Hiv Curs Torch (4) Scurt (1) [608840]

HIV/SIDA
1 Human Immunodeficiency Virus
Acquired immuno deficiency syndrome
Sindrome d’ immuno deficience aquise

România 1985 -2014

2
31 decembrie 2014: 12.886 persoane infectate HIV/SIDA în viață

(20.146 total cumulativ, începând cu anul 1985).

Cel mai mare număr de cazuri la începtul anilor 1990; >90%: sub -tip F1.

anii 1990 rata incidenței HIV la adult i a fost mică, creste începând cu 2007.
Calea principală de transmitere = contactul sexual neprotejat, aceasta fiind
principala cale de transmitere și a ultimei decade.

Un număr mare de persoane infectate HIV/SIDA, primesc terapie specifică
>8000 înregsitrate din cele 10.261 persoane

Sursa: http://www.cnlas.ro/images/doc/31122014_rom.pdf

3 RETROVIRIDAE – ARNss + Reverstranscriptaza

Genom ARN

Reverstranscriptaza

ADN proviral

Integraza

Integrare ADN celular

ARNm genom ARN +PROTEINE ONCOVIRINAE: HTLV I , II
LENTIVIRINAE: HIV
SPUMAVIRINAE
1983 – se stabileste etiologia virala a bolii prin izolarea
virusului – tulpina numita LAV (Lymphadenopathy
Associated Virus) – Luc Montaigner, Institutul Pasteur din
Paris / tulpina numita HTLV III (Human T -cell Leukemia
Virus III) – Robert Gallo, Bethesda, SUA/tulpina ARV AIDS
associated retrovirus (J. Levy, San Francisco, SUA)

1985 – cele 3 tulpini sunt demonstrate a apartine aceluiasi
virus redenumit HIV (Human Imunodeficiency Virus),
Familia RETROVIRIDAE, GEN LENTIVIRINAE

1985 – primele truse de diagnostic imunoenzimatic

1986 – se descopera HIV2 (Africa de Vest)

1998 – secventierea prin Rt -PCR celei mai vechi probe de
plasma HIV1 pozitiva cunoscuta -recoltata în 1959, de la
un barbat din Congo.

HIV/SIDA
4 Parteneri sexuali de sex feminin ai toxicomanilor si hemofilicilor infectati Moduri diferite de achizitie a bolii:
• Transfuzii
• Droguri cu administrare intravenoasa
• Hemofilie ( factor de coagulare)
Boala cu transmitere sexuala
AIDS/SIDA Transmitere parenterala

5

6 Transmiterea verticala 15 -30%

In utero 25%–35% din cazuri

Intrapartum 60%–75% din cazuri

Postpartum – creste cu alaptarea
14%  risc la infectie evolutiva
29%  risc la infectia primara

HIV – cai de transmitere (I)
• Transplacentar :
HIV poate infecta placenta în orice moment al sarcinii.
HIV a fost izolat la produsul de concepție și la 14 -20 săptămâni
de gestație.
HIV poate infecta trofoblastul și linia celulelor macrofagice
placentare.
Nici prezența infecției , nici cantitatea de virus la nivelul
placentei nu se corelează cu infecția congenitală.

HIV – cai de transmitere (II)
• Intrapartum:
Trecerea prin canalul genital
Durata de la ruperea membranelor până la naștere

• Prin lapte matern :
în țările unde alimentația naturală este aproape exclusivă rata
transmiterii poate fi cu până la 14% mai mare decât cea
considerată a fi din cauza transmiterii in utero sau
intrapartum.
Alăptarea prelungită peste 1 an dublează riscul de transmitere

9
TRANSMITEREA MATERNO -FETALĂ ÎN ROMÂNIA

10
IN ROMANIA

CAZURI HIV/SIDA NOI, DEPISTATE ÎN ANUL 2014 : 755 (56 copii)

Total gravide testate 2014 : 132 817 din care 183 cazuri pozitive

Din care 18 copiii infectati pe cale verticala!

PROFILAXIA TRANSMITERII MATERNO -FETALE

•ACTG 076: AZT in monoterapie – schema in 3 parti
Rata transmiterii 25% (placebo) vs < 8% (AZT)

•HIVNET 012 in Uganda – 200 mg nevirapina (NNRTI) per os la inceputul
travaliului + 2 mg/kg oral nevirapina per os nou nascutului in primele 3 zile de la
nastere
Rata transmiterii 25% (placebo) vs. 13% (NVP)

•HAART administrat mamei (vezi articol PMTC HIV in folder cazuri HIV pe grup
yahoo virusologie) – rata transmiterii <5%

•Cezariana -Scade riscul transmiterii cu 50%, asociata cu tratamentul ARV sca de riscul
transmiterii >87%.

12

13 HIV in fluidele corporale

sperma
11,000
secretie
vaginala
7,000 sange
18,000
Lichid
amniotic
4,000 Saliva
1
Numar mediu de virioni in 1ml de fluid

GENOMUL HIV
14
Gp160 -precursor
Gp120 – superficiala
Gp41 -transmembranara P66-Rt
P32-proteaza
P24- capsida
P17- matricea
p10/11 -integraza
p7/9- nucleocapsida P55-Rt

15 Intra in celule
Limfocitele T (CD4+) sunt tinta principala
Human HeLa
Cell Celula umana HeLa la
care s -a transfectat
antigenul CD4
NEINFECTATA INFECTATA
Dar NU exista intrare daca nu exista co receptor!!! CELULE TINTA IN INFECTIA HIV

16
HIV
CD4 CD4
CD4 HIV
CCR5
CCR5 chemokine
Mutant CCR5
 32bp
macrofag Receptorii chemokinelor sunt co -receptorii pt HIV celuleT sau macrofage rezistente la infectia HIV

CCR5 salbatic   CCR5 32
2 copii normale 1 copie 32 2 copii 32 wt/wt wt/32 32/32
Progresie standard Evolutie lenta “Rezistent” la infectia HIV Normal Heterozigot Homozigot CCR5 32
Liu R, et al. Cell. 1996;86:367 -367. Samson M, et al. Nature. 1996;382:722 -725. Dean M, et al. Science. 1996;273:1856 -1862. Huan g Y, et
al. Nat Med.1996;2:1240 -1243. Michael NL, et al. Nat Med. 1997;3:1160 -1162. Eugen -Olsen J, et al. AIDS. 1997;11:305 -310. < 1% din populatia
caucaziana 10% -15% din populatia
caucaziana

18
1992 – 1993 – variantele genomice ale HIV sunt încadrate în clade (A -J), Media distantei intercladale
este de aproximativ 27%, intra – cladal 11% din nucleotide.
Atât virusurile umane cât si cele simiene par a avea un precursor comun. Coasta de Fildes forme de
trecere SIV  HIV – la om infectii asimptomatice -populatia ruralã, în afara grupelor de risc pentru
achizitia infectiei HIV -continua contaminare a omului cu tulpini simiene. HIV1 –rezervorul natural –
SIVcpz – subspecie din
Africa Centrala, Pan
troglodites troglodites
HIV2 (Africa de Vest), provine de la
sooty mangabey, care este si gazda
naturalã a SIV Camerun;
Gabon,
Guineea
Ecuatoriala Camerun

19
3 transferuri distincte ale
SIV cpz de la aceeasi specie:
Pan troglodites troglodites
Gao.F et al, Nature, 1999, 397, 436 -41
Weiss RA, Wrangham RW, Nature, 1999, 397, 385 -6.
Keele, BF, 2006 Science www. sciencexpress.org

20

HIV1 includes 4 subtipuri: M (major) – cladeles A -H ; O (outlier), N (new); L (2011)

VARIABILITATE VIRALA

TINTE PENTRU INHIBAREA REPLICARII HIV
Catedra de Virusologie UMFCarol Davila – 2009 NRTI
NNRTI
Inhibitori CCR5:
Maraviroc

Inhibitorii
internalizarii:
Fuzeon RALTEGRAVIR
Indinavir, Nelfinavir

Strategii terapeutice
Highly Highly
Active Expensive
Anti- Anti-
Retroviral Retroviral
Therapy Therapy
HAART: 2NRTI+ 1 PI
2NRTI+ 1 NNRTI

Walensky RP et al. The survival benefits of AIDS treatment in the United States. J Infect Dis 2006, 194:11 -9. PCP- Pneumocistis jiroveci; MAC -Mycobacterium avium complex; ART1 – PI based therapy; ART 2 – NNRTI followed by PI based unique regimens; ART3 – salvage
therapy resistence testing + ritonavir boosted Pis; ART4 – increasesd tolerability, decreased regimen complexity, enfivurtide Timp mediu de
supravietuire
159.9 luni
3.1 luni 24.4 luni 93.7 luni 132.6 luni 138.8 luni
O persoana de 25 de ani, infectata HIV -are o speranta medie de viata de 38.9 ani , cu doar 12 ani
mai mica decat a unei persoane neinfectate

INFECTIA HIV PRIMARA -ASIMPTOMATICA -ARC-SIDA
MONITORIZARE -PARAMETRII: CLINIC, IMUNOLOGIC, VIRUSOLOGIC CD4 =500 -1200c/mm3
32-68% din total limfocite
CD4+/CD8+=0.9 -6 Incarcare virala (viral load) –
nr copii ARN HIV /ml plasma

1. Infectia primara (sindrom retroviral acut)
Titru viral ridicat > 10 milioane copii ARN HIV/ml
•Scadere tranzitorie a nr celule CD4+
• Infectia preponderenta a macrofagelor

FEREASTRA SEROLOGICA
SIGURANTA TRANSFUZIILOR .

2. Infectia asimptomatica – raspuns imun puternic
•Virionii provin din celule CD4+ infectate recent, activate, in curs de diviziune
•Raspuns citotoxic eficient
•Productia de novo de limfocite CD4+ compenseaza liza produsa direct de virus si cea CD8
indusa
• Virusul persista in ganglioni limfatici si celule dendritice ; limfocitele CD4+ de memorie au ADN
proviral integrat CD4
ARN HIV

30 In stadiile timpurii ale infectiei, tulpini:
• Macrofagotrope
• Nonsincitizante
• rata replicativa scazuta
In stadiile tardive ale infectiei, tulpini:
•limfotrope
• sincitizante
• rata replicativa inalta 3. ARC -AIDS Related Complex

3. ARC -AIDS Related Complex
4. SIDA/AIDS •Replicare viralã masivã în tesutul limfoid -selectie tulpini
CXCR4 (SI)
•Depletia limfocitelor T CD4+ infectate,
•Hiper -reactivitate imunã generalizatã

•Cresterea masiva a titrului viral
•scaderea nr celulelor CD4+<200/mm3
•IO cu risc vital AIDS/SIDA

INFECTII OPORTUNISTE –HERPESVIRIDAE
•ALPHAHERPESVIRINAE – Neuronii senzitivi din rãdãcina posterioarã a
nervilor spinali si nucleii senzitivi ai nervilor cranieni
•HERPES SIMPLEX 1 (HSV1)
•HERPES SIMPLEX 2 (HSV2)
•V ARICELO -ZOSTERIAN (VZV)

•BETAHERPESVIRINAE – Limfocitul T , monocite, organe solide (plamâni,
rinichi) +/ – epiteliul glandelor salivare
•CITOMEGALIC (CMV)
•HUMAN HERPESVIRUS 6 (HHV6)
•HUMAN HERPESVIRUS 7 (HHV7)

•GAMAHERPESVIRINAE – Limfocitul B , endoteliu capilar
•EPSTEIN BARR (EBV)
•HUMAN HERPESVIRUS 8 (HHV8) -KAPOSI ASSOCIATED

INFECTIA CU CMV – RETINITE/ encefalopatii
Leucoplazie viloasa (leukoplakie paroasa) – infectie EBV
HHV8 -SARCOMUL KAPOSI
Herpes zoster

Catedra de Virusologie UMFCarol Davila – 2009 •MOLLUSCUM CONTAGIOSUM
•PAPILOMATOZA
•PAROTIDITA CRONICA
•Infectie cu Candida
•SCABIE
•ENCEFALOPATIA HIV
•WASTING

ALTE INFECTII

PROFILAXIE
•CAPRISA 004 (The Centre for the AIDS Program of Research in South Africa)
– gel vaginal 1% tenofovir , analog nucleotidic inhibitor al Rt
Incidenta HIV :
–la cele care au primit tenofovir : 5.6 per 100 femei anual
–La cele care au primit placebo : 9.1 per 100 femei anual
Reducerea risc infectie HIV cu 39% / 54%

• Truvada (tenofovir si emtricitabine )
•reducere risc infectii HIV la MSM in medie cu 44% – 73% .

36

Infectia HIV – NN
Semne sugestive :

•Scădere ponderală persistentă peste 10% din greutatea de la naștere,
•Scăderea cu cel puțin 2 percentile pe curbele de creștere greutate – vârstă la un
copil peste 1 an de viață
•Scăderea sub percentilul 5 pentru curba greutate – talie la două măsurători
consecutive la 30 zile interval,
•Diaree cronică ,
•Febră documentată peste 30 zile intermitentă sau constantă.
•Înaintea terapiei antivirale 50 -90% din copiii infectați cu HIV prezentau afectare a
SNC (encefalopatie devastatoare, întârziere în dezvoltare sau diminuarea funcțiilor
cognitive)
•Deseori se diagnostichează SIDA la copiii între 2 -6 luni când aceștia prezintă o
pneumonie cu Pn. carinii .

DIAGNOSTIC de LABORATOR

1. DIAGNOSTIC SEROLOGIC IN INFECTIA HIV/SIDA

TESTE DE TRIAJ – sensibilitate inalta
ELISA de detectie a Ac antivirali
TESTE RAPIDE

TESTE DE CONFIRMARE – specificitate inalta
WESTERN BLOT
RADIOIMUNOPRECIPITAREA (RIPA)
IMUNOFLUORESCENTA INDIRECTA

DIAGNOSTIC SEROLOGIC IN INFECTIA HIV

ELISA
POZITIV IN DUPLICAT

WESTERN BLOT NEGATIV=

ABSENTA
INFECTIEI HIV

! Ferestra
serologica
risc rezidual al
transfuziei = 2/1 milion NEGATIV
INDETERMINAT
– repeta la 6 -8 saptamini
– alt test de confirmare POZITIV=

INFECTIE H IV
 Ag p24 – 1.48/1 milion
 ADN proviral –1.48/1 milion
 ARN HIV – 1.01/1 milion

2. DETECTIA VIRUSULUI SAU A PRODUSELOR VIRALE

IZOLARE VIRALA

DETECTIA ANTIGENEMIEI p24

DETECTIA ACIDULUI NUCLEIC VIRAL
(ARN HIV PLASMATIC SAU ADN HIV PROVIRAL LIMFOCITAR)

Utilizarea metodelor moleculare in infectia HIV

•Fereastra serologica

•Nou -nascuti din mame seropozitive HIV

•Initierea si monitorizarea terapiei antiretrovirale

Infectia HIV – NN
•Serologic:

ELISA și Western -Blott, la nou -născut au valoare redusă – IgG materne trec
placenta și pot persista la copil ~18 luni.

•Molecular :

RT –PCR la copiii infectați născuți din mame seropozitive: pentru
determinarea acidului nucleic viral în sângele periferic – sensibilitate de
35% la 48 h și 93% la 14 zile de viață,

Excludera d iagnostic ului de infectie HIV
•2 teste RT PCR H IV negative:

–Diagnostic n egativ prezumtiv
•≥14 zile de viata
•≥1 mois de viata

–Diagnostic n egativ definiti v
•≥1 luna de viata
•≥4 luni de viata

1- http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf
2- Red book

Loredana Manolescu, Patterns of HIV drug resistance to antiretroviral therapy in Romania , Infectio.ro,2014:40(4): 47-9

Manolescu L, Marinescu P.,Providing HIV care and treatment services in Giurgiu county, Romanian experience, a success
story, Infectio.ro,2014:38(2):42 -4

Aura Temereanca, Luminita Ene, Sanjay Mehta, Loredana Manolescu, Dan Duiculescu, Simona Ruta, Transmitted HIV drug
resistance in newly diagnosed, treatment -naive Romanian patients, Journal of Medical Virology, 2013 Jul;85(7):1139 -47

Paul Marinescu, Loredana Manolescu, Association of hepatitis B infection in patients with HIV Encephalopathy, Romanian
Biotechnological Letters Journal, Vol. 17, No.6, 2012

Loredana Manolescu, P. Marinescu, HBV and neurological impairment in HIV -infected patients, Journal of the International
AIDS Society JIAS vol 15 supl 4/2012 www.jiasociety.org

Loredana Manolescu, Aura Temereanca, Carmen Cristina Diaconu, Simona Ruta, Correlation between resistance profile and
immunosuppression in heavily treated HIV -1 infected Romanian patients, Romanian Biotechnological Letters, nr.4, vol 16,
2011

Paraschiv s, Otelea D, Baicus C, Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance mutations in subtype F1 strains
isolated from heavily treated adolescents in Romania. Int J Ifect Dis 2009. 13(1):81 -89.

Apetrei C, Loussert -Ajaka I, Collin G. et al. HIV type 1 subtype F sequences in Romanian children and adults. AIDS Res Hum
Retroviruses 1997. 13: 363 –365.

Genotipare HIV :
genotipul prevalent in Romania – genotipul F1

Adrese de Internet utile celor interesati de diagnosticul,
tratamentul si prevenirea infectiei HIV
•http://hivatis.org/atisnew.html (HIV AIDS Treatment Information Service )
•http://www.actis.org (AIDS Clinical Trials Information Service ) si de aici prin –
http://www.actis.org/relatedwebs.html o suita de alte situri grupate pe capitole de
interes (prevenție, transmitere, vaccinuri, infectia HIV pediatricã, reagenti pentru
diagnostic, etc.),
• http://hivinsite.ucsf.edu/InSite – extrem de complexa baza de date a Universitãtii
din California, San Francisco, cu statistici de ultimã orã si informatii despre
preventie, transmitere, terapie, cercetări multidisciplinare.
•http//www.medscape.com/Home/Topics/ID/AIDS.html – o adresa indispensabilã
tuturor specialistilor implicati în tratarea pacientilor HIV pozitivi.
•http://www.cdc.gov/std/program – pentru preventia bolilor transmisibile sexual
(STD), a TBC si SIDA
•http://www.atdn.org/access/drugs.html -date actualizate despre medicamentele
antiretrovirale