I PARTEA GENERALĂ (STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII) [626295]

CUPRINS

I PARTEA GENERALĂ (STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII)
1. Introducere …………………………………………………………….. …………………. …………………….4
2. Anatomia glandei mamare ……………………………………. ……….. …………………. ………………5
3. Structura histologică a glandei mamare ………. …………………. ……………………………………8
4. Clasificarea tumorilor glandei mamare ……… …………………. ………………… …………………..9
4.1 Carcinomul ductal in situ ……………………….. ………………… ……………………………….12
4.2 Carcinomul lobular in situ ………………………… ………………… ……………………………..13
4.3 Carcinomu l invaziv NST (no special type) …………………… ………………………………15
4.4 Carcinomul lobular invaziv ………………………… ………………. ……………………………..17
5. Stadializarea cancerului de glandă mamară ……….. ……………… ……………………………….20
6. Rolul factorului hormonal în apariția și dezvoltarea cancerului de glandă mamară….22

II PARTEA SPECIALĂ (CONTRIBUȚII PERSONALE)
1. Scopul și o biectivele lucrării ……………………………………………………………………………..25
2. Material e și metodă ………………………………………………………………………………………….26
3. Rezultate …………… …………………………………………………………………………………………..30
4. Discuții …………………………………………………………………………………………………………..56
5. Concluzii ………………………………………………………………………………………………………..62

BIBLIOGRAFIE ………………………………………………………………………………………………………64

LISTA ABREVIERILOR :

CB = core biopsy;
CINST = carcinom invaziv no special type;
CISH = hibridizare cromogenică in situ;
CLI = carcinom lobular invaziv;
DCIS = carcinom ductal in situ;
DISH = hibridizare duală in situ;
ER = receptori pentru estrogen;
FGF = factor de creștere fibroblastic;
FISH = hibridizare fluorescentă in situ;
HE = hematoxi lină- eozină;
LCIS = carcinom lobular in situ;
PCR = reacție de polimerizare în lanț;
PDGF = factor de creștere derivat din plachete;
PR = receptori pentru progesteron;
TGF = transforming growth factor.

4

1. INTRODUCERE

Tumorile maligne au devenit cea mai i mportantă problemă de sănătate publică la nivel
mondial , reușind să depășească numărul deceselor datorate bolilor cardio -vasculare începând
cu anul 2010, preconizându -se că în următoarele decade numărul pacienților diagnosticați c u
neoplazii maligne se va dubla. În prezent se consideră că “una din trei persoane prezintă
riscul de a dezvolta un cancer înaintea vârstei de 75 ani” [28].
Patologia glandei mamare afectează o proporție ridicată de femei, indiferent de vârsta
lor [31].Cancerul de sân este cea mai frecve ntă neoplazie a sexului feminin și principala cauză
de deces prin tumora [3]. În România boala este diagnosticată la aproximativ 5000 de femei
anual, deși acțiunile de screening au luat amploare în ultimii ani. 2/3 din paciente se prezintă
la medic î n stadiile III sau IV. La nivel global se estimează că la fiecare două minute o femeie
este diagnosticată cu cancer mamar, iar riscul pe viață al femeilor din Europa de a dezvolta
boala este de 1 din 10 [48].
Pe lângă diagnosticul anatomo -patologic conven țional care certifică diagnosticul de
tumoră de glandă mamară malignă, un rol decisiv în decizia terapeutică îl au investigarea unor
markeri imunohistochimici implicați în carcinogeneza tumorală.
Datorită noilor opțiuni terapeutice țintite la nivelul recep torilor tumorali, speranța de
viață este considerabil crescută pentru tumorile care exprimă receptori hormonali. Astfel,
imunohistochimia practic pune o barieră clară între diversele subtipuri de carcinoame, având
deopotrivă rol prognostic și predictiv. De și s-au utilizat diverse mijloace prin care se î ncearcă
în ultimii ani punerea unui diag nostic cât mai precoce, mare parte din cazurile de neoplasm
mamar sunt diagnosticate tardiv, atunci când rolul chirurgiei deseori nu mai are tentă curativă .
Evoluția ca ncerului poate fi anticipată în urma rezultatelor imunohistochimice: receptorii
pentru estrogen și progesteron oferă posibilitatea unei terapii cu rezultate favorabile, în timp
ce lipsa acestora orientează spre un prognostic rezervat, atât prin limitarea p osibilităților
terapeutice cât și printr -o evoluție agresivă a celu lelor maligne. Status -ul HER -2 ridicat în
cancerul mamar are semnificație prognostică nefavorabilă, dar este și predictiv pentru
răspunsul la terapia moleculară țintită cu blocanți ai fact orului de creștere epide rmal [15, 24,
41].
Complexitatea cancerului de glandă mamară oferă largi posibilități de studiu și
cercetare, deși boala a fost și rămâne una dintre cele mai investigate patologii. Frecvența

5
crescută a bolii și tabloul clinic care e voluează frecvent dramatic, m -au făcut să -mi aleg
această temă.

2. ANATOMIA GLANDEI MAMARE

Glanda mamară este un organ pereche, o anexă a aparatului reproducător cu rol în
producerea secreției lactate la sexul feminin .
Sânii sau mamelele sunt așezați s imetric în regiunea mamară, având următoarele
limite: superior coasta a III -a, inferior coasta VI, medial marginea sternului, lateral linia
axilară anterioară, în profunzime se întinde până la fascia mușchiului mare pectoral [30].
Deși sunt prezente la amb ele sexe, ele au o dezvoltare și atribuție complet diferite: la
bărbat au o dezvoltare rudimentară, iar la femeie sunt deosebit de importante. Fiind
dependente hormonal, sunt nediferențiate în copilărie, se dezvoltă progresiv începând cu
pubertatea, pentru a atinge c ompleta lor dezvoltare la feme ia adultă.
Mamela este formată din glanda mamară și țesuturile moi care o înconjoară. Are
forma unei hemisfere cu baza pe peretele toracic, iar în centrul feței convexe prezintă o
proeminență numită mamelon . Dimens iunile sunt supuse unor largi variații ind ividuale, având
în medie 12 cm î n sens transversal, 10 cm în sens vertical și 5 cm în sens antero -posterior.
Consistența mamelei este fermă și elastică la femeile nulipar e, diminuând în urma alăptării
[3].

 Stratig rafia regiunii mamare [30]

1. Învelișul cutanat , conține central areola mamară cu un diametru de
aproximativ 3 cm, pe suprafața căreia se găsesc 10 -15 proeminențe neregulate numite
tuberculii lui Morgagni . Papila mamară este o proeminență cilindrică situată în centrul
areolei, prezentând o suprafață neregulată la nivelul căreia se deschid 15 -25 ducte lactifere
prin mici orificii. Tegumentul ariei areolo -papilare este anexat unui mușchi pielos, neted.
2. Stratul celulo -adipos premamar , cuprinde vase sangvine și l imfatice, nervi.
Este compartimentat într -o serie de loji prin ligamentele suspensoare ale mamelei (Cooper).
3. Corpul mamelei , este o formațiune albă -gălbuie, aproximativ discoidală, mai
groasă în partea centrală, subțiată la periferie și cu un contur neregu lat. Este format în

6
principal din glanda mamară, apoi din țesut conjunctiv și țesut adipos. Glanda mamară are o
față anterioară, una posterioară și o circumferință.
Fața anterioară este convexă și neregulată, străbătută de creste anastomozate între ele
care delimitează fosele în care se găsesc pernițele grăsimii premamare. Pe aceste creste se
fixează ligamentele suspensoare, care se desprind de pe fața profundă a dermului pielii,
străbat glanda mamară și se fixează la fascia marelui pectoral.
Fața posterioa ră este ușor concavă și vine în raport prin intermediul grăsimii
retromamare cu fascia care acoperă mușchiul marele pectoral și dințat anterior.
Glanda mamară este constituită din două porțiuni distincte : o porțiune periferică mai
moale, friabilă, vascular izată, formată preponderent din parenchim glandular și o porțiune
centrală mai densă, conține puțini acini glandulari, fiind formată mai ales din ductele
excretoare ale glandei înconjurate de stromă.
4. Stratul celulo -adipos retromamar , conține o cantitate va riabilă de grăsime,
care permite alunecarea glandei pe planul subiacent. Dispariția mobilității arată că un cancer
al sânului a invadat peretele toracic.

 Vascularizația și inervația mamelei

Glanda mamară nu are teritorii vasculare dependente de fiecare arteră în parte, astfel că
există anastomoze între ramificațiile artere lor principale.
Vascularizația arterială este asigurată de :
– artera toracică internă, irigă porțiunea profundă a glandei și pielea din 1/3 intern ă, iar
ramurile provenite din intercost ale se ramifică larg pe fața posterioară a glandei ;
– artera toracică laterală , vascularizează porțiunea externă a glandei ;
– intercostalele posterioare , se ramifică posterior ;
– ramurile cutanate ale arterei axilare, irigă pielea regiunii mamare în afara regiunii
areolo -mamelonare.
Circulația venoasă a glandei se dispune sub forma unei rețele superficiale și a uneia
profunde. Cea superficială este situată subcutanat, în jurul mamelonului, formând aici o rețea
anastomotică numită cercul lui Haller și care se varsă în venele superficiale ale regiunilor
vecine. Rețeaua venoasă profundă colectează sângele mamelei și a peretelui toracic, apoi se
îndreaptă către:
– medial, spre vena mamară internă
– lateral, spre vena mamară externă

7
– posterior, spre venele inte rcostale.
Limfaticele se împart în superficiale și profunde. Cele superficiale colectează limfa de
la nivelul pielii și a țesutului subcutanat ce acoperă glanda . Cele profunde iau naștere dintr -o
rețea intralobulară, între cele două existând 2 tipuri de an astomoze: una la nivelul areolei
mamare și a doua la periferia glandei. Astfel, se explică invadarea cu celule neoplazice a
rețelei superficiale.
Din punct de vedere limfatic, zona mamelonară aparține rețelei profunde, iar la
periferia sânului plexul supe rficial se anastomozează larg cu limfaticele regiunilor vecine,
ceea ce explică extinderea cancerului mamar la pielea to racelui sau chiar a abdomenului [3].
Drenajul limfatic urmează două căi principale :
1. Calea axilară , conduce aproximativ 75% din limfa sân ului, preia în special
limfa din cadranele supero -extern și infero -extern , drenând apoi l a nivelul limfonodulilor
axilari pectorali, paramamari, axilari profunzi, supraclaviculari.
2. Calea intercostală , drenează limfa din cadranele supero -intern, infero -internși
central ale sânului. Vasele străbat spațiile intercostale și ajung la nivelul
limfonodulilor parasternali și intercostali, unele stabilind anastomoze cu limfaticele
bronhopulmonare, pleurale sau cele ale coloanei.
Existența a două căi majore de drenaj limfatic este deosebit de important ă în abordarea
conduitei terapeutice chirurgicale și a prognosticului, deoarece tumorile maligne localizate î n
cadranele externe metastazează frecvent pe cale limfatică în limf onodulii axilari, î n timp ce
tumorile localiz ate în cadranele interne metastazează predominant în limfonodulii
mediastinali, având un prognostic mai rezervat .
Nervii provin din ramurile supraclaviculare ale plexului cervical, ramurile toracice ale
plexului brahial și nervii intercostali II -IV. Secreț ia glandei este reg lată mai ales pe cale
hormonală [33, 38].

8
3. STRUCTURA HISTOLOGICĂ
A GLANDEI MAMARE

Glandele mamare sunt glande tubulo -alveolare compuse, alcătuite din 15 -25 lobi cu
structură mixtă, a căror funcție principală constă în secreția lapte lui. Fiecare lob funcționează
ca o glandă de sine stătătoare, având un duct lactifer propriu cu rol excretor.
Fiecare glandă prezintă un sinus lactifer propriu, care se continuă cu câte un duct
tapetat de epiteliu stratificat pavimentos care se deschide la nivelul mamelonului printr -un
orificiu propriu. Mamelonul este o arie proeminentă, alcătuit din piele modificată, compus din
țesut colagenos de ns și celule musculare netede ca re realizează un sfincter. Mamelonul este
înconjurat de o arie mai pigmentat ă, numită areolă, care conține glandele lui Montgomery,
sub formă de proeminențe mici, nodulare, glande sudoripare apocrine și numeroase terminații
nervoase senzoriale.
Glandele sunt alcătuite din lobi separați de țesut conjunctiv dens și țesut adipos. În
fiecare lob de găsește un sistem de ducte, cu deschidere individuală la nivelul mamelonului.
În țesutul conjunctiv septal, atașat la pielea supraiacentă prin benzi fibroase (ligamentele lui
Cooper) și în profunzime la fascia mușchiului pectoral, se află limfo cite și plasmocite. Țesutul
de suport intralobular este constituit din țesut conjunctiv lax.
În repaus, la femeile adulte, există următoarele structuri:
– sinusuri lactifere tapetate de epiteliu cubic bistratificat ;
– ducte inter lobulare în septurile conju nctive, ca ramificații ale sinusurilor lactifere,
tapetate de epiteliu cubico -prismatic, având și celule mioepiteliale în exterior, dând aspectul
de bistratificare; membrana bazală separă componentele epiteliale de stroma adiacentă;
– ducte intralobulare în interiorul lobulilor, cu aceeași structură ca cele interlobulare și
cu o bogată rețea capilară, cu puține limfocite, macrofage, mastocite.
Celulele epiteliale mamare exprimă receptori pentru hormonii steroizi, estrogeni
și progesteron, mai ales la nivelu l ductului terminal . Hormonii se cuplează la receptorii
specifici și transmit semnalul rezultând modificarea activității genice nucleare. Persistența
receptorilor la nivelul celulelor maligne reprezintă o țintă terapeu tică împotriva cancerului
mamar [2, 5, 7, 24].

9
4. CLASIFICAREA
TUMORILOR GLANDEI MAMARE

Clasificarea OMS a tumorilor epiteliale ale glandei mamare [50]:

1. TUMORI EPITELIALE

1.1 CARCINOM INVAZIV
a. No special type (NST)
– carcinom pleomorf
– carcinom cu celule stromale gigant osteoclast -like
– carcinom cu aspect coriocarcinomatos
– carcinom cu aspect melanotic
b. Carcinom lobular
– carcinom lobular clasic
– carcinom lobular solid
– carcinom lobular alveolar
– carcinom lobular pleomorf
– carcinom tubulo -lobular
– carcinom lobular mixt
c. Carcinom tubular
d. Carcinom cribriform
e. Carcinom mucinos
f. Carcinom cu aspect medular
– carcinom medular
– carcinom medular atipic
– carcinom invaziv NST cu aspect medular
g. Carcinom cu diferențiere apocrină
h. Carcinom cu diferențiere în celule cu inel î n pecete
i. Carcinom invaziv micropapilar
j. Carcinom metaplastic NST
– carcinom adenoscuamos grad scăzut
– carcin om metaplastic fibromatosis -like

10
– carcinom scuamocelular
– carcinom cu celule fusiforme
– carcinom metaplastic cu diferențiere mezenchimală
– condroidă
– osoasă
– alt tip
k. Carcinom metaplastic mixt
l. Carcinom mioepitelial
m. Tipuri rare:
a. Carcinom neuroendocrin
– tumoră neuroend ocrină bine diferențiată
– carcinom neuroendocrin slab diferențiat (carcinom cu celule mici)
– carcinom cu diferențiere neuroendocrină
b. Carcinom secretor
c. Carcinom papilar invaziv
d. Carcinom cu celule acinare
e. Carcinom muco -epidermoid
f. Carcinom polimorf
g. Carcinom oncocitic
h. Carcinom bogat in lipide
i. Carcinom cu celule clare bog ate în glicogen
j. Carc inom de tip sebaceu
k. Tumori de tip glanda salivară/ anexă cutanată :
– Cilindrom
– Hidradenom cu celule clare

1.2 TUMORI EPITELIAL E-MIOEPITELIALE
a. Adenom pleomorf
b. Adenomioepiteliom
– adenomioepiteliom cu carcinom
c. Carcinom adenoid chistic

11
1.3 LEZIUNI PRECURSOARE
a. Carcinom ductal in situ
b. Neoplazie lobulară
– Carcinom lobular in si tu
– clasic
– pleomorfic
– Hiperplazie lobulară atipică

1.4 LEZIUNI PROLIFERATIVE INTRADUCTALE
a. Hiperplazie ductală tipică
b. Leziuni cu celule columnare inclusiv atipia cu celule aplatizat e
c. Hiperplazie ductală atipică

1.5 LEZIUNI PAPILARE
a. Papilom intraductal
– papilom intraductal cu hiperplazie atipică
– papilom intraductal cu carcinom ductal in situ
– papilom intraductal cu carcinom lobular in situ
b. Carcinom papilar intraductal
c. Carcinom papilar încapsulat
– cu invazie
d. Carcinom papilar solid
– in situ
– invaziv

12
4.1 CARCINOMUL DUCTAL I N SITU

Carcinomul ductal in situ reprezintă o proliferare malignă de origine epitelială, cu
punct de plecare de la nivelul sistemului ductulo -lobular, fără să depășească memb rana
bazală, fiind caracterizată de atipii celulare exprimate în proporții difer ite. La fel ca și
carcinomul ductal invaziv, DCIS cuprinde mai multe boli distincte cu caracter istici
histopatologice diferite [50].

 Epidemiologie

Datorită multiplelor programe de screening existente în prezent, incidența
carcinomului ductal in situ se a flă în creștere, atingând aproxi mativ 25% din totalul
cancerelor de glandă mamară [23]. Antecedentele heredo -colaterale, nuliparita tea, vârsta
înaintată a primei nașteri, menopauza tardivă, indicele de masă corporal crescut după
menopauză, toate acestea au fost incriminate ca factori de risc în apariția carcinomului. DCIS
a fost raportat ca fiind prezent în momentul realizării unor necropsii, sugerând faptul că poate
să rămână asimptomatic, în loc să evolueze spre o formă invazivă [39, 48].
Mortalitatea pri n acest tip de neoplazie este foarte scăzută, aproximativ 1 -2,6% dintre
pacientele diagnosticate cu carcinom in situ vor dezvolta o formă invazivă de carcinom în
următorii 8 -10 ani după diagnosticul inițial.

 Clinic

Pacientele prezintă cel mai frecvent o masă palpabilă, scurgere anormală la nivelul
mamelonului și uneori boala Paget. Cu toate acestea, 85% din carcinoamele in situ sunt
descoperite întâmplător în urma screening -ului mamografic , fără ca semnele clinice să fie
prezente, iar alte 5% sunt descop erite întâmplător în urma une i biopsii efectuate cu alt scop
[50, 56].
Semnul patognomonic întâ lnit la mamografie sunt calcificările masei tumorale , dar
nici acestea nu sunt întotdeauna prezente. Aspectul lor variază astfel că, de multe ori, este
dificil s ă se facă diagnosticul diferențial între o patologie benignă sau malignă. Se recomandă
efectuarea unei biopsii ori de câte ori se identifică imagistic microcalcificări.

13
Rezonanța magnetică nucleară deși are o sensibilitate mai mare față de celelalte
metode imagistice, poate da rezultate fals pozitive în cazul carcinomului ductal in situ.

 Clasificare

Deși în trecut se foloseau diverși termeni pentru a descrie aspectul arhitectural al
carcinomului (comedo, solid, cribriform, micropapilar), în prezent pentr u diferențierea
tipurilor de carcinom ductal in situ se folosesc grading -ul nuclear și se apreciază eventuala
prezență a necrozei tumorale.
Pentru DCIS se folosesc 3 grade: scăzut, intermediar și ridicat. Când sunt prezente mai
mult de un singur grad, est e obligatoriu ca acesta să fie precizat.

 Genetică

Receptorii pentru estrogen sunt singurii receptori cercetați în mod curent în DCIS .
Studii recente arată că terapia adjuvantă cu Tamoxifen în cadrul carcinoamelor cu receptori
pentru estrogeni pozitivi, s cade atât riscul de recurență al bolii cât și progresia către forma
invazivă cu 50% față de pacientele tratate doar cu mastectomie și radioterapie.
În legătură cu receptorii pentru progesteron rezultatele nu sunt clare. Există
incertitudini cu privire la t estarea tumorilor de acest tip pentru acești receptori.
În prezent, beneficiul terapiei hormonale pentru cazurile cu ER pozitivi est e unanim
acceptată. 80% din numă rul total de DCIS sunt ER pozitive, dar PR sunt exprimați în
proporții mult mai reduse .
Supr aexpresia HER2 este frecvent întâlnit ă în cazul DCIS cu grad ridicat [49, 52].

4.2 CARCINOMUL LOBULAR IN SITU

Totalitatea proliferărilor epiteliale atipice care î și au originea la nivelul unităț ii
terminale ductulo -lobulare formează neoplaziile lobulare . Există două noțiuni diferite care se
încadrează în ace astă categorie: carcinomul lobular in situ și hiperplazia lobulară atipică , care
se deosebesc între ele prin gradul de extens ie la nivelul unității lobulare [50].

14
 Epidemiologie

Neoplaziile lobulare se găsesc într -un procent de 0,4-5% din biopsiile de glandă
mamară, fiind diagnosticate la orice vârstă, mai frecvent în jurul vârstei de 50 de ani.
Leziunile sunt frecvent multicentrice și bilaterale.

 Diagnostic

Din punct de vedere histopatologic, se obser vă o distorsionare a acinilor datorită unei
proliferări tumorale cu celule mici, nuclei rotunzi, cromatina uniform și citoplasmă puțină.
Diagnosticul de carcinom lobular in situ se pune atunci când mai mult de jumătate din
numărul acinilor unei unități lobulare este distorsionat de prezenț a unei prolife rări tumorale
alcătuită din celule mici cu nuclei rotunzi. Dacă sunt afectați un număr mai mic de acini , este
vorba despre o hiperplazie lobulară atipică . Frecvent, celulele tumorale ajung până la nivelul
graniței dintre ductul terminal și lobul (“întindere pagetoidă”).
Atunci când gradul de atipie nucleară este redus sau moderat, LCIS se încadrează în
subtipu l clasic. Prezența microcalcificărilor face posibilă detectarea precoce a carcinomului în
urma screnning-ului mamografic. Necro za poate fi prezentă [10, 11].

 Genetică

Tumorile prezintă frecvent receptori pentru estrogen și progesteron și rareori o
supraexpresie a genei HER 2. În 85% din cazuri tumorile sunt negative la testarea pentru E –
catherin. Indifer ent de subtipul identificat, toate leziunile au în comun pierderea E -cadherin și
mutaț ii ale genei CGH1.

 Prognostic

Deși diferențele dintre hiperplazia lobulară atipică și carcinom ul lobular in situ sunt
mici, este important ca ele sa fie diagnosticate s eparat, fi ind două entități care se succed de-a
lungul timpului [53]. Ambele sunt considerate leziuni precursoare maligne, fiecare asociind
un anumit risc în apariția carcinomului invaziv. Unele studii au arătat că riscul persistă de -a
lungul timpului, iar altele au demonstrat că riscul scade odată cu instalare a menopauzei.

15
Neoplaziile lobulare reprezintă un factor de risc atât în cazul carcinomului lobular invaziv, cât
și pentru carcinomul ductal [50].
În prezent se consideră că ambele tipuri de leziuni co nstituie un factor de risc și o
leziune precursoare apariției unui carcinom invaziv, dar nu obligatoriu. Ele sunt diagnosticate
întâmplător și este important să se aleagă metoda tera peutică potrivită fiecărui caz [41].

4.3 CARCINOMUL INVAZIV NST (no spe cial type)

Carcinomul invaziv NST , cunoscut și sub denumirea de carcinom ductal invaziv sau
infiltrativ , nu rep rezin tă o entitate în sine, ci c uprinde un grup larg de cancere invazive de
glandă mamară. În această categorie se regăsesc toate subtipurile d e tumori care nu au
suficiente caracte ristici pentru a fi încadrate într-un tip histologic specific.
Deși termenul de carcinom ductal infiltrativ a fost larg folosit în trecut, s -a renunțat la
el pentru a evidenția caracterul nesp ecific al acestor tumori. Termenul ductal este incorect
folosit, el evidențiind ideea conform căreia tumorile provin exclusiv de la nivelul celulelor
ductale, spre deosebire de carcinomul lobular care se presupune că are originea la nivelul
lobulilor glandei. Astăzi se consideră că unitatea terminală ductulo -lobulară privită global,
este locul de pl ecare al majorității cancerelor [19, 31].

 Epidemiologie

Carcinomul invaziv NST este cel mai frecvent tip de cancer mamar , cuprinzând între
45-70% din totalul tumorilor diagnosticate. Ac est procent ridicat este pus pe seama lipsei
prezenței caracterelor specifice tumorale, astfel încât acestea să nu poată fi clasificate într -un
tip special de tumori.
Apare rar la vârste mai tinere de 40 de ani și nu s -au demonstrat diferențe privind
influența unor factori de risc care să sporească apariția acestui cancer față de celelalte tipuri
speciale.

16
 Macroscopie

Tumorile nu prezintă caractere particulare, au dimensiuni ce pot varia între <10 mm și
>100 mm, cu margini neregulate, formă stelată sau nodulară. De obicei, sunt tumori de
consiste nță crescută și profunde, fiind mai greu de depistat clinic. Pe suprafața de secțiune
sunt gri-albicioase cu dungi galbene [50].

 Histopatologia

Diagnosticul ac estor tipuri de tumori se pune prin excludere a tipurilor speciale. Astfel,
aspectele variază de la caz la caz, iar marginile tumorii pot fi continue , întrerupte sau
infiltrative. Celulele sunt așezate în cordoane, grupuri și trabecule, sau chiar unele pot
prezenta diferențiere gland ulară și dispoziție în structuri tubular e. Citoplasma celulelor este
abunde ntă sau eozinofilă, cu nuclei regulați sau polimorfi, unici sau multipli. Numărul de
mitoze poate fi crescut sau scăzut , iar î n 80% din cazuri pot fi identificate focare de carcinom
ductal in situ. Comp onent a stromală este foarte variabilă și pot exista un număr crescut de
celule fibroblastice. Se poate asocia prezenț a localizată a necrozei, care poate duce la
formarea unui chist [2, 7].
Poate fi prezent și infiltratul inflamator limfo -plasmoc itar. Celul e gigant și
hiperv ascularizația pot fi observate în metastazele ganglionare. Celulele carcinomatoase sunt
frecvent bine sau moderat diferențiate, dar au fost raportate toate tipurile de diferențiere, în
special în cazul carcinomului cribriform, tubular, mu cinos, papilar, scuamos sau pleomorf
[45].

 Genetic

Multe dintre cazurile de cancer de glandă mamară de tip familial sunt încadrate în
carcinoame invaz ive de tip NST, asociind mutații ale genelor BRCA 1 și 2. Deoarece
cuprinde o gamă largă de entit ăți, ex istă variații mari ale procesului de mutageneză, spre
deosebire de tumorile special e care au căi bine definite pe care le urmează.

17
 Prognostic

Carcinomul invaziv NST cu prinde între 50 -80% din totalitatea cancerelor mamare
diagnosticate, iar rata de su praviețuire la 10 ani este de 35 -50%, spre deosebire de totalitatea
cancerelor al căror rată se ridică la 55% . Apr oximativ 70-80% din carcinoamele invazive NST
prezintă receptori pentru estrogen și 15% sunt HER2 pozitive [44].

4.4 CARCINOMUL LOBULAR INVAZIV

 Epidemiologie

Carcinomul invaziv lobular reprezintă aproximativ 5-15% din totalul tumorilor
diagnosticate, având în ultimele decenii o incidență unor crescută care se presupune a fi
datorată terapiilor de substituție hormonală. Vârsta medie de diagnost ic este de 57 -65 ani,
puțin crescută față de cazurile cu carcinom NST. Numeroase studii au demonstrat că există o
legătură puternică între acest tip de cancer și expunerea hormonală, endogenă sau exogenă,
astfel că factorii de mediu pot influența mai mult apariția carcinom ului lobular față de cel
ductal [10].

 Clinic

În general, tumorile se găsesc în porțiunea centrală a sânului, dar fi localizate oriunde.
Ca și mijloc de depistare imagistic, este preferată rezonanța magnetică nucleară sau ecografia,
care au o sensibilitate mai mare față de mamografie. RMN este deosebit de utilă mai ales în
cazul tumorilor cu debut multicentric sau tumori sincrone bilateral, care pot fi întâlnite la 5 –
15% din cazuri. Asociază o reacție stromală redusă, fiind astfel greu de depistat imagistic sau
clinic. Au tendința să invadeze peritoneul, ovarele sau sistemul gastro -intestinal [52].

18
 Macroscopic

Carcinomul lobular invaziv nu prezintă particularități din acest punct de vedere, cel
mai adesea fiind o formațiune neregulată , fără capsulă, de dimensiuni variabile (frecvent mai
mari față de carcinomul invaziv NST).

 Morfopatologia

Varianta clasică a carcinomului este alcătuită din celule mici, neaderente între ele,
dispuse dezordonat într -un țesut conjunctiv fibros sau aranja te în cordoane care invadeaz ă
stroma. Aceste cordoane de cel ule tumorale se pot dispune într -un model concentric în jurul
ductelor normale. Nucleii pot fi rotunzi sau neregulați, iar citoplasma poate să prezinte
incluziuni de tip mucoid. Spre deosebire de carcinomul invaziv NST, în acest caz mitozele
sunt rare. Proliferarea celulelor este redusă și puternic influ ențată de prezența estrogenului
[50].

 Variante histologice

În subtipul de carcinom solid , celulele tumorale mici și pleomorfe, lipsite complet de
adezivitate, se dispun caracteristic sub formă de foi, iar mitozele sunt mai numeroase
comparativ cu tipul clasic.
În carcinomul invaziv alveolar , celulele formează agregate din cel puțin 20 de celule.
Carcinomul lobular pleomorf păstre ază același model d e creștere ca al tipului clasic,
dar celule sunt atipice, pleomorfe, cu o ra tă de multiplicare crescută.
Varianta tubulo -lobulară este o combinație între celulele dispuse sub forma unor
tuburi și celule mici, dispuse uniform în structuri liniare.
Varianta mixtă prezintă caracteristicile tipului clasic, împreună cu una dintre variantele
prezentate anterior [29, 50].

 Profilul imunohistochimic

Carcinomul lobular invaziv prezintă aproape întotdeauna receptori pentru estrogen, în
timp ce receptorii pen tru pro gesteron se evidențiază î n 60 -70% din cazuri. Supraexpresia
HER2 este rar întalnită . Mutațiile genelor BRCA1 și TP53 sunt asociate predominat cu

19
carcinomul ductal invaziv, mu tațiile BRCA2 sunt întâlnite în ambele tipuri de cancer, iar
pentru apariția carci nomului lobular, mu tația genei CGH1 are un rol dec isiv [17]. Gena
codează exprimarea unei proteine de adez iune celulară numită E -cadherin [21].
E-cadherina este o proteină transmembranară care are un rol imp ortant în realizarea
joncțiunilor de tip adherens ale celulelor epiteliale. Lipsa exprimării acestei proteine este
specifică carcinomului lobular, invaziv sau in situ. De asemenea, ea lipsește sau este puțin
exprimată și în ca zul carcinomului gastric cu celule slab coezive .

 Prognostic

Deși aparent tumo rile prezintă caractere care le situează în cazul celor cu potențial
evolutiv favorabil (grad scăzut de malignitate, ER pozitiv, HER2 negativ, indice mitotic
scăzut), nu s -au observat diferențe semnificative în ceea ce privește rata de supraviețuire și
evoluția bolii în primii 10 ani de la diagnostic, comparativ cu carcinomul invaziv NST.
Evoluția pe termen lung este nefavorabilă datorită ratei crescute de metastazare la nivel osos,
gastro -intestinal, uter, ovar, meninge [48, 50].
Prezența carcinomului lobu lar invaziv constituie un factor de risc în apariția cancerului
de sân controlateral [15].

20
5. STADIALIZAREA TNM
A TUMORILORGLANDEI MAMARE [50]

T – tumora primară
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0 – nu se evidențiază tumora primară
Tis – carcinom in situ
Tis (DCIS) – carcinom ductal in situ
Tis (LCIS) – carcinom lobular in situ
Tis (Paget) – boala Paget, fără asociere cu carcinom invaziv și/sau carcinom in situ
T1- cea mai mare dimensiune a tumorii 2 cm
T1mi – cea mai m are dimensiune a tumorii prezintă invazie 0, 1 cm sau mai puțin
T1a – cea mai mare dimensiune a tumorii între 0,1 -0,5 cm
T1b – cea mai mare dimensiune a tumorii între 0, 5-1 cm
T1c – cea mai mare dimensiune a tumorii între 1 -2 cm
T2 – tumoră între 2 -5 cm
T3 – tumoră mai mare de 5 cm
T4 – tumoră cu extensie la piele sau perete toracic
T4a – extensie la peretele toracic, fără atingerea mușchiului mare pectoral
T4b – ulcerație, edemul pielii
T4c – T4a+T4b
T4d – carcinom inflamator al sânului

pN – limfonoduli i regionali
pNx – starea limfonodulilor regionali nu poate fi apreciată
pN0 – fără metastaze în limfonodulii regionali
pN1 – micrometastaze; metastaze în 1-3 limfonoduli axilari de aceeași parte; și/sau metastaze
în limfonoduli mamari interni detectați prin biopsierea nodulului santinelă, fără a fi
identificați clinic
pN1mi – micrometastaze (0, 2-2 mm)
pN1a – metast aze în 1 -3 limfonoduli axilari, incluzând cel puțin unul cu dimensiunea
mai ma re de 2 mm
pN1b – limfonoduli mamari interni cu metastaze microscopice sau macroscopice
detectați prin biopsierea nodulului santinelă, dar nedetectabili clinic

21
pN1c – metastaze în 1 -3 limfonoduli axilari și mamari interni cu metastaze mic roscopice
sau macroscopice detectate prin biopsierea ganglionului santinelă
pN2 – metastaze descrise astfel:
pN2a – metastaze în 4-9 limfonoduli axilari, incluzând cel puțin unul mai mare de 2
mm
pN2b – ganglioni limfatici mamari inter ni invadați evidențiați clinic, în absența
meta stazelor la nivelul limfonodulilor axilari
pN3- metastaze descrise astfel:
pN3a – metastaze în 10 sau mai mulți limfonoduli axilari sau metastaze în limfonodulii
subclaviculari
pN3b – meta staze în limfonodulii mamari interni de aceeași parte detectați clinic, în
prezența metastazelor în limfonodulii axilari de aceeași parte sau metastaze în mai mult de 3
limfonoduli axilari și în cei mamari interni metastaze microscopice sau macroscopice
detectate prin biopsierea ganglionului santinelă
pN3c – metastaze în ganglionii supraclaviculari de aceeași parte

M – prezența metastazelor la distanță
M0 – fără metastaze
M1 – metastaze prezente

Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul IA T1 N0 M0
Stadiul IB T0, T1 N1mi M0
Stadiul IIA T0, T1
T2 N1
N0 M0
M0
Stadiul IIB T2
T3 N1
N0 M0
M0
Stadiul IIIA T0, T1, T2
T3 N2
N1, N2 M0
M0
Stadiul IIIB T4 N0, N1, N2 M0
Stadiul IIIC Orice T N3 M0
Stadiul IV Orice T Orice N M1

22
6. ROLUL FACTORULUI HORMONAL
ÎN APARIȚIA ȘI DEZVOLTAREA CANCERULUI DE GLANDĂ MAMARĂ

Datorită influenței hormonale permanente asupra țesutului glandei mamare, de -a
lungul timpului diverse studii au urmărit efectele hormonilor sexuali în apariția și dezvoltarea
cancerului mamar. S -a pus în evidență o legătură indiscutabilă între cele două entități, iar
înțelegerea ei a dus la apariția unor terapii care au îmbunătățit considerabil șansele de
supraviețuire ale pacienților diagnosticați cu această patologie.
Atât factorii externi , cât și predispoziția genetică sunt implicați în etiologia cancerului
de sân. Femeile provenite din familii în care o rudă de gradul întâi a fost diagnosticată cu
acest tip de neoplazie au un risc de două ori mai mare față de cele cu istoric familial negativ.
Totu și, mutațiile principalelor gene studiate, BRCA 1 și BRCA 2, nu explică decât un procent
de aproximativ 20% din totalul tumorilor, sugerând faptul că există și alte modificări genice
care favorizează dezvoltarea cancerului, necunoscute încă.
În prezent, se consideră că nu este suficient un simplu diagnostic histopatologic care
să certifice boala, ci toate cazurile vor fi investigate prin tehnici de imunohistochimie care
aduc date complementare cu rol prognostic și predictiv. Uzual, se urmărește prezența
receptorilor pentru estrogen și progesteron, gradul de exprimare a genei HER 2 și indicele de
proliferare Ki67. În funcție de complexitatea cazului, investigațiile pot continua, iar aceste
rezultate vor îndruma clinicianul în alegerea terapiei corespunzătoar e [12].
Există numeroși factori de risc implicați în apariția cancerului de glandă mamară
[4, 6, 15, 19, 31]:
 mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2 ;
 tumorile benigne de glandă mamară ;
 vârsta precoce a primei menstruații ;
 nuliparitatea ;
 prima naștere după vârsta de 30 de ani ;
 obezitatea ;
 sedentarismul ;
 dieta (consum crescut de carne roșie) ;
 alcoolul ;
 hormonii endogeni/ exogeni.

23
Există o influență importantă a hormonilor endogeni steroizi (estrogen, progesteron,
androgeni) asupra apar iției acestei patologii. Inc idența cancerului mamar crește semnificativ
odată cu înaintarea în vârstă după men opauză, cu aproximativ 8% pe an [41].
Astfel, scăderea concentrațiilor hormonale sangvine, în asociere cu ceilalți factori de
risc, fac posibilă apariția bolii mai frecvent în rândul femeilor după 50 de ani. În cazul
femeilor aflate î n premenopauză, concentrații ridicate de estrogen cresc riscul de apariție al
cancerului. Nivelul crescut de prolactină crește riscul indiferent de vârstă.
Estrogenul endogen în exces sau balanț a hormonală neechilibrată are un rol major în
apariția cancerului. Mulți dintre factorii amintiți (durată lungă a vieții reproductive,
nuliparitatea, vârsta tardivă a primei nașteri) conduc către o expunere prelungită la estrogen în
defavoarea progesteronu lui [55]. Tumorile ovariene producătoare de estrogen sunt asociate cu
cancerul de sân la femeile aflate în menopauză. Estrogenul stimulează producția de factori de
creștere, cum ar fi TGF -alfa, PDGF, FGF, care joacă rol de promoter prin stimulare paracrină
și autocrină. Menarha precoce și menopauza tardivă presupun un număr crescut de cicluri
ovulatorii și astfel concentrații crescute de estrogen care are efect stimulator la nivelul glandei
mamare. Beneficiul unei nașteri la o vârstă tânără constă în concent rațiile mari de progesteron
cu rol protector; sarcina și lactația sunt factori car e induc diferențierea tesutului [51].
Riscul indus de utilizarea contraceptivelor orale este nesemnificativ , inclusiv în
cazurile în care au fost adminis trate mai mult de 10 ani [50, 53].
Folosirea terapiei de substituție hormonală la menopauză influențează de asemenea
statusul endocrin și deci se răsfrânge și asupra tumorilor mamare. S -a demonstrat legătura
pozitivă dintre folosirea terapiei de substituție cu estrogen și apar iția cancerului, riscul
crescând odată cu timpul de administrare a medicamentelor, în special în cazul femeilor cu un
indice de masa corporal normal sau scăzut (femeile obeze au nivele crescute de estrogen în
mod normal, organismul fi ind obișnuit cu acest lucru) [19].
Folosirea terapiei combinate estrogen și progesteron scade riscul de apariție al
cancerului de endometru, dar nu protejează împotriva cancerului mamar, ci dimpotrivă.
Utilizarea unei combinații între estrogen și progesteron a fost asociată cu un risc crescut de
dezvoltare a cancerului mamar, diagnosticul într -un stadiu mai avansat și o incidență crescută
a mamografiilor anormale. Efectele sunt mai accentuate în cazurile femeilor cu IMC scăzut.
Adipozitatea este un alt factor care influențează n ivelul hormonal din organism. Pentru
fiecare 1kg/m2în plus în IMC se aproximează o creștere a riscului de cancer mamar cu 3%
[28]. Femeile obeze au frecvent cicluri menstruale neregulate, ceea ce duce la lipsa ovulației
și infertilitate, deci expunerea la hormonii ovarieni este scăzută. Astfel, obezitatea oferă un

24
risc scăzut de apariție al cancerului la femeile în premenopauză, dar crește riscul celor aflate
în postmenopauză (nivelul de estrogen endogen este aproape de 2 ori mai mare). Femeile care
cresc î n greutate în perioada adultă sau postmenopauză prezintă un risc mai mare de a
dezvolta boala comparativ cu cele care își mențin greutatea corporală de -a lungul anului sau
revin la o greutate normală. Activitatea fizică constantă de -a lungul vieții est e un important
factor protectiv [40].

 Testarea pentru ER, PR, HER2

Estrogenul este un hormon care stimulează creșterea celulelor epiteliale normale din
glanda mamară și a celulelor tumorale care exprimă receptori pentru estrogen. Testarea
celulelor se face p rin tehnici de imunohistochimie, este simplă, eficientă și obligatorie . 80%
dintre cancerele invazive prezintă receptori pentru estrogen , ceea ce face posibilă utilizarea
terapiilor antiestrogenice (Tamoxifen, inhibitori de aromatază). Este suficient să ex iste un
procent redus de celule cu acest tip de receptori pentru ca terapia sa fie eficientă. Cazurile care
nu prezintă receptori au un prognostic rezervat c omparativ cu cealaltă categorie [50].
Tumorile ER negative tind să fie mai puțin diferențiate decât tumorile ER pozitive,
care au o evoluție mai lungă a bolii și o rată de supraviețuire crescută [33].
Estrogenul induce apariția receptorilor pentru progesteron, dar nu este absolut necesară
prezența sa și a receptorilor specifici. Din totalitatea cazurilo r diagnosticate, aproximativ 70%
prezintă receptori pentru progesteron . Ținând cont de exprimarea acestor tipuri de receptori,
cancerul de glandă mamară poate fi subîmpărțit în 4 categorii:
1. ER+, PR+ (70%)
2. ER-, PR- (25%, nu răspund la terapia hormonală)
3. ER+, PR-
4. ER-, PR+.
Gena HER 2, localizată pe cromozomul 17, codează un factor de creștere care, la fel ca
și estrogenul, determină proliferarea celulelor epiteliale. Aproximativ 15% din cazuri asociază
o supraexpresie a acestei genei, stimulând astfel dezvolta rea ce lulelor canceroase. Statusul
HER 2 este investigat pentru a identifica cazurile care vor beneficia de terapie țintită cu
anticorpi (Transtuzumab). În urma studiilor s -a pus în evidență supraexpresia
protooncogenelor HER2 -NEU, care sunt amplificate cu până la 30% în cancerul de sân
invaziv. Aceste gene fac parte din familia receptorilor de factor epidermal și supraexpresia lor
este asociată cu un pro gnostic nefavorabil [49].

25
II. PARTEA SPECIALĂ

1. SCOPUL ȘI OBIECTIVELE LUCRĂRII

Cancerul de glandă mama ră cunoaște o largă distribuție în rândul populației de sex
feminin, având impact prin frecvența sa (fiind pe locul întâi ca incidență dintre toate tipurile
de cancer la femei) și pr in implicațiile socio -economice [3] .
Contribuția analizei histopatologice la diagnosticul de cancer este esențială prin
stabilirea tipului histologic, al grading -ului tumoral și a stadializării cancerului, iar
imunohistochimia este cea care orientează terapia prin stabilirea expresiei markerilor
hormonali ca factori de predicți e și prognostic de răspuns la tratament și de supraviețuire.
În studiul efectuat am urmărit evaluarea parametrilor clinico -morfologici care au
caracterizat lotul de studiu precum și expresia receptori lor hormonali (ER și PR) și a
HER2/N eu. Cazurile au fost analizate și sub aspectul capacității proliferative, cuantificată prin
indicele de proliferare Ki67 și raportarea lui la parametrii clinico -morfologici luați în studiu.
Scopul acestui studiu, efectuat pe o perioadă de 2 ani (2012 -2013), la nivelul unui lo t
de 355 de pacienți, a fost evidențierea importanței receptorilor hormonali și a
caracteristicilor histopatologice în evoluția neoplasmelor de glandă mamară.
Există în prezent numeroase studii care argumentează importanța alegerii metodelor
potrivite de s creening în această patologie, insistându -se mai ales pe detectarea precoce a
bolii. Ceea ce diferențiază acest tip de cancer de altele este prognosticul favorabil în condițiile
aplicării unei terapii precoce și care vizează mai multe aspecte. Deși tratame ntul de primă
intenție este cel chirurgical, întreaga conduită terapeutică este ghidată de rezultatele obținute
în urma examenelor imunohistochimice ce stabilesc profilul hormonal al celulelor tumorale.
Această lucrare își propune:
 sistematizarea și analiz a statistică a neoplasmelor de glandă mamară de la pacienții
internați în Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Spiridon”, Iași;
 studiul morfologic și imunohistochimic al tumorilor de glandă mamară și corelarea
acestora cu sexul și vârsta pacienților;

26
 Evaluarea imunohistochimică a markerilor hormonali cu rol de diagnostic și
prognostic (ER, PR, HE R2/N eu, Ki67);
 corelarea aspectului histologic al fragmentelor biopsiate cu stadializarea pTNM.

2. MATERIAL ȘI METODĂ

 Lot de studiu

Lotul de studiu a constat din 35 5 de pacienți selectați din baza de date a Serviciului de
Anatomie Patologică și Prosectură al Spitalului Clinic de Urgențe „Sf. Spiridon” Iași, în
perioada ianuarie 2012 – decembrie 2013.

 Examenul anatomo -patologic

Orice nodul mamar trebuie luat în cons iderare pentru biopsie, chiar dacă mamografia
este negativă. Metode le standard de diagnostic histologic au urmărit:
 stabilirea caracterului tumoral benign sau malign, a caracterului invaziv sau
in situ , a gradului de diferențiere histologică (G);
 apreciere a invaziei tumorii în marginile de excizie, a invaziei vasculare și
perineurale;
 evaluarea micromediului tumoral;
 stabilirea profilului hormonal al celulelor tumorale: receptorii estrogenici
(ER) și progesteronici ( PR);
 stabilirea statusului HER2/Neu ;
 stabilirea indicelui de proliferare (ex. Indexul mitotic, de fază S sau Ki -67).

Toți pacienții au fost evaluați clinic, iar pr obele tumorale au fost examinate
macroscopic, histopatologic și imunohistochimic pentru stabilirea:
 Dimensiunii tumorii ;

27
 Tipului hist ologic al tumorii ;
 Gradului de diferențiere al tumorii ;
 Stadializării pTNM ;
 Prezenței receptorilor hormonali ;
 Statusului HER2 ;
 Indicelui de proliferare Ki67 ;
 Prezenței E -cadherin.

 Metodologia cercetării

Protocolul de evaluarea a pacienților a cuprins: vâ rsta, sexul, dimensiunea tumorii și
rezultatele anatomopatologice și imunohistochimice. Materialul tisular a fost obținut prin
core-biopsy, sectorectomie sau mastectomie și expediat Serviciului de anatomie -patologică în
vederea prelucrării .
Pentru obținere a de secțiuni histologice au fost protocolul a inclus următoarele etape:
1. Fixarea . Materialul luat în studiu a fost fixat imediat după recoltare în soluție de
formol neutru 10%, tamponat, timp de 24 ore.
2. Prelevarea . După fixare, au fost prelevate eșan tioane reprezentative din tumoră, din
marginile de rezecție, din tegumentul supraiacent (inclusiv din mamelon). De asemenea , au
fost recoltați limfonodulii axilari.
Eșantioanele fixate au fost procesate prin tehnica pentru realizarea preparatului
histologi c ce comportă următorii timpi:
1. Deshidratarea;
2. Clarificarea;
3. Includerea în parafină;
4. Secționarea blocului;
5. Aplicarea sec țiunilor pe lame si uscarea lor;
6. Colorarea ;
7. Montarea .

Colorația de rutină este cu hematoxilină -eozină:
– hematoxilina se leagă de situsu rile anionice ale țesuturilor, cum ar fi cromatina nucleară,
nucleii celulelor , colorându -se în albastru -violet în funcție de heterocromatina conținută;
– eozina colorează citoplasma celulelor și țesutul conjunctiv în diferite nuanțe de roșu și roz.

28
 Tehnic a de marcare imunohistochimică

Reacțiile im unohistochimice s -au efectuat în Laboratorul de Anatomie Patologică al
Spitalului Clinic de Urgențe „Sf. Spiridon” Iași, folosind reactivii imunocitochimici produși
de firma Dako.
Pentru evaluarea corectă a marc ajului imunohistochimic , au fost realizate secțiuni
seriate, una dintre ele fiind colorată HE, iar celelalte fiind utilizate pentru imunohistochimie.
Interpretarea marcajelor imunohistochimice s -a efectuat în corelație cu secțiunile colorate HE,
fiind nece sară corelarea diagnosticului histopatologic inițial cu cel imunohistochimic pentru
stabilirea diagnosticului final.
Pentru studiul imunohistochimi c au fost utilizate secțiuni de 4 -6 microni care au fost
întinse pe lame de sticlă pretratate cu polilizină. Pentru o mai bună aderență a secțiunilor pe
lame acestea au fost lăsate peste noapte la termostat, la 37°C.

 Sistemul de evaluare :

a) Au fost examinate secțiunile în colorația HE pentru a identifica prezența
carcinomului, leziunile invazive sau non -invaziv e și glanda mamară normală din
vecinătate.
b) Au fost examinate controalele pentru imunoreacție: controlul pozitiv și negativ.
c) Secțiunile cu marcaje imunohistochimice au fost analizate pe toată suprafața.

 Interpretarea rezultatelor :

Secțiunile colorate cu h ematoxilin -eozină au fost interpretate pentru calcularea
scorului Ellis -Elston și stabilirea gradului de diferențiere tumorală. În calcularea acestui scor,
se iau în considerare 3 factori:
1. Diferențierea tubulară
2. Aspectul nucleilor celulari (pleomorfismul)
3. Indicele mitotic.

29
Fiecare criteriu este punctat cu un scor de la 0 -3, iar în final acestea se sumează
rezultând un scor între 3 -9. Pe baza scorului final, se stabilește gradul tumoral astfel:
1. Scor 3 -5= gradul 1
2. Scor 6 -7= gradul 2
3. Scor 8 -9= gradul 3

 Receptori hormonali

În interpretarea prezenței sau absenței receptorilor pentru estrogen și progesteron se
acordă 2 scoruri, în funcție de procentul de celule tumorale pozitive și de intensitatea
colorării, astfel:

Scor procentual Scor de intensitate
0: Ne gativ 1:slab
1: 0-1/100 2:moderat
2: 1/100 -1/10 3:intens
3: 1/10 -1/3
4: 1/3 -2/3
5: 2/3 -1

Investigațiile imunohistochimice cuprind și stabilirea indicelui de proliferare
celulară Ki -67, care este un marker nuclear identificat în componența tuturor celulelor aflate
în orice stadiu al ciclului celular, în afara fazei G0.
Această proteină nucleară este identificată cu ajutorul anticorpului MIB1, în special în
carcinoamele de glandă mamară cu componentă scuamoasă. Scorul Ki -67 ia în considerare
procent ul de celule pozitive (marcaj nuclear) din totalul celulelor tumorale, în zonele cele mai
active.
Protoconcogena HER2 face parte din familia receptorilor pentru factorul de creștere
epidermică și codifică un receptor tirozin -kinazic transmembranar.
În fiecare kit de testare a statusului HER2 se găsesc lame de control, reprezentând
niveluri diferite de exprimare a proteinelor HER2 .
Primul pas în interpretare este verificarea aspectului membranelor celulare, în funcție
de intensitatea colorației și încadra rea marcajului:

30
0 (negativ) Fără colorare sau membrana se colorează în <10%
dintre celulele tumorale
1+ (negativ) Colorare ușoară a membranei în >10% dintre celulele
tumorale
2+ (echivoc)* Colorare ușoară spre moderată a membranei în >10%
dintre celulele tumorale
3+ (pozitiv) Colorare puternică a membranei în peste 10% dintre
celulele tumorale
*Se investighează în continuare prin FISH, CISH, DISH sau PCR.

3.REZULTATE

Analizarea lotului de studiu a relevat următoarele caracteristici:
Graficul I/ Tabelul I evidențiază repartiția pe sexe și decade de vârstă a pacienților .
Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 34 și 86 de ani. Din totalul de 350 de cazuri, marea
lor majoritate (268 de cazuri, reprezentând 76,57% din total) au avut vârsta cuprinsă
între 51-80 ani . Grupa de vârstă 51 -60 ani cuprinde 111 cazuri (31,71%), reprezentând
cea mai mare proporție.
Lotul de studiu a cuprins 7 cazuri (2%) de sex masculin , dintre care 3 cazuri în
intervalul de vârstă 71 -80 ani. Raportul femei: bărbați a fost de 49: 1.
Extremele de vârstă cuprind un numă r redus de cazuri (30 de cazuri; 8,57%), toate de
sex feminin .

31

Graficul II/ Tabelul II cuprinde repartiția cazurilor după datele obținute în urma
analizei macroscopice a tumorilor . Din totalul cazurilor incluse în studiu, doar pentru 300
cazuri (85,71%) s -a putut preciza mărimea tumorală, realizându -se astfel și
stadializarea pTNM , restul probelor fiind prelevate în urma unei puncții -biopsie cu ac gros
(core biopsy), astfel încât nu s -au putut da detalii legate de macroscopie.
Rezultatele arată că marea majoritate a cazurilor (149, reprezentând 49,5%) au
fost încadrate în categoria pT2 , fiind urmată apoi de categoria pT1c cu un număr de cazuri
de aproximativ 3 ori mai mic (49, reprezentând 16,27%). Cele mai puține c azuri s -au încadrat
în categoriile pT4c, pT1a și pTis.

31-40 ani 41-50 ani 51-60 ani 61-70 ani 71-80 ani 81-90 ani
F 22 51 109 86 67 8
B 0 1 2 1 3 0020406080100120Număr Cazuri
Decada de vârstă și sexul paciențilorGrafic I/Tabel I: Repartiția lotului de studiu
pe vârstă și sex

32

În Graficul III/ Tabelul III este analizată distribuția cazurilor în raport cu diagnosticul
histopatologic al leziunii . Se observă că marea majoritate a cazurilor (283, reprezentând
80,85%) au fost diagnosticate cu carcinom invaziv NST (Fig. 1) , urmate pe locul 2 de
carcinomul lobular invaziv (Fig. 2) cu un număr de 26 de cazuri (7,42%). Patru cazuri au
fost diagnosticate cu un carcinom ductal in situ.
În categoria “Altele” au fost cuprinse: carcino m neuroendocrin, carcinom lobular in
situ, carcinom medular, tumoră filodă malignă, carcinom apocrin, hiperplazie ductală atipică,
carcinom metaplastic, carcinom pleomorf, carcinom coloid, carcinosarcom.
020406080100120140160
Tis T1a T1b T1c T2 T3 T4a T4b T4c
Series1 4 3 9 49 149 38 11 36 1Număr Cazuri
pTGrafic II/ Tabel II: Repartiția cazurilor după mărimea
tumorală

33

Figura 1: Carcinom invaziv NST de glandă mamară, moderat diferențiat G2 (HE, x4 0)
CI NST CLI CDIS C. MIXTC.
PAPILARC.
MUCINOSALTELE
Series1 283 26 4 12 7 5 13050100150200250300Număr Cazuri
Diagnosticul histopatologicGrafic III/Tabel III: Distribuția cazurilor în raport cu
diagnosticul histopatologic

34

Figura 2: Carcinom lobula r invaziv de glandă mamară (HE, x200)

În Graficul IV/ Tabelul IV se observă repartiția cazurilor după grading -ul obținut în
urma calculării scorului Ellis -Elston . Acesta a putut fi precizat pent ru 300 de cazuri , restul
(50 de cazuri) fiind prelevate prin corebiopsy, caz în care nu se calculează scorul Ellis –
Elston..Rezultatele arată că 140 de pacienți (47%), reprezentând majoritatea, au avut un
scor cuprins între 6 -7, fiind carcinoame moderat dif erențiate .
Alte 115 cazuri (38,33%) s -au încadrat în clasa tumorilor slab diferențiate.

35

În Graficul V/ Tabelul V este prezentată repartiția tumorilor în funcție de tipul
histologic și scorul Ellis -Elston . S-au luat în considerare doar cazurile cu tip histologic
majoritar (CINST și CLI) în care scorul Ellis -Elston a putut fi precizat , restul (50 de
cazuri) fiind prelevate prin core biopsy.
Se observă că în cazul ambelor tipuri lezionale, respectiv carcinom invaziv NST și
carcinom lobular invaziv, frecv ența cea mai mare se încadrează în categoria tumorilor
moderat diferențiate (pentru CINST 113 cazuri, reprezentând 45,56% din total, iar pentru
CLI 13 cazuri, reprezentând 68,42%).

BINE MODERAT SLAB C.B
Series1 45 140 115 50020406080100120140160Număr Cazuri
Grading tumoralGrafic IV/ Tabel IV: Repartiția cazurilor
după rezultatul scorului Ellis -Elston

36

În Graficul VI/ Tabelul VI s-a realizat o distribuție a lotului de stu diu în funcție de tipul
histologic și prezența metastazelor limfonodulare . În cazul ambelor tipuri de carcinoame
invazive, NST și lobular, cele mai multe cazuri nu prezentau metastaze ganglionare ,
încadrându -se în categoria N0 (pentru CINST 90 cazuri; 31,8 %; pentru CLI 10 cazuri
reprezentând 38,46%).
Pe locul doi în cazul CINST s -au înregistrat 62 de cazuri care s -au încadrat în categoria
N1a (21,9%), spre deosebire de CLI unde au existat 5 cazuri cu metastaze în stadiul N3a
(19,23%). Nu s -au înregistrat ca zuri în categoria N2b și N3c, iar în 24 de cazuri CINST
(8,48%) și 4 cazuri CLI (15,38%) nu au fost prelevați limfonoduli loco -regionali.

020406080100120
Bine Moderat Slab
CINST 36 113 99
CLI 1 13 5Număr Cazuri
Tip histologic /Grading tumoralGrafic V/ Tabel V: Repartiția tumorilor în funcție de tipul
histologic și scorul Ellis -Elston

37

În Graficul VII / Tabelul VII este prezentată ponderea cazurilor în funcție de scorul
receptorilor pentru estrogen . Se observă că cele mai multe cazuri (243; reprezentând
69,42%) exprimă un număr ridicat de celule cu receptori pentru estrogen, având un
scor al receptorilor egal cu 5 (Fig. 3). Numărul ca zurilor considerate ER+ (scor ≥ 3) este
de 275 (78,57%). În Figura 4 este exemplificat un caz de carcinom invaziv NST cu scor 2
pentru receptorii de estrogen.
În 59 de cazuri (16,85%) celulele tumorale nu au prezentat receptori pentru es trogen,
scorul fiind egal cu 0.

0102030405060708090
Nx N0 N1a N1b N1c N2a N2b N3a N3b N3c
CINST 24 90 62 4 2 51 0 46 2 0
CLI 4 10 2 1 0 4 0 5 0 0Număr Cazuri
Tipul histologic/ Prezența metastazelor limfonodulareGrafic VI/Tabel VI: Distribuția cazurilor în funcție de
tipul histologic și prezența metastazelor limfonodulare

38

Figura 3 . Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj ER pozitiv scor 5
(IHC, Ac anti -Estrogen Receptor, x100 )
050100150200250
ER0 ER1 ER2 ER3 ER4 ER5
Series1 59 5 11 8 24 243Număr Cazuri
Scorul Receptorilor pentru estrogenGrafic VII/ Tabel VII: Ponderea cazurilor în funcție de
prezența receptorilor pentru estrogen

39

Figura 4 .Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj ER pozitiv scor 2
(IHC, Ac anti -Estrogen Receptor, x4 0)

În Graficul VIII / Tabelul VIII este prezentată distribuția cazurilor în funcț ie de
prezența receptorilor pentru estrogen și scorul Ellis -Elston . Au fost 300 de cazuri pentru care
s-au făcut concomitent testări imunohistochimice și s -a putut preciza grading -ul tumoral.
După cum se poate observa, din cele 212 cazuri (reprezentând 60, 57% din total)
care s -au încadrat în categoria ER5, marea lor majoritate (119 cazuri) au fost moderat
diferențiate . Daca ne uităm la polul opus, din totalul de 53 de cazuri din categoria ER0, 40
dintre ele (75,47%) sunt slab diferențiate.

40

În Graficul IX / Tabelul IX s-a realizat repartiția cazurilor după exprimarea receptorilor
pentru estrogen și stadializarea limfonodulilor . Astfel, din cele 214 cazuri cu un scor ER5,
cele mai multe nu au prezentat metastaze la nivelul limfonodulilor (67 cazuri; 31,30%),
fiind urmate de 53 cazuri (24,76%) în categoria N1a.
Tot fără metastaze au fost și majoritatea tumorilor ER0 (19 cazuri din 48 totalul
celor ER0; 39,58%) , acestea fiind urmate de 11 cazuri N3a.
020406080100120
ER0 ER1 ER2 ER3 ER4 ER5
B 5 0 0 0 2 38
M 8 0 3 1 9 119
S 40 3 7 4 6 5550 0 0 238
8
03 19119
40
374 655Număr Cazuri
Scorul receptorilor pentru estrogenGrafic VIII / Tabel VIII : Repartiția tumorilor în funcție de
ER și scorul Ellis -Elston

41

În Graficul X/ Tabelul X este prezentată repartiția cazu rilor după tipul histologic și
exprimarea receptorilor pentru estrogen . Astfel, pentru carcinoamele invazive de tip NST
cele mai multe cazuri s -au încadr at în categoria ER5 (193 cazuri; 68,19%), iar pentru
carcinoamele invazive lobulare procentul de cazuri ER5 este de 76,92%.
În categoria ER≥3 se regăsesc 24 cazuri de CLI (92,30%) și 216 cazuri de CINST
(76,32%) (Fig. 5 ).
.
010203040506070
Nx N0 N1a N1b N1c N2a N2b N3a N3b N3c
ER0 3 19 7 0 0 6 0 11 2 0
ER1 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0
ER2 1 3 2 0 0 2 0 3 0 0
ER3 0 2 2 0 0 0 0 2 0 0
ER4 4 1 4 1 1 5 0 2 0 0
ER5 17 67 53 3 1 44 0 29 0 0Număr Cazuri
ER/ pNGrafic IX/ Tabel IX: Distribuția cazurilor după scorul ER și
stadializarea limfonodulilor

42

Figura 5 .Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj ER pozitiv scor 3
(IHC, Ac anti -Estrogen Receptor, x40 )
020406080100120140160180200
ER0 ER1 ER2 ER3 ER4 ER5
CINST 54 4 9 6 17 193
CLI 2 0 0 1 3 20Nr. Cazuri
Scor ER /Tip histologicGrafic X/ Tabel X: Repartiția cazurilor
după tipul histologic și exprimarea
receptorilor pentru estrogen

43
În Graficul XI / Tabelul XI este realizată o distribuție a cazurilor în funcție de prezența
receptorilor pentru progesteron . 182 cazuri, reprezentând 52%, au avut un scor al
receptorilor pentru progesteron egal cu 5 (Fig. 6). Numărul cazurilor cu scor PR ≥3 a fost
de 243 (69, 42%) .
Un grup de 82 de tumori (23,42%) nu au exprimat acești receptori.

În Graficul XII/ Tabelul XII s-a realizat repartiția cazurilor în funcție de exprimarea
receptorilor pentru progesteron și scorul Ellis -Elston . Din totalul de 300 de cazuri , 159
dintre ele (53%) au avut un scor al receptorilo r pentru progesteron egal cu 5.
Referindu -ne la această categorie, 88 de cazuri (55,34%) au fost moderat diferențiate .
Cele mai multe cazuri slab diferențiate (45) au fost evaluate cu un scor PR=0. Cele mai mu lte
cazuri bine diferențiate (33 cazuri) au avut PR5.
020406080100120140160180200
PR0 PR1 PR2 PR3 PR4 PR5
Series1 82 3 22 27 34 182Număr Cazuri
Scorul Receptorilor pentru progesteronGrafic XI/ Tabel XI : Distribuția cazurilor în funcție de
prezența receptorilor pentru progesteron

44

Figura 6 . Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj PR pozitiv scor 5
(IHC,Ac anti -Progesteron Receptor, x100 )

PR0 PR1 PR2 PR3 PR4 PR5
B 5 0 2 2 3 33
M 20 1 10 4 17 88
S 45 1 9 13 9 3850 2 2 333
20
110
41788
45
1913938
0102030405060708090100Număr Cazuri
Scor PR/ GradingGrafic XII/ Tabel XII: Distribuția cazurilor după
exprimarea receptorilor pentru progesteron și scorul
Ellis -Elston

45
În Graficul XIII/ Tabelul XIII este prezentată analiza cazurilor după scorul rece ptorilor
pentru progesteron și stadializarea limfonodulilor . Din cele 157 de tumori cu un scor PR5,
cele mai multe nu au avut metastaze limfonodulare (46; 29,29%) , fiind urmate de 42 de
cazuri N1a . Cele mai multe tumori fără receptori pentru progesteron au fost
diagnosticate în stadiul N0 (22 cazuri; 32,83%) ; un procent ridicat de cazuri PR0 erau într –
un stadiu avansat: N3a (16 cazuri; 23,88%).

Graficul XIV/ Tabelul XIV evidențiază repartiția cazurilor după scorul receptorilor
pentru progesteron și tipul histologic . Cel mai mare procentaj al tumorilor de tip CINST
și CLI au avut scor PR = 5, dupa cum urmează: 146 de cazuri CINST (51,59% din total)
și respectiv 12 cazuri CLI (46,15%) . În cazul tumorilor CINST au fost 72 cazuri (25,44%)
care nu au exprimat receptori pentru progesteron, iar pentru cealaltă categorie
histologică au fost 5 cazuri (19,23%) evaluate cu PR0 (Fig. 7) .
191 cazuri CINST (67,49%) au avut scor PR ≥ 3.
19 cazuri de CLI (52,77%) au avut scor PR ≥ 3.
01020304050
Nx N0 N1a N1b N1c N2a N2b N3a N3b N3c
PR0 7 22 9 1 0 10 0 16 2 0
PR1 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0
PR2 3 10 6 0 0 2 0 3 0 0
PR3 2 6 5 0 0 3 0 7 0 0
PR4 1 9 5 0 1 8 0 3 0 0
PR5 12 46 42 3 1 34 0 19 0 0Număr Cazuri
Scorul PR/ pNGrafic XIII / Tabel XIII : Distribuția cazurilor după
scorul receptorilor pentru progesteron
și stadializarea limfonodulilor

46

Figura 7. Carcinom invaziv NST d e glandă mamară, Marcaj PR pozitiv scor 2
(IHC, Ac anti -Progesteron Receptor, x100 )

020406080100120140160
PR0 PR1 PR2 PR3 PR4 PR5
CINST 72 3 17 16 29 146
CLI 5 0 2 7 0 12Număr Cazuri
Scorul PR/ Tipul histologicGrafic XIV/ Tabel XIV: Repartiția cazurilor după
exprimarea PR și tipul histologic

47
În Graficul XV / Tabelul XV este prezentată distribuția cazurilor în funcție de
supraexpresia protooncogenei HER2 -Neu. Cele mai multe cazuri (114; 32,57%) s -au
încadrat în categoria HER1+ (negativ) (Fig. 8), urmate de 99 de cazuri (28,28%) în
categoria HER 0 (negativ) (Fig. 9 ) și 97 cazuri HER 2+ (echivoc) (Fig. 10). 40 de cazuri
(11,42%) au fost HER3+ (pozitiv) (Fig. 11 și 12). În lotul de studiu ales au existat 19 cazuri
(5,42%) triplu negative: ER0, PR0, HER0 .

Figura 8 . Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj HER2 scor 1
(IHC, Ac anti -Her2, x100 )
020406080100120
HER0 HER1 HER2 HER3
Series1 99 114 97 40Număr Cazuri
Scorul HERGraficul XV/ Tabelul XV: Repartiția tumorilor în funcție
de exprimarea HER 2

48

Figura 9. Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj HER2 scor 0
(IHC, Ac anti -Her2, x100 )

Figura 1 0. Carc inom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj HER2 scor 2
(IHC, Ac anti -Her2, x100 )

49

Figura 1 1. Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj HER2 scor 3, membranar
intens, complet, în peste 10% dintre celulele tumorale (IHC, Ac anti -Her2, x200 )

Figura 1 2. Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj HER2 scor 3 membranar intens,
complet, în peste 10% dintre celulele tumorale (IHC, Ac anti -Her2, x400 )

50
În Graficul XVI/ Tabelul XVI se observă distribuția tumorilor în funcție de scorul
HER2 și scorul Ell is-Elston . Cele mai multe cazuri (99) s -au încadrat în categoria HER1,
iar dintre acestea 46 au fost moderat diferențiate și 36 slab diferențiate . În categoria
HER0 numărul tumorilor moderat diferențiate este aproape egal cu cel al tumorilor slab
diferenți ate (35 moderat diferențiate, respectiv, 34 slab diferențiate), dar pentru cazurile
evaluate cu un scor HER3 cele mai multe au fost slab diferențiate.
Cele mai multe tumori bine diferențiate au fost în categoria HER0 și HER1, cu un
total de 32 de cazuri (7 1,11%).

În Graficul XVII/ Tabelul XVII s-a realizat distribuția lotului în funcție de scorul
HER2/Neu și tipul histologic tumoral . Cele mai multe cazuri de CINST au fost în categoria
HER2 scor 1+ (negativ): 91 de cazuri (32,15%), fiind urmate de număru l cazurilor cu un
scor HER 2+ (echivoc) (80 de cazuri).
Pentru CLI au fost 11 cazuri (42,3%) evaluate cu HER2 0 (negativ) , urmate de 10
cazuri cu scor HER2. Nu au existat cazuri de CLI cu scor HER2 3+ (pozitiv).
HER0 HER1 HER2 HER3
B 15 17 9 4
M 35 46 48 11
S 34 36 28 171517
9
4354648
113436
28
17
0102030405060Număr Cazuri
Scorul HER2 -Neu/ Grading tumoralGrafic XVI/ Tabel XVI: Distribuția tumorilor în funcție de
scorul HER2 și scorul Ellis -Elston

51

În Graficul XVIII/ Tabelul XVIII s-a rea lizat distribuția lotului de studiu în funcție de
indicele de proliferare Ki67 . S-au obținut următoarele rezultate: cele mai multe cazuri (90 de
cazuri; 25,71%) au avut un indice de proliferare cuprins între 1 -10% ; numărul de cazuri
cu indice de proliferar e scăzut (sub 20%) a fost 171 (48,85%), iar restul cazurilor (179;
51,14%) au avut indice Ki67 peste 20% (Fig.1 3). La cele două extreme, respectiv Ki67= 0%
și Ki67= 81-90%, s -au înregistrat câte un singur caz (Fig.1 4).
HER0 HER1 HER2 HER3
CINST 75 91 80 37
CLI 11 5 10 00102030405060708090100Număr Cazuri
Scorul HER2/ Tipul histologicGrafic XVII/ Tabel XVII: Repartiția cazurilor după
exprimarea HER2 și tipul histologic

52

Figura 1 3. Carcinom invaziv NST d e glandă mamară, Marcaj Ki67 scor 50% (IHC, Ac anti –
MIB1, x40 )
0102030405060708090
Ki67
0%Ki67
1-10%Ki67
11-
20%Ki67
21-
30%Ki67
31-
40%Ki67
41-
50%Ki67
51-
60%Ki67
61-
70%Ki67
71-
80%Ki67
81-
90%
Series1 1 90 80 67 37 32 9 14 19 1Număr Cazuri
Exprimarea Ki67 (%)Grafic XVIII /Tabel XVIII: Distribuția lotului
în funcție de exprimarea Ki67

53

Figura 1 4. Carcinom invaziv NST de glandă mamară, Marcaj Ki67 scor 80% (IHC, Ac anti –
MIB1, x100 )

În Graficul XIX/ Tabelul XIX este prezentată repartiția lotului de studiu în funcție de
indicele de proliferare Ki67 și scorul Ellis -Elston .
În categoria cu indice de proliferare sub 20%, s -au înregistrat 82 cazuri (60,29%)
moderat diferențiate . Dintre cazurile cu indice Ki67 peste 20%, maj oritatea lor (91
cazuri; 55,48% ) au fost slab diferenți ate, fiind urmate de 58 cazuri (35,36%) moderat
diferențiate. Cele mai multe cazuri bine diferențiate (17 cazuri) au avut rată de proliferare
între 1 -10%

54

În Graficul XX/ Tabelul XX este prezentată repartiția cazurilor în funcție de indicele de
prolifera re Ki67 și tipul histologic .
În cazul CLI, mai mult de jumătate din numărul total de cazuri (15 cazuri, 58%)
au avut indice de proliferare sub 20%. Nu au existat cazuri cu CLI care să aibă indice Ki67
peste 50%.
Un procent de 45,93% (130) dintre cazurile c u CINST au avut indice de
proliferare sub 20% .
Ki67
0%Ki67 1 –
10%Ki67
11-20%Ki67
21-30%Ki67
31-40%Ki67
41-50%Ki67
51-60%Ki67
61-70%Ki67
71-80%Ki67
81-90%
B 0 17 13 8 2 3 1 0 1 0
M 1 35 46 26 19 3 0 6 4 0
S 0 13 11 27 13 20 11 8 11 105101520253035404550Număr Cazuri
Indicele Ki67/ Grading tumoralGrafic XIX/ Tabel XIX : Repartiția lotului de studiu
în funcție de indicele Ki67 și scorul Ellis -Elston

55

Ki67
0%Ki67 1 –
10%Ki67
11-
20%Ki67
21-
30%Ki67
31-
40%Ki67
41-
50%Ki67
51-
60%Ki67
61-
70%Ki67
71-
80%Ki67
81-
90%
CINST 1 71 58 57 31 25 8 12 19 1
CLI 0 7 8 5 4 2 0 0 0 001020304050607080Număr Cazuri
Indicele Ki67/Tipul histologicGrafic XX/Tabel XX: Distribuția cazurilor
după indicele Ki67 și tipul histologic

56
4. DISCUȚII

Incidența carcinomului mamar a prezentat o continuă creștere, fiind cea mai frecve ntă
neoplazie la sexul feminin [48] . Din totalul de 355 cazuri, lotul nostru de studiu a cuprins
doar 7 cazuri (2%) de sex masculin, cu un raport femei: bărbați a fost de 49:1 . Cancerul
de glandă mamară la bărbat este relativ neobișnuit, el justifică mai puțin de 1% dintre toat e
neoplaziile sexului masculin [3]. Grupa de vârstă 51-60 ani cuprinde 111 caz uri (31,71%),
reprezentând cea mai mare proporție. Vârsta are un impact important în apariția bolii,
numeroase publicații susținând că riscul de apariție al cancerului crește odată cu înaintarea in
vârstă, fiind mai mare în premeno pauză și scăzând după 70 de ani [44].
Mavaddat și colab. au demonstrat că dimensiunile tumorale influențează rata
supraviețuirii [26] . Din totalul cazurilor incluse în studiu, doar pentru 300 cazuri (85,71%) s -a
putut preciza mărimea tumorală, realizându -se astfel și stadializarea pTNM, restul probelor
fiind prelevate în urma unei puncții -biopsie cu ac gros (corebiopsy), astfel încât nu s -au putut
da detalii legate de macroscopie. Rezultatele arată că marea majoritate a cazurilor
(149, reprezentând 49,5%) au fost încad rate în categoria pT2 , fiind urmată apoi de
categoria pT1c cu un număr de cazuri de aproximativ 3 ori mai mic (49, reprezentând
16,27%). Cele mai puține cazuri s -au încadrat în categoriile pT4c, pT1a și pTis. Putem afirma
că rata de adresabilitate a pacien ților la medic a fost una bună, ținând cont de faptul că cele
mai multe tumori se aflau în stadii localizate.
Din totalul de 355 de pacienți incluși în studiu, un număr extrem de mare de cazuri a
fost reprezentat de carcinomul ductal invaziv de tip NST (283, reprezentând 80,85%) ,
aceste cazuri fiind urmate de carcinomul lobular invaziv care a fost diagnosticat în 26 de
cazuri (7,42%). Făcând un raport între cele două tipuri histologice majoritare, rezultă că
numărul de carcinoame invazive NST este de 10,8 o ri mai mare față de numărul
carcinoamelor lobulare invazive . Deși există o varietate largă de subtipuri ale carcinomului
mamar, un număr extrem de mare de cazuri au fost carcinoame NST, ceea ce este în
conformitate cu datele literaturii de specialitate car e apreciază incidența acestuia între 40 -75%
dintre carcinoamele mamare inva zive [13, 36, 50].
Pentru gradarea histologică a tumorilor s -a utilizat scorul Ellis -Elston . Literatura de
specialitate spune că tumorile clasificate în G1 (bine diferențiate) au fo st asociate cu rate de
supraviețuire mai mari, iar gradul de agresivitate al tumorii crește odată cu avansarea

57
grading -ului tumoral [34]. Conform rezultatelor noastre, 140 de pacienți (47%),
reprezentând majoritatea, au avut un scor cuprins între 6 -7, fii nd deci carcinoame
moderat diferențiate. 115 cazuri (38,33%) s -au încadrat în clasa care este asociată celui mai
rezervat prognostic, fiind slab diferențiate.
Făcând o comparație între cele două tipuri histologice predominante, respectiv
carcinom invaziv NST și carcinom lobular invaziv, frecvența cea mai mare se încadrează
în categoria tumorilor moderat diferențiate (pentru CINST 113 cazuri, reprezentând
45,56% din total, iar pentru CLI 13 cazuri, reprezentând 68,42%). Dacă în acest prim raport
procentajul CLI este mai mare raportat la numărul total de cazuri diagnosticat cu aceeași
leziune, nu același lucru putem spune în cazul carcinoamelor bine diferențiate. Aici s -au
încadrat 14,51% din totalul CI NST (36 cazuri), spre deosebire de CLI unde s -a înregist rat un
singur caz (5,26%). Rezultate similare au fost obținute de specialiști ș i publicate în studii
recente [35, 45].
Realizând o distribuție a cazurilor în funcție de statusul ganglionar, am observat că în
cazul ambelor tipuri de carcinoame invazive, NST și lobular, cele mai multe cazuri nu
prezentau metastaze ganglionare , încadrându -se în categoria N0 (pentru CINST 90 cazuri,
31,8%, iar pentru CLI 10 cazuri reprezentând 38,46%). Rezultatele arată că un procent mai
mare de cazuri de CLI a fost diagnosticat într-un stadiu mai avansat , comparativ cu
CINST. Rezultatele obținute se încadrează în tendințele actuale menționate în literatura de
specialitate, care susține că majoritatea cazurilor n u au avut metastaze ganglionare [49, 58].
Deoarece receptorii hormon ali reprezintă factori predictivi bine cunoscuți ai
răspunsului la terapia hormonală în cancerul mamar, evaluarea lor prin metode
imunohistochimice este absolut necesară. În studiul nostru, cele mai multe cazuri (243;
reprezentând 69,42%) exprimă un număr ridicat de receptori pentru estrogen, având
un scor al receptorilor egal cu 5. Cele mai multe studii de specialitate consideră semnificativ
un sc or al ER mai mare sau egal cu 3 [36]. Astfel, dintre pacienții incluși în studiu, 275
(78,57%) s-au încadrat în această categorie . La cealaltă extremă, 59 de cazuri (16,85%) nu
au prezentat receptori pentru estrogen , scorul fiind egal cu 0. Aceste rezultate sunt în
concordanță cu datele din literatura actuală, care consemnează prezența ER la 63% dintre
pacie ntele c u carcinom mamar invaziv [37].
Cele mai multe cazuri (212 cazuri; 60,57% din total) care s -au încadrat în
categoria ER5, marea lor majoritate (119 cazuri) au fost moderat diferențiate . Daca ne

58
uităm la polul opus, din totalul de 53 de cazuri din categoria ER0, 40 dintre ele (75,47%)
sunt slab diferențiate. Cele mai multe tumori bine diferențiate au fost evaluate cu un
scor ER=5 (38 de cazuri) . Aceste rezultate nu sunt surprinzătoare, ținând cont de faptul că în
mod normal celulele glandei mamare sunt hormono -dependente, iar studiile susțin că tumorile
exprimă cu atât mai mult receptori hormonali, cu cât gradul d e diferențiere este mai ridicat
[47, 59].
Analizând comparativ prezența ER și a metastazelor ganglionare, am observat că din
cele 214 cazuri cu un scor ER5, cele mai multe nu au prezentat metastaze la nivelul
limfonodulilor (67 cazuri; 31,30%). Tot fără metastaze au fost și majoritatea tumorilor
ER0 (19 cazuri din 48 totalul celor ER0; 39,58%).
Pentru carcinoamele invazive de tip NST cele mai multe cazu ri s-au încadrat în
categoria ER5 (193 cazuri, 68,19%), lucru valabil și pentru carcinoamele invazive lobulare
unde procentul de cazuri ER5 este mai mare (76,92%). Putem observa că un număr mai
mare de cazuri cu carcinoame lobulare ( 24 cazuri; 92,30%) s-au încadrat în categoriile
ER≥3 , față de carcinoamele de tip NST (216 cazuri; 76,32%).
Din totalul de 350 de cazuri, mai mult de jumătate dintre acestea (182 cazuri,
reprezentând 52%) au avut un scor al receptorilor pentru progesteron egal cu 5.
Numărul caz urilor cu scor PR≥3 a fost de 243 (69,42%) , în timp ce 82 de tumori (23,42%)
nu au exprimat acești receptori. Analizând rezultatele se observă că există o ușoară tendință de
creștere a numărului de cazuri odată cu creșterea scorului. Analizând comparativ distribuția
receptorilor hormonali, observăm că nu există diferențe majore între exprimarea
receptorilor pentru estrogen și progesteron . Majoritatea tumorilor prezintă un scor ridicat
în ambele cazuri, dar există totuși un număr mai mare de leziuni cu ER5 față de PR5 și invers:
mai puține cazuri cu ER0 față de PR0.
Din totalul de 300 de cazuri, 159 dintre ele (53%) au avut un scor al receptorilor
pentru progesteron egal cu 5. Referindu -ne la această categorie , 88 de cazuri (55,34%) au
fost moderat diferenți ate. Cele mai multe cazuri slab diferențiate (45) au fost evaluate
cu un scor PR=0, iar cele mai multe tumori bine diferențiate au avut PR5 . Făcând o
comparație între exprimarea receptorilor hormonali și grading -ul tumoral, putem concluziona
că cele mai multe tumori bine diferențiate au exprimat în proporție ridicată receptori
pentru estrogen și progesteron, spre deosebire de cele slab diferențiate care, în ambele

59
cazuri, au fost majoritare în categoria ER0 și PR0. Rezultatele obținute în studiul nostru
sunt în concordanță cu cele obținut e în literatura de specialitate [25, 27, 47].
Din cele 157 de tumori cu un scor PR5, cele mai multe nu au a vut metasta ze
limfonodulare (46, reprezent ând 29,29%) , fiind urmate de 42 de cazuri N1a . Cele mai
multe tumori fără receptori pentru progesteron au fost diagnosticate în stadiul N0 (22
cazuri; 32,83%) , dar totodată un procent ridicat de cazuri PR0 erau într -un stadiu avansat:
N3a (16 cazuri; 23,88%). Rezultatele sunt similare atât în cazul receptorilor pentru estrogen,
cât și pentru progesteron: cele mai multe tumori au avut un scor ER5 și PR5 și nu prezentau
metastaze limfonodulare în momentul diagnosticului.
Cel mai mare procentaj al tumorilor de tip CINST și CLI au fost evaluate cu un
scor la receptorilor pentru prog esteron mai mare sau egal cu 3, dupa cum urmează: 191
cazuri CINST (67,49%) și 19 cazuri de CLI (52,77%). În cazul tumorilor CINST au fost 72
cazuri (25,44%) care nu au exprimat receptori pentru progesteron, iar pentru cealaltă
categorie histologică a u fost 5 cazuri (19,23%) evaluate cu PR0 . Observăm astfel că un
procent mai mare de CINST au exprimat receptori pentru progesteron față de CLI.
Comparând rezultatele de mai sus cu cele prezente, se observă că cele mai multe dintre
tumori au exprimat în pro porții majoritare receptori hormonali, existând totuși un procentaj
mai mare de scoruri ER5 față de PR5. Există diferențe între cele două subtipuri histologice,
astfel: CINST a exprimat în proporție mai mare PR, CLI au exprimat mai mult ER. În
conformitate cu datele din literatură, în jur de 70 -95% din CLI sunt ER pozitive, rata fiind mai
mare decât cea observată în CINST, iar exprimarea pentru progesteron este de 60 -70% în
ambele tipuri histologice [6, 31, 50].
Pe lângă receptorii hormonali, HER2 reprezint ă cel mai important factor prognostic și
predictiv al răspunsului sau rezistenței la tratament și la potențialul utilizării unor
medicamente noi (Herceptin) . În lotul nostru, cele mai multe cazuri (114; 32,57%) s -au
încadrat în categoria HER1+ (negativ), urmate de 99 de cazuri (28,28%) în categoria
HER 0 (negativ) și 97 cazuri HER 2+ (echivoc) . Doar 40 de cazuri (11,42%) au fost
HER3+ (pozitiv). Un aspect important ce rezultă din această analiză este proporția de cazuri
HER2 3+ (pozitive). În literatura de specialitate, acestea reprezintă aproximativ 13 -25% din
cazuri, cu o medie de aproximativ 17%. În cohorta studiată de noi, proporția de 11,42% se
poate explica prin caracterul subiectiv al evaluării marcajului. În plus, probabil că o parte

60
dintre cazurile HER2 2+ (echivoc) ar putea fi upgradate la 3+ în urma testării prin hibridizare
in situ, crescând astfel numărul real de cazuri HER pozitive.
Corelând imunomarcajul tumorilor la HER2 cu grading -ul tumoral, rezultă că cele
mai multe cazuri (99) s -au înca drat în categoria HER1, iar dintre acestea 46 au fost
moderat diferențiate și 36 slab diferențiate . Daca ne uităm în categoria HER0 observăm că
numărul tumorilor moderat diferențiate este aproape egal cu cel al tumorilor slab diferențiate
(35M și 34S), dar pentru cazurile evaluate cu un scor HER3 cele mai multe au fost slab
diferențiate. Cele mai multe tumori bine diferențiate au fost în categoria HER0 și HER1,
cu un total de 32 de cazuri (71,11%). Rata supraexpresiei cu intensitate maximă a proteinei
HER2 a fost mai scăzută în lotul studiat probabil datorită faptului că tumorile slab diferențiate
(115) au fost mai puține comparativ cu cele bine (45) și moderat diferențiate (140). Datele din
literatură arată că tumorile mamare mai puțin agresive au o rată mai redusă a supraexpresiei
HER2 și sugerează asocierea dintre expresia acesteia și gradul malignității sale [43].
Dacă ne uităm la diferențele de exprimare a genei HER2 între cele 2 subtipuri
histologice majoritare, observăm că cele mai multe cazuri de CINST au fost în categoria
HER1: 91 de cazuri (32,15%), fiind urmate la o mică diferență de numărul cazurilor cu
un scor HER egal cu 2 (80 de cazuri). Pentru CLI repartiția este însă diferită, cu un
număr de 11 cazuri (42,3%) evaluate cu HER0 , urmate de 10 cazu ri cu scor HER2. Nu au
existat cazuri de CLI cu scor HER=3. Rezultă că un procent mai mare de CINST sunt asociate
cu supraexpresia HER2 comparativ cu CLI, unde nu s -a înregistrat nici un caz HER pozitiv.
Rezultatele obținute de noi sunt în concordanță cu c ele din literatură; datele recente sugerează
că, de obicei, CLI exprimă receptori hormonali și nu pr ezintă amplificarea genei HER2 /Neu,
iar supraexpresia HER2 este semnificativ mai frecventă în carcinoamele ductale decât în cele
lobulare [11, 13].
Markerul de proliferare este un important factor predictiv in cancerul de glandă
mamară. În studiul nostru, cele mai multe cazuri (90 de cazuri; 25,71%) au avut un indice
de proliferare cuprins între 1 -10% ; numărul de cazuri cu indice de proliferare scăzut (sub
20%) a fost 171 (48,85%), iar restul cazurilor (179; 51,14%) au avut indice Ki67 peste
20%. După cum se poate observa, dintre cazurile cu rată de proliferare sub 20% (135,
reprezentând 38,57% din total), majoritatea sunt moderat diferențiate (81 cazuri) . Din
totalul de 44 de tumori bine diferențiate, cele mai multe (17 cazuri) au avut rată de proliferare
sub 10%. Cele mai multe tumori slab diferențiate au avut un indice de proliferare peste

61
20%, ceea ce este în conformitate cu datele din literatura de special itate: studiile care a u
raportat corelații ale indexului Ki67 cu gradul histologic au arătat că tumorile cu grad
histologic înalt au o activitate proliferativă crescută co mparativ cu cele de grad scăzut [32, 51,
56].
Analizând în continuare relația dintre indicele Ki67 și tipul histologic al tumorilor,
observăm că în cazul CLI, mai mult de jumătate din numărul total de cazuri (15 cazuri,
58%) au avut indice de proliferare sub 20%. Nu au existat cazuri cu CLI care să aibă
indice Ki67 peste 50%, iar un procen t de 45,93% (130) dintre cazurile cu CINST au avut
indice de proliferare sub 20% . Aceste rezultate susțin datele de specialitate, care spun că
indexul de proliferare este mai ridicat în cazul carcinoamelor ductale decât al celor lobulare
[56].

62
5. CONCLUZII

1. Cazurile de cancer de glandă mamară la bărbați au fost diagnosticate predominant la o
vârstă mai înaintată (71 -80 ani), comparativ cu media pentru sexul feminin (51 -60
ani).
2. Cel mai frecvent tip histologic întâlnit a fost carcinomul ductal NS T (283 cazuri,
80,85%), aceste cazuri fiind urmate de carcinomul lobular invaziv care a fost
diagnosticat în 26 de cazuri (7,42%).
3. Majoritatea tumorilor (140 cazuri, 47%) au avut scorul Ellis -Elston cuprins între 6 -7,
fiind moderat diferențiate. Cu toate a cestea, a existat un procent mai mare de CINST
bine diferențiate (14,51%) față de CLI (5,26%).
4. Aproximativ o treime dintre carcinoame invazive, NST și lobular, nu prezentau
metastaze ganglionare (pN0) la momentul diagnosticului.
5. Cele mai multe cazuri (243; reprezentând 69,42%) exprimă un număr ridicat de
receptori pentru estrogen, scor 5. Cele mai multe tumori bine diferențiate au fost
evaluate cu un scor ER=5 (38 de cazuri)
6. Mai multe cazu ri de CLI au avut un scor al ER ≥ 3.
7. Mai mult de jumătate dintre cazuri (182 cazuri, reprezentând 52%) au avut un scor al
receptorilor pentru progesteron egal cu 5. Nu există diferențe majore între exprimarea
receptorilor pentru estrogen și progesteron. Majoritatea tumorilor prezintă un scor
ridicat în ambele cazuri, dar ex istă totuși un număr mai mare de tumori cu ER5 față de
PR5 și invers: mai puține cazuri cu ER0 față de PR0.
8. Exprimarea receptori lor hormonali variaza invers proporțional cu creșterea grading –
ului tumoral. Astfel, c ele mai multe tumori slab diferențiate nu au exprimat receptori
hormonali.
9. Cu cât statusul receptorilor hormonali a fost mai bine exprimat, cu atât tumorile aveau
metastaze ganglionare în stadiu mai incipient sau se aflau în stadiul N0.
10. Indiferent de tipul histologic al tumorii, cele mai multe di ntre ele au exprimat în
proporții majoritare receptori hormonali, existând totuși un procentaj mai mare de
scoruri ER5 față de PR5.
11. Cele mai multe cazuri au fost HER negative (60,85%).

63
12. Cele mai multe tumori bine diferențiate au fost în categoria HER0 și HE R1, cu un
total de 32 de cazuri (71,11%), dar pentru cazurile evaluate cu un scor HER3 cele mai
multe au fost slab diferențiate.
13. Un procent mai mare de CINST au fost asociate cu supraexpresia HER2 comparativ
cu CLI, unde nu s -a înregistrat nici un caz HER 2 pozitiv .
14. Cele mai multe cazuri (90 de cazuri; 25,71%) au avut un indice de proliferare Ki67
cuprins între 1 -10%. Majoritatea cazurilor bine diferențiate au avut rată de proliferare
sub 10%, iar cele mai multe tumori slab diferențiate au avut un indice de proliferare
peste 20%.
15. În cazul CLI, mai mult de jumătate din numărul total de cazuri (15 cazuri, 58%) au
avut indice de proliferare sub 20%. Nu au existat cazuri cu CLI care să aibă indice
Ki67 peste 50%, iar un procent de 45,93% (130) dintre cazurile cu CINST au avut
indice de proliferare sub 20%.
16. Rezultatele lotului nostru de studiu sunt în concordanță cu datele din literatură în ceea
ce privește distribuția pe sexe, vârstă, diagnosticul histopatologic, rezultatele
imunohistochimice.

64
BIBLIOGRA FIE

1. Abubakar M , Orr N, Daley F et al. Prognostic value of automated Ki67 scoring
in breast cancer: a centralized evaluation of 8088 pacients from 10 study groups. Breast
Cancer Research 2016; 18:104.
2. Amălinei C. Histologie specială . Iași: Junimea, 2005.
3. Angelescu N . Tratat de patologie chirurgicală . București: Editura Medicală,
2003.
4. Bao PP, Shu X, Gao Y et al. Association of Hormone -Related Characteristics
and Breast Cancer Risk by Estrogen Receptor/Progesterone Receptor status in the
Shanghai Breast. American Journal of Epidemiology 2015; 174:340 -355.
5. Butcovan D. Morfopatologie generală și specială . Iași: Universitas XXI, 2005.
6. Castells X, Domingo L, Corominas J et al. Breast cancer risk after diagnosis by
screening mammography of nonproliferative or prol iferative benign breast disease: a
study from a population -based screening program. Breast Cancer Research 2015;
149:237 -244.
7. Căruntu ID, Cotuțiu C. Histologie specială -ghid pentru lucrări practice . Iași:
Apollonia, 1998.
8. Clifford A. Biology before anatomy in early breast cancer. The National
England Journal of Medicine 2015; 373:2079 -2080.
9. College of American Pathologists consensus. Prognostic factors in breast
cancer. Arch ives of Pathology and Laboratory Medicine 2014; 124:966 -978.
10. Derksen P, Christgen M. Lobular breast cancer: molecular basis, mouse and
cellular models. Breast Cancer Research 2015; 54:17 -18.
11. Dossus L, Benusiglio P. Lobular breast cancer: incidence and genetic and non –
genetic ri sk factors. Breast Cancer Research 2015; 19:17 -37.
12. Dowset t M, Nielsen T, A ’Hern R et al. Assessment of Ki67 in breast cancer.
Journal National Cancer Institute 2013; 1656 -1664.
13. ESHRE Capri Workshop. Hormones and breast cancer. Human Reproduction
Update 2014; 10:281 -293.
14. Esserman A, Merill A. Ductal carcinoma i n situ. The New England Journal of
Medicine 2016; 365:234 -245.

65
15. Folkerd E, Dowsett M. Sex hormones and breast cancer risk and prognosis.
The breast 2013; 22:38 -43.
16. Foulkes W, Smith I. Triple negative breast cancer. The National England
Journal of Medicine 2013; 363:1938 -1948.
17. Gaudet M, Vijai J, Klein R et al. Iden tification of a BRCA2 – specific modifier
locus at 6p24 related to breast cancer risk. PLOS Genetics 2013; 9:56 -73.
18. Guntervon M. A step towards a HER2 -positive breast cancer superfamily. The
Lanc et oncology 2015; 16:745 -746.
19. Hartmann L, Degnim A. Atypical hyperplasia of the breast – risk assessment
and management options. The New England Journal of Medicine 2015; 265:760 -783.
20. Hortobagyi R. Ribociclib as first line therapy for HR -positive, advance d breast
cancer. The New England Journal of Medicine 2016; 356:346 -362.
21. Howell A , Anderson A, Clarke R et al. Risk determination and prevention of
breast cancer. Breast Cancer Research 2014; 16:446 -461.
22. Iager J, Davidson E. Estrogen carcinogenesis in bre ast cancer. The New
National England Journal of Medicine 2015; 371: 270 -282.
23. Inwald E , Klinkhammer M, Hofstadter F et al. Ki -67 is a prognostic parameter
in breast cancer patients: results of a large population -based cohort of a cancer registry.
Breast Ca ncer Re search 2013; 139: 539 -552
24. Junquiera LC, Carneiro J. Histologie -tratat&atlas . București: Callistro, 2008.
25. Masci G, Caruso M, Caruso F et al. Clinicopathological and
immunohistochemical characteristics in male breast cancer: a retrospective case se ries.
The official journal of the Society for translational oncology 2017.
26. Mavaddat N , Pharoah P, Michailidou K et al. Prediction of breast cancer risk
based on profiling with common genetic variants. JNCI National Cancer Institut 2015;
107:56 -70.
27. Mihala che Ș, Urzică D. Actualități și corelații în cancerul de sân . București:
Esculap, 1996 .
28. Miron L, Marinca M . Oncologie generală. Iași: UMF Gr. T. Popa, 2012.
29. Montemurro F, Cosimo S, Arpino G et al . HER2 positive and hormone
receptor positive breast cancer : new insights into molecular interactions and clinical
implications. Annals of Oncology 2013; 24:2715 -2724.
30. Papilian V. Anatomia omului – vol2: Splanhnologia . București: All, 2006.

66
31. Pătrană N. Carcinomul mamar invaziv. Markeri prognostici și predictivi
evaluați imunohistochimic și prin hibridizare in situ cu cromogen . Craiova, 2012.
32. Petrelly F, Vale G, Cabiddu M et al . Prognostic value of different cut -off
levels of Ki67 in breast cancer: a systematic review and meta -analysis of 64196 pacients.
Breast Can cer Research 2015; 153 -477.
33. Pleșa C. Chirurgie generală -vol1. Iași: Timpul, 2001.
34. Pleșan D. Studiul clinic, morfologic și imunohistochimic la un lot de bolnave
cu cancer mamar . Craiova, 2012.
35. Rakha E, Fila H, Bachnet F et al. Breast Cancer prognostic cl assification in
the molecular era: the role of histological grade. Breast Cancer Research 2016.
36. Recăreanu F. Carcinomul ductal invaziv -corelații ale factorilor prognostici
clinico -patologici cu imunoexpresia receptorilor hormonali și a oncoproteinei HER2 –
NEU . Bucu rești, 2015.
37. Ries L, Melbert D, Krepcho M et al. SEER Cancer Statistics Review, based on
November 2006 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2007.
38. Ross M, Wojciech P. Histology – text and atlas . Wolters Kluwer, 2013.
39. Santen R. Menop ausal hormone therapy and breast cancer. Journal of steroid
biochemistry and molecular biology 2014; 23:52 -61.
40. Sawyer E , Roylance R, Petridis C et al. Genetic predisposition to in situ and
invasive lobular carcinoma of the breast. PLOS Genetics 2014; 10:33 0-345.
41. Schonfeld M. Hormone -related risk factors and postmenopausal breast cancer
among nulliparous versus parous women: an aggregates study. American journal of
epidemiology 2015; 173:231 -240.
42. Siziopikou K. Ductal carcinoma in situ of the breast – curren t concepts and
future directions . Arch ives of Pathol ogy and Laboratory Medicine 2013; 137:256 -270.
43. Slamon G, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant Trantuzumab in HER2 –
positive breast cancer. The New England Journal of Medicine 2013; 430:547 -562.
44. Smith R. Netter’s obstretics and ginecology -second edition . Elsevier, 2014.
45. Spear S. Surgery of the breast – third edition . Wolters Kluwer, 2013.
46. Spurdle A , Couch F, Parsons M et al. Refined histopathological predictors of
BRCA1 and BRCA2 mutation status: a large scale analysis of breast cancer
characteristics from a BCAC, CIMBA and ENIGMA consortia. Breast Cancer Research
2014; 16:3419 -3430.

67
47. Stevens K , Vachon C, Lee A et al. Common breast cancer susceptibility loci
are associated with triple negative breast cance r. Cancer Research 2013; 71: 6240 -6249.
48. Stoica V, Scripcariu V. Compediu de specialități medico -chirurgicale .
Volumul II . București: Editura Medicală, 2016.
49. Subramaniam S, Bhoo N. Breast cancer outcomes as defined by estrogen
receptor, progesterone recep tor and human growth factor receptor 2 in a multi -ethnic
asian country. World journal of surgery 2015; 19:35 -37.
50. Sunil R, Ian O, Stuart J et al. WHO classification of tumour of the breast.
International agency for research on cancer . Lyon, 2012.
51. Thangara jah F, Enninga I. A retrospective analysis of Ki67 index and its
prognostic significance in over 800 primary breast cancer cases. Anticancer Research
2017; 1957 -1964
52. Underwood JC. General and systematic pathology . Churchill Livingstone,
2013.
53. Vârtej P. Ginecologie . București: All; 2008.
54. Vinay K, Abbas A, Fausto N et al. Robbins basic pathology . Sauders, 2014.
55. Walker RA. Prognostic and predictive factors in breast cancer . New York:
Informa Health Care, 2003.
56. Wang W . Prognostic and predictive value of Ki 67 in triple -negative breast
cancer. Breast Cancer Research 2016; 7:310 -342.
57. Warner M, Gustafsson J. On estrogen, cholesterol metabolism and breast
cancer. The National England Journal of Medicine 2014; 370: 572 -573.
58. Weaver D, Takamaru A , Krag D et al. Effect of occult metastases on survival
in node -negative breast cancer . The New England Journal of Medicine 2014; 364:421 –
445.
59. Welch H, Gorski D. Trends in metastatic breast and prostate cancer – lessons in
cancer dynamics. The New England Journal of Medic ine 2015; 352 :456-471.