Importanța terapeutică a lipozomilor cu retinoizi … … … 3 [627369]

1
Cuprins

Importanța terapeutică a lipozomilor cu retinoizi ………………………….. ………………………….. …………… 3
1. Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 3
2. Aspecte generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 4
2.1. Definirea lipozomilor ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 5
2.2. Clasificarea lipozomilor ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 6
2.2.1. Clasificarea după dimensiune și organizare ………………………….. ………………………….. …… 6
2.2.2. După natura lipidelor care formează bistratul ………………………….. ………………………….. … 8
2.2.3 Clasificare după sar cina electrică superficială a veziculei ………………………….. …………….. 9
2.2.4. În funcție de compoziția de bază și aplicațiile “in vivo” ………………………….. ………………. 9
3. Formularea re tinoizilor sub formă de lipozomi ………………………….. ………………………….. … 11
3.1. Rolul fiziologic al retinoizilor naturali ………………………….. ………………………….. ……………… 11
3.2. Forme farmaceutice cu retinoizi sin tetici existente pe piață ………………………….. …………….. 12
3.3. Retinoizi cu autorizație de punere pe piață în Uniunea Europeană ………………………….. …… 13
3.4. Retinoizi sintetici e xistenți pe piață în România ………………………….. ………………………….. …. 14
4. Rolul retinoizilor în acnee ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 15
4.1. Acneea vulgară ca afecțiune dermatologică ………………………….. ………………………….. ……… 15
4.2. Fiziopatologia acneei ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 15
4.3. Tratamentul medicamentos al acneei ………………………….. ………………………….. ……………….. 16
5. Modul de administrare al lipozomilor ………………………….. ………………………….. ………………. 19
5.1. Administrarea intravenoasă a lipozomilor cu retinoizi ………………………….. …………………… 20
5.2. Administrarea topică a retinoizilor ………………………….. ………………………….. …………………… 20
6. Mecanismul de acțiune al retinoizilor ………………………….. ………………………….. ……………………… 21
7. Derivați ai vitaminei A existenți pe piață la ora actuală ………………………….. ………………………. 23
7.1. Tretinoina ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 23
7.2. Tazaroten și adapalen (retinoizi din a treia generație) ………………………….. …………………….. 25
7.3. Izotretinoina ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 26
7.3.1. Forme farmaceutice cu izotretinoină ………………………….. ………………………….. ………….. 29
8. Indicații și mod de administrare ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 30

2
9. Contraindicații ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 32
9.1. Contraindicații la administrarea cutanată ………………………….. ………………………….. ……………… 32
9.2. Contraindicații la administrarea per os ………………………….. ………………………….. …………….. 32
9.3. Interacțiuni ale retinozilor cu alte clase medicamentoase ………………………….. ………………… 35
10. Stadiul actual al lipozomilor cu retinoizi ………………………….. ………………………….. ……………….. 37
10.1. Lipozomi cu izotretinoină ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 37
10.2. Lipozomi cu tretinoină ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 39
10.2. 1. Lipozomii cu tretinoină: evaluare fizică și chimică ………………………….. ………………… 43
10.3. Formulări lipozomale cu alte substanțe medicamentoase ………………………….. …………….. 44
11. C oncluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 46
12. Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 46
Anexa 1. Lista abrevieri ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 52

3

Importanța terapeutică a lipozomilor cu retinoizi
1. Introducere
De la descop erirea lor în anii 1960, lipozomii au fost studiați în profunzime și continuă
să constituie un câmp de cercetare intens. Lipozomii sunt apreciați pentru avantajele lor
biologice și tehnologice și sunt considerați a fi cel mai de succes sistem de transporto ri de
medicam ente cunoscuși până în prezent [1].
Scopul cercetării și realizării lipozomilor este reprezentat de avantajele pe care aceștia
le dețin, cum ar fi: stabilizarea compușilor terapeutici, depășirea obstacolelor în calea
absorbției celulare și î mbunătățirea biodistribuirii compușilor la situsurile țintă in vivo, care
permit manipularea ușoară pentru a aborda direcții de livrare diferite [2].
Aplicarea topică a preparatelor lipozomale este rațională prezentând avantaje în ceea ce
privește livrarea și restaurarea barierei pielii. Similaritatea compoziției lipidice a
lipozomilor și a membranelor din epidermă permite lipozomilor să pătrundă prin bariera
epidermică într -o măsură mai mare comparativ cu cea a altor forme de aplicare. Acest lucru
poate du ce la o absorbție crescută a medicamentului în epidermă și o scădere a clearence –
ului medicamentului rezultând o mult mai susținută eliberare a medicamentului și reducerea
absorbției medicamentului în sânge [3].
Lipozomii au de asemenea, potențialul de țin tire a medicamentelor în structurile
pilosebacee și prin urmare pot să fie utilizate pentru tratamentul tu lburări lor asociate
glandelor sebacee ș i foliculilor piloși [3].

4
2. Aspecte generale

Cercetarea lipozomilor s -a extins considerabil în ultimii 30 de a ni, iar astăzi este
posibil să se construiască o gamă largă de lipozomi variind în mărime, compoziția
fosfolipidelor și caracteristicile suprafeței fosfolipidelor, care se potrivesc obiectivului
specific pentru care vor fi utilizați. Formulările lipozomale trebuie să aibă un nivel ridicat
de încapsulare, distribuții înguste ale dimensiunilor care să fie stabile pe termen lung și
proprietăți de eliberare ideale. În consecință, metoda de producție necesită potențialul de a
produce lipozomi utilizând o gamă la rgă de ingrediente ale moleculelor (de exemplu,
lipide/fosfolipide) care promovează stabilitatea lipozomilor. În plus, lipozomii trebuie să fie
lipsiți de solvenți și detergenți toxici. Există numeroase metode de obținere precum și
tehnici industriale pent ru prepararea lipozomilor care dau naștere la vezicule de diferite
mărimi și constau în unul sau mai multe bistraturi. Cu toate acestea, majoritatea acestor
tehnici nu sunt potrivite pentru încapsularea substanțelor sensibile din cauza expunerii lor
la sol icitări mecanice, substanțe chimice nocive (de exemplu, solvenți și detergenți organici
volatili) sau valori scăzute/ridicate ale pH -ului în timpul procesului de preparare. Au fost
introduse tehnici convenționale și tehnici noi de preparare, fiecare cu pro priile sale avantaje
și posibile limitări [4,5].
În zilele noastre, lipozomii sunt des utilizati în diverse terapii respectiv în
tratamentul cancerului precum și în cel al infecțiilor fungice. Lipozomii, fiind o formă
farmaceutică cu adaptabilitate ridicat ă, au fost utilizați în diferite domenii de cercetare,
inclusiv în producția de vaccinuri și produse dermato -cosmetice [4,5].
Deși tehnologia lipozomilor a fost descoperită acum 40 de ani, formulările de
medicamente pe bază de lipozomi nu au intrat pe piaț ă în număr mare. Unele dintre
problemele majore care limitează fabricarea și dezvoltarea lipozomilor sunt stabilitatea lor,
reproductibilitatea redusă între loturi, dificultăți în sterilizare și încărcarea scăzută a
medicamentului
O evoluție mai recentă es te cea care permite încărcarea medicamentelor anticancer,
împreună cu vitamine și elemente magnetice (pentru monitorizarea radiației magnetice
nucleare – RMN) sau care cuprind o combinație de medicamente și gaze pentru controlarea
cu ultrasunete a eliberăr ii medicamentelor. Unii lipozomi sunt proiectați să elibereze în

5
anumite condiții de temperatură și pH. Datorită mărimii lor mici, lipozomii pot fi fagocitați
și prin urmare eliberează încărcătura lor în macrofage, afectând răspunsurile imune.
Stabilitate a scăzută a lipoomilor poate fi crescută prin adăigarea de colesterol.
Probleme ce ar putea rezulta ca urmare a stabilității reduse sunt: fuzionarea cu alti lipozomi
respectiv liza lipozomilor (ca urmare a agitării); culminând cu posibilitatea ca în final să se
transforme în emulsii fără beneficii lipozomale.
Componentele sunt înconjurate de bistraturi fosfolipidice concentrice și întreaga
structură este flexibilă și permite încapsularea eficientă, proprietăți adecvate pentru o bună
livrare la nivelul pieli i [6].
Lipozomii sunt utilizați în formulări pentru piele datorită structurii lor în bistraturi,
similară cu cea a membranelor naturale. Această structură le permite modificarea fluidității
membranei celulare și eventual fuzionarea cu membrana. Prin compoz iția lor efectele pot fi
adaptate. Lipozomii formulați cu fosfolipide din ouă au prezentat un efect de hidratare
îmbunătațit atunci când sunt aplicați pe pielea umană în comparație cu cei formulați cu
fosfolipide din soia [7] .
2.1. Definirea lipozomilor
Lipozomii se pot defini ca fiind vezicule fosfolipidice microscopice, în care un
volum apos este înconjurat complet de către o membrană compusă din molecule lipidice,
organizate în unul sau mai multe straturi dispuse concentric [8].
Denumirea lor derivă din limba greacă, în care lipos=grăsime și soma=corpuscul
[8].
Proprietățile lipozomilor diferă considerabil prin compoziția lipidelor, sarcina de
suprafață, mărimea și metoda de preparare. În funcție de compoziția lipidelor, alegerea
componentelor bistratulu i determină rigiditatea sau fluiditatea și încărcarea bistratului. De
exemplu, speciile nesaturate de fosfatidilcolină din surse naturale (ouă sau fosfatidilcolina
de soia) fac straturile permeabile și mai puțin stabile, în timp ce fosfolipidele saturate c u
lanțuri aciclice lungi (de exemplu, dipalmitooilfosfatidilcolina) formează o structură
impermeabilă [9,10].

6
Lipozomii s -au dovedit a avea un efect de intensificare a penetrării și oferă o gamă
variată de medicamente cu proprietăți fizico -chimice diferite și chiar servesc ca un depozit
pentru administrarea susținută a medicamentelor care necesită depunere locală.
Factorii care afectează penetrarea medicamentului din sistemele veziculare includ:
compoziția lipidelor, mărimea, lamelaritatea, modul de aplica re indiferent daca sunt
ocluzive sau non -ocluzive, concentrația lipidelor [12].
2.2. Clasificarea lipozomilor
Lipozomii pot fi împărțiți în funcție de compoziție și mecanism de livrare
intracelulară în cinci clase: lipozomi convenționali, lipozomi sensibi li la pH, lipozomi
cationici, imunolipozomi și lipozomi care circulă pe termen lung [11].
Față de alte sisteme transportoare coloidale, lipozomii prezintă avantajul că permit
mai multe posibilități de modificare a structurii și caracteristicilor sale fizic o-chimice [12].
Ca urmare, lipozomii pot fi clasificați în funcție de diferite criterii:
-după dimensiune și organizare;
-dupa natura lipidelor care formează stratul dublu lipidic;
-dupa sarcina superficială a veziculei lipozomale;
-după metoda de prepara re;
-după comportamentul în vivo.
Clasificarea lipozomilor după numărul de bistaturi (lamelaritate) și mărime sunt
cele mai frecvent utilizate criterii de clasificare, mai degrabă decât prin metoda de
preparare a acestora [12].
2.2.1. Clasificarea după dimensiun e și organizare
Lipozomii pot fi creați prin tehnica sonicării fosfolipidelor în apă. Rata de forfecare
redusă creează lipozomi multilamelari. Sonicarea continuă cu forfecare înaltă tinde să
formeze lipozomi unilamelari mai mici [10].
Sonicarea este probab il cea mai utilizată metodă de dispersare mecanică utilizată
pentru formarea veziculelor unilamelare mici (SUV). Lipozomii multilamelari (MLV) sunt
obținuti prin sonicare fie cu un sonicator de tip baie, fie cu un sonicator de sondă sub o
atmosferă pasivă . Dezavantajele acestei metode sunt obținerea unui volum intern de

7
încapsulare foarte mic, excluderea moleculelor mari, poluarea cu metale și amestecarea
MLV cu SUV [13].
Dimensiunea veziculei este un parametru acut în determinarea timpului de
înjumatățire în circulație al lipozomilor. Atât dimensiunea, cât și numărul de bistraturi
afectează cantitatea de încapsulare a medicamentului în lipozomi [9].
Verma et al. (2003) au studiat efectul dimensiunii lipozomale asupra
comportamentului de penetrare al unui c arboxifluorescein fluorescent hidrofil și lipofil și s –
a concluzionat că penetrarea a fost invers proporțională cu dimensiunea veziculelor
lipozomale.

Fig.2.1. Ilustrarea schematică a lipozomilor de diferite dimensiuni și număr de lamele [71]
În funcț ie de numărul compartimentelor și de dimensiunea veziculelor, se disting
lipozomi multilamelari și unilamelari.
Lipozomi multilamelari (MLV – multilamelar vesicles)
Sunt alcătuiți din mai multe straturi duble lipidice (lamele) concentrice ce
înconjoară un compartiment intern apos relativ mic. Au un diametru cuprins între 0,4 si 3,5
microni.

8
În mod clasic, câteva vezicule unilamelare se vor forma pe partea interioară a celui
cu dimensiuni mai mici, formând o structură multilamelară de sfere concentrice de
fosfolip ide separate de straturi de apă [9].
Lipozomi unilamelari (ULV – unilamellar vesicles)
Acest tip de lipozomi sunt alcătuiți dintr -o singură structură bistratificată ce
înconjoară nucleul apos intern. În cadrul acestui tip se deosebesc câteva subcateg orii, în
funcție de mărime:
 lipozomi unilamelari mici (SUV – small unilamellar vesicles), cu o dimensiune a
veziculelor cuprinsă între 20 și 40 nm și cu o capacitate mică de încapsulare (0,1 –
1%), dependent de concentrația lipidică, care le limitează aplica bilitatea ca sisteme
de eliberare a substanțelor medicamentoase;
 lipozomi unilamelari medii (MUV – medium unilamellar vesicles), cu o mărime a
veziculelor cuprinsă în intervalul 40 -80 nm;
 lipozomi unilamelari mari (LUV – large unilamellar vesicles), cu un nucleu intern
apos mare, având o dimensiune de la 10 la 1000 nm, fapt ce permite încapsularea
unor cantități mai mari de substanțe active decât SUV;
 lipozomi unilamelari giganți (GUV – gigant unilamellar vesicles), a căror
dimensiune depășește 1000 nm și sunt cei mai instabili din considerente fizico –
mecanice.
 lipozomi multiveziculari (MVV – multivesicullar vesicles) – constituiți dintr -o
veziculă mare care include vezicule mai mici, în mod obișnuit unilamelare [7].
2.2.2. După natura lipidelor care forme ază bistratul
Stratul dublu lipidic este compus în general dintr -un amestec de substanțe lipidice,
astfel se deosebesc:
 Lipozomi – obținuți din glicerofosfolipide naturale (lecitina din gălbenușul de ou),
de semisinteză sau de sinteză (fosfatidilcolina);
 Sfingozomi – lipozomi obținuți din sfingomielină sau cu ceramide, acizi grași, sulfat
de colesterol;
 Niozomi – vezicule fără caracter ionic, obținuți cu surfactanți care nu sunt lipide;
 Ufazomi – realizați din acizi grași nesaturați. [12]

9
2.2.3 Clasificare după sarcina electrică superficială a veziculei
 lipozomi cu sarcină pozitivă
 lipozomi neutri
 lipozomi cu sarcină negativă [12].
2.2.4 . În funcție de compoziția de bază și aplicațiile “in vivo”
 lipozomi convenționali
 lipozomi stabilizați steric – PEG -ilați, disimulați)
 imunolipozomi (anticorpi cu țintire specifică)
 lipozomi încărcați cu sarcină po zitivă (eliberare de gene) [12]
o Lipozomii convenționali
Aceștia sunt alcătuiț i din fosfolipide (încărcate cu sarcină electrică negativă sau
neutră) și colesterol. Acest tip de lipozomi sunt potriviți pentru eliberarea de substanțe
medicamentoase antimicrobiene sau imunomodulatoare în macrofagele s istemului fagocitar
mononuclear [37].
Dacă se vor aplica pe piele, lipozomii convenționali se vor acumula în stratul
cornos, cu o penetrare minimă în straturile mai adânci sau în circulația sistemică. Primul
exemplu al unui produs lipozomal pentru aplicare locală conținea triamcinolon acetonid
[14].
 Lipozomi cu circulație îndelungată
Aceș ti lipozomi sunt capabili să extrava zeze în locurile din organism în care
permeabilitatea peretelui vascular este ridicată, incluzând tumorile solide și arii infectate
sau inflamate.
Exemple de formulări lipozomale de acest tip, lipozomi – anticancer autorizate
pentru uz clinic și care au la bază eliberarea selectivă, în tumoră a substanței
anticanceroase, sunt Doxil – doxorubicină și DaunoXome – daunorubicină.
 Imunolipozomi
Imunolipozomii au la suprafața bistratului lipidic anticorpi specifici ce au scopul de
a mări legarea la locul tință.
Principalul obiectiv al imunolipozomilor a fost orientat către eliberarea la țintă a
agenților antitumorali. Acești lipozomi sunt concepuți pentru inducerea imunității umorale

10
și celulare în vivo, putând fi folosiți în procedurile de imunizare ca vezicule ideale pentru
vaccinuri.
 Lipozomi cationici – catezoni
Au fost descoperiți recent fiind utilizați pentru a elibera la țintă genele. Sunt formați
dintr -o parte amfifilă cationică și din lipide neutre. Sunt utilizați ca front de transport pentru
sistemele de eliberare cu materialul genetic.
Lipozomii încărcați electric interacționează electrostatic cu secvențele
oligonucleotidice ale ADN -ului încărcat negativ și formează complecși capabili să pătrundă
în celulă. Odată internalizați în celulă, ADN -ul este ceda t lent nucleului acesteia [15].

11
3. Formularea retinoizilor sub formă de lipozomi
Retinoizii au fost folosiți pentru prima dată în dermatologie în anul 1943 de către
Straumfjord pentru Acnea vulgaris [16].
Retinoizii inhibă răspunsurile inflamatorii T helper de tip 17T (Th17), promovează
răspunsurile de celule T de reglementare (Treg) și reglează exprimarea receptorilor
asemănători cu Toll (TLR) (Mucida et al., 2007; Xiao et al., 2008) [17].
3.1. Rolul fiziologic al retinoizilor naturali
Retinoizii sunt comp uși sintetici și naturali cu structură și activitate asemanătoare cu
cea a vitaminei A. Posedă mai multe funcții fiziologice și anume: dezvoltarea embrionară,
reproducerea, hematopoieza și alte procese biologice, datorită capacității lor de a regla
diferen țierea, proliferarea și apoptoza [18].
Vitamina A se prezintă sub 3 forme: retinol, retinal și acid retinoic. Toate aceste
forme sunt interconvertibile [19].
Acidul retinoic a fost utilizat exclusiv pentru tratamentul acneei până la sfârșitul
anilor 1980, când în 2 lucrări publicate s -a sugerat că acest agent ar putea inversa efectele
daunelor provocate de soare. De atunci, acidul retinoic a fost prescris mai frecvent pentru
beneficii cosmetice decât pentru efectele sale în afecțiunea acneică [20].
Retinoiz ii topici prezintă efecte keratolitice puternice, anticomedogenice, efecte
antimicrobiene slabe, antiinflamatorii slabe/moderate (isotretinoin/adapalene), precum și
capacitatea de a normaliza fenomenele de descuamare, facilitând astfel, penetrarea cutanată
a altor ingrediente topice a ntiacneice. Spre deosebire de iz otretinoina de uz sistemic,
retinoizii topici nu au efecte sebosupresive . Aceștia au fost considerați agenți antiacneici
încă din 1962, atunci când s -a constatat că derivații din vitamina A (all -trans retinol) sunt
eficienți în afecțiuni caracterizate prin hiperkeratinizare [34].
Funcția cheie a retinoizilor în fiziologie este controlul proliferării și diferențierii
celulare. Retinoizii topici s -au dovedit a preveni și a repara semnele clinice ale
fotoîmbătrânirii. Aceste procese sunt facilitate de capacitatea de a preveni pierderea
colagenului (inhibarea sintezei de colagenază) din derm și de a stimula formarea de noi
cantități de colagen în dermul papi laral pielii expuse la soare [26 ].
Proprietă țile biologice ale retinoizilor includ activitățile de curățare a radicalilor
liberi, creșterea proliferării fibroblastelor, modularea proliferării și diferențierii celulare,

12
sinteza crescută de colagen și hialuronat și degradarea matricei extracelulare. R etinoizii
sunt prin urmare ideali pentru tratamentul fotoîmbătrânirii. Numeroase studii au confirmat
eficacitatea clinică a diferiților retinoizi. Răspunsurile histologice la aplicarea cronică a
retinoizilor topici includ hiperproliferarea, conducând la o expansiune doză -dependentă a
numărului de celule a stratului spinos și a stratului granulos și la alungirea kerat inocitelor .

Tabel 3.1. Forme forme farmaceutice cu retinoizi exis tențe pe piață la nivel mondial
3.2. Forme farmaceutice cu retinoizi sintetici existente pe piață
Retinoizii sunt derivați ai vitaminei A care sunt disponibili sub formă de capsule
care s e administrează pe cale orală, sau creme și geluri cu aplicare topică. Retinoizii
administrați pe cale orală sunt utilizați pentru a trata diferite forme severe de acnee, eczeme
severe ale mâinii care nu răspund la tratamentul cu corticosteroizi, forme sev ere de
psoriazis și alte afecțiuni ale piel ii și anumite tipuri de cancer [23]. Tipul de
retinoid/combinația Calea de
administrare Concentrație/formă
farmaceutică
Monoterapie
Tretinoina
Topic Cremă, gel, mi crosfere
gel – 0,05%; 0,1% :
Sistemic Capsule moi – 10 mg
Adapalen
Topic Cremă – 0,1%, 0,3%
Loțiune – 0,1%
Tazaroten Topic Cremă, gel sau spumă:
0,05%, 0,1%
Combinații
Adapalen/BP Topic Gel – 0,1%/2,5%
Clindamicina fosfat/
Tretinoina Topic
Gel – 1,2%/0,025%

13
Terapia acneei la copii i cu vârsta sub 12 ani cu produse a probate FDA s -a extins.
Combinația topică adapalen 0,1%/BP 2,5% este aprobată pentru utilizarea la pacienții cu
vârsta de 9 ani, iar combinația clindamicin fosfat 1,2%/tretinoină 0,025% gel este aprobată
pentru pacienții cu vârsta de 12 ani. Toți ceilalți retinoizi sunt aprobați de FDA pentru
pacienții cu vârsta mai mare de 12 ani. Datele actuale arată că retinoizii la pacienții mai
tineri sunt eficienți și nu sunt asociați cu iritații sau risc crescut [24].
Mai multe opțiuni de tratament OTC și pe bază de prescripție medicală pentru acnee
sunt disponibile pe piață.
FDA a aprobat Differin Gel 0,1% (adapalen), gel local o administrare pe zi, pentru
tratamentul acneei la persoanele cu vârsta de 12 ani și peste. În timp ce produsele topice cu
retinoizi sunt deseori prescrise ca terapii de primă linie pentru acnee, Differin Gel 0,1% este
primul retinoid disponibil ca OTC pen tru tratamentul acneei. Acesta conține primul
ingredient activ ca OTC începând cu anul 1980. Differin gel 0,1% original a fost aprobat în
1996 ca produs cu prescripție medicală.
Aprobarea pentru utilizarea ca OTC s -a bazat pe studii care au arătat faptul că
pacienții pot înțelege prospectul OTC -ului, să decidă dacă produsul este potrivit pentru ei și
să-l utilizeze în mod corespunzător și responsabil. Sprijinirea acestor date au inclus datele
post-marketing privind siguranța și s -a derulat în perioada 1996 -2016 și de asemenea există
un studiu de absorbție a pielii care demonstrează că absorbția este limitată când adapalen se
aplică zilnic pe o suprafața mare a pielii [25].
3.3. Retinoizi cu autorizație de punere pe piață în Uniunea Europeană
Următorii retin oizi au fost autorizați la nivel național în mai multe state membre ale
UE: acitretin, adapalen, alitretinoin, izotretinoin, tazaroten și tretinoin. Alitretinoin a fost de
asemenea autorizat central ca Panretin pentru tratamentul leziunilor cutanate din SI DA, la
pacienții cu sarcom Kaposi. Bexarotenul a fost autorizat ca Targretin pentru tratamentul
limfomului cutanat cu celule T (CTCL, un ca ncer rar al tesutului limfatic) [23].
Principalele tipuri de retinoizi utilizați la formularea preparatelor topice antiacneice sunt:
tretinoin, izotretinoin și adapalen [26].

14
3.4. Retinoizi sintetici existenți pe piață în România
Izotretinoina
Sotret Terapia – capsule moi: 10 mg, 20 mg
Isotrexin gel: 0,5 mg/g+20 mg/g – combinații (isotretinoinum+eritromicinum)
Roac cutane capsule moi – 10 mg
Tretinoi na
Acnatac gel – 10 mg/g+0,25 mg/g, combinații: (clindamycinum+tretinoinum)
Vesanoid 10 mg – capsule moi
Adapalenul
Epiduo gel – 1 mg/25 mg/g: combinații (adapalenum+benzoylis peroxidum)
Acitretina
Neotigason capsule – 10 mg

15
4. Rolul retinoizilor în acnee
4.1. Acneea vulgară ca afecțiune dermatologică
Dermatoza este definită ca o tulburare care implică leziuni sau erupții ale pielii care
sunt acute sau cronice. Una dintre cel e mai frecvente dermatoze este a cnea vulga ră.
Acneea este una dintre cele mai frecvente afecțiuni ale pielii și are un impact
considerabil asupra calității vieții adolescenților [27].
Acneea este o boală inflamatorie multifactorială care afectează foliculii pilosebacei
ai pielii. Actuala înțeleger e a patogenezei acneei este în continuă evoluție. Factorii patogeni
cheie care joacă un rol important în dezvoltarea acneei sunt hiperkeratinizarea foliculară,
colonizarea bacteriană cu Propionibacterium acnes, producția de sebum și mecanismele
inflamatori i complexe care implică atât imunitatea înnăscută cât și cea dobândită. În plus,
studiile au sugerat că mecanismele de reglementare neuroendocrine, dieta și factorii
genetici și nongenetici pot contribui la procesul multifactorial de patogeneză a acneei [2 8].
Tratamentul standard de astăzi constă în peelingul pielii, eliminând
Corynebacterium acnes și reducând inflamația prin utilizarea topică de peroxid de benzoil
(BP), tretinoină, adapalen și antibiotice. Dacă această abordare nu este eficace, antibiotice le
sistemice și antiandrogenii sunt următorul pas. Cu toate acestea, eficacitatea tratamentului
cu antibiotice este redus progresiv prin creșterea rezistenței bacteriilor la antibiotice și de
asemenea efectele secundare pot limita utilizarea acestora. În c az de eșec al tratamentului,
soluția finală este izotretinoina orală, care este foarte eficientă, chiar și în acneea severă. dar
utilizarea sa este limitată de efectele secundare moderate până la severe [27].
Multipli factori au un rol interconectat și si nergic dinamic în contextual mai larg al
răspunsurilor imune innascute care stau la baza acneei.
4.2. Fiziopatologia acneei
 Producția de androgen conduce la secreția de sebum
 Sebumul activează sistemul imunitar înnăscut
 Keratinizarea anormală este determ inată de inflamația mediată de IL -1 și de
producția de androgen

16
 P. acnes activează răspunsul imun înnăscut prin intermediul TLR -urilor, activează
MMP -urile, stimulează producția de AMP și stimulează secreția de sebum.
Acneea începe de obicei cu debutul pub ertății. Androgenii stimulează secreția
sebacee și microcomedoanele inflamate cu sebum devin vizibile. De obicei leziunile inițiale
sunt neinflamatorii și centrofaciale. Cum progresează maturarea, pot apărea leziuni
inflamatorii, iar distribuția se extinde pe față și poate pe trunchi. Severitatea acneei este în
mod clar corelată cu stadiul de pubertate [29].
Retinoizii sunt principalele medicamente topice (aplicate direct pe piele) menite să
reducă o inflamație (umflături, mâncărime și roșeața pielii). Aceș tia sunt fundamentul
pentru tratamentul acneei deoarece ei normalizează procesul de keratinizare al pielii. Mai
mult, aceștia activează creșterea numărului de celule epiteliale foliculare, corneocitele sunt
vărsate la o rată accelerată și c omedoanele sunt extrudate [27].
4.3. Tratamentul medicamentos al acneei
Peroxidul de benzoil singur sau în combinații cu eritromicină sau clindamicină sunt
tratamente eficiente impotriva acneei și sunt recomandate ca monoterapie pentru acneea
ușoară sau în asociere cu un retinoid topic sau cu terapie antibiotică sistemică pentru
tratamentul acneei moderate până la severă. BP este eficient în prevenirea rezistenței
bacteriene și este recomandat pacienților în terapia cu antibiotice pe cale sistemică sau
locală.
Antibiotice le topice (de ex. eritromicina sau clindamicina) sunt tratamente eficiente
împotriva acneei, dar nu sunt recomandate ca monoterapie din cauza riscului de rezistență
bacteriană.
Retinoizii topici sunt importanți în abordarea dezvoltării tratamentului antiac neeic și
sunt recomandați ca monoterapie în acneea predominant cu comedoane sau în combinație
cu antimicrobiene topice sau orale la pacienții cu leziuni inflamatorii primare sau mixte.
Utilizarea mai multor agenți topici care vizează diferite aspecte ale p atogenezei
acneei poate fi utilă. Tratamentul combinat ar trebui să fie utilizat la majoritatea pacienților
cu acnee.
Adapalenul folosit topic, tretinoina și peroxidul de benzoil pot fi utilizate în
siguranță în tratamentul acneei preaadolescentine la copi i.

17
Acidul azelaic este un tratament acneic adjuvant util și este recomandat în
tratamentul postinflamator depigmentar.
Dapsona topică 5% este recomandată pentru acneea inflamatorie, în special la
femeile adulte cu acnee.
Există dovezi limitate care susțin recomandările pentru sulf, nicotinamidă,
rezorcinol, sulfacetamidă de sodiu, clorura de aluminiu și zinc în schema de tratament a
acneei [24].
Tretinoina nu are niciun efect împotriva supraaglomerării bacteriene, deci trebuie
combinată cu antibiotice topi ce sau orale pentru scăderea acneei de cauză bacteriană. În
plus față de efectele lor antibacteriene, tetraciclina și eritromicina au proprietăți
antiinflamatorii care pot îmbunătăți tolerabilitatea acidului retinoic. Incovenientul este că
antibioticele câ nd sunt utilizate cronic pot dezvolta rezistență bacteriană. BP reduce
colonizarea bacteriană fără a induce rezistența și este adecvat utilizării în combinație cu
antibioticele și retinoizii topici. Deoarece se știe că BP scade stabilitatea acidului retino ic se
va aplica BP și alte antibiotice dimineața și acidul retinoic se va aplica seara. Acidul
retinoic încapsulat în microsfere este semnificativ mai stabil decât acidul retinoic standard,
în special pe pielea tratată cu peroxid de benzoil. Pentru cei cu supraproducție de sebum
severă, acnee nodulochistică sau pentru cei care nu răspund la alte tratamente, izotretinoina
orală este extrem de eficientă [20].
Mulți agenți antimicrobieni au fost utilizați în practica clinică pentru a trata infecția
acneei cauz ată de P.acnes, dar acești agenți antiacneici existenți produc, de obicei, efecte
secundare considerabile. De aceea, dezvoltarea și evaluarea acizilor laurici lipozomali
(lipoLA) este raportată ca un agent terapeutic nou, eficient și sigur pentru tratament ul
acneei.
Prin încorporarea acizilor laurici în bistratul lipidic al lipozomilor, se observă că
lipoLA rezultă fuzibil cu membranele bacteriene, provocând eradicarea eficientă a P. acnes
prin distrugerea structurilor membranelor bacteriene. Folosind un m odel de ureche de
șoarece, s -a demonstrat că proprietatea bactericidă a lipoLA împotriva P. acnes este bine
conservată în condiții fiziologice. Aplicarea locală a lipoLA sub formă de gel pe locurile
infectate duce la eradicarea bacteriei P.acnes in vivo. S tudiile suplimentare privind
toxicitatea pielii arată că lipoLA nu induce toxicitate acută pe pielea neafectată a șoarecelui,

18
în timp ce peroxidul de benzoil și acidul salicilic, cele mai populare medicamente pentru
acnee generează iritații moderate până l a severe ale pielii în decurs de 24 h. Aceste rezultate
sugerează că lipoLA deține un potențial terapeutic ridicat pentru tratamentul infecției
acneei și a altor boli asociate cu P.acnes [30].

19
5. Modul de administrare al lipozomilor
Lipozomii au fost conc epuți inițial pentru administrarea pe calea sistemică ca forme
farmaceutice parenterale, în terapia anticanceroasă.
Beneficiul așteptat de la o încapsulare în lipozomi este o vectorizare a unei
substanțe medicamentoase într -o țintă farmacologică vizată, al ături de o creștere a indicelui
terapeutic.
Lipozomii se pot administra pe toate căile:
 Calea parenterală:
o pe calea intravenoasă – iv: proteinele circulante din sînge îi recunosc drept
componente străine, permițând captarea lor de către celulele fagocitare ale
sistemului reticuloendotelial (S.R.E.) și eliminarea din sânge, în particular din ficat
si splină; ca atare, lipozomii sunt sisteme farmaceutice bune pentru vehicularea
substanțelor medicamentoase în toate infectțile celulelor și organelor S.R.E.
o alte căi: i.m., s.c., i.p., intraarticular, permit menținerea concentrației active de
substanță pe o perioadă de timp superioară celei obținute cu formele clasice
 Calea orală : în acest caz, substanța medicamentoasă este protejată față de acțiunea
sucului gastr ic și este eliberată din lipozomi, în intestin, dupa hidroliza veziculelor
(de exemplu, insulina, heparina sau intragastric – angiotensina)
 Căile mucoaselor:
o administrarea pe cale oftalmică a lipozomilor cu antibiotice sau antiinflamatoare
permite menținer ea prelungită a substanței medicamentoase la nivel ocular;
o Calea cutanată: avantajul așteptat de la încapsularea unei substanțe medicamentoase
în lipozomi este limitat;
o poate contribui la stabilitatea substanței;
o conduce la obținerea unui efect rezervor;
o sau modifică distribuția locală a substanței.
Rezultatele obținute prin aplicarea topică demonstrează că lipozomii prezintă o
afinitate particulară pentru epiderm și derm și o diminuare a trecerii substanței
medicamentoase în circulația generală. Acest trop ism este interesant pentru optimizarea
formulă rilor cu aplicare dermatologică [12].

20
5.1. Administrarea intravenoasă a lipozomilor cu retinoizi
Câteva studii au arătat o eficacitate îmbunătățită a formulărilor lipozomale, posibil
ca rezultat al modificări lor farmacocinetice, cu livrare îmbunătățită a medicamentului la
locul tumorii. Aceasta se întâmplă în cazul antraciclinelor.
Formularea lipozomală a tretinoinei a arătat proprietăți farmacocinetice îmbunătățite
după perfuzie intravenoasă în principal prin menținerea prelungită a nivelurilor terapeutice
în sânge. Modificând farmacocinetica și distribuția tisulară a medicamentului, formularea
lipozomală intravenoasă crește potențial durata activității și reduce toxicitatea prin scăderea
expunerii directe a m edicamentului activ în timpul circulației, ducând la niveluri plasmatice
de medicament sub cele toxice asociate cu administrarea orală [31].
5.2. Administrarea topică a retinoizilor
În alegerea terapiei se ține cont de vârsta pacientului, locul de aplicar e, amploarea și
severitatea bolii, dar și de preferința pacientului. Terapiile topice pot fi folosite ca
monoterapie, în combinație cu alți agenți topici sau în combinație cu agenți orali, atât în
tratamentul inițial, cât și în cel de întreținere [28].
Abilitatea locală a retinoizilor de depigmentare se bazează pe capacitatea acestora
de a dispersa melanozomii, de a interfera cu transferul pigmentului melanocite -keratinocite
și de a accelera schimbarea epidermei, și ulterior pierderea pigmentului. În plus, retinoizii
pot inhiba melanogeneza prin inhibarea factorului de conversie tirozinază și DOPAchrome
[19].
Retinoizii topici disponibili cu prescripție sunt tretinoina, adapalen și tazarotenul,
iar cei care se pot elibera și fără prescripție sunt retinolul și retinolul A. În urma studiilor, a
rezultat că tretinoina topică a crescut colagenul de tip 1 în pielea îmbătrânită și a
îmbunătațit rugozitatea, depigmentarea și ridurile fine. Retinoizii topici (tretinoina,
izotretinoina și tazarotenul) au arătat că to ate reduc semnele de elastoză solară. Ele par să
stimuleze formarea de nou colagen, precum și să regularizeze structura și funcția
epidermică și melanocitară. Îmbunătățirea clinică începe să se vadă după 3 până la 4 luni de
la utilizarea retinoizilor topic i [19].

21
6. Mecanismul de acțiune al retinoizilor
Moleculele biologic active derivate din vitamina A, retinoizii topici au devenit un
suport în terapia acneei. Activitatea biologică a retinoizilor se referă la capacitatea acestora
de a se lega de receptor ii RAR si RXR, și crește în ordinea: de la retinol, la retinal dehidă și
la acidul retinoic [19 ].
După legarea de receptori, retinoizii promovează proliferarea keratinocitelor bazale,
blochează stadiile terminale ale di ferențierii epiteliale și reduc expres ia filagrinei și
proteoliza keratinelor. Aceste schimbări normalizează keratinizarea și previn
hiperproliferarea asociată cu formarea comedo anelor [19 ].
Mecanismul de acțiune al retinoizilor se desfășoară la nivel molecular prin
intermediul receptorilor nu cleari ai acidului retinoic (RAR) și receptorilor retinoici X
(RXR) [67,68]. Fiecare dintre aceștia include trei subtipuri desemnate alfa, beta, gamma,
care sunt codificate de gene distincte. Genele RAR alfa, RAR beta si RAR gamma au fost
localizate la cro mozomii 17q21, 3p24 si respectiv 12q13. Genele RXRalfa, RXR beta și
RXR gamma au fost localizate la cromozomii 9q34.3, 6p21.3 si 1q22 -23. O descoperire
majoră a fost facută de Chambon în 1996, în întelegerea mecanismului prin care retinoizii
își exercită efectele asupra expresiei genice, aceea că anumiți membrii ai superfamiliei de
receptori de hormoni steroizi pot lega acizi retinoici [22]. Reglarea transcripției de către
receptorii retinoizi necesită cofactori de două tipuri, adică corepresori și coactiv atori.
Complexele formate din receptorii retinoizi nucleari și din elementele de răspuns
sunt recunoscute de corepresoare și de alți factori nucleari. Legarea ligandului poate
modifica conformația receptorilor retinoizi, astfel încât corepresorii disociază și
coactivatorii se asociază cu receptorii și formează o punte la mecanismul transcripțional de
bază [22].
În epidermul uman, tipul predominant de receptori retinoici este subtipul gamma,
rar alfa [33,34]. RAR alfa se găsește exprimat la adult și în țesut ul embrionar și RAR beta
se află în broblastele dermice. RAR gamma este prezent în toată epiderma și este receptorul
responsabil pentru efectele pozitive pe care retinoizii le e xercită asupra keratinocitelor [32].
S-a arătat că retinoizii modulează procese le fiziologice fundamentale, inclusiv dezvoltarea
embrionară, normalizarea proliferării și diferențierii epidermale, apoptoza. Aceste efecte
sunt mediate de schimbări în expresia sau funcția genelor [22]. Manifestă în același timp

22
efecte antiinflamatorii a tât prin inhibarea eliberarii de prostaglandine, leucotriene și
citokine pro -inflamatorii, cum ar fi interferon gamma si IL -1, cât și prin inhibarea
chemotaxiei neutrofilelor și a expresiei receptorilor Toll -like [34,35,36].

23
7. Derivați ai vitaminei A exist enți pe piață la ora actuală

Fig. 7.1 Formula chimică a retinolului
Din grupul de retinoizi, acidul re tinoic pare să fie cel mai benefic pentru piele. Cel
mai utilizat medicament în tratamentul acneei chistice este acidul 13-cis-retinoic
(izotretinoina), care acționează prin reducerea dimensiunii și secreției glandelor sebacee.
Izotretinoina are, de asemenea, efect antiinflamator și a fost utilizat în tratametul ihtiozelor
(tip arlewuin și lamelar) și prevenirea carcinomulu i cu celule scuamoase. Datorită părții
sale potențial teratogenă încapsularea în nanostructuri este benefică, aducând îmbunătățiri
în ceea ce privește biodisponibilitatea, necesitând astfel doze mai mici. Prin realizarea de
lipozomi cu retinoizi este perm isă aplicarea locală, se îmbunătățește direcționarea și rezultă
o eliberare susținută [37].
7.1. Tretinoina

Fig. 7.2 Formula chimică a tretinoinei

În cazuri mai puțin severe de acnee sunt prescrise formulări cu tretinoi nă. Ambii
izomeri au fost livrați cu nanoparticule lipidice solide (SLN) ca vehicul. În SLN,
fotostabilitatea tretinoinei a crescut (expunere UV) și de asemenea a fost îmbunătățită și
termostabilitatea. Fotostabilitatea acestora și proprietatea antioxidant ă a fost îmbunătățită
prin eliberarea acestuia dintr -o formulare de gel cu microsfere și din niozomi. Livrată în
lipozomi, tretinoina a fost mai bună în ceea ce privește hidratarea pielii și retenția în piele.

24
S-a arătat că izotretinoina încapsulată în SL N prezintă o țintire intensă a pielii și o
absorbție sistemică redusă în comparație cu izotretinoina cu administrare orală. Ambii
izomeri au condus la o mai mică iritare atunci când au fost administrați ca SLN [7].
Tretinoina este un derivat al acidului al l-trans -retinoic, în care grupa alcoolică a fost
oxidată. Izomerizarea în organism duce la formarea de izotretinoină. Tretinoina
împărtășește din acțiunile retinalului, dar este de 10 până la de 100 de ori mai puternic în
multe sisteme. Este forma activă a grupului de vitamina A în toate țesuturile, cu excepția
retinei [18]. Tretinoina este forma bioactivă a analogilor de vitamina A [20].
A fost primul analog de vitamina A utlizat pe cale orală, cu un anumit succes, dar
raportul terapeutic general nu a făcu t-o diferită semnificativ de vitamina A în sine.
Într-un studiu retrospectiv, 22 de copii care au luat tretinoină cu vârsta medie de 9,3
ani pentru o valoare median ă de 38 de zile au fost comparați cu 22 de copii care au luat
terapia convențională cu vârs ta medie de 12,3 ani. Per total, 12 dintre cei 22 de pacienți
aveau simptome asociate cu tretinoina. Trei au dezvoltat sindromul acidului retinoic [39].
Tretinoina cremă este utilizată extensiv pentru tratamentul acneei, piele fotoîmbătrânită și
dermatită iritantă locală. În cazul utilizării normale, absorbția este minimă și efectele
adverse sistemice nu sunt prin urmare de așteptat [39].
În ceea ce priveste stabilitatea, lumina ultravioletă și oxidanții cum ar fi BP
degradează tretinoina după expunere. Ava nsările tehnologice de formulare au permis
dezvoltarea de noi forme topice care conțin tretinoină, care combat aceste limitări. Un astfel
de exemplu este formarea microsferelor, care au redus semnificativ degradarea. Formulările
cu microsfere oferă de asem enea, eliberarea treptată tretinoinei, creșterea penetrării
transdermice și scăderea iritării pielii [40].
Tretinoina topică poate fi eficientă în tratamentul melasmei ca monoterapie. Într -un
studiu pe scară largă, dublu -orb, controlat placebo la 50 de fem ei albe, 0,1% tretinoin a
provocat o îmbunătățire clinică marcată, un procent de 68% și 5% în cazul grupurilor de
tretinoin ă și placebo, respectiv la 40 de săptămâni. Ameliorarea clinică fost compatibilă cu
evaluarea calorimetrică și histologică. Pigmentul epidermic a fost redus cu 36% în grupul
tratat cu tretinoină.
Per ansamblu, răspunsul la tratamentul cu tretinoin este mai mic decât cu HQ și
poate fi lent, cu o îmbunătățire observată după 6 luni sau mai mult. Tretinoin a în

25
monoterapie nu este tratament aprobat pentru melasmă . Cu toate acestea, un regim
combinat de tretinoin, HQ și un corticosteroid local , de exemplu fluocinolon acetonid este
aprobat de FDA și disponibil comercial ca Tri -Luma. [41, 42]
Cel mai însemnat efect notat la administrarea locală a tretinoinei este creșterea
conținutului de colagen, reducând astfel ridurile fine. Pentru a ajuta la prevenirea
descompunerii colagenului de radiațiile ultraviolete, pielea are nevoie de un tratament
prealabil cu tretinoină cu cel puțin 24 de ore înaint e de expunere, permițând tretinoinei să
inhibe 70% până la 80% din activarea AP -1 și inhibă formarea de colagenază, gelatinază 92
kD și stromelizină -1. Tretinoinul inhibă MMPs prin blocarea AP -1, nu prin inhibarea în
țesut al MMP (TIMP -1). Când pielea nu e ste expusă radiațiilor ultraviolete, tretinoina nu
are activitate asupra nivelurilor de MMP [20].
7.2. Tazaroten și adapalen (retinoizi din a treia generație)
Fig.7.3 Formula chimică adapalen

Fig.7.4 Formula chimică tazaroten

Deși au eficiență similară tretinoinei în reducerea leziunilor inflamatorii, tazarotenul
s-a dovedit a fi superior tretinoinei în reducerea numărului de leziuni neinflamatorii.
Tazarotenul prezintă de asemenea superi oritate în comparație cu adapalenul în curățarea
hiperpigmentării post -inflamatorii cauzate de acnee.

26
Tazarotenul s -a dovedit a avea efecte similare cu acidul retinoic și a fost utilizat
pentru a trata acneea și pielea afectată de soare. Tazarotenul a fos t comparat cu crema de
tretinoină 0,5%, ambii agenți îmbunătățind ridurile fine, hiperpigmentarea și demonstrează
o îmbunătățire generală. Tazarotenul induce modificări histologice și clinice similare cu
tretinoina; cu toate acestea, este ușor mai iritant în primele 3 luni de tratament [20].
S-a evaluat eficacitatea și tolerabilitatea pentru tazaroten sub formă de gel 1%, la
adulți și copii cu acnee vulgară prin studii randomizate, dublu -orb, care s -au efectuat în
grupuri paralele în 39 de centre din SUA ș i Canada și s -a constatat că spuma conținând
0,1% tazaroten a redus semnificativ numărul și severitatea leziunilor acneei după 3 luni
[43].
Adapalenul prezintă o eficacitate similară tretinoinei în reducerea leziunilor
inflamatorii și neinflamatorii și în gravitatea globala a acneei. Cu toate acestea, când este
comparat cu tazarotenul, adapalen este mai puțin eficace în reducerea numărului de leziuni
inflamatorii și neinflamatorii [62]. Adapalenul nu induce hiperplazie epidermică, drept
urmare nu este utili zat în tratamentul pielii afectate de soare [20].
Atât tazarotenul cât și adapalenul au stabilitate crescută în prezența luminii
ultraviolete și BP ca urmare a înlocuirii dublei legături labile la lumină a tretinoinei, cu
inele de acid naftoic. Acest lucru permite dezvoltarea de produse combinate stabile care
conțin retinoizi din a treia generație cu alte ingrediente active, cum ar fi BP [40].
7.3. Izotretinoina

Fig.7.4 Formula chimică a izotretinoinei

Dezvoltarea izotreti noinei în 1982, derivat al acidului retinoic, de către Hoffman -La
Roche a fost un mare pas în tratamentul acneei [44].
Izotretinoina este un analog de vitamina A, care se găsește în cantități mici în organismul
uman. Inhibă activitatea glandelor sebacee și promovează normalizarea diferențierii și
proliferării epidermice. Proprietățile adiționale care contribuie la obținerea eficacității

27
includ efectele sale antiinflamatorii și antibacteriene. Izotretinoina este aprobată de FDA
pentru utilizarea la pacienț ii cu acnee severă, recalcitrantă, nodulară și poate de asemenea
să fie utilizată la persoanele cu acnee cu cicatrici [20].
Prin mai multe rapoarte s -a reliefat eficacitatea retinoizilor orali în tratamentul
erupției papulopustulare induse de EGFRI. Îmbună tățirea erupției cutanate induse de
EGFRI cu izotretinoină se poate datora efectelor sale de normalizare a diferențierii
epiteliilor foliculare, inhibării chemotaxiei neutrofilelor sau reducerii funcției glandei
sebacee [45].
La aproximativ 40% dintre paci enții tratați cu izotretinoină apare vindecare, iar la
ceilalți îmbunătățiri. Pot reapărea simptomele în cazul pacienților tineri, mai ales barbati și
la cei cu acnee tronculară. În cazul recurenței acneei, poate fi luată în considerare o nouă
repetare a tratamentului, care se va efectua la 2 luni de la oprirea tratamentului anterior
[44].
Izotretinoina este un pro -medicament pentru acidul all -trans retinoic, care poate
induce remisii pe termen lung. S -a emis ipoteza că izotretinoina induce remiterea acnee i
prin normalizarea răspunsului imun înnascut la P. acnes. În comparație cu subiecții normali,
monocitele din sângele periferic au exprimat nivele semnificativ mai mari de receptori Toll –
like 2 (TLR -2) și au prezentat o inducție semnificativ mai mare a exp resiei TLR -2 după
stimularea cu P.acnes. Tratamentul cu izotretinoină a redus semnificativ expresia TLR -2
din monocite și răspunsul citokinelor inflamatorii după numai o săptămână de tratament.
Efectul a fost susținut la 6 luni după încetarea terapiei, ind icând faptul că modularea TLR -2
poate fi implicată în răspunsul terapeutic durabil la izotretinoină. Acest studiu
demonstrează că izotretinoina exercită efecte imunomodulatoare și pune în lumină un
potențial mecanism pentru efectele pe termen lung asupra a cneei. Modularea expresiei
TLR -2 pe monocite are implicații importante în alte tulburări inflamatorii carac terizate prin
dereglarea TLR -2 [17].
Tratamentul in vitro al monocitelor umane normale cu ATRA reduce nivelul
expresiei TLR -2 (Liu et al., 2005), dar acest efect nu a fost examinat la pacienții tratați cu
retinoizi sistemici. Izotretinoina (acidul retinoic 13 -cis) este singurul medicament capabil să
inducă o remisiune pe termen lung sau permanentă a acneei; cu toate acestea, mecanismele
care conduc la acest răspuns durabil sunt necunoscute. Având în vedere rolul TLR -2 în

28
inițierea răspunsurilor imune la P. acnes, s -a presupus că scăderea densității receptorilor
TLR -2 pe monocite sau inducerea răspunsurilor Treg in vivo poate reprezenta mecanismul
prin c are izotretinoina își exercită efectele pe termen lung. În acest studiu, s -a documentat
intervalul de timp al imunomodulării cu izotretinoină la pacienții tratați. Aceste constatări
sunt relevante nu numai pentru tratamentul acneei, ci și pentru tulburăril e caracterizate prin
dereglarea TLR -2 și alte condiții care răspund la retinoizi [17].
Monocitele de la pacienții cu acnee exprimă niveluri semnificativ mai mari de TLR –
2 și niveluri semnificativ mai scăzute ale TLR -4 comparativ cu voluntarii normali.
Mono citele de la pacienți cu acnee secretă niveluri semnificativ mai mari de citokine atunci
când sunt expuse la P. acnes comparativ cu monocitele de la subiecții normali (Sugisaki și
colab., 2009) [17].
Izotretinoina este utilizată pentru a trata acneea, car e este dependentă de androgeni ,
dar acest tratament atrage după sine efecte secundare. 5 -alfa-reductaza joacă un rol critic în
procesele normale și patologice dependente de androgen, de aceea în acest scop, s -au făcut
cercetări pentru a dezvolta un inhibitor selectiv, eficient, aplicat local, pentru a opri
procesele nedorite sau patologice în unitatea pilosebacee, cum ar fi acneea. S -a dezvoltat un
sistem selectiv de lipozomi pentru urmărirea foliculilor de pă r, iar studiile au demonstrat că
inhibitorul 5 -alfa-reductazei N,N -dietil -4-metil-3-oxo-4-aza-5alfa -androstan -17beta –
carboxamida (4 -MA) a determinat creșterea glandelor sebacee dependente de
dihidrotestosteron (DHT). Comparația s -a făcut între aplicarea topică a lipozomului 4 -MA
și formularea 4 -MA cu solvent și s -a observat eficacit atea selectivă a aplicării topice a
lipozomului 4 -MA prin reducerea dimensiunii și inducerea apoptozei numai în organul de
flanc de hamster tratat. Apoptoza indusă de lipozomul 4 -MA în celulele glandelor sebacee
ale organelor flancate tratate a fost observ ată atât prin analize pentru fragmente ADN
(marcarea finală a deoxitidil uridinei de transferaza), cât și prin observarea nucleelor
condensate și fragmentate. Atunci când 4 -MA a fost aplicat local formulat în etanol și
glicerol fără lipozomi, eficacitatea selectivă a fost pierdută.
Lipozomul 4 -MA nu a afectat în mod semnificativ greutatea prostatei, raportul
testosteron/DHT sau creșterea greutății corporale comparativ cu martorii indicând siguranța
și eficacitatea aplicării topice a lipozomului 4 -MA pentru procesele patologice cum ar fi
acneea [46].

29
7.3.1. Forme farmaceutice cu izotretinoină
Izotretinoina este un medicament foarte lipofil și prezintă o biodisponibilitate
redusă pe cale orală (25%). Datorită efectelor secundare sistemice asociate cu adminis trarea
orală, este preferată administrarea topică a izotretinoinei. Formele de prezentare
comercializate în prezent disponibile pentru izotretinoina topică sunt cremele și unguentele
[47].
Aplicarea topică a izotretinoinei este limitată de mai multe dezava ntaje, cum ar fi
iritarea pielii, solubilitate foarte scăzută în apă, dificultatea de a fi încorporată într -o bază
locală și fotodegradarea. Fotodegradarea face ca medicamentul să fie ineficient și de
asemenea produce alergii datorate produselor de degrada re [47].
Pentru a depăși limitarea terapiei topice actuale, au fost vizați transportori cum ar fi
lipozomii, niozomii și nanoparticulele lipidice solide pentru livrarea eficientă a
izotretinoinei. S -a constatat că aplicați local, lipozomii cresc timpul de retenție a
izotretinoinei în stratul cornos și reduc absorbția sa sistemică.
Deși mulți autori au propus utilizarea formulărilor lipozomale cu tretinoină, nu s -au
dus la bun sfârșit formulările lipozomale elastice cu tretinoina. Lipozomii elastici par să fie
un vehicul foarte promițător în livrarea dermică și transdermică a medicamentului [47].

30
8. Indicații și mod de administrare
Utilizarea retinoizilor poate fi limitată de efectele secundare, inclusiv deshidratar ea
pielii, peelingul, eritemul ș i iritare a, care pot fi atenuate la o frecvență redusă de aplicare.
Concentrațiile mai mari pot fi mai eficace, dar cu efecte secundare mai puternice.
Tretinoina poate fi, de asemenea, oxidată și inactivată prin coadministrarea BP. Se
recomandă ca atunci cand se fo losesc doi agenți, aceștia să fie aplicați la momente diferite.
Tretinoina formulată sub formă de microsfere precum și adapalenul și tazarotenul nu au
restricții similare. Retinoizii topici au fost asociați cu un risc crescut de fotosensibilitate, de
aceea protecția solară de zi cu zi poate fi de ajutor [48]. Tretinoina este p rescrisă în
tratamentul pentru acnea vulgară.
Unele formulări, cum este tretinoina (în primul rând produsele generice) nu sunt
fotostabile și trebuie aplicate seara [48]. Se aplică u n strat subțire, uniform de tretinoină o
dată pe zi, înainte de culcare, pe porțiunea de piele cu leziuni. Este important să se evite
zona ochilor, a gurii și a mucoasei nazale [28].
Eficacitatea este dovedită prin studii controlate. La 21 -23% dintre pacie nții care
utilizează tretinoi na topic a f ost un tratament de succes.
Tazarotenul este indicat pentru tratamentul topic al acneei vulgaris. Se aplică un
strat subțire de tazaroten doar în zona af ectată, o dată pe zi seara.
Siguranța și eficacitatea tazarote nului nu au fost stabilite la pacientii <12 ani [28].
Adapalenul este indicat în tratamentul topic pentru acne ea vulgară la pacienții cu
vârsta de 12 ani. Se aplică o peliculă subțire de adapalen pe întreaga față și pe oricare alte
zone afectate ale pieli i o dată pe zi seara, după spălarea ușoară cu un săpun nonmedical
[28].
Eficacitatea demonstrată prin studii clinice arată că 16% dintre pacienții care
utilizează adapalen local de 0,1% si 21% dintre pacienții care utilizează adapalen local de
0,3% au avut succes după un tratament de 12 săptămâni [28].
Izotretinoina este indicată în tratamentul acneei nodulochistice recalcitrante, în
hidradenită supurativă și în unele cazuri de acnee rozacee severă. Se mai utilizează în
tratamentul ihtiozei harlequin, in X eroderma pigmentosum și în keratoze. Extrem de rar a
fost utilizată în tratamentul fibrodisplaziei osificante progresive [44].

31
Rareori este folosită ca medicație chimioterapică pentru prevenirea și tratarea a
diverse tipuri de cancer de piele și în acest s ens se fac investigații terapeutice [45].

32
9. Contraindicații
9.1. Contraindicații la administrarea cutanată
EMA, la data de 22 martie 2018 a finalizat revizuirea listei medicamentelor cu
retinoizi pentru evaluarea riscurilor în farmacovigilență și a confirmat că sunt necesare
măsuri de prevenire în ceea ce privește sarcina. Și în ceea ce privește retinoizii topici, nu
trebuie să fie utilizați în timpul sarcinii și nici de către femeile care planifică să aibă un
copil. Datele disponibile sugerează că r etinoizii topici nu prezintă risc neuropsihiatric ca
efecte adverse și prin urmare nu trebuie adăugate avertismente suplimentare la informațiile
de prescriere [6].
Date din literatură sugerează ca adapalenul demonstrează cel mai bun profil de
tolerabilitat e dintre retinoizii topici, dar acest lucru se bazează pe formulările mai vechi
[24]. Adapalenul este o moleculă mai stabilă decât tretinoina și poate fi utilizată fără
îngrijorare în ceea ce privește fotodegradarea. Datorită stabilității sale chimice, ada palenul
poate fi utilizat în combinație cu produse ce conțin peroxid de benzoil [52].
Deși contraindicația majoră a celorlalți retinoizi este reprezentată de defectele
congenitale produse, FDA împreună cu Comitetul consultativ al medicamentelor fără
prescr ipție medicală, a stabilit că nu există dovezi că Differin Gel local 0,1% cauzează
malformații congenitale, dată fiind absorbția limitată. Cu toate acestea, femeile care sunt
însărcinate sau intenționează să rămână însărcinate sau cele care alăptează, este indicat să
se adreseze unui medic înainte de utilizare [53].
9.2. Contraindicații la administrarea per os
Deși toți retinoizii au reacții adverse similare, acestea diferă în măsura în care ele
afectează diferitele sisteme ale corpului. Simptomele cutana te și ale mucoaselor, până la
70% la număr, sunt de departe cele mai însemnate reacții adverse.
Retinoizii s -au dovedit a fi toxici pe termen lung și au o specificitate tisulară foarte
scăzută [18]. Efectul advers major al retinoizilor este iritarea pieli i, în special atunci când
sunt utilizate concentrații mai mari. De asemenea poate apărea fotosensibilitatea temporară
și hiperpigmentarea paradoxală [18].

33
Retinoizii orali (acitretin, alitretinoin, bexaroten, izotretinoin și tretinoin) sunt foarte
teratog eni. Acitretin, alitretinoin si izotretinoin trebuie utilizate în conformitate cu
condițiile programului de prevenire al sarcinii (PPP) pentru toate femeile cu potențial fertil
[6].
Un număr mare de efecte adverse sunt asociate cu izotretinoina, dintre car e unele
sunt dependente de doză, iar multe sunt reversibile. Cheilita și uscăciunea mucocutanată
sunt cele mai frecvente și servesc drept indicator al complianței pacientului dar și al
folosirii corespunzătoare a tratamentului. Dislipidemia, în special cre șterea trigliceridelor,
este un alt efect secundar frecvent, dar reversibil. În mod tipic, modificarea lipidelor din
sânge apare după primele 2 luni de tratament, pe urmă stabilizându -se. Alte reacții adverse
mai puțin frecvente sunt nivelele crescute ale transaminazelor, pancitopenie, hipercalcemia,
greața, diareea, hipertensiunea intracraniană idiopatică, artralgii si mialgii [20]. Pacienții
care utilizează izotretinoină au o incidență de 50% a conjunctivitei și a iritației ochilor.
Simptomele musculo -scheletice apar în proporție de până la 15% dintre utilizatori. Reacțiile
de hipersensibilitate sunt rare și constau în erupții ocazionale.
Eficacitatea este legată de acumularea acestuia î n organism. Dozele ridicate se
folosesc numai în cazurile limită [44 ]. Dozele crescute provoacă o serie de reacții adverse
asemănătoare supradozării cu vitamina A. Acestea includ înrăutățirea inițială a acneei,
fotosensibilitate, sângerări nazale, uscăciunea pielii, buzelor și ochilor, hiperlipidemie,
dureri de cap, mialgi e, altralgie, alopecie. Mai rar, s -au înregistrat cazuri de creștere a
nivelului glucozei în sânge, oboseală, afectarea vederii nocturne, dereglări menstruale,
pancreatită, hepatită, psihoze. Efectele precum alopecia, artralgia, scăderea acuității pe timp
de noapte, bolile inflamatorii intestinale se pare că persistă și după oprirea terapiei. La
bărbați au fost raportate disfuncții erectile, cauza putând fi efectul asupra psihicului.
Presupunerile că suplimentele de vitamina E reduc toxicitatea tratamentulu i cu doze
ridicate de retinoizi s -au dovedit a fi false.
Studiile au arătat un risc crescut de depresie la pacienții tratați cu izotretinoină.
Această depresie este considerată un efect secundar idiosincratic, adesea anxietatea cauzând
acnee și depresie.

34
Alte studii ce au utilizat tomografia cu emisie de pozitroni au arătat schimbări
funcționale craniene, fără relevanță clinică [44].
O consecință serioasă a terapiei cu tretinoină poate să fie dezvoltarea sindromului acidului
retinoic. Acest sindrom, care se caracterizează prin febră, suferință respiratorie, infiltrate
pulmonare interstițiale, efuzii pleurale și creșterea în greutate, poate apărea până la 25%
dintre pacienți și poate fi fatal dacă nu este recunoscut și tratat prompt. Acesta a fost tratat
cu succes cu corticosteroizi în doze mari sau cu adăugarea de chimioterapice standard la
tratamentul cu tretinoin, deși sunt necesare date suplimentare pentru a determina
eficacitatea și utilizarea adecvată a acestor strategii.
În comun cu alti retinoizi, ev enimentele adverse ale tretinoinului implică adesea
pielea și mucoasele. Uscarea pielii, a mucoaselor nazale sau a altor mucoase respectiv
cheilita apar în 24 până la 65% dintre pacienți, dar răspund la tratamentul simptomatic. În
mod similar, durerile de cap, durerile osoase și artralgiile sunt raportate frecvent, dar sunt
atenuate de analgezice.
Copiii pot fi mai puțin toleranți la efectele adverse asociate cu tretinoina, în special
acele evenimente legate de SNC (dureri de cap și pseudotumor cerebri). A u fost observate
nivele crescute de trigliceride, creatina serică și enzime hepatice dar de obicei nu este
necesară întreruperea tratamentului cu tretinoină [54].
Tretinoina a fost evaluată într -un studiu pentru profilul toxicologic de dezvoltare
embriofe tal. Tretinoina orală produce anomalii de dezvoltare în modelele animale, doza
minimă teratogenă fiind în mod constant de 2,5 pana la 10 mg/kg. În contrast, aplicarea
locală nu induce malformații de dezvoltare la animalele de laborator. Compusul înrudit
structural, izotretinoina, este un puternic agent toxicologic la om și animale; cea mai mică
doză sistemică care induce anomalii fetale varia ză de mai mult de 100 de ori în funcție de
model. Izotretinoina orală este o substanță cu toxicitate mai puternică de cât tretinoina orală
la maimuțe. Studiile farmacocinetice arată că absorbția tretinoinei din piele este slabă și
produce concentrații plasmatice în laptele matern sub pragul toxic după administrarea orală.
Analiza rezultatelor dezvoltării toxicologice și a studiilor farmacocinetice demonstrează că
riscul uman al anomaliilor fetale este neglijabil după administrarea terapeutică a retinoizilor
topici [55].

35
Tretioina și adapalenul fac parte din categoria de risc de sarcină C, în timp ce
tazarotenul este în ca tegoria X [48].
Din perspectivă ginecologică, au fost studiate dispozitive nanometrice pentru a
determina efectele acestora în timpul sarcinii. Lipozomii au fost investigați pentru a încerca
să reducă transferul placentar de medicamente, cum ar fi acidul valproic și tiroxina.
Lipozomii sunt compuși din lipide care pot încapsula particule, proteine și medicamente.
Atât studiile in vitro cât și cele in vivo demonstrează că lipozomii cationici mari, încărcați
pozitiv, tind să nu permită medicației să travers eze placenta. În ciuda acestor caracteristici,
lipozomii nu au intrat în practica clinică de obstetrică. Recent, dendrimerii au fost studiați
pentru a îmbunătăți administrarea medicamentelor pe cale transvaginală, în special pentru
infecția intraamniotică [50].
Reacțiile adverse frecvente asociate cu adapalenul includ eritemul, descuamarea,
uscăciunea, pruritul, arsuri și fotosensibilitatea [53].
Lipozomii servesc ca transportori de medicamente și teroretic, pot fi dirijați direct
către țesutul bolnav. Astf el, sunt necesare cantități mai mici de medicamente decât de
obicei. Cu toate acestea, lipozomii sunt recunoscuți de sistemul imunitar și sunt absorbiți de
sistemul reticuloendotelial, și prin urmare și de celulele Hupffer din ficat. Aceste celule
sunt com partimente de depozitare pentru vitamina A esterificată. Deoarece 80% din
lipozomi sunt metabolizați în ficat, retinoizii formează un bazin pentru substanțele legate de
proteine care leagă retinolul. Indiferent dacă retinoizii ajung în retină prin contact direct cu
lipozomii sau prin procesul endocitotic, nu este încă clar. Cu toate acestea, la iepuri,
retinoizii aplicați în lipozomi mini unilamelari (SUV) produc defecțiuni ale
fotoreceptorului (izotretinoin și etretinat) și deteriorarea segmentului exterio r al
fotoreceptorului cu o creștere a activității fagocitotice a epiteliului pigmentar retinian
(etretinatul) [51].
9.3. Interacțiuni ale retinozilor cu alte clase medicamentoase
Izotretinoina prezintă interacțiuni cu tetraciclinele, vitamina A, metotre xatul,
contraceptivele orale și alcoolul.
Monitorizarea inițială se realizează prin testarea funcției hepatice, testul de sarcină
și panoul lipidic. Monitorizarea continuă prin teste de sarcină la fiecare 30 de zile pentru

36
femeile care sunt sub tratament cu izotretinoină. Trebuie repetat testul funcției hepatice și
panoul lipidic cel puțin o dată în timpul tratamentului.
Siguranța și eficacitatea nu sunt stabilite la copiii cu vârsta sub 12 ani [28].
Tretinoina prezintă interacțiuni cu agentii keratolitici și agenții fotosensibilizanți.
Alte aspecte ar fi, expunerea la lumină și expunerea la mediu ultraviolet, poate provoca
iritații și ar trebui evitată; de aceste precauții ar trebui să țină cont pacienții alergici la pește
(pentru formularea specifică de t retinoină 0,05%) [28].
Administrarea concomitentă cu tetracicline sau vitamina A nu este recomandată.
Asocierea cu tetracicline crește semnificativ riscul de hipertensiune craniană. Asocierea cu
vitamina A crește riscul de hipervitaminoză A. Asocierea cu m etotrexat crește riscul de
hepatotoxicitate [28].

37
10. Stadiul actual al lipozomilor cu retinoizi
10.1. Lipozomi cu izotretinoină
S-a constatat că aplicați local, lipozomii cresc timpul de retenție al izotretinoinei în
stratul cornos și reduc absorbția sa sistemică. Lipozomii elastici par a fi un vehicul foarte
promițător în livrarea dermică și transdermică a medicamentului [47].
Lipozomii elastici sunt raportați a avea o penetrare a pielii și depunere, de cinci
până la de zece ori mai mare în comparație cu lipozomii convenționali. În studiile citate s -a
făcut o încercare de a prepara lipozomi elastici cu izotretinoină cu scopul de a dezvolta noi
formulări locale pentru livrarea izotretinoinei.
Rezultatele următorului studiu au demonstrat că formularea l ipozomală elastică cu
izotretinoină prezintă un potențial mare de țintire al pielii, prelungirea eliberării
medicamentului, reducerea fotodegradării, reducerea iritației pielii și îmbunătățirea livrării
topice a izotretinoinei.
Incluziunea izotretinoinei î n ciclodextrină s -a încercat prin prepararea complexului
de incluziune izotretinoin -hidroxipropil beta -ciclodextrina (HP -beta-CD) și continuarea
prin încapsularea acestui complex în lipozomi elastici și studierea potențialului de
direcționare prin piele. C omplexul HP -beta-CD a fost preparat prin metoda liofilizării și a
fost caracterizat prin spectroscopie IR. A fost caracterizată in vitro puterea de penetrare a
pielii și de depunere, fotodegradarea și analiza toxicității pielii. Apoi, ex -vivo și in vivo
pentru eficiența de formare, dimensiune, entrapare, numărul de vezicule pe milimetru cub.
Fluxul transdermic pentru diferitele formulări veziculare a fost între 10,5 ± 0,5 –
13,9 +/ – 1,6 pg/cm2/h. Acesta este de aproximativ 15 -21 de ori mai mare decât cel ob ținut
din soluția de medicament (0,7 +/ – 0,1 μg/cm2/h și de 4 -5 ori mai mare decât cel obținut cu
soluție complexată: medicament -CD (2,7 ± 0,1 μg /cm2/h). Cantitatea de medicament crește
semnificativ prin complexarea cu ciclodextrină (30,1 ± 0,1 pg). Încap sularea acestui
complex în formularea lipozomală elastică crește și mai mult în depunerea pielii (262,2 +/ –
21 μg). Reducerea semnificativă a iritării pielii cu formula elastică comparativ cu
medicamentul liber a fost demonstrată utilizând testul Draize [4 7,56,57].
Tretinoina topică (acidul all -trans retinoic) utilizată pe scară largă pentru a trata pielea
fotosensibilă, s -a încapsulat în ciclodextrină [58].

38
S-a studiat fotodegradarea acizilor retinoici, tretinoinei și izotretinoinei, în etanol
respectiv în lipozomi. Iradierea ușoară a fost efectuată în conformitate cu condițiile
sugerate de ghidul ICH pentru testarea fotostabilității prin utilizarea unei lămpi Xenon în
intervalul de lungimi de undă de 300 -400 nm. Procesul de fotodegradare a fost monitorizat
prin spectrofotometrie UV. În soluția de etanol, tretinoina și izotretinoina au suferit o
izomerizare completă în doar câteva secunde de expunere la lumină, rezultând izomerii 13 –
cis și 19 -cis; respectiv izomerul 13 -cis din tretinoină a suferit la rândul său o izomerizare
lentă în același izomer 9 -cis.
Ambii acizi retinoici, încorporați în complexele de lipozomi au prezentat o
stabilitate crescută în comparație cu soluțiile de etanol. În special pentru tretinoină, o
concentrație reziduală de 60% a fost înc ă prezentă după o iradiere ușoară de 3470 KJ/m2 cu
o putere luminoasă de 250 W/m2 timp de 240 de minute, față de o valoare reziduală de doar
8% măsurată în același timp în soluția de etanol. Mai mult, rata de izomerizare în lipozomi
a rezultat redusă pentr u izotretinoină și practic irelevantă pentru tretinoină. Rata de
degradare s -a dovedit a fi dependentă de concentrația medicamentului.
Stabilitatea mai bună a complexului de tretinoină în lipozomi se presupune că este
legată de valoarea sa de încorporare mai mare datorită structurii liniare a moleculei. [59]
Pentru cea mai bună eficacitate în tratamentul dermatozelor sunt solicitate vehicule
care sporesc eliberarea activă în piele fără a atinge concentrații serice ridicate și care să nu
provoace iritarea p ielii. Astfel au fost obținute și studiate nanoemulsiile încărcate cu
izotretinoină 0,05%, pe baza de ulei de nucă de cocos și stabilizate cu polisorbat 80.
Studiul cinetic al eliberării izotretinoinei din nanoemulsii preparate prin adăugarea
treptată a a pei la amestecul de polisorbat/ulei/retinoid, la temperatura camerei a avut ca
rezultat o dimensiune medie a picăturilor nanoemulsiilor măsurată prin dispersia luminii
dinamice (DLS) de aproximativ 21 nm. Studiul de eliberare al medicamentului pentru
subst anța activă a fost realizat utilizând membrana Standard Celuloză Regenerată (RC)
Spectra/Por la temperatura T=32șC. Concentrația de izotretinoină în soluție a fost analizată
prin metoda spectroscopiei UV -VIS. Modelul de eliberare s -a realizat după o cineti că de
ordinul zero. Nanoemulsia de izotretinoină poate fi utilizată ca vehicul de eliberare a
medicamentului care are ca rezultat o acțiune dermatologică prelungită și reducerea
efectelor secundare [60].

39
Deocamdată, izotretinoina aplicat ă local nu reușește să demonstreze eficacitate
clinică convingătoare în tratamentul acneei severe recalcitrante. Deși motivul pentru acest
lucru nu este cunoscut, este posibil ca aplicarea topică să aibă ca rezultat concentrații
scăzute de izotretinoină inactivă farmacologic în glandele sebacee. S -a sugerat că lipozomii
aplicați topic îmbunătățesc eliberarea de medicamente în glandele sebacee. În consecintă, s –
a făcut o comparație între concentrația de izotretinoină în glandele sebacee și în alte
compartimente ale pielii după aplicarea topică a veziculelor unilamelare mici, a veziculelor
multilamelare, a veziculelor preformare (Natipide 2) sau a miceliilor mixte din lecitină și
sare de bilă. S -a constatat că concentrația de izotretinoină măsurată în glandele sebacee
variază în tre 0,17 și 1,57 ng/mg țesut. Comparația dintre gelul de etanol și gelul lipozomal
sau micelar nu a evidențiat nicio diferență semnificativă. Cu toate acestea, aplicarea
formulei Natipide a determinat concentrații de izotretinoină semnificativ mai mici în
glandele sebacee comparativ cu gelul etanolic.
Autoradiografia și microscopia cu fluorescență au indicat că izotretinoina a penetrat
glandele sebacee de -a lungul căii foliculare. În concluzie, studiul făcut in vitro a arătat că în
urma administrării topic e, cantități substanțiale de izotretinoină au ajuns în glandele
sebacee prin calea foliculară, prin care gelul etanolic a fost la fel de eficient ca un gel
lipozomal sau un gel micelar mixt [61].
10.2. Lipozomi cu tretinoină
Terapia fotodinamică (PDT) este utilizată pe scară largă pentru a trata acneea. Cu
toate acestea, există doar cateva studii în literatura de specialitate cu privire la eficacitatea
tratamentului și parametrii de tratament. Hiperpigmentarea a fost cel mai des observată la
doze mari de lu mină și durerea a fost experimentată de către pacienți atunci când au fost
folosite doze mai mari. Autorii au concluzionat ca PDT ar putea fi o alternativă la
tratamentul pentru acnee și că doza cea mai mică posibilă de lumină ar putea fi folosită
pentru e fecte secundare minime. Având în vedere informațiile oferite de aceste publicații,
necesitatea optimizării PDT pentru tratamentul acneei este justificat, în special în ceea ce
privește discomfortul și efectele secundare în timpul și după tratament. Christi ansen et al.
au efectuat un studiu privind modelele de distribuție ale fluorescentei pe pielea normală
după aplicarea topică a acidului 5 -aminolevulinic 20% (5 -ALA) într -o cremă hidratantă și
după aplicarea unei concentratții mici de ALA (0,5 si 1%) încaps ulată în lipozomi.

40
Schimbarea vehiculului 5 -ALA de la o cremă hidratantă la încapsularea în lipozomi,
concentrația de 5 -ALA ar putea fi coborâtă cu un factor de 40 și încă a indus aceeași
fluorescență a pielii și în același timp a eliminat necesitatea oclu ziei. Fluorescența scăzută
după tratament, a redus semnificativ riscul de ototoxicitate post -tratament. Într -un studiu
preliminar 16 pacienți cu acnee moderată până la severă au fost tratați cu 0,5% ALA într -un
spray lipozomal (la fiecare 10 min 1 h) și ul terior iluminare cu un laser cu impuls intens
(IPL; 400 -700 nm) 3 × 3,5 -3 × 4,5 J/cm2, la fiecare 4 -6 săptămâni și concomintent
tratament cu tretinoină 0,02% cremă de noapte. Antibioticele topice și sistemice nu au fost
folosite. Rezultatele clinice au păr ut promițătoare fără efecte secundare [27].
Pentru tratamentul acneei, tretinoina a fost formulată sub formă de lipozomi pentru
a crește stabilitatea și activitatea antiacneică, reducând în același timp efectele secundare
locale [20].
S-a investigat influe nța β -ciclodextrinei asupra fotostabilității tretinoinei și s -a
comparat stabilitatea fotochimică a tretinoinei, fie în metanol, fie în complex cu β –
ciclodextrină, atunci când au fost expuși la lumină UV și fluorescentă. Caracterizarea
fizico -chimică a com plecșilor tretinoin -β-ciclodextrină, preparată prin procesul de uscare
prin congelare, utilizând raporturi molare diferite de tretinoină: β -ciclodextrină (1: 1 și 1:
3), a fost efectuată în soluție prin studii de solubilitate în fază, spectroscopie 1H -RMN și în
stare solidă prin spectroscopie în infraroșu (FT -IR); aceste analize au confirmat existența
unui compus de incluziune. Rezultatele studiului de solubilitate au arătat că solubilitatea
tretinoinei a fost mărită prin includerea în β -ciclodextrină ca o funcție de creștere a
concentrațiilor de β -ciclodextrină în soluție apoasă la valori diferite de pH (adică 3,0, 5,5 și
7,0). Mai mult decât atât, complexarea tretinoinei cu β -ciclodextrină a protejat efectiv
medicamentul fotolabil și a redus degradarea t retinoinei in dusă de lumină UV și
fluorescenț ă, îmbunătățind stabilitatea fotochimică a acesteia în comparație cu
medicamentul liber în metanol. Într -adevăr, tretinoina dizolvată în metanol s -a degradat
foarte repede și complet, în timp ce descompunerea tr etinoinei cu β -ciclodextrină a fost
întârziată și, după 30 de zile sub expunere la UV, procentul de medicament rămas a fost de
aproximativ 20 -25% (în funcție de concentrația tretinoinei). Fotodegradarea tretinoinei în
metanol sub lumină fluorescentă a fost mai lentă: după 5 zile de iradiere a ajuns la starea
fotostatică, iar tretinoina intactă a rămas constantă (6,6%). În concluzie, complexarea cu β –

41
ciclodextrină a condus întotdeauna la o reducere a degradării, în funcție de raportul molar al
tretinoinei: β -ciclodextrinei și de concentrația medicamentului (0,2 mg / ml sau 0,4 mg /
ml) [63].
Scopul studiului de formulare pe un gel local de complex tretinoină -dimetil -beta-
ciclodextrină, a fost de a dezvolta și caracteriza o formulare de hidrogel de tretinoină 0,05%
în care tretinoina este liberă sau în formă complexată cu dimetil -beta-ciclodextrină pentru a
compara principalele avantaje ale complexării sale. Teoretic, complexarea va permite, în
principal: depășirea solubilității scăzute a medicamentului în apă și stabilitatea scăzută,
sporirea eliberării medicamentului prin promovarea absorbției pielii și atenuarea iritației
locale a medicamentului. Hidrogelurile preparate au fost atât microbiologic, cât și din punct
de vedere fizic stabile în decurs de 30 de zi le. Cu toate acestea, stabilitatea chimică a fost
mai puțin încurajatoare. Gelul de tretinoină complexat a avut, de asemenea, un profil de
eliberare mai mare decat gelul format doar din tretinoină. Acest studiu a demonstrat că este
posibil să se obțină o f ormulare de gel microbiologic pură și stabilă din punct de vedere
fizic, cu un profil bun de eliberare [63].
Peroxidul de benzoil poate acționa ca un comedolitic blând, dar principalul său mod
de acțiune este de a reduce populația de P. acnes în foliculul sebaceu și astfel prevenirea
inflamației.
S-a evaluat clinic terapia combinată cu geluri lipozomale de tretinoină și BP în
acnee. Rezultatele acestei cercetări demonstrează astfel rolul promițător al terapiei
concomitente a gelurilor tretinoină (TRE) și BP lipozomale în tratarea pacienților cu acnee.
Cu toate că utilizarea acestora a îmbunătățit răspunsul terapeutic, s -au observat mai multe
beneficii ale formei lipozomale de medicamente în ceea ce privește reducerea efectelor
adverse ale terapiei, favoriz ând astfel o mai bună compliamță a pacientului. Se poate
concluziona că acest studiu subliniază utilitatea potențială a terapiei concomitente cu geluri
lipozomale TRE și BP în tratamentul acneei. Cu toate acestea, rolul formulărilor
lipozomale poate fi sta bilit numai după evaluarea clinică a numărului mare de pacienți, cu
accent special pe simptomele adverse ale terapiei [64].
S-a investigat eficacitatea și tolerabilitatea locală a tretinoinei lipozomale pentru
acneea vulgară necomplicată printr -un studiu d ublu-orb: 20 de pacienți cu acne e vulgară
necomplicată au primit tretinoină lipozomală 0,01% pe o parte a corpului și un preparat de

42
gel comercial cu 0,025% sau 0,05% pe o altă zonă a pielii, o dată pe zi timp de 10
săptămâni. În tot acest timp, comedoanel e și papulele au fost numărate la fiecare 2 -4
săptămâni. Apoi roșeața, descuamarea și arsurile au fost evaluate conform unei scale de
patru puncte. Mai mult, pacienții au menționat iritații ale pielii într -un jurnal zilnic. Gelurile
cu tretinoină au fost l a fel de eficace și la fel de bine tolerate. Tretinoina lipozomală a părut,
de asemenea, echivalentă cu gelurile de referință. S -ar putea să fi existat chiar și o curățare
mai rapidă a comedoanelor în urma preparării lipozomilor. Cu toate acestea, în ceea ce
privește iritarea pielii, tretinoina lipozomală a fost superioară [65].
După evaluarea pacienților, tretinoina încapsulată în lipozomi a indus mai puține
arsuri (scor mediu cumulat 2,7±1,2) decât gelul 0,025% (16,1 ± 7,1) și gelul 0,05% (9,7 ±
4,1) și m ai puțin eritem (1,8 ± 0,7), gelul 0,025% (11,4 ± 3,8 (P <0,05). Încapsularea
lipozomală a tretinoinei permite reducerea concentrației agentului activ fără scăderea
eficacității acneei vulgaris. Deoarece tolerabilitatea locală este astfel crescută, tretino ina
lipozomală ar trebui sa favorizeze acceptarea acestui tratament de către pacient.
Într-un alt studiu care avea ca temă principală „lipozomii ca purtători pentru
administrarea cutanată a tretinoinei” s -a evaluat in vitro permeabilitatea medicamentului ș i
interacțiunea veziculă lipozomală – piele. S -a studiat influența compoziției lipozomilor,
lamelaritatea și încărcătura asupra administrării transdermice a tretinoinei. În acest scop, s –
au studiat atât lipozomii multilamelari (MLV) cât și unilamelari (UV) . Lipozomii încărcați
pozitiv sau negativ au fost obținuți utilizând fie fosfatidilcolina de soia hidrogenată
(Phospholipon®90H), fie fosfatidilcolina de soia nehidrogenată (Phospholipon®90) și
colesterolul, în combinație cu stearilamina sau diacetilfosfat ul. Formulările lipozomale au
fost caracterizate prin microscopie electronică de transmisie (TEM) și microscopie optică și
cu lumină polarizată pentru formarea și morfologia veziculei, precum și prin împrăștierea
dinamică a luminii laser pentru distribuția mărimii. Pentru a obține mai multe informații
despre stabilitatea și activitatea termodinamică a tretinoinei lipozomale, a fost investigată
difuzia tretinoinei printr -o membrana lipofilă. S -a studiat, de asemenea, efectul încorporării
veziculare a tretino inei asupra acumulării acesteia în pielea porcului nou -născut.
Experimentele au fost efectuate in vitro utilizând celule Franz în condiții ocluzive și au fost
comparate cu 3 controale diferite. Cantitatea de tretinoină eliberată și acumulată în diferite
straturi de piele a fost detectată prin HPLC. Mai mult, TEM în combinație cu tetraoxid de

43
osmiu a fost utilizat pentru vizualizarea structurii pielii după administrarea lipozomilor.
Rezultatele obținute în ansamblu au arătat că lipozomii pot fi un purtător p otrivit
pentru tretinoină în tratamentul bolilor de piele, atunci când se utilizează formulări
adecvate. În particular, lipozomii încărcați negativ au îmbunătățit puternic hidratarea pielii
porcului nou -nascut și retenția tretinoinei deși nu s -a găsit nic io dovadă de penetrare
intactă a veziculei [66].
10.2.1. Lipozomii cu tretinoină: evaluare fizică și chimică
Activitatea comedolitică a tretinoinei încapsulată în lipozomi, este de cinci ori mai
mare comparativ cu preparatele convenționale și de asemenea , tolerabilitatea locală este cu
mult mai bună. Acest lucru a stârnit un mare interes pentru realizarea unui studiu asupra
lipozomilor cu tretinoină. Mai întâi, a fost determinată capacitatea tretinoinei de încapsulare
în lipozomi. Prin urmare, s -au prepar at o serie de lipozomi cu diferite concentrații de
tretinoină (tampon 1 -6 mg/ml) și lipide (tampon 100 -300 mg/ml) (fosfatidilcolina/colesterol
din ouă) cu tampoane pH=5 respectiv 7. Lipozomii din aceste serii au fost evaluați
microscopic pentru depistarea cristalelor de tretinoină din afara lipozomilor. Cea mai mare
capacitate de încorporare a fost obținută utilizând 2 mg de tretinoină si 300 de mg de
lipide/ml cu o zonă de tampon pH=5. Stabilitatea chimică a tretinoinei în lipozomi, a fost
evaluată în cur sul unui an și nu a evidențiat nicio pierdere remarcabilă a conținutului de
tretinoină, chiar și în condițiile de păstrare la 25 grade C. Fotodegradarea tretinoinei în
lipozomi a fost de aproximativ două ori mai lentă decât în uleiul de ricin, dar tretinoi na a
fost degradată la aproximativ 25% din conținutul inițial. Evaluarea chimică a fracțiunii
lipidice nu a demonstrat o oxidare a acizilor grași polinesaturați în EPC, deoarece
concentrația de diene conjugate și hidroperoxizi, două produse de degradare ox idativă, a
fost<1%, ceea ce este neglijabil. În cele din urmă, eliberarea in vitro a tretinoinei din
lipozomi, evaluată cu o tehnică de dializă, a fost scazută, dar aceasta nu este o problemă
pentru utilizarea locală [67].
Într-un studiu realizat de Sinico et al., s -a dovedit faptul că lipozomii pot fi un
vector important pentru tretinoină în tratamentul afecțiunilor pielii. Acest lucru s -a cercetat
prin utilizarea lipozomilor încărcați negativ cu un rezultat îmbunătățit în ceea ce privește
hidrata rea pieli i porcului nou -născut [68].

44
Contreras și colab., au conceput un sistem de eliberare topică a acidului all -trans
retinoic (RA) care modifică parametrii de difuziune a medicamentului în vehicul și pe piele
pentru a reduce absorbția sistemică și efectele secu ndare asociate cu aplicarea topică a
medicamentului pe piele [68].
10.3. Formulări lipozomale cu alte substanțe medicamentoase
O poveste de succes excepțională este descoperirea lui Doxil (ALZA, Mountain
View, California, ulterior, Sequus Pharmaceutical s, Menlo Park, California), o formulă
lipozomală PEGilată cu doxorubicină cu acțiune îndelungată. Doxil, cunoscut pentru
îmbunătățirile sale semnificative față de doxorubicină, a înlaturat decalajul dintre produsele
farmaceutice și produsele nanofarmaceuti ce [11].
Conform studiului realizat de Date et al. în anul 2005 și Gollnick, în anul 1993 care
a avut ca obiectiv testarea și compararea a trei sisteme veziculare: LeciPlex cationic,
invazomii și lipozomii convenționali, în ceea ce priveste capacitatea d e a furniza substanțe
medicamentoase în straturile profunde ale pielii. Lipozomii convenționali au fost aleși ca o
probă de control pentru a compara capacitatea de penetrare a pielii de formulările LeciPlex
cu privire la invazomi, acea formulare lipozomală flexibilă.
Idebenona, un analog al coenzimei Q10, are proprietăți antioxidante de captare a
radicalilor liberi și are implicați în schema de tratament a melanomului. Pentru tratamentul
inflamației acneei cu P. acnes se utilizează acid azelaic, un acid dic arboxilic alifatic cu nouă
atomi de carbon.
Date et al.,2005 si Gollnick, 1993 au investigat in vivo LeciPlex, invazomii și
lipozomii încărcați cu idebenonă pentru a determina gradul de penetrare în pielea umană
excizată și citotoxicitatea lor in vitro pen tru melanom. Sistemele veziculare încărcate cu
acid azelaic au fost evaluate ex vivo pentru a determina gradul de penetrare în piele umana
excizată, activitatea antimicrobiană in vitro și studiul de eficacitate in vivo pentru P. acnes,
pe model de șobolan [69].
Sistemele veziculare au fost caracterizate prin studii CryoTEM pentru a înțelege
diferențele în morfologia sistemelor veziculare. Studiile de penetrare a pielii in vivo au
sugerat urmatoarele: LeciPlex a arătat o penetrare mai mare a idebenonei, în t imp ce
invazomii au prezentat o penetrare mai mare a acidului azelaic. Studiul in vivo utilizând un

45
colorant fluorescent (DiI) a fost realizat pentru a înțelege diferențele în comportamentul de
penetrare a celor trei sisteme veziculare pe pielea umană exci zată. Studiile de citotoxicitate
in vitro pe liniile celulare de melanom B16F10 au arătat că, atunci când sunt încărcate cu
idebenonă, formulările LeciPlex au avut activitatea superioară urmată de invazomi și
lipozomi. Studiul antimicrobian in vitro asupra sistemelor încărcate cu acid azelaic pe
P.acnes a evidențiat o activitate antimicrobiană ridicată pentru DDAB LeciPlex urmată de
activitate aproape egală pentru invasomi,apoi CTAB LeciPl ex, fiind urmată de lipozomi.
În studiul eficacităț ii antiacneice la șobolani pentru sistemele încărcate cu acid azelaic,
invazomii au prezentat cea mai bună eficacitate antiacnetică, urmată de lipozomi și
LeciPlex [69].
Potențialul de penetrare al veziculelor destinate administrării transdermice
reprezintă un interes deo sebit atât în ceea ce privește terapia medicamentoasă, cât și
tratamentul cosmetic. S -a realizat un studiu care a investigat aplicabilitatea testului de
permeabilitate al probei de vezicule fosfolipidice (PVPA) ca un nou model de bariera
cutanată in vitro pentru examinare în studii de preformulare. Au fost examinate diferite
clase de lipozomi conținând modele hidrofile de medicament, incluzând lipozomi
convenționali (CLs), lipozomi deformabili (DLs) și lipozomi propilen gligol (PGLs). S -a
constatat ca mărim ea, încărcarea de suprafață, deformabilitatea membranei și eficiența de
prindere sunt afectate de concentrația lipidica a veziculei, de prezența surfactantului și a
propilenglicolului. Toți lipozomii cu profile de eliberare prelungită a medicamentului au
prezentat un efect de spargere inițial urmat de o fază de eliberare mai lentă. Permeabilitatea
medicamentului din toți lipozomii testați, așa cum a fost evaluată cu modelul stratului
cornos imitat –PVPA, a fost semnificativ imbunătățită în comparație cu per meabilitatea
medicamentului sub formă de soluție. Deși DLs și PGLs prezintă aproape aceași elasticitate
a membranei, permeabilitatea medicamentului furnizat de PGLs a fost mai mare (6,2 x 10 -6
cm / s) decât DLs (5,5 x 10 -6 cm / s). Prin urmare, acest studi u a confirmat atât potențialul
lipozomilor ca vezicule în transmisia transdermică cât și potențialul pielii nou dezvolate –
PVPA pentru screening -ul și optimizarea lipozomilor la etapa de preformulare timpurie
[70].

46
11. Concluzii
12. Bibliografie
1. Bozzuto G, Molinari A, Liposomes as nanomedical devices, International Journal of
Nanomedicine, 2015, 10: 975 -999
2. Sercombe L, Veerati T, Moheimani F, Advances and Challenges of Liposome Assisted
Drug Delivery, Frontiers in Pharmacology, 2015, 6: 286
3. De Leeuw J, D e Vijlder HC, Bjerring P, Liposomes in dermatology today, Journal of The
European Academy of Dermatology and Venereology
4. Maurer N, Fenske DB, CullisPR, Developments in liposomal drug delivery systems, Expert
Opin. Biol. Ther., 2001, 1 (6): 923 -947
5. Kulkarn i M, Greiser U, O’Brien T, Liposomal gene delivery mediated by tissue -engineered
scaffolds, Trends in Biotechnology, 2010, 28 (1): 28 -36
6. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Retinoids_3
1/European_Commission_final_decision/WC500251247.pdf
7. Leonida MD, Kumar I, Bionanomaterials for Skin Regeneration…
8. Utilizarea bioco mpozite lor pe baza de lipozomi în studii privind transportul și eliberarea
controlată a unor com puși bioactivi de interes
9. Akbarzadeh A, Rezaei -Sadabady R, Davaran S, Liposome: classification, preparation, and
applications, Nanoscale Research Letters, 2013, 8: 102
10. Shaheen SM, Shakil Ahmed FR, Hossen Md. N, Liposome as a Carrier for Advanced Drug
Delivery, Pakistan Journal of Biological, 2006, 9 (6): 1181 -1191
11. Wibroe PP, Ahmadvand D, AliOghabian M, An integrated assessment of morphology, size,
and complement activat ion of the PEGylated liposomal doxorubicin products Doxil ®,
Caelyx ®, DOXOrubicin, and SinaDoxosome, Journal of controlled Release, 2016, 221: 1 -8
12. Popovici I, Lupul easa D – Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom, Iaș i, 2001, 152 -155
13. Riaz M, Liposomes preparat ion methods, Pak J Pharm Sci, 1996, 9 (1): 65 -77
14. Benson AE, Elastic Liposomes for Topical and Transdermal Drug Delivery, Liposomes ,
77-86

47
15. Gangwar M, Singh R, Goel RK, Recent advances in various emerging vescicular systems:
An overview, Asian Pacific Journ al of Tropical Biomedicine, 2012, 2: S1176 -S1188
16. Riahi RR, Bush AE, Cohen PR, Topical Retinoids: Therapeutic Mechanisms in the
Treatment of Photodamaged Skin, American Journal of Clinical Dermatology, 2016, 17:
265-276
17. Dispenza M, Wolpert EB, Gilliland KL, Systemic Isotretinoin Therapy Normalizes
Exaggerated TLR -2-Mediated Innate Immune Responses in Acne Patients, Journal of
Investigative Dermatology, 2012, 132: 2198 -2205
18. Diaz C, Vargas E, Gatjens -Boniche O, Cytotoxic effect induced by retinoic acid loaded into
galactosyl -sphingosine containing liposomes on human hepatoma cell lines, International
Journal of Pharmaceutics 325 (2006): 108 -115
19. Reszko AE, Berson D, Lupo MP, Cosmeceuticals: Practical Applications, Dermatologic
Clinics, 2009, 27: 401 -416
20. Boswell CB, MD, St Louis, MO, Skincare Science: Update on Topical Retinoids,
Aesthetic Surg J, 2006, 26:233 -239
21. Stuttgen G, Historical perspectives of tretinoin, J Am Acad Dermatol, 1986, 15 (4 Pt 2):
735-40
22. Lippman SM, Lotan R, Advances in the Development of Ret inoids as Chemopreventive
Agents, The Journal of Nutrition, 2000, 130: 479S -482S
23. http://www.ema.europa.eu /docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Retinoids_3
1/European_Commission_final_decision/WC500251247.pdf
24. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Guidelines of care for the management of acne
vulgaris, Journal American Of The American Academy of Derma tology, 2016, 74: 945 -73.
E.33
25. December 16, 2016 Topical retinoid acne treatment approved for OTC use, Food and Drug
Administration Office of Pediatric Therapeutics, Division Of Pediatric and Maternal
Health, and Division of Nonprescription Drug Products
26. Law MP, Chuh AA, Lee A, Acne prevalence and beyond: acne disability and its predictive
factors among Chinese late adolescents in Hong Kong, Clin Exp Dermatol, 2010, 35(1):
16-21

48
27. De Leeuw J, De Vijlder HC, Bjerring P, Liposomes in dermatology today, Journal of The
European Academy of Dermatology and Venereology
28. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Guidelines of care for the management of acne
vulgaris, Journal of the American Academy of Dermatology, 2016, 74: 945 -973 e.33
29. Palac Z, Engesland A, Flaten GE, Lip osomes for (trans)dermal drug delivery: the skin –
PVPA as a novel in vitro stratum corneum model in formulation development, Journal of
Liposome Research, 2014, 24: 313 -322
30. Pornpattananangkul D, Fu V, Thamphiwatana S, In Vivo Treatment of Propionibacterium
acnes infection with Liposomal Lauric Acids,
31. Bernstein ZP, Chanan -Khan A, Miller KC, A Multicenter Phase II Study of the Intravenous
Administration of Liposomal Tretinoin in Patients with Acquired Immunodeficiency
Syndrome -Associated Kaposi’s Sarcoma
32. Colli er CN, Harper JC, Cafardi JA, The prevalence of acne in adults 20 years and older, J
Am Acad Dermatol, 2008, 58(1): 56 -9
33. Zouboulis CC, Retinoids – which dermatological indications will benefit in the near
future?, Skin Pharmacol Appl Skin Physiol, 2001, 14 (5): 303 -15
34. Krautheim A, Gollnick H P.M., MD, Acne: Topical Treatment, Clin Dermatol. Y 2004;
22:398 – 407
35. Wolf JE Jr, Potential anti -inflammatory effects of topical retinoids and retinoid analogues,
Adv Ther, 2002, 19 (3): 109 -18
36. Sardana K, Sehgal VN, Ret inoids: fascinating up -and-coming scenario, J Dermatol, 2003,
30(5): 355 -80
37. Lupule asa D, Hîrjău V, Lipozomii -Vectori medicamentoși și cosmetici, Colegiul
Farmaciștilor din România
38. Clark S, Tretinoin, xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2007, Pages 1 -4
39. Vitamin A: Retinoids, Meyler’s Side Effects of Drugs (Sixteenth Edition), The
International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, 2016, 452 -474
40. Zeichner, Joshua A, Acneiform Eruptions in Dermatology, 2014
41. Bandyopadhyay D, To pical treatment of melasma, Indian Journal of Dermatology, 2009,
54(4): 303 -309

49
42. Bouloc A, Vergnani AL, Issa MC, A double -blind randomized study comparing the
association of Retinol and LR2412 with tretinoin 0,025% in photoaged skin, Journal of
Cosmetic De rmatology, 2015, 14: 40 -46
43. Feldman SR, Werner CP, Alio Saenz AB, The efficacy and tolerability of tazarotene foam,
0.1%, in the treatment of acne vulgaris in 2 multicenter, randomized, vehicle -controlled,
double -blind studies, Journal of Drugs in Dermatolo gy, 2013, 12(4): 438-446
44. Mirela Popa, Isotretinoin in tratamentul acneei severe, MedicalStudent.ro, 2008
45. Jennifer Nam Choi, Chemotherapy -induced iatrogenic injury of skin: New drugs and new
concepts, Clinics in Dermatology, 2011, 29: 587 -601
46. Li L, Tang L, Baranov, Selective induction of apoptosis in the hamster flank sebaceous
gland organ by a topical liposome 5 -alpha -reductase inhibitor: a treatment strategy for acne,
J Dermatol, 2010, 37(2): 156 -62
47. Kaur N, Puri R, Jain SK, Drug -Cyclodextrin -Vesicles Dual Carrier Approach for Skin
Targeting of Anti -acne Agent, AAPS PharmSciTech, June 2010, Vol. 11, No. 2
48. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Guidelines of care for the management of acne
vulgaris, Journal American Of The American Academy of Dermatology, 201 6, 74: 945 -73.
E.33
49. Vitamin A: Retinoids, Meyler’s Side Effects of Drugs (Sixteenth Edition), The
International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, 2016, 452 -474
50. Refuerzo JS, Godin B, Bishop K, Size of the nanovectors determines the tr ansplacental
passage in pregnancy: study in rats, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2011,
204: 546 e.5 -546 e.9 https://www.clinicalkey.com/#!/content/j ournal/1 -s2.0-
S0002937811002237 LINK !!!
51. Weber U, Michaelis L, Kern W, [Liposomes —drug carriers for retinally active drugs?],
Fortschr Ophthalmol, 1989, 86 (4): 383 -6
52. Irby CE, Yentzer BA, Feldman SR, A Review of Adapalene in the Treatment of Acne
Vulgaris, Journal of Adolescent Health 43, 2008, 421 -424
53. https://www.fda.gov/downloads/scienceresearch/specialtopics/pediatrictherapeuticsresearch
/ucm535567.pdf

50
54. Gillis JC, Goa K, Tretinoin, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic
Properties and Use in the Management of Acute Promyelocytic Leukaemia, Drugs,
1995, 50: 897 -923
55. Kochhar DM, Christian MS, Tretinoin: A review of the nonclinic al developmental
toxicologi experience, Journal of the American Academy of Dermatology, 1997, 36: S47 –
S59
56. Kaur N, Puri R, Jain SK, Drug -cyclodextrin -vesicles dual carrier approach for skin
targeting pf anti -acne agent, AAPS PharmSciTech, 2010, 11(2): 528 -37
57. Kaur N, Puri R, Jain SK, Drug -cyclodextrin -vesicles dual carrier approach for skin
targeting pf anti -acne agent, AAPS PharmSciTech, 2010, 11(2): 528 -37
58. Miura T, Takada A, Ooe M, Tretinoin Cyclodextrin Complex (RA/CyD) Causes Less
Irritation with an Equal Antiwrinkle Effect Compared with Conventional Tretinoin:
Clinical and Histologic Studies of Photoaged Skin, Aesthetic Plastic Surgery, 2012, 36:
971-981
59. Dispenza M, Wolpert EB, Gilliland KL, Systemic Isotretinoin Therapy Normalizes
Exaggerated TLR -2-Media ted Innate Immune Responses in Acne Patients, Journal of
Investigative Dermatology, 2012, 132: 2198 -2205
60. Miastkowska M, Sikora E, Ogonowski J, The kinetic study of isotretinoin release from
nanoemulsion, Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Enginee ring Aspects, 2016,
510: 63 -68
61. Tschan T, Steffen H, Supersaxo A, Sebaceous -gland deposition of isotretinoin after topical
application: an in vitro study using human facial skin, Skin Pharmacol., 1997, 10(3): 126 –
34
62. Caddeo C, Manconi M, Valenti D, Photostab ility and solubility improvement of β-
cyclodextrin -included tretinoin, Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic
Chemistry, 2007, 59: 293 -300
63. Ascenso A, Duarte A, Silva A, Formulation studies on a topical gel of tretinoin -dimethyl –
beta-cyclodextrin co mplex, Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry,
2011, 69: 339 -343

51
64. Patel VB, Misra A, Marfatia YS, Clinical assessment of the combination therapy with
liposomal gels of tretinoin and benzoyl peroxide in acne, AAPS PharmSciTech, 2001, 2: 1 –
5
65. Schafer -Korting M, Korting HC, Ponce -Poschi E, Liposomal tretinoin for uncomplicated
acne vulgaris, The clinical investigator, 1994, 72: 1086 -1091
66. Sinico C, Manconi M, Peppi M, Liposomes as carriers for dermal delivery of tretinoin: in
vitro evaluation of drug permeation and vesicle -skin interaction, Journal of Controlled
Release, 2005, 103: 123 -136
67. Brisaert M, Gabriels M, Matthijs , Liposomes with tretinoin: a physical and chemical
evaluation, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001, 26: 9 09-917
68. Kaur IP, Kapila M, Agrawal R, Role of novel delivery systems in developing topical
antioxidants as therapeutics to combat photoageing, Ageing Research Reviews, 2007, 6:
271-288
69. Shah SM, Ashtikar M, Antkikumjar SJ, LeciPlex, invasomes, and liposomes: A skin
penetration study, International Journal of Pharmaceutics, 2015, 490: 391 -403
70. Palac Z, Engesland A, Flaten GE, Liposomes for (trans)dermal drug delivery: the skin –
PVPA as a novel in vitro stratum corneum model in formulation development, Journal of
Liposome Research, 2014, 24: 313 -322
71. AzoNano, Liposomes – Classification, Processing Technologies, Industry Applications
and Risk Assessment, May 2005 – vizualizat la data de 22.06.2018

52
Anexa 1 . Lista abrevieri

Abreviere Denumire
SUV
MLV
ULV
LUV
SLN
NLC
BP
DLS
PEG -ilați
Treg
TLR
PDT
5-ALA
TEM
HPLC
CLs
DLs
PGLs
PVPA
TRE
RA
13-cis-RA
P.acnes
TRA
HP-beta-CD
CD
EGFRI
IL-1
HQ
SRE Vezicule unilamelare mici
Lipozomi multilamelari
Lipozomi unilamelari
Lipozomi unilamelari mari
Solid Lipid Nanoparticule
Nanos tructured Lipid Carriers
Peroxid de benzoil
Dispersia luminii dinamice
Lipozomi stabilizaț i steric
Celule T de reglementare
Receptori Toll
Terapia fotodinamică
Acid 5 -aminoevulinic
Microscopie electronică de transmisie
High -performance liquid chromatograph y
Lipozomi convenț ionali
Lipozomi deformabili
Lipozomi propilen glicol
Permeabilitatea veziculei fosfolipidice
Tretinoina
Acid all -trans retinoic (tretinoina)
Acidul retinoic 13 -cis (izotretinoina)
Propionibacterium acens
Acid trans -retinoic (tretinoina)
Hidroxipropil -beta-ciclodextrină
Ciclodextrină
Epidermal groeth factor inhibitor
Interleukina -1
Hidrochinonă
Sistemul reticuloendotelial