Impactul Tratamentului Chimioterapic Local Asupra Ratei DE Recidiva Si Progresiei DE Tumori Vezicale

CUPRINS

Partea generală

I.1. Noțiuni de anatomie

1.1. Anatomia vezicii urinare

1.2. Conformație internă

1.3. Structura vezicii urinare

1.4. Inervația și vascularizația vezicii urinare

I.2. Etiopatogenia tumorilor vezicale

I.3. Anatomie patologică

3.1. Aspecte macroscopice

3.2. Aspecte histopatologice

I.4. Gradul de diferențiere

I.5. Gradul de invazie tumorală

I.6. Sisteme de stadializare

I.7. Elemente de diagnostic în tumorile vezicii urinare

7.1. Manifestări clinice

7.2. Examenul local

7.3. Investigații de laborator

7.4. Investigații imagistice

7.5. Investigații endoscopice – Citoscopia

7.6. Biopsia

7.7. Detectarea tumorilor vezicale prin fluorescent

I.8.

Introducere

Una din bolile care pun probleme dificile de diagnostic și tratament sunt frecvența crescută a tumorilor vezicale, caracterele lor clinice evidențiate uneori tardiv, gravitatea lor evolutivăsi mai ales marele procent de malignitate .[1]

Astfel tumorile vezicii urinare (TV) se situeza pe locul doi, fiind cele mai frecvente tumori ale tractului urinar după cancerul de prostată ȋntre tumorile aparatului uro-genital [2].

Incindența cancerului vezical este mai mare ȋn țările industrializate decăt ȋn regiunile rurale.

După cancerul de prostată, cel bronho-pulmonar si cel de colon, tumorile vezicale se gasesc pe locul patru ca frecvență la bărbat, având o incidență globală de 5% din totalitatea cazurilor noi de cancer diagnosticate anual[3].

Vârsta de elecție a apariției cancerului vezical este 65-70 de ani. Se observă mai nou o tendință de scădere a vârstei apariției tumorilor vezicale, ca și la tumorile pielo-caliceale și ureterale, care pot fi ȋntalnite ȋn ultimul timp chiar și ȋn decada a II-a de viață. Bărbații sunt afectați cu o frecvență de trei ori mai mare față de femei. Diferența crește odată cu ȋnaintarea ȋn vârstă. [4]

În ciuda evoluției permanente a tehnicilor diagnostice, operatorii și protocoalelor terapeutice complementare adresate tumorilor vezicale superficiale, evoluția lor naturală este marcată de doi factori distincți: recitiva tumorală ( până la 80% ) afectând în primul rând calitatea vieții pacienților și progresia tumorală spre infiltrație și/sau metastazare ( aproximativ 15% ), aceasta afectând prognosticul pacienților ducând la o mortalitate specifică bolii. [5]

Astfel 75% dintre toți pacienții cu tumoti vezicale prezintă în momentul primului diagnostic o tumoră vezicală superficială, 20% pezintă cancer invaziv, în timp ce 5% au cancer vezical cu metastaze. [6]

Frecventa vezicii urinare este de aproximativ doua ori mai mare la caucazieni fata de negri pentru sexul masculine si de 1.5 ori pentru sexul feminine.[7]

Lucrarea este structurata pe doua parti, prima parte – partea generala a lucrarii ce cuprinde notiuni de anatomie, etiopatogenie, anatomia patologică a tumorilor vezicale, aspecte histologice, sisteme de stadializare, elemente de diagnostic, manifestari clinice si bineinteles principii de tratament. A doua parte reprezentata de un studiu de caz realizat pe un lot de pacienti ce s-au prezentat in Clinica de Urologie din Craiova cu tumori vezicale non-invazive intr-o perioada de timp bine definita.

PARTEA GENERALĂ

I.1. NOȚIUNI DE ANATOMIE

1.1. ANATOMIA VEZICII URINARE

Vezica urinară este un rezervor musculo-membranos în care urina – secretată în mod continuu de rinichi și adusă prin uretere – se acumulează în intervalul dintre micțiuni. Din vezica, urina este expulzată la exterior prin uretră.[8]

Vezica urinară este un organ pelvin, situată extraperitoneal, înapoia oaselor pubiene și deasupra diafragmei pelviene[8].

Forma, dimensiunile, capacitatea vezicii sunt extrem de variabile de la un individ la altul. Cu toate acestea, vezica are formă aproximativ piramidală având descries următoarele trei porțiuni :

Vârful (Apex vesicae) este orientat ȋnainte și ȋn sus și se subțiază progresiv, continuându-se cu ligamentul ombilical median, un rest al canalului alantoidian obliterant – uracul.

Fundul (Fundus vesicae) porțiunea opusă vârfului, reprezintă porțiunea opusă vârfului, este lărgită și privește ȋnapoi și în jos . La nivelul acestei porțiuni se găsește o parte mai declivă, ușor conică ce se numește colul vezicii (Cervix vesicae).

Corpul vezicii (Corpus vesicae) este segmentul intermediar, cuprins ȋntre vârf și fund, formând cea mai mare parte a ei. De pe marginile laterale ale corpului se ȋnalță două ligamente ombilicale mediale, drept și stâng, care provin din obliterarea arterelor ombilicale. Ȋmpreună cu ligamentul median, ele merg până la cicatricea ombilicala [8].

Descrierea vezicii urinare diferă după cum o examinăm, goală sau plină.

Astfel vezica goală este turtită, ascunsă ȋnapoia oaselor pubiene și este destul de greu de demonstrat pe cadavru. Prezintă, o față anterioară, o față posterioară separate prin marginile laterale și o față inferioară sau fundul. La unirea feței anterioare cu fundul se află colul vezicii[8].

Vezica plină ȋmbracă forma unui ovoid cu baza în jos și înapoi și are aceleași porțiuni ca și cea goală : vârful, corpul și fundul . Ca și vezica goală are ca elemente descriptive o față anterioară, o față posterioară ,o față inferioară sau fundul și două fețe laterale provenite din destinderea marginilor respective de la vezica goală[8].

Dimensiuni.

În stare de distensie medie, vezica are următoarele dimensiuni :

Diametrul vertical = 11 – 12 cm

Diametrul transversal = 8 – 9 cm

Diametrul antero-posterior = 6 – 7 cm

Rezultă că diametrul vertical este cel mai mare, vezica îmbrăcând tipul

longitudinal, cel mai frecvent. Există cazuri uneori, mai frecvent la femei, cand diametrul ransversal este cel mai mare, iar vezica este de tip transversal[8].

Capaciatea vezicală prezintă numeroase variații, în functie de vârstă, sex, obișnuință și stări patologice. Vezica nu are o capacitate anatomică, ci una fiziologică de 200 – 250 și poartă numele de capacitate medie, dar omul poate rezista nevoii de micțiune, până când vezica se umple cu o cantitate de aproximativ 700 . Peste această cantitate sfincterul uretrei, care oprește eliminarea urinei nu mai poate rezista și apare senzația imperioasă de micțiune însoțită de durere[8].

S-a menționat anterior că vezica adultului se găsește ȋn bazin, conținută ȋn loja vezicală.

Loja vezicală este formată ȋn urmatorul fel :

La bărbat :

Anterior : oasele pubiene unite prin simfiza pubiană, mai sus, peretele abdominal anterior;

Posterior: septul recto-vezico-prostatic

Lateral: mușchii obturatori interni

Inferior: prostata

Superior: peritoneul

La femeie :

Anterior, lateral și superior are aceleași delimitări

Posterior : lama vezicovaginală

Inferior : vaginul și diafragma urogenitală, de aceea vezica este situată mai adânc ȋn pelvis[8].

Figura 1. Vezica urinară-poziție, raporturi (A — la barbat, B — la femeie).

Mijloacele de fixare sunt multiple. Perineul fiind cel mai important mijloc de fixare pentru organele pelvine. La bărbat fundul vezicii aderă intim de prostată și prin intermediul ei se sprijină pe diafragma pelvină. La femei , fundul vezicii vine ȋn contact direct cu diafragma urogenitală. Superior, vezica este suspendată prin cele trei ligamente ombilicale. Anterior fundul vezicii este solidarizat de oasele pubiene și de simfiza pubiană prin puternice formațiuni conjunctive. Aceste formațiuni sunt ligamentele pubovezicale (la femeie) și ligamentele puboprostatice (la bărbat)[8].

Figura 2 : Vezica urinară : poziție și mijloace de susținere

1.2. CONFIGURAȚIA INTERNĂ

Suprafața interioară a vezicii prezintă aceeași conformație generală și aceleași segmente topografice ca suprafața sa exterioară[8].

Vârful vezicii prezintă o depresiune, rest al canalului uracului.

Fundul segmental cel mai important. El cuprinde două porțiuni : trigonul vezical și fosa retroureterică.

Trigonul vezical este o regiune netedă, plană lipsită de plice ; are baza posterioară marcată de cele două orificii ureterale și vârful anterior este dat de orificiul intern al uretrei.

Plica interureterică este o proeminență transversală , întinsă între cele două orificii ureterale. Este mai pronunțată la bărbat decât la femeie și mai înaltă la bărbatul vârstnic decât la cel tânăr.

Corpul – la făt și la copil fețele vezicii sunt netede. La bătrâni ȋntalnim vezici cu coloane, vezici cu celule după cum suprafața interioară a organului prezintă plici simple – coloane sau plici anastomozate, dând aspectul unor celule[8].

Figura 3. Vezica urinară – configurație internă

1.3.STRUCTURA VEZICII URINARE

Peretele vezicii urinare este constituit din trei straturi funcționale : stratul extern fibroseros, stratul mijlociu muscular și stratul intern mucos.

Stratul extern format din :

Tunica seroasă formată la rândul ei de peritoneu învelind inegal vezica.

Tunica fibroasă este formată din țesut conjunctiv lamelos și căptușește toată suprafața exterioară a tunicii musculare, fiind o portiune a fasciei pelvine viscerale.

Pe porțiunea acoperită de peritoneu, stratul fibros este mai subțire și unește strâns seroasa cu pătura musculară constituind stratul subseros.

Tunica musculară este constituită din mănunchiuri de fibre musculare netede care se impletesc ȋntre ele ȋntr-o țesătură complexă.

Tunica mucoasă căptușeste ȋntreaga suprafață interioară a vezicii. Ea se continuă cu mucoasa ureterelor și a uretrei.

Mucoasa este formată din epiteliu și lamina proprie (corion). Epiteliu este stratificat de tip special – uroteliu sau epiteliu de tranziție. Submucoasa este o pătură de țesut conjunctiv lipsită de structuralizare evidentă, lipsește la nivelul trigonului.

Uroteliul este fomat din 3 – 7 straturi de celule epiteliale tranziționale așezate pe o membrană bazală compusă dintr-o matrice extracelulară (colagen, glicoproteine adezive, glicozaminoglicani, etc.). Celulele epiteliale sunt diferite structural și funcțional. Situat direct pe membrana bazală, stratul bazal sau generator este format din celule foarte active, care prin diviziune dau naștere celorlaltor straturi epiteliale. În afara stratului bazal se găsește lamina propria și musculara. Când vezica urinară este goală, mucoasa vezicală este pliată, formând cute, cu excepția zonei trigonale care rămâne netedă. Pe măsură ce vezica se umple pliurile mucoasei dispar.

Figura 4 : Vezica urinară – structură internă

1.4. INERVAȚIA ȘI VASCULARIZAȚIA VEZICII URINARE

Arterele vezicii urinare provin din vasele învecinate, cele mai importante fiind :

Artera vezicală superioară – ramură din artera ombilicală

Artera vezicală inferioară – ramură din artera iliacă internă.

Venele vezicii urnare iau naștere din trei rețele:

Prima rețea situate în mucoasă

A doua rețea situată în musculară

A treia rețea situate în țesutul cojunctiv perivezical

Aceste trei rețele se varsă în plexul vezical, care comunică larg cu plexurile venoase ale organelor învecinate (prostată, vagin, rect).

Limfaticele pleacă în special din submucoasă si musculară, apoi trec prin nodurile prevezicale, ajungând în cele din urmă în nodurile iliace – externe, interne si commune.

Inervația vezicii urinare este dată de nervi de natură organo-vegetativă și provin din plexul vezical.

Acesta primește fibrele sale din două surse :

plexul aortic, prin plexurile hipogastrice superior si inferior (simpaticul toraco – abdominal)

nervii splanhnici pelvieni sau nervii erectori (parasimpaticul sacrat).

Amlă este pliată, formând cute, cu excepția zonei trigonale care rămâne netedă. Pe măsură ce vezica se umple pliurile mucoasei dispar.

Figura 4 : Vezica urinară – structură internă

1.4. INERVAȚIA ȘI VASCULARIZAȚIA VEZICII URINARE

Arterele vezicii urinare provin din vasele învecinate, cele mai importante fiind :

Artera vezicală superioară – ramură din artera ombilicală

Artera vezicală inferioară – ramură din artera iliacă internă.

Venele vezicii urnare iau naștere din trei rețele:

Prima rețea situate în mucoasă

A doua rețea situată în musculară

A treia rețea situate în țesutul cojunctiv perivezical

Aceste trei rețele se varsă în plexul vezical, care comunică larg cu plexurile venoase ale organelor învecinate (prostată, vagin, rect).

Limfaticele pleacă în special din submucoasă si musculară, apoi trec prin nodurile prevezicale, ajungând în cele din urmă în nodurile iliace – externe, interne si commune.

Inervația vezicii urinare este dată de nervi de natură organo-vegetativă și provin din plexul vezical.

Acesta primește fibrele sale din două surse :

plexul aortic, prin plexurile hipogastrice superior si inferior (simpaticul toraco – abdominal)

nervii splanhnici pelvieni sau nervii erectori (parasimpaticul sacrat).

Ambele componente conțin atât fibre motoare(eferente) cât și fibre senzitive (aferente)[8].

I.2. ETIOPATOGENIA TUMORILOR VEZICALE

În anul 1895, Rehn a fost primul care a descries cazuri de tumoră vezicală la

muncitorii cu expunere prelungită la anilină.

Primele studii științifice asupra cauzelor profesionale ale cancerului vezical, au fost identificate la persoanele ce lucrau în industria lacurilor, vopselelor, coloranților, cauciucului, aluminiului, pielăriei,la mineri, la mecanici auto, preoți și la pictori. Timpul de latență ȋntre expunerea la noxe și dezvoltarea cancerului vezical fiind de 10 – 40 ani.

Fumatul – este considerat principalul factor de risc în apariția tumorilor vezicale, 85% din pacienții cu tumoră vezicală fiind fumători.

S-a demonstrat că nitrozaminele din fumul de țigară după ce sunt metabolizate prin glicuronoconjugare ȋn ficat,se elimină ȋn urină sub formă de ortofenol, o substantă puternic carcinogenă. Substanță cu ajutorul căreia, s-a și reușit reproducerea experimentală a tumorii vezicale la animale.

Alte amine carcinogene implicate în apariția de tumori vezicale sunt : betanaftilamina, aniline, fenilalanina și benzopirenul.

Ȋn sistemele experimentale, agenții carcinogeni sunt ȋmparțiți ȋn trei categorii:

Inițiatori inițiază transformarea tumorală, suficientă ȋnsă pentru expresia ȋn continuarea a fenotipului malign

Promotori induc direct și indirect alte transformări genetice adiționale cu efect de extindere a fenotipului malign

De progresie ce ajută la dobândirea de noi proprietăți ale celulelor canceroase necesare ȋn creșterea tumorală6

Tabel nr.1. Factori implicați în carginogeneza tumorilor vezicale

Alți factori chimici și patologici deseori incriminați ȋn producerea tumorilor vezicale :

medicamente : ciclofosfamida, fenacetina, hidrazida, analgetice

infecții urinare cornice

staza urinară

iradierea pelvisului

S-a constatat , în timp prin studierea evoluției naturală a multor cazuri de cancer vezical, că unii bolnavi au avut ȋn antecedente tumori uroteliale ȋnalte sau au aparut ulterior tratării unei tumori vezicale, dezvoltand tumori ȋnalte.

S-a ajuns astfel,la teoria multifocalitătii tumorilor uroteliale, care concepe aceste tumori ca o maladie a ȋntregului uroteliu,supus acțiunii continue a unui agent carcinogen.

Această teorie a filiației “mamă – fiică” a fost ȋnsă abandonată pentru ideea de tumori “surori” de aceeași vârstă sau de vârste diferite (tumori sincrone sau asincrone), teoria multicentrică stabilind că de este vorba de o “diateză tumorală de câmp urotelial ” .

Au fost identificate numeroase substanțe numite ”inițiatori” sau metaboliți ai acestora ce alterează AND-ul cellular, transformând celula normal în una malignă. Ulterior acționează o altă categorie de substanțe care, favorizează dezvoltarea clonală a celulelor tumorale, asa zisa fază de ”promeție”, substanțele având denumirea de ”promotori”

I.3. ANATOMIA PATOLOGICǍ

În anul 1998, la Conferința de Consens asupra neoplasmelor uroteliale organizată de OMS și International Society of Urological Pathology (ISUP) s-a propus următoarea clasificare a tumorilor vezicale:

Hiperplazie

Hiperplazie plană

Hiperplazie papilară

Leziuni plane cu atipii

Atipii reacționale (inflamatorii)

Atipii cu semnificație necunoscută

Displazii (neoplazii intra-uroteliale cu grad jos)

Carcinoame in situ (neoplazii intra-uroteliale cu grad înalt)

Tumori papilare

Papiloame

Papilomul inversat

Tumori papilare cu potențial de malignitate redus Carcinoame papilare cu grad jos de anaplazie

Carcinoame cu grad înalt de anaplazie

Tumori infiltrante

Infiltrație a corionului

Infiltrație a mușchiului (detrusor).

Tumori epiteliale maligne. Aproximativ 90% din tumorile maligne dezvoltate la nivelul vezicii urinare au origine epitelială (carcinoame), iar 90% dintre acestea sunt carcinoame uroteliale.

3.1. ASPECTE MACROSCOPICE

Aproximativ 75% din toate tumorile vezicale se localizează în trigon, astfel vor interesa în cursul evoluției orificiile endovezicale; 15% sunt distribuite pe mucoasa peretelui posterior și a pereților laterali ai vezicii, iar restul de 10% sunt localizate în zona domului vezical, cu origine embriologică.

Din punct de vedere macroscopic tumorile vezicale pot îmbrăca trei forme :

Tumori pediculate – cu baza de implantare parietală, mai mică decat coroana.Acest tip de tumori se prezintă ca excrescențe ale mucoasei vezicale, implantate parietal printr-un pedicul subțire și înconjurate de mucoasă vezicală cu aspect normal, având culoare roșiatică, cu franjuri fine, scurte sau lungi, unice sau multiple. Când sunt foarte multe, pot ocupa aproape toată endovezica, realizând forma clinică de maladie viloasă vezicală.

Figura 5. Figura 6. Aspect macroscopic de tumoră

Piesă de cistectomie – tumori papilare vegentă pediculată

multifocale multiple

Tumori sesile se prezintă fie cu caracterele tumorilor pediculate, însă cu bază largă de implantare, fie sub o formă care le apropie de tumorile solide, cu franjuri scurte, mai puțin mobile sau chiar "înghețate", uneori ulcerate și mai închise la culoare. Mucoasa peritumorală apare, adesea, cu modificări congestive, edematoase, sugerând "agitația" microscopică.

Tumorile infiltrante sunt tumori vegetante sau infiltrant-ulcerate, cu bază largă de implantare în peretele vezical, cu suprafață mamelonată, neregulată, murdară, ulcerată, cu zone de hemoragie și necroză. Mucoasa din jur este aglutinată spre baza tumorii, edematoasă, cu picheteu hemoragic. Uneori se pot observa excrescențe și modificări parietale la distanță de tumoră, sugerând extensia tentaculară submucoasă.

3.2. ASPECT HISTOPATOLOGIC

A. Carcinoame uroteliale sau carcinoame cu celule tranziționale (T.C.C.)

Aproximativ 90% din tumorile maligne dezvoltate la nivelul vezicii urinare au origine epitelială (carcinoame), iar 90% dintre acestea sunt carcinoame uroteliale (tranzitionale).

Din punct de vedere histopatologic se disting patru categorii de tumori vezicale :

1. Carcinomul in situ urotelial (neoplazia intraurotelială – grad înalt): prezintă anomalii cito-arhitecturale ale uroteliului (fig.7) , interesând întreaga sa grosime și corespunzând atipiilor de grad înalt (similar gradului G3 al tumorilor papilare).

Figura 7. Carcinom in situ (fără invazia laminei propria).

2.Tumora urotelială papilară cu potențial malign scăzut – bine diferențiată (G1) (WHO/ISUP 1998)

Figura 8. Aspect microscopic de carcinom urotelial papilar cu grad scăzut de malignitate.

3.Carcinomul urotelial papilar moderat diferențiat-grad G2 (WHO/1973) ↔ Carcinomul urotelial papilar cu grad scăzut de malignitate (WHO/ISUP 1998):

Figura 9. Aspect microscopic de tranziței de la carcinom urotelial papilar cu grad scăzut la grad înalt de malignitate.

Se caracterizează prin aspect general ordonat, dar cu moderate variații cito-arhitecturale ale uroteliului care tapetează papilele; mitozele sunt rare, frecvent în jumătatea internă a grosimii uroteliului tumoral (1-3 mitoze/HPF, ob.40). Există un risc scăzut pentru progresie tumorală (<5%), dar frecvent aceste leziuni dau recurențe.

Reprezintă 15-30% din tumorile uroteliale papilare pTa, aproximativ 50% din cele pT1 și 20% din cele pT2 sau mai mult. În vecinătatea lor mucoasa poate prezenta modificări de tip displazic, mai rar de tip carcinom urotelial in situ.

4.Carcinomul urotelial papilar slab diferențiat – grad G3 (WHO/1973) ↔ Carcinomul urotelial cu grad inalt de malignitate (WHO/ISUP 1998)

Figura 10. Carcinom papilar urotelial cu grad înalt de malignitate.

B. Alte carcinoame primitive vezicale de origine epitelială – sunt mult mai rare – 7-8%, majoritatea fiind epitelioame scuamoase și mai rar adenocarcinoame sau tumori mixte.

1. Carcinomul scuamos. Reprezintă aproximativ 5% din totalul tumorilor maligne vezicale.

Figura 11. Carcinom scuamos vezical

Apar frecvent în orientul mijlociu care este zonă endemică pentru schistosomiază.

2. Adenocarcinoamele (1-2%, Lynch și Cohen, 1995) se clasifică în trei grupe: primare vezicale, urachale, metastatice. Apar și în segmentele intestinale utilizate pentru conducte urinare, măriri vezicale, rezervoare, uretero-sigmoidostomii.

3. Forme rare: tumori mixte, melanoame, lipoame, hemangioame, sarcoame coriocarcinoame, limfoame, etc .

I.4. GRADUL DE DIFERENȚIERE

Se apreciază ce grad de asemănare există între țesutul tumoral și țesutul normal. Cu cât asemănarea este mai slabă cu atât tumora este mai slab diferențiată și mai agresivă. Între celulele normale și cele neoplazice ȋn cadrul populație celulare generale a unei tumori, există un raport, care stabilește gradul de diferențiere – “ grading–ul” tumoral.

Clasificarea OMS folosește trei grade de diferențiere a tumorii vezicale:

G1 – tumori bine diferențiate, ponderea celulelor normale este mai mare de 2/3 din total

G2 – tumori mediu diferențiate, ponderea celulelor de aspect normal este de 1/3 și 2/3 din total

G3 – tumori slab diferențiate, celulele de aspect normal reprezintă sub 33% din totalul populației celulare tumorale.

I.5. GRADUL DE INVAZIE TUMORALĂ

Reprezintă profunzimea invaziei tumorale (extensia tumorală) la nivelul peretelui vezical. După acest criteriu tumorile vezicale se clasifică în două mari categorii : superficiale – ce nu interesează musculara și infiltrative – ce invadează musculara. Tumorile superficiale fiind mult mai puțin agresive decât cele infiltrative.

Gradu invaziei tumorale parietale, este cuantificat prin elementul ”T” din stadializarea T.N.M. cu un rol extrem de important din punct de vedere prognostic.

I.6. SISTEME DE STADIALIZARE

Sunt folosite două sisteme de stadializare în același timp, primul fiind o colaborare internațională, International Union Against Cancer (UICC), iar al doilea este realizat de clinicienii americani American Joint Committee of Cancer (AJCC).

Clasificarea TNM 2002 în cancerul vezical

Tumora primară (T)

Tx – Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – Nu există evidențe asupra tumorii primare

Tis – Carcinom in situ (flat tumor)

Ta – Carcinom papilar neinvaziv

Tl – Tumora invadează țesutul conjunctiv subepitelial

T2 – Tumora invadează musculara

T2a – Tumora invadează musculara superficială (jumatatea internă)

T2b – Tumora invadează musculara profundă (jumatatea externă)

T3 – Tumora invadează țesutul perivezical

T3a – Microscopic

T3b – Macroscopic (masa extravezicală)

T4 – Tumora invadează oricare dintre următoarele:

prostata, uterul, peretele vaginal, peretele abdominal

T4a – Tumora invadează prostata, uterul sau peretele vaginal

T4b – Tumora invadează peretele pelvin sau peretele abdominal

(“m” este adaugat categoriei “T” pentru a arata leziuni multiple; “is” poate fi adăugat oricarei categorii “T” pentru a arăta carcinomul in situ asociat).

Figura 12. Clasificarea TNM 2002 în cancerul vezicii urinare

Ganglioni limfatici regionali (N)

(Ganglioni limfatici pelvini sub bifurcația arterei iliace comune, respectiv hipogastrici și obturatori)

Nx – Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

N0 – Nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – Metastază într-un singur ganglion limfatic cu cea mai mare dimensiune de 2 cm

N2 – Metastază într-un singur ganglion limfatic cu cea mai mare dimensiune >2 cm

și <5 cm, sau ganglioni limfatici multipli, nici unul mai mare de 5 cm

N3 – Metastază într-un ganglion limfatic cu dimensiunea >5 cm.

Metastaze la distanță (M)

Mx – Prezența metastazelor la distanță nu poate fi evaluată

M0 – Fără metastaze la distanță

M1 – Metastaze la distanță.

Cerințe pentru clasificarea pTNM

pT – Examinarea histologică a piesei de cistectomie parțială sau totală

pN0 – Examinarea histologică a peste 8 ganglioni limfatici regionali

pNl – Confirmarea microscopică a uneia sau mai multor metastaze în

ganglioni limfatici <2 cm

pN2 – Idem, dar >2 cm, sau metastaze microscopice în 2 sau mai mulți

ganglioni limfatici

pN3 – Metastaze în 2 sau mai mulți ganglioni limfatici regionali, idem dar >5 cm

pMl – Dovada histologică sau citologică de metastază la distanță.

Figura 13. Comparație ȋntre stadializarea clinică urologică și cea anatomo-patologică

Pentru fiecare element din clasificarea TNM, specialistul trebuie să specifice modul în care a fost evaluat elementul respectiv, pe care îl va eticheta cu sufixul “c”, astfel:

cl – diagnostic clinic

c2 – diagnostic cistoscopic-imagistic

c3 – diagnostic operator

c4 – diagnostic histopatologic (“p”)

c5 – diagnostic necroptic.

Inițiala “c” provine de la certitudine (degree of certainety).

Sufixul “m” va fi adăugat oricărui T pentru a indica tumorile multiple.

Tabelul 2. Stadierea tumorilor vezicale (AJCC-2002)

Tot în cadrul stadializării se va trece obligatoriu grading-ul tumoral.

Numărul tumorilor se notează cu “m” urmat de cifra care indică numărul acestora; m1 – m9. Peste 9 tumori se notează mn.

Starea ureterelor (“u”) este de asemenea cuprinsă în cadrul stadierii. Ureter drept indemn ud (-) sau afectat ud (+), respectiv us (+) sau us (-).

Inițiala “y” indică lipsa/existența unor tratamente anterioare; y (-) sau y (+).

Litera “r” indică numărul recidivelor ( r1, r2, etc.),

“R” arată eventuala restanță tumorală postoperatorie : Ro fără restanță; R1 restanță microscopică, R2 restanță macroscopică.

Oarecum similară clasificării TNM pentru tumorile uroteliale înalte, cu o răspândire destul de largă, este utilizată clasificarea Grabstald. Redăm, în tabelul 3, corespondența dintre cele două clasificări.

Tabelul 3. Corespondența între sistemele TNM și Grabstald ale clasificării tumorilor uroteliale înalte.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

I.7. Elemente de diagnostic în tumorile vezicii urinare

7.1. Manifestări clinice

Hematuria : este principalul semn clinic, ce apare ca manifestare de debut a afecțiunii la aproximativ 80 – 90% din cazuri. Hematuria în această afecțiune este spontană, capricioasă, episodică și indoloră, fiind însă uneori însoțită de manifestări cistice associate ce atrag atenția asupra vezicii urinare.

În realitate aproape toți pacienții cu cancer detectabil cistoscopic au cel puțin microhematurie. Hematuria este frecvent intermitentă, de aceea rezultatele negative la una sau două probe nu infirmă prezența cancerului. Dacă la prima probă apare hematurie (micro sau macroscopic) și la a doua nu, se indică fără nici o reținere examenul cistoscopic.

Caracteristicile hematuriei provocate de tumorile vezicale, ca de altfel întreaga simptomatologie a acestora sunt condiționate de infiltrație și complicații. Într-un număr important de cazuri, hematuria constituie semnul care conduce la diagnostic și poate rămâne singurul pe toata perioada evoluției clinice. Prin opoziție, hematuria tumorilor infiltrante poate avea intensitate mai mică, fiind deseori însoțită de semnele reducerii capacității vezicale și supurației mucoasei patologice.

Hematuria determină bolnavul să se prezinte la consult medical, constituind – prin urmare – un semn favorabil diagnosticului. Dar nu toate tumorile vezicale sângerează. La circa 10-15% din cazuri, hematuria nu va fi consemnată niciodată în cursul întregii evoluții! Între hematurie și caracterele anatomice ale tumorii nu se poate stabili nici un raport precis. Tumori papilare mari pot sângera inconstant și tardiv, în timp ce altele mai mici, pediculate și suple, sângerează persistent și abundent.

Piuria : semn izolat ce se întâlnește rar , dar prezența ei trădează tumori infiltrative, ulcerate, sfacelate, necrozate, cu supurație asociată. Ignorând semnele și simptomele asociate, piuria poate orienta diagnosticul spre litiază, infecție urinară etc.

Polachiuria : apare la 20% din pacienți, este inconstantă și foarte rar izolată. Apare mai frecvent în formele infiltrative, care diminuează capacitatea și suplețea organului, însoțind alte manifestări de tip vezical. În general este un semn de etapă tardivă în evoluția tumorilor vezicale.

Disuria : este foarte rară (2-3% din cazuri), se poate manifesta izolat si apare ca drept consecință a infiltrării colului vezical în cazul localizărilor cervico-trigonale.

Disuria poate surveni consecutiv cheagurilor din vezica urinară sau unor franjuri tumorale papilare care se angajează în col in timpul micțiunii. Tumorile cu localizare cervicală sau plonjante în colul vezical pot reproduce toată simptomatologia obstructivă indusă de adenoamele prostatice, la care se adaugă hematuriile relativ frecvente și importante cantitativ.

Durerea pelvină. Întalnită cu o incidență variabilă (5-15%) ce apare în fazele tardive de evoliție a tumorilor, este semnul sugestiv de infiltrație tumorală pelvină sau metastaze în oasele bazinului. Manifestările obișnuite constau în senzații dureroase pelvine, hipogastrice sau perineale, spontane sau declanșate de micțiune, putând avea iradieri în perineu, rect, gland, etc.

Cistita tumorală. Apare tardiv și este sindromul tumorilor vezicale avansate, rezultat din invazia detrusorului, reducerea capacității vezicale, supurația tumorii și infiltrațiile neoplazice parietale. În această fază, frecvența cistitei tumorale depășește 45%, deosebindu-se de cistitele de altă etiologie prin caracterul predominant hemoragic și tenacitatea durerilor, rebele la tratament.

Polachiuria nocturnă intensă care provoacă lipsa de somn, impregnarea tumorală, anemia prin spoliere hemoragică, dau bolnavului un aspect intoxicat, palid-cenușiu, de mare suferință, care se corelează cu pierdere ponderală, astenie, adinamie, stare de rău general. În aceste cazuri, simptomele de boală avansată includ dureri osoase induse de metastaze sau dureri lombare prin extensie limfoganglionară retroperitoneală sau obstrucții ureterale cu simptomatologie secundară insuficienței renale.

7.2. Examenul local

Constă în efectuarea palpării bimanuale, tușeu rectal sau vaginal combinat cu palpare hipogastrică. Explorarea se efectuează pe masa ginecologică, pacientul fiind în poziție de talie perineală cu vezica goală.În acest fel se pot obține date importante în aprecierea clinică a extensiei tumorale.

După Wallace (Figura 12.a-d), dificultăți de palpare a unei tumori vezicale pot apărea în următoarele situații:

a b

c d

Figura 14. a) Tumoră vezicală de dimensiuni mici; b) Tumoră localizată la nivelul domului vezical;c) Tumoră vezicală în trigon; d) Vezică urinară în repleție.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Datele cele mai complete le obținem doar dacă bolnavul este anesteziat și miorelaxat. Nu se pot palpa tumorile papilare mici. Cele mari se decelează la tactul rectal ca o masa imprecis delimitată în interiorul vezicii, mobilă, de nenumărate ori nedureroasă.

În stadiu incipient inflamația schimbă consistența peretelui vezical, pe care îl face ferm, elastic, în timp ce indurația profundă se prezintă ca o zonă dura sau un nodul, neregulată, cu margini imprecise.

Mobilitatea organului este redusă datorită extensiei perivezicale, pe care îl fixează la pereții pelvisului sau realizează o carcasă dură, lemnoasă, ștergând toate reliefurile, uneori îngustând ampula rectală. În alte cazuri, suprapubian se poate palpa vezica destinsă sau chiar o masa tumorală.

Tot la examenul obiectiv se mai poate evidenția nefromegalie, consețintă a invadării ureterelor. Se poate evidenția și hepatomegalie metastatică sau adenopatie supraclaviculară.

O parte din pacienții cu tumori vezicale, prezintă semne generale de anemie, semne de impregnare neoplazică. În stadii avansate locoregionale limfedemului genital, hipogastric, cu extensie la membrele inferioare, sugerează adenopatie pelvină neoplazică.

7.3. Investigații de laborator

Investigațiile de laborator se împart în două mari categorii în cazul unui bolnav cu tumoră vezicală :

Uzualele – absolut necesare pacientului pentru evaluarea echilibrului biologic general – hematologice, hepatice, metabolice etc.

Hematologic, anemia apare cel mai frecvent, fiind consecințampierderilor prin hematurie sau localizărilor tumorilor metastatice în măduva osoasă.

Hematuria reprezintă cea mai frecventă manifestare sugestivă de tumoră a tractului urinar. Deseori poate fi însoțită de piurie, consecință a cistitelor microbiene.

În tumorile avansate locoregionale, cu adenopatie pelvină compresivă pe uretre sau în cazul tumorilor cu localizare trigonală si obstrucție ureterale consecutive, probele funcției renale sunt păstrate multă vreme, dar pot indica și valori sugestive de insuficiență renală.

Specifice – vizează strict leziunile neoplazice, fiind reprezentate de : determinarea markerilor de diagnostic, testul de inhibitie a aderenței limfocitare și citologia urinară exfoliativă.

Antigenele asociate tumorii

Tabelul nr. 4 Teste de analiză a probelor de urină.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Citologia urinara exfoliativă

Celulele pentru examenul citologic pot fi obținute în mai multe feluri:

din urina eliminată spontan – dar niciodată din prima micțiune matinală, pentru ca urina stagnantă nocturn conține prea multe celule macerate.

în timpul unei cistoscopii

prin barbotaj vezical – pe teaca cistoscopului sau pe cateter uretro-vezical.

Această metoda evidențiază direct, pe frotiu, celulele maligne exfoliate. Fixarea și colorarea se fac după tehnica Papanicolau sau prin colorare simplă cu albastru de metil.

Citologia urinară exfoliativă poate fi folosită:

pentru diagnosticarea cancerului tractului urinar

pentru monitorizarea pacienților după tratamentul cancerului urotelial

ca screening al populației cu risc crescut

ca prognostic al potențialului biologic al cancerului urotelial.

Sensibilitatea citologiei urinare exfoliative este direct proporțională cu gradul de displazie celulară; 74 – 100% pentru tumorile sesile, cu grad înalt de displazie, respectiv 37 – 50% pentru tumorile cu grad jos de displazie.

Figura 15. Aspect microscopic de citologie urinară – celule tranziționale neoplazice atipice, unele multinucleate (HEx200). [după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Testul de inhibiție a aderenței limfocitare – se bazează pe observația că leucocitele sensibilizate, își scad aderența la o suprafață de sticlă, în prezența antigenelor tumorale de suprafață.

Evaluarea citogenetică în cancerul vezical. Markerii tumorali de diagnostic sunt detectați în mare măsură în probele de urină și foarte puțin în mucoasa vezicii urinare, în timp ce markerii de prognostic, predictivi, sunt analizați aproape exclusiv la nivelul țesutului tumoral.

Alte teste

Flow-citometria. Metoda se bazează pe raportul aneuploidie / diploidie a ADN-ului. Examenul se efectuează prin citirea histogramelor la microscopul electronic. Flow-citometria este superioară citologiei urinare (97% față de 87%) din punct de vedere al acurateții diagnosticului, dar necesită aparatură foarte scumpă, personal înalt calificat și fiind o metodă foarte laborioasă, necesită timp îndelungat până la obținerea rezultatelor. Totodată, metoda nu poate fi folosită ca metodă de screening în populație.

Testul FISH. Hibridizarea prin fluorescență in situ (testul FISH) utilizează ADN fluorescent în ideea de a analiza compoziția genetică a celulelor, luate individual. Testul FISH poate aduce informații importante despre cariotipul celulelor în timpul carcinogenezei. Tehnica presupune utilizarea de ADN fluorescent împotriva centromerilor sau cromozomilor specifici, pentru a demonstra duplicarea cromozomială.

CD 44 este o glicoproteină transmembranară implicat în diferite funcții celulare: recunoașterea imună, interacțiunile celulă – celulă sau celulă – matrice extracelulară. Această glicoproteină apar în urma „ruperii” alternative a ADN-ului.

Acidul hialuronic. Nivelul de acid hialuronic este crescut în urina pacienților cu cancer vezical. Folosind un test bazat pe metoda ELISA, pentru măsurarea acidului hyaluronic în urina pacienților cu cancer vezical , au arătat sensibilitate și specificitate crescută, dar numai în cazul tumorilor G2 și G3. La pacienții cu tumori G1, activitatea acidului hialuronic nu a fost diferită față de cea a pacienților fără cancer.

Uroplakinele. La suprafața uroteliului, se găsesc celule uroteliale mature „în umbrelă”, diferențiate și specializate, având o porțiune asimetrică de membrană ce presupune că are funcție în timpul mecanismului de contracție / relaxare al vezicii urinare. Așa numitele uroplakine, sunt o serie de proteine, component ale acestei membrane și pot servi ca markeri ai diferențierii uroteliale.

Analiza citometrică imagistică. Studii comparative au arătat sensibilitatea citometriei imagistice de 84% față de 57% în cazul citologiei urinare exfoliative și 85% în cazul biopsiei tumorale. Combinația citologie urinară și citometrie imagistică ridică sensibilitatea detecției la 89% și specificitatea la 94% cu o acuratețe diagnostică totală de 90%. Cu toate acestea, s-a dovedit că nici unul din parametrii citometrici nu aduce o contribuție importantă în predicția progresie/tumor free.

Citologia urinară exfoliativă este încă cel mai frecvent utilizat test non-invaziv pentru diagnosticarea cancerului vezical. În prezent, nu există markeri și nici un test nu are acuratețe atât de mare încât să înlocuiască cistoscopia. Majoritatea acestor teste se folosesc doar ca adjuvant al cistoscopiei.

7.4 Investigații imagistice

Radiografia renovezicală simplă (RRVS) și urografia i.v. (UIV) rămân examene de bază pentru diagnosticul etiologic al oricărui pacient cu hematurie. Din punct de vedere radiologic tumorile vezicale au drept semn cardinal imaginea lacunară pe cistograma urografică. Tumorile infiltrative pot induce modificări ale supleții peretelui vezical, care devine rigid, inextensibil, retractat etc. în zonele patologice. Rezultatele invaziei și obstrucției ureterelor intramurale induse de tumorile solide, infiltrative sunt ureterohidronefroza sau rinichiul “mut” (Figura 17, 18,19).

Figura 16. Tumoră vezicală situată Figura 17. Imagine lacunară de 5/4 cm, sugerând

în trigon o tumoră vezicală voluminoasă.

Figura 18. Imagine lacunară Figura 19. Tumoră vezicală infiltrativa voluminoasă, ocupând hemivezica dreaptă. situată în hemivezica stângă.

[toate imaginile reproduse după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Ecografia vezicală

Ecografia vezicii urinare aduce date generale importante ȋn diagnosticul tumorilor vezicale superficial fiind o investigatie strict morfologică ce prezintă mai multe avantaje. Este nedureroasă , non – invazivă, nu determină efecte secundare, nu are niciun fel de contraidicație și este repetabilă la nesfârșit.

Ecografia vezicii urinare se poate executa pe cale abdominală, transrectală sau transuretrală. La ecografie, tumorile vezicale apar ca mase exofitice, ecodense, intra-cavitare, fixate la perete, ce nu își schimbă poziția odată cu schimbarea poziției pacientului, peretele vezical adiacent tumorii având aspect normal.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Tomografia computerizată (CT) și rezonanța magnetică nucleară (RMN)

Aceste metode imagistice moderne oferă informații ce ridică procentajul acurateței diagnostice până la 85% în aprecierea infiltrației parieto-vezicale a tumorilor (T) și la circa 90% pentru decelarea adenopatiei pelviene (N).

Un mare beneficiu diagnostic al tomografiei computerizate și al rezonanței magnetice nucleare constă în diferențierea corectă a tumorilor infiltrative, dar încă intra-organ (până la T2b) de cele cu extensie extravezicală (T3 – T4a sau T4b).

Cu toate acestea indiferent de progresele investigaționale imagistice moderne, nici o tehnică de examen nu poate diferenția cu certitudine tumorile Ta de T1 sau T2 de T3a.

Din punct de vedere al adenopatiilor regionale, ambele metode apreciază ganglionii. Astfel ganglionii cu un diametru mai mare de 1 cm sunt mereu invadați tumoral, în timp cei cu diametru mai mic pot fi considerati reactivi, deși în cadrul acestora unii sunt considerați neoplazici.

Figura 23. Imagini RMN de tumoră vezicală.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Radiografiile osoase

Radiografiile osoase sunt utile în special pentru diagnosticul metastazelor osoase la pacienții în stadii avansate dar și în cadrul diagnosticului diferențial al tumorilor vezicale.

Figura 24. Metastază voluminoasă în articulația coxo-femurală dreaptă.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Radiografia toraco-pulmonară

Diagnosticul metastazelor pulmonare la pacienții în stadii avansate, precum și evaluarea patologiei cardiopulmonare asociate sunt evidențiate cu ajutorul radiografiei toraco-pulmonară.

b.

Figura 25.a,b. Radiografie toraco-pulmonară, cu metastaze pulmonare multiple dintr-un carcinom vezical infiltrativ.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Scintigramele osoase

Scintigrama osoasă evidențiază metastazele osoase cu 9 – 12 luni mai devreme decât radiografiile toraco-pulmonare și osoase standard.

Cele mai multe metasteze la distanță, provocate de tumorile vezicale maligne, sunt localizate în plămâni și oase. Diagnosticul acestora se face prin: radiografii toraco-pulmonare, radiografii osoase .

a. b.

Figura 26.a,b. Scintigrafie osoasă – pacient cu tumoră vezicală și metastaze osoase multiple. [după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

7.5. Investigații endoscopice – Cistoscopia

Cistoscopia (uretrocistoscopia) se efectuează sub anestezie pentru a avea relaxare, confort și a putea destinde vezica urinară suficient de mult. Pentru a putea examina o suprafață cât mai completă a câmpului urotelial se pot utiliza mai multe tipuri de telescoape, cu angulație diferită.

Examenul cistoscopic evaluează: aspectul urinii la nivel vezical (mediul vezical), conținutul vezical (tumori, calculi, cheaguri de sânge, corpi străini) prezența de depozite vezicale, aspectul întregii mucoase vezicale (zone de carcinom in situ, ulcerații, perforații, zone de edem sau hiperemie a mucoasei, etc.), starea orificiilor ureterale și a trigonului vezical. De asemenea, la nivel uretral se pot identifica o serie de leziuni ce pot favoriza dezvoltarea tumorilor vezicale (polipi de meat uretral – la femeie, stricturi de uretră, adenoame de prostată – la bărbat).

În cazul identificării unei formațiuni tumorale la nivel vezical se vor descrie: numărul, localizarea, dimensiunile maxime, aspectul, baza de implantare, relația cu orificiile ureterale, trigonul vezical, colul vezical su prostata, precum și alte detalii legate de tumoră (calcificări, ulcerații, cheaguri de sânge).

Tumorile superficiale, non-invazive, cu grad mare sau mediu de diferențiere sunt de regulă mici (< 3 cm Ø), pediculate, cu bază mică de implantare, cu franjuri lungi și mobile.

În prezent există cistoscoape flexibile care sunt mai puțin traumatizante. Cistoscopia completată sau nu cu rezecția endoscopică, permite recoltarea de biopsii randomizate, din țesut macroscopic sănătos, în vederea detecției de leziuni neoplazice microscopice, inclusiv concomitența CIS.

Figura 27. Imagini cistoscopice de tumori vezicale superficiale cu aspect papilar

– pediculate evaluate cistoscopic Ta-T1

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005].

De regulă, tumorile mari și sesile, cu baze largi de implantare, franjuri scurte și rigide ("înghețate"), solide, sunt tumori cu grad mare de aplazie.

Figura 28. Aspect citoscopic – Tumori infiltrative.

[Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

7.6. Biopsia

Având în vedere că peste 95% dintre tumorile vezicale sunt tumori maligne, orice formațiune tumorală sau pseudotumorală situată la nivel vezical trebuie considerată tumoră malignă și biopsiată pentru stabilirea diagnosticului de certitudine.

Numai examenul microscopic, analizând celulele din țesutul recoltat, poate oferi atât diagnosticul de certitudine, cât și stadierea acestuia, oricât de clară sau de patognomonică ni s-ar părea leziunea recoltată. De asemenea se recomandă biopsierea oricărei zone vezicale suspecte (hiperemică -”agitată”) la un pacient diagnosticat sau tratat în prealabil pentru tumoră vezicală. Examenul histopatologic al țesutului vezical recoltat fie prin cistoscopie, fie prin electro-rezecție transuretrală monopolară sau bipolară (TURV), este cel care pune diagnosticul de certitudine.

Pentru biopsia tumorilor vezicale mici se face de fapt electrorezecție completă a acestora, pe când în cazul tumorilor mai mari cazul tumorilor mai mari, cu aspect infiltrativ ce nu por fi eradicate prin tratament endoscopic se prelevă cu pensa de biopsie rece sau se electrorezecă fragmente semnificative pentru evaluarea tipului tumoral și a profunzimii invaziei tumorale.

Pentru a obține piese de biopsie complete este necesară prezența de fibre musculare din detrusor ce permit evaluarea profunzimii invaziei tumorale. Astfel chirurgul știind ce tratament chirurgical să aplice, deoarece acesta diferă fundamental la pacienții cu tumori ce prezintă invazie a muscularei vezicale (cistectomie radicală) față de cei cu tumori non-invazive, la care este suficientă de obicei intervenția endoscopică (TURV), mult mai puțin invazivă.

7.7. Detectarea tumorilor vezicale prin fluorescență

Prin fluorescent se pot pune în evidență leziuni de displazie sau de carcinoma in situ ,care nu sunt optic vizibile în momentul efectuării citoscopiei. Aceste leziuni „invizibile” aflându-se probabil la originea numeroaselor recidive tumorale dacă nu sunt depistate precoce.

Astfel, prin această metodă se evidențiază zone de displazie microscopică și biopsierea lor dirijată urmată de distrucția selectivă a acestora.

În practică, aceste substanțe instilate în vezică sau injectate intravenos se fixează în zonele patologice, permițând obținerea unei fluorescențe selective a acestor zone care pot fi puse în evidență pe cale endoscopică prin lumina unei ampule de xenon. Există posibilitatea obținerii unei autofluorescențe a acestor țesuturi prin utilizarea unui fascicol de laser.

Figura 29. Depistarea cistoscopică a tumorilor vezicale prin fluorescență (PDD).

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Substanțe utilizate pentru obținerea fluorescențe vezicale :

Substanțe injectate pe cale intravenoasă, derivate din hepatoporfirine,aceste produse pot da efecte secundare majore cutanat, de aceea utilizarea lor de rutină este dificilă

Substanțe injectate direct ȋn vezica urinară – acidul 5 – aminolevulinic, sunt substanțe fara efecte secundare, induc o acumulare intracelulară de protoporfirine IX endogene fluorescente

I.8. Mijloace terapeutice în tumorile vezicii urinare

Pacienții suspecti de tumoră vezicală urinară, trebuie investigați cu strictețe pentru diagnosticarea și evaluarea extensiei reale a bolii.

Din punct de vedere anatomopatologic, urologul se confruntă cu două grupe mari de tumori. Acestea sunt împărțite după elemental T în :

TV non-invazive (Tis,Ta)

TV invazive (T1-T4)

O serie întreagă de criteria clinice, prognostice și terapeutice, au determinat separarea acestora în două grupuri unanim acceptate la ora actuală:

TV superficiale (Tis,Ta,T1 – non-muscle invasive bladder cancer);

TV infiltrative (T2-T4 muscle invasive and metastatic bladder cancer).

Pe baza acestei clasificări, se bazează conduit terapeutică, metodele chirurgicale de elective fiind reprezentate de rezecția endoscopică transversală (TUR-V) pentru celule superficiale și cistectomia radicală pentru cele infiltrative.

Pivotul terapeutic este reprezentat de tratamentul chirurgical ce constă într-o multitudine de intervenții chirurgicale ce trebuiesc corect indicate și adaptate diverselor situații patologice întâlnite.

Intervenția chirurgicală se face în funcție de extensia și mărimea tumorei, numărul și localizarea tumorilor, grading-ul tumoral, rata recidivelor, termenul, vârsta și dorința pacienților.

Astfel tratamentul tumorilor vezicale este complex de aceea niciodată acestea nu trebuie tratate printr-o singură metodă, ci printr-un complex de măsuri terapeutice ce vor fi aplicate concomitent sau succesiv.

8.1. Tumorile superficiale ale vezicii urinare

(stadiile Ta, T1 – după Ghidul European Association of Urology – EAU 2007)

Tratamentul chirurgical

1.Electrorezecția endoscopică transuretrală (TURV) reprezintă metoda de elecție („gold standard”) în tratamentul tumorilor vezicale superficiale. Se efectuează după pregătirea preoperatorie a pacientului, în continuarea cistoscopiei exploratorii , sub aceeași anestezie.

Electrorezecția endoscopică transuretrală (TURV) este indicată atât în toate tumorile superficiale Ta-1 cu G1-2 și în recidivele lor , cât și ca tratament inițial în Ta-1 cu G3 (această recidivă pune problema de cistectomia totală) și în unele tumori T2 de mici dimensiuni.

Alte scopuri ,pe lângă cel curative, metoda se mai execută și ca modalitate diagnostică de stadiere în orice „T” sau ca metodă paleativă în sângerările indelesile la pacienți cu tumori inextirpabile.

Tratamentul primar al tumorilor vezicale superficiale se face prin rezecția endoscopică , cu viză de radicalitate, ce permite pe lângă îndepărtarea întregii tumori vizibilă microscopic, obținerea de specimen pentru examenul histopatologic de diagnostic și stadiere; controlul rezecției prin prelevarea de biopsii din suprafața de rezecție, cât și prelevarea de biopsii randomizate pentru a controla starea uroteliului macroscopic normal.

Principalele complicații ale TUR-V sunt: perforația vezicală, obstrucția ureterală, hematuria, sindromul post TUR, infecția, stricturile uretrale etc. [9]

Figura 30. Aspecte endoscopice de electrorezecția endoscopică transuretrală (TURV)

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

2. Electrofulgurarea endoscopică – este folosită ca metodă de hemostază după efectuarea biopsiilor randomizate de mucoasă și în scop paleativ hemostatic, în tumorile inoperabile. Această metodă se mai poate face și în alte circumstanțe, însă în general indicațiile sale sunt foarte limitate deoarece nu se poate preleva țesut pentru examenul histopatologic.

3. Vaporizarea laser – poate fi folosită mult mai țintit decât TUR și în plus reduce riscul de diseminare limfatică . Însă, ca și electrofulgurarea nu permite prelevarea de țesut pentru examen histopatologic, ceea ce îi limitează semnificativ indicațiile.

4. Fototerapia – constă într-o vaporizare laser mult mai bine țintită, în care sunt distruse inclusiv zone de CIS invizibile cistoscopic.

Aceste zone sunt fotosensibilizate prin administrarea de hematoporfirină clorhidrică (Hexvix) și ulterior vizualizate în lumină ultravioletă.

In comparație cu cistoscopia standard cu lumină alba, această metodă permite identificarea a aproximativ 30% mai mulți pacienți cu CIS.

5. Electrorezecția transvezicală a tumorilor vezicale – reprezintă metodă chirurgicală depășită, utilizată din ce în ce mai rar fiind astăzi practic înlocuită de chirurgia endoscopică. Își mai păstrează însă câteva indicații cum ar fi:

tumorile superficiale foarte mari;

tumorile superficiale asociate cu litiază vezicală, adenom al prostatei sau stricturi uretrale;

tumorile superficiale din diverticulii vezicali;

tumorile superficiale localizate pe peretele anterior, retrovezical, inabordabile endoscopic;

pacienții ce nu pot sta în poziție ginecologică cu coxartroză sau cei cu uretră strâmtă ce nu permite teaca rezectoscopului.

Chimioterapia locală (intravezicală)

După rezecția endoscopică a tumorii vezicale primare, există șanse de 40 – 60% în apariția de recidivă. Majoritatea recidivelor sunt tumori noi. Nu toți pacienții cu tumori vezicale superficiale au nevoie de tratament instilațional intravezical.

Indicațiile chimioterapiei intravezicale includ:

tumori primare multiple

recidive tumorale multiple

grading tumoral mare – G3

tumori în stadiul T1

citologie urinară pozitivă post-TURV

displazie sau Cis în biopsiile randomizate.

Scopurile terapiei intravezicale urmăresc:

prevenția sau întârzierea apariției recidivei

eradicarea eventualei prezențe de cancer rezidual microscopic sau Cis

prevenirea progresiei tumorale

reducerea indicațiilor de cistectomie radicală

menținerea sau prelungirea calității vieții.

Studii comparative prospective s-au făcut cu mai multe tipuri de medicamente:

agenți alchilanți – Thiotepa, Mitomycin C, Cis-platinum, Acid gama-linoleic.

antibiotice antitumorale – Epirubicin, Doxorubicin, Valrubicin, Estramustin.

Cele mai utilizate citostatice pentru instilații endovezicale fiind reprezentate de :

Thio-Tepa

Mitomicina C

Adriablastina (Doxorubicina)

Thio-Tepa

Soloway a obținut un răspuns complet în 30% din cazuri și răspuns parțial în 40% din cazuri, utilizând 50 mg Thiotepa în 50 ml ser[35].

Instilația intravezicală cu Thiotepa a fost introdusă în anul 1961 de Jones și Swinney [16].

Mitomycin C

Mitomycin C a fost studiată inițial în Japonia. Evaluarea răspunsului terapeutic al utilizării chimioterapicelor analizate separat sau prin comparație, a dus la acumularea unui volum uriaș de studii efectuate în toată lumea [22].

După efectuarea a 8 instilații săptămânale cu mitomycin C, rezultatele au fost :

tumora a dispărut în 57% din cazuri

a rămas la fel în 39% din cazuri

a progresat în 4% din cazuri.

Dupa ce a fost analizată, la nivel global s-a constatat ca, chimioterapia intravezicală are câteva dezavantaje. Acestea fiind :

costul destul de mare al unei cure complete,

rata de răspuns complet semnificativ mai mică decât în cazul imunoterapiei

efectele secundare (mielosupresie, fibroză vezicală) destul de frecvente [23].

Având în vedere riscul înalt de recidivă și/sau progresie după TUR, chimioterapia intravezicală în primele 6 ore de la rezecție se recomandă pentru toate tumorile vezicale superficiale. Instilația este considerată ca standard, alegerea agentului chimioterapic fiind însă opțională (Mitomicin C, Epirubicin sau Doxorubicin) [3, 27].

Adriablastina/Epirubicina (Doxorubicina)

S-a demonstrat administrând Epirubicin (80 mg în 50 ml de ser fiziologic) intravezical în primele 6 ore după TURV, la pacienții cu tumori vezicale solitare stadiate Ta și T1 indiferent de G, că a redus rata de apariție a recidivei/an la 50% din cazuri pe o perioadă de urmărire medie de 2 ani [26].

Epirubicina administrată intravezical (40 mg în 40 ml ser) în 6 cure săptămânale comparativ cu 6 cure săptămânale plus 11 cure lunare, a arătat o diferență foarte mică privind rata recidivelor – 17% în primul caz și 16% în al doilea, dar a produs efecte secundare de tipul hematurie și iritabilitate vezicală în peste 50% din cazuri [27].

Imunoterapia intravezicală

Efectele secundare ale chimioterapiei intravezicale sunt mult mai blânde și mai rare din punct de vedere al toleranței, imunoterapia intravezicală dovedind rezultate net superioare în tratamentul tumorilor vezicale superficiale, indiferent de stadiu. Cele mai pertinente studii fac referință la bacilul Calmette-Guérin (BCG), Interferon și interleukina 2 (IL-2).

Imunoterapia intravezicală cu BCG

Bacilul Calmette-Guérin sau BCG, preparat din Mycobacterium bovis, este cel mai activ agent imunoterapeutic pentru uz intravezical fiind considerat ca tratament de primă linie la pacienții cu tumori vezicale superficiale agresive T1G3 și Cis [3].

Indicații și contraindicații

În cei aproape 30 de ani de folosire a terapiei intravezicale cu BCG, au fost remarcate trei aplicații clinice distincte:

profilaxia împotriva recidivelor și progresiei după îndepărtarea tumorii,

tratamentul Cis,

terapia ablativă a bolii reziduale sau multifocale.

Schemele terapeutice

Schemele terapeutice variază foarte mult. Se pot face cure scurte de 6 – 12 săptămâni cât și cure de întreținere, pe o perioadă de 2 – 3 ani. În primul rând toți clinicienii sunt de acord că instilațile vezicale cu BCG nu trebuie începute mai devreme de 3 săptămâni de la TURV, deoarece există risc mare de diseminare sistemică bacilară, mucoasa fiind încă necicatrizată. Catalona și colab. au descoperit că rata de remisiune completă după cura primelor 6 săptămâni a fost de 51%, dar a crescut cu încă 38,7% după a doua cură. Lamm analizând eficiența BCG în schema profilactică pe termen lung, într-o perioadă de urmărire de 5 ani, au raportat rata de succes terapeutic de 78% după prima cură și 98% după a doua cură [24].

Efecte adverse

Efectele adverse ale tratamentului cu BCG constituie o preocupare a clinicienilor încă de la începutul folosirii acestuia în terapia tumorilor vezicale superficiale : cistite, polachiurie nocturnă sau /și diurnă, stare febrilă, artralgii.

Figura 31. Schema Lamm pentru instilațiile cu BCG.

Protocoalele EAU de tratament al tumorilor vezicale superficiale în funcție de gradul de risc (2007 European Association of Urology Guidelines)

Tumorile vezicale superficiale (TVS) se divid pe baza factorilor de prognostic în (tabel 3):

tumori cu risc scăzut: unice, Ta, G1, sub 3 cm

tumori cu risc mare: T1G3, multifocale sau cu recidive multiple, Cis

intermediare: toate celelalte tumori, Ta-1,G1-2, multifocale, peste 3 cm

Tabelul 5. Clasificarea prognostică a tumorilor vezicale superficiale

În funcție de clasificarea prognostică a tumorilor vezicale superficiale (tabelul 5), experții Asociației Europene de Urologie (EAU) au întocmit o serie de protocoale terapeutice. Eficiență acestora a fost dovedită pe parcursul mai multor ani de studii multicentrice desfășurate concomitent în numeroase tări europene și în SUA. Aceste protocoale au intrat deja în practica curentă a urologilor din Europa (inclusiv din România).

Tabelul 6. Protocolul EAU de tratament al tumorilor vezicale superficiale în funcție de gradul de risc

Supravegherea pacienților după TUR pentru TVS (protocolul EAU 2007)

Cistoscopia

Prima cistoscopie se face la 3 luni în toate cazurile.

În cazurile cu T1G2-3 biopsiile sunt pozitive la 4-6 săptămâni în 35% din cazuri, după TURV. La această categorie de bolnavi se recomandă o re-TURV în acest interval. Cistoscopiile ulterioare sunt adaptate în funcție de factorii de prognostic enumerați,. În toate studiile rata recidivelor este mai mare în primii 2 ani.

Grupul cu tumori cu risc mic (tumoră unică, primară, TaG1 sub 3 cm ~ 50% din pacienți) fără recidivă la 3 luni o nouă cistoscopie se face 9 luni mai târziu, apoi anual pe o periadă de 5 ani, datorită ratei reduse de recidivă. În cazul în care apar recidive tumorile noi, în 95% din cazuri, au aceiași histologie cu tumora primară.

În grupul cu risc mare (15% din total), se face o cistoscopie la fiecare 3 luni în primii 2 ani, apoi la 4 luni în al 3-lea an, la 6 luni până la 5 ani, apoi anual.

Grupul cu risc intermediar (~ 35% din total) se evaluează cistoscopic în funcție de factorii de prognostic.

Recidivele pot apărea la 10-12 ani de supraveghere. Pacienții cu recidive regulate vor fi supravegheați toată viața sau până la cistectomie.Pacienții cu recidive în primii 4 ani vor avea recidive toată viața.

Din datele cunoscute la o tumoră pTa G1 se oprește supravegherea la 5 ani.

În toate celelalte cazuri se supraveghează anual 10 ani, iar la cei cu risc mare toată viața.

Ecografia

Deși poate detecta tumori de câțiva milimetri, comparativ cu cistoscopia, valoarea aceasteia nu este suficient stabilită.

Citologia

Nu poate depista celulele cu G mic. Depistează celulele cu G mare, fiind utilă în depistarea Cis-ului. Valoarea altor markeri în urmărirea TVS nu a fost stabilită.

Urografia

Se folosește în cazurile cu Cis cu citologie pozitivă în perioada de urmărire.

Biopsiile randomizate ale mucoasei aparent normale în caz de recidive:

Cu cât sunt mai des făcute,acestea pot provoca locuri de implantare pentru celulele neoplazice. Astfel se vor recolta biopsii din uroteliul modificat, iar pacienții cu citologie pozitivă dar mucoasă normală necesită biopsii randomizate pentru depistarea Cis. În acest caz se va biopsia (TUR) uretra prostatică.

În carcinomul “in situ” vezicii urinare biopsia prostatică rămâne obligatorie.

8.2. Cancerul vezical invadant în musculară și/sau cu extensie regională (T2-4N0-2)

Tratamentul chirurgical

TURV unică. Prin combinarea unei rezecții endoscopice și chimioterapiei sistemice, fără

cistectomie sau radioterapie la bolnavii selecționați cu cancer vezical invadat în musculară (T2 mici, bine diferențiate), pot fi vindecați, așa cum arată și câteva studii pilot (Herr 1987, Solsona 1992)

Bolnavii sunt selectați pentru prezervarea vezicii dacă demonstrează un răspuns complet sau scăderea stadiului până la tumoră superficială după chimioterapie neoadjuvantă. La cei 41 de bolnavi care au suferit chimioterapie și TURV, rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 71%.

Cistectomia partială nu este recomandată ca tratament initial la pacienții cu cancer

vezical invaziv.

Candidații la cistectomie parțială după chimioterapie neoadjuvantă sunt reprezentați de:

cei care au obținut un răspuns clinic complet sau un răspuns clinic parțial semnificativ la chimioterapia neoadjuvantă

leziuni solitare în regiuni anatomice favorabile

cei care nu au un istoric de cancer vezical infiltrativ anterior sau recidivat

cei care nu au CIS

cei care au o bună capacitate vezicală.

Cistectomia radicală este tratamentul de elecție și "standardul de aur" in tratamentul

cancerului vezical invaziv ce constă în îndepărtarea în bloc a vezicii, prostatei, veziculelor seminale și ganglionilor limfatici pelvini la bărbat. Uretra poate fi conservată în cazul în care marginile uretrale sunt negative. La femeie include îndepărtarea vezicii, uretrei, uterului, cervixului, trompelor, ovarelor, peretelui anterior al vaginului superior și ganglionilor limfatici pelvini (exenterația pelvină anterioară, pelvectomia anterioară). Limfadenectomiei este încă în discuție deși majoritatea părerilor favorizează varianta extinsă cu includerea în disecție a limfoganglionilor iliaci comuni și a celor de la bifurcația aortei.

Odata cu creșterea stadiului T, ratele de supraviețuire la 5 si la 10 ani scad, având o rată de vindecare generală de 50% pentru tumorile avansate. Supraviețuirea la 5 ani pentru bolnavii cu cancer vezical pT2a, pT3a poate fi de până la 80%, scăzând la 30-50% la bolnavii cu pT3b-pT4.

Operația este foarte dificilă și având o mortalitate perioperatorie de 2-5%. Complicațiile postoperatorii sunt de asmenea foarte frecvente (25%) și redutabile fiind reprezentate de infecții parietale, ocluzie intestinală, pielonefrite, obstrucție ureterală, ileus dinamic prelungit, eviscerații, insuficiență cardiorespiratorie, etc.

Intervenția presupune și un grad apreciabil de invaliditate postoperatorie prin derivația urinară internă (ureterosigmoidostomie) sau externă (conduct ileal tip Bricker sau ureterostomie cutanată).

Figura 32. Aspect intraoperator – Cistectomie radicală

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Figura 33. Derivație urinară după cistectomie – (schemă)

Neovezică ortotopică tip Padovana din ileon detubularizat

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

O altă variantă este realizarea unui rezervor cutanat continent din grefon intestinal (tip Indiana) sau a unei neovezici ortotopice (tip Camey, Reddy, Padovana, etc.) ce pot contracara în oarecare măsură această invaliditate, însă operația este mult mai lungă , mai dificilă, și cu risc de complicații postoperatorii și mai mari. Numeroși pacienți cu neovezică dezvoltă incontinență urinară nocturnă (60%) sau diurnă (20%), impotență sexuală iar afectarea renală este mai frecventă. Având în vedere ameliorarea calității vieții pacienților cu cistectomie au intrat recent în practică variante de cistectomie cu conservarea veziculelor seminal și a prostatei în cazuri selecționate precum și efectuarea de cistectomi radicale laparoscopic sau chiar robotic asociate cu realizarea asistată laparoscopic și cu suturi mecanice a neovezicilor ortotopice.

Cistectomia totală ce constă în îndepărtarea limtată a vezicii, prostatei și veziculelor seminale se execută în regim de planificare în scop de citoreducție tumorală la pacienți cu boală avansată local sau metastatică, ca operație de urgență (în sângerările mari și în obstrucțiile ureterale) sau ca operație de salvare (vezică radică, țesut restant).

Radioterapia (după Ghidul EAU-2007)

Pe baza factorilor de prognostic, solicitarea pacientului și preferințele medicului se va stbili daca bolnavul necesită sau nu radioterapie. Pacienții trebuie să aibă capacitate vezicală bună, funcție vezicală normală, fără infecție urinară, fără fenomene inflamatorii sau intervenții chirurgicale cu aderențe la nivelul pelvisului.

Radioterapia convențională a fost abandonată pretutindeni, momentan executându-se prin telecobaltoterapie (1,2 MeV) sau preferabil accelerator linear de electroni (10 MeV).

Radioterapia izolată este rareori indicată, numai cazurilor cu contraindicație operatorie sau celor depășite chirurgical sau cu metastaze viscerale.

Aplicată izolat ca tratament al tumorilor vezicale infiltrative, radioterapia are rezultate net inferioare (supraviețuire la 5 ani – 30%) față de chirurgie (supraviețuire globală la 5 ani – 60%). Cele mai bune rezultate le dă asocierea chirurgie – radioterapie adjuvantă (postoperatorie), cu administrarea unei doze totale de până la 70 Gy în 30 de ședințe zilnice.

Radioterapia neoadjuvantă (preoperatorie) în doze de 10-20 Gy nu pare a aduce beneficii evidente în rata de supraviețuire, dimpotrivă, complicațiile apărute după cistectomie totală fiind evident mai numeroase în această variantă.

Chimioterapia sistemică

Aproximativ 30-40 % din pacienții cu tumori vezicale infiltrative vor dezvolta metastaze la distanță chiar după cistectomia radicală sau radioterapia efectuată în doze terapeutice si circa 15 % dintre pacienții cu tumori vezicale au adenopatii regionale sau metastaze în momentul diagnosticului.

Pentru aceste categorii de pacienți ameliorarea supraviețuirilor nu poate fi obținută decât prin chimioterapie sistemică.

Sărurile de platină (Cisplatinol, Carboplatinium) s-au dovedit cele mai eficiente citostatice cu rezultate favorabile în circa 30 % când sunt administrate singular. Aceste rezultate se ameliorează în combinații cu alte citostatice:

M-VAC (Methotrexat, Vinblastină, Adriablastină, Cisplatinium),

CMV (Cisplatinium, Methotrexat, Vinblastină),

CISCA (Cisplatinium, Ciclofosfamidă și Adriablastină) (Sternberg, Tannock, 1989).

GC (Carboplatin + Gemzar) asociație introdusă mai recent.

Aproximativ 10-33% din curele citate mai sus furnizează remisiuni complete pentru perioade de timp variabile. Chimioterapia adjuvantă s-a dovedit eficace pentru pacienții cu adenopatii neoplazice decelate la cistectomia radicală (Skinner, 1991).

Chimioterapia se poate utiliza și ca tratament neoadjuvant (pregătind cistectomia radicală) cu scopul reducerii maselor tumorale locoregionale.

Deși beneficiază de modalități terapeutice diverse, adesea combinate, rezultatele terapeutice ale cancerelor vezicale infiltrative sunt departe de-a fi satisfăcătoare. De aceea efortul terapeutic maximal trebuie adresat tumorilor vezicale superficiale, pentru a preveni recidiva acestora, infiltrația și extensia limfoganglionară sau la distanță.

Protocoalele EAU de tratament al tumorilor vezicale infiltrative în funcție de gradul de risc (2007 European Association of Urology Guidelines)

La fel ca tumorile vezicale superficiale (TVS), tumorile vezicale infiltrative (TVI), se divid pe baza factorilor de prognostic și terapeutici în:

Tumori vezicale invazive (muscle invasive bladder cancer) care pot fi la rândul lor:

limitate la vezică (organ confined bladder cancer) – pT2N0M0;

avansate local (locally advanced bladder cancer) – pT3-pT4N0M0;

Tumori vezicale metastatice (metastatic bladder cancer) – pT2-T4 cu N+ or M1.

Tratamentul indicat de ghidurile EAU este în consecință diferențiat în funcție de această împărțire după cum urmează:

Recomandări pentru tratamentul tumorilor vezicale invazive localizate

Cistectomie radicală cu conservarea uretrei și limfodisecție ilio-pelvină fără chimio- sau radioterapie preoperatorie – tratamentul standard pentru stadiile T2-T4aN0M0;

Radioterapie cu sau fără chimioterapie pentru conservarea vezicii în stadii avansate (T4b) sau prezența unor comorbidități semnificative ce contraindică intervenția radicală;

Radioterapie paleativă pentru simptomatologie locală dificil de controlat;

Chirurgie conservatoare asociată cu chimioterapie adjuvantă sau neoadjuvantă în cazuri selecționate.

Recomandări pentru tratamentul tumorilor vezicale metastatice

Polichimioterapie sistemică ce trebuie să conțină Cisplatin în boală metastatică cu prognostic favorabil;

Chimioterapie neoadjuvantă urmată de chirurgie radicală în caz de remisiune.

Supravegherea pacienților după tratamentul cu intenție curativă a tumorilor vezicale infiltrative (după protocolul EAU 2007)

a. Dupa cistectomie (intervalul de repetare a controalelor 3-4 luni)

Examen fizic complet, examen sumar de urină, creatinină, ecografie abdominală și radiografie pulmonară la pacienții fără metastaze ganglionare – N0;

Citologia uretrei restante, evaluarea tractului urinar superior (în cazul Tis), CT abdomen și scintigrafie osoasă la pacienții cu metastaze ganglionare – N+.

b. După radioterapie

Cistoscopie, citologie urinară, CT pelvină, ecografie abdominală și radiografie pulmonară

I.9. Factori de prognostic în tumorile de uroteliu

Prognostic.

Se apreciază că tumorile cu grad mic de anaplazie și neinfiltrative, indiferent de localizare, dau supraviețuiri la 5 ani între 60 și 90%, comparativ cu valori între 0% și 33% pentru tumorile cu grad înalt de anaplazie sau invazive în grosimea sau în afara peretelui căilor urinare. În același timp, pacienții cu tumori în stadiile T2 (B) furnizează un procentaj de adenopatii și metastaze de circa 40%, în timp ce leziunile în T3 (C) determină adenopatii și metastaze la distanță în circa 70% din cazuri. Extensia tumorilor uroteliale pielo-ureterale se face prin contiguitate, în „pată de ulei” (în sensul că baza de inserție parietală se lărgește) și prin penetrație parietală în profunzime. Acestea sunt condiționate de sediul tumorii.

Astfel, o tumoră ureterală sau localizată în bazinetul extrarenal devine rapid infiltrativă, având de străbătut un perete foarte subțire, pentru ca din T1 să devină T3, în timp ce tumorile localizate în calice au de străbătut întrega grosime a parenchimului renal pentru a invada țesuturile perirenale.

Legat de tumorile vezicale, în momentul diagnosticului, 75% din pacienți prezintă tumori vezicale superficiale (45% – Ta și 30% – T1) restul de 25% având tumoră vezicală infiltrativă în diverse stadii.

Reprezentarea grading-ului la debutul clinic este de 40% pacienții cu G1, 25% cu G2, 35% cu G3, procente ce susțin existența unei corelații evidente între agresivitatea celulară și gradul extensiei parietale.

Supraviețuirea la 5 ani este de 80% pentru pacienții cu tumori superficiale (Ta-1), 55% pentru cei cu T2, 40% cu T3 și 15% pentru cei cu T4.

Se apreciază că în lipsa unor tratamente complementare aproximativ 80% din pacienții cu tumori superficiale corect operate vor avea recidivă în următorii 5 ani, rata recidivelor fiind semnificativă în special în primii doi ani după operație.

Aplicarea unor tratamente complementare moderne pot scade rata recidivelor tumorilor superficiale operate până la 25-30%.

Extensia tumorală se face local, limfatic și hematogen. Extensia locală se face în profunzime odată cu invazia muscularei, tumorile fiind considerate infiltrative. În timp, pot fi invadate meatele uretrale, colul vezical, prostata sau vaginul, pericistul ,peritoneul și pereții pelvini („pelvis înghețat”).

Extensia ganglionară se produce pe direcția ganglioni peri- și retrovezicali, hipogastrici, obturatori, iliaci externi și ulterior lomboaortici .

Metastazarea hematogenă este mai frecventă în oase ,plămâni și ficat .

Dintre pacienții cu metastază doar 5% supraviețuiesc la doi ani după diagnostic și doar 0,5% după 5 ani.

Ca factori prognostici ai tumorilor vezicale enumerăm:

1. Extensia tumorală (T) este cel mai important factor prognostic. Cu cât tumora este mai invazivă cu atât supraviețuirea este mai redusă .

2. Grading-ul tumoral (G) este al 2-lea factor prognostic ca importanță .

3. Afectarea ganglionară (N).

4.Prezența metastazelor (M) – pacienții cu metastaze viscerale inextirpabile au supraviețuire la 5 ani de 1%.

5.Numărul tumorilor – cu cât acesta este mai mic, cu atât rata recidivelor și șansele de infiltrație sunt mai mari.

6.Localizarea tumorilor – cele trigonale sunt mai agresive.

7.Aspectul macroscopic al tumorilor – cele pediculate, cu franjuri lungi sunt mai blânde, pe când cele sesile fără franjuri cu zone de necroză sunt mai agresive.

8.Persistența expunerii la agentul carcinogen – de pildă continuarea fumatului.

9.Rata recidivelor – cu cât acestea sunt mai dese cu atât perspectiva este mai sumbră.

10.Tipul histologic – carcinoamele vezicale sunt mai grave decât tumorile de uroteliu.

11.Stroma peritumorală abundentă și infiltrația limfocitară au prognostic mai bun.

12.Persistența antigenelor de suprafață – din sistemul ABO.Cu cât fixarea acestor antigene este mai redusă, cu atât tumora este mai agresivă.

13.Cariotipul/ploidia – tumorile cu număr mare de cromozomi au un prognostic defavorabil în comparație cu cele cu celule cu număr cromozomial normal.

14.Cantitatea de ADN măsurată prin citoflowmetrie este crescută în tumorile agresive.

15.Starea aparatului urinar – este un element prognostic foarte important, un procent considerabil din bolnavi cedând prin insuficiența renală produsă de progresia bolii.

16.Terenul general – tarele organice asociate întunecă prognosticul.

17.Vârsta – în general prognosticul este mai rău la tineri, aceștia având de regulă tumori mai agresive.