apariția cancerului vezical, dar cel mai probabil acestea presupun activarea unor oncogene și deleția unor gene supresoare. O trăsătură comună, găsită în pacienți cu grad mare de displazie și grad mic de displazie, este pierderea de material genetic de pe cromozomul 9.

Pierderea cromozomului 9 în mai multe tumori la un singur pacient susține ideea conform căreia modificările genetice în cancerul vezical reprezintă un ,,defect de câmp” ce se poate propaga la nivelul întregului uroteliu. Studiile recente ce au analizat mutațiile genei supresoare p53 în tumorile primare și recurente indică faptul că acestea pot avea o singură origine clonală.

Există o serie de alte modificări genetice ce sunt specifice tumorilor invazive. Proto-oncogena c-Ha-ras, ce se găsește pe brațul scurt al cromozomului 11 suferă deleție la 40% din pacienți. Expresia crescută a acestei gene, reprezentată de proteina p21, a fost detectată în tumorile cu grad mare de displazie(2).

Deleția brațului scurt al cromozomului 17 a fost deasemenea detectată în peste 60% din totalul tumorilor invazive,dar această deleție nu a fost descrisă în tumorile superficiale. Această descoperire este notabilă deoarece gena supresoare p53 se află pe cromozomul 17p. Alterarea TP53 reprezintă cea mai comuna anormalitatea genetică în cancerele umane, deleția acestui cromozom putând fi observată în CIS și tumori musculo-invazive(2).

O altă oncogenă este considerată mutația receptorului 3 al factorului de creștere fibroblastic (FGFr3). Aceste mutații ale FGFr3 apar în 60% din papiloame si restul tumorilor cu grad mic de displazie.

Mutații ale Ras sunt deasemenea frecvente în tumorile cu grad mic și mare de displazie, dar mutatiile Ras și FGFr3 par să se excludă reciproc și sunt amblele implicate în activarea căii kinazei MAP(2). Mutația genei p53 este frecventă în tumorile cu grad mic de displazie, iar pierderea FGFr3 asociată cu expresia crescută a acestei gene este asociată cu stadii ale bolii mai avansate.

I.3 Embriologie

Formarea vezicii urinare începe în săptămâna a 3-a de gestație când membrana cloacală este o structură bilaminară formată din endoderm și ectoderm. În săptămâna 4 tubul neural și coada embrionului cresc dorsal și caudal proiectându-se deasupra membranei cloacale determinând plierea embrionului. Tot în săptămâna 4 are loc proliferarea mugurilor ureterali din ductul mezonefric Wolff și alantoida rezultând fuziunea acestora în viitorul sinus urogenital(3).

În săptămâna 7 are loc diviziunea cloacei într-o cavitate ventrală ce va purta numele de sinus urogenital primitiv și una dorsală ce va forma canalul ano-rectal. Intrarea ductelor mezonefrice în sinusul urogenital primitiv reprezintă un moment de referință în diferențierea canalului vezicouretral cefalic de sinusul urogenital dorsal(4).

Vezica urinară se va forma astfel:

vârful și corpul vezicii urinare se or forma din canalul vezicouretral( ce va fi tapetat de endodermul cloacal);

colul și trigonul vezical se vor forma prin înglobarea ductului mezonefric Wolff până la nivelul ureterelor

Uretra feminină se va forma din canalul vezicouretral.

Uretra masculină compusa din 3 porțiuni va avea o origine mai complexă:

segmentul proximal al uretrei prostatice se va forma din canalul vezicouretral;

segmentul distal al uretrei prostatice și cel membranos vor deriva din sinusul urogenital;

segmentul spongios se va dezvolta odată cu penisul;

Figure 2A.Diviziunea cloacei în sinusul urogenital și rect; Figura2B. Formarea vezcii din canalul urogenital

Alantoida se va atrofia formând uraca,iar după naștere se va localiza pe fața dorsala a peretelui abdominal anterior între vârful vezicii urinare și ombilic(3, 4).

Anomaliile se pot produce în timpul dezoltării embrionare sunt:

duplicația ureterului;

extrofia vezicii urinare datorită neînchiderii peretelui abdominal anterior și a vezicii;

persistența uracei cu fistulizarea urinii la nivel ombilical;

chist uracal, cu risc de malignizare;

fistule rectovezicale, rectouretrale, vezicouterine și vezicovaginale cauzate de defectele pereților despărțitori de la nivelul cloacei(4);

I.4 Anatomie

Vezica urinară este un organ cavitar, muscular, localizat extraperitoneal, care se află posterior de simfiza pubiană. La nivelul domului vezical se află un cordon fibros, care este ancorat la ombilic și care reprezintă uraca obliterata(alantoidă). Ureterele, se apropie de vezica urinara oblic si posterosuperior, intrând in trigon (zona dintre creasta interureterala și col). Orificiile ureterale intravezicale sunt la o distanta de aproximativ 2-3 cm și formează marginile superolaterale ale trigonului(5).

La bărbați, veziculele seminale, canalul deferent, ureterul și rectul marginesc zona inferoposterioara a vezicii urinare. Anterior vezicii urinare este spațiul Retzius, care este compus din tesut fibroadipos si fascia prevezicală. Suprafața domului si posteriorul vezicii este acoperit de peritoneul parietal, care se reflectă superior la veziculele seminale si se continua cu peritoneul rectal anterior(5). La femei, reflexia peritoneală posterioara se continua cu uterul si vaginul.

Vascularizația arterială este realizată prin arterele iliace interne, ramificarea in arterele vezicale superioara, mijlocie si inferioara, care sunt adesea recunoscute ca pediculii lateral și posterior. De asemenea, reteaua arteriala ajunge, prin artera obturatorie și artera fesieră inferioară și la femei, prin intermediul arterelor uterine și vaginale(5). Drenajul venos al vezicii urinare este o bogată rețea care merge paralel cu vasele arteriale nenumite, dintre care cele mai multe drenează în cele din urmă în vena iliacă internă.

Drenajul limfatic initial din vezica este în primul rând în ganglionii iliaci externi, obturatori, iliaci interni (hipogastrici) și ganglionii iliaci comuni. Dupa drenajul la aceste regiuni pelviene sentinelă, diseminarea poate continua la ganglionii presacrati, paracavi, interaortocavi și lanțurile ganglionilor limfatici-para aortici(5).

I.5 Morfopatologie

Aproape toate cazurile de cancer de vezica urinara provin din uroteliu, care este o mucoasă pseudostratificată compusă din 3-7 rinduri de celule ce tapetează musculara vezicală.

Cel mai frecvent tip histologic de neoplasm vezical (90% din cazuri) este cel urotelial sau tranzițional. Celelalte tipuri histologice sunt reprezentate de carcinom scuamos(5%), adenocarcinom(2%) și tipuri tumorale rare (sarcom, cu celule mici sau metastaze)(6,7,8). În țările cu prevalență crescută a infecției cu Schizostoma este mai frecvent carcinomul scuamos, deși această tendință este în scădere datorită schimbărilor de mediu.

Cancerul vezical provine din uroteliu invadând treptat submucoasa, lamina propria, musculara și seroasa. Aceste neoplazii au capacitatea de a invada organele pelvine cum ar fi prostata, vaginul, uterul, uretra și colonul. Diseminarea limfatică se realizează prin invazia ganglionilor obturatori, presacrali, iliaci și paraaortici. Metastazele la distanță realizate pe cale sangvină îsi au sediile tipice la nivelul ficatului, oaselor, suprarenalelor sau plamânilor.

I.5.1Stadializare TNM

UICC si AJC au dezvoltat sistemul de stadializare TNM, tumora, nodul și metastaze, care este utilizat la stadializarea cancerului de vezica urinara. Tumorile Ta și T1 și CIS au fost odată considerate tumori superficiale ale vezicii urinare. Tumorile T2, T3, T4 au fost descrise în mod tradițional, ca ar fi cancerul de vezica urinara invaziv. Cu toate acestea, medicii oncologi și urologi recomanda acum evitarea termenului de cancer de vezica urinara superficial pentru a descrie tumorile Ta, T1 si CIS, deoarece acesta este un termen impropriu și tinde să grupeze pacienți care pot necesita tratamente diferite și care pot avea diferite prognostice(6).

Carcinomul urotelial este clasificat histologic ca fiind de grad scăzut (calificativul anterior 1-2) sau de grad înalt ( calificativul anterior 3). CIS se caracterizează prin ingrosarea completa a mucoasei și displazie de grad inalt a epiteliului vezicii urinare si este asociată cu un prognostic mai prost(6).

Figura 5. Carcinom urotelial cu grad mare de displazie

Figura 6. Stadializarea cancerului vezical

Tabel 1. Clasificarea tumorală

Tabel 2. Clasificarea adenopatiilor tumorale

Tabel 3 Clasificarea metastazelor

Tabel 4. stadializarea cancerului vezical în funcție de tumoră, adenopatii și metastaze

I.6 Diagnosticul neoplasmelor vezicale

Diagnosticul se pune pe baza simptomatologiei, analizelor paraclinice, imagisticii și biopsiei. Principalul semn de malignitate rămâne hematuria neacompaniată de durere. Numeroși pacienți prezintă simptomatologie nespecifică de tract urinar inferior ce include: infecții recurente, nicturie, polachiurie și imperiozitatea micțională. Acestea pot apărea într-o varietate de afecțiuni urologice cum ar fi ITU, calculi urinari sau neoplasme prostatice și renale. Din acest motiv este importantă investigarea atentă a simptomatologiei și excluderea diagnosticelor diferențiale.

Disuria nu este un simptom frecvent în rândul pacienților cu tumori pTa și pT1, dar poate apărea la pacienți cu CIS .

Citologia urinară este o metodă neinvazivă de detectare a celulelor uroteliale maligne eliminate pe cale urinară. Are sensibilitate și specificitate bună în detectare tumorilor de grad înald și CIS ( sensibilitate 64%) dar are sensibilitate scăzută pentru tumorile de grad mic (sensibilitate 12%). Astfel o probă de citoligie urinară negativă nu exclude prezența cancerului.

Metodele imagistice cum ar fi ecografia, Tomografia Computerizată (CT) și Rezonanța Magnetică Nucleară sunt indispensabile în depistarea și evaluarea corectă a neoplasmelor vezicale. Ecografia abdominală este foarte utilă în investigarea hematuriei macroscopice și microscopice, aceasta oferind posibilitatea de a evalua leziunile de dimensiuni mai mari localizate intravezical cât și posibilitatea hidronefrozei data de invazia tumorală a meatelor ureterale. Dezavantajele acestei metode sunt faptul că este dependentă de experiența operatorului și de starea de repleție a vezicii.

Figura 7. Aspect ecografic al unei tumori vezicale I.C.U.T.R Cluj-Napoca

Uro-CT-ul este una din investigațiile obligatorii în caz de prezența hematuriei macroscopice. Acesta are o sensibilitae de 95% și o specificitae de 83% în detectarea leziunilor de tract urinar superior. Acesta însă nu poate detecta leziunile de dimensiuni mici și depinde de starea de repleție a vezicii. Principala sa utilitate este evaluarea ganglionilor loco-regionali și a posibilelor metastaze. Acesta este obligatoriu uitlizat după diagnosticare cancerului vezical pentru a putea realiza o stadilizare corectă.

I.7 Cistoscopia și Trans-Uretro-Rezecția Vezicală (TUR-V)

Principala metoda de detecție a formațiunilor tumorale vezicale este cistoscopia. Odată identificată patologia tumorală în timpul cistoscopiei se noteaza localizarea, numărul și morfologia acest lucru având valoare prognostică pentru o posibilă extensie extravezicală cum ar fi orificiile ureterale, colul vezical și uretra prostatică.

Transuretro rezecția vezicală (TUR-V) este etapa cea mai importantă în abordarea neoplasmelor vezicale. Scopul procedurii este să determine tipul histologic, nivelul invaziei in profunzime , gradul de displazie prezența CIS și extirparea în totalitate a tumorii cu margini de rezecție negative. Deși TUR-V este o procedură bine cunoscută de către urologi , aceasta nu este simplu de efectuat și uneori poate sa nu aibă rezultatele dorite.

TUR-V-ul este o tehnică chirurgicală ce are indicație în momentul diagnosticării unei leziuni suspecte de a fi malignă ce necesită rezecție terapeutică și confirmare histopatologică. Aceasta poate fi realizată sub anestezie locală sau generală. Pacientul trebuie așezat în poziție de litotomie dorsală. Odată ce pacientul este sub anestezie se realizează o palpare bimanuală pentru decelarea unor posibile mase pelviene fixate.

Operația de TUR-V trebuie să înceapă întotdeauna prin realizare unei cistoscopii pentru evaluarea corectă a a uretrei, pereților vezicali și meatelor ureterale. Pentru inspecția unor zone mai greu accesibile cum este peretele vezical anterior se indică utilizarea unui cistoscop cu lentilă în unghi de 70°.

Pasul următor presupune înlocuirea cistoscopului cu un rezectoscop cu ansă de 24 French păstrând vezica în repleție.

Figura 9. Pozițiia intra-operatorie a cistoscopului

Modalitatea de rezecție tumorală depinde de marimea acestora. Tumorile de dimensiuni mici (<1 cm) pot fi rezecate en bloc, piesa conținând formațiunea în întregime și peretele vezical. Neoplasmele de dimensiuni mai mari ar trebui rezecate în mai multe fracțiuni ce conțin porțiunea exofitică, peretele vezical subiacent cu mușchiul detrusor și marginile de rezecție. Piesele operatorii trebuie plasate în containere separate și trimise spre analiză histopatologică.

Este foarte importantă rezecția cât mai largă a leziunii tumorale deoarece există riscul persistenței acesteia la nivelul situsului original. Rezecția în profunzime ce cuprinde și o porțiune corspunzătoare a mușchiului detrusor este esențială pentru o stadializare corectă. Numeroase studii au arătat faptul că stadializarea incorectă a tumorilor T1 a fost datorată lipsei unei porțiuni suficiente din detrusor în piesa operatorie. Un studiu a relevat faptul ca din 421 de pacienți la care s-a reintervenit chirurgical piesa de rezecție ce conținea muschi detrusor prezenta o stadializare mai mare la 15% din cazuri față de intervenția inițială. Deasemenea cauterizarea trebuie evitată pe cât posibil deoarece aceasta poate afecta interpretarea histopatologică a piesei operatorii.

Rezecțiile efectuate necorespunzător pot avea efecte negative asupra evoluției pacienților. Studii clinice pe loturi mari de pacienți arată faptul ca multe recidive sunt tumori persistente ce au fost trecute cu vederea sauincomplet rezecate. Mai mult de atât, stadializarea incorectă s-a dovedit a fi in detrimentul evoluției favorabile a pacienților.

I.8 Cistectomia radicală

Cistectomia radicală reprezintă standardul de aur în tratamentul cancerului de vezică musculo invaziv și presupune rezecția completă a organelor pelvine anterioare:

la bărbați implică rezecția vezicii urinare împreună cu grăsimea perivezicală și foiței peritoneale aferente, prostata, veziculele seminale și limfadenectomie regională;

la femei presupune rezecția vezicii, peritoneului, uterul, colul uterin, peretele vaginal anterior, ovarele, uretra și limfadenectomie regională;

La pacientele selecționate de sex feminine ( în special cele aflate înafara menopauzei ) se pot cruța uretra, vaginul uterul și ovarele pentru a avea un impact asupra calității vieții mai redus. Deasemenea, lăsarea pe loc a uretrei permite realizarea unei neo-vezici ce poate fi anastomozată la bontul uretral.

Rata de supraviețuire la 5 ani depinde de stadializarea tumorală după cum urmează:

81% pentru pacienți cu pT2;

68% pentru pacienți cu pT3;

47% pentru pacienți cu pT3b;

44% pentru pacienți cu pT4a;

Recidivele apar de obicei în primii 3 ani post-operator iar dintre aceștia 7%-10% au metastaze la distanță. Riscul pentru recidivă uretrală în cazul bărbaților este mai mare dacă este prezentă infiltrarea tumorală a prostate sau CIS. Pacienții cu acești factori de au indicație de uretrectomie la momentul efectuării cistectomiei sau la o data ulterioară.

Este indicată limfadenectomia chiar și la pacienții ce nu au invazie ganglionară. Pacienții cu mai puțin de 5 ganglioni pozitivi și invazie tumorală limitată la nivelul vezicii au prognostic mai bun decât cei cu metastaze și invazie loco-regională. Acești pacienți beneficiază de chimioterapie adjuvantă.

I.9 Terapii complementare și alternative tratamentului chirurgical

I.9.1.Radioterapia

Radioterapia este o alternativă de tratament cu rezultate acceptabile pentru pacienții la care cistectomia nu este posibilă datorită comorbidităților sau care refuză operația. Există studii ce au afirmat că nu există diferență mare între ratele de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții ce au fost supuși cistectomiei față de cei ce au efectuat radioterapie.

Recent mai multe instituții au dezvoltat abordări moderne în tratamentul cancerului de vezică invaziv, utilizând radioterapia pentru a evita cistectomia. Radioterapia asociată TUR-Vului agresiv și chimioterapiei sistemice are rate de supraviețuire la 5 ani de 40%.

Radioterapia convenționala este fracționată între 1,8 și 2 Gy/Zi, 5 zile/săptămână. Dozele totale necesare obținerii remisiei locale sunt de 50 Gy pentru pelvis și între 55 și 70 Gy pentru patul tumoral vezical.

Radioterapia asociată cu chimioterapia sistemică în cazurile avansate ofer benificii suplimentare. Efectele adverse cele mai commune ale acestei terapii sunt reprezentate de toxicitatea hematologică de gradul 3 sau 4 si toxicitate pelvină. Datele arată ca 21% din pacienții cu cancer de vezică urinară musculo-invaziv , care au efectuat TUR-V, chimioterapie și radioterapie au dezvoltat toxicitate hematologică, pelviană și intestinală. Scăderea dozelor de radiația pentru evitarea acesstor efecte adverse este contraindicată deoarece nu se mai poate obține controlul tumoral.

I.9.2. Chimioterapia sistemică

Are 2 indicații :

Forme avansate local, dar care nu prezintă metastaze;

Forme aflate în stadiu metastatic;

A. În formele avansate local, de mari dimensiuni ( T3b, T4, N+), chimioterapia poate fi folosită în scop neoadjuvant tratamentului chirurgical. Aceasta este utilă în tratamentul micrometastazelor nedecelabile înaintea realizării cistectomiei radicale. Rata de răspuns la chimioterapie este între 20-40%, din această cauză rezecția chirurgicală este necesară..

Pacienții ce au urmat tratament cu metotrexat, vinblastină, doxorubicină și cisplatin au prezentat o rată de suprviețuire superioară celor ce nu au efectuat chimioterapie. Deasemenea chimioterapia în combinație cu radioterapia reprezintă o alternativă pentru pacienții ce refuză operația de cistectomie radicală.

B. Formele aflate în stadiu metastatic beneficiază de scheme terapeutice pe bază de cisplatin. Cele mai utilizate regimuri de de tratament sunt cele cu cisplatin, metotrexat și vinblastină (CMV) și CMV+ doxorubicină (MVAC). Rata de raspuns la aceste terapii este de 50%-60%, iar rata remisiunii este de 20-35%. Supraviețuirea pacienților după aceste regimuri este între 8-14 luni.

I.9.3. Chimioterapia intravezicală

În ciuda unei operații TUR-V realizată corespunzator, cu margini de rezecție negative, șansele de recidivă rămân foarte mari (50-70%), iar 20% din recidive invadează musculară vezicală rezultând un risc mai mare de metastazare și un prognostic mai prost.

Instilarea direct în vezica urinară a unor agenți chimioterapici selecționați ,ca terapie adjuvantă chirurgiei, scade rata recidivelor tumorale și îmbunătățește supraviețuirea pacienților. Printre cele mai utilizate chimioterapice se numără Bacillus Calmette-Guerin (BCG), Mithomicină C și Thiotepa.

I.9.3.1 Mitomycina C este un antibiotic cu efect antitumoral realizat prin inhibarea ADN sintetazei. Este o moleculă greutate moleculară mare ce minimizează absorbția ei sistemică. Regimul de tratament presupune administrarea săptămânălă timp de 6 săptămâni a unei doze de 40 mg Mitomycină diluată în 40 ml ser fiziologic sau apă distilată sterilă. Aceeași doză poate fi utilizată pentru o administrare unică imediat post-TUR-V. Eficacitatea acestui traatament este limitată recidivele fiind reduse doar în 2-33% din cazuri.

Până la 43% din pacienți prezintă reacții adverse la instilarea vezicală a acestei substanțe. Cele mai importante dintre acestea sunt:

Disuria;

Polachiuria;

Rash genital și palmar;

Cistită;

Prostatită;

Hematurie;

I.9.3.2 Thiotepa este un agent alcalinizant cu o greutate moleculară de 189 kDa. Doza uzuală unică instilată este de 30 mg.

Răspunsul la tratament este apare la 55% din pacienți. Este cea mai puțin atractivă opțiune de chimioterapie intravezicală datorită efectelor adverse importante:

Cistita, ce apare în majoritatea cazurilor

Mielosupresia, ce apre la 9% din pacienți datorită absorbției sistemice a substanței.

I.9.3.3 BCG este cel mai utilizat chimioterapic instilațional utilizat

în tratamentul tumorilor vezicale superficiale. Deși mecanismul său de acțiune este incomplet elucidat, s-a demonstrat fapul ca BCG acționează prin declanșarea unei recții imune locale ce este acompaniată de eliberarea de Interleukină-1, Interleukină-2 și factor de necroză tumorală (TNF). Studiile pe cohorte mari de pacienți au demonstrat faptul că BCG scade rata de recidivă tumorală în 13% din cazuri, scade rata de progresie tumorală în 27% din cazuri și poate induce remisiunea completă în Tis.

Răspunsul terapeutic apare la 79% din pacienți, acest lucru făcândul cea mai atractivă opțiune terapeutică.Nu există diferențe semnificative între rezultatele date de diferitele tulpini bacilare folosite.

Posibilele efecte adverse ce apar în tratamentul cu BCG sunt:

Hematurie

Cistită

Febră

Greață

Prostatită granulomatoasă

Orhiepididimită

Artralgii

Sepsă BCG

Contraindicațiile terapiei sunt următoarele:

Imunodeprimați/ Infecție HIV

Reacții alergice

Hematurie macroscopică

Infecții de tract urinar

Nu există un consens în rândul clinicienilor cu priviere la doză și durata tratamentului instilațional. Regimul standard de tratament presupune instilarea unei doze de 75 mg diluată în 50 ml ser fiziologic, săptămânal timp de 6 săptămâni. Numărul optim de instilații, durata și frecvența acestora nu sunt pe deplin cunoscute, existând diverse regimuri de menținere ce constau în repetarea curie la 3, 6, 12, ,18,24, 30 și 36 de luni.

I.9.3.1.A Indicațiile tratamentului cu BCG

Pentru a avea indicație de tratament cu BCG pacienții trebuie să aparțină grupei cu risc înalt de recidivă și/sau progresie tumorală. Repartiția pe grupe de risc este redată în tabelul de mai jos:

Tabel 5

I.9.3.2.B Urmărirea în timp a pacienților cu cancer de vezică urinară non-musculo-invaziv

Aceasta presupune:

Controlul cistoscopic la 3 luni este unfactor prognostic foarte important pentru recidivă

Detectarea și tratamentul precoce al tumorilor musculo-invazive

Cistoscopie anulă pentu pacienții ce au prezentat tumori de grad înalt și risc crescut, deoarece rata recidivelor la 5 ani în cazul acestora este crescută

Recidiva la 5 ani a tumorilor cu risc scăzut este mică

Pacienții cu tumori de risc scăzut pot fi urmăriți, doar prin citologie urinară,

Partea Specială

II. 1.Introducere

La nivel mondial cancerul de vezică urinară este frecvent la ambele sexe. În majoritatea cazurilor acesta este localizat doar la nivelul uroteliului și poate fi excizat chirurgical, însă riscul de recidivă este foarte mare. Instilarea intra-vezicală de substanțe imunomodulatoare este o metodă de tratament folosită pentru a scădea rata recurențelor tumorale.

Bacilul Calmette- Guerin, utilizat inițial doar pentru imunizarea împotriva tuberculozei, este un vaccin viu atenuat sigur și eficient utilizat în tratamentul complementar al cancerului vezical.

După mai bine de 30 de la prima sa utilizare BCG a rămas cel mai utilizat tratament în tumorile vezicale non-musculo invazive .

Deși incomplet elucidat, principalul mecanism de acțiune antitumorală a BCG este realizat prin declanșarea unei cascade de reacții imunologice. Această reacție este declnașată prin aderarea mycobacteriei de uroteliu, fapt ce determină eliberarea cytokinelor pro-inflamatorii ce atrag neutrofilele și monocitele.

Interacțiunea dintre citokine, celulele inflamatorii imunocompetente și mucoasa vezicii urinare a permis definirea schemelor de tratament și a indicațiilor precise pentru acestea.

Tratamentul complementar cu BCG este recomandat de Asociația Europeana de Urologie și Asociația Americană de Urologie. Cu toate acestea, preparatul este indisponibil în România, iar costul acestuia nu este suportat de către Casa Națională de Asigurări de Sănătate.

Din această cauză numărul pacienților cu indicație de tratament instilațional ce beneficiază de acesta este foarte redus deoarece aceștia sunt nevoiți să își procure preparatul din propriile resurse.

În concluzie, tratamentul complementar în rândul pacieților cu tumori vezicale non-musculo invazive este o etapa esențială în terapia acestora ce le poate ameliora calitatea vieții prin întârzierea progresiei și recidivei tumorale, amânarea sau anularea indicației de cistectomie radicală.

Obiectivele acestui studiu sunt reprezentate de evaluarea clinică și paraclinică a pacienților cu tumori vezicale non-musculo invazive, ce au urmat tratament instilațional cu BCG.

În cadrul studiului se vor evalua:

Prevalența malignității în funcție de grupa de vârstă

Prevalența malignității în funcție de sex

Simptomele la prezentare

Comorbiditățile asociate

Complicațiile post-operatorii

Prevalența recidiviei tumorale în rândul pacienților tratați instilațional

Frecvența recidivei în funcție de sex

Prevalența progresiei tumorale în rândul pacienților tratați instilațional

Corelația între dimensiunea tumorală și recidivă/progresie tumorală

Frecvența complicațiilor și reacțiilor adverse tratamentului

II.2. MATERIAL ȘI METODE

II.2.1 DEFINIREA MATERIALUL

Studiul de față a inclus 28 de pacienți selectați din foile de observație ale Institutului Clinic de Urologie și Transplant Renal din Cluj-Napoca cu diagnosticul de tumora vezicală non-musculo invazivă ,clasă de risc crescut stadiul T1N0M0 ce au fost tratați instilațional cu BCG 75 mg diluat în 50 ml de ser fiziologic.

Toți pacienții tratați au fost inițial operați prin TUR-V , iar tratamentul instilațional s-a inițiat imediat după determinarea diagnosticului histopatologic de tumoră stadiul T1M0N0, clasă de risc crescut.

Prezența tumorală la 3 luni pos-BCG s-a determinat prin ciscoscopie de control, iar în caz de creștere tumorală s-au recoltat noi biopsii pentru restadializare

Datele din foile de observație ale pacienților corespund internărilor făcute în perioada 10.11.2016 – 12.03.2018

Pacienții incluși în studiu au fost selectați dintr-un număr de 2321 de pacienți internați la Institutului Clinic de Urologie și Transplant Renal din Cluj-Napoca în perioada 10.11.2016 – 12.03.2018.

Criteriile de includere în studiu a pacienților au fost reprezentate de:

Sexul masculin și feminin;

Internare de urgență sau prin bilet de trimitere de la alte specialități;

Intervalul de vârstă de 18-91 ani;

Diagnosticul de tumora vezicală confirmat imagistic, chirurgical și histopatologic;

Stadializare histopatologică T1N0M0;

Pacienți tratați instilațional cu BCG 75 mg diluat în 50 ml ser fiziologic (1 instilație săptămânală timp de 6 săptămâni);

Criteriile de excludere din studiu a pacienților au fost reprezentate de:

Foile de obserție cu examinări clinice și paraclinice incomplete;

Pacienții ce au refuzat tratamentul instilațional;

Pacienții a căror formațiune tumorală a prezentat o stadializare histopatologică mai mare de T1N0M0;

Pacienții care nu au efectuat cistocopia de control la 3 luni de la tratamentul instilațional;

Pacienții ce au întrerupt tratmentul datorită reacțiilor adverse sau din alte motive;

II.2.2 DEFINIREA PARAMETRILOR

Parametrii statistici ce au fost selectați din foile de observație a pacienților au fost reprezentate de:

Datele obținute din anamneză (vârstă, factori de risc, simptome, antecedente personale patologice asociate afecțiunii actuale);

Datele obținute din examenul obiectiv (inspecție și palpare);

Examinări paraclinice;

Repartiția pe sexe a pacienților;

Frecvența comorbidităților;

Dimensiunea tumorală;

Localizare tumorală;

Rata pacienților cu/făra recidivă sau progresie tumorală la 3 luni post tratament BCG;

Frecvența reacțiilor adverse

Frecvența recidiviei/progresiei tumorale în funcție de sex;

Frecvența recidivei/progresiei tumorale în în funcție de dimensiunea tumorii inițiale;

II.2.3 METODOLOGIA OBȚINERII PARAMETRILOR

Datele pacieților ce au fost utilizate în studiu au fost colectate din foile de observație și bazele de date a Institutului Clinic de Urologie și Transplant Renal din Cluj-Napoca. Aceste date au fost selectate astfel încât să arate rolul terapiei instilaționale în cadrul tratamentului post-operator al tumorilor vezicale non-musculoinvazive.

Studiul de față a fost de tip observațional, retrospectiv și analitic.

II.2.4 ANALIZA STATISTICĂ

Parametrii selectați au fost prelucrați prin programul Epi Info (1600 CliftoRoad Atlanta, GA 30329-4027 USA 800-CDC-INFO 800-232-4636, TTY: 888-232-6348) și pachetul Microsoft Office 365, programul Microsoft Excel .

Corelațiile între sex și recidivă, dimensiunea tumorii și recidivă au fost realizate cu ajutorul testului Anova și testului Student. Diferența mediilor s-a testat cu testul T.

Pragul de semnificație (p) s-a considerat semnificativ la o valoare <0,05.

Distribuția diferitelor caracteristici ale pacienților s-a reprezentat prin diagrame de tip ,,pie’’ și ,,coloană’’.

II.3 REZUTATE

În acest studiu au fost incluși 28 de de pacienți din foile de observație a Institutului de Urologie și Trasplant Renal din Cluj-Napoca. Datele pacienților din fișele de observație corespund internărilor din data de 10.11.2016 până în 12.03.2018.

II.3.1 Frecvența absolută în funcție de grupe de vârstă a pacienților cu tumori vezicale superficiale

Figură 11

II.3.2 Distribuția pacienților cu tumori vezicale superficiale în funcție de sex

II.3.3 Frecvența simptomelor ce au determinat prezentarea pacienților în serviciul de urologie

II.3.4 Frecvența comorbidităților asociate ale pacienților

Figura 14

II.3.5 Distribuția pacienților în funcție de localizarea tumorilor la nivelul vezicii urinare.

Figura 15

II.3.6 Distribuția pacienților în funcție de dimensiunea tumorală.

II.3.7 Prevalența reacțiilor adverse rezultate în urma tratamentului instilațional cu BCG.

II.3.8 Prevalența prezenței tumorale, la 3 luni de la efectuarea tratamentului instilațional.

II.3.9 Distribuția tumorilor prezente la 3 luni post-BCG și TUR-V, în funcție de restadializare histopatologică realizată în urma efectuării biopsiei.

II.3.10 Corelația între prezența tumorală la 3 luni și sexul pacienților (p> 0,05).

Figura 30

II.3.11.A Corelație între prezența tumorală la 3 luni și dimensiunea inițială a tumorii (p=0,76).

II.3.11.B Lipsa corelației între dimensiune și recidivă (p>0,05)

II.3.12 Corelația dintre apariția recidivei și diabetul zaharat de tip 2 (p=0,053).

III.DISCUȚII

Studiul nostru a inclus 28 de pacienți, media de vârstă fiind de 65 de ani (mean=65), cu tumori vezicale superficiale tratați chirurgical prin TUR-V și instilațional cu BCG. Din lotul studiat se pot remarca următoarele:

III.1 Rata recidivei/progresiei tumorale

În urma analizei statistice a grupului studiat a reieșit faptul că 43% din pacienți au prezentat, la controlul cistoscopic efectuat la 3 luni după tratament , recidivă/ progresie tumorală, în timp ce 57% nu au avut creștere tumorală. Aceste rezultate sunt comparabile cu studiul lui M. Babjuk (Chair), M. Burger (Vice-Chair), E. Compérat, P. Gontero, A.H. Mostafid, J. Palou, B.W.G. van Rhijn, M. Rouprêt, S.F. Shariat et al.”Non-muscle-invasive Bladder Cancer Guidelines” din 2018 ce arată faptul că până la 50% din pacienți ce au urmat terapia intravezicală pot prezenta creștere tumorală ulterioară.

Date asemănătoare se regăsesc și în studiul lui Chinedu O. Mmeje , Charles C. Guo , Jay B. Shah , Neema Navai , H. Barton Grossman ,Colin P. Dinney , Ashish M. Kamat “Papillary Recurrence of Bladder Cancer at First Evaluation after Induction Bacillus Calmette-Gue´rin Therapy: Implication for Clinical Trial Design” din 2016 în care rata recidivei la 3 luni a fost de 46%

Rata creșterii tumorale la 3 luni poate fi atribuită unei rezecții insuficiente de tunică musculară vezicală, ce ar putea rezulta într-o stadializare incorectă a tumorii inițiale. Deasemenea Jae Young Park remarcă în studiul “Risk Factors for Recurrence and Progression of NonmuscleInvasive Bladder Cancer” din 2018 faptul că există de factori de risc pentru recidivă tumorală după tratamentul complementar ce nu sunt luați sufficient în considerare. Printre aceștia se numără: vârsta, sexul, statusul proinflamator istoricul de recidivă, substadializarea, aprecierea invaziei limfovasculare și prezența unor proto-oncogene cum ar fi p53, pRB, p21, Ki 67.

O altă ipoteză pentru recidiva tumorală este enunțată de către Mike D. Shelley ,, Malcolm D. Mason , Howard Kynaston “Intravesical therapy for superficial bladder cancer: A systematic review of randomised trials and meta-analyses” în 2009. Aceasta spune că reimplantarea tumorală apare imediat post-TUR-V. Din aceată cauză autorii recomandă instilarea chimoterapicului intravezical la finalul operației de TUR-V.

III.2 Vârsta

Media de vârstă a pacienților din lotul studiat a fost de 66 de ani (Mean=66). Aceste date sunt comparabile cu studiul Hamid Mazdak , Zahra Tolou-Ghamari.” Preliminary study of prevalence for bladder cancer in Isfahan Province” din 2018, care a evidențiat o vârstă medie de prevalență a cancerului vesical superficial de 65,2 ani (Mean=65,2). Nu există corelație între vârsta pacienților și riscul de recidivă/ progresie tumorală.

III.3 Sexul pacienților

Din eșantionul studiat 72% din pacienți au fost bărbați, în timp ce 28% au fost femei. Acest lucru este comparabil cu literature de specialitate cum ar fi studiul Annemarie Uhlig , Arne Strauss a, Ali Seif Amir Hosseini b, Joachim Lotz , Lutz Trojan a, Marianne Schmid, Johannes Uhlig. ”Gender-specific Differences in Recurrence of Non–muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis” din 2017 care arată o incidență a cancerului vesical superficial de 3-4 ori mai mare în rândul bărbaților față de femei. Nu s-a observant p corelație semnificativă între sex și recidiva tumorală (p>0,05).

III.4 Simptomatologia la prezentare

Principalele simptome ce au dus la prezentarea la prezentarea pacieților într-un serviciu urologic au fost : hematuria (26 pacienți) , durerea (25 pacienți), astenia și fatigabilitatea (9 pacienți), retenția acută de urină a fost prezentă la 3 pacienți, iar scăderea ponderală a fost prezentă tot la 3 pacienți. Prezența hematuriei ca simptom cardinal pentru cancerul vezical este în concordanță cu articolul Christopher J Down, Rajesh Nair, Ramesh Thurairaja. “Bladder Cancer” din 2016 care indică hematuria ca fiind principalul semnal de alarmă.

III.5 Comorbiditățile pacienților

Din totalul pacienților 16 au prezentat hipertensiune arterial, 11 anemie, 11 insuficiență renală acută, 10 cardiopatie ischemică și 7 diabet zaharat de tip 2. Este interesant de remarcat faptul ca din cei 7 pacienți diabetic 5 nu au răspuns la tratamentul instilațional. Ar putea exista o corelație între statusul pro-inflamator ce apare în diabet, sindrom metaboli, obezitate și răspunsul slab la BCG (p=0,053). Studii pe loturi mari de pacienți cum ar fi studiul Lenis AT, Asanad K, Blaibel M, Donin NM, Chamie K, “Association Between Metabolic Syndrome and Recurrences of Non-Muscle Invasive Bladder Cancer Following Bacillus Calmette-Guérin Treatment” din 2017 au arătat o posibilă legătura între sindromul metabolic și răspunsul slab la BCG.

III.6 Localizare tumorilor

50% din tumori au fost localizate la nivelul peretelui lateral drept. Un studiu realizat de Rahul Dutta,B.S., Ahmed Abdelhalim,M.D, JeremyW.Martin,B.A., Simone L.Vernez,B.A., BishoyFaltas,M.D., YairLotan,M.D., RamyF.Youssef,M.D.” Effect of tumor location on survival in urinary bladder adenocarcinoma: A population-based analysis” în 2016 pe un lot 1361 de pacienți a rezultat colul vezical ca principal situs de dezvoltare a cancerului . Nu a existat o corelație semnificativă între localizarea tumorală și recidivă ( p>0,05).

III.7 Meritele studiului

Lucrarea de față are rezultate comparabile cu alte studiii în privința ratei de răspuns la tratamentul cu BCG timp de 6 săptămâni .

III. 8 Limitele studiului

Limitele lucrării de față constau în faptul că a fost analizat un lot cu număr redus de pacienți dintr-un singur centru. Această situație este datorată absența vaccinului BCG de pe piața farmaceutică românească și neacoperirii costului terapiei de către Casa Națională de Asigurări de Sănătate.

Nu a fost consemnată revenirea în spital a pacienților la 6 luni, respective 1 an, astfel neputând fi analizată evoluția în timp a bolii .

Nu a existat un lot martor cu tumori vezicale superficiale, fără tratament complementar pentru a aprecia eficiența tratamentului complementar față de absența lui.

III. 9 Propuneri pentru studii viitoare

Studiul de față ar trebui realizat la nivelul mai multor centre medicale din țară și pe loturi mai mari de pacienți pentru a creea o imagine de ansamblu asupra eficienței BCG în prevenirea recidiviei

Un studiu separate ar putea analiza comparativ eficiența BCG față de alte chimioterapice intravezicale cum ar fi: Mitomycina și Thiothepa.

Deasemenea ar fi interesant de analizat efectele asocierii dintre BCG și Mitomicyna C asupra tumorilor vezicale superficiale.

Concluzii

Vârsta medie a pacienților cu tumori superficiale a fost de 66 de ani. Aceasta nu este corelată semnificativ cu recidiva.

Răspunsul la tratament a fost favorabil în 57% din cazuri.

Nu există corelație între vârstă și recidivă la nivelul lotului

Nu există corelație semnificativă între sex și recidivă în lotul studiat

Mărimea inițială a tumorii nu a reprezentat un factor favorabil pentru recidivă

Localizarea tumorii nu a influențat rata recidivă.

În ciuda tehnicilor diagnostic și tratament din ce în ce mai performante și mai cost eficiente, cancerul de vezică urinară rămâne o afecțiune complex cu răspuns la tratament variat. Pentru pacienții care amânarea progresiei bolii și a cistectomiei radicale TUR-Vul și instilațiile cu BCG rămân singura opțiune viabilă.

Bibliografie

IMAGINI:

Figura (1) : Office for National Statistics , accesat decembrie 2017, disponibil la https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/bladder-cancer/incidence#heading-One;

Figura (2A,2B): Gregory Tasian, Gerald Cunha, Laurence Baskin, Smooth muscle differentiation and patterning in the urinary bladder, Differentiation 80, 2010, 106–117;

Figura (3): Netter, Frank H. Atlas Of Human Anatomy. Philadelphia, PA : Saunders/Elsevier, 2011;

Figura (3, 4): J. Stephen Jones, Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer (Ta, T1, and CIS), Campbell’s Urology, 11th ed. Saunders Philadelphia, PA, 2016, 2968-2969;

Figura (6): Christopher J Down, Rajesh Nair, Ramesh Thurairaja. “Bladder Cancer”, Surgery (Oxford) | Vol 34, Issue 10, 2016, Pages 487-542;

Figura (9): Netter, Frank H. Atlas Of Human Anatomy. Philadelphia, PA : Saunders/Elsevier, 2011;

TABELE:

Tabel (1, 2, 3, 4) : Sobin LH, G.M., Wittekind C., TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. 2009, Wiley-Blackwell;

Tabel (5) : Solsona, E., et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol, 2000. 164: 685;

REFERINȚE:

(1) Christopher J Down, Rajesh Nair, Ramesh Thurairaja. Bladder Cancer, Surgery (Oxford) | Vol 34, Issue 10, 2016, Pages 487-542;

(2) Badrinath R. Konety, MD, MBA; Peter R. Carroll, MD. MPH Urothelial Carcinoma: Cancers of the Bladder, Ureter, & Renal Pelvis. Smith & Tanagho's General Urology, 18e, McGrawHill Lange, 2014, 310-316 ;

(3) Gregory Tasian, Gerald Cunha, Laurence Baskin. Smooth muscle differentiation and patterning in the urinary bladder. Differentiation 80, 2010, 106–117;

(4) T.W. Sadler. Langman's Medical Embryology 12e. Wolters Kluwer Health 2012,251-250;

(5) Larissa V. Rodriguez, MD, and Leah Yukie Nakamura, MD, Surgical, Radiographic, and Endoscopic Anatomy of the Female Pelvis, Campbell’s Urology, 11th ed. Saunders Philadelphia, PA, 2016, 2173-2207;

(6) Sobin LH, G.M., Wittekind C., TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. 2009, Wiley-Blackwell;

(7) Midhun Malla, Jeffrey F. Wang, Richard Trepeta, Adian Feng, Jue Wang. Sarcomatoid Carcinoma of the Urinary Bladder. Clinical Genitourinary Cancer,2016, 366-372;

(8) Susan Prendeville. Squamous and glandular lessions of the urinary bladder. MINI-SYMPOSIUM: GENITOURINARY PATHOLOGY, June 2018 Volume 24, Issue 6, Pages 198–204;

(9)