Hipnotice, Sedative, Anxiolitice
=== f54782142384272afb475cb63ae6d951190552bd_617127_1 ===
CAPITOLUL 1
BARBITURICELE
1.1.Generalități
CE SUNT BARBITURICELE .Barbituricele sunt derivați acilați ai ureei ,ciclice,derivate ale acidului barbituric (maloniluree) ꞉
●substituienți la C5 (barbiturice hipnotice);
●N-alchilați ( barbiturice narcotice);
●derivați ai acidului tiobarbituric (barbiturice narcotice)
Formă :cationică și enolică,cu character slab acid.
Cu hidroxizii alcalini formează săruri solubile.Acest acid ,rezultat din condensarea ac.malonic cu urea ,poate fi considerat și un derivate de pirimidină (2,4,6 tricetohexahidropirimidina).În terapeutică se utilizează derivați ai acidului barbituric ,prin substituiri la carbonul 5 ,derivați barbiturici N-alchilați ,derivați ai acidului tiobarbituric. Substanțele din prima grupă se mai numesc și barbiturice-hipnotice ,cele din grupa a doua și a treia, barbiturice anestezice generale. Liposolubilitatea este foarte ridicată la barbituricele narcotice ,care difuzează rapid prin bariera hemato-encefalică ,au distribuire bifazică,cu latența și durata de acțiune narcotic ultrascurte.Barbituricele hipnotice au doi substituienți la C5:
•identici,la compușii simetrici
•diferiți ,la compușii asimetrici (majoritatea)
Acțiunea hipnotică este crescută în intensitate de :
•substituienții asimetrici ;
•grupări hipnofore (substituienți ramificați ;dublă și triplă legătură;halogeni)
Durata acțiunii hipnotice este scăzută prin biotransformarea înaltă ,la compușii cu substituienți ramificați ,duble și triple legături.
Relații structură-acțiune .Este interesant de subliniat că nucleul piramidic se întâlnește în structura unui mare număr de substanțe naturale (vitamine,derivați purinici ,acizi nucleici),care intervin în cele mai variate procese fiziologice.Acidul barbituric nu se găsește în natură.
1.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.55,2008
El însuși ,derivații săi monosubstituiți și acidul dimetilbarbituric nu au efecte asupra SNC1.Acțiunea barbituricelor active asupra SNC este influențată de factori multipli ,solubilitate în apă și lipide ,ionizare ,biotransformare ,eliminare etc.Acești factori sunt determinați ,la rândul lor,de structura chimică.În substanțele active farmacodinamic cei doi substituienți de la carbonul 5 (R1 și R2) pot fi identici (compuși ,,simetrici,,) sau diferiți (compuși ,,asimetrici,,).Derivații asimetrici sunt mai active decât cei simetrici.Substituienții pot fi aciclici (etil,izopropil,izobutil,brompropenil ,alil ,izoamil,metilpropil,bromalil) sau ciclici (ciclohezenil ,fenil).
Acțiunea hipnorică este accentuată prin introducerea în substituienți a grupelor hipofore (dubla sau tripla legătură,halogeni).Dubla legătura la substituienții alchilici constituie locurile de predilecție pentru oxidarea molecule în organism cu scurtarea duratei acțiunii.Derivații la care substituienții sunt ramificați sunt mai active ,dar acțiunea este mai scurtă decât la cei neramificați ,cu același număr de atomi de carbon.Prin introducerea unui radical alchilic (de obicei metal) la unul din atomii de azot (1 sau 3) ai acidului barbituric se obțin derivați cu acțiune mai intensă asupra SNC,cu perioadă de latent scurtă (effect rapid)și cu durată scurtă de acțiune (datorită oxidării rapide în țesuturi) .Derivații disubstituiți,la N 1 și 3 au acțiune convulsivantă.Dacă nucleul de bază este acidul tiobarbituric (înlocuirea oxigenului din poziția 2 cu sulf) se obțin derivați (tiobarbiturici) cu un coefficient ridicat de repartiție lipide/apă ,ceea ce le confer o acțiune rapidă și intensă.În același timp substanțele sunt instabile și se repartizează în țesuturile bogate în lipide ,ceea ce determină o durată scurtă de acțiune.Există multe asemănări între acțiunile tiobarbituricelor și derivațiloe barbiturici N-alchilați.Derivații barbiturici pot exista sub formă cetonică și enolică.Forma enolică are un character acid slab.Cu hidroxizii alcalini se pot forma săruri hidrosolubile ,care hidrolizează în proporții variabile ,funcție de structură2.
CARE SUNT INDICAȚIILE LOR SPECIFICE3
Utilizări terapeutice – droguri hipnoinductoare Barbituricele pot fi utile în tratarea pe termen scurt a insomniei. Utilizarea nu se recomandă pe o perioadă mai mare de două–patru săptămâni datorită riscului de dependență. De preferință, barbituricele sunt luate intermitent și la cea mai mică doză eficientă.
2.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.56,2008
3.Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale ,pg.79,200
Se ameliorează unele probleme ce țin de somn, scurtarea timpului petrecut în pat până la adormire, prelungirea timpului de somn, reducerea stării de veghe.Apar și unele impedimente – scade calitatea somnului, reducerea somnului profund, apare toleranța și perioade de agitație. Printre barbituricele recomandate pentru tratarea insomniei sunt fenobarbital,ciclobarbital,amobarbital.În conformitate cu Agency for Healthcare Research and Quality o comparație indirectă indică faptul că reacțiile adverse la barbiturice sunt de două ori mai frecvente. Acest lucru poate face ca barbituricele de preferat ca prima linie de tratament pe termen lung al insomniei. Utilizarea pe termen lung a hipnoticelor reprezintă un risc nejustificat, mai ales pentru persoanele în vârstă.
Utilizări terapeutice – medicație anticonvulsivantă.Criza convulsivantă prelungită (mai ales în cadrul epilepsiei) este o urgență medicală care poate fi tratată eficient prin administrarea de barbiturice cu acțiune rapidă (puternic anticonvulsivante). În cadrul spitalului, fenobarbitalul și ciclobarbitalul administrate sunt primele alegeri, cu preferință pentru fenorbarbital din cauza debutului mai rapid și ciclobarbital pentru o durată mai lungă de acțiune.Când barbituricele au fost introduse prima dată au fost adoptate pentru toate formele de epilepsie, dar datorită unor probleme (somnolență, toleranță) nu mai sunt considerate alegeri de prima linie pentru tratarea epilepsiei pe termen lung. Fenobarbitalul este utilizat pe scară largă de către clinici de specialitatea din întreaga lume pentru tratarea epilepsiei. Întreruperea tratamentului după o utilizare îndelungată necesită precauții suplimentare din cauza revenirii riscurilor de convulsii, de aceea doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de șase luni sau mai mult.
Utilizări terapeutice – acțiune miorelaxantă și anestezie4.Barbituricele pot fi utile în tratarea spasmelor musculare deși de multe ori se dezvoltă toleranță. Toate barbituricele cresc pragul de convulsii și pot preveni sau opri convulsiile prin deprimarea procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante.
Alte utilizări ale barbituricelor5.Pot fi foarte utile în terapia intensivă la pacienții sedați conectați la ventilație mecanică sau cei aflați în stări grave. Atenția este îndreptată în această situație spre apariția ocazională de depresie respiratorie și se recomandă ca instalațiile de tratare a supradozajului de barbiturice sa fie disponibile.
4. Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.56,2008
5.Idem.pg.5
Droguri hipnoinductoare6.Interferența drogurilor hipnoiductoare,efectele sumare sau de potențare a acțiunilor și cunoașterea complexă a indicațiilor,a contraindicațiilor și a efectelor secundare constituie o cale importantă împotriva reacțiilor adverse.Există însă droguri cu acțiune teratogenă și în ultimul trimestru de sarcină,astfel încât se recomandă ca în această perioadă a sarcinii să se administreze cât mai puține medicamente.La drogurile hipoinductoare se poate descrie următoarele :
●Deprimarea SNC nu este gradată de doză-dependență;nu produc somn narcotic nici la doze mari; ● Dezvoltă slab sau nu dezvoltă obișnuință și farmacodependență;
●Acționează selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul receptor GABA-ergic);
●Efectul hinogen este mai evident în hiposomnii ;
●Intrarea și ieșirea din som sunt însoțite de somnolență incipientă și respectiv reziduală de intensitate redusă; ●Supradozarea nu poate fi utilizată în scop suicid.
●Trezirea din somn este ușoară ; ●Inducția enzimatică este redusă sau absentă;
●Nu reduc durata de somn REM,cu vise,și nu produc rebound cu vise neplăcute;
●Efectele asupra SNV ,circulației și respirației sunt reduse sau absente ;
1.2.Reprezentanți ai clasei barbiturice
1.2.1.Proprietăți farmacologice
Baze fizico-chimice Sunt ureide (derivați acilați ai ureei) ciclice,derivate ale acidului barbituric (maloniluree) .Acest acid,rezultat din condensarea acidului malonic cu ureea ,poate fi considerat și un derivat de pirimidină (2,4,6- tricetohexahidropirimidină).În terapeutică se utilizează derivați ai acidului barbituric ,prin substituiri la carbonul 5 , derivați barbiturici N-alchilați ,derivați ai acidului tiobarbituric .Substanțele din prima grupă se mai numesc și barbiturice -hipnotice ,cele din grupa a doua și a treia ,barbiturice anestezice generale.
6.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.56,2008
Figura 1.Reacție chimica barbiturice
1.2.2.Farmacocinetică7
Din punct de vedere farmacodinamic ,barbituricele se absorb bine după administrare orală,rectal sau intramusculară .Absorbția din tubul digestiv se face mai bine pentru forma nedisociată a molecule .În sânge barbituricele sunt transportate legate de albuminele plasmatice și dizolvate. Procentul de substanță legată este diferit ,65 pentru thiopental ,40-65 pentru pentobarbital ,40-60 pentru fenobarbital ,fără importanță pentru barbital .Substanțele difuzează în toate țesuturile și lichidele din organism ,distribuindu-se neuniform .Concentrații mai mari se găsesc în ficat și rinichi, mai mici în mușchi și plămâni .În creier nu se găsesc cantități mai mari decât în alte țesuturi .
Distribuția barbituricelor în diferite arii corticale pare a fi uniforma .Barbituricele traversează placenta.Scăderea pH-ului sanguine determină trecerea unor proporții mai mari în țesuturi și scăderea concentrației lor sanguine .Timpul difuzării substanțelor din sânge în creier este relativ mare la barbital și fenobarbital ,scurt la pentobarbital și ciclobarbital și foarte scurt la tiobarbiturice .Acest timp este influențat de coeficientul de repartiție lipide /apă.Viteza dispariției din plasmă a pentobarbitalului este respectiv 15,3,5 și 1/100 pe oră.În general,viteza de metabolizare a barbituricelor hipnotice și viteza eliminării lor sunt factorii cei mai importanți care determină evoluția lor în organism și deci durata de acțiune.Barbitalul este foarte puțin metabolizat ,fenobarbitalul circa, 75 % în 24 % ore,amobarbitalul 50 % în general ,cu cât un barbituric este metabolizat în proporție mai mare cu atât are acțiunea mai scurtă.
7.Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică,pg.334,2005
Metabolizarea barbituricelor hipnotice se face prin:hidroxilarea substituienților de la carbonul 5 , sub influența enzimelor microsomale hepatice ( fenilul este hidroxilat în poziția para);oxidarea alcoolilor primar și secundari rezultați în urma reacțiilor precedente,de către enzime hepatice nelocalizate pe formațiuni intracelulare,cu formarea de cetone și acizi;conjugarea în microsomi a metaboliților hidroxilați cu acidul glicuronic;hidroliza inelului acidului barbituric.Enzimele care intervin în metabolismul barbituricelor sunt specifice.În insuficiența hepatică metabolizarea barbituricelor se face mai lent ceea ce duce la prelungirea acțiunii și la creșterea toxicității .
Dacă se administrează mai mult timp barbiturice,la om sau la animale de experiență,organismul respectiv poate deveni capabil să metabolizeze cantități crescute din substanța respectivă sau din alte barbiturice.Deci barbituricele produc inducție enzimatică (stimulează propria lor metabolizare precum și a altor substanțe),ceea ce duce instalarea toleranței.Cea mai mare parte din barbiturice și metaboliții lor se elimină prin urină,cantități mici prin bilă,fecale și secreția lactată.Barbituricele care nu sunt metabolizate în organism se elimină nemodificate pe cale renală.Pentru aceste substanțe viteza de eliminare este factorul predominant care determină durata menținerii în organism,deci durata acțiunii.
În general,aceste barbiturice au durată lungă de acțiune.Astfel,la omul normal barbitalul se elimină prin urină sub formă nemodificată,20 % în primele 24 de ore și 35 % în primele 48 de ore .Eliminarea urinară continuă însă 10-12 zile,putându-se recupera până la 90 % din substanța administrată.Fenobarbitalul ,care este parțial metabolizat și parțial excretat renal ,se elimină prin urină 27-50 % sub formă nemodificată.Eliminarea completă durează câteva zile.În contrast cu aceste substanțe,barbituricele care se metabolizează în organism se elimină în cantități reduse prin urină,sub formă neschimbată și au acțiune de scurtă durată.Astfel, penobarbitalul și aminobarbitalul administrate în doze sedative nu pot fi recuperate din urină.Peste 90 % din pentobarbitalul administrat oral se elimină renal sub formă de metaboliți.
Eliminarea renală a barbituricelor se face prin filtrare glomerurală și retroresorbție tubulară .În cazul fenobarbitalului 80-90 % din substanța filtrată glomerural este resorbită tubular .Este resorbită sub formă acidă,nedisociată ,liposolubilă .Eliminarea finală este influențată de fluxul urinar și ph-ul urinii .Retrosorbția este influențată de cantitatea de apă resorbită.În timpul diurezei forțate se elimină de 5-6 ori mai mult barbituric decât în mod normal.
1.2.3.Baze farmacodinamice8
Mecanism de acțiune .Barbituricele afectează diferite zone cerebrale: scoarța emisferelor cerebrale,sistemul limbic,hipotalamusul,talamusul .Doze mici de barbiturice deprimă formația reticulată ascendentă activatoare .La nivel celular , barbituricele deprimă respirația prin blocarea enzimelor flavoproteice din lanțul citocondrionilor , inhibă oxidarea glucozei și piruvatului,decuplează fosforilarea de procesul de oxidare , blochează sinteza ATP și interferă cu acțiunea acestuia în sinteza acetilcolinei.Celulele hipotalamice și bulbare , răspund mai intens la acțiunea decuplantă a fenobarbitalului decât cele din alte arii nervoase.
Concentrația de substanță care produce decuplarea 50 % în hipotalamul are slabe efecte asupra scoarței cerebrale.Acțiunea decuplantă a fenobarbitalului nu este influențată de substanțe care conțin grupări sulfihidril și nici de amfetamină , cafeină , pantetrazalon.
Consumul de oxigen al creierului scade cu 10 % în timpul somnului prin barbiturice iar în perioada de narcoză cu barbiturice atinge 65 % din nivelul normal .Consumul glucozei scade în creier sub influența fenobarbitalului .Barbituricele , în doze narcotice,cresc concentrația acetilcolinei cerebrale,probabil datorită -împiedicării eliberării ei , ca urmare a deprimării SNC.Nu influențează colinesteraza,nu modifică 5- hidroxitriptamina cerebrală.Eliberarea n oradrenalinei din trunchiul cerebral în timpul stress-ului este prevenită de barbiturice.Barbituricele accentuează acțiunea mediatorului sinaptic inhibitor GABA,crescând concentrația acestuia în SNC,activând eliberarea lui la nivelul sinapselor GABA-ergice și inhibând reabsorbția lui .
Acțiuni .Asupra SNC barbituricele au acțiune deprimantă,de intensitate și durată variabile ,funcție de structura chimică , doza,cale de administrare ,etc .Se pot obține diferite studii de deprimare,de la simpla sedare la narcoză .În general efectele diferitelor barbiturice asupra SNC se diferențiează în ce privește intensitatea,perioada de latență și durata .
Din punctul de vedere al intensității deprimării SNC și ținând seama de utilizarea terapeutică barbituricele se împart în barbiturice sedative și hipnotice și barbiturice narcotice .
Reprezintă compuși ai acidului malonil-uree .Derivații dotați cu acțiune hipnotică se clasifică în :
1.Barbiturice cu acțiune de lungă durată (8-12 ore):barbital ;fenobarbital;mefobarbital
8.Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică,pg.335,20
2.Barbiturice cu acțiune de durată medie (4-6 ore):amorbital (dormital);butabarbital ;vinbarbital.
3.Barbiturice cu acțiune de durată scurtă (2-3 ore):ciclobarbital ;pentobarbital.
Sunt substanțe cu caracter slab acid;formează săruri cu reacție alcalină.Acționează asupra cortexului cerebral și inhibă selectiv sistemul activator reticulat din trunchiul cerebral .Reduc consumul cerebral de oxigen;inhibă fosfatazele celulelor nervoase.Diminuă sensibilitatea centrului respirator bulbar față de sistemul său normal ( bioxidul de carbon).Reduc tonusul musculaturii scheletice .Interferează cu modulatori ai transmisiei nervoase ,de tipul GABA .Sunt absorbite la nivelul mucoasei gatrice,duodenale și rectale .Fenobarbitalul poate fi administrat și intramuscular .Barbituricele inhibă ganglionii vegetativi,simpatici și parasimpatici,diminuând sensibilitatea celulelor ganglionare la acetilcolină , nu și la potasiu .Această acțiune este mai intensă la amobarbital și slabă la tiobarbiturice .Barbituricele administrate oral în doze sedative sau hipnotice nu influențează practic tensiunea arterială,ritmul și debitul cardiac,electrocardiograma .Doze mari de pentobarbital pot determina vagul prin efect periferic ,accelerând ritmul cardiac .Toate barbituricele administrate în cantități importante produc vasodilatație periferică și hipotensiune arterială prin deprimarea centrului vasomotor .
1.2.4.Clasificarea barbituricelor
a.Funcție de utilitatea terapeutică ,corelată cu intensitatea efectului deprimant SNC:
•barbiturice narcotice ,cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-derivații și tiobarbituricele);
•barbiturice hipnotice și sedative ( derivații acidului barbituric substituiți numiți la C5).
b.Funcție de durata acțiunii terapeutice ,în corelație cu profilul farmacocinetic:
•cu durată ultrascurtă (10-20 min) și latență ultrascurtă (< 1 min),barbituricele narcotice (tiopental ,hexobarbital ,tiobutabarbital,metohextal);
•cu durată scurtă ,cca 3 h (2-4 h) și latența scurtă ,cca 15 min.(15-20 min) barbituricele hipnotice biotransformate în procent ridicat ( ciclobarbital ,pentobarbital,secobarbital);
• cu durată medie de acțiune ,cca 6 h (5-7 h) și latență medie ,până în 30 min.(20-30 min),barbiturice hipnotice biotransformate în procent mediu (amobarbital);
•cu durată lungă,cca 9 h (8-10 h) și latență lungă ,cca 1 h (1 h),barbiturice hipnotice biotransformate puțin și reabsorbite tubular în proporție ridicată (fenobarbital,barbital).
Barbituricele cu durată lungă nu se mai utilizează ca hipnotice ,datorită duratei lungi de somn provocat și somnolenței reziduale (posthipnotice).
Tabelul 1.Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice
1.3.Indicații ,mecanism de acțiune ,doze,reacții adverse,contraindicații
1.3.1.Farmacoterapie9
Indicații :
•în insomnia de hiperezcitabilitate nervoasă ,pe termen scurt ,barbiturice hipnotice de durată scurtă ( în insomnia incipientă) sau medie ( în insomnia intermitentă);
•ca sedative ,barbituricele hipnotice ,la dize mici ( aproximativ 1/5 din doza hipnotică),associate medicației fiziopatologice indicată în boala respectivă (HTA,tiretoxicoza,etc);
•în epilepsie ,forma de mare rău epileptic ,fenobarbitalul;
•în preanestezie ,barbiturice cu durata medie;
• în anestezia general,barbituricele narcotice i.v (thiopental,metohexital).
1.3.2.Mecanism de acțiune10
Deși efectele barbituricelor sunt asemănătoare calitativ la cea mai mare parte din populație , sec observă și unele cazuri particulare.Astfel,doze uzuale de hipnotice pot produce uneori stare de excitație, halucinații , delir.Barbituricele cu acțiune dde lungă durată produc frecvent somnolență și amețeli,după trecerea efectului hipnotic.Alte efecte adverse sunt :produc somnolență după trezire și sedare reziduală marcată ;erupții cutanate alergice ;hemoragii prin hipoprotrombinemie la nou născuți de la mame tratate cu barbiturce în perioada sarcinii , sau în perioada lactației .Experimental și la om se poate dezvolta toleranța la barbiturice pentru acțiunea hipnotică ,efect care are reacții adverse după 10-20 de zile de adminisatrare regulată.Nu se instalează toleranță pentru reacțiile adverse .Toleranța dispare prin întreruperea administrării pentru o perioadă . În această situație , întreruperea poate fi urmată, după 24-48 ore, de apariția sindromului de abstinență care , în cazuri grave este asemănător cu crizele de mare rău epileptic .
1.3.3.Reacții adverse11
Reracțiile adverse , apărute în urma administrării barbituricelor se manifestă adesea prin neliniște , agitație,tremurături ale extremităților , tahicardie,mialgii,transpirații , astenie , amețeli , insomnie, grețuri și vărsături , febră, colaps cardio-vascular.Uneori confuzii , delir , halucinații .Barbituricele pot produce dependență psihică,fiind utilizate fie singure fie în asociere cu alte substanțe .În acest ultim scop sunt folosite mai ales barbiturice cu acțiune scurtă.
Efecte în caz de supradozare sau retragere12 .În cazurile severe de supradozaj au fost raportate și simptome ce pot include comă profundă, apnee, depresie respiratorie, hipoxemie, hipotermie, hipertensiune arterială, bradicardie, stop cardiac și aspirație pulmonară, cu posibilitatea de deces. Aceste consecințe grave sunt rare în supradozajul de barbiturice, dar gravitatea supradozajului este crescută în mod semnificativ în cazul în care barbituricele sunt luate în combinație cu alte medicamente. Efecte semnificative de toxicitate pot avea ca rezultat următoarele: abuzul de barbiturice în combinație cu alte deprimante SNC, cum ar fi opioide sau etanol. Durata acestor simptome de supradozaj este, de obicei între 12 și 36 de ore în majoritatea cazurilor.
10.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg .255,2008
Majoritatea deceselor legate de consumul de barbiturice implică abuzul de fenobarbital în asociere cu benzodiazepine sau alte medicamente SNC depresive. În cele mai multe cazuri de supradozaj fatal este probabil că lipsa de toleranță combinată cu efectele de deprimare a barbituricelor să fie cauză de deces. Simptome ale unei supradoze, cum ar fi somnolența, agitație și ataxie apar mult mai frecvent și sever la copii, hipotonia poate să apară, de asemenea, în cazuri severe.Barbituricele acționează prin creșterea efectului nurotransmițătorului acid, acestea acționează prin legarea de un receptor al barbituricelor specifice care cauzează depresia SNC.În situații de supradozaj acest sens farmacologic este extins, duce la o depresie mai severă SNC și potențial de comă. Supradozajul legat de comă poate fi caracterizat printr-un model cu alfa somatosenzorial timp de conducere central (TVC) după ce stimularea nervului median este prelungită și N20 trebuie să fie dispersată.Diagnosticul de supradozaj cu barbiturice poate fi dificil, dar de obicei se face pe baza prezentării clinice a pacientului, împreună cu o istorie de supradozaj.
Efecte în sarcină și alăptare13 Substanțele medicamentoase pe care le conțin barbituricele ,pot interfera cu dezvoltarea intrauterină, determinând reacții adverse, care afectează fătul direct sau indirect (exemplu: tahicardie, moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naștere, deprimarea respirației) sau în mod subtil se produc efecte care apar mai târziu în timpul vieții. De aceea administrarea barbituricele în timpul sarcinii trebuie să reprezinte o atitudine de excepție. Prescrierea este justificată de necesitatea de a trata anumite stări patologice ale mamei spre beneficiul acesteia și uneori pentru a evita suferința embriono-fetală.Chiar în aceste cazuri se impune, prudență deoarece o parte dintre barbiturice recomandate reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină și la nou-născut sau favorizează accidente obstetricale.Modificările farmacocinetice în sarcină sunt modificări fiziologice care influențează absorbția, distribuția și eliminarea.La nou – născut barierele epiteliale sunt incomplet formate, ceea ce explică absorbția crescută prin mucoase și piele a barbituricelor. Diferența răspunsului la barbiturice, atât a tipului de efect, cât și a intensității și duratei acesteia, este determinată la copii de unii factori:
11. Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, pg.229 , 2015
12.Idem ,pg.331,2015
●la nou-născuți barierele cutanate și mucoase sunt incomplet formate, de unde absorbția crescută prin mucoase și piele a unor substanțe medicamentoase ca preparate cortizonice;
●la nou-născuți și sugari sucurile digestive sunt reduse cantitativ și lipsite de majoritatea fermenților, justificând lipsa de eficiență sau resorbția intestinală a barbituricelor;
La nou – născuți și sugari pot să apară răspunsuri negative la barbiturice, datorită unei reactivități tisulare specifice. Organismul nou-născutului și sugarului poate fi influențat, uneori puternic nefavorabil, de barbiturice folosite de mame, car ajung la aceștia prin intermediul lactației.Astfel, trec cu ușurință în laptele matern unele deprimate ale sistemului nervos central (fenobarbital)14.De aceea utilizarea barbituricelor, atât la mamele care alăptează, cât și la nou-născut și sugar trebuie restrânsă la maxim iar atunci când totuși trebuie folosite aceste medicamente, se recomandă precauțiemaximă.
1.3.4.Farmacoepidemiologie
C.I. la conducătorii auto și insuficiențe gravebhepatică și renală.
Prudență:la bătrâni ( accidente în fază de somnolență incipientă sau terminală )
1.3.5.Interactiuni farmacodinamice
Accentuează acțiunea deprimnantă central a barbituricelor,fenotiazine, benzodiazepine,IMAO,antihistaminice,cloramfenicol,meperidina,sulfamide ( pentru tiopental),ac .valproic.
Prelungesc acțiunea barbituricelor,sulfoniluree,aneurina,ac nicotinic,biotina.
Diminuă efectele barbituricelor,insecticide clorurate , alcalinizantele urinii,pirodixina,rifampicina .Barbituricele potențează efectele hipnoticelor,anastezicelor generale.Barbituricele diminuă efectele antidepresivelor triciclice,chinidinei,fenotiazinelor,
beta-adrenoliticelor,digitoxinei ( se folosește digogxină),doxicilinei,haloperidolului,
progestativelor de sinteză,hormonilor steroizi,griseofulvinei metronidazolului,teofilinei, anticoagulantelor de sinteză ( diminuarea efectului anticoagulant atinge inztensitatea maximă în circa o săptămână după asociere; se vor mări dozele de anticoagulante sub control de laborator ; după oprirea barbituricelor dozele de anticoagulante trebuie diminuate,în caz contrar putând surveni accidente hemoragice).
13. Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, pg.235 , 2015
14.Idem , pg.236 , 2015
Asocierea barbiturice- amidorprină poate produce accidente neurologice la persoane suferind de porfirie acută.Alcoolul folosit ocazional accentuează efectele barbituricelor .În alcoolism barbituricele au efecte diminuate .Alte interacțiuni cu litiul,metilfenidat,ac folic,fenitoina
Tabelul .2.Interacțiunile medicamentelor hipnotice
CAPITOLUL 2
BENZODIAZEPINELE
2.1.Istoricul benzodiazepinelor
Benzodiazepinele au fost sintetizate în 1955 de către Leo Sternbach în timp ce lucra la Hoffmann-La Roche în vederea dezvoltării tranchilizantelor. Proprietățile farmacologice ale compușilor sintetizați inițial au fost dezamăgitoare, iar Sernbach a abandonat proiectul. Doi ani mai târziu, în aprilie 1957, un colaborator, Earl Reeder a observat un „frumos cristal” rămas de la proiectul întrerupt. Acest compus s-a dovedit, în urma unor teste pe animale, un puternic sedativ, anticonvulsivant și relaxant muscular. Aceste constatări clinice au dus la introducerea compusului pe piață, în întreaga lume sub denumirea de Librium.
Apoi, diazepamul a fost comercializat de către Hoffmann-La Roche sub denumirea de Valium în 1963 și pentru doi ani au fost medicamentele cu cel mai mare succes comercial. Introducerea benzodiazepinelor a dus la o scădere în prescrierea de barbiturice. Noua grupă de medicamente a fost inițial primită cu optimism de către personalul medical dar treptat s-a observat riscul de dependență care a devenit evident în anii 1980.
Benzodiazepinele au o istorie unică în sensul că au declanșat cea mai mare acționare în justiție împotriva producătorilor de medicamente din UK (14.000 de pacienți și 18.000 de firme de avocatură). Producătorii au fost acuzați că știau de potențialul de dependență, dar nu au transmis această informație și medicilor.
De asemenea, 117 medici și 50 de autorități sanitare au fost acționați în justiție de către pacienți care acuzau efectele nocive ale dependenței de benzodiazepine. Acest lucru a făcut ca unii medici să solicite un formular de consimțământ semnat de pacienți și să informeze pacienții cu privire la riscurile de dependență. Cazul în justiție împotriva producătorilor de medicamente nu a ajuns la un verdict, dar acest litigiu a condus la schimbări în legislația britanică.Deși au fost introduse pe piață anxiolitice cu proprietăți antidepresive și nu există o mai mare conștientizare a efectelor adverse ale benzodiazepinelor, rețetele pentru anxietate nu su scăzut în mod semnificativ.
2.2.Clasificarea benzodiazepinelor15
Clasificarea chimică
●1,4-benzodiazepine
Grupul1:tip DIAZEPAM (DIAZEPAM ,MEDAZEPAM,CLORDIAZEPOXID,
CLORAZEPAT,BROMAZEPAM,FLURAZEPAM) cu T1/2 lung ;
Grupul2: derivați de 3-hidroxi-1,4 benzodiazepine ,tip oxazepam (OXAZEPAM,LORAZEPAM) ;cu T1/2 scurt și intermediar;
Grupul 4:derivați 1,2-triazol-1,4 benzodiazepine,tip oxazalam (ALPROZALOM, TRIAZOLAM,ESTAZOLAM);CU T1/2 scurt și intermediar .
Grupul 5:derivați 4,5-oxazol -1,4 benzodiazepine,tip oxazolam (OXAZOLAM,KETAZOLAM).
●1,5- benzodiazepine
Grupul 7:tip clobazam (CLOBAZAM,TRIFLUBAZAM,);T 1/2 lung;
●2,3- benzodiazepine
Grupul 8 :tip tofisopam (TOFISOPAM)T1/2 scurt
Precizare:Grupul 3 cu derivați de 7-nitro1,4 benzodiazepină,tip nitrazepam,reprezintă grupul de benzodiazepinehipnotice.Grupul 6,cu derivați 1,2-imidazol-1,4 benzodiazepine tip midazolam,reprezintă benzodiazepine hipnotice și inductoare ale anesteziei.
Clasificarea fartmacocinetică,funcție de semiviața eliminării (incluzând medicamentul și metabolițiiactivi):
●lungă (30-90 ore):grupul 1 în majoritate (DIAZEPAM,MEDAZEPAM,CLORDIAZEPOXID,FLURAZEPAM,CLORAZEPAT) și grupul 7(CLOBAZAM)
●medie-intermediară (10-30 ore):grupul 2 (LORAZEPAM), grupul 3( NITRAZEPAM ,FLUNITRAZEPAM) și grupul 4 (ALPRAZOLOM,ESTAZOLAM);
●scurtă (sub 10 ore) :grupul 2 (OXAZEPAM ), grupul 4 ( TRIAZOLAM) și grupul 8 (TOFISOPAM)
●ultrascurtă (sub 5 ore): grupul 6 (MIDAZOLAM ).Durata acțiunii este corelată cu semiviața eliminării (inclusive a metaboliților activi).
15.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.55,2008
2.3.Chimie și mecanism de acțiune
2.3.1.Benzodiazepinele hipnotice și tranchilizante16
O serie de compuși cu nucleu benzodiazepinic aparțin grupei hipnotice-sedative-tranchilizante.Benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi,dintre care 2 atomi de azot în pozițiile 1 și 4 (1 și 5 sau 2 și 3 pentru un număr mic de compuși).Sunt caracteristici substituienții 5-aril și 7-Cl,CF3 sau NO2.Parte dintre benzodiazepine sunt folosite mai ales hipnotice,multe sunt folosite ca tranchilizante .În plus,ele au proprietăți miorelaxante ,iar unele sunt anticonvulsivante active.Benzodiazepinele au efect hipnotic și dau impresia unui somn profund și revigorant.Ele micșorează latența instalării somnului,cresc timpul total de somn (mai ales când acesta este scăzut),măresc pragul de trezire și diminuează numărul de treziri.Compușii folosiți ca hipnotice –de exemplu NITRAZEPAMUL,TRIAZOLOMUL- micșorează durata stadiului I și al somnului; cei folosiți ca tranchilizante- de exemplu DIAZEPAMUL-o prelungesc.
Durata stadiului II este crescută de toate benzodiazepinele.Somnul cu unde lente-stadiul III și mai ales stadiul IV-sunt scurte.Din punct de vedere caracteristic,durata somnului rapid este micșorată numai de dozele mari;la unii insomnici,ca și la bolnavii nevrotici sau psihotici,este posibilă chiar prelungirea somnului rapid.Cantitatea și ritmul secrețiilor hormonale din timpul somnului- hormon de creștere ,prolactină,hormon luteinizat- nu suint modificate.Oprirea tratamentului,după administrarea n fiecare seară,câteva săptămâni, determină un rebound al somnului rapid și al celui cu unde lente,dar fenomenul variază pentru diferitele benzodiazepine.
●Cifrele care arată intensitatea efectelor anxios,sedativ-hipnotic și miorelaxant sunt rezultate din evaluarea clinică,,cross-over,, pentru doza unică menționată;
●Intensitatea efectului este notată cu 5 (efect foarte puternic) până la 1 (efect foarte slab);
●Indicațiile terapeutice sunt notate cu T- tranchilizant,H- hipnotic,M-miorelaxant,AE-antiepileptic (Anseau M.-Les troubles anxieux:diagnostique et traitement ,Med.Hyg,1986)
Efectul tranchilizant ,demonstrat indirect la animalele de laborator,poate fi evidențiat clinic la bolnavii cu anxietate.
16.Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale ,pg.79,2007
Tabelul nr.3.Proprietățile farmacoterapeutice și indicațiile principalelor benzodiazepine.
Studii controlate au demonstrat că benzodiazepinele tranchilizante –CLORDIAZEPOXIDUL,DIAZEPAMUL,OXAZEPAMUL- pot fi deosebite de placebo ,când sunt administrate la nevrotici sau în alte afecțiuni însoțite de tensiune psihică și anxietate .Beneficiul terapeutic apare atât direct ,față de simptomul anxietate,cât și față de alte simptome, care exprimă sau însoțesc anxietatea,cum sunt emotivitatea,astenia,insomnia, palpitațiile,tulburările digestive funcționalet,etc.Literatura de specialitate menționează faptul că din 78 de studii controlate,44 au demonstrat superioritatea tranchilizantelor ( în majoritate CLORDIAZEPOXID sau DIAZEPAM) în 13 eficacitatea tratamentului tranchilizant și al celui placebo a fost egală,în unul singur placebo-ul a fost superior. Într-o cercetare comparativă ,anxietatea a fost influențată moderat sau marcat prin diazepam la 49 % din bolnavi,în timp ce proporția pentru fenobarbital sau placebo a fost de 24 %.
Efectul sedativ ,de deprimare psihomotorie cu caracter general,este caracteristic pentru benzodiazepinele hipnotice ,fiind evident la dozele mici.În cazul tranchilizantelor,sedarea este relevantă la doze mai mari decât cele uzuale17.
17.Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale ,pg.85,2007
Înregistrarea electroencefalografică,în stare de veghe ,arată o diminuare a activității alfa și creșterea activității beta (rapidă,de voltaj mic).Potențialele evocate la nivelul scoarței ,prin stimulare senzorială,au o amplitudine scăzută.Aceste fenomene sunt corelate cu efectul tranchilizant. Benzodiazepinele afectează,cu oarecare electivitate,sistemele polisinaptice.
Ele deprimă sistemul reticulat mezencefalic.De asemenea,acționează asupra sistemului limbic și conexiunilor sale cu hipotalamusul și scoarța cerebrală.Deprimarea nervos-centrală nu are caracter global.Ea realizează doar protejarea scoarței de stimulii senzoriali și emoționali perturbatori.Benzodiazepinele acționează asupra unor receptori specifici din creier, situați la nivelul neuronilor,mai ales în scoarța cerebrală,sistemul limbic și în cerebel.Acești receptori sunt organizați,probabil,într-un complex supramolecular,împreună cu receptorii pentru acidul gamaaminobutiric (GABA) și canalele membranare pentru ionii de clor.
Benzodiazepinele potențează inhibiția presinaptică și postsinaptică GABA-ergică (care este atribuită unor modificări conformaționale,cu deschiderea canalelor pentru ionii de clor,influxul acestor ioni și hiperbolizarea membranei neuronale).Acționarea receptorilor benzodiazepinici provoacă modificări alosterice ale complexului supramolecular,favorizând inhibiția GABA-ergică.Se consideră că există două subpopilații de receptori benzodiazepinici,de tip I,responsabili de efectul anxiolitic și de tip II,responsabili de efectul tranchilizant.Este posibil ca la efectul tranchilizant să contribuie și mecanisme independente de GABA-a fost descrisă o acțiune antagonică specifică față de descărcările induse de colecistokinină în hipocamp.În ultimul timp au fost studiate molecule noi, cu structură diferită de cea benzodiazepinică,care pot influența receptorii benzodiazepinici agonist (ca și benzodiazepinele),agonist invers (provocând modificări conformaționale,care diminuează transmisia GABA-ergică,cu consecințe anxiogene și convulsivante) sau antagonist (prin blocarea competitivă a receptorilor specifici ,cu împiedicarea efectelor produse de benzodiazepine).
Efectul miorelaxant este evident în condiții experimentale,fiind în relație cu efectul tranchilizant.În condiții clinice relaxarea musculară apare numai la dozele mari,care provoacă, în oarecare măsură,și ataxie.Miorelaxarea este datorată deprimării controlului facilităților al sistemului reticular asupra măduvei motorii.Ataxia a fost pusă pe seama interesării cerebelului.Toate benzodiazepinele cresc pragul la convulsii și pot preveni sau oprii convulsiile .
Unele-DIAZEPAMUL,CLONAZEPAMUL-au efect anticonvulsivant marcat,fiind utilizate terapeutic în acest scop.Împiedicarea convulsiilor este consecința deprimării procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante.Benzodiazepinele au acțiune inductoare enzimatică slabă.Aceasta este puțin importantă la om și nu este relevantă clinic în interacțiuni medicamentoase.Pentru unele benzodiazepine acțiunea autoinductoare enzimatică se manifestă prin favorizarea propriei metabolizări.Aceasta explică scăderea timpului de înjumătățire și a concentrațiilor plasmatice,în condițiile administrării repetate de CLORDIAZEPOXID ,DIAZEPAM și MEDAZEPAM.Compușii benzodiazepinici se absorb,în general,bine din intestin, dar viteza de absorbție diferă de la o substanță la alta.
DIAZEPAMUL,MEDAZEPAMUL,TRIAZOLAMUL și altele se absorb în timp scurt ,realizând concentrația plasmatică maximă la 1-2 ore de la administrarea orală ;efectul lor apare repede,ceea ce este avantajos în stări de anxietate acută,sau pentru inducerea somnului,dar vârful plasmatic poate fi cauză de somnolență (nedorită,atunci când se urmărește tranchilizarea).Pentru CLORDIAZEPOXID și PRAZEPAM absorbția este lentă- concentrația plasmatică maximă se obține după circa 4 ore –ceea ce face ca efectul (după o singură doză) să se instaleze lent.OXAZEPAMUL ,LORAZEPAMUL și alte benzodiazepine se comportă intermediar.Disponibilitatea pentru absorbția din intestin poate varia și în funcție de calitatea substanței active și a formei farmaceutice. În cazul injectării intramusculare,absorbția este lentă și inegală.Injectarea intravenoasă realizează concentrații plasmatice ( care pot fi utile în scop anestezic).Absorbția rectală este foarte rapidă la copii mici,în condițiile introducerii sub formă de soluție ( așa cum există în fiole).Benzodiazepinele se leagă în proporție mare-85-99 %-de proteinele plasmatice;unele-de exemplu FLURAZEPAMUL- se leagă mai puțin.Volumul de distribuție este mare-1-3l/kg (mai mult decât apa totală).Difuzează bine în creier ,trec prin bariera placentară și în lapte.
Benzodiazepinele acționează prin creșterea eficienței unui produs chimic natural al creierului – acidul gama amino-butiric (GABA), prin reducerea excitabilității neuronilor. Se reduce comunicarea între neuroni și prin urmare are un efect calmant asupra multor funcții ale creierului.GABA controlează excitabilitatea neuronilor prin legarea de un receptor GABA. Receptorul GABA este un complex de proteine situat în sinapsele neuronale. Toți receptorii GAMA conțin un canal de ioni pentru ionii de clor și două saituri pentru neurotransmițătorul acid gamma-amino-butiric, iar un subset al receptorilor GABA conține un sait pentru benzodiazepine. Legarea benzodiazepinelor de acest complex receptor conduce la creșterea potențialului de membrană al neuronilor. Prin urmare, activarea a diferite GABA receptori poate duce la acțiuni farmacologice distincte, în ceea ce privește mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor, asemănările sunt prea mari pentru a le separa pe categorii individuale, cum ar fi anxiolitic sau hipnotic.
După ce se leagă de receptor, ligandul blochează receptorul într-o conformație în care are o afinitate mai mare pentru neurotransmițător GABA. Benzodiazepinele interacționează și cu receptorii benzodiazepinici periferici din sistemul nervos periferic, țesuturi și celule gliale și, într-o măsură mai mică, în sistemul nervos central. Acești receptori periferici nu sunt legați structural și nici cuplați la receptorii GABA, ei modulează sistemul imunitar și sunt implicați în răspunsul organismului la un prejudiciu.
Redistribuirea de la creier la alte țesuturi este importantă pentru terminarea efectului.
DIAZEPAMUL ,care este foarte liposolubil,se distribuie și redistribuie repede, având efect rapid și de durată relativ scurtă (deși are un timp de înjumătățire lung);în cazul tratamentului prelungit,procesul de redistribuire devine mai puțin important ,odată cu saturarea țesuturilor,terminarea efectului depinzând ,în măsură mai mare ,de procesul de epurare.
LORAZEPAMUL ,mai puțin lipofil,are o durată de acțiune prelungită,deoarece se redistribuie lent la creier (deși are un timp de înjumătățire scurt).
Benzodiazepinele sunt metabolizate extensiv în ficat.Majoritatea suferă procese de N-dezalchilare și hidroxilare alifatică,sub influența oxidazelor microzomiale hepatice cu funcție complexă.Unele formează metaboliții activi, care pot avea timpul de înjumătățire lung,prelungind efectul ( parte din acești metaboliți se folosesc ca medicamente).De exemplu ,MEDAZEPAMUL,se transformă,pe rând,în DIAZEPAM,NORDAZEPAM și OXAZEPAM-toți 3 metaboliți activi,de asemenea utilizați ca medicamente
Tabelul nr.2.Timpul în care se realizează concentrația plasmatică maximă după administrarea orală și timpul de înjumătățire (medicament și metaboliți activi) pentru câteva benzodiazepine tranchilizante și hipnotice .(după Pichene C.Millet E,Laxenaise M,Demogeot C-Influence de la pharmacocinetique sur la prescription des benzodiazepines, 1995)18
CLORAZEPATUL ȘI PRAZEPAMUL sunt inactivi,fiind transformați prin metabolizare în nordazepam și oxazepam.Unele benzodiazepine-de exemplu OXAZEPAMUL și LORAZEPAMUL-sunt metabolizate,în principal ,prin glucuronoconjugare ,cu formare de metaboliți inactivi. Procesul de metabolizare este încetinit la bătrâni,nou-născuți prematuri și în bolile hepatice grave.Metabolizarea este mai rapidă la fumători.Aceste modificări sunt evidente pentru benzodiazepinele care sunt transformate de către oxidazele microzomiale; metabolizarea celor care sunt glucuronoconjugare este puțin influențată.Eliminarea produșilor de metabolizare se face îndeosebi pe cale renală.O parte din cantitatea administrată se elimină se elimină prin secreția biliară,reabsorbându-se din intestin.Intrarea în ciclul enterohepatic explică apariția unui al doilea vârf al concentrației plasmatice,după câteva ore de la administrarea unor medicamente benzodiazepinice.
Timpul de înjumătățire plasmatică variază cu medicamentul.Unele benzodiazepine au un timp de înujumătățire comparativ scurt (3-10 ore),altele au un timp de înjumătățire mediu (10-40 ore) sau lung (30-90),luând în considerare și eventualii metaboliți activi.Cele cu efect tranchilizant și timp de înjumătățire scurt-de exemplu CLOTIAZEPAMUL-trebuie administrate ,de multe ori ,în 3-4 prize /zi;dacă sunt hipnotice-cum este cazul.
18.Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale ,pg.88,2007
TRIAZOLAMULUI –administrate seara la culcare nu provoacă sedare reziduală diurnă.Benzodiazepinele cu timp de înjumătățire lung realizează concentrații plasmatice constante abia după o săptămână de tratament,sau mai mult .Tranchilizantele care se comportă astfel-CLORDIAZEPOXIDUL ,MEDAZEPAMUL și altele-se administrează în primele zile fracționat,dar după obținerea concentrației constante este ,de multe ori,suficientă câte o singură doză seara.Hipnoticele aparținând acestei categorii –FLURAZEPAMUL-pot provoca o sedare reziduală diurnă nedorită.La oprirea tratamentului prelungit sunt necesare mai multe zile sau săptămâni pentru spălarea organismului de molecule active.Cinetica benzodiazepinelor este complicată.Sunt importante atât procesul de distribuire și redistribuire,cât și cel de epurare metabolică.Timpul de înjumătățire trebuie să țină seama de medicamentul administrat și de derivații activi,care pot rezulta din metabolizare .Ciclul enterohepatic face tabloul farmacocinetic și mai complex .Se pot produce interferențele legate de autoinducția enzimatică , de vârstă ,de funcționalitatea ficatului.Administrarea repetată determină acumularea compușilor cu timp de înjumătățire lung și metaboliți activi.Concentrațiile plasmatice nu sunt riguros corelate cu efectele terapeutice.Concentrațiile care provoacă sedare marcată sunt apropiate de cele tranchilizante,de aceea,chiar pentru benzodiazepinele cu timp de înjumătățire lung,se recomandă fracționarea dozei,atunci când este necesară administrarea în timpul zilei,pentru a evita vârfurile plasmatice cu consecințe sedative neplăcute.Benzodiazepinele se folosesc pentru tratamentul insomniei,indicație în care au locuit,în parte,barbituricele,mai puțin avantajoase terapeutic.De asemenea pot fi eficace pentru combaterea pavorului nocturn și a somnambulismului .
Efectul tranchilizant este util în diferite afecțiuni neuropsihice însoțite de anxietate ,ca și în afecțiuni medicale cu o componentă psihosomatică sau psihovegetativă importantă: boală coronariană,boală ulceroasă,colopatii,,astm bronșic,sindrom premenstrual,etc.
Efectele tranchilizant și sedativ sunt indicate în ,pregătirea preanestezică și preoperatorie,ca și pentru îngrijirea postoperatorie.Pot fi realizate beneficii la alcoolici,în combaterea unor manifestări psihotoxice acute –delirum tremens,stări confuzionale și onirice,sindromul de abstinență al alcoolicilor poate fi atenuat.Unele benzodiazepine sunt eficace în diferite stări convulsivante – tetanos,eclamsie,convulsii la alcoolici- ca și în unele forme de epilepsie.Injectate intravenos pot folosi pentru inducerea,menținerea sau completarea anesteziei generale.
Hipnoticele și tranchilizantele benzodiazepinice sunt în general bine suportate Frecvența reacțiilor adverse este sporită la bătrâni.Anumite stări patologice-boli ale sistemului nervos central, bronhopneumopatie obstructivă,insuficiență hepatică-cresc riscul reacțiilor toxice.Efectul nedorit cel mai frecvent este sedarea ,care poate însoți efectul tranchilizant,la dozele mari ,sau urmează,a doua zi,somnului hipnotic.Ea se manifestă prin încetinire psihomotorie,întârzierea reflexelor,apatie,somnolență,chiar depresie.
Performanțele psihomotorii implicate în activitățile zilnice sunt micșorate ,fenomenul fiind evident mai ales la dozele mari,când se administrează repetat compuși cu efect de lungă durată ( acumulare),sau când se asociează băuturile alcoolice.Un studiu epidemiologic,larg prospectiv, a arătat că riscul accidentelor de circulație este de 4,9 ori mai mare la cei sub influența tranchilizantelor cum ar fi DIAZEPAMUL.
Alte aspecte nedorite,relativ frecvente sunt:slăbiciune,ataxie,cefalee,tulburări de vedere,vertij,greață,vomă,modificări ale gustului,neplăcere epigastrică,diaree.Mai rare sunt creșterea în greutate ( datorită măririi apetitului)diminuarea libidoului și tulburările menstruale. Ocazional survin dureri articulare.Există posibilitatea în reacții paradoxale,manifestate prin anxietate,iritabilitate,ostilitate,agitație motorie (chiar convulsii),stări confuzionale;acestea sunt frecvente la bătrâni.Benzodiazepinele nu au propietăți dimorfigene,dar diazepamul a fost suspectat de producerea unor malformații ( palato și cheiloskizis).De aceea se recomandă evitarea prescrierii în timpul primului semestru ale sarcinii.Administrarea de doze mari,înaintea n riscului de deprimare respiratorie la nou-născut.
2.4.Farmacocinetică
Benzodiazepinele pot fi plasate într-una din cele trei grupe în funcție de timpul de înjumătățire (timpul necesar ca organismul să elimine jumătate din doza administrată). Unele benzodiazepine au o durată lungă de acțiune prin metaboliții activi, cum ar fi diazepamul. Acești metaboliți cu acțiune lungă sunt agoniști parțiali.
Compușii cu durata scurtă de acțiune au o valoare medie de înjumătățire de 1-12 ore. Au puține efecte reziduale dacă sunt luate înainte de culcare. În caz de întrerupere poate apărea insomnia sau, în timpul zilei, anxietate (în caz de administrare prelungită). Exemple: brotizolam, midazolam, triazolam și alprazolam.
Compușii cu durata de acțiune au un timp de înjumătățire de 12-40 ore. Pot avea unele efecte reziduale în prima jumătate a zilei dacă sunt folosite ca hipnotice. Insomnia poate apărea după întreruperea utilizării. Exemple: estazolam, flunitrazepam, clonazepam, clormetazepam, lorazepam, nitrazepam și temazepan.
Compușii cu durată lungă de acțiune au un timp de înjumătățire de 40-250 ore. Prezintă risc crescut de acumulare la bătrâni și la indivizi cu afectare hepatică gravă, sar și o reducere a efectelor secundare. Exemple: diazepam, flurazepam.
2.5.Interacțiuni medicamentoase ale benzodiazepinelor
Benzodiazepinele pot avea diferite interacțiuni cu anumite medicamente. În funcție de calea de metabolizare, benzodiazepinele pot fi împărțite în două grupe. Cea mai mare grupă le cuprinde pe cele metabolizate de citocromul P450 și posedă un potențial semnificativ de interacțiune cu alte medicamente.Celălalt grup cuprinde benzodiazepinele care sunt metabolizate prin glucoconjugare – lorazepam, oxazepam și temazepam – și care, în general, au puține interacțiuni cu alte medicamente. Unele medicamente, inclusiv contraceptivele orale, unele antibiotice, antidepresive și antifungice inhibă enzimele citocromului în ficat. Ei reduc rata de eliminare a benzodiazepinelor metabolizate de către CYP450, conducând la acumularea de droguri și implicit la apariția efectelor secundare.
Alte medicamente – rifampicină, carbamazepină și fenitonină – accelerează eliminarea benzodiazepinelor și le reduc acțiunea. În asociere cu alcool, opiacee și deprimante ale SNC, benzodiazepinele își potențează acțiunea. Medicația antiacidă poate încetini absorbția benzodiazepinelor.
2.6.Epidemiologie
În cele mai multe țări în care sunt disponibile date, comercializarea de benzodiazepine a cunoscut o creștere încă din momentul introducerii pe piață la mijlocul anilor 1970, în toată această perioadă ele au înlocuit barbituricele. A urmat apoi o scădere substanțială până la începutul anilor 1980, după care a urmat o oarecare revenire. În perioada anilor 1980, vânzarea de benzodiazepinice cu efect hipnotic a crescut mult mai repede decât cea a anxioliticelor.Studii comparate efectuate în anul 1981 au evidențiat o medie de 12 % din populația adultă a unor țări din Europa de vest și din SUA care au declarat că au utilizat anxiolitice (dintre care peste 80 % aparțin clasei benzodiazepinelor) în timpul anului precedent. Datele de la nivel național indică o tendință valabilă în SUA, unde consumul de anxiolitice a înregistrat o scădere de la 11.1% în 1979 la 8.3 % în 1990, în același timp însă consumul de hipnotice a rămas stabil la aproximativ 2.5% din populația adultă.
Deoarece, încă de la benzodiazepinele au fost folosite pe scară largă și pe o perioadă îndelungată , s-a considerat că răspândirea utilizării drogurilor psihoactive a fost un fenomen unic în perioada contemporană. Această percepție a condus mulți observatori la concluzia că benzodiazepinele sunt prescrise și utilizate în exces fără a lua în considerare riscurile pe care orice administrare de droguri le presupune.O evaluare a prescripțiilor în SUA a indicat că benzodiazepinele nu au fost prescrise într-o măsură mult mai mare decât alte sedativ-hipnotice în decurs de 100 de ani.
Într-un mod similar, în UK, a arătat că în perioada 1949-1951 prescrierea de sedative și hipnotice a reprezentat 15% din totalul prescripțiilor, iar în 1975, considerându-se și benzodiazepinele proporția a rămas constantă.Pare rezonabilă concluzia că un consum relativ stabil de sedative și hipnotice corespunde unei anumite stabilități a morbidității ce presupune utilizarea acestui tip de droguri.Studii comparate privind uzul de droguri cât și morbiditatea psihiatrică sugerează că utilizarea actuală a anxioliticelor este în general corespunzătoare în cazul pacienților cu afectare emoțională crescută. Pe de altă parte, marea majoritate a persoanelor afectate de probleme psihice nu solicită sau nu primesc tratament, deci, problema nu o constituie supramedicația ci mai degrabă lipsa tratamentului psihiatric.Deși rata utilizării benzodiazepinelor este larg răspândită pe mai multe arii geografice, împărțirea demografică și modurile de utilizare sunt destul de asemănătoare.
În aproape toate populațiile studiate, femeile primesc aproape de două ori mai multe prescripții decât bărbații.De asemenea, persoanele cu vârste cuprinse în intervalul 50-65 ani reprezintă un vârf în ce privește consumul de anxiolitice, peste acest interval scade consumul de anxiolitice și crește cel de hipnotice.Cele mai multe persoane ce primesc prescripții pentru benzodiazepine utilizează acest drog pentru perioade relativ scurte de timp (4 săptămâni sau mai puțin). Pacienții au tendința de a folosi doze mai mici decât cele prescrise și de a reduce perioada de utilizare, există însă și o minoritate substanțială care continuă să utilizeze drogul în mod constant pe o perioadă de peste un an. Cum am arătat mai sus, pacienții în vârstă primesc o parte disproporționată din totalul prescripțiilor pentru benzodiazepine, ei sunt predispuși mai mult decât tinerii să folosească benzodiazepine zilnic și pe perioade îndelungate de timp, adesea ani. Studiile au arătat că acești pacienți au mai multe boli cronice și primesc prescripția pentru benzodiazepine împreună cu alte multe medicamente.
2.7.Tendințe recente
În SUA și Europa de vest, țări care din punct de vedere istoric au condus tendințele în ce privește utilizarea acestui tip de medicamente, rata uzului de anxiolitice a scăzut în ultimii ani în timp ce folosirea hipnoticelor a rămas constantă sau chiar a crescut. Deoarece utilizarea hipnoticelor este prevalentă în rândul pacienților în vârstă, constanța utilizării acestor droguri poate sugera existența unui grup de pacienți în vârstă care consumă hipnotice în mod regulat pe perioade lungi de timp.Studii recente evidențiază o creștere dramatică a utilizării benzodiazepinelor în multe țări. Se folosesc în special cele cu timp de înjumătățire intermediar în detrimentul celor mai vechi cu timp de înjumătățire lung.O observație importantă se referă la faptul că mulți pacienți iau o singură doză pe zi, în general un hipnotic cu timp scurt de înjumătățire și poate că aceasta crește riscul de dependență.
2.8.Utilizări terapeutice-anxietate
Benzodiazepinele au o bună eficiență pe termen scurt în ce privește controlul tulburării de anxietate generalizată (GAD), dar nu s-a dovedit o eficiență în ameliorarea globală pe termen lung. Conform National Institute for Health and Clinical Excellence, benzodiazepinele pot fi utilizate în gestionarea imediată a GAD, dacă este necesar, dar nu se administrează mai mult de 2-4 săptămâni pentru că pe termen lung se recomandă tratament cu antidepresive. În mod similar, Canadian Psychiatric Association recomandă benzodiazepine – alprazolam, bromazepam, lorazepam, diazepam – doar ca o a doua linie de alegere, în cazul în care tratamentul cu două tipuri de antidepresive a eșuat. După 4-6 săptămâni efectul benzodiazepinelor poate scădea până la nivelul de placebo. În unele cazuri poate fi justificat un tratament prelungit cu benzodiazepine în asociere cu un antidepresiv.
Diazepamul și anxioliticele aferente pot atenua stările de anxietate. Până în 1990 acest medicament a fost pilonul tratamentului farmacologic pentru tulburări legate de anxietate. Cu toate acestea, anxioliticele au unele proprietăți nedorite. Drug Enforcement Administration clasifică Diazepamul si anxioliticele conexe drept substanțe controlate, deoarece medicamentele sunt uneori abuzate sau utilizate în scopuri recreative ca urmare a efectului lor. În plus, dependența fizică se dezvoltă atunci când aceste medicamente sunt folosite în doze mari sau pe perioade lungi de timp. Acest lucru înseamnă ca oamenii pot avea simptome neplăcute odată cu oprirea bruscă a medicației. Simptomele comune includ anxietate, insomnie, neliniște, agitație, tensiune musculară și iritabilitate. Uneori pot apărea convulsii și depresie. Efectele neplăcute de întrerupere determină oamenii să reia utilizarea. Efectul Diazepamului apare in 15 minute și durează 2-3 ore, ideal pentru a elimina rapid atacuri de anxietate acută. Lorazepamul are efect mai lent la debut, dar are tendința de a persista pentru mai mult de 6 ore, este mai potrivit în cazurile de anxietate generalizatăDozele uzuale: diazepam-2-10 mg administrat oral de 2-4 ori pe zi, alprazolam 0.25-0.5 mg administrat de 3 ori pe zi, lorazepam-0.5-2 mg administrat oral de 2-3 ori pe zi.Pacienții vârstnici pot fi mai sensibili la efectele adverse legate de diazepam decât adulții tineri, de aceea dozele inițiale sunt reduse și apoi crescute lent.
2.9.Utilizări terapeutice – droguri hipnoinductoare
Benzodiazepinele pot fi utile în tratarea pe termen scurt a insomniei. Utilizarea nu se recomandă pe o perioadă mai mare de două–patru săptămâni datorită riscului de dependență.De preferință, benzodiazepinele sunt luate intermitent și la cea mai mică doză eficientă. Se ameliorează unele probleme ce țin de somn, scurtarea timpului petrecut în pat până la adormire, prelungirea timpului de somn, reducerea stării de veghe. Apar și unele impedimente – scade calitatea somnului, reducerea somnului profund, apare toleranța și perioade de agitație.Printre benzodiazepinele recomandate pentru tratarea insomniei sunt Estazolam, Triazolam și Temazepam. Nu se recomandă Nitrazepamul și Diazepamul care pot avea efecte secundare ce pot persista a doua zi. Nu este clar dacă nonbenzodiazepinele sunt mai eficiente decât benzodiazepine cu acțiune scurtă. Eficacitatea acestor două grupe de medicamente este similară. În conformitate cu Agency for Healthcare Research and Quality o comparație indirectă indică faptul că reacțiile adverse la benzodiazepine sunt de două ori mai frecvente decât la nonbenzodiazepine. Acest lucru poate face ca nonbenzodiazepinele de preferat ca prima linie de tratament pe termen lung al insomniei. Utilizarea pe termen lung a hipnoticelor reprezintă un risc nejustificat, mai ales pentru persoanele în vârstă. Principalele benzodiazepine hipnoinductoare – midazolam, 7.5-15mg, 1-2 comprimate, administrate oral.
2.10.Utilizări terapeutice – medicație anticonvulsivantă
Criza convulsivantă prelungită (mai ales în cadrul epilepsiei) este o urgență medicală care poate fi tratată eficient prin administrarea de benzodiazepine cu acțiune rapidă (puternic anticonvulsivante). În cadrul spitalului, lorazepamul și diazepamul administrate IV sunt primele alegeri, cu preferință pentru diazepam din cauza debutului mai rapid și lorazepam pentru o durată mai lungă de acțiune. În comunitate, administrarea intravenoasă nu este practică astfel încât se preferă diazepam administrat rectal și midazolam administrat oral. Când benzodiazepinele au fost introduse prima dată au fost adoptate pentru toate formele de epilepsie, dar datorită unor probleme (somnolență, toleranță) nu mai sunt considerate alegeri de prima linie pentru tratarea epilepsiei pe termen lung. Clobazamul este utilizat pe scară largă de către clinici de specialitatea din întreaga lume pentru tratarea epilepsiei. Întreruperea tratamentului după o utilizare îndelungată necesită precauții suplimentare din cauza revenirii riscurilor de convulsii, de aceea doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de șase luni sau mai mult.
2.11.Utilizări terapeutice – acțiune miorelaxantă și anestezie
Benzodiazepinele pot fi utile în tratarea spasmelor musculare deși de multe ori se dezvoltă toleranță. Toate benzodiazepinele cresc pragul de convulsii și pot preveni sau opri convulsiile prin deprimarea procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante. În doze mari determină anestezie generală superficială (diazepam, midozolam, lorazepam) sunt folosite pentru inducția și facilitarea anesteziei generale. Pot provoca deprimarea postanestezică prelungită.
2.12.Tratarea atacurilor de panică
Datorită eficienței acestora, tolerabilitatea și debutul rapid al acțiunii anxiolitice, benzodiazepinele sunt utilizate frecvent pentru tratarea anxietății asociate cu atacuri de panică.
Cu toate acestea, există un dezacord între organismele de experți în ceea ce privește utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburarea de panică. Opiniile variază de la cele care susțin că benzodiazepinele nu sunt eficiente pe termen lung și că acestea ar trebui să fie rezervate pentru cazurile rezistente la tratament, pentru că acestea sunt la fel de eficiente pe termen lung ca inhibitori ai recaptării serotoninei. Asociația Americană de Psihiatrie (APA) notează faptul că, în general, benzodiazepinele sunt bine tolerate și utilizarea lor în tratamentul inițial pentru tulburarea de panică este puternic susținută de numeroase studii clinice controlate tulburări de panică. Alegerea de tratament între benzodiazepine, ISRS, – ai recaptării noradrenalinei inhibitori ai serotoninei sunt susceptibili de a fi cea mai bună alegere de farmacoterapie pentru mulți pacienți cu tulburări de panică, dar benzodiazepinele sunt, de asemenea des folosite, iar unele studii sugerează că aceste medicamente sunt încă folosite cu o frecvență mai mare decât SSRI. Un avantaj al benzodiazepinelor este faptul că acestea ar atenua anxietatea mult mai rapid decât antidepresivele și, prin urmare, poate fi preferată la pacienții la care controlul simptomelor rapid este critic. Cu toate acestea, avantajul este compensat de posibilitatea de a dezvolta dependența de benzodiazepine. APA nu recomandă benzodiazepine pentru persoanele cu simptome depresive sau un istoric recent de abuz de substanțe. Orientările APA sugerează că, în general, farmacoterapia de tulburare de panică trebuie continuată timp de cel puțin un an, și că tratamentul de sprijin trebuie continuat pentru a preveni recidiva. Deși preocupările majore despre toleranța și retragerea benzodiazepinelor au fost ridicate, nu există nicio dovadă pentru creșterea semnificativă a dozei la pacienții care utilizează benzodiazepine pe termen lung.
Pentru astfel de pacienți dozele stabilite de benzodiazepine își păstrează eficacitatea pe mai mulți ani. Liniile directoare emise în Marea Britanie de Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinica (NICE) a efectuat o revizuire sistematică folosind metodologii diferite și a ajuns la o concluzie diferită.
Ei au pus la îndoială acuratețea studiilor care nu au fost controlate cu placebo și se bazează pe rezultatele studiilor controlate cu placebo; nu recomandăm utilizarea benzodiazepinelor dincolo de două-patru săptămâni, după cum toleranță și dependența fizică se dezvoltă rapid, cu simptome de retragere, inclusiv anxietate de rebound care apar după șase săptămâni sau mai mult de utilizare. Cu toate acestea benzodiazepinele continuă să fie prescrise pentru tratamentul pe termen lung al tulburărilor de anxietate, deși anumite antidepresive și terapii psihologice sunt recomandate ca fiind prima linie în opțiunile de tratament cu anticonvulsivante, indicat ca o treime sau a doua linie de tratament și potrivit pentru utilizare pe termen lung. NICE a declarat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburarea de panică, cu sau fără agorafobie este o indicație fără licență, nu are eficacitate pe termen lung și, prin urmare, nu se recomandă ghiduri clinice, terapii psihologice, cum ar fi terapia cognitivă comportamentală sunt recomandate ca o terapie de primă linie pentru tulburarea de panică.Benzodiazepinele sunt de obicei administrate pe cale orală, însă, ocazional lorazepam sau diazepam pot fi administrate intravenos pentru tratamentul atacurilor de panică.
2.13.Alte utilizări ale benzodiazepinelor
Pot fi foarte utile în terapia intensivă la pacienții sedați conectați la ventilație mecanică sau cele aflate in stări grave. Atenția este îndreptată în această situație spre apariția ocazională de depresie respiratorie și se recomandă ca instalațiile de tratare a supradozajului de benzodiazepine sa fie disponibile.Benzodiazepinele sunt eficiente ca medicamente date cu câteva ore înainte de intervenție pentru a clama anxietatea. Ele produc, de asemenea amnezie, care poate fi utilă pentru ca pacienții să nu-și mai amintească neplăcerile legate de procedură.Acestea sunt, de asemenea, utilizate la pacienții cu fobie de dentist, precum și unele proceduri oftalmologice cum ar fi chirurgia refractivă, deși o astfel de utilizare este controversată ș recomandată doar pentru cei care sunt foarte nerăbdători.
Midazolamul este cel mai frecvent prescris pentru această utilizare datorită acțiunii sedative puternice și timpului de recuperare rapidă, precum și solubilitatea in apă, care reduce durerea la injectare. Diazepamul și lorazepamul sunt utilizate uneori.
Lorazepamul are în special în proprietăți amnezice, care poate fi utilizat atunci când amnezia este efectul dorit.Benzodiazepinele sunt bine cunoscute pentru efectul lor de relaxare musculară și pot fi utile în tratamentul spasmelor musculare, deși de multe ori dezvoltă toleranță la efectele relaxante musculare (tizanidinul este uneori folosit ca o alternativă la benzodiazepine).
Tizanidinul e considerat a avea tolerabilitate superioară în comparație cu diazepamul și baclofenul.Benzodiazepinele sunt de asemenea folosite pentru a trata atacurile de panică acute cauzate de intoxicația halucinogenă. Benzodiazepinele sunt de asemenea folosite pentru a calma agitația și poate, daca este necesar, să fie dată printr-o injecție intramusculară. Acestea pot fi uneori eficiente pe termen scurt în tratamentul psihiatric de urgență, cum ar fi psihoza acută ca în schizofrenie sau mânie, ducând spre tranchilizare rapidă și sedare până la efectele asemănătoare litiului sau neurolepticelor (antipsihotice). Lorazepamul este cel mai frecvent utilizat, dar Clonazepamul este, uneori, prescris pentru psihoze acute sau mânie; pe termen lung, utilizarea lor nu este recomandată din cauza riscurilor de dependență.
Clonazepamul, o benzodiazepină, este utilizat pentru tratarea multor forme de parasomnie, mișcarea rapidă a ochilor, tulburări de comportament (răspunde bine la doze mici de Clonazepam). Sindromul picioarelor neliniștite poate fi tratat cu ajutorul Clonazepamului ca opțiune de tratament terțiară (utilizarea Clonazepamului este încă experiemtală).Benzodiazepinele sunt uneori utilizate pentru tulburări obsesiv-compulsive, deși acestea sunt în general considerate a fi ineficiente pentru această indicație; Benzodiazepinele pot fi considerate ca o opțiune de tratament în cazurile de rezistență la tratament.Antipsihoticele sunt, în general, o linie de tratament primar pentru delir; cu toate acestea, în cazul delirului cauzat de alcool sau sedative, hipnotice, benzodiazepine sunt o prima linie de tratament.
2.14.Efectele secundare ale tratamentului cu benzodiazepine
Cele mai frecvente efecte secundare ale benzodiazepinelor sunt legate de efectul sedativ și de acțiunea musculo-relaxantă. Acestea includ somnolență, amețeală și scăderea vigilenței și concentrării. Lipsa de coordonare poate duce la căderi sau traume, în special la vârstnici. Un alt rezultat este deprecierea abilităților de conducere si probabilitatea crescută de accidente rutiere. Scăderea libidoului și probleme de erecție sunt un efect secundar comun. Depresia și dezinhibiția pot apărea. Hipotensiunea arterială și de respirația suprimată pot fi întâlnite la administrarea intravenoasă.
Mai puțin frecvente efecte secundare includ greată și modificări ale apetitului, vederea încețoșată, confuzie, euforie, depersonalizare și coșmaruri. Cazurile de toxicitate hepatică au fost descrise, dar sunt foarte rare.Reacții paradoxale, cum ar fi convulsiile crescute în epilepsie, agresivitate, violență, impulsivitate, iritabilitate și comportament suicidal apar uneori. Aceste reacții au fost explicate ca consecințele dezinhibiției, care este pierderea controlului asupra comportamentului social inacceptabil. Reacții paradoxale sunt rare în populația generală, cu o rată de incidență mai mică de 1 % și similară cu placebo. Cu toate acestea, ele apar cu o frecvență mai mare la cei care abuzează de consumul recreațional, persoanele cu tulburare de personalitate borderline, copiii și pacienții care primesc doze crescute. În aceste grupuri, problemele de control ale impulsurilor sunt, probabil, cel mai important factor de ric pentru dezinhibiție; dificultățile de învățare și tulburările implică doze mari de benzodiazepine cu potență înaltă. Efecte paradoxale pot apărea, de asemenea, după utilizarea cronică a benzodiazepinelor.
Utilizarea pe termen scurt a benzodiazepinelor afectează în mod negativ multiple domenii ale cogniției, mai ales, se interferează cu formarea și consolidarea de amintiri de noi materiale și pot induce amnezie anterogradă completă. Cu toate acestea, cercetătorii au opinii contrare cu privire la efectele pe termen lung a administrării. Un punct de vedere este că multe dintre efectele pe termen scurt continuă pe termen lung și se pot agrava chiar, și nu sunt rezolvate după ce se renunță la benzodiazepine. Un alt punct de vedere susține că deficitele cognitive la utilizatorii de benzodiazepine apar doar pentru o scurtă perioadă după doză, sau tulburări de anxietate, care este cauza acestor deficite. În timp ce studiile definitive lipsesc, primul punct de vedere a primit recent sprijin din partea unei meta-analize a 13 studii de mici dimensiuni. Această meta-analiză a constatat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor a fost asociată cu efecte adverse moderate până la mari în toate domeniile de cunoaștere. Unele dintre deficiențe par să scadă IQ, coordonarea motorie, de prelucrare a informațiilor de învățare verbală și de concentrare. Autorii meta-analizei și apoi un referent au remarcat faptul că aplicabilitatea aceste meta-analize este limitată, deoarece subiecții au fost luați mai ales din clinici de recuperare (de droguri coexistente, consumul de alcool) și tulburări psihice care nu au fost definite.Efectele adverse pe termen lung ale benzodiazepinelor includ o deteriorare generală fizică și mintală și tind să crească în timp. Nu toată lumea are însă probleme cu utilizarea pe termen lung.
Efecte adverse pot include tulburări cognitive, precum și afective și comportamentale. Sentimente de frământări, dificultăți în gândirea constructivă, agorafobie și creșterea fobiei și anxietății, depresie, pierderea interesului în timp liber și urmăririi intereselor, precum și incapacitatea de a-și exprima sentimentele asemenea. În plus, poate apărea o percepție modificată de sine, de mediu și relații.
2.15.INTOXICAȚIA ACUTĂ ȘI CRONICĂ CU BENZODIAEPINE
2.15.1.Acțiunea toxică a benzodiazepinelor
Efectele hipnotic, sedativ și tranchilizant ale benzodiazepinelor implică mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos central. Studii electrofiziologice au arătat că benzodiazepinele facilitează transmisia sinaptică GABA-energetică la nivelul scoarței cerebrale, hipocampului, hipotalamusului, substanței nigra, scoarței cerebeloase și măduvei spinării. Acțiunea benzodiazepinelor se exercită asupra receptorilor membranari de tip GABAA având drept urmare creșterea frecvenței deschiderii canalelor pentru clor (care reprezintă porțiunea efectoare a receptorilor) și hiperpolarizarea. Modificarea conformațională determinată de acțiunea benzodiazepinelor facilitează deschiderea canalelor pentru clor indusă de GABA. S-a demonstrat că există și locuri legare ale benzodiazepinelor în afara SNC, care nu sunt dependente de GABA, fiind numite receptori benzodiazepinici de tip periferic.
2.15.2.Intoxicația acută cu benzodiazepine
Benzodiazepinele sunt rareori cauzatoare de deces. Nu s-a stabilit încă o doză letală pentru benzodiazepine (doze de 2g duc doar la deprimarea moderată a respirației). Manifestările clinice sunt de intensitate moderată:sedare, somnolență,diplopie,disartrie,
ataxie,deprimare intelectuală.Benzodiazepinele cu durată scurtă de acțiune au toxicitate mai crescută. Copiii și bătrânii sunt mai susceptibili la acțiunile deprimante ale acestor compuși. Asocierea cu alte deprimante piote agrava aspectul clinic.
2.15.3.Intoxicația cronică cu benzodiazepine
Consumul cronic de benzodiazepine crește odată cu vârsta, fiind frecvent asociat cu cel de alcool și tutun. Tendința de a lua benzodiazepine într-un cadru neterapeutic pentru căutarea unui efect psihic resimțit ca agreabil este foarte mică (în comparație cu alți agenți psihoactivi) în cazul persoanelor în bună stare de sănătate psihică. Există însă indivizi la care există pericolul unei utilizări neadecvate, cu tendința de a crește doza pentru căutarea unui efect psihic resimțit ca agreabil.
Dintre aceștia fac parte alcoolicii și toxicomanii care manifestă tendința de a evada din realitatea vieții. În cazul nevropaților și psihopaților, benzodiazepinele pot crea o veritabilă dependență, inclusiv psihică la subiecții cu personalitate slabă sau prost structurată.Efectul plăcut direct sau indirect (consecutiv clamării unor simptome neplăcute, ca de exemplu anxietatea) îndeamnă la repetarea administrării ducând în cele din urmă, prin întărirea repetată a condiționării, la învățarea comportamentului ce caracterizează dependența. La aceasta poate contribui și o reactivitate individuală particulară, care determină un răspuns mai intens la efectul favorabil (sau aparent favorabil) al medicamentului și creează o impresie pregnantă de satisfacție, crescând astfel efectul de reîntărire.Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicală (relativ puțini pacienți în tratament cu benzodiazepine folosesc abuziv medicamentul).
Conform definiției date de Landry și colaboratorii, abuzul de benzodiazepine este acea utilizare de benzodiazepine care cauzează tulburări și disfuncții la pacienții în bună stare fizică, psihologică, emoțională sau socială. Tulburările și disfuncțiile merg de la medii până la grave și sunt adeseori autolimitante. O mențiune specială trebuie făcută pentru flunitrazepam (Rohypnol), benzodiazepină cu acțiune hipnotică. Cunoscut sub denumirea de „valium mexican” (sau „R-2”) flunitrazepamul determină o simptomatologie de circa 10 ore, caracterizată prin sedare ușoară, amețeli, confuzie, tulburări vizuale și un grad de amnezie, ceea ce face ca acest medicament să fie utilizat frecvent în scopul violului.
Din acet motiv, Rohypnolul, aprobat la începutul anilor ’90 în SUA a fost interzis în 1996 în urma semnalării unui număr important de cazuri de viol în care acesta a fost utilizat pentru a anihila rezistența victimelor.Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranță, dependență psihică moderată, doar la doze mari se poate instala dependența fizică.
Mai caracteristice sunt tulburările de coordonare motorie (traduse și prin mers ebrios) datorate acțiunii miorelaxante. Conform DSM IV dependența de benzodiazepine este „un cluster de simptome cognitive, comportamentale și fiziologice indicând că individul continuă să folosească substanța în ciuda problemelor pe care le dezvoltă aceasta.”Cumularea conduce la fenomene toxice ale supradozării, din cauza depășirii capacității de biotransformare și a eliminării lente. Toleranța și dependența sunt încrucișate pentru toți compușii aparținând acestei grupe chimice. Dependența de benzodiazepine este actualmente considerată un dezavantaj important al tratamentului îndelungat. Ea apare după câteva săptămâni de tratament și in general este benignă, dar poate îmbrăca aspecte severe în condițiile tratamentului de lungă durată. Separarea dependenței psihice de cea fizică este uneori greu de făcut. În cazul benzodiazepinelor, ambele tipuri de dependență coexistă. Dependență psihică este definită ca os tare psihologică alterată care conduce la administrarea continua a benzodiazepinelor pentru a preveni apariția sindromului de abstinență. Există două tipuri de dependență psihică:
●dependența dozei crescute (tipul dependenței barbiturice);
●dependența dozei scăzute (apare în cazul dozelor terapeutice);
Sindromul de abstinență poate determina adesea folosirea cronică. O discontinuitate în administrare benzodiazepinelor permite antagoniștilor endogeni să interacționeze cu receptorii hipertensivi.Interacțiunea acestora cu receptorii benzodiazepinelor produce anxietate.În general, numărul cazurilor de dependență este mic în comparație cu numărul mare de pacienți care folosesc aceste medicamente. Doar o mică parte din pacienții tratați cu benzodiazepine și care au indicații medicale justificate dezvoltă comportament compulsiv de consum (deși se poate dezvolta toleranță și dependență fizică la administrarea regulată pe perioade lungi).
Toleranța la benzodiazepine este parțială:
●se instalează destul de rapid pentru efectele sedative (somnolență, diminuarea atenției) și ataxice;
●mai lent și mai neregulat pentru efectul antiepileptic;
●toleranța pentru efectul anxiolitic și hipnotic nu a fost dovedită.
În consecință, în terapeutică dozele sunt rareori crescute. Toleranța are mecanism farmacodinamic implicând desensibilizarea receptorilor pentru GABA, spre deosebire de barbiturice la care toleranța are un mecanism farmacogenic (autoinducție enzimatică).
Simptomele sindromului de abstinență sunt de obicei minore, comparativ cu cele produse în cazul alcoolului si barbituricelor. Ele sunt în general opusul efectelor primare ale substanțelor:tulburări de somn,anxietate,tensiune musculară,în cazurile grave pot să apară episoadele epileptice (acestea pot interveni la oprirea bruscă a unui tratament prelungit și regulat cu benzodiazepine).În funcție de tipul de benzodiazepină simptomele apar după una până la mai multe zile de la oprirea administrării și pot persista timp de câteva zile sau săptămâni. La întreruperea bruscă a medicației, sindromul de abstinență începe după 2-3 zile, în cazul compușilor cu timp de înjumătățire scurt (oxazepam, lorazepam, triazolam, etc.) și după 1-3 săptămâni, pentru cei cu timp de înjumătățire lung (diazepam, nitrazepam, etc.).
Simptomele constau în:anxietate, agitație,tulburări de somn,iritabilitate,cefalee,tremur, tresăriri musculare, mialgii,sudorație, diaree.În cazul tratamentului prelungit cu doze mari pot apărea (la întrerupere):stări confuzionale,delir și alte manifestări psihotice,convulsii.
Întreruperea bruscă a administrării benzodiazepinelor după tratament prelungit cu doze medii determină un sindrom de abstinență de mică intensitate, uneori greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul cu astfel de medicamente. Unii bolnavi manifestă:cefalee,scădere ponderală,inapetență,grețuri, vomă,tremurături,insomnie, anxietate.Mijloacele vizând împiedicarea sau diminuarea apariției acestor simptome constau în scăderea gradată a dozei și creșterea intervalului de timp între prize. Prescrierea benzodiazepinelor la subiecții comportând un risc ridicat de dependență psihică și fizică (alcoolici, toxicomani), trebuie făcută cu o mare rezervă.
2.15.4.Tratamentul intoxicației acute cu benzodiazepine
Tratamentul intoxicației acute cu benzodiazepine este în principal suportiv. În cazul unei supradoze acesta include:oxigenoterapie;perfuzie endovenoasă cu dextroză sau tiamină dacă apar semnele de hipoxemie, alterarea statusului mintal, hipoglicemie sau malnutriție.Decontaminarea digestivă prin inducerea vomei sau prin spălătura gastrică este eficientă în primele ore de la ingestie. Tot în aceeași perioadă de timp se ia în considerare administrarea orală sau pe sonda nasogastrică a unei singure doze de cărbune activ (cu măsurile de protecție pentru menținerea permeabilității căilor respiratorii). Măsurile de eliminare activă sunt ineficiente. Flumazenilul este antagonistul benzodiazepinelor, legând situsurile complexului clor-GABAA, ceea ce conduce la reversibilitatea efectelor deprimante asupra SNC (efecte caracteristice benzodiazepinelor și drogurilor asemănătoare ca de ex. zolpidem). Securitatea folosirii flumazenilului pare a fi limitată, aceasta fiind utilizat doar în cazul intoxicației acute ce benzodiazepine (ex. la copii după o supradoză sau după consumul controlat al benzodiazepinelor pentru sedare). Durata de acțiune a flumazenilului este însă scurtă, necesitând repetarea dozelor.
Doza inițială este de 0.3mg i.v., doză ce poate di repetată la 1 minut, fără a depăși 2mg în total. Riscurile administrării de flumazenil depășesc beneficiile în multe cazuri:
●în cazul inducerii de către flumazenil a sindromului de retragere la benzodiazepine,
●la pacienții cu toleranță faramacodinamică și convulsii, care au luat de asemenea și antidepresive ciclice favorizând convulsiile).
În cursul detoxifierii pot apărea simptomele de abstinență (retragere), dar în majoritatea cazurilor, ele sunt moderate. Dacă reapare anxietatea, poate fi prescrisă buspirona (mai puțin eficientă ca o benzodiazepină pentru tratarea anxietății). Unii specialiști au recomandat, în cursul detoxifierii, substituția cu o benzodiazepină cu timp de înjumătățire lung. Naloxonul se administrează dacă apare insuficiența (colapsul) respiratorie.
2.15.5.Tratamentul intoxicației cronice cu benzodiazepine
Consumatorii abuzivi de benzodiazepine în doze mari necesită de obicei detoxifiere spitalizată. Frecvent, abuzul de benzodiazepine este parte a dependenței combinate (politoxicomanii) implicând alcool, opiode și cocaină. Tratamentul dependenței de benzodiazepine trebuie început cu evaluarea afecțiunilor psihice asociate. Se practică o testare toxicologică amănunțită, ținând cont de frecventa asociere alcool-sedative, etc. și se determină doza de benzodiazepine necesară stabilizării (din anamneză, examenul clinic sau cel toxicologic).Detoxifierea impune trecerea spre administrare de benzodiazepine cu acțiune lungă (diazepam, clordiazepoxid), ulterior scăzându-se cu 30 % duza în primele două zile și cu 10 % în următoarele.Riscul de folosire și dependența fizică obligă la evitarea administrării prelungite a benzodiazepinelor tranchilizante și hipnotice. În general se recomandă ca durata tratamentului să nu depășească câteva săptămâni. Se preferă administrările intermitente și folosirea dozelor mici. Un tratament de 4 săptămâni sau mai mult nu trebuie încetat brusc, ci progresiv (diminuarea dozelor prin paliere succesive, intervale prelungite între prize), cu scopul de a distinge veritabilele simptome de abstinență de tulburările patologice inițiale care ar putea să reapară. Dacă administrarea s-a făcut continuu câteva luni, dozele se scad cu câte 1/8 la fiecare 2 săptămâni, până la suprimare după 6-12 săptămâni. După detoxifiere, prevenirea recăderilor necesită un program de reabilitare similar tratamentului alcoolismului. Nu s-a găsit medicația utilă în reabilitarea (recuperarea) consumatorilor abuzivi de sedative, dar desigur tulburările psihice de tip depresiv sau schizofrenic necesită medicație specifică.
2.15.5.Efecte ale utilizării benzodiazepinelor pe termen lung
Printre efectele pe termen lung a benzodiazepinelor se numără dependența de droguri, precum și posibilitatea unor efecte adverse asupra funcției cognitive, sănătății fizice și a sănătății mintale. Există dovezi că reducerea sau renunțarea la benzodiazepine poate duce la o reducere a simptomelor de anxietate. Există o serie de efecte secundare asociate cu dependența de benzodiazepine, cum ar fi depresia și simptome asemănătoare gripei.
Unele din aceste simptome care pot apărea ca urmare a utilizării pe termen lung a benzodiazepinelor includ afectarea emoțională, greață, dureri de cap, amețeli, iritabilitate, letargie, tulburări de somn, tulburări de memorie, modificări de personalitate, agresivitate, depresie, agorafobie, anxietate și atacuri de panică, deteriorare socială, precum și dificultăți de ocupare a forței de muncă.Deși benzodiazepinele sunt foarte eficiente pe termen lung, efectele adverse asociate cu utilizarea pe termen lung, inclusiv insuficiența cognitivă, afectarea memoriei, probleme legate de starea de spirit, atunci când sunt combinate cu alte medicamente pot face raportul risc-beneficiu nefavorabil. În plus, o dependență fizică se poate dezvolta după câteva săptămâni sau luni de utilizare. Multe din aceste efecte negative ale utilizării pe termen lung a benzodiazepinelor începe să arate îmbunătățiri la aproximativ trei-șase luni de la renunțarea la benzodiazepine.Printre alte îngrijorări cu privire la efectele pe termen lung a benzodiazepinelor se numără creșterea dozei, abuzul de benzodiazepine, toleranța și dependența de benzodiazepine și probleme care apar la renunțarea la benzodiazepine. Ambele toleranța fiziologică și dependența pot duce la o înrăutățire a efectelor adverse ale benzodiazepinelor. Riscul crescut de deces a fost asociat cu utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor în mai multe studii, cu toate acestea, alte studii nu au găsit o mortalitate crescută.
Având în vedere constatările contradictorii în ceea ce privește studiile de benzodiazepine și riscurile crescute de deces, inclusiv de cancer, s-a recomandat continuarea cercetărilor în utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor și riscul de mortalitate.Cele mai multe studii de cercetare au fost efectuate în ce privește utilizatorii de benzodiazepine; chiar mai puțin se știu despre riscul de mortalitate la utilizatorii de benzodiazepine ilicite. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este controversată și a generat controverse semnificative în cadrul profesiei medicale. Opinii cu privire la natura și gravitatea problemelor cu utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor diferă de la expert la expert și chiar de la o țară la alta, unii experți chiar pun întrebarea dacă există vreo problemă cu utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor. Controverse politice, în special in Marea Britanie, înconjoară de asemenea utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor.
Stare mentală – benzodiazepinele utilizate pe termen lung pot duce la o depreciere a cogniției, inclusiv a atenției, a învățării și verbalizării, a memoriei și a activității psihomotorii. Atunci când utilizatorii benzodiazepinelor încetează terapia pe termen lung, se îmbunătățește funcția cognitivă în primele șase luni, deși deficite pot fi permanente sau pot lua mai mult de șase luni pentru a reveni la valorile inițiale.
Efectul asupra somnului – arhitectura somnului poate fi afectată negativ de dependența de benzodiazepină. Posibilele efecte negative asupra somnului includ inducerea sau agravarea în somn a respirației dezordonate. Utilizarea pe termen lung este asociată cu creșterea alfa și beta, o scădere în complexe K și activitatea delta. Există, de asemenea, o scădere în etapa 1 NREM, NREM etapa 3 și 4 de somn si somn REM, precum și o scădere în somn REM mișcarea ochilor.
Efecte asupra vârstiniclor – toxicitatea semnificativă a benzodiazepinelor poate apărea la persoanele în vârstă, ca urmare a utilizării pe termen lung. Benzodiazepinele, împreună cu antihipertensive și medicamente care afectează sistemul colinergic sunt cauza cea mai comună de demență indusă de droguri și afectează peste 10 la sută dintre pacienți. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor la vârstnici poate duce la un sindrom farmacologic cu simptome, inclusiv somnolență, ataxie, oboseală, confuzie, slăbiciune, amețeală, vertij, sincopă, reversibilă demență, depresie, tulburări de intelect, psihomotorii și disfuncții sexuale, agitație, auditive și halucinații vizuale, idei paranoice, panică, delir, depersonalizare, somnambulism, agresivitate, hipotensiune arterial ortostatică și insomnie.
Se observă epuizarea anumitor neurotransmițători și ale nivelurilor de cortizon, precum pot apărea, de asemenea și modificări ale funcției imune și markeri biologici. Persoanele în vârstă, care au fost pe termen lung utilizatorii de benzodiazepine au fost găsite de a avea o incidență mai mare a confuziei post-operatorii. Benzodiazepinele au fost asociate cu dependența la organismele în vârstă, ceea ce poate duce la accidente fatale, inclusiv căderi. Întreruperea tratamentului cu benzodiazepine duce la o îmbunătățire stării corpului și, de asemenea, conduce la îmbunătățirea funcțiilor cognitive la vârstnicii utilizatori de benzodiazepine, fără agravarea insomniei.
Efecte asupra stării de sănătate (fizică și mentală) – Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor poate conduce la crearea sau la exacerbarea condițiilor de sănătate fizică și mentală care se îmbunătățește după 6 sau mai multe luni de abstinență. După o perioadă de aproximativ 3 până la 6 luni de abstinență după finalizarea unui regim de reducere treptată, a marcat îmbunătățiri în fizice și mentale, iar starea de bunăstare devine evidentă. De exemplu, la un lot de utilizatori de hipnotice la care au fost reduse treptat, se raportează că după 6 luni de abstinență au probleme de somn mai puțin severe și probleme de anxietate, au fost mai puțin în dificultate și au avut un sentiment general de îmbunătățire în ce privește insomnia, anxietatea sau starea de sănătate în general. Un studiu a constatat că persoanele care au renunțat la benzodiazepine au arătat o reducere în utilizarea serviciilor de sănătate mentală și medicale.
Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este asociată cu un risc crescut de impulsivitatea, agresivitatea și de comportament violent. Un studiu a arătat că 53% din utilizatorii de benzodiazepine pe termen lung prezintă caracteristici violente pe când, doar 5,3% din pacienții care au primit psihoterapie au dezvoltat modele de comportament agresiv sau violent. Utilizatorii zilnici de benzodiazepine sunt, de asemenea, la un risc mai mare de apariție a simptomatologiei psihotice, cum ar fi iluzii și halucinații.Un document medical care a publicat concluziile a 42 pacienți tratați cu alprazolam, până la o treime din utilizatorii pe termen lung de alprazolam, de benzodiazepine (Xanax) dezvoltă depresie. Studiile au demonstrat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor și agoniști ai receptorilor benzodiazepine/nonbenzodiazepine Z sunt asociate cu depresie, precum și cu risc de sinucidere, precum și o creștere generală a riscului de mortalitate.
Un studiu pe 50 de pacienți care au renunțat la benzodiazepine a constatat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor provoacă o gamă largă de tulburări psihologice și fiziologice. S-a constatat că, după mai mulți ani de utilizare a benzodiazepinelor o mare parte din pacienți au dezvoltat diverse probleme de sănătate fizică și mentală, inclusiv agorafobie, sindrom de colon iritabil, parestezii, creșterea anxietății și atacuri de panică, care nu au fost preexistente.Sănătatea mintală și simptomele fizice induse de benzodiazepine pe termen lung s-au îmbunătățit în mod semnificativ la o perioadă de un an după încheierea renunțării treptate. Trei dintre cei 50 de pacienți li s-a dat în mod eronat un diagnostic preliminar de scleroză multiplă în cazul în care simptomele au fost de fapt ca urmare a utilizării benzodiazepinelor. Zece dintre pacienți au luat supradoze de droguri, în ciuda faptului că doi dintre pacienți au avut antecedente de simptomatologie depresivă.
După renunțare niciun pacient nu a mai luat o supradoză în continuare, în anul următor renunțării. Cauza din care sănătatea fizică și mentală se deteriorează într-o proporție semnificativă la pacienți este incă în studiu, a fost emisă ipoteza de a fi cauzată de creșterea toleranței în care simptomele de tip de retragere a apărut în ciuda prescrierii de doze stabile.
O altă teorie este că utilizarea cronică de benzodiazepine produce creșterea toxicității, care, la rândul său, duce la creșterea psihopatologiei, la utilizatorii pe termen lung a benzodiazepinelor. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor poate determina tulburări de percepție și de depersonalizare la unele persoane chiar și la cei care iau o doză zilnică stabilă și poate deveni de asemenea, o retragere prelungită caracteristică a sindromului de retragere benzodiazepine.În plus, utilizarea cronică a benzodiazepinelor este un factor de risc pentru blefarospasm. Simptome induse de droguri care se aseamănă cu retragerea ca efecte pot apărea pe un dozaj stabilit ca urmare a utilizării prelungite, de asemenea, au fost documentare cu barbiturice, substanțe, cum ar fi alcoolul, precum și benzodiazepine. Acest lucru demonstrează că efectele de la utilizarea cronică de droguri benzodiazepine nu este unic, dar apare cu alte medicamente sedative, hipnotice GABA-ergice, adică alcool și barbiturice.
Afectarea sistemului imunitar – utilizarea cronică a benzodiazepinelor poate provoca tulburări semnificative. Doze unice foarte mari de diazepam, se consideră că ar provoca imunosupresie de-a lungul vieții la șobolani nou-născuți. Nu s-au făcut studii pentru a evalua efectele imunotoxice de diazepam la om; cu toate acestea, doze mari prescrise de diazepam, la om au sugerat că ar fi un risc major de pneumonie, pa baza unui studiu făcut de omeni cu tetanos.
Se consideră că diazepamul poate provoca schimbări de durată lungă pentru un receptorii GABA, cu tulburări de lungă durată, afectând comportamentul, funcția endocrină și sistemul imunitar.
Risc de suicid și autoagresiune – benzodiazepinele utilizate în exces se asociază cu un risc crescut de sinucidere. La adolescenții depresivi care au luat benzodiazepine s-a observat un risc crescut de autoagresiune sau sinucidere. Abuzul de benzodiazepine sau abuzul de alte deprimante SNC crește riscul de suicid (11% dintre bărbați și 23% din femeile care folosesc un sedativ hipnotic au obiceiul de a se sinucide).
Carcinogenicitate – au fost adoptate unele controverse în jurul posibilei legături între utilizarea de benzodiazeine și dezvoltarea cancerului; studii din anii 1980 au sugerat o posibilă legătură, dar studii ulterioare nu au găsit nicio legătură între benzodiazepine și cancer. În SUA, în 1982, Societatea Americană a Cancerului a efectuat un studiu de peste 1,10 milioane de participanți. Un risc crescut de cancer a fost găsit în utilizatorii de somnifere, în principal benzodiazepine. Au fost 15 studii epidemiologice care au sugerat că benzodiazepinele sau nonbenzodiazepinele hipnotice, consumate pe termen lung, se asociază cu creșterea mortalității. Tipurile de cancer au inclus cancerul de creier, plămâni, intestine, sân și a vezicii urinare și alte neoplasme. Aceasta a indus ipoteza că depresia imunitară sau infecțiile virale înșiși au fost cauza ratelor crescute de cancer. Deși inițial US Food and Drug Administration a exprimat îngrijorarea cu privire la aprobarea prescrierii de nonbenzodiazepine droguri Z din cauza riscului de cancer. Un recent studiu de caz-control, nu a găsit nicio legătură între utilizarea benzodiazepinelor și cancerul la sân, pulmonar, intestinul gros, pulmonar, mucoasei uterine, ovarele, testicule, tiroidă, ficat, nici boala lui Hodgkin, melanom, nici non-Hodgkin. Mai multe studii din 2000 au demonstrat nicio legătură între consumul de benzodiazepine și cancer de sân. Un studiu a constatat o asociere între utilizarea benzodiazepinelor și dezvoltarea cancerului ovarian, în timp ce un alt studiu nu a constatat nici o relație.
Discuții privind afectarea cerebrală în consumul de benzodiazepine – Mai multe studii clinice au încercat să stabilească dacă benzodiazepinele pot provoca leziuni structurale ale creierului și au ajuns la concluzii diferite. Dovada unor leziuni structurale ale creierului este cea mai probabilă, dar încă nu este definitivă pentru doze mari prescrise utilizatorilor de benzodiazepine doză scăzută, dar acest lucru a fost contestat în alte studii clinice.
Unele studii au fost prea mici sau într-un singur caz a fost doar un raport de caz unic. Opinia medicală în ce privește consumul de benzodiazepine pe termen lung și apariția de leziuni structurale ale creierului diferă. Doze crescute de benzodiazepine au asociat o extindere a spațiilor cu lichid cerebrospinal cu o contracție ulterioară a creierului. Funcțiile neuropsihologice pot fi afectate permanent la un nivel ridicat al dozelor cronice de benzodiazepine, cu leziuni cerebrale similare leziunilor generate de alcoolism.
CT a arătat anomalii cum ar fi dilatarea sistemului ventricular. Studiul a concluzionat că, atunci când tulburarea cerebrală este diagnosticată la toxicomani de benzodiazepine, este de multe ori permanentă. Un studiu anterior de către Borg et al. Au descoperit dovezi de tulburare cerebrală în cazurile care au abuzat exclusiv de benzodiazepine, sugerând că tulburarea cerebrală nu a fost rezultatul unei alte substanțe de abuz. Retragerea dintr-un abuz cu doze mari de nitrazepam au cauzat o gravă hipoperfuzie a creierului, cu activitate lentă pe EEG.
După retragere, anomaliile de funcționare a creierului persistă dincolo de sindromul de sevraj, ceea ce a sugerat leziuni cerebrale organice apar la doze mari în abuzul cronic de benzodiazepine. Unele studii au demonstrat leziuni ale creierului în timp ce utilizatorii de doze terapeutice din alte studii au infirmat că benzodiazepinele cauzează deteriorarea structurală a creierului. Dovezile par să sugereze o anumită formă de leziuni ale creierului, dar dacă la utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor se produc leziuni cerebrale structurale sau leziuni cerebrale funcționale rămâne să se stabilească în mod concludent. Două publicații au sugerat că lorazepamul este mai toxic decât diazepamul. Daune permanente pot rezulta din utilizarea cronică a benzodiazepinelor, similar cu leziunile cerebrale datorate consumului excesiv de alcool. Leziuni ale creierului raportate sunt similare, dar mai puțin severe decât cele observate la alcoolicii cronici. Daunele cerebrale par a fi dependente de doză, la consumatorii de doze mici daunele sunt mai reduse decât la cei ce utilizează doze crescute. Cu toate acestea, două studii găsit nicio dovadă de contracție creierului la utilizatorii de benzodiazepine.
Profesorul Ashton, un expert în studiul benzodiazepinelor de la Universitatea Newcastle Institute of Neuroscience, a fost prudent în a ajunge la vreo concluzie fermă și este un avocat pentru continuarea cercetării pe termen lung sau permanent, eventual a urmării simptomelor ce apar pe termen lung de utilizare a benzodiazepinelor.
Ea consideră că explicația cea mai probabilă pentru simptomele persistente o reprezintă schimbările funcționale de la nivelul GABA receptorilor benzodiazepinelor. Tehnologii mai noi și mai detaliate în scanarea creierului, cum ar fi scanarea PET și scanări IRM nu au fost niciodată folosite pentru a investiga dacă benzodiazepinele provoacă leziuni ale creierului (funcționale sau structurale).În prezent, întrebarea dacă benzodiazepinele provoacă daune creierului (funcționale sau structurale) rămâne fără un răspuns definitiv.
Efecte neonatale – benzodiazepine au fost suspectate de a provoca malformații teratogene. În literatura de specialitate cu privire la siguranța utilizării de benzodiazepine în timpul sarcinii este neclară și controversată. Inițial, temeri cu privire la consumul de benzodiazepine în timpul sarcinii a început cu constatările alarmante observate la studiile pe animale, dar nu s-au constatat și la om. Constatări contradictorii au fost găsite în copii expuși la benzodiazepine. O analiză recentă a Swedish Medical Birth Register găsit o asociere cu nașteri premature, greutate mică la naștere și un risc crescut de malformații congenitale moderat. O creștere a incidenței stenozei pilorice și a atreziei de tract digestiv a fost observată frecvent. O creștere a incidenței fisurilor orofaciale nu a fost demonstrată. S-a concluzionat că benzodiazepinele nu sunt factori teratogeni majori.
Tulburări de dezvoltare a sistemului nervos și simptomele clinice sunt frecvent întâlnite la copiii expuși la benzodiazepine în uter. Copiii expuși la benzodiazepine au o greutate mică la naștere, dar recuperează greutatea normală la vârstă fragedă, dar circumferințele mai mici ale capului persistă. Alte efecte adverse ale benzodiazepinelor luate în timpul sarcinii se referă la anomalii de dezvoltare a sistemului nervos și simptome clinice, inclusiv anomalii craniofaciale, întârzieri de dezvoltare mentală, afectarea tonusului muscular și modului de mișcare. Dezvoltarea motorie deficientă durează până la 18 luni pentru a reveni la normal, dar deficiențele motorii persistă. În plus, față de circumferința capului mai mică găsită la copiii expuși la benzodiazepine, retardul mintal, deficite funcționale, anomalii comportamentale de durată lungă sunt mai rar relatate.Benzodiazepinele, ca multe alte medicamente sedative, hipnotice, pot cauza apoptoză la fel de gravă la nivelul creierului în curs de dezvoltare așa cum produce alcoolul. Toxicitatea prenatală a benzodiazepinelor este cel mai probabil datorată efectelor acestora asupra sistemelor de neurotransmitere a membranelor celulare și a sintezei proteinelor.
Această problemă este complicată deoarece efectele benzodiazepinelor (neuropsihice sau neuropsihiatrice), dacă ele apar, nu pot evidente decât mai târziu, până la copilărie sau chiar adolescență. O trecere în revistă a literaturii privind prescrierea pe termen lung și de urmărire cu privire la rezultatele neurocomportamentale este foarte limitată.
Un studiu a fost realizat pe un lot de 550 copii expuși la benzodiazepine, a constatat că cei mai mulți copii s-au dezvoltat normal. A existat un subset de copii expuși la benzodiazepine, care au fost suspectați de a dezvolta mai lent, dar după patru ani indicatorii acestui subgrup de copii s-au normalizat. A existat un număr mic de copii expuși la benzodiazepine care au prezentat anomalii de dezvoltare continuă, la patru ani de la urmărire, dar nu a fost posibil să se concluzioneze dacă aceste deficite au fost rezultatul uzului de benzodiazepine sau dacă factorii sociali și de mediu au determinat deficitele.
Preocupările privind dacă benzodiazepinele în timpul sarcinii provoacă malformații majore, în special despicătura Mogyi au fost aprig dezbătute în literatura de specialitate. O meta-analiză a datelor provenite din studii de sinteză nu au găsit nicio legătură, dar o analiză a studiilor de control a găsit o creștere semnificativă a malformațiilor majore. Au fost, de asemenea, mai multe rapoarte care sugerează că benzodiazepinele au potențial de a provoca un sindrom similar cu sindromul alcoolic fetal, dar acest lucru a fost contestat de o serie de studii.Ca urmare a constatărilor în conflict, utilizarea benzodiazepinelor în timpul sarcinii este controversată. Cele mai bune dovezi disponibile sugerează că benzodiazepinele nu sunt o cauză majoră de defecte de naștere, de exemplu, malformații majore sau labioschizis sau Mogyi cheiloschizis.
2.15.6.Supradozajul în cazul benzodiazepinelor
Supradozajul la benzodiazepine descrie ingestia unuia din medicamentele din clasa benzodiazepinelor cantități mai mari decât cele recomandate sau, în general, practicat. Moartea, ca urmare a benzodiazepinelor este mai puțin frecventă, dar se întâmplă din când în când. Decesele după internarea în spital sunt considerate a avea o rată scăzută. Cu toate acestea, combinații de doze mari de benzodiazepine cu alcool, barbiturice, opioide sau antidepresive triciclice sunt deosebit de periculoase și pot duce la complicații severe, cum ar fi comă sau deces.
Simptomele cele mai comune de supradozaj includ afectări ale sistemului nervos central (SNC), depresie și intoxicație cu deprecierea echilibrului, ataxie. Simptomele severe includ comă și deprimare respiratorie. Tratamentul de susținere este pilonul principal al tratamentului supradozajului cu benzodiazepine. Cum benzodiazepinele sunt unul dintre drogurile foarte prescrise (clasa ce mai mare de droguri) sunt frecvent utilizate în auto-otrăvire prin supradoza de droguri. Benzodiazepinele diferă în funcție de toxicitatea lor, deoarece acestea produc diferite nivele de sedare în supradozaj, cu oxazepam fiind cel mai toxic și cel mai sedativ și alprazolam, flunitrazepam și temazepan cele mai toxice și mai sedative în caz de supradozaj.
Temazepan este mai frecvent implicat în decesele legate de droguri și cauzează mai multe decese la un milion decât alte benzodiazepine. Cu toate acestea, în țările în care alprazolamul este frecvent prescris, alprazolamul se dovedește a fi cel mai periculos în caz de supradozaj, provocând mai multe decese, rate mai mari de prezentare la secțiile de terapie intensivă și rate mai ridicate de ventilație mecanică. Zopiclona, o benzodiazepină (agonist al receptorilor) are un potențial supradozaj similar cu benzodiazepinele.
Benzodiazepinele au o largă indicație terapeutică și a luat singur în caz de supradozaj rareori cauzează complicații severe sau victime. Acestea nu sunt totuși lipsite de toxicitate gravă și unele cazuri de comă severă sau deces au fost raportate. Luate în supradozaj, în combinație cu alcool, barbiturice, opioide, antidepresive triciclice sau sedative-antipsihotice, anticonvulsive sau antihistaminice sunt deosebit de periculoase.
În cazul consumului de alcool si barbiturice, nu numai că nu au un efect aditiv, ele cresc, de asemenea afinitatea de legare a benzodiazepinelor la benzodiazepine site-ul obligatoriu care duce la o potențare semnificativă a SNC și apar efecte de depresie respiratorie. În plus, persoanele în vârstă și cele cu boli cronice sunt mult mai vulnerabile unei supradoze letale cu benzodiazepine (supradoze fatale pot apărea la doze mici).
În urma unei supradoze acute de benzodiazepine debutul simptomelor este de obicei rapid cu apariția simptomelor în decurs de 4 ore. Pacienții se prezintă inițial cu o ușoară până la moderată disfuncție a sistemului nervos central. Primele semne și simptome includ intoxicație, somnolență, diplopie, afectarea echilibrului, afectarea funcției motorii, amnezie, anterogradă, ataxie. Majoritatea pacienților cu supradozaj de benzodiazepină pură, de obicei, va expune doar simptome ușoare.
Reacții paradoxale, cum ar fi anxietate, delir, combatative, halucinații și agresiune de asemenea, pot apărea în urma supradozajului cu benzodiazepine, simptome gastro-intestinale, cum ar fi greață și vărsături, de asemenea, au fost raportate ocazional. În cazurile severe de supradozaj au fost raportate și simptome ce pot include comă profundă, apnee, depresie respiratorie, hipoxemie, hipotermie, hipertensiune arterială, bradicardie, stop cardiac și aspirație pulmonară, cu posibilitatea de deces. Aceste consecințe grave sunt rare în supradozajul de benzodiazepine, dar gravitatea supradozajului este crescută în mod semnificativ în cazul în care benzodiazepinele sunt luate în combinație cu alte medicamente. Efecte semnificative de toxicitate pot avea ca rezultat următoarele: abuzul de droguri în combinație cu alte deprimante SNC, cum ar fi opioide sau etanol. Durata acestor simptome de supradozaj este, de obicei între 12 și 36 de ore în majoritatea cazurilor.â
Majoritatea deceselor legate de consumul de droguri implică abuzul de heroină sau alte opioide în asociere cu benzodiazepine sau alte medicamente SNC depresive. În cele mai multe cazuri de supradozaj fatal este probabil că lipsa de toleranță la opioide combinată cu efectele de deprimare a benzodiazepinelor să fie cauza de deces. Simptome ale unei supradoze, cum ar fi somnolența, agitație și ataxie apar mult mai frecvent și sever la copii, hipotonia poate să apară, de asemenea, în cazuri severe.
Benzodiazepinele acționează prin creșterea efectului nurotransmițătorului acid gamma-aminobutiric (GABA), acestea acționează prin legarea de un receptor al benzodiazepinelor specifice care cauzează depresia SNC. În situații de supradozaj acest sens farmacologic este extins, duce la o depresie mai severă SNC și potențial de comă. Supradozajul legat de comă poate fi caracterizat printr-un model cu alfa somatosenzorial timp de conducere central (TVC) după ce stimularea nervului median este prelungită și N20 trebuie să fie dispersată. Diagnosticul de supradozaj cu benzodiazepine poate fi dificil, dar de obicei se face pe baza prezentării clinice a pacientului, împreună cu o istorie de supradozaj.
Observația medicală și îngrijirea de susținere sunt esențiale în tratamentul supradozajului cu benzodiazepine. Deși benzodiazepinele sunt absorbite de cărbune activat, decontaminarea gastrică cu cărbune activat nu este benefică în caz de supradozaj benzodiazepine pure pentru că riscul unor efecte adverse ar depăși orice potențial beneficiu al procedurii.
Nu este recomandat doar dacă benzodiazepinele au fost luate în combinație cu alte medicamente care pot beneficia de decontaminare. Lavajul gastric (de pompare) sau de irigarea intestinului întregi nu sunt recomandate. Creșterea de eliminare a medicamentului cu hemodializă, hemoperfuzie sau diureza forțată este puțin probabil să fi benefice pentru că aceste proceduri au un efect redus asupra clearance-ul benzodiazepinelor datorită volumului mare de distribuție și solubilitate lipidică. Flumazenilul (Anexate) este un antagonist al receptorilor benzodiazepinelor care poate fi folosit ca un antidot pentru supradozajul benzodiazepinelor. Utilizarea sa, cu toate acestea, este controversată, deoarece are contraindicații numeroase.
Este contraindicat la pacienții care sunt pe termen lung cu , cei care au complexe QRS crescute pe ECG, semne anticolinergice sau antecedente de convulsii. Datorită acestor contraindicații și a posibilității de a se provoca grave efecte adverse, inclusiv convulsii, efecte adverse cardiace și moartea., în majoritatea cazurilor nu există nicio indicație pentru utilizarea flumazenil în managementul supradozajului cu benzodiazepine pentru că riscurile sunt mai mari decât în general decât orice beneficiu potențial de administrare.De asemenea, nu are nici un rol în gestionarea unei supradoze necunoscute. În plus, dacă protecția căilor respiratorii a fost realizată cu un rezultat bun, este de așteptat ca administrarea de să nu mai fie necesară. Flumazenilul este foarte eficient la inversarea depresiei SNC asociată cu benzodiazepine, dar este mai puțin eficace la inversarea depresiei respiratorii. Un studiu a constatat că numai 10% din populația de pacienți care se prezintă cu o supradoză de benzodiazepine sunt candidați potriviți pentru flumazenil. Datorită timpului scurt de înjumătățire durata de acțiune a flumazenilului este de obicei de mai puțin de o oră și dozele multiple pot fi necesare. Când flumazenil este indicat riscurile și multe contraindicații sale, flumazenil trebuie administrat numai după discuția cu un toxicolog medical.
Benzodiazepinele au fost implicate în 39% dintre sinuciderile prin otrăvire cu droguri în Suedia, cele cu nitrazepam și flunitrazepam reprezentând 90% din sinuciderile care au implicat benzodiazepine, pe o perioadă de 2 decenii. În cazurile în care benzodiazepinele au contribuit la moarte, dar nu au fost singura cauză; înecul, de obicei, în baie, a fost o metodă comună utilizată. Benzodiazepinele au fost predominante în clasa de droguri de sinucidere în această examinare a certificatelor de deces din Suedia.
În 72% din cazuri benzodiazepinele au fost doar de droguri consumate. Astfel, multe dintre decese asociate cu supradoze de benzodiazepine nu poate fi un rezultat direct al efectelor toxice, dar din cauza de a fi combinate cu alte medicamente sau să fie folosit ca un instrument pentru a finaliza sinuciderea folosind o metodă diferită, de exemplu, înec.
Într-un studiu retrospectiv suedez de decese din 1987, în 159 din 1587 cazuri, la autopsie au fost găsite benzodiazepine. În 44 din aceste cazuri, cauza morții a fost cauze naturale sau neclare. Restul de 115 de decese au fost cauzate de accidente (N=16), suicid (N=60), dependența de droguri (N=29) sau alcoolism (N=10). Într-o comparație de sinucideri și decese naturale atât concentrațiile de flunitrazepam și nitrazepam (medicamente de dormit) au fost semnificativ mai mari în rândul sinuciderilor. În patru cazuri benzodiazepinele au fost singura cauză de decese.
În Australia, un studiu de 16 de decese asociate cu concentrații toxice de benzodiazepine în cursul perioadei de 5 ani, până la 07.1004 s-au găsit boli preexistente ca o caracteristică a 11 cazuri, 14 cazuri au fost sinucidere. Cazurile în care alte medicamente inclusiv etanol au contribuit la moartea au fost excluse. În celelalte cinci cazuri, moartea a fost cauzată exclusiv de benzodiazepine. Nitrazepam și temazepan au fost detectate ca cele mai prevalente droguri, urmate de oxazepam și flunitrazepam. O revizuire a auto-intoxicațiilor pe 12 luni, 1976-1977, în Auckland, Noua Zeelandă, a găsit benzodiazepine implicate în 40% din cazuri. În 1993 un studiu britanic a constatat că temazepanul pare să aibă cel mai mare număr de decese la un milion de prescripții printre medicamente prescrise frecvent, în anii 1980 (11,9 comparativ cu 5,9 pentru benzodiazepine general, luate cu sau fără alcool).
2.15.6.Dependența de benzodiazepine definiție și generalități
Dependența de benzodiazepine apare atunci când o persoană este dependentă de benzodiazepine. Dependența poate fi fie o dependență psihologică (dependență) sau o dependență fizică sau o combinație a celor două. Dependența fizică apare atunci când o persoană devine tolerantă la benzodiazepine și, ca urmare a toleranței fiziologice care dezvolta o dependență fizică, care se poate manifesta la reducerea dozei sau al retragerii ca sindrom de sevraj la benzodiazepine.
Dependența sau ceea ce este denumită uneori dependența psihologică include oamenii care fac abuz și/sau așteaptă cu nerăbdare aportul de droguri pentru a diminua simptomele de retragere, dar la experiențe euforice și/sau efecte amețitoare.Dependența de benzodiazepine poate include, de asemenea, oameni care nu abuzează de benzodiazepine, dar luându-le astfel încât nu se pot opri de la consumul de benzodiazepine, în ciuda efectelor de vătămare. Este important să se facă distincția între dependența și abuzul de benzodiazepine și dependența fizică la benzodiazepine. Dependența fizică apare, de obicei din utilizarea prescrisă pe termen lung, dar abuzul de droguri și/sau dependența nu se produce de obicei la utilizatorii cu prescripție. Dependența de doze terapeutice este cea mai mare categoriei de persoane dependente de benzodiazepine. Aceste persoane de obicei nu escaladează dozele și nu fac abuz medicație. Grupul mai mici includ pacienții care escaladează doza la nivele mai mare și, de asemenea practică consumul ilicit de droguri. Nu este clar cât de mulți oameni fac abuz ilicit de benzodiazepine. Toleranța se dezvoltă în timp de zile sau săptămâni la anticonvulsivante, hipnotice, relaxante musculare și după 4 luni, există puține dovezi că benzodiazepinele își păstrează proprietățile lor anxiolitice. Cu toate acestea, unii autori nu sunt de acord și consideră că benzodiazepinele anxiolitice își păstrează proprietățile.
Benzodiazepinele pot induce dependență chiar și la doze mici, cu 23% din dozaj mediu se poate deveni dependent în termen de 3 luni de utilizare. Dependența de benzodiazepine este considerată o problemă de sănătate publică. Aproximativ 68,5% dintre prescripțiile de benzodiazepine provin de la centrele locale de sănătate, de psihiatrie și spitale generale. [48]
Dependența de benzodiazepine este starea care se dezvoltă de obicei ca rezultat al repetatei ingestii de benzodiazepine. Acesta poate include atât o dependență fizică, precum și o dependență psihologică și se caracterizează printr-un sindrom de întrerupere, la o scădere a concentrațiilor plasmatice a benzodiazepinelor în sânge, de exemplu, în timpul reducerea dozei sau de retragere bruscă.
Semnele și simptomele de dependență de benzodiazepine includ sentimentul că sunt incapabil să facă față, fără droguri, încercărilor, nereușita de a reduce sau a opri utilizarea de benzodiazepine, toleranță la efectele benzodiazepinelor și simptomele servajul atunci când nu au luat medicamentul. Unele simptome de sevraj care pot apărea includ: anxietate, stare depresivă, depersonalizare, derealizare, tulburări de somn, hipersensibilitate la atingere și durere, tremur, dureri musculare, dureri și dureri de cap.
Dependența și retragerea de la consumul de benzodiazepine a fost asociată cu comportamente de suicid și de auto vătămare, mai ales în rândul tinerilor. Se recomandă monitorizarea permanentă pentru tulburări de dispoziție la cei care sunt dependenți sau vor să renunțe la benzodiazepine. Dependența de benzodiazepine este o complicație frecventă atunci când acestea sunt prescrise sau luate pentru mai mult de patru săptămâni, dependența fizică și simptomele de retragere fiind cele mai frecvente probleme, dar de asemenea ocazional apare comportamentul de căutare de droguri. Simptomele renunțării includ anxietate, tulburări de percepție, o denaturare a tuturor simțurilor, disforie și , în cazuri rare, psihoză și crize, epileptice. Factorii de risc pentru dependență de benzodiazepine sunt pe termen lung – utilizarea de patru săptămâni, utilizarea unor doze mari și utilizarea benzodiazepine cu durata scurtă de acțiune, personalități dependente, precum și cele mai predispuse la abuzul de droguri. Utilizarea benzodiazepinelor cu acțiune scurtă duce la retrageri repetate, efectele sunt atenuate prin următoarea doză, iar acest lucru întărește dependența.
2.15.7.Toleranța și dependența fizică
Folosirea regulată a benzodiazepinelor la nivelurile prevăzute timp de șase săptămâni, se consideră suficient pentru a produce un risc semnificativ de dependență, cu rezultate în simptomele care apar la întreruperea bruscă (într-un studiu de evaluare diazepam și buspironă). Cu toate acestea, cu retragerea bruscă după șase săptămâni de tratament cu buspironă, nu a indicat simptome de retragere dezvoltate. Diferite studii au arătat între 2-10% dintre pacienții cărora li s-au prescris benzodiazepine la doze terapeutice, pe termen lung sunt dependenți fizic și vor avea simptome de sevraj. O dependență fizică dezvoltă mult mai rapid benzodiazepinele cu potențe mai mare, cum ar fi alprazolamul (Xanax) decât benzodiazepinele cu potență mică, cum ar fi clordiazepoxidul (Librium).
Anterior, dependența fizică pe benzodiazepine a fost în mare parte considerată ca apărând numai în oamenii care aveau prescripție pentru o mai mare doză terapeutică, iar dintre persoanele cu o prescripție pentru o doză mai mică sau dependența de doze normale nu a fost suspectat, până în anii 1970 și nu a fost până la începutul anilor 1980 că a fost confirmată.Cu toate acestea, tratamentul în doză mică este acum o dependență recunoscută clinic.
Dezavantajele tratamentului cu și sindromul sever de renunțare pot să apară de la aceste doze mici de benzodiazepine, chiar după reducerea treptată a dozei. Dependența de doze scăzute a fost acum demonstrată în mod clar în studii pe animale și studii umane.
Într-un studiu de animale pe patru babuini aflați pe medicație cu benzodiazepine (doza de tratament scăzută), trei din cei patru babuini au demonstrat dependența fizică și au dezvoltat simptomele de sevraj la flumazenil – precipitat când terapia cu o doză mică de benzodiazepine a continuat pe o perioadă de 6-10 luni, sugerând debut rapid al toleranței și a dependenței cu benzodiazepine și sugerând că dependența fizică a fost completă după două săptămâni de doze de tratament.Într-un alt studiu de origine animală, de dependență fizică, a fost demonstrat că semnele de sevraj apar după numai șapte zile de tratament cu doze mici de benzodiazepine și după doar trei zile după tratament cu doze mari, care au demonstrat dezvoltarea extrem de rapidă a toleranței și a dependenței de benzodiazepine, cel puțin la babuini. De asemenea, s-a constatat că expunerea anterioară la benzodiazepine a babuinilor duce la dezvoltarea de dependență fizică.La om, aplicarea de doze mici, terapeutice a dus la dependență. Dependență a fost demonstrată experimental folosind flumazenil ca să arate dependența fizică și semne de retragere. Semnele de sevraj la pacienții care au primit doze mici s-au manifestat cu amețeli, vedere încețoșată, palpitații, sentimente de irealitate, înțepături, greață, sensibilitate la atingere. Lotul martor, de control (subiecții sănătoși, care nu au fost dependenți de benzodiazepine) nu au manifestat simptome de sevraj sau efecte secundare notabile.
Într-un alt studiu pe 34 utilizatori de doze scăzute de benzodiazepine, dependența fiziologică a fost demonstrată prin apariția simptomelor de sevraj în 100% din cei care au primit flumazenil, iar cei din lotul care a primit placebo nu au avut nici un fel de simptome. S-a constatat, de asemenea că aceste dependențe de doze mici de benzodiazepine, cu o istorie de atacuri de panică au avut un risc crescut de atacuri de panică din cauza flumazenil precipitatului. S-a estimat că 30-45% dintre utilizatorii de doze mici (de întreținere) sunt dependenți de benzodiazepine și s-a recomandat ca benzodiazepinele chiar și la doze scăzute să fie prescrise pentru un maxim de 7-14 zile pentru a evita dependența.Unele controverse rămân totuși, în literatura medicală cu privire la natura exactă a dozelor mici de dependență și la dificultatea în obținerea întreruperii benzodiazepinelor, unele lucrări atribuie problema comportamentului de căutare de droguri, în timp ce alte lucrări au ajuns la concluzii opuse, atribuirea problemei la o problemă de dependență fizică cu consum de droguri și neliniște nu sunt tipice la utilizatorii de doze mici de benzodiazepine.
Toleranța apare la relaxantele musculare, anticonvulsivante și care induc somnul, și după încetarea tratamentului apar simptomele de sevraj. Acest lucru poate duce la faptul că benzodiazepinele sunt luate pentru mai mult timp decât a fost inițial prevăzut pentru că benzodiazepinele sunt luate pentru mai mult timp decât a fost inițial prevăzut pentru că omenii continuă să ia droguri pe o perioadă lungă de timp pentru a suprima simptomele de sevraj
Unii oameni fac abuz de benzodiazepine la doze foarte mari și șa dedică o mulțime de timp în acest sens și ajung să îndeplinească criteriile de diagnosticare din DSM IV pentru abuzul de substanțe și de dependență. Un alt grup de oameni îl includ pe cei care sunt pe tratament cu doze scăzute până la moderate (doze terapeutice de benzodiazepine care nu abuzează de benzodiazepine ci dezvoltă o toleranță și o dependență de benzodiazepine). Un număr considerabil de persoane care utilizează benzodiazepine pentru insomnie escaladează doza prescrisă, uneori cu mult peste nivelul dozelor prescrise.
CAPITOLUL 3
MEDICAMENTE HIPNOTICE ȘI SEDATIVE
3.1.Barbiturice
3.1.1.Amobarbital
-CH2- CH2- CH/ CH3
\
CH3
Fdin,Fter și Fgraf: barbituric hipnocoercitiv,cu latență și durată
Fdin,Fter și Fgraf: barbituric hipnocoercitiv,cu latență și durată medii (30 minute și respectiv 5-7 ore);este indicat în insomnii intermitente .
Posologie :100-200 mg ,cu minute înainte de culcare.
Ftos și Fepid.: produce somnolență după trezire; prudență la vârstnici.
Precauții:administrare pe termen scurt,pentru prevenirea apariției obișnuinței și dependenței fizice.
3.1.2.Ciclobarbital
-C2H5
Fdin,Fter și Fgraf: barbituric hipnocoercitiv,cu latență și durată scurte (15 minute și respectiv 3-5 ore)prin urmare indicat în insomnii incipiente datorate hiperexcitabilității nervoase .
Posologie:100-200 mg,cu 15 minute înainte de culcare.
Precauții:administrare pe termen scurt (pentru prevenirea apariției obișnuinței și dependenței fizice
3.1.3.Fenobarbital
-C2H5
Fdin,Fter și Fgraf:Fenobarbitalul are următoarele acțiuni și indicații :
-este barbituric hipnocoercitiv cu latență și durată lungă (circa 8-12 ore);
-este indicat rar ca hipnotic ,deoarece produce somnolență după trezire și sedare reziduală marcată;
Posologie:-Barbituric hipnotic 100 mg,cu 45 minute înainte de culcare
-Barbituric sedativ ,la doze subhipnotice de 15 mg x2-3 ori /zi ,per os ;este indicat în hiperexcitabilitate ,nevroze ,sindrom psihovegetativ;
-Barbituric anticonvulsivant,indicat în epilepsie ;
-ca inductor enzimatic stimulează activitatea glucoronil transferazei hepatice ,favorizând metabolizarea bilirubinei,prin glucuronoconjugare .Astfel poate fi util : în tratamentul pe termen lung al icterului congenital cronic cu bilirubină neconjugată (în doză de 160-180 mg/zi) precum și în tratamentul icterului neonatal (în doză de 10 mg/kg/zi ,până la decolorare).
Ftox și Fepid.Este puternic inductor enzimatic și poate genera interacțiuni ,la asocierea cu numeroase medicamente
C.I. în porfiria hepatică.
3.2.Barbituricele combinații
3.2.1.Lauronil
Comprimate conținand bromhidrat de scopolamină 0,6 mg, fenobarbital 100 mg
Ind. Lauronilulare acțiune narcotică asupra centrilor motori cerebrali, iar fenobarbital are și actiune anticonvulsivantă, sedativă sispasmolitica
Excitație psihomotorie, stări convulsive și eclampsie. Are și acțiune sedativă și este deprimant motor central cu efect intens, antivomitiv, antispastic și antisecretor prin acțiune parasimpatolitică
Este indicat în stări de excitație cu agitație motorie marcantă, stări convulsive, rău de mișcare și pregătirea anesteziei generale.
Ci. Glaucom;
●stări comatoase
● idiosincrazie
● insuficiența hepatică gravă
●diabet
●tulburări cardiovasculare,
●prostatici și copii
Adm. 1-3 comp,/ zi.
3.2.2.Extraveral
Comprimate conținând extract uscat de Valeriană, 50 mg., extract uscat de crategus, 20 mg., fenobarbital, 20 mg
Compoziție:un comprimat conține extract uscat de valeriană (minim 0,42% acizi sesquiterpenici exprimați în acid valerenic) 80 mg, fenobarbital 20 mg și excipienți: celuloză microcristalină tip 102, Starlac, amidon de porumb, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.85% a-lactoză, 15% amidon de porumb.
Ind.Tratament de scurtă durată în:
●Tulburări ușoare de somn
●Tulburări minore de anxietate
●Hiperexcitabilitate nervoasă
Ci.
●Hipersensibilitate la barbiturice sau la oricare dintre componentele medicamentului.
●Porfiri
●Insuficiență respiratorie severă
●Copii
●Insuficiență hepatică și renală gravă
●Sarcină și alăptare.
Prec.Administrarea prelungită a poate determina un sindrom de dependență
Int.Asociații medicamentoase interzise:
●Fosfamide: risc de cumulare a neurotoxicității prin creșterea metabolismului hepatic.
●Alcoolul crește efectul sedativ al fenobarbitalului. Trebuie evitate băuturile alcoolice și chiar medicamentele care conțin alcool.
●Estroprogestativele și progestativele (folosite în scop anticoncepțional): diminuează eficacitatea contraceptivelor prin creșterea metabolizării hepatice. Se preferă folosirea altei metode contraceptive, de preferat de tip mecanic.
●Acidul valproic, valproații: inhibă metabolizarea hepatică a fenobarbitalului (mai ales la copii), cu apariția semnelor de supradozare a fenobarbitalului;stimulează metabolizarea hepatică a acidului valproic, determinând scăderea concentrației plasmatice a acidului valproic.
●Antagoniștii de calciu (diltiazem, verapamil, dihidropiridine): scade concentrația plasmatică a blocantului de calciu prin creșterea metabolismului hepatic. Se recomandă urmărirea clinică și adaptarea dozelor.
●Anticoagulante orale: reduce efectul anticoagulantelor orale (prin creșterea catabolizării hepatice). Se recomandă controlul frecvent al timpului de protrombină și adaptarea dozelor anticoagulantelor orale în timpul tratamentului cu fenobarbital și încă 8 zile după oprirea administrării sale.
●Antidepresive imipraminice: cresc riscul crizelor convulsive generalizate. Este necesară urmărirea clinică și, eventual, creșterea dozelor de antiepileptice.
●Ciclosporinele: scade concentrația plasmatică a imunodepresivelor prin stimularea metabolizării sale hepatice. Se recomandă creșterea dozelor imunodepresivelor, sub controlul concentrației sale plasmatice.
●Corticoizi: gluco și mineralocorticoizi, cu excepția hidrocortizonului: scade concentrația plasmatică și eficacitatea corticoizilor prin sporirea metabolizării lor hepatice. Acest fapt are consecințe importante mai ales la adisonieni și la cei care au suferit transplante. Se recomandă urmărirea clinică și biologică și adaptarea dozelor.
●Digoxina: scade concentrația plasmatică și eficacitatea digoxinei (prin stimularea metabolizării sale hepatice). Se recomandă urmărirea clinică, EKG și, eventual, urmărirea digoxinemiei.
●Dihidropiridine: scade concentrația plasmatică a dihidropiridinelor prin creșterea metabolizării sale hepatice. Se recomandă urmărire clinică și, eventual, adaptarea dozelor.
●Disopiramida: scade concentrația plasmatică și eficacitatea antiaritmică (prin accelerarea metabolizării sale hepatice). Se recomandă urmărire clinică, EKG și, eventual, controlul concentrației plasmatice a disopiramidei cu adaptarea dozelor.
●Doxicilina: scade concentrația plasmatică a doxicilinei prin creșterea metabolizării sale hepatice. Se recomandă urmărire clinică și, eventual, adaptarea dozelor doxicilinei.
●Estrogenii și progestativele (noncontraceptive): scade eficacitatea estrogenilor și progestativelor prin creșterea metabolizării sale hepatice. Se recomandă urmărirea clinică și, eventual, adaptarea dozelor.
●Folații: scad concentrația plasmatică a fenobarbitalului prin creșterea metabolizării la care folații reprezintă unul dintre cofactori. Se recomandă urmărire clinică, controlul concentrației plasmatice și, eventual, adaptarea dozelor fenobarbitalului.
●Hormonii tiroidieni: risc de hipotiroidie, prin creșterea metabolizării hepatice a T3 și T4. Se recomandă urmărirea concentrației serice de T3 și T4 și adaptarea dozelor hormonilor tiroidieni.
●Hidrochinidina, chinidina: scade concentrația plasmatică și eficacitatea chinidinelor (prin creșterea metabolizării lor hepatice). Se recomandă urmărire clinică, EKG și controlul concentrației plasmatice; cu adaptarea, la nevoie a dozelor antiaritmicelor.
●Fosfamidele: în timp ce fenobarbitalul se recomandă pentru tulburări ușoare de somn și manifestări minore de anxietate, asocierea creste riscul de neurotoxicitate prin creșterea metabolizării hepatice a fosfamidelor de către fenobarbital. Se recomandă supraveghere clinică și adaptarea dozelor anticanceroaselor.
●Itraconazol: scade concentrația plasmatică și eficacitatea itraconazolului. Se recomandă urmărire clinică, eventual, dozarea itraconazolului plasmatic și adaptarea dozelor.
●Metadona: risc major de depresie respiratorie, care poate fi fatală, în caz de supradozare. De asemenea, scade concentrația plasmatică a metadonei, cu riscul de apariție a simptomelor de sevraj, datorită creșterii metabolizării sale hepatice. Se recomandă supraveghere clinică și adaptarea dozelor metadonei.
●Alte depresoare ale SNC: derivați morfinici (analgezice, antitusive și tratamente de substituție), benzodiazepine și anxiolitice (altele decat benzodiazepinele): carbamații, captodiame, etifoxine; hipnotice, antidepresive sedative, neuroleptice, antihistaminice H1sedative, antihipertensive centrale, baclofene, thalidomide: această asociere sporește depresia centrală. Alterarea vigilenței poate constitui un pericol în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
●Procarbazină: creșterea reacțiilor de hipersensibilitate (cu hipereozinofilie, eruptii cutanate) prin creșterea metabolismului procarbazinei.
●Sarcina si alaptarea.La nou-născuți ale căror mame au urmat un tratament cu extraveral s-a putut constata: un sindrom hemoragic în primele 24 de ore de viață – care se poate preveni prin administrarea de vitamina K: 10 – 20 mg pe zi, în ultima lună de sarcină a mamei gravide aflate sub tratament, iar la nou-născut o injecție intravenoasă cu 1 – 10 mg de vitamina K ;rareori: un sindrom de sevraj moderat (mișcări anormale, supt insuficient), depresie respiratorie și perturbarea metabolismului fosfocalcic și a mineralizării osoase.Prescripția acestui medicament în timpul alăptării nu este recomandată, datorită trecerii extraveralului în laptele matern, având drept consecință scăderea curbei ponderale, sedare și tulburare de supt în perioada imediat postnatală.Siguranța administrării valerianei în timpul sarcinii sau alăptării nu a fost demonstrată. De aceea administrarea medicamentului în timpul sarcinii sau alăptării este contraindicată.
Adm.În stări de nervozitate și anxietate: doza recomandata este de 1 comp. Extraveral de 3 ori / zi, înainte de masă.
În tulburări de somn: doza recomandata este de 1-2 comprimate seara, înainte de culcare.
R.A.
●Reacții cutanate: eruptii maculopapuloase morbiliforme sau scarlatiniforme -Tulburări psihice: iritație, excitație la copii, stări confuzionale la vârstnici -Somnolenta
●Reactii de hipersensibilitate -Artralgii
●Tulburari de coordonare si de echilibru -Rareori, vertij cu cefalee -Anemie megaloblastica prin deficit de acid folic -Cresterea izolata a gamaglutamiltranspeptidazei
●Au fost raportate cazuri de retractie a aponevrozei palmare (boala Dupuytren), plantare (boala Ledderhose), de indurare a corpilor cavernosi (boala Peyronie). Apariția reactiilor adverse grave impune oprirea tratamentului.
3.3.Derivati de benzodiazepine
3.3.1.Nitrazepam
Farmacocinetică..Absorbție digestivă bună,peste 50 %,dar cu variabilitate interindividuală mare (53-94 %)
-biotransformare incompletă în ficat;efectul primului pasaj ridicat ;clearance-ul hepatic este dependent de fluxul sanguine hepatic;
-eliminare renală (netransformat 5%) și biliară,cu circuit entero-hepatic;
-T1/2 relativ lung,peste 20 h (21-28 h).
Farmacodinamie , Farmacoterapie și Farmacografie.:hypnotic modern;induce somn de 6-8 ore,cu latență de 30-60 minute,foarte apropiat de somnul fiziologic;anticonvulsivant.
Indicații :insomnia,preanestezie,epilepsie.
Doze hipnotice :p.o. seara la culcare:adult,5-10 mg;vârstnic,2,5-5 mg;copil între 0-15ani,0,5-5 mg.
Farmacotoxicologie.și Farmacoepidemiologie.În administrări repetate induce o sedare posthipnotică.
Atenție !Se recomandă prudență în administrarea ambulatorie,la indivizi cu profesii care necesită vigilență crescută.
3.3.2.Flunitrazepam
Propietăți farmacologice:benzodiazepină cu profil asemănător nitrazepamului ,dar cu potență mai mare.
Farmacoterapie și Farmacografie.::
-Ca hipnotic ,p.o. doze de 1-2 mg,seara la culcare,la vârstnici 0,5 mg;la copii ,rar
-În preanestezie (i.m);
-Inducerea anesteziei ,se poate folosi antidotul pentru benzodiazepine ;flumazenil.
3.3.3.Midazolam
Str.chim :derivate 1,2-imidazol-1,4-benzodiazepină
Farmacodinamie
-Mecanism de acțiune :agonist GABA-A
-Efectele benzodiazepinelor :anxiolitic,miorelaxant,anticonvulsivant,hipnoiductor,
inductor al narcozei
-Anestezic general cu inducție scurtă (aprox.2 min) și durată relative scurtă (cca 45 min).
Farmacoterapie și Farmacografie.:
Indicații în inducția anesteziei generale ;preanestezie ;procedee endoscopice ;hypnotic
Posologie :
-Inducția anesteziei după 2 min ,la doza de 0,3 mg/kg,i.v.lent.
-Pentru procedee endoscopice,doze de 1-2 mg,i.v.lent
-În preanestezie,doze de 5-15 mg ,i.m,cu cca min,înainte.
-Ca hypnotic ,5-15 mg,oral.
3.3.4.Cinolazepam
40 mg comprimate
Farm. Grupa farmacoterapeutică: hipnotice și sedative, derivate benzodiazepinice,
Cinolazepamul este un produs din grupul 1,4-benzodiazepinelor și are un efect hipnotic marcat. Studiile farmacologice au demonstrat că el induce o prelungire marcată a somnului, dar că are proprietăți anticonvulsivante mai puțin pronunțate și doar efecte ușoare anxiolitice, sedative și miorelaxante. Aceste rezultate au fost confirmate prin studii clinice efectuate la om. Cinolazepamul acționează prin efectul inductor asupra neuronilor GABA-ergici, mai ales asupra celor din sistemul limbic. Cinolazepamul determină diminuarea timpului până la adormire, treziri mai rare în cursul nopții (de exemplu din cauza unui zgomot), readormire mai rapidă după trezirea din somn. Este prelungită durata medie a somnului. O EEG tipică după administrarea medicamentului a arătat creșterea activității beta în benzile de frecvență medie-rapidă, precum și o diminuare a activității alfa. Stadiile REM ale somnului sunt minim afectate. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbția cinolazepamului după administrarea orală este rapidă și completă. Administrarea concomitentă de antiacide reduce rata, dar nu și amploarea absorbției. Concentrațiile plasmatice de vârf sunt deja atinse în a 2-a oră de la administrare. Efectul terapeutic maxim este atins în a 4-a oră de la administrare. Timpul plasmatic de înjumătățire este de 3,8 ore. Cinolazepamul este conjugat în ficat la acidul glucuronic și este excretat pe cale renală. Cu o durată de 4,8 ore, timpul de înjumătățire al glucuronidului este, de asemenea, destul de scurt.
Ind.este utilizat pentru tulburări de somn de etiologie variată, care necesită tratament medicamentos
Adm.Dozele trebuie să fie adaptate conform nevoilor individuale. Durata tratamentului, dacă se poate, se va limita la numai câteva zile. Doza recomandată la adult este de 1 comprimat. La pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală doza inițială este de ½ de comprimat, iar dozele trebuie calculate cu mare atenție (risc de apariție a reacțiilor paradoxale).
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil. În general, durata tratamentului variază de la câteva zile până la două săptămâni. Experiența de folosire a medicamentului într-o perioadă mai mare de 3 săptămâni nu este disponibilă. Întreruperea tratamentului cu cinolazepam trebuie să se facă treptat.
Comprimatele de cinolazepam trebuie administrate întregi, cu o cantitate suficientă de apă, cu aproximativ 30 minute înainte de ora la care se dorește instalarea somnului. Medicamentul nu trebuie administrat imediat după o masă abundentă.
Ci.
●Hipersensibilitate la cinolazepam,
●Miastenia gravis,
●Insuficiență respiratorie severă,
●Sindrom de apnee în somn,
●Insuficiență hepatică severă,
●Intoxicație acută cu alcool etilic, hipnotice, analgezice, neuroleptice, antidepresive sau litiu,
●Dependența de alcool etilic, sau de alte medicamente în antecedente sau actuală și consum de substanțe stupefiante legale sau ilegale,
●Copii,
●Sarcină și alăptare
Toleranța: După administrarea repetată timp de câteva săptămâni a benzodiazepinelor se poate dezvolta un anumit grad de reducere a eficacității efectelor hipnotice.
Dependența: Utilizarea benzodiazepinelor poate conduce la instalarea dependenței fizice sau psihice la aceste medicamente.
Riscul de instalare a dependenței crește în funcție de doză și de durata tratamentului și este mai mare la pacienții cu antecedente de abuz de alcool etilic sau medicamente. Odată ce dependența fizică este prezentă, oprirea bruscă a tratamentului va fi urmată de simptome de întrerupere. Acestea pot consta în cefalee sau mialgii, anxietate extremă, tensiune psihică, neliniște, confuzie și iritabilitate. În cazurile severe pot să apară următoarele simptome: tulburări de percepție a realității, tulburări de depersonalizare, hiperacuzie, amorțeli și furnicături la nivelul extremităților, hipersensibilitate la lumină, la zgomot sau la contactul fizic, halucinații sau convulsii.
Efectul de rebound: la întreruperea tratamentului, tulburarea de somn inițială poate să reapară într-o formă agravată. Simptomele pot fi însoțite de alte reacții, care includ modificări ale dispoziției, anxietate, neliniște. Deoarece riscul apariției fenomenelor de întrerupere/rebound este mai probabil după întreruperea bruscă a tratamentului, se recomandă reducerea treptată a dozei. Pacientul trebuie informat despre posibilitatea de apariție a acestor fenomene după întreruperea administrării medicamentului.
Reacții psihice și paradoxale: În cazul utilizării benzodiazepinelor este cunoscut faptul că pot să apară reacții precum neliniște, agitație, iritabilitate, agresivitate, iluzii, furie, coșmaruri, halucinații, psihoze și diferite forme de comportament inadecvat. La apariția acestor reacții trebuie întreruptă utilizarea medicamentului. Apariția acestor reacții este mai probabilă la vârstnici.
Tulburări psihice: Mai puțin frecvente: modificări ale libidoului. Foarte rare: sporadic, au fost observate reacții paradoxale sub formă de status delirant cu agitație și confuzie. Cu frecvență necunoscută: deficit de concentrare, modificări ale activității motorii, agitație, dispoziție depresivă, diminuare a capacității emoționale, diminuare a vigilenței, confuzie. Depresia preexistentă poate deveni manifestă în timpul utilizării benzodiazepinelor . Este cunoscut faptul că reacțiile psihice/paradoxale cum sunt neliniștea, agitația, iritabilitatea, agresivitatea, iluziile, furia, coșmarurile, halucinațiile, psihozele și diferite reacții adverse comportamentale pot să apară în cazul utilizării benzodiazepinelor și pot fi severe. Apariția lor este mai probabilă la copii și la vârstnici. Este cunoscut faptul că amnezia anterogradă, o reacție adversă observată în cursul utilizării benzodiazepinelor, poate să apară și în cursul tratamentului cu cinolazepam. Această reacție adversă poate să apară uneori și la doze terapeutice, deși riscul crește direct proporțional cu doza. Amnezia anterogradă poate fi asociată cu comportament inadecvat.
3.4.Derivați de piperidindionă
3.4.1.Glutetimid
Glutetimida are acțiune deprimantă asupra sistemului nervos central, asemănătoare cu barbituricele, producând sedare și somn, latență de 15-30 min. și cu durata de cea 6 ore și trezire fără somnolență reziduală. Are efecte slabe analgezice și anticonvulsivante și acțiune anicolinergică, mai ales la nivelul ochiului,glandelor salivare, mușchilor intestinali. Glutetimida se absoarbe neregulat din tubul digestiv.După administrarea parenterală difuzează rapid în toate țesuturile. Are efecte adverse reduse, ocazional buimăceală la trezire, greață,voma, oscilații tensionale, erupții cutanate alergice, foarte rar reacții alergice severe, porfirie, discrazii sanguine (purpura), trombocitopenie, anemie aplástică, leucopenie.
Tratamentul îndelungat abuziv poate determină dependență, oprirea bruscă poate produce sindrom de abstinență asemănator cu barbituricele. Glutemida se administrează în hiposomniile din stările anxioase, nevrotice sau depresive; este folosită și ca premedicație în chirurgie și obstretică, câte 1 -2 comprimate de 0.25-0.5 g la culcare sau seara dinaintea intervenției chirurgicale,eventual cu o oră înaintea acesteia.
3.5.Produse înrudite cu benzodiazepine
3.5.1.Zopiclon
Farmacografie.:Absorbție rapidă per os;biotransformare hepatică,rezultând doi metaboliți :un metabolit active N-oxid și un metabolit inactive N-metilat.
T ½ este relativ scurt (5 ore pentru ZOPICLON și 4,5 ore pentru metabolitul active N-oxid.
Farmacodinamie.
Mecanism de acțiune:se leagă pe ambele situsuri ale benzodiazepinelor,BZD1 și BZD2.
Profil farmacodinamic asemănător benzodiazepinelor ,cuprinzând toate acțiunile farmacodinamice ale benzodiazepinelor:hipnotică,sedativă,anxiolitică,miorelaxantă și anticonvulsivantă.
Ca și benzodiazepinele,este hipoinductor și nu afectează somnul paradoxal REM.Traseele EEG sunt diferite de cele ale benzodiazepinelor
Ftox și Fepid.RA minore rar ,cu precădere la vârstnici,au fost înregistrate efecte adverse psihice:iritabilitate,agresivitate,depresie,confuzie,amnezie,coșmaruri,halucinații.
Atenție ! Provoacă somnolență diurnă,mai ales la vârstnici.
Induce obișnuință și farmacodependență manifestată prin sindrom se sevraj sau fenomen de rebound cu stare de insomnia agravată,la întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat .
Intoxicația acută nu provoacă o depresie respiratorie gravă. Dacă este cazul ,se poate recurge la antidotul benzodiazepinelor FLUMAZENIL.
Fter și Fgraf. Indicații :în insomnia tranzitorii sau cornice
3.5.2.Zolpidem
Fcin .:Bd de circa 70 %;biotransformare hepatică,la metaboliți inactivi;timpul de înjumătățire este scurt (cca 2,2 ore),fiind ușor crescut la vârstnici și insuficiența hepatică.
Fdin.:Mecanism de acțiune :ZOLPIDEM posedă o afinitate preferențială pentru subtipul receptor OMEGA-1 (BZD-1);în consecință prezintă selectiv acțiunea hipnotică-sedativă și nu mai manifestă practic celelalte acțiuni ale benzodiazepinelor și anume:anxiolitică, miorelaxantă,anticonvulsivantă.
Ca și benzodiazepinele ,este hipnoinductor și nu afectează somnul paradoxal.
Ftox și Fepid.Ra minore .Rar la doze mari,poate provoca cu precădere la vârstnici:confuzie,amețeli,tulburări de echilibru .Somnolența diurnă este prezentă.
Avantaj ! Nu dezvoltă obișnuință și farmacodependență,în tratament cronic,cu dozele terapeutice.
Indicele terapeutic este ridicat (nu s-a atins DL1 la doze până la 400 mg).
Dozele toxice de ZOLPIDEM deprimă respirația moderat ,similar benzodiazepinelor.
Atenție ! Alcoolul și alte deprimante ale SNC cresc periculos deprimarea respiratorie .Este contraindicată asocierea .
3.6.Hipnotice și sedative în combinații
3.6.1.Sedocalm
Îndepărtează efectele ce apar în cazul tulburărilor psihice ( anxietate, hiperexcitabilitate), distonie neurovegetativă însoțită de tulburări cardiovasculare, în stări nevrotice, climacterium, în tulburările din perioada premenstruală.
Asociat, are efecte benefice în hipertensiune arterială, ulcer gastro-duodenal, hipertiroidism.
Utilizarea produsului de către persoanele suprasolicitate sau cele predispuse la sindromul anxios, care lucrează și trăiesc în condiții de stres, asigură o bună protecție a sistemului nervos.
Adm:Intern 1-4 tablete / zi, la nevoie.În caz de tulburări ale somnului , se iau seara, cu ½ de oră înainte culcare, 2-3 tablete în doza unică.
Acțiune:SEDOCALM V este un produs din plante medicinale ce conține un complex de principii active constituite în principal din: flavonoide, triterpene pentaciclice și amine biogene din păducel ( răspunzătoare de acțiunea sedativă asupra sistemului nervos central prin diminuarea hiperexcitabilitatii psihomotorii și senzitive, de acțiunea de reglare a tensiunii arteriale), alcaloizi, flavone, acizi polifenolici, taninuri și saponine diterpenice din talpa gâștii ( ce determină relaxarea musculaturii netede a vaselor care alimentează cordul, ca și a cordului însăși, asociată cu un efect tranchilizant, de liniștire în stările nervoase și în bolile de inima de origine nervoasă), flavone, terpene și taninuri din tei, sovarf și isop (cu acțiune spasmolitică, ușor sedativă pe sistem nervos central, diuretică, hipotensivă și coronarodilatatoare) și chelidonina din rostopască ce prezintă acțiune spasmolitică și narcotică.
CONCLUZII
Ceea ce se poate deduce din cuprinsul acestei lucrări este legat de faptul că indicațiile terapeutice ale barbituricelor,sedativelor și anxioliticelor sunt legate de principalele acțiuni farmacodinamice, sedative-hipnotică,miorelaxantă,anticonvulsivantă.
Pentru fiecare indicație trebuie alese acele substanțe care manifestă mai intens acțiunea corespunzătoare .
De aici rezultă pe de-o parte,necesitatea de a cunoaște ,,spectrul farmacodinamic,, al barbituricelor,pe de altă parte,posibilitatea de a acoperi nevoile terapeutice cu câteva substanțe active.Un al doilea criteriu de selectare și de selecție îl constituie,,profilul farmacocinetic ,,
Sindromul convulsivant beneficiează de barbiturice cu acțiune hipnotică intensă și cu eliminare lentă.
În cazul hiposomniilor barbituricele , sedativele și anxioliticelor sunt medicamente de primă alegere cu hipnotice,dar fiind efectul lor hipoinductor și influența redusă asupra profilului somnului.Sunt preferate substanțele cu efect hipnotic intens,latență și durată de acțiune scurte sau intermediare.
Cunoscând că acționează prin fixarea pe receptori specifici,comuni tuturor substanțelor de acest tip,asocierea lor determină o adevărată competiție pentru om.
O concluzie elocventă ,la care am ajuns în urma acestei lucrări,este aceea că barbituricele produc somnolență,amețeli,ataxie și astenie.
BIBLIOGRAFIE
Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică vol.I,Editura Medicală ,București,2005
Aurelia Nicoleta Cârstea –Tratat de Farmacologie ,Editura Medicală, București,2008
Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale , ,Editura Medicală, București,2007
D.Dobrescu-Farmacodinamie,Editura Didactică și Pedagogică,București,2004
V.Stănescu,E.Savopol-Incompatibilități medicamentoase, Editura Medicală, București,2007
V.Nicolaescu –Actualități de farmacologie,Editura Medicală,București,2009
Tratat de pediatrie,Editura Medicală,2004
Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București 2010
Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București ,2011
Prof. Dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin- Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București ,2010
Lullmann Heinz, Mohr Klaus, Hein Lutz- Atlas de farmacologie,Editura Nemira , București ,2011
M.Bornuz ,M.I.Elias,B,Fazakas,P.Dăncescu,Olga Simionescu – Ghid practic de folosirea rațională a medicamentelor Editura Medicală, Editura Polirom , Iași ,2006
=== f54782142384272afb475cb63ae6d951190552bd_617127_2 ===
ȘCOALA POSTLICEALĂ SANITARĂ
SPECIALIZAREA:ASISTENT FARMACIE
HIPNOTICE ,SEDATIVE,ANXIOLITICE
PROFESOR COORDONATOR
ABSOLVENT
2018
ȘCOALA POSTLICEALĂ SANITARĂ
HIPNOTICE ,SEDATIVE,ANXIOLITICE
PROFESOR COORDONATOR
ABSOLVENT
2018
CUPRINS
MEMORIU JUSTIFICATIV
CAP.1.BARBITURICELE
1.1.Generalități……………………….……………………………………………………………1
1.2.Reprezentanți ai clasei barbiturice…………………………………………………………….2
1.2.1.Proprietăți farmacologice…………………………………………………………………… 2
1.2.2.Farmacocinetică……………………………………………………………………………. 5
1.2.3.Baze farmacodinamice ………………………………………………………………………7
1.2.4.Clasificarea barbituricelor …………………………………………………………………..8
1.3.Indicații ,mecanism de acțiune ,doze,reacții adverse,contraindicații………………………….9
1.3.1.Farmacoterapie……………………………………………………………………………… 9
1.3.2.Mecanism de acțiune ………………………………………………………………………10
1.3.3.Reacții adversv……………………………………………………………………………. 10
1.3.4.Farmacoepidemiologie …………………………………………………………………….12
1.3.5.Interactiuni farmacodinamice…………………………………………….………………. 12
CAP. 2.BENZODIAZEPINELE
2.1.Istoricul benzodiazepinelor…………………………………………………………………. 14
2.2.Clasificarea benzodiazepinelor………………………………………………………………15
2.3.Chimie și mecanism de acțiune……………………………………………………………….16
2.3.1.Benzodiazepinele hipnotice și tranchilizante………………………………………………………………16
2.4.Farmacocinetică ……………………………………………………………………………..23
2.5.Interacțiuni medicamentoase ale benzodiazepinelor……………………………………….. 24
2.6.Epidemiologie ……………………………………………………………………………….25
2.7.Tendințe recente ……………………………………………………………………………26
2.8.Utilizări terapeutice-anxietate ……………………………………………………………….26
2.9.Utilizări terapeutice – droguri hipnoinductoare…………………………………………… 27
2.10.Utilizări terapeutice – medicație anticonvulsivantă………………………………………..28
2.11.Utilizări terapeutice – acțiune miorelaxantă și anestezie ……………………………………28
2.12.Tratarea atacurilor de panică……………………………………………………………… 29
2.13.Alte utilizări ale benzodiazepinelor……………………………………………………….. 30
2.14.Efectele secundare ale tratamentului cu benzodiazepine………………………………….. 31
2.15.INTOXICAȚIA ACUTĂ ȘI CRONICĂ CU BENZODIAEPINE…………………………33
2.15.1.Acțiunea toxică a benzodiazepinelor …………………………………………………….33
2.15.2.Intoxicația acută cu benzodiazepine ……………………………………………………..33
2.15.3.Intoxicația cronică cu benzodiazepine………………………………………………… 34
2.15.4.Tratamentul intoxicației acute cu benzodiazepine ……………………………………….36
2.15.5.Tratamentul intoxicației cronice cu benzodiazepine ……………………………………..37
2.15.5.Efecte ale utilizării benzodiazepinelor pe termen lung …………………………………38
2.15.6.Supradozajul în cazul benzodiazepinelor………………………………………………… 45
2.15.6.Dependența de benzodiazepine definiție și generalități ………………………………….49
2.15.7.Toleranța și dependența fizică ……………………………………………………………51
CAP. 3.MEDICAMENTE HIPNOTICE ȘI SEDATIVE
3.1.Barbiturice…………………………………………..………………………………………..54
3.1.1.Amobarbital………………………………………………………………………………. 54
3.1.2.Ciclobarbital ………………………………………………………………………………..54
3.1.3.Fenobarbital………………………………………………………………………………. 55
3.2.Barbituricele combinații………………………….………………………………………….55
3.2.1.Lauronil ……………………………………………………………………………………55
3.2.2.Extraveral…………………………………………………………………………………. 56
3.3.Derivati de benzodiazepine ………………………………………………………………….60
3.3.1.Nitrazepam …………………………………………………………………………………60
3.3.2.Flunitrazepam ……………………………………………………………………………..60
3.3.3.Midazolam ……………………………………………………………..………………….61
3.3.4.Cinolazepam ……………………………………………………………………………….62
3.4.Derivați de piperidindionă ………………….……………………………………………….65
3.4.1.Glutetimid …………………………………………………………………………………65
3.5.Produse înrudite cu benzodiazepine………………………………………………………… 65
3.5.1.Zopiclon ……………………………………………………………………………………65
3.5.2.Zolpidem …………………………………………………………………………………..66
3.6.Hipnotice și sedative în combinații………………………………………………………….67
3.6.1.Sedocalm …………………………………………………………………………………..67
CONCLUZII ……………………………………………………………………………………68
BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………… 69
MEMORIU JUSTIFICATIV
Barbituricele au devenit la noi în țară drogul numărul doi, după alcool, probabil datorită faptului ca facilitează depășirea situațiilor neplăcute și a stresului de la locul de muncă sau din mediul familial, ameliorează senzațiile de frică, de neliniște și de frustrare și permit relaxarea fizică și psihică.
Barbituricele constituie o clasă de medicamente cu acțiune deprimantă a SNC larg utilizate în practica medicală datorită efectului anxiolitic, sedativ, miorelaxant și anticonvulsivant.
Folosirea lor extinsă se bazează pe potențialul scăzut de inducere a dependenței fizice și pe frecvența redusă a reacțiilor adverse grave.Atunci când sunt administrate izolat, chiar în doze mari, nu induc un efect inhibitor prelungit asupra SNC. Dintre barbiturice, fenibarbitalul este cele mai predispus la abuz.
Consumul cronic de barbituricel determină instalarea toleranței și în final a dependenței, atât fizice cât și psihice.Barbituricele din categoria hipnotcelor nu se deosebesc între ele în mod esențial în ce privește acțiunea lor, industria farmaceutică oferă mereu produse noi. Barbituricele au în primul rând o acțiune calmantă.
Fenobarbiralul poate fi utilizat și la tratamentul imediat a crizelor epileptice. Apoi, barbituricele au un efect de distanțare față de durere și de inducere a somnului, suprimă însă fazele de vis.
Consumul cronic de barbiturice în doze mari poate duce, în cazuri individuale, la euforie, instalarea toleranței și în final la dependență. Tipul de dependență corespunde celui față de alcool și tranchilizante .
Problema dependenței de barbiturice ar trebui înțeleasă cel mai bine nu în termeni farmacologici ai substanței, ci în contextul credințelor și valorilor pacientului, societății în general.Termenul de abuz se referă la utilizarea medicamentului într-un mod care nu este acceptat de practica medicală, de regulile sociale sau legale.
Tranchilizantele au devenit la noi în țară drogul numărul doi, după alcool, probabil datorită faptului ca facilitează depășirea situațiilor neplăcute și a stresului de la locul de muncă sau din mediul familial, ameliorează senzațiile de frică, de neliniște și de frustrare și permit relaxarea fizică și psihică.
Benzodiazepinele constituie o clasă de medicamente cu acțiune deprimantă a SNC larg utilizate în practica medicală datorită efectului anxiolitic, sedativ, miorelaxant și anticonvulsivant.
Folosirea lor extinsă se bazează pe potențialul scăzut de inducere a dependenței fizice și pe frecvența redusă a reacțiilor adverse grave. Atunci când sunt administrate izolat, chiar în doze mari, nu induc un efect inhibitor prelungit asupra SNC.
Dintre tranchilizante, benzodiazepinele sunt cele mai predispuse la abuz. Consumul cronic de benzodiazepine determină instalarea toleranței și în final a dependenței, atât fizice cât și psihice.
Tranchilizantele din categoria benzodiazepinelor nu se deosebesc între ele în mod esențial în ce privește acțiunea lor, industria farmaceutică oferă mereu produse noi.
Tranchilizantele au în primul rând o acțiune calmantă. Diazepamul poate fi utilizat și la tratamentul imediat a crizelor epileptice. Apoi, tranchilizantele au un efect de distanțare față de durere și de inducere a somnului, fără a suprima însă fazele de vis, așa cum o fac barbituricele.
Consumul cronic de benzodiazepine în doze mari poate duce, în cazuri individuale, la euforie, instalarea toleranței și în final la dependență. Tipul de dependență corespunde celui față de alcool și barbiturice.
Problema dependenței de benzodiazepine ar trebui înțeleasă cel mai bine nu în termeni farmacologici ai substanței, ci în contextul credințelor și valorilor pacientului, societății în general.
Termenul de abuz se referă la utilizarea medicamentului într-un mod care nu este acceptat de practica medicala, de regulile sociale sau legale.
Lucrarea HIPNOTICE ,SEDATIVE,ANXIOLITICE ,prezintă o temă de actualitate ,deoarece acestea joacă un rol deosebit de important pentru industria farmaceutică.
Ca o precizare introductivă țin să menționez faptul că în lucrarea de față voi încerca să prezint formele farmaceutice ale acestor medicamente existente pe piață cu indicațiile și modul de preparare și administrare care le reprezintă .
Pentru început voi încerca să pun în lumină discuțiile referitoare la particularitățile și aspectele tehnologice care le evidențiează literatura de specialitate .
Ca o notă introductivă trebuie să amintesc faptul că asistentul de farmacie trebuie să cunoască materiile prime din care sunt preparate medicamentele pentru a știi să ofere informațiile corespunzătoare pacienților.
Pe baza cunoștințelor acumulate ,el trebuie să știe să interpreteze proprietățile fizico-chimice ale substanțelor și pulberilor ,deoarece medicamentele reprezintă forma sub care substanțele medicamentoase și ajutătoare sunt preluate pentru a fi administrate.
Concluziilе ofеră o analiză succеptibilă și pеrtinеntă asupra lucrării deoarece reiese că administrarea acestor medicamente are elemente definitorii în procesul de vindecare și îngrijire pentru sănătate .
Bibliografia еstе sеlеctivă și dе actualitatе , dând acestei lucrări calitatea de a fi prezentată la sesiunea din anul 2018.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Hipnotice, Sedative, Anxiolitice (ID: 116039)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.