Hepatita B

HEPATITA B

Etiologie

Structura genomului viral VHB contine ADN si face parte din HEPADNAVIRUS. Gena C codifica polipeptidul nucleocapsidei (core) si asigura specificitatea AgHBc. O parte a acestei proteine asigura specificitatea AgHBe.

Secventa pre-C (precore) actioneaza ca un semnal si este secretat AgHBe din celula. Gena S (de suprafata sau anvelopa) care include 3 regiuni: pre-S1, pre-S2, si S codifica AgHBs, respectiv 3 proteine (mica, medie si mare). Gena P (polimeraza) codifica polipeptidul cu activitate de ADN polimeraza (sau reverstranscriptaza) si de ribonucleaza H, fiind si primer proteinic pentru sinteza ADN.

Gena X codifica un polipeptid, care transactiveaza transcriptia ordonata de VHB.

Structura virionului

Virionul HB are un diametru de aproximativ 42 nm, o anvelopa de aproximativ 7 nm, care contine proteine, glicoproteine si lipide celulare. Nucleocapsida, închisa de anvelopa este un miez (core) central, sferic, dens electronic, cu diametrul de 28 nm. Proteinele AgHBs sunt eliberate ca particule filamentoase sau sferice. AgHBs poseda un determinat specific de grup a si 2 perechi de determinanti de subtip: d, y, si w, r.

Sunt desemnate 4 subtipuri majore de AgHBs: adw, ayw, adr, si ayr, care sunt markeri virali utilizati în epidemiologie.

Secventa aminoacizilor regiunii pre-S1 reprezinta un receptor pentru atasarea de celule hepatice.

AgHBs apare în sânge ca o componenta a virionului sau ca particule incomplete virale.

AgHBe este prezent în sânge sub forma solubila. AgHBc si particulele core nu se afla sub forma libera în sânge, ci numai în particule Dane. Sângele este extrem de infectios, foarte putini virioni fiind necesari pentru a produce infectia umana.

În momentul infectiei celulei, ADN viral este convertit în ADN circular, care serveste de matrita pentru transcriptia virala. Aceasta include ARN lung si m ARN, de la care sunt transcrise proteinele virale.

Sinteza ADN necesita prezenta reverstranscriptazei. Prin imuno-fluorescenta, AgHBc a fost gasit în nucleul hepatocitelor, iar AgHBs a fost detectat în citoplasma si pe suprafata celulelor.

Replicarea VHB are loc dominant în ficat, dar ADN al VHB se gaseste si în mononuclearele sângelui periferic (monocite, celule B, CD4, si CD8+, celule T si leucocite polimorfonucleare), celule medulare si pancreatice.

VHB este patogen pentru om si primate.

Patogenie

Leziunile celulelor hepatice sunt consecinta actiunii mecanismelor imune.

Doza infectanta mare de virus produce hepatite severe, iar hepatita evolueaza mai usor la vârste mici. Cel mai important mecanism imunologic este raspunsul celulelor T citotoxice (CTL) directionat pe AgHBc/AgHBe din hepatocite. Un al doilea mecanism efectul direct citopatic al expresiei AgHBc în hepatocitele infectate. Al treilea mecanism este expresia la nivel înalt a AgHBs si secretia ineficienta, ducând la leziuni hepatice.

Coinfectia cu VHD duce la hepatite fulminante, mult mai frecvent.

Epidemiologie

Grupurile de risc pentru infectia cu VHB sunt:

• cei care utilizeaza droguri percutante

• pacientii care primesc transfuzii de sânge sau produse din sânge

• hemodializati

• personalul de laborator care lucreaza cu probe din sânge

• homosexualii

• cei care au contacte sexuale multiple cu persoane diferite

Sursa de infectie este reprezentata de persoanele infectate cu VHB: cu hepatita virala acuta, cronica sau purtator de AgHBs.

Caile de transmitere

VHB infectios se afla în sânge, saliva si sperma si este o boala cu transmitere parenterala.

Caile de transmitere includ transferul percutan si contactul cu mucoasele a sângelui infectant. Infectia cu VHB este transmisa prin contact sexual. Infectia a fost inclusa în bolile cu transmitere sexuala. Inocularea percutana directa se produce prin ace si instrumente contaminate.

Personalul medico-sanitar prezinta un risc crescut prin expunere la pacientii infectati, în special cei din unitatile de hemodializa, chirurgi si stomatologi. Transmiterea verticala se produce de la mama la sugar, prin infectie perinatala sau în primele luni de viata.

Viremia persistenta favorizeaza transmiterea prin întepaturi de insecte hematofage: tântari.

Sângele este mult mai infectant daca contine concentratii semnificative de particule Dane si/sau AgHBe, ceea ce creste frecventa transmisiei infectiei de la mame cu hepatita B în trimestrul III de sarcina sau în primele 2 luni postpartum.

Infectia cu VHB este raspândita pe tot globul, portajul de AgHBs variind dupa zonele geografice de la 0.5-1% (SUA, Europa de Vest), 3-5% (Europa Centrala si de Est), la 10-20% (Asia de Sud Est).

Se estimeaza pe glob peste 300 milioane de purtatori cronici de AgHBs.

Studiul prevalentei portajului cronic de AgHBs pe glob a dus la împartirea în 3 zone de endemicitate:

a. zona de endemicitate slaba, sub 2% purtatori de AgHBs, iar prevalenta anti-HBs sub 10% – Europa de Vest, America de Nord, Australia

b. zona de endemicitate medie, purtatori de AgHBs 2-7 %, anti-HBs 20-60% America Centrala si de Sud, Europa de Est si Sud, Africa de Nord, Orientul Mijlociu, India.

c. zona de endemicitate înalta, cu portaj AgHBs 7-15%, anti- HBs 70-95% – Africa Subtropicala si de Sud, China, Asia de Sud-Est.

Aspecte clinice caracteristice:

• hepatita acuta cu VHB este mai severa decât hepatita cu VHA, cu debut mai insidios, evolutia mai prelungita si cu grad mare de cronicizare;

• în perioada preicterica apare un sindrom asemanator bolii serului cu febra, rash si poliartrita;

• la copii apare boala Gianotti – acrodermatita papuloasa;

• formele medii evolueaza în 2 saptamâni la copii si 4-6 saptamâni la adulti, în peste 90% dintre cazuri;

• formele medii apar la sugari si copii mici, cu capacitate de regenerare crescuta;

• hepatita B poate fi acompaniata sau urmata de depresie severa; sindroame neurologice: meningita, sindrom GUILLAIN-BARRE, mielita sau encefalita; sindroame hematologice: agranulocitoza, trombocitopenie, anemie aplastica; anomalii ECG si aritmii;

• hepatite fulminate la 0.5-1% dintre cazuri acompaniate de insuficienta hepatica, cu encefalopatie – evolueaza cu mortalitate înalta, care se produce înaintea aparitiei icterului, 50% în 10 zile, 75% în 3 saptamâni. Necroza hepatica extensiva este asociata cu reducerea rapida a matitatii hepatice, prabusirea valorilor aminotransferazelor serice si a AgHBs, prelungirea TP. Apar oligurie, azotemie, edeme si ascita. Coinfectia cu VHD aduce un risc special crescut.

• hepatita acuta prelungita – 3-4 luni pâna la 12 luni, mai ales batrâni;

• recaderi de hepatita frecvente, cu evolutie ondulanta;

• infectia cu VHB persistenta în urmatorul tabel;

• frevent asimptomatica – purtatori de AgHBs (5-10%) ( peste 300 milioane pe glob);

• hepatita cronica persistena – cu cresteri persistente sau recurente ale aminotransferazelor si hepatosplenomegalie;

• hepatita cronica activa – icter episodic, cresteri ale amino-transferazelor, progresie la ciroza – <10% dintre pacienti;

• ciroza – 1%;

• carcinom hepatocelular.

Markeri virali ai VHB

AgHBs este primul marker viral care apare în sânge dupa infectia cu VHB, cu 3-6 saptamâni înaintea simptomatologiei si poate persista 20 saptamâni în infectiile autolimitate. AgHBe apare aproape simultan cu AgHBs si dispare înaintea AgHBs, persistenta sa semnificând infectie cronica. Urmeaza aparitia antiHBe, care pot persista 2 ani.

Virionii care contin ADN si ADN polimeraza apar în sânge, dupa AgHBs si dispar la debutul bolii . Anti-HBc apar la 3-5 saptamâni dupa AgHBs si cresc în perioada pozitivitatii AgHBs. Anti- HBc IgM este markerul hepatitei acute.

Anti-HBs apar dupa disparitia AgHBs, dupa un interval care se poate prelungi mai multe luni si asigura protectia contra reinfectiei.

Semnificatia markerilor serologici

– AgHBs

– infectie activa cu VHB (+);

– hepatita acuta cu VHB (+);

– hepatita acuta cu alt virus suprapusa (+);

– exacerbare a hepatitei cronice active cu VHB (+);

– negativ si cu anti-HBc IgM (+) = hepatita acuta cu VHB;

– negativ si cu anti-HBs (+) = în convalescenta;

– pozitiv si cu anti-HBc IgM (-) dar anti-HBc (IgG) în titru înalt = infectie persistenta cu VHB;

– negativ si cu anti-HBs (+), ca si anti-HBc (+), dar cu anti-HBc IgM negativ = infectie cu VHB în trecut si imunitate;

– negativ si cu anti HBc negativ, dar cu anti-HBs pozitiv = infectie cu VHB în trecutul îndepartat sau vaccinare;

– pozitiv – 6 luni infectie persistenta, purtator;

– urmarirea pacientilor în dinamica, cu probe diferite, la intervale de timp;

– particula Dane – detectare prin activitatea ADN polimerazei sau a continutului ADN prin hibridizarea acidului nucleic si cu AgHBe (+), asociat cu AgHBs (+) = stadiul recent al infectiei;

– markeri de infectiozitate crescuta si de replicare virala activa;

– ADN-VHB – reactia în lant a polimerazei (PCR) = test de mare sensibilitate; hibridizare ADN;

– anti-HBe – semn serologic favorabil de încetare a replicarii virale;

– anti-HBs – cresc în convalescenta, nu pot fi detectati pentru o perioada în convalescenta; sunt asociati cu starea de imunitate;

Masuri de control:

• educatia indivizilor AgHBs(+) si a contactilor lor, ca si a grupurilor cu risc înalt asupra surselor VHB, cailor de transmitere si a metodelor de prevenire a transmiterii;

• dezinfectia si sterilizarea materialului contaminat – fierberea la 100°C pentru 10 minute, autoclavarea la 121°C pentru 15 minute, caldura uscata la 160°C pentru 2 h, ca si utilizarea solutiilor de hipoclorit de sodiu, formaldehida apoasa, etilen oxid.

Pacientii internati cu AgHBs(+) constituie un pericol real de infectie pentru personalul medico-sanitar, sângele si secretiile bolnavilor sunt considerate infectante, ca si instrumentarul si vor fi decontaminate. Manusile de protectie sunt obligatorii, ca si mastile, ochelarii si costumele de protectie pentru manevrele sângerânde.

Eliminarea produselor de sânge infectante:

• testarea donatorilor de sânge pentru Ag HBs, anti-HBc si anti-VHC;

• folosirea exclusiva a sângelui de la donatorii voluntari;

• ambele masuri au dus la reducerea riscului infectiei cu 80% sau mai mult;

Imunizare pasiva cu imunoglobuline HB (IGHB) la indivizii cu esec al vaccinarii sau cu agammaglobulinemie cât mai rapid dupa expunere. Doza de 0.06 ml/kg I.M.

Imunizare activa:

• vaccin recombinant, care contine particule purificate de AgHBs exprimat în celule de sacharomyces cerevisiae (Recombivax HB, Engerix -B);

• peste 90% seroconversie dupa a III-a doza;

• 3 doze recomandate la 0.1 si 6 luni I.M.;

• la pacientii cu deficit imunitar 4 doze recomandate la 0, 1, 2 si 6 luni I.M.;

• vaccinarea universala a copiilor: vaccinarea nou nascutilor este strategia actuala ;

• problema potentiala – aparitia mutantelor VHB care "scapa" vaccinarii (regiunea genei virale S, care codifica epitopul a al AgHBs);

• pentru personalul medico-sanitar, dupa vaccinare se face testarea pentru anti-HBs = controlul seroconversiei. Cei care nu prezinta seroconversie, la o eventuala expunere vor primi IGHB.

• mai mult de 50% raspund la a doua vaccinare completa;

• dupa expunere la VHB se utilizeaza IGHB si în decurs de 7 zile vaccin anti VHB;

• nou nascutii din mame AgHBs(+) si AgHBe(+), care în peste 90% dintre cazuri devin purtatori – vaccinare rapida dupa nastere cu 0.5 ml vaccin I.M. si 0.5 ml IGHB I.M. A doua doza de vaccin la o luna si a treia la 6 luni.

HEPATITA C

Etiologie VHC face parte din familia FLAVIVIRIDAE genul separat HEPACAVIRUS, contine ARN, este sferic, cu un diametru de 35-50 nm si poseda anvelopa lipidica. Pe baza secventelor genomice au fost identificate 6 genotipuri. Replicarea virala limitata a fost obtinuta din linii de cultura ale celulelor T umane.

Prevalenta anticorpilor la VHC depaseste 60-70% la grupurile cu risc înalt: hemofilici cu transfuzii multiple si toxicomani I.V

VHC este responsabil pentru 70-95 % dintre hepatitele post-transfuzionale.

La 40-50% dintre hepatitele acute cu VHC, caile de transmitere ramân obscure. Boala poate fi transmisa prin contact sexual si vertical de la mama la sugar, în timpul nasterii sau la scurt timp dupa nastere, cu risc crescut de la mame infectate cu VIH, (HIV) eventual cu transmitere intrauterina.

Infectia cu VHC tinde sa devina persistenta la majoritatea indivizilor infectati, reflectând inabilitatea sistemului imun de a produce un raspuns antiviral efectiv. Se estimeaza ca 50-70-90% dintre indivizi nu se pot debarasa de virus, în faza acuta a bolii. Imunitatea dezvoltata dupa boala este incompleta, deoarece se produc reinfectii.

Aspecte clinice caracteristice

• Infectia primara cu VHC nu este bine cunoscuta, iar în afara de transmiterea parenterala, alte cai de infectie ramân oculte.

Viremia apare maximala la debutul hepatitei, anticorpii apar dupa 6-12 saptamâni, chiar daca sunt detectati cu ELISA de generatia a II-a. Anticorpii sunt directionati împotriva proteinei C (core) si mai multe proteine nonstructurale. Viremia persista la nivel redus. ARN viral este demonstrat în ficat prin tehnici PCR.

• Infectia persistenta cu VHC

Leziunile hepatice sunt mediate imunologic, asemanator hepatitei cronice B, prin activarea celulelor T citotoxice specifice viral. Hepatocarcinomul apare pe fond de hepatita cronica si ciroza.

• Hepatita acuta C

Incubatia este de aproximativ 6 saptamâni dupa transfuzie. Debutul este gradat cu semne clinice mai usoare ca în hepatita A si B, cu cresteri mai reduse de ALT, 75% dintre bolnavii fiind anicterici, iar 50% pot fi inaparenti clinic. VHC este responsabil de 65-90% dintre cazurile de hepatita acuta virala sporadica.

• Hepatita fulminanta

Eventualitate rara, la care se presupune eventuala asociere cu virusul hepatitic F.

• hepatita cronica C

Infectie cu recaderi multiple, cu evolutie ondulanta si fluctuatii periodice ale ALT. Nivelul normal al ALT poate coexista cu leziuni hepatice severe. Valorile maxime ALT sunt x 10-20 valoarea normala.

Pot aparea manifestari extrahepatice: crioglobulinemie, vasculita si glomerulonefrita membrano-proliferativa, ca si tiroidita Hashimoto, disfunctia glandelor lacrimale, xerostomie si sialadenita limfocitara. Majoritatea infectiilor cu VHC sunt depistate ca hepatite cronice.

Progresiunea la hepatita cronica se produce în 50-70% dintre cazuri, iar 20-25% dezvolta ciroza, fiind o indicatie frecventa pentru transplant la adulti.

Diagnostic serologic

Detectarea anticorpilor se face prin teste ELISA de prima si a doua generatie, anti-VHC fiind depistati în proportie de 80-90% cu primele metode si 98% cu celelalte.

Diagnosticul este mai precoce cu testele de generatia a doua. Raspunsul IgM la C ar fi util pentru diagnosticul de hepatita acuta. "Testele de confirmare" includ RIBA = test recombinant imunoblot, de generatia a doua.

Detectia ARN viral

Detectarea ARN viral circulant cu RT-PCR (reverstranscriptia/PCR), foarte laborioasa si costisitoare, atesta viremia. Detectia antigenelor virale si a acizilor nucleici este posibila pe biopsii hepatice.

Profilaxie

Nu exista un vaccin anti-VHC, greu de preparat din cauza variatiei antigenice mari între diverse tulpini.

Administrarea imunoglobulinelor asigura un oarecare nivel de protectie împotriva expunerii parenterale la VHC,în doza de 0.06 ml/kg I.M.

Supravegherea atenta a donarilor de sânge si precautiile universale pentru transmiterea parenterala sunt singurele masuri concrete de reducere a incidentei infectiei cu VHC.

TRATAMENT

– nu exista tratament antiviral eficace

– masuri suportive, ameliorarea simptomelor si decelarea formelor clinice potential severe (TP/CP)

– spitalizarea pentru pacientii cu deshidratare prin aport redus oral, TP prelungit, bilirubinemie > 15-20mg/dl, cu semne clinice de "alarma"

– repaus la pat pe perioada simptomatica si la recaderi

– dieta nutritiva, respectând toleranta gastrica, saraca în grasimi si bogata în hidrocarbonate

– vitamine din grupul B la cei cu carente

– medicamente – vor fi evitate sedativele, se dau simptomatice pentru greturi si dureri; va fi evitata clorpromazina

Dintre analgezice este preferabila acetaminofena, în loc de aspirina.

La TP prelungit se administreaza vitamina K (1-5 mg IM). Corticoterapia amplifica replicarea VHB cu cresteri ale titrului AgHBs, AgHBe si ale particulei Dane sau reaparitia lor la purtatorii sanatosi.

Corticosteroizii predispun la prelungirea bolii, recaderi multiple si cronicizarea hepatitei.

Persista 2 recomandari: hepatita colestatica si insuficienta hepatica fulminanta.

Interferonul -a recombinant se utilizeaza în hepatitele cronice B si C, cu încercari recente în hepatitele acute fulminante. Utilizarea interferonului – b în hepatitele acute cu VHC previne cronicizarea.

Hepatita virala fulminanta

– repaus la pat, internare în sectia de terapie intensiva;

– dieta cu proteine reduse la 20-30g/zi;

– clisme;

– neomicina oral 1-1.5 g la fiecare 6 h sau lactuloza 30-60 cc în sorbitol la fiecare 2-6h;

– sunt contraindicate sedativele;

– PEVC, o linie venoasa centrala, tub nasogastric, cateter urinar;

– defectele de coagulare se corecteaza cu plasma proaspata congelata;

– sângerarile digestive – cimetidina (300-500 mg I.V. la fiecare 6 h) sau terapie viguroasa antiacida;

– balanta hidroelectrolitica si acido-bazica – mentinere cu PEV; (ionograma si EAB)

– transplantul hepatic de urgenta; 1-2 ani supravietuire la 60-90% dintre pacienti.