Histamina

Capitolul II Histamina

Histamina. Scurt istoric

Istoria β-aminoetilimidazole, sau histamina,este paralelă cu cea a acetilcolinei (ACh). Ambii compuși au fost sintetizați ca curiozități chimice, înainte a li se recunoaște semnificația biologică ; ambii compuși au fost detectați în primul rând ca stimulenți uterini în extracte de ergot, din care au fost ulterior izolați; și ambele s-au dovedit a fi contaminanți din ergot, care a rezultat din acțiunea bacteriană.

Când Dale și Laidlaw (1910.1911), au supus histamina unui studiu farmacologic intensiv, au descoperit că aceasta stimula musculatura netedă din intestin și tractului respirator, contractilitatea cardiacă, avea o acțiune intens vasopresoare inducând un sindrom de șoc atunci când au fost injectate în animale supuse experimentelor de laborator. Remarcabil, au subliniat că semnele imediate afișate de un animal sensibilizat atunci când este injectat cu o proteină, în mod normal inert se aseamănă foarte mult cu cele de intoxicare de histamină. Aceste observații au anticipat descoperirea prezenței histaminei în organism și eliberarea sa în timpul reacții de hipersensibilitate la nivel celular.Cu toate acestea, abia în 1927, a fost posibil izolarea histaminei din probe de ficat și plămâni, demostrându-se mai apoi că această amină este un constituent natural al organismului, deși unii cercetători au crezut că aceasta a apărut pur și simplu din cauza defalcării histidinei.  

Ulterior, eliberarea de histamină în asociere cu reacții anafilactice a fost demonstrată de către cercetătorii arătând diferența de conținut a histaminei la nivel pulmonar înainte și după șocul anafilactic. În mod similar, creșterea considerabilă a conținutului de histamină din sânge după anafilaxie a fost suficientă pentru a explica șocul anafilactic. Ulterior, și alte cercetări efectuate , au demonstrat prezența acestui constituient natural într-o varietate de alte țesuturi, de aici atribuindu-i-se și denumirea de histamină, după cuvântul grecesc pentru țesut = histos.

Histamina și rolul ei în reacția alergică

Dovezile că histamina a avut un rol activ în alergie și anafilaxie a fost impulsul pentru căutarea de compuși capabili de a contracara efectele patologice ale histaminei,cercetările fiind începute la Institutul Pasteur din Paris, în anii 1930, de către Daniel Bovet, ce a avut acces la banca Fourneau de compuși chimici. Primul compus raportat ca un antihistaminic de către Parrot și Bovet fost benzodioxanul adrenolitic, piperoxan (933F), în 1937, care a blocat efectul histaminei asupra ileonului de cobai. Apoi, la scurt timp, a urmat raportul lui Bovet și Staub în 1973, în care se explica că eteri înrudiți structural, cum ar fi eterul timol 929 F, potproteja cobaii de efectele letale induse de histamină în anafilaxie. Ultimul compus – eterul timol 929 F, s-a dovedit a fi prea toxic pentru dezvoltare sa clinică, dar prin înlocuirea oxigenul eteric de o grupare amino, s-a ajuns la descoperirea derivaților de anilină-etilenă- diamină.Pentru activitatea în cercetarea antihistaminicelor și a curarelor, i-a fost acordat lui Bovet, în 1957, Premiul Nobel pentru Fiziologie și Medicină.

Fig.5 Structuri chimice ale histaminei

După 1945, aceste antihistaminice au devenit utilizate pe scară largă în tratamentul diferitelor afecțiuni alergice, cum ar fi febra fânului, rinita alergică și urticarie. Cu toate acestea, efectele secundare frecvente și efectul de sedare a fost un dezavantaj pentru utilizarea lor, dar în ciuda reacțiilor adverse, unele antihistaminice, cum ar fi ciclizina și difenhidramina sub forma sa de 8-chlorotheophyllinate, sunt folosite mai ales ca antiemetice pentru combaterea răului de mișcare.

Histamina. Biosinteză.Stocare. Metabolizare

Biosinteză

Obținerea histaminei, ce reprezintă o amină biogenă, este rezultatul decarboxilării histadinei, reacția catabolizantă având loc cu ajutorul :

enzimei specifice, inductibile 1- histadin – decarboxilază (1-HDC), ce are cofactor piridoxal-fosfatul;

inhibitorului selectiv și ireversibil al histidin-decarboxilazei, alfa-F-metilhistidina (FMH);

inhibitorului histidin-decarboxilazei -Tritoqualine, HypostaminR- utilizat cu precădere în tratarea bolilor alergice.

Fig.5. Reacția de decarboxilarea histadinei la histamină

Imidazoletilamina sau histamina, poate fi găsită la nivelul țesuturilor plantelor și animalelor, în bacterii sau veninuri. În cursul primelor cercetări,această amină biogenă, histamina,a fost evidențiată în organismul uman, la nivelul mucoasei gastrointestinale, în piele și plămâni.Deși dovezi de eterogenitate a receptorului histaminei au fost furnizate încă din anii 1940, o mare parte din activitatea de cercetare a histaminei, în acest moment, a fost concentrată pe studiului de depozitare , eliberare și de metabolizare a histaminei. 

Stocare

Continuarea cercetărilor a evidențiat, că organele în care se găsesc cele mai mari depozite de histamină sunt de la nivelul tegumentelor, a plămânilor și intestinului subțire, dar este prezentă și în celulele sanguine precum: bazofilele, monocitele, trombocite, granulocite și mastocite, în microglii și neuroni, celule proliferante dar și la nivelul celulelor enterocromafine similare – EC-like.

Cercetătorii au arătat că histamina se formează și se depozitează în formațiuni granulare la nivel celular în mastocite și leucocitele bazofile, alături de condroitin sulfați și ATP, și heparină, evidențiind de fapt existența celor trei tipuri de depozitare histaminice, și anume:

depozitul histaminic din mastocite și bazofile sau granular cu pH-ul de 5,5 permite la acest nivel histaminei încărcate ionic pozitiv să se asociază cu o proteină acidă și cu heparina(Serafin și Austen, 1987). Refacerea depozitelor de histamină din celulele secretorii granulare este lentă; când țesuturile bogate în mastocite epuizează depozitul de histamină, revenirea la concentrații cu valori normale poate dura săptămâni.

depozitul histaminic intermediar neuronal, în care rolul histaminei este acela de neurotransmițător.Astfel, neuronii histaminergice sunt prezenți doar în nucleul tuberomamilar al hipotalamusului posterior, de la nivelul sistemului nervos central. În

periferie, fibrele histaminergice au fost localizate la nivelul retinei și a tractului digestiv.

depozitul histaminic nonmastocitar sau extraneuronal, în care histamina are un ciclu de formare foarte rapid și se găsește liberă în citoplasma celulelor proliferante.

Există numeroase dovezi că histamina este un neurotransmițător al sistemul nervos central (SNC). La nivelul sistemului nervos central, sunt distribuite neregulat histamină și enzime care catalizează decarboxilarea histadinei în histamină, concentrate în fracțiuni sinaptozomale omogenate de țesut cerebral. Receptorii histaminici sunt distribuiți de-a lungul SNC cu o concentrare mai mare în hipotalamus. Histamina îmbunătățește starea de veghe prin intermediul receptorilor H1, ceea ce explică capacitatea antihistaminicele sedative clasice. Histamina acționează asupra receptorilor H1 și inhibă pofta de mâncare. Histamina care conține neuroni poate participa la reglarea consumului de lichide, a temperaturii corpului și a secreției de hormon antidiuretic, dar și în controlul tensiunii arteriale și a percepției durerii.

Eliberarea histaminei la nivelul celulelor nervoase se realizează prin stimularea iar

din mastocite cu consum sau fără consum energetic. Astfel, eliberarea histaminei prinntr-un proces de degranulare cu pierdere de energie, poartă numele de exocitoză; procesul determină creșterea intracelulară a concentrației de calciu.

Degranularea histaminei, fără consum energetic, reprezintă o eliberare rapidă a acesteia de la nivelul mastocitelor, împreună cu alți numeroși mediatori ai inflamației, precum: enzime,bradikinina, citokinina, etc. În numeroase tablouri clinice, eliberarea depozitului histaminic mastocitar, a dus la :

reacții de anafilaxie, datorate sensibilizării și generării de IgE, ce se vor fixa pe receptorii membranei. În astfel de cazuri, are loc cuplarea antigenilor cu molecule de imunoglobuline IgE, care vor activa recetorii prin stimularea în secvențe a fosfolipazei enzimei C determininând și o creștere intracelulară a concentrației de calciu. În acest mod se va determina stimularea degranulări cu consum energetic prin procesul de exocitoză granulară;

prin degranulareaanafilatoxinelor C3a și C5a (proces identic cu cel al reacției anafilactice), se va determina creșterea permeabilității membranei pentru calciu, prin activarea complementului (vezi fig.6);

prin mecanisme neimunologice, în timpul unor reacții anafilactoide, degranularea poate fi declanșată de medicamente sau toxine, precum:

substanțele de contrast;

administrarea intravenoasă a unor substituienți ai masei plasmatice, sau a unor baze organice, precum: codeina, morfina,opiacee, etc. În cazul compusului 40/80 și a polimixinei B, degranularea are loc prin mobilizarea din depozitele intracelulare, a ionilor de Ca2+;

Fig.6 Mecanisme neuronale

contactul individului cu veninuri de animale, determină o stimulare directă a proteinelor de tip G, urmată de fosfolipaza enzimei C;

contactul cu anumite substanțe chimice sau anumiți factori fizici (radiații, temperatură), pot determina eliberarea nespecifică a histaminei, fără consum energetic;

receptorii membranari mastocitari (nu receptorii membranari pentru imunoglobuline), pot determina eliberarea histaminei;

o concentrație crescută a adenozinmonofosfatului ciclic – cAMP- va micșora cantitatea de histamină eliberată, în timp ce creștereamesagerului secund 3’,5’-guanozin monofosfat ciclic (cGMP), va determina creșterea de histamină eliberată;

eliberarea histaminei este inhibată de către hormonii corticosuprarenali, glucocorticoizii.

Metabolizare

Originea și metabolizarea histaminei din organism a fost studiată extensiv în 1965 de către Schayer, când a demonstrat că histamina este formată din 1-histidină prin acțiunea decarboxilazei histidinei și inhibitorii specifici ai acestei enzime, cum ar fi histamina α -fluoromethil.

Metabolizarea histaminei, are loc prima dată la nivelul citoplasmei celulare, în periferie, cu ajutorul diaminoxidozei (DAO), sub acțiunea căreia are loc reacția oxidativă de dezaminare cu formarea imidazolului acetat, la acest nivel degradarea histaminei este extracelular. A doua cale de metabolizare a histaminei, este cerebrală, sub acțiunea enzimelor : histamin-N-metiltransferaza(HNMT) și monoaminoxidaza, ce au ca rezultat obținerea compusului intermediar 3-metilhistamină și compusul final 3-metilimidazol acetat, la acest nivel histamina degradându-se intracelular (vezi fig.7).

Prezența diaminoxidazei a fost semnalată în numeroase țesuturi, fiind mai ales activă la nivelul placentei, rinichiului și a mucoasei intestinale.Integritatea și maturitatea mucoasei intestinale este reflectată în nivelul plasmatic al enzimei, care are și responsabilitatea menținerii controlului ingerării histaminei, un deficit enzimatic determinând intoleranță la histamină, fiind de fapt rezultatul unui dezechilibru între acumularea de histamină și capacitatea ei de degradare.

Cercetările efectuate pe șobolani, au evidențiat că timpul de înjumătățire a dozelor farmacologice active de histamină sunt de 10 secunde, iar la câini de 20-30 de secunde (fig.7); doze măsurate inițial cu ajutorul testelor biologice, fiind ulterior înlocuite cu tehnici fluorometrice și radio-enzimatice.

Fig.7 Efectele administrării i.v. în bolus a histaminei (H,2 µg kg-1) și 4-metilhistamină (4MeHNH2, 5 µg kg-1) asupra secreției de acid gastric și contracției peretelui stomacului la un șobolan anesteziat.

Histamina [2- (4-imidazolil) -etilamină] este un mediator important al multor procese biologice, inclusiv cele inflamatorii, a secreției acidului gastric, cu rol de neurotransmițător, și de reglare a funcției imune. Datorită activității sale puternic farmacologice chiar și în concentrații foarte scăzute, sinteza, transportul, depozitarea, eliberarea și degradarea histaminei trebuiesc efectuate cu atenție pentru a se evita reacțiile nedorite.

Fig.8Reacția de metabolizare a histaminei

Rolul histaminei în organism

Histamina are roluri fiziologice importante. Deoarece histamina este unul dintre mediatorii performanți stocați în celulele mastocite, eliberarea sa, ca rezultat al interacțiunii dintre antigenii și anticorpii IgE, pe suprafața celulelor mastocite, are un rol central în hipersensibilitatea imediată și în formarea răspunsurilor alergice. Acțiunile histaminei asupra musculaturii netede și a vaselor de sânge de la nivelul arborelui bronșic explică parțial simptomatologia unui răspuns alergic. În plus, anumite medicamente utile punct de vedere clinic pot acționa direct asupra celulelor mastocite eliberând histamina, explicându-se astfel unele dintre efectele nedorite. Histamina are un rol important în reglarea secreției de acid gastric, iar funcția sa de modulator neurotransmițător în sistemul nervos central (SNC) a fost recent descoperită.

 Histamina este, de asemenea, generată prin acțiune microbiologică în cursul prelucrării produselor alimentare, din acest motiv este prezentă în cantități substanțiale în multe produse alimentare și băuturi fermentate.

Stimularea activă a receptorilor IgE , este determinată de asemenea, și de acidul arahidonic, care la rândul său este descompus din fosfolipidemembranare sub acțiunea fospfolipazei A2((cu desfacerea acidului arahidonic și sinteza de prostanoizi) și C (și implicit a sistemului fasfaditilinozitol – Ca), enzime activate la rândul lor de stimuli mecanici sau chimici diferiți, inclusiv factorul activator al plachetelor (PAF).

Enzima citoplasmatică, lipooxigenaza, transformă acidul arahidonic în HPETE (hidroxiperoxizi, transformați apoi în analogi hidroxi),sau în leucotriene, LTB4,LTC4,LTD4 ; generarea ,leucotrienelorLTD4 determină constricția puternică a mușchiului neted de la nivelul arborelui bronșic. Kininele sunt, de asemenea, generate de unele răspunsuri alergice; astfel, mastocitele secretă mulți compuși inflamatorii diferiți, în afară de histamină, fiecare contribuind într-o anumită măsutră la generarea principalelor simptome ale răspunsului alergic: bronhoconstricție, hipotensiune arterială, creșterea permeabilității capilare , edem, stimularea terminațiilor semnzitive pentru durere, intervin în inițierea și dezvoltarea procesului inflamator, etc..

Varietatea de mediatori eliberați în timpul reacție alergice explică ineficiența medicamentelor care acțiune asupra unui singur mediator. Această descoperire are o mare importanță pentru reglementarea descărcării de mediatorilor din mastocite și bazofile, deoarece ele conțin receptori legați de sistemele de transfer care îmbunătațesc sau eliberează mediatori în semnale bloc , induse de IgE.

Compușii care acționează la nivelul receptorilormuscarinici și adrenergici pot spori eliberarea de mediatori, dar cu efect neimportante la om. Inhibarea marcată areceptorilor adrenergici-b poate fi atinsă datorită secretării de epinefrină sau cu ajutorul unor medicamente înrudite. Rezultatul inhibării acestor receptori (adrenergici-b) duce la acumularea de cAMP, cu toate că în unele stări alergice, precum astmul broșic, se pot observa efectele benefice ale receptorilor antagoniști b-adrenergic prin relaxarea musculaturii netede a bronhiilor.

Rolul histaminei în patologie

Histamina, amină activă biologic, este implicată în răspunsurile imune, reglarea acțiunii enzimelor digestive, dar acționează și la nivelul sistemului nervos central ca un neuro-transmițăor. Dezechilibrele de histamină au fost implicate în alergii, schizofrenie, depresie, anxietate, tulburări de comportament, chiar și în autism. Astăzi, datorită progreselor înregistrate în biotehnologie și biologia moleculară, au putut fi identificate un număr mare de substanțe naturale cu potențial de inhibare sau stimulare, cu rol în activarea componentelor organismului care răspund la agresiunea exercitată asupra acestuia.

Din aceste motive, literatura medicală, semnalează prezența histaminei în anumite procese patologice care agresează direct organismul uman. Astfel, organismul a fost nevoit să dezvolte anumite răspunsuri de autoapărare, prin intermediul anumitor mediatori imuno-inflamatori și neuro-endocrini, exprimate prin anumite recații anafilatice, anafilactoide, reacții imune cu activarea complementului, etc., toate având scopul concret de a restabili stabilitatea hemodinamică, perturbată de injurie, anume prin: imunomodulare, vindecare a plăgilor, modificare metabolică, compensare cardio-vasculară, etc.

Anumite afecțini precum: tumora carcinoidă gastrică,leucemia cu bazofile, mieloidă, procesele proliferative,mastocitoze, etc., determină creșterea concentrației de histamină, la nivelul organismului uman. Astfel, în cazul mastocitozei sistemice, cauza declanșatoare este dată de acumularea celulelor mastocite,- care conțin la rândul lor histamina, ce reglează reacția alergică -, într-una sau în mai multe regiuni ale organismului (piele, organe interne, măduva osoasă, etc). Tratamentul acestei afecțiuni este simptomatic, și nu curativ, în care se încearcă a se controla anafilaxia, malabsorbția intestinală, pruritul și erupțiile cutanate.

Acțiunea histaminei asupra receptorilor specifici

Situați la nivelul membranei celulelor țintă, receptorii specifici: H1, H2 , H3, și H4 , vor fi cei asupra cărora va acționa histamina, declanșând răspunsuri specifice. Acești receptori histaminici sunt contitutivi activi, și sunt cuplați cu proteinele ,,G,,.

Față de receptorii histaminici H3 si H4, răspândiți la nivel celular într-un număr mic, receptorii histaminici H1 și H2, sunt prezenți la nivelul membranelor celulare, din țesuturi. Astfel :

receptorii histaminici H1, au structură analogă cu receptorii muscarinici, acționează la nivel intracelular, la creșterea calciului, și sunt cuplați cu proteine tip ,,G q,,;

receptorii histaminici H2, datorită cuplării cu proteina ,,G s,,, vor avea și legături pozitive cu adeniliciclaza;

receptorii histaminici H3 , sunt localizți doar la nivelul presinaptic din sistemul nervos central, și apar pe neuroni nonhistaminergici ca fiind autoreceptori și hetero-receptorii . Prin activarea lor este inhibată eliberarea de substanțe neurotransmițătoare;

receptorii histaminici H4, au fost localizați la nivelul sistemului imun și hematopoietic, într-un număr restrâns.

Efectele farmacologice ale histaminei, asupra organismului uman