. Importanta Descoperirii Insulinei

I. Importanța descoperirii insulinei

Utilizarea terapeutică a insulinei poate fi considerată ca cea mai importantă descoperire medicală din acest secol, nu numai datorită numeroaselor implicații pe care le are în procesele metabolice fundamentale de care depinde viața, ci și datorită utilizării sale terapeutice care a făcut ca, în ultimi 75 de ani, peste 25 milioane de diabetici să poată supraviețui. Nici unul din hormonii secretați în organism nu este tot atât de vital cum este insulina. Înaintea descoperirii ei, pacienții cu diabet insulino-dependent mureau într-un interval de timp relativ scurt, după ce în prealabil, copilul sau tânărul ajungea într-o stare de mizerie fiziologică indescriptibilă. „Scheletele vii” cum erau numiți muribunzii diabetici din era pre-insulinică, trebuie că reprezentau cea mai înfricoșătoare imagine, față de care medicii erau totalmente neputincioși. Așa se explică de ce primele succese ale insulino-terapiei au fost considerate ca adevărate miracole, iar prețiosul hormon, un veritabil „elixir al vieții.” Descoperirea antibioticelor a fost, desigur, o altă mare realizare a omului, care și ea a adus la salvarea altor zeci de milioane de persoane. Totuși, existența unei boli infecțioase nu înseamnă o condamnare sigură la moarte, așa cum era cu diabetul insulino-dependent. Mulți pacienți cu diferite afecțiuni infecțioase reușeau să supraviețuiască cu mijloacele terapeutice existente sau datorită autocapacității organismului de a se vindeca.

Se poate afirma că prin descoperirea insulinei, oamenii de știință au descifrat unul din secretele cele mai bine păzite ale vieții, care va rămâne o piatră de hotar în istoria îndelungată a științelor medicale. Din această cauză canadienii au luptat aprig timp de 75 de ani pentru menținerea ideii că insulina a fost descoperită la Toronto. Se știe că după acordarea în 1923, a premiului Nobel lui Banting și Macleod, între cei 4 membri al grupului canadian au intervenit neînțelegeri, urmate apoi de o lupta acerbă (celebrul „coș cu crabii” din Toronto) pentru însușirea meritelor în descoperirea acestui hormon. După ce toți cei patru canadieni au trecut în neființă, în 1982 Bliss a avut inspirația prezentării detaliate a acestei lupte în lucrarea „The Discovery of Insulin”, în care Paulescu este în mod intenționat nedreptățit, conținutul cărții fiind axat pe evenimente dramatice petrecute la Toronto.

Insulina conține în istoricul său și în valoarea sa, suficiente argumente pentru a oferi celebritate multor cercetători. Dintre aceștia, Paulescu nu poate fi decât în capul listei. El este descoperitorul incontestabil al insulinei. Pentru meritul utilizării acestui hormon în scop terapeutic urmează a se plasa, într-o ordine pe care istoriografia diabetologică o va stabili: Collip, Banting, Macleod, Clowes, Walden, Best și poate alții.

II. Diabetologia înainte de Paulescu

II.1 Teoriile vremii înainte de Paulescu

În 1894, Profesorul Alexandru. N. Vitzu publică o carte: "O nouă funcțiune a pancreasului. Diabetul pancreatic. Rolul secrețiunilor interne a pancreasului în actele de nutrițiune."

În această carte sunt trecute în revistă teoriile din vremea respectivă despre diabet și relația lui cu pancreasul, cercetările și experimentele prin care s-au confirmat sau s-au infirmat teoriile respective, precum și părerea personala a autorului în legătură cu toate acestea.

Voi reda pe scurt ideile principale ale acestei cărți, idei ce reflectă foarte bine gândirea lumii medicale în domeniul diabetologiei, la vremea respectivă.

"In 1877, Profesorul Lancereaux avu marele merit să precizeze pentru prima dată o formă particulară de diabet cu caracteristici clinice speciale, consistând în: aparițiunea bruscă și gravitatea simptomelor chiar de la începutul maladiei, și în adevăr, diabeticul cu această formă slăbește grozav și intr-un timp relativ foarte scurt; foamea și setea sunt exagerate, de unde rezultă polifagia și poliuria; cantitatea de zahăr din urine se ridică până la 300, 400, 500 și 800 grame în 24 ore, ceea ce este enorm; – mersul simptomelor se agravează în așa mod, că mai toți diabeticii sucombă din cauza tuberculozei pulmonare sau de comă diabetică.

La autopsie D-l Lancereaux a constat că acești diabetici prezentau leziuni ale pancreasului, consistând de cele mai multe ori în atrofia ghindurei.

Această formă specială de diabet a fost designată de Lancereaux sub denumirea de diabet slab (diabète maigre) pentru a reaminti starea cachectică ce prezintă de ordinar bolnavii, sau diabet pancreatic pentru a indica relațiunea de cauzalitate între pancreas și diabet.”

"In 1889- Von Mering și Minkovski au arătat pentru prima oară în mod experimental "- ceea ce Profesorul Lancereaux susținuse deja – "că, pancreasul deține, pe lângă sucul pancreatic (ale cărui funcții erau cunoscute), o nouă funcție, și anume: dacă se face unui câine extirparea totală a pancreasului, animalul devine diabetic".

Cu aceste experimente începe "perioada fiziologica" sau a "demonstrațiunilor relative la producerea diabetului pancreatic".

"Profesorul Lépine de la Lyon continuă seria experimentelor pe câine și confirmă rezultatele experimentatorilor de la Strasburg."

Dar "cel care a studiat în Franța mai bine diabetul experimental este incontestabilul d-l Hédon de la Montpellier."

"Hédon a demonstrat cu o rară precizie că ablațiunea aproape completă a pancreasului, din care nu s-a păstrat decât o mica porțiune, lungă de 2 cm. în raport cu splina, nu dă naștere diabetului, deși s-a extirpat un foarte mare număr de fibre nervoase. Ca diabetul să apară, Hédon a trebuit să extirpeze și mica porțiune de pancreas, ce rămăsese în cavitatea abdominală în întâiul timp al operației."

Iată cum rezumă Hédon rezultatele obținute:

1. Dacă unui câine, ce poartă grefă subcutanată de pancreas, i se extirpă tot pancreasul ce rămâne în abdomen, glycozuria nu se produce.

2. Dacă unui asemenea câine privat de pancreasul său intraabdominal, se extirpă grefa, fără anestezie, în câteva minute, ca și cum s-ar face ablațiunea unei tumori, glycozuria se dezvoltă în câteva ore cu foarte mare intensitate și persistă până la moartea animalului."

Prin această pancreatectomie în doi timpi Hédon demolează teoria nervoasă, conform căreia, unii cercetători de atunci credeau că diabetul experimental ar proveni din cauza leziunilor sistemului nervos.

Vitzu concluzionează: "Din expunerea faptelor prezentate în acest studiu am văzut că extirparea totală a pancreasului dă naștere diabetului pancreatic; rezultă deci că pancreasul deține o nouă funcție, necunoscută până mai deunăzi, ce împiedică producerea diabetului."

"Experiențele de grefe pancreatice sub pielea animalelor sunt probe irefutabile pentru a stabili că pancreasul se comportă ca o ghindură vasculară sanguină prin secrețiunile sale interne și cu aceasta, doctrina secrețiunilor interne capătă o nouă dovadă pentru întemeierea ei."

"Conclusiune. Din experiențele făcute pe câini și iepuri de casă rezultă în mod evident, că diabetul pancreatic se poate produce întotdeauna, daca s-a făcut ablațiunea ori distrugerea totală a pancreasului.

Prin urmare corelațiunea de cauzalitate între pancreas și diabetul experimental este pe deplin demonstrată.

De altă parte se constată că pancreasul, pe lângă rolul foarte însemnat ce-l are în fenomenele digestive, grație secrețiunilor externe și fermenților ce ele conțin, mai posedă o nouă funcțiune, care, prin secrețiunile sale interne duse în sânge prin vine și vasele limfatice, împiedică formarea diabetului.

Suprimarea pancreasului și prin urmare a secrețiunilor sale interne aduc după ele suprimarea acestei noi funcțiuni a pancreasului, de unde rezultă producerea diabetului, cunoscut sub numele de diabet pancreatic experimental."

În felul acesta Vitzu își exprimă convingerea că trebuie să existe o substanță produsă de pancreas, (alta decât sucul pancreatic), care, prin efectele sale în sânge să împiedice apariția diabetului. În vremea aceea exista doar noțiunea de "secreție internă", introdusă în medicină de Cl. Bernard, dar nu cea de "hormon". Acest termen va fi introdus abia în 1902, de Ernest Henry Starling (1866-1927).

În continuare Profesorul Vitzu scrie despre Profesorul Lépine de la Lyon, care, "după mai multe cercetări a ajuns la concluziunea că pancreasul fabrică, cu ajutorul elementelor glandulare, un ferment solubil, ce trece în sângele venos, căruia i-a dat numele de ferment glycolitic. Dar, "d-l Maurice Arthus a demonstrat într-o serie de experiențe că "fermentul glycolitic nu există", prin urmare "glycozuria nu este datorată niciodată diminuării fermentului glycolitic în sânge, fiindcă acest ferment nu există niciodată."

II.2 Evoluția clinică a diabeticilor în experiența lui Étienne Lancereaux

Înainte de a avea loc marea descoperire a secolului, insulina, speranța de viată a diabeticilor era ca și inexistentă. Medicina era total neputincioasă în fața acestei necruțătoare boli.

În capitolul care tratează diabetul constituțional sau gras din tratatul "Traité des maladies du foie et du pancréas" al lui Lancereaux sunt descrise mai multe cazuri clinice de diabet cu sfârșit fatal. Voi reda mai jos trei dintre ele.

”G…, Léonie, concierge, âgée de 66 ans, à perdu son père d'un épithéliome de l'estomac à l'âge de 72 ans; il était en outre obèse et rhumatisant; sa mère, intoxiquée par la menthe et la vulnéraire, est morte à 72 ans, de tuberculose pulmonaire; elle éprouvait en même temps des douleurs atroces dans les deux jambes qui finirent par se paralyser. Atteinte de rougeole, de coqueluche et de variole entre 7 et 10 ans, notre malade n'a eu ni scarlatine, ni fièvre typhoïde, ni paludisme, ni syphilis. Depuis son enfance, elle a des migraines avec vomissements de bile, des épistaxis et des hémorroïdes, jamais elle n'a eu des poussées articulaires. Vers l'âge de 30 à 32 ans, elle commence à prendre de l'embonpoint et en peu de temps elle devient obèse au point de peser, quoique de petite taille, plus de 150 livres. Vers 40 ans, elle mange beaucoup et commence à éprouver des troubles digestifs, qui se traduisent par de la rougeur du visage à la suite des repas, par des renvois, etc.; à 45 ans, elle a de l'eczéma aux mains et aux avant-bras. Vers l'âge de 62 à 63 ans elle commence à maigrir et c'est à cette époque qu'elle éprouve, pour la première fois, une soif intense et inaccoutumée; en même temps, son appétit augmente à tel point qu'elle se lève la nuit pour manger. A partir de ce moment survient de la polyurie; mais, c'est seulement trois ans plus tard, en août 1896, un an environ avant sa mort, que par l'analyse des urines on découvre de la glycosurie, sans albuminurie. A cette époque, la malade a déjà considérablement maigri et ne pèse plus que 107 livres; ses forces ont beaucoup diminué et, de plus, elle commence à tousser et à cracher. Depuis lors, la faiblesse et l'amaigrissement font des rapides progrès; vers la fin de décembre 1896, elle éprouve une sensation de lassitude extrême qui l'oblige à rester couchée, et, au moindre effort, elle ressent des violents battements de cœur et de l'oppression, sans douleurs précordiales.

Admise à l'hôpital au commencement de l'année 1897, cette malade, amaigrie e dénourrie, présente un myœdème considérable, un cœur très volumineux, hypertrophié et des battements forts et réguliers; les artères radiales sont dures et sinueuses. Il existe de la matité aux sommets des poumons et des cavernes à gauche et en avant; le foie parait assez volumineux et la rate normale. Il est rendu, dans les 24 heures, environ 4 litres d'urine, dont 2lit,500 la nuit et seulement 1lit,500 le jour; la densité est de 1,030; on y trouve 50 grammes de sucre par litre (200 grammes par 24 heures), 50 grammes d'urée (par 24 heures) et un peu d'albumine formant un nuage léger lorsqu'on ajoute un peu d'acide nitrique.

La malade tousse et crache; elle se plaint, en outre, de violentes crampes dans les jambes, de picotemenl'âge de 72 ans; il était en outre obèse et rhumatisant; sa mère, intoxiquée par la menthe et la vulnéraire, est morte à 72 ans, de tuberculose pulmonaire; elle éprouvait en même temps des douleurs atroces dans les deux jambes qui finirent par se paralyser. Atteinte de rougeole, de coqueluche et de variole entre 7 et 10 ans, notre malade n'a eu ni scarlatine, ni fièvre typhoïde, ni paludisme, ni syphilis. Depuis son enfance, elle a des migraines avec vomissements de bile, des épistaxis et des hémorroïdes, jamais elle n'a eu des poussées articulaires. Vers l'âge de 30 à 32 ans, elle commence à prendre de l'embonpoint et en peu de temps elle devient obèse au point de peser, quoique de petite taille, plus de 150 livres. Vers 40 ans, elle mange beaucoup et commence à éprouver des troubles digestifs, qui se traduisent par de la rougeur du visage à la suite des repas, par des renvois, etc.; à 45 ans, elle a de l'eczéma aux mains et aux avant-bras. Vers l'âge de 62 à 63 ans elle commence à maigrir et c'est à cette époque qu'elle éprouve, pour la première fois, une soif intense et inaccoutumée; en même temps, son appétit augmente à tel point qu'elle se lève la nuit pour manger. A partir de ce moment survient de la polyurie; mais, c'est seulement trois ans plus tard, en août 1896, un an environ avant sa mort, que par l'analyse des urines on découvre de la glycosurie, sans albuminurie. A cette époque, la malade a déjà considérablement maigri et ne pèse plus que 107 livres; ses forces ont beaucoup diminué et, de plus, elle commence à tousser et à cracher. Depuis lors, la faiblesse et l'amaigrissement font des rapides progrès; vers la fin de décembre 1896, elle éprouve une sensation de lassitude extrême qui l'oblige à rester couchée, et, au moindre effort, elle ressent des violents battements de cœur et de l'oppression, sans douleurs précordiales.

Admise à l'hôpital au commencement de l'année 1897, cette malade, amaigrie e dénourrie, présente un myœdème considérable, un cœur très volumineux, hypertrophié et des battements forts et réguliers; les artères radiales sont dures et sinueuses. Il existe de la matité aux sommets des poumons et des cavernes à gauche et en avant; le foie parait assez volumineux et la rate normale. Il est rendu, dans les 24 heures, environ 4 litres d'urine, dont 2lit,500 la nuit et seulement 1lit,500 le jour; la densité est de 1,030; on y trouve 50 grammes de sucre par litre (200 grammes par 24 heures), 50 grammes d'urée (par 24 heures) et un peu d'albumine formant un nuage léger lorsqu'on ajoute un peu d'acide nitrique.

La malade tousse et crache; elle se plaint, en outre, de violentes crampes dans les jambes, de picotements et des fourmillements dans les pieds, qui sont le siège d'une hyperalgésie excessive; son sommeil est agité par des cauchemars terrifiants, mais elle n'a pas de pituites. Elle avoue boire du vulnéraire dans de l'eau, depuis qu'elle est polydipsique, mais elle a aussi l'habitude de boire de l'eau de Cologne et en grande quantité.

A son entrée à l'hôpital cette malade est soumise au régime lacté (de 5 à 6 litres) et à la suite son état s'améliore; sa langue n'est plus sèche, ses forces reviennent; mais au bout d'un mois, elle refuse de prendre du lait, et revient au régime solide; depuis lors, elle perd ses forces, sa faiblesse augmente; de plus, elle tousse d'avantage; le soir elle a de la fièvre, et la nuit des transpirations abondantes; se lésions pulmonaires font des rapides progrès. Pendant ce temps, la quantité des urines et le sucre diminuent; mais l'albumine augmente.

Considérablement amaigrie, ayant des eschares au sacrum, aux talons et les jambes enflées, cette malade se met à délirer, crache partout, laisse aller ses urines et ses matières, s'agite et gémit; puis tombe dans le coma et meurt en juillet 1897.

A l'autopsie, il existe des lésions tuberculeuses étendues des deux poumons; le sommet du poumon gauche est occupé par une large caverne, tandis que le reste de cet organe est farci de tubercules; à droite, les lésions, quoique identiques, sont un peu moins avancées. Le cœur est volumineux, le myocarde considérablement épaissi, l'aorte est athéromateuse, surtout dans sa portion abdominale comme d'ailleurs tout le système artériel. Le foie, volumineux, 1800 grammes, est congestionné; sa surface est lisse et sa consistance normale; la vésicule contient une bile brune, épaisse. La rate, 300 grammes, ne présente pas d'altération appréciable. Les reins, petits, légèrement granuleux, se décortiquent assez difficilement. L'estomac et les intestins sont intacts; il en est de même de l'encéphale et du bulbe. Le pancréas, un peu petit, a sa consistance ordinaire.

La rate, vue au microscope, est normale, à part les artérioles qui présentent des parois épaisses par une sorte dégénérescence hyaline. Les cellules spléniques sont intactes; toute la pulpe est parsemée de nombreuses hémorragies capillaires qui ont déchiré le réticulum. Le foie offre une topographie et une structure normales, à part un léger épaississement des parois des veines sus-hépatiques et un certain degré de dilatation des capillaires du lobule autour de la veine centrale. Les cellules glandulaires présentent un protoplasme d'apparence normale, mais leurs noyaux sont, pour la plupart, très volumineux et tout à fait transparents, de sorte qu'à un examen superficiel on pourrait les prendre pour des vacuoles remplis de graisse. Le tissu conjonctif des reins est par places épaissi; les veines sont intactes, mais les petites artérioles ont subi une sorte de dégénérescence vitreuse qui a épaissi leurs tuniques internes. La capsule de Bowmann est aussi épaissie par places et un certain nombre de glomérules sont complètement transformés en tissu fibreux. La substance corticale, qui correspond à l'extrémité des pyramides de Ferrein, est le siège d'une prolifération conjonctive manifeste, celle qui est intermédiaire laisse apercevoir les tubes contournés, très dilatés. Petits, avec cellules atrophiées au niveau des portions sclérosées, ces tubes sont distendus entre celles-ci; leurs cellules, aplaties contre la paroi propre du tube, possèdent un protoplasma granuleux et déchiqueté; leurs noyaux se colorent bien. Les tubes excréteurs sont normaux. En résumé: néphrite interstitielle d'origine artérielle à laquelle s'est surajoutée une lésion épithéliale, probablement due à la tuberculose.

L'examen microscopique du pancréas présente, à un faible grossissement, un aspect normal. Le tissu conjonctif est quelque peu épaissi par places entre les acini. Les nerfs, les veines et les artères sont intactes, il en est de même des canaux excréteurs dont les épithéliums persistent. Les cellules glandulaires normales, possèdent un protoplasma peu abondant; leurs noyaux se colorent, mais ils sont volumineux et vésiculeux, presque transparents. Les corpuscules de Langerhans, très rares, contiennent peu de cellules. On rencontre un assez grand nombre d'acini, vides et remplis de graisse. Le protoplasma présente de petites boules de graisse, qui deviennent de plus en plus abondantes et refoulent les noyaux qui s'allongent par compression, et finalement, font éclater les cellules. L'acinus se remplit alors d'un magma granulo-graisseux, tandis que sa paroi propre se trouve tapissée par les noyaux aplatis, atrophiés. A côté de ces acini, il en existe d'autres qui sont tout à fait vides, sans aucun vestige de protoplasma ou de noyaux, et sont remplis de graisse; toutes ces modifications, en somme, sont l'effet de l'état du système artériel."

"G…, Auguste, déménageur, âgé de 58 ans, dont la mère, obèse, asthmatique et rhumatisante, est morte à ce même age, présente la plupart des stigmates de l'herpétisme, à savoir: dans sa jeunesse: migraines, épistaxis fréquents et hémorroïdes; à 35 ans, poussée de rhumatisme chronique qui dure plus de 3 mois. Vers la fin de sa croissance, il commence un embonpoint progressif; atteint depuis lors d'une bronchite avec emphysème et accès d'asthme, il est en même temps porteur d'une hernie ombilicale et c'est en réclamant l'opération (1889) que l'on s'aperçoit qu'il est glycosurique.

Depuis quelques années, ce malade, toujours gros mangeur et grand buveur, a constaté qu'il avait de la polyurie nocturne; mais c'est surtout depuis un an que sa faim et sa soif ont augmenté d'intensité et qu'il a commencé à maigrir et à uriner abondamment. Ne pouvant plus travailler à cause de l'apathie nerveuse et de la fatigue musculaire qui l'envahissent, il se fait admettre dans notre service de l'Hôtel-Dieu, le 31 juillet 1890.

Ce qui frappe quand on examine ce malade, c'est la multiplicité des désordres qu'il présente: atteint de calvitie, de blépharite ciliaire, d'angine granuleuse, il a les articulations déformées et atteintes de craquements sous l'influence des mouvement; ses jambes sont couvertes de varices, ses orteils déjetés, en dehors, et ses pieds présentent des troubles trophiques, principalement au niveau des ongles. Les artères d'ailleurs sont dures et sinueuses, le cœur est volumineux.

Ce malade, quoique amaigri, pèse encore 213 livres; il raconte que depuis un an sa faim a augmenté, sans que sa soif soit excessive. Il rend dans les 24 heures de 2 à 3 litres d'urines, d'une densité de 1.037 renfermant 130 grammes de sucre, 27 grammes d'urée et 1 gr.,45 de phosphates. Cet état se maintient à peu près stationnaire jusqu'au 22 octobre, où il survient de la toux à la suite d'un refroidissement, et de la somnolence; puis les urines se mettent à baisser graduellement, la glycosurie diminue en même temps que l'on voit apparaître pour la première fois une albuminurie intense. Le 4 novembre, les urines rendues dans les 24 heures ne dépassent pas 500 grammes, leur densité est de 1,020, elles renferment 5 grammes de sucre et 4 grammes d'albumine. La bronchite s'accentuant et le cœur droit s'élargissant peu à peu, le malade devient violet, cyanosé; ses jambes s'enflent et, le 13 novembre, il succombe dans le collapsus.

Autopsie. – Le cœur, surchargé de graisses et fortement dilaté, surtout à droite, se trouve rempli de caillots cruoriques; l'oreillette droite, très distendue, contient dans l'auricule des coagulums fibrineux anciens et adhérents, dont plusieurs fragments détachés pendant la vie, ont produit des nombreux petits infarctus dans le poumon droit. – Les deux poumons sont congestionnés, gorgés de sang, non tuberculeux. L'aorte et le système artériel tout entier sont athéromateux, et un petit foyer d'hémorragie se rencontre dans l'hémisphère central droit; les reins, volumineux, indurés et congestionnés par suite de la stase veineuse sont le siège de plusieurs petits kystes.

Le foie, volumineux, pèse 2100 grammes et présente des lésions de stase et de cirrhose de buveur de vin; car il est tout à la fois sclérosé et congestionné, avec des vaisseaux gorgés de sang noir. La rate, volumineuse, indurée, pèse 430 grammes. Le pancréas est normal, l'estomac un peu distendu. L'épiploon et le mésentère sont surchargés de graisse. Le cerveau, à part un léger foyer hémorragique de l'hémisphère droit et l'altération de ses artères, est normal. Le bulbe, la protubérance, la moelle épinière, les nerfs pneumogastriques et sympathiques sont intacts."

"B…,Eugène, clerc de notaire, âgé de 47 ans, a perdu sa mère âgée de 48 ans, obèse et goutteuse; son père, mort à 65 ans d'un épithéliome de la face, n'avait jamais été malade. Atteint de la rougeole à 7 ans, il contracte la syphilis à 20 ans; à 25 ans il souffre de migraines et présente de l'embonpoint dès son jeune âge; mais, c'est entre 20 et 25 ans qu'il devient obèse. A l'age de 29 ans, malgré sa belle apparence, il éprouve une grande lassitude et n'a pas de force pour travailler; on examine alors ses urines et on y trouve du sucre, attribué par le malade aux grandes fatigues et aux contrariétés répétées d'une période militaire de 28 jours. A partir de cette époque, il est soumis à un régime approprié, et au bout de 7 à 8 jours, le sucre disparaît de l'urine. Ce malade reprend ses forces et ne ressent plus aucun trouble jusqu'à l'âge de 41 ans; mais à ce moment, sans cause appréciable, il s'aperçoit d'une atrophie des muscles de l'éminence thénar de la main droite; il entre à l'hôpital Beaujon où on constate de nouveau la présence du sucre dans ses urines. Sous l'influence du régime et du repos, le sucre disparaît au bout de 3 semaines et l'atrophie musculaire s'améliore. A 46 ans, à la suite de violents chagrins, fatigue et lassitude nouvelles, cessation du travail; puis, pour la première fois, soif inaccoutumées et, 2 mois plus tard, le 11 février 1895, ce malade est admis dans notre service d'hôpital.

C'est un homme de petite taille, mais très gros, ayant un ventre proéminent, des joues colorées et toutes les apparences d'une bonne santé. A l'examen de ses organes, on ne découvre qu'une légère hypertrophie du cœur, liée à l'artério-sclérose. Il rend, dans les 24 heures, 1500 grammes d'urine, d'une densité de 1,032, contenant environ 70 grammes de sucre, 29 grammes d'urée, 7 grammes de chlorures, 1gr.50 de phosphates, 2 gr. 25 de sulfates, mais ne renferment pas d'albumine. Six mois plus tard, cet état était devenu meilleur, néanmoins le malade se plaignait d'éprouver de temps à autre, et principalement la nuit, des sensations de serrement à la région précordiale avec tiraillements vers les côtés du cou. Ces crises, d'une durée de quelques minutes et qui ne s'accompagnent d'aucun autre phénomène, nous paraissent se rapporter à une dyspepsie qui se traduit en outre par de l'oppression et des renvois après le repas; soumis au régime spécial des dyspeptiques, notre malade s'améliore lorsque, quatre mois plus tard, un matin, sans que rien pût le faire prévoir, il meurt subitement en allant aux cabinets. Il faut dire qu'il venait d'avaler un litre et demi de café au lait.

A l'autopsie, on constate une surcharge graisseuse considérable de la paroi abdominale, du mésentère, des épiploons et des reins. Le cœur gauche est en systole, rétracté et vide, le cœur droit est légèrement chargé de graisse; les artères coronaires sont tapissées de plaques jaunes épaisses, dures, rétrécissant leur lumière; toutefois le myocarde est peu altéré, l'aorte présente quelques plaques d'endartérite au niveau de la crosse, et le reste du système artériel est assez peu athéromateux. Les poumons sont intacts; l'estomac est rempli d'une grande quantité de café au lait, non encore digéré. Le foie pèse 1725 grammes, la rate 125 grammes, les reins 160 grammes; tous ces organes ont une structure normale, comme aussi les capsules surrénales et le pancréas. Ce dernier présente un aspect et des dimensions ordinaires et, quoique entouré de graisse, il offre à sa surface une lobulation très nette, mais son parenchyme, congestionné, a une couleur rouge vineuse foncée; du reste les viscères sont gorgées d'un sang noir liquide et poisseux. Il n'existe aucune altération appréciable des centres nerveux; les artères de la base du crâne ne sont pas athéromateuses; il n'y a pas de lésion appréciable du plancher du 4ème ventricule. Le plexus solaire a une apparence normale.

Vu au microscope, le pancréas présente à peine de désordres: les tissus conjonctif interlobulaire et interacineux sont normaux; les canaux excréteurs et les veines sont intacts, tandis qu'on rencontre par place des artérioles présentant des traces manifestes d'endartérite. L'épithélium glandulaire, à part un très léger degré de stéatose, ne présente aucune lésion appréciable; le protoplasma des cellules et les noyaux se colore bien. Par places, néanmoins, ces éléments sont détachés de la paroi de l'acinus; mais il n'y a là qu'une simple altération cadavérique. Le foie est intact, tandis que les reins présentent un léger degré de néphrite par artério-sclérose; quelques artérioles sont atteintes d'endartérite, et celle-ci s'étend jusqu'aux glomérules transformés en tissu fibreux; l'épithélium glandulaire est intact. La rate présente, pour toute altération, des petites hémorragies capillaires. "

III. Precursori ai diabetologiei

III.1 În Europa

Claude Bernard (1813-1878)

A fost profund interesat de metabolismul glucidic, fiind primul care a pus în evidență glicogenul hepatic și rolul său în homestazia glicemică; dar, concepția lui strict fiziologistă l-a îndreptat mai mult către rolul ficatului și al sistemului nervos în această boală.

Încă din 1855 el introduce noțiunea de "secreție internă", menționează valorile normale ale glicemiei și, implicit cea de hiperglicemie, precum și cea de "prag" pentru glicozurie.

În ciuda acestor numeroase contribuții, celebrul om de știință francez nu a avut preocupări directe în privința diabetului și tratamentului său.

Apollinaire Bouchardat (1806–1886).

Bouchardat a fost una dintre cele mai interesante personalități medicale ale secolului XIX. A ocupat postul de profesor la Catedra de Igienă de la Spitalul Hôtel-Dieu, disciplină pe care o va modela după gândirea sa fiziopatologică. . Bouchardat a văzut diabetul ca o boală legată strâns de stilul de viață: alimentație și activitate fizică.

Când a împlinit 30 de ani punea la punct prima tehnică proprie de determinare a
glucozuriei. În 1837, când împlinea 31 de ani a determinat influența glucozei din urină asupra densității urinare: 2,1 grame glucoză cresc densitatea urinară cu un grad. O nouă metodă de determinare a glucozuriei este pusă la punct de Bouchardat, în colaborare cu Sandras, în 1848. El a pus la punct și prima metodă de determinare a glucozei în sânge.

Între 1840 și 1845, publică o amplă lucrare asupra diabetului ,

În 1881, Bouchardat publică un impresionant Tratat de Igienă , lucrare întinsă pe 1095 pagini (la care se adaugă alte 110 pagini anexe); 530 pagini se referă la alimentație, 50 pagini sunt dedicate activității fizice, iar 15 pagini diabetului zaharat. Aproape toate observațiile lui atente au rămas valabile până în zilele noastre. Acest tratat este important deoarece, fiind publicat ca o sinteză a întregii sale activități, regăsim în el chintesența experienței sale diabetologice, care surprinde prin claritatea expunerii, finețea observațiilor și prin marea lor valoare practică.

Étienne Lancereaux (1829-1910)

Este cel căruia îi revine meritul deosebit de a stabili relația dintre pancreas și diabet. El este primul care observă o formă specială de diabet și observă apariția lui în alterări ale pancreasului:

"Această formă de diabet se distinge printr-un debut relativ brusc, o slăbire considerabilă cu polifagie și polidipsie, eliminări urinare destul de particulare și mai ales printr-o evoluție rapidă".

Lancereaux denumește această formă diabet slab sau diabet pancreatic, pentru a indica relația de cauzalitate intre diabet și rolul pancreasului în apariția sa.

În 1883 va face o serie de precizări, care pot fi considerate ca prima descriere clară a celor două forme de diabet cunoscute în prezent ca tipul 1 și tipul 2 de diabet:

"După această expunere, mi se pare inutil a insista asupra diferențelor considerabile care separă aceste două afecțiuni diabetice; ați putut vedea că totul este diferit: cauzele, condițiile patogenice, leziunile anatomice, simptomele, evoluția; diabetul gras este o boală de nutriție, iar diabetul slab este o boală de digestie."

Redau mai jos un paragraf din tratatul său "Maladies du fois et du pancréas" publicat la Paris în 1899.

"Symptomatologie. – Les caractères symptomatiques du diabète gras ne sont pas moins nets que ceux des diabètes pancréatique et nerveux. Le début, des plus insidieux, survient au milieu des apparences de la meilleure santé, car, la plupart du temps, un réel embonpoint se manifeste avant l'apparition de la glycosurie dont il est comme la première étape. Cet embonpoint se manifeste vers la fin de la période d'accroissement ou peu de temps après, exceptionnellement au moment de la puberté. Les personnes affectées se plaignent rarement, elles se réjouissent plutôt de leur état apparent de bonne santé, et souvent leur entourage les en félicite; mais l'embonpoint, augmentant peu à peu, se transforme en une véritable obésité, qui peut atteindre des proportions excessives, et porter le poids des individus à 100 et 125 kilogrammes. La polydipsie et la polyurie sont peu marquées ou n'existent pas et la polyphagie fait souvent défaut. Toutefois, dans le cours de cette phase prémonitoire, apparaît la glycosurie dont le début insidieux échappe presque toujours, et qui n'est reconnue, en général, qu'à l'occasion d'une soif un peu vive, d'une éruption prurigineuse des parties génitales, ou encore d'affections intercurrentes, telles que: épistaxis, furoncles, anthrax, etc. La proportion du sucre rendu dans les vingt-quatre heures, relativement faible, oscille entre quelques grammes et 50 ou 60 grammes, atteint, par exception, 150, 200 ou 250 grammes. Toujours associée à un léger degré d'azoturie, cette glycosurie, variable et subordonnée jusqu'à un certain point à la fatigue physique et morale des individus, à leur genre de vie, augmente sous l'influence d'un ébranlement nerveux, d'une forte émotion, et diminue avec un repos et une hygiène convenables; parfois même, elle est intermittente et, de cette façon, peut échapper à l'attention du médecin.

La polydipsie, la polyurie et la polyphagie, phénomènes presque toujours en rapport avec le degré d'intensité de la glycosurie, sont, comme celle-ci, peu accentués et difficiles à déterminer. La polydipsie, toutefois, attire en général l'attention; c'est elle qui conduit à l'examen des urines et au diagnostic du diabète; la polyurie passe plus souvent inaperçue pour le malade et la polyphagie n'est considérée que comme un fort appétit, si ce n'est à une période avancée du mal, quand se manifeste un certain amaigrissement. Les urines émises dans les vingt-quatre heures, rarement très abondantes, oscillent entre deux et quatre litres; leur densité est élevée, la proportion d'urée augmentée, et, assez souvent, elles renferment de l'albumine.

Attribuée sans preuves à la glycosurie, cette albuminurie, exceptionnellement sous la dépendance d'une altération des épithéliums rénaux, se rattache quelquefois à une néphrite par artério-sclérose et vraisemblablement aussi, dans certains cas, à une excitation du bulbe, semblable à celle qui résulte de la piqûre du plancher du 4ème ventricule. Alors, en effet, ce symptôme alterne parfois avec la glycosurie, et, bien que pouvant aboutir à l'urémie, il n'a jamais ni la marche progressive, ni la gravité propres aux affections organiques des reins, et, du reste, il se fait remarquer par sa longue durée et l'absence d'une atteinte grave à la santé générale. Il m'es arrivé de constater, il y a déjà longtemps, que l'albuminurie, concomitante du diabète gras et indépendante d'une néphrite artérielle, est un syndrome relativement bénin et qui ne porte pas des sérieuses atteintes aux forces physiques des malades.

Indépendante de la polyphagie, l'obésité, progressive jusqu'à l'âge de 40 à 50 ans, devient alors stationnaire; mais souvent aussi, à cet âge de la vie, elle fait place à un amaigrissement considérable, au cours duquel il n'est pas rare de voir apparaître des crises d'intoxication diabétique. D'autres fois, l'émaciation s'arrête au bout d'un certain temps, le malade conserve un embonpoint modéré et continue à se bien porter pendant plusieurs années. Toutefois, si les forces physiques se maintiennent, il arrive que les malades, facilement fatigués, éprouvent au moindre effort une lassitude inaccoutumée. Le mouvement et le travail intellectuel deviennent difficiles, la mémoire s'émousse, et l'on voit des hommes, actifs, perdre leur grande aptitude aux affaires; de leur côté, les fonctions génitales faiblissent, sans aller jusqu'à l'impuissance absolue.

A l'opposé du diabète pancréatique et du diabète nerveux, le diabète constitutionnel est toujours précédé, accompagné ou suivi de désordres pathologiques avec lesquels il alterne quelquefois. Ces désordres, qui caractérisent la grande névrose vasotrophique que nous désignons sous le nom d'herpétisme, sont les suivants, d'après l'ordre habituel de leur apparition: migraines, névralgies, épistaxis, hémorroïdes, calvitie, asthme, emphysème, bronchite chronique, lésions trophiques des et particulièrement (fig. 124), éruptions prurigineuses diverses et le plus souvent symétriques de la peau, gravelle urique, ostéophytes articulaires, varices, artério-sclérose généralisée avec ses conséquences viscérales: dystrophie rénale et cardiaque, hémorragie ou ramollissement du cerveau, gangrène sèche, etc. Déjà constatées, en partie du moins, et rapprochées du diabète par plusieurs auteurs, Strosch, Prout, Charcot, Bouchard, etc., ces manifestations ont conduit à admettre l'existence d'un diabète goutteux que nous croyons devoir désigner plus exactement sous le nom de diabète herpétique.

Les complications qui surviennent au cours de ce diabète sont des clous, des furoncles, des anthrax ou des phlegmons. La tuberculose, plus rare que dans le diabète pancréatique, se voit néanmoins chez les individus soumis à un travail excessif, à une aération et à une alimentation insuffisantes, ou encore adonnés à des excès de boisson; le muguet, la pneumonie, l'érysipèle, la pleurésie sont des accidents plus rares qu'il faut cependant mentionner.

Évolution et modes de terminaison. – A l'inverse du diabète pancréatique, le diabète constitutionnel présente, avec un début incertain, une marche lente et parfois intermittente, ce qui n'empêche pas de lui reconnaître plusieurs phases. Une phase prémonitoire, trop souvent inaperçue, est représentée par de l'obésité, sans glycosurie, et considérée, à tort, la plupart du temps, comme la marque d'un bon état de santé. Une seconde phase se montre d'habitude entre 30 et 40 ans, elle a pour principal symptôme, avec l'obésité, une glycosurie modérée, le plus souvent intermittente, sans diminution notable des forces physiques et intellectuelles. Une troisième phase, enfin, se distingue par l'accroissement des phénomènes diabétiques, c'est-à-dire par l'augmentation de la glycosurie, de la polydipsie, de la polyurie, et, enfin, par une émaciation parfois considérable, tandis que les forces physiques et les facultés mentales faiblissent. Ce changement, assez commun entre 50 et 60 ans, n'est pas forcé, car les malades peuvent à ce moment conserver leur santé; mais il n'est pas moins vrai que le médecin, lorsqu'il se produit, doit redoubler de précautions auprès de son malade, beaucoup plus menacé que dans tout autre moment.

La durée du diabète constitutionnel est toujours de plusieurs années; il est même remarquable par sa longue échéance, car, il laisse souvent l'existence se continuer, et les malades qui en sont atteints succombent à une autre affection. Il est commun de voir des personnes, dont le diabète avait débuté entre 30 et 40 ans, vivre jusqu'à 70, 80 ans et plus, même lorsqu'une albuminurie vient s'ajouter à la glycosurie, comme s'il s'agissait de simples troubles fonctionnels, dangereux seulement dans les cas de fatigue excessive, d'écart de régime ou d'excès de toute sorte. Toutefois, dans un grand nombre de cas, c'est entre 50 et 60 ans que se termine le diabète gras, rarement plus tôt, si ce n'est chez les personnes soumises à une mauvaise hygiène ou à un régime défectueux."

Paulescu afirma: "Pot să spun că Lancereaux a fost pentru medicină ceea ce Claude Bernard a fost pentru fiziologie, ceea ce Pasteur a fost pentru microbiologie."

Oskar Minkowski (1858-1931) și Joseph von Mering (1845-1908)

În 1889 publică o lucrare scurtă în care ei descriu următorul fapt: extirparea totală a pancreasului duce la apariția simptomelor clinice (poliurie, polidipsie) și biochimice (glicozurie, hiperglicemie) ale diabetului zaharat, așa cum erau ele cunoscute la om.

În acest fel, cei doi cercetători germani, confirmă experimental constatarea făcută de Lancereaux, preluând de la acesta și numele acestui tip de diabet: "diabet pancreatic".

Paul Langerhans (1847-1888)

Este cel care a descoperit "insulele pancreatice", care ulterior îi vor purta numele; nici el, însă, nu a avut niciodată nici o tangență cu studiul diabetului zaharat.

Emanuel Hédon (1863-1933)

Este unul din fiziologii francezi care a avut o contribuție remarcabilă în înțelegerea funcției endocrine a pancreasului.

El a realizat extirparea pancreasului în doi timpi, în 1892. În primul timp, se extirpă întregul pancreas, cu excepția procesului uncinat (care la câine, este mai bine individualizat decât la om). Acest fragment pancreatic, căruia i se păstrează întreaga vascularizație, este apoi scos din abdomen și autotransplantat sub piele. În aceste condiții câinele nu face diabet. După vindecare, la câteva săptămâni, înlăturarea acestei autogrefe pancreatice, este urmată de apariția simptomelor tipice de diabet. Din aceste experimente, Paulescu menționează încă din 1907 că, pentru ca diabetul să apară, este necesară înlăturarea a cel puțin 90% din pancreas. Chiar în aceste condiții, diabetul care apare nu este mortal. Ulterior, în tratatul de Fiziologie Medicală, Paulescu va sublinia necesitatea ablației totale a pancreasului, făcând cea mai riguroasă descriere a acestei tehnici. Poate, neegalată până la zilele noastre.

Cercetările lui Hédon, chiar dacă nu au trecut la etapa demonstrației experimentale directe a existenței secreției endocrine pancreatice (adică a efectului antidiabetic al unui extract pancreatic), au contribuit cu argumente fiziologice indirecte de mare valoare, în susținerea ideii secreției interne a acestui organ.

III.2 În România

Christea Buicliu (1857-1918)

Înainte de a ajunge profesor de medicină internă la București, face studii la Paris unde susține în 1873 teza de doctorat "Note asupra unor aspecte ale simptomatologiei diabetului".

În 1903 publică în revista Spitalul lucrarea cu titlul "Diabetul pancreatic cu o introducere asupra glicozuriei."

Este primul medic și cercetător român care abordează diabetul, pe care îl asociază medicinii interne, conform tradiției franceze imprimate de É. Lancereaux. Va imprima această viziune în serviciul de medicină internă al Spitalului Brâncovenesc, unde va activa ca profesor după întoarcerea sa de la Paris.

Alexandru N. Vitzu (1852-1902)

Considerat drept fondator al școlii românești de fiziologie experimentală, inițiator al endocrinologiei în România, a lăsat lucrări asupra regenerării centrilor optici cerebrali și asupra secreției interne a rinichilor, asupra glandelor cu secreție internă.

În 1894 publică "O nouă funcțiune a pancreasului. Diabetul pancreatic. Rolul secrețiunilor interne a pancreasului în actele de nutrițiune".

Are meritul de a publica prima carte românească despre "Doctrina secrețiilor interne" în 1895, reprezentând neîndoielnic actul de naștere al endocrinologiei în țara noastră, pe baza unor experiențe originale.

Tot în 1895 publică "La sécrétion interne de reins" ; în 1901 "Recherches expérimentales pour la secretion interne des reins". În 1884, împreuna cu Petrescu L. a făcut studii asupra acțiunii cardiace a digitalinei. S-a aplecat asupra studiului centrului vizual cortical la câine și la maimuță, asupra efectelor ablației totale a unor emisfere cerebrale la câine, în domeniul neurofizologiei, s-a preocupat de studierea excitabilitații substanței cenușii a măduvei spinării la păsări.

Mai multe date despre activitatea de zoofiziolog a lui Vitzu sunt prezentate în anexa 1.

C.I.Parhon și M.Goldstein

Publică la Paris, în Editura Maloine, în 1909 primul adevărat tratat de endocrinologie cu titlul "Les Sécrétions Internes”. După cât se știe, este primul tratat de acest gen, care pe parcursul a 807 pagini, trece în revistă aproape tot ce se cunoștea la acea dată în nebulosul domeniu al viitoarei endocrinologii.

În lucrarea lor, capitolul tratând diabetul zaharat debutează cu următoarea frază:

"Existența unui raport între acest sindrom și alterarea glandelor cu secreție internă, nu mai lasă nici un dubiu.

Existența unui diabet pancreatic, prezența diabetului în unele cazuri de acromegalie sau gigantism, în unele cazuri de sindrom Basedow, apariția glicozuriei ca urmare a injecțiilor de adrenalină, constituie fapte care nu au putut trece neobservate. Dar patogenia diferitelor cazuri de diabet este încă destul de obscură."

Imaginile atașate acestui capitol au fost preluate din "Istoricul Diabetului în România", C. Ionescu – Tîrgoviște.

IV. N.C. Paulescu (1869-1931)

IV.1 Schiță biografică

Nicolae C. Paulescu s-a născut la București, la 30 octombrie 1869. Încă din primii ani de liceu (învață la liceul Mihail Viteazul din București) este remarcat prin inteligența sa deosebită, învățând printre altele limbile latină și greacă (care ii vor permite ulterior citirea în original a lucrărilor de filozofie ale lui Platon și Aristotel, precum și a autorilor latini). Franceza îi va deveni o a doua limbă, în care își va scrie direct majoritatea lucrărilor sale. Talentul la desen, manifestat încă din această perioadă, îl va ajuta ulterior în realizarea unor adevărate miniaturi histologice sau anatomice, care vor ilustra multe din lucrările sale. Cânta bine la pian și orgă și avea profunde înclinații pentru filozofie și tot ceea ce a însemnat cultură umană. Latura umanistă personalității sale va trebui să facă obiectul unei cercetări mai atente.

După absolvirea liceului, la București, Paulescu pleacă la Paris, în toamna anului 1888, unde se înscrie la Facultatea de Medicină. În 1891, după trei ani de muncă intensă, Paulescu ocupă unul dintre primele locuri la concursul de externat, fapt ce îi va permite obținerea unui post în serviciul medical al spitalului Hôtel Dieu, condus la acea vreme de profesorul E. Lancereaux, unul dintre cei mai mari clinicieni ai timpului, președinte al Academiei de Medicină din Paris. Încă din primul an al activității sale, Paulescu este remarcat de Lancereaux, între cei doi stabilindu-se o colaborare în cursul căreia Paulescu va beneficia de experiența marelui clinician, în timp ce acesta din urmă avea să fie răsplătit de extraordinara putere de muncă a tânărului cercetător român, care se va concretiza în final, în cele circa 4000 de pagini ale monumentalei sinteze medicale „Tratatul de Medicină, Lancereaux-Paulescu”.

Intuiția lui Lancereaux privind valoarea de excepție a lui Paulescu poate fi ilustrată prin condiționarea acceptării acestuia din urmă, ca șef de serviciu la spitalul Nôtre-Dame du Perpétuel-Secours, unde Lancereaux s-a mutat în 1894. În acel serviciu Paulescu a desfășurat o activitate complexă, atât de îngrijire a pacienților, de ordonare a imensului material clinic și anatomo-patologic, cât și de cercetare, care va stârni admirația personalului spitalului. Marea sa putere de observație, capacitatea de sinteză, dublată de o voință de fier, au făcut ca, în ciuda constituției fizice destul de fragilă, să realizeze în cei 12 ani petrecuți la Paris, performanțe neegalate de colegii săi de generație.

Datoria față de țara pe care și-a iubit-o cu pasiune și chiar patimă, l-a făcut să renunțe la postul ce i se oferea la Paris, la catedra condusă de Lancereaux, sau la alte oferte venite din Elveția sau Statele Unite. În 1900, este nominalizat ca profesor la catedra de fiziologie pe care o înființează la București și pe care o va conduce timp de 30 de ani, până la moartea sa, care a survenit după o grea suferință, pe 19 iulie 1931.

30 de generații de medici au putut admira calitățile de educator ale celui care își câștigase pe plan european, o reputație neegalată de niciunul dintre compatrioții săi. Participă activ în reorganizarea învățământului medical, pe care îl orientează către modelul francez, reprezentând la acea vreme, cea mai puternică școală de medicină din lume. Blând, dar de o exigență ce nu lăsa loc la discuții, examenul de fiziologie constituia cel mai redutabil obstacol pentru studenții primilor ani, Paulescu impunând respect și admirație din partea studenților, alături de care s-a găsit ori de câte ori aceștia au avut de înfruntat adversități din partea oficialităților corupte. Paulescu a avut puțini prieteni printre colegii săi de generație, care nu i-au înțeles munca desfășurată metronomic în laboratorul organizat la catedra de Fiziologie, unde el își petrecea cea mai mare parte a timpului. Sosea zilnic la aceeași oră cu trăsura, la Facultatea de Medicină, de unde pleca către seară, totdeauna luând cu el, doi sau trei din studenții care mai mult intuiau decât înțelegeau, activitatea de cercetare a dascălului lor.

Refăcând traiectoria activității sale, cu publicarea în 1907 a primului „Manual de Fiziologie” (aproape 1000 de pagini litografiate după manuscris), a celor 4 volume ale „Tratatului de Medicină” (primul în 1903, ultimul în 1930), a celor 3 volume ale „Tratatului de Fiziologie Medicală” (1919-1920-1921), a monografiei „Hipofiza creierului” (1908), precum și a zecilor de lucrări din domeniul medicinii interne, a fiziologiei cardiovasculare și renale, endocrinologiei și mai ales a secreției endocrine pancreatice, trebuie să ne imaginăm că munca sa a fost neîntreruptă și perseverentă. Ne-o demonstrează printre altele și faptul că una din cercetările sale include notarea stării animalului, atât pe 31 decembrie, seara târziu, precum și a doua zi dimineață, pe 1 ianuarie, la orele 8 și jumătate. Trebuie să recunoaștem că un asemenea comportament, exprima mai mult decât o pasiune, poate chiar o patimă, defect pe care el îl va critica în prelungile lui dizertații filosofice.

Dragostea de țară l-a condus către un naționalism ale cărui excese vor fi din plin exploatate de dușmanii săi. Instinctul său l-a plasat pe orbita anticomunismului fără rezerve, percepând doctrina venită din răsăritul Europei, ca cel mai mare pericol pentru neamul românesc. Toate temerile sale aveau să fie dureros confirmate din tragedia prin care țara a trecut în ultimele 40 de ani.

După nedreapta atribuire a premiului Nobel lui Banting și Macleod, în1923, Paulescu încearcă să restabilească adevărul privind descoperirea insulinei, dar se izbește de lipsa de sprijin din partea colegilor săi din țară, precum și a autorităților, care s-a adăugat unui politicos refuz venit din partea Academiei Franceze, care s-a eschivat în a pleda cauza lui Paulescu, în ciuda evidențelor certe privind adevăratul descoperitor al insulinei.

Va muri plin de amărăciune, nu fără a avertiza lumea științifică de pericolul proliferării comportamentului agresiv și imoral în cercetarea științifică. Își va încheia eseul său critic astfel:

„Odinioară, am crezut și am învățat pe alții că un om de știință poate lucra în siguranță deplină – întrucât am fost convins că data publicării lucrărilor sale, îl poate pune la adăpost de orice nedreptate. Din păcate, acum sunt nevoit să recunosc că în această privință m-am înșelat complet. Dar găsesc imposibil de suportat un alt viciu, mai urât încă, acela al furtului lucrărilor științifice făcute de altcineva. Ar fi dezastruos dacă această practică necinstită va fi adoptată în Știință, care trebuie să rămână pură și nepătată… ca și Adevărul, în slujba căruia se află Știința.

Cer cu insistență deci, înființarea unui tribunal internațional imparțial, care să investigheze frauda științifică, așa cum există una care investighează frauda literară”.

IV.2 N.C.Paulescu – cercetător și fiziolog

Dintre toți cercetătorii care au fost implicați în descoperirea misterelor diabetului, Paulescu a dezvoltat cea mai sistematică activitate de cercetare, cucerind treptat toate redutele care trebuiau cucerite pentru a identifica și caracteriza hormonul antidiabetic pancreatic.

La Paris, Paulescu a lucrat mulți ani alături de Lancereaux, clinician de excepție, anatomo-patolog perspicace, maestru neegalat. Lancereaux a făcut atât cât putea face un clinician. Pasul următor nu putea fi făcut decât de un fiziolog asociat cu un biochimist, posedând în același timp calitățile unui experimentator abil și posesor al unei gândiri clinice și fiziopatologice adânci. Paulescu a fost singurul la vremea lui care a îndeplinit toate aceste condiții.

Paulescu a câștigat abilități de chirurg alături de Reynier, în laboratoarele Institutului de Fiziologie Experimentală de la Sorbona, conduse de fiziologul Dastre. Aici Paulescu a executat intervenții de microchirurgie, precum sutura cap la cap a ureterelor sau a arterelor și a executat și primele pancreatectomii totale, după o metodă proprie, descrisă în detaliu în Tratatul său de Fiziologie Medicală publicat în 1920.Capitolul în care se face această descriere începe cu fraza: „O condiție experimentală sine-qua-non este ca ablația (pancreasului) să fie în mod obligatoriu completă.” După ce se descrie pas cu pas tehnica de înlăturare a pancreasului și a unui lob hepatic (pentru determinarea efectului extractului pancreatic asupra funcției glicogenice a ficatului), capitolul se încheie astfel: „Operația durează circa jumătate de oră, adică: 5 minute pentru înlăturarea lobului hepatic; 15 minute pentru extirparea pancreasului; 10 minute până la terminarea pansamentului.” (Una din marile calități ale lui Paulescu a fost rigoarea și precizia. ).

Calificarea în chimie biologică a fost obținută de Paulescu, de asemenea, la Universitatea de Științe Naturale din Paris. Unul dintre cele trei doctorate obținute în mod strălucit la Paris a fost cel în științe naturale și de chimie biologică. Aici și-a însușit tehnicile biochimice de determinare a glicemiei, glicozuriei, ureei sanguine și urinare, cetonemiei și cetonuriei, a glicogenului hepatic și altele, pe care le-a executat ulterior personal în toate experimentele sale efectuate la București. Tot la Paris și-a însușit tehnicile de prelucrare a unor organe în vederea identificării unor compuși activi.

Într-un cuvânt, Paulescu a posedat o bază clinică solidă și o pregătire de excepție în domeniul medicinii experimentale. Mai mult, se observă la el o extraordinară constanță în modul de gândire fiziologică–fiziopatologică, pe care și l-a însușit indirect de la Claude Bernard și direct de la Lancereaux și Dastre și pe care îl găsim exprimat încă din 1899, într-o lucrare publicată împreună cu D. Reynier :

„Istoria fiziologiei corpilor tiroidieni, ca și cea a pancreasului ori a capsulelor suprarenale, cuprinde două perioade: prima, clinică, a doua, experimentală. În prima, se descoperă rolul glandei, se observă și se stabilește; în cea de-a doua, se confirmă și se încearcă explicarea aspectelor nelămurite. Lancereaux, în 1877 (Bull. Acad. Méd. 1877, Tom XV pg. 1215), constată relațiile de la cauză la efect între unele alterări ale pancreasului și un tip particular de diabet; el descoperă și stabilește astfel, într-o formă incontestabilă, existența uneia dintre cele mai importante funcții ale acestei glande.

Doisprezece ani mai târziu, von Mering și Minkowski (62éme Congrès des Médecins allemandes, Heidelberg, 1889, Berliner Klin. Wosch. 1889, nr. 8, pg. 167) reușesc să realizeze extirparea totală a pancreasului la câini și să determine apariția sindromului diabetic; ei nu fac decât să confirme ceea ce stabilise înainte observația clinică. Cercetările experimentale ulterioare au avut ca scop explicarea faptelor de observație".

Din acest text rezultă limpede logica gândirii lui Paulescu și extraordinara putere de generalizare a unor mecanisme fiziopatologice universale, intuite numai pe baza pieselor fragmentare de care științele fiziologice dispuneau la acea vreme.

Între 1897 și 1901 Paulescu susține la Paris trei doctorate, apoi revine în țară pentru a ocupa postul de Profesor la Facultatea de Medicină din București, Catedra de Fiziologie, pe care a fondat-o și pe care o va conduce neîntrerupt până în 1931, anul morții sale.

Urmează apoi efectuarea unor experiențe clasice privind rolul hipofizei în creștere și dezvoltare cu publicarea celebrei monografii L’Hypophyse du Cerveau, Vigot, Paris, 1908. Această lucrare a avut un răsunet mondial prin descrierea hipofizectomiei transtemporale (metodă originală imaginată de Paulescu și descrisă prima dată în acest tratat) ; această metodă va fi adoptată de Cushing în neurochirurgia la om.

În 1907 publică în România la București primul Curs de Fiziologie Medicală .

Între 1903 și 1912, Paulescu va depune un efort gigantic pentru a scrie primele trei din proiectatele cinci volume ale Tratatului de Medicină Lancereaux–Paulescu, redactat în limba franceză și publicat la Paris. Cel de-al treilea volum l-a scris singur, întrucât în 1910, iubitul său maestru, Étienne Lancereaux, trecea în veșnicie. Este momentul când interesul pentru diabet revine puternic, odată cu redactarea, în cadrul sus-numitului Tratat, a capitolelor dedicate „funcțiilor asimilatorii” ale ficatului și pancreasului (circa 250 de pagini). Redactarea acestui volum (care a avut loc în 1911) coincide cu reluarea preocupărilor sale privind studiul secreției endocrine pancreatice.

În 1911 publică în Annales de Biologie din Paris (vol. I, p. 228) prima din seria lucrărilor sale dedicate originii glicogenului hepatic, continuate până în 1920. Aceste studii vizau, în esență, cunoașterea patogeniei diabetului

În 1916 la Spitalul „Betleem” din București (St. Vincent de Paul), pe actualul teritoriu al Institutului de Endocrinologie, N. Paulescu deschide un serviciu medical de consultații, în special pentru pacienții diabetici. În lecția de deschidere susținută pe 12 mai 1913, Paulescu spune: „Medicina studiază omul și, singură printre științe, are omul ca obiect unic al studiului său” .

În 1920 apare volumul II din Traité de Physiologie Médicale publicat în limba franceză și distribuit prin Ed. Vigot din Paris. În această lucrare apar in extenso primele date experimentale vizând izolarea și caracterizarea secreției endocrine pancreatice. A publicat trei volume din Tratatul de Fiziologie Medicală, apărute în 1919, 1920 respectiv 1921.

În 1921 pe 23 iulie, în Comptes Rendus de la Societé de Biologie din Paris apar cele 4 scurte comunicări ale lui N. Paulescu, privind investigarea sistematică a caracteristicilor fiziologice și farmacodinamice ale secreției endocrine pancreatice:

(1) „Acțiunea extractului pancreatic injectat în sângele unui animal diabetic”;

(2) „Acțiunea extractului pancreatic injectat în sângele unui animal normal”;

(3) „Influența cantității de pancreas folosit pentru prepararea extractului injectat în sângele unui animal diabetic”;

(4) „Influența timpului scurs de la injectarea i.v. a extractului pancreatic la un animal diabetic”. Toate 4 au apărut în același număr al revistei și au fost cunoscute de autorii canadieni, care le citează în lucrarea lor publicată în februarie 1922 .

Pe 31 august 1921 apare în Archives Internationales de Physiologie (vol. 17, p. 85–109) lucrarea fundamentală care însumează toate investigațiile sistematice ale lui N. Paulescu privind secreția endocrină pancreatică. Lucrarea se intitulează Recherches sur le rôle du pancrèas dans l’assimilation nutritive. Este certificatul de naștere al insulinei .

În 1930 – N. Paulescu menționează glicozilarea albuminelor plasmatice, în volumul IV al Tratatului de Medicină Lancereaux-Paulescu, în următorul paragraf de la pag. 5: „De altfel, când se injectează glucoza în sânge, ea trece rapid în urină. Mai mult, chimia fiziologică arată că glucoza se găsește, în sânge, în stare de combinații mai mult sau mai puțin stabile cu albuminele – din care numai o parte poate fi desfăcută – fie prin alcool (zahărul zis aparent), fie prin amestec cu acizi (zahărul zis proteic) – și care poate fi pus apoi în evidență prin reactivul cupro-potasic.”

Pe lângă toate acestea, Paulescu va publica alte zeci de lucrări în domeniul medicinii interne, a fiziologiei cardiovasculare și renale, endocrinologiei și, mai ales, a secreției endocrine pancreatice.

Munca lui Paulescu în domeniul fiziologiei a fost neîntreruptă și perseverentă. Întregul eșafodaj al gândirii și cercetării lui Paulescu a avut o dublă finalitate: pe de o parte cunoașterea mai adâncă a cauzei diabetului, iar pe de alta, găsirea unui tratament eficient pentru această boală.

Mai multe amănunte despre filozofia de viață a lui Paulescu și gândirea sa medical -fiziologică sunt expuse de dr. Milcoveanu în prezentarea Prelegerilor Inaugurale ale lui Paulescu – anexa 2.

IV.3 Studii preliminare descoperirii insulinei

Încercarea lui Paulescu de a izola din pancreas principiul antidiabetic despre care era convins că există, datează din 1899. Un șir lung de evenimente a întârziat cu două decenii obiectivul pe care și l-a propus.

În anul 1899, N. C. Paulescu a publicat în Editura E. Person memoriul său de lucrări intitulat "Expunere a titlurilor și lucrărilor științifice". La pagina 10 găsim următorul citat:

"Între altele, am întreprins, împreuna cu Profesorul Dastre, o lucrare în scopul izolării și studierii produsului activ al secreției interne a pancreasului. Această lucrare va fi publicată în curând."

Nu se știe care a fost soarta acelei lucrări. Probabil datorită multitudinii problemelor de cercetare abordate de el în această perioadă (1888-1899), în care a obținut cele trei doctorate la Paris, lucrarea să fi rămas nepublicată. La aceea dată, Paulescu avea o concepție corectă asupra etiologiei diabetului, pe care îl considera o consecință a absenței secreției interne a pancreasului. Acest text poate fi considerat atestarea documentară a intrării sale în extraordinara aventură științifică ce a culminat cu descoperirea insulinei.

Stabilirea cronologiei exacte a cercetărilor întreprinse de Paulescu în elucidarea rolului jucat de pancreas și de ficat în etiopatogenia diabetului zaharat este greu de precizat, în primul rând datorită faptului că întreaga arhivă în care se păstrau registrele, caietele și notele de studiu, precum și corespondența ilustrului cercetător, au fost distruse la sfârșitul deceniului patru într-o conjunctură cu tentă politică.

Între 1901 și 1910, întregul efort al lui Paulescu a fost îndreptat către redactarea volumelor I (1903), II (1906) și III (1912) din monumentalul "Tratat de Medicina Lancereaux – Paulescu", reprezentând o sinteză a cunoștințelor medicale din aceea vreme, având la bază un mod original de abordare a patologiei, rod al colaborării dintre cei doi oameni de știință de peste un deceniu.

În volumul III al acestui tratat există un capitol dedicat Pancreasului care marchează epoca modernă a diabetologiei și pe baza căruia se poate judeca solida ipoteză de la care Paulescu a pornit în experimentele lui, care îl vor duce în 1916 la descoperirea secreției endocrine pancreatice.

Sosit la București pentru organizarea catedrei de Fiziologie a Facultății de Medicină, în 1907 Paulescu scrie un amplu curs de fiziologie medicală. Din punct de vedere al investigării evoluției conceptului paulescian asupra diabetului zaharat, acest text este deosebit de instructiv.

Din acest text rezultă trei concluzii importante:

a) Pancreasul este un organ cu secreție dublă: externă și internă;

b) Secreția endocrină pancreatică este necesară pentru utilizarea glucozei în organism;

c) În absența pancreasului (a secreției sale endocrine), ficatul nu mai este capabil să fixeze glucoza. Aceasta dovedește că la data aceea Paulescu efectuase cercetări experimentale implicând atât pancreatectomia , cat și lobectomia hepatică. Rezultatele acestor cercetări au fost publicate intre 1911 și 1913 atât în țară cât și în străinătate.

Studiul privind formarea glicogenului în ficat sub influența diferitelor zaharuri injectate în vena portă (Ann. Biol., Paris, vol. I, pg. 228, 1911 a fost primul dintre mai multe cercetări dedicate acestui subiect.

În volumul III al Tratatului de Medicină, publicat în 1912, se menționează că:

„Cercetări experimentale inedite ale unuia dintre noi par să indice că produsul secreției interne a pancreasului joacă un rol important în fixarea glicogenului din sângele venei porte, sub forma glicogenului în ficat.”

De aceea anul 1913 a fost dedicat aproape în întregime studiului funcției glicogenice hepatice, care l-a condus la o primă concluzie importantă: formarea glicogenului în ficat, din glucoza absorbită în intestin, necesită intervenția secreției endocrine pancreatice.

Scăderea marcată a funcției glicogenice hepatice la câinii cu diabet după pancreatectomie este concluzia lucrării publicate în 1920.

Între 1914 și 1916, Paulescu pune la punct o metodă originală de izolare a principiului activ secretat în pancreas. Concluziile acestor experiențe sunt redate în volumul II al Tratatului de Fiziologie Medicală ce va fi publicat în 1920.

În anexa 3 am atașat un tabel cronologic privind viața și activitatea lui N.C. Paulescu.

IV.4 Descoperirea insulinei

Ca un detectiv, care are unele indicii indirecte privind vinovatul și care își adună cu migală probele necesare pentru un verdict corect, Paulescu a pornit de la următoarea observație: în diabet „asimilarea”, adică utilizarea în țesuturi a glucidelor (în primul rând), dar și a lipidelor și proteinelor, este profund afectată, demonstrată prin creșterea în sânge a glucozei, a corpilor cetonici și a ureei. Pentru a demonstra că această afectare se datorează absenței hormonului antidiabetic pancreatic, singura metodă logică era următoarea: administrarea i.v. a acestuia din urmă, care trebuia să conducă la corectarea fiecăreia dintre cele trei modificări ce se constituie în „semnele cardinale ale diabetului”.

Din lucrările publicate de Paulescu se pot reconstitui experimentele folosite de el: ablația totală a pancreasului unor câini viguroși și sănătoși pentru a produce diabetul experimental; extragerea din pancreas, printr-o metodă originală, a „principiului antidiabetic”, acordând atenție maximă măsurilor de asepsie și menținerii unor condiții care să nu inactiveze „principiul activ” (temperatură sub 50ºC). A urmat apoi verificarea efectelor acestui extract asupra tulburărilor specifice ale diabetului, apărute după extirparea pancreasului la câini: hiperglicemia și glucozuria; cetonemia și cetonuria; ureea sanguină și urinară.

I.) Primele experimente au vizat urmărirea efectului extractului pancreatic asupra glicemiei și glucozuriei. A urmărit atent evoluția acestor parametri pe parcursul a 12 ore, notând cu proverbiala sa rigoare toate valorile înregistrate. În mod invariabil glicemiile scădeau (uneori sub limita normală, în domeniul hipoglicemiei), iar glucozuria scădea sau dispărea. Efectul se instala imediat după injectare i.v. și dura aproximativ 12 ore.

Au urmat apoi alte zeci de experimente pentru a demonstra efectul extractului pancreatic asupra metabolismului proteic, oglindite în valorile ureei sanguine și urinare.

Primele rezultate utilizând extractul pancreatic fuseseră deja obținute în cursul anului 1916, înainte ca laboratoarele să fie închise. Aceste rezultate însă, datorită războiului, nu au putut fi publicate la vremea respectivă, deoarece în perioada războiului, Bucureștiul a fost ocupat de trupele germane, universitățile si-au încetat activitatea, iar laboratorul lui Paulescu de la parterul Facultății de Medicină, a fost închis. Nu a fost posibilă nici expedierea lucrărilor lui pentru publicare la Paris sau Liège. În această situație, Paulescu se retrage direct în biroul său din frumoasa casă în care locuia și redactează direct în limba franceza cele 3 volume (care vor fi publicate între 1919 și 1921) ale Tratatului de Fiziologie Medicală în care apar pentru prima dată într-o formă exhaustivă, principalele lui cercetări asupra fiziologiei glicogenului hepatic, a diabetului experimental, a etiopatogeniei diabetului pancreatic asupra efectelor administrării extractului pancreatic pregătit de el, în tratamentul diabetului experimental produs la câine. Tot cu această ocazie este descrisă în detaliu tehnica chirurgicală a pancreatectomiei, aplicată de el în experimentele întreprinse după anul 1910.

Din textul "Tratatului de Fiziologie Medicală" scris înainte de 1920, Paulescu face referiri în câteva locuri la efectele "extractului pancreatic", în special când expune datele sale experimentale privind funcția glicogenică hepatică. Întreruperea activității sale de laborator în perioada ocupației Bucureștiului de către trupele germane, îi oferă răgazul de a analiza atent rezultatele obținute până atunci și de a întocmi protocolul experimentelor viitoare. Oricum, experiențele de laborator nu au putut fi reluate decât în anul 1920. Astfel rezultatele cercetărilor sale anterioare sunt nu numai confirmate, ci și completate cu date noi.

In continuare vor fi redate pe scurt cele mai semnificative date publicate în 1920 în volumul II al "Tratatului de Fiziologie Medicala". În prima parte, Paulescu prezintă o sinteză a datelor din literatură în lumina experienței sale clinice, precum și concepția sa proprie privind etiopatogenia "diabetului pancreatic". Abia la sfârșit vor fi introduse (probabil chiar înaintea publicării) datele sale experimentale, în subcapitolul intitulat "Cercetări Personale."

In cele ce urmează vom reda cele mai semnificative pagini referitoare la complexa relație dintre pancreas și diabet.

PANCREASUL – Pag. 240.

Capitolul 1 descrie morfologia pancreasului (embriologie, anatomie, histologie), fiziologia pancreasului, modalitățile de explorare ale pancreasului și în final, sindroamele pancreatice exocrine, menționând în încheiere că "sindroamele pancreatice diabetice vor fi studiate cu Asimilația".

Menționăm din acest capitol următorul paragraf de la pagina 242:

"Între acini, în interiorul lobulilor pancreatici, se observă, din loc în loc, formațiuni histologice speciale, – corpusculii lui Langherans -, având o formă ovoidă și dimensiuni echivalente de 3 ori 4 acini. Acești corpusculi sunt formați dintr-o bogată rețea capilară, -între care se găsesc celule epiteliale -, cu protoplasma destul de abundentă și granulară, cel găsit în zonele acinare. Aceste formațiuni sunt de altfel, lipsite de canale excretorii, și constituie prin ansamblul lor, o glandă cu secreție internă (Laguesse)".

Este descrisă, de asemenea, vascularizația și inervația pancreasului, așa cum o cunoaștem în prezent. În subcapitolul 2, "Fiziologie", se menționează (pag. 243):

"Pancreasul îndeplinește două funcții:

1. Cea de glandă cu secreție externă, producând sucul pancreatic (funcția digestivă);

2. Cea de glandă cu secreție internă, contribuind la a face asimilabili hidrații de carbon, – și probabil de asemenea, grăsimile și proteinele (funcția asimilatoare)".

Până la sfârșitul său, acest capitol se referă numai la funcția digestivă.

Urmează apoi expunerea capitolului VIII – Ficatul. (pag. 255)

După prezentarea datelor de morfologie, urmează subcapitolele dedicate fiziologiei, explorării și prezentării sindroamelor hepatice, care se termină la pag 282. Când expune fiziologia ficatului, el menționează că funcția asimilatoare, cea prin care substanțele alimentare suferă modificările prin care ele devin asimilabile de către țesuturi, va fi expusă în capitolul special, intitulat "Fenomenele de asimilație".

Urmează apoi un capitol scurt, de numai 6 pagini (283-288), intitulat "Fenomenele de Absorbție". Din acest capitol vom reda numai ultimul paragraf, ce se referă la absorbția glucidelor:

"Hidrații de carbon din alimentație (amidon, zaharoză, lactoză), după ce au suferit acțiunea sucurilor digestive (salivă, sucurile pancreatice și intestinal), care le transformă în monozaharide (glucoză, levuloză, galactoză), – sunt absorbite sub această ultimă formă și pătrund în sânge; dar, ele suferă încă unele modificări în timpul trecerii lor prin peretele intestinal, întrucât sângele nu conține decât glucoză (Notă de subsol: Zaharoza, lactoza, injectate în sânge sunt eliminate prin urină). În cursul absorbției unui prânz glucidic, sângele venei poarte conține până la 4 g de glucoză pe litru. Conținutul în glucoză al plasmei limfatice nu este sensibil crescut în aceste condiții". (pag. 288)

În fine, capitolul IV este poate, cel mai dezvoltat și important din întreaga lucrare., intitulat "Fenomenele de Asimilație" (pag. 289). După o introducere de 5 pagini, referitoare mai mult la absorbția intestinală a principiilor nutritive (proteine, glucide și lipide), Paulescu introduce pentru prima dată în istoria medicinii, noțiunea de "Aparat Asimilator". Aici el include, în mod genial, pancreasul endocrin, ficatul (prin funcția sa glicogenică), apoi glandele ce secretă hormonii de contrareglare, și care, după el, participă în procesele de asimilare nutritivă. Este vorba de tiroidă, suprarenale, hipofiză, epifiză, timus și splină.

Subcapitolul 1, "Pancreasul Asimilator" este de departe cel mai important dintre toate, însumând nu mai puțin de 47 de pagini! Întreg acest capitol ar putea fi citat, nu numai pentru datele privind secreția endocrină a pancreasului (expusă în subcapitolul intitulat "Diabetul", asupra căruia vom reveni), ci și pentru cele privind "Obezitatea", unde expune relația acesteia cu "diabetul gras". Iată cum interpretează el această formă de diabet (pag. 331):

"Între altele, cel mai ades, obezii devin glicozurici, – ca și cum cele două afecțiuni (obezitatea și diabetul gras) constituie două faze consecutive ale aceluiași proces patologic".

Urmează o interpretare personala extrem de interesantă privind patogenia obezității, considerată a fi legată de alterarea funcțiilor de asimilație pancreatică, asupra căreia nu este momentul a insista acum. O vom face mai târziu. Menționăm în treacăt numai, indicațiile terapeutice pentru cazurile cu diabet gras:

"…trebuie scăzut aportul de glucide, – fără a-l suprima (pâine în cantitate mică, cartofi puțini, puțin sau deloc zahăr), – și a le înlocui cu proteine".

Înainte de a vorbi de pancreasul asimilator, să ne referim pe scurt la următorul subcapitol II. – "Ficatul asimilator". Și acest capitol ar merita să fie reprodus în întregime, întrucât între pag. 345 și 353 sunt redate în detaliu datele sale personale, de o valoare și o acuratețe la fel de mare ca cele despre pancreasul asimilator. Iată câteva pasaje semnificative din acest capitol:

"Glicogenul este înmagazinat în celulele hepatice. Această fixare pare a fi ajutată de secreția internă a pancreasului" (pag. 344). În sprijinul acestei idei, Paulescu vine cu numeroase date experimentale, concepute după o logică fiziologică de excepție, prin care demonstrează indubitabil că sursa glicogenului hepatic este reprezentată de glucidele alimentare, dar numai în prezența secreției endocrine pancreatice.

Revenim la cel mai important subcapitol care începe la pag. 394, intitulat "Pancreasul Asimilator". După o scurtă introducere, autorul tratează Sindroamele pancreatice, începând cu "Diabetul". Toate cele 35 de pagini pot fi redate, fără nici o corectură, fără nici o adăugire și, poate, fără a necesita nici un comentariu. Cercetările personale ocupă mai mult de trei sferturi din întregul material prezentat, care conduc la următoarea concluzie:

"Suprimarea funcției asimilatorii a pancreasului (secreția internă) este cauza diabetului.

Aceste fapte experimentale probează, de asemenea, că traumatismul nervos – produs de intervenția de extirpare a pancreasului, nu are nimic de-a face cu geneza diabetului" (pag. 297).

Urmează subcapitolul Etiologie (pag. 297), unde poate fi regăsit aproape tot ce cunoaștem în prezent despre diabetul secundar: afecțiunile pancreatice de origine traumatică (în special, hemoragiile), pancreatopatiile toxice (însoțite de degenerescența grasă a epiteliului acinar), pancreatitele microbiene (în special, supurațiile pancreatice), neoplasmele pancreatice, alterarea aparatului nervos pancreatic, nevrozele denumite "herpetii" asociate "diabetului gras", leziunile arteriale, afecțiunile canalelor excretoare, litiaza pancreatică și aplazia pancreasului. În toate aceste cazuri se produce o glicozurie mai mult sau mai puțin importantă.

În subcapitolul Patogenie sunt redate în mod critic ipotezele privind:

Producția excesivă de glucoză, idee susținută de Chauveau și Kaufmann că ar avea loc în ficat sub acțiunea excitatoare a sistemului nervos. Paulescu demolează această ipoteză astfel:

"Această construcție, total artificială, se ruinează în fața unui singur fapt experimental, – anume: după ablația pancreasului, animalul devine diabetic, chiar când ficatul este inervat".

Consumul scăzut de glucoză, susținut de mai mulți autori, printre care menționăm pe Lépine, care susținea ideea existenței în sânge a unei enzime glicolotice. La această ipoteză Paulescu concluzionează:

"După cum vom menționa mai departe, dacă glucoza nu mai este utilizată, aceasta se datorește, – nu absenței unei enzime glicolitice -, ci faptului că ea nu mai este asimilabilă. Ne-consumul glucozei este efectul – și nu cauza – defectului de asimilare, – adică a diabetului".

Scăderea capacității glicogenetice a ficatului, se exclude – spune Paulescu, prin datele experimentale prezentate în capitolul privind fiziologia ficatului.

Ipoteza personală privind un defect în asimilarea substanțelor alimentare este următorul subcapitol, din care redăm următoarele pasaje: "Pancreasul, – care este o glandă în același timp digestivă și asimilatoare, acționează asupra tuturor componentelor alimentare: proteine, glucide și lipide". Sediul acțiunii pare a fi ficatul, întrucât numai atunci, secreția internă a ficatului (adusă la ficat prin vena portă) întâlnește substanțele alimentare sosite din intestin (prin alte ramuri ale venei porte). Pentru a explica efectele pancreasului asupra celor trei metabolisme, Paulescu avansează ipoteza conform căreia secreția endocrină a acestuia ar media formarea în sânge a unui complex gluco-lipido-proteic, pe care el îl numește plasmină. În absența acestei secreții endocrine pancreatice, cele trei principii nutritive rămân disociate și nu mai pot servi pentru nutriția țesuturilor. Evident, această interpretare este numai parțial corectă. Este adevărat că secreția endocrină a pancreasului acționează asupra tuturor metabolismelor intermediare, dar nu ca urmare a formării plasminei.

Totuși, aceasta din urmă ar putea fi identificată în complexele gluco-lipo-proteice prezente în sânge. Oricum, nu avem pretenția că Paulescu ar fi descris mecanismul intim de acțiune al Pancreinei (Insulinei), adică a receptorilor insulinici.

În continuare, mai sunt expuse în acest capitol rolul aparatului nervos pancreatic în producerea diabetului (implicat mai ales în diabetul gras), a diabetului toxic, a adrenalinei (aici menționează datele lui Zuelzer, care utilizând un extract pancreatic injectabil a putut preveni glicozuria ce apărea după badijonarea pancreasului cu adrenalină) și diabetul florizinic. Sunt apoi expuse subcapitolele privind anatomia patologică, simptomatologia și tratamentul. Iată ce scrie el la tratament:

"Tratamentul diabetului zaharat variază în funcție de cauzele afecțiunilor pancreatice care îl determină.

Ingestia glandei proaspete ori administrarea sa în spălături, a dat rezultate mediocre. Cercetările noastre experimentale au demonstrat (vezi mai departe), că injecția intravenoasă a extractului pancreatic duce la scăderea hiperglicemiei și reduce adeseori glicozuria la zero".

Este tratată apoi coma diabetică (acetonemia sau intoxicarea diabetică).

APARATUL ASIMILATOR

" PANCREASUL ASIMILATOR (pag. 294)

Am văzut rolul pe care pancreasul îl joacă – prin secreția sa externă, – în digestia substanțelor alimentare.

Dar, acest organ îndeplinește, – prin secreția sa internă, – o a doua funcție independentă de prima. Într-adevăr, el acționează din nou asupra substanțelor, – deja digerate și absorbite, – modificându-le în scopul de a le face asimilabile.

Această funcție este pusă în evidență prin tulburările care apar ca urmare a suprimării (patologice sau experimentale) a pancreasului și care constituie un sindrom special, numit diabet.

Diabetul reprezintă astfel, insuficiența funcțională a pancreasului asimilator.

SINDROAMELE PANCREATICE

Diabetul

Istoric. – În 1877, Lancereaux publică o descoperire capitală, – atât fiziologică, cât și patologică, – care a permis înțelegerea rolului pancreasului în procesul atât de obscur a asimilării nutritive.

Într-o primă comunicare la Academia de medicină (1877), Lancereaux, – sprijinit pe două fapte personale (scleroza și litiaza pancreasului, cu atrofie consecutivă), – afirma "o relație cauzală între alterările pancreatice grave și o formă specială de diabet".

Acest diabet, – pe care îl numește slab sau pancreatic, se traduce printr-un "debut relativ brusc – printr-o slăbire rapidă și considerabilă, – coexistând cu un apetit nepotolit, o sete intensă, poliurie și glicozurie din ce în ce mai abundente. El sfârșește în mod fatal, în doi, trei ani, – și, la autopsie, se găsește o atrofie sau mai degrabă, o distrucție aproape totală a pancreasului".

Lancereaux a împărtășit observațiile sale clinice lui Cl. Bernard, – care s-a angajat a le confirma experimental.

"Domnul Cl. Bernard, – a spus el, – binevoind să mă ajute cu sfaturile sale și să-mi pună la dispoziție laboratoarele sale, mi-a propus să cercetez acest subiect". Din păcate, puțin timp după aceea, acest ilustru fiziolog a murit, astfel că știința franceză a pierdut ocazia de a-și însuși – până la capăt, – o descoperire incomparabilă.

În 1888, Lancereaux revine asupra acestui subiect și face la Academia de Medicină o nouă comunicare, – bazată pe "douăzeci de cazuri, dintre care 14 urmate de moarte".

El semnalează evoluția rapidă a diabetului pancreatic și modalitățile obișnuite de moarte (comă, tuberculoză, supurații). El insistă asupra alterărilor profunde distructive ale pancreasului, – care sunt "condiția necesară apariției diabetului slab"

În final, el a stabilit tipul de diabet slab sau pancreatic, – pe care îl distinge de diabetul gras sau ereditar și de diabetul nervos.

În 1889, 12 ani după prima comunicare a lui Lancereaux, și un an după ceea de a doua -,doi fiziologi germani, von Mering și Minkowski reușesc să extirpe total pancreasul, la câine, confirmând în totalitate marea descoperire a ilustrului medic francez, obținând diabetul experimental.

Diabetul experimental. – Extirparea totală a pancreasului este imediat urmată de un diabet intens și foarte grav.

Acest diabet constă într-o acumulare considerabilă în sânge de glucoză (hiperglicemie), cât și a unor produși proteici și lipidici imperfect asimilați. El dă naștere la glicozurie, la azoturie și acetonurie, și se manifestă prin polifagie, prin polidipsie și poliurie.

Deși animalul are un apetit exagerat și înghite rapid și în cantități enorme alimentele care îi sunt date, – el slăbește progresiv, văzând cu ochii; în curând el devine scheletic și sfârșește prin a muri în marasm, acoperit de escare.

Foarte adesea plăgile operatorii (ca cele de laparatomie) supurează în ciuda precauțiilor riguroase de asepsie. În orice caz, cicatrizarea lor este lentă și defectuoasă.

Ablația parțială a pancreasului nu determină diabet, dacă fragmentul, lăsat pe loc, reprezintă mai mult de o zecime din glandă. Dar, dacă acest fragment nu atinge această dimensiune, se produc tulburări nutriționale mai mult sau mai puțin pronunțate, și mai ales o glicozurie alimentară (apariția de glucoză în urină, numai ca urmare a meselor compuse din hidrați de carbon).

Experiența arată încă o dată că pancreasul nu intervine, – ca glandă digestivă, – în geneza diabetului.

În adevăr, ligatura cu rezecția canalelor pancreatice excretorii, – ca și obstruarea acestor canale, prin injectarea cu substanțe coagulante – nu produc glicozurie.

De asemenea, extirparea porțiunii duodenale a organului nu duce, nici ea, la diabet; – această extirpare face ca ducturile excretorii ale fragmentului rămas în abdomen, să nu mai comunice cu duodenul.

O probă mai evidentă a fost furnizată de Minkowski și Hédon. Acești experimentatori au realizat grefarea subcutanată a unei porțiuni a pancreasului, – și au înlăturat restul glandei, fără ca diabetul să apară. Dar, acest sindrom apare îndată e grefa se extirpă.

Deci, supresia funcției asimilatorii a pancreasului (secreția internă) este cea care cauzează diabetul.

Aceste fapte experimentale dovedesc în același timp că traumatismele nervilor, – produse în timpul intervenției de extirpare a pancreasului, – nu au nimic a face cu geneza diabetului".

În fine, la pag. 312 începe capitolul de 15 pagini, întitulat "Cercetări Personale".

Deși experimentele lui Paulescu, au fost întrerupte timp de 4 ani datorită primului război mondial, în această perioadă, el redactează și cel de-al III-lea volum al "Tratatului de Fiziologie Medicală" care apare în 1921. În el sunt expuse capitolele "Fenomenele de relație", "Morfofiziologia medicală (fenomenele de reproducere)" terminându-se cu filozoficul capitol, intitulat "Care este cauza vieții?".

Nu știm câte experimente a efectuat Paulescu până în 1916, și apoi în 1920, întrucât rezultatele sale privind studiul individual al proprietăților fiziologice ale "hormonului antidiabetic" prezent în extractul său pancreatic sunt, după expresia lui, "exemplificate", prin redarea câte unui experiment. Astfel, în "Tratatul de Fiziologie Medicală" (pag. 321-327) sunt redate numai 4 experimente date între 24 noiembrie și 1 ianuarie, fără a se indica anul. Deși se bănuiește că poate fi vorba de iarna dintre 1920 și 1921, nu este exclus ca unele dintre ele să fi fost efectuate chiar și mai înainte.

Deși doar în număr de 4, prin aceste experimente Paulescu demonstrează în mod clar, efectele hipoglicemiant și anabolizant al extractului pancreatic, a cărui administrare la câinele diabetic, duce la "dispariția simptomelor diabetului". Este descrisă, de asemenea, farmacodinamica extractului pancreatic, precizându-se momentul de instalare și durata lui. În această etapă, Paulescu este ferm convins că a descoperit "hormonul antidiabetic" pe care îl numește "Pancreină", făcând mențiunea că această descoperire aruncă o nouă lumină "atât asupra patogeniei diabetului, cât și asupra tratamentului său".

II.) Continuând cercetarea proprietăților fiziologice ale Pancreinei, Paulescu își extinde aria de investigare și asupra altor parametri biochimici profund afectați în cursul "diabetului pancreatic". În această perioadă, pentru prima dată, pune în evidentă, în afara efectelor asupra metabolismelor glucidic și proteic, efectul anticetogenetic al extractului pancreatic.

Astfel, în numărul din 23 iulie 1921 al revistei Compte Rendu des Seances de la Societé de Biologie, tomul LXXXV, nr. 27, sunt publicate 4 lucrări ale lui Paulescu, pe care acesta le susținuse public la Societatea de Biologie din București, în ședințele din 21 aprilie, 19 mai și 23 iunie. În aceste lucrări sunt expuse sistematic, așa cum rezultă din titlurile lor, următoarele probleme:

1. Acțiunea extractului pancreatic injectat intravenos la un animal diabetic.

2. Influența timpului scurs de la injecția intravenoasa a extractului pancreatic.

3. Influența cantității de pancreas utilizat pentru prepararea extractului injectat în sângele unui animal diabetic.

4. Influența extractului pancreatic injectat în sângele unui animal normal.

În toate aceste 4 comunicări, care reprezintă de fapt 4 componente ale unui tot unitar, sunt expuse pe scurt, dar sistematic, toate acțiunile extractului pancreatic. În ele apar sub formă de "exemplificare" 9 experimente, dintre care 4 publicate și în "Tratatul de Fiziologie Medicală". Primele 8 descriu metodic, efectele extractului pancreatic înregistrate asupra parametrilor biochimici la câinii diabetici; ultima experiență redă rezultatele obținute prin administrarea extractului pancreatic la câinele normal.

În această etapă deci, Paulescu vine cu două date suplimentare foarte importante:

(1) demonstrarea efectului cetogenetic al extractului pancreatic;

(2) acțiunea acestui extract și asupra animalului normal, arătând că hormonul antidiabetic pancreatic ("Pancreina") este o realitate "fiziologică", o secreție endocrină care participă în homeostazia metabolică a organismului uman.

Aceste patru prezentări sunt scurte, redând numai datele esențiale cu exemplificările experimentale care susțin concluziile prin care Paulescu demonstrează în mod indubitabil prezența în pancreas a hormonului antidiabetic.

III.) În prima parte a anului 1921, mai precis între 26 ianuarie și 28 aprilie Paulescu epuizează ultimul aspect legat de activitatea extractului pancreatic și anume "specificitatea lui de acțiune". El demonstrează că efectele antidiabetice ale acestui extract, nu se înregistrează după administrarea de ser fiziologic, de extract al unui alt organ sau de inducerea unui acces febril.

Odată terminate toate experimentele impuse de protocolul său bazat pe logica fiziopatologiei diabetului pancreatic, Paulescu redactează o lucrare amplă, în care sunt redate metodic 12 experimente selectate din multe altele, fiecare vizând "exemplificarea" uneia din acțiunile complexe ale extractului pancreatic. Experiențele nu vor fi expuse în ordinea efectuării lor care rezultă din publicațiile sale anterioare, ci în ordinea logicii descrierii și caracterizării fiziologice a acțiunii lor. Lucrarea este expediată pentru publicare la începutul lui iunie 1921, fiind primită la redacția revistei Arch. Intern. de Physiol. din Liège, pe data de 22 iunie. Va apărea în numărul din 31 august 1921, sub semnătura : Dr. N. C. PAULESCO, Professeur de Physiologie à la Faculté de Médecine de Bucarest.

Lucrarea poartă titlul "Recherches sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive" și începe astfel:

"Le rôle physiologique du pancréas, en tant que glande digestive, a été mis en évidence par CLAUDE BERNARD, et, en tant que glande assimilatrice, par LANCEREAUX. Plus tard, une multitude de chercheurs, de divers pays, ont confirmé et précisé ces géniales découvertes françaises.

A côté des derniers ouvriers qui ont suivi le chemin tracé par LANCEREAUX, je viens apporter une modeste contribution à l’achèvement d’un aussi splendide édifice scientifique.

Je commencerai par exposer mes expériences sur l’action de l’extrait pancréatique injecté dans le sang, je continuerai par décrire une méthode de traitement du diabète, de l’obésité et de l’acidose, méthode qui est issue de ces recherches expérimentales, et je finirai par donner une plus sur la pathogénie du diabète et sur le rôle du Pancréas dans l’assimilation.

I. – Action de l’extrait pancréatique injecté dans le sang, chez un animal diabétique

Pour étudier expérimentalement l’action de l’extrait pancréatique injecté dans le sang, il faut avoir :

un animal privé totalement de pancréas,

un extrait pancréatique stérile.

I. – Pour pratiquer l’ablation complète du pancréas, nous avons eu recours à un procédé personnel qui se trouve décrit dans notre Traité de Physiologie Médicale (1).((1)PAULESCO. Traité de physiologie médicale, II, 313. PARIS (VIGOT, éditeur). Ce livre est écrit en français.)

II.- Pour obtenir un extrait pancréatique, stérile autant que possible, on prend un chien jeune et vigoureux et on extirpe complètement le pancréas. Puis, en prenant des précautions minutieuses d’aseptie, en hache cette glande dans un broyeur Latapie, stérilisée, et on ajoute, au filtratum, 7 pour 1000 de NaCl. Ainsi prépare, l’extrait est introduit dans une burette de Mohr, stérilisée, reliée, par un tube en caoutchouc, à une canule. Il est poussé dans une veine jugulaire par la force de la gravité, avec une vitesse moyenne de 100 cc. pour 15 à 20 minutes. L’injection peut aussi être effectuée à l’aide d’une grande seringue Record (20 cc.) stérilisée.

L’extirpation totale du pancréas produit, en plus des troubles digestifs, trois sortes d’effets, qui constituent les symptômes capitaux du diabète :

– Une augmentation de la proportion de la glycose dans le sang (hyperglycémie), et son apparition dans l’urine (glycosurie) ;

– Une augmentation de la proportion de l’urée dans le sang et dans l’urine ;

– Une augmentation de la proportion des corps acétoniques dans le sang et dans l’urine.

Nous examinerons successivement l’influence de l’injection intraveineuse d’extrait pancréatique sur les proportions de ces trios substances, dans le sang et dans l’urine.

I. – GLYCOSE

Méthode et technique

Avant l’injection de l’extrait pancréatique, on prend, d’une carotide ou d’une veine jugulaire, 25 cc. de sang, pour doser la glycose. Immédiatement après l’injection, on reprend 25 cc. de sang, pour doser la glycose. Puis on répète les prises de sang un quart d’heure, une demi-heure, une heure plus tard, et ainsi de suite. Au bout de 24 heures, on prend encore 25 cc. de sang pour doser la glycose.

La séparation de la glycose du sang se fait par de l’alcool à 96 degrés (dix volumes). Son dosage s’effectue par le procédé de PFLUGER (1).((1) Voyez PAULESCO. Traité de Physiologie médicale, I, p. 99).

Le dosage de la glycose dans l’urine se fait par le procédé de CL.BERNARD (2).( (2) IDEM. L. cit., p. 98).

Faits expérimentaux

I ). Si, chez un animal diabétique, par l’ablation du pancréas, on injecte, dans une veine jugulaire, un extrait pancréatique, on constate une diminution ou même une suppression passagère de l’hyperglycémie, qui peut être remplacée par l’hypoglycémie, et aussi une diminution ou même une suppression passagère de la glycosurie.

L’expérience suivante, prise entre plusieurs semblables, servira de preuve.

Expérience I. 12 novembre. – Chien jeune, qui pèse 6500 gr., est mis dans une cage pour recueillir les urines. Température : 38.5. On lui donne, chaque jour, 500 gr. de pain de mais et de l’eau à volonté.

24 novembre – L’animal pèse 5600 gr. Température : 38,5 degrés.

Depuis hier, il a rendu 150 cc. d’urine, qui ne contient pas de sucre. Densité : 1031. Urée : 1,65 gr (13 gr. Pour 1000 cc.). On l’endort au chloroforme, et on prend 25 cc. de sang, de la veine jugulaire, qui renferme, pour 1000 cc., 0,7 gr. de glycose. Puis on enlève tout le pancréas. Après l’opération, la température descend à 35 degrés ; mais une heure plus tard, elle remonte à 35,5 degrés. Le pancréas expire est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 5 gr. On lui ajoute 100 cc. d’eau distillée et on le met à la glacière.

25 novembre – L’état général du chien est très bon.

On prend le hachis du pancréas, qui est resté 24 h. à la glacière, avec de l’eau distillée ; on le filtre à travers une double compresse de tarlatane et on lui ajoute 0.7 gr. de NaCl.

On endort l’animal et on prend, de la carotide, 25 cc. de sang qui contient, pour 1000 cc., 1.58 gr. de glycose. On met, dans une veine jugulaire externe, une canule, par laquelle on injecte le filtratum (100 cc.), en 28 minutes. A la fin de l’injection, on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 1,40 gr. de glycose. Un quart d’heure après, on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.04 gr. de glycose.

Une heure plus tard, on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0,26 gr de glycose.

Urines. Depuis hier, le chien a rendu 140 cc. d’urine. Densité : 1060. Sucre : 4,69 gr. (70 gr. pour 1000 cc.). Urée : 2.278 gr. (34 gr. pour 1000 cc.).

Avant l'injection, on sonde le chien et on obtient 67 cc. d'urine. Densité : 1035. Sucre: abondant. Urée : 2.55 gr. (18.5 gr. pour 1000 cc.).

Une heure après l’injection, on le sonde de nouveau et on obtient 5 cc. d’urine, qui ne réduit plus du tout la liqueur cupro-potassique.

Température. A 10 h. : 38.2 degrés ; à 12 h : 38.4 degrés ; à 14 h. : 38.4 degrés ; à 15 h 39 degrés. Un quart d’heure après l’injection : 38.1 degrés ; une heure après l’injection : 37.2 degrés.

L’animal est mort pendant la nuit.

Autopsie. Pas de suppuration. L’extirpation du pancréas est totale. Le fois est pale, jaunâtre. La vessie est vide. Les poumons sont normaux.

Résultats. Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant :

Les mêmes effets, c’est-à-dire une diminution ou même une suppression passagère de l’hyperglycémie et de la glycosurie, s’observe aussi lorsqu’on injecte l'extrait pancréatique, non plus dans une veine périphérique, mais dans une branche de la veine porte, par exemple dans une veinule mésaraïque ou dans une veinule splénique.

Cela montre que le passage á travers le foie n’entrave pas l’action de l’extrait pancréatique. D’ailleurs, à l’état normal, le pancréas déverse son sang dans la veine splénique et dans d’autres branches intestinales de la veine porte.

Comme preuve démontrant ce que nous venons d’affirmer, nous apportons l’expérience VI. (v. page 95).

II). L’effet de l’extrait pancréatique sur la glycémie et la glycosurie, commence immédiatement après l’injection (voyez l’expérience précédente). Il atteint son summum au bout de deux heures, et se prolonge pendant environ douze heures.

Comme preuve, nous apportions les deux expériences suivantes.

Expérience II. 29 novembre. – Chien jeune, qui pèse 8200 gr., est mis dans une cage, pour recueillir les urines.

2 décembre. – L’animal pèse 7600 gr. Température : 38.5 degrés.

Depuis hier, il a rendu 235 cc. d’urine, qui ne contient pas de sucre. Densité : 1029. Urée : 5.9925 gr. (25.5 gr. pour 1000 cc.).

On l’endort au chloroforme et on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang qui contient, pour 1000 cc., 1.22 gr. de glycose. Puis, on enlève totalement le pancréas. Après l’opération, la température descend à 34.2 degrés.

Le pancréas extirpé est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 20 gr. On lui ajoute 100 cc. d’eau distillée et on le met à la glacière.

3 décembre – L’état général du chien est très bon.

On prend le hachis du pancréas, qui est resté 24 h. à la glacière, avec de l’eau distillée ; on lui ajoute 0.7 gr. de NaCl, et on le filtre à travers une double compresse de tarlatane. On prend 70 cc. du filtratum.

On endort l’animal et on extrait, de la carotide, 25 cc. du sang, qui contient, pour 1000, 2.70 gr. de glycose. On met, dans une veine jugulaire externe, une canule, par laquelle on injecte le filtratum (70 cc.) en 22 minutes. Une heure après la fin de l’injection, on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 1.58 gr. de glycose.

Deux heures après l’injection, on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.04 de glycose.

Urines. Depuis hier, le chien a rendu 200 cc. d’urine trouble (probablement mélangée avec des matières vomies). Densité : 1020.

Avant l’injection, on sonde l’animal et on obtient 180 cc. d’urine. Densité : 1060. Sucre : 11.79 gr. (65.500 pour 1000 cc.) Urée : 6.48 gr. (36 gr. pour 1000 cc.). Après l’injection, on sonde de nouveau le chien et on obtient 5 cc. d’urine. Sucre : 0.35 gr. (70 gr. pour 1000 cc.).

Deux heures après l’injection, on sonde encore l’animal et on obtient 10 cc. d’urine. Sucre : 0.175 gr. (17.5 gr pour 1000 cc.). Urée : 0.325 gr. (32.5 gr. pour 1000 cc.).

Température. A 10 h : 38 degrés ; à 13 h : 38.2 degrés ; à 16 h : 38.2 degrés ; à 18 h. 30 (après l’injection) : 38.2 degrés ; à 20 h. : 38.8 degrés.

4 décembre. – L’état est excellent. Le chien a mange 55 gr. de pain et a bu 300 cc. d’eau. Température : à 13 h : 38.2 degrés ; à 16 h. : 38.2 degrés.

On prend de la carotide 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2.08 gr. de glycose. L’animal a été sondé. On a obtenu 130 cc. d’urine. Densité : 1070. Sucre : 7.085 gr. (54.5 gr. pour 1000 cc.). Urée : 8.125 gr. (62.5 gr. pour 1000 cc.).

5 décembre. – L’état général est toujours bon. L’animal a mangé 20 gr. de pain ; mais il n’a pas bu de l’eau. Il a rendu 120 cc. d’urine. Densité : 1080. Sucre : 8.9 gr. (74 gr. pour 1000 cc.). Urée : 7.26 gr. (60.5 gr. pour 1000 cc.).

6 décembre. – L’état général se maintient bon. Le chien a été sondé. On a obtenu 155 cc. d’urine. Densité : 1070. Sucre : 12.865 gr. (83 gr. pour 1000 cc.). Urée : 9.61 gr. (60 gr. pour 1000 cc.). On prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2.62 gr. de glycose. Le chien est tué par la saignée.

Autopsie. Pas de suppuration, ni à la plaie abdominale, ni dans le ventre, où l’épiploon est venu remplacer le pancréas, totalement absent. Le foie est pale, jaunâtre. Les poumons sont normaux. La vessie est vide.

Résultats. – Les résultants se trouvent dans le tableau suivant :

Expérience III. 20 décembre. – Chien jaune, qui pèse 9500 gr., est mis dans une cage, pour recueillir les urines.

22 décembre. – L’animal pèse 9500 gr. Température : 38.6 degrés. On l’endort au chloroforme et on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.88 gr. de glycose. Puis on pratique l’ablation totale du pancréas. Après l’opération, la température descend à 34.5 degrés.

Le pancréas extirpé est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 12.5 gr. On lui ajoute 125 cc. d’eau distillée et on le met è la glacière.

Depuis qu’il est dans la cage (48 heures), le chien a rendu seulement aujourd’hui (avant l’opération) 450 cc. d’urine, qui ne contient pas de sucre. Densité : 1026. Urée : 11.475 gr. (25.5 gr. pour 1000 cc.)

23 décembre. – L’état général du chien est très bon.

On prend le hachis du pancréas, qui est resté 24 h. à la glacière, avec de l’eau distillée, et on lui ajoute 0.9 gr. de NaCl. Puis on le filtre à travers une double compresse de tarlatane.

On endort l’animal et on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2,62 gr. de glycose. On met, dans une veine jugulaire, une canule, par laquelle on injecte le filtratum, en 22 minutes. Cette injection a été commencée à 10 h. 30 et terminée à 10 h.52.

Une heure après la fin de l’injection (à midi), on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1,40 gr. de glycose.

Huit heures après la fin de l’injection (à 18 h.30), on reprend de la carotide 25 cc. de sang, qui renferme pour 1000 cc., 1.40 gr. de glycose.

Urines. Depuis hier, le chien a rendu 500 cc. d’urine. Densité : 1032. Sucre : 28.5 gr. (57 gr. pour 1000 cc.). Urée : 17,5 gr. (35 gr. pour 1000 cc.). Une heure après la fin de l’injection (à midi), on sonde l’animal et on obtient 20 cc. d’urine. Sucre : 0.4 gr. (20 gr. pour 1000 cc.). Urée : o.24 gr. (12 gr. pour 1000 cc.).

Six heures après la fin de l’injection (à 16 h 30), on sonde de nouveau le chien et on obtient 90 cc. d’urine. Densité : 1020. Sucre : 0.1039 gr. (1.155 gr. pour 1000 cc.). Urée : 2.52 gr. (28 gr. pour 1000 cc.)

Huit heures après la fin de l’injection (à 18 h. 30), on sonde encore une fois l’animal et on obtient 30 cc. d’urine. Sucre : 0.078 gr. (2.62 gr. pour 1000 cc.) Urée : 0.78 gr. (26 gr. pour 1000 cc.)

Température. A 10 h 30 : 38.7 ; à 11 h. (après l’injection) ; 36.3 à 12 h.: 38 degrés ; à 6 h. 30 : 39.1; à 18 h.30 : 39.1 ; à 19 h. 30 : 38.9. Le chien a bu 200 cc. d’eau.

24 décembre. – L’état général est bon.

On endort l’animal et on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2.96 gr. de glycose.

Urines. Depuis hier, le chien a rendu 500 cc. d’urine. Densité : 1050. Sucre : 24 gr. (48 pour 1000 cc.). Urée : 24.25 gr. (48.5 pour 1000 cc.);

Température. A 10 h. : 38.9; 0224 12 h. : 38.9 ; à 15 h. : 39 ; à 17 h. : 39. Le chien a bu 450 cc. d’eau et a mange 30 gr. de pain.

L’animal a servi ensuite à une autre expérience.

Résultats. – Les résultants se trouvent consignés dans le tableau suivant :

III). L’effet de l’extrait pancréatique sur la glycémie et la glycosurie, varie avec la quantité de la glande employée pour le préparer. Ainsi, avec un tiers de pancréas on obtient une diminution peu sensible de l’hyperglycémie et de la glycosurie, tandis qu’avec deux tiers de cette glande la diminution est beaucoup plus accentuée.

Comme preuve nous apportons l’expérience suivante.

Expérience IV. 19 février. – Chien adulte, qui pèse 18000 gr., a été mis dans une cage, pour recueillir les urines.

23 février. – L’animal pèse toujours 18000 gr. Température : 37.9 degrés

On le sonde et on obtient 330 cc. d’urine, qui ne contient pas de sucre. Densité : 1043. Urée : 21.75 gr. (72.5 gr. pour 1000 cc.). A 16 h 30’, on l’endort au chloroforme, et on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0,4 gr. de glycose. Puis on pratique l’ablation totale du pancréas. La glande enlevée est hachée au broyeur Latapie. Le hachis pèse 15 gr. On lui ajoute 100 cc. d’eau distillée et on met à la glacière.

24 février. – L’état général du chien est très bon. On prend le hachis du pancréas, qui est resté 24 h. à la glacière, et on lui ajoute encore 50 cc. d’eau distillée. On le filtre à travers une double compresse fine.

A 16 h., on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1,40 gr. de glycose.

A 17 h., on injecte dans la veine jugulaire, avec une seringue Record 50 cc. d’extrait pancréatique, qui provient de 5 gr. de pancréas. L’injection a duré 10 minutes.

A 18 h., on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.04 gr. de glycose.

A 19 h., on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 1.10 gr. de glycose.

A 20 h., on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.12 gr. de glycose.

Urines. Le chien a été sondé à 16h., et on a obtenu 350 cc. d'urine. Densité: 1062. Sucre: 15.89 gr. (45.40 gr. pour 1000 cc.). Urée: 25.20 gr. (72 gr. pour 1000 cc.).

A 19h, deux heures après l'injection, l'animal a été sondé de nouveau et on a obtenu 65 cc. d'urine. Densité: 1052. Sucre: 3.601 gr. (55.40 gr. pour 1000 cc.). Urée: 4.095 gr. (63 gr. pour 1000 cc.).

Température. A 10h: 38°.3; à 17h: 38°.2. Le chien a bu 200 cc. d'eau; mais on ne lui a pas donné du pain.

25 février. – Le chien pèse 16700 gr. Son état général est très bon.

A 16h30 h., on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2.10 gr. de glycose. Immédiatement après, on injecte, dans la veine jugulaire, avec une seringue Record, le reste de 100 cc. d'extrait pancréatique, conservé à la glacière, et qui provient de 10 gr. de pancréas de chien. L'injection a duré 10 minutes.

A 17h30, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.66 gr. de glycose.

A 18h30, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 1.30 gr. de glycose.

A 19h30, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.12 gr. de glycose.

Urines. Le chien a rendu spontanément 300 cc. d'urine. Densité: 1050. Urée: 15.3 gr. (51 gr. pour 1000 cc.).

A 16h30 (avant l'injection), il a été sondé et a émis 180 cc. d'urine. Densité: 1060. Sucre: 15 gr. (83.32 gr. pour 1000 cc.). Urée: 8.73 gr. (48.5 gr. pour 1000 cc.).

A 18h30 (deux heures après l'injection), on l'a sondé et on a obtenu 35 cc. d'urine. Densité: 1049. Sucre: 1.4 gr. (40 gr. pour 1000 cc.). Urée: 2.24 gr. (64 gr. pour 1000 cc.).

A 19h30 (trois heures après l'injection), on l'a sondé de nouveau et on a obtenu 10 cc. d'urine qui contient 0.152 gr de sucre (15.2 gr. pour 1000 cc.).

Température. A 12h: 38°.5; à 15h: 38°.7; à 17h: 39°; à 19h30: 39°.4. L'animal a bu 400 cc. d'eau; mais on ne lui a pas donné du pain.

26 février. – L'état général du chien est très excellent.

A 16h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2.28 gr. de glycose.

A 16h30, on sonde l'animal et on obtient 145 cc. d'urine. Densité: 1047. Sucre: 8.033 gr. (55.40 gr. pour 1000 cc.). Urée: 5.365 gr. (37 gr. pour 1000 cc.). Mais le chien avait déjà rendus spontanément 310 cc. d'urine. Densité: 1056. Urée: 16.585 gr. (53.50 gr. pour 1000 cc.).

Température. A 10h: 38°.3; à 14h: 38°.2; à 17h: 38°.2.

Le chien a servi ensuite à une autre expérience.

Résultats. – Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

II. – URÉE

Méthode et technique

Avant l'injection de l'extrait pancréatique, on prend, d'une carotide ou d'une veine jugulaire, 10 cc. de sang pour doser l'urée.

Une heure après l'injection, on reprend 10 cc. de sang pour doser l'urée. Puis on répète les prises de sang, deux heures, trois heures plus tard, et ainsi de suite.

Au bout de 24 heures, on prend encore 10 cc. de sang, pour doser l'urée.

La séparation de l'urée du sang se fait par de l'alcool à 96° (dix volumes). Son dosage dans le sang et dans l'urine s'effectue à l'aide de l'hypobromite de soude (1). (1) Voyez PAULESCO. Traité de Physiologie médicale, II, p.569.

Faits expérimentaux

Si, chez un animal diabétique par l'ablation du pancréas, on injecte, dans une veine jugulaire, un extrait pancréatique, on constate une diminution considérable de l'urée sanguine, ainsi que de l'urée urinaire.

Comme preuves, nous apportons les deux expériences suivantes.

Expérience V. 29 décembre. – Chienne jeune, qui pèse 10700 gr., est mise dans une cage, pour recueillir les urines.

30 décembre. – Température: 38°.5.

On endort l'animal au chloroforme et on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.04 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.35 gr. d'urée. Puis on pratique l'extirpation totale du pancréas. Après l'opération, la température est descendue à 35°4.

Le pancréas extirpé est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 13 gr. On lui ajoute 130 cc. d'eau distillée et on le met à la glacière.

Urines. La chienne n'a pas uriné depuis 24 heures, bien que sa vessie soit pleine d'urine. En vain on a pressé sur le bas-ventre, pour provoquer la miction. Les tentatives de sondage sont demeurées inefficaces. Cependant, pendant l'opération, elle a émis 20 cc. d'urine, qui ne contient pas de sucre et qui renferme 0.636 gr. d'urée (31.80 gr. pour 1000 cc.).

31 décembre. – L'état général de la chienne est bon.

On prend le hachis du pancréas, qui est resté 24h à la glacière, avec de l'eau distillée; on lui ajoute 0.9 gr. de NaCl et on le filtre à travers une double compresse de tarlatane.

On endort l'animal et on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang qui renferme, pour 1000 cc., 0.75 gr. d'urée. On met, dans une veine jugulaire, une canule par laquelle on injecte le filtratum (100 cc.), en 15 minutes.

Une heure après la fin de l'injection, on reprend de la carotide 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.74 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang qui renferme, pour 1000 cc., 0.65 gr. d'urée.

Urines. Avant l'injection, la chienne a rendu 200 cc. d'urine. Densité: 1060. Sucre: 3.48 gr. (17.40 gr. pour 1000 cc.). Urée: 5.50 gr. (27.50 gr. pour 1000 cc.).

Température. A 9h30: 38°.9; à 12h: 39°; à 14h30: 39°; à 17h30: 38°.8; à 18h30: 37° (après l'injection). La chienne a bu 250 cc. d'eau.

1er janvier. – A 8h30, c'est-à-dire 14 heures après l'injection, on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient pour 1000 cc., 2 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang qui renferme, pour 1000 cc., 0.85 gr. d'urée.

A midi, c'est-à-dire 18 heures après l'injection, on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient pour 1000 cc., 2.70 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang qui renferme, pour 1000 cc., 1.125 gr. d'urée.

Ensuite, l'animal a servi à une autre expérience.

Résultats. – Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

Expérience VI. 17 Janvier. – Chien adulte, qui pèse 13300 gr., est mis dans une cage, pour recueillir les urines.

21 janvier. – L'animal pèse 12700 gr. La température est de 38°.3.

Urines. Depuis hier, l'animal a rendu spontanément 325 cc. d'urine.

Il a été sondé, à 16h, et a émis encore 75 cc. d'urine. Les deux urines, qui ne contiennent pas de sucre, on été mélangées. Quantité: 400 cc. Densité: 1010.

Urée: 6 gr. (15 gr. pour 1000 cc.). La chienne a bu 250 cc. d'eau.

A 18h30, on l'endort l'animal au chloroforme et on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.96 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.5 gr. d'urée. Puis on pratique l'extirpation totale du pancréas. Après l'opération, la température est descendue à 34°5. Le pancréas extirpé est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 8 gr. On lui ajoute 100 cc. d'eau distillée et on le met à la glacière.

22 janvier. – L'état général du chien est très bon.

A 16h, on endort l'animal au chloroforme et on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.56 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 1.2 gr. d'urée. L'extrait pancréatique, préparé hier et qui est resté 24h à la glacière, est filtré à travers une double compresse de tarlatane. On lui ajoute 0.7 gr. de NaCl et on l'injecte dans une veine splénique. L'injection a duré 17 minutes. Une heure après la fin de l'injection, on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.9 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.95 gr. d'urée.

Deux heures après la fin de l'injection, on reprend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.62 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.90 gr. d'urée.

Urines. Depuis hier, le chien a rendu spontanément 2700 cc. d'urine, qui contient du sucre et qui a une densité de 1021. Mais cette urine est très trouble et est probablement mélangée de matières fécales et d'eau vomie.

Avant l'injection, on sonde l'animal et on obtient 160 cc. d'urine. Densité: 1054. Urée: 7.04 gr. (44 gr. pour 1000 cc.). Sucre: 3.87 gr. (24.20 gr. pour 1000 cc.).

Une heure après la fin de l'injection, on le sonde a nouveau et on retire 10 cc. d'urine. Urée: 0.14 gr. (14 gr. pour 1000 cc.). Sucre: traces non dosables.

Deux heures après la fin de l'injection, on le sonde a nouveau et on retire 10 cc. d'urine. Urée: 0.26 gr. (26 gr. pour 1000 cc.). Sucre: traces non dosables.

Température. A 10h: 38°.3; à 11h30: 38°.5; à 14h: 38°.5; à 15h30: 38°.5; après l'injection: 36° (le chien a été chloroformisé). Deux heures plus tard: 35°.6.

23 janvier. – L'état général du chien est satisfaisant.

A 9h, on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.48 gr. de glycose. On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 1.20 gr. d'urée.

Urines. On sonde le chien et on obtient 65 cc. d'urine. Densité: 1050. Urée: 3.185 gr. (49 gr. pour 1000 cc.). Sucre: très abondant.

24 janvier. – Le chien est affaibli. Température: à 10h: 37°.5; à 13h: 37°.5; à 15h: 37°.8;

A 17h, on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2 gr. de glycose.

On prend aussi, de la même artère, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 1.80 gr. d'urée.

Urines. L'animal a rendu spontanément 300 cc. d'urine, qui est très trouble et a probablement été souillée par des matières fécales. Il est tué par la section du bulbe.

Autopsie. La plaie abdominale présente deux points de suppuration, au niveau des files de suture. Le pancréas été totalement enlevé. Le foie est légèrement décoloré. La rate présente un infarctus, qui occupe un segment transversal et qui représente, a peu près, le quart de l'organe. Pas de trace de péritonite. La vessie contient quelques centimètres cubes d'urine, qui réduit fortement la liqueur cupro-potassique.

Résultats. – Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

III. – CORPS ACÉTONIQUES

Méthode et technique

Avant l'injection de l'extrait pancréatique, on prend, d'une veine jugulaire, 25 cc. de sang, pour doser les corps acétoniques.

Une heure après l'injection, on reprend 25 cc. de sang, pour doser les corps acétoniques. Puis on répète les prises de sang toute les heures, pendant un certain temps.

Au bout de 24 heures, on prend encore 25 cc. de sang, pour doser les corps acétoniques.

Dosage des corps acétoniques dans l'urine. Pour doser les corps acétoniques de l'urine, nous avons suivi le procédé de Denigès (1). ((1) G. DENIGÈS. Chimie analytique, 1913, p. 1192).

Réactifs. Ce procédé nécessite l'emploi des solutions suivantes:

1. Solution déci-normale d'iode. On fait dissoudre 12.70 gr. d'iode et 25 gr. d'iodure de potassium, dans 30 cc. d'eau distillée. Ensuite on ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume de 1 litre.

2. Solution déci-normale d'hyposulfite de soude. On fait dissoudre 30 gr. d'hyposulfite de soude, pur et cristallisé, dans un litre d'eau. On titre cette solution, au moyen de l'iode déci-normal, en présence de l'amidon, en l'amenant, par addition d'eau, à ce que 10 cc. de solution finale correspondent exactement à 10 cc. d'iode déci-normal.

3. Emplois d'amidon. On délaie 1 gr. d'amidon dans 100 cc. d'eau et on le porte à 100°, sans le faire bouillir. Puis on le décante, après refroidissement et repos.

Mode opératoire. On prend 100 cc. d'urine, on les met dans un ballon d'un litre, et on les additionne d'un demi-centimètre cube de SO4H2. On adapte au ballon un réfrigérant et on distille rapidement, en recueillant 25 cc. de liquide. Ce distillat est mis dans un flacon d'Erlenmayer, avec 10 cc. de la solution déci-normale d'iode et 1 cc. de lessive des savonniers. On mélange et on laisse au contact au moins 5 minutes. Au bout de ce temps, on ajoute 1 cc. de SO4H2 et de l'empois d'amidon. Puis, en agitant, on laisse tomber de la solution déci-normale d'hyposulfite de soude, jusqu'à disparition de la teinte bleue.

Si a représente le nombre de centimètres cubes employés de la solution déci-normale d'hyposulfite, la quantité d'acétone, contenue dans un litre d'urine, sera (toutes corrections effectuées) la suivante:

(10 – a) X 0.011 gr.

Lorsque cette quantité est supérieure à 0.085 gr., on opérera sur un volume moindre d'urine, et on tiendra compte de ce changement dans le calcul.

Dosage des corps acétoniques dans le sang. Pour doser les corps acétoniques du sang, nous avons adapté, à ce liquide, le procédé décrit par DENIGÈS pour l'urine.

On reçoit, dans 175 cc. d'eau distillée, 25 cc. de sang, qui est ainsi laqué et ne se coagule pas. Puis, on y ajoute un demi-centimètre cube de SO4H2. On distille rapidement et on recueille 50 cc. de liquide, qu'on traite de la même façon que les 25 cc., obtenus avec l'urine. Au calcul, (10 – a) est d'abord multiplié par 4 (pour avoir 100 cc. de sang), puis par 0.011 gr.

Faits expérimentaux

Si, chez un animal diabétique par l'ablation du pancréas, on injecte, dans une veine jugulaire, un extrait pancréatique, on constate une diminution notable de l'acétonémie ainsi que de l'acétonurie.

Comme preuves, nous apportons les deux expériences suivantes.

Expérience VII. 12 avril. – Chien adulte, qui pèse 13800 gr., est mis dans une cage, pour recueillir les urines. On lui donne 450 gr. de pain et 250 cc. d'eau.

13 avril. – l'animal n'ayant pas rendu spontanément de l'urine, on le sonde et on en obtient 170 cc. Densité: 1048. Urée: 7.99 gr. (47 gr. pour 1000 cc.). Acétone: 0.0014 gr. (0.00825 gr. pour 1000 cc.). Cette urine ne contient pas de glycose.

A 16h, on endort le chien au chloroforme. Puis on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.88 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.0572 gr. d'acétone (à cause de la chloroformisation).

Puis on pratique l'extirpation totale du pancréas. Après l'opération, la température est descendue à 36°5

On ne donne au chien ni eau, ni pain.

Le pancréas extirpé est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 15 gr. On lui ajoute 150 cc. d'eau distillée et on le met à la glacière.

14 avril. – L'état général du chien est très bon.

A 15h30, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.22 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.0275 gr. d'acétone.

L'extrait pancréatique, préparé hier, est filtré à travers une double compresse de tarlatane. A 16h, on l'injecte dans une veine jugulaire, 125 cc. de cet extrait. L'injection a duré 20 minutes.

Deux heures plus tard (à 18h20), on prend, d'une veine jugulaire, 25 cc de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.32 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.0165 gr. d'acétone.

Urines. Le chien a émis spontanément 50 cc. d'urine. On le sonde à 15h30 et on obtient 100 cc. Quantité totale: 150 cc. Densité: 1048. Urée: 10.425 gr. (69.50 gr. pour 1000 cc.). Sucre: 2.805 gr. (18.70 gr. pour 1000 cc.). Acétone: 0.00297 gr. (0.00198 gr. pour 1000 cc.).

A 18h25 l'animal a émis spontanément 58 cc. d'urine. Densité: 1042. Urée: 2.871 gr. (49.50 gr. pour 1000 cc.). Sucre: 0.8305 gr. (14.40 gr. pour 1000 cc.). Acétone: 0.000696 gr. (0.012 gr. pour 1000 cc.).

Température: à 14h: 38°.1; à 15h30: 38°.6; à 16h30: 38°.2 (après l'injection); à 19h: 39°.6.

L'animal n'a reçu aujourd'hui ni pain, ni eau.

15 avril. – L'état général du chien est satisfaisant. A 17h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.66 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.022 gr. d'acétone. Ensuite, l'animal est soumis à une autre expérience.

Résultats. Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

Expérience VIII. 17 avril. – Chien adulte, qui pèse 8500 gr., est mis dans une cage, pour recueillir les urines. On lui donne à boire 250 cc. d'eau.

18 avril. L'animal est sondé et on en obtient 70 cc. Densité: 1052. Urée: 4.375 gr. (62.50gr. pour 1000 cc.). Acétone. Cette urine ne contient pas de sucre.

A 16h30, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.54 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.0044 gr. d'acétone. Puis, on endort le chien au chloroforme, et on pratique l'extirpation totale du pancréas. Avant l'opération, la température était : 38°.7. Après l'opération, elle est descendue à 35°.7. Deux heures plus tard elle est remontée à 38°.

Le chien n'a bu, depuis 24h, que 50 cc. d'eau. On ne lui donne plus aujourd'hui ni eau, ni pain.

Le pancréas extirpé, qui pesait 17 gr., est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 7 gr. On lui ajoute 100 cc. d'eau distillée et on le met à la glacière.

19 Avril. – L'état général du chien est très bon. A 16h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.80 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.035 gr. d'acétone.

L'extrait pancréatique, préparé hier, est filtré à travers une double compresse de tarlatane. A 17h, on injecte dans une veine jugulaire, cet extrait (125 cc.). L'injection a duré 12 minutes.

Deux heures plus tard (à 19h15), on prend, d'une veine jugulaire, 25 cc de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.44 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.013 gr. d'acétone.

Urines. Le chien a émis spontanément 300 cc. d'eau. A 16h, on le sonde et on obtient encore 50 cc. Quantité totale: 350 cc. Densité: 1056. Urée: 22.75 gr. (65.00 gr. pour 1000 cc.). Sucre: 19.25 gr. (55.55 gr. pour 1000 cc.). Acétone: 0.019 gr. (0.055 gr. pour 1000 cc.).

A 19h15, on le sonde de nouveau; mais, on ne retire que 5 cc. d'urine, qui réduit la liqueur cupro-potassique et contient, pour 1000 cc., 65 gr. d'urée.

Température: à 14h: 38°.6; à 15: 38°.5; à 17h15: 37°.6 (après l'injection); deux heures plus tard, à 19h15: 41°.7; à 20h: 41°.4.

20 avril. Le chien est mort cette nuit (probablement hier soir, pendant l'accès fébrile).

Autopsie. La plaie abdominale ne présente pas de suppuration. Le pancréas est complètement extirpé. Les autres organes ont un aspect normal. La vessie est vide.

Résultats. Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

II. – Action de l'extrait pancréatique injecté dans le sang, chez un animal normal

Si, chez un animal normal, c'est-à-dire qui n'est pas diabétique, on injecte, dans une veine jugulaire, un extrait pancréatique, on constate une diminution sensible de la glycémie, ainsi que de l'urée sanguine et de l'urée urinaire.

Comme preuve, nous rapportons l'expérience suivante.

Expérience IX. 12 mai. – Chien adulte, qui pèse 12000 gr., est mis dans une cage, pour recueillir les urines.

13 mai. – L'animal a émis spontanément, depuis 24h, 240 cc. d'urine, qui ne contient pas de sucre. Densité: 1037. Urée: 9.60 gr. (40 gr. pour 1000 cc.). On lui donne 450 gr. de pain et 350 cc. d'eau.

14 mai. – depuis 24h, le chien a émis spontanément 120 cc. d'urine. A 15h30, il a été sondé et a rendu encore 90 cc. d'urine. Quantité totale: 210 cc. Densité: 1040. Urée: 8.40 gr. (41 gr. pour 1000 cc.). Cette urine ne renferme pas de sucre.

A 16h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.44 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.65 gr. d'urée.

A 16h30, on injecte, dans une veine jugulaire, 100 cc. d'extrait pancréatique, qui provient d'un hachis de 10 gr. de pancréas de bœuf. Cet extrait avait été préparé la veille et conservé à la glacière. L'injection a duré 7 minutes.

Une heure plus tard (à 17h30), on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.28 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.25 gr. d'urée.

Deux heures plus tard (à 18h30), on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.44 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.65 gr. d'urée.

Trois heures plus tard (à 19h30), on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.44 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.70 gr. d'urée.

Urines. Le chien a été sondé à 17h30 et à 18h30; mais, à chaque fois, on n'a pu obteni que quelques gouttes d'urine. Il a été sondé encore à 19h30 et a émis 5 cc. d'urine, qui ne renferme pas de sucre, et qui contient pour 1000 cc., 9.50 gr. d'urée.

Température: à 15h: 38°.6; à 17h30: 38°.5; à 18h30: 38°.6; à 19h30: 39°.9.

Le chien a mangé aujourd'hui 450 gr. de pain et a bu 400 cc. d'eau.

A 19h30, pendant l'accès fébrile, il est devenu triste et a vomi une grande quantité de pain demi-digéré.

15 mai. – L'état général du chien est redevenu excellent. Température: 38°4.

A 16h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.54 gr. de glycose. On prend aussi, de la même veine, 10 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.75 gr. d'urée.

Urines. Le chien a émis spontanément 440 cc. d'urine. Densité: 1015. A 16h, il a été sondé et a encore émis 80 cc. d'urine. Densité: 1015. Urée: 9.36 gr. (18 gr. pour 1000 cc.)

16 mai. – Le chien a rendu spontanément 165 cc. d'urine. Densité: 1028. Urée: 4.876 gr. (29.50 gr. pour 1000 cc.). A 16h, il a été sondé et a émis encore 160 cc. d'urine. Densité: 1024. Urée: 6.72 gr. (42 gr. pour 1000 cc.). Toutes ces urines ne contiennent pas de glycose.

Ensuite, l'animal sert à une autre expérience.

Résultats. Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

III. – Expériences comparative

Avant de conclure, il faut répondre aux questions suivantes qui sont au nombre de trois.

1. Une simple injection intraveineuse de sérum physiologique, ne produit-elle pas les mêmes effets qu'une injection d'extrait pancréatique?

Méthode et technique

Le procédé expérimental est identique à celui des expériences précédentes. Il en diffère seulement par le fait que l'extrait pancréatique est remplacé par du sérum physiologique.

Faits expérimentaux

Si, chez un animal diabétique par l'ablation du pancréas, on injecte, dans une veine jugulaire, du sérum physiologique, on ne constate aucun des effets produits par l'injection intra-veineuse d'extrait pancréatique et spécialement aucune diminution de l'hyperglycémie et de la glycosurie.

Comme preuve, nous apportons l'expérience suivante.

Expérience X. 31 mars. – Chien vieux, qui pèse 5360 gr., est mis dans une cage.

1er avril. – Le chien a été sondé et on a retiré 100 cc. d'urine. Densité: 1042. Urée:

5.4 gr. (54 gr. pour 1000 cc.). Glycose: zéro.

On prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.96 gr. de glycose. Puis, on pratique l'ablation totale du pancréas. Cette glande, qui pèse 21 gr., est hachée au broyeur Latapie. Le hachis pèse 11 gr. On lui ajoute 110 cc. d'eau distillée et on le met à la glacière.

On prend aussi, de la même veine, 25 cc. de sang, qui renferme, pour 1000 cc., 0.0044 gr. d'acétone. Puis, on endort le chien au chloroforme, et on pratique l'extirpation totale du pancréas. Avant l'opération, la température était : 38°.7. Après l'opération, elle est descendue à 35°.7. Deux heures plus tard elle est remontée à 38°.

Le chien n'a bu, depuis 24h, que 50 cc. d'eau. On ne lui donne plus aujourd'hui ni eau, ni pain.

Le pancréas extirpé, qui pesait 17 gr., est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 7 gr. On lui ajoute 100 cc. d'eau distillée et on le met à la glacière.

Température. Avant l'opération: 38°.6. Après l'opération: 34°.2. Deux heures plus tard: 36°.7.

2 Avril. – L'état général du chien est bon.

A 17h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.48 gr. de glycose. Immédiatement après, on prend 50 cc. d'eau distillée, on lui ajoute 0.35 gr. de NaCl, et on l'injecte dans la veine jugulaire. L'injection a duré 5 minutes.

A 19h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.56 gr. de glycose.

Urines. A 16h45, on sonde l'animal et on en retire 90 cc. d'urine. Densité: 1045. Urée: 6.12 gr. (68.00 gr. pour 1000 cc.). Glycose: 0.495 gr. (5.5 gr. pour 1000 cc.).

A 19h15, on sonde de nouveau l'animal et on obtient 10 cc. d'urine. Urée: 0.74 gr. (74 gr. pour 1000 cc.). Glycose: 0.055 gr. (5.5 gr. pour 1000 cc.).

Température: à 13h30: 38°.4; à 15: 38°.5; à 16h: 38°.3; à 17h: 37° (après l'injection); à 19h15: 37°.3.

Le chien a bu 250 cc. d'eau, on ne lui a pas donné de pain.

3 Avril. Dimanche. – Le chien a rendu spontanément 50 cc. d'urine. Densité: 1050. Urée: 3.075 gr. (61.5 gr. pour 1000 cc.). Glycose: 0.415 gr. (8.3 gr. pour 1000 cc.). Il a bu 200 cc. d'eau; mais il n'a pas mangé de pain.

4 avril. – le chien est mort ce matin.

Autopsie. La plaie de la paroi abdominale présente plusieurs petits points de suppuration. L'extirpation du pancréas est complète. Tous les autres organes sont normaux.

Résultats. Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

2. Une injection intra-veineuse d'un extrait d'une origine quelconque (autre que le pancréas), ne produit-elle pas les mêmes effets qu'une injection d'extrait pancréatique?

Méthode et technique

Le procédé expérimental est identique à celui des expériences précédentes. Il en diffère seulement par le fait que l'extrait pancréatique est remplacé par de l'extrait splénique.

Faits expérimentaux

Si, chez un animal diabétique par l'ablation du pancréas, on injecte, dans une veine jugulaire, de l'extrait splénique, on ne constate aucun des effets produits par l'injection intra-veineuse d'extrait pancréatique et, spécialement, aucune diminution de l'hyperglycémie et de la glycosurie.

Comme preuve, nous apportons l'expérience suivante.

Expérience XI. 26 janvier. – Chienne jeune, qui pèse 11600 gr., est mise dans une cage.

27 janvier. – L'animal a rendu 320 cc. d'urine, qui ne contient pas de sucre. Densité: 1026. Urée: 6.72 gr. (21 gr. pour 1000 cc.).

A 16h, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.54 gr. de glycose.

Puis, on pratique l'ablation totale du pancréas.

Le pancréas extirpé est haché au broyeur Latapie. Le hachis pèse 8 gr. On lui ajoute 100 cc. d'eau distillée et on le met à la glacière.

Température. Avant l'opération: 38°.4. Après l'opération: 34°.6.

28 janvier. L'état général de la chienne est très bon

A 16h30, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.22 gr. de glycose.

A 17h, on dénude la veine splénique et on y injecte 100cc. d'un extrait splénique, préparé le 26 janvier et maintenu à la glacière. Cet extrait est formé de 10 gr. de rate de chien, qu'on a haché au broyeur Latapie. On lui a ajouté 100 cc. d'eau distillée, et, avant l'injection, 0.7 gr. de NaCl. L'injection a duré 25 minutes.

A 19h (une heure après la fin de l'injection), on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.48 gr. de glycose.

Urines. Dans le vase à urine on a trouvé 580 cc. d'un liquide trouble, ayant une densité de 1017 et ne contenant pas de sucre. Ce liquide est probablement formé par de l'eau vomie.

A 16h45 (avant l'injection), en pressant le bas-ventre, on obtient 230 cc. d'urine. Densité: 1043. Urée: 10.005 gr. (43.5 gr. pour 1000 cc.). Glycose: 2.53 gr. (11 gr. pour 1000 cc.)..

Température: à 11h: 38°.6; à 13: 38°.6; à 15h: 38°.6; à 16h55: 39°; à 18h35: 38°.2.

Après l'injection, il s'est produit une hémorragie assez abondante par une pétite artériole thyroïdienne.

29 janvier. – La chienne est morte cette nuit.

Autopsie. La plaie abdominale ne présente pas de points de suppuration. Le pancréas a été totalement extirpé. Les poumons sont normaux. La vessie contient 20 cc. d'urine, qui renferme du sucre.

Résultats. Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

3. L'action d'une injection intra-veineuse d'extrait pancréatique n'est elle pas due à l'accès fébrile que cette injection détermine?

Méthode et technique

L'extrait pancréatique contient des diastases, et nous avons montré ailleurs (1) que les diastases (animales, végétales, et surtout microbiennes (donnent naissance à de la fièvre, lorsqu'elles sont introduites dans le sang. ((1) PAULESCO. Traité de physiologie médicale, III, Art. Fièvre).

Il nous faut donc pouvoir provoquer, par des diastases, une fièvre analogique à celle engendrée par l'extrait pancréatique.

Pour produire pareille fiévre, nous avons eu recours au nucléinate de soude, substance conservant de la diastase, qui a hydrolysé la nucléo-albuminoïde initiale. Et nous l'avons fait entrer, non pas dans le sang, mais dans le canal rachidien, en introduisant l'aiguille au niveau de la protubérance occipitale et en le faisant glisser en bas et en arrière, le long de l'os occipital, jusqu'à ce qu'elle pénètre, à travers la dure-mère, dans l'espace sous-arachnoïdien.

Nous avons laissé couler environ 1 cc. de liquide crânio-rachidien; puis, à la place, nous avons injecté 1 cc. de notre solution (qui contient 0.1 gr. de nucléinate, pour 1 cc. d'eau distillée).

Une heure plus tard, on voit survenir le frisson d'un accès fébrile.

Faits expérimentaux

Si, chez un animal diabétique par l'ablation du pancréas, on provoque un accès de fièvre, en injectant, dans le canal rachidien, une solution de nucléinate de soude, on ne constate, à la suite, aucun des effets produits par l'injection intra-veineuse d'extrait pancréatique et, spécialement, aucune diminution de l'hyperglycémie et de la glycosurie.

Comme preuve, nous apportons l'expérience suivante.

Expérience XII. 24 avril. – Chienne adulte, qui pèse 10700 gr. a été mise hier dans une cage, pour recueillir les urines. On lui a donné à boire 400 cc. d'eau.

A 19h, on injecte, dans la veine jugulaire, une solution formée de 0.50 gr. de nucléinate de soude, dissous dans 50 cc. d'eau distillée. L'injection a duré 10 minutes.

Température: Avant l'injection: 38°.3; Après l'injection: à 19h30: 38°.3; à 20h: 38°.8; à 21h: 38°.9.

Urines. La chienne a rendu, depuis 24h, 200 cc. d'urine, qui ne contient pas de sucre. Densité: 1020. Urée: 4.80 gr. (24 gr. pour 1000 cc.).

25 avril. – L'animal pèse 9300 gr.

A 17h, on injecte, dans le canal rachidien, en rasant l'occipital, une solution contenant 0.1 gr. de nucléinate de soude, dans un centimètre cube d'eau distillée. Cette injection n'a duré qu'une minute.

Température: Avant l'injection (à 17h): 38°.4; Après l'injection: à 17h30: 39°.1; à 18h: 38°.4; à 18h30: 38°.1 (frissons); à 19h: 38°.6 (abattement); à 19h30: 39°.4; à 20h: 40°.2; à 20h30: 40°.3; à 21h: 40°.3.

Urines. La chienne a rendu, depuis 24h, 475 cc. d'urine, qui ne contient pas de sucre. Densité: 1023. Urée: 13.30 gr. (28 gr. pour 1000 cc.).

26 avril. – L'animal pèse 9000 gr.

On prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 0.40 gr. de glycose.

A 16h45, on endort au chloroforme la chienne et on lui extirpe complètement le pancréas.

Température: Avant l'opération (à 16h): 39°.6; Après l'opération: 36°.1; à 19h: 37°.5.

Urines. Avant l'opération, la chienne a rendu, 180 cc. d'urine, qui ne contient pas de sucre. Densité: 1044. Urée: 8.46 gr. (47 gr. pour 1000 cc.).

Des 400 cc. d'eau qu'on lui a donné le 23 avril, elle n'a bu que 150 cc.

27 avril. – L'état général de la chienne est très bon.

A 16h15, on prend, de la veine jugulaire, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 1.92 gr. de glycose.

A 16h30, on injecte, dans le canal rachidien, en rasant l'occipital, une solution contenant 0.1 gr. de nucléinate de soude, dans un centimètre cube d'eau distillée. Cette injection n'a duré qu'une minute.

A 19h, on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2.18 gr. de glycose.

Température: A 9h: 38°.7; à 11h: 38°.2; à 13h: 38°.2; à 14h30: 38°.2; à 15h45: 38°.2; Après l'injection, à 16h30: 38°.5; à 17h: 38°.5 (la chienne est abattue et comme ivre; elle peut à peine se tenir sur les jambes); à 18h: 38°.3 (état comateux, avec frissons et tremblements surtout dans les membres postérieurs); à 19h: 39°.1; à 19h30: 39°.1 (la chienne paraît se réveiller et peut même se tenir debout). A 20h: 39°.1; à 21h: 39°.1.

Urines. A 16h15, (avant l'injection), la chienne a rendu 135 cc. d'urine. Densité: 1062. Urée: 6.007 gr. (44.50 gr. pour 1000 cc.). Sucre: 8.437 gr. (62.50 gr. pour 1000 cc.).

A 19h, (après l'injection), elle rend encore 35 cc. d'urine. Densité: 1080. Urée: 2.59 gr. (74 gr. pour 1000 cc.). Sucre: 2.331 gr. (66.66 gr. pour 1000 cc.).

L'animal a bu 500 cc. d'eau et a mangé 25 gr. de pain.

28 avril. – L'état général de la chienne est satisfaisant.

A 16h15, on prend, de la carotide, 25 cc. de sang, qui contient, pour 1000 cc., 2.18 gr. de glycose.

Température: A 16h: 38°.9; à 19h: 38°.5.

Urines. La chienne a rendu 145 cc. d'urine. Densité: 1086. Urée: 10.947 gr. (75.50 gr. pour 1000 cc.). Sucre: 11.150 gr. (76.90 gr. pour 1000 cc.).

L'animal a servi ensuite à une autre expérience.

Résultats. Les résultats se trouvent consignés dans le tableau suivant:

Conclusions.

En résumé:

I. – Si, chez un animal diabétique par l'ablation du pancréas, on injecte, dans une veine jugulaire, un extrait pancréatique, on constate:

a.) une diminution et même une suppression passagère de l'hyperglycémie, qui peut être remplacée par de l'hypoglycémie, et aussi une diminution et même une suppression passagère de la glycosurie;

b.) une diminution considérable de l'urée sanguine, ainsi que de l'urée urinaire;

c.) une diminution notable de l'acétonémie ainsi que de l'acétonurie.

II. – L'effet de l'extrait pancréatique sur la glycémie et sur la glycosurie, varie avec le laps de temps écoulé depuis l'injection. Ainsi, il commence immédiatement après l'injection, atteint le summum au bout de 2 heures, et se prolonge pendant environ 12 heures. Il varie aussi avec la quantité de pancréas employé pour préparer l'extrait.

III. – Si, chez un animal normal, c'est-à-dire qui n'est pas diabétique, on injecte dans la veine de l'extrait pancréatique, on observe une diminution sensible de la glycémie, ainsi que de l'urée sanguine et de l'urée urinaire.

IV. – Pareils effets, portant spécialement sur l'hyperglycémie et la glycosurie diabétiques, ne sont produits:

a.) ni par une injection intra-veineuse de sérum physiologique;

b.) ni par une injection intra-veineuse d'extrait provenant d'un autre organe que le pancréas;

c.) ni par une injection intra-rachidienne d'une solution de nucléinate de soude qui provoque un accès de fièvre".

În această magistrală lucrare sunt prezentate atât experimentele ce au dus la identificarea hormonului antidiabetic cât și caracterizarea sa din punct de vedere fiziologic, farmacodinamic și farmacocinetic. Strălucita demonstrație privind acțiunea anabolică, de stimulare a utilizării în țesuturi a glucidelor, proteinelor și lipidelor a surprins esența funcției sale în organism, așa cum se cunoaște până în zilele noastre.

Publicarea pe 31 august 1921 a acestei lucrări încheie șirul numeroaselor încercări de identificare în pancreas a mult căutatului hormon antidiabetic, pe care Paulescu îl numește Pancreina. Acesta este momentul descoperirii secreției endocrine pancreatice.

Evident, unii înaintea lui au obținut unele date care sugerau că pancreasul este organul cheie în geneza diabetului și că, tot în el este posibil a se găsi remediul împotriva ucigătoarei boli. Totuși, nu se poate afirma că vreunul dintre ei a reușit obținerea în acest sens a unor date concludente și corect interpretate. Toți cercetătorii care abordaseră înainte de Paulescu această spinoasă problemă, abandonaseră cercetările lor de mai multă vreme: Gley în 1907, Zuelzer în 1909, Scott în 1916, Murlin în 1916, Kleiner în 1919.

Prin lucrarea sa, Paulescu a atins o culme care nu va fi depășită, ca valoare fiziologică, de nici una din cercetările grupului canadian în întreaga lor activitate din 1921-1923.

Datele lui Paulescu publicate începând cu sfârșitul anului 1920 și culminând cu magistralul articol apărut pe 31 august 1921, marchează definitiv și irevocabil momentul descoperirii insulinei, considerat de el ca "modestă contribuție la finisarea unui splendid edificiu științific."

Convingerea că, prin descoperirea sa a găsit "cheia tratamentului diabetului" este atât de mare, încât la începutul anului 1922 Paulescu a cerut Ministerului Industriilor și Comerțului din România un "Brevet de Invenție" intitulat "Pancreina și procedura fabricației sale", care i s-a acordat cu numărul 6255 , pe data de 10 aprilie 1922. Iată cum sună textul acestui brevet:

"PANCREINA

și procedeul fabricației ei

Dau acest nume substanței active, descoperită de mine în extractul de pancreas. Vezi: Paulescu-Recherche sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive, în Archives Internationales de Psysiologie, Liège, vol.XVII, p. 85.

Această substanță are proprietatea remarcabilă ca – atunci când e injectată în sânge, la un animal diabetic, prin extirpația pancreasului, să producă:

a. – o diminuare sau chiar o suprimare trecătoare a hyperglycemiei și a glycosuriei;

b. – o diminuare a ureei din sânge și din urină;

c. – o diminuare a acetonei din sânge și din urină.

Pentru a izola, pe cât e posibil, Pancreina, de proteinele ce o însoțesc, procedez în felul următor:

Iau, – cu precauție de antisepsie, – o oarecare cantitate de pancreas proaspăt, la un animal de curând sacrificat.

Toc fin glanda, într-o mașină perfecționată / Broyeur Latapie /, sterilizată în cuptor.

Adaug acestei tocături, zece ori greutatea de apă distilată sterilizată, în urmă, – după ce am agitat-o, – în mai multe rânduri, o introduc intr-o răcitoare.

După câteva ore /6-24/, filtrez tocătura printr-o dublă compresă din tifon, sterilizată, – pentru a o debarasa de pârtile solide prea voluminoase.

Filtratul, – ce e tulbure și are o culoare mai mult sau mai puțin roșiatică, – e adiționat de acid clorhidric pur /10 p. 1000 /, ce dă loc la o abundentă precipitație proteică.

Separ precipitatul cenușiu printr-o filtrație de tifon sterilizat și neutralizez, prin sodă caustică pură, lichidul ce era acid.

Astfel se produce o nouă și abundentă precipitație proteică.

Separ noul precipitat, printr-o filtrație pe un filtru de hârtie Berzelius, sterilizat.

Lichidul filtrat e limpede și transparent; el dă încă reacții ale proteinelor. În sfârșit, volumul acestui lichid e redus, prin evaporație, la o temperatură, – care trebuie să nu depășească 50°.

Pentru ca Pancreina să fie întrebuințată cu folos în tratamentul Diabetului la om, ea trebuie să poată fi preparată în cantități mari, – ceea ce necesitează un mare capital.

În plus e indispensabil, ca, – în aceasta preparație, – să se observe cu scrupulozitate precauții de antisepsie.

In același timp, trebuie să se tină seamă punctual de multe particularități minuțioase fizico-chimice, – bunăoară ca temperatura lichidului să nu treacă peste 50°.

Dacă aceste diverse postulate nu sunt riguros executate, medicamentul ori devine repede un focar de infecție, capabil să dea naștere la dezastre, – ori el își pierde acțiunea fiziologică.

În scopul de a asigura îndeplinirea acestor condiții fundamentale de preparare, – precum și în scopul de a realiza controlul științific al produsului, – am crezut oportun să cer un brevet de invenție.

Revendicări

Revendic invențiunea produsului organic Pancreina, care injectată în sânge, produce o diminuare sau chiar o suprimare trecătoare a simptomelor diabetului.

ss. N. C. Paulescu "

Cu depunerea acestui brevet, Paulescu și-a considerat misiunea sa ca îndeplinită, urmând ca punerea în practică a descoperirii sale să fie desăvârșită de industrie.

În 1923 Paulescu mai publică în Arch. Intern. de Physiol. două lucrări valoroase, care exprimă eforturile lui de a purifica și a utiliza în terapeutică Pancreina descoperită de el și numită ulterior Insulina. Aceste două lucrări sunt:

N.C.Paulescu – Unele reacții chimice și fizice aplicate extractului apos pancreatic pentru a-l debarasa de substanțele proteice în exces. Arch.Intern. de Physiols, 31 mai 1923.

Iată cum sună concluziile acestei lucrări:

" 1. Sub influența succesivă a acidului clorhidric și al sodei caustice, se obține un extract pancreatic apos, limpede, ușor filtrabil și debarasat, în mare parte, de substanțele proteice.

Acest extract conservă activitatea sa fiziologică, adică injectat în sângele unui animal diabetic, el produce, între alte efecte, diminuarea ori suprimarea HIPERGLICEMIEI și GLICOZURIEI.

El poate da loc unei aglicemii totale.

2. O temperatură, cuprinsă între 50° si 100° pare să distrugă principiul activ al extractului pancreatic.

În consecință acest extract, tulbure ori limpede, nu poate fi sterilizat prin caldura.

3. Alcoolul (la 96°) precipită o parte din substanțele proteice. Rezultă un extract pancreatic alcoolic, limpede, care filtreaza destul de dificil.

Dar, pentru a putea servi unei injectări intravenoase, acest extract alcoolic trebuie să fie mai întâi evaporat la o temperatură joasă, apoi reluat cu ser fiziologic. El își conservă activitatea, în timp ce precipitatul este inactiv."

Din această lucrare rezultă limpede efortul intens depus de Paulescu pentru perfecționarea tehnicii de izolare a principiului antidiabetic prezent în pancreas, în ideea utilizării sale terapeutice. De altfel, urmatoarea lucrare, publicată tot în 1923, se referă la problematica legată de administrarea, pe diferite căi, a extractului pancreatic. Titlul acestei lucrări este următorul:

N. C. Paulescu – Diverse procedee pentru introducerea extractului pancreatic în organismul unui animal diabetic. Arch. Intern. de Physiol., 10 august1923.

În această lucrare sunt analizate cele trei căi posibile de administrare: calea orală, calea rectala (prin clismă) și injectarea subcutanată. Concluziile articolului apar sub titlul:

"Tratamentul diabetului uman

Experiențele și observatiile noastre conduc la urmatoarele concluzii privind tratamentul diabetului la om:

1. Introducerea, în organismul unui diabetic, pe cale intravenoasa, a extractului pancreatic, debarasat de proteine prin acizi si alcali, trebuie să fie cert, foarte eficace, pentru a atenua ori a suprima momentan tulburările specifice bolii. Dar, ea dă loc la accese de febră, care îl fac inaplicabil în practica medicală.

Introducerea acestui extract, pe cale subcutanată, trebuie să fie de asemenea eficace. Dar, ea produce febră și uneori abcese.

Extractul astfel preparat trebuie să fie prealabil sterilizat cu grijă, la o temperatura în jur de 50°C.

2. Extractul alcoolic al pancreasului pare a nu prezenta aceste inconveniente, de același grad. Ne vom referi la acesta într-un viitor articol.

3. Introducerea extractului pancreatic apos, pe cale bucala ori intestinală ( spălături) este ineficace.

Totodata, un astfel de tratament, repetat de mai multe ori, pare sa producă, în timp, o scădere sensibilă a glucozei din 1000cc. de urină".

În cercetările sale ulterioare, folosind precipitarea cu alcool de 96 grade și reducând volumul lichidului prin evaporare în vid, la temperatura de 40 de grade, obține chiar o pulbere fină.

Paulescu a stabilit, de asemenea, o unitate de pancreină, luând ca unitate de masură cantitatea de pancreas întrebuințată pentru a obține extractul respectiv.

V. Insulina după Paulescu

Extractul pancreatic realizat de Paulescu putea fi, în această fază administrat cu succes la om, dar teama unor posibile reacții adverse generale sau locale, (asemănătoare celor înregistrate folosind preparatele sale anterioare), l-a făcut să ezite la trecerea la această etapă decisivă. Rezerva lui rezultă din marea responsabilitate pe care trebuia să și-o asume în eventualitatea apariției vreunui accident. Destinul a făcut ca performanța obținerii unui extract pancreatic administrabil la om să aparțină biochimistului canadian Collip, care pe parcursul a numai câteva săptămâni de travaliu intens, a făcut pasul decisiv, dincolo de realizările lui Paulescu.

Paulescu menționează în textul brevetului său: "Pentru ca Pancreina să fie întrebuințată cu folos în tratamentul diabetului la om, ea trebuie sa fie preparată în mari cantități, ceea ce necesită un mare capital." Acest mare capital care nu a putut fi găsit la București a fost găsit in SUA, la firma Lilly din Indiannapolis, care a devenit în curând cel mai mare producător din lume. Rapida ei implicare în producerea insulinei va arunca o puternică lumină asupra activității grupului canadian (Macleod, Banting, Best, Collip), umbrind în mod nedrept extraordinara muncă de peste un deceniu a lui Paulescu.

În concluzie, insulina a fost descoperită si magistral caracterizată fiziologic de către Paulescu, iar utilizarea ei terapeutică la om a fost posibilă datorită canadienilor care au găsit capitalul necesar producției ei pe scară largă. Ei au fost primii care au folosit extractul pancreatic preparat de Collip cu succes în tratamentul pacienților diabetici.

Premiul Nobel a fost în mod nedrept acordat canadienilor, care nu au avut decât meritul de a pune în practică ceea ce Paulescu publicase cu ceva timp înaintea lor. Astfel momentul descoperirii hormonului pancreatic a fost legat în mod nedrept de cel al utilizării lui terapeutice. A fost o mare greșeala împotriva căreia vor încerca să lupte, dar fără succes , mai mulți cercetători români dar și din afara României.

Procesul recunoașterii priorității lui Paulescu a pornit din Scoția prin Ian Murray, diabetolog și istoriograf scoțian. Acesta, încercând să scrie o istorie a descoperirii insulinei, pentru a fi publicată cu ocazia aniversarii a 50 de ani de la acest eveniment medical de excepție, a constatat cu surprindere că, înaintea lui Banting si Best, creditați pentru această descoperire, un autor până atunci necunoscut lui, publicase cel puțin o lucrare ce nu lăsa nici un dubiu privind demonstrarea prezenței în extractul de pancreas a unui hormon antidiabetic, numit de el Pancreină.

Ulterior un mare număr de cercetători din diferite colțuri ale lumii au susținut cu argumente solide prioritatea lui Paulescu în descoperirea insulinei. În anexa 4 redăm, spre exemplificare, un articol al lui H. Lestradet publicat la Paris.

În România profesorul I. Pavel a fost unul din cei angajați în dificila bătălie pentru recuperarea "valorii Paulescu" ( a fost studentul lui Paulescu).

După Paulescu, istoria diabetologiei românești este în mod copleșitor dominată de personalitatea Acad. Prof. Dr. Ion Pavel, dascăl strălucit și om de știință de valoare excepțională, unicul și autenticul creator de școală medicală în diabetologie.

Profesorul I. Pavel a fost unul din cei angajați în dificila bătălie pentru recuperarea "valorii Paulescu" (fusese studentul lui Paulescu).

In 1949 el creează în România ceva ce nu mai exista nicăieri în Europa: o "Clinică de Diabet" ( formal denumită "de nutriție și dietetică") și un "Centru Antidiabetic" ambulator, atașat de ea.

VI. Insulina, 80 de ani de la descoperirea ei

Descoperirea insulinei a fost cel mai de seamă succes al medicinii din acest secol. Importanța sa terapeutică de excepție a făcut ca zeci de ani interesul pentru studiul său să rămână treaz. Așa se face că în 1955, Sanger descrie secvența aminoacidică a insulinei, aceasta fiind primă molecula proteică cunoscută structural. Ulterior, genetică moleculară a putut preciza localizarea genei insulinei, plasată pe cromozomul 11. Acest lucru a permis ca pentru prima dată, folosind tehnica ingineriei genetice, insulina sa poată fi produsă pe cale naturală și în cantități practic nelimitate, introducând această genă în bacteria Escherichia coli. Așa s-a putut obține „insulina umană” care este pe cale să înlocuiască vechile tipuri de insuline obținute din pancreasul de porc sau de bovină.

Secreția de insulină este apreciată azi la cca. 1 mg/zi ori 40 μg (IU) pe oră, fiind deversată în vena portă unde concentrația ei este de 2-4ng/ml (50-100 μU/ml). În circulația post-hepatică, á jeune, concentrația este numai 0,5 ng/ml (12 μU/ml) ori cca.10-10 M. După un prânz se înregistrează o creștere rapidă a insulinei portale urmată în paralel, de o creștere periferică proporțional mai mică. În condiții obișnuite, după numai 1 minut de la creștere glicemică pește 110-120 mg/dl, se înregistrează o creștere insulinică paralelă, atingând maximul secretor la glicemii situate între 250-300 mg/dl.

Timpul de înjumătățire al insulinei injectată i.v. este de circa 5-6 minute la persoanele nediabetice. Jumătate din insulină este utilizată în ficat, restul fiind destinat receptorilor insulinici din mușchi, țesut adipos și rinichi.

Conținutul pancreatic în proinsulină (precursorul insulinei) este de circa 1-3% față de insulină. Întrucât timpul său de înjumătățire este mai mare (circa 17 min.), concentrația plasmatică poate fi de 10-25% din insulina imunoreactivă plasmatică. Nivelul proinsulinei în plasmă este crescut în unele forme de diabet zaharat de tip 2. Întrucât proinsulina are o activitate insulinică echivalentă cu numai de 2-3% din cea a insulinei, acțiunea sa biologică este neînsemnată. Proinsulinemia crescută ar putea explica discordanța înregistrată uneori între concentrația plasmatică a insulinei și acțiunea sa la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Peptidul c, secretat în concentrații echimolare cu insulina, are și el o concentrație plasmatică molară mai mare, întrucât timpul său de înjumătățire este mai mare (cca. 30 min.) decât cel al insulinei.

Diabetul zaharat se caracterizează prin distrugerea autoimună sau ne-autoimună a celulelor β-pancreatice care duc la scăderea drastică, până la dispariție, a secreției insulinice (tipul 1 de diabet), sau printr-o asociere între rezistența periferică la acțiunea insulinei (demonstrată prin hiperinsulinismul plasmatic) asociată cu un grad variabil de disfuncție β-celulară (răspuns întârziat sau scăzut la creșterea glicemică), tulburări întâlnite în diabetul zaharat de tip 2. Insuficiența absolută (în tipul 1) sau relativă (în tipul 2) explică creșterea producției hepatice de glucoză și captarea scăzută a glucozei în țesuturile periferice, fapt care explică prezența hiperglicemiei și a celorlalte tulburări în metabolismele lipidic și proteic.

Astăzi insulina este un medicament indispensabil multor persoane care, fără descoperirea de excepție a lui Paulescu, ar fi avut un sfârșit tragic. Insulina este necesară pentru tratamentul tuturor pacienților cu diabet zaharat insulino-dependent și la mulți pacienți cu boală non-insulino dependentă.

Nu există un singur standard pentru modelul administrării de insulină, iar schemele de tratament variază de la medic la medic și, la un anumit medic, de la pacient la pacient. Sunt descrise trei regimuri de tratament: convențional, injecții subcutanate multiple si administrare subcutanată continuă de insulină.

Există deasemenea o gamă variată de insuline disponibile pentru folosirea în tratamentul diabetic : preparate cu acțiune rapidă , preparate cu acțiune intermediară , formule cu acțiune îndelungată.

Insulinele comerciale sunt preparate în concentrații de 100 unități per milimetru (U100), deși se pot obține concentrații mai mari (U500). Toate insulinele animale sunt purificate încât contaminarea cu proinsulină este extrem de scăzută. Cei mai mulți pacienți sunt tratați acum cu insulină "umană" sintetizată. Secvența de aminoacizi este identică cu a hormonului uman, iar activitatea biologică pare a fi echivalentă.

VII. Concluzii

1. Datorită caracterelor sale fiziopatologice, ca tulburare biochimică, diabetul zaharat s-a desprins ca o entitate clinică importantă abia în secolul XIX, după punerea la punct a tehnicilor de determinare a glicemiei si glicozuriei.

2. Originea pancreatică a diabetului zaharat a fost stabilită in 1877 de către marele clinician francez Étienne Lancereaux, cel care va fi și maestrul lui Paulescu. Timp de 12 ani ei vor lucra împreună în spitalele din Paris.

3. La sfârșitul secolului XIX, numeroși cercetători au adus date indirecte privind posibila secreție endocrină pancreatică cu acțiune antidiabetică.

4. Preocuparea de a identifica produsul secreției antidiabetic pancreatic apare la Paulescu încă din anul 1899, așa cum rezultă din broșura: Expunere a titlurilor și lucrărilor științifice, întocmită cu ocazia susținerii doctoratelor sale la Paris.

5. Înainte de a porni la munca de identificare a secreției endocrine pancreatice, Paulescu a făcut o sinteză minuțioasă a relației dintre simptomele clinice ale bolii si tulburările biochimice produse în metabolismul glucidelor, lipidelor și proteinelor. Întregul său protocol de lucru se axează pe demonstrarea experimentală a posibilității de a înlătura, cu ajutorul extractului său, a tulburărilor înregistrate de el.

6. După mai multe serii de experimente, Paulescu publică rezultatele sale în 1921 C. Rend. Soc. Biol. Paris, 23iulie și Arch. Inter. de Physiol. din Liège, 31 august. Concluziile acestor cercetări sunt următoarele:

"I. Dacă, la un animal diabetic prin ablația pancreasului, se injectează în vena jugulară, un extract pancreatic, se constată:

a. o diminuare sau chiar o supresie pasageră a hiperglicemiei si a glicozuriei.

b. o diminuare considerabilă a ureei sanguine ca și a ureei urinare.

c. o diminuare notabilă a acetonuriei.

II. Efectele extractului pancreatic asupra glicemiei variază în funcție de intervalul de timp de la injectare și de cantitatea extractului administrat.

III. Dacă, la un câine normal, adică nediabetic, se injectează în jugulară extract pancreatic, se observă o scădere sensibilă a glicemiei, a ureei sanguine și a ureei urinare.

IV. Asemenea efecte, în special cele asupra hiperglicemiei și glicozuriei diabetice, nu sunt produse:

a. nici de injectarea intravenoasă de ser fiziologic, nici de

b. injectarea unui alt extras de organ, nici de

c. injectare intrarahidiană de nucleinat de sodiu producând un acces febril."

Concluziile menționate identifică magistral principalele efecte fiziologice și farmacodinamice ale secreției endocrine pancreatice, constatări ce au rămas valabile până în zilele noastre.

7. Un an după descoperirea facută de Paulescu, canadienii Banting, Macleod, Collip si Best reușesc introducerea insulinei în tratamentul diabetului zaharat.

Concluzie finală:

Descoperirea insulinei ca hormon antidiabetic aparține în întregime lui Paulescu. Aplicarea clinică a acestei descoperiri aparține grupului canadian. Întrucât premiul Nobel a fost dat pentru descoperirea insulinei, primul pe lista celor premiați ar fi trebuit să fie Paulescu.

BIBLIOGRAFIE

Barbero P. L. et Bruni B. – Storia del trattamento del Diabete, I vol., Edit. Centro di Diabetologia, Karen Bruni Bocher, Torino, 1979.

Bernard C. – Du suc pancréatique et de son rôle dans les Phénomèônes de la digestion. CR. Soc. Acad. Sc., Paris, 1850; 1849: 99-119.

Bliss M.–The discovery of insulin.Chicago: University of Chicago Press., 1982.

Chevreuil M. E. – Note sur la sucre de la diabète. Ann. Chim., Paris, 1815, 95:319.

Codreanu Radu – Alex. N Vitzu și începuturile zoofiziologiei experimentale în România.

Constantin Angelescu, Laura Sigarteu Petrina – Nicolae C. Paulescu, Edit. Științifică și enciclopedică, București. 1982.

Dr. Milcoveanu – Prelegerile inaugurale 1900, 1901 și 1902 ale prof. dr. N. Paulescu, comunicare Societatea de Istoria Medicinii, 1992.

Gibbs C. B. F., Clough H. D., Stone N. C and Murlin J. R. –The influence of pancreatic extracts upon the carbohydrate metabolism of depancreatized dogs. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 20 (1922-1923): 67-68.

Gley E. – Recherches sur le function de la glande thyroide. Arch. Physiol., 1982, p.322.

Gley E. –Action des extraits de pancréas sclérosé sur des chiens diabétiques. Soc. Biol. Compt. Rend., 87 (dec. 1922).

Harrison T. R., – Endocrinologie și Metabolism – Diabetul Zaharat, Principii de Medicină Internă, pag. 2272-2274.

Hédon E. – Société de Biologie, Comptes Rendus, 66:621-24, 1909.

Hédon.E. – Extirpation du pancréas. Diabete sucre experimental (Arch. de Med. Ext. ;T.III, p. 60-61).

Ionescu-Tîrgoviște Constantin –Diabetul în Romania, Edit. Briliant, Bucuresti, 2001.

Ionescu-Tîrgoviște Constantin – Insulina-descoperirea medicală a secolului aparține românului N. C. Paulescu, Edit. Geneze, București, 1996.

Ionescu-Tîrgoviște Constantin – The Re-Discovery of Insulin, Edit. Geneze, București.

Ionescu-Tîrgoviște Constantin – Tratatul de Diabet Paulescu, Bucuresti, 2004.

Kleiner I. – The action of intravenous injection of pancreas emulsions in experimental diabetes. Journal of Biol. Chem. (1919), p. 153-170.

Kleiner I. – The disappearance of dextrose from the blood after intravenous injection, Journal of Exp Med. (1919) p. 507-533.

Kleiner I., Meltzer S. J. – The influence of depancreatization upon the state of glycemia following the intravenous injections of dextrose in dogs. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.& Med., 1914, p.58-59.

Kleiner I., Meltzer S. J.– Retention in the circulation of dextrose in normal and depancreatized animals, and the efect of an intravenous injection of an emulsion of pancreas upon this retention. Nat. Acad. Science, 1915, p. 338-341.

Laguesse E. G. – Structure et développement du pancréas d'après les travaux récents.J.Anat., Paris, 1894.

Laguesse E. G. – Sur la formation des îlots de Langerhans dans le pancréas. Compt. Rend. Séanc. Mém. Soc. Biol.45:819-820, 1893.

Lancereaux E. – Le diabète maigre; ses symptomes, son évolution, son pronostic et son traitement; ses rapports avec les altérations du pancréas. Étude comparative du diabète maigre et du diabète gras. Dans: Leçons de Clinique Médicale, Eds. A. Delahaye, E. Lecrosnier, Paris, pag. 5-11, 1883.

Lancereaux – Maladies du fois et du pancréas, Edit. Octave Doin, Paris, 1899.

Lancereaux – Note et reflexions sur deux cas de diabète sucre avec alteration du pancréas. Bull. Acad. Med.2-e serie, tom VI, P.1215. 1877.

Lancereaux et Paulesco. – Traite de Médicine, vol.3, 1912.

Lépine – Rapports entre le diabète et les lesions du pancréas (Soc.des sc. med. de Lyon. Oct. 1889; Lyon med.1889, p. 308)–Extirpation du pancréas et diabète (Soc.des sc. med. de Lyon Nov. 1889. Lyon med.1889 p. 493.—citat de Hédon în Arch. De Med Exp 1891, p. 45 ).

Lestradet H. – Historique de la découverte de l'insuline. Histoire de Sciences Médicales, Paris

Mering și Mincowski – Soc. du Med. de Strasburg 1889 –Arch. F. Exper. Pathol. Und Pharmak. 1890, p. 371.

Merling J., Minkowski O.– Diabetes mellitus nach Pankreasextirpation, în: Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie (1980), p. 371-387.

Murlin J. R., Kramer B. – A quest for the antidiabetic hormone, 1913-1916, în: Journal of The History of Medicine 11 (1956) p. 288-298.

Murlin J. R., Kramer B. – Pancreatic Diabetes in the Dog. Jour. Biol. Chem., 1916, p. 481-583.

Murlin J. R., Kramer B. – The influence of pancreatis and duodenal extracts on the glycosuria and the respiratory metabolism of depancreatized dogs. Soc. Exp. Bio. & Med., 1912, p. 171-173.

Murlin J. R., Kramer B., Sweet J. E. – Pancreatic Diabetes in the Dog. The Influence of Pancreatic extracts without the aid of Alkali upon the Metabolism of the Depancreatized Animals, Jour. Metabolic Research, 1922, p.19-27.

Murlin R. J. et collab. – Extraits aqueux du pancréas. Influence du métabolisme des hydrates de carbon sur les animaux depancréatises, The Journal of Biological Chemistry, v.LVI, May 1923, p. 253.

Murlin R.J. – Properties and methodes of preparation of the antidiabetic substance (glucopyron) generated by the pancreas. Soc. Exp. Bio. & Med. (1922-1923).

Murlin W. R. – History of insulin, în Annals of Internal Medicine 76 (1972), p. 330.

Parhon C. et Goldstein M. – Les sécrétion intèrnes. I vol., 810 p., Maloine Edit., Paris, 1909.

Paulesco C. N. – Action de l'extrait pancréatique injecté dans le sang chez un animal diabétique. C. R. Soc. Biol., No. 27, 23 juillet 1921.

Paulesco C. N. – Action de l'extrait pancréatique injecté dans le sang chez un animal normal. C. R. Soc. Biol., No. 27, 23 juillet 1921.

Paulesco C. N. – Influence de la quantité de pancréas employée pour préparer l'extrait injecté dans le sang chez un animal diabètique. C. R. Soc. Biol., No. 27, 23 juillet 1921.

Paulesco C. N. Influence du laps de temps ecoule depuis l'injection intraveineuse de l'extrait pancréatique chez un animal diabètique. C. R. Soc. Biol., No. 27, 23 juillet 1921.

Paulesco C. N. – La pancreine et le procède de sa fabrication. Brevet d'Invention No. 6254 du 10 Avril 1922. Ministère de l'Industrie et du Commerce de Roumanie.

Paulesco C. N. – Recherches sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive. Archives Internationales de Physiologie, tom17, Fascicule I: 85-109, 31 Août 1921.

Paulesco N. C. – Curs de fiziologie umană. București, 1907, 384.

Paulesco N. C. – Définition de la physiologie. Paris, 1901, 17. (Extract du Journal de Médicine Interne., Paris, 15 Juillet 1901).

Paulesco N. C. – Divers procèdes pour introduire l'extrait pancréatique dans l'organisme d'un animal diabètique. Arch. Int. De Physiol., Liège, 1923, p. 215-238 .

Paulesco N. C. – Le glycogène dans le diabète par extirpation du pancréas. C. R. Soc. Biol.,1920.

Paulesco N. C. – Quelques réactions chimiques et physiques, appliquées a l'extrait aqueux du pancréas pour le débarrasser des substances protéiques en excès. Archives Internationales de Physiologie, 31 Mai 1923.

Paulesco N. C. – Recherches expérimentales sur l'action des extraites pancréatique dans les phénomènes du diabète chez les animaux. Bulletin de la Soc. Médicale des Hôpitaux de Paris, 14 Mars 1924.

Paulesco N. C. – Sur la formation du glycogène dans le foie par suite d'injections de divers sucres, dans la vein porte. Annales de Biologie, Paris, 1911, v.I, p. 288.

Paulesco N. C. – Traitement du diabète. Lancereaux et Paulesco. Traite de Médicine, vol. IV, 1928, p. 15-64. Discussion sur la priorité de la découverte du traitement du diabète.

Paulesco N. C. –Traité de Physiologie Médicale, 3 vol., 2110 pag., Bucarest, 1919-1921.

Paulesco N., Mihăilescu C. – Cercetări experimentale asupra patogeniei diabetului; Glicogenul în diabetul fluorizinic. C. R. Soc. Biol., 1919.

. Paulesco N., Mihăilescu C. – Le glycogene dans le diabète phlorizinique. C. R. Soc. Biol., 1920.

Paulesco N., Mihăilescu C. – Cercetări experimentale asupra patogeniei diabetului; Glicogenul în diabetul fluorizinic. C. R. Soc. Biol., 1919.

Scott E. L. – On the influence of intravenous injection of an extract of the pancreas on experimental pancreatic diabetes. Amer. Jour. of Physiol., 1912, p. 306.

Scott E. L. – Priority in discovery of a substance derived from the pancreas, active in carbohydrate metabolism. Jour. Amer. Med. Ass., 1923, p. 1303-1304.

Scott E. L. – The relation of pancreatic extract to the sugar of the blood. Soc. Exp. Bio. & Med., 1912-1913, p. 101-103.

Vitzu N. Alex. – O nouă funcțiune a pancreasului.Diabetul pancreatic.Rolul secrețiunilor interne a pancreasului în actele de nutrițiune. Tipogr. Și fonderia de litere Thoma Basilescu, Bucuresti, 1894.

Zeulzer G. L. – Experimentell Untersuchungen Uber den Diabetes. Berliner Klin. Woch., (1907), p. 457.

Zeulzer G. L. – Ueber Versuche Einer Specifischen Fermenttherapie Des Diabetes. Zeit fur Exp. Path. und Ther., (1908), p. 307.

Zeulzer G. L., Dohrn M., Maxter A. – Neure Untersuchungen Uber den experimentellen Diabetes. Duutsch Med. Woch., (1908), p. 307.

ANEXE

Anexa 1

ALEXANDRU N. VITZU (1852-1902) ȘI ÎNCEPUTURILE

ZOOFIZIOLOGIEI EXPERIMENTALE ÎN ROMÂNIA

RADU CODREANU

În marea mișcare a intelectualității progresiste, care prin străduințele ei creatoare a pus bazele culturii moderne a României în a doua jumătate a secolului trecut, se ivesc și entuziaști inițiatori a României în diferite ramuri ale științelor, a căror pregătire s-a închegat în vestite centre ale apusului, unde au găsit și piatra de încercare a vredniciei lor. Astfel, la numai un deceniu după înființarea ei de către ilustrul sef de școală Henri de Lacaze-Duthiers, revista "Archives de Zoologie expérimentale et générale" astăzi centenară, publică în volumul al 10-lea din 1882, lucrarea de doctorat a unui român, Alexandru Nicolae Vitzu, licențiat al facultăților de științe din Iași și Paris.

Născut la 23 noiembrie 1852 la Săvinesti, județul Neamț, ca fiu al economului și institutorului Nicolae Măcărescu-Vitzu, își ia bacalaureatul și licența în științe fizico-naturale la Iași (1872-1876). Se bucură de deosebita prețuire a foștilor săi profesori, Gr. Cobălcescu și D. Brandza, care îl recomandă pentru o bursă a statului la Paris. De la 1877 la 1882, urmează acolo studii de științe naturale și medicină, după care își lucrează teza în laboratorul de fiziologie al lui Paul Bert la Sorbona și la Stațiunea biologica de la Roscoff, condusă de Lacaze-Duthiers.

I. Teza de doctorat: histofiziologia năpârlirii la crustacei

Cunoștințele noi despre determinismul endocrin al năpârlirii la artropode readucând această lucrare la actualitate, vom rezuma aici capitolele sale succesive.

Intitulată "Cercetări despre structura și formarea tegumentelor la crustaceii decapozi" teza lui Vitzu se înfățișează cu seriozitatea unui studiu de 125 de pagini (451-576) ilustrat de șase planșe litografiate (XXIII-XXVIII) cu 39 de figuri histologice colorate, remarcabile prin claritatea și frumusețea execuției lor. În introducere găsim mulțumirile pe care le adresează maeștrilor săi: Paul Bert, succesorul lui Claude Bernard și totodată o personalitate politica, lui Arbert Dastre, discipolul celui dintâi, precum și profesorului Lacaze-Duthiers, căruia îi datora posibilitatea da a fi cercetat crustaceii vii la Stațiunea biologica marina de la Roscoff (Finistère).

De la început, Vitzu scoate în relief interesul subiectului atât din punct de vedere macroscopic în lumina teoriei omologilor ("théorie des analogues") a lui Geoffroy Saint-Hilaire, cat și la nivel microscopic, exprimându-și convingerea că prin cunoașterea structurii intime a tegumentului, mai ales la timpul formării lui odată cu năpârlirile periodice, se va putea lămuri semnificația morfologică și funcțională a carapacei crustaceilor.

Deși pe atunci, bibliografia chestiunii nu era mai veche de cincizeci de ani și se referea la multe nume de vază ca E.C. Hasse (1833), H. Milne-Edwards (1834, 1874), Lavalle (1847), Carpenter (1848), Siebold și Stannius (1850), Queckett (1855), Huxley (1859, 1880), Williamson (1860), lereboullet (1862), Leydig (1866), Gegenbaur (1874) și Max Braun (1875), părerile autorilor erau contradictorii în ceea ce privește numărul și natura straturilor constitutive ale tegumentului crustaceilor superiori, iar Leydig contestă chiar originea celulară a structurii lui.

Vitzu are meritul de a dovedi în mod neîndoielnic prezența generală a unui epiteliu chitinogen, distinct de chitina de la suprafață și de țesuturile mai adânci, ceea ce îi va sugera o comparație între tegumentul crustaceilor și cel al animalelor superioare, la care este divizat în epiderm și derm. În raport cu schimbarea periodică a tegumentului prin exuviatie, arată importanța rezervelor de glicogen pentru formarea lui odată cu reînnoirea căptușelei chitinoase a tubului digestiv. În efectuarea secțiunilor urmează tehnicile histologice ale vremii: fixarea cu alcool, incluzia în parafină și colorarea cu picrocarminat de amoniac.

Dintre cele cinci capitole ale tezei, primul tratează despre structura tegumentului în momente depărtate de năpârlire, în special la homar (Homarus vulgaris) unde stabilește că partea întărită se compune din patru straturi suprapuse: 1) cuticula subțire și nestructurată; 2) pătura pigmentata calcificata; 3) pătura calcificată necolorată, cea mai groasă; 4) pătura lamelară necalcificată, mult mai îngustă. Ultimele trei straturi sunt alcătuite din lamele paralele, străbătute perpendicular de numeroase șiruri de canalicule, care le dau un aspect poros. Carapacea întărită este produsă de epiteliul chitinogen așezat dedesubtul ei și constituit din celule cilindrice de peste 24 lungime, de aceea Vitzu compară aceste două formații cu stratul lui Malpighi și cel corneu din epidermul mamiferelor. El asociază tegumentului și pătura cea mai inferioara de țesut conjunctiv cu celule granulare și fascicule de fibre, la care se adaugă celule pigmentare, lacune sanguine și terminații nervoase, apărându-i astfel ca un derm.

Extinzând observațiile la alte macrure (racul de rău, langusta) și la o serie de crabi [Cancer ("Platycarcinus") pagurus, Portunus puber, Maia squindo, Carcinus maenas, Xantho], Vitzu constată o perfectă uniformitate structurală, rețeaua poligonala a chitinei reproducând contururile celulelor prismatice ale epiteliului, iar micile perforații fiind orificiile canaliculelor longitudinale. Mușchii nu se inseră direct la carapace, ci pe epiteliul chitinogen, a cărui limită inferioară prezintă o membrana bazala. Printre producțiile tegumentare, el distinge prelungirile cuticulare lipsite de orice cavitate internă față de perii cuticulari, având o articulație bazală inelară și fiind străbătuți de un canal central, care se prelungește în adâncime, traversând stratele chitinoase.

În capitolul II, studiind structura tegumentelor în cursul năpârlirii, la rac și homar dintre macrure, precum și la mai multe brachiure (Carcinus, Cancer, Maia, Portunus) regăsește aceeași separare între epidermul chitinogen și dermul conjunctiv, numai că stratele chitinoase sunt incomplet dezvoltate. În schimb, epiteliul chitinogen este neobișnuit de înalt, pentru că pe seama polului apical al celulelor lui se vor forma prismele lamelare de chitină, această structură prismatică generală atestând originea celulară a carapacei crustaceilor. Ocupându-se de capetele tubului digestiv, – esofag, stomac și intestinul posterior, -care își elimină căptușeala chitinoasă odată cu năpârlirea tegumentului extern, constată existența celor două straturi esențiale: un enorm epiteliu chitinogen și un abundent țesut conjunctiv. Sub cuticula subțire, pătura chitinoasa se compune din prisme corespunzătoare celulelor chitinogene, fiind formată din teancuri de lamele transversale, care reprezintă trepte de creștere. În peretele conjunctiv al esofagului și al rectului, descrie numeroase glande tubulare sau acinoase, ale căror conducte excretoare străbat grosimea chitinei pana în lumenul intestinal.

În capitolul III, recapitulând formarea scheletului tegumentar și al manșonului chitinos al intestinului prin actul năpârlirii, Vitzu își formulează concluziile în opoziție cu ale predecesorilor săi, care considerau carapacea ca o secreție unitara a porțiunilor moi de sub ea. Singur Lereboullet o concepea ca un mozaic pe care îl atribuie insa greșit sudurii celulelor superficiale turtite. Dimpotrivă, după Vitzu, numai cuticula externă rezultă dintr-o secreție omogenă întărită, pe când pătura chitinoasa este astfel constituită în toată grosimea ei, încât "fiecare din părți rămâne individualizata și poate fi raportată la o celulă corespunzătoare a stratului chitinogen" (pag. 525). Procesul "consistă în îngroșarea succesivă a porțiunii superioare a celulelor epiteliului chitinogen, care se separă de corpul celular. Aceste porțiuni formează astfel lamele paralele de aspect variabil, după densitatea materiilor care le compun". Corelativ, "celulele epiteliului chitinogen dobândesc proporții gigantice la năpârlire, pentru a se reduce apoi pe măsura ce se constituie stratele chitinoase".

Totodată, sunt mobilizate și rezerve glicogenice cuprinse în celulele voluminoase ale țesutului conjunctiv" (pag. 533). El regretă ca nu se cunosc mijloacele de a urmări transformarea materiilor albuminoide celulare în chitină. Soluția de nitrat de argint 1% se reduce la nivelul spatiilor intercelulare ale epiteliului chitinogen, evidențiind în secțiuni tangențiale contururile poligonale ale celulelor. Canaliculele care dau aspectul poros lamelelor chitinoase, se observă mai ales în părțile scheletice îngroșate și în armătura stomacului, lipsind în restul intestinului.

Capitolul IV examinează comparativ actul năpârlirii la homar și crab (Carcinus). Precizând diferențele de mecanism între macrure și brachiure, rectifică și completează datele autorilor care l-au precedat: Reamur (1712-18), Bosc, H. Milne-Edwards (1834), Chantran (1870), etc. Căptușeala chitinoasă a intestinului este expulzată prin cele două orificii terminale, gura și anusul. Prin măsurători la exemplare în diferite stadii, stabilește că perioada pregătitoare a năpârlirii este cea mai importantă pentru creșterea corpului și apendicelor.

Capitolul V și ultim are un pronunțat caracter fiziologic, propunându-și să determine substanțele de rezerva, organice și anorganice folosite la edificarea tegumentelor în cursul năpârlirii. Vădit influențat de concepția lui Claude Bernard asupra funcțiilor glicogenice, care atribuia crustaceilor o producție glicogenică temporara limitată la perioadele de năpârlire, Vitzu aplică metode biochimice pentru testarea și dozarea glicogenului din ficatul, limfa și ovarele decapodelor, în raport cu diferite momente ale năpârlirii. El enumeră rezultatele a 19 experiențe, dovedind producerea masivă a glicogenului în ficatul decapodelor în preajma năpârlirilor, la care se adaugă o glicogeneză difuză în țesuturi, pusă în evidență pe cale histochimică în celulele voluminoase ale conjunctivului subepidermic. Principala rezervă minerală este de natură calcaroasă și acumularea ei precede năpârlirea sub formă de gastrolite la rac și de concretini paracardiale la homar, pe când la brachiure calciul se concentrează în stare solubilă în limfă.

II. Actualitatea rezultatelor tezei sale

La peste nouăzeci de ani după apariție, teza de doctorat a lui Vitzu ne impresionează printr-o remarcabila temeinice, datorită perspicacității autorului, surprinzătoare față de tehnica imperfectă a epocii. El a tins și a izbutit totuși să explice fenomenul anatomic al schimbării periodice a carapacei crustaceilor, analizându-l la nivelul elementar al proceselor celulare ciclice din stratul viu formator, hipodermul chitinogen. Soluția pe care ne-o dezvăluie rămâne și azi valabilă: structura de mozaic prismatic a tegumentului chitinos în funcție de celulele hipodermice generatoare și desprinderea lamelelor de chitina de la polul lor apical, dând naștere prismelor. Rezultatele sale au fost nu numai preluate de cercetările moderne asupra exoscheletului antropodelor, dar au și rezistat controlului în microscopia electronică.

Contribuția lui Vitzu continuă să formeze baza cunoștințelor noastre actuale în așa măsură, încât se consideră firesc de a nu mai fi citat. Astfel, în monografia "The Physiology of Crustacea" editat de T.A. Waterman în doua volume la Academic Press, New York (1960), îi găsim numele la bibliografia capitolelor 14 despre tegument (pag. 472) și dezvoltate de autorii ulteriori: C.M. Yonge (1932-1936), P. Drach (1939-1953), R. Dennell (1946-1958), ultimul extinzându-le la insecte.

Astfel, schema de la pag. 455 (fig. 2) reia incontestabil cele patru straturi cuticulare identificate de Vitzu. Este menținută distincția fundamentală pe care el a făcut-o între epicuticulă și endocuticulă, căutând să explice originea independenta a epicuticulei tocmai pe seama secreției glandelor tegumentare, atât de clar reprezentată de Vitzu (pag. 461). Deși prismele endocuticulei se pot contopi după învechirea carapacei, este admisă explicit părerea lui Vitzu ca "each cuticular prism corresponds in position with un underlying epidermal cell" și se discuta explicația sa asupra genezei celulare a fișiculelor de lamele chitinoase: "in development the outer end of each cell is actually transformed into cuticular material and then detached from the remainder of the cell" (pag. 459-460). Alternanța lamelelor clare și întunecate pe care a semnalat-o în endocuticula calcificata, se sugerează a fi datorată unor fibrile diferit orientate, puse în evidenta prin microscopia electronica (fig. 3, pag 459). Se încearcă să se lămurească structura și semnificația funcțională a sistemului de canalicule verticale, conform reprezentării lui Vitzu, care le-a urmărit cum perforează teancurile de lamele suprapuse și le fac astfel poroase: "each epidermal cell gives rise to a number of canals… The chief views are that the canals contain cytoplasmic filaments… They have been supposed to transport a variety of substances" (pag.460).

Privitor la modificările determinate de năpârlire, se verifică importanța perioadei preexuviale, accentuată de el pe baza înălțării considerabile a hipodermului chitinogen pag. 467) și a faptului că dintre toate stratele cuticulare, numai cel mai inferior se formează postexuvial (tabl.1, pag. 456). Odată cu descoperirea recentă a determinismului hormonal al năpârlirii crustaceilor, a reieșit limpede că ritmicitatea procesului influențează profund întreaga fiziologie a acestor organisme, al căror metabolism comportă o acumulare ciclică de rezerve organice (pag. 487), ceea ce tocmai tindeau să demonstreze dozările de glicogen din hepatopancreasul lor, întreprinse de Vitzu în ultimul capitol al tezei sale, care nu omite nici stocajul glicogenic din țesutul conjunctiv subepitelial.

Pentru a încheia acest domeniu de prioritate științifică românească, avem satisfacția de a constata că în faza actuală de analiză cauzală a năpârlirii, o descoperire de mare semnificație endocrinologică revine tot unui autor de origine română, Manfred Gabe, care a demonstrat existența glandei Y, glanda năpârlirii, prezentă la toți malacrostaceii (1953, 1956). Cu atât mai mult trebuie să deplângem dispariția prematură a acestui neobosit cercetător (1916-1973) elev al lui Marcel Prenant la Paris, și el însuși un maestru al histofiziologiei comparate, autorul unei sinteze fundamentale despre neurosecretie (1966-1967).

III. Întemeierea primei scoli de fiziologie experimentala la București

Destinul ulterior al lui Al. N. Vitzu ne apare și mai fecund decât opera sa din tinerețe pe care am comentat-o. În vârstă de treizeci de ani la susținerea doctoratului, este invitat de maeștrii săi să aleagă între o situație universitară în Franța și un avantajos contract de șapte ani la Rio de Janeiro, ca urmare a demersurilor savantului împărat Don Pedro II al braziliei, dar Vitzu se grăbește să revină în țară.

În același an, prezentându-se la concursul instituit la Iași sub președinția lui Gr. Cobâlcescu și având drept contracandidat pe Șt. Sihleanu, ajuns mai târziu profesor de zoologie și parazitologie medicala în capitala, Vitzu reușește să fie numit la Universitatea din București. Titularul catedrei de Zoologie și Fiziologie animală (1882), despărțită de cea de Botanică, reunite până atunci sub egida marelui Dimitrie Brandza.

Având un spirit animator, Vitzu a fost un adevărat cititor, oferind un concurs generos numeroaselor cerințe culturale care își făceau drum în țara renăscută după războiul independenței. Aduce servicii viticulturii, depistând cel dintâi atacul filoxerei în viile romanești într-o lucrare (1884, în colaborare cu D. Grecescu, C. F. Robescu și Daniilescu), care a precedat cu puțin studiul aprofundat al lui D. Brandza (1885). Atrage publicul cultivat prin conferințele sale de popularizarea științei, la Ateneul Român, una dintre primele privind microbii și generația spontanee (1885). La propunerea lui Spiru Haret, secretar general la instrucția publică în timpul ministrului D.A. Sturdza, Vitzu preia sarcina de inspector general al școlilor (1885-1888), pe care o va încheia printr-un "Studiu asupra învățământului secundar în România" (1888), va solicita garanții legale de stabilitate pentru corpul didactic.

Țelul său de căpetenie rămâne totuși înființarea unui institut de fiziologie experimentală, misiune aprigă față de mizeria laboratoarelor vremii, când după propria lui expresie, nu dispuneau decât de "cretă albă pe tablă neagră". Vitzu nu-și va atinge decât parțial scopul și numai după zece ani de profesorat. N-a izbutit decât cu prețul unor neîncetate solicitări bănești la autorități și a concesiilor, pe care le-a mărturisit mai târziu, de a consimți să îndeplinească funcții administrative, care i-au adus sprijinul unor personalități ca M. Kogălniceanu, N. Ionescu, P. Poni și mai ales Take Ionescu.

Satisfacția lui a fost umbrită de faptul că, deși își irosise timp îndelungat puterea de muncă în localuri improvizate, n-a obținut construirea unui edificiu apropriat. În cele din urmă, Vitzu a trebuit să se resemneze de a așeza bune instalații tehnice în casa lui particulară, transformată în laboratoare, pe care le-a inaugurat oficial în octombrie 1882. De la aceeași dată, a avut posibilitatea de a-și consacra activitatea institutului numai fiziologiei generale și comparate, aprobându-se separarea unei catedre de zoologie și morfologie animală, ocupată curând prin concurs de D. Voinov.

Discursul pronunțat de Vitzu la inaugurarea institutului său exprimă luminos pasiunea sa de a promova cercetarea științifică în universitate, concepția sa pătrunzătoare asupra conținutului fiziologiei și a legăturilor ei cu medicina, în concordanță cu principiile enunțate de somitățile epocii: Claude Bernard, M. Berthelot, A. Dastre, Léon Frédéricq. De altfel, vizitase cu meticulozitate institutul acestuia din urma la Liège, pentru a se informa în vederea proiectului său de organizare a laboratoarelor de fiziologie din București.

Pe deplin documentat asupra mersului fiziologiei pe plan mondial prin relațiile sale în străinătate și participarea sa activă la congresele internaționale de fiziologie (Bale în 1884, Liège 1892, Berna 1895, Cambridge 1898, Torino 1901), Vitzu se manifestă ca un experimentator cutezător, care își îmbogățește învățământul cu lucrări practice variate, propulsează la cercetare un număr crescând de naturaliști și medici, atacând el însuși cu hotărâre probleme importante de fiziologie. Iată mărturia unuia dintre discipolii săi (N. Florescu) asupra condițiilor de lucru realizate de Vitzu: "Institutul de fiziologie experimentala era tot așa de bine organizat ca și cele din străinătate, dispunând de instrumentele necesare pentru vivisecțiuni, de numeroase microscoape pentru histologie, de aparatură bogată de fiziologie, de materiale suficiente pentru bacteriologie și chimie fiziologica, la care se adăugau mereu și o bună bibliotecă.

Asupra lucrărilor practice ne instruiește colaboratorul său N. Moisescu în culegerea pe care a publicat-o (1901), prezentând 40 de exerciții destinate studenților, pe care profesorul îi convoca de asemenea, în fiecare săptămână pentru a pregăti și discuta împreună teme de referință științifice. Vitzu își reactualizează mereu cursul prin adoptarea ultimelor progrese, știind sa-și transmită entuziasmul auditoriului și să-l atragă prin demonstrații experimentale, astfel că pe lângă studenți, amfiteatrul de fiziologie era stăruitor frecventat de medici și de un întreg public intelectual. Respectat pentru punctualitatea sa de fiecare zi, era iubit pentru distincția lui personala și generozitatea față de elevi.

Chiar din ultimii ani înainte de a-și instala institutul, dar mai ales în deceniul care a urmat, Vitzu ajunge să creeze o rodnică ambianță de lucru, o adevărată pepinieră de vocații tinere. Astfel, mai mulți medici își elaborează tezele de doctorat: I Elian asupra folosirii plantei Bryonia alba ca medicament antihemoragic (1886); I. Șt. Radian asupra acțiunii fiziologice a extractelor de Clematis vitalba (1888), devenind mai târziu unul din maeștrii psihiatriei în România, N. Paulescu cu cercetări experimentale asupra extrasului de Nerium oleander la animale și om (1892), apoi profesor de fiziologie la Facultatea de Medicină din București, va revendica descoperirea capitală a insulinei; G. D. Spineanu cu cercetări experimentale asupra secreției interne a rinichilor (1889), unul din subiectele de predilecție ale lui Vitzu, la care asociase și pe dr. E. Turbure (1896).

Dintre naturaliștii din preajma sa, N. Moisescu obține un premiu al Facultății pentru lucrarea sa asupra funcțiilor ganglionilor spinali și marelui simpatic (1896); N. Florescu începe cu fermenții solubili ai limfei (1897), un ansamblu de cercetări variate, pe care le va continua mult timp în laboratoarele lui A. Dastre la Sorbona, unde numele său se găsește înscris în galeria marilor fiziologi. Alți naturaliști, C. Kirițescu, Șt. Zottu, C. Lacrițeanu au început lucrări de fiziologie sub îndrumarea lui Vitzu, dar s-au afirmat mai târziu în alte domenii.

De o neșovăită dârzenie în muncă, Vitzu desfășoară el însuși o prodigioasă activitate experimentală. După ce colaborează cu profesorul de terapeutică, Zaharia Petrescu, asupra acțiunii cardiace a digitalinei (1884), publică cercetări despre centrul vizual cortical la câine și maimuța (1882-1892), urmate de studiul efectelor ablației totale a unui hemisfer cerebral la câine (1893) și de remarcabila constatare despre "neoformarea celulelor nervoase în creierul de maimuța, consecutiva ablației lobilor occipitali" acest proces ajungând la "recuperarea vederei pierdute" (1895-1898). Ultima sa lucrare de neurofiziologie privește excitabilitatea substanței cenușii a măduvei spinării la pasări, explorată prin înregistrarea grafică (1901).

Dar experiențe relative la "influența dinamogenă puternică a lichidului testicular la două maimuțe paralizate" (1893) sau despre "influența extirpării splinei asupra aptitudinilor genezice" (1894) antrenează pe Vitzu în pasionantul domeniu al secrețiilor interne, pe care Brown-Sequard abia îl inițiase. El are mai întâi meritul de a publica prima carte românească despre "Doctrina secrețiilor interne" (137 pag., 1895), reprezentând neîndoielnic actul de naștere al endocrinologiei în țara noastră, pe baza unor experiențe originale. Vitzu tratează succesiv acțiunea dinamogenă a extrasului testicular, fiziologia tiroidei și a capsulelor suprarenale, rolul secrețiilor interne ale pancreasului și diabetul, trecând apoi la aspecte endocrinologice mai puțin cunoscute, ca secreția internă a rinichilor și aceea a glandelor veninoase la batracieni și reptile.

Întreprinde apoi o întreagă serie de cercetări experimentale spre a demonstra secreția internă a rinichilor, a cărei inhibare ar provoca uremia mai mult decât tulburările excreției renale. Le reunește într-o monografie de 149 pagini în limba franceză, dedicată memoriei fostului său profesor Gr. Cobâlcescu și a cărei apariție a precedat cu numai câteva luni moartea lui Vitzu, intervenită printr-un neașteptat accident cardiac la 25 decembrie 1902.

Ca și maestrul și colegul său, botanistul D. Brandza, a fost doborât în plină putere de muncă, ceea ce a însemnat o dureroasă pierdere pentru viața noastră științifică la începutul acestui secol. Consternarea întregii noastre intelectualități străbătea mișcătoarele discursuri funebre pronunțate de Gr. Ștefănescu din partea Universității și de Gr. G. Tocilescu reprezentând Academia și Ateneul român. De altfel, Vitzu era în legături strânse cu eminente personalități universitare ca Spiru Haret, C. Dogu, D. Emanuel, C. Istrati etc. și avea toate perspectivele de a-și continua strălucita ascensiune, Academia Româna alegându-l membru corespondent la 7 aprilie 1897.

Rămas apropriat de știința franceza prin prima sa formație și lucrările sale ulterioare, care apăreau în periodice renumite: "Comptes Rendus de l'Académie des Sciences", "Comptes Rendus de la Société de Biologie", "Archives de Physiologie" etc., Vitzu se bucura de o înaltă reputație în străinătate. Membru al Societății de Biologie din Paris, al Societății Zoologice a Franței, a fost distins cu onoruri la congresele internaționale, mai ales cel de la Torino (1901), manifestându-i-se prețuirea celebrităților fiziologiei mondiale.

Am făcut parte din ultima promoție de studenți în științe naturale care au învățat la Institutul de Fiziologie din casa Vitzu, dărâmată de-atunci pentru alinierea actualului bulevard Magheru. Clădirea a servit marelui său succesor, prof. I. Athanasiu, pentru a desfășura o prestigioasă activitate până la terminarea în 1926 a edificiului impunător din Splaiul Independenței 91-95. Tot sub acel acoperământ modest, prof. I. Cantacuzino prezida cu verva sa de neîntrecut animator, ședințele filialei romane a Societății de Biologie din Paris, care a fost o importantă afirmare științifică a noastră pe plan internațional.

Uneori trecută sub tăcere, opera lui Vitzu rămâne de o soliditate de nezdruncinat, reprezentând introducerea metodei experimentale în fiziologia românească, pe care a orientat-o astfel pe calea fecundă deschisă de Claude Bernard. Însuflețit de o abnegație desăvârșită, Vitzu a împletit în nobilul său ideal de viață devotamentul față de știință odată cu cel mai cald patriotism creator.

ALEXANDRE N. VITZU (1852-1902)

ET LES COMMENCEMENTS DE LA ZOO-PHYSIOLOGIE EXPERIMENTALE EN ROUMANIE

Résumé

Alexandre N. Vitzu (1852-1902) a été le premier docteur roumain en physiologie animale avec une thèse préparée en France dans les laboratoires de Paul Bert et H. de Lacaze-Duthiers sur la structure et la formation des téguments chez les crustacés décapodes (1882). On donne une analyse de la thèse qui demeure fondamentale pour la compréhension actuelle de l'origine cellulaire de la carapace des crustacés, périodiquement renouvelée par la mue. Nomme professeur a l'Université de Bucarest, Vitzu y fonde l'école roumaine de physiologie expérimentale. Il est l'auteur d'importants travaux sur la régénération des centres optiques cérébraux et sur la sécrétion interne des reins. Il apparaît ainsi comme l'initiateur de l'endocrinologie roumaine, ayant publie deux remarquables ouvrages, malheuresement peu connus, dans ce domaine (1895, 1902).

BIBLIOGRAPHIE

1. FLORESCU N. 1927, Rolul fiziologiei. Fiziologia în tara românească. Inst. Arte Grafice, Cernăuți.

2. GABE M., 1967, Neurosécrétion. Gauthier-Villars, Paris.

3. MOISESCU N., 1901, Lucrări practice de Fiziologie, Edit. Sfetea, Buc.

4. VITZU AL. N., 1882, Recherches sur la structure et la formation des téguments chez les Crustacés Décapodes. Archives de Zoologie expérimentale et générale, t. X, p.451-576, Paris.

5. VITZU AL. N., 1888, Studiu asupra învățământului secundar din România, Tipog. C. Gobl, București.

6. VITZU AL. N., 1892, Discursul D-lui Dr. Al. N. Vitzu rostit în ziua de 14 octombrie 1892 cu ocazia inaugurării institutului de fiziologie (Str. Enii) Impr. Statului, București.

7. VITZU AL. N., 1895, Doctrina secrețiilor interne, Tipogr. T. Basilescu, București.

8. VITZU AL. N., 1897, La néoformation des cellules nerveuses dans le cerveau du singe consécutive a l'ablation complète des lobes occipitaux, Archives de Physiol., 5e ser., t. IX, p.29-43, Paris.

9. VITZU AL. N., 1902, Recherches expérimentales sur la sécrétion interne des reins, Inst. Arte Grafice C. Gobl, București.

10. VITZU AL. N., 1903, Biografie Alex. N. Vitzu, Tipogr. N. Voicu, București.

11. WATERMAN T. H., 1960, The physiology of Crustacea, vol. I, Acad. Press, New York.

Anexa 2

Societatea de Istoria Medicinii

București Str. Progresului 10

Luni 14 XII 1992 ora 12 a.m.

Faire partout des dénombrements si

Entiers et des revues si générales que

je fusse assure de ne rien omettre.

René DESCARTES (1596-1650)

Prelegerile inaugurale 1900, 1901 și 1902

ale prof.dr. Nicolae Paulescu

Înainte de vârsta de 28 ani era titularul a trei doctorate: în medicină, în chimie și în biologie de la Universitatea din Paris.

La vârsta de 29 ani devine, prin chemarea și votarea Consiliului Profesoral, titularul catedrei de Fiziologie, și Fizio-patologie de la Facultatea de Medicină din București.

Eveniment major în Istoria Medicinii Române. La fel ca venirea lui Victor Babeș (1854-1926).

În 1908 la editura Blond din Paris editează în limba franceză prelegerile de deschidere a cursului din anii universitari 1900, 1901 și 1902.

Dat fiind conținutul de filozofie a științei și de teorie a Medicinii, ne îngăduim, după 92 de ani, deci după un secol, a le depune în atenția și în analiza Corpului Medical Român:

angajat în cunoașterea felului cum s-a dezvoltat gândirea științifica și îndreptățit la selectarea spre păstrare a celor aduse de inteligența românească.

În conformitate cu datoria în plus de pietate, ne autolimităm la reproducere de texte și maximum ce poate fi acceptat vor fi sublinieri fără completări și fără comentarii.

Adevărul posedă această putere de a se dovedi singur în fata conștiințelor într-adevăr libere și în fata inteligențelor într-adevăr active.

E cazul de față.

Prelegerea nr. 1 din 27 Oct. 1900

Definiție dată de Claude Bernard (1813-1875): “Fiziologia este știința fenomenelor care au loc în ființele vii.”

Ce este un fenomen?

Etimonul helen este a străluci. Deci fenomen este ce se arată singur și ce vine la simțurile noastre.

Deci ce noi putem cunoaște direct prin simțurile noastre.

Pe planeta Terra natura e alcătuită din corpuri brute și din ființe vii.

Corpurile brute sunt materia și energia. Materia e elementul inert cu atributul de cantitate.; iar energia e elementul activ cu atributul de intensitate. Ambele se supun unor legi, dintre care cea a conservării: nimic nu se adaugă și nimic nu se pierde și tot ce se întâmplă nu-s decât mutații de materie și mutații de energie.

Energia este una singură, dar se prezintă în diferite forme care se schimbă intre ele fiind echivalente.

Nu materia, ci energia ajunge la simțurile noastre și prin acestea ajunge înregistrată de conștiința noastră. Spre exemplu: energia optica o prindem cu ochiul și energia calorică o prindem cu tactul. Simțurile noastre nu prind toate formele de energie, astfel electricitatea și magnetismul sunt percepute numai după transformarea în alte forme de energie. Prin crearea de unelte noi mereu ne lărgim limitele și ne mărim capacitatea de acționare a simțurilor.

Fenomenele sunt fapte și realități care degajă energie în forme capabile de a impresiona

Să trecem la fenomenele proprii ale ființelor vii. În altă exprimare fenomenele vitale.

Protoplasma sau bioplasma e substratul vieții exact cum materia e substratul energiei.

Dar numai organizată în celule protoplasma își poate păstra și își poate manifesta viața. Pentru a-și mari propriile capacități și a da ființe de nivel superior, celulele se asociază în sisteme, organe și aparate. Individual sau asociate celulele sunt vii și au viață numai dacă se găsesc intr-un mediu înconjurător adecvat care le furnizează materie și energie necesare.

În lipsa acestui mediu adecvat viața se apără păstrându-se în latență fără manifestare sau poate dispare constituind moartea.

Cuvântul funcțiune provine din verbul latin fungor, functum sum, fungi cu înțeles de a realiza un scop și de a îndeplini o obligație.

Spre deosebire de materie și de energie, care numai se transforma, viața mai are în plus particularitatea de conservare a respectivului individ și de continuare a respectivei specii. De aici caracteristica tuturor fenomenelor vitale de asigura aceste două scopuri și aceasta prin adaptarea mijloacelor la necesitățile lor.

Deci: scopul de conservare a individului și scopul de continuare a speciei.

Ce se înțelege prin cuvântul știință?

Știința e cunoașterea prin cauze adică prin identificarea cauzelor. Principiul cauzalității e baza științei umane.

Ce se înțelege prin cuvântul cauză?

Cauza e ce face ca ceva să se producă, adică ce contribuie ca ceva, în speța de fenomen, să apară și să se manifeste. Simțurile nu pot prinde și transmite decât succesiunile.

Pentru cunoașterea cauzalităților ne trebuie în plus gândirea adică imaginația și rațiunea care alcătuiesc inteligența.

Succesiunea n-are semn de egalitate cu cauzalitatea. Maxima post hoc, ergo propter hoc este un sofism.

Trei condiții decât relațiile de cauzalitate.

Primo: posita causa, ponitur effectus. Intervenind cauza, fenomenul se produce.

Secundo: sublata causa, tollitur effectus. Suprimând cauza, fenomenul nu se produce.

Tertio: Variante causa, variatur effectus. Schimbând și modificând cauza, idem se schimba și se modifica fenomenul.

În domeniul materiei și energiei nu intervin, deci nu exista decât cauze care provoacă sau determină:

a) existența și b) manifestarea unei anume fenomene.

Sunt cauzele eficiente.

Cum ființele vii au în plus obligația de conservare a respectivului individ și obligația de continuare a respectivei specii, însemnează că noțiunea de cauză e indisolubil legată de noțiunea de scop, adică de satisfacere a obligației.

În domeniul ne-viu nu există și sunt suficiente numai cauzele eficiente. Dar în domeniul viu la necesitatea cauzelor eficiente se adaugă finalitatea, adică adaptarea mijloacelor la realizarea unui scop.

În concluzie: viața are finalitate în plus de cauzalitate.

Finalitatea e dovedită de exact aceleași trei condiții ale relații de cauzalitate: posito fine, ponitur media; sublato fine, tollitur media; variante fine, variatur media.

E vorba de relația intre mijloace și scop. Dintre mijloacele necesare și scopul urmărit.

Chimia și fizica se mulțumesc cu cunoașterea cauzelor eficiente și aceasta pentru că domeniul lor sunt materia și energia din afara vieții.

Biologia în general și fiziologia în special mai au necesitatea de a cunoaște finalitatea, adică cum se adaptează și cum se utilizează mijloacele pentru realizarea scopului de conservare a individului și pentru realizarea scopului de continuare a speciei.

Ca atare știința cu numele de fiziologie: nu se mulțumește a răspunde la întrebările “din ce cauză?” și mai vrea a se răspunde la întrebările “anume pentru ce?”.

În lumina celor de mai sus, avem datoria de a completa definiția lui Claude Bernard în felul următor: “fiziologia este cunoașterea fenomenelor vitale adică a mutațiilor de energie și materie din ființele vii: a) prin cauzele lor eficiente și b) prin finalitatea lor de conservare a individului și de continuare a speciei.

Prelegerea nr. 2 din 16 Noiembrie 1901.

Prin ce metodă fiziologia își îndeplinește misiunea de cunoaștere a fenomenelor vitale care au scopuri în plus de cauze?

Ce se înțelege prin metodă?

În știința, metoda este acea ordine a gândurilor și acea disciplina a eforturilor pe care inteligenta și le impune: întâi pentru a păstra continuu contactul cu realitatea și apoi pentru a descoperi adevărul util.

Este deci o regulă mereu respectată și un drum de înaintare neabătută.

În fiziologie și în fizio-patologie metoda are ca prim scop descrierea și analizarea fenomenelor vitale și ca al doilea scop descoperirea și înțelegerea cauzelor determinante.

Metoda implică o succesiune de etape și care etape fiecare dezvăluie ceva sau cucerește ceva.

Prima etapa este: Observarea.

Adică strângerea de informații cu ajutorul simțurilor noastre și acumularea unui capital de cunoștințe despre realitatea luată în cercetare.

Observarea are trei condiții autoimpuse fiind exigențe absolute.

Prima condiție e să fie justă. Adică exact conformă cu realitatea și nu altceva decât realitatea.

A doua condiție e să fie completă. Adică să cuprindă întreaga realitate luată în studiu și să nu se limiteze la părți.

A treia condiție e să fie independentă. Adică să nu fie constrânsa deci deformată de idei apriorice sau de prejudecăți parazite.

Nerespectarea și neîndeplinirea acestor trei condiții nu pot duce decât la eroare. Analizate cauzal, erorile se datoresc: a) căutării în altă parte decât trebuie; b) grabei sau superficialității de a te opri la părți în loc de întreg și c) voinței de a obține confirmări de idei și de prejudecăți în loc de obținerea adevărului.

În fața fenomenelor complicate se operează o descompunere prealabilă în părți putând fi observate și urmărite și apoi după cunoașterea acestora se reconstituie întregul pentru a fi la rândul lui cunoscut.

Deci analizare urmată de sinteză.

În fața fenomenelor ascunse se completează observarea cu experimentarea. Aceasta constă din observarea aceluiași fenomen în situații diferite prin schimbarea condițiilor externe de mediu și prin schimbarea relației cu alte fenomene.

Deci observarea provocată în plus de observare culeasă și aceasta prin experimentări comparative.

Observarea este prima etapa a metodei de cunoaștere.

A doua etapa este raționarea.

Scopul raționării este de a obține o idee nouă utilă. Această idee constituind cunoaștere în plus sau înțelegere în plus e concluzia raționamentelor sau silogismelor pe care le face inteligența cu premizele aduse sau oferite de observare.

Concluziile silogismelor sau ideile noi sunt: a) unele simple și altele complexe și b) unele particulare și altele generale. Cunoașterea și înțelegerea câștigă din toate, dar efortul gândirii este de a ajunge la ideile complexe și la ideile generale. În acest efort de depășire a simplului și a particularului reușește numai gândirea înzestrată și capabilă de abstractizare.

Ca atare abstractizarea e cheia marilor reușite. Pe orizontală înaintare de la simplu la complex, și pe verticală ridicare de la particular la general.

Acest efort al gândirii de abstractizare e în resursele numai a inteligentelor superioare și pe tot parcursul lui e pândit, chiar primejduit, de tot felul de lipsuri și de erori. Se reușește prin păstrarea continuă fără întreruperi a contactului cu realitatea și se reușește prin respectarea strictă a principiilor și a regulilor alcătuind Logica.

Raționarea observațiilor este a doua etapă a metodei de cunoaștere în fiziologie și fiziopatologie.

A treia etapa este prinderea, identificarea și posesia cauzelor eficiente și cauzelor finale ale respectivului fenomen vital luat în studiu.

În devenirea oricărui fenomen vital: cauza eficienta precede și cauza finala sau scopul urmează. Aceasta e succesiunea și daca simțurile sunt suficiente pentru a lua cunoștință de existența fenomenului, în schimb pentru prinderea și identificarea atât a cauzelor eficiente cât și a cauzelor finale e nevoie de gândire deci de inteligență superioară capabilă de abstractizare.

Cum fenomenele vitale se pot înlănțui în plus de întrepătrundere, are loc situația când efectul unui fenomen este cauza altui fenomen sau situație când cauza finală a unui fenomen devine cauza eficientă a altui fenomen.

Cauzele eficiente sunt întrebarea cum (comment); iar cauzele finale sunt întrebarea pentru ce (pourquoi) din cercetarea științifică. Nimic nu cunoaștem just și suficient dacă nu ne-am pus și dacă n-am răspuns la ambele întrebări: cum (comment) și pentru ce (pourquoi).

Știința e cunoaștere împinsă până la cauze; iar cauzele fiind abstracte nu pot fi identificate deci cunoscute decât prin raționare.

Ca atare raționamentul logic e baza științei de la manifestări mai departe la cauze.

Rezultatul raționamentului se numește concluzie. Concluziile n-au din oficiu drept de cetate în cunoașterea științifică. Pentru a deveni cunoaștere irefutabila, concluziile se cer verificate și se cer dovedite prin experiențe, adică prin provocare de observații în situații cu condiții mereu schimbate și mereu altele. Ce se obține prin experiență are valoare de evidență și devine criteriul însăși al adevărului.

Schimbarea de condiție pentru verificarea prin experiență se face în trei feluri: a) posita causa, ponitur effectus, b) sublata causa, tollitur effectus și c) variante causa, variatur effectus.

Nu-i suficientă proba.

Mai trebuie contra-proba.

Proba e producerea fenomenului prin existența deci intervenția unei cauze. Iar contra-proba e non producerea fenomenului când lipsește deci nu intervine respectiva cauză.

O ultimă întrebare.

E vorba de cunoașterea adevărului întreg, adică ultim și absolut.

E posibilă sau nu-i posibilă?

Nu ezit a da răspuns.

În domeniul materiei și energiei e posibilă această cunoaștere și deci e de sperat și de căutat. Dar în domeniul ființelor vii lucrurile nu stau pe loc, ci merg mereu. Astfel realitatea nu se lasă ajunsă din urmă de cunoaștere și aceasta oricât de repede ar înainta sau s-ar amplifica mereu va fi devansată.

Imposibilitatea ca în fiziologie să ajungem la Adevărul ultim și absolut nu înseamnă demobilizarea noastră. Dimpotrivă avem datoria în plus de dreptul: să căutăm mereu, să folosim cât mai intens facultatea de a observa și capacitatea de a raționa și să obținem cât mai multe adevăruri și cât mai mult din adevăr.

Până aici a fost prelegerea din 1901.

Prelegerea nr. 3 din 1 Noiembrie 1902.

Darwinismul în fața metodei experimentale.

Viața n-a fost de la începutul planetei Terra și de altfel nici nu putea exista în fază incandescentă înainte de constituirea litosferei.

Când a apărut este o întrebare cu răspuns aproximativ.

Cum a apărut este o întrebare cu răspuns imposibil întrucât experimental în laborator încă n-a putut fi creată.

Explicația lipsită de probă și de contra-probă este numai idee deci nici măcar ipoteză. Totuși metoda experimentala nu le repudiază și le reține atât timp cât nu intră în antagonism cu fapte concrete bine stabilite.

Experimentele din anii 1863-1882 ale lui Louis Pasteur (1822-1895) au infirmat total și definitiv teoria generației spontane. Cel puțin în condițiile fizice și chimice de astăzi ale planetei și ale naturii.

Idem teoria lui Jean-Baptiste de Monet de LAMARCK (1744-1820) a transformării pentru adaptare și deci continuare în condiții de mediu schimbate.

Idem teoria lui Charles DARWIN (1809-1882) a selecției prin struggle for life cu dispariția celor neadaptați, deci incapabili și cu supraviețuirea celor adaptați deci capabili.

Din aceste teorii corespunzând realității și confirmate experimental s-a tras concluzia zisă Evoluționism a trecerii dintr-o specie în altă specie pană la actuala imensă diversificare a florei și a faunei pe planeta Terra.

Această concepție a Evoluționismului n-a primit încă proba și contra-proba și ca atare nu-i decât o idee nici măcar o ipoteză. Faptele observate și înregistrate întâi de Lamarck și apoi de Darwin: nu dovedesc decât capacitatea de adaptare la schimbarea condițiilor de mediu și cel puțin până în prezent nu pot dovedi nașteri de specii noi din specii vechi depășite.

Lipsesc probe.

Lipsesc contra-probe.

Totul nu-i decât o idee: intr-adevăr fascinantă, dar încă fără dovedire.

În plus ideea e în contrazicere cu următoarele fapte concrete perfect stabilite.

Primo.

Urmele lăsate de viață în piramidele Egiptului de acum 6000 ani sunt specii absolut identice cu speciile de astăzi.

Secundo.

Nu există și nu s-au obținut specii intermediare și toate speciile de plante și de animale se continuă numai prin fecundare în interiorul fiecăreia.

Tertio.

Încrucișările încercate sau realizate intre specii n-au dat decât indivizi în imposibilitate de a se reproduce identic și după 2-3 generații revine total dar handicapat la o singură specie din cele două utilizate privitiv.

Metișii și metecii din specia homo-sapiens sunt numai încrucișări de rase în interiorul uneia și aceleiași specii.

Adevărurile de mai sus sunt aceleași la ființele unicelulare ca la ființele superioare cum sunt mamiferele.

Nu s-au creat specii noi.

Nu s-au creat specii intermediare.

N-au apărut specii noi.

N-au supraviețuire încrucișările de specii.

În ființele uni-celulare la fel ca în organismele diferențiate.

Lamarckismul este o observație.

Darwinismul este numai o idee.

Struggle for life sau concurența pentru conservarea vieții este o realitate, dar nașterea-geneza de specii noi din această concurență intre indivizi sau intre varietăți n-are nici probă și nici contra-probă.

O admitem filozofic pentru frumusețea ei fascinantă, dar în lipsa reproducerii experimentale n-o putem accepta științific.

Iar selecția sexuala invocata de Darwin nu duce la geneza de specii noi, ci duce la perfecționarea, deci la încă mai mare particularitate și puritate, a respectivei specii.

Cercetările de paleontologie au demonstrat numai că diferitele specii au apărut nu simultan, ci succesiv pe parcursul îndelungului timp de milioane de ani. Or apariția sau geneza succesivă este totul altceva decât transformarea unor specii în alte specii sau geneza de specii noi din specii vechi.

Idem anatomia comparativă.

Maximum ce dovedește este că viața are aceeași modalitate de adaptare și aceeași modalitate de auto-organizare pe întregul cuprins la toate speciile existente și studiate.

Idem embriologia.

Că ontogenia repetă filogenia este o realitate formală, dar nu este o realitate sau un adevăr genetic. Cu atât mai mult cu cât această ontogenie repetând filogenia nu există la plante, care sunt tot viață și tot specii.

Asemănarea în nici un fel nu implică descendența, ontogenia și filogenia au numai asemănare.

Geneza speciilor una din alta sub influența sau sub constrângerea factorilor de mediu în schimbare nu-i decât o idee filozofică realizată printr-o generalizare pe cât de grăbită, pe atâta de nedorită și de nejustificată.

Până aici ne-am limitat la a rezuma textul și a sublinia ideile din cele trei prelegeri inaugurale din 1900, 1901 și 1902 ale prof.dr. Nicolae Paulescu. N-am reprodus faptele de fiziologie și fiziopatologie prezentate de prof.dr. Nicolae Paulescu ca elemente de sprijinire a tezelor afirmate. Aceste fapte de fiziologie și fiziopatologie erau necesare pentru studenții începând anul II al facultății, dar sunt perfect cunoscute de medicii cu titlul de doctor.

Ce urmează e analiza noastră.

În prelegerile inaugurale din 1900, 1901 și 1902 ale prof.dr. Nicolae Paulescu există două teze de acută actualitate

Această flagrantă contradicție conferă o acută actualitate și ne-a determinat după 92 de ani să readucem în atenția generală aceste prelegeri inaugurale ale prof.dr. Nicolae Paulescu.

Prima teză: de flagrantă contradicție cu Puterea și de acută actualitate pentru Adevăr.

În universul materiei și energiei nu există decât necesități și acoperirea acestor necesități rezolvă întreaga problemă și dă perfectă satisfacție. Ca atare pentru cunoaștere și explicare e suficientă identificarea cauzalității, deci sunt suficiente așa-zisele cauze finale.

În universul ființelor vii în plus de necesități mai există scopuri și anume:

a) scopul de conservare a individului;

b) scopul de continuare a speciei.

La plante și la animale aceste scopuri sunt urmărite și înfăptuite fără conștiență; dar la om aceste scopuri sunt urmărite și înfăptuite în mod conștient și deliberat. Ca atare la cauzele eficiente asigurând existența se adaugă urmărirea și înfăptuirea acestor două scopuri pe care: unii le numesc cauze finale și alții le numesc auto-organizarea devenirii.

Această teză a unor scopuri în plus de cauze vine în flagrantă contradicție cu teza cosmopolită din Occident, teză după care omenirea este o simplă societate:

a) nediferențiată în popoare;

b) omogenă în compoziție;

c) numai cu necesități de satisfăcut;

d) fără scopuri în plus de bunăstare materială;

Ca atare, această teză cosmopolită:

a) nu recunoaște existența de națiuni suverane și

b) nu acceptă organizarea de state naționale.

Și pentru că profilaxia e mai ieftină și mai sigură decât terapia, această teză cosmopolită nu tolerează, interzice și pedepsește naționalismul care are scopul de conservare și scopul de continuare a Națiunii în propriul ei Stat.

Per a contrario, teza susținută de prof. dr. Nicolae Paulescu a scopurilor în plus de cauze justifică naționalismul care conservă și care continuă respectiva Națiune, recte respectivul Stat. Incompatibilitatea e pe față cu actuala teză cosmopolită care transformă omenirea diferențiată în societate omogenă: fără identități naționale suverane și fără granițe statale naționale.

Să analizăm în continuare.

A doua teză a prof. dr. Nicolae Paulescu: de flagrantă contradicție cu Puterea și de acută actualitate pentru Adevăr.

Viața e organizată în specii diferite, așa cum organismele sunt alcătuite din celule diferențiate. Nu există viață fără organizare celulară și nu există viață în afara speciilor diferențiate.

Speciile sunt fixe și se continuă exact la fel fără termen în viitor. Cel puțin în era noastră geologică nu există posibilitate de transformare a unei specii în altă specie sau de obținerea unei specii noi în plus de cele vechi.

Prof.dr. Nicolae Paulescu nu discută originea vieții și originea speciilor. O asemenea discuție n-ar putea fi analiză științifică și n-ar fi decât speculație filozofică.

În calitate de om de știință înarmat și aplicând metoda experimentală, prof. dr. Nicolae Paulescu pleacă cu analiza și cu interpretarea numai de la realitățile existente: celula si specia.

Celula care este diferențiată pe funcțiune și care se reproduce mereu la fel. Specia care s-a diferențiat în identitate aparte și care se continuă mereu la fel.

Din teoria lui Lamarck zisă a transformismului, prof.dr. Nicolae Paulescu acceptă și reține numai adaptarea continuă la diferitele condiții ale mediului.

Adaptarea este o realitate biologică, deci un adevăr științific.

Din teoria lui Darwin zisă a evoluționismului, prof.dr. Nicolae Paulescu acceptă și reține numai selecția naturală a celor cu mai bună adaptare la mediu și cu mai puternică afirmare de viață.

Selecția prin întrecere la nevoie prin concurență este o realitate biologică, deci un adevăr științific.

Această teză a fixității speciilor și a continuării ereditare vine în flagrantă contradicție cu teza marxist-leninistă despre popoare și despre oameni.

Prof.dr. Nicolae Paulescu cunoștea pe Karl Marx (1818-1883) și pe Friedrich Engels (1820-1895) și prevedea (cel puțin teoretic) pe Vladimir Ilici Ulianov Lenin (1870-1924) și pe Iosif Vissarionovici Djugavilli Stalin (1879-1953).

Marxism-leninismul neagă dreptul sfânt al fiecărui popor și al tuturor popoarelor la identitate națională aparte, deci la stat național.

Marxism-leninismul vrea sau a vrut omogenizarea universală a omenirii în așa zisa societate comunistă asemenea stupului de albine, asemenea mușuroiului de furnici și asemenea pieselor din mașini.

Deci în flagrantă contradicție cu teza prof.dr. Nicolae Paulescu a națiunilor suverane în omenire și a statului național independent.

Mai departe.

Marxism-leninismul neagă dreptul natural al fiecărui om și al tuturor oamenilor de a se auto-dezvolta și de a se ridica în ierarhie exact cât îngăduie inteligența nativă și exact cât îndreptățește străduința depusă.

Marxism-leninismul vrea egalizarea și taie inteligența sau nedreptățește străduința exact cum în antichitate Procust amputa picioarele depășind dimensiunile patului. Egalitatea e pusă în locul personalității, tocmai pentru ca oamenii să fie și să rămână la nivelul firelor din nisip sau insectelor fără identitate.

Deci flagrantă contradicție cu teza prof.dr. Nicolae Paulescu a dreptului de dezvoltare libera, a dreptului de formare a personalității și a dreptului de ierarhie în conformitate cu valoarea și cu meritul.

Să punem concluzii.

Psihologia precede sociologia.

Ideile sunt justificarea intereselor și pregătirea acțiunilor.

Controversele ideologice preced și pregătesc confruntările dintre partide sau dintre armate. Exact cum tirul de artilerie deschide drum și liberează calea pentru înaintarea infanteriei.

Contradicția dintre prof. dr. Nicolae Paulescu și Marxism-leninism.

Este contradicția dintre stabilitatea eredității și pretenția de transformare artificială a vieții până la obținerea de specii noi, recte de popoare noi în locul celor vechi.

Este contradicția dintre constanta eredității și ambiția de a fabrica alte popoare și alți oameni cu ajutorul regimului social-politic zis dictatura proletariatului.

Este contradicția dintre continuitatea eredității și lăcomia de a putea orice își propune, de a poseda tot ce există și de a sfărâma orice rezistență și tot ce rezistă.

Ereditatea e continuarea în timp a naturii.

Ereditatea e ordinea care asigură folosirea libertății.

Ereditatea e ce rezistă prezentului, tocmai pentru a salva viitorul.

Nu totul și nu toate sunt înscrise în codul genetic, dar ereditatea e în succesiune și în ierarhie principala realitate biologică.

Organizarea sanogenă și determinismul creatogen al factorilor de mediu, inclusiv societatea sunt amândouă posibile în plus de promițătoare.

Dar cu condiția sine qua non de a respecta exigențele și de a satisface condițiile eredității.

A lupta pentru distrugerea eredității e tot atât de zadarnic și tot atât de demențial cu a lupta pentru eliminarea lui Dumnezeu din viața oamenilor și popoarelor.

Sunt infinitul și sunt eternitatea.

Dr. Milcoveanu Serban

Dr. Milcoveanu Emilia

Dr. Milcoveanu Dana-Domnica

19 Iulie 1992

(61 ani de la decesul prof.dr. N. Paulescu prin stop cardiac pe masa de operație pentru degenerare de polipoză-vezicală).

Anexa 3

VIAȚA ȘI ACTIVITATEA LUI N. C. PAULESCU

1869 – 30 octombrie – se naște, în București, Nicolae C. Paulescu.

1880 – Atestat de absolvire a claselor primare și elev la Gimnaziul Mihai Bravul.

1887 – Diploma de bacalaureat în Litere și Științe.

1888 – Pleacă la Paris, unde se înscrie la Facultatea de Medicină.

1892 – Extern prin concurs al Spitalelor din Paris.

1894 – Intern la Spitalul Hôtel-Dieu, în Clinica Prof. E. Lancereaux.

1897 – Doctor în Medicină, Paris.

1897 – Certificat de Studii Superioare – Chimie Biologică, Facultatea de Științe, Sorbona, Paris.

1897 – Medic adjunct al Spitalului Notre Dame du Perpetuel Secours, sub conducerea Prof. E. Lancereaux.

1897 – Secretar de redacție al periodicului Journal de Medecine Interne.

1898 – Certificat de Studii Superioare – Fiziologie Generală, Facultatea de Științe, Sorbona, Paris.

1899 – Doctor în Științe Naturale, Paris.

1899 – Primele lucrări, alături de fiziologul Dastre de la Sorbona, în scopul de a izola produsul activ al secreției interne a pancreasului.

1900 – Agregat la Catedra de Fiziologie, Facultatea de Medicină, București.

1901 – Doctor al Universității din Paris.

1902 – Ofițer de Academie, ordinul „Palmele Academice”, Franța.

1903 – Apare primul volum al Tratatului de Medicină Lancereaux-Paulesco.

1904 – Profesor definitiv de Fiziologie, Facultatea de Medicină, București.

1906 – Apare al II-lea volum al Tratatului de Medicină Lancereaux-Paulescu.

1907 – Prima lucrare cu răsunet mondial, L’Hypophyse du Cerveau, cu descrierea metodei personale de extirpare pe cale temporală, adoptată de Harvey Cushing în neurochirurgia la om.

1912 – Apare al III-lea volum al Tratatului de Medicină Lancereaux-Paulescu.

1919 – Apare primul volum al Tratatului de Fiziologie Medicală.

1920 – Apare al II-lea volum al Tratatului de Fiziologie Medicală, scris în limba franceză și difuzat de Editura Vigot, Paris. În acest volum apar inserate, pentru prima oară, efectele antidiabetice ale extractului apos de pancreas în diabetul experimental. El anunță descoperirea tratamentului diabetului uman.

1921 – 24 aprilie–23 iunie. A doua lucrare cu răsunet mondial. Patru comunicări la Societatea de Biologie asupra descoperirii pancreinei (insulina):

„Acțiunea extractului pancreatic injectat în sânge la un animal diabetic”;

„Acțiunea extractului pancreatic injectat în sânge la un animal normal”;

„Influența cantității de pancreas întrebuințată pentru a prepara extractul injectat în sânge la un animal diabetic”;

„Influența timpului scurs de la injectarea intrave-noasă a extractului pancreatic la un animal diabetic”.

1921 – 31 august. Apare în Archives Inter-nationales de Physiologie articolul „Recherches sur le rôle du pancrèas dans l’assimilation nutritive” – memoriu exhaustiv al descoperirii insulinei (pancreina).

1921 – Apare al III-lea volum al Tratatului de Fiziologie Medicală.

1922 – 10 aprilie. Brevet de invenție: „Pancreina și procedeul fabricației sale”, Ministerul Industriei și Comerțului.

1923 – 31 mai. Publicarea în Archives Internationales de Physiologie a celui de-al doilea memoriu asupra pancreinei: „Câteva reacții chimice și fizice aplicate extractului apos de pancreas pentru a-l debarasa de substanțele proteice în exces”.

1923 – 10 august. Publicarea în Archives Internationales de Physiologie a celui de-al treilea memoriu asupra pancreinei: „Diverse procedee pentru introducerea extractului pancreatic în organismul unui animal diabetic”.

1924 – Articolul Traitement du diabète în Presse Medicale.

1924 – Martie. A treia lucrare cu răsunet mondial: Legile lui Ambard și constanta sa ureosecretorie sunt eronate. Primul memoriu publicat în „Journal d’Urologie”.

1926 – Iunie. „Legile lui Ambard și constanta sa ureosecretorie sunt eronate”. Al doilea memoriu publicat în Journal d’Urologie.

1928 – Apare al IV-lea volum al Tratatului de Medicină Lancereaux-Paulescu. Primul capitol este consacrat problemei priorității descoperirii insulinei.

1931 – Apare în Archives Internationales de Physiologie lucrarea Localizarea instinctelor sociale pe scoarța lobilor frontali ai creierului.

1931 – 19 iulie. Moare profesorul Nicolae C. Paulescu.

1969 – Ian Murray, diabetolog scoțian, membru fondator al IDF, publică din proprie inițiativă lucrarea Insulin: Credit for its Isolation (Br. Med. J., 13 sept., pg. 651). Este prima lucrare dintr-un serial în care, pentru prima dată, este demonstrată pe bază de documente prioritatea lui Paulescu în descoperirea insulinei. Problema este reluată în 2 monografii publicate de I. Pavel în 1976 și 1982, precum și în alte 2 monografii publicate de C. Ionescu-Tîrgoviște în 1996; una dintre ele (The Re-Discovery of Insulin), publicată în limba engleză, a fost lansată cu ocazia împlinirii a 75 de ani de la descoperirea insulinei.

2001 – 31 august. În fața Facultății de Medicină din București este dezvelită statuia marelui om de știință.

Anexa 4

LA DECOUVERTE DE L'INSULINE

H. Lestradet – Paris, France

L'histoire de la découverte de l'insuline telle qu'on la raconte est un peu celle d'un conte de fées. Tous les ingrédients d'une histoire merveilleuse se trouvent réunis autour de Banting et Best. La réalité est moins éclatante et il semble important dans une histoire aussi fondamentale que celle-ci de rétablir la vérité car un certain nombre d'injustices doivent être réparées.

Tout remonte en fait a Minkowski en 1889 montrant que l'ablation du pancréas provoque un diabète sucré. A partir de cette date les recherches s'intensifient pour tenter d'isoler une substance active à partir des îlots de Langherans où Laguesse pensait que se trouvait le siège de la sécrétion de la substance responsable. Hédon en 1893, montre que la greffe du pancréas corrige le trouble de la glycémie. Opie en 1910 rassemble plus de 400 travaux sur ces essais de mise en évidence de la sécrétion interne du pancréas que Jean de Meyer propose d'appeler insuline. Mais en fait un nom va dominer cette histoire avant 1914, celui de Zuelzer qui travaille à Berlin. Il est sur le point de prouver qu'un extrait pancréatique permet de tirer certains individus de leur coma diabétique. Malheureusement l'extrait est mal toléré, s'accompagne de fièvre élevée et de convulsions, si bien que Minkowski – celui qui a Strasbourg quelques année auparavant avait montré l'origine pancréatique du diabète, alors professeur à Breslau et à ce moment-là le grand homme de la diabétologie – bloque toutes ces expérimentations car il pense que l'extrait utilisé par Zuelzer est dangereux. Toutefois celui-ci ne se décourage pas. Il fait des démarches, obtient des laboratoires Hoffman-Laroche quelques crédits. Malheureusement la guerre de 1914 survient. L'hôpital ou travaille Zuelzer est réquisitionné. Zuelzer mourra en 1952 aux États-unis où il s'était réfugié en 1934, sans jamais avoir repris ce travail.

En France à la même époque Gley, Achard, Binet sont préoccupés par cette question. Gardin reçoit la médaille d'Or de l'internat pour un travail qui démontre une certaine efficacité des extraits non seulement chez le chien mais chez l'homme. Deux autres noms également méritent d'être mentionnés, ceux de Scott et de Kleiner travaillant au Rockefeller Institute de New York qui mettent au point des extraits efficaces. Mais malheureusement pour eux, le grand gourou du diabète de l'époque – le docteur Allen qui ne jurait que par le régime de famine comme traitement du diabète s'efforça par tous les moyens de décourager des recherches qui allaient à l'encontre de sa conception.

En fait la découverte, fruit d'une long patience et d'une technique expérimentale impeccable, va venir d'un physiologiste roumain, Nicolas Paulesco. Celui-ci est né à Bucarest en 1869. Les Paulesco étaient des gens fort cultivés, très mélomanes. Nicolas Paulesco vient faire sa médecine à Paris en 1888. Il est externe des Hôpitaux en 1892 puis interne et devient élevé et ami de Lancereaux qui publiait à cette époque des observations anatomocliniques tout à fait remarquables sur l'existence vraisemblable de deux types de diabète complètement différents, le diabète maigre étant lié à une atrophie pancréatique. Paulesco fait en même temps que ses études de médecine un doctorat en Sciences. Au moment où il prépare sa thèse au laboratoire de la Sorbonne, le Professeur Dastre lui confie l'étude de certains problèmes obscurs de physiologie et parmi ceux-ci des recherches ayant pour but d'isoler le principe antidiabétique du pancréas. Pendant trois ans Paulesco oriente ses travaux en ce sens. En 1900, Paulesco est nommé Professeur Agrégé de Physiologie à la Faculté de Bucarest. C'est la que désormais pendant 30 ans, il va poursuivre sa carrière. Mais jamais il ne reviendra en France bien que ses amis l'y appellent fréquemment. C'est qu'en effet il est atteint d'une insuffisance rénale chronique qui provoque chez lui des graves hématuries et une anémie. Entre ses crises il continue son travail mais il est contraint d'éviter les voyages. Cet isolement lui vaudra d'être progressivement oublié. Toutefois Paulesco se spécialise de plus en plus dans le domaine des glandes à sécrétion interne: l'hypophyse, la thyroïde, les surrénales. On doit rappeler ici que Paulesco était un remarquable expérimentateur et signaler que ses travaux, à l'origine des interventions sur l'hypophyse, seront poursuivis ultérieurement par Cushing.

Après de longues années de travail, Paulesco publie en 1916 les résultats de ses premières expérimentations tout à fait décisives sur le pancréas. Il a en effet injecté un extrait aqueux de pancréas préparé par lui à un chien devenu diabétique par pancréatectomie. Les symptômes du diabète on été temporairement supprimés. La première guerre mondiale empêche Paulesco de faire connaître ses travaux, la Roumanie étant occupée alors par l'armée Allemande commandée par le Maréchal von Makensen, une petite fraction du territoire restant libre où combat une armée roumaine et française commandée par le Général Berthelot.

Dès 1920, parait in le second tome du Traité de Physiologie Médicale au Paulesco y insèrent les résultats des observations sur l'extrait pancréatique et les effets sur les chiens diabétiques. En 1921, Paulesco présente sur le même sujet 4 notes à la Société de Biologie de Paris. La première traite de l'effet de l'extrait pancréatique chez un animal diabétique sur la glycémie, la glycosurie, la cétonurie et l'urée sanguine et urinaire. La seconde traite de l'intervalle de temps entre cette injection et le début de ses effets. La troisième explique la façon de préparer l'extrait qu'il appelle PANCREINE. La quatrième indique les effets de cet extrait chez l'animal non diabétique.

Il ressemble ces résultats dans un article fondamental intitulé "Recherche sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive", article qui est envoyé le 22 juin 1921 aux Archives Internationales de Physiologie qui sont éditées simultanément à Liège et à Paris et que tous les physiologistes du monde entier reçoivent. Ajoutons que le 10 Avril 1922, il obtient du Ministère de l'Industrie et du Commerce de Roumanie un brevet d'invention, le brevet 6254 intitulé "La pancréine et le procédé de sa fabrication". A partir de ce moment tout pouvait démarrer. L'extraction du produit et son utilisation chez l'homme. C'est d'ailleurs ce qui s'est passé car c'est bien à partir des travaux de Paulesco, nous allons le voir, que toute la suite va pouvoir faire son entrée dans l'histoire mais d'une très curieuse manière et par un détour surprenant qu'il convient maintenant de raconter par le détail.

C'est ici en effet que se situe la saga canadienne. Frederik G. Banting né le 14 novembre 1891 dans une petite ferme canadienne, cinquième enfant de William et Margareth Banting, est un grand gaillard, pas très brillant et faisant des études difficiles. Engagé dans l'armée canadienne, il va combattre comme médecin sur le front; il est blessé à Cambrai. En 1920, à l'âge de 29 ans, il se prépare à devenir chirurgien orthopédiste. Sur les conseils du docteur Starr qui habite à London – une petite ville de l'Ontario – il s'installe le 1er juillet 1920 comme chirurgien. Mais pendant le mois de juillet il ne voit aucun malade à l'exception toutefois d'un alcoolique qui vient lui demander une ordonnance pour obtenir un peu d'alcool que l'on ne pouvait se procurer que par prescription médicale. Il gagne ce mois-là 4 dollars. Il est seul, ses parents ne peuvent l'aider. Pour s'occuper il essaye de retaper un garage et une vieille Ford achetée de 5eme main. C'est la misère.

En octobre 1920, pour survivre il trouve un poste d'aide-anatomiste à temps partiel où il est payé 2 dollars de l'heure. Courant Octobre, il doit préparer pour les étudiants de cette petite école de médecine de London, un exposé sur le métabolisme des sucres. Il n'a absolument aucune idée et aucune notion sur cette question. Il est donc obligé de rafraîchir ses connaissances. Le soir du 30 octobre il lit un article d'un nommé Barron sur la lithiase pancréatique qui donnerait une atrophie du pancréas. Il a tout d'un coup son idée. Il écrit sur un petit carnet la phrase suivante: "lier les canaux excréteurs du pancréas, garder le chien vivant jusqu'à ce qu'on observe une dégénérescence des acini, laisser les îlots de Langherans intacts et essayer d'isoler la sécrétion interne permettant de traiter la glycosurie". Il en parle à Starr le lendemain. Celui-ci connaissant Macleod qui était professeur de physiologie à Toronto, lui envoie son protégé pour que celui-ci lui explique son idée qui est peut-être, lui semble-t-il, intéressante. Banting voit Macleod le 2 novembre 1920. L'entrevue est assez fraîche. Macleod est un grand monsieur, Professeur de Physiologie très connu, qui voit dans cette proposition un projet mal ficelé. Toutefois comme cette idée était dans l'air, après réflexion Macleod se dit qu'au fond puisque tout le monde est sur ce sujet, peut-être n'est-il pas sans intérêt de faire lui aussi un essai dans ce sens. Finalement Macleod propose à ce jeune chômeur médical qu'est Banting un projet qu'il pense pouvoir lui faire réaliser pendant cette période de vacances où lui-même, Macleod doit aller passer plusieurs mois en Europe. Il lui fournit après avoir tiré à pile ou face entre deux candidate, l'aide d'un jeune étudiant qui n'a pas encore commencé sa médecine, Charles Best; d'autre part un local désaffecté dans lequel il pourra faire quelques essais d'ablation du pancréas chez les chiens. Tout cela dans l'esprit de Macleod préparait une expérimentation plus élaborée qu'il compte reprendre en octobre à son retour d'Europe avec l'aide de Collip, Professeur à l'Université d'Alberta qui lui avait demandé de venir faire chez lui son année sabbatique. Tout ceci prend donc dans l'esprit de Macleod une certaine cohésion.

Le local prévu va se libérer en mai 1921. Le 14 mai on visite la salle qui est plus un débarras qu'une pièce d'expérimentation. Il va falloir nettoyer tout cela. Le 16 mai Best passe ses derniers examens et se trouve libre le 17 mai. Il se met courageusement avec Banting au nettoyage du local. On balaye, on gratte les murs, on lave. On lave tènement à grande eau que cela passe dans la pièce en dessous. Le professeur en charge de ces locaux vient immédiatement protester si bien qu'on se contentera de nettoyer et de brosser le plancher. Banting a apporté ses propres instruments de chirurgien. Les linges pour les préparations ont été empruntés et le 18 mai on entreprend la première pancréatectomie en présence de Macleod sur une épagneule brune (no 385). L'intervention a été planifiée en deux temps. La première étape se passe assez bien. Elle a duré 80 minutes. La deuxième, qui consistait à enlever le pancréas entièrement, présente d'énormes difficultés en ce qui concerne la ligature des vaisseaux si bien qu'un premier chien meurt immédiatement après l'intervention. Un nouveau chien, le numéro 386, subit la même intervention; il meurt le samedi 21 mai. Quatre chiens sont ainsi opérés selon une technique que Minkowsky et Paulesco réalisent parfaitement mais que Banting ne maîtrise pas. Il n'est donc pas surprenant que ces tentatives se soient soldées par quatre morts successives. Saignements, infections se multiplient. Il n'y a plus de chiens. Il faut alors en chercher clandestinement dans les rues de Toronto. Pendant deux mois les essais se poursuivent sans ordre particulier, sans protocole, sans notes bien tenues avec un nombre considérable de chiens sacrifiés. Toutefois peu à peu la technique s'améliore tant et si bien que certains chiens survivent quelques jours et qu'au mois un d'entre eux est encore en vie au moment où une lettre de Macleod arrive le 30 août 1921. Macleod est en ce moment-là en Écosse. Il vient de voyager en Europe pendant l'été et bien entendu il est au courant des publications en particulier de celle de Paulesco puisque d'ailleurs celle-ci va être citée dans le premier papier qui sera publié plusieurs mois plus tard. Il demande a Banting de modifier son protocole opératoire.

A partir de ce moment, pour la première fois un chien survit suffisamment longtemps. Un extrait est injecté, la glycémie baisse légèrement. Malheureusement le chien meurt presque immédiatement en hyperthermie. Un deuxième essai permet d'enregistrer une chute légère de la glycémie mais le chien meurt le lendemain. Un troisième essai est un peu plus satisfaisant. Le 21 septembre 1921, Macleod revient d'Écosse. Il reprends les choses en mains, discute des techniques. Si bien que quelques expérimentations mieux conduites permettent malgré les chocs importants et les hyperthermies d'avoir un certain nombre de résultats positifs, résultats qui semblent suffisants pour être présenté à un petit groupe de médecins à Toronto. Après quelques disputes entre Banting, qui avait très mauvais caractère, et Macleod, la présentation a lieu le 10 novembre à la suite de laquelle après une discussion on décide de mieux cerner le problème, d'essayer de maintenir en vie un chien plus longtemps et surtout de s'adjoindre l'aide de Collip qui vient d'arriver à Toronto pour son année sabbatique.

On a affaire avec Collip à un homme de métier qui sait travailler et qui prépare des extraits pancréatiques actifs à tout coup. La collaboration de Banting et de Collip ne va pas être facile. D'un coté un homme brouillon, désireux de pousser son idée mais sachant mal travailler et de l'autre un bon technicien, Collip qui saisit l'intérêt de ce travail et dépit d'un début peu prometteur. Macleod a compris lui aussi qu'on était là sur un sujet très intéressant depuis qu'il a lu l'article de Paulesco. Il s'agit maintenant d'essayer de faire très rapidement des essais chez l'homme. Une communication préalable est envisagée pour le 30 décembre 1921, un vendredi après-midi à New Haven où a lieu une réunion de physiologistes.

Macleod demande à Banting de présenter ce projet. Banting malheureusement a beaucoup de difficultés à s'exprimer si bien que Macleod reprend les différents éléments, répond aux questions et aux critiques, ce qui lui a valu de la part de Banting des reproches amers car Banting s'est persuadé à ce moment-là que Macleod voulait prendre pour lui la paternity d'un travail qu'il estime exclusivement le sien. Or à New Haven le docteur CLOWS, qui travaille chez Lilly, est intéressé par cette communication et propose son aide pour l'extraction du produit qui semble en effet se montrer de plus en plus efficace.

En janvier 1922, les essais se poursuivent chez le chien avec l'extrait préparé par Collip. On observe même des hypoglycémies. Banting de plus en plus excité pousse Macleod et Collip à faire des essais chez l'homme. On trouve un volontaire en la personne du jeune Léonard Thomson âgé de 14 ans. Mais là un curieux épisode intervient. Banting se fâche avec Collip. Banting veut absolument préparer lui-même son extrait avec Best et l'injecter à ce jeune garçon, qui est en train de mourir d'un coma diabétique. L'injection a lieu dans l'après-midi du 11 janvier 1922. Elle est effectuée par Jeffrey qui était résident en charge de la salle. 15 ml d'extrait sont injectés – 7.5 ml dans chaque fesse. Les résultats avant et le lendemain de l'injection sont les suivants. La glycémie passe de 4.4 g/l à 3.4 g/l. Mais la glycosurie qui est de 330 g/24 heures (91 g/l dans 3.1 litres) avant, – est de 340 g/24 heures (84 g/l dans 4.06 litres) le lendemain. La cétonurie n'est pas modifiée. Aucun bénéfice clinique n'est constaté. La seule chose que l'on note est un abcès, du aux impuretés de l'extrait qui se développe au site de l'une des deux injections. Il est donc évident, que cette première injection n'a apporté aucune amélioration. Devant cet échec il n'est donc pas question de poursuivre ces essais avec l'extrait de Banting. Pendant ce temps Collip à préparé de son coté un autre extrait pancréatique qui va être injecté deux jours plus tard et pendant les 11 jours suivants au cours desquels la glycosurie va être pratiquement réduite à 0. Il est donc évident que l'extrait de Banting mal purifié a été inefficace mais que l'extrait de Collip a été tout à fait satisfaisant. On peut noter à ce propos, l'impression de l'esprit de Banting, se contentant de relier ses descriptions à des souvenirs et non à des faits.

C'est ainsi que dans le discours de réception pour le Prix Nobel, Banting dit textuellement "que dés l'injection de son extrait, la glycémie baisse et que le sucre disparaît des urines". C'est ainsi que l'on raconte l'histoire.

A partir de ce moment en tout cas, les événements vont s'accélérer. Dans le Journal of Laboratory and Clinical Medicine, parait un article signé de Banting et Best le 22 février 1922, article aux conclusions imprécises dans lequel on retrouve 18 erreurs grossières entre les tableaux et le texte et qui indiscutablement actuellement ne passerait pas la barrière d'un comité de lecture. Ce qui est très intéressant en tout cas dans ce papier, c'est que Banting et Best citent Paulesco en bibliographie, mais en lui faisant dire l'inverse de tout ce qu'il a publié. Quoiqu'il en soit grâce à l'efficacité de l'extrait préparé par Collip, non seulement Léonard Thomson mais ensuite Elisabeth Hughes fille d'un notable américain puis Jim Havens pour ne citer que les plus célèbres des sujets traités voient leurs état s'améliorer de façon spectaculaire.

La communauté scientifique s'intéresse à cette question. Le laboratoire Lilly apporte sa capacité technique. La publicité est faite dans les journaux en particulier (à titre anecdotique sous la plume d'Hemingway). Puis après une petite période d'insécurité, au mois de mars 1922, pendant laquelle Collip a rencontré certaines difficultés à préparer son extrait, mais difficultés rapidement surmontées, tout va aller très vite. Si bien que le 3 mai à Washington, Macleod va pouvoir présenter un travail bien structuré qui a recueilli, fait rare dans les annales de la physiologie, une ovation enthousiaste et de applaudissements de la salle debout. Notons pour la petite histoire qu'à ce congrès de Washington, Banting entraînant Best dans son attitude d'opposition, avait refusé de venir, fâché contre Macleod estimant que celui-ci voulait son travail. Puis c'est l'extension rapide des premières insulines, l'lsietine de Lilly qui connaît qui connaît un succès croissant. Des dizaines de milliers de diabétiques aux Etats-Unis, au Canada, puis bientôt à travers le monde vont être soignés. Les malades ne mourront plus alors de coma diabétique. C'est le début de l'ère moderne de l'insulinothérapie, ouvrant à ce moment le champ à toutes les études ultérieures sur le diabète qui aboutissent en 1958 à la connaissance de la formule de l'insuline grâce à Sagner et en 1960 aux dosages radio-immunologiques par Berson et Yalow.

Mais l'histoire n'est pas terminée en ce qui concerne cette découverte. Alors qu'indiscutablement Paulesco avait publié un travail démonstratif irréprochable sur le plan expérimental, que Collip de son coté avait réussi à préparer un extrait constamment efficace, il est surprenant de voir en 1923 dans la foulée du premier enthousiasme, le prix Nobel de Médecine qui aurait du en toute logique être attribué à Minkowsky, à Paulesco et éventuellement à Collip, être finalement donné à Banting et à Macleod. On fait que cette décision à fait l'objet de violentes polémiques au Canada et dans le monde. On sait que Banting d'emblée a fait grise mine lorsqu'on lui a annoncé la nouvelle car il pouvait plus voir Macleod et qu'il a ostensiblement partagé son prix avec Best. Macleod de son coté a accepté cet honneur sans la moindre réticence alors qu'il connaissait parfaitement le travail de Paulesco. Macleod a été en tout cas ce coordinateur de cet ensemble d'événements qui a abouti à l'utilisation chez l'homme d'un extrait efficace. Macleod a par ailleurs partagé son prix avec Collip, rendant à ce dernier l'hommage qu'il méritait. Par contre en ce qui concerne Paulesco, une conjuration du silence s'est établie et malgré les protestations de ce dernier, ni Banting ni Best ni Macleod n'ont jamais voulu reconnaître ouvertement la priorité indiscutable de sa découverte. Cette conjuration du silence s'est prolongée pendant des années malgré les protestation renouvelées de nombreux médecins en particulier celles de Eric Martin de Genève et de tous les efforts que le professeur Pavel de Bucarest, fera dans les années 72 au moment du cinquantenaire de la découverte de l'insuline pour réhabiliter le travail de son compatriote.

Il est bien certain que lorsqu'une découverte médicale est dans l'air, il est fréquent de voir celle-ci aboutir en même temps sous des cieux différents et par des savants qui ne se connaissent pas. Mai ici, il est certain que le travail de Paulesco, travail d'une qualité tout à fait remarquable, a été connu par les auteurs canadiens. Le grand reproche qu'on peut leur faire est de ne pas avoir fait mention ou plus exactement d'avoir déformé la pensée de Paulesco. On ne peut que regretter en particulier que Best qui était un homme courtois n'ai pas su au moment du cinquantenaire de l'insuline, alors qu'on le lui demandait, reconnaître au moins les mérites de celui qui avait ouvert la voie.

SUMMARY

When a medical problem is intensively studied by many teams in the world, it is frequent to see the solution found simultaneously in different countries. However that was not exactly the case concerning the extraction of a potent insulin able to cure Diabetes Mellitus. It seems necessary, seventy years later, when passions are quenched, to reconsider the chronology of the history and put Paulesco but also Collip at the right places much before Banting and Best to whom, by a curious misinterpretation of facts, was attributed the priority of this fundamental discovery.

RESUMÉ

Quand un problème médical est étudié intensément par plusieurs équipes dans le monde, il est relativement fréquent que la solution soit trouvée simultanément dans plusieurs pays. Toutefois ceci n'es pas exactement ce qui s'est passé pour la découverte de l'insuline. Maintenant que 75 ont passé, alors que les passions sont retombées, il apparaît nécessaire de reconstituer la chronologie des faits et de mettre enfin Paulesco et également Collip à leur juste place bien avant ceux à qui un curieux concours de circonstances a attribué la priorité de cette découverte fondamentale.

CUPRINS

I. Importanța descoperirii insulinei …………………………………………………………………….pag. 1

II. Diabetologia înainte de Paulescu ………………………………………………………………….pag. 2

II.1 Teoriile vremii înainte de Paulescu ……………………………………………………..pag. 2

II.2 Evoluția clinică a diabeticilor în experiența lui É. Lancereaux ……………….pag. 5

III. Precursori ai diabetologiei …………………………………………………………………………..pag. 11

III.1 În Europa …………………………………………………………………………………………pag. 11

III.2 În România ………………………………………………………………………………………pag. 17

IV. N. C. Paulescu …………………………………………………………………………………………..pag. 19

IV.1. Schiță biografică ……………………………………………………………………………… pag. 19

IV.2 N. C. Paulescu – cercetător și fiziolog ………………………………………………… pag. 22

IV.3 Studii preliminare descoperirii insulinei ……………………………………………….pag. 25

IV.4 Descoperirea insulinei ……………………………………………………………………….pag. 27

V. Insulina după Paulescu ……………………………………………………………………………….pag. 62

VI. Insulina, 80 de ani de la descoperirea ei ………………………………………………………..pag. 64

VII. Concluzii …………………………………………………………………………………………………pag. 66

Bibliografie ………………………………………………………………………………………………pag. 68

Anexa 1 …………………………………………………………………………………………………….pag 72

Anexa 2 …………………………………………………………………………………………………….pag. 81

Anexa 3 …………………………………………………………………………………………………….pag. 92

Anexa 4 …………………………………………………………………………………………………….pag. 94

Cuprins …………………………………………………………………………………………………….pag.101