Implicații cardiovasculare ale terapiei osteodistrofiei renale în hemodializa cronică [308260]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE “CAROL DAVILA”

BUCUREȘTI

TEZĂ DE DOCTORAT

Implicații cardiovasculare ale terapiei osteodistrofiei renale în hemodializa cronică

Coordonator științific:

Prof. Univ. Dr.

Doctorand: [anonimizat]. Cornelia Voiculeț

BUCUREȘTI

2016

[anonimizat]

2.1. Disfuncția endotelială

2.2. Ateroscleroza

2.3. Arterioscleroza

2.4. Calcifilaxia – arteriolopatia uremică calcifiantă

2.5. Hipertensiunea arterială

2.6. Hipertrofia ventriculară stângă

2.7. Boala arterială coronariană

2.8. Aritmiile

Calcificările cardiovasculare în hemodializa cronică

3.1. Concepte generale

3.2. Factori de risc

3.3. Fiziopatologie

3.4. Impactul clinic al calcificărilor vasculare

3.5. Rigiditatea arterială/stiffnessul vascular

3.6. Metode de evaluare

3.6.1. [anonimizat]

3.6.2. Grosimea intimă medie

3.6.3. Velocitatea undei pulsului

3.6.4. Ecocardiografia

3.6.5. Radiografia

3.6.6. Tomografia computerizată

3.6.7. Arteriografia

3.6.8. Ecografia intravasculară

3.6.9. Tomografia prin coerență optică

PARTEA SPECIALĂ

ANEXA STATISTICĂ

REFERINȚE BIBLIOGRAFICE

INTRODUCERE

Boala cronică de rinichi (BCR) reprezintă o [anonimizat], se află într-o continuă creștere.

[anonimizat] 5D s-a stabilizat de la jumătatea deceniului precedent. În SUA numărul de cazuri noi s-a menținut la aproximativ 110 000 [anonimizat] a fi constantă din 2012. [anonimizat], dovadă fiind numărul de pacienți care necesită dializă și numărul de pacienți care beneficiază de acestă suplinire a funcției renale. Pentru a combate aceste deficiențe se impune o evaluare concisă a tendințelor mondiale în ceea ce privește managementul bolnavului uremic.

În Europa 10% [anonimizat] 3,31% în Norvegia și 17,3% în Germania conform datelor recente (ianuarie 2016) [anonimizat] (ERA-EDTA). În decembrie 2012, [anonimizat] (RRR) declară la o populație de 20.121.641 un număr de 14.879 persoane cu BCR stadiul 5D, dintre care la doar 8% s-a efectuat transplant renal. Pentru a ghida eforturile de a [anonimizat]. [anonimizat] o problemă importantă de sănătate publică confruntată permanent cu o provocare logistică dar și financiară.

Cercetarea științifică fundamentală și dezvoltarea tehnologiei medicale au condus la progrese semnificative ale nefrologiei ca specialitate și a metodelor de substituție a [anonimizat], dar și al societății, pentru că BCR are un impact social major.

Ideea realizării tezei de față a pornit de la dorința de a investiga implicațiile sistemice ale BCR și a avut drept scop analiza și evaluarea impactului tulburărilor metabolismului mineral osos și al tratamentului aferent asupra sistemului cardiovascular la pacienții dializați cronic. De asemenea este abordat și planul de investigații util în obiectivarea precoce a repercursiunilor dezechilibrelor acido-bazice și hidro-electrolitice în vederea optimizării acestuia și obținerea unui plan de măsuri pentru creșterea eficienței strategiei terapeutice.

În pofida complexității tehnicilor de diagnostic, complicațiile cardiovasculare reprezintă principala cauză de morbiditate și mortalitate la pacienții aflați în terapie de supleere renală, motiv pentru care stabilirea unor indicații certe în ceea ce privește ordinea pașilor necesari obiectivării precoce a afecțiunilor cardiace și vasculare este unul din obiectivele principale imprimate în această lucrare.

II. PARTEA GENERALĂ

Boala cronică de rinichi

BCR reprezintă o patologie complexă, cu etiologie multiplă, care prezintă un potențial evolutiv și care culminează cu alterarea ireversibilă a morfologiei și funcției nefronilor, conducând frecvent la stadiul terminal al acestei afecțiuni caracterizat de necesitatea suplinirii cronice a ultrafiltrării renale prin dializă sau transplant renal(1).

În evoluția graduală a scăderii ratei de filtrare glomerulară (RFG), dezechilibrele hidro-elecrolitice și acido-bazice imprimă modificări ale structurilor cardiovasculare care alături de disfuncția renală se întrețin reciproc.

Identificarea precoce a factorilor de risc și controlul eficient al acestora în cadrul unei abordări terapeutice multidisciplinare prelungește perioada de declin a bolii către abolirea funcției excretorii renale, ameliorând prognosticul și crescând astfel rata de supraviețuire.

Definiție

Omul deține aproximativ două milioane de nefroni, fiecare filtrând în medie 60 ml/min ceea ce estimează o RFG de 120 ml/min/1.73m2. Pe măsura parcurgerii unei decade de viață se pierde 10% din funcția renală. Rinichiul poate pierde mai mult de jumătate din funcția sa fără a modifica semnificativ creatinina serică, nivelul acesteia depinzând de masa musculară, vârstă, sex și secreția tubulară(1).

Conform ghidurilor internaționale Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) și Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) BCR este definită ca fiind o alterare a funcției sau structurii renale pentru o durată mai mare de 3 luni care implică afectarea stării de sănătate și scăderea RFG sub 60 ml/min/1,73 m2 manifestată prin(2,3):

albuminurie – albumin excretion rate (AER) ≥ 30 mg/24h; albumin to creatinin ratio (ACR) ≥ 30 mg/24 h [≥3 mg/mmol];

alterarea sedimentului urinar;

diselectrolitemii sau alte alterări legate de afecțiuni tubulare;

anomalii obiectivate la examenul histopatologic;

alterări structurale obiectivate imagistic;

transplant renal în antecedente.

Definiția BCR a fost prima dată evidențiată în ghidurile de bună practică KDIGO din 2002 și aprobată ulterior cu mici modificări în cadrul conferințelor KDIGO, fiind destinată utilizării în practica clinică, cercetare și sănatate publică(2).

Stadializare

Stadializarea BCR se recomandă a fi efectuată utilizând 3 parametrii importanți: cauza (Cause), rata de filtrare glomerulară (Glomerular Filtrate Ratio) și albuminuria (Albuminuria), adică stadializarea denumită CGA. Au fost luate în calcul aceste 3 elemente în sprijinul managementului medical general și în special al stabilirii planului de investigații și tratament, fiind apreciate ca substrat pentru studiul epidemiologic, evoluția și
prognosticul BCR(2).

Stadializarea BCR în funcție de cauză

Tabel 1. Stadializarea BCR în funcție de afecțiunea primară

*Prescurtări: ANCA – Anti-neutrophil cytoplasmic antibody

Stadializarea BCR în funcție de RFG

Tabel 2. Stadializarea BCR în funcție de RFG.

*Prescurtări: ml – mililitru; min – minut; m – metru.

Scopul acestei clasificări este de a asigura și claritatea în ceea ce privește definiția BCR. Afectarea renală ușoară, stadiul 2, în absența oricăror altor markeri nu constituie BCR. În plus, stratificarea de față subliniază importanța diferențierii stadiilor 3a și 3b datorită profilurilor de risc și prognosticului asociat(2).

Stadializarea BCR în funcție de albuminurie

Tabel 3. Stadializarea BCR în funcție de albuminurie

*Prescurtări: mg – miligram; mmol – milimol; g – gram.

Importanța albuminuriei în stadializarea BCR este dovedită de asocierea nivelurilor ridicate ale proteinuriei cu sindromul nefrotic. Deficitul de proteine astfel dobândit alături de regimul alimentar neadecvat contribuie major la creșterea morbidității și mortalității prin repercursiuni asupra tuturor organelor și sistemelor, orientând pașii necesari ameliorării calității vieții.

Pentru descrierea mai detaliată a stadiilor BCR, se utilizează urmăroarele sufixe(1):

p – adăugarea sufixului p la stabilirea gradului de disfuncție renală sugerează o proteinurie importantă;

T – adăugarea sufixului T la stadiul BCR indică faptul că pacientul a efectuat transplant renal;

D – adăugarea sufixului D la stadiul BCR indică faptul că pacientul se află în dializă.

BCR stadiul 5D reprezintă stadiul terminal al afecțiunii renale în care funcția rinichiului este suplinită prin terapia de epurare extrarenală. În acest caz nefronii nu își mai îndeplinesc rolul de ultrafiltrare, dezechilibrele hidro-electrolitice și acido-bazice fiind principalii promoteri ai dezvoltării complicațiilor ulterioare. Alterarea metabolismului fosfo-calcic se accentuează pe măsura scăderii RFG și suprasolicită glandele paratiroide să producă o cantitate mai mare de parathormon (PTH) care să stabilizeze nivelurile serice ale calciului (Ca) prin eliberarea acestuia în torentul sanguin de la nivelul sistemului osos. Astfel, se declanșează tulburările sistemice ale metabolismului mineral și osos cu implicații majore asupra aparatului cardiovascular.

Osteodistrofia renală – tulburările metabolismului mineral osos asociat bolii cronice de rinichi

Disfuncția renală determină o deteriorare progresivă a homeostaziei minerale caracterizată prin afectarea concentrațiilor serice și tisulare ale Ca și fosforului (P), incluzând în același timp modificări ale nivelurilor circulante de PTH, 25-hidroxivitamina D și 1,25-dihidroxivitamina D. Scăderea RFG sub 60 ml/min/1,73 m2 anexează diminuarea fosfaturiei, amplificarea secreției de PTH și reducerea activării vitaminei D (vit. D). Funcțiile minerale și endocrine astfel perturbate au ca rezultat anomaliile osoase care se întâlnesc aproape universal la pacienții cu BCR care necesită dializă și la majoritatea bolnavilor cu BCR stadiile 3-5. Aceste dezechilibre împreună cu tratamentul administrat în vederea corectării lor sunt implicate în dezvoltarea calcificărilor cardiovasculare(4).

Pentru a descrie aceste patologii, ghidurile au utilizat termenul de tulburări minerale osoase asociate bolii cronice de rinichi (TMO – BCR) deoarece caracterizarea tradițională a osteoditrofiei renale (ODR) nu cuprindea cu exactitate acest întreg spectru clinic care include markerii bioumorali, investigațiile imagistice și anomaliile osoase. Prin urmare, diferența între cele două condiții este următoarea(4):

TMO – BCR reprezintă o afecțiune sistemică a metabolismului mineral și osos în cadrul BCR care se manifestă prin una sau mai multe din cele 3 entități:

anomalii ale valorilor serice ale Ca, P, PTH sau vit. D;

anomalii ale turnover–ului, mineralizării, volumului, creșterii liniare sau durității osoase;

calcificări vasculare sau ale țesuturilor moi.

ODR reprezintă o alterare a morfologiei osoase la pacienții cu BCR și este o măsură a componentei scheletice din afectarea sistemică, cuantificabilă prin biopsie osoasă.

În ceea ce privește modificările bioumorale, acestea ar trebui monitorizate periodic conform următoarelor intervale(4,5):

pentru BCR stadiul 3 – Ca și P se dozează la fiecare 6 – 12 luni iar PTH în funcție de nivelul seric de la luarea în evidență a pacientului și de rata de progresie a disfuncției renale;

pentru BCR stadiul 4 – Ca și P se dozează la fiecare 3 – 6 luni iar PTH la fiecare 6 – 12 luni;

pentru BCR stadiul 5 (inclusiv 5D) – Ca și P se dozează la fiecare 1 – 3 luni iar PTH la fiecare 3 – 6 luni;

pentru BCR stadiile 4 – 5D – fosfataza alcalină (FA) se dozează la fiecare 12 luni sau mai frecvent dacă PTH-ul are niveluri mari;

la bolnavii care primesc tratament pentru TMO-BCR se sugerează să se efectueze determinări mai frecvente pentru a monitoriza tendințele și eficacitatea tratamentului precum și efectele secundare.

Anomalii ale nivelurilor serice de Ca, P, PTH și vit. D sunt frecvent descrise la pacienții cu BCR înca din stadiul 3 al disfuncției renale. Abaterile de la valorile normale și severitatea acestora variază de la caz la caz. Deși evaluarea inițială ar trebui să înceapă de la RFG < 60 ml/min/1,73 m2 frecvența dozărilor se bazează pe gradul anomaliilor identificate inițial și ar trebui interpretate în funcție de potențarea afectării renale, de schema terapeutică și de variabilitatea lor zilnică (diurnă/nocturnă), pre-/postprandial cu diferențe de la un parametru la altul. Nu există date care să ateste ameliorarea prognosticului în funcție de dozarea de rutină a analizelor bioumorale menționate anterior, frecvența monitorizării fiind individualizată în funcție de starea de sănătate a pacientului. Nivelul vit. D poate fi identificat la luarea în evidență iar deficitul se corectează conform strategiilor de tratament recomandate populației generale(5).

Din cauza scăderii densității minerale osoase și calității osului, persoanele cu BCR stadiile 3 – 5, 5D și 1 – 5T au risc mare de fracturi, crescând astfel mortalitatea în aceste cazuri. Deși biopsia osoasă este o manevră invazivă, reprezintă standardul de aur pentru diagnosticul ODR, fiind recomandată la pacienții cu BCR stadiile 3 – 5D care au fracturi inexplicabile, dureri osoase perisistente, hipercalcemie sau hiperfosfatemie inexplicabile, suspiciune de intoxicație cu aluminiu sau înaintea tratamentului cu bifosfonați la bolnavii cu BCR(4,5).

Din punct de vedere histopatologic, în funcție de turnover-ul osos și de gradul de mineralizare, boala osoasă renală este clasificată în 5 categorii(4,5):

hiperparatiroidism secundar moderat – turnover osos ușor crescut și mineralizare normală;

osteita fibroasă – turnover crescut și mineralizare normală;

osteomalacie – turnover scăzut și mineralizare anormală cu creșterea cantității de osteoid;

boala osoasă adinamică – turnover scăzut și volum osos scăzut;

boală mixtă – turnover crescut și mineralizare anormală.

Suplimentar, pentru evaluarea bolii osoase, ghidurile KDIGO sugerează dozarea serică a iPTH (intact PTH) și a FA ca markeri ai turnoverului osos, deoarece hiperparatiroidismul secundar reprezintă una din cele mai importante cauze ale bolii osoase renale iar nivelul FA este și un indicator al diferențierii osteoblastice(4-6).

O altă caracteristică a TMO-BCR este prezența calcificărilor extraosoase care pot fi obiectivate la nivelul vaselor arteriale, valvelor cardiace, miocardului sau altor țesuturi moi, prin intermediul radiografiei lombare de profil (pentru vizualizarea arterei aorte), ecocardiografiei sau examenului computer tomograf (CT) efectuate la luarea în evidență a bolnavilor cu BCR stadiile 3 – 5D(4,5).

Inițial, calcificările extraosoase la pacienții cu disfuncție renală severă au fost explicate de suprasaturarea sanguină cu ioni de Ca și P, pentru ca ulterior, aceste depuneri de minerale să se dezvolte prin procese active celulare care implică multipli factori reglatori, cei mai noi identificați fiind pirofosfații, osteoprotegerina și fetuin A(5).

Prezența acestor calcificări vasculare/valvulare încadrează bolnavii cu BCR stadiile 3 – 5D în clasa de risc cardiovascular foarte mare, deoarece asociază o rigiditate arterială crescută evaluată prin determinarea velocității undei pulsului (pulse wave velocity – PWV) care este un marker de prognostic negativ. Această informație este necesară abordării terapeutice generale și în special a tulburărilor metabolismului mineral și osos, neexistând încă un protocol definit de conduită terapeutică de urmat după detectarea depunerilor anormale de Ca(4,5).

Tratamentul tulburărilor metabolismului mineral osos asociat bolii cronice de rinichi

Una din cele mai importante ținte ale tratamentului TMO – BCR este echilibrarea metabolismului fosfo-calcic în vederea controlului simultan al mai multor parametrii. Hiperfosfatemia este o consecință inevitabilă a scăderii majore a RFG și este strâns corelată cu dezvoltarea hiperpratiroidismului secundar, cu diminuarea nivelurilor de calcitriol, cu remodelarea osoasă anormală și cu prezența calcificărilor de țesuturi moi, afecțiuni la care participă în egală măsură și valorile anormale ale calcemiei(4).

La pacienții cu BCR stadiul 5 principalul rol în compensarea tulburărilor hidro-electrolitice și acido-bazice îl deține terapia de supleere renală exprimată prin hemodializă, dializă peritoneală sau transplant renal(1,7).

Hemodializa este metoda de ultrafiltrare extrarenală prin care se elimină toxinele din sângele uremic, având la bază procese fizico-chimice de difuzune și convecție la nivelul unei membrane semipermeabile care separă sângele bolnavului de o soluție hidro-electrolitică asemănătoare plasmei. În timpul dializei, sângele curge de-a lungul unei fețe a membranei respective, în timp ce pe cealaltă parte a membranei se deplasează, în contracurent, soluția de dializă. Prin difuziune trec solviții din compartimentul cu concentrație mai mare în cel cu concentrație mai mică iar prin convecție solviții traversează membrana dializorului în cadrul procesului de transport al apei. Eliminarea acesteia și a sării se realizează prin ultrafiltrare datorită gradientului de presiune transmembranară, cu presiuni mai mici în compartimentul dializatului. Important de menționat faptul că acest procedeu nu poate înlocui și funcțiile endocrine și metabolice ale rinichiului sănătos(1,7).

Hemodializa se recomandă a fi inițiată la pacientul cu BCR stadiul 5 după o atentă monitorizare a acestuia de către medicul nefrolog, în urma unei pregătiri fizice (prin crearea abordului vascular – fistula arterio-venoasă) și psihologice. Bolnavul va fi dializat de 3 ori pe săptămână, cu o durată de aproximativ 4 ore/ședintă, în funcție de diureza restantă, starea metabolică și hemodinamică, precum și de performanțele echipamentului de dializă. Există posibilitatea efectuării terapiei de epurare extrarenală zilnic diurn, nocturn (6 ședințe pe săptămână, noaptea câte 6-8 ore) sau efectiv ședințe cu durată prelungită în funcție de necesitățile pacientului, cea din urmă prezentând cea mai bună eficacitate și cele mai puține reacții adverse(1,7-9).

Spre deosebire de hemodializă, în dializa peritoneală membrana de dializă este una biologică, situată intracorporeal, reprezentată de peritoneu. Are avantajul de a fi o metodă mai simplă, mai ieftină, efectuată la domiciliu, în care schimburile dintre sângele din vasele peritoneului și soluția de dializă sunt mai lente, uniforme, continue și nu produc modificări bruște ale volemiei și osmolarității. De asemenea funcția renală reziduală este mai bine prezervată prin prisma stabilității tensiunii arteriale care previne hipertensiunea glomerulară, pacientul necesitând doze mai mici de eritropoetină. Cu toate acestea, există riscul complicațiilor infecțioase (peritonite), degradarea în timp a membranei peritoneale, dezvoltarea herniilor hiatale și a disfuncțiilor cardio-pulmonare din cauza creșterii presiunii intraabdominale(1,7).

Transplantul renal este tratamentul de elecție pentru pacientul cu BCR stadiul 5, fiind singura metodă de substituție cronică a funcției renale care asigură tratamentul radical al uremiei cronice. Rinichiul de transplant se plasează de regulă în fosa iliacă dreaptă fără a fi necesară nefrectomia rinichiului nativ cu excepția câtorva situații în care Societatea Americană de Transplant recomandă eliminarea acestuia din organism: litiaza suprainfectată, infecții parenchimatoase cronice, reflux vezico-ureteral suprainfectat, proteinurie de rang nefrotic, neoplasm renal și boală polichistică renală cu rinichi foarte mari, infecții recurente sau hematurie masivă(1,7).

Orice pacient cu boală renală cronică terminală este un potențial candidat pentru transplantul renal, însă acesta nu reprezintă o soluție pentru toți pacienții uremici datorită riscului imprimat de imunosupresia cronică(1,7).

În pofida tentativei terapiei de supleere renală de a corecta tulburările minerale și acido-bazice, pacienții necesită suplimentar recomandări igieno-dietetice si tratament medicamentos care să augmenteze efectele dializei de a ajusta valorile parametrilor bioumorali în scopul prevenirii complicațiilor sistemice.

Regim igieno-dietetic(5,7):

dieta hipoproteică (0,8 – 1 g/kgc/zi) considerată inițial o metodă de încetinire a avansării BCR, asociază riscul malnutriției determinând o rată mare de mortalitate, fiind indicată la pacienții complianți, cu o progresie lentă a disfuncției renale, la care starea de nutriție poate fi evaluată periodic;

dieta săracă în fosfați anorganici se recomandă datorită riscului crescut de dezvoltare a calcificărilor vasculare în condițiile hiperfosfatemiei;

restricție sodată și hidrică în vederea prevenirii încărcării volemice, hipertensiunii arteriale și implicit a complicațiilor cardiovasculare.

Tratamentul medicamentos completează efectele dializei asupra dezechilibrelor metabolice încercând să readucă valorile serice ale parametrilor bioumorali cât mai aproape de nivelurile normale.

La pacienții cu BCR stadiile 3 – 5 se sugerează menținerea nivelurilor serice ale fosfaților în limitele normale ale testului de laborator utilizat, iar la cei dializați, diminuarea nivelului fosfaților cât mai aproape de valorile normale de referință ale laboratorului. În ceea ce privește calcemia, aceasta trebuie menținută în limitele normale la toți bolnavii uremici iar la cei aflați în terapie de ultrafiltrare extrarenală prescrierea concentrației Ca în dializant trebuie să fie în concordanță cu tendințele concentrațiilor serice ale Ca și iPTH pentru că influențează ritmul cardiac și stabilitatea hemodinamică în timpul dializei, aceasta fiind un factor determinant al balanței Ca în organism. Corectarea acidozei metabolice se poate efectua prin administrarea bicarbonatului de sodiu per os și/sau creșterea concentrației de bicarbonat în dializant iar periodicitatea dozării bicarbonatului seric este cel puțin anuală în stadiul 3, cel puțin trimestrială în stadiile 4 – 5 și cel puțin lunară în stadiul 5D(4,5).

Pentru corectarea hiperfosfatemiei, alături de restricția alimentară a produselor bogate în fosfați și creșterea eliminării acestuia prin dialize mai frecvente sau mai lungi, ghidurile recomandă administrarea chelatorilor de fosfați care sunt săruri de calciu, de magneziu (Mg), de aluminiu, sevelamer și lantanum(4).

Chelatorii de fosfat cu conținut de Ca sunt administrați ca primă linie terapeutică dar nu și la pacienții cu hipercalcemie, calcificări arteriale sau iPTH persistent scăzut. La restul bolnavilor, doza maximă de Ca elemental nu trebuie să depășească 1,5 g/zi. Principalele medicamente incluse în această categorie sunt carbonatul de Ca și acetatul de Ca cu o diferență de 33 mg Ca elemental în favoarea acetatului. Combinația dintre carbonatul de magneziu și acetatul de Ca pune în balanță riscul hipermagnezemiei manifestate prin hipotensiune arterială, sindrom miasteniform, flushing sau diaree, cu beneficiile acestui ion care pe lângă chelarea fosforului inhibă eliberarea PTH(4,5).

Sevelamer și carbonatul de lantanum sunt chelatori non-calcici de fosfat, care leagă fosforul dar nu produc hipercalcemie și, în plus, sevelamer pare să scadă progresia calcificărilor cardiovasculare și să reducă nivelurile LDL (low-density lipoprotein) colesterol în timp ce lantanum pare să prevină evoluția spre boala osoasă adinamică(5).

Preparatele pe bază de aluminiu au fost excluse din practica curentă din cauza toxicității acestuia și a reacțiilor adverse cum ar fi anemia microcitară(4,5).

O altă măsură recomandată în hiperfosfatemia persistentă la pacienții cu BCR stadiul 5D este prelungirea dializei peste 5 ore sau efectuarea ședințelor de ultrafiltrare extrarenală de mai mult de 3 ori pe săptămână, adoptată în momentul răspunsului ineficient la administrarea chelatorilor de fosfat în condițiile unor asocieri a restricțiilor dietetice(5).

O altă țintă terapeutică este reprezentată de normalizarea iPTH-ului. Pacienții cu hiperparatiroidism secundar pot avea toate componentele TMO-BCR. O serie de patologii precum difuncția endotelială, calcificările vasculare și valvulare, remodelarea miocardică și arterială, tulburările metabolice și neurologice au fost corelate cu valori înalte ale iPTH(4,5).

Hiperparatiroidismul secundar sever poate fi rezistent la tratament și poate persista inclusiv după transplanutul renal, motiv pentru care pacienții cu BCR stadiile 3-5 non-dializați cu niveluri ale iPTH constant peste limita superioară a valorilor testelor de laborator ar trebui evaluați pentru identificarea hiperfosfatemiei, hipocalcemiei și a deficitului de vit. D deoarece aceștia sunt principalii determinanți ai creșterii iPTH. Aceste anomalii se recomandă a fi corectate prin reducerea aportului alimentar de fosfați, administrarea chelatorilor de fosfați, suplimente de Ca și vitamină D nativă (ergocalciferol, colecalciferol). De menționat că nivelul seric optim al iPTH-ului pentru acești bolnavi nu este cunoscut(4,5).

Persistența valorilor crescute ale iPTH în stadiile predialitice, în pofida corectării calcemiei, fosfatemiei și 25 hidroxivitaminei D impune administrarea derivaților activi ai vitaminei D (calcitriol, alfacalcidol) sau a activatorilor selectivi ai receptorilor vitaminei D (VDRA – paricalcitol) în special în BCR stadiul 5 când 1 α hidroxilaza își pierde activitatea biologică. VDRA prezintă avantajul unui risc mai redus de hipercalcemie și hiperfosfatemie iar vit. D are și efecte imunomodulatoare, antiinflamatoare, antiproteinurice și de protecție endotelială(4,5).

La bolnavii cu BCR stadiul 5D ghidurile KDIGO recomandă menținerea nivelurilor iPTH între de 2 și 9 ori limita superioară a valorii de referință a testului de laborator utilizat iar variațiile serice ale acestuia necesită modificarea schemei de tratament pentru a evita progresia către valori în afara intervalului. Hiperparatiroidismul persistent permite administrarea analogilor de vit. D, a VDRA, a calcimimeticelor (cinacalcet) sau o combinație a acestora. Selectarea inițială a schemei terapeutice trebuie să țină cont de nivelurile serice ale Ca, P și de alte aspecte ale TMO-BCR, astfel încât valorile acestor parametrii bioumorali să nu fie compromise de combinațiile de medicamente(5).

Doza de chelatori de fosfat calcici sau non-calcici este influențată de analizele biochimice și se ajustează corespunzător. La pacienții cu hipercalcemie sau hiperfosfatemie se stopează tratamentul cu alfacalcidol sau calcitriol iar la cei cu hipocalcemie se sugerează oprirea temporară a tratamentului cu calcimimetice. În momentul diminuării valorilor iPTH sub de două ori limita superioară a valorilor normalului, se sistează administrarea de calcitriol, alfacalcidol, VDRA și/sau calcimimetice(5).

VDRA scad progresia aterosclerozei (ATS) și a calcificărilor vasculare (CV) prin inhibarea activatorilor depunerilor de minerale (colagenul de tip I, Cbfa1, interleukina 1b, interleukina 6), stimularea inhibitorilor acestor procese (osteopontina, proteina G1a) și a limfocitelor T helper 2 cu rol antiaterogenetic însă administrarea lor este recomandată la pacienții aflați în terapie de supleere renală, cu hiperparatiroidism secundar necontrolat prin administrarea celorlalte clase de medicamente care asociază hipercalcemie și hiperfosfatemie recurente.

Calcimimeticele se leagă de receptorii pentru Ca și le cresc sensibilitatea față de acest ion, reducând nivelul prag de activare și determinând răspuns la valori ale calcemiei mai mici. Acest proces culminează cu diminuarea sintezei de PTH, inhibarea proliferării celulelor secretorii și creșterea expresiei de receptori pentru vitamină D și Ca. Atuul acestor medicamente este reprezentat de reducerea valorilor PTH fără a crește calcemia sau fosfatemia deoarece este singura clasă de agenți terapeutici activi în hiperparatiroidism care nu influențează absorbția intestinală a Ca, fiind uneori necesară asocierea acestora cu derivați ai vit. D. Prin urmare, sunt o clasă de medicamente eficiente în controlul simultan al tuturor anomaliilor biochimice, dar cu riscul dezvoltării hipocalcemiei, care influențează favorabil evoluția CV și afecțiunile sistemului osos întâlnite în TMO-BCR(5).

Dacă în urma epuizării acestor mijloace terapeutice, pentru controlul hiperparatiroidismului secundar asociat cu o glandă peste 1 cm sau cu o masă paratiroidiană totală de 500 mg, iPTH-ul se menține la valori peste de 9 ori limita superioară a referinței normale a laboratorului, se intervine chirurgical prin efectuarea paratiroidectomiei, care este privită ca un eșec al terapiei medicale. Excizia glandelor paratiroide poate fi subtotală sau totală, cu posibilitatea autotransplantării ectopice dar fără dovezi de superioritate a acestei manevre. Datele din literatura de specialitate evidențiază rolul calcimimeticelor ca o alterantivă a paratiroidectomiei, însă în doar 10-20% din cazurile de hiperparatiroidism sever(5).

Corectarea dezechilibrelor hidro-electrolitice, acido-bazice și hormonale reprezintă idealul tratamentului medicamentos, chirurgical și de substituție a funcției renale, fiind cel mai important factor în creșterea expectanței de viață.

Afecțiuni cardiovasculare la pacientul hemodializat cronic

Afecțiunile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate pe plan mondial, fiind în același timp și cea mai importantă cauză de deces a pacienților cu BCR stadiul 5D. Acestea se pot manifesta ca boală cardiacă ischemică (BCI), boală vasculară periferică aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau boală cerebrovasculară ca urmare a alterărilor structurale ale miocardului (hipertrofie ventriculară stângă) și ale pereților vasculari (creșterea grosimii intimă-medie) produse de supraîncărcarea hemodinamică cronică și de factorii biochimici caracteristici sindromului uremic. Toate aceste modificări sunt parțial reversibile punându-se astfel accent pe depistarea în timp util a dezechilibrelor bioumorale și a repercursiunilor acestora(10-15).

2.1. Disfuncția endotelială

Endoteliul vascular este un organ complex, cu funcție autocrină și paracrină, care asigură echilibrul permanent dintre spațiile intra- și extravascular. Monostratul endotelial din organismul uman cântărește aproximativ 1 kg și dacă s-ar alinia cap la cap celulele endoteliale, ar putea înconjura Pământul de 4-5 ori. Sistemul celulelor endoteliale deține o multitudine de proprietăți care variază de la un moment la altul dar și de la un organ la altul, fiind dependent de mediul său extracelular specific(16,17).

Principalele roluri ale endoteliului vascular sunt următoarele(17,18):

menținerea tonusului vasomotor prin controlarea echilibrului dintre vasodilatație și vasoconstricție;

asigurarea fluidității sângelui prin hemostază și fibrinoliză;

reglarea conținutului hidro-electrolitic al compartimentelor intravascular și extravascular – permeabilitatea;

limitarea adeziunii leucocitare;

inhibarea proliferării celulelor musculare netede din peretele vascular;

formarea neocapilarelor.

Disfuncția endotelială reprezintă un marker precoce al cascadei evenimentelor care conduc la apariția aterosclerozei și implicit la reducerea elasticității pereților arteriali, la permeabilitate vasculară crescută, adeziune leucocitară și plachetară și la proliferarea celulelor vasculare musculare netede (vascular smooth muscle cells – VSMC), prin asocierea unui status vasoconstrictor, proinflamator și protrombotic(19,20).

Mecanismele implicate în disfuncția endotelială sunt(18):

sinteza scăzută sau oxidarea crescută a oxidului nitric (nitric oxide – NO);

diminuarea răspunsului vasodilatator la surse exogene de NO (ex. nitroglicerina);

producția crescută de specii reactive de oxigen (SRO) care inactivează NO și scad captarea de L-arginină;

acumularea de dimetilarginină asimetrică (asymmetric dimethylarginine – ADMA) care este un inhibitor competitiv endogen al sintezei de NO;

sinteza scăzută de factori de hiperpolarizare derivați din endoteliu (endothelial derivated hyperpolarizing factor – EDHF);

status proinflamator și protrombotic datorită moleculelor de adeziune prin generarea de chemokine și producția de inhibitor al activatorului plasminogenului 1 (plasminogen activator inhibitor – PAI-1);

creșterea sintezei de peptide vasoactive (angiotensina II – AT II și endotelina-1);

dislipidemia;

hiperhomocisteinemia;

apoptoza celulelor endoteliale;

reducerea celulelor progenitoare endoteliale.

Ateroscleroza este o afecțiune progresivă, care inițial implică afectarea endoteliului vascular. Modificările survenite la acest nivel reprezintă elementul cheie al procesului inflamator care presupune ulterior peroxidarea lipidelor de la nivelul intimei, eliberarea moleculelor proinflamatorii și a factorilor de creștere, proliferarea VSMC și producerea de colagen, evenimente care au ca rezultat producerea plăcii de aterom(20-23).

În ceea ce privește scăderea elasticității peretelui arterial, sunt afectați agenții relaxanți eliberați din endoteliu: NO, prostaciclina I2 (PGI2) și EDHF (acizii epoxieicosatrienoici – EET, amandamida, potasiu – K, peroxidul de hidrogen – H2O2, peptidul natriuretic C – C type natriuretic peptide – CNP) care scad concentrația de Ca citosolic și sensibilitatea la Ca a aparatului contractil, determinând în egală masură hiperpolarizarea VSMC prin activarea celor trei tipuri de canale de K: voltaj dependente (Kv și Kir), dependente de Ca (KCa) și de adenozintrifosfat – ATP (KATP)(24).

În endoteliu, se află vezicule cu afinitate mare pentru sfingolipide și colesterol, cu rol în transportul moleculelor din spațiul intravascular către spațiul subendotelial. Aceste vezicule sunt denumite caveole și realizează transcitoza albuminei, transferinei, lipoproteinelor și chemokinelor, participând astfel la formarea plăcii de atrom. Prin urmare, lipsa caveolelor ar reduce apariția ATS(20,25).

Numeroasele proprietăți evidențiate de celulele endoteliale, motivează descrierea detaliată a disfuncției endoteliale dezvoltată la pacienții cu BCR stadiul 5D, în condițiile în care este astfel posibilă reducerea numărului de evenimente cardiovasculare și creșterea calității vieții.

Este bine documentat rolul fosfaților în afectarea endoteliului vascular, însă este incomplet elucidat mecanismul prin care aceștia promovează CV la bolnavii uremici. În cadrul modificării structurii peretelui arterial la pacienții aflați în hemodializă cronică, hiperfosfatemia produce alterări atât la nivelul intimei cât si la nivelul mediei. Inițial stimulează formarea unor microparticule intraendoteliale care ulterior pătrund în spațiul intravascular unde scad secreția annexinei II (moleculă cu rol protector), reduc angiogeneza, augmentează formarea SRO, accentuează inflamația, rezultatul final fiind apoptoza celulei endoteliale(26,27).

Preluarea fosfatului de către VSMC prin co-transport sodiu-fosfat (Na-P) este un proces activ care induce modificări fenotipice și le transformă în osteoblaste. La o valoare a fosfaților mai mare de 5,5 mg/dl, aceștia joacă un rol major în dezvoltarea calcificărilor cardiovasculare, determinând depunerea sărurilor de Ca în pereții arteriali și la nivelul valvelor cardiace. Pe de altă parte, restricția fosfaților favorizează mineralizarea vasculară prin diminuarea nivelului fetuin A și promovarea inflamației. În plus, hipoalbuminemia frecvent întâlnită în BCR și statusul inflamator sunt markeri ai disfuncției endoteliale dar și triggeri ai leziunilor în același timp(28-30).

Disfuncția endotelială deține un rol major ca precursor al afecțiunilor cardiovasculare care se află în strânsă legătură cu stresul oxidativ, inflamația și ATS, anomalii care au o influență nefastă asupra relaxării endotelio-dependente (RED) recunoscută ca esențială în controlul hemodinamicii în diverse circumstanțe normale și patologice(31).

Funcția endotelială la pacienții dializați a fost intens studiată inclusiv pe animale de laborator, primele publicații apărând în 1992. Datele cu privire la RED în terapia de supleere renală subliniază faptul că analogii endogeni de L-arginină, ADMA și N-monometil L-arginină (L-NMMA), care dețin proprietatea de a inhiba sintaza NO (NOS) și transportul de L-arginină, au niveluri crescute iar L-arginina se regăsește la valori mici în plasma pacienților cu BCR din cauza captării intracelulare a acesteia(32,33).

În 1992 Vallence a emis idea că acumularea ADMA la bolnavii uremici poate fi un factor de risc cardiovascular, având capacitatea de a exercita efecte toxice în diverse tipuri de celule. Nivelul crescut de ADMA este un factor de risc independent al tuturor cauzelor de mortalitate iar în cadrul pacienților cu dializă peritoneală este strâns corelată de bioactivitatea NO bazală și de cea stimulată de acetilcolină, activitatea RED în BCR nefiind explicată prin nivelul crescut al inhibitorilor serici de NOS. În plus, s-au observat valori crescute ale NO la persoanele cu reacție de dializor și hipotensiune indusă de dializă(34-37).

În ceea ce privește determinarea undei pulsului pentru evaluarea RED la uremici s-a observat că hemodializa restabilește acut vasodilatația endotelio-dependentă dar nu și RED, dializa peritoneală se corelează cu artere mai rigide și afectare mai accentuată a RED iar transplantul renal ameliorează net morfologia și funcția vasculară(24,38,39).

Epurarea homocisteinei în cursul ședinței de hemodializă, scade presiunea pulsului și ameliorează funcția endotelială în timp ce creșterea bruscă a homocisteinei afectează RED la nivel micro- și macrovascular(40-42).

Scăderea RFG la pacienții cu BCR determină acumularea multiplilor metaboliți cu rol nociv asupra endoteliului vascular, molecule ale căror efecte peristă inclusiv după inițierea hemodializei, crescând astfel riscul cardiovascular și rata de deces.

2.2. Ateroscleroza

ATS este o boală cronică a vaselor arteriale, cu debut încă din copilărie, caracterizată de prezența striațiilor lipidice intimale formate din macrofage încărcate cu lipide (celule spumoase) și matrice extracelulară. Depunerea lentă de lipide sub acțiunea proteoglicanilor care leagă și transportă lipoproteine plasmatice (LDL, very low-density lipoprotein – VLDL) pe care le depozitează la nivelul intimei liber și intracelular, este succedată de o reacție fibro-conjunctivă progresivă care culminează cu îngroșarea peretelui arterial și îngustează lumenul vascular uneori până la obstruarea sa(43,44).

Acest proces complex implică acțiunea limfocitelor T și a VSMC care transformă striațiile lipidice în plăci de aterom acoperite spre lumenul vasului de un capișon fibros format numai din colagen sau de asemenea bogat în celule netede. Vasculatizația noilor structuri este formată de către o rețea microvasculară cu originea la nivelul adventicei, dar care datorită pereților foarte subțiri, predispune la apariția hemoragiilor în interiorul intimei îngroșate, contribuind astfel la dezvoltarea ATS(43).

Particularitățile morfofuncționale ale vaselor, alterările locale structurale și inflamatorii influențează localizarea leziunilor ateromatoase. ATS se declanșează ca reacție la injuria endoteliului vascular sub acțiunea următorilor factori(44,45) :

mecanici (ex. hipertensiunea arterială – HTA, supraîncărcarea volemică) care favorizează dezvoltarea plăcilor la nivelul bifurcațiilor arteriale, zone cu flux sanguin turbulent;

metabolici (dislipidemia, hiperhomocisteinemia) – prin depunerea subendotelială a colesterolului;

imunologici (citokine și mediatori) care întrețin inflamația prin interacțiunile dintre limfocite, lipoproteine, macrofage, trombocite și VSMC de la nivelul intimei și mediei arteriale.

Diagnosticul și evaluarea ATS în faza subclinică reduce numărul evenimentelor cardiovasculare scăzând mortalitatea de cauza ischemică. Există 8 stadii de dezvoltare a plăcii de aterom(44):

stadiile I – III (leziunea inițială → striu lipidic → preaterom) produse de acumularea de lipide intra- și apoi extracelular;

stadiile IV – V (aterom → fibroaterom) caracterizate de fibroză în jurul nucleului lipidic și formarea plăcii aterosclerotice;

stadiile VI – VIII (leziune complicată → calcificată → fibroasă) cu placa de aterom complicată prin ruptură, sângerare sau tromboză, care asociază manifestări clinice.

Primele cinci stadii reprezintă ATS subclinică. Pe măsura dezvoltării complicațiilor, acestea se pot manifesta prin stenoze, ocluzii sau embolii arteriale la nivelul diverselor organe și sisteme: cord, rinichi, creier, membre inferioare. Aproximativ 60% din pacienții cu arteriopatie periferică simptomatică și 40% din cei cu afecțiuni cerebro-vasculare au concomitent afectate și alte teritorii arteriale din organism(44).

Placa de aterom matură este de două tipuri(46):

placa stabilă caracterizată prin nucleu central mic, puține celule inflamatorii și un înveliș extern gros. Poate limita fluxul sanguin în diverse grade, pacientul fiind asimptomatic când echilibrul necesar/aport de oxigen nu este perturbat;

placa vulnerabilă care prezină un nucleu central bogat în lipide, celularitate crescută și înveliș extern subțire. Este predispusă la eroziune/fisură sau ruptură care declanșează dezvoltarea trombozei locale sau a emboliilor la distanță.

Detectarea fazei subclinice a ATS manifestată prin rigiditatea arterială poate fi efectuată prin metode invazive și non-invazive care măsoară anumiți parametrii care se pot verifica la toți pacienții cu factori de risc pentru ATS. Indicele gleznă-braț (ankle-brachial index – ABI), grosimea intimă-medie (intima-media thickness – IMT), PWV, ecocardiografia, ecografia transesofagiană, CT, ecografia intravasculară (intravascular ultrasound – IVUS), tomografia prin coerență optică (optical choerence tomography – OCT) sunt doar câteva investigații care pot evidenția stadiile inițiale ale plăcilor de aterom, oferind astfel posibilitatea managementului corespunzător al pacientului(44).

BCR reprezintă un important factor de risc cardiovascular, dezechilibrele acido-bazice, hidro-electrolitice și endocrine fiind triggerii disfuncției endoteliale și implicit ai dezvoltării ATS. La pacienții aflați în hemodializă cronică, alături de factorii menționați anterior participă procedeul de ultrafiltrare în sine, malnutriția, inflamația, stresul oxidativ dar și componenta genetică. Mai mult de 50% din pacienții dializați au malnutriție protein-calorică evidențiată prin hipoalbuminemie(47,48).

Hiperfosfatemia, hipercalcemia și nivelurile serice crescute ale PTH în cadrul hiperparatiroidismului secundar sunt elementele patologice care predispun la apariția calcificărilor vasculare la pacienții cu TMO-BCR prin alterarea structurii pereților arteriali și progresia ATS(49,50).

Examenele clinice și radiologice efectuate pacienților cu BCR au obiectivat evoluția accelerată a infiltrării lipidelor în pereții arteriali în mediul uremic, plăcile de aterom fiind mai complexe și mai instabile la aceste persoane spre deosebire de cele fără afectare a funcției renale, datorită conținutului bogat în lipide, distrugerii matricei extracelulare, ariilor întinse de necroză în interiorul zonelor afectate și statusului inflamator(51,52).

Afectarea funcției renale asociază multiple dezechilibre metabolice care acționează sinergic asupra pereților arteriali și induc diferite grade de leziuni, de la dezvoltarea stiffnessului vascular pâna la calcificări semnificative hemodinamic.

2.3. Arterioscleroza

O lungă perioadă de timp a existat confuzia între ATS și arterioscleroză, dar sunt doi termeni prin care sunt descrise două patologii diferite. În cele mai multe cazuri acestea pot coexista. Spre deosebire de ATS unde mecanismul declanșator implică celulele inflamatorii, în arterioscleroză, rolul principal îl deține VSMC, ambele afecțiuni putându-se asocia cu prezența CV dar cu mențiunea că microcalcificările produse prin apoptoza VSMC sunt diferite față de calcificările care au ca punct de plecare apoptoza macrofagelor din miezul necrotic al plăcii de aterom(53,54).

Arterioscleroza sau scleroza Monckeberg este caracterizată de transformarea țesutului muscular elastic din pereții arteriali în țesut fibros, dur, impregnat cu lipide și săruri de Ca. Stiffnessul arterial este strâns corelat cu aceste modificări parietale și depinde în mare măsură de interacțiunea dintre componentele matricei extracelulare și VSMC. Principalii factori de risc ai acestor alterări sunt vârsta, statusul inflamator, HTA, diabetul și BCR(53-55).

Gold-standardul pentru determinarea rigidității arteriale este PWV care se poate efectua pe oricare vas de interes. Măsurarea distenisbilității arteriale prin ultrasunete este limitată, fiind posibilă doar vizualizarea vaselor superficiale precum arterele carotide și femurale. Majoritatea pacienților dializați au unda de puls mai mare în comparație cu populația generală ceea ce oferă impresia unei îmbătrâniri vasculare accelerate(53,56).

Afectarea homeostaziei fosfo-calcice și hiperparatiroidismul secundar care implică alterarea metabolismului mineral și remodelarea osoasă sunt doar câteva din piesele puzzel-ului reprezentat de mecanismele de inițiere si dezvoltare a calcificărilor de la nivelul tunicii medii arteriale în cadrul BCR stadiul 5D. În ceea ce privește rolul vit. D, atât nivelurile scăzute cât și cele mari sunt corelate cu arterioscleroza(57,58).

Studiile au demonstrat că inclusiv hipoalbuminemia, durata dializei și dozele mari de chelatori de fosfat cu Ca sunt asociate pozitiv cu mineralizarea stratului muscular arterial care radiologic se prezintă sub forma unor șine de tren spre deosebire de ATS care are un traseu intrerupt, neregulat, sub formă de pete, radiografia fiind o investigație facilă de screening a CV la pacienții dializați(53,54).

Deși arterioscleroza pare a fi în relație cu ATS generalizată, depunerile de Ca de la nivelul mediei sunt mai specifice pentru BCR, fiind evidențiate inclusiv la dializații tineri, mai rar obiectivate la pacienții a căror nefropatie primară a fost determinată de diabet sau HTA și la cei cu afecțiuni cardiovasculare anterior inițierii terapiei de supleere renală(54).

O dovadă suplimentară a implicării disfuncției renale în aceste alterări ale morfologiei arteriale este oferită de rolul hiperfosfatemiei și hipercalcemiei în transformarea fenotipului muscular al VSMC în fenotip osteogenic care participă suplimentar la dezvoltarea calcificărilor și creșterea PWV, reliefând astfel încă o dată riscul crescut de deces al bolnavilor renali(29).

Calcifilaxia – arteriolopatia uremică calcifiantă

Calcifilaxia este o afecțiune severă, rar întâlnită, caracterizată de prezența calcificărilor în tunica medie a arteriolelor, care determină ischemie sau necroză subcutanată în teritoriul afectat. Depunerile de Ca la nivelul vaselor sunt întâlnite în multiple patologii însă în ultimii ani au devenit o trăsătură comună BCR. Incidența estimată a AUC este 1% la persoanele cu BCR non-dializate și de 4% la pacienții hemodializați. Histopatologic se descriu CV parietale cu sau fără fibroză endovasculară, calcificări extravasculare și ocluzii trombotice, determinând astfel leziuni de culoare violacee ale tegumentului care evoluează cu apariția ulcerelor greu vindecabile și a stării septice, corelate cu o rată înaltă de deces de până la 50% în primul an de la diagnostic(59-61).

A fost descrisă pentru prima dată de către Bryant and White în 1898. Predominant sunt implicate extremitățile distale, la aproximativ 90% din pacienți. Leziunile pot fi localizate și la nivelul trunchilului sau extremităților proximale, ceea ce asociază un prognostic mai nefavorabil(59,62,63).

Etiologia calcifilaxiei nu este cunoscută pe deplin. În pofida faptului că majoritatea pacienților au tulburări ale metabolismului mineral osos caracterizat de hipercalcemie, hiperfosfatemie și niveluri serice crescute ale PTH, aceste dezechilibre nu sunt elementele fundamentale ale fiziopatologiei arteriolopatiei uremice calcifiante (AUC), fiind descriși și alți factori de risc care influențează apariția acestor afecțiuni la bolnavii aflați în hemodializă, ca de exemplu: sexul feminin, obezitatea, hipoalbuminemia, tratamentul cronic cu warfarina, corticosteroizi, săruri metalice, chelatori calcici de fosfat, analogi de vit. D, statusul de hipercoagulabilitate (deficit de proteine S sau C și sindromul antifosfolipidic), bolile autoimune (sarcoidoza, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, boala Chron, polimiozita, sindromul Sjögren), terapia imunosupresoare, diabetul și traumatismele locale. În plus, valorile serice scăzute ale proteinelor cu rol inhibitor al calcificărilor (fetuin-A și proteina matriceală Gla – MGP – Gla Matrix Protein) pot participa la dezvoltarea mineralizării vaselor sanguine(59-61,63).

Depunerile de Ca în media arteriolelor subcutanate sau dermice reprezintă caracteristica histopatologică comună calcifilaxiei prezentată sub denumirea de calcificări metastatice. Leziunile pot fi observate la diferite niveluri ale tegumentului, rata de supraviețuire fiind net mai mare în cazul localizării acestor afecțiuni la nivelul extremităților distale, ajungând până la 75,5%. Diagnosticul diferențial ar trebui să excludă ulcerul varicos, ateroscleroza, celulita, fasceita necrozantă, vasculitele, pyoderma gangrenosum(60,61,64-66).

Inițial, la examenul clinic, se poate descrie livedo reticularis ca expresie a hipoxiei tisulare și statusului procoagulant induse de calcificările arteriolare, fibroza subintimală și îngustarea lumenului vascular. După câteva zile sau săptămâni, evolția este dată de apariția zonelor ischemice extrem de dureroase care au ca formă inițială nodulii subcutanați violacei. Aceștia progresează către ulcerații necrozante până la escare, plăgi care se pot suprainfecta, crescând mortalitatea până la 80%. Miastenia ischemică simptomatică prin slăbiciunea musculaturii proximale este rar întâlnită(59-61,64).

AUC necesită o abordare interdisciplinară care implică o terapie multimodală în ceea ce privește pacientul aflat în tratament substitutiv renal, prin intensificarea hemodializei, ca durată sau frecvență, prin administrarea de chelatori de fosfat dar fără Ca sau aluminiu, VDRA, calcimimetice, tiosulfat de sodiu, antibiotice, apelarea la oxigenoterapie hiperbară, efectuarea paratiroidectomiei, fiecare dintre acestea fiind suplimentate obligatoriu de debridarea, toaletarea și grefarea leziunii pentru a închide complet plaga(65).

2.5. Hipertensiunea arterială

Interrelațiile permanente dintre tensiunea arterială (TA), evenimentele cardiovasculare și afecțiunile renale fac dificilă diferențierea între normotensiune și hipertensiune în cadrul valorilor de graniță. Hipertensiunea este definită ca valori ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) ≥ 140 mmHg și ale tensiunii arteriale diastolice (TAD) ≥ 90 mmHg (Tabel 4)(66).

HTA – definiție, clasificare

Tabel 4. Definiția și clasificarea HTA de cabinet

*Categoriile TA sunt definite de cele mai mari valori ale TA, sistolice sau diastolice iar hipertesiunea sistolică izolată trebuie clasificată în gradul 1,2 sau 3 în funcție de valorile TAS.

În Europa, prevalența HTA este de 30 – 45 %, cu o creștere semnificativă pe măsura înaintării în vârstă. Dintre pacienții aflați în hemodializă aproximativ 86% sunt hipertensivi. Deși majoritatea pacienților se află sub tratament antihipertensiv, 30% au TA controlată și 12% nu sunt tratați. La inițierea terapiei de supleere renală incidența HTA a fost estimată la 90%, pentru ca ulterior, după 3-6 luni, aceasta să scadă la 50-60% din pacienții hemodializați și la 30% la cei cu dializă peritoneală(66-69).

TA optimă la bolnavii ultrafiltrați extrarenal este < 150/90 mmHg pre- și postdialitic iar dacă este monitorizată ambulator sa fie < 135/85 mmHg pe zi sau < 120/80 mmHg noaptea la cei fără tratament antihipertensiv(67,70).

Principalii determinanți fiziopatologici ai hipertensiunii sistolice izolate și ai creșterii PWV sunt stiffnessul arterial și fenomenul de reflexie a undei de puls. Majoritatea pacienților aflați la risc intermediar pot fi reclasificați în funcție de valoarea PWV. Principalii factori implicați în creșterea rezistenței vasculare periferice (RVP) la persoanele dializate sunt: retenția hidrosalină, activarea sistemului renină – angiotensină, hiperactivitatea sistemului nervos simpatic și insuficiența sintetizării substanțelor vasodilatatoare. Hipervolemia are cel mai mare impact asupra presiunii arteriale prin creșterea debitului cardiac asociat cu rigiditatea arterială, o importantă caracteristică a bolnavilor dializați la care participă suplimentar prezența inhibitorilor oubain-like ai ATP-azei Na – K. Efectul acestora este de a introduce Na și Ca în celule, potențând stimularea VSMC care determină vasoconstricție(66,67,71).

În populația generală, HTA este principalul determinant al hipertrofiei ventriculare stângi (HVS) și al BCI, cea din urmă reprezentând cauza majoră de deces în cadrul pacienților cu BCR stadiul 5D, aceștia fiind încadrați în clasa de risc cardiovascular foarte înalt. O funție renală alterată la pacientul hipertensiv reprezintă un predictor important pentru ulterioarele evenimente cardiovasculare și pentru mortalitate(4,66,67).

2.6. Hipertrofia ventriculară stângă

Hipertrofia ventriculară stângă, definită ca indice de masă al ventriculului stâng >115 g/m2 la bărbați și >95 g/m2 la femei, reprezintă cea mai frecventă modificare cardiacă în cadrul BCR stadiul 5D și este un factor de risc independent pentru supraviețuire la acești pacienți(15,72).

Este un răspuns adaptativ la amplificarea lucrului mecanic al miocardului. Creșterea travaliului cardiac se asociază frecvent cu eliberarea crescută de neurotransmițători și substanțe vasoactive, care ar putea avea un efect favorizant sau direct asupra creșterii cardiomiocitelor. Beneficiul este legat de un număr mai mare de sarcomere care conduc la creșterea capacității de lucru. Suprasolicitarea susținută determină un răspuns hipertrofic "maladaptiv". În această fază, la nivelul celulelor miocardice active se produce un dezechilibru între consumul de energie și producția acesteia, rezultând un deficit cronic de energie și moartea accelerată a miocitelor. Dezvoltarea și caracteristicile HVS sunt influențate de o serie de alți factori, cum ar fi vârsta, sexul, rasa și boli coexistente precum diabetul zaharat, boli sistemice sau insuficiența renală(15,73,74).

Prevalența HVS este mare în populația pacienților dializați, 60-70% la inițierea dializei și peste 80-90% în dializă cronică, alterările structurale debutând precoce în cursul afecțiunii renale(15).

Factorii fiziopatologice implicați în dezvoltarea HVS la bolnavii aflați în terapie de supleere renală au fost împărțiti în 3 categorii: referitori la postsarcină, referitori la presarcină și necorelați cu postsarcina sau presarcina. Cei referitori la postsarcină sunt reprezentați de creșterea rezistenței arteriale sistemice, creșterea tensiunii arteriale și reducerea complianței vaselor mari, fiind strâns legați de calcificările cardiovasculare. Toți acești factori determină remodelarea concentrică a ventriculului stâng, adesea împreună cu activarea sistemului renină-angiotensină intracardiac. Printre cei referitori la presarcină, necesită subliniat rolul de expansiune a volumului intravascular, anemia secundară și prezența fistulelor arterio-venoase, determinând remodelarea excentrică sau asimetrică a ventriculului stâng(75-77).

Studiile recente au obiectivat noi biomarkeri implicați în patogeneza HVS. Unul dintre aceștia este reprezentat de factorului de creștere al fibroblaștilor 23 (fibroblast grow factor – FGF23), implicat în principal în tulburările minerale osoase asociate BCR și în hiperparatiroidismul secundar. În prezent, FGF23 reprezintă cea mai precoce detectată anomalie serică la pacienții cu disfuncție renală, nivelurile FGF23 amplificându-se anterior de orice modificare a nivelurilor PTH, vitaminei D sau a fosfatului. FGF23 este implicat în reglarea, creșterea și diferențierea cardiomiocitelor dar deține și funcție paracrină la nivel renal din cauza proprietăților sale fosfaturice. Blochează sinteza de vit. D și inhibă reabsorbția sa de la nivelul nefronului proximal. Multiple trialuri clinice care au urmărit relația dintre FGF23 și HVS au dovedit că nivelurile de FGF23 au fost asociate în mod independent cu gradul de HVS(75,78-80).

Consecința HVS este scăderea densității capilarelor miocardice și apariția disfuncției diastolice și sistolice, a tulburărilor de conducere intraventriculară și a dilatării cardiace. Severitatea și persistența HVS sunt puternic asociate cu un risc crescut de mortalitate și evenimente cardiovasculare la pacienții uremici(75).

Boala arterială coronariană

Prezența afecțiunilor cardiovasculare la pacienții cu BCR stadiul 5D reprezintă un predictor important al mortalității, acestea fiind responsabile de peste 50% din decese, 20% având ca și cauză principală boala arterială coronariană (BAC)(81).

Dezechilibrele hidro-electolitice și acido-bazice asociate stadiului terminal al BCR favorizează progresia ATS și a CV, care predispun la apariția infarctului miocardic acut (IMA). Mai mult de două treimi din bolnavii aflați în terapie de supleere renală au BAC, dintre care trei sferturi sunt simptomatici prin leziuni bi- sau tricoronariene. Revascularizarea coronariană indicată pentru pacienții simptomatici în pofida tratamentului maximal medicamentos este rareori raportată iar opțiunile terapeutice optime nu sunt clar stabilite(81-83).

Incapacitatea arterelor coronare de a asigura aportul de sânge oxigenat corespunzător necesităților cordului este consecința unor patologii cardiovasculare care au ca efect secundar scăderea fluxului sanguin în aceste vase. Depunerile parietale de lipide însoțite de prezența calcificărilor la acest nivel reprezintă principalul mecanism de îngustare al lumenului vascular care uneori pot progresa pâna la ocluzia completă a vasului determinând apariția IMA.

În BCR, factorii de risc tradiționali sunt suplimentați de alterarea metabolismului mineral osos (Ca, P), niveluri anormale al vit. D și iPTH, hipoalbuminemia, hiperhomocisteinemia, toxinele uremice, statusul proinflamator și de procedura de epurare extrarenală în sine, avansarea leziunilor coronariene fiind pozitiv corelată cu durata hemodializei(81).

O problemă importantă în populația dializată este prevalența crescută a BAC asimptomatice, studiile descriind stenoze semnificative hemodinamic ale arterelor coronare la peste 50% din bolnavii asimptomatici care au efectuat arteriografie coronariană. Aceste condiții pot fi determinate de neuropatia autonomă uremică și activități fizice ușor-moderate desfășurate de pacienții renali datorită statutului aparte. Cardiopatia ischemică silențioasă poate culmina cu dezvoltarea insuficienței cardiace, a aritmiilor sau a morții subite fiind astfel un puternic predictor al ratei de deces(84,85).

Coronarografia reprezintă gold-standardul diagnosticului leziunilor coronariene prezentând beneficiul major de a permite și realizarea terapiei de revascularizare intervențională în aceeași procedură imediat postdiagnostic angiografic, determinând efecte favorabile asupra calității vieții și supraviețuirii(84).

2.8. Aritmiile

Activitatea electrică a cordului este cea care imprimă și controlează funcția contractilă. Depinde în mare măsură de menținerea anumitor concentrații a ionilor de-o parte și de alta a membranei celulei miocardice și de menținerea echilibrului electrochimic. Aritmiile cardiace sunt tulburări de frecvență sau regularitate ale ritmului cardiac(86).

Pacienții aflați în terapie de supleere reanlă au un risc crescut de a dezvolta aritmii și implicit moarte cardiacă subită (MCS). În plus, cei cu alterări morfofuncționale cardiovasculare sunt mai frecvent predispuși la apariția acestor complicații din cauza modificărilor dinamice ale electroliților, ale volemiei, ale TA și ale medicamentelor utilizate care cresc aritmogenicitatea. De asemenea, afecțiunile ischemice, frecvent prezente încă de la inițierea hemodializei, asociate cu anemia și HVS (întâlnită la 80% din dializați) augmentează suplimentar acest risc(87,88).

Nivelurile fluctuante ale Ca ionizat, K, Mg și altor ioni bivalenți, precum și a bicarbonatului, influențate de soluția de dializă și de regimul alimentar recomandat pentru echilibrarea fosfatemiei, contribuie major la potențialul aritmogen care, de altfel, este direct proporțional cu durata dializei. Cea mai frecventă disritmie diagnosticată este fibrilația atrială întâlnită la 0,5-1% din populația generală și la 14% din cei aflați în terapie de ultrafiltrare extrarenală(87,88).

K este principalul element responsabil pentru depolarizarea și repolarizarea celulelor cardiace. Scăderea bruscă a concentrației plasmatice a acestui ion în timpul dializei perturbă gradientul intra- și extracelular, potențialul transmembranar și repolarizarea celulei cardiace, ceea ce favorizează apariția tulburărilor de ritm în special prin creșterea intervalului QT la care participă suplimentar hipocalcemia. La bolnavii aflați în terapie de epurare extrarenală, prelungirea intervalului QT este invers proporțională cu nivelul seric al calcemiei intradialitice iar hipercalcemia determină disfuncția ventriculară de tip relaxare întârzâiată. Decizia privind tratamentul și/sau implantarea cardiodefibrilatorului (ICD – implantable cardioverter defibrillators) la pacienții dializați trebuie să fie admisă pe baza unei evaluări atente a factorilor de risc individuali și prin selectarea precoce a pacienților cu risc ridicat, monitorizarea acestora și introducerea unor măsuri de prevenție(88-91).

Cea mai gravă complicație a tulburărilor de ritm cardiac este MCS a cărei incidență este de 93‰ în primul an de dializă și de 0,36-1,28% pe an în populația generală. Este descrisă ca fiind un deces neprevăzut, de cauză cardiacă, instalat la maximum o oră de la debutul simptomatologiei, dar care nu este explicat de afecțiunile cunoscute ale pacientului. În cele mai multe cazuri este repercursiunea unui IMA sau a unei aritmii.

Corectarea dezechilibrelor hidro-electrolitice și acido-bazice reprezintă cel mai important pas în prevenția tulburărilor electrofiziologice și a calcificărilor cardiovasculare în vederea ameliorării prognosticului(88,92).

3. Calcificările cardiovasculare în hemodializa cronică

Pe măsura scăderii progresive a RFG, se produc modificări ale metabolismului mineral și ale structurii osoase. În 1990, Frost a definit remodelarea osoasă ca fiind un proces complex de înlocuire continuă a osului cu țesut nou care să se adapteze permanent la stresul mecanic(93,94).

Încă de acum două decenii s-a reliefat strânsa corelație dintre compoziția osoasă, CV și rata crescută de mortalitate. În plus, s-a conturat și conexiunea dintre tulburările metabolismului mineral și frecvența crescută a fracturilor netraumatice la pacienții aflați în terapie de supleere renală, la care s-au obiectivat de asemenea numeroase calcificări extraosoase. Deși se consideră că osteoporoza și calcificările cardiovasculare sunt afecțiuni ale înaintării în vârstă, acestea apar și sub impactul altor factori biologici care influențează relația dintre leziunile vasculare și alterarea metabolismului mineral osos, contribuind astfel la dezvoltarea ATS, arteriosclerozei și la scăderea densității minerale osoase(95-98).

3.1. Concepte generale

Riscul cardiovascular și prevalența calcificărilor cardiovasculare se amplifică pe măsura alterării funcției renale. Decesul de cauză cardiovasculară la bolnavii cu sindrom uremic este de 10 ori mai mare față de populația genarală, iar la pacienții tineri acest risc crește de 100 de ori. S-a observat că o scădere cu 30% a funcției renale este asociată cu o creștere de până la 20-30% a evenimentelor cardiovasculare majore(95,99-101).

Perturbarea metabolismului mineral osos care include homeostazia Ca și a fosfaților, inițiază și dezvoltă procesul de mineralizare a structurilor vasculare la pacienții cu BCR, aceste mecanisme fiind complexe și încă incomplete înțelese(99).

CV determină îngroșarea și pierderea elasticității pereților vaselor arteriale, prin acumularea anormală a Ca la nivelul intimei și mediei. În literatură, sunt descrise multiple tipuri de leziuni vasculare: arterioscleroza asociată vârstei, ATS prin depunerea de lipide la nivelul intimei și AUC (calcifilaxia). Toate tipurile sunt probabil consecința unor mecanisme patologice suprapuse(99,102,103).

Patogeneza CV la nivelul mediei este diferită între diversele tipuri de artere. Susceptibilitatea apariției acestor leziuni în multiple zone arteriale pornește de la originea ontogenetică diferită a vaselor, unele din mezoderm, altele de la nivelul celulelor cardiace din creasta neurală, și este influențată de variate caracteristici morfofuncționale: calibrul vasului (artere mari vs. artere mici), structura peretelui arterial (artere elastice vs. artere musculare) și de fluxul în interiorul vasului (laminar vs. tulburent). HTA, ATS, expresia locală și activitatea inhibitorilor de Ca în diverse locuri contribuie de asemenea la dezvoltarea CV. Gradul de calcificare mai poate fi influențat de mecanisme paracrine. Semnalele osteogenice paracrine sunt mediate de către familii de proteine, morfogenetic osoase, implicate în programarea osteoprogenitorilor din calcificările vasculare și valvulare(103-105).

Statusul uremic al pacientului renal alături de jocurile volemice și acido-bazice din hemodializa cronică reprezintă factori importanți de stres ai morfologiei cardiovasculare, care favorizează suplimentar aceste alterări structurale și cresc astfel morbiditatea și mortalitatea de cauză cardiovasculară.

3.2. Factorii de risc

Factorii de risc tradiționali ai calcificărilor cardiovasculare sunt(106):

vârsta,

genul masculin,

istoricul familial de afectare cardiacă prematură,

fumatul,

HTA,

diabetul zaharat,

dislipidemia,

sedentarismul.

La pacienții cu BCR acești factori de risc sunt suplimentați de alte condiții care pot predispune la o calcificare mai precoce și mai accelerată, legate de scăderea RFG cu acumularea de numeroși produși toxici și de hemodializă în sine ca procedură(106):

timpul de dializă,

hiperfosfatemia,

hipercalcemia,

hiperparatiroidismul,

hipervitaminoza D,

scăderea proteinei fetuin A,

anemia,

hipoalbuminemia,

stresul oxidativ,

inflamatia cronică,

hiperhomocisteinemia,

NO,

disfuncția endotelială,

ADMA,

FGF-23,

factorul osteogenic Cbfa1.

Dezechilibrul metabolismului mineral osos este principalul factor responsabil de alterările produse în întreg organismul și se comportă ca reglatorul cheie al dezvoltării CV la pacienții cu BCR (99).

3.3. Fiziopatologia

Metabolismul mineral este un proces complex coordonat de rinichi, os, intestin și glandele paratiroide. Afectarea unuia dintre acești participanți are repercursiuni asupra întregului organism și determină hiperfuncția celorlalte. În TMO-BCR glandele paratiroide intervin compensator prin modificarea sintezei de PTH, care acționează preponderant la nivelul scheletului, determinând boli cu turnover osos crescut (hiperparatiroidismul secundar moderat, osteita fibroasă) sau cu turnover osos scăzut (osteomalacia, boala osoasă adinamică)(107).

Întrucât PTH este reglatorul principal al turnoverului osos la pacienții cu sindrom uremic, dereglarea funcției glandelor paratiroide în BCR este implicată activ în morfopatologia și evoluția ODR.

La nivelul celulelor glandelor paratiroide se află receptorul/senzorul de Ca activat de creșterea Ca ionizat. Acesta modulează eliberarea Ca din reticolul endoplasmatic în citosol, condiție care inhibă secreția de PTH în pofida prezenței unei componente a secreției de PTH care nu poate fi supresată de Ca. În schimb, inactivarea receptorului de Ca stimulează secreția de PTH(107).

Dezechilibrul metabolismului mineral osos prelungit este cauza hiperparatiroidismului secundar refractar, condiție în care glanda nu mai poate reveni la funcția normală nici după corectarea tulburării metabolice inițiatoare (hipocalcemie, deficit de vit. D, hiperfosfatemie). Incapacitatea restabilirii secreției normale de PTH este cauzată de creșterea dimensiunilor celulelor glandei paratiroide (hipertrofie), creșterea numărului celulelor glandei paratiroide (hiperplazie), alterări ale senzorului de Ca și de anomalii ale receptorului de vit. D(107).

Datorită disfuncției renale, nivelul seric de vit. D (calcitriolul) scade progresiv. Ulterior este afectată și absorbția intestinală a Ca iar pacienții dezvoltă hipocalcemie. Pentru a menține calcemia în limite normale este necesară creșterea secreției de PTH, condiție impusă și de scăderea numărului receptorilor de PTH în BCR (107).

De asemenea, în sindromul uremic, se reduce și numărul de receptori ai calcitriolului în glanda paratiroidă și cum calcitriolul este un puternic inhibitor al proliferarii celulare, acesta este un factor determinant al dimensiunilor glandelor paratiroide în BCR. În același timp, hiperplazia paratiroidiană este implicată în patogenia hiperfuncției refractare. De menționat că hiperparatiroidismul secundar este o boală heterogenă caracterizată prin valori variabile și supresibile ale PTH-ului, corelat cu gradul de hiperplazie paratiroidiană. Expresia senzorului de Ca de la nivelul celulelor paratiroidiene hiperplaziate este redusă cu 30-70%, diminuând sensibilitatea țesutului paratiroidian la efectul inhibitor al Ca asupra secreției de PTH(107).

Mecanismele prin care hiperfosfatemia determină secreția suplimentară de PTH sunt multiple(107):

scade nivelul de Ca ionizat pentru că fosfații anorganici complexează ionii de Ca,

scade activitatea 1-alfa-hidroxilazei renale diminuând astfel producerea calcitriolului,

stimulează direct secreția de PTH.

Hiperparatiroidismul secundar din BCR este caracterizat de valori ale PTH de 5-40 ori mai mari decât normalul, față de hiperparatiroidismul primar cu valorile de doar 2-4 ori mai mari. Există pacienți care au niveluri ale PTH-ului ușor peste limita superioară a normalului în momentul inițierii hemodializei și mulți au biopsii sugestive de os adinamic. Valorile normale sau ușor crescute ale PTH-ului sunt asociate cu rate normale sau scăzute ale formării osoase și ale turnoverului osos, iar la pacienții dializați ghidurile recomandă menținerea nivelurilor PTH-ului între de 2 și 9 ori limita superioară a valorii de referință a testului de laborator utilizat(4,5,107).

Profilaxia hiperfosfatemiei cu diverse preparate de Ca și tratamentul cu analogi activi pentru scăderea PTH-ului au contribuit la prevalența crescută a osului adinamic la pacienții hemodializați, cu risc de fracturi, întarzâierea vindecării acestora din cauza ratei scăzute de remodelare (activitate scazută a osteoblastelor și osteoclastelor) și la facilitarea dezvoltării calcificărilor ectopice datorită hipercalcemiei. Fracturile vertebrale au o incidență dublă la pacienții aflați în terapie de epurare extrarenală iar fracturile de șold sunt de 5-10 ori mai frecvente, osul compact fiind mai afectat decât cel trabecular(107).

În funcție de dimensiunea arterei, acestea sunt clasificate în trei tipuri: elastice sau de calibru mare, musculare sau de calibru mediu și de calibru mic(106).

Arterele elastice au peretele subțire comparativ cu diametrul lor, tunica medie este subțire si conține mai multe fibre elastice decât fibre musculare netede. Din această categorie fac parte artera aortă, arterele carotide, iliace și subclavii(106).

Arterele musculare au o mare proporție de VSMC, dețin capacitatea de vasodilatație/vasoconstricție pentru stabilirea perfuziei în distalitate și sunt reprezentate de arterele axilare, brahiale, radiale, coronare, femurale și tibiale(106).

Arterele de calibru mic au mai puțin de 2 mm grosime și tunica medie conține doar fibre musculare netede. Dimensiunea lumenului variază în funcție de vasodilatația/vasoconstricția celulelor musculare, reglând astfel presiunea de perfuzie și fluxul local al sângelui(106).

Calcificările intimei depind în principal de doi factori: stilul de viață și factorul genetic. Sunt asociate cu evenimente aterosclerotice ca disfuncția endotelială, edem intimal, formarea celulelor adipoase, migrarea macrofagelor și a leucocitelor care pot conduce la ruperea plăcii de aterom și formarea trombului. Leziunile aterosclerotice au o distribuție incontinuă de-a lungul arterelor și pot determina stenoze locale până la ocluzii, acestea fiind influențate și de alterarea metabolismului lipidic, diabet, HTA, obezitate și fumat(26, 108-110).

Calcificările mediei se produc în lamina elastică a arterelor mari și medii-mici. Par a fi independente de ATS dar ambele pot coexista. Aceste calcificări au fost cunoscute inițial ca scleroza Monckeberg și pot fi observate radiologic ca o “sină de cale ferata” în zonele vaselor sanguine. Afectează arterele de la nivelul viscerelor abdominale, tiroidă, plămâni, dar se întalnesc și la nivelul arterei aorte, arterelor membrelor superioare și inferioare, aceste calcificări crescând direct proporțional cu vârsta(95,106,111).

Fiziopatologia CV în cadrul BCR reprezintă un proces complex care implică acțiunea diverșilor factori bioumorali, rolul major fiind îndeplinit de alterarea metabolismului fosfo-calcic(95,112).

Prin mecanisme active se produce transformarea VSMC în fenotip osteogenic/condrogenic, fiind promovate eliberarea veziculelor cu hidroxiapatita și procesul de mineralizare. Factorii de transcripție implicați în diferențierea osteoblastică și translația proteinelor osoase sunt reprezentați de FA și proteina morfogenică osoasă 2 (bone morphogenetic protein 2 – BMP 2). Ulterior, elementele minerale din fluidul extracelular care înconjoară VSMC precipită pasiv în pereții vasculari scăzând astfel elasticitatea(95,113,114).

Recent s-au recunoscut multiplii promotori dar și inhibitori ai calcificărilor, cu efect general sau local la nivel vascular. Inhibitorii precum MGP și pirofosfatul sunt contrabalansați de o multitudine de promotori care induc modificări structurale și funcționale ale celulelor endoteliale și musculare netede descrise în inițierea și promovarea calcificărilor cardiovasculare(95).

Promoteri

Homeostazia calciu – fosfat.

P anorganic este o componentă cu rol esențial în organism prin asigurarea structurii membranelor celulare, semnalizării intracelulară, dezvoltării scheletului, tamponării pH-ului, agregării plachetare și transferului de energie prin metabolismul mitocondrial. Are o distribuție asimetrică, întâlnindu-se în proporție de 80-84% în sistemul osos, 15-20% intracelular și numai 1% în lichidul extracelular. Concentrația serică a fosfatului variază în funcție de pH și glicemie prin schimburile de ioni de fosfat între celulă și spatiul interstițial, însă cantitatea totală de P din organism rămâne nemodificată. Principalii reglatori ai metabolismului P sunt PTH-ul, 1,25 – dihidroxivitamina D, FGF 23 și factorul Klotho(5,95).

Vit. D crește absorbția intestinală a fosfatului. Aproximativ 50-80% din fosfații din dietă sunt absorbiți în tractul digestiv prin cotransport sodiu-fosfat NaPi IIb sau pasiv, paracelular iar 80-90% din P ultrafiltrat este reabsorbit la nivel renal prin cotransport NaPi IIa și NaPi IIc. PTH–ul și FGF 23 cresc fosfaturia prin scăderea acestei recuperări a fosfaților din tubul proximal inhibând cotransporterul NaPi IIa iar factorul Klotho este o proteină transmembranară care acționează ca receptor pentru FGF 23 dar care de asemenea poate promova fosfaturia prin inhibarea aceluiași mecanism de reabsorbție(95,115).

La pacienții cu RFG sub 60 ml/min, rinichiul nu mai reușește să mențină homeostazia fosfo-calcică, moment în care intervin mecanismele compensatoare, crescând nivelurile serice ale FGF23 și PTH. Deși FGF23 crește în favoarea restabilirii valorii normale a fosfatemiei, totodată promovează HVS care în asociere cu deteriorarea funcției renale cresc rata de mortalitate(95).

Dereglarea metabolismului hidro-electrolitic și acido-bazic declanșează cascada modificărilor morfofuncționale a sistemului cardiovascular care au ca rezultat apariția și dezvoltarea calcificărilor vasculare și valvulare. Predispoziția pacienților cu BCR pentru dezvoltarea CV a fost prima oară menționată în secolul XIX, moment din care acest aspect a fost subiectul multiplelor studii clinice. La nivelul endoteliului vascular hiperfosfatemia determină formarea unor microparticule care reduc angiogeneza, cresc producerea SRO, promovează inflamația, culminând cu apoptoza celulelor endoteliale. În stratul muscular al peretelui arterial, VSMC exprimă gene recunoscute ca marker al osteoblastelor (FA, Runx2/Cbfalfa1, osteopontin) și încep să depoziteze minerale în matricea extracelulară, gradul de calcificare fiind proporțional cu valoarea P și a Ca seric, Ca fiind un stimul mai puternic al acestor metamorfoze(95,115).

Homeostazia Ca este menținută în principal de 1,25 – dihidroxivitamina D și PTH. 1,25 – dihidroxivitamina D crește absorbția intestinală a Ca, scade calciuria și determină reabsorbția sa din oase, 99% fiind situat în scheletul osos iar 1% în celule și spațiul extracelular. PTH-ul crește calcemia prin favorizarea activării suplimentare a vit. D și scăderea excreției renale a Ca. Acțiunea asupra osului variază în funcție de nivelul seric al PTH-ului. Când depășește limita superioară a normalului, PTH-ul stimulează reabsorbția osoasă a Ca iar când este scăzut stimulează formarea osului. La pacienții cu BCR, nivelul seric al Ca variază în funcție de alterarea excreției renale și nivelul formei active a vit. D, fluctuații suplimentare ale calcemiei fiind datorate terapiei de supleere renală, hemoconcentrației și hemodiluției ulterioare(5,115).

Aceste variații ale Ca seric asociate cu hiperfofatemia sunt extreme de nocive pentru tonusul peretelui arterial, iar tratamentul cu chelatori de fosfat noncalcici nu numai că reușește să amelioreze CV ci și să scadă mortalitatea în cazul pacienților dializați cronic(115).

VSMC dețin în reticulul endoplasmatic, mitocondrii și lizozomi o mare cantitate de Ca necesar îndeplinirii funcției contractile. Sunt studii care au relevat rolul nociv al Ca eliberat din lizozomi în declanșarea calcificărilor cardiovasculare. Astfel creșterea Ca intracelular contribuie la pierderea fenotipului contractil favorizând transformarea osteogenică printr-un mecanism încă necunoscut, dar în același timp induce și apoptoza celulară(115,116).

Osteocondrogeneza

Tulburarea metabolismului fosfo-calcic determină transformarea VSMC în celule cu fenotip osteogenic/condrogenic, depunerea mineralelor la nivelul fibrelor de colagen și elastină degradate și formarea veziculelor ce conțin hidroxiapatita, ca nucleu al CV ulterioare. Nanocristalele de hidroxiapatita părăsesc ulterior veziculele și promovează calcificările prin acțiune directă asupra fenotipului celorlalte VSMC care încă exprimă gene pentru menținerea caracterului contractil(95,115).

P poate regla potențialul membranei mictocondriale, fiind implicat astfel în producerea SRO. Datele din literatură, susținute de studii, obiectivează impactul stresului oxidativ asupra fenotipului celular, fiind astfel un alt inductor osteoblastic si declanșator al CV(115).

Calciproteine

Fetuin A, albumina și alte proteine acide participă suplimentar alături de Ca și P la dezvoltarea calcificărilor extraosoase. Nivelul seric al acestor calciproteine crește pe măsura degradării funcției renale, nivelul maxim întalnindu-se la pacienții dializați. Calciproteinele sunt o măsuratoare mai sensibilă a depunerilor anormale de Ca la pacienții aflați în terapie de supleere renală(95,117).

Degradarea matricei

Matricea care înconjoară VSMC este formată din elastină, colagen, fibronectină, proteoglicani, condroitinsulfat și heparansulfat. Degradarea elastinei și a colagenului crește afinitatea matricei extracelulare pentru Ca și a fost dovedit prin studii rolul fragmentării acestora în promovarea CV la pacienții cu BCR stadiul 5D prin dispunerea liniară a depozitelor minerale în lamina elastică a peretelui arterial(95,115).

Piridinolina sau deoxipiridinolina sunt markeri de degradare a colagenului însă nu au fost suficient evaluați la pacienții uremici, nefiind recomandați curent în scop diagnostic în cadrul bolii osoase renale(5).

Apoptoza

Conform datelor din literatura de specialitate, VSMC nu se pot adapta la un nivel crescut de fosfați serici și prin apoptoză, elimină corpi apoptotici care se alatură veziculelor cu hidroxiapatită din matricea extracelulară spre formarea nucleului de depozitare a mineralelor ca punct de plecare al calcificărilor extraosoase. Cu toate acestea, doar Ca are capacitatea de a schimba proprietațile intrinseci ale veziculelor matriceale pentru a deveni componente ale procesului de mineralizare(115).

Inhibitorii

Proteina matriceală Gla

Această proteină este cel mai puternic inhibitor al calcificărilor cardiovasculare. Este sintetizată de către VSMC și activată prin carboxilare de vitamina K. La pacienții uremici se află la interfața dintre țesutul normal și depozitele minerale din pereții arteriali acționând prin legarea Ca și eliminarea accestuia din peretele vascular dar și prin inhibarea modificării fenotipului VSMC(95).

Fetuin-A

Fetuin-A este o glicoproteină sintetizată în ficat cu rol cheie în blocarea formării nucleelor de dezvoltare a CV. S-a observat ca fetuin-A este depozitată în interiorul VSMC și eliberată în urma apoptozei acestora în scopul legării de sărurile de Ca, împiedicând astfel formarea veziculelor cu cristale de hidroxiapatita și favorizând fagocitarea lor(118).

Multiple studii au demonstrat corelația dintre nivelul seric scăzut al fetuinei-A, dezvoltarea ATS, a CV și creșterea ratei de mortalitate de cauză cardiovasculară la pacienții dializați(95,119,120).

Pirofosfatul

Pirofosfatul inhibă de asemenea constituirea depunerilor anormale de Ca. La pacienții cu BCR stadiul 5 D acesta se află în cantități mici spre deosebire de populația generală, lucru care explică predispoziția acestor bolnavi la apariția depozitelor minerale în lamina elastică a pereților arteriali(95).

Osteoprotegerina

Osteoprotegerina este o glicoproteină implicată în patogeneza tulburărilor de remodelare osoasă, care acționează prin inhibarea proliferării osteoclastelor și implicit a osteolizei. În cadrul ATS, este secretată de către VSMC care au suferit transformarea fenotipică osteogenică, fiind un marker al CV și un indicator cheie al prognosticului pacienților uremici(121).

3.4. Impactul clinic al calcificărilor vasculare

Russo și colab. au obiectivat faptul că 40% dintre persoanele cu BCR prezintă calcificări la nivelul arterelor coronare în comparație cu 13% din populația fără afectare renală. Prevalența depozitelor minerale extraosoase crește de 2-5 ori la pacieții aflați în terapie de supleere renală(5,122).

Bolnavii cu BCR dezvoltă CV încă de la vârste tinere și în aproape toate teritoriile vasculare. Sunt localizate frecvent în arterele de calibru mare ca aorta (79%), în arterele medii (70,5%) și în arterele de calibru mic (22%). Aceste diferențe pot reflecta heterogenitatea celor trei tipuri de artere studiate. Într-un studiu recent, prevalența calcificărilor aortei a fost semnificativ crescută la pacienții dializați (79%) față de populația generală de aceeași vârstă, sex si regiune (37,5%). De asemenea, calcificările valvulare implică un risc crescut al apariției disfuncției cardiace cu creșterea consecutivă de evenimente cardiovasculare majore(100, 106,123-125).

Durata dializei și timpul total de substituție al afectării renale au fost asociate cu dezvoltarea CV, în mod particular în arterele medii, fiecare nou an în terapia de ultrafiltrare extrarenală augmentând riscul de geneză a depozitelor vasculare de Ca cu 15%. De aceea, timpul petrecut în dializă este un factor de risc important pentru calcificările arteriale la nivelul intimei și mediei la bolnavii cu BCR (126,127).

Studiul Framingham a subliniat faptul că afectarea prin CV reprezintă un predictor independent pentru mortalitate și morbiditate de cauză cardiovasculară în populația generală, ceea ce înseamnă un risc major în cadrul pacienților uremici datorită dezechilibrului fosfo-calcic(106,128).

Fiecare strategie utilizată pentru scăderea impactului CV asupra întregului organism, trebuie să înceapă cu prevenția primară prin controlul factorilor de risc cardiovascular, incluzând promovarea stilului de viață sănătos, dieta echilibrată, exercițiile fizice, abandonul fumatului și al consumului de alcool. Prezența CV impune prevenția secundară care are ca scop reducerea complicațiilor, prin intensificarea măsurilor anterioare și inițierea terapiei specifice.

Orice măsură care tinde să minimizeze progresia CV trebuie să țină cont de factorii care promovează aceste calcificări și/sau să crească efectul factorilor care inhibă dezvoltarea lor. Majoritatea strategiilor în acest sens s-au concentrat pe cei mai importanți factori de risc influențabili în astfel de cazuri și anume hiperfosfatemia, hipercalcemia, hiperparatiroidismul, dislipidemia și HTA.

Restricția dietetică a P și dializa intermitentă nu sunt permanent eficiente în controlul fosfatemiei. Mulți pacienți cu BCR în hemodializă au o prevalență crescută a hiperfosfatemiei implicată major în patogeneza hiperparatiroidismului secundar, afecțiunile cardiovasculare și mortalitate. Controlul fosfaților trebuie să fie prima prioritate în practica clinică.

Chelatorii de fosfați pe bază de Ca, care includ acetatul de Ca și carbonatul de Ca au înlocuit cel mai folosit medicament în trecut, hidroxidul de aluminiu, terapie inițiată în anii 1975-1980, medicament la care ulterior s-a renunțat parțial din cauza efectelor adverse, dintre care toxicitatea și anemia microcitara erau cele mai frecvent amintite(106).

Eventualul efect negativ al Ca din acești chelatori asupra CV a condus la substituția progresivă a chelatorilor pe bază de Ca și aluminiu cu chelatori fără aceste elemente incluse (Sevelamer hydrochloride, Sevelamer carbonate, Lanthanum carbonate), care s-au dovedit benefice și prin reducerea progresivă a calcificarilor de la nivelul aortei si al arterelor coronare. Mecanismul acestor avantaje este bazat pe scăderea depozitelor de Ca și a colesterolului total sau LDL-colesterolului(106,129,130).

Tratamentul actual al hiperparatiroidismului secundar în hemodializa cronică include supresia parathormonului cu preparate/analogi de vitamină D. Deși creșterea dozei vit. D favorizează progresia CV, există date care sugerează totuși un beneficiu pe termen lung al efectului vit. D asupra depozitelor minerale vasculare. De asemenea și scăderea vit. D este asociată cu o prevalență crescută a afecțiunilor vasculare, cu perturbarea metabolismului mineral osos, cu predispoziție la infecții și cu creșterea riscului de boli autoimune, neoplasme și multe alte complicații(106).

Calcimimeticele au fost primii agenți introduși la pacienții cu BCR în vederea scăderii nivelurilor serice ale PTH, cu efecte benefice asupra Ca și fosfaților serici. A fost dovedit experimental că agenții calcimimetici, tip R568, reduc calcificările de la nivelul aortei(106,131).

La pacienții cu BCR și diabet zaharat, CV au fost mai frecvente și mai avansate decât la nondiabetici datorită heterogenicității factorilor metabolici de risc ca hiperglicemia, dislipidemia, rezistența la insulină, stresul oxidativ și hipoxia tisulară. Controlul glicemic este un factor important în prevenția și dezvoltarea afecțiunilor cardiovasculare(108,132).

Inhibitorii precipitării Ca și P joacă un rol primordial în prevenirea calcificărilor extraosoase. Dataorită faptului că MGP necesită vitamina K pentru gamma-carboxilare, o deficiență dobandită de vitamină K prin tratament cu warfarina sau acenocumarol pot predispune la geneza depozitelor vasculare de Ca(133).

S-a demonstrat clinic și experimental asocierea dintre resorbția osoasă și CV, deci tratamentul care reduce simultan resorbția osoasă și stimulează mineralizarea osoasă poate diminua riscul de calcificări ale țesuturilor moi(106,134).

Bifosfonații, utilizați ca terapie standard pentru osteoporoză, oferă perspective pentru tratamentul CV, deși mecanismul de acțiune nu este pe deplin cunoscut. Una dintre posibilitați este efectul indirect prin inhibiția resorbției osoase care scade efluxul de Ca și P din oase, rezultând o reducere a substratului care formează hidroxiapatita în pereții arteriali(106).

Deși noile strategii pot îmbunătății managementul CV și pot avea un impact pozitiv asupra prevalenței acestora, controlul metabolismului mineral osos și al parametrilor inflamatori rămâne terapia cu cele mai bune rezultate(106).

3.5. Rigiditatea arterială/Stiffnessul vascular

Rigiditatea vasculară din BCR stadiul 5 D este un predictor independent de mortalitate. Pe masură ce arterele devin mai rigide, velocitatea undei pulsului crește și este responsabilă de o întoarcere rapidă a undei reflectate de la periferie către aorta ascendentă în timpul sistolei, care conduce la o creștere anormală a TAS, resimțită la nivel glomerular, cu scăderea componentei diastolice și amplificarea presiunii pulsului, fapt care încadrează pacientul într-un grup de risc cardiovascular mare/foarte mare(71, 135).

Odată cu înaintarea în vârstă, proprietățile elastice ale vaselor sanguine se modifică datorită pierderii structurii normale a fibrelor de elastină. La pacienții dializați cronic aceste alterări se produc din momentul perturbării echilibrului acido-bazic și hidro-electrolitic. Jocurile volemice alături de dereglarea metabolismului mineral osos reprezintă principalii triggeri ai modificării tonusului vascular.

Tunica medie a vaselor arteriale este formată din VSMC și matrice extracelulară cu un conținut important de colagen și elastină, proteine responsabile de integritatea structurală și elasticitatea peretelui vascular. Degradarea acestor proteine împiedică adaptarea diametrului vasului la stresul parietal determinând variații ale tensiunii arteriale și ale presiunii pulsului(10).

Dezechilibrul fosfo-calcic accentuat de variațiile produse de dializă, favorizează fragmentarea fibrelor de elastină și colagen, mineralizarea acestora și modificarea fenotipului contractil al VSMC, fiind un trigger important al augmentării stiffnessului vascular. Prin urmare, disfuncția endotelială și calcificările pereților arteriali cresc riscul de evenimente cardiovasculare nu numai prin aceste schimbări structurale locale ci și prin efectele lor la distanță(10).

În arterele mari, elastice, fluxul sangvin este pulsatil, variind cu fiecare sistolă ventriculară, moment în care preia o parte din volumul-bătaie și atenuează unda de puls, îndeplinind funcția de rezervor. În diastolă, prin reculul elastic, volumul-bataie este promovat în distalitate unde fluxul sanguin devine continuu asigurând astfel irigarea și oxigenarea permanentă a țesuturilor. În momentul în care unda emergentă întâlnește segmente arteriale cu impedanță diferită (modificarea diametrului vasului, ramificții, flux turbulent) se formează unda reflectată de sens opus care, în condiții normale, se întâlnește cu unda emergentă la începutul diastolei. Stiffnessul vascular anuleză rolul de rezervor al peretelui arterial care nu mai poate prelua volumul-bătaie al fiecarui ciclu cardiac. Unda de puls se va deplasa cu viteze mai mari și presiunea sistolică va fi amplificată(10).

Creșterea presiunii centrale, indiferent de valoarea presiunii periferice, fie prin încărcare volemică, fie prin scaderea elasticității vasculare, crește riscul de accident vascular cerebral, infarct miocardic și accentuează disfuncția renală formând astfel un cerc vicios.

Rigiditatea vasculară este un prim pas în evoluția către ATS sau arterioscleroză. Studiile au demonstrat că la pacienții aflați în terapie de supleere renală, cu valori tensionale sistolice interdialitice crescute, stiffnessul vascular nu este influențat de dializa în sine ca procedură ci încărcarea peretelul arterial cu lipide și depozite de Ca reprezintă principalul factor de risc cardiovascular(136).

Hiperhomocisteinemia, ATS, BCI, HTA sunt condiții patologice care implică alterarea funcției endoteliale. Toate acestea pot fi însă repercursiunile alterării funcției renale accentuate de scăderea progresivă a RFG până la necesitatea suplinirii complete a funcției nefronilor. Obiectivarea precoce a acestor afecțiuni cât si a rigidității arteriale, permite adoptarea unor startegii terapeutice optime care sa blocheze progresia lor sau chiar să le amelioreze.

3.6. Metode de evaluare

Posibilitatea diagnosticării disfuncției endoteliale, ATS, arteriosclerozei și a CV în faza subclinică reprezintă un mare avantaj atât pentru pacient cât și pentru medic, deoarece pot fi prevenite multiple complicații prin abordarea unor planuri de investigații și tratament specifice fiecărui bolnav.

3.6.1. Indicele gleznă-braț

Indicele gleznă-braț este o manevră simplă, neinvazivă care evaluează circulația în arterele periferice. Acest test are ca rezultat raportul dintre TAS la membrul inferior (măsurată în treimea inferioară a gambei) și de la cel superior (masurată la nivelul brațului) de aceeași parte, cu ajutorul unui creion Doppler care sesizează mai facil unda pulsului la artera tibială posterioară sau pedioasă. Investigația se realizează în repaus și după 5 minute de mers pe jos sau pe o bicicletă medicală, verificând indicele bilateral, atât pe partea dreaptă cât și pe partea stângă. Testul nu poate fi efectuat corespunzător dacă pacientul are stenoze critice sau subocluzii în patul arterial principal, ceea ce impune măsurarea TA la haluce cu returnarea rezultatului index deget-braț(48).

Valoarea predictivă a ABI în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea de cauză cardiovasculară este similară cu cea a factorilor de risc Framingham. Testul are o sensibilitate de 90% și o specificitate de 98% în depistarea îngustărilor semnificative hemodinamic a lumenului vascular din cadrul arterelor principale ale membrelor inferioare. De asemenea este un bun indicator al ATS sau arteriosclerozei generalizate deoarece valorile scăzute ale acestui indice au fost asociate cu leziuni coronariene severe și cu o creștere a mortalității de orice cauză și a mortalitații cardiovasculare prin infarct miocaric sau accident vascular cerebral, indiferent de sex(48,137,138).

Interpretarea valorilor ABI(139):

peste 1,4 = rigiditate arterială în cazul formelor severe de arteriopatie

1 – 1,4 = valori normale

0,9 – 1 = valori acceptabile, se recomandă monitorizare periodică

0,8 – 0,9 = arteriopatie usoară, se recomandă controlul factorilor de risc

0,5 – 0,8 = arteriopatie moderată, se recomandă tratament de specialitate

sub 0,5 = arteriopatie severă, se instituie tratament de urgență.

Valorile înalte ale ABI se datorează scăderii compresibilității arteriale prin creșterea stiffnessului vascular sau prezența calcificărilor mediei, situație frecvent întâlnită la pacienții uremici, în special la cei cu BCR stadiul 5 D. Sunt studii care deși au evidențiat rolul major al acestei metode de a diagnostica leziuni vasculare severe, ABI nu este o investigație de rutină la pacienții dializați(134,140).

3.6.2. Grosimea intima medie

IMT reprezintă suma dimensiunilor intimei și mediei arteriale măsurate la nivelul treimii distale a arterei carotide comune. Examinarea se efectuează pe o imagine ultrasonografică Doppler a axului carotidian, în modul B, în secțiunea longitudinală a arterelor cervico-cerebrale.

Interpretarea valorilor(10):

0,4 – 0,6 mm = normal la copii și tineri

0,6 – 0,9 mm = valori acceptabile la adulți

0,9 – 1,5 mm = ateroscleroză ușoară – moderată

peste 1,5 = placă de aterom

Importanța determinării acestui indice a fost descrisă încă de la începutul anilor '90 ca fiind un bun predictor al evenimentelor coronariene și cerebrale. Creșterea IMT-ului este primul semn obiectiv al afectării vasculare prin hipertrofia fibrocelulară, hiperplazia VSMC și mineralizarea mediei arteriale. Este o metodă nedureroasă și rapidă care poate evidenția modificarea morfologică a peretelui vascular încă de la debut.

Datorită dezechilibrelor hidro-electrolitic și acido-bazic din cadrul BCR, suplimentat de fluctuațiile volemice din dializa cronică, endoteliul și tunica medie arterială suferă transformări morfofuncționale care conduc la creșterea grosimii intimă-medie, crescând astfel morbi-motralitatea cardiovasculară la pacienții aflați în terapie de supleere renală, corelație evidențiată în multiple rânduri de către trialurile clinice(141).

3.6.3. Velocitatea undei pulsului

Deteminarea PWV este o metodă practică, facilă, cu reproductibilitate înaltă, care analizează unda de puls generată de fiecare ejecție ventriculară, care se propagă de-a lungul arborelui arterial. Pe măsură ce distensibilitatea vasului scade, viteza de propagare a undei crește. Această investigație reprezintă gold-standardul de evaluare a rigiditatății arteriale, rezultatul fiind considerat un indicator independent de motalitate cardiovasculară atât în populația generală cât și la pacienții cu BCR stadiul 5 D(48,142).

Scăderea elasticității vasculare este repercursiunea acțiunii multiplilor factori asupra peretilor arteriali. ATS, CV, degradarea elastinei și a colagenului sunt principalele cauze de amplificare a velocității undei pulsului, toate acestea fiind frecvent întâlnite la pacienții dializați cronic pe care National Kidney Foundation and the American Heart Association i-au încadrat în categoria cu risc cardiovascular foarte înalt(143).

Posibilitatea obiectivării stadiilor inițiale ale modificărilor ultrastructurale din pereții vasculari reușește să claseze această investigație ca fiind una din determinanții majori ai stabilirii riscului cardiovascular alături de ultrasonografie, radiografie si CT. În plus, ghidurile recomandă corelarea valorilor obținute prin măsurarea PWV cu rezultatele celorlalte metode paraclinice de obiectivare a leziunilor parietale arteriale în scopul stabilirii unui plan optim de investigații și tratament(143).

3.6.4. Ecocardiografia

Ultrasonografia constituie o tehnică de explorare imagistică neinvazivă care permite obținerea unor informații necesare completării bilanțului clinic și funcțional al pacientului. Examinarea ecocardiografică reușeste sa evidențieze mărimea si performanțele funcționale ale structurilor cardiace. Prin această investigație pot fi apreciate dimensiunile inimii și ale cavităților din interiorul acesteia, integritatea și mișcarea valvelor și a pereților cardiaci.

Ecocardiografia este o metodă de diagnostic în timp real, utilă în studiul organelor dinamice precum cordul și vasele, care poate evalua funcția de pompă cardiacă și care permite obținerea informațiilor referitoare la viteza și sensul de deplasare al fluidelor atunci când se utilizează modul Doppler.

În plus, față de CT, care efectuează numai secțiuni transversale, investigația ecocardiografică permite obținerea multiplelor secțiuni abordate din unghiuri diferite.

O altă structură importantă evidențiată prin această tehnică este pericardul. Se evaluează grosimea sa și prezența de lichid la acest nivel, detaliu important la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare aflați în terapie de supleere renală.

În ceea ce privește patologia cardiacă, se studiază anomaliile de cinetică segmentară, prezența trombilor, a formațiunilor tumorale, a vegetațiilor si a calcificărilor valvulare care se pot solda cu valvulopatii semnificative hemodinamic. Așadar, ultrasonografia este o metodă de diagnostic imagistic interdisciplinară, anatomică și funcțională, utilă în coordonarea conduitei terapeutice și dirijarea unor manopere intervenționale(144).

La luarea în evidență a pacienților cu BCR stadiile 3-5D, ghidurile recomandă efectuarea unei radiografii laterale abdominale sau a ecocardiografiei pentru a investiga existența calcificărilor vasculare sau valvulare, ca metode alternative ale CT, care este mai iradiantă și mai scumpă(5).

3.6.5. Radiografia

Radiografia reprezintă înregistrarea, pe film fotografic special, a structurilor din organismul uman, cu ajutorul radiațiilor Röntgen. Cu ajutorul aparatului de raze X digital se pot efectua examinări ale diferitelor parți din corp, oferind rezultate de o calitate deosebită a imaginii și implicit acuratețe în interpretarea acesteia.

Radiografia de profil a coloanei lombare este frecvent efectuată în scopul evidențierii calcificărilor aortei descendente de la nivelul vertebrelor lombare L1-L4, care sunt cuantificate cu ajutorul scorului Kauppila. Scorul se calculează prin adunarea punctelor atribuite pentru calcificările pereților anterior și posterior ai aortei abdominale situate în dreptul primelor patru vertebre lombare. Prezența și dimensiunea calcificării este evaluată separat pentru peretele anterior și posterior al arterei aorte în dreptul fiecărui corp vertebral, fiind pontată pe o scală de la 0 la 3 astfel(145):

0 – absența calcificării,

1 – calcificare mică (pe o lungime mai mică de o treime din corpul vertebral),

2 – calcificare moderată (pe o lungime între o treime și două treimi din corpul vertebral),

3 – calcificare extinsă (pe o lungime mai mare de două treimi din corpul vertebral).

În urma cumulării acestor puncte scorul Kauppila poate varia între 0 și 24.

În literatura de specialitate au fost descrise și alte scoruri pentru cuantificarea CV, dar pentru a putea fi efectuate au nevoie de radiografii toracice, de bazin și de maini, însă unele fără a avea valori numerice ci numai stabilirea prezenței sau absenței depunerilor de Ca la nivelul pereților arteriali, de altfel utile în stabilirea riscului cardiovascular.

3.6.6. Tomografia computerizată

CT este o metodă neinvazivă și nedureroasă, care combină razele Röntgen cu o tehnologie computerizată avansată în scopul oferirii unor imagini structurale detaliate ale diverselor organe și sisteme din corpul uman. Avantajul acestei metode este obținerea unor secțiuni transversale, sagitale și longitudinale de până la 0,5 mm, evidențiind simultan vase de sânge, țesuturi moi și oase.

Este o investigație utilă atât în cardiologie cât și în nefrologie prin prisma oportunității stabilirii scorului de calciu/ scorul Agatston ca marker de încărcare aterosclerotică a arterelor coronare.

Interpretarea ,,Scorului de calciu“(146):

0 – fără plăci aterosclerotice identificabile în prezent, risc scăzut de apariție al unor incidente cardiace în următorii 2-5 ani;

1 – 10 – prezența unor modificări precoce de afectare coronariană, cu risc minim de apariție al unor incidente cardiace;

11 – 100 – există modificări precoce ale arterelor coronare, cu risc moderat de apariție a unor incidente cardiace în următorii 2-5 ani;

101 – 400 – prezența unor modificări semnificative de afectare coronariană, cu risc mediu spre mare de apariție a unui incident cardiac în următorii 2-5 ani;

peste 401 – prezența unor modificări avansate de afectare coronariană, cu risc major de incidente cardiace. Simptome majore de obstrucție coronariană semnificativă.

Tehnica are 96% sensibilitate, 74 % specificitate, 83% valoare predictivă pozitivă și 94% valoare predictivă negativă(147).

Cu toate acestea, CT multi slice nu reușește sa cuantifice corect gradul de stenoză în cadrul bolii coronariene la pacienții dializați, prin comparație cu rezultatele oferite de angiografia coronariană, motiv pentru care se recomandă ca CT-ul să nu fie singura metodă de screening a calcificărilor cardiovasculare în acestă patologie(148).

3.6.7. Arteriografia

Arteriografia este o tehnică minim invazivă care sub examinare radiologică permite vizualizarea directă a unei artere și a ramurilor sale prin intermediul injectării unei substanțe de contrast iodate. Evidențiază cu exactitate sediului leziunilor vasculare și severitatea acestora și stabilește tipul de revascularizare necesar zonelor afectate.

Nu este o investigație de rutină, datorită costului și posibilelor efecte secundare în special asupra funcției renale, deși în numeroase cazuri iși dovedește utilitatea în stabilirea riscului cardiovascular. Pacienții care instalează insuficiență renală acută dupa coronarografie au frecvent și alte comorbidități și mai puțin o treime din bolnavii cu RFG mai mică de 30 ml/min/1,73m2 dezvoltă nefropatie indusă de substanța de contrast după angiplastia percutană în pofida hidratării profilactice(84).

În ceea ce privește pacienții dializați, studiile efectuate nu au evidențiat o scădere a funcției reziduale renale dar au obiectivat prevalența crescută a stenozelor semnificative coronariene la cei inițiați în terapia de supleere renală, fara istoric de angină pectorală sau infarct miocardic în antecedente, prevalență care crește progresiv cu durata dializei(149).

Aceste leziuni vasculare sunt mai severe decât în populația generală, dar stilul de viață sedentar și neuropatia autonomă sunt factori care împiedică apariția manifestării clinice a acestor îngustări lumenale. În plus, predispoziția la progresia rapidă a stenozelor către ocluzia vasului arterial cu apariția infarctului miocardic, a morții subite sau a disfuncției sistolice ventriculare datorită TMO-BCR, necesită o monitorizare mai atentă a bolii coronariene asimptomatice și un plan de investigații bine stabilit. O funcție sistolică ventriculară păstrată, însoțită de o perfuzie coronariană adecvată a fost asociată cu un procent de 15% de evenimente cardiovasculare la 2 ani după efectuarea investigațiilor. De asemenea, într-un studiu efectuat pe 485 de pacienți uremici, 12% din cei fără afectare a funcției cardiace la examinarea inițială, au decedat în primul an, rata de mortalitate la 3 ani crescând la 30%(150).

Prin urmare, se impune o abordare terapeutică multidisciplinară imprimată de diversitatea metodelor de diagnostic și în special de componenta clinică și paraclinică a investigațiilor legate de examinarea implicațiilor cardiovasculare la pacientul hemodializat cronic.

3.6.8. Ecografia intravasculară

IVUS este o investigație minim invazivă care combină caracteristicile angiografiei cu cele ale ultrasonografiei și permite vizualizarea arterei dinspre interior spre exterior. Imaginile sunt captate cu ajutorul unei sonde montate la vârful cateterului introdus în lumenul vascular pe firului ghid.

IVUS precizează destul de exact dimensiunile și tipul placilor de aterom (prezența și dispunerea calcificărilor), identifică remodelarea vasculară și neovascularizația prin intermediul injectarii unor microbule, cuantificând astfel riscul unor evenimente ischemice ulterioare(48).

3.6.9. Tomografia prin coerență optică

OCT este o metodă inovatoare de evaluare a plăcilor de aterom prin intermediul unui fascicul laser din domeniul infraroșu. Prezintă avantajul unei rezoluții înalte (4-20 µm) și expune imagini în detaliu ale țesuturilor, realizând facil diferența între depozitul de lipide și țesutul normal cu conținut bogat de apă. Deși penetrația tisulară este relativ redusă, de numai 1-2 mm, poate cuantifica precis grosimea capișonului fibros. Este superioară IVUS datorită detaliilor furnizate despre grosimea intimei, a conținutului plăcii de aterom și a miezului lipidic, identificării cu ușurință a capișonului subțire al plăcii și a trombilor. În plus, OCT este unica metodă capabilă de a detecta plăcile vulnerabile care predispun la apariția unor evenimente cardiovascular majore, având o sensibilitate între 71-96% și specificitate între 90-98% pentru identificarea morfologiei plăcii(150-153).

Metoda a fost introdusă în practică de către Huang și echipa sa în 1991, fiind inițial aplicată în oftalmologie pentru țesuturile transparente de la nivelul ochiului. Ulterior, s-a dovedit a fi eficace și în alte specialități medicale ca oncologia, dermatologia, gastroenterologia, mai nou în cardiologie și nefrologie, unde este utilă pentru obiectivarea și descrierea leziunilor aterosclerotice cu scopul stabilirii unei strategii terapeutice optime(150,154-157).

Descrierea plăcilor de aterom ale pacienților cu BCR oferă informații suplimentare asupra mecanismului fiziopatologic de geneză al acestora. Prin intermediul OCT se pot vizualiza detaliile morfologice privind conținutul mare de lipide însoțite de prezența depunerilor de Ca și complicațiile acestora. De asemenea, prin OCT se realizează ușor diferența între ATS și arterioscleroză deoarece permite identificarea fiecărui strat al peretelui arterial. Alterarea structurii unei plăci de aterom, complicată cu eroziunea acesteia și expunerea substratului trombogenic predispune la iminența unui eveniment cardiovascular major care uneori poate fi fatal. Daca trombul nu ocupă întreg calibrul vascular, nu se produce ischemie sau necroză miocardică (eveniment silențios), dar prin reorganizarea trombului, placa poate crește în dimensiuni. Prezența TMO-BCR determină scăderea țesutului fibros și augmentarea cantității de lipide, crescând riscul de apariție a unei plăci vulnerabile și implicit a unor complicații severe(150,158).

Placa de aterom instabilă este dificil de diferențiat față de de placa stabilă deoarece este heterogenă și definită constant doar prin prezența trombului mural, dar OCT permite obiectivarea acestor modificări structurale, determinând oportunitatea stabilirii conduitei terapeutice în timp util(150, 151).

Dezavantajul acestei investigații constă în evaluarea a maxim 2 mm din grosimea peretelui arterial. În pofida acestei limitări, permite evaluarea structurii și grosimii capișonului fibros de deasupra plăcii, detalii necesare aprecierii prognosticului. Ruptura plăcii, formarea trombului, ischemia și infarctul reprezintă fazele de progresie a unei placi aterosclerotice către un sindrom coronarian acut. Numărul mare de pacienți dializați asimptomatici din punct de vedere al afecțiunilor cardiovasculare, impune investigarea și monitorizarea cardiologică încă de la diagnosticul bolii renale pentru a putea previne apariția sau agravarea complicațiilor(150,159,160).

Produșii uremici sunt factori proaterogeni, prin urmare afecțiunile ischemice sunt frecvente la bolnavii renali. Infarctul miocardic reprezintă a doua cauză de deces a dializaților cronici, succedând moartea subită, iar episoadele de angor pectoris nu sunt cuprinse întotdeauna în tabloul clinic specific, motiv pentru care se impune screeningul CV și evaluarea periodică a acestor pacienți(150).

OCT oferă imagini anatomice de înaltă rezoluție prin analiza structurală detaliată a plăcilor de ATS, utile cardiologului și nefrologului în optimizarea schemei terapeutice și prevenirea complicațiilor redutabile(150).

Implicațiile cardiovasculare ale TMO-BCR sunt un real pericol pentru pacienți, în special cei dializați, pentru că hemodializa în sine este considerată un factor de stress al aparatului cardiovascular prin favorizarea dezvoltării ATS, variațiilor bruște ale osmolarității sanguine, ale compoziției electrolitice a plasmei și ale oscilațiilor presiunii arteriale. Prezența factorilor de risc cardiovascular la acești bolnavi agravează prognosticul general, motiv pentru care prevenția, depistarea precoce a lor și tratamentul adecvat au impact semnificativ asupra evoluției și speranței de viață(150).

III. PARTEA SPECIALĂ

III. 1. Premizele lucrării

Complicațiile cardiovasculare reprezintă prima cauză de mortalitate și cea mai importantă cauză de morbiditate la pacientul dializat cronic. Boala renală cronică și complicațiile sale sistemice, multitudinea de factori patologici și de modificări maladaptative ale homeosataziei în condițiile epurării insuficiente, precum și influența terapiilor de supleere renală și a medicației complementare – toate aceste elemente acționează sinergic asupra sistemului cardiovascular și produc afectări complexe ale acestuia. Începând cu acțiunea directă a toxinelor uremice asupra endoteliului vascular, efectul acidozei metabolice asupra vasomotricității și a funcției cardiace, hipertensiunea arterială secundară renală și modificările patologice pe care aceasta le produce la nivel vascular și cardiac și continuând cu efectele controversate (adaptative sau maladaptative) ale anemiei renale și influențele complexe ale dezechilibrelor ionice (natremia, potasemia, calcemia și fosfatemia) asupra miocardului și a pereților vasculari – factorii de risc cardiovascular abundă și se potențează reciproc la pacientul cu BCR în stadiu avansat, chiar după inițierea tratamentului de supleere renală prin dializă. Mai mult decât atât, dializa ameliorează mare parte din modificările patologice ale BCR dar este cunoscută a agrava unele dintre acestea și, din păcate, poate genera factori suplimentari de risc cardiovascular la pacienții sub terapie cronică de supleere renală.

În activitatea mea în cadrul Clinicii de Medicină Internă – Cardiologie a Spitalului Clinic de Urgență Sfântul Ioan m-am confruntat frecvent cu manifestările complicațiilor cardiovasculare ale pacienților aflați sub tratament de suplinire a funcției renale prin hemodializă sau dializă peritoneală. Dintre factorii patologici enumerați, cunoscuți a influența major morfologia și funcționalitatea sistemului cardiovascular, am considerat utilă abordarea efectului pe care îl exercită perturbările metabolismului fosfo-calcic prin încercările noastre de a compensa această complicație redutabilă a bolii renale cronice. Spre deosebire de anemia renală și hipertensiunea secundară bolilor renale, osteodistrofia renală reprezintă o patologie încă departe de a fi descifrată. Incompleta cunoaștere a cascadei mecanismelor patologice ale bolii osoase renale ne obligă și în prezent la încercări terapeutice diverse, cu rezultate încă nesatisfăcătoare.

Mi-am propus să cercetez, din perspectiva specialistului în medicină internă, amploarea modificărilor cardiace și vasculare ale pacienților dializați pe care îi evaluăm periodic în colaborare cu colegii nefrologi și pe care îi tratăm în clinica noastră atunci când apar complicații cardiologice care impun manevre terapeutice de specialitate. Am pus un acccent special pe studiul calcificărilor vasculare și valvulare, considerându-le inamici redutabili, insuficient studiați și incomplet ameliorați prin resursele terapeutice actuale.

III. 2. Obiectivele studiului

1. screeningul prezenței stiffnessului vascular la pacienții cu BCR la momentul inițierii dializei și evoluția acestuia în funcție de durata, tehnicile și prescripțiiile complementare terapiei de supleere renală;

2. corelarea calcificărilor vasculare/valvulare cu evoluția nivelurilor parametrilor biologici clasici ai metabolismului fosfo-calcic la pacienții dilizați cronic – calcemie, fosfatemie, fosfatază alcalină, iPTH, bicarbonat seric, albumină;

3. corelarea calcificărilor vasculare/valvulare cu efectele diferiților agenți terapeutici acutuali ai osteodistrofiei renale și cu gradul de complianță la tratament al pacienților dializați;

4. studiul elasticității vasculare (stiffnessul vascular) și corelarea acestuia cu parametrii clasici ai metabolismului fosfo-calcic și cu efectele agentilor terapeutici ai osteodistrofiei renale;

5. estimarea avantajelor pe care tehnicile non-invazive noi de apreciere a statusului vascular le pot aduce în practica nefrologică actuală și corelarea acestora cu tehnicile invazive (coronarografia) pentru diagnosticarea precoce a impactului cardiovascular al osteodistrofiei renale la pacientul dializat cronic;

6. elaborarea unui algoritm de diagnostic precoce al afectării vasculare cu risc major (calcificări coronariene), secundare atât osteodistrofiei renale cât și intervenției terapeutice asupra acesteia; calcularea unui scor de risc coronarian pentru pacienții dializați cronic și stabilirea unui plan terapeutic profilactic pentru evitarea accidentelor coronariene severe.

III. 3. Material și metode de studiu

III. 3.1. Lotul de studiu. Subloturi.

Studiile au fost efectuate pe o perioadă de 3 ani, ianuarie 2013 – ianuarie 2016, pe un lot de 168 pacienți cu BCR stadiul 5 D, aflați în terapie de supleere renală prin hemodializă în cadrul a 2 centre de dializă care trimit pacienții cu acuze cardiologice către Clinica de Medicină Internă-Cardiologie ”Sfântul Ioan”: Centrul Dia Medical Port București și Centrul Nefromed Concept Victor Babeș (Grafic 1).

Grafic 1. Constituirea lotului global – număr total de pacienți studiați

Criterii de includere:

pacienți cu BCR stadiul 5 D K/DOQI – bolnavi aflați în program de hemodializă cronică.

Criterii de excludere:

pacienți diagnosticați cu diabet zaharat;

bolnavi cu comorbidități vasculare severe – boală vasculară periferică diagnosticată anterior bolii renale, valvulopatii severe documentate anterior BCR, neoplazie activă sau chimioterapie mai recentă de 2 ani, vasculite sistemice documentate;

patologie osoasă primitivă sau secundară unei etiologii certe, alta decât boala renală;

bolnavi care nu au consimțit la efectuarea investigațiilor cuprinse în metodologia studiului.

III. 3.2. Metodologie de investigare

Am avut la dispoziție ca metode de investigare a statusului cardiovascular următoarele tehnici:

Electrocardiograma (EKG) – investigație obligatorie la pacienții dializați cronic, cu periodicitate anuală la bolnavii fără acuze cardiace și cu cadență adaptată necesităților, atunci când sunt semnalate modificări patologice clinice sau paraclinice. Înregistrările EKG sunt păstrate în dosarele pacienților din centrele de dializă.

Monitorizarea TA – conform ghidurilor de bună practică în dializă, valori înregistrate în protocoalele de dializă, cu ocazia determinării PWV și al fiecărui consult de specialitate.

Ecocardiografia – investigație cuprinsă în protocolul de monitorizare a pacienților dializați prin Regulament, obligatorie cu o periodicitate anuală. În cadrul studiului am efectuat pacienților incluși în lot determinări ecocardiografice la interval de 6 luni. Măsurătorile au fost efectuate cu ajutorul aparatului Mindray Expert în modul B și M, cu sondă de 2,5 MHz, în intervalul 6-12 ore post-dializă, pentru eliminarea interferențelor rezultatelor cu încărcarea hidrică interdialitică și pentru a lăsa răgaz echilibrării presiunilor intra-extravasculare. Examinarea s-a efectuat de către același specialist cardiolog cu competență în ecocardiografie cu care am colaborat pe perioada întregului studiu.

Am măsurat următorii parametri, considerând normale valorile din următorul tabel(161):

Tabel 1. Valori normale ale parametrilor ecocardiografici

După notarea măsurătorilor ecocardiografice a fost calculat pentru fiecare pacient indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS), utilizând programul computerizat conform formulei(72):

0,80 x {1,04[(SIV+PP+DTDVS)3 – DTDVS3]}+0,6

* DTDVS – diamteru telediastolic al venticulului stâng

Am considerat HVS ca fiind definită de o valoare IMVS peste 95 g/m2 la femei și peste 115 g/m2 la pacienții de sex masculin.

Determinarea prezenței calcificărilor coronariene pe radiografia toracică postero-anterioară efectuată cu ajutorul aparatului de radiologie mobilă PI30 DB care emite o doză mică de raze X (17,83 μGym2) pentru investigațiile clinice pe pacient efectuate cu distanța sursă-receptor de imagine de 100 centimetri.

Aprecierea elasticității vasculare – măsurarea presiunii pulsului și a PWV – cu ajutorul dispozitivului Mobil-O-Graph (Industrielle Entwicklung Medizintechnik, Germany) și a softului IEM-Hypertension Management Software încorporat. Am determinat la fiecare pacient valoarea PWV, asigurând anterior de măsurătoare un nivel al presiunii arteriale sub 160 mmHg. Am efectuat 2 măsurători la interval de o săptămână (săpt), într-una din zilele interdialitice și am efectuat media între cele două măsurători. Pentru fiecare dintre pacienți am calculat imediat după măsurătoare abaterea de la nivelul maxim normal al valorii PWV, bazându-ne pe tabelele cu valori normale ale PWV aortice, incluse în softul aparatului, pe fiecare grup de vârstă și pe paliere ale TA. Am considerat valoarea maximă a normalului ca fiind corespunzătoare la 100 și am calculat procentul de abatere în baza regulii de 3 simplă. Exemplu: dacă limita pentru vârstă și TA este n = 9,4 și pacientul are valoarea PWV m =10,3 abaterea este [(m x 100)/n]-100, adică [(10,3 x 100)/9,4]-100 = 9,57.

Angiografia – efectuată cu ajutorul aparatului de angiografie tip Allura Clarity Xper FD 20 Philips. Au fost urmate recomandările KDOQI pentru efectuarea acestui tip de investigație imagistică la pacienții dializați, evitând abordul arterelor jugulare, brahiale și radiale. S-a utilizat substanță de contrast iodată iso-osmolară. Nu s-a perfuzat pacientul în timpul investigației pentru a nu-l încarca volemic chiar dacă bolnavul era programat pentru ședința de dializă în ziua respectivă. Investigația a fost realizată de către medicul specialist cardiolog cu competență în cardiologie intervențională cu care am colaborat și pentru efectuarea OCT-ului.

OCT – realizată cu ajutorul aparatului Lunawave Terumo, după efectuarea coronarografiei, la pacienții cu angor pectoris, pentru a evidenția în detaliu placa de aterom și capișonul fibros în vederea stabilirii indicației de angioplastie. Tehnica de efectuare a examinării cuprinde introducerea sondei OCT, distal de leziunea vizată pentru studiu, pe firul ghid de angioplastie urmată de stabilirea caracteristicilor tehnice (viteza și distanța de retragere a cateterului, profunzimea razei OCT, cantitatea de substanță de contrast injectată) și de achiziția imaginilor pe consola OCT cu procesarea și cuantificarea parametrilor urmăriți (segmentul de vas studiat, dimensiunile și caracteristicile leziunii – placă de aterom moale, capișon fibros, prezența calcificărilor parietale arteriale, disecția, hematom parietal).

Am studiat, pe parcursul cercetării mele personale, numeroși parametri bioumorali. Cu acordul conducerii centrelor de dializă în cadrul cărora am efectuat studiile am utilizat Centralizatoarele de Investigații și Prescripții ale centrelor de dializă, culegând date retrospective cu privire la evoluția parametrilor bioumorali ai fiecărui pacient. M-am folosit în studiul retrospectiv de investigațiile bioumorale de rutină obligatorii la pacienții dializați cronic, pentru ca în studiile prospective să completez aceste investigații obligatorii cu analize suplimentare efectuate din fondurile doctorale. Investigațiile suplimentare au fost efectuate cu acordul pacienților și cu aprobarea conducerii centrelor de dializă. Tipul investigațiilor și orarul efectuării acestora se află redate în tabelul 2.

Rezerva alcalină (RA)/Bicarbonatul seric predialitic este investigație obligatorie monitorizată lunar conform Regulamentului de Organizare și Funcționare a Centrelor de Dializă. Pentru studiul evoluției stiffnessului vascular în funcție de gradul acidozei am efectuat în plus analiza RA postdialitice – din proba sanguină care se prelevează pentru determinarea ureei postdialitice. Toate probele de sânge au fost recoltate în seringi heparinate și au fost păstrate în gheață, fiind analizate în laborator în termen de cel mult o oră de la prelevare.

Monitorizarea diurezei restante – restul de diureză a fost consemnat prin anamneză la fiecare dintre ședințele de hemodializă, efectuându-se media a 3 valori consecutive declarate de către pacient (în protocolul de dializă există rubrica referitoare la diureza restantă a pacientului, aceasta fiind chestionată și consemnată de către asistenta care conectează pacientul la aparatul de dializă).

Tabel 2. Analize bioumorale efectuate pacienților lotului și calendarul derulării acestora

Necesarul de ultrafiltrare sau câștigul interdialitic – definit fiind ca diferența între greutatea predialitică și greutatea uscată a pacientului – măsurabil în ml și notat din Protocolul de Dializă.

Calculul Kt/V a fost efectuat lunar, conform formulei consacrate:

Kt/V = 7 x (DV x D/P uree + UV x U/P uree) / V,

unde DV și UV sunt volumele dializatului și urinii, D, U, P concentrațiile ureei în dializat, urină și, respectiv, plasmă, iar

V = – 2,097 + 0,1069Î + 0,2466G pentru femei

V = 2,447 – 0,09516vârsta + 0,1074Î + 0,3362G pentru bărbați,

unde Î este înălțimea și G este greutatea.

Studiul personal a fost structurat în două mari părți:

1. Studiul retrospectiv – după stabilirea lotului am preluat, din datele existente în registrele scrise și electronice ale centrelor, valorile constantelor clasice de interes pentru monitorizarea și tratamentul ODR, efectuând o medie a acestora pentru fiecare pacient pe ultimele 12 luni. Am efectuat determinarea PWV, ecocardiografia și explorarea radiologică (prezența calcificărilor coronariene) și am realizat corelații între rezultatele acestor 3 explorări și valorile calcemiei, fosfatemiei, iPTH-ului, FA, RA și albuminei. De asemenea, am corelat rezultatele explorărilor cu dozele de chelatori de fosfați și dozele de vit. D pe care pacienții le primiseră în intervalul de 12 luni precedent introducerii în studiu (intervalul pentru care avem media constantelor bioumorale).

Un studiu retrospectiv aparte, derivat din cel principal, a fost dedicat pacienților nou inițiați în dializă pe durata cercetărilor mele – 65 pacienți în cei 3 ani – la care am efectuat investigarea terapiilor și a valorilor bioumorale cunoscute din perioada predialitică (din datele personale ale pacienților, bilete de externare, rețete electronice, scrisori medicale, cercetarea istoricului analizelor la pacienții care figurau internați sau explorați în ambulator și au putut fi găsiți în sistemul Hipocrate al spitalului). Am corelat aceste terapii cu starea cardiovasculară la inițierea dializei (elasticitate vasculară, calcificări coronariene și valvulare).

2. Studii prospective – în care am urmărit evoluția celor 3 metode de apreciere a răsunetului cardiovascular (stiffness, calcificări valvulare, calcificări vasculare) și evoluția constantelor metabolismului fosfo-calcic în funcție de diferite atitudini terapeutice adoptate: administrare de VDRA începând din perioada predialitică, administrare orală de bicarbonat de sodiu interdialitic, administrarea unei combinații de chelatori fosfatici, administrarea de calcimimetice și creșterea duratei ședințelor de dializă.

III. 3. 3. Analiza statistică

După introducerea datelor obținute în urma protocoalelor de studiu în câmpurile bazei de date, acestea au fost prelucrate folosind pachetul de programe SPSS versiunea 15.0. Pentru statistica descriptivă s-au calculat media, deviația standard, mediana și intercuartilele (prima și a treia cuartilă) pentru variabilele cantitative iar pentru variabilele calitative frecvențe și procente. În comparația datelor cantitative, în funcție de numărul de grupuri comparate, au fost folosite Student t-test și testul Mann-Whitney (pentru două grupuri) și respectiv analiza de varianță (ANOVA) și testul Kruskal-Wallis (pentru mai mult de două grupuri). Datele cantitative au fost testate pentru verificarea normalității și a omogenității variantelor cu ajutorul testului Levene. În cazul în care condițiile au fost îndeplinite (date sintetizate ca medie ± deviație standard) au fost aplicate testele parametrice Student t-test (pentru două grupuri) sau analiza de varianță (ANOVA) (pentru mai mult de două grupuri) altfel (datele nu erau normal distribuite, date sintetizate ca mediană și interval cu intercuartile) au fost aplicate testele neparametrice – testul Mann-Whitney (pentru două grupuri) și respectiv testul Kruskal-Wallis (pentru mai mult de două grupuri).

În cazul în care au fost comparate mai mult de două grupuri, dacă testul de semnificație general s-a dovedit a avea rezultat pozitiv, au fost aplicate teste de comparație multiplă (post hoc) pentru determinarea grupurilor împerecheate pentru semnificație statistică, astfel: date cu distribuție normală – testul Tukey HSD sau date fără distribuție normală – teste Mann-Whitney cu corecție Bonferroni.

Pentru datele categoriale (sintetizate ca frecvențe și procente) s-au utilizat testele Fisher exact (date binare), Pearson’s chi-square și Likelihood Ratio (daca 20% din frecvențele așteptate au fost mai mici de 5).

În cazul în care au fost comparate mai mult de două procente, daca testul de semnificație general a indicat semnificație, au fost aplicate teste de comparație multiplă (post hoc) pentru determinarea procentelor între care era semnificație statistică: teste Fisher exact corectate Bonferroni.

În cazul comparării datelor în perechi (date ințiale și date finale) a fost folosit testul Student t pentru date în perechi. Acest test a fost aplicat și pe diverse subloturi, caz în care s-a aplicat corecția Bonferroni pentru a se evita apariția unor rezultate semnificative false.

Probabilitatea de eroare mai mică de 5% ( p < 0.05) a fost considerată prag de semnificație.

În lucrare au fost incluse și reprezentări grafice astfel: diagrame de tip box-plot pentru date sintetizate sub formă de mediană și interval cu intercuartile, diagrame de tip error-bar pentru date sintetizate ca medie ± deviație standard și diagrame de tip bar simple și stratificate pentru date sintetizate ca frecvențe și procente.

În urma rezultatelor obținute am interpretat și comparat datele în contextul altor cercetări din literatura de specialitate și am formulat concluzii. Am elaborat un plan de măsuri menit să amelioreze efectele nocive cardiovasculare ale ODR, dar și ale terapiei intempestive aplicate acestei afecțiuni.

III. 4. Rezultate

III. 4.1. Date demografice în grupul de studiu și pe subgrupuri

Lotului pacienților incluși în studiu (n=168) a fost format din 75 de femei și 93 de bărbați (Grafic 3), cu vârsta cuprinsă între 27 și 76 ani, media de vârstă a fost de 57,7 ± 13,14 ani iar durata medie de dializă 54 ± 50.79 luni. De asemenea, pe parcursul celor 3 ani de studiu au fost 65 pacienți inițiați în terapia de supleere renală.

Tabel 3. Date demografice ale pacienților din lotul de studiu

Se observă că majoritatea pacienților provin din mediul urban.

Grafic 2. Distribuția pacienților pe mediul de proveniență

Grafic 3. Repartiția pacienților pe sexe

Ținând cont de investigațiile efectuate pacienților, a fost necesară încadrarea acestora pe grupe de vârstă, utilă în special pentru interpretarea PWV-ului. Repartiția s-a facut astfel:

sub 30 ani – 9 pacienți (5,36%)

30-39 ani – 18 pacienți (10,71%)

40-49 ani – 22 pacienți (13,09%)

50-59 ani – 34 pacienți (20,24%)

60-69 ani – 55 pacienți (32,74%)

peste 70 de ani – 30 pacienți (17,86%)

Grafic 4. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă

Se observă că mai mult de jumătate din pacienți au vârsta peste 60 ani, lucru explicat probabil prin alte comorbidități ale pacienților care au accentuat disfuncția renală dar și prin terapii agresiv prescrise și nemonitorizate, pe fondul unui substrat biologic modificat de vârsta înaintată.

Vârstele medii ale acestor subloturi au fost: sub 30 ani – 28,66 ± 0,70 ani, 30 – 39 ani – 36,88 ± 2,16 ani, 40 – 49 ani – 47,63 ± 1,21 ani, 50 – 59 ani – 56,47 ± 2,61 ani, 60 – 69 ani – 65,85 ± 2,49 ani, cel putin 70 ani – 72,76 ± 1,47 ani (tabelul 4).

Tabel 4. Vârsta medie pe subloturi de pacienți

Grafic 5. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă și sexe

În jumătate din loturi a predominat sexul masculin iar în cealaltă jumătate sexul feminin.

În ceea ce privește bolile de bază care au determinat dezvoltarea insuficienței renale cronice s-au decelat urmatoarele cauze: nefropatii tubulointerstițiale cronice (29,17%), nefropatii vasculare (27,98%), glomerulonefrite cronice (20,24%), boala polichistică renală (12,5%), alte cauze și necunoscute (10,11%).

Tabel 5. Afecțiunile renale de bază în cadrul lotului de pacienți dializați

Grafic 6. Repartiția pacienților în funcție de boala renală primară care a condus către accentuarea insuficienței renale și necesitatea terapiei de supleere renală

Procentul ridicat de pacienți care au ca boală renală primară nefropatia tubulointerstițială cronică este explicat prin evoluția îndelungată a acestei afecțiuni până la necesitatea ultrafiltrării renale, fapt care se corelează cu numărul mare al bolnavilor din lotul de studiu aflați în a șasea și a șaptea decadă de viață.

În funcție de durata hemodializei pacienții au fost repartizați astfel:

sub 3 luni – 65 pacienți (38.69%)

3-35 luni – 14 pacienți (8.33%)

36-95 luni – 50 pacienți (29.76%)

peste 96 luni – 39 pacienți (23.22%)

Majoritatea pacienților sunt incluși în programul de dializă de mai mult de 3 ani, însă inițierea în terapia de epurare renală a 65 de bolnavi mi-a permis să identific tulburările metabolismului fosfo-calcic, apărute încă din perioada predialitică, cu implicațiile lor asupra sistemului cardiovascular și să monitorizez evoluția acestora sub diverse scheme de tratament. Subliniez astfel încă o dată importanța evaluării multidisciplinare a pacienților cu disfuncție renală prin prisma repercursiunilor negative a toxinelor uremice și nu numai, asupra întregului organism.

Grafic 7. Repartiția pacienților în funcție de durata hemodializei

În decursul celor 3 ani de studiu s-au înregistrat 13 decese care au avut ca și cauză directă urmatoarele afecțiuni: accident vascular cerebral (30,76%), infarct miocardic (23,08%), patologie infecțioasă (23,08%) și moarte subită (23,08%).

Tabel 6. Cauzele decesului

III. 4.2. Distribuția pacienților pe grupe de valori ale analizelor bioumorale

Având posibilitatea să accesez datele bioumorale ale pacienților din cele 2 centre de dializă, am centralizat aceste informații pe pe grupe de vârstă, sexe și categorii de valori.

Calciul seric

Distribuția lotului de pacienți pe paliere ale nivelului Ca seric a fost următoarea:

< 8,5 mg/dl – 34 pacienți (20,24%)

8,5 – 9,5 mg/dl – 73 pacienți (43,45%)

≥ 9,6 mg/dl – 61 pacienți (36,31%)

Grafic 8. Repartiția pacienților în funcție de calcemie

Se observă ca procentul cel mai mare de pacienți este reprezentat de cei cu nivelul Ca seric în limite normale, urmat de procentul pacienților cu hipercalcemie, pacienții cu hipocalcemie fiind în cel mai mic număr.

Mediile calcemiilor în aceste 3 loturi au fost:

< 8,5 mg/dl – 8,14 ± 0,36 mg/dl

8,5 – 9,5 mg/dl – 8,89 ± 0,23 mg/dl

≥ 9,6 mg/dl – 9,80 ± 0,26 mg/dl

Tabel 7. Mediile calcemiilor pe grupe de valori ale calciului seric

Ca este un constituent principal al sistemului osos, unde se află în proporție de 99%, dar care deține un rol cheie atât în contracția musculară cât și în cascada coagulării. Este bine cunoscută asocierea hipercalcemiei cu creșterea riscului de apariție a infarctului miocardic și a calcificărilor coronariene în populația generală, relație demonstrată de numeroase studii și în cazul pacienților cu BCR, în special la cei aflați în terapie de supleere renală (5, 115, 162, 163).

Spre deosebire de pacienții cu BCR aflați în stadii inițiale ale bolii la care caracteristica principală este hipocalcemia datorată insuficienței sintezei de vit. D activă, bolnavii dializați cronic au niveluri diferite ale calcemiei – după cum reiese din distribuția subloturilor în studiul nostru. La acești bolnavi, nivelul seric al Ca variază în funcție de modificările induse de dializă (variațiile pH-ului seric, concentrațiile prescrise pentru Ca din baia de dializă), de tratamentul cu vit. D și chelatori calcici de fosfat, de diferiți factori care stimulează secreția glandelor paratiroide (alții decât calcemia) și, în stadii tardive, de creșterea în dimensiuni și volum a acestor glande care ajung să hipersecrete independent de stimulii exteriori (hiperparatiroidismul terțiar).

Fosfații serici

Distribuția lotului de pacienți pe paliere ale nivelului fosfaților serici a fost următoarea:

< 3,5 mg/dl – 21 pacienți (12,5%)

3,5 – 5,5 mg/dl – 64 pacienți (38,1%)

5,6 – 6,5 mg/dl – 68 pacienți (40,48%)

≥ 6,6 mg/dl – 15 pacienți (8,92%)

Grafic 9. Distribuția pacienților pe categorii de valori ale fosfaților

Se observă predominența pacienților cu fosfatemia ușor crescută (grupa de valori 5,6 – 6,5 mg/dl), urmați la diferență mică de pacienții cu fosfatemia în limite normale (grupa de valori 3,5 – 5,5 mg/dl).

Mediile fosfatemiilor în aceste 4 loturi au fost:

< 3,5 mg/dl – 3,10 ± 0,37 mg/dl

3,5 – 5,5 mg/dl – 4,64 ± 0,59 mg/dl

5,6 – 6,5 mg/dl – 6,09 ± 0,25 mg/dl

≥ 6,6 mg/dl – 7,30 ± 0,61 mg/dl

Tabel 8. Mediile fosfatemiilor pe grupe de valori ale fosfaților serici

Aproape 50% din pacienți au avut valori crescute ale fosfaților, a căror acțiune este duală. Pe de-o parte sunt benefici, îndeplinesc rolul de tampon al acizilor, intervin în dezvoltarea scheletului, semnalizarea intracelulară, agregarea plachetară, transferul de energie prin metabolismul mitocondrial și mențin calitatea țesuturilor, dar pe de altă parte participă alături de alți agenți la modificarea structurii peretelui arterial fiind implicați în scăderea elasticitătii vasculare (5, 115).

Fosforul este un element important al homeostaziei celulare și sistemice, însă când depășește limita superioară a normalului, devine un component căruia i-au fost atribuite efecte negative în organism. Literatura de specialitate certifică rolul hiperfosfatemiei în disfuncția endotelială. Depunerile inadecvate, extraosoase, de fosfat de Ca sub formă de hidroxiapatita sunt frecvent întâlnite la pacienții cu BCR stadiul 5D. Astfel de calcificări pot fi localizate la nivelul valvelor cardiace dar și la nivelul pereților arteriali (intimă și medie), crescând morbiditatea și mortalitatea de cauză cardiovasculară prin complicațiile survenite în urma apariției valvulopatiilor semnificative hemodinamic și a rigidizării vaselor arteriale care culminează cu creșterea TA, cu HVS, compromiterea perfuziei coronariene și instalarea insuficienței cardiace (164).

În scopul realizării unei analize mai detaliate a corelațiilor dintre statusul bioumoral și investigațiile paraclinice, am divizat lotul de studiu în funcție de valoarea fosfatemiei pe grupe de vârste și am obținut următoarele subloturi:

fosfați serici < 3,5 mg/dl

< 30 ani – 4 pacienți

30 – 49 ani – 5 pacienți

50 – 65 ani – 3 pacienți

≥ 66 ani – 9 pacienți

fosfați serici 3,5 – 5,5 mg/dl

< 30 ani – 3 pacienți

30 – 49 ani – 15 pacienți

50 – 65 ani – 15 pacienți

≥ 66 ani – 31 pacienți

fosfați serici 5,6 – 6,5 mg/dl

< 30 ani – 3 pacienți

31 – 49 ani – 15 pacienți

50 – 65 ani – 34 pacienți

≥ 66 ani – 16 pacienți

fosfați serici ≥ 6,6 mg/dl

< 30 ani – nu au fost pacienți

31 – 49 ani – 4 pacienți

50 – 65 ani – 8 pacienți

≥ 66 ani – 3 pacienți

Grafic 10. Repartiția pacienților cu fosfatemia sub 3,5 mg/dl pe grupe de vârstă

Observăm faptul că un procent mare de bolnavi (42,86%) cu niveluri ale fosfatemiei situate sub limita inferioară a normalului sunt pacienții peste 65 ani. Această modificare patologică se datorează, cu mare probabilitate, regimului alimentar inadecvat cu consum redus de proteine la unii bolnavi vârstnici și se însoțește de malnutriție protein-calorică. Vom verifica ipoteza în momentul prezentării nivelurilor albuminei serice, observând dacă pacienții cu hipoalbuminemie asociază în proporție semnificativă hipofosfatemie și media vârstei peste 65 de ani.

Dintre pacienții vârstnici, cea mai mare proporție (52,54%) se situează, însă, în grupa de fosfați serici normali – 3,5 – 5,5 mg/dl.

Grafic 11. Repartiția pacienților cu fosfatemia între 3,5 – 5,5 mg/dl pe grupe de vârstă

Aceasta este valoarea țintă a fosfatemiei la pacienții cu BCR aflați în hemodializă, care poate fi păstrată atât prin administrare de medicație chelatoare de fosfați cât și, mai ales, printr-o dietă adecvată, fără adaos de aditivi alimentari și alimente conservate dar care să conțină o cantitate suficientă de proteine de înaltă valoare, pentru a nu exista pericolul malnutriției. Valorile țintă ale fosfatemiei sunt greu de menținut în condițiile unor pacienți anurici și necesită o bună disciplină – capacitatea de a rezista tentațiilor culinare și complianța la tratamentul cu chelatori de fosfați administrați în timpul meselor.

Grafic 12. Repartiția pacienților cu fosfatemia între 5,6 – 6,5 mg/dl pe grupe de vârstă

Excesele alimentare determină creșterea absorbției de fosfați pe care rinichiul insuficient/absent nu le mai poate elimina și dializa le epurează în cantități limitate. Este situația găsită la pacienții grupelor 5,6 – 6,5 mg/dl și peste aceste valori.

Se observă că în cardul pacienților cu hiperfosfatemie ușoară predomină vârstele cuprinse între 50 – 65 ani, pacienți care sunt majoritari și în sublotul de fosfatemii severe.

Grafic 13. Repartiția pacienților cu fosfatemia ≥ 6,6 mg/dl pe grupe de vârstă

Rezerva alcalină

Am determinat acest parametru important pentru distribuția Ca la nivel intra- sau extracelular, împărțind lotul de pacienți după mediile obținute din valorile ultimelor 12 luni. Fiecare ședință de dializă compensează temporar acidoza cronică a pacienților cu BCR stadiul 5D, dar în monitorizarea acestor bolnavi pentru estimarea adecvanței dializei sunt luate în considerare valorile măsurate predialitic. În funcție de aceste valori, pacienții din studiu au constituit 4 subloturi, după cum urmează:

< 18 mEq/l – 21 pacienți (12,5%)

18 – 19,9 mEq/l – 73 pacienți (43,45%)

20 – 22 mEq/l – 63 pacienți (37,5%)

> 22 mEq/l– 11 pacienți (6,55%)

Grafic 14. Distribuția pacienților pe categorii de valori ale bicarbonatului seric

Se observă ca procentul cel mai mare este ocupat de pacienții cu acidoză ușoară (bicarbonat seric 18 – 19,9 mEq/l), urmat la diferență de 6 procente de către pacienții cu RA în limite normale. Ghidurile actuale de bună practică în dializă recomandă păstrarea unei rezerve alcaline situate în jurul valorii de 22 mEq/l pentru bolnavii dializați cronic (165).

Mediile valorilor bicarbonatului seric în aceste 4 grupuri au fost:

< 18 mEq/l – 17,32 ± 0,44 mEq/l

18 – 19,9 mEq/l – 18,98 ± 0,53 mEq/l

20 – 22 mEq/l – 21,59 ± 0,19 mEq/l

> 22 mEq/l – 24,61± 1,03 mEq/l

Tabel 9. Mediile nivelurilor bicarbonatului seric pe paliere de valori ale acestuia

Fosfataza alcalină

Distribuția lotului de pacienți pe paliere ale nivelului FA a fost următoarea:

≤ 120 UI/l – 55 pacienți (32,74%)

> 120 UI/l – 113 pacienți (67,26%)

Grafic 15. Distribuția pacienților pe categorii de valori ale fosfatazei alcaline

FA este o enzimă care face parte din clasa hidrolazelor, îndeplinind un rol major în hidrolizarea esterilor organici ai acidului, acțiune desfașurată doar în mediul cu pH alcalin. Are patru izoenzime(6):

osoasă

hepatică

intestinală

placentară – formă tranzitorie

Mai mult de 50% din pacienți au avut FA peste limita superioară a normalului; creșterea poate fi pusă pe seama izoenzimei hepatice (cel mai frecvent indusă de ficatul de stază în condițiile hipervolemiei cronice și a unui grad de insuficiență cardiacă) sau a celei osoase, marker al transformării osteoblast-like a VSMC(6, 95).

Mediile valorilor lotului sunt redate în tabelul 10.

Tabel 10. Mediile valorilor fosfatazei alcaline pe paliere ale nivelului acesteia

iPTH

În funcție de valoarea iPTH-ului seric pacienții s-au diferențiat în 4 subloturi, după cum urmează:

< 150 pg/ml – 39 pacienți (23,22%)

150 – 300 pg/ml – 56 pacienți (33,33%)

301 – 800 pg/ml – 53 pacienți (31,55%)

> 800 pg/ml – 20 pacienți (11,90%)

Grafic 16. Distribuția pacienților în funcție de valoarea iPTH-ului.

Se observă că cei mai mulți pacienți au iPTH-ul în limite normale conform ghidurilor de bună practică în dializă (150 – 300 pg/ml), chiar dacă în actuala accepțiune sunt tolerate valori de până la 9 ori limita normalului laboratorului care îl determină. După cum am prezentat în partea generală, aceste două opinii sunt încă în dezbatere, mulți specialiști considerând că atitudinea tolerantă față de valorile iPTH este riscantă și poate determina creșteri periculoase pentru sănătatea vasculară.

Mediile valorilor iPTH în cele 4 grupuri sunt redate în tabelul 11.

Tabel 11. Mediile valorilori iPTH pe paliere ale nivelului acestuia

Albumina serică

În funcție de nivelul albuminei serice lotul de pacienți a fost împărțit în 2 subloturi:

< 4 g/dl – 85 pacienți (50,6%)

≥ 4 g/dl – 83 pacienți (49,4%)

Grafic 17. Distribuția pacienților pe categorii de valori ale albuminei

Se observă distribuția relativ egală a pacienților lotului în cele două grupe – diferență mai mică de un procent între numărul pacienților cu albumină serică în limite normale și cei cu hipoalbumiemie.

Tabel 12. Mediile valorilor albuminei serice pe paliere ale nivelului acesteia

După evaluarea caracteristicilor bioumorale în grupul de studiu, am trecut la efectuarea studiilor planificate, pentru evaluarea impactului pe care variațiile acestor constante ale metabolismului fosfo-calcic îl pot avea asupra sistemului cardiovascular.

Corelarea valorilor PWV cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

Obiectiv

Acest studiu a urmărit, pentru început, corelarea valorilor medii pe ultimul an ale Ca, P, RA, FA, iPTH-ului și albuminei cu valorile PWV ca marker al elasticității vasculare la pacienții lotului de studiu.

Material și metode

Studiu retrospectiv desfășurat pe întreg lotul de studiu format din 168 pacienți, care a cuprins 93 bărbați și 75 femei, cu vârsta medie 57,7 ± 13,14 ani iar durata medie de dializă 54 ± 50.79 luni. Caracteristicile demografice ale pacienților lotului de studiu au fost prezentate în tabelul 3.

Au fost consemnate mediile valorilor pe 12 luni ale Ca, P, RA, FA, iPTH-ului, albuminei, ale dozelor de chelatori de fosfat și de vit. D; s-a determinat PWV pentru fiecare pacient, care a fost înregistrat ca procent de abatere de la valoarea PWV afișată ca normală de către soft-ulul aparatului omologat utilizat.

Baza de date a fost introdusă în programul Microsoft Excel și analiza statistică s-a efectuat utilizând pachetul de programe SPSS versiunea 15.0 utilizând testele ANOVA, Kruskal-Wallis și Student T.

Rezultate

Corelarea PWV cu nivelul calcemiei

Măsurând valoarea PWV la toți pacienții lotului și înregistrând abaterea de la limitele normale date de aparat pentru fiecare dintre aceștia, am calculat mediile abaterilor PWV pe grupe de valori ale calcemiei:

Calcemie < 8,5 mg/dl – 34 pacienți – abatere medie PWV = 11,36±7,08%

Calcemie 8,5 – 9,5 mg/dl – 73 pacienți – abatere medie PWV = 8,86±6,76%

Calcemie ≥ 9,6 mg/dl – 61 pacienți – abatere medie PWV = 14,74±6,49%

Reprezentarea grafică a variațiilor de elasticitate vasculară pe grupe de calcemii oferă o imagine mai elocventă a diferențelor între grupe și ne ajută la calculul semnificației statistice a acestor diferențe (grafic 18).

Grafic 18. Distribuția mediilor abaterilor PWV pe grupe de valori ale calcemiei

valoarea medie a abaterii PWV în grupul pacienților cu hipercalcemie este cu 66,36% mai mare față de valoarea medie a abaterii PWV din grupul pacienților care au calcemia între 8,5 – 9,5 mg/dl (p<0,001);

valoarea medie a abaterii PWV în grupul pacienților cu hipocalcemie este cu 28,21% mai mare față de valoarea medie a PWV din grupul pacienților care au calcemia între 8,5 – 9,5 mg/dl (p=0,059).

Concluzie: valorile PWV sunt semnificativ mai mari în grupul pacienților cu hipercalcemie față de grupul normocalcemic și cel hipocalcemic (între care diferențele nu sunt semnificative).

Corelarea PWV cu nivelul fosfatului seric:

În funcție de valorile fosfatemiei, lotul de pacienți a fost divizat în 4 grupuri pentru care am calculat următorele medii ale abaterilor PWV:

Fosfatemie < 3,5 mg/dl – 21 pacienți – abatere medie PWV = 16,34±6,02%

Fosfatemie 3,5 – 5,5 mg/dl – 64 pacienți – abatere medie PWV = 9,61±6,17%

Fosfatemie 5,6 – 6,5 mg/dl – 68 pacienți – abatere medie PWV = 10,64±7,23%

Fosfatemie ≥ 6,6 mg/dl – 15 pacienți – abatere medie PWV = 16,90±9,49%

Grafic 19. Distribuția mediilor abaterilor PWV pe grupe de valori ale fosfatemiei

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu fosfați mari (≥ 6,6 mg/dl) este cu 58,83% mai mare față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților care au fosfatemia ușor crescută, între 5,6 – 6,5 mg/dl (p=0,01);

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu fosfatemia mult peste limita superioară a normalului (≥ 6,6 mg/dl) este cu 75,85% mai mare față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților cu fosfatemia în limite normale (p=0,001);

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu hipofosfatemie < 3,5 mg/dl este mai mare (p<0,001) cu 70,03% față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților cu fosfatemia în limite normale și cu 53,57% mai mare (p=0,006) față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților cu fosfatemia ușor crescută;

nu sunt diferențe semnificative (p>0,05) între valorile medii ale abaterilor PWV grupelor de pacienți cu fosfatemia în limite normale și fosfatemia ușor crescută, respectiv 5,6 – 6,5 mg/dl;

valorile medii ale abaterilor PWV în grupul pacienților cu fosfați normali (3,5 – 5,5 mg/dl) sunt cele mai apropiate de intervalul normal de valori.

Concluzie: cele mai mare abateri de la valorile normale ale PWV le înregistrează pacienții cu fosfatemia ≥ 6,6 mg/dl. Cea mai bună prezervare a elasticității vasculare s-a înregistrat în grupul cu fosfați în limite normale și în cel cu fosfați ușor crescuți care au avut o diferență nesemnificativă a abaterilor PWV față de normofosfatemici.

Tabel 13. Distribuția abaterilor PWV (%) pe grupe de vârstă și valori ale fosfatemiei

Deoarece am constatat diferențe pe grupe de vârstă în ceea ce privește relația valorilor PWV cu fosfatemia, am analizat în profunzime acest detaliu și am observat la vârstnici o valoare crescută a abaterilor PWV atât la valori mari alte fosfaților serici (≥ 6,6 mg/dl) cât și la cei cu fosfații sub limita inferioară (< 3,5 mg/dl) unde s-a înregistrat abaterea cea mai mare de la normal, caracteristici care nu se păstrează la alte intervale de vârstă.

Grafic 20. Abaterilor PWV (%) pe grupe de vârstă și valori ale fosfatemiei

în grupa de vârstă 31 – 49 ani:

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu fosfați mari (≥6,6 mg/dl) este maximă, fiind superioară cu 133,92% față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților care au fosfatemia ușor crescută (p=0,01) și cu 123,22% față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților cu fosfatemia în limite normale (p=0,02);

în grupa de vârstă ≥ 66 ani:

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu hipofosfatemie < 3,5 mg/dl este dublă (p=0,004) față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților cu fosfatemia în limite normale;

pacienții tineri (< 49 ani), hipofosfatemici, au abaterile PWV-ului nesemnificativ diferite față de cei cu fosfați normali (p<0,05).

Grafic 21. Medianele abaterilor PWV la pacienții vârstnici ≥ 66 ani pe grupe de valori ale fosfatemiei

Concluzie: se înregistrează diferențe semnificative ale PWV în funcție de valoarea fosfatemiei pe diferite grupe de vârstă. Pacienții vârstnici peste 66 ani, sunt susceptibili la creșterea PWV amplificat suplimentar de hipofosfatemie: hipofosfatemia se dovedește un factor de risc mai important decât hiperfosfatemia la bolnavii vârstnici.

Corelarea PWV cu nivelul RA predialitice:

În funcție de valorile bicarbonatului seric predialitic, lotul de pacienți a fost divizat în 4 grupuri pentru care s-au obținut următoarele valori medii ale abaterilor PWV:

RA < 18 mEq/l – 21 pacienți – abatere PWV = 15,46±9,99%

RA 18 – 19,9 mEq/l – 73 pacienți – abatere PWV = 12,71±6,42%

RA 20 – 22 mEq/l – 63 pacienți – abatere PWV = 9,13±6,85%

RA > 22 mEq/l – 11 pacienți – abatere PWV = 9,80±6,33%

Grafic 22. Distribuția mediilor abaterilor PWV pe grupe de valori ale bicarbonatului seric

în grupul pacienților cu bicarbonat seric între 20 – 22 mEq/l valoarea medie a abaterilor PWV este cu 69,33% mai mică față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților care au RA < 18 mEq/l (p=0,002) și cu 39,21% mai mică față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților ușor acidotici (18 – 19,9 mEq/l) (p=0,02).

Concluzie: comparând abaterile PWV pe grupe de valori ale RA, se înregistrează în grupa acidoticilor severi (< 18 mEq/l) cele mai mari abateri de la nivelurile normale ale PWV. Valorile medii ale pacienților cu bicarbonat seric 18 – 19,9 mEq/l diferă și ele semnificativ de grupa pacienților cu bicarbonat 20 – 22 mEq/l, dar abaterile sunt mai mici.

Corelarea PWV cu nivelul FA

Conform limitelor normale ale laboraturului de analize cu care am colaborat pentru efectuarea testelor, lotul de studiu a fost împarțit în două subloturi. Valoarea de graniță a FA a fost 120 UI/l iar mediile abaterilor PWV pentru cele două grupuri au fost:

Fosfataza alcalină ≤ 120 UI/l – 55 pacienți – abatere PWV = 11,13±7,28%

Fosfataza alcalină > 120 UI/l – 113 pacienți – abatere PWV = 11,71±7,45%

Grafic 23. Distribuția mediilor abaterilor PWV pe grupe de valori ale fosfatazei alcaline

nu s-au înregistrat diferențe semnificative între mediile abaterilor PWV celor două grupuri (p=0,63).

FA are o valoare serică mare în afecțiunile cu turnover osos crescut iar în literatura de specialitate este descrisă ca marker al diferențierii osteoblatice(6). Coroborând aceste date am comparat media abaterilor PWV a grupului de pacienți care au asociat FA mare și hipercalcemie, cu media celorlalte grupuri formate în funcție de nivelul calcemiei și al FA. Am observat că valoarea PWV-ului la acești bolnavi este semnificativ mai mare (p<0,05).

Grafic 24. Distribuția medianelor abaterilor PWV în funcție de calcemie și fosfatază alcalină

Concluzie: pacienții care asociază valori crescute ale calcemiei cu cele ale FA au prezentat o afectare mai semnificativă a valorii PWV. Putem spune că FA mare amplifică efectul nefast al hipercalcemiei asupra elasticității vasculare.

Ținând cont de variațiile acido-alcalotice la care este supus pacienul dializat cronic, variații care se adaugă dezechilibrelor electrolitice, am coroborat în studiu acești factori și am efectuat o analiză complexă a influențelor asupra elasticității vasculare. Pentru aceasta, am grupat pacienții în funcție de 3 parametrii bioumorali:

fosfatază alcalină

calcemie

rezervă alcalină

Am obținut 8 grupe de pacienți pentru care am calculat media abaterilor PWV și am observat că grupa cu hipercalcemie, acidoză și FA mare este caracterizată de cea mai mare abatere de la valorile normale PWV, marker de rigiditate vasculară (p<0,05) (Tabel 14, Grafic 25).

Tabel 14. Valorile mediilor abaterilor PWV în funcție de calcemie, fosfatază alcalină și rezervă alcalină

Grafic 25. Distribuția medianei abaterilor PWV în funcție de calcemie, fosfatază alcalină și rezervă alcalină

Grafic 26. Evoluția mediilor abaterilor PWV în funcție de asocierea diverselor dezechilibre bioumorale

Concluzie: asocierea unor valori mari ale Ca seric, în condițiile unui mediu acidotic, cu niveluri crescute ale FA, reprezintă o triadă nefastă care accelerează procesul de pierdere a elasticității vasculare la bolnavii dializați cronic. Calcemia mare este cel mai potent dintre cei 3 factori studiați, abaterile PWV fiind maxime în grupele cu Ca ≥ 9,6 mg/dl. Deși hipercalcemia este un factor potent care favorizează rigiditatea vasculară, influența sa nocivă este amplificată în prezența unei RA sub 20 mEq/l – la aceleași valori medii ale calcemiei, diferențele de PWV sunt semnificative pe diferitele grupe de valori ale bicarbonatului seric.

Corelarea PWV cu nivelul albuminei:

În funcție de valorile albuminei serice, lotul de studiu a fost împărțit în 2 grupuri pentru care s-au obținut următoarele medii ale abaterilor PWV:

Albumina < 4 g/dl – 85 pacienți – abatere PWV = 12,98±6,75%

Albumina ≥ 4 g/dl – 83 pacienți – abatere PWV = 10±7,73%

Grafic 27. Distribuția mediilor abaterilor PWV pe grupe de valori serice ale albuminei

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu hipoalbuminemie ( < 4 g/dl) este mai mare cu aproximativ 3 procente față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților care nu au deficit de proteine (≥ 4 g/dl) (p<0,01).

Concluzie: PWV este influențat semnificativ statistic de valoarea scăzută a albuminei serice.

Am comparat mediile abaterilor PWV în funcție de valoarea albuminemiei pe grupe de vârste fiind motivați de numărul mare de pacienți vârstnici cu hipoalbuminemie și s-a observat că cea mai mare medie a abaterilor PWV este la pacienții vârstnici ≥ 66 ani cu hipoalbuminemie (16,71 ± 6.676%) iar cea mai mică medie a abaterilor PWV este la pacienții tineri < 30 ani cu albumina serică > 4 g/dl (7,33 ± 4.728%) (p<0,05). (Tabel 15, Grafic 28)

Tabel 15. Valorile mediilor abaterilor PWV pe grupe de vârstă în funcție de valoarea albuminei serice

Grafic 28. Distribuția medianelor abaterilor PWV pe grupe de vârstă în funcție de valoarea albuminei serice

Concluzie: cea mai mare medie a abaterilor PWV se înregistrează la pacienții vârstnici (≥ 66 ani), cu hipoalbuminemie ( ≤ 4 g/dl) (p<0,05). Acest rezultat întărește ideea importanței deosebite a regimului igieno-dietetic asupra integrității și tonusului pereților vasculari.

Corelarea PWV cu nivelul seric al iPTH-ului

În funcție de valorile iPTH-ului seric, lotul de studiu a fost împărțit în 4 grupuri pentru care s-au obținut următoarele medii ale abaterilor PWV:

iPTH <150 pg/ml – 39 pacienți – abatere PWV = 11,19±7,07%

iPTH 150 – 300 pg/ml – 56 pacienți – abatere PWV = 9,36±5,99%

iPTH 301 – 800 pg/ml – 53 pacienți – abatere PWV = 12,52±8,01%

iPTH > 800 pg/ml – 20 pacienți – abatere PWV = 15,55±9,09%

Grafic 29. Distribuția mediilor abaterilor PWV pe grupe de valori ale iPTH-ului

mediile abaterilor PWV în grupurile de pacienți cu niveluri serice mici, normale și ușor peste limita superioară a normalului ale iPTH-ului au avut valori apropiate. Diferența semnificativ mai mare a abaterilor PWV s-a înregistrat în lotul de pacienți cu iPTH foarte mare (> 800 pg/ml) (p=0,006).

Concluzie: influența hormonului paratiroidian asupra elasticității vaselor s-a dovedit a fi pregnantă la valori foarte ridicate ale acestuia, cele mai mari abateri ale PWV înregistrându-se la iPTH > 800 pg/ml.

De asemenea, am considerat utilă corelarea elasticității vasculare cu tipul de tratament al ODR și dozele prescrise din grupele importante de agenți terapeutici administrați. Dată fiind imposibilitatea obținerii unor scheme certe de tratament a bolnavilor inițiați (65 subiecți) în programul de supleere renală, aceștia au fost excluși.

Corelarea PWV cu doza de chelatori calcici de fosfat administrată:

În funcție de dozele (comprimate – cp) de chelatori de fosfați primite de pacienți, lotul de studiu a fost împărțit în 4 grupuri. Mediile abaterilor PWV în aceste subloturi au fost următoarele:

Chelatori de fosfat 0 cp/zi – 18 pacienți – abatere PWV = 7,45±7,41%

Chelatori de fosfat 3 cp/zi – 20 pacienți – abatere PWV = 11,21±7,89%

Chelatori de fosfat 6 – 8 cp/zi – 32 pacienți – abatere PWV = 14,35±3,65%

Chelatori de fosfat 9 – 12 cp/zi – 33 pacienți – abatere PWV = 15,86±9,10%

Grafic 30. Distribuția mediilor abaterilor PWV-ului în funcție de doza de chelatori de fosfat

valoarea medie a abaterilor PWV pacienților care nu primesc chelatori de fosfat este cea mai mică în lotul de studiu, fiind semnificativ diferită cu 112,88 % (p<0,001) față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților care primesc 9-12 cp/zi și cu 92,61% (p=0,001) față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților care primesc 6-8 cp/zi chelatori de fosfat.

Concluzie: influența nocivă a aportului suplimentar de Ca provenit din terapia cu chelatori de fosfați este mai intensă la pacienții care primesc tratament cu mai mult de 9 cp/zi din această clasă farmaceutică.

Grafic 31. Distribuția medianelor abaterilor PWV în funcție de doza de chelatori de fosfat

Corelarea PWV cu doza de vitamină D administrată

În funcție de dozele de vit. D primite de pacienți, lotul de studiu a fost împărțit în 4 grupuri. Mediile abaterilor PWV în aceste subloturi au fost următoarele:

Vitamina D 0 cp/săpt – 35 pacienți – abatere PWV = 9,16±7,65%

Vitamina D 3 cp/săpt – 18 pacienți – abatere PWV = 12,04±5,57%

Vitamina D 7 cp/săpt – 27 pacienți – abatere PWV = 14,85±3,04%

Vitamina D 10 – 14 cp/săpt – 23 pacienți – abatere PWV = 17,70±10,26%

Grafic 32. Distribuția mediilor abaterilor PWV în funcție de doza de vitamină D administrată

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților care nu primesc vit. D este mai mică cu 93,23% față valoarea medie a abaterilor PWV pacienților care primesc vit. D 10 – 14 cp/săpt (p=0,002) și cu 62,11% față de valoarea medie a abaterilor PWV pacienților care primesc 7 cp/săpt de vit. D (p=0,004).

Concluzie: administrarea a peste 7 cp/săpt de vit. D influențează semnificativ elasticitatea vasculară.

Grafic 33. Distribuția medianelor abaterilor PWV în funcție de doza de vitamină D administrată

Discuții

Principala cauză de mortalitate și morbiditate cardiovasculară la pacienții cu boală renală cronică stadiul 5 D este ateroscleroza (166,167). Depunerea lipidelor la nivelul intimei și tunicii medii are drept consecință alterarea elasticității pereților vasculari în sensul creșterii stiffnessului arterial(168).

Este bine cunoscut faptul că TMO-BCR sunt implicate activ în inițierea și progresia CV participând suplimentar la creșterea rigidității vasculare. Astfel, CV și stiffnessul arterial sunt predictori independenți ai cauzelor de deces cardiovascular la pacienții dializați cronic(166, 169-171).

În studiul CORD desfășurat pe 24 luni, fiecare creștere cu 1 m/s a PWV a fost asociată cu un risc crescut de mortalitate pană la 15%(172,173).

Hipercalcemia și hiperfosfatemia acționează sinergic în procesul de mineralizare al țesuturilor extraosoase prin transformarea fenotipului contractil al VSMC în fenotip osteogenic și favorizarea depunerii cristalelor de hidroxiapatita la acest nivel, îndeplinind un rol major în creșterea PWV(174-176).

Principalele consecințe fiziopatologice ale modificării ultrastructurii peretelui vascular sunt reprezentate de creșterea IMT și scăderea elasticității vasculare care conduc către creșterea presiunii sistolice, HVS și afectarea fluxului coronarian. Aceste modificări cresc rata de mortalitate la pacienții dializați(177,178).

Studiul efectuat de Wen-Tien nu a obiectivat o legatură semnificativă între PWV și hipercalcemie sau hiperfosfatemie, însă în studiu efectuat de Avramovski și colab. pe 140 pacienți (80 dializați cronic; 60 din populația generală – lot control), media PWV în lotul paciențior dializați cronic a fost mai mare față de media PWV din lotul de control și valorile crescute ale calcemiei, fosfatemiei și iPTH-ului au fost corelate pozitiv cu creșterea stiffnessului vascular, rezultate obținute și în studiul nostru cu pragul de semnificație p<0,05 (p<0,001 pentru calcemie, p=0,01 pentru fosfatemie, p=0,006 pentru iPTH)(166,179).

Spre deosebire de studiul efectuat de Avramovski, în care FA peste limita superioară a normalului a fost asociată cu creșterea PWV, în studiul nostru această corelație a fost nesemnificativă statistic (p=0,63), deși această enzimă este un marker al transformării osteoblastice și promovează CV prin hidrolizarea pirofosfatului în peretele arterial(166, 180).

Pornind de la această idee, în urma divizării lotului de studiu în subloturi în funcție de nivelul calcemiei și al FA, am observat că valoarea PWV la pacienții care asociază FA peste limita normală și hipercalcemie este mai mare decât în restul grupurilor (p<0,05), concluzionând ca FA mare amplifică efectul hipercalcemiei asupra elasticității vasculare. Analizând în detaliu efectul dezechilibrului mineral osos și acido-bazic asupra structurii pereților vasculari s-a observat că PWV crește semnificativ la pacienții care pe lângă FA mare și hipercalcemie prezintă RA mică (p<0,05).

Cantitatea de bicarbonat în soluția de dializă este extrem de importantă pentru că s-a observat că doza adecvată ameliorează statusul hemodinamic, scade PWV și crește toleranța miocardului la încărcarea volemică interdialitică. În urma monitorizării RA predialitice, în studiul nostru am observat o corelare pozitivă a valorilor crescute ale PWV cu bicarbonatul seric mic 18 – 20 mEq/l (p=0,02) și foarte mic < 18 mEq/l (p=0,002) (181).

În ceea ce privește proteinele serice sunt studii care subliniază că nivelul albuminei este independent de statusul nutrițional și inflamator. Albumina serică este de altfel invers corelată cu creșterea PWV, ceea ce sugerează că stiffnessul vascular poate fi puntea de legătură dintre hipoalbuminemie, ATS accelerată și creșterea ratei de mortalitate cardiovasculară(166,182).

Legatura dintre hipoalbuminemie și creșterea PWV poate fi explicată prin faptul că hipoalbuminemia a fost asociată cu creșterea stresului oxidativ la pacienții dializați. Într-un studiu efectuat, Danielski a concluzionat că stresul oxidativ a fost semnificativ crescut în grupul cu hipoalbuminemie față de cel cu normoalbuminemie. Probabil aceasta a fost explicația și în cazul valorilor mari ale PWV la pacienții cu albumină serică scazută din studiul nostru (p=0,008). Însă ținând cont de importanța regimului igieno-dietetic în menținerea echilibrului mineral osos, cel mai mult ne-am temut de malnutriție și am observat că majoritatea pacienților care au un regim alimentar neadecvat sunt cei vârstnici ≥ 66 ani, lucru obiectivat prin valoarea semnificativ mai mare a mediei PWV acestor pacienți cu hipoalbuminemie față de restul grupelor de vârstă (p<0,05)(166).

Atât hiperfofatemia cât și dozele de chelatori calcici de fosfat sunt asociate cu creșterea PWV. Această relație a fost evidențiată și în acest studiu, unde s-a observat că rigiditatea arterială este mai mare la pacienții care se află în tratament cu 6-8 cp/zi de chelatori calcici de fosfați (p=0,001), crescând semnificativ la cei care primesc 9-12 cp/zi chelatori calcici de fosfați (p<0,001)(166).

TMO-BCR face parte din tabloul unei afectări sistemice care implică dezechilibrul fosfo-calcic, al PTH-ului dar și pe cel al vit. D, o componentă esențială în organism pentru menținerea integrității structurii osoase. Deficitul de vit. D apare încă din stadiile inițiale ale afecțiunilor renale. Chitalia și colaboratorii (colab.) au evidențiat impactul acestui deficit asupra funcției endoteliale și necesarul suplimentării acestuia dar fără efecte semnificative asupra elasticității vasculare. În schimb, un studiu observațional efectuat pe 85 pacienți dializați, a concluzionat că dozele mari de vit. D sunt corelate cu creșterea stiffnessului arterial, asociere obiectivată și în studiul nostru, abaterile PWV fiind mari la pacienții cu 7 cp/săpt (p=0,004) și mai mari la pacienții cu 10-14 cp/săpt (p=0,002)(183,184).

Menținerea elasticității vasculare este o condiție care scade riscul cardiovascular la pacienții uremici dar de asemenea poate fi considerată o țintă a întârzâierii progresiei disfuncției renale(185).

Corelarea prezenței calcificărilor vasculare coronariene obiectivate radiologic cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

Obiectiv

Am efectuat acest studiu în scopul stabilirii importanței radiografiei în planul de investigații al pacientului dializat și al efectuării corelațiilor între obiectivarea CV, statusul bioumoral al pacientului și dozele de medicamente administrate în vederea ajustării constantelor metabolismului fosfo-calcic.

Material și metode

Studiu retrospectiv desfășurat pe întreg lotul de studiu format din 168 pacienți, ale cărui caracteristici demografice au fost prezentate în tabelul 3.

Au fost consemnate mediile valorilor pe 12 luni ale calcemiei, fosfatemiei, RA, FA, iPTH-ului, albuminei, ale dozelor de chelatori de fosfat și de vit. D; s-a efectuat radiografie toracică fiecarui pacient și s-a urmărit în special prezența calcificărilor vasculare coronariene.

Baza de date a fost introdusă în programul Microsoft Excel și analiza statistică s-a efectuat utilizând pachetul de programe SPSS versiunea 15.0 utilizând testele Pearson Chi-Square, Mann-Whitney, Student T, Fisher's Exact Test și Likelihood Ratio.

Rezultate

Corelarea calcificărilor vasculare cu nivelul calcemiei

După efectuarea radiografiei toracice am corelat rezultatele acestei investigații cu valoarea Ca seric al pacientului și ulterior am calculat procentul de pacienți la care s-a obiectivat prezența CV coronariene pentru fiecare dintre cele 3 grupe de valori ale calcemiei. Așa am procedat pentru fiecare analiză biochimică.

Calcemia < 8,5 mg/dl – 34 pacienți – procentul de CV = 64,70%

Calcemia 8,5 – 9,5 mg/dl – 73 pacienți – procentul de CV = 49,3%

Calcemia ≥ 9,6 mg/dl – 61 pacienți – procentul de CV = 75,4%

Grafic 34. Prezența calcificărilor vasculare coronariene în funcție de nivelul calcemiei

procentul de CV este cu 52,94% mai mare în grupul pacienților cu valoarea calcemiei ≥ 9,6 mg/dl în comparație cu procentul de CV al pacienților cu valoarea calcemiei între 8,5 – 9,5 mg/dl (p=0,007);

nu există diferență semnificativă între numărul de pacienți care prezintă CV și au Ca seric în limite normale (8,5 – 9,5 mg/dl) și numărul de pacienți hipocalcemici care prezintă CV (p>0,05);

media calcemiilor pacienților fără CV a fost cu 0,18 mg/dl mai mică față de media calcemiilor pacienților care au avut CV reliefate radiologic (p=0,09).

Concluzie: cele mai multe CV coronariene au fost întâlnite la bolnavii hipercalcemici, dar fără a exista o diferență semnificativă între mediile calcemiilor pacienților la care s-au evidențiat CV și a celor la care nu s-au observat aceste depuneri de Ca.

Grafic 35. Distribuția calcificărilor vasculare coronariene pe paliere de valori ale calcemiei

Corelarea calcificărilor vasculare cu nivelul fosfatemiei

În funcție de valoarea fosfatemiei, CV coronariene au fost întâlnite pe radiografiile pacienților conform următoarelor date:

< 3,5 mg/dl – 21 pacienți – procentul de CV = 90,5%

3,5 – 5,5 mg/dl – 64 pacienți – procentul de CV = 51,6%

5,6 – 6,5 mg/dl – 68 pacienți – procentul de CV = 55,9%

≥ 6,6 mg/dl – 15 pacienți – procentul de CV = 93,3%

Grafic 36. Prezența calcificărilor vasculare coronariene în funcție de nivelul fosfatemiei

procentul CV întâlnite în grupul pacienților cu fosfatemia în limite normale (3,5 – 5,5 mg/dl) este mai mic decât procentele CV întâlnite în grupul pacienților cu fosfați mult crescuți și în cel cu hipofosfatemie (< 3,5 mg/dl) (p<0,001);

s-a observat o diferență de doar 4,3 % între procentul CV întalnite la pacienții normofosfatemici și la pacienții cu abatere mică de la normal a fosfatemiei (5,6 – 6,5 mg/dl) (p>0,05), însă cei cu abatere mică de la normal a fosfatemiei au avut semnificativ mai puține calcificări decât bolnavii cu fosfații serici mult crescuți (p<0,001).

Concluzie: cele mai puține CV coronariene au fost observate la pacienții cu fosfatemia în limite normale și la cei cu abatere mică de la normal, fără a exista diferență semnificativă între procentul de calcificări întâlnite în aceste două grupuri, iar cele mai calcificate vase au fost evidențiate la pacienții cu fosfații mult crescuți (≥ 6,6 mg/dl).

Grafic 37. Distribuția calcificărilor vasculare coronariene pe paliere de valori ale fosfatemiei

Corelarea calcificărilor vasculare cu nivelul bicarbonatului seric

În funcție de valoarea RA, CV coronariene au fost întâlnite în următoarele procente:

< 18 mEq/l – 21 pacienți – procentul de CV = 85,7%

18 – 19,9 mEq/l – 73 pacienți – procentul de CV = 72,6%

20 – 22 mEq/l – 63 pacienți – procentul de CV = 44,4%

> 22 mEq/l – 11 pacienți – procentul de CV = 45,5%

Grafic 38. Prezența calcificărilor vasculare coronariene în funcție de nivelul bicarbonatului seric

procentele de pacienți la care au fost reliefate CV sunt net mai mari în cadrul bolnavilor cu RA foarte mică (< 18 mEq/l) și ușor acidotici (18 – 20 mEq/l) față de procentul de pacienți cu artere coronariene calcificate care au bicarbonatul seric între 20 – 22 mEq/l (p<0,001);

media bicarbonatului seric în grupul pacienților cu CV este cu 1,07 mEq/l mai mică decât media bicarbonatului seric din grupul pacienților fără CV (p<0,001).

Concluzie: atât pacienții cu acidoză severă cât și cei cu acidoză ușoară au avut arterele coronariene mult mai calcificate față de pacienții cu bicarbonat seric în limite normale sau chiar alcalotici între care nu s-a observat o diferență semnificativă în ceea ce privește prezența CV.

Corelarea calcificărilor vasculare cu nivelul fosfatazei alcaline

În funcție de nivelul seric al FA, CV au fost întâlnite conform următoarelor date:

Fosfataza alcalină ≤ 120 UI/l – 55 pacienți – procentul de CV = 58,2%

Fosfataza alcalină > 120 UI/l – 113 pacienți – procentul de CV = 63,7%

Grafic 39. Distribuția calcificărilor vasculare în funcție de nivelul fosfatazei alcaline

diferența între procentul de pacienți cu FA > 120 UI/l și procentul de pacienți cu FA ≤ 120 UI/l, la care s-au observat radiologic CV a fost de 5,5% (p=0,5).

Concluzie: nivelul seric al FA nu a fost asociat cu procesul de mineralizare al pereților arterelor coronare, neexistând diferență semnificativă între media valorilor acestei enzime în cele două loturi de pacienți formate în funcție de prezența CV (p=0,15).

După ce am observat din primul studiu că elasticitatea vasculară scade semnificativ atunci când pe lângă FA mare pacientul asociază și hipercalcemie, am divizat și în acest studiu lotul de pacienți pe grupe de valori ale FA combinate cu grupe de valori ale calcemiei conform tabelului 16.

Tabel 16. Prezența calcificărilor vasculare în funcție de nivelul calcemiei și al fosfatazei alcaline

Grafic 40. Distribuția calcificărilor vasculare în funcție de nivelul fosfatazei alcaline și al calcemiei

Concluzie: impactul acțiunii sinergice a hipercalcemiei și valorilor crescute ale FA asupra ultrastructurii pereților vasculari este obiectivat prin procentul maxim (83,7%) de calcificări, întâlnit în grupul pacienților cu FA > 120 UI/l și Ca seric ≥ 9,6 mg/dl (p=0,002).

În momentul în care asociem acidoza la FA mare și hipercalcemie, procentul de CV în acest grup crește până la 89,5% (p<0,001) (Tabel 17).

Tabel 17. Prezența calcificărilor vasculare în funcție de nivelul calcemiei, fosfatazei alcaline și al rezervei alcaline

Grafic 41. Distribuția calcificărilor vasculare în funcție de nivelul calcemiei, fosfatazei alcaline și al rezervei alcaline

Grafic 42. Procentul de calcificări vasculare obiectivate radiologic în funcție de asocierea diverselor dezechilibre bioumorale

Concluzie: hipercalcemia este una dintre caracteristicile TMO-BCR, cu rol major în transformarea fenotipului VSMC în fenotip osteogenic și în depunerea cristalelor de hidroxiapatita. În condițiile asocierii acestui dezechilibru bioumoral cu valori crescute ale FA într-un mediu acidotic, impactul asupra structurii pereților arteriali este semnificativ potențat.

Corelarea calcificărilor vasculare cu nivelul albuminei serice

În funcție de valoarea albuminemiei, procentele de pacienți la care s-au evidențiat CV coronariene au fost următoarele:

Albumina < 4 g/dl – 85 pacienți – procentul de CV = 72,9%

Albumina ≥ 4 g/dl – 83 pacienți – procentul de CV = 50,6%

Grafic 43. Distribuția calcificărilor vasculare în funcție de nivelul albuminei

în cadrul pacienților cu hipoalbuminemie (< 4 g/dl) s-au întâlnit cu 44,07% mai multe CV coronariene față de grupul pacienților cu albumină ≥ 4 g/dl (p=0,004);

diferența între media valorilor albuminei serice a pacienților cu artere coronariene calcificate și media valorilor albuminei serice a pacienților la care nu s-a observat radiologic prezența depunerilor de Ca la acest nivel a fost 0,57 g/dl (p=0,002).

Concluzie: în funcție de nivelul albuminei, CV au fost pregnant mai multe în lotul de pacienți cu deficit de proteine.

Corelarea calcificărilor vasculare cu nivelul iPTH-ului

În funcție de valoarea iPTH-ului, CV au fost obiectivate conform următoarelor date:

iPTH <150 pg/ml – 39 pacienți – procentul de CV = 74,4%

iPTH 150 – 300 pg/ml – 56 pacienți – procentul de CV = 46,4%

iPTH 301 – 800 pg/ml – 53 pacienți – procentul de CV = 60,4%

iPTH > 800 pg/ml – 20 pacienți – procentul de CV = 85%

Grafic 44. Distribuția calcificărilor vasculare în funcție de nivelul iPTH-ului

pacienții cu iPTH normal (150 – 300 pg/ml) au avut un procent mai mic de CV față de pacienții cu iPTH foarte mare (> 800 pg/ml) și de cei cu iPTH mic (< 150 pg/ml) (p=0,005).

Concluzie: cele mai multe CV coronariene au fost întâlnite în grupurile de pacienți cu iPTH mult crescut (> 800 pg/ml) și cu iPTH sub limita inferioară a normalului (< 150 pg/ml), cu o diferență de aproximativ 10 procente între aceste două loturi.

În vederea stabilirii impactului dozelor de medicamente necesare tratamentului TMO-BCR asupra aparatului cardiovascular am corelat dozele de chelatori de fosfat și de vit. D cu prezența CV.

Corelarea calcificărilor vasculare cu dozele de chelatori de fosfat

În funcție de dozele de chelatori de fosfați primite de pacienți, lotul de studiu a fost împărțit în 4 grupuri. De asemenea, bolnavii inițiați în programul de supleere renală au fost excluși din cauza lipsei de acuratețe în ceea ce privește schema terapeutică pe ultimele 12 luni anterior inițierii dializei.

Procentele de pacienți la care s-au evidențiat CV coronariene în funcție de dozele de chelatori calcici de fosfați au fost următoarele:

Chelatori de fosfat 0 cp/zi – 18 pacienți – procentul de CV = 55,6%

Chelatori de fosfat 3 cp/zi – 20 pacienți – procentul de CV = 65%

Chelatori de fosfat 6 – 8 cp/zi – 32 pacienți – procentul de CV = 84,4%

Chelatori de fosfat 9 – 12 cp/zi – 33 pacienți – procentul de CV = 93,9%

Grafic 45. Distribuția calcificărilor vasculare în funcție de dozele de chelatori de fosfat

la pacienții care se aflau în tratament cu 9 – 12 cp/zi chelatori calcici de fosfat au fost obiectivate mai multe CV față de pacienții care nu primeau tratament cu această clasă de medicamente sau se aflau în tratament cu 3 cp/zi (p=0,003);

dozele de chelatori calcici de fosfat administrate bolnavilor au fost mai mari în grupul pacienților la care au fost obiectivate CV (p<0,001).

Concluzie: aportul de Ca din terapia cu chelatori de fosfați a influențat negativ caracteristicile morfofuncționale ale vaselor coronariene, pregnant în cadrul pacienților tratați cu doze mari (9 – 12 cp/zi).

Corelarea calcificărilor vasculare cu dozele de vitamină D

În funcție de dozele de vit. D primite de pacienți, lotul de studiu a fost divizat în 4 grupuri iar procentele de pacienți la care s-au evidențiat CV coronariene au fost:

Vitamina D 0 cp/săpt – 35 pacienți – procentul de CV = 60%

Vitamina D 3 cp/săpt – 18 pacienți – procentul de CV = 77,8%

Vitamina D 7 cp/săpt – 27 pacienți – procentul de CV = 88,9%

Vitamina D 10 – 14 cp/săpt – 23 pacienți – procentul de CV = 95,7%

Grafic 46. Distribuția calcificărilor vasculare în funcție de dozele de vitamină D

cele mai multe CV au fost întâlnite la pacienții cu 10 – 14 cp/săpt vit. D (p=0,003);

dozele de vit. D administrate pacienților sunt mai mari în grupul celor care au CV (p<0,001).

Concluzie: influența vit. D asupra vaselor sanguine se remarcă la administrarea în doze mari de 10 – 14 cp/săpt.

Discuții

Principala cauză de deces a pacienților aflați în terapie de supleere renală este patologia cardiovasculară. Acest lucru poate fi datorat dezechilibrelor hidro-electrolitice și acido-bazice care predispun atât la apariția aritmiilor cât și la inițierea și dezvoltarea CV, în special la nivelul arterelor coronare, calcificări care au fost evidențiate chiar și la pacienții tineri cu BCR stadiul 5D, fiind considerate cel mai puternic predictor al riscului cardiovascular(99,100,186).

Mineralizarea pereților arteriali reprezintă un proces patologic activ și complex care presupune alterarea morfofuncțională a intimei și mediei din peretele vasului arterial. Calcificările de la nivelul intimei sunt asociate ATS iar calcificările tunicii medii sunt responsabile de scăderea elasticității vasculare prin arterioscleroză. Astfel, aceste modificări ultrastructurale cresc morbiditatea și mortalitatea pacienților uremici, în special prin evenimente ischemice, de aceea depistarea în timp util a acestora poate ameliora prognosticul si poate crește rata de supraviețuire dată fiind vârsta tânără de la care se pot dezvolta(99,100,102,187).

Studiul caz-control efectuat de Goodman și colab. a evidențiat incidența mare a CV la pacienții cu vârsta cuprinsă între 7 – 30 ani (vârsta medie 19 ± 7 ani) aflați în terapie de epurare extrarenală, care au fost corelate pozitiv cu nivelul fosfatemiei și al aportului zilnic de Ca(100).

Asocierea hiperfosfatemiei (p<0,001) și a dozelor mari de chelatori calcici de fosfați (p=0,003) cu prezența CV a fost obiectivată și în studiul nostru în pofida diferenței mari a vârstei medii a pacienților (vârsta medie 57,7 ± 13,14 ani), lucru care certifică efectul nociv al P asupra aparatului cardiovascular indiferent de vârstă. De asemenea, în acest studiu s-a observat și asocierea hipofosfatemiei cu prevalența mare a CV, probabil în contextul regimului alimentar neadecvat. Kathrin și colab. au observat o creștere cu 21% a prevalenței CV coronariene pentru fiecare creștere cu 1 mg/dl a fosfatului seric la pacienții cu afectare renală moderată, prevalență care este net în creștere pe măsură ce funcția renală scade. De asemenea, această relație a fost încă o dată subliniată într-un studiu realizat pe 205 pacienți dializați cronic (vârsta medie 56,8 ± 14,9) care a certificat în plus conexiunea obținută și de noi în ceea ce privește CV coronariene și hipercalcemia (p=0,007)(188,189).

Avramovski și colab. nu au obținut o asociere semnificativă între valorile mari ale Ca seric și CV însă au obiectivat rolul FA în progresia mineralizării pereților arteriali evidențiind valori crescute ale acestei enzime la pacienții dializați la care s-au observat depuneri de Ca la nivelul arterelor examinate. În studiul nostru, motivați de obținerea unor medii apropiate ale valorilor FA în cele două grupuri studiate în funcție de prezența CV coronariene (p=0,15), s-a urmărit ulterior prevalența acestora la pacienții cu hipercalcemie și FA mare. La 83,7 % din subiecții acestui grup s-a conturat prezența pe radiografie a depozitelor de Ca la nivelul arterelor coronare (p=0,002), procent care a crescut la 89,5% în momentul în care s-au exclus din acest grup pacienții cu bicarbonatul seric > 20 mEq/l (p<0,001)(166).

Acidoza metabolică, un parametru comun al pacienților cu BCR stadiul 5D, stimuleză resorbția ososă cu eliberarea consecutivă a Ca și P în torentul sanguin, condiții care favorizează depunerea cristalelor de hidroxiapatita la nivelul tunicii medii a arterelor elastice și musculare. Plecând de la această premisă în urma corelării RA cu prezența CV la cei 168 subiecți incluși în studiu, s-a observat că cele mai multe CV (p<0,001) au fost întâlnite la pacienții cu valori serice ale bicarbonatului < 18 mEq/l (85,7%) și 18-19,9 mEq/l (72,6%), concluzii similare cu rezultatul obținut de Oka, pe 107 pacienți hemodializați cronic, conform căruia CV au fost corelate negativ cu nivelul bicarbonatului seric predialitic. În schimb, de Solis în studiul său a concluzionat că alcaloza este asociată atât în vitro, pe culturi celulare, cât și în vivo, pe șoareci uremici, cu progresia depunerilor de Ca în pereții arteriali iar Mendoza a obiectivat rolul inhibitor al acidozei asupra calcificărilor extrascheletale pe animale de laborator(190-192).

În ceea ce privește asocierea dintre nivelul seric al albuminei și prezența CV în studiul de față s-a observat un numar mai mare de CV la pacienții care prezentau hipoalbuminemie față de cei făra deficit de proteine (72,9% versus 50,7; p=0,004), relație evidențiată și de Suzuki care a concluzionat ca albuminemia este corelată negativ cu gradul de severitate al mineralizării structurilor pereților arteriali, dar nu și de Avramovski și de Raggi în studiile efectuate în care nu s-a obținut o conexiune semnificativă între valoarea albuminei și prezența CV(166,189,193).

O afecține comună a pacienților dializați este hiperparatirodismul secundar caracterizat de creșterea PTH ca urmare a tulburării metabolismului fosfo-calcic. Rolul acestui hormon în dezvoltarea CV a fost larg dezbătut în literatura de specialitate. Pe de-o parte are rol benefic prin activarea receptorilor de PTH care s-a dovedit că scade TA care ar explica protecția împotriva disfuncției endoteliale și a depunerilor de Ca la nivelul pereților arteriali. Pe de altă parte, nivelul permanent crescut de PTH se asociază cu valori tensionale crescute prin stimularea directă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron și a sistemului nervos simpatic, crescând riscul de dezvoltare al CV. Avramovski nu a obiectivat o asociere semnificativă între valorile mari ale PTH-ului și prezența CV, însă Guerin a reliefat relația dintre valorile scazute ale PTH-ului și mineralizarea pereților arteriali, corelație obținută și în studiul nostru (p=0,005) unde în plus s-a evidențiat un procent mare de pacienți la care s-au observat CV dar care aveau PTH foarte mare, concluzie similară cu cea reieșită din studiul efectuat de Choen dar și din analiza lui Oh (166,194-199).

Pacienții cu BCR stadiul 5D au o prevalență crescută a deficienței de vit. D și un nivel seric scăzut al formei active a acesteia. S-au efectuat studii care au concluzionat că deficitul de vit. D se asociază cu prezența CV crescând astfel morbiditatea și mortalitatea de cauză cardiovasculară. În ceea ce privește suplimentarea orală de calcitriol, rezultatele studiilor au fost contradictorii în sensul că Rebsamen a reliefat rolul protector vit. D asupra dezvoltării CV iar studiile efectuate de către Shalhoug și Wu-wong au evidențiat asocierea administrării calcitriolului în doze mari cu promovarea calcificărilor, asociere obținută și în studiul nostru pentru 10-14 cp/săpt (p=0,003)(99, 194, 200-204).

3. Corelarea prezenței calcificărilor valvulare obiectivate ecocardiografic cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

Obiectiv

Prin acest studiu am urmărit evidențierea importanței ultrasonografiei de cord ca metodă de investigare a calcificărilor valvulare la pacienții dializați și corelarea acestora cu analizele biochimice și tratamentul administrat pentru TMO-BCR în scopul obiectivării repercursiunilor dezechilibrului metabolismului fosfo-calcic și al terapiei specifice asupra morfologiei valvelor cardiace.

Material și metode

Studiu retrospectiv desfășurat pe întreg lotul de studiu format din 168 pacienți, ale cărui caracteristici demografice au fost prezentate în tabelul 3.

Au fost consemnate mediile valorilor pe 12 luni ale calcemiei, fosfatemiei, RA, FA, iPTH-ului, albuminei, ale dozelor de chelatori de fosfat și de vit. D; s-a efectuat ecocardiografie fiecărui pacient și s-a urmărit în special prezența calcificărilor valvulare.

Baza de date a fost introdusă în programul Microsoft Excel și analiza statistică s-a efectuat utilizând pachetul de programe SPSS versiunea 15.0 utilizând testele Pearson Chi-Square, Mann-Whitney, Student T, Fisher's Exact Test și Likelihood Ratio.

Rezultate

Corelarea calcificărilor valvulare cu nivelul calcemiei

În urma startificării lotului de studiu în funcție de nivelurile calcemiei, prevalența calcificărilor valvulare pentru fiecare grup de pacienți a fost următorea:

Calcemie < 8,5 mg/dl – 34 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 67,6%

Calcemie 8,5 – 9,5 mg/dl – 73 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 46,6%

Calcemie ≥ 9,6 mg/dl – 61 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 73,8%

Grafic 47. Prezența calcificărilor valvulare în funcție de nivelul calcemiei

prevalența calcificărilor valvulare în grupul pacienților cu hipercalcemie ( ≥ 9,6 mg/dl) a fost cu 58,35% mai mare față de prevalența calcificărilor valvulare din grupul pacienților cu valori normale ale calcemiei (8,5 – 9,5 mg/dl) (p=0,003);

diferența între media calcemiilor pacienților la care s-au evidențiat ultrasonografic calcificări valvulare și media calcemiilor pacienților fără calcificări valvulare a fost de 0,18 mg/dl (p=0,08).

Concluzie: cele mai puține calcificări valvulare au fost obiectivate în lotul de pacienți cu valori ale Ca seric în limite normale (46,6%) iar cele mai multe în lotul de pacienți hipercalcemici (73,8%). Prevalența calcificărilor valvulare a fost diferită pe grupe de valori ale calcemiei însă mediile nivelelor Ca seric în cele două grupuri formate în funcție de prezența mineralizării valvelor cardiace au fost foarte apropiate (9.14± 0.730 versus 8.96± 0.564; p=0,08).

Grafic 48. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul calcemiei

Corelarea calcificărilor valvulare cu nivelul fosfatemiei

În cele 4 grupuri de pacienți formate, în funcție de valoarea fosfatemiei, calcificările valvulare au fost întâlnite conform următoarelor procente:

Fosfatemie < 3,5 mg/dl – 21 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 85,7%

Fosfatemie 3,5–5,5 mg/dl – 64 pacienți – procentul de calcificări valvulare= 43,8%

Fosfatemie 5,6–6,5 mg/dl – 68 pacienți– procentul de calcificări valvulare = 63,2%

Fosfatemie ≥ 6,6 mg/dl – 15 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 86,7%

Grafic 49. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul fosfatemiei

prezența calcificărilor valvulare în grupul pacienților cu fosfații serici în limite normale (3,5 – 5,5 mg/dl) a fost cu 49,59% mai mică față de prezența calcificărilor valvulare în grupului pacienților cu hiperfosfatemie (≥ 6,6 mg/dl) și cu 49% față de cea din grupul pacienților cu hipofosfatemie (< 3,5 mg/dl) (p<0,001);

nu a existat diferență semnificativă între nivelul fosfatemiei pacienților cu calcificări valvulare și al celor fără calcificări valvulare (p=0,45).

Concluzie: dezvoltarea calcificărilor valvulare a fost influențată de valorile extreme ale fosfatemiei, depunerile de Ca fiind întâlnite în procente mici la pacienții normofosfatemici și la cei cu abateri mici de la valorile normale ale fosfatemiei (43,7% și 63,2%; diferență nesemnificativă statistic)

Corelarea calcificărilor valvulare cu nivelul bicarbonatului seric

În funcție de valoarea RA, calcificările valvulare au fost întâlnite în diferite procente:

RA < 18 mEq/l – 21 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 90,5%

RA 18 – 19,9 mEq/l – 73 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 69,9%

RA 20 – 22 mEq/l – 63 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 42,9%

RA > 22 mEq/l – 11 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 45,5%

Grafic 50. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul bicarbonatului seric

procentele de calcificări valvulare întâlnite în grupurile de pacienți cu RA foarte mică (< 18 mEq/l, 90,5%) și cu acidoză ușoară (18 – 20 mEq/l, 69,9%) au fost net mai mari față de prevalența calcificărilor valvulare în grupul pacienților cu bicarbonatul seric în limite normale (20 – 22 mEq/l) (p<0,001);

media bicarbonatului seric al pacienților cu calcificări valvulare a fost cu 0,99 mEq/l mai mică decât media bicarbonatului seric al pacienților fără calcificări valvulare (p=0,001).

Concluzie: acidoza este unul dintre factorii care influențează major depunerile de Ca la nivelul valvelor cardiace indiferent de gradul acesteia, calcificările valvulare fiind obiectivate la aproape 70% din pacienții cu RA ușor scazută.

Corelarea calcificărilor valvulare cu nivelul fosfatazei alcaline

În funcție de valoarea FA, calcificările valvulare au fost întâlnite conform următoarelor procente:

Fosfataza alcalină ≤ 120 UI/l – 55 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 49,1%

Fosfataza alcalină >120 UI/l – 113 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 66,4%

Grafic 51. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul fosfatazei alcaline

prevalența calcificărilor valvulare în grupul pacienților cu FA > 120 UI/l a fost semnificativ mai mare față de prevalența calcificărilor valvulare în grupul pacienților cu FA ≤ 120 UI/l (p=0,04).

Concluzie: rolul FA ca marker de transformare osteoblastică a fost subliniat în acest studiu prin procentul mare al depunerilor de Ca la nivelul valvelor cardiace obiectivat la bolnavii cu FA peste limita superioară a normalului.

Pentru a evidenția augmentarea efectului nociv al hipercalcemie asupra structurilor cardiovasculare de către FA, am divizat și în acest studiu lotul de pacienți pe grupe de valori ale FA combinate cu grupe de valori ale calcemiei. (Tabelul 18)

Tabel 18. Prezența calcificărilor valvulare în funcție de nivelul calcemiei și al fosfatazei alcaline

Grafic 52. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul fosfatazei alcaline și al calcemiei

cel mai mare procent de calcificări valvulare a fost întâlnit în grupul pacienților cu FA mare (> 120 UI/l) și hipercalcemie (≥ 9,6 mg/dl) (p<0,001).

În momentul în care asociem acidoza la FA mare și hipercalcemie, procentul de calcificări valvulare în acest grup crește până la 94,6 % (p<0,001).

Tabel 19. Prezența calcificărilor valvulare în funcție de nivelul calcemiei, fosfatazei alcaline și al Ph-ului

în grupul pacienților cu FA mare (> 120 UI/l), hipercalcemie (≥ 9,6 mg/dl) și RA mică (≤ 20mEq/l) s-au întâlnit cele mai multe calcificări valvulare (p<0,001).

Grafic 53. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul calcemiei, fosfatazei alcaline și al pH-ului

Concluzie: FA inhibă pirofosfatul potențând astfel dezvoltarea calcificărilor valvulare prin depunerea Ca la acest nivel, proces favorizat de jocurile acido-alcalotice și în special de bicarbonatul seric scăzut.

Corelarea calcificărilor valvulare cu nivelul albuminei serice

În funcție de valoarea albuminemiei, calcificările valvulare au fost întâlnite conform următoarelor date:

Albumina < 4 g/dl – 85 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 71,8%

Albumina ≥ 4 g/dl – 83 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 49,4%

Grafic 54. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul albuminei serice

procentul de calcificări valvulare evidențiate în grupul de pacienți cu hipoalbuminemie (< 4 g/dl) a fost cu 45,34% mai mare la față de procentul de calcificări valvulare din cadrul grupului de pacienți cu albumină ≥ 4 g/dl (p=0,004);

valoarea medie a albuminemiei în lotul pacienților cu depuneri de Ca la nivelul valvelor cardiace (4,41± 1,155 g/dl) a fost semnificativ mai mică față de valoarea medie a albuminemiei (4,97± 1,113 g/dl) în lotul pacienților cu valve indemne (p=0,002).

Concluzie: albumina este o proteină esențială menținerii integrității tisulare, motiv pentru care deficiența acesteia permite alterarea metabolismului celular și pierderea caracteristicilor morfofuncționale ale diverselor structuri cardiovasculare.

Corelarea calcificărilor valvulare cu nivelul iPTH-ului

În funcție de valoarea iPTH-ului, prevalența calcificărilor valvulare a fost următoarea:

iPTH <150 pg/ml – 39 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 74,4%

iPTH 150 – 300 pg/ml – 56 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 44,6%

iPTH 301 – 800 pg/ml – 53 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 58,5%

iPTH > 800 pg/ml – 20 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 85%

Grafic 55. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de nivelul iPTH-ului

cele mai multe calcificări valvulare au fost evidențiate la pacienții cu iPTH foarte mare (> 800 pg/ml; 85%) și la cei cu iPTH mic (< 150 pg/ml; 74,4%) (p=0,001).

Concluzie: dereglarea metabolismului fosfo-calcic și turn-overul osos exprimat prin nivelul seric al iPTH-ului sunt factori care intervin în depunerile extraosoase de Ca, lucru observat la niveluri mici și foarte mari ale hormonului paratiroidian.

În acest studiu am urmărit și corelarea prezenței calcificărilor valvulare cu dozele de chelatori de fosfat si de vit. D necesare tratamentului TMO-BCR. Din aceleași considerente ca în studiile precedente, pacienții inițiați în terapia de supleere renală pe parcursul studiului au fost excluși.

Corelarea calcificărilor valvulare cu dozele de chelatori de fosfat

În funcție de dozele de chelatori de fosfați primite de pacienți, lotul de studiu a fost împărțit în 4 grupuri în care calcificările valvulare au fost reliefate astfel:

Chelatori de fosfat 0 cp/zi – 18 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 55,6%

Chelatori de fosfat 3 cp/zi – 20 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 60%

Chelatori de fosfat 6–8 cp/zi – 32 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 87,5%

Chelatori de fosfat 9–12 cp/zi – 33 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 90,9%

Grafic 56. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de dozele de chelatori de fosfat

cele mai multe calcificări valvulare au fost întâlnite la pacienții care primeau tratament cu 9 – 12 cp/zi chelatori de fosfat (90,9%; p=0,003);

dozele de chelatori de fosfat sunt net mai mari în grupul pacienților care au calcificări valvulare (8.00 [3.00, 9.00] versus 3.00 [0.00, 8.00]; p<0,001 ).

Concluzie: tratamentul cu chelatori de fosfați aduce un aport suplimentar de calciu care favorizează dezvoltarea calcificărilor valvulare la mai mult de 9 cp/zi.

Corelarea calcificărilor valvulare cu dozele de vitamină D

În funcție de dozele de vit. D primite de pacienți, lotul de studiu a fost divizat în 4 grupuri în care s-au întâlnit următoarele procente de calcificări valvulare:

Vitamina D 0 cp/săpt – 35 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 60%

Vitamina D 3 cp/săpt – 18 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 66,7%

Vitamina D 7 cp/săpt – 27 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 92,6%

Vitamina D 10 – 14 cp/săpt – 23 pacienți – procentul de calcificări valvulare = 95,7%

Grafic 57. Distribuția calcificărilor valvulare în funcție de dozele de vitamină D

prevalența calcificărilor valvulare în grupurile pacienților care urmau tratament cu 10 –14 cp/săpt (95,7%) și cu 7 cp/săpt (92,6%) vit. D a fost semnificativ mai mare față de prevalența calcificărilor valvulare din cadrul grupului de pacienți fără tratament cu vit. D (60%) (p<0,001);

pacienții cu afectarea valvelor cardiace prin depuneri de Ca au primit o cantitate mai mare de vit. D față de restul pacienților (p<0,001).

Concluzie: cele mai puține calcificări valvulare au fost diagnosticate la pacienții care nu se aflau în tratament cu vit. D iar cei care primeau mai mult de 7 cp/săpt au avut cele mai multe depozite de Ca descrise ecocardiografic.

Discuții:

Calcificările valvulare reprezintă o patologie frecvent întâlnită în cadrul pacienților cu BCR stadiul 5D, care asociază un prognostic nefavorabil. Au fost descrise încă de acum un secol, Dewitsky fiind cel care a creionat primele caracteristici fiziopatologice ale mineralizării cuspelor și inelelor valvulare în 1910(205).

Afecțiunile cardiovasculare constituie mai mult de 50% din cauzele de deces ale pacienților dializați cronic iar leziunile valvulare au o incidență 5 ori mai mare în cadrul bolnavilor aflați în terapie de supleere renală față de populația generală(205,206).

În studiul nostru au fost obiectivate ecocardiografic calcificări valvulare la 60,71% dintre pacienții studiați. În ceea ce privește valvele afectate ale bolnavilor hemodializați, alte studii au evidențiat prezența calcificărilor valvulare mitrale la 38,6 – 51,7% din populația studiată și a calcificări valvulare aortice la 28 – 75%(207-209).

În urma corelării analizelor bioumorale cu identificarea calcificărilor valvulare, în acest studiu s-a observat o asociere semnificativă între obiectivarea acestora și valorile mari ale calcemiei (p=0,003) și fosfatemiei (p<0,001), asociere descrisă și în studiile efectuate de Petrović și de Torun. Această concluzie a fost contrară datelor obținute în trialurile efectuate de Sayarlioglu și Strozecki care nu au confirmat această relație dintre dezechilibrul fosfo-calcic și prezența calcificărilor valvulare(205,210-212).

Nivelul seric al iPTH-ului este strâns legat de tulburările metabolismului mineral osos prin dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar. Pornind de la această idee am urmărit distribuția afectării valvulare, prin depuneri de Ca, în funcție de valorile hormonului paratiroidian. Astfel s-a observat o conexiune semnificativă (p<0,001) între valorile mici (<150 pg/ml) dar și foarte mari (>800 pg/ml) ale acestui hormon și reliefarea calcificărilor valvulare. În studiul efectuat pe 129 pacienți dializați de către Sayarlioglu și colab., calcificările valvulare nu au fost corelate cu nicio categorie de valori ale iPTH-ului, însă Wang a obținut ca rezultat niveluri mari ale PTH la pacienții dializați peritoneal cu depozite minerale la nivelul valvelor cardiace(205,213).

Pacienții cu BCR stadiul 5D au în general valori serice mari ale FA, probabil din cauza turnover-ului osos crescut. Această enzimă hidroxilează pirofosfatul, conducând astfel către dezvoltarea calcificărilor cardiovasculare. Urmărind valorile FA în studiul de față, s-a observat că media nivelurilor serice ale acesteia în lotul de pacienți care prezentau ecocardiografic calcificări valvulare nu a fost semnificativ diferită față de media nivelurilor serice din lotul de pacienți fără calcificări valvulare (153,17 ± 51,41 UI/l versus 140,63± 56,1 UI/l; p=0,13), rezultat similar cu cel din studiul efectuat de Tarrass. Însă, s-a obținut o diferență semnificativă în ceea ce privește procentele de pacienți cu afecțiuni valvulare caracterizate de depunerile de Ca la acest nivel, întâlnindu-se net mai multe calcificări la bolnavii cu FA peste limita superioară a normalului (66,4% versus 49,1%; p=0,04). În urma împărțirii lotului de studiu în 4 grupuri în funcție de nivelurile serice ale calcemiei și FA s-a observat că prezența calcificărilor valvulare este obiectivată la 88,4% din pacienții cu valori mari ale celor două analize biochimice monitorizate, procent semnificativ mai mare față de celelalte trei subloturi de pacienți încadrate în această evaluare (p<0,001) iar în momentul în care a fost inclus în această ecuație și deficitul de bicarbonat, procentul de pacienți evaluați ultrasonografic și diagnosticați cu depuneri valvulare de Ca a crescut la 94,6%. În funcție doar de nivelul RA s-a observat că bolnavii cu acidoză severă (<18 mEq/l) aveau cele mai multe calcificări valvulare (90,5%; p<0,001), urmați de cei cu bicarbonat seric 18 – 20 mEq/l (69,9%; p<0,001)(214-216).

Un alt rezultat obținut în studiul de față a fost asocierea dintre nivelul seric mic al albuminei și prezența calcificărilor valvulare (p=0,004), relație evidențiată și în studiile efectuate de Wang și de Sayarlioglu care au concluzionat ca albuminemia este corelată negativ cu gradul de severitate al mineralizării structurilor valvulare, dar nu și în cel al lui Raggi în care nu s-a obținut o conexiune semnificativă între valoarea serică a albuminei și prezența calcificărilor valvulare(189).

În ceea ce privește tratamentul pacienților dializați cu preparate de vit. D, rezultatele studiului nostru au conturat o legătură strânsă între dozele mari din această clasă de medicamente și prezența calcificărilor valvulare în sensul evidențierii unor doze mai mari de vit. D administrate bolnavilor la care s-au obiectivat ecocardiografic calcificări valvulare (p<0,001), cele mai multe depuneri de Ca (92,6% respectiv 95,7%) fiind observate la nivelul valvelor cardiace ale subiecților care primeau 7 cp/săpt și respectiv 10-14 cp/săpt (p<0,001). O concluzie similară a fost obținută și de Tarrass într-un studiu efectuat pe 90 pacienți aflați în terapie de supleere renală(216).

Hiperfosfatemia este unul dintre factorii majori implicați în depunerea cristalelor de hidroxiapatita în pereții structurilor cardiovasculare iar doza de chelatori de fosfați administrați în scopul de a scădea nivelul seric al P și a preveni aceste complicații s-a dovedit în acest studiu a fi mai mare în cadrul grupului de pacienți la care s-au reliefat ultrasonografic calcificările valvulare (8.00 [3.00, 9.00] versus 3.00 [0.00, 8.00]; p<0,001), cele mai multe astfel de leziuni fiind întâlnite la bolnavii cu 9-12 cp/zi (p=0,003), rezultat contrar datelor din studiul lui Tarrass care nu a obținut o diferență semnificativă între mediile dozele de chelatori ale cele două loturi studiate formate în funcție de prezența calcificărilor valvulare(216).

4. Corelarea valorilor PWV cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR la pacienții inițiați în hemodializă

Obiectiv

Ideea acestui studiu a pornit de la încercarea obiectivării repercursiunilor dezechilibrului mineral osos asociat BCR asupra țesuturilor și a statusului bioumoral încă din faza predialitică și evidențierea afectării tonusului vascular încă neinfluențat de jocurile volemice intradialitice și de terapia de ultrafiltrare renală în sine.

Material și metode

Din lotul de studiu s-au extras pacienții inițiați în dializă (n=65), 35 bărbați și 30 femei, cu vârsta cuprinsă între 28 – 73 ani, vârsta medie fiind 52,58 ± 13,07 ani.

Au fost consemnate prezența administrării tratamentulului pentru TMO-BRC, tipurile de medicamente aferente (în urma completării unor chestionare, deoarece pacienții beneficiază de tratament gratuit cu paricalcitol – Zemplar în predializă) și mediile valorilor pe 12 luni ale Ca, P, RA, FA, iPTH-ului, albuminei; s-a determinat PWV pentru fiecare pacient, care a fost înregistrat ca procent de abatere de la valoarea PWV afișată ca normală de către soft-ul aparatului omologat utilizat.

Baza de date a fost introdusă în programul Microsoft Excel și analiza statistică s-a efectuat utilizând pachetul de programe SPSS versiunea 15.0 utilizând testele ANOVA, Kruskal-Wallis, Mann-Whitney, Fisher's Exact Test și Student T.

Grafic 58. Distribuția pacienților pe sexe

Cauzele afecțiunilor renale care au condus la dezvoltarea insuficienței renale cronice au fost glomerulonefritele cronice, nefropatiile tubulointerstițiale cronice, nefropatiile vasculare, boala polichistică renală și altele necunoscute (Tabelul 20).

Tabel 20. Afecțiunile renale de bază în cadrul lotului de pacienți inițiați în dializă

Corelarea PWV cu nivelul calcemiei

Fiind un grup mai mic de subiecți am divizat lotul de studiu în 2 grupuri în funcție de valorile calcemiei, pentru care s-au calculat următoarele medii ale abaterilor PWV:

Calcemie ≤ 9,5 mg/dl – 53 pacienți – abatere PWV = 7,98±5,88%

Calcemie > 9,5 mg/dl – 12 pacienți – abatere PWV = 14,25±4,08%

Grafic 59. Distribuția mediilor abaterilor(%) PWV pe paliere de valori ale calcemiei

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu hipercalcemie este net mai mare față de valoarea medie a PWV-ului din grupul pacienților care au calcemia ≤ 9,5 mg/dl (p<0,01).

Concluzie: nivelurile mari ale Ca seric în perioada predialitică au fost corelate pozitiv cu valorile PWV.

Corelarea PWV cu nivelul fosfatului seric:

În funcție de valorile fosfatemiei, lotul de pacienți a fost divizat în 3 grupuri pentru care s-au calculat următoarele medii ale abaterilor PWV:

Fosfatemie < 3,5 mg/dl –7 pacienți – abatere PWV = 11,47±5,43%

Fosfatemie 3,5 – 5,5 mg/dl – 24 pacienți – abatere PWV = 4,91±1,08%

Fosfatemie ≥ 5,6 mg/dl – 34 pacienți – abatere PWV = 11,64±6,71%

Grafic 60. Distribuția mediilor abaterilor(%) PWV pe paliere de valori ale fosfatemiei

valorile medii ale abaterilor PWV în grupul pacienților cu fosfați mari și în cel cu hipofosfatemie sunt cert mai mari mai mare față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților care au fosfatemia în limite normale (p<0,001 și p=0,001).

Deoarece sunt puțini pacienți cu hipofosfatemie am împărțit ulterior lotul în două grupuri. Primul grup a fost format din pacienții cu fosfatemia ≤ 5,5 mg/dl și al doilea grup a fost format din pacienții cu fosfatemia > 5,5 mg/dl. Am calculat mediile abaterilor PWV pe fiecare grup astfel format și am obținut două valori care pastrează diferența semnificativă statistic în sensul unui stiffness vascular crescut la pacienții cu hiperfosfatemie (6.39± 3.817, 11.64± 6.714; p<0,001).

Grafic 61. Distribuția valorilor PWV pe grupe de valori ale fosfatemiei

Concluzie: P influențează major morfologia pereților vasculari, media abaterilor PWV fiind cu 82,15% mai mare în grupul pacienților cu hiperfosfatemie.

Corelarea PWV cu nivelul rezervei alcaline:

Mediile abaterilor PWV în funcție de valorile bicarbonatului seric predialitic au fost:

RA < 18 mEq/l – 33 pacienți – abatere PWV = 10,88±5,57%

RA 18 – 19,9 mEq/l – 20 pacienți – abatere PWV = 9,30±7,11%

RA ≥ 20 mEq/l – 12 pacienți – abatere PWV = 4,07±0,80%

Grafic 62. Distribuția mediilor abaterilor PWV(%) pe paliere de valori ale bicarbonatului seric

media abaterilor PWV în grupul pacienților cu bicarbonat seric ≥ 20 mEq/l are o valoare mai mică decât jumătatea valorilor medii ale abaterilor PWV din loturile de pacienți cu bicarbonatul seric mic (18 – 20 mEq/l) și foarte mic ( < 18 mEq/l) (p=0,001).

Concluzie: cea mai mare abatere a PWV s-a înregistrat la bolnavii cu acidoză severă dar la diferență nesemnificativă față de abaterile PWV ale celor ușor acidotici.

Corelarea PWV cu nivelul fosfatazei alcaline

În funcție de valoarea FA, s-au calculat următoarele medii ale abaterilor PWV:

Fosfataza alcalină ≤ 120 UI/l – 19 pacienți – abatere PWV = 8,44±4,61%

Fosfataza alcalină > 120 UI/l – 46 pacienți – abatere PWV = 9,41±6,55%

Grafic 63. Distribuția mediei abaterilor PWV pe paliere de valori ale fosfatazei alcaline

nu a fost diferență semnificativă între mediile abaterilor PWV în funcție de nivelul fosfatazei alcaline (p=0,559).

Comparând media abaterilor PWV ale pacienților care pe lângă FA mare au asociat și hipercalcemie s-a observat că valoarea PWV la acești bolnavi crește semnificativ (p<0,001).

Grafic 64. Distribuția abaterilor PWV în funcție de calcemie și fosfatază alcalină

Concluzie: valorile crescute ale Ca seric și ale FA se corelează pozitiv cu stiffnessul arterial.

Din cauza numărului mic de pacienți, nu s-a putut efectua analiza statistică a abaterilor PWV la pacienții care pe lângă hipercalcemie și fosfatază alcalină mare asociază si rezervă alcalină mică.

Corelarea PWV cu nivelul albuminei:

Mediile abaterilor PWV pe grupe de valori ale albuminemiei au fost:

Albumina < 4 g/dl – 23 pacienți – abatere PWV = 12,31±6,88%

Albumina ≥ 4 g/dl– 42 pacienți – abatere PWV = 7,40±4,86%

Grafic 65. Distribuția abaterilor PWV pe grupe de valori serice ale albuminei

valoarea medie a abaterilor PWV în grupul pacienților cu hipoalbuminemie este cu 66,35% mai mare față de valoarea medie a abaterilor PWV din grupul pacienților fără deficit de proteine (p<0,001).

Concluzie: hipoalbuminemia a influențat semnificativ elasticitatea vasculară.

Corelarea PWV cu nivelul seric al iPTH-ului

În funcție de valorile iPTH-ului seric, lotul de studiu a fost împărțit în 3 grupuri pentru care s-au calculat următoarele medii ale abaterilor PWV:

iPTH <150 pg/ml – 21 pacienți – abatere PWV = 11,70 ± 7,21%

iPTH 150 – 300 pg/ml – 33 pacienți – abatere PWV = 6,20 ± 3,36%

iPTH > 300 pg/ml – 11 pacienți – abatere PWV = 13,08 ± 6,12%

Grafic 66. Distribuția mediei abaterilor PWV (%) pe grupe de valori ale iPTH-ului

valoarea medie a PWV-ului în grupul pacienților cu iPTH mare (> 300 pg/ml) este cert mai mare față de valoarea medie a PWV-ului din grupul pacienților cu iPTH normal (150 – 300 pg/ml) (p<0,001);

valoarea medie a PWV-ului în grupul pacienților cu iPTH mic (< 150 pg/ml) este de aproape două ori mai mare față de valoarea medie a PWV-ului din grupul pacienților cu iPTH normal (p=0,001).

Concluzie: comparând abaterile PWV pe grupe de valori ale iPTH, cele mai mari niveluri PWV s-au înregistrat la pacienții cu valori ale hormonului paratiroidian peste limita superioară a normalului. Valorile medii ale PWV a pacienților cu iPTH < 150 pg/ml diferă și ele semnificativ de grupa pacienților cu iPTH 150 – 300 pg/ml, dar abaterile sunt mai mici față de cei cu iPTH crescut.

Grafic 67. Distribuția abaterilor PWV pe paliere de valori ale iPTH.

În ceea ce privește relația dintre elasticitatea vasculară și tipul de tratament al ODR, am corelat rezultatele PWV-ului cu tipurile de medicamente administrare din grupele importante de agenți terapeutici și combinații între acestea (chelatori de fosfați, vit. D și VDRA).

Corelarea PWV cu tipul de tratament administrat.

Este important de menționat că nu toți pacienții au fost tratați pentru tulburări ale metabolismului mineral osos, motiv pentru care am determinat media abaterilor PWV în cadrul bolnavilor tratați (27 pacienți – 41,54%) care a fost 5,40 ± 2.255% și media abaterilor PWV în cadrul bolnavilor netratați (38 pacienți – 58,46%) care a fost 11,79 ± 6.565% (Tabelul 21).

Tabel 21. Abaterile PWV în grupurile de pacienți tratați și netratați

Grafic 68. Distribuția abaterilor PWV în funcție de administrarea tratamentului

media abaterilor PWV în grupul pacienților tratați este semnificativ statistic (p<0,001) mai mică decât media abaterilor PWV în grupul pacienților netratați.

Concluzie: rolul benefic al inițiativei de corectare a dezechilibrelor produse de disfuncția renală a fost obiectivat printr-o medie evident mai mică a abaterilor PWV în lotul de pacienți care urmau tratamentul prescris de către medicul curant.

În urma alocării unor chestionare de complianță celor 38 bolnavi netratați din care am aflat motivele pentru care pacienții nu se aflau în tratament pentru dezechilibrul mineral osos, am observat că majoritatea erau necomplianți iar restul nu necesitau administrarea acestor clase de medicamente iar pentru fiecare grup s-au obținut următoarele medii ale abaterilor PWV:

necomplianți – 30 pacienți – abatere PWV = 13,13 ± 6,64%

nu necesită tratament – 8 pacienți – abatere PWV = 6,66 ± 1,76%

Grafic 11. Distribuția abaterilor PWV în grupul pacienților netratați în funcție de motivul neadministrării tratamentului

în grupul pacienților necomplianți media abaterilor PWV este de aproape de două ori mai mare decât media abaterilor PWV în grupul pacienților care nu au necesitat tratament (p<0,001).

Concluzie: nerespectarea schemei terapeutice a influențat elasticitatea vasculară care a fost major afectată față de cea a bolnavilor compensați fără tratament.

De asemenea, s-a observat că în grupul pacienților cu fosfați mari (> 5.5 mg/dl) sunt mai mulți pacienți netratați. În funcție de nivelul fosfatemiei distribuția pacienților tratați/netratați a fost următoarea:

Fosfatemie ≤ 5.5 mg/dl

tratați – 66,7 %

netratați – 34,2 %

Fosfatemie > 5.5 mg/dl

tratați – 33,3%

netratați – 65,8%

Grafic 70. Distribuția pacienților tratați/netratați pe paliere de valori ale fosfatemiei.

procentul de pacienți netratați a fost aproximativ dublu față de procentul de pacienți tratați în cadrul celor cu hiperfosfatemie (p=0,01).

Concluzie: amprenta dezechilibrului fosfo-calcic asupra structurii vasculare exprimată prin abateri mari ale PWV de la limita normală în lotul de pacienți cu valori mari ale fosfaților serici a fost obiectivată încă o dată prin numărul mare de pacienți hiperfosfatemici netratați.

În grupul pacienților tratați, am urmărit mediile valorilor PWV în funcție de tipurile de medicamente administrate (Tabel 22).

Tabel 22.

Grafic 71. Distribuția PWV pe grupe de medicamente administrate (chelatori de fosfați, VDRA)

Grafic 72. Distribuția PWV pe grupe de medicamente administrate (chelatori de fosfați, vitamină D)

Concluzie: cea mai mică medie a abaterilor PWV este întâlnită la pacienții în tratament cu VDRA (p=0,002), urmată la o diferență mică de media abaterilor PWV a pacienților aflați în tratament cu vit. D (p=0,002).

Discuții:

BCR este unul dintre factorii de risc cardiovascular non-tradiționali. Pe măsură ce RFG scade, dezechilibrele hidro-electrolitic și acido-bazic se potențează, ceea ce conduce la apariția complicațiilor care vizează toate organele și sistemele, crescând astfel rata de mortalitate.

Tulburările metabolismului mineral osos apar încă din stadiile inițiale ale afecțiunilor renale iar repercursiunile acestora asupra arborelui vascular se accentueză progresiv cu declinul funcției renale, pentru ca în momentul necesității inițierii terapiei de supleere renală efectele acestor perturbări să poată fi cuantificate obiectiv prin diverse investigații clinice și paraclinice.

În faza predialitică, alterarea echilibrului fosfo-calcic și scăderea pH-ului, datorită incapacității rinichiului de a elimina ionii de hidrogen, afectează major arhitectura și tonusul pereților arteriali, culminând cu scăderea elasticității acestora și creșterea PWV, formând astfel un cerc vicios deoarece multiple trialuri au dovedit rolul stiffnessului arterial în deteriorarea RFG la bolnavii cu BCR stadiile 3-4(217-219).

Din cei 168 pacienți incluși în studiu, 65 dintre ei au fost inițiați în programul de hemodializă în timpul desfășurării analizei de cercetare. Astfel, am avut ocazia să evidențiem consecințele alterării ultrafiltrării renale asupra flexibilității pereților vasculari arteriali prin determinarea PWV și corelarea rezultatelor acesteia cu analizele biochimice si tipurile de tratament, ținând cont de rezultatele studiului lui Baumann care a concluzionat că stiffnessul arterial crescut este un predictor independent al tuturor cauzelor de deces încă din stadiile 2-4 ale BCR(220).

În ceea ce privește metabolismul fosfo-calcic s-a observat o corelare pozitivă a nivelurilor serice ale Ca, P și iPTH-ului cu abaterile PWV (p<0,001), asocieri descrise de Avramovski în populația pacienților dializați dar mai puțin studiate la bolnavii în predializă. Într-un studiul efectuat pe 55 bolnavi cu diferite grade de afectare renală, relația dintre calcemie, fosfatemie și PWV nu a fost semnificativă, stiffnessul vascular fiind strâs legat de CV, calcificări care s-au dovedit a fi frecvent întâlnite încă din faza incipientă a afectării renale conform datelor evidențiate de Russo(122,166,221).

Alterarea calitativă a fibrelor elastice din pereții arteriali (mineralizare, glicoxidare și peroxidarea lipidelor) cât și alterarea cantitativă a acestora (distrugerea elastinei, creșterea conținutului de colagen) corelate cu scăderea distensibilității arteriale sunt influențate de către dezechilibrele produse în afecțiunile renale, de acidoză si de deficitul de proteine, concluzie susținută în urma asocierii semnificative între RA scazută, hipoalbuminemie și PWV (p=0,001; p<0,001)(222-224).

Wang și colab., au observat că PWV crește progresiv cu avansarea BCR de la stadiul 1 la stadiul 5, odată cu dezvoltarea ATS și arteriosclerozei, promovate de tulburările metabolismului mineral, care implică disfuncția endotelială, stersul oxidativ, afectarea metabolismului NO, glicoxidarea, inflamația și mineralizarea pereților arteriali. Toate aceste procese sunt amplificate de terapia de supleere renală iar corectarea în timp util a complicațiilor produse de insuficiența renală se poate realiza prin obiectivarea precoce a afecțiunilor cardiovasculare. Am considerat utilă evaluarea PWV la pacienții inițiați în hemodializă, pentru că este o investigație simplă, noninvazivă, care decelează alterarea tonusului arterial, după care ne putem ghida în conduita terapeutică(225,226).

În studiul de față PWV a fost semnificativ mai mare în grupul pacienților care nu au urmat niciun tratament în cele douăsprezece luni anterioare introducerii în programul de epurare extrarenală (p<0,001), cu diferență netă între cei care nu au fost complianți și cei care nu au necesitat tratament (13,13 ± 6,642 versus 6,66 ± 1,768; p=0,007). Bolnavii care se aflau în tratament cu VDRA (paricalcitol) au avut PWV cel mai apropiat de limita normală (3,22 ± 0,411; p=0,002) fiind urmați de cei care primeau vit. D (4,14 ± 0,427; p=0,002), efectul benefic al paricalcitolului asupra PWV fiind obiectivat și în trialul lui Hansen. Deși nivelul seric scazut al vit. D se asociază cu o complianță arterială scăzută, în studiul efectuat de Rodriguez și colab. suplimentarea vit. D nu a scăzut semnificativ stiffnessul vascular, rezultat care a fost contrar concluziilor analizei lui Aytaç. Menținerea elasticității vasculare este o miză importantă în managementul pacientului uremic deoarece stiffnessul arterial este un predictor independent al mortalității la pacienții cu BCR stadiile 2-5(222,227-229).

De asemenea, s-a observat că în grupul de pacienți cu hiperfosfatemie sunt semnificativ mai mulți pacienți netratați (65,8% versus 33,3%; p=0,01). Alterarea metabolismului fosfo-calcic deține un rol important în modificarea ultrasuructurală a pereților vasculari favorizând mineralizarea tunicii medii arteriale și transformarea VSMC în fenotip osteogenic, condiții premergătoare dezvoltării CV și implicit ale stiffnessului arterial iar necorectarea acestor dezechilibre se soldează cu creșterea progresivă a PWV a cărei valoare nu a fost semnificativ diferită în funcție de nivelul seric al FA, marker al transformării osteoblatice (8,44 ± 4,611 versus 9,41 ± 6,558; p=0,55) dar a crescut cert la bolnavii care asociau hipercalcemie (23,86 ± 8,812; p<0,001), cei doi parametrii formând cocktailul care asigură mediul propice degradării morfologice a pereților arteriali.

Obiectivarea precoce a complicațiilor produse de disfuncția renală și prevenirea accentuării acestora permit ameliorarea prognosticului și creșterea expectanței de viață.

5. Evoluția PWV în funcție de durata ședinței de dializă

Obiectivul studiului a fost monitorizarea efectului duratei prelungite a ședinței de ultrafiltrare extrarenală asupra elasticității vasculare.

Materiale și metode.

Studiu prospectiv desfășurat pe un grup de bolnavi din lotul global de pacienți dializați, selectați pentru acest studiu în funcție de nivelurile iPTH (încă sub 600 pg/ml) și ale fosfatemiei (≥6,6 mg/dl). Grupul astfel format a cuprins 14 pacienți din care numai 11 au reușit să parcurgă studiul până la final (7 bărbați și 4 femei); vârsta medie a fost 58,9 ± 6,15 ani și durata medie a dializei 67,63 ± 21,67 luni. 3 pacienți au fost pierduți pe parcursul studiului – intervalul orar prelungit de efectuare a hemodializei a determinat retragerea acestora din studiu. Caracteristicile demografice ale pacienților lotului de studiu sunt prezentate în tabelul 23.

Tabel 23. Date demografice

Pacienții au fost repartizați randomizat, prin metoda 1:1 dar și în funcție de opțiunea personală, în două subloturi egale și urmăriți pentru 3 luni. Inițial, fiecare lot a cuprins 7 pacienți, dar subiecții care nu au parcurs tot studiul (3 retrageri în sublotul I) nu au fost cuprinși ulterior în calculele statistice. Au rămas 4 subiecți în sublotul I și 11 pacienți în sublotul II care au consimțit participarea la studiu până la finalul acestuia.

Grafic 73. Repartiția pacienților pe sexe

Sublotul I – 4 subiecți (3 bărbați și o femeie) cu vârsta medie 58,75 ± 7,58 ani și durata medie a dializei 68,5 ± 19,07 luni, cu hiperfosfatemie si iPTH încă sub 600 pg/ml care au efectuat dializă cu durată prelungită peste 6 ore/ședință pentru o perioadă de 3 luni.

Sublotul II – 7 pacienți (4 bărbați și 3 femei) cu vârsta medie 59 ± 5,85 ani și durata medie a dializei 67,14 ± 24,49 luni, cu valorile fosfaților serici și ale iPTH-ului apropiate față de primul sublot dar care au efectuat hemodializă de 3-4 ore/ședință, 3 luni.

Au fost consemnate valorile fosfatemiei și iPTH-ului la introducerea în studiu; s-au efectuat câte două determinări PWV (care au fost înregistrate ca procent de abatere de la valoarea PWV afișată ca normală de către soft-ul aparatului omologat utilizat) per pacient la începutul și la finalul celor 3 luni de studiu.

Baza de date a fost introdusă în programul Microsoft Excel și analiza statistică s-a efectuat utilizând pachetul de programe SPSS versiunea 15.0 utilizând testele Paired Samples T, Student T și Fisher's Exact.

Grafic 74. Design-ul studiului

Rezultate

Mediile vârstelor, ale duratei dializei (perioada dintre inițierea terapiei de epurare extrarenală și momentul includerii în studiu) și distribuția pe sexe nu au fost semnificativ diferite între cele două subloturi, de asemenea nu au fost diferențe semnificative nici între valorile serice ale fosfatemiei și iPTH-ului celor două grupuri (Tabel 24).

Tabel 24. Parametrii celor două subloturi studiate.

Grafic 75. Distribuția pe sexe a subloturilor de studiu

Sublotul I este format din 25% femei și 75 % bărbați iar sublotul II este format din 42,9 % femei și 57,1 % bărbați (p=1).

Grafic 76. Distribuția mediilor fosfatemiilor în cele două subloturi de studiu

media P seric în sublotul I este cu 0,16 mg/dl mai mare decât media P seric în sublotul II (7,92± 0,374 versus 7,76± 0,653; p=0,676).

Concluzie: mediile fosfatemiilor în cele două subloturi studiate sunt aproximativ egale ceea ce permite excludere influenței variațiilor de fosfați serici asupra aparatului cardiovascular.

Grafic 77. Distribuția mediilor iPTH-ului în cele două subloturi de studiu

media iPTH-ului în sublotul I este cu 1,18% mai mare decât media iPTH-ului în sublotul II (498,800± 44,120 versus 492,986± 47,589 pg/ml; p=0,846).

Concluzie: nu a fost diferență semnificativă între mediile valorilor iPTH în cele două subloturi, fiind astfel omogene din punct de vedere al echilibrului fosfo-calcic.

Pentru a cuantifica efectul duratei ultrafiltrării renale am determinat PWV-ul pacienților la începutul studiului și la finalul celor 3 luni în care pacienții au efectuat hemodialize cu durate diferite. Mediile inițiale ale abaterilor PWV(%) în cele două subloturi au fost nesemnificativ diferite (18,12± 3,029%– dialze lungi versus 18,50± 3,433% – dialize de 3-4 ore; p=0,860).

Grafic 78. Mediile inițiale ale abaterilor PWV în cele două subloturi.

Sublot I Sublot II

După efectuarea hemodializei cu durate diferite pe subloturi de pacienți pe parcursul a 3 luni, am determinat PWV-ul fiecărui pacient și am comparat media abaterii de la normal la final cu cea de la debutul studiului.

Grafic 79. Abaterile PWV înainte și după efectuarea hemodializei prelungite peste 6 ore.

media abaterilor PWV-urilor finale este nesemnificativ mai mică decât media abaterilor PWV-urilor inițiale (16,05± 2,179% versus 18,12± 3,029%; p=0,144).

Grafic 80. Media abaterilor PWV-ului înainte și după efectuarea hemodializei cu durată de 3-4 ore

media abaterilor PWV-urilor finale este nesemnificativ mai mare decât media abaterilor PWV-urilor inițiale (20,21± 2,806% versus 18,50± 3,433%; p=0,061).

Concluzie: nu s-au înregistrat diferențe majore între mediile abaterilor PWV inițiale și mediile abaterilor PWV după cele 3 luni de efectuare a ultrafiltrării extrarenale.

Comparând media abaterilor PWV-urilor finale a sublotului care a efectuat hemodializă prelungită cu media abaterilor PWV-urilor finale a sublotului care a efectuat hemodializă cu durată mai mică am observat că există o diferență semnificativă între mediile abaterilor acestora în sensul ameliorării stiffnessului vascular la pacienții care au beneficiat de ultrafiltrare peste 6 ore (16,05± 2,179% versus 20,21± 2,806%; p=0,031).

Grafic 81. Media abaterilor PWV-urilor finale în cele două subloturi

Sublot I Sublot II

Concluzie: durata ședinței de dializă influențează semnificativ elasticitatea vasculară.

Discuții

Începând din anul 1960 rata de supraviețuire a bolnavilor cu BCR stadiul 5 a crescut prin efectuarea hemodializei ca metodă de suplinire a funcției renale. Inițial durata ședinței de dializă a fost de 8-12 ore, ca în prezent ultrafiltrarea extrarenală să se efectueze timp de 3-4 ore, de 3 ori pe săpt(8).

Principalul scop este de a corecta dezechilibrele electolitice și acido-bazice și de a elimina surpusul de lichide din organism acumulat interdialitic care predispune la apariția complicațiilor cardiovasculare exprimate prin HTA, scăderea elasticității vasculare, HVS și insuficiență cardiacă congestivă, condiții care cresc mortalitatea în rândul acestor pacienți. Toz și colab. au obiectivat rolul benefic al epurării extrarenale prin ameliorarea FE la bolnavii cu insuficiență cardiacă severă demonstrând astfel efectul nociv al excesului hidric asupra vaselor și cordului(8,230,231).

Majorarea timpului de dializă sau a frecvenței efectuării acesteia are avantajul scăderii ratei de ultrafiltrare și implicit a episoadelor de hipotensiune indusă de dializă, întâlnită frecvent la o rată de ultrafiltrare peste 10 ml/kgc/h, care de altfel se asociază și cu o mortalitate crescută conform studiului DOPPS(232,233).

Datele din literatura de specialitate atestă că dializele lungi sau mai frecvente, permit ajustare rezistenței arteriale periferice, a HTA, a HVS, îmbunătățirea FE la pacienții cu insuficiență cardică și a răspunsului vasodilatator, motiv pentru care se poate spune că ultrafiltrarea prelungită crește clearence-ul sau scade timpul de expunere al toxinelor care afectează endoteliul vascular(8,9,234).

Chan și colab. au evidențiat faptul că restabilirea funcției endoteliale prin dializele lungi a fost independentă de valoarea serică a ADMA, care are un nivel sanguin crescut la pacienții cu BCR stadiul 5D și inhibă NOS influențând astfel vasodilatația mediată de endoteliu(234).

În studiul de față s-a observat că bolnavii care au efectuat ședințe de dializă prelungite timp de 3 luni au avut PWV semnificativ mai mic față de PWV-ul celor care au efectuat dializă doar 3-4 ore pe ședință (16,05 ± 2,179 versus 20,21 ± 2,806; p=0,031) în condițiile în care diferența între mediile abaterilor PWV ale celor două grupuri, formate în funcție de durata timpului de ultrafiltrare extrarenală, a fost nesemnificativ diferită la debutul studiului (18,12 ± 3,029 – dialze lungi versus 18,50 ± 3,433 – dialize de 3-4 ore; p=0,860). În sublotul pacienților dializați 6 ore pe ședință, media abaterilor PWV a scăzut nesemnificativ față de valoarea inițială (16,05 ± 2,179 versus 18,12 ± 3,029; p=0,144) iar în sublotul II media abaterilor PWV a crescut nesemnificativ față de valoarea inițială (20,21 ± 2,806 versus 18,50 ± 3,433; p=0,061), cu toate acestea s-a înregistrat o diferență netă între distensibilitatea pereților arteriali a celor două subloturi după cele 3 luni de dializă cu durate diferite în sensul unei elasticități cert ameliorate a celor cu ultrafiltrare prelungită.

Rigiditatea arterială este unul dintre factorii care cresc morbiditatea și mortalitatea pacienților uremici. În studiul realizat de Duman pe pacienți aflați în terapie de supleere renală s-a observat că hipotensiunea indusă de dializă este puternic asociată cu stiffnessul vascular, rata de deces fiind semnificativ mai mare în grupul pacienților cu valori scăzute ale tensiunii arteriale. Prin urmare, prelungirea duratei ședinței de dializă ameliorează prognosticul atât prin scăderea ratei de ultrafiltrare cât și prin creșterea elasticității vasculare, limitând astfel condițiile care predispun la hipotensiune(235).

Rezultatele studiului efectuat de Luik și colab. subliniază de asemenea rolul benefic al suplimentării timpului de dializă prin reducerea valorilor tensionale mari și a rigidității vasculare. În alt studiu efectele favorabile ale dializelor lungi au fost evidențiate prin scăderea fosfatemiei și a iPTH-ului, parametrii corelați pozitiv cu dezvoltarea CV. Iar în ceea ce privește mortalitatea, în studiul DOPPS s-a observat că față de pacienții care efectuau hemodializă peste 240 minute de 3 ori pe săpt, riscul de deces era cu 19% mai mare la cei care erau ultrafiltrați 211-240 minute și cu 34% mai mare la cei la care ședința de dializă avea o durată mai mică de 211 minute(224,236,237).

Toate aceste date imprimă efectul adjuvant al augmentării duratei de epurare extrarenală, subliniind avantajele dovedite asupra sistemului cardiovascular și a ratei de supraviețuire.

6. Evoluția stiffnessului vascular în funcție de administrarea de bicarbonat de sodiu oral interdialitic

Ghidurile Europene de bună practică în hemodializă recomandă, pentru menținerea RA predialitice optime de 20-22 mEq/l una din metodele: creșterea bicarbonatului intradialitic sau suplimentarea interdialitică de bicarbonat oral(2).

Ideea acestui studiu a pornit de la variațiile mari ale nivelurilor bicarbonatului seric pre/postdialitic pe care majoritatea pacienților dializați sunt nevoiți să le suporte și de la repercusiunile acestora asupra metabolismului mineral osos, a calcificărilor și stiffnessului vascular.

Obiectiv

Studiul a fost conceput pentru a evalua beneficiile/riscurile menținerii unor valori cvasiconstante ale RA prin administrarea unor doze interdialitice de bicarbonat per os.

Material și metode de studiu

Din lotul global de pacienți dializați au fost selectați pentru acest studiu pacienții cu diureza peste 500 ml/24 ore și cu valori ale TA controlate terapeutic – valori tensionale predialitice sub 160 mmHg. Lotul astfel selectat a cuprins 70 de subiecți, din care numai 63 de pacienți au putut parcurge studiul până la final (34 bărbați și 29 femei); vârsta medie a fost 56,95 ± 14,1 ani și durata medie a dializei 57,76 ± 34,46 luni. 7 pacienți au fost pierduți pe parcursul studiului – scăderea diurezei sub valoarea de 500 ml/24 ore (4 cazuri) sau intoleranța la administrarea de bicarbonat de sodiu per os (3 cazuri) a determinat retragerea acestora din studiu.

Tabel 25. Date demografice

Pacienții au fost repartizați randomizat, prin metoda 1:1 dar și în funcție de opțiunea personală, în două subloturi egale și urmăriți pentru 12 luni. Inițial, fiecare lot a cuprins 35 de pacienți, dar subiecții care nu au parcurs tot studiul (6 retrageri în grupul A și o retragere din grupul B) nu au fost cuprinși ulterior în calculele statistice. Au rămas 29 subiecți în grupul A și 34 pacienți în grupul B care au consimțit participarea la studiu până la finalul acestuia.

Grupul de studiu A – 29 subiecți (16 bărbați și 13 femei) cu vârsta medie 56,48 ± 12,78 ani și durata medie a dializei 55,51 ± 34,53 luni, au primit bicarbonat de sodiu 5g în zilele interdialitice și au efectuat dializă cu bicarbonat ajustat în limitele unei medii pe 12 luni de 29,81 ± 1,41 mEq/l. La acești pacienți am încercat să nu avem jocuri mari pre-/postdializă ale RA, menținând valoarea predialitică de 20-22 mEq/l recomandată de ghidurile în uz fără creșteri foarte marcate ale bicarbonatului în soluția de dializă. Numai 2 pacienți din acest lot au înregistrat o medie pe 12 luni a RA sub 20 mEq/l, ambii nefiind non-complianți la administrarea bicarbonatului de sodiu per os (deși au tolerat produsul).

Grupul control B format din 34 pacienți (18 bărbați și 16 femei) cu vârsta medie 57,35 ± 15,32 ani și durata medie a dializei 59,67 ± 34,79 luni a fost dializat conform ghidurilor de bună practică în dializă, cu bicarbonat în soluția de dializă ajustat pentru a menține RA predialitică 20-22 mEq/l. Aceștia nu au primit bicarbonat de sodiu per os interdialitic, deci a fost necesară dializa cu valori ale bicarbonatului superioare celor prescrise în sublotul A, cu o medie pe 12 luni de 33 ± 2,2 mEq/l.

Au fost consemnate valorile calcemiei, fosfatemiei, dozele de chelatori de fosfați prescrise și efectuată media valorilor lunare per pacient pe cele 12 luni; s-au efectuat câte două determinări iPTH și PWV (care au fost înregistrate ca procent de abatere de la valoarea PWV afișată ca normală de către soft-ul aparatului omologat utilizat) per pacient și două evaluări ale CV prin radiografia toracică prin regim redus de raze – la începutul și la finalul celor 12 luni de studiu.

Rezultatele au fost prelucrate folosind pachetul de programe SPSS versiunea 15.0 utilizând testele Mann-Whitney, Pearson Chi-Square, Kruskal-Wallis, Paired Samples T, ANOVA, Student T, Likelihood Ratio și Fisher's Exact. Probabilitatea de eroare mai mică de 5% ( p < 0.05) a fost considerată prag de semnificație.

Grafic 82. Desing-ul studiului

Rezultate

Valorile medii obținute în ceea ce privește RA predializă la pacienții lotului sudiat au fost omogene, unitare în grupul de studiu (27 pacienți cu RA medie între 20-22 mEq/l) și neomogene, întinse pe paliere diferite de valori, în grupul de control. Pentru a compara valorile bioumorale ale constantelor metabolismului osos și rezultatele paraclinice între lotul de studiu și pacienții lotului control cu diverse medii ale RA, i-am împărțit în grupe de valori ale RA:

Subgrup 0 (grupul de studiu) – a primit în zilele interdialitice bicarbonat de sodiu per os și a efectuat hemodializă cu prescripție de bicarbonat în soluția de dializă 28-32 mEq/l – 29 pacienți

Subgrup 1 – grupul din sublotul B control cu media RA pe 12 luni între 22-24 mEq/l – 8 pacienți

Subgrup 2 – grupul din sublotul B control cu media pe 12 luni a RA 20-22 mEq/l – 12 pacienți

Subgrup 3 – grupul din sublotul B control cu media pe 12 luni a RA sub 20 mEq/l – 14 pacienți

Rezultatele monitorizării constantelor bioumorale ale metabolismului mineral osos (Ca, P, iPTH), necesarului de chelatori de fosfați, exprimate prin valori medii pe cele 12 luni studiate, evoluției stiffnessului vascular determinat prin evaluarea PWV și prezenței CV reliefate radiologic, sunt redate în tabelul 26 pentru fiecare din aceste 4 subgrupuri:

Tabelul 26. Parametrii paraclinici în cele 4 subgrupuri

* nu s-a determinat p_value pentru că la acești parametrii s-au efectuat două masurători (la începutul și la finalul studiului)

S-a observat că RA 20-22 mEq/l a fost menținută la un număr mai mare de pacienți din grupul A față de grupul B (93,1% versus 35,3%; p<0,001).

Grafic 83. Distribuția pacienților cu rezerva alcalină 20-22 mEq/l

Cantitatea de bicarbonat necesar în soluția de dializă a fost semnificativ mai mică în grupul A (29,81 ± 1,41 mEq/l versus 33 ± 2,2 mEq/l; p<0,001).

Grafic 84. Distribuția bicarbonatului dializat

Mediile valorilor Ca seric în cele 4 subgrupuri au fost semnificativ diferite, cel mai ridicat nivel fiind întâlnit la pacienții acidotici din subgrupul 3 iar cel mai redus la bolnavii alcalotici din subgrupul 1 (9,7±0,44 mg/dl, 8,6±0,13 mg/dl; p<0,001).

Grafic 85. Distribuția calcemiilor în cele 4 subgrupuri

De asemenea, mediile valorilor fosfaților serici în cele 4 grupuri au fost semnificativ diferite, valoarea maximă aparținând pacienților din subgrupul 3 (6,36 ± 0,73 mg/dl; p<0,05).

Grafic 86. Distribuția fosfatemiilor în cele 4 subgrupuri

Fosfații sunt influențați major de acidoză dar au fost ținuți în limite normale în celelalte grupuri prin administrarea chelatorilor calcici de fosfați. Media dozelor acestor tipuri de medicamente a fost semnificativ mai mare în grupul B față de grupul A; în lotul de studiu acidoza a fost constant controlată iar calcemia și fosfatemia au fost menținute în limite mai strânse, lucru care a determinat un necesar mai mic de chelatori de fosfați (3.0 [0.0, 3.0] versus 4.5 [0.0, 9.0] cp/zi; p=0,016).

Grafic 87. Media chelatorilor calcici de fosfați

Evaluarea metabolismului mineral prin dozarea iPTH și a statusului cardiovascular prin determinările comparate ale valorilor PWV și a apariției de noi calcificări pentru fiecare pacient au relevat diferențe semnificative între subgrupuri.

Variațiile pre-/postdializă ale echilibrului acido-bazic a influențat metabolismul fosfo-calcic, observându-se creșteri ale valorilor iPTH-ului în grupul B care a efectuat dializă cu o cantitate mai mare de bicarbonat și diminuarea valorilor acestuia în grupul A care a primit bicarbonat de sodiu per os.

Tabel 27. Variațiile mediilor iPTH

Tabel 28. Diferența mediilor iPTH de la debutul și de la finalul studiului

Grafic 88. Evoluția valorilor iPTH

Metabolismul mineral osos a fost major influențat de jocurile acidoză-alcaloză, înregistrându-se o deosebire semnificativă între diferențele dintre valorile inițiale și cele finale ale nivelurilor serice iPTH în cele două grupuri A și B (33,120 ± 26,982 versus 37,604 ± 36,142; p<0,001).

În ceea ce privește elasticitatea vasculară, evoluția PWV a fost, diferită pe fiecare subgrup de pacienți.

Tabel 29. Mediile abaterilor PWV la debutul și la finalul studiului

Grafic 89. Mediile abaterilor PWV la debutul și la finalul studiului

S-a observat că în subgrupul 0, PWV a scăzut nesemnificativ, în subgrupul 1 PWV a crescut nesemnificativ iar în subgrupurile 2 și 3 PWV determinat la finalul studiului a fost net mai mare decât PWV determinat la debutul studiului, cu diferență înalt semnificativă statistic la pacienții acidotici.

În ceea ce privește CV, în toate subloturile s-au dezvoltat noi depozite minerale pe vasele coronariene, întâlnindu-se procente diferite de calcificări în cele 4 subgrupuri conform tabelului 30.

Tabel 30. Evoluția calcificărilor vasculare

Grafic 90. Distribuția calcificărilor vasculare

Nu s-a evidențiat o diferență semnificativă între procentele de CV nou apărute însă a fost o diferentă netă între procentele de calcificări totale obiectivate la finalul studiului (p=0,034).

Discuții:

BCR implică numeroase condiții clinice care au ca trăsătură comună scăderea ireversibilă a RFG iar una dintre complicațiile inevitabile caracteristice acestei afecțiuni este scăderea pH-ului sanguin.

Acidoza metabolică influențează în mod negativ starea de nutriție, cu repercursiuni importante asupra sistemului musculo-scheletal dar și a celui cardiovascular amplificând astfel morbiditatea și mortalitatea pacienților uremici. În plus, terapia de supleere renală, în sine, ca procedeu, are efect catabolic, motiv pentru care menținerea unui echilibru acido-bazic la pacienții cu BCR stadiul 5D scade riscul de deces, acidoza fiind invers corelată cu statusul nutrițional(238,239).

Deși hemodializa este binecunoscută ca metodă de corectare a acidozei metabolice, totul depinde de cantitatea de bicarbonat utilizat în soluția de dializă pentru a menține RA apropiată de limitele fiziologice atât intradialitic cât și interdialitic, fară a exista variații mari pre- și postdializă. În acest studiu s-a încercat menținerea unei RA constante prin două metode: administrarea interdialitică a 5g bicarbonat oral și augmentarea cantității de bicarbonat intradialitic. Astfel, s-a observat că în grupul A au fost semnificativ mai mulți pacienți la care s-a menținut RA între limitele dorite față de grupul B (93,1% versus 35,3% pacienți; p<0,001) cu un necesar de bicarbonat în soluția de dializă net mai mic în grupul de studiu (29,81 ± 1,415 versus 33,00 ± 2,202 mEq/l; p<0,001)(240).

Organismul este producător permanent de ioni de hidrogen, care nu pot fi elminați decât renal prin mecanisme binecunoscute. Pentru a diminua creșterea nivelului ionilor de hidrogen și scăderea pH-ului, administrarea orală interdialitică a bicarbonatului de sodiu poate fi o soluție eficientă dar riscantă la bolnavii hipertensivi sau cu fenomene de retenție hidrosalină, însa rezolvabilă prin creșterea ultrafiltrării extrarenale. Acest lucru ar permite menținerea bicarbonatului seric în limite mai restrânse în intervalul dintre ședințele de dializă.

Jocurile acido-alcalotice sunt extrem de nocive pentru întregul organism, care încearcă permanent să se adapteze pH-ului sanguin. Acidoza determină activarea sistemelor tampon care implică inclusiv acumularea serică a ionilor de Ca și a fosfaților prin resorbție osoasă, jocuri cu influență majoră asupra endoteliului vascular și cu rol important în dezvoltarea CV(241).

În studiul nostru s-a observat o diferență semnificativă între procentele de CV întâlnite în cele 4 subgrupuri de pacienți. Cele mai puține calcificări au fost întâlnite la pacienții care au primit bicarbonat oral interdialitic și au menținut RA între 20-22 mEq/l, cu 6,4 procente mai multe au fost la cei care au avut bicarbonatul seric între aceleași limite dar au efectuat dializă cu o cantitate mai mare de bicarbonat, au fost urmați de pacienții care au avut RA predialitică 22-24 mEq/l iar cele mai multe calcificări au fost obiectivate la cei cu acidoză predialitică (51,5%, 58,3%, 75% respectiv 92,9%; p=0,03)(240).

Efectul nociv al acidozei asupra sistemului cardiovascular a fost evidențiat și în studiu efectuat de Oka și colab. pe 107 pacienți dializați, în care s-a observat o corelare negativă între nivelul bicarbonatului predialitic și calcificările coronariene(190).

Dovezile care susțin rolul concentrației serice scăzute de bicarbonat ca factor de risc independent al morbidității și mortalității sunt evidente dar nivelul la care acest risc crește variază de la un studiu la altul. Două analize care au utilizat datele din studiul DOPPS au concluzionat că riscul de deces a fost mai mare doar la bicarbonat predialitic mai mic de 19 mEq/l. Alte două analize care au utilizat datele din studiul DaVita au observat că riscul a crescut pentru valori ale bicarbonatului predialitic mai mici de 20 mEq/l la unii pacienți iar la alții chiar și la valori de 20 mEq/l. Cu toate acestea, ghidurile NKF-KDOQI recomandă niveluri ale bicarbonatului predialitic de cel puțin 22 mEq/l pe baza ameliorării metabolismului muscular și osos datorită corectării acidozei(165,239,242-246).

În pofida acestor informații, cel mai mic risc de mortalitate a fost observat la o RA predialitică de 20-22 mEq/l, interval al bicarbonatului seric în care au fost întâlniți cei mai buni parametrii clinici și paraclinici la pacienții din studiul nostru. De menționat faptul că au fost două grupuri de bolnavi cu aceste valori ale RA, diferența dintre ele fiind cantitatea de bicarbonat din soluția de dializă(239,240,242).

Grupul A, la care s-a administrat bicarbonat oral interdialitic și a necesitat mai puțin tampon acid intradialitic având astfel variații mai mici ale pH-ului interdialitic, a avut cele mai bune rezultate în urma investigațiilor efectuate. Nivelul iPTH în lotul de studiu a scăzut semnificativ după ce a urmat 12 luni această schemă terapeutică (583,4 ± 422,06 versus 550,28 ± 407,92 pg/ml; p<0,001) iar stiffnesul vascular s-a ameliorat însă fără o diferență semnificativă între valorile abaterilor PWV determinate la începutul și la finalul studiului (8,82 ± 5,09 versus 8,11 ± 4,32%; p=0,07)(240).

Grupul B, nu a primit bicarbonat oral dar a efectuat dializă cu o cantitate mai mare de bicarbonat, cu toate acestea, au fost 12 pacienți (subgrupul 2) care au menținut RA predialitică 20-22 mEq/l însă efectul variațiilor mari ale pH-ului au fost obiectivate prin creșterea iPTH (563,34 ± 478,54 versus 614,92 ± 465,98 pg/ml; p<0,001) și a abaterilor PWV (8,84 ± 6,26 versus 9,96 ± 6,21%; p<0,001). Alte două subgrupuri aflate sub aceeași schemă terapeutică, au avut valori diferite ale bicarbonatului predialitic care au presupus accentuarea dezechilibrului mineral osos și implicit a repercursiunilor cardiovasculare. La cei cu RA predialitică 22-24 mEq/l, iPTH-ul și PWV au crescut nesemnificativ (545,14 ± 487,53 versus 558,28 ± 471,39 pg/ml; p=0,52 pentru iPTH, 9,22 ± 5,83 versus 9,96 ± 6,49%; p=0,19 pentru PWV) însă la acidoticii cu RA sub 20 mEq/l, diferențele au fost certe (690,55 ± 489,63 versus 730,15 ± 493,58 pg/ml; p<0,001 pentru iPTH, 17,33 ± 4,25 versus 22,1 ± 5,55%; p<0,001 pentru PWV)(240).

Administrarea bicarbonatului oral interdialitic are avantajul unei tamponări constante a acidozei care să evite variațiile mari pre- și postdializă ale RA. Suplimentarea bicarbonatului intradilalitic tamponează acidoza dar predispune la alcaloză postdialitică, instabilitate hemodinamică și creșterea intervalului QT pe EKG(244,247,248).

În ceea ce privește riscul dezvoltării HTA, hipernatremiei sau a surplusului interdialitic, Movili și colab. în studiul efectuat pe 110 pacienți aflați în terapie de supleere renală, nu au observat o diferență certă între valorile tensionale, natremia și câștigul interdialitic ale pacienților care primeau bicarbonat oral față de cei care efectuau doar hemodializă(249).

Pacienții care au fost dializați cu o cantitate mai mare de bicarbonat, au avut jocuri de acidoză-alcaloză cu repercursiuni importante asupra sistemului cardiovascular, pentru că aceste jocuri antrenează și variații ale calcemiei și fosfatemiei în scopul tamponării acidozei. Cele mai mari niveluri ale calcemiei și fosfatemiei s-au înregistrat la pacienții cu bicarbonatul predialitic sub 20 mEq/l (9,70 ± 0,44 mg/dl; p< 0,001 pentru calcemie, 6,36 ± 0,73 mg/dl; p<0,001 pentru fosfatemie)(240).

Datorită utilizării Ca în reechilibrarea pH-ului, pacienții pot dezvolta hipocalcemie predialitică falsă. Prin urmare, la cei cu jocuri de pH nu poate fi apreciată adevarata calcemie și există riscul de a-i încărca suplimentar cu Ca promovând astfel CV, cele mai mari doze de chelatori calcici de fosfați fiind administrare la pacienții cu valori extreme ale bicarbonatului predialitic sub 20 mEq/l și 22-24 mEq/l (6 [0,10] și 7 [0.7, 9.7] cp/zi; p<0,001). Calcemia ar trebui determinată după normalizarea RA sau ajustată în funcție de aceasta(240).

Creșterea bicarbonatului intradialitic frecvent necesară trebuie atent monitorizată deoarece augmentează riscul dezvoltării alcalozei postdialitice care poate predispune la aritmii cardiace, detresă respiratorie, dureri musculare și dezvoltarea CV. În plus, acidoza metabolică este un factor important de activare a catabolismului proteic, de aceea terapia de alcalinizare este standardul în tratamentul pacienților cu BCR(250).

Rezultatele acestui studiu sunt similare cu cele din literatura de specialitate, reliefând încă o dată rolul nociv al variațiilor acidoză-alcaloză și al RA predialitice mai mici de 20 mEq/l asupra metabolismului mineral osos și sistemului cardiovascular(251).

7. Evoluția PWV și a calcificărilor vasculare sub tratamentul cu calcimimetice

O altă clasă de agenți farmaceutici utilizați în tratamentul TMO-BCR sunt calcimimeticele. Acestea sunt recomandate pacienților cu hiperparatiroidism secundar necontrolat prin mijloace terapeutice uzuale, cu tendința la hipercalcemie și hiperfosfatemie recurente și persistente în pofida măsurilor terapeutice adecvate, fiind utilizate mai rar datorită costurilor mari, deși prezintă avantajul ajustării valorilor iPTH fără a aduce un aport suplimentar de Ca.

Obiectiv

Scopul studiului a fost de a monitoriza elasticitatea vasculară și depunerile de Ca la nivelul vaselor arteriale sub administrarea tratamentului cu calcimimetice.

Materiale și metode

Din lotul global de pacienți dializați au fost selectați pentru acest studiu pacienții la care s-a inițiat terapia cu calcimimetice. Lotul astfel selectat a cuprins 4 subiecți (3 bărbați și o femeie); vârsta medie în acest grup a fost 62,75 ± 5,12 ani și durata medie a dializei 58,75 ± 13,09 luni. Caracteristicile demografice ale pacienților lotului de studiu sunt prezentate în tabelul 31.

Tabel 31. Date demografice

Au fost consemnate valorile calcemiei, fosfatemiei și iPTH-ului la inițierea și la finalul studiului; s-au efectuat radiografii toracice, de membre inferioare și determinări PWV (care au fost înregistrate ca procent de abatere de la valoarea PWV afișată ca normală de către soft-ul aparatului omologat utilizat) la începutul studiului și apoi anual, pe o perioadă de 3 ani.

Nu s-a putut efectua analiză statistică din cauza numărului mic de pacienți.

Rezultate

În ceea ce privește metabolismul fosfo-calcic, media valorilor serice ale iPTH la introducerea în studiu a fost 800,72 ± 335,79 pg/ml, media valorilor Ca seric 9,75 ± 0,05 mg/dl și media valorilor fosfaților serici 7,52 ± 0,52 mg/dl.

Tabel 32. Parametrii lotului

S-au comparat rezultatele inițiale cu cele de la finalul studiului (după 3 ani de administrare a medicamentului) și s-a observat că deși iPTH-ul s-a normalizat și Ca seric a fost ținut la niveluri mici, valorile PWV nu s-au modificat în decursul celor 3 ani (26,07 ± 10,58 – inițial versus 25,47 ± 9,63 – final) dar nici calcificările coronariene și periferice nu au avansat, pacienții prezentând depuneri de Ca în același teritoriu la fiecare investigație radiologică.

Grafic 91. Evoluția PWV sub tratament cu calcimimetice.

Concluzie: elasticitatea vasculară nu a fost influențată de tratamentul cu cinacalcet în pofida ameliorării dezechilibrului fosfo-calcic, aceasta fiind strâns legată de persistența CV.

Discuții

Pe măsura scăderii RFG în patologia renală se dezvoltă dezechilibrele hidro-electrolitice, care implică în principal alterarea metabolismului fosfo-calcic. Diminuarea procesului de transformare a vit. D în forma activă culminează cu scăderea calcemiei printr-o absorbție intestinală deficitară care ulterior suprasolicită gladele paratiroide să sintetizeze și să secrete suplimentar PTH în vederea restabilirii nivelurilor serice ale Ca.

Prin urmare, instalarea elementelor biochimice de hiperparatiroidism secundar are loc încă din stadiile inițiale ale insuficienței renale, hiperfuncția glandelor paratiroide fiind o modificare adaptativă a organismului în scopul menținerii echilibrului fosfo-calcic dar însoțită de efecte adverse importante cu repercursiuni semnificative asupra aparatului cardiovascular. Hipercalcemia, hiperfosfatemia și valorile crescute ale PTH sunt principalii factori implicați în dezvoltarea CV și scăderea complianței arteriale, afecțiuni premergătoare ischemiei miocardice, insuficienței cardiace și inclusiv morții subite.

În plus, PTH-ul este un predictor al mortalității la bolnavii uremici, cel puțin la pacienții aflați în terapie de supleere renală. În studiul retrospectiv efectuat de Kalantar-Zadeh și colab. realizat pe 58 000 de pacienți dializați, a fost raportat riscul crescut de mortalitate la valori ale iPTH sub 150 pg/ml dar și la niveluri mari ale iPTH peste 300 pg/ml în comparație cu intervalul admis pentru această afecțiune 150-300 pg/ml(5,252).

La pacienții cu BCR stadiul 5D, se recomandă menținerea nivelurilor iPTH între de 2 și 9 ori limita superioară a valorii de referință a testului de laborator utilizat iar modificările majore ale tendinței nivelurilor serice ale iPTH în ambele sensuri în acest interval să condiționeze modificarea schemei terapeutice astfel încât să evite progresia către valori în afara intervalului menționat prin administrarea analogilor de vit. D, a VDRA, a calcimimeticelor sau a unei combinații a acestora(4,5).

În studiul efectuat de Cunningham pe 1184 pacienți dializați cu valori ale iPTH-ului peste 300 pg/ml, monitorizați 26 de săptămâni, care au fost randomizați într-un grup tratat cu cinacalcet și altul cu placebo, valorile terapeutice ale iPTH au fost atinse la un procent mai mare de bolnavi aflați în tratament cu cinacalcet (56% versus 10%) iar nivelurile serice ale Ca și P au fost menținute în limite normale la o proporție mai mare de pacienți tratați cu calcimimetice față de cei cu placebo (46% versus 36% pentru Ca, 65% versus 36% pentru P)(5,253).

Rezultate asemănătoare au fost raportate și în studiul realizat de Lindberg și colab. pe pacienți aflați în hemodializă sau dializă peritoneală, în care cinacalcet a fost comparat cu placebo obținându-se un control mai bun al valorilor iPTH, al calcemiei și fosfatemiei sub administrarea de calcimimetice(254).

Cu toate acestea, răspunsul la cinacalcet este dependent de nivelurile serice ale iPTH de la care se inițiază tratamentul cu acest medicament, șansele de răspuns la calcimimetic scăzând de la 75% pentru iPTH inițial mai mic de 300 pg/ml, la 55% pentru iPTH inițial 500-800 pg/ml respectiv la 16% pentru iPTH inițial peste 800 pg/ml(5).

În studiul nostru media inițială a valorilor iPTH-ului a fost peste 800 pg/ml și în pofida readucerii în limitele terapeutice, stiffnessul vascular obiectivat prin determinări repetate ale PWV nu a fost influențat de ameliorarea tulburărilor minerale osoase (26,07 ± 10,58 versus 25,47 ± 9,63) însă în ceea ce privește calcificările coronariene și periferice, nu s-a observat o progresie a acestora.

Efectul calcimimeticelor asupra CV a fost investigat în studiul ADVANCE desfășurat timp de 52 săptămâni pe 320 pacienți aflați în dializă de mai mult de 3 luni, cu hiperparatiroidism secundar, care au fost randomizați în două subloturi în funcție de tratamentul primit: sublotul de studiu la care s-a administrat cinacalcet plus doze mici de vit. D și sublotul de control tratat numai cu vit. D. S-a observat că scorul CV cuantificate prin scorul Agatson determinat prin examen CT a fost mai mic în grupul care a primit calcimimetice în comparație cu grupul de control (24% versus 31%), însă diferența nu a fost semnificativă statistic spre deosebire de rata de progresie a CV care a fost net mai mică la pacienții aflați în tratament cu cinacalcet(255).

Chow și colab. au efectuat un studiu pe 70 de pacienți dializați peritoneal, dintre care 33 bolnavi au primit tratament cu cinacalcet iar restul 37 au format lotul de control, la care au monitorizat stiffnessul vascular prin determinarea PWV. Rezultatele au fost similare studiului nostru, observându-se ameliorarea cu 60,6% a nivelelor iPTH dar fără efect favorabil asupra elasticității vasculare. Concluzii asemănătoare au fost obiectivate și de către Suzuki și colab. care au evaluat eficacitatea cinacalcetului asupra rigidității arteriale la pacienții cu dializă peritoneală ambulatorie continuă și au observat că valorile PWV după 3 ani de administrare a acestui medicament au fost nesemnificativ modificate(256,257).

Un alt studiu, care a cuprins un lot de 21 pacienți dializați, cu hiperparatiroidism secundar, a evidențiat rolul benefic al calcimimeticelor asupra distensibilității arteriale, prin scăderea semnificativă a PWV după un an de administrare a cinacalcetului iar Chung și colab. a reliefat efectul favorabil al cinacalcetului asupra disfuncției endoteliale și complianței vasculare(258,259).

Calcimimeticele sunt eficiente în controlul simultan al dezechilibrelor mineral osoase, cu riscul dezvoltării hipocalcemiei, influențând favorabil implicațiile cardiovasculare ale ODR dacă sunt administrate în timp util(5).

8. Corelarea leziunilor coronariene obiectivate angiografic cu valorile constantelor bioumorale, cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR și cu rezultatele investigațiilor paraclinice (EKG, PWV, ecocardiografie, radiografie toracică) în hemodializa cronică.

Predispoziția pacienților cu BCR stadiul 5D pentru afecțiunile cardiovasculare plurifactoriale și riscul înalt de evoluție asimptomatică al acestora impune un diagnostic precoce al acestei patologii în vederea prevenirii complicațiilor severe care pot surveni și care uneori pot fi letale. Ideea acestui studiu a pornit de la încercarea stabilirii unui plan de investigații optim al bolnavului dializat care să includă etapele necesare depistării precoce a leziunilor coronariene ischemice.

Obiectivul studiului a fost corelarea leziunilor coronariene ale pacienților aflați în hemodializă, care au prezentat cel puțin un episod de angină pectorală, cu durata dializei, cu valorile constantelor bioumorale, cu rezultatele investigațiilor paraclinice (EKG, PWV, ecocardiografie, radiografie toracică) și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrelor produse de TMO-BCR.

Materiale și metode

Studiul s-a desfașurat pe o perioadă de 3 ani, ianuarie 2013-ianuarie 2016, pe un lot de 168 pacienți aflați în terapie de supleere renală prin hemodializă. S-au dozat creatinina, ureea, Ca, P, FA, RA, iPTH-ul și albumina și s-a calculat media valorilor obținute pe o perioadă de 12 luni în care au fost recoltate conform programului de monitorizare a acestor analize bioumorale la bolnavul dializat. De asemenea s-au calculat și mediile dozelor de chelatori de fosfat și de vit. D/ VDRA pe 12 luni. Fiecare pacient a fost examinat clinic și investigat prin EKG, PWV, ecocardiografie pentru obiectivarea calcificărilor valvulare și prin radiografie toracică pentru evidențierea calcificărilor coronariene, iar cei care au prezentat cel puțin un episod de durere retrosternală cu caracter anginos li s-a efectuat coronarografie. La 5 pacienți care au fost diagnosticați cu stenoze semnificative s-a efectuat angioplastie percutană și au fost investigați suplimentar prin efectuarea OCT.

Baza de date a fost realizată în programul Microsoft Excel iar analiza statistică s-a efectuat cu ajutorul programului SPSS utilizând testele Pearson Chi-Square, Mann-Whitney, Student T, Likelihood Ratio și Fisher's Exact. Probabilitatea de eroare mai mică de 5% ( p < 0.05) a fost considerată prag de semnificație.

Caracteristicile subloturilor de studiu

Pe parcursul studiului de cercetare au fost 19 pacienți care au acuzat durere retrosternală iar în urma efectuării examenului clinic, EKG-ului, ecocardiografiei și radiografiei toracice s-a stabilit indicația de efectuare a coronarografie care s-a realizat la 17 dintre acești pacienți pentru că ceilalți 2 bolnavi au refuzat această investigație. Astfel am împarțit lotul de studiu în 2 subloturi. Sublotul I a fost format din pacienții care au efectuat angiografie coronariană (17 pacienți) și sublotul II a fost format din restul de 151 pacienți din lotul principal.

Sublotul I

Tabel 33. Caracteristicile demografice ale sublotului I

Grafic 92. Repartiția pe mediul de priveniență

Sublotul I a fost format din 10 bărbați și 7 femei cu un raport de 1,42:1 în favoarea bărbaților. Vârsta medie a fost 60,41 ± 7,95 ani iar durata medie a dializei 80,59 ± 31,18 luni.

Grafic 93. Distribuția pacienților pe sexe

În acest lot cea mai frecventă etiologie a BCR a fost nefropatia tubulointerstițială cronică, succedată la foarte mică diferență de nefropatiile vasculare.

Grafic 94. Repartiția pacienților în funcție de boala renală primară care a condus către accentuarea insuficienței renale și necesitatea terapiei de supleere renală

Sublot II

Tabel 34. Caracteristicile demografice ale sublotului II

Grafic 95. Repartiția pe mediul de proveniență

Sublotul II a fost format din 151 pacienți dintre care 83 bărbați și 68 femei, cu un raport 1,22:1 în favoarea bărbaților. Vârsta medie a fost 57,40 ± 13,59 ani iar durata medie a dializei 51,01 ± 51,76 luni.

Grafic 96. Distribuția pacienților pe sexe

Și în acest lot a predominat afecțiunile tubulointerstițiale cronice și nefropatiile vasculare, urmate de glomerulonefritele cronice ca etiologie a bolii renale.

Grafic 97. Repartiția pacienților în funcție de boala renală primară care a condus către accentuarea insuficienței renale și necesitatea terapiei de supleere renală

Rezultate

Deși este o diferență mare între numărul de persoane din cele două subloturi, distribuția pe medii de vârstă nu a fost diferită între grupuri. Vârsta medie în sublotul I a fost 60,41 ± 7,95 ani, diferență nesemnificativă în comparație cu vârsta medie în sublotul II 57,40 ± 13,59 ani (p=0,78).

Grafic 98. Vârsta medie

Durata de dializă între cele două grupuri a fost semnificativ diferită, în sensul unei perioade mai lungi a terapiei de supleere renală în cadrul sublotului format din pacienții care au acuzat dureri retrosternale (80,59 ± 31,18 versus 51,01 ± 51,765 luni; p=0,021).

Grafic 99. Durata dializei

La toți cei 17 subiecți care au efectuat coronarografie au fost obiectivate leziuni coronariene.

Am considerat utilă efectuarea corelațiilor analizelor biochimice cu rezultatul investigațiilor paraclinice între cele două subloturi în vederea stabilirii unui plan de investigații optim pentru prevenirea complicațiilor și ameliorarea prognosticului.

În ceea ce privește analizele bioumorale s-au înregistrat diferențe semnificative statistic între mediile valorilor calcemiei, fosfatemiei, RA, albuminei și iPTH-ului celor două subloturi.

Tabel 35. Analize bioumorale

Grafic 100. Mediile valorilor serice ale calciului în cele două subloturi

media valorilor serice ale Ca în sublotul I este cu 0,68 mg/dl mai mare față de media valorilor serice ale Ca în sublotul II (p<0,001).

Concluzie: pacienții care au prezentat cel puțin un episod de durere precordială au avut calcemii mai mari.

Grafic 101. Mediile valorilor serice ale fosfaților în cele două subloturi

media valorilor serice ale fosfaților în sublotul I este net mai mare față de media valorilor serice ale fosfaților în sublotul II (p=0,03).

Concluzie: dezvoltarea CV în cadrul BCR reprezintă un proces amplu în care tulburarea metabolismului fosfo-calcic este piesa principală. Variațiile valorilor serice ale P și Ca sunt extrem de nocive pentru integritatea și tonusul peretelui arterial. Datele din literatură susțin rolul hipercalcemiei și al hiperfosfatemiei în pierderea fenotipului contractil al VSMC, favorizând transformarea osteogenică a acestora printr-un mecanism încă incomplet elucidat, în același timp inducând și apoptoza celulară, informație care motivează diferența semnificativă statistic dintre valorile serice ale calcemiei și fosfatemiei în cele două subloturi.

Grafic 102. Media valorilor iPTH-ului în cele două subloturi

media valorilor serice ale iPTH-ului în sublotul I este este aproximativ dublă față de media valorilor serice ale iPTH-ului în sublotul II (p=0,002).

Concluzie: deși nu se cunoaște acțiunea directă a PTH-ului asupra modificărilor morfofuncționale ale structurilor cadiovasculare, valorile serice ale hormonului paratiroidian au fost semnificativ mai mari în lotul pacienților cu acuze cardiace.

În ceea ce privește RA a celor două grupuri comparate s-a observat că media bicarbonatului în sublotul pacienților care au avut cel puțin un episod de angină pectorală a fost mai mică de 20 mEq/l.

Grafic 103. Media bicarbonatului seric în cele două subloturi

media bicarbonatului seric în sublotul I este cu 2 mEq/l mai mică față de media bicarbonatului seric în sublotul II (p<0,001).

Concluzie: RA, evaluată prin determinarea bicarbonatului seric, este un marker important al echilibrului acido-bazic. În BCR, rinichiul nu iși mai poate îndeplini rolul în menținerea pH-ului, pentru care în mod normal acționa prin secreția ionilor de hidrogen asociată cu reabsorbția ionilor de bicarbonat la nivelul tubilor renali, excreția acidității titrabile și excreția amoniului, procese care în cadrul pacienților de față sunt înlocuite de hemodializă. Cu toate acestea se observă că bolnavii cu angină pectorală erau acidotici.

Grafic 104. Media albuminemiei serice în cele două subloturi

sublotul I a avut media albuminei serice sub limita inferioară a normalului iar în sublotul II nu s-a înregistrat deficit de proteine (p=0,02).

Concluzie: acidoza metabolică scade sinteza proteinelor și stimulează catabolismul acestora, pacienții din sublotul I fiind și hipoalbuminemici.

Grafic 105. Media fosfatazei alcaline în cele două subloturi

nu este diferență semnificativă între media FA în sublotul I și media FA în sublotul II (p=0,108).

Concluzie: FA este o enzimă care funcționează optim la pH alcalin, eliminând fosfatul din proteine și nucleotide. În BCR, nivelul FA este mare când turnover-ul osos este crescut, în același timp fiind considerată marker de transformare osteoblastică a VSMC din tunica medie a arterelor. Nu s-a înregistrat o diferență semnificativă între mediile valorile FA ale celor două subloturi.

În urma evaluarii paraclinice a statusul cardiovascular prin intermediul detereminării PWV, a efectuarii EKG, ultrasonografiei și a radiografiei toracice, am comparat rezultatele acestor investigații între cele două subloturi.

Tabel 36. Evaluarea abaterii PWV-ului în cele două loturi

Grafic 106. Mediile velocităților undei pulsului în cele două subloturi

media abaterilor PWV în sublotul I este cu aproximativ 50% mai mare față de media abaterilor PWV în sublotul II (p=0,007).

Concluzie: elasticitatea vasculară a fost scăzută în ambele subloturi însă cu abateri mai mari de la normal în cazul pacienților cu acuze cardiace.

Tabel 37. Evaluarea calcificărilor valvulare/vasculare la pacienții cu angină pectorală

Grafic 107. Distribuția calcificărilor valvulare în lotul de studiu

procentul de pacienți cu durere retrosternală și cu calcificări valvulare este semnificativ mai mare față de procentul de pacienți cu durere retrosternală dar fără calcificari valvulare (p=0,002).

Concluzie: în lotul de pacienți cu angină pectorală depunerile valvulare de Ca au fost obiectivate ultrasonografic la o proporție mare de pacienți care au reprezentat 15,7% din totalul calcificărilor valvulare.

Grafic 108. Distribuția calcificărilor vasculare în lotul de studiu

în cadrul pacienților cu simptomatologie cardiovasculară depunerile coronariene de Ca au fost evidențiate la un procent mare de pacienți din acest sublot (p=0,018).

Concluzie: acuzele cardiovasculare ale pacienților din sublotul I au fost explicate de calcificările vasculare întâlnite la majoritatea subiecților din grupul respectiv.

Este binecunoscut în literatura de specialitate subiectul legat de implicațiile cardiovasculare ale terapiei TMO-BCR, motiv pentru care am intentat să urmărim relația dintre prezența afecțiunilor cardiovasculare și dozele de medicamente administrate pacientului.

În ceea ce privește atât tratamentul cu chelatori calcici de fosfați cât și cu preparate de vit. D, am observat că dozele mari ale acestor medicamente se asociază cu un risc cardiovascular crescut.

Tabel 38. Mediile dozelor de medicamente administrate în cele două loturi

Grafic 109. Distribuția dozelor de chelatori calcici de fosfați în cele două subloturi

dozele de chelatori de fosfați în sublotul I sunt semnificativ mai mari în comparație cu dozele de chelatori de fosfați în sublotul II (9.0 [6.0, 10.0] versus 7.0 [3.0, 9.00] cp/zi; p=0,003).

Concluzie: aportul suplimentar de Ca din dozele de chelatori de fosfați a fost mai mare în grupul pacienților cu dureri precordiale.

Grafic 110. Distribuția dozelor de vitamină D în cele două subloturi

sublotul I a urmat tratament cu doze mai mari de vit. D în comparație cu sublotul II (7.0 [3.0, 10.0] versus 3.0 [0.0, 7.0] cp/săpt; p=0,03).

Concluzie: dozele de vit. D au fost corelate pozitiv cu prezența durerii precordiale.

În urma efectuării acestui studiu, s-au observat corelații pozitive între prezența leziunilor coronariene obiectivate angiografic și durata dializei, constantele bioumorale ale TMO-BCR (Ca, P, iPTH, RA, albumină), rezultatele investigațiilor paraclinice (EKG, PWV, ecocardiografie, radiografie toracică) și tratamentul administrat pentru dezechilibrul fosfo-calcic, motiv pentru care s-a analizat inflența fiecărui parametru asupra pereților vasculari și s-au obținut următoarele date:

Tabel 39.

dintre parametrii studiați, acidoza are cel mai mare impact asupra ulrastructurii sistemului cardiovascular.

Concluzie: implicarea diferită a fiecărui parametru la dezvoltarea leziunilor cardiovasculare permite realizarea unui scor de risc coronarian care să stabilească indicația de efectuare a coronarografiei la pacienții cu BCR stadiul 5D în vederea prevenirii complicațiilor severe produse de BCI.

Discuții

Boala coronariană este una dintre afecțiunile cu morbiditate și mortalitate ridicate, fapt ce explică incidența și gravitatea crescută. La noi în țară, mortalitatea de cauză cardiovasculară ocupă peste 50 % din cazurile de deces. Principalul factor etiologic este ATS, dar alterarea fluxului coronarian mai poate fi datorată fenomenelor de compresie (puntea musculară), emboliilor sau a unor pocese inflamatorii (vasculite infecțioase și imune). Prin intermediul coronarografiei se vizualizează sistemul arterial coronarian, traiectul si permeabilitatea acestuia. Obiectivarea unei placi de aterom care ocupă mai mult de 50% din calibrul vasului, adică prezența unei stenoze, se poate manifesta clinic prin angor de efort sau de repaus, angor instabil sau poate fi uneori asimptomatică. Diagnosticarea acestor leziuni este esențială, datorită complicațiilor care pot sa apară, de la IMA la moarte subită(260).

Desfașurarea unui algoritm corect de investigații permite luarea unei decizii terapeutice juste care să prevină complicațiile și să scadă mortalitatea. Varietatea mare de leziuni vasculare au facut din cardiologia intervențională un arsenal de primă linie în tratamentul bolilor coronariene.

Nu am introdus testul de efort în schema de investigații a pacienților coronarografiați deoarece una dintre contraindicațiile efectuării acestui test este diselectrolitemia, frecvent întâlnită în cadrul pacienților dializați, și care, de altfel, poate induce rezultate fals pozitive. Din cauza afecțiunilor vasculare și condiției invalidante a acestor bolnavi, ei nu pot efectua un test de efort maximal ceea ce ar exclude o analiză concludentă. Netingerea pragului de 85% din efortul necesar interpretării testului este insuficientă pentru emiterea unui rezultat corect. În plus, pacienții aflați în terpie de supleere renală sunt încadrați în clasa de risc cardiovascular foarte înalt iar testul de efort este inadecvat acestor bolnavi din cauza anemiei, slăbiciunii musculare, osteoporozei și bolii arteriale periferice iar angiografia reprezintă gold-standardul diagnosticării BCI la acești pacienți pentru că astfel sunt cel mai bine cuantificate leziunile(84,261,262).

BCR se asociază cu deteriorarea progresivă a echilibrelor acido-bazic și hidro-electrolitic. Homeostazia minerală și funcțiile endocrine alterate creează condiții pentru inițierea și dezvoltarea calcificărilor extraosoase, în special a celor de la nivelul cordului și al vaselor sanguine(27,263).

Simptomatologia atipică a BCI la pacienții aflați în terapie de substituție renală determină întârzieri în obiectivarea leziunilor vasculare și a repercusiunilor acestora la pacienții renali cronici. Indicațiile de efectuare a angiografiei coronariene sunt limitate, existența unor criterii auxiliare care să completeze criteriul clinic (prezența durerii precordiale cu caracter anginos) putând fi de ajutor. Potențialul de gravitate în aceste circumstanțe impune stabilirea unei scheme optime de investigații în scopul ameliorării prognosticului și a calitații vieții. Arteriografia este gold-standardul evidențierii sediului și gradului de severitate al leziunilor vasculare, în prezent având indicație ca metodă de screening doar la pacienții dializați candidați pentru efectuarea intervenției de transplant renal. Predispoziția pacienților cu BCR pentru dezvoltarea CV a fost prima dată menționată în secolul XIX, de atunci acest aspect a fost abordat, direct sau colateral, în multiple studii clinice(84,106,264,265).

Un trial efectuat pe 30 de pacienți inițiați în dializă, care nu au avut istoric de angină pectorală sau de infarct miocardic, a evidențiat la 53,5% dintre aceștia prezența îngustărilor de peste 50% din lumenul arterelor coronare la examinarea arteriografică, procent care crește progresiv cu durata dializei. În plus, predispoziția la progresia rapidă a stenozelor către ocluzie, cu apariția disfuncției sistolice ventriculare, a infarctului miocardic și a morții subite, justificată de TMO-BCR, necesită o monitorizare mai atentă a bolii coronariene asimptomatice și un plan terapeutic bine stabilit. Este evident că în cadrul bolnavilor simptomatici, care au avut cel puțin un episod de angină pectorală, numărul și severitatea CV cresc, concluzie obținută și de noi în studiul efectuat, procentul pacienților cu leziuni coronariene obiectivate angiografic fiind de 100%. La bolnavii cu BCR stadiul 5D investigați coronarografic este prezentat în literatura de specialitate un procent de 25% dintre pacienți la care lipsesc stenozele coronare semnificative, durerea retrosternală fiind provocată probabil de o disfuncție a vaselor mici sau de prezența punților musculare(149,265).

Ghidurile de bună practică recomandă încadrarea pacienților cu BCR stadiile 3-5D care asociază calcificări vasculare/valvulare în clasa de risc cardiovascular maxim, informație utilă în conducerea tratamentului general și în special a terapiei dezechilibrului mineral(3,5).

Leziunile coronariene sunt responsabile de 40-50% din decesele pacienților aflați în terapie de supleere renală, 10-20% dintre acestea având drept cauză infarctul miocardic acut întalnit cu o incidență de aproximativ 30% în primul an dupa inițierea dializei și de 52% în primii 2 ani(266,267).

Fiziopatologia CV în cadrul BCR reprezintă un proces amplu în care sunt implicați multiplii factori, rolul major fiind îndeplinit de tulburarea metabolismului fosfo-calcic. Variațiile valorilor serice ale Ca și P sunt extrem de nocive pentru morfologia peretelui vascular(27,112,268,269).

Evaluarea bioumorală în cadrul studiului nostru a relevat o distribuție pe paliere ale nivelurilor Ca seric de 34 pacienți (20,24%) pentru calcemia sub 8,5 mg/dl, 73 pacienți cu valori normale (43,45%) și 61 pacienți cu hipercalcemie peste 9,5 mg/dl (36,31%). Studii numeroase au demonstrat rolul hipercalcemiei în pierderea fenotipului contractil al VSMC, favorizând transformarea osteogenică a acestora printr-un mecanism încă neelucidat, în același timp inducând și apoptoza celulară, informație care motivează calcemia serică semnificativ crescută pe care am decelat-o în grupul de pacienți care au necesitat coronarografie în comparație cu grupul la care nu s-a efectuat această investigație(114-116,162,163,270).

Hipercalcemia pare să crească riscul leziunilor coronariene cu expresie clinică (durere anginoasă) în studiul nostru. Concluzia este susținută și de studiul observațional efectuat de Kalantar-Zadeh și colab. pe 58.058 subiecți aflați în terapie de epurare renală care a susținut că hiperfosfatemia și hipercalcemia reprezintă predictori puternici ai mortalității prin evenimente cardiovasculare majore. Fiecare creștere cu 1 mg/dl a calcemiei este asociată cu o creștere a riscului relativ de deces între 12-22% conform analizei efectuate de Covic și colab(5,252,271,272).

De asemenea, studiul DOPPS care a cuprins 25.588 subiecți dializați a concluzionat că riscul de mortalitate generală și/sau cardiovasculară se marește cu 4-9% pentru fiecare creștere cu 1mg/dl a fosfatului, cu 10-14% pentru fiecare creștere a Ca cu 1 mg/dl și cu 1-2% pentru fiecare creștere cu 100 pg/ml a PTH-ului. În cadrul cercetării noastre, fosfatemia mare a fost prezentă cu o prevalență semnificativ superioară în grupul pacienților cu durere precoadială și coronarografie: media fosfatemiei în lotul de studiu a fost 5,87 ± 1,22 mg/dl, semnificativ diferită față de media fosfatemiei în lotul de control 5,20 ± 1,23 mg/dl, p=0,037. Deși este incertă acțiunea directă a PTH-ului asupra modificărilor morfofunctionale ale structurilor cadiovasculare, valorile serice ale hormonului paratiroidian au fost semnificativ statistic mai mari în grupul pacienților cu acuze cardiace din studiul nostru, probabil în contextul dezechilibrului mineral(5,273).

Datele epidemiologice sugerează că hipofosfatemia severă poate fi, și ea, asociată cu creșterea riscului de deces; prevalența hipofosfatemiei este consemnată la 5% dintre pacienții dializați și este determinată de dieta inadecvată sau/și asocierea inflamație/malnutriție. Datele studiului nu au permis corelarea concentrațiilor serice mici ale P cu leziunile coronariene datorită numarului mic de pacienți cu fosfați sub limita inferioară a normalului (1 pacient) (5).

Nu s-a observat o diferență semnificativă statistic între mediile FA serice în subloturilor învestigate, deși în literatură această enzimă este descrisă că predictor al prezenței CV atunci când depașește limita superioară a normalului. În lotul control am înregistrat 30 cazuri (19,86%) de valori superioare normalului, justificatoare pentru sindrom de turnover osos crescut. Prezența calcificărilor coronarografice în cazul acestor pacienți nu a putut fi obiectivată, dar nici infirmată(274).

Studiul DOPPS a concluzionat că acidoză severă crește riscul de mortalitate iar valoarea bicarbonatului seric cu cea mai mica rată de deces se situează între 20-22 mEq/l. În plus, acidoza metabolică scade sinteza proteinelor și stimulează catabolismul acestora(239,275).

În ceea ce privește RA a celor două grupuri comparate s-a observat că media bicarbonatului în sublotul pacienților care au avut cel puțin un episod de angină pectorală este net inferioară mediei bicarbonatului seric în lotul de control (18,32 ± 1,63 mEq/l versus 20,32 ± 1,91 mEq/l), asociere cu înaltă semnificație statistică, p<0,001.

Albumina constituie un indicator global al stării de nutriție al organismului fiind implicată activ în menținerea presiunii coloidosmotice și în transportul diverșilor constituenți plasmatici. Un studiu efectuat pe șoareci uremici la care s-a aplicat o dietă sever hipoproteică a concluzionat că acestă dietă aplicată izolat (fără suplimentare cu aminoacizi esențiali) este în detrimentul subiectului deoarece promovează inflamația și calcificările vasculare. Diferența semnificativă statistic a albuminei între cele două subloturi analizate de noi este în contextul asocierii dintre malnutriție și hiperfosfatemie care promovează inflamația și crește catabolismul proteic(276,277).

PWV reprezintă parametrul cel mai fidel de apreciere a elasticității vasculare. Pierderea elasticității și instalarea stffnessului vascular este cunoscută a fi favorizată de vârsta înaintată, HTA, dismetabolism (hiperlipidemie, hiperglicemie), iar BCR asociază factori suplimentari: hiperfosfatemie, PTH crescut, acidoză metabolică, stres oxidativ. În studiul nostru am remarcat o coralație pozitivă semnificativă între prezența calcificărilor coronariene obiectivate angiografic și nivelul crescut de stiffness (media PWV în sublotul de studiu a fost 16,04 ± 6,96, respeciv 11 ± 7,26 în lotul control, p=0,007)(5,278-281).

Nam și colab. au încercat într-un trial clinic stabilirea unei corelații între calcificările vasculare/valvulare obiectivate pe radiografia plană și severitatea leziunilor coronariene evidențiate angiografic la pacienții dializați, concluzionând că această asociere există dar necesită studii suplimentare care să confirme valoarea predictivă a scorului CV detectate prin tenhica noninvazivă în scopul prevenirii morții subite de cauză cardiacă. Am întărit această afirmație prin obiectivarea unui număr semnificativ statistic mai mare de calcificări coronariene vizibile radiologic, fără introducerea substanței de contrast, și de calcificări valvulare vizibile ecografic, la pacienții care au necesitat coronarografie față de pacienții care nu au avut niciun episod de angină pectorală. La un procent de 88,23 % dintre pacienți au fost obiectivate calcificări vasculare coronariene si la 94,11% calcificări valvulare în lotul de studiu, iar în lotul de control 58,94 % pacienți au pezentat calcificări vasculare coronariene și 56,95% calcificări valvulare (p=0,018 pentru calcificări vasculare; p=0,002 pentru calcificări valvulare) (282).

EKG reprezintă obiectivarea afectării miocardului prin prefuzie deficitară din cauza leziunilor coronariene. Alterarea traseului EKG este frecvent întâlnită la bolnavii cu BCR stadiul 5D. În studiul efectuat de Abe și colab. pe 221 pacienți dializați, 65% au prezentat modificări EKG dintre care 60% implicau segmentul ST și unda T, modificări întâlnite în studiul nostru la 60,92% din pacienții care nu au avut acuze cardiace și la 94,11% din cei care au necesitat coronarografie(283).

În ceea ce privește terapia medicamentoasă a tulburărilor metabolismului fosfo-calcic la dializații cronici, aceasta este condusă de către medicii nefrologi din centrul de dializă. Datele din fișele lunare de prescripție au fost sintetizate în medie pe ultimele 12 luni pentru fiecare pacient: dozele de vit. D (sau VDRA) și chelatori calcici de fosfați. Am observat la subiecții cu leziuni coronariene obiectivate coronarografic medii ale dozelor pe ultimele 12 luni semnificativ mai mari decât la grupul control, atât pentru vit. D cât și pentru chelatorii de fosfați (7 cp/săpt versus 3 cp/săpt pentru vit. D, p=0,02 și 9 cp/zi versus 7 cp/zi pentru chelatorii calcici de fosfați, p=0,006). Aceste doze, ajustate lunar de medicul nefrolog, sunt determinate de valorile periodice ale fosfatemiei, calcemiei și iPTH-ului seric, în încercarea de a menține parametrii în limite normale și de a preveni instalarea complicațiilor bolii osoase renale.

Rezultatele studiului nostru pledează pentru extinderea indicațiilor coronarografiei în populația de pacienți aflați în tratament de supleere renală prin hemodializă. Asocierea pozitivă înalt semnificativă a leziunilor coronariene cu valorile mari ale fosfatemiei, calcemiei, PTH-ului pe de o parte, cu valorile mari ale PWV pe de altă parte și cu prezența calcificărilor valvulare și vasculare, sunt dovezi care pot creiona un tablou clinico-biologic al pacientului dializat cu risc crescut de calcificări coronariene, chiar în absența durerii anginoase. În cazul pacienților aflați în terapie cronică prin dializă, prezența acestor factori favorizanți cumulați ar trebui sa ridice suspiciunea leziunilor coronariene și să justifice efectuarea coronarografiei, pentru diagnosticul precoce al calcificărilor coronariene și reducerea riscului de evoluție subclinică a acestora.

Principala provocare o reprezintă selecția acestor pacienți în lipsa unei simptomatologii tipice și efectul nociv al substanței de contrast asupra funcției renale reziduale. Tema a fost larg dezbătută motiv pentru care se impune o abordare multidisciplinară cu implicarea atât a nefrologului cât și a cardiologului în stabilirea balanței risc beneficiu pentru efectuarea acestei investigații invazive.

În urma analizei prin regresie logistică a anumitor parametri ai TMO-BCR (Ca, P, RA, iPTH, albumina), a duratei dializei, a rezultatelor investigațiilor paraclinice (EKG, PWV, ecocardiografie, radiografie toracică) și a tratamentului necesar corectării dezechilibrelor produse (chelatori calcici de fosfat, vit. D), aceștia s-au dovedit a fi factori de risc semnificativi și independenți pentru BCI, ceea ce ne-a determinat să concepem un scor de risc coronarian bazat pe importanța dovedită a fiecăruia dintre acești parametrii care să stabilească indicația de efectuare a arteriografiei. Prin completarea programului de monitorizare a pacienților dializați cu acest scor și aplicarea anuală a acestuia, se poate efectua coronarografie țintită care să contribuie la diagnosticarea precoce și la tratamentul stenozelor coronariene asimptomatice în această clasă de risc foarte ridicat de pacienți.

În pofida faptului ca arteriografia este o tehnică invazivă care permite vizualizarea directă a unei artere și a ramurilor sale prin intermediul injectării substanței de contrast iodată, este una dintre metodele sigure de diagnostic ale ATS încă din faza subclinică oferind astfel oportuninatea stabilirii riscului cardiovascular și a tipului de revascularizare necesar care să prevină un eveniment cardiovascular major. Această decizie este influențată major de rezultatele obținute în urma efectuării OCT a leziunilor vizate deoarece este o investigație care evaluează complex placa de aterom oferind detalii despre grosimea intimei, a conținutului plăcii de aterom și a miezului lipidic. În plus, identifică facil capișonul subțire al plăcii și prezența trombilor la acest nivel, fiind unica metodă capabilă de a detecta plăcile vulnerabile favorizate de TMO-BCR care determină scăderea țesutului fibros și augmentarea cantității de lipide (150-153,158,284,285).

III. 5. Discuții

Pe măsura scăderii progresive a RFG, menținerea homeostaziei hidro-electrolitice devine din ce în ce mai dificilă, supunând astfel întreg organismul la adaptarea gradată la noul mediu, prin suprasolicitarea diverselor organe și sisteme în vederea compensării dezechilibrelor produse. Astfel, încă din faza predialitică, tulburările metabolismului mineral exprimate prin hipocalcemie, hiperfosfatemie și resetarea nivelelor circulante ale iPTH determină modificări la nivelul ultrastructurii sistemului cardiovascular prin inițierea disfuncției endoteliale și a proceselor de ATS și arterioscleroză care au ca și apogeu dezvoltarea ireversibilă a calcificărilor cardiovasculare. În această cascadă patologică intervențiile noastre terapeutice pot avea efecte paradoxale, de agravare a alterărilor structurale vasculare, așa cum se poate întâmpla în fazele avansate ale BCR stadiul 5D, la pacienții dializați la care înregistrăm hipercalcemie constantă agravată de administrarea în exces de chelatori de fosfați pe bază de Ca; aceștia sunt prescriși în cantități crescătoare pentru a împiedica absorbția intestinală a fosfaților și a reduce stimularea paratiroidelor, dar aduc un aport considerabil de Ca și favorizează depunerile acestuia la nivel extrascheletic.

Corectarea sau identificarea în timp util a perturbării echilibrului fosfo-calcic și prevenirea instalării modificărilor cardiovasculare reprezintă țelul în această patologie, prin prisma întreruperii cercului vicios prin care se întreține afectarea complexă a tuturor sistemelor organismului. Riscurile majore la care predispune acestă afecțiune impun stabilirea unui algoritm practic în managementul pacientului renal cu potențială afectare metabolică minerală și determinări cardiovasculare.

Instalarea elementelor bioumorale de hiperparatiroidism secundar se produce încă din stadiile inițiale ale insuficienței renale, hiperfuncția glandelor paratiroide fiind o modificare adaptativă a organismului în scopul menținerii echilibrului fosfo-calcic dar însoțită de repercursiuni semnificative și ireversibile asupra sistemului cardiovascular, astfel încat readucerea parametrilor în limite normale nu implică și restituirea caracteristicilor morfofuncționale ale patului vascular prin scăderea stiffnessului arterial și diminuarea CV, în pofida unui tratament corect prin resursele terapeutice pe care le avem la dispoziție în prezent. De aceea trebuie stabilit momentul oportun de introducere a unui medicament în schema terapeutică a pacientului dializat, care nu numai să restabilească echilibrul hidro-electrolitic și acido-bazic ci și să anuleze efectele nocive ale tulburărilor metabolismului mineral asupra întregului organism.

Mineralizarea cuspelor și a inelelor valvulare este o complicație frecvent întalnită la pacienții aflați în terapie de supleere renală. Depunerea cristalelor de hidroxiapatita la acest nivel este strâns corelată cu nivelurile serice mari ale Ca, P și iPTH-ului care întrețin dezvoltarea calcificărilor extraosoase alături de dozele mari de medicamente administrate pentru a ajusta aceste valori (chelatori calcici de fosfați, vit. D). Chelatorii calcici de fosfați dețin dublu rol, pe de-o parte scad fosfații dar pe de altă parte aduc aport suplimentar de Ca fiind astfel benefici în doze mici și în stadii precoce ale BCR caracterizate de hipocalcemie. În aceste prime stadii hipocalcemia trebuie combătută deoarece are două efecte periculoase pentru evoluția ulterioară a pacientului: resetează la niveluri superioare concentrația parathormonului sanguin (stimulând, astfel, hipertrofierea glandelor paratiroide) și determină ieșirea Ca de la nivelul osului (demineralizare osoasă). Un actor important în acestă scenă de debut este vit. D. Deficitul de vit. D monohidroxilată este caracteristic unei mari părți a populației din zilele noastre. La pacienții renali se adaugă și deficitul activării renale a nivelurilor, și așa insuficiente, de vit. D. Suplimentarea cu vit. D activă devine, astfel, o necesitate pe care toate ghidurile nefrologice o stipulează. Pe de altă parte, administrarea de vit. D în doze care trebuie să asigure absorbția Ca intestinal, prevenirea demineralizării osoase și efecte pleiotrope benefice adăugate celor minerale, determină creșterea absorbției de fosfați intestinali și, de aici, necesitatea de sporire a dozelor de chelatori de fosfați. În acest mod, după cum au dovedit-o diferite studii recente citate în partea generală a tezei, precum și rezultatele studiul personal, dozele mari de vit. D activă pot favoriza constituirea calcificărilor valvulare.

Cercetările pe care le-am efectuat în decursul anilor de studii doctorale și evaluarea statistică a rezultatelor acestora m-au determinat să formulez următoarele concluzii:

Corelarea valorilor PWV cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

În funcție de nivelul calciului seric, cele mai mari abateri PWV din totalitatea lotului au fost întalnite la grupul de pacienți cu hipercalcemie ≥ 9,6 mg/dl calculată ca medie a valorilor calcemiei serice pe 12 luni de studiu.

Hiperfosfatemia > 6,6 mg/dl și hipofosfatemia < 3,5 mg/dl au fost, ambele, corelate cu abateri semnificative ale PWV. Cele mai crescute niveluri ale PWV (atât în valoare absolută, cât și ca abatere de la intervalul normal pentru vârstă și TA) au fost întalnite la pacienții vârstnici > 66 ani, cu fosfatemia < 3,5 mg/dl, aceștia asociind doi factori de influență negativă asupra elasticității vasculare și, cu mare probabilitate, malnutriție secundară unui regim alimentar inadecvat (aceasta fiind cauza cea mai probabilă a nivelurilor constant scăzute ale fosfatemiei). Rezultatele acestui studiu relevă hipofosfatemia la vârstnici ca fiind un factor de risc cardiovascular mai important decat hiperfosfatemia.

Acidoza, obiectivată prin niveluri ale RA serice < 20 mEq/l, este corelată pozitiv cu valori mari ale PWV. Situația se agravează în grupa caracterizată prin media RA lunare < 18 mEq/l per interval de studiu.

În acest studiu nu am gasit corelații semnificative statistic între PWV și nivelurile serice ale FA, dar la pacienții care asociază FA mare și hipercalcemie s-au înregistrat valori mai mari ale PWV comparativ cu cele decelate la pacienții cu hipercalcemie izolată. FA cu valori crescute amplifică efectul hipercalcemiei pe scăderea elasticității vasculare, iar cea mai mare alterare a elasticității vasculare a fost înregistrată la pacienții cu hipercalcemie, FA mare și acidoză.

Hipoalbuminemia este coralată cu creșterea PWV; pe grupe de vârstă, cea mai mare abatere de la valorile normale ale PWV a fost înregistrată la pacienții vârstnici cu valori scăzute ale albuminei serice.

Nivelurile iPTH de peste 800 pg/ml sunt caracterizate de abateri PWV semnificativ mai mari decât în celelalte grupe de valori ale parathormonului seric. Creșterea persistentă a iPTH se corelează pozitiv cu rigiditatea vasculară.

Pacienții care au primit o medie de peste 9 cp/zi de chelatori calcici de fosfați au demonstrat o abatere comparativ crescută a PWV față de pacienții cu doze mai mici sau fără chelatori fosfatici. Rezultatele sugerează o influență nefastă a Ca din aceste preparate asupra pereților vaselor arteriale, efect suprapus peste acela al fosfatemiei crescute – dozele mari de chelatori au fost necesare și s-au prescris numai la pacienții non-complianți la regimul alimentar cu restricție de fosfați, deci care asociau în tabloul bioumoral și hiperfosfatemie. De cele mai multe ori, la acesastă categorie de pacienți, hiperfosfatemia nu poate fi ținută complet sub control de chelatorii administrați, în pofida creșterii dozelor.

Subliniind efectul benefic al administrării vit. D în doze uzuale, reliefat de abaterile mici de la valorile bazale PWV, remarcăm în contrast că administrarea unor doze mari de peste 7 cp/sapt a fost asociată cu abateri mari de PWV, sugerând corelare cu elasticitate vasculară afectată.

Corelarea prezenței calcificărilor vasculare coronariene obiectivate radiologic cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

Grupul de pacienți caracterizați prin hipercalcemie > 9,6 mg/dl ca medie a analizelor pe cele 12 luni studiate a prezentat cel mai mare număr de CV per pacient.

În funcție de nivelul seric al fosfaților, cele mai multe CV au fost consemnate la pacienții cu fosfatemia medie > 6,6 mg/dl pe cele 12 luni investigate.

Pacienții cu valori ale RA sub 20 mEq/l au demonstrat prezența unui număr semnificativ mai mare de calcificări coronariene în comparație cu pacienții a căror medie a nivelelor RA a fost peste 20 mEq/l.

Valorile FA nu au fost corelate cu prezența calcificărilor vasculare. La pacienții care au asociat FA crescută și hipercalcemie s-a demonstrat efectul de favorizare a dezvoltării de calcificări coronariene, iar suprapunerea acidozei potențează efectul de mineralizare a structurilor vasculare; în acest grup de pacienți procentul de calcificări a atins valoarea de 89,5%.

Deficitul de proteine influențeaza negativ calitatea peretelui vascular, pacienții hipoalbuminemici înregistrând un procent de calcificări coronariene semnificativ mai mare decât cei cu valori normale ale albuminei serice.

Grupul de pacienți cu valori ale iPTH > 800 pg/ml a înregistrat un procent semnificativ mai mare de calcificări coronariene comparativ cu restul grupelor de valori ale iPTH.

Administrarea chelatorilor de fosfați în doze mari (o medie de peste 9 cp/zi) aduce un aport crescut de Ca și predispune la dezvoltarea CV.

Dozele de vit. D de peste 10-14 cp/sapt au fost corelate pozitiv cu apariția CV.

Corelarea prezenței calcificărilor valvulare obiectivate ecocardiografic cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

În funcție de valoarea Ca seric, cele mai multe calcificări valvulare au fost obiectivate la pacienții cu hipercalcemie > 9,6 mg/dl, ca medie pe cele 12 luni investigate.

În ceea ce privește nivelul fosfatemiei, atât la valori mici < 3,5 mg/dl cât și la valori foarte mari > 6,6 mg/dl, calcificările valvulare au fost evidențiate în procente aproximativ egale dar semnificativ mai mari față de celelalte grupe de valori ale fosfaților serici.

RA a fost corelată negativ cu prezența depunerilor de Ca la nivelul valvelor cardiace. Calcificările valvulare au fost consemnate la mai mult de jumătate din pacienții cu bicarbonatul seric < 20 mEq/l și la un procent mult mai mare în subgrupul cu bicarbonatul seric < 18 mEq/l per interval de studiu.

Rolul FA ca marker de transformare osteoblastică a fost subliniat prin descrierea unui număr mare de calcificări valvulare la pacienții cu FA peste limita superioară a normalului. În grupul de pacienți care au asociat hipercalcemie și FA crescută, numărul de calcificări valvulare a fost net mai mare, însă cele mai multe calcificări valvulare au fost consemnate la pacienții hipercalcemici, cu FA mare și acidotici.

În grupul de pacienți cu hipoalbuminemie au fost reliefate mai multe calcificări valvulare față de bolnavii fără deficit de proteine.

Valorile serice mari ale iPTH-ului > 800 pg/ml, exprimă alterarea metabolismului fosfo-calcic și al turnover-ului osos fiind corelate pozitiv cu prezența calcificărilor valvulare.

Administrarea, în medie, a mai mult de 9 cp/zi de chelatori calcici de fosfat a fost asociată cu prezența calcificărilor valvulare la 90,9% din acest subgrup.

Cele mai multe calcificări valvulare monitorizate în funcție de doza de vit. D au fost întalnite la pacienții care primeau o doză medie de peste 7 cp/sapt din această clasă farmaceutică.

Corelarea valorilor PWV cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR la pacienții inițiați în hemodializă

TMO-BCR imprimă repercursiuni asupra țesuturilor și statusului bioumoral încă din faza predialitică. Astfel elasticitatea vasculară, încă neinfluențată de jocurile volemice intradialitice și de terapia de ultrafiltrare în sine, a fost marcată de dezechilibrele hidro-electrolitice, acido-bazice și de tratamentul administrat în vederea corectării acestora.

Tonusul vascular a fost influențat atât de valorile mici < 8,5 mg/dl cât și de valorile mari ≥ 9.6 mg/dl ale calcemiei. În subgrupurile de pacienți cu aceste medii de valori ale Ca seric s-a obiectivat scăderea elasticității vasculare determinată prin PWV.

Hiperfosfatemia s-a dovedit a avea efecte nocive asupra structurilor cardiovasculare încă din predializă, aceasta fiind corelată pozitiv cu rigiditatea vasculară.

Perturbarea echilibrului acido-bazic exprimat prin media RA < 20 mEq/l a fost asociată cu valori mari ale PWV, cele mai ridicate fiind însă întâlnite la RA < 18 mEq/l.

Nivelul FA nu a influențat semnificativ distensibilitatea arterelor dar valorile superioare intervalului de referință în asociere cu hipercalcemia, au potențat efectul acesteia asupra flexibilității vasculare, efect dovedit de valori mult crescute ale PWV în subgrupul acestor pacienți. Nu s-a putut efectua analiza statistică și pentru asocierea acidozei la acești doi parametrii bioumorali din cauza numărului mic de pacienți aflați în acesată situație.

Hipoalbuminemia < 4 g/dl a avut consecințe nefaste asupra structurii pereților vasculari, valorile PWV depășind cu mult limita superioară a normalului la pacienții cu deficit de proteine.

Hiperfuncția glandelor paratiroide expusă prin iPTH > 300 pg/ml a fost corelată cu scăderea elasticității vasculare.

În urma alocării unor chestionare de compliantă s-a obsevat că nu toți pacienții au fost tratați pentru TMO-BRC. Rolul benefic al inițiativei de corectare a dezechilibrelor produse de disfuncția renală a fost obiectivat printr-o medie evident mai mică a abaterilor de la normal a PWV în lotul de pacienți care urmau tratament prescris de către medicul curant.

În funcție de motivul pentru care bolnavii nu se aflau în tratament (necompliați sau nu necesitau) s-a observat că cei la care nu se impunea necesitatea de administrare a medicamentelor au avut cel mai bun PWV.

Nerespectarea schemei terapeutice a influențat elasticitatea vasculară, care are a fost major afectată față de cea a bolnavilor compensați prin tratament pentru că în grupul pacienților cu fosfați mari s-au înregistrat mai mulți pacienți netratați.

În subgrupul pacienților tratați, cea mai mică medie a abaterilor PWV s-a întâlnit la bolnavii aflați în tratament cu activatori ai receptorilor de vit. D (paricalcitol), elasticitatea vasculară fiind ușor mai afectată, dar nu semnificativ, la cei tratați cu preparate de vit. D.

Evoluția PWV în funcție de durata ședinței de dializă

Pornind de la analiza statusului cardiovascular prin măsurarea mediilor abaterilor PWV a două grupuri de pacienți echilibrate ca vârstă, sex, durată a dializei, valori serice ale fosfaților și iPTH-ului, prin diferențe nesemnificative între valorile acestor parametrii și între stiffnessul vascular determinat la începutul studiului, s-a observat că o perioadă de 3 luni în care un lot de bolnavi a efectuat dializă peste 6 ore/ședință a influențat major elasticitatea vasculară. În grupul care a efectuat ședințe prelungite, PWV a scazut nesemnificativ iar în grupul care a efectuat ultrafiltrare extrarenală cu durată de 3-4 ore, PWV a crescut nesemnificativ. Cu toate acestea, s-a înregistrat o diferență semnificativă între mediile abaterilor PWV, în cele două grupuri, determinate la finalul studiului care indică faptul că prelungirea ședinței de dializă are efecte benefice asupra ultrastructurii pereților vasculari prin epurarea suplimentară a toxinelor care afectează endoteliul vascular, prin evitarea jocurilor volemice intradialitice și a episoadelor de hipotensiune din timpul ședințelor de terapie de supleere renală cu afectare minimă a distensibilității vasculare.

Evoluția stiffnessului vascular în funcție de administrarea de bicarbonat de sodiu oral interdialitic

Administrarea bicarbonatului de sodiu oral interdialitic a menținut RA în limite terapeutice la un procent mai mare de pacienți în comparație cu cei care nu au primit tampon acid decât în ședința de dializă.

Cantitatea de bicarbonat în soluția de dializă a fost semnificativ mai mică în grupul de pacienți tratați interdialitic cu bicarbonat de sodiu oral.

Tratamentul cu bicarbonat oral interdialitic a influențat pozitiv evoluția iPTH-ului, valoarea acestuia a scăzut semnificativ după o perioadă de 12 luni în care pacienții au primit această terapie. În grupul care nu a beneficiat de aceeași schemă terapeutică iPTH a crescut semnificativ.

După divizarea grupului de control în 3 subgrupuri în funcție de valorile rezervei alcaline s-a observat că cel mai mare nivel al calcemiei s-a înregistrat la pacienții acidotici și cel mai mic nivel la pacienții alcalotici.

Rolul fosfațior ca tampon acid a fost subliniat prin valori maxime ale acestora în subgrupul pacienților cu bicarbonatul seric < 20 mEq/l.

Cele mai mici doze de chelatori de fosfați s-au înregistrat la pacienții cu RA 20-22 mEq/l.

În ceea ce privește distensibilitatea vasculară, PWV a scăzut nesemnificativ în grupul de studiu care a primit bicarbonat oral interdialitic, a crescut nesemnificativ la bolnavii alcalotici, dar semnificativ la acidotici și mai puțin semnificativ la cei cu RA între 20-22 mEq/l dar cu un necesar mai mare de bicarbonat intradialitic, lucru care subliniază efectul nefast al variațiilor acidoză-alcaloză asupra sistemului cardiovascular.

Porind de la o diferență nesemnificativă între numărul pacienților la care s-au obiectivat CV la debutul studiului, s-a înregistrat o diferență netă între numărul de pacienți cu depuneri de Ca la nivelul arterelor la finalul studiului cele mai multe fiind evidențiate la pacienții acidotici și cele mai puține la cei tratați cu bicarbonat oral interdialitic.

Evoluția PWV și a calcificărilor vasculare sub tratamentul cu calcimimetice

În pofida normalizării valorilor iPTH-ului și a calcemiei, elasticitatea vasculară nu a fost influențată de tratamentul cu calcimimetice pentru că alterarea structurilor vasculare prin prezența calcificărilor nu mai poate fi ameliorată de administrarea tardivă a acestei clase de medicamente însă s-a dovedit a fi utilă în stoparea progresiei mineralizării vaselor. Stiffnessul vascular determinat prin PWV nu s-a ameliorat dar nici calcificările vasculare nu s-au accentuat.

Corelarea leziunilor coronariene obiectivate angiografic cu valorile constantelor bioumorale, cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR și cu rezultatele investigațiilor paraclinice (EKG, PWV, ecocardiografie, radiografie toracică) în hemodializa cronică

Pacienții cu leziuni coronariene simptomatice au avut valori semnificativ mai mari ale calcemiei față de pacienții care nu au efectuat coronarografie.

Media fosfatemiilor bolnavilor cu angină pectorală s-a situat peste limita superioară a normalului atingând valoarea de 5,87 ± 1,226 mg/dl iar media fosfatemiilor din grupul fără acuze cardiace s-a aflat în intervalul de referință 5,20 ± 1,235 mg/dl.

Media valorilor serice ale iPTH a fost net mai mare în sublotul care a efectuat coronarografie spre deosebire de sublotul care nu a beneficiat de această investigație.

În funcție de RA, s-a obeservat că pacienții cu durere retrosternală au fost acidotici cu o medie a bicarbonatului seric de 18,32 ± 1,631 mEq/l.

Nu au existat diferențe semnificative între valorile FA dozate în cele două subgrupuri studiate.

Valorile albuminei pentru pacienții cu angină diferă semnificativ în comparație cu cele ale pacienților fără durere în sensul evidențierii unui deficit de proteine în primul subgrup.

Rigiditatea vasculară a fost corelată pozitiv cu prezența leziunilor coronariene obiectivate angiografic.

Atât calcificările valvulare detectate ecografic cât și cele vasculare detectate radiologic au fost corelate pozitiv cu simptomatologia cardiovasculară.

În ceea ce privește tratamentul pentru TMO-BRC, dozele de chelatori de fosfat administrate au fost mai mari în subgrupul I (pacienții simptomatici), aducând un aport suplimentar de Ca care a influențat negativ morfologia cardiovasculară.

Bolnavii care au acuzat cel puțin un episod de durere retrosternală au avut în schema terapeutică mai multe comprimate de vit. D/săpt.

Fără a exista o diferență semnificativă între mediile vârstelor pacienților din cele două subgrupuri care să justifice prezența afecțiunilor cardiovasculare s-a observat că durata dializei a fost corelată pozitiv cu depunerea plăcilor de aterom la nivlelul arterlor coronariene.

S-au observat implicațiile diferiților parametrii ai TMO-BCR, tratamentului aferent, duratei dializei și rezultatelor EKG, PWV, ecocardiografice și radiologice asupra morfologiei pereților vasculari, motiv pentru care am realizat un scor de risc coronarian care să stabilească indicația de efectuare a arteriografiei la bolnavul dializat cronic în scopul prevenirii unor evenimente cardiovasculare majore, inclusiv în absența simptomatologiei specifice.

Prevalența afecțiunilor cardiovasculare secundare TMO-BCR din acest studiu (CV, calcificări valvulare, leziuni coronariene) este similară cu datele din literatură.

Parametrii bioumorali ai tulburării metabolismului mineral osos s-au dovedit a fi factori de risc cardiovascular înalt cu impact semnificativ asupra ultrastructurii sistemului cardiovascular, la care au participat în egală măsură tipul și dozele de medicamente administrate în vederea corectării acestor dezechilibre. Pe de altă parte, trebuie acordată o atenție deosebită asupra complianței la tratament a pacienților. După cum s-a dovedit, cei care au neglijat administrarea medicației prescise de către medicul nefrolog au avut cele mai mari valori ale determinărilor PWV, motiv pentru care trebuie subliniată încă o dată importanța necesității terapiei ODR la bolnavii hemodializați.

Calcemia s-a dovedit a fi un factor important de influență asupra elasticității vasculare (PWV), a constituirii calcificărilor coronariene și valvulare. Hipercalcemia a fost corelată cu valori mari ale abaterilor de la normal a determinărilor PWV și cu mineralizarea importantă a sistemului cardiovascular. Pe de alta parte și hipocalcemia a avut repercursiuni asupra stratului endotelial al peretelui arterial, consecință obiectivată prin prezența rigidității vasculare la pacienții inițiați în dializă care au avut media valorilor Ca seric sub 8.5 mg/dl. Efectul hipercalcemiei este potențat de FA mare și acidoză. În grupurile de pacienți în care s-a întâlnit această triadă au fost descrise cele mai multe și severe implicații cardiovasculare. Toate aceste rezultate ne determină să acordăm o atenție deosebită oricăror prescripții care pot crește absorbția intestinală a Ca și să cenzurăm aportul care nu este neapărat necesar prin stabilirea unui regim igieno-dietetic și a unui tratament corespunzător dezechilibrelor produse de disfuncția renală pentru fiecare pacient.

Fosfații au fost implicați în modificările ultrastructurale ale vaselor și structurilor cardiace fiind asociați la valori mari ≥ 6,6 mg/dl cu alterarea distensibilității arteriale și cu prezența cristalelor de hidroxiapatita în pereții acestora. Fosfații sunt considerați noile toxine vasculare, chiar în cazul pacienților cu valori normale ale produșilor azotați. Efectul hiperfosfatemiei este complex la pacienții cu BCR, adăugând la toxicitatea directă vasculară și acțiuni asupra metabolismului mineral deja perturbat. Se cunosc efectele de stimulare a creșterii nivelurilor iPTH, de scădere a fracțiunii Ca ionizat și de inhibiție a transformării vitaminei 25-hidroxi D3 în metabolitul activ 1,25-dihidroxi D3. La tineri este important să fie menținută sub valoarea de 5,5 mg/dl iar la vârstnici este mai periculoasă scăderea persistentă a fosfatemie, după cum au dovedit-o corelațiile PWV cu nivelul scăzut al P seric sub 3,5 mg/dl. Aceste rezultate ne obligă să acordăm importanța cuvenită regimului alimentar la pacienții dializați, cu educarea acestora în ceea ce privește aportul de ”fosfați ascunși” care sunt conținuți în aditivii alimentari.

Unele ghiduri nefrologice nu consideră nivelurile mari de fosfat ca deosebit de periculoase pentru integritatea vasculară, fiind destul de permisive cu limitările: nivelul fosfaților la pacienții dializați cronici trebuie ”adus către valorile normale” după părerea ghidurilor americane (KDIGO-2009), recomandare adoptată și de Societatea Română de Nefrologie în 2011. Alte ghiduri – KDOQI 2003, European Best Practice Guidelines și ghidul Societății Spaniole de Nefrologie – bazate pe studii care demonstrează efectul ”iritant” vascular al fosfaților și favorizarea de către aceștia a modificărilor care pregătesc calcificările mediei vasculare și derularea cascadei stiffnessului vascular, reglementează valoarea ideală a fosfatemiei dializaților în limite mult mai stricte – 3.5-4.5 sau 5.5 mg/dl(4,286-288).

Din studiul acestei probleme am constatat o preponderență a nefrologilor care aderă la cea de a doua recomandare – de păstrare a valorilor fosfaților în limite stricte. Aceasta este, însă, o sarcină extrem de dificilă și, paradoxal, riscantă. În urma efectuării acestui studiu de cercetare s-a observat că pacienții care au avut fosfatemia în intervalul de referință 3,5 – 5,5 mg/dl au prezentat cele mai puține complicații cardiovasculare secundare TMO-BCR.

Fosfații sunt necesari în organism și sunt conținuți în proteinele animale care se impun a fi ingerate pentru a fi evitată malnutriția. În același timp, eliminarea fosfaților ingerați de un pacient anuric este limitată: dializa elimină o cantitate de fosfați mai mare sau mai mică în funcție de tipul procedurii (high/low flux), calitatea dializorului (a membranei de dializă) și, evident, durata ședinței de dializă.

Rezerva alcalină deține o importanță deosebită în menținerea echilibrului acido-bazic și se comportă ca un amortizor în vederea tamponării acidității cu rol important la pacienții cu BCR stadiul 5D deoarece scaderea pH-ului sanguin este frecvent întâlnită la acești bolnavi din cauza imposibilității eliminării excesului ionilor de hidrogen exceptând ședința de ultrafiltrare extrarenală.

Acidoza are un impact semnificativ asupra aparatului cardiovascular, printre efectele sale întâlnindu-se următoarele: ionotrop negativ, creșterea eliberarării de catecolamine – risc de apariție a aritmiilor, scăderea concentrației de K intracelular – de asemenea predispune la apariția tulburărilor de ritm, vasodilatație arterială în mușchi, inimă, piele și vasoconstricție pulmonară iar la la pH 7,2-7,3 catecolaminele produc vasoconstricție sistemică și renală(289).

Valorile bicarbonatului seric sub 20 mEq/l au fost corelate cu valori mari ale PWV și cu prezența calcificărilor vasculare și valvulare, leziuni accentuate la o RA < 18 mEq/l, subliniind astfel impactul daunător al jocurilor acidoză-alcaloză asupra structurilor cardiovasculare.

Fosfataza alcalină este o enzimă care scoate fosfatul din diferite molecule prin defosforilare și un marker biochimic al turnover-ului osos utilizat în monitorizarea TMO-BCR. Ghidurile KDOQI precizează că efectele nocive ale nivelurilor ridicate de iPTH pot determina creșterea valorilor serice ale FA ca urmare a resorbției osoase. Amploarea activității acestei enzime poate fi însă un indicator mai fiabil care să descrie severitatea dezechilibrului mineral osos decât iPTH-ul, fiind în același timp un marker al transformării osteoblastice. În studiul nostru nu a dovedit raport cu elasticitatea vasculară sau cu evidențierea calcificărilor vasculare, însă au fost observate mai multe calcificări valvulare la pacienții cu valori mari ale FA peste 120 UI/l și augmentarea efectelelor hipercalcemiei asupra sistemului cardiovascular. Triada FA mare, hipercalcemie și acidoză a fost asociată cu majorări semnificative ale PWV și a procentelor de pacienți la care s-au evidențiat calcificări vasculare și valvulare(290).

Parathormonul seric peste 800 pg/ml a fost corelat pozitiv cu abaterile de la normal ale PWV și cu prezența depunerilor de Ca la nivel vascular și valvular. Valorile mari ale acestui parametru s-au normalizat la pacienții care au avut în schema de tratament calcimimetice și s-au amliorat la cei tratați cu bicarbonat de sodiu oral interdialitic. Valorile scăzute sub limita normalului admis pentru pacienții dializați au fost de asemenea asociate cu procente mari de bolnavi la care s-au evidențiat calcificări vasculare și valvulare. După cum am prezentat în partea generală, ghidurile actuale nu înregistrează un consens în precizarea limitei superioare a valorii iPTH considerate optime la pacienții dializați cronic. Limita de 800 pg/ml fiind cea care a demarcat nivelul la care această constantă bioumorală are influență negativă asupra sistemului cardiovascular cu excepția pacienților inițiați în dializă unde limita a fost de 300 pg/ml, deoarece aceștia nu aveau valori foarte mari ale iPTH.

Malnutriția protein-calorică este frecvent întâlnită la pacienții dializați iar albumina este cel mai utilizat marker biochimic de evaluare a stării globale de nutriție. Valoarea acesteia a fost corelată negativ cu elementele patologice descrise la bolnavii cu BCR stadiul 5D (stiffness vascular, calcificări vasculare și valvulare), fapt care subliniază efectul deficitului de proteine asupra întegrității morfo-funcționale a tuturor organelor și sistemelor, inclusiv a celui cardiovascular. Cercul malnutriție/inflamație întreținut de regimul igieno-dietetic impus și de terapia de ultrafiltrare renală promovează afectarea vasculară și predispune la complicații majore care scad rata de supraviețuire. Menținerea nivelului albuminei serice reprezintă un pas important în managementul pacientului dializat.

Chelatorii calcici de fosfați prescriși în vederea scăderii valorilor serice ale P devin ei înșiși un factor de risc cardiovascular în momentul în care sunt administrați în doze mari (> 9 cp/zi) prin aportul suplimentar de Ca pe care îl aduc, deoarece, după cum s-a observat, hipercalcemia a fost corelată pozitiv cu prezența afecțiunilor cardiovasculare. În aceeași ordine de idei subliniez și importanța administrării de vitamină D care la o doza de > 7 cp/săpt a fost asociată cu detectarea calcificărilor vasculare/valvulare și a valorilor mari PWV. Clasa de medicamente la care s-au înregistrat valorile PWV cele mai apropiate de limitele normale au fost activatorii receptorilor vit D – paricalcitol.

Menținerea unei RA în limite cât mai restrânse (20-22 mEq/l) și evitarea jocurilor acido-alcalotice prin administrarea per os a bicarbonatului de sodiu în perioada interdialitică s-a dovedit de asemenea o măsura terapeutică benefică evidențiată prin scăderea valorilor iPTH-ului, cantitatea de bicarbonat intradialitic semnificativ mai mică, necesarul unor doze mai mici de chelatori calcici de fosfat și semnificativ mai puține calcificări cardiovasculare.

Prelungirea duratei ședinței de dializă s-a dovedit a avea un beneficiu important asupra elasticității vasculare în pofida nivelurilor crescute ale fosfatemiei și iPTH, deoarece în urma efectuării acestei scheme timp de 3 luni s-a obținut o diferență semnificativă între valorile PWV determinate la finalul studiului la acești pacienți și la cei care au efectuat dializă cu durată de 3-4 ore.

O clasa de medicamente administrate în hiperparatiroidismul secundar este reprezentată de calcimimetice. Avantajul lor este redat de faptul ca nu aduc aport suplimentar de Ca. Dezavantajul major este costul ridicat, acesta fiind motivul pentru care nu am avut posibilitatea să monitorizez un număr suficient de pacienți pe care sa pot evidenția implicațiile cardiovasculare semnificative, cei 4 bolnavi incluși în studiu fiind insuficienți efectuării calculelor statistice însă observațional, în urma administrării acestui medicament, iPTH-ul s-a normalizat, Ca seric a cunoscut valori mai mici iar CV nu au progresat dar nici elasticitatea vasculară nu s-a ameliorat, ceea ce indică faptul că alterările ultrastructurale cardiovasculare odată instalate sunt ireversibile.

Detectarea precoce a dezechilibrului mineral osos asociat BCR, a repercursiunilor cardiovasculare ale acestuia și instituirea din timp a terapiei specifice previn dezvoltarea și progresia afecțiunilor cardiovasculare, crescând astfel expectanța de viață.

III. 6. Concluzii

Tratamentul actual al ODR este grevat de câteva probleme care afectează semnificativ gradul de restabilire a echilibrului fosfo-calcic la pacienții cu insuficiență renală cronică și nu poate preveni în mod eficient instalarea complicațiilor cardiovasculare, uneori redutabile și amenințătoare de viață.

Infuența hiperfosfatemiei asupra pereților vasculari, asupra stimulării glandelor paratiroide și a riscului de calcificări la nivelul țesuturilor moi au fost intens discutate și disputate în ultimii ani. Au existat tendințe diferite în evaluarea problemei. În studiile efectuate în cadrul lucrării de față s-a constatat că pacienții cu hiperfosfatemie au prezentat o prevalență crescută a afecțiunilor cardiovasculare exprimate prin stiffness vascular, calcificări vasculare și valvulare iar bolnavii care au afirmat cel puțin un episod de angină pectorală și au necesitat angiografie prin intermediul careia s-au evidențiat leziunile ischemice coronariene au avut valori semnificativ mai mari ale fosfatemiei față de pacienții asimptomatici și implicit doze mai mari de chelatori de fosfați.

În același timp, posibilitățile actuale de chelare a fosfaților intestinali sunt limitate în țara noastră. Sistemul sanitar românesc nu beneficiază de clase importante de chelatori cu efecte adverse reduse, având la dispoziție numai chelatori de fosfați tip săruri de Ca și, în mică măsură, sevelamer; clase mai noi de chelatori fosfatici – ex. lanthanum carbonate, chelatori pe bază de fier – nu sunt aprobate pentru uz clinic în România. Preparatele de aluminiu care chelează fosfați nu pot fi prescrise pe durată îndelungată deoarece pot determina intoxicația cu aluminiu, patologie periculoasă pentru dialzații cronici. Singurul chelator non-calcic de fosfați pe care îl pot prescrie nefrologii din țara noastră este sevelamer (Renagel), care, datorită lipsei genericelor în România, are prețuri prohibitive. În aceste condiții, se utilizează pe scară largă chelatorii calcici de fosfați. Aceștia au, însă, riscul mineralizării structurilor cardiovasculare prin aportul suplimentar de Ca pe care îl aduc în organism. În studiile mele, pacienții care au utilizat doze mari de chelatori au avut valori ridicate ale abaterilor de la normal ale PWV și tot ei au fost cei la care s-au consemnat cele mai multe calcificări vasculare și valvulare.

Coroborând datele studiilor personale efectuate și literatura de specialitate studiată consider că se desprind considerațiile din paragrafele care urmează.

Creșterea fosfaților serici poate începe din stadii predialitice și este subclinică, în majoritatea cazurilor neobiectivată și netratată până la inițierea dializei: pacienții renali cronici în predializă sunt monitorizați frecvent de către medicii de familie/specialiști cardiologi/specialiști diabetologi și referiți către nefrolog numai în imediata apropire a necesității inițierii dializei. Problema bolii metobolice osoase datorate BCR este insuficient cunoscută în afara specialității nefrologice – arareori sunt recomandate pentru pacienți cu BCR – stadii incipiente investigații pentru determinarea fosfatemiei, nivelului de vit. D sau a parathormonului seric. Se irosește, astfel, timp prețios în care hiperfosfatemia (însoțită sau nu de hipocalcemie) poate acționa atât prin stimularea paratiroidelor și resetarea valorilor iPTH la paliere superioare, cât și prin efect direct asupra peretelui vascular.

Valorile fosfatemiei la pacienții dializați cronici sunt un element important de luat în seamă pentru evitarea dezvoltării calcificărilor cardiovasculare. Cele mai puține riscuri pentru afectare cardiovasculară au fost observate la pacienții cu fosfatemie menținută în limitele 3,5 – 5,5 mg/dl.

În cazul pacienților dializați cronici, utilizarea chelatorilor de fosfați este intempestivă, cu un raport beneficii/riscuri extrem de slab; creșterea continuă a dozelor de chelatori de fosfați ca răspuns la creșterea fosfatemiei determină instalarea hipercalcemiei atunci când sunt uilizați chelatori calcici și efecte adverse digestive atunci când sunt utilizați chelatori non-calcici. Creșterea progresivă a dozelor de chelatori de fosfați nu este eficientă și poate produce efecte adverse redutabile, de aceea trebuie evitată.

Menținerea fosfatemiei în limite la pacienții dializați trebuie să fie o preocupare continuă pentru pacienți și medicii curanți, iar atitudinea terapeutică trebuie să fie complexă: regim alimentar adecvat (cu cantitate suficientă de proteine dar lipsită de aditivi alimentari care conțin ”fosfați ascunși”), dialize eficiente cu durată adaptată (personalizată, cu creșterea timpului de dializă pentru pacienții cu hiperfosfatemie persitentă), administrarea de combinații de chelatori fosfatici (chelatori calcici în asociere cu chelatori non-calcici) și grijă pentru păstrarea restului de diureză.

Vit. D stimulează absorbția intestinală a fosfaților, lucru de care trebuie ținut seama când sunt prescrise preparate de vit. D activă la pacienții dializați cronic; VDRA par să producă în mai mică măsură hipercalcemie și hiperfosfatemie.

Ca este un element important în organismul uman, în special pentru dezvoltarea sistemului osos. BCR se caracterizează prin deficit de vit. D activă, principalul responsabil al aportului de Ca, inducând astfel valori scăzute ale calcemiei. Hipocalcemia stimulează secreția de hormon paratiroidian care încearcă să reechilibreze valorile serice ale acestui ion prin resorbție osoasă. Astfel se declanșează un alt cerc vicios care trebuie întrerupt prin stabilirea unei scheme optime de tratament și a mometului oportun de administrare a anumitor clase de medicamente.

În studiul nostru, hipocalcemia a fost corelată pozitiv scăderea elasicității vasculare la bolnavii inițiați în dializă iar la restul pacienților, vit. D administrată în doză de peste 7 cp/săpt și hipercalcemia au fost asociate atât cu stiffnessul arterial cît și cu prezența calcificărilor cardiovasculare. Prin urmare, menținerea calcemiei între valorile 8,5-9,5 mg/dl prin efectuarea corectă a ședințelor de dializă, combaterea precoce a deficitului de vit. D și evitarea aportului suplimentar de Ca previn apariția depozitelor minerale extraosoase și scad riscul de apariție a evenimentelor cardiovasculare majore.

În ceea ce privește iPTH, nivelurile acestui hormon situate între 150-300 pg/ml au fost coroborate cu cele mai puține afecțiuni ale vaselor și structurilor cardiace ceea ce imprimă importanța corectării dezechilibrelor produse de TMO-BCR și efectele asupra exagerării mecanismelor compensatorii precum și necesitatea detectării în timp util a valorilor anormale ale constantelor biologice pentru a combate formarea cercului vicios.

Jocurile acido-alcalotice sunt extreme de nocive pentru întregul organism care încearcă permanent sa se adapteze pH-ului sanguin cu riscul apariției dezechilibrelor hidro-electrolitice cu rol de tampon. Astfel se produce alterarea morfofunctională a sistemului cardiovascular supus permanent stresului mecanic și biochimic, care culminează cu accentuarea stiffnessului vascular și a calcificărilor vasculare. Menținerea unei RA cât mai aproape de valorile normale prin stabilirea unui tratament adecvat reprezintă un deziderat al acestei teze.

Un alt parametru cercetat la care s-a observat un efect deosebit este FA. Valorile mari ale acestui element nu au fost corelate cu alterarea distensibilității arteriale sau cu prezența depozitelor de Ca la acest nivel însă s-a constatat un rol important în potențarea efectului hipercalcemiei asupra dezvoltării calcificărilor structurilor cardiovasculare și implicit a stiffnessului vascular. Triada fosfatază alcalină mare, hipercalcemie și acidoză reprezintă un factor de risc cardiovascular funest care trebuie prevenit sau contracarat în momentul genezei sale.

Dializa este o procedură hipercatabolică și implică riscul malnutriției manifestat prin hipoalbuminemie care a fost corelată cu prezența leziunilor calcificate vasculare și valvulare. De aceea este necesar să menținem aportul proteic corect la pacienții dializați în pofida aportului concomitent de P. Din această cauză nu putem renunța la fosfații conținuți în proteinele de înaltă calitate nutritivă. Restricția de fosfați trebuie să se refere la alimentele care nu aduc aport proteic mare dar pot conține fosfați proveniți din conservanți, coloranți, potențatori de gust.

Observațiile din studiul de cerecetare doctorală, documentate statistic, au înregistrat un procent semnificativ de pacienți care au fost inițiați în terapia de supleere renală, având deja valori major modificate ale constantelor metabolismului fosfo-calcic: hipocalcemie sau hipercalcemie, hiperfosfatemie și niveluri mult crescute ale iPTH. Acești pacienți au asociat o prevalență semnificativ crescută a stiffnessului vascular și o eficiență relativ redusă a terapiei de echilibrare fosfo-calcică. Instituirea tardivă a managementului ODR este secundară unei dispensarizări inadecvate a pacienților cu BCR. Mare parte din acești pacienți cu modificări vasculare importante la inițierea în dializă provin dintre cei nedispensarizați, neglijați, dar a existat un procent semnificativ de cazuri la care dispensarizarea a fost efectuată numai pe boala de bază, de către o altă specialitate medicală decât cea nefrologică. Pledez din aceste considerente pentru consultul interdisciplinar al pacienților hipertensivi cu boală aterosclerotică.

Semnalez incompleta cunoaștere, chiar după atâția ani de terapie de supleere renală, a mecanismelor fiziopatologice intime care se petrec în procesul de inițiere și în evoluția modificărilor vasculare datorate dezechilibrelor metabolismului fosfo-calcic la bolnavii dializați. Studiile clinice din literatura de specialitate oferă rezultate și emit concluzii, uneori contradictorii, lăsând cercetărilor ulterioare loc pentru aprofundarea fenomenelor. Studiile pe care le-am efectuat în cadrul cecetării personale doctorale, vin să completeze, în măsura posibilului, aspectele incerte pe care le-am decelat în rezultatele predecesorilor mei. Este de menționat în acest sens că nu cunoaștem complet nici modul în care terapiile clasice/recente ale ODR acționează și nici totalitatea potențialelor efecte adverse ale acestor terapii.

Implementarea unor scheme de diagnostic și tratament ale pacienților cu insuficiență renală pentru a preveni dezvoltarea și progresia afecțiunilor cardiovasculare deține un rol important în scăderea ratei de deces a acestor bolnavi. Utilizarea unor tehnici precise, rapide, minim invazive care contribuie la o examinare completă în care pașii vor fi ghidați în funcție de rezultatele investigațiilor precedente reprezintă parcurgerea unui drum cu perspectivă în managementului pacientului dializat.

Investigații clasice simple precum electrocardiograma, radiografia toracică, ecocardiografia, completate de unele teste non-invazive mai noi precum determinarea PWV sunt investigații paraclinice cost-eficiente pentru identificarea afecțiunilor cardiovasculare. Screeningul efectuat cu ajutorul acestor teste poate evidenția cu o bună precizie cazurile la care este necesară prescrierea angiografiei, gold-standardul în evidențierea sediului și a gradului de severitate a leziunilor vasculare.

Evaluarea pacientului dializat necesită următoarele invesigații:

Explorari uzuale

Analize bioumorale: Ca, P, iPTH, RA, albumina, FA – dozate periodic;

EKG – repetat anual la pacienții fără acuze și cu cadență adaptată necesităților;

Ecocardiografie – repetată anual și cu cadență adaptată necesităților;

Radiografie toracica – repetată anual și cu cadență adaptată necesităților.

Explorări suplimentare

PWV;

Arteriografie.

Fiecare pacient inițiat în terapia de supleere renală necesită o evaluare completă a riscului cardiovascular. Consider că investigațiile efectuate în acest studiu reprezintă gama minima de explorare a bolnavilor hemodializai cu un raport risc-beneficiu în favoarea atât a pacientului cât și a sistemului medical.

Ca urmare a elaborării acestei lucrări am construit un scor de stabilire a indicației de efectuare a angiografiei (documentat statistic) pentru pacienții aflați în tratament substitutiv renal, care nu este influențat de prezența sau absența simptomelor cardiace (angina pectorală fiind unul dintre criteriile clasice de efectuare a angiografiei), bazat pe durata dializei, pe rezultatele investigațiilor paralinice și pe tipul de tratament. Acumularea a 10 puncte poate fi considerat un criteriu de efectuare a arteriografiei.

Tabel 40. Scorul de risc coronarian

Acest scor este o metodă de profilaxie asupra celei mai severe complicații favorizate de ODR la dializați, un predictor pentru leziunile vasculare și permite evaluarea completă a bolnavului cu BCR stadiul 5D în vederea prevenirii unui eveniment cardiovascular cu risc letal major în pofida absenței simptomatologiei specifice deoarece acești pacienți sunt încadrați conform ghidurilor de bună practică în clasa de risc cardiovascular foarte înalt și pot fi asimptomatici prin prisma condiției lor invalidante.

După cum am subliniat importanța consultului nefrologic în stadii precoce ale depistării modificărilor funcției renale la bolnavii dispensarizați de către medicii de familie și de către specialiștii cardiologi, consider oportună și importanța consultului cardiologic periodic la pacienții dializați cronic, demers care poate diagnostica la timp modificări cardiovasculare incipiente și cu potențial de evoluție și poate reduce rata complicațiilor cardiovasculare severe la acești pacienți.

În aceste condiții, consider că este mai important sa ne concentrăm pe prevenție și nu pe tratament agresiv în tulburările metabolice osoase din BCR. Ca și în terapia anemiei renale, exagerarea terapeutică pentru obținerea unui tablou bioumoral normal poate conduce la efecte adverse pe care le descoperim tardiv. Trebuie să avem ințelepciunea de a privi boala metabolică osoasă ca pe o problemă complexă și de a o trata cu delicatețe, deoarece nu osul este cea mai importantă victimă a sa, ci sistemul cardiovascular.

IMPLICAȚII CARDIOVASCULARE – IMAGINI

Foto nr. 1 Calcificări valvă mitrală și valvă aortică – ecocardiografie secțiune parasternală ax lung

Foto nr. 2 Calcificări valvă mitrală – ecocardiografie secțiune parasternală ax lung

Foto nr. 3 Calcificări valvă mitrală – ecocardiografie secțiune parasternală ax scurt la nivelul valvei mitrale

Foto nr. 4 Calcificări valvă mitrală și valvă aortică – ecocardiografie secțiune apicală 5 camere

Foto nr. 5 Calcificări valvă aortică și valvă mitrală – ecocardiografie secțiune parasternală ax lung

Foto nr. 6 Calcificări valvă aortică – ecocardiografie secțiune parasternală ax lung

Foto nr. 7 Calcificări inel aortic – ecocardiografie secțiune parasternală ax scurt la nivelul vaselor mari

Foto nr. 8 Calcificări valvă aortică – ecocardiografie secțiune parasternală ax scurt la nivelul vaselor mari

Foto nr. 9 Calcificări valvă aortică – ecocardiografie secțiune parasternală ax scurt la nivelul vaselor mari

Foto nr. 10 Calcificări valvă aortică – ecocardiografie secțiune apicală 5 camere

Foto nr. 11 Calcificări valvă aortică – ecocardiografie secțiune parasternală ax lung cu flux Doppler color

Foto nr. 12 Calcificări artere coronare – radiografie torace

Foto nr. 13 Calcificări artere coronare – radiografie torace

Foto nr. 14 Calcificări artere coronare – radiografie torace (imagine mărită)

Foto nr. 15 Calcificări artere coronare – radiografie torace (imagine mărită)

Foto nr. 16 Calcificări artere coronare – radiografie torace (imagine mărită)

Foto nr. 17 Stenoză semnificativă arteră coronară dreaptă – coronarografie

Foto nr. 18 Stenoză semnificativă arteră coronară dreaptă – parametrii angiografici

Foto nr. 19 Stenoză semnificativă arteră coronară dreaptă – coronarografie

Foto nr. 20 Arteră coronară dreaptă (foto nr. 19) postangioplastie – coronarografie

Foto nr. 21 Stenoză semnificativă arteră circumflexă – coronarografie

Foto nr. 22 Stenoză semnificativă arteră circumflexă – parametrii angiografici

Foto nr. 23 Stenoză semnificativă arteră coronară dreaptă – coronarografie

Foto nr. 24 Arteră coronară dreaptă (foto nr. 23) postangioplastie – coronarografie

Foto nr. 25 Stenoză coronariană – OCT

Foto nr. 26 Stenoză coronariană – OCT

Foto nr. 27 Stenoză coronariană – reconstrucție 3D OCT

Foto nr. 28 Calcificări “în șină de tren” artere femurale– radiografie membre inferioare

Foto nr. 29 Calcificări “în șină de tren” artere tibială anterioară și peronieră – radiografie membru inferior

Foto nr. 30 Calcificări “în pete” arteră femurală superficială – radiografie membru inferior

V. ANEXA STATISTICĂ

Corelarea valorilor PWV cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

Corelarea prezenței calcificărilor vasculare coronariene obiectivate radiologic cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

Corelarea prezenței calcificărilor valvulare obiectivate ecocardiografic cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR

Corelarea valorilor PWV cu mediile valorilor constantelor biologice ale metabolismului fosfo-calcic din ultimele 12 luni și cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR la pacienții inițiați în hemodializă

Evoluția PWV în funcție de durata ședinței de dializă

Evoluția stiffnessului vascular în funcție de administrarea de bicarbonat de sodiu oral interdialitic

Evoluția PWV și a calcificărilor vasculare sub tratamentul cu calcimimetice – la acest studiu nu s-a putut eectua analiză statistică din cauza număruluimic de pacienți studiați.

Corelarea leziunilor coronariene obiectivate angiografic cu valorile constantelor bioumorale, cu tratamentul necesar corectării dezechilibrului produs de TMO-BCR și cu rezultatele investigațiilor paraclinice (EKG, PWV, ecocardiografie, radiografie toracică) în hemodializa cronică

Variabila dependentă: Grup

Dintre variabilele predictor incluse inițial în modelul de regresie, au fost scoase variabilele anumerate în tabelul de mai jos, fiind considerate variabile care NU aduc o contribuție semnificativă p > α = 0.05.

Coeficientul calculat pentru Serum bicarbonate este B1=2.561 și este considerat semnificativ: Wald1=12.749, df=1, p < 0.00 1 < α = 0.05. Valoarea Exp(B1)=12.950 este semnificativ diferită de 1 (risc egal) deoarece IC95% pentru Exp(B1) este (3.175, 52.824) și nu conține valoarea 1. În consecință, șansa/riscul de a găsi valori de Serum bicarbonate < 18 mEq/l este de 12.95 ori mai mare la pacienții din Grupul 1 decât la pacienții din Grupul 2.

Coeficientul calculat pentru Valvular calcification este B2=2.482 și este considerat semnificativ: Wald2=4.878, df=1, p = 0.027 < α = 0.05. Valoarea Exp(B2)=11.964 este semnificativ diferită de 1 (risc egal) deoarece IC95% pentru Exp(B2) este (1.322, 108.257) și nu conține valoarea 1. În consecință, șansa/riscul de a găsi valori de Valvular calcification=pozitive este de 11.964 ori mai mare la pacienții din Grupul 1 decât la pacienții din Grupul 2.

Coeficientul calculat pentru Vascular calcification este B3=1.875 și este considerat semnificativ: Wald3=4.553, df=1, p = 0.033 < α = 0.05. Valoarea Exp(B3)=6.522 este semnificativ diferită de 1 (risc egal) deoarece IC95% pentru Exp(B3) este (1.165, 36.514) și nu conține valoarea 1. În consecință, șansa/riscul de a găsi valori de Vascular calcification=pozitive este de 6.522 ori mai mare la pacienții din Grupul 1 decât la pacienții din Grupul 2.

Constanta B0=-5.699 este considerată semnificativă: Wald0=17.087, df=1, p < 0.001 < α = 0.05. Valoarea Exp(B0)=0.003.

Modelul regresiei logistice:

OR=Exp(B0) * Exp(B1x1) * Exp(B2x2) * Exp(B3x3)

OR=0.003* (12.95) x1 * (11.964)x2 * (6.522)x3

Fixând xi=1, adică Serum bicarbonate < 18 mEq/l, Valvular calcification=pozitive, Vascular calcification=pozitive, se obține un raport de risc global de ORT=0.03 pentru pacieníi din Grupul 1 față de pacienții din Grupul 2.

ABREVIERI

ABI – ankle-brachial index – indicele gleznă-braț

ACR – albumin to creatinin ratio – raport albumină/creatinină

AD – atriu drept

ADMA – asymmetric dimethylarginine – dimetilarginina asimetrică

AER – albumin excretion rate – rata de excreție a albuminei

ANCA – anti-neutrophil cytoplasmic antibody – anticorpi anti-neutrofile citoplasmatice

Ao – aorta

AS – atriu stâng

AT II – angiotensina II

ATP – adenozintrifosfat

ATS – ateroscleroza

AUC – arteriolopatia uremică calcificantă

BAC – boala arterială coronariană

BCI – boală cardiacă ischemică

BCR – boala cronică de rinichi

BMP 2 – bone morphogenetic protein 2 – proteina morfogenică osoasă 2

BMP 2 – bone morphogenetic protein 2 – proteina morfogenică osoasă 2

Ca – calciu

cm – centimetri

CNP – C type natriuretic peptide – peptid natriuretic C

colab – colaborator

cp – comprimat

CT – computer tomography – tomografie computerizată

CV – calcificări vasculare

D – concentrația ureei în dializat

dl – decilitru

DTDVS – diamteru telediastolic al venticulului stâng

DV – volumul dializatului

EDHF – endothelial derivated hyperpolarizing factor – factor de hiperpolarizare derivat din endoteliu

EET – acizi epoxieicosatrienoici

EKG – electrocardiogramă

eKt/V –equilibrated Kt/V –adecvanța dializei

FA – fosfataza alcalină

FE – fracție de ejecție

FGF23 – fibroblast grow factor – factorul de creștere fibroblastic 23

g – grame

G – greutatea

h – oră

H2O2 – peroxid de hidrogen

HTA – hipertensiune arterială

HVS – hipertrofie ventriculară stângă

ICD – implantable cardioverter defibrillators – cardiodefibrilator implantabil

IMA – infarct miocardic acut

IMT – intima-media thickness – grosimea intimă-medie

IMVS – indice de masă al ventriculului stâng

iPTH – intact parathormon

IVUS – intravascular ultrasound – ecografia intravasculară

Î – înălțimea

K – potasiu

KDIGO – Kidney Disease Improving Global Outcomes

KDOQI – Kidney Disease Outcome and Quality Initiative

kgc – kilogram corp

l – litru

LDL – low-density lipoprotein – lipoproteine cu densitate joasă

L-NMMA – N-monometil L-arginină

m – metru

MCS – moarte cardiacă subită

mEq – miliechivalenți

Mg – magneziu

mg – miligrame

MGP – matrix gla protein – proteina matriceală Gla

min – minut

ml – mililitri

mmol – milimol

Na – natriu – sodiu

NO – nitri oxide – oxid nitric

NOS – nitric oxide synthase – sintaza oxidului nitric

Nr – număr

OCT – optical choerence tomography – tomografia prin coerență optică

ODR – osteodistrofia renală

OR – odds ratio

P – fosfor/fosfat

PAI-1 – plasminogen activator inhibitor 1 – inhibitor al activatorului plasminogenului 1

pg – picograme

PGI2 – prostaciclina I2

PP – perete posterior

PTH – parathormon

PWV – pulse wave velocity – velocitatea undei de puls

RA – rezerva alcalină

RED – relaxare endotelio-dependentă

RFG – rata de filtrare glomerulară

Runx2/Cbfalfa1 – runt related transcription factor 2 / core-binding factor subunit alpha-1 – proteine care codifică diverse gene

RVP – rezistență vasculară periferică

s – secundă

săpt – săptămână

SIV – sept interventricular

SRO – specii reactive de oxigen

TA – tensiune arterială

TAD – tensiune arterială diastolică

TAS – tensiune arterială sistolică

TMO-BCR – tulburările metabolismului mineral osos asociat bolii cronice de rinichi

U – concentrația ureei în urină

UI – unități internaționale

UV – volumul urinii

VD – ventricul drept

VDRA – vitamin D receptor activator – activatori selectivi ai receptorilor vitaminei D

vit. D – vitamina D

VLDL – very low-density lipoprotein

VS – ventricul stâng

VSMC – vascular smooth muscle cells – celule vasculare musculare netede

REFERINȚE BIBLIOGRAFICE

Covic A, Covic M, Segalll, Gusbeth-Tatomir P. Boala cronică de rinichi. În: Manual de nefrologie. Iași. Editura Polirom, 2007, p. 279-331.

KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, published January 2013 Official Journal of the International Society of Nephrology, vol 3, Issue 1.

KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: National Kidney Foundation. American Journal of Kidney Diseases. 2012; 60(5):850–886.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009; 76(113):1-130.

Covic A et al. Diagnosticul TMO-BCR. În: A. Covic (editor). Ghid de diagnostic și tratament al tulburărilor minerale osoase asociate bolii cronice de rinichi (TMO-BCR). Iași: Editura Demiurg, 2010, p. 43-148.

Sardiwal S, Magnusson P, Goldsmith DJ, Lamb EJ. Bone alkaline phosphatase in CKD-mineral bone disorder. Am J Kidney Dis. 2013; 62(4):810-22.

Ciocâlteu A, Rădulescu D, David C, Mocanu B, Costache DM. Hemodializa. În: Tratat de nefrologie sub redacția Ciocâlteu A., Editura Național. 2006; pag: 643-660. ISBN:973-659-124-7.

Chazot C, Jean G. The advantages and challenges of increasing the duration and frequency of maintenance dialysis sessions. Nature Clinical Practice Nephrology. 2008; 5:34-44.

Katzarski KS et al. Fluid state and blood pressure control in patients treated with long and short haemodialysis. Nephrol Dial Transplant.1999; 14:369–375.

Durnea A. Rolul rigidității arteriale în hipertensiunea arterială esențială. Arta medica. 2009; 5(38):23-25.

Van Biesen W, Verbeke F, Vanholder R. Cardiovascular disease in haemodialysis and peritoneal dialysis: arguments pro peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22:53-8.

Best PJ, Holmes DR Jr. Chronic kidney disease as a cardiovascular risk factor. Am Heart J. 2003; 145:383-386.

O'Hare AM, Hsu CY, Bacchetti P, Johansen KL. Peripheral vascular disease risk factors among patients undergoing hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:497-503.

Mattana J, Effiong C, Gooneratne R, Singhal PC. Risk of fatal cerebrovascular accident in patients on peritoneal dialysis versus hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1997; 8:1342-1347.

Meeus F, Kourilsky O, Guerin AP, Gaudry C, Marchais SJ, London GM. Pathophysiology of cardiovascular disease in hemodialysis patients. Kidney Int Suppl. 2000; 76:S140–S147.

Popa E, Traian MG, Bacusca A, Diaa A, Petrovanu R, Coman AE. Disfuncția endotelială – de la mecanisme moleculare la cuantificare și tratament în practica medicală. Practica Medicală. 2014; 3(35):109-114.

Mandache E.. Endoteliul vascular. Medicină internă. 2007; 1:36-42.

Disfuncția endotelială. Ghid de boli. 2008; www.mymed.ro/disfunctia-endoteliala.

Orășan RA. Markeri de disfuncție endotelială la pacienții dializați cronic. Teză de doctorat. 2012.

Cojocaru E, Leon MM, Vasile R, Iurciuc M, Mitu F. Actualități în configurația moleculară a endoteliului vascular. Progrese în cardiologie. 2014;2:39-50.

Channon K. The endothelium and the pathogenesis of aterosclerosis. Medicine. 2006; 34(5):173-177.

Hahn C, Schwartz MA. The role of cellular adaptation to mechanical forces in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(12):2101-2107.

Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial disfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb vasc Biol. 2003; 23(2):168-175.

Triggle CR, Samuel SM, Ravishankar S, Marei I, Arunachalam G, Ding H. The endothelium: influencing vascular smooth muscle in many ways. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2012; 90(6):713–718. doi: 10.1139/y2012-073.

Frank PG, Pavlides S, Lisanti MP. Caveolae and transcytosis in endothelial cells: role in atherosclerosis. Cell tisue Res. 2009; 335(1):41-47.

Burger D, Levin A. “Shedding” light on mechanisms of hyperphosphatemic vascular dysfunction. Kidney International. 2013; 83(2):187–189.

Lu KC, Wu CC, Yen JF, Liu WC. Vascular calcification and renal bone disorders. Scientific World Journal. 2014; 2014:637065.

Jono S, McKee CE, Shioi A, et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circulation Research. 2000; 87(7):E10–E17.

Steitz SA, Speer MY, Curinga G, et al. Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers. Circulation Research. 2001; 89:1147–1154.

Massry SG, Smogorzewski M. Management of vascular calcification in CKD patients. Semin Nephrol. 2006; 26:38–41.

Diaz-Buxo JA, Woods HF. Protecting the endothelium: A new focus for management of chronic kidney disease. Hemodial. Int. 2006; 10:42–48. doi: 10.1111/j.1542-4758.2006.01173.x.

Oflaz H, Turkmen A, Turgut F, Pamukcu B, Umman S, Ucar A, Akyol Y, Uzun S, Kazancioglu R, Kurt R, Sever MS. Changes in endothelial function before and after renal transplantation. Transpl Int. 2006; 19(4):333-7.

Brunini TM, Moss MB, Siqueira MA, Santos SF, Lugon JR, Mendes-Ribeiro AC. Nitric oxide, malnutrition and chronic renal failure. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2007; 5(2):155-61.

Kielstein JT, Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine: a cardiovascular risk factor and a uremic toxin coming of age? Am J Kidney Dis. 2005; 46(2):186-202.

Latika Sibal, Sharad C Agarwal, Philip D Home, Rainer H Boger. The Role of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease. Current Cardiology Reviews. 2010; 6:82-90.

Mittermayer F, Schaller G, Pleiner J, Vychytil A, Sunder-Plassmann G, Harl WH, Wolzt M. Asymmetrical dimethylarginine plasma concentrations are related to basal nitric oxide release but not endothelium-dependent vasodilation of resistance arteries in peritoneal dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2005; 16(6):1832-8.

Sarkar SR, Kaitwatcharachai C, Levin NW. Nitric oxide and hemodialysis. Semin Dial. 2004; 17(3):224-8.

Covic A, Goldsmith DJ, Gusbeth-Tatomir P, Covic M. Haemodialysis acutely improves endothelium-independent vasomotor function without significantly influencing the endothelium-mediated abnormal response to a beta 2-agonist. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(3):637-43.

Covic A, Goldsmith DJ, Gusbeth-Tatomir P, Buhaescu I, Covic M. Successful renal transplantation decreases aortic stiffness and increases vascular reactivity in dialysis patients. Transplantation. 2003; 76(11):1573-7.

Scholze A, Rinder C, Beige J, Riezler R, Zidek W, Tepel M. Acetylcysteine reduces plasma homocysteine concentration and improves pulse pressure and endothelial function in patients with end-stage renal failure. Circulation. 2004; 109(3):369-74.

Abahji TN, Nill L, Ide N, Keller C, Hoffmann U, Weiss N. Acute hyperhomocysteinemia induces microvascular and macrovascular endothelial dysfunction. Arch Med Res. 2007; 38(4):411-6.

Hurjui L, Serban IL, Hogas S, Tucaliuc S, Serban DN. Influence of homocysteine upon endothelium-dependent relaxation, in Drugs and Pain, Mungiu OC (ed.), Gr. T. Popa Publishing House, Iasi, 2007, ISBN 978-973-7682- 13-0, pp. 300-301.

Xue-Qiao Zhao. Pathogenesis of atherosclerosis. UptoDate. 2016; www.uptodate.com.

Mutu C, Pereanu M. Ateroscleroza subclinică: concepte generale și metode de evaluare. Acta Medica Transilvanica. 2011; 3:223-225.

Fruchart JC. Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis. Paris: Elsevier Science Ltd. 2002; p. 5- 60.

Ferreira Montero IJ, Ferreira Aguar AI, Casasnovas Lenguas JA. The pathogenesis of the evolution of the atheroma plaque. Rev Esp Cardiol. 1995; 48(5):13-22.

Kyong Ah Park, Hye Min Jo, Ji Soo Han, Min Jin Kim, Do Hyung Kwun, Moo Yong Park, Soo Jeong Choi, Jin Kuk Kim, Seung Duk Hwang. Features of atheroslerosis in hemodialysis patients. Kidney Res Clin Pract. 2013; 32:177-182.

Jeznach-Steinhagen A, Slotwinski R, Szczygiel B. Malnutrition, inflamation, aterosclerosis in hemodialysis patients. Roczn Pzh. 2007; 58(1):83-88.

Parfitt A. Soft-tissue calcification in uremia. Arch Intern Med. 1969; 124:544–556.

Dursun I, Poyrazoglu H, Gunduz Z, Ulger H, Yykylmaz A, Dusunsel R, Patyroglu T, Gurgoze M. The relationship between circulating endothelial microparticles and arterial stiffness and atherosclerosis in children with chronic kidney disease. Nephrol Dial Trans- plant. 2009; 24:2511–2518.

Kon V, Linton M.F, Fazio S. Atherosclerosis in chronic kidney disease: the role of macrophages. Nat Rev Nephrol. 2011; 7:45–54.

Miyagi M, et al. Impact of renal function on coronary plaque composition. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25:175–181.

Tölle M, Reshetnik A, Schuchardt M, Höhne M, van der Giet M. Arteriosclerosis and vascular calcification: causes, clinical assessment and therapy. Eur J Clin Invest. 2015; 45(9):976-85.

London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:1731–1740.

Tsao CW, Pencina KM, Massaro JM, Benjamin EJ, Levy D, Vasan RS, et al. Cross-sectional relations of arterial stiffness, pressure pulsatility, wave reflection, and arterial calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34:2495–500.

LeBoeuf A, Mac-Way F, Utescu MS, De Serres SA, Douville P, Desmeules S, et al. Impact of dialysate calcium concentration on the progression of aortic stiffness in patients on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:3695–701.

Fang Y, Ginsberg C, Sugatani T, Monier-Faugere MC, Malluche H, Hruska KA. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification. Kidney Int. 2014; 85:142–50.

Drueke TB, Massy ZA. Role of vitamin D in vascular calcification: bad guy or good guy? Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1704–1707.

Checheriță IA, Smarandache D, Rădulescu D, Peride I, Bratu O, Ciocâlteu A, Sebe I, Lascăr I. Calcific Uremic Arteriolopathy in Hemodialyzed Patients. Chirurgia. 2013; 5(108):736-740.

Santos PW, Hartle JE II, Quarles LD. Calciphylaxis (calcific uremic arteriolopathy). UptoDate. 2012; http://www.uptodate.com/calciphylaxis.

Bhambri A, Del Rosso JQ. Calciphylaxis. J Clin Aesthet Dermatol. 2008; 1(2):38–41.

Bryant JH, White WH. A case of calcification of the arteries and obliterative endarteritis associated with hydronephrosis in a child aged six months. Guy’s Hospital Reports. 1898; 55:17.

Budisavljevic MN, Cheek D, Ploth DW. Calciphylaxis in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 1996; 7:978–82.

Harb J, Watt AW, Elston JB, Harrington MA. Calciphylaxis. Eplasty. 2015; 15:ic11.

Wollina U. Update on cutaneous calciphylaxis. Indian J Dermatol. 2013; 58(2):87–92.

European Society of Cardiology (ESC) Clinical Practice guidelines: ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2013;34:2159–2219.

Malliara M. The management of hypertension in hemodialysis and CAPD patients. Hippokratia. 2007; 11:171–174.

Agarwal R. Hypertension in chronic kidney disease and dialysis: pathophysiology and management. Cardiol Clin. 2005; 23:237–248.

Salem MM. Hypertension in the hemodialysis population: a survey of 649 patients. Am J Kid Dis. 1995; 26:461–468.

Mailloux LU, Haley WE. Hypertension in the ESRD patients: pathophysiology, therapy, outcomes and future directions. Am J Kidney Dis. 1998; 32:705–719.

William L Henrich, Lionel U Mailloux. Hypertension in dialysis patients. UptoDate. 2015; http://www.uptodate.com/contents/hypertension-in-dialysis-patients?source= search_result&search=Hypertension+in+dialysis+patients&selectedTitle=1~150.

LV Mass and LV Mass Index. www.csecho.ca.

Dzau VJ. The role of mechanical and humoral factors in growth regulation of vascular smooth muscle and cardiac myocytes. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1993; 2:27–32.

Katz AM. Cardiomyopathy of overload: a major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Engl J Med. 1990; 322:100–110.

Di Lullo L, Gorini A, Russo D, Santoboni A, Ronco C. Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease Patients: From Pathophysiology to Treatment. Cardiorenal Med. 2015; 5:254–266.

Ritz E. Left ventricular hypertrophy in renal disease: beyond preload and afterload. Kidney Int. 2009; 75:771–773.

Martin LC, Franco RJ, Gavras I, Matsubara BB, Garcia S, Caramori JT, Barretti BB, Balbi AR, Barsanti R, Padovani C, Gavras H. Association between hypervolemia and ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Am J Hypertens. 2004; 17:1163–1169.

Evenepoel P, Meijers B, Viaene L, et al: Fibroblast growth factor-23 in early chronic kidney disease: additional support in favor of a phosphate-centric paradigm for the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:1268–1276.

Isakova T, Wahl P, Vargas GS. Fibroblast growth factor-23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79:1370–1378.

Isakova T, Xie H, Yang W. Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA. 2011; 305:2432–2439.

Alfred K Cheung, William L Henrich. Risk factors and epidemiology of coronary heart disease in end-stage renal disease (dialysis). UptoDate. 2016; www.uptodate.com.

Chu-Lin Chou, Te-Chao Fang. Coronary artery disease in dialysis patients: What is the optimal therapy? Tzu Chi Medical Journal. 2013; 25(2):82–85.

Nevis IF, Mathew A, Novick RJ, Parikh CR, Devereaux PJ, Natarajan MK, et al. Optimal method of coronary revascularization in patients receiving dialysis: systematic review. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4:369–378.

De Vriese AS, Vandecasteele SJ, Van den Bergh B, De Geeter FW. Should we screen for coronary artery disease in asymptomatic chronic dialysis patients? Kidney Int. 2012; 81(2):143–151.10.1038/ki.2011.340

Joki N, Hase H, Nakamura R, et al. Onset of coronary artery disease prior to initiation of hemodialysis in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12:718–723.

Ginghină C, Beladan C, Folescu C, et al. Aritmiile cardiace. În: Ginghină C. (editor). Mic Tratat de Cardiologie. București: Editura Academiei Române, 2010, p. 679-710.

K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005; 45:S1–153.

Luminița Voroneanu, Adrian Covic. Arrhythmias in hemodialysis patients. JNephrol. 2009; 22(6):716-725.

Buemi M, Aloisi E, Coppolino G, et al. The effect of two different protocols of potassium haemodiafiltration on QT dispersion. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20:1148-1154.

Santoro A, Mancini E, Gaggi R, et al. Electrophysiological response to dialysis: the role of dialysate potassium content and profiling. Contrib Nephrol. 2005;149:295-305.

Franczyk-Skóra B, Gluba-Brzózka A, Wranicz JK, Banach M, Olszewski R, Rysz J. Sudden cardiac death in CKD patients. Int Urol Nephrol. 2015; 47(6):971-82.

Boriani G, Savelieva I, Dan GA, Deharo JC, Ferro C, Israel CW, Lane DA, La Manna G, Morton J, Mitjans AM, Vos MA, Turakhia MP, Lip GYH. Chronic kidney disease in patients with cardiac rhythm disturbances or implantable electrical devices: clinical significance and implications for decision making-a position paper of the European Heart Rhythm Association endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace Advance Access. 2015; pp. 1-28.

Pei-Chen Wu, Cai-Mei Zheng, Min-Tser Liao, Chia-Chao Wu, Kuo-Cheng Lu and Wen-Chih Liu. Bone Turnover and Vascular Calcification. J. Nephrol Ther. 2014; 4:1-8.

Frost HM. Skeletal structural adaptations to mechanical usage (SATMU): 2. Redefining Wolff's law: the remodeling problem. Anat Rec. 1990; 226:414-422.

Kuo-Cheng Lu, Chia-Chao Wu, Jen-Fen Yen, and Wen-Chih Liu. Vascular calcification and renal bone disorders. The Scientific World Journal. 2014; Article ID637065.

Frye MA, Melton III LJ, Bryant SC, et al. Osteoporosis and calcification of the aorta. Bone and Mineral. 1992; 19(2):185–194.

Rodrìguez Garcìa M, Navez Dìaz M, Cannata Andìa JB. Bone metabolism, vascular calcifications and mortality: associations beyond mere coincidence. Journal of Nephrology. 2005; 18(4):458–463.

Cannata-Andia JB, Roman-Garcia P, Hruska K. The connections between vascular calcification and bone health. Nephrology Dialysis Transplantation. 2011; 26(11):3429– 3436.

Shyamal Palit, Jessica Kendrick. Vascular calcification in chronic kidney disease: role of disordered mineral metabolism. Curr Pharm Des. 2014; 20(37):5829-5833.

Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with endstage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000; 342:1478–1483.

K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. The American Journal of Kidney Diseases. 2002;39(2):S1– S266.

Hunt JL, Fairman R, Mitchell ME, et al. Bone formation in carotid plaques: a clinicopathological study. Stroke. 2002; 33:1214–1219.

Georg Schlieper. Vascular calcification in chronic kidney disease: not all arteries are created equal. Kidney International. 2014; 85:501-503.

Cheung C, Bernardo AS, Trotter MW, et al. Generation of human vascular smooth muscle subtypes provides insight into embryological origin-dependent disease susceptibility. Nat Biotechnol. 2012; 30:165–173.

Bostrom KI, Rajamannan NM, Towler DA. The regulation of valvular and vascular sclerosis by osteogenic morphogens. Circ Res. 2011; 109:564–577.

Pablo Román-Garcia, Minerva Rodiguez-Garcia, Ivan Cabezas-Rodriguez, Susana López-Ongil, Bernardino Diaz-López, Jorge B Cannata-Andia. Vascular calcification in patients with chronic kidney disease: types, clinical impact and pathogenesis. Medical principles and practice. 2011; 20:203-212.

Dumitrache C, Grigorie D. Osteodistrofia renală – etiologie, fiziopatologie și principii terapeutice. Jurnalul medicinei românești. 2004; 2:7-11.

Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002; 420:868–874.

Sessa R, Cipriani P, Di Pietro M, Schiavoni G, Santino I, Del Piano M. Chlamydia pneumoniae and chronic diseases with a great impact on public health. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008; 21:1041–1043.

Garcia-Lopez E, Carrero JJ, Suliman ME, Lindholm B, Stenvinkel P. Risk factors for cardiovascular disease in patients undergoing peritoneal dialysis. Perit Dial Int. 2007; 27(suppl 2):S205–S209.

Doherty TM, Fitzpatrick LA, Shaheen A, Rajavashisth TB, Detrano RC. Genetic determinants of arterial calcification associated with atherosclerosis. Mayo Clin Proc. 2004; 79:197–210.

Ott SM. Therapy for patients with CKD and low bone mineral density. Nature Reviews. Nephrology. 2013; 9:681–692.

Mathew S, Tustison KS, Sugatani T, Chaudhary LR, Rifas L, Hruska KA. The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD. Journal of the American Society of Nephrology. 2008; 19(6):1092–1105.

Reynolds JL, Joannides AJ, Skepper JN, et al. Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. Journal of the American Society of Nephrology. 2004; 15(11):2857–2867.

Shanahan CM, Crouthamel MH, Kapustin A, Giachelli CM. Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate. Circulation Research. 2011; 109(6):697–711.

Shroff RC, McNair R, Skepper JN, Figg N, Schurgers LJ, Deanfield J, Rees L, Shanahan CM. Chronic mineral dysregulation promotes vascular smooth muscle cell adaptation and extracellular matrix calcification. J Am Soc Nephrol. 2010; 21:103–112.

Heiss A, Eckert T, Aretz A, et al. Hierarchical role of fetuin-A and acidic serum proteins in the formation and stabilization of calcium phosphate particles. The Journal of Biological Chemistry. 2008; 283(21):14815–14825.

Reynolds JL, Skepper JN, McNair R, et al. Multifunctional roles for serum protein fetuin-a in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification. Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16:2920–2930.

Odamaki M, Shibata T, Takita T, Kumagai H. Serum fetuin-A and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney International. 2005; 68(6): 2916.

Stenvinkel P, Wang K, Qureshi AR, et al. Low fetuin-A levels are associated with cardiovascular death: impact of variations in the gene encoding fetuin. Kidney International. 2005; 67:2383–2392.

Vik A, Mathiesen EB, Brox J. et al. Serum osteoprotegerin is a predictor for incident cardiovascular disease and mortality in a general population: the Tromsø Study. J Thromb Haemost. 2011; 9(4):638–44.

Russo D, Palmiero G, De Blasio AP, Balletta MM, Andreucci VE. Coronary artery calcification in patients with crf not undergoing dialysis. Am J Kidney Dis. 2004; 44:1024– 1030.

Rodriguez-Garcia M, Gomez-Alonso C, Naves-Diaz M, Diaz-Lopez JB, Diaz-Corte C, Cannata-Andia JB. Vascular calcifications, vertebral fractures and mortality in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:239–246.

Dalager S, Paaske WP, Kristensen IB, Laurberg JM, Falk E.: Artery-related differences in atherosclerosis expression: Implications for atherogenesis and dynamics in intima-media thickness. Stroke. 2007; 38:2698–2705.

Ribeiro S, Ramos A, Brandao A, Rebelo JR, Guerra A, Resina C, Vila-Lobos A, Carvalho F, Remedio F, Ribeiro F. Cardiac valve calcification in haemodialysis patients: role of calcium-phosphate metabolism. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13:2037–2040.

Yuen D, Pierratos A, Richardson RM, Chan CT. The natural history of coronary calcification progression in a cohort of nocturnal haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:1407–1412.

Krasniak A, Drozdz M, Pasowicz M, Chmiel G, Michalek M, Szumilak D, Podolec P, Klimeczek P, Konieczynska M, Wicher-Muniak E, Tracz W, Khoa TN, Souberbielle JC, Drueke TB, Sulowicz W. Factors involved in vascular calcification and atherosclerosis in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22:515–521.

Wilson PW, Kauppila LI, O’Donnell CJ, Kiel DP, Hannan M, Polak JM, Cupples LA. Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality. Circulation. 2001; 103:1529–1534.

Bleyer AJ, Burke SK, Dillon M, Garrett B, Kant KS, Lynch D, Rahman SN, Schoenfeld P, Teitelbaum I, Zeig S, Slatopolsky E. A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1999; 33:694–701.

Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.Kidney Int. 2002; 62:245–252.

Lopez I, Aguilera-Tejero E, Mendoza FJ, Almaden Y, Perez J, Martin D, Rodriguez M: Calcimimetic r-568 decreases extraosseous calcifications in uremic rats treated with calcitriol. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:795–804.

Ishimura E, Okuno S, Kitatani K, Kim M, Shoji T, Nakatani T, Inaba M, Nishizawa Y. Different risk factors for peripheral vascular calcification between diabetic and non-diabetic haemodialysis patients – importance of glycaemic control. Diabetologia. 2002; 45:1446–1448.

Holden RM, Booth SL: Vascular calcification in chronic kidney disease: the role of vitamin K. Nat Clin Pract Nephrol. 2007; 3:522–523.

Hofbauer LC, Brueck CC, Shanahan CM, Schoppet M, Dobnig H. Vascular calcification and osteoporosis – from clinical observation towards molecular understanding. Osteoporos Int. 2007; 18:251–259.

Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007; 25(6):1105–87.

Georgianos PI, Mpoutsiouki F, Sabani E, Stamatiadis DN, Liakopoulos V, Balaskas EV, Zebekakis PE, Sarafidis PA. Hemodialysis patients with intradialytic rise in blood pressure display higher baseline aortic stiffness and negligible drop in augmentation index with dialysis. Int Urol Nephrol. 2016; 48(4):601-608.

Bălăceanu A, Diaconu C, Sărsan A. Indicele gleznă-braț în evaluarea pacienților cu arteriopatie obliterantă cronică a mambrelor inferioare. Medicina modernă. 2010;17(2):632-634.

Fowkes FGR și colab. Ankle Brachial Index Collaboration. Ankle brachial index combined with Framingham risk score to predict cardiovascular events and mortality: a meta–analysis. JAMA. 2008; 300:197-208.

Ankle-brachial index. stanfordmedicine25.stanford.edu/the25/ankle

Mariane Torres Uchôa, Diego Nunes de Albuquerque Oliveira, Maria Eliete Pinheiro, Daniella Bezerra Duarte, Jairo Calado Cavalcante, Glauber Schettino Silva, Marcos Mota Gomes. Ankle-brachial index in hemodialysis patients. J. vasc. bras. 2012; 11(4):256-262.

Munna Lal Patel, Radheyshyam, Amita Verma, Rekha Sachan, and Ritul Kamal. Impact of Carotid Intima-Media Thickness on Long-term Outcome in Hemodialysis Patients. Circ Res. 2011; 109(6):697–711.

Weng CH, Hu CC, Yen TH, Huang WH. Association between environmental particulate matter and arterial stiffness in patients undergoing hemodialysis. BMC Cardiovasc Disord. 2015; 15:115.

Raggi P, Bellasi A, Ferramosca E, Islam T, Muntner P, Block GA. Association of Pulse Wave Velocity With Vascular and Valvular Calcification in Hemodialysis Patients. Kidney Int. 2007; 71(8):802-807.

Badea RI, Dudea SM, Mircea PA, Zdrenghea D. Ecografia cordului și vaselor de la baza inimii. În: Tratat de ultrasonografie clinică. București: Ed. Medicală, 2010, p. 257-384.

Shantha GP, Kumar AA, Mancha A, et al. Is abdominal aortic calcification score a cost-effective screening tool to predict atherosclerotic carotid plaque and cardiac valvular calcification in patients with end-stage renal disease? Indian J Nephrol. 2012; 22(6):431–437.

Maria Alexandrescu. Angio-CT coronarian (coronarografie non-invazivă). Arhiva săptămâna medicală. 2013; nr. 167. www.saptamanamedicala.ro.

Gilbert L Raff. Interpreting the evidence: How accurate is coronary computed tomography angiography? Journal of Cardiovascular Computed Tomography. 2007; 1(2):73-77.

Sharples EJ, Pereira D, Summers S, Cunningham J, Rubens M, Goldsmith D, Yaqoob MM. Coronary artery calcification measured with electron-beam computerized tomography correlates poorly with coronary artery angiography in dialysis patients. Am J Kidney Dis. 2004; 43:313–319.

Ohtake T, Kobayashi S, Moriya H, Negishi K, Okamoto K, Maesato K, et al. High prevalence of occult coronary artery stenosis in patients with chronic kidney disease at the initiation of renal replacement therapy: an angiographic examination. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2005; 16(4):1141–1148.

Voiculeț C, David C, Dragomirescu RF, Zară OD, Tiron AT, Bălăceanu A, Aron G. Tomografia prin coerență optică, metodă inovatoare de evaluare a microarhitecturii plăcilor de aterom la pacienții dializați cronic. 2015; 6:65-70.

Aursulesei V, Cozma A. Update în imagistica plăcii de aterom: de la ateroscleroza precoce la placa vulnerabilă. Progrese în Cardiologie. 2013; X:81-94.

Hasegawa T, Shimada K. Clinical and research applications of optical coherence tomography imaging in coronary artery disease. În: Baskot BG (editor). What should we know about prevented, diagnostic, and interventional therapy in coronary artery disease. InTech, 2013, p. 143-151.

Kume T, Akasaka T, Kawamoto T, et al. Assessment of coronary arterial plaque by optical coherence tomography. Am J Cardiol. 2006; 97(8):1172-1175.

Huang D, Swanson EA, Lin CP, et al. Optical coherence tomography. Science. 1991; 254(5035):1178-1181.

Farooq MU, Khasnis A, Majid A, Kassab MY. The role of optical coherence tomography in vascular medicine. Vasc Med. 2009; 14(1):63-71.

Brezinski ME, Tearney GJ, Weissman NJ, et al. Assessing atherosclerotic plaque morphology: comparison of optical coherence tomography and high frequency intravascular ultrasound. Heart. 1997; 77(5):397-403.

Pinto TL, Waksman R. Clinical applications of optical coherence tomography. J Interv Cardiol. 2006; 19(6):566-573.

Prati F, Regar E, Mintz GS et al. Expert review document on methodology, terminology, and clinical applications of optical coherence tomography: physical principles, methodology of image acquisition, and clinical application for assessment of coronary arteries and atherosclerosis. Eur Heart J. 2010; 31(4):401-415.

Ginghină C, Beladan C, Folescu C, et al. Ateroscleroza. În: Ginghină C (editor). Mic Tratat de Cardiologie. București: Editura Academiei Române, 2010, p. 189-200.

Coletta J, Suzuki N, Nascimento BR, et al. Use of optical coherence tomography for accurate characterization of atherosclerosis. Arq Bras Cardiol. 2010; 94(2):250-254, 268-272, 254-259.

Ginghină C, Bogdan AP, Ruxandra J. Esențialul în ecocardiografie. Editura medicală Antaeus, 2005; (1):5-23.

Larsson TE, Olauson H, Hagstro¨m E, Ingelsson E, Arnlo¨v J, Lind L, et al. Conjoint effects of serum calcium and phosphate on risk of total, cardiovascular, and noncardiovascular mortality in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30:333–339.

West SL, Swan VJ, Jamal SA. Effects of calcium on cardiovascular events in patients with kidney disease and in a healthy population. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5(Suppl 1):S41–S47.

Lau WL, Pai A, Moe SM, Giachelli CM. Direct effects of phosphate on vascular cell function. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18(2):105-12. doi: 10.1053/j.ackd.2010.12.002.

National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 2000;35(6)(suppl 2):S1-S140.

Avramovski P, Janakievska P, Koneska M, Sotiroski K, Sikole A. Associations between Pulse Wave Velocity, Aortic Vascular Calcifcation, and bone Mineral Density in Chronic hemodialysis Patients and General Population. Hindawi Publishing Corporation. 2003; 2003:507637.

Hirasaka N, Liang XM, Mune M. Atherosclerosis and vascular calcifcation in hemodialysis patients. Clinical Calcium. 2004; 14(6):85–90.

Cheng KS, Baker CR, Hamilton G, Hoeks APG, Seifalian AM. Arterial elastic properties and cardiovascular risk/event. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2002; 24(5):383–397.

Sigrist M, Bungay P, Taal MW, McIntyre CW. Vascular calcifcation and cardiovascular function in chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2006; 21(3):707–714.

Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJA. Arterial stiffness in renal patients: an update. American Journal of Kidney Diseases. 2005; 45(6):965–977.

Guérin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifcations in end-stage renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2000; 15(7):1014–1021.

Bellasi A, Ferramosca E, Ratti C. Arterial stiffness in chronic kidney disease: the usefulness of a marker of vascular damage. Int J Nephrol. 2011; 2011:734832.

Verbeke F, Van Biesen W, Honkanen E, et al. Prognostic value of aortic stiffness and calcification for cardiovascular events and mortality in dialysis patients: outcome of the Calcification Outcome in Renal Disease (CORD) study. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2011; 6(1):153–159.

Honkanen E, Kauppila L, Wikström B, et al. Abdominal aortic calcifcation in dialysis patients: results of the CORD study. Nephrology Dialysis Transplantation. 2008; 23(12):4009–4015.

Kiel DP, Kauppila LI, Cupples LA, Hannan MT, O’Donnell CJ, Wilson PWF. Bone loss and the progression of abdominal aortic calcifcation over 25 year period: the framingham Heart Study. Calcifed Tissue International. 2001; 68(5):271–276.

Bostrom K, Demer LL. Regulatory mechanisms in vascular calcifcation. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression. 2000; 10(2):151–158.

Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, London GM. Arterial structural and functional lterations in uraemia. Eur J Clin Invest. 2005; 35:S85–8.

Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998; 32:S112–9.

Wen-Tien Wu, Ru-Ping Lee, Chih-Hsien Wang, Te-Chao Fang, Bang-Gee Hsu. Arterial Stiffness in Hemodialysis Patients. Tzu Chi Medical Journal. 2007; 19 (3):139-144.

Beddhu S, Ma X, Baird B, Cheung AK, Greene T. Serum alkaline phosphatase and mortality in African Americans with chronic kidney disease. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2009; 4(11):1805–1810.

Luca Gabutti, Giorgia Bianchi, Davide Soldini, Claudio Marone3 and Michel Burnier. Haemodynamic consequences of changing bicarbonate and calcium concentrations in haemodialysis fluids. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 973–981.

Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, Kaysen GA. C reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases. 2000; 35(3):469–476.

Chitalia N, et al. Impact of vitamin D supplementation on arterial vasomotion, stiffness and endothelial biomarkers in chronic kidney disease patients. PLoS. One. 9, e91363 (2014).

Fortier C, Mac-Way F, De Serres SA, Marquis K, Douville P, Desmeules S, Larivière R, Agharazii M. Active vitamin D and accelerated progression of aortic stiffness in hemodialysis patients: a longitudinal observational study. Am J Hipertens. 2014; 27(11):1346-54.

Kong X, Ma X, Tang L, Wang Z, Li W, Cui M, Xu D. Arterial stiffness evaluated by carotid-femoral pulse wave velocity increases the risk of chronic kidney disease in a Chinese population-based cohort. Nephrology (Carlton). 2016; doi: 10.1111/nep.12750.

Behdad Afzali, David JA Goldsmith.Vascular calcification in chronic kidney disease. UptoDate. 2014. http://www.uptodate.com/contents/vascular-calcification-in-chronic-kidney-disease.

Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension. 2001; 38(4):938–942.

Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:381–387.

Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, Amin N, Dillon M, Burke SK, Chertow GM. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol. 2002; 39:695–701.

Oka M, Ohtake T, Mochida Y, Ishioka K, Maesato K, Moriya H, Hidaka S, Kobayashi S. Correlation of coronary artery calcification with pre-hemodialysis bicarbonate levels in patients on hemodialysis. Ther Apher Dial. 2012; 16(3):267-71.

De Solis AJ, González-Pacheco FR, Deudero JJ, Neria F, Albalate M, Petkov V. Alkalinization potentiates vascular calcium deposition in an uremic milieu. J Nephrol. 2009; 22:647-653.

Mendoza FJ, Lopez I, Montes de Oca A, Perez J, Rodriguez M, Aguilera-Tejero E. Metabolic acidosis inhibits soft tissue calcification in uremic rats. Kidney International. 2008; 73:407-414.

Suzuki H, Inoue T, Okada H, Takenaka T, Kunihiko Hayashi, Jyunnichi Nishiyama, Takashi Yamazaki, Yuji Nishiyama, Keiko Kaneko. Site and Size of Vascular Calcifications Are Different in Dialysis Patients with Various Underlying Diseases. Hemodialysis. 2013; Prof. Hiromichi Suzuki (Ed.), ISBN: 978-953-51-0988-4, InTech, DOI:10.5772/52004.

Rostand SG, Drueke TB. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int. 1999; 56:383–392.

Fritsch S, Lindner V, Welsch S, et al. Intravenous delivery of PTH/PTHrp type 2 receptor cDNA to rats decreases heart rate, blood pressure, renal tone, renin angiotensin system, and stress-induced cardiovascular responses. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:2588–2600.

Heyliger A, Tangpricha V, Weber C, Sharma J. Parathyroidectomy decreases systolic and diastolic blood pressure in hypertensive patients with primary hyperparathyroidism. Surgery. 2009; 146:1042–1047.

Alain P Guérin, Gérard M London, Sylvain J Marchais, Fabien Metivier. Arterial stiffening and vascular calcifications in end‐stage renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2000; 15(7):1014-1021.

Coen G, Manni M, Mantella D, et al. Are PTH serum levels predictive of coronary calcifications in haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant. 2007; 22(11):3262-7.

Oh J, Wunsch R, Turzer M, et al. . Advanced coronary and carotid arteriopathy in young adults with childhood-onset chronic renal failure. Circulation 2002; 106:100-105.

Kendrick J, Cheung AK, Kaufman J, et al. Associations of plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D concentrations with death and progression to maintenance dialysis in patients with advanced kidney disease. Am J Kidney Dis. 2012; 60:567–575.

London GM, Guerin AP, Verbeke FH, et al. Mineral metabolism and arterial functions in end-stage renal disease: potential role of 25-hydroxyvitamin D deficiency. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(2):613–620.

Shalhoug V, Shatzen E, Henley C, et al. Calcification inhibitors and Wnt signaling proteins are implicated in bovine artery smooth muscle cell calcification in the presence of phosphate and vitamin D sterols. Calcif Tissue Int. 2006; 79:431–442.

Wu-Wong JR, Noonan W, Ma J, et al. Role of phosphorus and vitamin D analogs in the pathogenesis of vascular calcification. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 18:90–98.

Rebsamen MC, Sun J, Norman AW, Liao JK. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 induces vascular smooth muscle cell migration via activation of phosphatidylinositol 3-kinase. Circ Res. 2002; 91:17–24.

Hayriye Sayarlioglu, Gurkan Acar, Murat Sahin,Orcun Altunoren, Yasemin Coskun Yavuz, Alper Bugra Nacar, Ekrem Dogan. Prevalence and Risk Factors of Valvular Calcification in Hemodialysis Patients. IJKD 2013; 7:129-34.

Charles A. Herzog. Kidney Disease in cardiology. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:46-50.

Ribeiro S, Ramos A, Brandao A, et al. Cardiac valve calcification in hemodialysis patients: role of calciumphosphate metabolism. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13:2037-40.

Ikee R, Honda K, Ishioka K, et al. Differences in associated factors between aortic and mitral valve calcification in hemodialysis. Hypertens Res. 2010; 33:622-6.

Maher ER, Young G, Smyth-Walsh B, Pugh S, Crtis JR. Aortic and mitral valve calcification in patients with endstage renal disease. Lancet. 1987; 2:875-7.

Petrović D, Obrenović R, Stojimirović B. Risk factors for aortic valve calcification in patients on regular hemodialysis. Int J Artif Organs. 2009; 32:173-9.

Torun D, Sezer S, Baltali M, et al. Association of cardiac valve calcification and inflammation in patients on hemodialysis. Ren Fail. 2005; 27:221-6.

Strózecki P, Odrowaz-Sypniewska G, Manitius J. Cardiac valve calcifications and left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Ren Fail. 2005; 27:733-8.

Wang AY, Wang M, Woo J, et al. Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:159-68.

Avbersek-Luznik I, Balon BP, Rus I, Marc J: Increased bone resorption in HD patients: is it caused by elevated RANKL synthesis? Nephrol Dial Transplant 20: 566–570, 2005

Lomashvili KA, Cobbs S, Hennigar RA, Hardcastle KI, O'Neill WC: Phosphate-induced vascular calcification: Role of pyrophosphate and osteopontin. J Am Soc Nephrol 15: 1392–1401, 2004

Tarrass F, Benjelloun M, Zamd M, Medkouri G, Hachim K, Benghanem MG. Heart valve calcifications in patients with end-stage renal disease: analysis for risk factors. Nephrology (Carlton). 2006; 1(6):494–496.

Taal MW, Sigrist MK, Fakis A, Fluck RJ, McIntyre CW.: Markers of arterial stiffness are risk factors for progression to end-stage renal disease among patients with chronic kidney disease stages 4 and 5. Nephron Clin Pract. 2007; 107:c177–c181.

Ford ML, Tomlinson LA, Chapman TP, Rajkumar C, Holt SG.: Aortic stiffness is independently associated with rate of renal function decline in chronic kidney disease stages 3 and 4. Hypertension. 2010; 55:1110–1115.

Briet M, Collin C, Karras A, Laurent S, Bozec E, Jacquot C, Stengel B, Houillier P, Froissart M, Boutouyrie P, Nephrotest Study Group : Arterial remodeling associates with CKD progression. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:967–974.

Baumann M, Wassertheurer S, Suttmann Y, Burkhardt K, Heemann U. Aortic pulse wave velocity predicts mortality in chronic kidney disease stages 2-4. J Hypertens. 2014; 32(4):899–903.

Ali A Haydar, Adrian Covic, Helen Colhoun, Michael Rubens, David JA Goldsmith. Coronary artery calcification and aortic pulse wave velocity in chronic kidney disease patients. Kidney International. 2004; 65(5):1790–1794.

Karras A, Haymann JP, Bozec E, Metzger M, Jacquot C, Maruani G, et al. Large artery stiffening and remodeling are independently associated with all-cause mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease. Hypertension. 2012; 60(6):1451–7. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.197210.

Ng K, Hildreth CM, Phillips JK, Avolio AP. Aortic stiffness is associated with vascular calcification and remodeling in a chronic kidney disease rat model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300:F1431–F1436.

Raikou VD, Tentolouris N, Kyriaki D, Evaggelatou A, Tzanatou H. β2-Microglobulin, pulse pressure and metabolic alterations in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract. 2011; 117:c237–c245.

Wang MC, Tsai WC, Chen JY, Huang JJ. Stepwise increase in arterial stiffness corresponding with the stages of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2005; 45(3):494–501. doi: 10.1053/j.ajkd.2004.11.011.

Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Kidney International. 2006; 69(2):350–357.

Hansen D, Thineshkumar S, Brandi L, Rasmussen K. Effect of Paricalcitol and Alfacalcidol on Arterial Stiffness in Chronic Hemodialysis Patients. Artery research. 2010; 4(4):158.

Rodríguez AJ, Scott D, Srikanth V, Ebeling P. Effect of Vitamin D Supplementation on Measures of Arterial Stiffness: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Clin Endocrinol (Oxf). 2016; doi: 10.1111/cen.13031.

Aytaç MB, Deveci M, Bek K, Kayabey Ö, Ekinci Z. Effect of cholecalciferol on local arterial stiffness and endothelial dysfunction in children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2016; 31(2):267-77.

Fagugli RM, et al. Association between extracellular water, left ventricular mass and hypertension in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:2332–2338.

Toz H, et al. Improvement in "uremic" cardiomyopathy by persistent ultrafiltration. Hemodial Int. 2007; 11:46–50.

Okada K, et al. Prolonged protective effect of short daily hemodialysis against dialysis-induced hypotension. Kidney Blood Press Res. 2005; 28:68–76.

Saran R, et al. Longer treatment time and slower ultrafiltration in hemodialysis: associations with reduced mortality in the DOPPS. Kidney Int. 2006; 69:1222–1228.

Chan CT, et al. Dissociation between the short-term effects of nocturnal hemodialysis on endothelium dependent vasodilation and plasma ADMA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:2685–2686.

Duman D, et al. Dialysis-induced hypotension is associated with impaired aortic elasticity in patients undergoing chronic hemodialysis. Blood Press Monit. 2008;13: 73–78.

Luik AJ, Sande FM, Weideman P, Cheriex E, Kooman JP, et al. The influence of increasing dialysis treatment and reducing dry weight on blood pressure control in hemodialysis patients: a prospective study. Am J Nephrol. 2001; 21(6)471–478.

Weinreich T, De los Ríos T, Gauly A, Passlick-Deetjen J. Effects of an increase in time vs. frequency on cardiovascular parameters in chronic hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2006; 66(6):433-9.

Mehrotra R, Kopple JD, Wolfson M. Metabolic acidosis in maintenance dialysis patients: clinical considerations. Kidney Int Suppl. 2003; 64(88):S13–S25.

Bommer J, Locatelli F, Satayathum S, Keen ML, Goodkin DA, Saito A, Akiba T, Port FK, Young EW. Association of predialysis serum bicarbonate levels with risk of mortality and hospitalization in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Am J Kidney Dis. 2004; 44:661–671.

Voiculeț C, Zară O, Bogeanu C, Văcăroiu I, Aron G. The role of oral sodium bicarbonate supplementation in maintaining acid-base balance and its influence on the cardiovascular system in chronic hemodialysis patients – results of a prospective study. Journal of Medicine and Life. 2016; in press.

Checheriță IA, David C, Ciocâlteu A, Lascăr I, Budală L. Oral treatment of metabolic acidosis in hemodialyzed patients and the implications on the hemodynamic status. Rom J Morphol Embryol. 2013; 54(3):539-43.

Wu DY, Shinaberger CS, Regidor DL, McAllister CJ, Kopple JD, Kalantar-Zadeh K. Association between serum bicarbonate and death in hemodialysis patients: is it better to be acidotic or alkalotic? Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1(1):70-78.

Vashistha T, Kalantar-Zadeh K, Molnar MZ, Torlen K, Mehrotra R. Dialysis modality and correction of uremic metabolic acidosis: relationship with all-cause and cause-specific mortality.Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(2):254-264.

Tentori F, Karaboyas A, Robinson BM, et al. Association of dialysate bicarbonate concentration with mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2013; 62(4):738-746.

Kraut JA, Madias NE. Consequences and therapy of the metabolic acidosis of chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(1):19-28.

Lisawat P, Gennari FJ. Approach to the hemodialysis patient with an abnormal serum bicarbonate concentration. Am J Kidney Dis. 2014; 64(1):151–155. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.12.017.

Gabutti L, Ferrari N, Giudici G, Mombelli G, Marone C. Unexpected haemodynamic instability associated with standard bicarbonate haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(11):2369–76.

Di Iorio B, Torraca S, Piscopo C, et al. Dialysate bath and QTc interval in patients on chronic maintenance hemodialysis: pilot study of single dialysis effects. J Nephrol. doi: 10.5301/jn.5000036.

Movilli E, Gaggia P, Camerini C, Brunori G, Vizzardi V, Cancarini G. Effect of oral sodium bicarbonate supplementation on interdialytic weight gain, plasma sodium concentrations and predialysis blood pressure in hemodialysis patients. Blood Purif. 2005; 23(5):379-83.

Kraut JA. Disturbances of acid-base balance and bone disease in end-stage renal disease. Semin Dial. 2000; 13:261–266.

Dialysate Concentrates Used in Hemodialysis: Safety Communication – Alkali Dosing www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHuman MedicalProducts/ucm305630.htm (Accessed on June 23, 2016).

Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U. Kidney bone disease and mortality in CKD: revisiting the role of vitamin D, calcimimetics, alkaline phosphatase, and minerals. Kidney Int Suppl. 2010; 117:S10–21.

Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow GM. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney international. Nature Publishing Group. 2005; 68:1793–1800.

JS Lindberg, B Culleton, G Wong et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16(3):800–807.

Raggi P, Chertow GM, Torres PU, et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:1327–1339.

Chow KM, Szeto CC, Kwan BC, Cheng PM, Pang WF, Leung CB, Li PK. Effect of cinacalcet treatment on vascular arterial stiffness among peritoneal dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrology (Carlton). 2014; 19(6):339-44.

Suzuki H, Inoue T, Watanabe Y, Kikuta T, Sato T, Tsuda M, et al. Does cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism, improve arterial stiffness in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis? Adv Perit Dial. 2011; 27:134–139.

Bonet J, Bayes B, Fernandez-Crespo P, Casals M, Lopez-Ayerbe J, Romero R. Cinacalcet may reduce arterial stiffness in patients with chronic renal disease and secondary hyperparathyroidism – results of a small-scale, prospective, observational study. Clinical nephrology. 2011; 75:181–187.

Sungjin Chung, Hyung Wook Kim, Seok Joon Shin, Ho Cheol. The cardiovascular effects of cinacalcet in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Research and Clinical Practice. 2012; 31(2):A26.

Nathan D Wong. Epidemiological studies of CHD and the evolution of preventive cardiology. Nature reviews. Cardiology. 2014; 11(5):276–89.

Gilles Montalescot, Udo Sechtem, Stephan Achenbach, Felicita Andreotti, Chris Arden et all. Ghid de management al bolii coronariene stabile. Romanian Journal of Cardiology 2014; 24(2):258-261.

New test predicts sudden cardiac death in hemodialysis patients. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Last-5-years.

Checherita IA, Smarandache D, David C, Ciocalteu A, Ion DA, Lascar I. Vascular calcifications in chronic kidney disease-clinical management. Rom J Morphol Embryol. 2012; 53:7-13.

Sosnov J, Lessard D, Goldberg RJ, Yarzebski J, Gore JM. Differential symptoms of acute myocardial infarction in patients with kidney disease: a community-wide perspective. Am J Kidney Dis. 2006; 47:378–384.

Cai Q, Mukku VK, Ahmad M. Coronary artery disease in patients with chronic kidney disease: a clinical update. Curr Cardiol Rev. 2013;9:331–339. doi: 10.2174/1573403X10666140214122234.

Collins AJ, Foley RN, Herzog C , et al. US Renal Data System 2012 Annual Data Report. Am J Kidney Dis. 2013;61:1–476.

Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on long-term dialysis. N Engl J Med. 1998; 339:799–805.

Checherita IA, David C, Stoica L, et al. New mediators of vascular damage in dialysed patients. Rom J Morphol Embryol 2011; 52:533–6.

Bãlãceanu A, Diaconu C, David C, Niculae A, Peride I, Aron G. Vascular Calcifications, Major Risk Factor for Cardiovascular Events in Chronic Kidney Disease:An Update on the Pathophysiological Process. Medicina modernă. 2014; 21(2):116-119.

Ewence AE, Bootman M, Roderick HL, Skepper JN, McCarthy G, Epple M, Neumann M, Shanahan CM, Proudfoot D. Calcium phosphate crystals induce cell death in human vascular smooth muscle cells: a potential mechanism in atherosclerotic plaque destabilization. Circ Res. 2008; 103:e28–34.

Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, Shinaberger CS. et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int. 2006; 70:771–80.

Covic A, Kothawala P, Bernal M, Robbins S, Chalian A, Goldsmith D. Systematic review of the evidence underlying the association between mineral metabolism disturbances and risk of all-cause mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:1506–23.

Pisoni RL, Gillespie BW, Dickinson DM, Chen K, Kutner MH, Wolfe RA. The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): design, data elements, and methodology. Am J Kidney Dis. 2004; 44:7–15.

Shantouf R, Kovesdy CP, Kim Y, Ahmadi N, Luna A, Luna C, Rambod M, Nissenson AR, Budoff MJ, Kalantar-Zadeh K. Association of serum alkaline phosphatase with coronary artery calcification in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4:1106–1114.

Brady JP, Hasbargen JA. Correction of metabolic acidosis and its effect on albumin in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1998; 31(1):35-40.

Gama-Axelsson T, Heimbürger O, Stenvinkel P, et al. Serum albumin as predictor of nutritional status in patients with ESRD. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:1446–1453

Yamada S, Tokumoto M, Tatsumoto N, Tsuruya K, Kitazono T, Ooboshi H. Very low protein diet enhances inflammation, malnutrition, and vascular calcification in uremic rats. Life science. 2016; 146:117-23.

Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) J Hypertens. 2013; 31:1281–357.

Jadhav UM, Kadam NN. Non-invasive assessment of arterial stiffness by pulse-wave velocity correlates with endothelial dysfunction. Indian Heart J 2005; 57:226-232.

Michel E Safar, Olivier Henry, Sylvie Meaume. Aortic Pulse Wave Velocity: An Independent Marker of Cardiovascular Risk . Am J Geriatr Cardiol. 2002;11(5)

London GM, Marchais SJ, Safar ME, Genest AF, Guerin AP, Metivier F, Chedid K, London AM. Aortic and large artery compliance in end-stage renal failure. Kidney Int. 1990;37:137–142.

Nam HS, Lee SM, Jeong EG, Lee DY, Son YK, Kim SE, Chung SH, Cho YR, Park JS, Lee SW, Noh MH, An WS. Vascular calcification on plain radiographs is related with the severity of lesions detected by coronary angiography in dialysis patients. Tohoku J Exp Med. 2015; 235(2):135-44.

Shinichi Abe, Mamoru Yoshizawa, Nagako Nakanishi, Tomoko Yazawa, Kuninobu Yokota, Masasada Honda, Graeme Sloman. Electrocardiographic abnormalities in patients receiving hemodialysis. American Heart Journal 1996; 131(6):1137-1144.

Erbel R, Budoff M. Improvement of cardiovascular risk prediction using coronary imaging: subclinical atherosclerosis: the memory of lifetime risk factor exposure. European Heart Journal 2012; 33:1201–1213.

Voiculeț C, Zară O, Văcăroiu I, Bogeanu C, Tiron T, Turcu F, Aron G, Ciocâlteu A. Severe asymptomatic coronary obstruction in chronic hemodialysed patient – a case report. Journal of Medicine and Life, 2016; in press.

Guideline for dialysate quality of Spanish Society of Nephrology. Nefrologia 2016;36(3):e1-e52. doi: 10.1016/j.nefro.2016.01.003. Epub 2016 Mar 14.

K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3):S1-201.

European Best Practice Guidelines for Haemodialysis (Part 1). Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 7:1-111.

Dezechilibrele acido-bazice. atimures.ro/wp-content/uploads/2013/02/Curs_7.

Regidor DL, Kovesdy CP, Mehrotra R, Rambod M, Jing J, McAllister CJ, et al. Serum alkaline phosphatase predicts mortality among maintenance hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2008; 19:2193–2203.