Icterul Neonatal

UNIVERSITATEA "TITU MAIORESCU"

Facultatea de Medicină

Specializarea Medicină Generală

LUCRARE DE LICENȚĂ

Icterul neonatal

Coordonator științific: Conf.Univ.Dr. Toma Adrian Ioan

Absolvent:

Mihăilescu Elena Cătălina Roxana

2016

CUPRINS

I.PARTEA GENERALĂ

1 Listă abrevieri

2 Introducere

3 Definitie

4 Cauze

I.Metabolismul bilirubinei la nou-nascut

5 Tipuri de icter

i.Icterul neonatal cu bilirubină indirectă

Icterul nou născuților alimentați cu lapte matern

Icterul hemolitic prin izoimunizare Rh

Icterul hemolytic prin izoimunizare ABO

Alte ictere hemolitice neonatale

ii.Icterul neonatal cu bilirubină directă

6 Diagnostic clinic

I.Anamneză

II.Diagnostic paraclinic

7 Evoluție

8 Tratament

9 Prognostic pe termen scurt și lung

1 . LISTĂ ABREVIERI

2. INTRODUCERE

Icterul neonatal afecteză 25-65% din nou născuții la termen și aproximativ 90% din nou născutii prematuri. Cauzele lui sunt datorate încărcării crescute cu bilirubina a celulelor hepatice. Icterul neonatal cauzat de o hiperbilirubinemie severă, cu potențialul său de producere de leziuni cerebrale, rămâne în continuare o problemă pentru medicul pediatru. Mulți practicieni au avut norocul să nu fie martori la efectele adverse, consecință a unei hiperbilirubinemii excesive și nu au avut ocazia da a trata, în practica lor, un nou-născut cu icter nuclear. Corelațiile pe termen lung ale hiperbilirubinemiei cu consecințe neruologice fruste sunt necunoscute și limitate la un număr mic de studii prospective. O înțelegere predominantă este că icterul neonatal este, cel mai frecvent, benign, iar apariția icterului neonatal este neobișnuit de rară. O aparentă absență a evideței că bilirubina ar putea determina leziuni cerebrale la nou-născuții sănătoși, în multipe situații, a condus la o absență a datelor reale în ceea ce privește neorotoxicitatea bilirubinei. Această atitudine este una dintre cauzele importante a recentelor re-emergențe, ale icterului nuclear. Raportările recente și evaluarea corectă a datelor au demonstrat că evaluarea vizuală a icterului ca un indicator al hiperbilirubinemiei, poate fi la originea unui posibil icter nuclear . Strategiile screening bazate pe studiul bilirubinei serice totale, a bilirubinei transcutanate și a scorului clinic al factorilor de risc au fost sugerate ca necesare pentru identificarea grupelor de risc ale nounăscuților care trebuie monitorizați adecvat . În plus, se indică ajustarea recomandărilor pentru intervențiile cu foto- terapie sau exanguinotrasfuzie, în scopul scăderii bilirubinemiei serice totale (la nou-născutul sub 38 de såptåmâni, vârstă gesta¡ională; la cei cu vârste postnatale mici (mai puțin de 72 de ore) și la cei care prezintă hipoalbuminemie sau prezintă comorbidități. Modificările practice structurale, care vor facilita o abordare bazată pe un sistem screening, includ: managementul scăderii bilirubinemiei serice totale; urmărirea evoluției sub tratament a bilirubinemiei și suportul alimentar (lactat și nutrițional). Introducerea acestor obiective constituie un progres în managementul hiperbilirubinemiei neonatale și previne icterul nuclear.[1]

În acest moment, cei mai mulți nou-născuți de vârstă aproape de 96 de ore de viață, au fost deja transferați din secția de neonatologie din spital și sunt în îngrijirea părinților la domiciliu. În vasta majoritate a cazurilor, evoluția este beningă; totuși icterul neonatal sever (peste precentila 95) poate progresa în unele cazuri la niveluri periculoase (peste percentila 99,99). Aceste excesive concentrații ale bilirubinemiei, însoțite de icter intens, făcând însă abstrație de faptul că survin la nou- născuți sănătoși sunt „la risc“ pentru leziuni cerebrale induse de hiperbilirubinemie (icter nuclear) în primele 2 săptămâni de viață. Determinări largi, prospective, studiate prin ultrasonografie la populații multinaționale, au evidențiat că hiperbilirubinemia severă apare la 8,1%-9% dintre nou-născușii aproape de termen, sănătoși, cu valori specifice orare ale bilirubinemiei peste percentila 95 (zonă de risc crescut), în cursul primelor 7 zile postnatale.[1]

Evoluția icterului neonatal fără boli concomitente,pe fundalul tratamentului adecvat,este fără sechele majore. Pot aparea disfunctii cerebrale in dezvoltarea psiho-mentală. Evolutie spre deces in procent de 10%.

3 . DEFINIȚIE

Icterul neonatal este cel mai comun semn clinic în neonatologie. Tabloul clinic este dominat de apariția colarației galbenă a tegumentelor,mucoaselor și sclerelor datorită creșterii concentrației de bilirubină serică. Perioada de nou născut este cea mai frecventă perioadă pentru apariția icterului decât in orice alt moment al dezvoltării ontogenetice. Se asociază de asemenea cu alte semne clinice precum paloare,urini hipercrome,scaune decolorate,alterarea stării generale. Clinic se manifestă la nou născuți la valori ale bilirubinei serice mai mari de 5-7 mg.%.Icterul rezultă în majoritatea cazurilor din imaturitatea ficatului pentru a excreta bilirubina. Etimologic cuvântul “icter-icterus” – provine din greaca (ikteros) iaricter – din franceza veche – jaundice.

Incidența icterului

Este crescută în perioada neonatală. Datele din literatură arată că aproximativ 60-70% din nou-nascuți dezvoltă icter neonatal. La nou-nascuții prematuri incidența poate fi mai mare până în jur de 80%.

4. CAUZE

Icterul apare ca urmare a dezechilibrului între producția si eliminarea bilirubinei. Acesta se elimină din organismul uman prin urină si fecale. In timpul sarcinii, corpul mamei îindepărtează bilirubina fătului prin intermediul placentei. Dupa nastere nou-nascutul trebuie să îndepărteze singur bilirubina din sânge. La nou-nascut, bilirubina poate inregistra valori crescute, pană la concentratii ce determină colorația galbenă a tegumentelor si mucoaselor, datorită imaturitătii organelor care nu pot face fată ritmului in care bilirubina trebuie să fie eliminată din organism. Deshidratarea poate apărea usor la nou-nascut si conduce la încetinirea formării urinii si a fecalelor, ceea ce are ca rezultat creșterea timpului de eliminare a bilirubinei. Metabolismul bilirubinei este influențat si de unele substanțe care intră în compoziția laptelui matern. In cazuri rare, hiperbilirubinemia poate fi cauzată de alte afecțiuni sau boli, cum sunt bolile aparatului digestiv, infectiile sau incompatibilitățile grupelor sanguine.

Metabolismul bilirubinei

Bilirubina este produsul ultim de metabolism al hemului. Fracțiunea indirectă a bilirubinei se acumulează in ser dacă este sintetizată in exces,hemoliză, si nu poate fi preluată suficient de celula hepatică pentru conjugare. Bilirubina indirectă este lipofilică, nu poate ajunge în urină,dar traversează placenta,bariera hematoencefalică și membrana hepatocitului. Bilirubina indirectă traversează membranele biologice doar dacă nu este legată de albumină(bilirubina "liberă"). Deși a fost pusă in evidență la fătul de vârstă mică,acesta nu are capacitatea de a conjuga intrauterin bilirubina,deoarece activitatea enzimei care asigură conjugarea ,uridin-difosfo-glucuroniltransferaza,este de 0,1% din activitatea celulei de adult până in săptămâna 30 de gestație,după care își crește activitatea exponențial,astfel că,indiferent de vârsta gestației,postnatal,în săptămânile 6-14 atinge valorile de la adult.Metabolizarea intrauterină a bilirubinei este efectuată de ficatul matern,bilirubina indirectă,singura existentă la făt,traversând placenta.

Excreția bilirubinei se face după conjugare ,care are loc la nivelul ficatului,în două etape,mono- si respectiv diglucuronid,sub acțiunea enzimei microzomale uridin-difosfo- glucuroniltransferază. Nou născutul sintetizează 8-10mg. de bilirubină pe zi,o cantitate dublă față de adult. Copilul este confruntat cu o sinteză crescută de bilirubină și o capacitate scăzută de a o prelua pentru glucuronoconjugare,activitatea enzimei UDPGT nefiind desăvârșită in primele zile de viată și fiind cu atât mai deficientă cu cât durata gestației a fost mai scurtă.

Bilirubina conjugată se mai numește și bilirubină directă;fiind hidrosolubilă,ajunge cu ușurință în urină in cazul în care excreția ei în intestin este afectată. Ajunsă în lumenul intestinal,nu este convertită în totalitate în urobilinogen,spre deosebire de cea de la vârste mai mari,din cauza absenței florei intestinale care asigură acest proces;astfel,o parte este reconvertită in bilirubină indirectă,printr-un proces de hidroliză realizat de betaglucuronidaze,este reabsorbită in cadrul circulației enterohepatice și reajunge în sânge,crescând și mai mult valoarea bilirubinei indirecte. Acest mecanism de "reciclare" a bilirubinei este propus ca explicație pentru icterul asociat alimentației naturale,știut fiind că nou născutul alimentat cu lapte matern are intestinul sărac în floră bacteriană capabilă să transforme bilirubina directă in urobilinogen si stercobilinigen. Stagnarea în inestin a conținutului gastroduodenal,așa cum se întâmplă in atrezia intestinală,stenoza duodenală,boalaHirschprung.etc.,favorizează de asemenea acest proces de deconjugare a bilirubinei și de reabsorbție a acesteia in cadrul circulatiei enterohepatice,fenomen care explică asocierea icterului in stările obstructive digestive la nou născut.[3]

5. TIPURI DE ICTER

Icterul neonatal cu bilirubina indirectă

Cunoscut și sub numele de icter fiziologic al nou nascutului,acesta debutează in zilele 2-3 de viață și are o durată de evoluție de 3-10 zile;nu alterează starea generală a copilului și reprezintă eventualitatea cea mai frecventă și mai benignă. Se întânlește la 25-50% dintre nou născuții la termen și la 95% dinte prematuri. Se distinge prin creșterea exclusivă a fracțiunii neconjugate a bilirubinei care,nefiind hidrosolubilă, nu se elimină prin urină. Valorile normale ale bilirubinei ,ca și la alte vârste, sunt de 1mg/dl. Icterul comun se caracterizează prin creșteri moderate ale bilirubinei indirecte care nu depășește 10-12,9 mg/dl. Icterul este mai probabil la prematuri care durează mai multe zile. Valorile totale ale bilirubinei care definesc succint severitatea icterului neonatal nu depășesc obișnuit 10-15mg/dl. Cauza icterului comun este imaturitatea funcțională hepatică,legată de vârstă și prematuritate. Enzima care realizează glucuronoconjugarea bilirubinei indirecte pentru a favoriza eliminarea acesteia la polul biliar al hepatocitului este insuficientă cantitativ. Așadar la originea icterului neonatal ,deficitul de UDPGT,la care se poate adăuga o componentă hemolitică,legată de trecerea de la viața intrauterină la cea postnatală,care crește producția de bilirubină în primele zile de viață. Hiperbilirubinemiile cu bilirubină indirectă rezultă fie prin hiperproducție,sursa principală fiind metabolizarea unei cantități mari de Hb,fie prin creșterea circulatiei enterohepatice,bilirubina directă ajunsă in lumenul intestinal nu este eliminată prin scaun,ci reabsorbită,după ce este reconvertită in bilirubină indirectă sub acțiunea unei enzime intestinale,beta-glucuronidază. Se adaugă deficitul de conjugare, prin care enzima UDPGT,având originea in reticulul endoplastic al hepatocitului,transformă bilirubina indirectă în bilirubină directă ,pe care o excretă în canaliculele biliare. Interferarea metabolismului bilirubinei la oricare din aceste niveluri are ca efect hiperbilirubinemia.

În anumite circumstanțe,hiperbilirubinemia indirectă,asociată sau nu hemolizelor neonatale,poate avea efect toxic asupra sistemului nervos,determinând disfuncție neurologică ca sechelă definitivă. Factorii care intervin în apariția toxicitătii bilirubinei asupra creierului nou născutului nu sunt suficient de bine cunoscuți.[3]

De asemenea valorile crescute ale bilirubinei serice peste 20 mg/dl pot afecta sistemul nervos central producând encefalopatie hiperbilirubinemică. Toxicitatea bilirubinei acționează asupra ganglionilor bazali si a unor nuclei de la nivelul trunchiului cerebral prodicând icterul nuclear. Encefalopatia bilirubinemică poate fi acută sau cronică.

Faza acută se împarte în faza inițială ,unde copilul prezintă stupor, hipotonie,reflex de supt slab,plâns cu timbru ascuțit, faza intermediară cu stupor moderat ,iritabilitate,opistotonus, copilul nu se alimentează, plâns ascuțit și faza avansată sau finală unde prezintă stupor sau comă, opistotonus, nu se alimentează, plâns specific.[4]

Encefalopatia cronică hiperbilirubinemică prezintă anomalii extrapiramidale ,în special atetoză, anomalii ocular ale mușchilor externi ai globului ocular ,surditate în grade variabile cu păstrarea intelectului în limite normale.

a.Icterul nou născuților alimentați cu lapte matern

Aproximativ 30% dintre nou născuții la termen,alimentați natural,prezintă icter cu,bilirubină indirectă crescută,care se prelungește circa 3 săptămâni. El debutează ceva mai tardiv,după a 4-a zi de viață,în momentul în care se estima că valorile bilirubinei ar trebui să scadă. Bilirubina este crescută până la sfârșitul primei săptămâni de viață și atinge un nivel maxim al BI = 10 – 27 mg % la sfârșitul celei de a 2 săptămâni de viață. Icterul se poate prelungi peste vârsta de 6 săptămâni.în mod caracteristic, valorile bilirubinei se normalizează la 48 de ore de la sistarea alimenteției cu lapte matern. Cauza exactă a acestui tip de icter nu este cunoscută. Se crede că intervenția betaglucuronidazei,prezentă în laptele de mamă,ar favoriza deconjugarea bilirubinei directe,urmată de reabsorbția în circuitul enterohepatic și creșterea valorii bilirubinei indirecte. Flora sugarului alimentat natural se dezvoltă mai lent și ea nu convertește intr-o măsură suficientă bilirubina conjugată în urobilinogen,contribuind suplimentar la deconjugarea bilirubinei.[3]

Diagnostic diferențial al hiperbilirubinemiilor fiziologice

b.Icterul hemolitic prin izoimunizare Rh

Boala afectează numai nou născuții Rh pozitivi născuți din mame Rh negativ și este rezultatul unui conflict imunologic între hematiile fetale ,purtătoare de antigen, și sistemul imun al mamei,având ca efect producerea de anticorpi materni împotriva hematiilor copilului. Anticorpii produși de sistemul imun al mamei traversează bariera placentară și induc hemoliză imună fătului ,cu consecințe previzibile.

Fiziopatologie

Etapele procesului de imunizare sunt următoarele:

Trecerea placentară a hematiilor in circulația maternă,în cadrul unui proces de hemoragie feto-maternă. Volumul de sânge necesar izoimunizării este mai mic decât 1 mm3 de hematii fetale. Momentul cel mai sigur al acestei treceri este cel al nașterii,de aceea primul copil nu este de obicei afectat.

Producerea de anticorpi anti D de către sistemul imun al mamei. Organismul matern a devenit sensibil la anigenul D. Dacă anticorpii sunt din clasa IgG,ei pot traversa bariera placentară și pot ajunge la făt;dacă aceștia fac parte din clasa IgM,au moleculea mare și nu traversează placenta. În clasificarea Combs,acest tip de hipersensibilitate este de tip 2.

Hemoliza hematiilor fetale. Anticorpii materni cu titru mare traversează bariera placentară în direcția mamă-făt și antrenează hemoliza imună a hematiilor fătului încă din timpul vieții intrauterine. Anticorpii de origine maternă persistă în serul nou născutului timp de 6 săptămâni ,procesul de hemoliză fiind astfel întreținut postnatal. Anticorpii anti-D se fixează prin fragmentul Fc pe antigenul D al eritrocitelor fetale.

Hemoliza intrauterină antrenează anemie hemolitică și creșterea bilirubinei indirecte rezultată din procesul hemolitic. Cu toate acestea, nou născutul nu este niciodată icteric la naștere,metabolizarea bilirubinei fătului fiind efectuată de către organismul mamei.

Factorii care condiționează izoimunizarea. Îndeplinirea condiției mama Rh negativ cu făt Rh pozitiv nu este suficientă pentru apariția imunizării; este doar o condiție necesară. Doar la 5-10%dintre cuplurile incompatibile in sistemul Rh apare izoimunizarea.

Doar 5-6% dintre femei dispun de capacitatea individuală de a sintetiza anticorpi anti –D din grupa IgG. Cantitatea de anticorpi anti D din organismul mamei ține și de capacitatea de hematii fetale care taversează placenta pentru a ajunge la timp în circulația maternă,de eventualitatea că tatăl copilului(D-pozitiv) este homozigot (DD)sau hetrozigot (Dd)- în această ultimă variantă există posibilitatea unor feți dd. În fine, antigenul D este un antigen slab și necesită sensibilizări repetate. Cel mai important factor favorizant pentru izoimunizare pare să fie coincidența materno-fetală în privința antigenelor din sistemul ABO.Dacă mama și fătul nu sunt identici în privința antigenelor ABO,există șansa ca hematiile fetale ajunse în circulația maternă să fie imediat distruse de aglutininele de grup α, β și astfel acestea să nu mai aibă posibilitatea să stimuleze producerea de anticorpi. [5]

Manifestări clinice. Tabloul clinic este variat,în funcție de graviditatea izoimunizării,fiind mai grav la fiecare următor copil,și adesea absent la primul născut.Formele cele mai grave debutează intrauterin și se pot manifesta cu avort tardiv,moartea fătului în uter sau anasarcă fetoplacentară. Fătul cu edeme generalizate,prin insuficiență cardiacă de cauză anemică sau cu hipoproteinemie prin lezare hepatică,are aspect monstruos. Hepatosplenomegalia și paloarea impresionantă întregesc tabloul clinic. Moartea survine imediat.

Manifestările postnatale sunt precoce în formele medii de boală,tabloul clinic fiind dominat de icter și anemie. Nou născutul nu este icteric în sala de nașteri. Icterul debutează însă precoce ,în primele 24 de ore ,se manifestă rapid,se îsoțește de paloare hepatosplenomegalie variabilă și uneori sindrom hemoragic asociat. Hepatosplenomegalia se datorează unor focare de eritropoeză extramedularăcare încearcă să compenseze prin supraproducție distrucția imună excesivă a hematiilor feltale. Uneori tabloul clinic este dominat doar de anemie severă ,fără icter.

Neurotoxicitatea bilirubinei este condiționată exclusiv de cantitatea de bilirubină nelegată de albumină,și anume de către bilirubina „liberă”.

Capacitatea de legare a bilirubinei este al doilea parametru cercetat și reprezintă cea mai mare cantitate de bilirubină care ar putea fi legată de serul bolnavului. Pentru un adult aceasta este de 1mol albumină la 1 mol bilirubină. Pentru un nou născut la termen ,icteric,este de 31,9 ± 3,7 mg/dl, în timp ce bilirubina liberă este de 9± 3 mmol/l.

Afinitatea de legare a bilirubinei este o constată care exprimă trăinicia legăturii albumină-bilirubină penru fracțiunea legată.

Riscul de apariție a icterului nuclear la prematur este direct proporțional cu creșterea nivelului bilirubinei libere și invers proporțional cu scăderea capacității și afinității de legare a albuminei. Bilirubina liberă este de 9± 3 mmol/l în mod normal și crește la prematurii cu risc de icter nuclear la 27± 9mmol/l. Corectarea acidozei duce la creștera capacității de legare a bilirubinei și a afinității de legare a acesteia.

Prematuritatea ,acidoza,hipotermia,hipoglicemia,hipoalbuminemia sunt factorii de risc pentru icterul nuclear. Afinitatea de legare a bilirubinei este interferată de pH și prin alterarea farmacologică a capacității de transport a bilirubinei. Nu numai nivelul bilirubinei indirecte și respectiv al fracțiunii nelegate de albumină cresc riscul icterului nuclear,ci și durata expunerii are importanță,critică fiind considerată ziua a 3-a de viată.

Neurotoxicitatea bilirubinei rămâne un subiect controversat,deoarece s-a demonstrat că aceleași niveluri de bilirubină indirectă sunt toxice penru unii nou născuți și fără efect advers pentru alții.Dacă bilirubina directă nu depășește 50%din valoare,se fac referiri la bilirubina totală. Așa cum s-a amintit,doar bilirubina care circulă liberă nelegată de albumină,poate străbate bariera hematoencefalică. Acidoza,hipoxia,hipercapnia,hiperosmolaritatea interferează permeabilitatea barierei hematoencefalice. Bilirubina se depune ireversibil în ganglinii bazali,producând injurii neuronale. Aspectul macroscopic constă în colorarea galbenă a formțiunilor amintite. Liposolubilitatea bilirubinei indirecte contribuie la afinitatea ei pentru structurile nervoase. Aspectul descris este cunoscut sub numele de icter nuclear și constituie modalitatea curentă a evoluției naturale a izoimunizării Rh. Azi se știe că,dacă valorile bilirubinei nu depășesc 20mg/dl pentru nou născuții la termen,icterul nuclear este imposibil.[3]

În mod teoretic,orice creștere a bilirubinei indirecte peste aceste valori,indiferent de etiologie ,este susceptibilă de a genera icter nuclear în prima săptămână de viață,când bariera hematoencefalică pote fi străbătută cu ușurință de bilirubina indirectă nelegată de albumină.

Studii pe un număr mare de nou născuți au dovedit că această complicație devine posibilă și la nou născuții la termen,care nu suferă de hemoliză neonatală dar au valori ridicate ale bilirubinei. Prematurii pot face icter chiar la valori ale bilirubinei mai mici de 20mg/dl. În aceste cazuri,leziunile descoperite la autopsie nu au aspectul clasic descris în icterul nuclear.[3]