Importanta Factorilor Inflamatorii In Sindromul Metabolic

IMPORTANȚA FACTORILOR INFLAMATORII ÎN SINDROMUL METABOLIC

CUPRINS

INTRODUCERE

LISTĂ DE ABREVIERI

Apo B – apolipoproteina B

AVC – accident vascular cerebral

CA – circumferința abdominală

CD 40 L – CD 40 ligand

DZ – diabet zaharat

FEVS – fracția de ejecție a ventricului stâng

HDL – colesterol – high density lipoportein cholesterol

HTA – hipertensiune arterială

IMC – indicele de masă corporală

IMA – infarct miocardic acut

IL – interleukină

IMVS – indexul masei ventricului stâng

LDL – colesterol – low density lipoprotein cholesterol

ON – oxid nitric

OMS – Organizația Mondială a Sănătății

PAI -1 – inhibitorul activatorului de plasminogen

PCR – proteina C reactivă

RLO – radical liber de oxigen

SM – sindrom metabolic

SO – stres oxidativ

TA – tensiune arterială

TGL – trigliceride

TNF –alfa – factorul de necroză tisular alfa

TTGO – test de torelanță la glucoză

VLDL – very low density lipoprotein cholesterol

PARTEA I-STADIUL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL 1

SINDROMUL METABOLIC

Evoluția definiției sindromului metabolic

Sindromul metabolic a suferit numeroase modificări de-a lungul timpului în concepția denumirii și a markerilor clinici și biologici, astfel a fost denumit „sindrom X metabolic”, ,,sindrom dismetabolic”, ,,sindrom metabolic cardiovascular”, ,,sindromul insulionorezistenței”,etc.(1)

Inițial,SM a fost descris de Kylin în 1923 și precizează trei elemente:hipertensiunea (HTA), hiperglicemia și hiperuricemia.(2) Reaven în anul 1988 denumește „Sindromul X”,demostrând rolul în riscul crescut al boliilor cardiovasculare și a diabetului zaharat.(3)

Organizația Mondială a Sănătății stabilește în 1998 ca element obligatoriu glicemia a jeun alterată(>110 mg/dl),și încă minium două criterii:trigliceride(>150 mg/dl) și/sau HDL colesterol sub 40 mg/dl, tensiunea arterială peste 140/80 mmHg, indice de masă corporală (IMC) peste 30, microalbuminurie >20g/min.(4)

National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) modifică definiția sindromului în 2001, și stabilește prezența a oricărei trei elemente din următoarele cinci:obezitatea abdominală, circumferința a taliei peste 88 cm la femei și peste 102 cm la bărbați; tensiunea arterială peste 130/85 mmHg sau tratament hipotensor; glicemie serică > 100 mg/dl; trigliceride peste 150 mg/dl sau tratament specific și HDL colesterol sub 40 mg/dl la bărbați și sub 50 mg/dl la femei sau tratament specific.ATP III nu precizează prezența obezității ca element obligatoriu pentru diagnostic.(5) În 2003, American Asociation of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology(AACE/ACE) evidențiază prezența insulinorezistenței ca principal factor de risc.(6)

În cercetare sunt folosite și alte criterii definițiale: (7)

Dislipidemia aterogenă:

creșterea triglicidelor și reducerea HDL colesterolului

apoB(non HDL colesterol)

LDL particule mici

Distribuția anormală a obezității

Distribuția generală a adipozității

Distribuția centrală a obezității

Markerii țesutului adipos (leptina, adiponectina)

Disglicemia – TTGO (țesutul de toleranță la glucoză oral)

Insulinorezistența

Anomalii vasculare

Măsurarea disfuncției endoteliale

Microalbuminuria

Starea proinflamatorie

Creșterea proteinei C reactive (PCR)

Creșterea citokinelor inflamatorii (TNF alfa,IL-6)

Scăderea nivelului plasmatic de adiponectină

Starea protrombotică

Factori fibrinolitici(PAI-1)

Factori de coagulare(fibrinogen)

Factori hormonali – axul hipotalamo-adrenal

Definiția sindromului metabolic stabilită de IDF (International Diabetes Federation) în anul 2005 afirmă că obezitatea abdominală este element obligatoriu al SM, obiectivată prin CA ≥ 94cm la bărbați și ≥80 cm la femei, plus încă minim două criterii dintre:

– nivelul crescut al trigliceridelor > 150 mg/dl sau tratament specific;

– nivel scăzut al HDL-colesterolului < 40mg/dl la bărbați și < 50mg/dl la femei sau tratament specific;

– creșterea TA ≥ 130/85 mmHg sau valori normale sub tratament hipotensor;

– glicemia a jeun ≥ 100 mg/dl sau DZ tip 2 (7)

Conform ghidului Asociației Americane de Diabet (ADA) din 2003 și OMS din 1999, valorile hiperglicemiei se clasifică în conceptul de disglicemie. Aceste valori se clasifică în mai multe catgorii:

– Reglarea normala a glucozei (ADA) – glicemia a jeun < 100 mg/dl (5,6 mmol/l)-Glicemia a jeun alterată (ADA) – glicemia bazală > 100 mg/dl (5,6 mmol/l) și < 126 mg/dl (7 mmol/l)

– Toleranța alterată la glucoză (OMS) – după administrarea de glucoză la 2 ore valorile glicemiei sunt > 140 mg/dl (7,8 mmol/l) dar < 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

– Diabetul zaharat (OMS) – glicemia a jeun > 126 mg/dl (7 mmol/l)

Definiția actuală a sindromului metabolic

Conform definiției stabilite în octombrie 2009 (8), SM este alcătuit din combinația a oricărei trei componente din următoarele cinci:- obezitatea abdominală – CA ≥ 94 cm la bărbați și ≥ 80 cm la femei (europeană), TA ≥ 130/85 mmHg sau tratament hipotensor, glicemia a jeun alterată ≥ 100 md/dl sau DZ sau tratament specific, hipertrigliceridemia > 150 mg/dl sau tratament specific și HDL- colesterol < 40 mg/dl la bărbați sau < 50 mg/dl la femei sau tratament specific. Este o diferență semnificativă conform definiției actuale și cea afirmată de IDF în 2005 din care reiese că obezitatea abdominală nu este un element obligatoriu al pacienților cu sindrom metabolic.

Componentele clinice ale sindromului metabolic

Obezitatea centrală

Obezitatea este admisă ca factor de risc aterogen. Riscul este mai exprimat în obezitatea de tip „android” fiind caracterizată de distribuția adipoasă predominantă în partea superioară a corpului. Creșterea prevalenței SM este datorită obezității care este o problemă de sănătate fiind asociată cu boli cardiovasculare, diabetul de tip 2 și cu diferite tipuri de cancere care scurtează speranța de viată.(9)

Conform ultimilor cercetări, țesutul adipos este considerat ca un major organ endocrin, care elimină multiple substanțe (adipokine) cu efecte pe sistemul cardiovascular și pe alte sisteme. La pacienții cu obezitate abdominală, țesutul adipos este infiltrat cu macrofage, fiind o sursă de substanțe proinflamatori care influențează activitatea secretorie a țesutului adipos. Factorul de necroză tumorală (TNF alfa) este o citokină potentă, care influențează formarea de interleukina 6 (IL-6), care este o importantă componentă a răspunsului inflmator de fază acută și este secretată de țesutul adipos. Nivelul plasmatic de TNF se alfă și IL-6 sunt crescute la pacienții obezi și pacienților cu diabet zaharat tip 2. Aceste citokine sporesc producția de PCR în ficat, care intrețin statusul inflamator cronic. Statusul inflamator cronic are un rol important în dezvoltarea rezistenței la insulină la bolnavii obezi.(10), (11), (12)

Obezitatea este excesul de grăsime corporală cu peste 20 % față de greutatea ideală, obiectivată prin valoarea indicelui de masă corporală (IMC), din acest punct de vedere obezitatea se clasifică în urmatoarele categorii:

IMC < 18,5 kg/m2 – subponderal
IMC 18,5 – 24,9 kg/m2 – normoponderal
IMC 25 -29,9 kg/m2 – supraponderal
IMC 30 – 34,9 kg/m2 – obezitatea grad I
IMC 35 – 39,9 kg/m2 – obezitatea grad II
IMC > 40 kg/m2 – obezitatea grad III

Prin metodele antropometrice (perimetrul abdominal, plilul cutatanat, indicele abdomino – fesier) se poate aprecia distribuția grăsimii corporale, care are un rol important pentru statificarea indivizilor cu risc înalt pentru boală cardiovasculară și diabet zaharat. Cuantificarea țesutului adipos visceral ee poate fi apreciat prin tehnici imagistice ca ultrasonografia, tomografia comupetrizată și rezonanța magnetică (RMN) în special cu RMN-multi slice, prin aceste metode se poate clasifica obezitatea în două categorii: obezitatea centrală sau „android” și obezitatea inferioară sau „ginoidă”.(13)

Țesutul adipos visceral este un organ endocrin, care secretă adipokine și substanțe vasoactive, care influențează manifestările clinice ale sindromului metabolic (insulinorezistență, disglicemie, dislipidemie aterogenă, HTA) și apar complicații de boli cardiovasculare și diabet zaharat tip 2. (14), (15)

Într-un studiu, au fost prelucrate datele a 168,000 de pacienți din evidența medicilor de familie și s-a demonstrat faptul că circumferința abdominală (CA) este un bun predictor al diabetului și al bolilor cardiovasculare, indiferent de valoarea IMC. (16) Măsurarea circumfernței abdominale este util în practica medicală, fiind un parametru ușor de determinat, și îl exprimă cantitatea țesutului adipos visceral. Țesutul adipos este o sursă de citokine și interleukine 6 care stimulează producția de PCR în ficat. Valoriile crescute a markeriilor de inflamației, au un rol predictor pentru evenimente aterosclerotice. (14)

Într-un studiu (HOPE-Heart Outcomes Prevention Evaluation ) efectuat pe 8802 pacienți cu angină pectorală stabilă, atât la începutul studiului cât și după perioada de urmărire a fost măsurată circumferința abdominală, indicele de masă corporală și raportul talie-șold. Valoarea indicelui de masă corporală a fost un predictor independent pentru infartul miocardic. La fel și CA este un puternic și independent predictor de evenimente. Concluzia este că obezitatea abdominală este un factor de risc atât pentru diabetul zaharat de tip 2, cât și pentru bolile cardiovasculare. (17) Studiile arată o puternică asociere între IMC și CA, dar nu sunt egal predictive. (17), (18)

Hipertensiunea arterială

Există numeroase date epidemilogice care evidențiază că hipertensiunea arterială (HTA) este un risc major și independent pentru bolile cardiovasculare- boala cardiacă ischemică, accidentele vasculare cerebrale, boala arterială periferică și insuficiența renală. (19)

Studiul Framingham demonstrează că riscul cardiovascular crește gradat în raport cu creșterea valorilor tensionale, dar subliniează că hipertensiune arterială sistolică are un impact mai mare asupra morbidității și mortalității decât cea diastolică. Există o asociere importantă dintre creșterea presiunii pulsului și creșterea riscului evenimentelor cardiovasculare, deci presiunea pulsului este un parametru predictor de risc cardiovascular. (20)

Sunt numeroase studii în care sunt demonstrate corelațiile dintre diabet și hipertensiune, obezitate și hipertensiune, dislipidemie și hipertensiune. Crește riscul cardiovascular dacă hipertensiunea arterială este asociată cu alți factori de risc major ca obezitatea, diabetul zaharat sau rezistența la insulină și dislipidemia aterogenă. Hipertensiunea arterială are un rol important în aterogeneză, realizate prin efectele hemodinamice, se asigură un stres longitudinal, radial și circumferențial asupra peretelui vascular. Astfel, se poate declanșa ruptura unor plăci aterosclerotice vulnerabile. (20)

Studiile recente arată că hipertensiunea arterială poate fi un trigger pentru inlfmație. Valorile crescute al inflamației sunt predictori pentru dezvoltării hipertensiunii. La pacienții sănătoși nivelul crecut al markerilor inflamației sunt predictive pentru dezvoltarea hipertensii arteriale în viitor. (21)

Într-un studiu efectuat pe 6000 pacienți cu hipertensiune, în care s-a determinat fibrinigenul, haptoglobina, ceruloplasmina și alfa 1 antitripsina, sunt predictive pentru accidente vasculare.(22)

Studiul Woman’s Health Study arată că nivelele crecute de PCR sunt predictive pentru dezvoltarea hipertensiunii în viitor la femei aparent sănătoase. (23)

Studiul efectuat de Niskanen, a evaluat bărbați sănătoși normotensivi, perioada de urmărire era de 11 ani. S-a demostrat că nivelul crescut de PCR este un predictor pentru apariția hipertensiunii. (24)

Mecanismele care îmbină inflamația de hipertensiunea arterială sunt disfuncția endotelială, activarea sistemului renină – angiotensină – aldosteron și creșterea de superoxizi. Studiile experimentale arată că PCR se corelează cu creșterea producției de superoxizi și activarea efectelor anginotensinei II. (25)

Un studiu arată că activarea sistemului renină – angiotensină – aldosteron activează factorul nuclear kB, care are un rol important în inflamația și în sinteza de citokine, crește stresul oxidativ și accentuază proliferarea și migrarea celulelor netede vasculare, care induce spre tromboză. (26)

Diabetul zaharat de tip 2

În deceniile care urmează prevalenței obezității și a diabetului zaharat au o tendință de creștere în populația generală. (27) La subiecții cu diabet zaharat ricul apariției unui eveniment cardiovascular este mai accentuat decât în populația generală, morbiditatea și mortalitatea este crescută. (28)

Dintre factorii de risc cardiovasculari, diabetul zaharat de tip 2 este cel mai puternic factor de risc pentru ateroscleroză, cu afectări principale în arterele coronare, artele caotidiene și ale membrelor. În diabetul zahart sunt prezente mai multe mecanisme care pot fi responsabile de afectarea vasculară: hiperglicemia, insulinorezistența, dislipidemia și la mulți pacienți sunt asociate hipertensiunea arterială și fumatul care agravează ateroscleroza. Riscul pentru un eveniment cardiovascular este mai mare de 2-4 ori la bolnavii cu diabet, decât la nondiabetici. Crește riscul pentru boală coronară ischemică, apariția infarctului miocardic este accentuat, caracterizată cu o evoluție nefavorabilă. De asemenea, boala arterială periferică este o complicație frecventă, care se corelează cu severitatea și durata diabetului zaharat. O altă complicație frecventă este boala cerebrovasculară, riscul de atac vascular cerebral crește de 3 ori la diabetici cu o evoluție nefavorabilă. La bolnavii diabetici, riscul pentru a dezvolta o boală cardiovasculară și a complicației sale este crescută, datorită aterosclerozei, la care participă mai multe mecanisme patologice: disfuncția endotelială, procesele inflamatorii, starea protrombotică, factorii metabolici și oxidarea – glicooxidarea excesivă. (20)

Un studiu arată că prevalanța bolii coronariene este semnifivativ mai mare la bolnavii cu sindrom metabolic dar fără DZ, și mult mai accentuat la cei care au sindrom metabolic cu componentul DZ. În sindrom metabolic și în diabet zaharat crește stersul oxidativ, este prezent activarea endotelială și alți factori de risc, care induc ateroscleroza. (26)

Studiile recente arată că inflamația reprezintă un mecanism patogenetic comun atât pentru diabet cât și pentru aterotromboză. (29)

Inflamația induce tromboza și realizează un status procoagulant la bolnavii cu diabet zaharat. La diabetici sunt afectate mecanismele naturale anticoagulante, în plus la acești bolnavi există o activarea plachetară crescută, nivele crescute de fibrinogen, CD 40L, factor von Willebrand și al PAI-1. (26)

Profilul bioumoral

Disglicemie ( glucoză plasmatică modificată à jeun )

Anumită categorie a bolnavilor cu sindrom metabolic nu au DZ tip 2, dar prezintă insulinorezistență, care se manifestă prin scăderea consumului periferic al glucozei. (31) Diabetul se caracterizează prin răspunsul periferic la insulină inadecvat (hiperinsulinemia nu poate compensa creșterea glicemiei), insulinorezistența este caracterizată prin hiperinsulinemia compensatorie, reușiind să mențină glicemia la valori normale. (31) Scăderea secreției insulinică apare treptat, în decursul a mai mulți ani, fiind urmat de hiperglicemia persisentă, caracterizată prin diabet zaharat clinic manifest. (19) Bolnavii nondiabetici,care prezintă sindrom metabolic, au risc accentuat pentru a dezvolta diabet. Dacă bolnavii manifestă toleranță alterată la glucoză, acest risc este și mai mare. (32)

Trigliceridele

Dintre componentele sindromului metabolic hiperlipoproteinemia este un factor principal pentru complicații cardiovasculare. Acizi grași liberi crescuți din țesutul adipos induc la o creștere a genezei de VLDL, și au rol important în aterogeneză. (19) Pacienții cu sindrom metabolic prezintă frecvent componentele următoare: obezitatea abdominală, hipertrigliceridemia și nivel HDL –colesterol scăzut. Modificările plasmatice ale fracțiunilor lipidice sunt influențate de factori genetici și de factori dobândiți care sunt următoarele: excesele alimentare, fumatul, abuzul de alcool, sedentarismul, stresul, obezitatea, vârsta și sexul. (33)

Hipertrigliceridemia prezintă un factor de risc mai scăzut decât LDL-colesterolul ridicat, dacă nivelul TGL ≥ 200 mg/dl, apare cardiopatia ischemică. Bolnavii cu diabet și cu boală coronariană sunt îndemnați să mențină valoarea trigliceridelor sub 150 mg/dl. (33)
Studiile arată că hipertrigliceridemia este aterogenă, fiind un factor independent, dar cu LDL-colesterol crescut și HDL-colesterol scăzut care are efect sinergic. Hipertrigliceridemia crește riscul cardiovascular de 30 % la bărbați și 70 % la femei. (20)

HDL-colesterol

Studiile arată că nivelele de HDL-colesterol sunt în relația interdependetă inversă cu prevalanța bolii coranirene, fiecare creștere cu 1mg/dl fiind urmat cu o scădere a riscului coronar de 3 % la femei și 2 % la bărbați. Dacă nivelul de HDL- colesterol este sub 35 mg/dl, riscul de evenimente coronariene crește de 4 ori la acești bolnavi. Frecvent nivelele scăzute de HDL- colesterol se asociează cu hipertrigliceridemie, în general la bolnavii cu sindrom metabolic care prezintă componete de diabet zaharat și insulinorezistență.
HDL-colesterol are efecte cardioprotective realizate prin transportul revers de colesterol, stabilirea plăcilor și protejează integritatea endotelului vascular. (20)

CAPITOLUL 2

RISCUL CARDIOMETABOLIC ȘI CARDIOVASCULAR

LA BOLNAVII CU SINDROM METABOLIC

Inflamația ca mecanism aterogen la bolnavii cu sindrom metabolic

Procesele inflamatorii sunt implicate în aterogeneză, au rol important și în complicațiile vasculare. În ateroscleroză participă mai multe celule de inflamație (de exemplu limfocite, celuele mononucleare) și citokinele (TNF alfa,IL 6). Studiile recente se orientează spre cunoașterea comportamentului de reactanți de fază acută, citokinele și molecule de adheziune, care sunt markeri importanți pentru evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu SM.(20)

Un studiu arată că nivelele de fibrinogen se corelează cu evenimentele cardiovasculare. La bolnavii cu angină pectorală instabilă și cu infarct miocardic acut nivelele de fibrinogen erau crescute. Este o asociere semnificativă între nivelul de fibrogen și numărul de vase afectate și severitatea acestorea. Protein C reactivă, produsă de ficat, este un reactant de faza acută, consentrția sa crește ca răspuns la un stimuli inflamatori sau o infecție și rămăne crescut în timp mai lung. Studiile arată că nivelele plasmatice ale PCR corelează cu manifestările clinince de ateroscleroză și aterotromboză ( angină pectorală instabilă, infacrt miocardic, moartea subită coronariană, atac vascular cerebral, boală vasculară periferică). Protein C reactivă este un marker predictiv pentru evenimente cardiovasculare, și concentrația crescută orientează spre o evoluție nefavorabilă.(20)

Inflamația ca mecanism aterogen joacă un rol important în dezvoltarea atreosclerozei și de asemenea induce rezistența la insulină și manifestarea diabetului. (34) Nivelul plasmatic al PCR este un marker de risc cardiovascular la femei și la bărbați aparent sănătoși. (35) Există o asociere dintre nivelele de PCR și între obezitatea centrală, hipertensiune arterială, hiperglicemia, dislipidemia și HDL-colesterol scăzut. (34) Datele arată că concentrația de PCR corelează cu fibrinoliza anormală, disfunția endotelială și cu insulinorezistența. (34) Un alt studiu afirmă că nivelul de PCR este un marker predictiv pentru apariția a DZ tip 2. (36) Conform datele, PCR este conceput ca un factor de risc al riscului cardiovascular global. (34) PCR este un reactant de fază acută, studiile afirmă că este un indicator de încredere, care este crescut în inflamția sistemică, și un predictor pentru AVC și IMA. Nivelul de PCR poate fi crescut de 1000 ori în traumatisme și în infecții severe, dar dacă concentrația este la limitele normale înalte s-a demonstrat că este un independent predictor pentru evenimente caridiovasculare la bolnavii asimpomatici. (37)

Într-un studiu au fost urmăriți bărbați aparent sănătoși, perioada de urmărie a fost de 8 ani. În acestă periodă pacienții au fost monitorizați, cercetătorii au urmărit apariției complicaților cardiovasculare –infarctul miocardic acut, atac vascular cerebral și tromboză venosă. Rezulatele arată că nivelele de PCR au fost mai crescuți la bărbații care au suferit de infarct miocardic acut sau atac vascular cerebrel față de cei care nu au dezvoltat aceste complicații cardiovasculare.La cei care aveau cele mai mari nivele de PCR, au avut de 2 ori mai mare risc de atac vascular cerebral și de 3 ori pentru a dezvolta în viitor un infarct miocardic acut. (38)

În studiul Woman’s Health Study au fost urmăriți 28263 de femei la menopauză, aparent sănătoase, care au fost monitorizate prospectiv pentru dezvolatrea evenimente cardiovasculare. A fost urmărite mai mulți markeri ai inflamației (PCR,IL 6,etc.),au fost demostrat ca fiind predictorii ai riscului cardiovascular, dar cel mai semnificativ predictor este Proteina C reactivă, care depășește lipoproteina, LDL-colesterolul și homocisteina. (39),(40)

Inflamația și stersul oxidativ

Procesul atrogenezei, care este un proces inflamator se desfășoară în endoteliul vascular, realizat prin activarea plăcuțelor și neutrofirelor, vasconctricție, creșterea extravazării lichidelor și a proteinelor și creșterea producției de specii reactive de oxigen, care induc la disfuncția endotelială. Între elementele care determină vasodilația (oxid nitric, prostaciclina) și care determina vasocontricția (endotelina,angiotensin II) echilibru se distruge, fiind urmat de scăderea eliminării endoteliale de oxid nitric care permite acitivarea neutorfile-endoteliu. (41),(42)

Activarea accentuată a neutrofilelor, cauzată de creșterea de specii reactive de oxigen, determină distrucții celulare în timpul ischemiei. (43)

Relațiile dintre inflamație, sindromul metabolic și bolile cardiovasculare

În studiul DESIR (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome), au fost urmăriți 1868 de bărbați și 1939 de femei, cu vârsta între 30 și 60 ani, perioada de urmărie a fost de 9 ani. Cercetătorii s-au analizat, influența circumferenței abdominale asupra factorilor de risc cardiometaboic. Rezultatul arată că după o creștere de 7 cm a circumferinței abdominale induce creșterea semnificativă a riscului de dezvoltări a sindromului metabolic.Diminuarea cu 3 cm a circumferinței abdominale a realizat scăderea semnificativă a nivelul trigliceridelor, insulinemiei, apariția sindromului metabolic și la bărbați și la femei și diminuarea valorilor tensiunii arteriale la femei. (44)

Madala și colaboratorii s-au efectuat un studiu în care au fost monitorizați 111.847 pacienți, și s-a urmărit vârsta, obezitatea și apărarea primului infarct miocardic fără supradenivelări de ST. S-a evidențiat că există o asociere liniară invers proporțională semnificativă între indicele de masă corporală și vârstele bolnavilor la mometul dezvoltări primului infarct miocardic acut fără supradenivelări de ST. Bolnavii cu obezitate morbidă (IMC > 40 kg/m2) au avut un prim IMA cu 12 ani mai devreme decât subiecții normoponderali. Studiul s-a demonstrat că IMC crescut a redus vârsta de apariției a primului infarct miocardic acut fără supradenivelări de ST. Este o asociere importantă dintre factorii de risc cardiovascular și procesle prin care adipozitatea excesivă induce ateroscleroza, o metodă de preveneție pentru reducrea a riscului cardiovascular și a apariției primului infarct miocardic este scăderea ponderală la pacineții obezi.(45)

În studiul HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) s-a urmărit efectele obezității centrale asupra riscului cardiocascular. La studiu au participat 6620 bărbați și 2182 femei, perioda de urmărire a fost de 4,5 ani, următoarele date au fost evaluate : vârsta, sexul, IMC, fumatul, infarct miocardic acut în antecedente, atac vascular cerebral, boală vasculară periferică, microalbuminuria, hipertensiunea arterială, diabet zaharat în antecedente sau valori crescute de colesterol total sau valori scăzute de HDL-colesterol. Rezultatul arată că riscul la moarte datorită complicațiilor cardiovasculare s-a crescut direct proporțional cu circumferința abdominală.(17)

Obezitatea abdominală este un puternic factor de risc pentru boala coronariană, insuficiență cardiacă, aritmia cardiacă și pentru atac vascular cerebral. Riscul pentru moarte de cauză cardiovasculară la bolnavi obezi care au IMC ≥ 35 kg/m2 este de 2-3 ori mai mare decât la normonponderali cu IMC 18,5 – 24,9 . (46)

Inflamația are un rol important în aterogeneză, ca țintă terapeutică la pacienții cu SM ar fi corespunzător tratamentul antiinflamator. Studiile recente afirmă că scăderea lipidelor au efect antiinflamator. S-a demonstrat scăderea markerilor inflamatori (de exemplu PCR) paralel cu scăderea nivelelor lipidice, astfel statinele reduc inflamația.(47)

Statinele sunt utilizate în profilaxia primară și în profilaxia secundară a bolilor cardiovasculare, au efect stabilizator pentru plăcilor aterosclerotice, reduc sinteza colesterolului endogen și reduc activarea macrofagelor, au efecte antiproliferative înbunătățește funcția endotelială, inhibă interacțiunea leucocite-endoteliu, inhibă formarea trombului și au efect imunomodulator. Au efecte antiinflamatorie betablocantele și inhibitoriile enzimei de conversie. (48),(49)

PARTEA II – CERCETĂRI PERSONALE

CAPITOLUL 3

SINDROMUL METABOLIC – RISC CARDIOVASCULAR ȘI CARDIOMETABOLIC

OBIECTIVELE GENERALE ALE CERCETĂRII

Sindromul metabolic, conform recentei definiții este alcătuit din oricare combinație de trei componente din următorii cinci factori de risc aterogen, obiectivate prin valori cantitative, cuprizând obezitatea abdominală sau viscerală, valori crescute de trigliceride sau tratament specific, valori scăuzute de HDL-colesterol sau tratamet specific, hipertensiunea arterială sau tratament hipotensor și disglicemia ( glucoza plasmatica modificata à jeun-insulinorezistență sau diabet zaharat tip 2 clinic manifest). Bolnavii cu sindrom metabolic prezintă diferite combinații, alcătuite de cel puțin trei factori de risc, care se participă la formarea plăcilor proaterogene și reprezintă un risc cardiovascular și cardiometabolic.
În aterogeneză se constituie ca mecanism patogenetic inflamația, stresul oxidativ și dislipidemia aterogenă. Țesutul adipos este un organ endocrin, care secretă diverse subsanțe care influențează procesele patogenetice, obezitate abdominală sau viscerală trebuie evaluată în acest sens.

Tema cercetării se bazează la evaluarea statusului inflamator la bolnavii cu sindrom metabolic, cât și la pacienții obezi, cât și la nonobezi. Componentul inflamtor le asigură un rol de „trigger” proinflmator care se acumulează cu efectele patogenetice de ceilați factori de risc aterogene.

În lucrare am evaluat bolnavii cu sindrom metabolic la obezi și nonobezi, în contextul clinic – bolile cardiovasculare manifestă și al leziunilor cardiovasculare clinic nemanifeste și profilul bioumoral – lipidic, glicemic și alți parametri clinici. Evaluarea statusului inflamtor la pacienții cu sindrom metabolic, obezi și nonobezi, determinate în funcție de combinațiile contituitive ale SM. Urmărirea evoluției clinice și a apariției complicațiilor cardiovasculare la bolnavii cu SM, obezi și nonobezi. Determinarea valorii predictive a componetelor pentru evenimentele cardiovasculare în viitor, la pacienții cu SM, obezi și nonobezi. Scopul cercetării este cunoașterea mai adâncă a sindromului metabolic, ca risc proaterogen, care induce la evenimente cardiovasculare cu mortalitatea și morbiditatea crescută, evaluarea evoluției clinice și impactul sindromului metabolic asupra prognosticului. Introducerea terapiei adecvate, administrarea medicamentelor profilactice și scopul final, este înbunătățirea calității de viață la acești subiecți și prelungirea duratei de viață.

Ipoteza de lucru

Sindromul metabolic în conceptul recent este alcătiut de un complex de factori de risc proaterogen, care joacă rol de trigger proinflamator și de stresul oxidative în procesul aterogenezei. Componentele clinice ale sindromului metabaolic sunt următoarele: obezitatea abdominală sau visceral, hipertensinea arterială și compontele bioumorale – valori cresute de trigliceride, valori scăzute de HDL- cholesterol, disglicemia – insulinorezistență sau diabet zaharat clinic manifest. Definierea a sindromului metabolic se bazează pe prezența unei combinații diverse alcătuite de cel puțin trei elemente componete. Prezența sindromului metabolic are un impact intens deasupra prognosticului, determinate prin diferite mecanisme patogenetice care participează în aterogeneză, și la complicațiile cardiovasculare fatale și nonfatale. Sindromul metabolic poate să fie asimetrică, neuniformă, în raport cu numărul componetelor și tipul elementelor alcătuitive ale combinațiilor, trei sau mai multe componete definintorie. Argumentarea studiului este o cunoașterea mai bună a componetului inflamator care reprezintă un trigger deasupra plăcilor turnante proaterogene cu risc cardiovascular crescut. Lucrarea de față a avut drept scop evaluarea statusului inflamator la bolnavii cu sindrom metabolic, obez sau nonobez, identificarea acestuia în funcție de numărul și combinațiilor, prezența sau absența bolile cardiovasculare clinic manifestă sau a leziunilor subclinice. Instituirea terapii curative și profilactice adecvate pentru bolnavii cu SM.

Material și metodă

Inițial la introducerea în studiu am evaluat profilul clinic și bioumral al bolnavilor cu SM în baza criiterilor definitorii, astfel evaluarea clinică se constatat în obiectivarea a obeziății abdominale (viscerală) și determinarea severitatea ei , evaluarea tensiunii arteriale, aprecierea gradele de încadrare și vechimea HTA. Profilul bioumoral al bolnavilor cu sindrom metabolic a fost evaluat prin determinarea parametrilor dislipidemici – trigliceride, HDL-colesterol, glicemia și alți parametri de laborator care ne informează despre statusul general al pacientului. Determinarea parametrilor de laborator ( trigliceride , HDL – cholesterol , glicemia,acid uric., etc.) recoltate à jeun , s-a efectuat în Laboratorului Spitalului Clinic Județean Mureș. Valorile normale pentru glicemie au fost considerate sub 100 mg/dl în sânge venos. Valorile între 100 – 125 mg/dl a fost considerate că glucoză plasmatică modificată à jeun, iar valorile mai mare de 125 mg/ dl înseamnă diabet zahart clinc manifest. Valorile normale pentu parametrii lipidici au fost considerate pentru trigliceride sub 150 mg /dl, pentru HDL – cholesterol ≤ 40 mg/dl pentru bărbați și ≤ 50 mg/dl pentru femei.

Inițial la introducerea în studiu s-a efectuat determinarea leziunilor de organ pe sistemul cardiovascular prin ajutorul electocardiografiei și ecocardiografiei . Am urmărit prezența hipertrofiei ventriculare stângi apreciată de indicele Sokolow – Lyon ,au fost considerate valori patologici dacă SV2+RV5 ≥ 38 mm și evaluarea modificările ischemice , tulburările de ritm ale cordului. Cu ajutorul ecocardiografiei s-a determinat grosimea septului interventricular și a peretului posterior ventricului stângi ,valorile normale au fost considerate între 6 – 11mm ,valorile peste limită au fost definite hipertrofia ventriculară stângă. S-a efectuat evalualrea tulburările de cinetică parietală ventriculară stângă care sunt asociate cu modificările ischemice determinate prin electrocardiografie s-a implinit criteriile de diagnostic pozitiv pentru cardiopatia / cardiomiopatia ischemică la pacienții cu SM. Cardiomiopatia dilatativă a fost definite la valorile mai mare de 56 mm al diametrului telediastolic al ventricului stângi. Cu ajutorul modului Doppler s-a efectuat identificarea regurgitației mitrale ,insuficiența mitrală a fost clasificată în patru grade de severitate în conceptul prezent. Evaluarea diametrelor cavitare și a grosimii pereților s-a utilizat imaginea bidimensionlă, cu cu cele trei moduri transventriculară, transmirtală și transaortică, s-a determinat diametrul ventricului drept ,valori normale între 6 – 23 mm, grosimea septului interventricular, valori normale între 6 – 11 mm, grosimea peretului posterior al ventricului stâng, valori normale între 6 – 11 mm, diametrul în telediastolă al venticului stâng,valorile normale între 38 – 56 mm și diametrul telesistolic al ventricului stâng,valorile normale au fost considerate între 22-40 mm. Determinarea fracției de ejecției a ventricului stâng ( FEVS) ,este un parametru care ne informează despre funcția/ funcționarea ??? cardiacă,valorile normale considerate sunt între 60 – 80 %.

Parametrul,indexul masei ventricului stâng a fost determinat cu ajutorul unui program de software. Formula de calcul folosită a fost LV Mass (g) =0,8{ 1,04 [ ( [ LVEDD +IVSd +PWd]3 – LVEDD 3 )]} +0,6,unde LV Mass reprezintă indexul masei ventricului stâng, LVEDD reprezintă diametrul intern telediastolic al ventricului stâng, IVSd reprezintă grosimea septului interventricular și PWd reprezintă grosimea peretului posterior al ventricului stâng. (50)

Evaluarea plăcilor arterosclerotice pe arterele carotidiene sau pe arterele periferice s-a determinat cu ajutorul ecografiei vasculare.

Evaluarea statuslui inflamator s-a efectuat prin determinarea nivelurilor sanguine ale proteinei C reactive și a fibrinogenului.Pentru determinarea PCR, recoltate à jeun ,s-au realizat prin printro-o techinică calitativă ELISA și pentru detreminarea fibrinogemiei s-a realizat prin metoda coagulemetrică, efectuate în Laboratorului Spitalului Clinic Județean Mureș.Valoarea normală a fibrinogemiei a fost considerată 200-400 mg/dl.

Bolnavii cu sindrom metabolic au fost monitorizate din punct de vedere clinic, prin Secția Clinică Medicină Internă Nr. IV a Spitalului Clinic Județean Mureș,în perioada 2014 – 2015.

Am evaluat eventuale evenimente cardiovasculare, astfel, atac vascular cerebral, bolii coronariene acute, tulburări de ritm cardiac, insuficiență cardiacă acută sau cronică și boală periferică arterială la bolnavii cu sindrom metabolic.

Studiul a cuprins atât bolnavii cu SM diagnosticat anterior interior introducerii în lucrare, cu sau fără tratament, cât și pacienți cu sindrom metabolic nou depistat.

Lucrarea s-a efectuat după consimțământul informat, pe bolnavii diagnosticați cu sindrom metabolic, internați în Secția Clinică Medicină Internă Nr. IV a Spitalului Clinic Județean Mureș. (Anexa Nr.1)

Criterii de includere

La introducre în studiul a bolnavilor cu sindrom metabolic,am bazat de prezența a cel puțin cinci trei, din următorii cinci componete,definite de Adult Treatament Panel – III ,factorii sunt reprezentate de obezitatea abdominală – la populația europeană circumferința taliei ≥ 94 cm la bărbați și ≥ 80 cm la femei, trigliceride > 150 mg/dl sau tratament specific, HDl – cholesterol < 40 mg /dl la bărbați și < 50 mg la femei sau tratament specific, hipertenseniune arterial, TA ≥ 130/85 mmHg sau tratment hipotensor și glucoză plasmatică à jeun modificată, valori mai mare de 100 mg/dl sau tratamet hipoglicemiant.

Criterii de excludere

Bolnavii cu sindrom metabolic au fost evaluate din punct de vedere clinic și explorațional, se concentrat pe sistemul cardiovascular, și pe de altă parte, s-a efectuat evaluarea unor markerii serici ai inflamației, au fost excluse din lucrarea următoarele catergorii de pacienți, care s-a împlinit următoarele criteriile de excludere în antecedente sau la în prezent la internare:

Consum cronic recunoscut de alcool

Cardiopatii valvulare

Bolile pulmonare cornice severe

Embolii pulmonare repetitive în antecedente

Insuficiență renală cronică

Neoplazii –tratament specific-radioterapie, chimioterapie sau tratament chirugical

Infecții acute și cronice

Boli de colagen

Tratament antiinflamatorii nesterodiene sau cortizon

Intervenție chirurgicală în ultima period

Loturi studiate

Lotul global de subiecți cu sindrom metabolic studiat a cuprins 71 bolnavi cu vârsta cuprinsă între 32 și 76 ani, vârsta medie a fost 57,54 ± 10,63 (media ± DS).

Lotul global al bolnavilor a fost distribuită în două loturi principale, pentru realizarea analiza statistic de pacienții cu SM.

Lotul I a fost compus din 44 bolnavi cu sindrom metabolic ,obezi, având vârsta medie 57,70 ± 10,93 ani (media ± DS). Introducerea bolnavilor în acest lot s-a bazat pe definiția inițială determinată de IDF 2005 (International Diabetes Federation ), care afirmă că obezitatea abdominal ă este un element obligatoriu și în plus cel puțin două componente ale criteriilor.

Lotul II a cuprins 27 de bolnavi cu sindrom metabolic, nonobezi, având vârsta medie 57,26 ± 10,32 ani (media ± DS). Distribuirea în acest lot s-a bazat pe concetul de armmonizarea a diagnosticului sindromului metabolic, conform International Diabetes Federation și American Heart Association National Heart, Lung and Blood Institute în 2009, care este alcătuit din oricare combinație din trei elemente definitorii pentru diagnostic și nu subliniază obezitatea abdominală ca element obligatoriu.

Materialul clinic studiat a cuprins un măr global de 71 de bolnavi cu SM, 44 bolnavi obezi și 27 subiecți nonobezi, precum și un lot martor de 10 subiecți sănătoși ,având vârste asemănătoare bolnavilor cu sindrom metabolic.

Lotul I și Lotul II de bolnavi cu sindrom metabolic a fost ditribuite la rândul lor, fiecare în două subloturi, sublot A și sublot B. Bolnavii în sublot A s-a prezentat trei elemente din criteriile definotorie, iar în sublotul B s-a clasificat peste trei componete (patru/ cinci) ale SM. Sublotul I A a cuprins 18 de bolnavi cu SM, obezi, cu trei componente ale SM. Sublotul I B a cuprins 26 de bolnavi cu SM, obezi, având peste trei componente ale SM. Sublotul II A a fost compus din 17 subiecți cu SM, nonobezi și au avut trei elemente constitutive. Sublotul II B a fost alcătuit din 10 bolnavi cu SM, nonobezi și au avut peste trei elemente constitutive.

S-a efectuat a evaluarea clinică (examen obiectiv general, determinarea indicele de masă corporală, CA, prezența și vechimea hipertensiunii arteriale, s-a considerat antecedentele pacientului ) și determinarea parametrilor biochimice sangviune (trigliceride, HDL –colesterol, cholesterol-total, LDL – cholesterol, glicemia, hemoglobin glicolizată, acid uric seric, uree și creatinină serică, TGO și TGP, fosfatază alcalină, Gamma GT, LDH, etc. ) ionograma sanguină, hemolecucogramă completă, VSH și coagulogramă, au fost redate în tabel și au fost analazite comparativ paralel pe cele două loturi principale de pacienți cu sindrom metabolic. Bolile cardiovasculare la bolnavii cu sindrom metabolic a fost evaluate cu ajutorul examinărilor elecetrocardiografice și de ecocardiografia cardiovasculară.

Analiza statistică

Pentru analiza statistic, s-a efectuat o bază de date cu datele bolnavilor cu sindrom metabolic, introduse în format EXCEL. Prelucrarea statistică s-a realizat cu ajutorul software-ul statistic GraphPad Prism 6.

Rezulate

Datele clinice, parametrii de biochimie sangviune, electrocardiografiile și ecografia cardiovasculară în cele două loturi de pacienți cu SM.

Principale caracteristici ale pacienților cu sindrom metabolic, obezi și nonobezi, precum și analiza statistică comparativă, efectuată cu ajutorul testului t a lui Student , sunt ilustrat în umătoarele grafice.

În ambele loturi de bolnavi cu sindrom metabolic, obezi și nonobezi, vârsta medie este asemănătoare, 57,54 ± 10,93 (media ± DS) , un alt element asemenător este că în ambele loturi predomină sexul masculin (Fig. 1) . Aspectul acesta sugerează că la pacienții cu SM este un risc aterogen ridicat, legat de vârsta mai tânără apariția fiind la sexul masculin.

Fig. 1 Distribuția sexului masculin și feminin la bolnavii cu SM

Pentru evaluarea clinică al bolnaviilorcu SM s-a efectuat determinarea mai multor parametrii clinice și biochimice.

Valaorea mediei de tensiunea arterială sistolică este de 144,1±17,6 mmHg în lotul pacienților obezi, iar în lotul nonobezilor este de 135,2±12,82 mmHg, prezintă o diferență semnificativă stastică, p=0,02 (Fig.2).

Fig 2. Tensiunea arterială sistolică la bolnavii cu SM

În lotul I tensiunea arterială diastolică prezintă o valoare medie de 86,27±13,24 mmHg, și în lotul II 84,81 ± 12,01 mmHg, diferență care nu atinge pragul semnificației statistice (p> 0,05) (Fig.3).

Fig. 3 Tensiunea arterială diatolică la bolnavii cu SM

Pentru evaluarea identificarea disglicemiei sau diabetului zaharat s-a efectuat determinarea glicemiei . Glicemia este de 127,5 ± 5,69mg % la bolnavii obezi cu SM, de 113,3 ± 5,77 mg % la nonobezii cu SM, difernța dintre cele două loturi de bolnavi cu SM nu atinge pragul seminificației statistice ( p > 0,05 ) (Fig. 4).

Fig 4. Glicemia la bolnavii cu SM

Datele obținute de noi au identificat o creștere a mediei ± DS a valorilor de colesterol, atât la obezi ( 219,0 ± 10,01 mg/dl), cât și la nonobezi ( 213,2 ± 11,29 mg /dl ), ceva mai exprimată la prima categorie de pacienți, fără însă că diferența valorilor să atingă pragul semnificației satistice ( p > 0,05 ) (Fig. 5).

Fig 5. Cholesterol-total la bolnavii cu SM

Analiza comportamentului HDL- colesterolului, la bolnavii cu SM – obezi sau nonobezi, ne-a oferit informații interesante , se constată o scădere a valorilor. În lotul bolnavilor obezi valoarea medie este de 36,80 ± 1,68 mg/dl, mult mai scăzută comparativ cu lotul II, nonobezi, având o valaore medie de 52,19 ± 2,45 mg/dl, diferența între cele două loturi de bolnavi atinge pragul semnificației statistice ( p < 0,05 ) (Fig. 6).

Fig 6. HDL-colesterol la bolnavii cu SM

Prezentând analitic rezultatele evaluării trigliciridelor, am constatat la obezii cu SM o valoare medie± DS a acestetia de 212,72 ± 13,8 mg/dl, iar la cei nonobezi de 195,11 ± 23,39 mg /dl, pragul semnificației statistice nu este atins ( p > 0,05 ) (Fig. 7).

Fig 7. Trigliceridemia la bolnavii cu SM

Am evaluat nivelul acidului uric la bolnavii cu SM, care au valori mai crescute, semnificativ statistic la bolnavii obezi, compartativ cu nonobezi.(p=0,06) (Fig. 8). Valoarea medie a acidului uric în Lotul I este de 6,73 ± 2,9 mg/dl și în Lotul II este de 5,50 ± 2,4 mg/dl, aspectul acesta consituie un element de risc adiacent, în evoluția pacienților obezi cu sindrom metabolic.

Fig. 8 Valoarea acidului uric la bolnavii cu SM

Un număr mare de bolnavi cu sindrom metabolic se evoluează spre complicațiile cardiovasculare, precum bolile cardiac ischemice, atacul vascular cerebral și boala arterial periferică. La ambele loturi patologia cardiovasculară este cea mai frecventă, sub diverse forme clinice de manifestare. Cardiopatia ischemică este prezent la două treime dintre pacienții obezi cu sindrom metabolic și aproape jumătate la bonavii nonobezi (Fig. 9).

Fig 9. Prevalanța cardiopatiei ischemică la bolnavii cu SM

Arteriopatiile cronice obliterante ale membrelor inferioare este prezent 25,20 % în lotul bolnavilor obezi, și 15,17 % la bolnavii nonobezi, atinge nivelul semnificației statistice ( p < 0,05 ) ( Fig. 10).

Fig 10. Arteropatie cronică obliterantă la bolnavii cu SM

La loturiile studiate de bolnavi cu sindrom metabolic s-a înregistrat cea mai scăzută frecvență la accidentele vasculare cerebrale. Ordinea frecvenței complicațiilor cardiovasculare la bolnavii cu sindrom metabolic se păstrează secvența cardiopatie ischemică, arteriopatie cronică obliterantă a membrelor inferioare, atac vascular cerebral, procentul este mai mare la pacienții cu SM obezi comparativ la bolnavii cu SM nonobezi. Dacă evaluăm “ încărcătura” bolilor cardiovasculare per bolnav, afirmăm că aceasta este mai mare la pacienții obezi cu SM comparativ cu bolnavii nonobezi, atingând pragul semnificației statistice.

Rezulatele analizei electrocardiografice convenționale la pacienții cu SM au oferit infromații interesante. În ambele loturi de bolnavi cu sindrom metabolic s-a evidențiat dominanța ritmului sinsusal.La analiza ritmologică nu s-a prenzentat diferența între cele două loturi de bolnavi, dar analiza morfologică a electrocardiogramei a oferit rezultate de menționat.

În lotul bolnavilor obezi s-a evidențiat în 63,63 % din cazuri modificări ischemice, față de lotul bolnavilor nonobezi unde rezultatul a fost de 37,03 % , diferență semnificativă din punct de vedere statistic. (p <0,05 ) ( Fig. 11) . În acest aspect la bolnavii obezi cu SM , crește în mod semnificativ riscul cardiovascular.

Fig 11. Modificările ischemice de EKG la bolnavii cu SM

Rezultatele din analiza morfologică a electrocardiogramei ne-a oferit informații despr paciențiilor obezi cu SM, care au rol de prognostic rezervat, sunt evidențiate de prezența hipertrofiei ventricului stâng la 56,81 % în lotul I și 29,32 % în lotul II.Valorile ating pragul semnifacției statistice. (p=0,03) (Fig.12).

De asemenea, tulburările de conducere atriovetriculare și intraventriculare sunt într-un procent mai crescut, bolnavii obezi comparativ cu cei nonobezi (p < 0,05).

Fig 12. Hipertrofia ventriculară stângă la bolnavii cu SM

Rezultatele analizei ecocardiografice a bolnaviilor cu sindrom metabolic au oferit infromații de menționat. Din punct de vedere morfologic, septul interventricular și peretele posterior ventricular stâng și diametrul telesistolic ventricular stâng,care nu prezintă diferențe semnificative din punct de vedere statistic între cele două loturi studiate. Grosimile parietale ventriculare stângi, diametrul și volomul telediatolic ventricular stâng, diametrul atriului stâng și ventriculului drept prezintă valori mai crescute la bolnavii obezi, semnificativ statistic, comparative cu nonobezi.

Indexul masei ventricului stâng are o valoare medie de 127,3 ± 8,95 g/m2 în lotul I și 86,59 ± 7,15 la bolnavii nonobezi, prezintă o difernță semnificativ statistic, p=0,001 (Fig. 13).

Fig 13. Indexul masei ventricului stâng la bolnavii cu SM

Deficitul funcțional contractil miocardic este present în ambele touri de pacienți, dar este mai accetuat la bolnavii obezi, atingând pragul semnificației statisice ( p < 0,05) (Fig.14). Valoarea medie a fracției de ejecție 49,5 ± 2,52 % în Lotul I și 54,74 ± 2,91 % în Lotul II.

Analizele electrocardiografice și ecografice se constată încărcătura patologiei cardiovasculare mai mare la bolnavii obezi, comparativ cu lotul bolnavilor nonobezi.

Conform evaluării profilului clinic al bolilor cardiovascurlare definite, se afirmă polimorfismul patologiei la bolnavii cu sindrom metabolic, în număr mai mare în sectorul cardiac comparativ in cel vasculocelebral și arterelor periferice.

Fig 14. Fracția de ejecție a ventricului stâng la bolnavii cu SM

Numeroase studii recente au bazat ipoteza privind atreroscleroza ca răspuns la agresiunea inflamatrorie, disfuncția endotelială reprezintând primul pas în procesul aterogenezei.Prezența factorilor de risc aterogen, declanșează cascada inflamatorie prin reprezentarea unor triggeri ( de exemplu nivelul scăzut de ON, creșterea expresiei de radical liber de oxigen – RLO și creșterea a LDL- oxidat ). (51)

Activarea celulelor endoteliale fiind urmat de creșterea expresiei moleculelor de adheiziune, de mai multe tipuri, în contextul participarea citokinelor proinflamatorii, reactanți de fază acută,de tip PCR și complexul CD 40/ CD 40 L, care induce transmigrația monocitară, prin diferențierea ulterioară în macrofage și alcătuirea de celule spumoase, care reprezintă o sursă de secreție locală pentru citokinele proinflamatorie,care mențin procesul activ proinflamator. Conform acest concept sunt prezente creșterea nivelelor biomarkerolor ai inflamației, în cadrul bolilor vasculare aterosclerotice, clinic manifeste sau leziuni subclinice.

Sindromul metabolic, prin factoriile de risc care îl definesc reprezintă o placă turnantă proaterogenă , cu rol important în inițierea și progresia procesului aterosclerotic. (52)

Lucrarea de față a avut scop evaluarea statuslui inflamator la bolnavii cu sindrom metabolic, obez sau nonobez, identificarea megnitudinii acestuia în funcție de numărul componetelor SM, identificarea prezența sau absența boliilor ??? cardiovasculare clinic manifeste sau a leziunilor subclinice.

Pacienții cu sindrom metabolic prezintă nivelele de PCR mult crescute, comparativ cu subiecții sănătoși (Fig. 15 ). Nivelul cresut de PCR este prezent de 81,81 % în lotul I – alcătuit din bolnavii cu SM, obezi, în lotul II , compus din pacienții cu SM, nonobezi, procentul este 62,96 % , comparativ cu lotul martor unde nivelul crescut de PCR este prezent la 20 %. Diferența dintre cele două loturi de bolnavi cu sindrom metabolic (Lot I – obezi vs. Lot II – nonobezi ) atinge pragul semnificației statistice ( p=0,006 ).

Fig 15.PCR la bolnavii cu SM :LOT I – obezi vs. LOT II – nonobezi comparativ cu LOT M

O stabilire interesantă se referă la comportamentul proteina C reactivă, în ambele loturi de pacienți cu sindrom metabolic, în funcție de compontelor ale acestuia ( trei componente sau peste 3 elemente constituitive ). Structura loturilor subiecților cu SM sunt alcătuite din lotul I compuse din pacienți obezi, iar lotul II conține bolnavi nonobezi. Astfel, sublotul I A conține pacienții obezi cu SM, cu doar trei elemente contituitive, între care obezitatea abdominală obligatorie, iar în sublotul I B sunt prezente bolnavii obezi cu SM, cu peste trei componente definitorie ale SM. Nivele crecute de PCR este mai accentuat în sublotul I B, prezent în 69,23 % , comparativ cu sublotul I A, unde bolnavii prezintă valori pozitive în 55,55 %. Diferența dintre cele două subloturi de bolnavi, atinge pragul semnificației statistice, p= 0,02 ( Fig. 16 ).

Fig 16. PCR la bolnavii obezi în funcție de numărul componentelor SM vs. LM

Sublotul II A conține bolnavii cu SM, nonobezi, cu doar trei elemente contituitive , iar sublotul II B a fost compuse din bolnavii cu SM, nonobezi, în care număul componentelor au fost peste trei. De asemenea, am constatat valori mai crecute de PCR în sublotul II B comaparativ cu sublotul II A, diferența între cele două loturi de bolnavi atinge pragul semnificației statistice (p=0,02 ), (Fig. 17).

Fig 17. PCR la bolnavii nonobezi în funcție de numărul componetelor SM vs. LM

Este important de menținut faptul că, rezulatele noastre determină prezența unui status inflamator reacționat la subiecții cu sindrom metabolic, obezi și nonobezi, mai accentuat la obezi și la ambele loturi mai crescut, odată cu aglomerarea componetelor ale SM. Astfel identifică prezența unui agresiuni inflamator proaterogen, neumiform în cazul bolnaviilor cu sindrom metabolic. Acest aspect se poate sugera prezența patologiei cardiovasculare diferite la obezi și nonobezi, precum și prognosticul distinct.

Evaluarea comportamentului fibrinogenului la bolnavii cu sindrom metabolic, a oferit informații interesante. Rezulatele arată o creștere a mediei ± DS a valorilor fibrinogenului,atât la lotul I – obezi, având valoarea medie de 418,2 ± 102,6, cât și la la lotul II – nonobezi ,având valoarea medie de 391,9±95,2, mai accentuată la pacienții obezi. Diferența mediei a valorilor de fibrinogemiei serice atinge pragul semnificației statistice ( p < 0,05 ), (Fig.18).

Fig.18. Valorile fibrinogemiei la bolnavii cu SM (LOT I vs. LOT II) și lotul martor

Analiza diferențiată a comportamentului fibrinogenului la bolnavii cu sindrom metabolic, se identifică o creștere a valorilor mediei în funcție de numărul componentelor constitutitive ale SM. În sublotul I A valoarea mediei a fibrinogenului este 376,4±154,6 mg %, comparativ cu sublotul I B, unde valoarea mediei este mai crescută, de 436,8±118,2 mg%, diferența dintre cele două subloturi atinge pragul semnificație statistice ( p < 0,05 ) (Fig. 19 ).

Fig 19. Fibrinogemia la bolnavii cu SM obezi în funcție de numărul componentelor SM vs. LM

Valoarea mediei a fibrinogenului serice este 396,8±94,2 mg% în sublotul II A, alcătuite din bolnavi cu SM, nonobezi și cu doar trei elemente definitorie, iar în sublotul II B este 423,4±104,1 mg %, sunt compuse din pacienți cu SM, nonobezi, având peste trei componente constituitive ale bolii. Valorile prezintă o diferență semnifivativă din punct de statistic, p < 0,05 ( Fig. 20).

Fig 20. Fibrinogemia la bolnavii cu SM nonobezi în funcție de numărul componetelor SM vs. LM

Este important de remarcat faptul că, în condițiile de stabilitate a bolii, fibrinogenul este mai puțin responsiv, în cea ce privește stabilierea statusul inflamator, este reprezentat inegal la bolnavii cu sindrom metabolic.

DISCUȚII

Sindromul metabolic este caracterizat prin asocierea unor factori de risc, din punct de vedere patogenetic sunt corelați, între care disglicemia se corelează cu HTA, dislipidemia și obezitatea centrală. Elementele clinice diferite, diagnoticate prin datele examenului obiectiv sunt cele mai frevente reprezentate de hipertensiunea arterială și obezitatea abdominală sau viscerală. Prezența HTA la ambele sexe crește cu vârsta, prevalanța ei crește dacă este asociat cu obezitate sau cu DZ. (53) Acest aspect este în concordanță cu rezultatele noastre, în care s-a întânlit HTA,atât la obezi,cât și la nonobezi în asociere cu alți parametri al sindromului metabolic.O altă asociere importantă este hipertensiunea arterială cu diabetul zaharat. Din punct de vedere patogenetic componetul genetic este acceptat, dar în afară de asta intră în discuție și alte mecanisme posibile, de exemplu disfunția endotelială. DZ reduce funcția vasodilatatorie endotelială/e?? ,care influențează apariția și dezvolatarea a hiperetenisunii arteriale.Datele epidemiologice subliniază că sindromul metabolic este un factor major de risc cardiovascular.

Important de subliniat la pacienții studiați de către noi, că vârsta medie este asemănătoare, 57,54 ± 10,93 (media ± DS) și în ambele loturi predomină sexul masculin. Aspectul acesta sugerează că la pacienții cu SM este un risc aterogen mai accentuat, legat de vârsta mai tânără, dominantă la sexul masculine, la care atreroscleroza survine mai precoce, comparative cu femeile. (54)

Analiza electrocardiografică ritmologică s-a evidențiat dominanța ritmului sinsusal, nu s-a prenzentat diferența între cele două loturi de bolnavi. Un sfert de bolnavi s-a prezentat fibrilația arterială, în special la pacienții cu manifestări de deficit funcțional miocardic, induce creșterea semnificativă a morbidității și a mortalității cardiovasculare. (55), (56) Elementul central, cu semnificație de prognostic rezervat este reprezentat de gradul de alterare al funcției contractile al ventricului stâng, în lucrarea nosatră nu a fost exprimată, valoriile de medii a FEVS a fost între 49 – 54 %, dar dacă valoarea a fracției de ejecției a ventricului stâng ar fi fost mult alterată, în jur de 30 %, iar subiecții ar fi avut vârstă medie mai avansată, desigur că prognosticul acestor pacienți ar fi fost mult rezervat. (57)

Analiza morfologică a prezentat în număr mare de modificări ischemice în ambele loturi de bolnavi cu sindrom metabolic, două treime la lotul bolnavilor obezi și aproape jumătate la cei nonobezi. Ischemia miocardică poate determina tulburări de ritm cardiac care induce diferite tipuri de deficit funcțional miocardic, care influențează evoluția bolii la pacienți cu sindrom metabolic.

Conform datelor electrocardiografice au evidențiat un procent mai mare la bolnavii obezi cu SM, comparativ cu cei nonobezi, în conceptul ce privește hipertrofia ventricului stâng și tulburările de conducere atrioventriculare sau intraventriculare, diferența ce atinge nivelul semnificației statistice. Datorită acestor anomalii electrocardiografice, reprezintă un element suplimentar de prognostic rezervat, pe termen mediu și lung la acestor bolnavi. Prezența hipertrofiei ventricului stâng la pacienții cu SM, determină o creștere a stresului oxidativ și a statusului inflamator, cu importante rezultate în privința remodelării și difuncției ventriculare.

Analiza ecocardiografică la bolnavii cu sindrom metabolic, s-a evidențiat diferențe de menționat între cele două loturi de pacienți, în conceptul creșterii dimensiunilor cavitare la obezi, comparativ de noobezi. O diferență semnificativ statistic s-a înregistrat între indexul masei ventricului stâng, ale cărui valori au fost mai mari la pacienții obezi cu sindrom metabolic comparativ cu cei nonobezi. Aceste date ne orientează la evoluția de tip cardiomiopatic la pacienții obezi cu sindrom metabolic. Este posibil că în acest lot de bolnavi, procesele de remodelare și disfuncție venticulară stângă să fie mult mai accentuată decât la pacienții nonobezi cu SM.

Profilul analizelor biochimice sanguine a vizat în primul rând componentele ale sindromului metabolic – trigliceride, HDL- colesterol, glicemie,etc., nu s-a prezentat diferențe seminificative statistice, între cele două loturi de bolnavi cu SM, cu excepția în cazul HDL- colesterolului, la care s-a înregistrat valori semnificativ statististic, mai scăzute la lotul bolnavilor obezi comparativ cu nonobezi. Din analizele biochomice sanguine, uzuale, s-a înregistrat un component interesant, reprezentat de acidul uric.Media valorilor acidului uric la pacinenții obezi a fost semnificativ statistic, mai mare, comparativ cu lotul nonobezilor. Acest rezultat este important,în concepția a riscului cardiovascular al bolnavilor cu SM, fiind un parametru frecvent crescut la subiecții studiați, alături de alți parametri tradițional de risc cardiovacular.Poate fi acceptat ca un component al bolnavilor cu SM. Studiile afirmă că acidul uric interrelaționează cu parametrii hemodinamice, induce creșterea valorilor presiunii (sistolice, diastolice), crește frecvența cardiacă și a nivelului norepinefrinei plasmatice și joacă un rol important în greutatea corporală la bolnavii cu SM. (58)

Disfuncția endotelială determină manifestările vasoconstircoare, procesul inflamator și este responsabil în formarea trombozei în ateroscleroză. (59) Dislipidemia induce disfuncția endotelială care este primul mecanism în dezvolatrea aterosclerozei. (60) Confrom acestor date există două posibilitate de intervenție, hipertrigceridemie și a HDL- colesterolului.

Obezitatea abdominală sau viscerală este un element constitutiv al SM, care evoluează spre un status proinflamator, care crește incidența accidentelor vasculare acute, inclusiv și evenimentelor coronariene acute. (61) Acest lucru a fost ilustrat și în lucrarea nostră, în care bolnavii obezi au avut valori mai crescute de PCR , față de subiecții nonobezi, diferența s-a atins pragul semnificației statistice (p < 0,05). Statusul inflamator reacționat, mai accentuat la bolnavii obezi cu sindrom metabolic comparativ cu pacienții nonobezi cu SM.

Valoarea mediei a fibrinogenului au fost ușor crecute, mai exprimat la lotul obezilor, față de nonobezi cu SM, diferența fiind de asemenea semnificativă statistic.

Statusul inflamator al bolnavilor cu sindrom metabolic sunt ilustrate prin comportamentul PCR și al fibrinogenului. Este considerat faptul că la bolnavii obezi cu sindrom metabolic nivele serice de PCR sunt crescute, datorită de secreție excesive de către țesut adipos. Scădere în greutate poate să fie o soluție pentru reducerea statusului inflamator, fiind urmat de scăderea nivelelor de PCR. Țesutul adipos secretă în cantități excesive de PAI 1 – inhibitor al activatorolului plasminogenului, care favorizează tromoboza, innhibând sistemul fibrinolitic. (62)

Trebuie menționat faptul că statusul inflamator la bolnavii cu sindrom metabolic, este mult mai expresiv acestuia ??? și crește odată cu aglomerarea componetelor definitorii ( trei, patru sau cinci elemente constitiuitive). Diferența atinge pragul semnificației statistice, din acest punct de vedere, atât la bolnavii obezi cu sindrom metabolic, cât și la subiecții nonobezi cu sindrom metabolic (p < 0,05). Acest lucru influențează un mod negativ prognosticul bolnavilor în ambele loturi.

Bolnavii obezi au un risc crescut pentru dezvolatrea de diabet zaharat, hipertensiunea arterială sau boli cardiovasculare, datorită acestor patologii crește riscul de mortalitate. Obezitatea abdominală este un factor idependent de risc. În lucrarea noastră, evenimentele cardiovasculare au fost mai frecvente la bolnavii obezi cu sindrom metabolic, comparative cu lotul bolnavilor nonobezi.

La final, se pot spune că la bolnavii cu sindrom metabolic, biomarkerii de inflamație evaluați – PCR și fibrinogen, au evidențiat valori distincte, la subiecții obezi comparativ cu nonobezi,valori mai mari la prima categorie de pacienți, și în fucție de aglomerarea componentelor constituitive.

CONCLUZII

Sindromul metabolic, în populația studiată, este mai mult frecvent la bărbați decât la femei, vârsta medie situată sub 60 de ani.

La subiecții cu sindrom metabolic, obezi sau nonobezi, componentele contitiuitive au fost reprezentate în ordine crescătoare a frecvenței – de scăderea HDL – colesterolului, hipertrigliceridemie, hipertensinea arterială și disglicemia / diabet zaharat.

Bolile cardiovasculare – cardiopatia ischemică, arteriopatia cronică obliterantă a membrelor inferioare, accidentul vascular cerebral, sunt mai frecvent prezente la bolnavii obezi cu sindrom metabolic, comparativ cu nonobezi, prevalanța patologiei caridiovasculare sunt mai mare la obezi decât la nonobezi, diferența atinge pragul semnificației statistice.

La bolnavii cu sindrom metabolic, patologia cardiovasculară a fost reprezentată în ordine crescătoare a ferecvenței de accidentul vascular cerebral, arteriopatia cronică obliterantă a membrelor inferioare și cel mai frevent a foat cardiopatia ischemică.

Anomaliile electrocardiografice au fost mai frecvente la bolnavii obezi cu SM, comparativ cu nonobezi, în ordinea descrescândă a frecvenței – de modificări ischemice, hipertrofia ventricului stâng, fibrilația arterială și tulburările de conducere.

Analiza ecocardiogarfică a bolnavilor cu sindrom metabolic, s-a evidențiat la subiecții obezi versus nonobezi, din punct de vedere statistic, valori semnificative crescute în privința dimensiunilor cavitare și al indexului masei vetricului stâng și scăderea valorilor de medie al frarcției de ejecție a ventrucului stâng.

Analizele biochimice sanguine de screening al pacienților cu sindrom metabolic, nu relevă pe cele două loturi de bolnavi studiate, în privința profilul lipidic și a glicemiei, singurul parametru scăzut, statistic semnificativ ( p < 0,05 ), la lotul bolnavilor obezi fiind HDL- colesterolul. Acidul uric s-a prezentat valori semnificativ statistic crescute la bolnavii cu SM obezi comparativ cu cei nonobezi ( p < 0,05 ).

Obezitatea abdominală la subiecții cu sindrom metabolic, în prezent este considerat ca un element contituitiv al bolii???,prezența ei în diverese combinații cu ceilați componente definitorii, întru-un număr mai mare de trei, induce un risc cardiovascular crescut la acești bolnavi.

Subiecții cu sindrom metabolic prezintă activarea a statusului inflamator, mai accentuat, semnificativ statistic – la bolnavii obezi.

Creșterea numărului componentelor ale sindromului metabolic determină augmentarea statusului inflamator, atât la bolnavii obezi cât și la subiecții nononbezi.

La valorile de PCR s-a înregistrat valori mai crescute la bolnavii obezi compartativ nononbezi, diferența atinge pragul semnificației statistice ( p < 0,05 ).

În cazul aglomerarea elementelor componente ale sindromului metabolic, înscriu valori mai crescute de PCR la obezi comparativ cu nonobezi, diferențele fiind semnificative statistic.

La valorile medie de fibrinogen s-a înregistart valori mai crescute la lotul bolnavilor obezi versus nonobezi, difernețele fiind semnificative statisitice, dar este mai puțin expresiv ca proteina C reactivă, în conceptul evaluării a satusului inflamatror.

PCR la bolnavii obezi cu sindrom metabolic, comparativ cu subiecții nonobezi, are valori mai mari și în cazul unui număr egal de elemente constituitive ale SM și în cazul unui număr de peste trei componete, diferențele sunt semnificative statistice.

Sindromul metabolic, prin componentele constituitive, poate fi considerat ca o adevărată placă turnantă cu risc aterogen forate crescut.

Creșterea numărului componetelor ale sindromului metabolic, induce augmentarea a statusului inflamator pe lotul global de subiecți studiat.

Anomaliile electrocardiogragice (ritmologice sau morfologice) și modificările ecocardiografice (creșterea dimnesiuniilor cavitare și al indexul masei ventricului stângi), ilustrează că bolnavii obezi cu sindrom metabolic au un prognostic mai rezervat comparativ cu subiecții nonobezi.

REFERINȚE

1.Hjermann I, The metabolic cardiovascular syndrome: syndrome X, Reaven's syndrome, insulin resistance syndrome, atherothrombogenic syndrome. J CardiovascPharmacol.  1992:S5-10

2.Nilsson S., Research contributions of Eskil Kylin, Sven Med Tidskr. 2001; 5(1):15-28

3.Reaven GM., Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. 1988., Nutrition. 1997 Jan; 13(1):65; discussion 64, 66.

4. Alberti KG, Zimmet PZ., Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation., Diabet Med. 1998 Jul; 15(7):539-53.

5. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program., Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines., ArteriosclerThrombVasc Biol. 2004 Aug; 24(8):e149-61.

6.Bloomgarden ZT., Definitions of the insulin resistance syndrome: the 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome., Diabetes Care. 2004 Mar; 27(3):824-30.

7.Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group., The metabolic syndrome–a new worldwide definition, Lancet. 2005 Sep 24-30;366(9491):1059-62.

8.Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. ,Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity.,Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5.

9. Bulló M, García-Lorda P, Megias I, Salas-Salvadó J., Systemic inflammation, adipose tissue tumor necrosis factor, and leptin expression., Obes Res. 2003 Apr;11(4):525-31.

10.Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr., Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue., J Clin Invest.  2003 ; 112:1796-808.

11.Bulló-Bonet M, García-Lorda P, López-Soriano FJ, Argilés JM, Salas-Salvadó J.,Tumour necrosis factor, a key role in obesity, FEBS Lett. 1999 May 28;451(3):215-9.

12. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G., Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance., Am J PhysiolEndocrinolMetab.  2001 May; 280(5):E745-51.

13.Ferrannini E.; Sironi A. M.; Iozzo P.; Gastaldelli A., Intra-abdominal adiposity, abdominal obesity, and cardiometabolicrisk, European Heart Journal supplements 2008; 10:B4-B10

14. André Tchernof, THE VISCERAL ADIPOCYTE AND CARDIOMETABOLIC RISK FACTORS, 28 JUN 2008

15. Lafontan M, Girard J., Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Part I: heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue., DiabetesMetab.  2008 Sep; 34(4 Pt 1):317-27. doi: 10.1016/j. diabet. 2008. 04. 001. Epub 2008 Jun 11.

16. Balkau B, Deanfield JE, Després JP, Bassand JP, Fox KA, Smith SC Jr, Barter P, Tan CE, Van Gaal L, Wittchen HU, Massien C, Haffner SM., International Day for the Evaluation of Abdominal Obesity (IDEA): a study of waist circumference, cardiovascular disease, and diabetes mellitus in 168,000 primary care patients in 63 countries.,Circulation. 2007 Oct 23;116(17):1942-51.

17. Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S., Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease.,Am Heart J. 2005 Jan;149(1):54-60.

18. Després JP, Lemieux I.,Abdominal obesity and metabolic syndrome.,Nature. 2006 Dec 14;444(7121):881-7.

19. Ionescu-Târgoviște, C. și col. (2004). SindromulInsulinorezistenței – Cap. 35. InEdituraAcademieiRomane (Eds.) București.

20. Gherasim L, Iosifescu D. Factori de riscaiaterosclerozei. In:Gherasim L editor. Medicinainternă. 2nd ed.Bucuresti:edMedicala 2004;p 672-707.

21. Pauletto P, Rattazzi M.,Inflammation and hypertension,Nephrol Dial Transplant. 2006, 21:850-3

22. Engström G, Lind P, Hedblad B, Stavenow L, Janzon L, Lindgärde F.,Long-term effects of inflammation-sensitive plasma proteins and systolic blood pressure on incidence of stroke.,Stroke. 2002 Dec;33(12):2744-9.

23 .Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM.,C-reactive protein and the risk of developing hypertension.,JAMA. 2003 Dec 10;290(22):2945-51.

24. Niskanen L, Laaksonen DE, Nyyssönen K, Punnonen K, Valkonen VP, Fuentes R, Tuomainen TP, Salonen R, Salonen JT.,Inflammation, abdominal obesity, and smoking as predictors of hypertension.,Hypertension. 2004 Dec;44(6):859-65. Epub 2004 Oct 18.

25. Wang CH, Li SH, Weisel RD, Fedak PW, Dumont AS, Szmitko P, Li RK, Mickle DA, Verma S.,C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle.,Circulation. 2003 Apr 8;107(13):1783-90. Epub 2003 Mar 17.

26.Kaski JC, Estevez-Loureiro R.The long and winding roads that lead to atherosclerosis and cardiovascular disease – inflammation as a pathogenic mechanism.Revista Argentina de cardiologia (special edition) 2008;76:18-22.

27. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, Mitch W, Smith SC Jr, Sowers JR.,Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association.,Circulation. 1999 Sep 7;100(10):1134-46.

28. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edelman J, Snapinn S; LIFE Study Group.,Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.,Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):1004-10.

29. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW.,C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue?,ArteriosclerThrombVasc Biol. 1999,19(4):972-8.

30. Ponce-Garcia I, Simarro-Rueda M, Carbayo-Herencia JA, Divisón-Garrote JA, Artigao-Ródenas LM, Botella-Romero F, Palazón-Bru A, Martínez-St John DR, Gil-Guillén VF; Prognostic value of obesity on both overall mortality and cardiovascular disease in the general population.,PLoS One. 2015 May 20;10(5)

31.Zhou H, Yang C, Dong C, Guo Z, Hu X, Xu Y, Zhou Z, Predictive Power for Type 2 Diabetes Mellitus using Dynamic Change of Metabolic Syndrome, Dynamic Change of Fasting Plasma Glucose, Metabolic Syndrome and Fasting Plasma Glucose.,Iran J Public Health. 2014 Apr;43(4):432-40.

32.George Alberti, Introduction to the metabolic syndrome,European Heart Journal, D3-D5 First published online: 31 May 2005

33. Cheta D – Hipolipoproteinemiile. In :GherasimL, editor. Medicina Interna.2nd ed. Bucuresti, Ed. Medicala. 2004;1780-94

34. Ridker PM, Wilson PW, Grundy SM., Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk?,Circulation. 2004 Jun 15;109(23):2818-25.

35. Tsimikas S, Willerson JT, Ridker PM., C-reactive protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients.,J Am CollCardiol. 2006 Apr 18;47(8 Suppl):C19-31.

36. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N., C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events,Circulation. 2003 Jan 28;107(3):391-7.

37.Ridker PM.,Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention.,Circulation. 2003 Jan 28;107(3):363-9.

38.Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH., Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.,N Engl J Med. 1997 Apr 3;336(14):973-9.

39. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N., C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women.,N Engl J Med. 2000 Mar 23;342(12):836-43.

40. Ridker PM., Role of inflammatory biomarkers in prediction of coronary heart disease.,Lancet. 2001 Sep 22;358(9286):946-8.

41.AzzaDandana,ImenGammoudi,SalimaFerchichi, HindaChahed, Hlima Ben Limam, FaouziAddad,andAbdelhediMiled,Correlation of Oxidative Stress Parameters and Inflammatory Markers in Coronary Artery Disease Patients,Int J Biomed Sci. 2011 Mar; 7(1): 6–13.

42. Bolli R, Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury,Cardiovasc Drugs Ther. 1991 Mar;5Suppl 2:249-68.

43. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Cargnoni A, Pasini E, De Giuli F, Albertini A.,Role of oxygen free radicals in ischemic and reperfused myocardium.,Am J ClinNutr. 1991 Jan;53(1 Suppl):215S-222S.

44.Balkau B, Picard P, Vol S, Fezeu L, Eschwège E; DESIR Study Group.,Consequences of change in waist circumference on cardiometabolic risk factors over 9 years: Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR).,Diabetes Care. 2007 Jul;30(7):1901-3. Epub 2007 Apr 27.

45.Madala MC, Franklin BA, Chen AY, Berman AD, Roe MT, Peterson ED, Ohman EM, Smith SC Jr, Gibler WB, McCullough PA; CRUSADE Investigators.,Obesity and age of first non-ST-segment elevation myocardial infarction.,J Am CollCardiol. 2008 Sep 16;52(12):979-85. doi: 10.1016/j.jacc.2008.04.067.

46.Selmer R, Tverdal A.,Body mass index and cardiovascular mortality at different levels of blood pressure: a prospective study of Norwegian men and women.,J Epidemiol Community Health. 1995 Jun;49(3):265-70.

47.Peter Libby, Vascular biology of atherosclerosis,The American Journal of CardiologyVolume 91, Issue 3, Supplement, 6 February 2003, Pages 3–6

48. Ito H, Nakano A, Kinoshita M, Matsumori A.,Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury in a rat model.,Lab Invest. 2003 Dec;83(12):1715-21.

49.itle LM, Giddens K, McInerney MM, McQueen MJ, Nassar BA.,Effect of cyclooxygenase-2 inhibition with rofecoxib on endothelial dysfunction and inflammatory markers in patients with coronary artery disease.,J Am CollCardiol. 2003 Nov 19;42(10):1747-53.

50. Index Lang RM, et al. Recommendations for chamber quantification. J Am SocEchocardiogr 2005; 18:1454

51.Ross R., Atherosclerosis is an inflammatory disease,Am Heart J. 1999 Nov;138(5 Pt 2):S419-20.

52.Grundy SM., Metabolic syndrome pandemic,ArteriosclerThrombVasc Biol.  2008 Apr; 28(4):629-36. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.151092. Epub 2008 Jan 3

53. Caulfield M, Munroe P, Pembroke J, Samani N, Dominiczak A, Brown M, Benjamin N, Webster J, Ratcliffe P, O'Shea S, Papp J, Taylor E, Dobson R, Knight J,Newhouse S, Hooper J, Lee W, Brain N, Clayton D, Lathrop GM, Farrall M, Connell J; MRC British Geneticsof Hypertension Study.,Genomewide mapping of human loci for essential hypertension, Lancet.  2003 Jun 21; 361(9375):2118-23.

54. N. Hâncu,  A. Cerghizan,Global Approach to Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetic Persons, Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus2003, pp 240-276

55. Nohria A, Lewis E, Stevenson LW.,Medical management of advanced heart failure,JAMA. 2002 Feb 6;287(5):628-40.

56. Maisel WH, Stevenson LW.,Atrial fibrillation in heart failure: epidemiology, pathophysiology, and rationale for therapy., Am J Cardiol. 2003 Mar 20;91(6A):2D-8D.

57.Gérald Luc,  Jean-Marie Bard,  Jean Ferrières,  Alun Evans,  Philippe Amouyel, Dominique Arveiler,  Jean-Charles Fruchart,  Pierre Ducimetière,  Aterosclerosis and Lipoproteins, Value of HDL Cholesterol, Apolipoprotein A-I, Lipoprotein A-I, and Lipoprotein A-I/A-II in Prediction of Coronary Heart Disease, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.2002; 22: 1155-1161

58. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML.,Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation, Hypertension. 2003 Oct;42(4):474-80. Epub 2003 Sep 2.

59.Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Münzel T.,Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease.,Circulation. 2001 Nov 27;104(22):2673-8.

60. Montezano AC,Dulak-Lis M,Tsiropoulou S,Harvey A,Briones AM,Touyz RM.,Oxidative stress and human hypertension: vascular mechanisms, biomarkers, and novel therapies.,Can J Cardiol. 2015 May;31(5):631-41. doi: 10.1016/j.cjca.2015.02.008. Epub 2015 Feb 14

61. Atul Singhal, Endothelial dysfunction: role in obesity-related disorders and the early origins of CVD, Proceedings of the Nutrition Society,Volume 64 , February 2005, pp 15-22

62.Lteif AA,Han K,Mather KJ.,Obesity, insulin resistance, and the metabolic syndrome: determinants of endothelial dysfunction in whites and blacks,Circulation. 2005 Jul 5;112(1):32-8. Epub 2005 Jun 27.

ANEXA