Hemostaza La Pacientii Cu Ch456 [619629]

UNIVERSITATEA „OVIDIUS ” CONSTAN ȚA
FACULTATEA DE MEDICINA

LUCRARE DE LICENȚĂ

MODIFICĂ RILE HEMOSTAZEI LA PACIENȚII CU
CIROZĂ HEPATICĂ

Coordonator Științific:
Ș. L. DR . NICOARĂ ALINA DOINA

Absolvent: [anonimizat]
2018

2

CUPRINS
INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 3
PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 6
HEMOSTAZA LA PACIENȚII CU CIROZĂ HEPATICĂ ………………………….. ……………………. 7
Rolul hemostazei în organismul uman ………………………….. ………………………….. …………………… 7
Hemostaza fiziologică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 9
Anticoag ulanții fiziologici ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 12
Sistemul de hemostază în cadrul patologiilor hepatice ………………………….. ………………………. 16
Aspecte clinice ale dereglărilor în sistemul de hemostază la pacienții cu ciroză hepatică …. 25
Tratamentul coagulopatiilor la pacienții cu patologii hepatice ………………………….. …………… 29
PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 32
OBIECTIVELE STUDIULUI ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 33
MATERI AL ȘI METODA ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 33
REZULTATE ȘI DISCUȚII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 35
Distribuția cazurilor în funcție de vârstă și sex ………………………….. ………………………….. …….. 35
Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență ………………………….. ……………….. 37
Distribuția pacienților în funcție de etiologia cirozei hepatice ………………………….. ……………. 38
Distribuția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh ………………………….. …………….. 39
Distribuția pacienților în funcție de asocierea altor maladii ………………………….. ……………….. 43
Caracteristica sindromului hemoragipar la pacienții cu ciroză hepatică ………………………….. 48
Caracteristica sindromului hemoragipar la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de etiologia
bolii………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 51
Evaluarea numarului de trombocite la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de etiologia și
stadiul bolii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 52
Modificările parametrilor hemostazei secundare la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de
stadiul și etiologia bolii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 55
Modificările hemoleucogramei ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 58
CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 59
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 60

3 INTRODUCERE

Bolile ficatului ocupă un loc important în mortalit atea prin patologia tractului digestiv în
întreaga lume, devenind o problemă de sănătate publică, fapt dovedit prin creșterea morbidității
generale, a ratei cronicizării infecției, a invalidizării timpurii a persoanelor ap te de muncă și a
mortalității prin aceste maladii. Aproximativ 70% din acestea le constituie hepatitele cronice și
cirozele hepatice, care au ca substrat diverși factori etiologici și favorizanți, ce diferă de la o țară
la alta [1 -5]. Pe parcursul ultimilo r ani se observă o creștere stabilă a indicilor incidenței și
mortalității prin ciroze hepatice în lume. Conform datelor OMS, pe parcursul ultimilor 20 de ani,
mortalitatea prin ciroză hepatică a devenit una dintre cele șase cauze majore de deces [2, 6, 7, 8].
Prima descriere a cirozei hepatice și definiția acestui proces îi aparțin lui Rene Laennec,
făcute încă la mijlocul secolului trecut, în prima ediție a tratatului său „Auscultație medicală”. El
descrie foaia de observație a unui soldat care suferă de pleurezie și are un ficat mic, redus la o
treime, cu suprafața mamelonată, prezentând la secțiune numeroase granulații de formă ovoidă
sau rotundă, de culoare galben -roșietică. [5, 15]. Chiar dacă Laennec nu oferă o noțiune clară
asupra acestui proces, pe parcursul anilor, Bouillaud în 1826, apoi Bright în 1827 prezintă
explicații privind natura nodulilor de regenerare hepatică în cadrul procesului cirotic și
capacitatea lor de a produce obstrucția ramurilor venei porte, devenind cauză a ascitei. De -a
lungu l anilor, odată cu progresarea științei, definiția de ciroză hepatică suferă numeroase
modificări, la care au contribuit savanți ca: A.M. Gubler, J.M. Charcot, V.C. Hanot, F.T.
Frerichs, care mai târziu au fost completați de către G.K Mallory, R. Rossele, S.P. Botkin, A.Z.
Measnikov, I.P. Pavlov, Șt.G. Nicolau și alții. De asemenea, un aport deosebit le aparține
puncției biopsiei hepatice, laparoscopiei, splenoportografiei și manometriei, care au permis o mai
bună înțelegere a procesului de cirogeneză și au explicat controversele apărute anterior [5, 16].
Prezența fibrozei și a nodulilor de reginerare este un proces fundamental și obligatoriu
pentru diagnosticul de ciroză, iar situațiile în care este prezent numai unul dintre aceste procese
trebuie diferențiate de cirozele adevărate [1, 2, 4, 6, 9, 15, 17].
Infecția cronică cu virusurile hepatice și consumul cronic de alcool sunt cele mai
frecvente cauze de ciroză hepatică [2, 3, 6, 17]. Aproximativ 12 -20% din hepatitele cronice VHB
pozitive evolueaz ă la stadiul de ciroză, procent care în infecția cronică cu VHC este influențat de
durata evoluției infecției și de severitatea leziunii hepatice – 16-24% după 8 -14 ani și peste 40%
după 40 de ani. Riscul de ciroză la 10 ani este estimat la mai puțin de 10 -13% în formele cu
activitate minimă de hepatită cronică cu VHC, dar ajunge la 30% după 20 de ani. În formele
moderat severe, riscul ajunge la 44 -100%, respectiv 95 -100% în cele două intervale de timp. În
suprainfecția cu VHD, 85% din cazuri evoluează lent sau rapid către ciroză (15% în 12 luni) [17 –

4 21].
Influența nocivă a alcoolului asupra ficatului este cunoscută încă de pe timpul lui
Vesalius, iar mai apoi a devenit demonstrabilă odată cu dezvăluirea studiilor anatomo -clinice.
Consumul cronic abuziv de alcool este asociat cu dezvoltarea cirozei în 8 -20% din cazuri, în
condițiile apariției fibrozei alcool -induse la 40 -60% din cei cu consum de 40 -80g/zi prelungit pe
o perioadă de 25 de ani [3, 17, 22]. Ciroza complică circa 30% din hepatitele autoimune, ia r
incidența cirozei biliare primitive ajunge până la 500 cazuri la un milion de femei cu vârsta peste
40 de ani [2, 22].
Rolul ficatului în sistemul de hemostază nu prezintă nicio îndoială, deoarece sinteza
factorilor de coagulare are loc anume aici. Celul ele hepatice produc cei mai mulți factori
implicați în coagulare și fibrinoliză, cu excepția factorului Von Willebrand, produs de celulele
endoteliale ale vaselor sangvine și a factorului VIII sintetizat parțial în splină. Celulele
reticuloendoteliale ale ficatului joacă un rol activ în clearance -ul endotoxinelor și al proceselor
de degradare a fibrinei. Sunt determinate perturbări în sistemul de hemostază la pacienții cu
ciroză hepatică de diferită etiologie, dar nu este elucidat gradul dereglărilor în fun cție de stadiul
patologiei. Sindromul hemoragipar și dereglările de coagulare contribuie semnificativ la
morbiditatea secundară și la creșterea mortalității prin afecțiunile hepatice.
Analizând datele literaturii, efectul bolilor hepatice asupra hemostazei poate fi exprimat
astfel [19, 24]:
 Reducerea sintezei factorilor de coagulare: insuficiența hepatocitară, deficitul
sau malabsorbția vitaminei K.
 Reducerea sintezei inhibitorilor coagulării.
 Producerea unor proteine anormale sau disfuncționale.
 Creșterea activității fibrinolitice: reducerea clearance -ului activatorilor fibrinolizei,
reducerea sintezei inhibitorilor fibrinolizei.
 Reducerea clearance -ului hepatic al factorilor de coagulare activați.
 Coagularea intravasculară diseminată.
 Anomalii trombocitare : numerice, funcționale.
Luând în considerație cele expuse mai sus despre rolul ficatului în sistemul de coagulare
și dereglările de hemostază apărute în cadrul patologiilor hepatice, considerăm important de a
studia incidența și tipurile cele mai frecvent e de dezordine hemostatică la pacienții cu ciroză,
posibilitățile și necesitățile de corecție a lor la diferite stadii ale bolii, pentru a promova metode
de diagnostic și tratament timpuriu, în scopul înlăturării complicațiilor posibile și profilaxiei lor.

5
Scopul studiului: evaluarea dereglărilor de hemostază la pacienții cu ciroze hepatice,
determinarea manifestărilor clinice ale sindromului hemoragipar și aprecierea eficienței
metodelor de corecție a hemostaz ei în funcție de stadiul bolii.
Obiectivele lucrării:
 Evaluarea manifestărilor clinice ale sindromului hemoragipar la pacienții cu ciroză
hepatică (în funcție de etiologie și stadiul patologiei).
 Aprecierea hemostazei primare și celei secundare la bolnavii cu ci roză hepatică în funcție
de etiologie și stadiul bolii.

6

PARTEA GENERALĂ

7 HEMOSTAZA LA PACIENȚII CU CIROZĂ HEPATICĂ

Rolul hemostazei în organismul uman

Hemostaza este un proces biologic important, de protecție a organismului împotriva
accidentelor hemoragice și trombotice, și are rolul de a menține echilibrul fluidocoagulant în
stare funcțională, atât în situațiile de confort, cât și în diferite stări patologice. Din p unct de
vedere fiziologic, hemostaza reprezintă interacțiunea armonioasă a factorilor vasculari,
plachetari, de coagulare și fibrinolitici, ce sunt implicați în trei mecanisme de bază: vascular,
plachetar și plasmatic [25, 26, 27]. Deși mecanismele hemosta zei se află intr -o interdependență
continuă în cadrul unui sistem integral și nu pot fi privite separat, totuși se evidențiază hemostaza
primară și cea secundară [27].
Hemostaza primară , de fapt, este realizată de mecanismele vascular și plachetar, în
rezultat formând trombul plachetar cu efect protector imediat.
Hemostaza secundară are ca scop consolidarea definitivă a trombului friabil, astfel
conferindu -i eficiență până la vindecarea leziunii [27, 28, 29].
Peretele vascular este un element cu rol de bază în menținerea homeostazei organismului
prin numeroasele funcții deținute. Anume lui i se datorează procesele de vasoconstricție și
permiabilitate selectivă, de asemenea este indiscutabil rolul lui în reacția hemostatică și
participarea la răspunsul inflamator, precum și implicarea în angiogeneză. Peretele vascular este
constituit din trei straturi: intimă, medie și adventice, dar din punctul de vedere al hemostazei
endoteliul sau intima are rolul cel mai important [27, 29].
Endoteliul vascular nu este o simplă structură ce desparte sângele de țesuturi, ci
îndeplinește funcția de barieră fiziologică între componentele sângelui și subendoteliu, ce deține
o trombogenitate înaltă, iar prin procesele biochimice realizate la acest nivel are capacitatea de a
iniția, potența sau limita procesul de hemostază, posedă receptori atât pentru factorii de
coagulare, cât și pentru mediatorii de adeziune moleculară, astfel participând la proces ul
imunologic. Celulele endoteliale participă la procesul de sinteză a factorului von Willebrand
(FW), α2 – macroglobulinei, activatorului plasminogenului și tromboplastinei tisulare, necesare în
procesul de hemostază, iar la nivelul membranei bazale se con ține: colagen, elastină și
microfibrile, prostaciclină, glicozaminoglicani, fibronectină și trombospondină, ce servesc ca
liganzi în procesul de adezivitate celulară. Deci, în condiții normale, la interacțiunea suprafeței
endoteliului vascular cu sângele s e realizează proprietățile ei anticoagulante, antiagregante și
profibrinolitice [30, 31, 32].

8 Mecanismul plachetar are ca rezultat formarea trombusului plachetar, care are o
importanță decisivă în hemostaza primară. Trombocitele inte racționează cu peretele vascular
deteriorat, astfel declanșând adeziunea și agregarea, ulterior promovând coagularea. Adeziunea
are ca scop recunoașterea secvențelor colagenului subendotelial de către receptorii specifici ai
trombocitului. Acest proces, su b acțiunea substanțelor active procoagulante din circulația
sangvină, precum adenozindifosfatul (ADP), serotonina, fibrinogenul, enzimele lisozomale, β –
tromboglobulina, factorul neutralizant al heparinei, calciul intracelular și acidul arahidonic
eliberat din membrana trombocitară, ca rezultat formând tromboxanul -A2, produce un efect
agregant puternic. Activitatea procoagulantă a trombocitelor se realizează în prezența ionilor de
Ca++ prin mai multe macanisme independente. Unul dintre aceste mecanisme este protejarea
factorilor de coagulare fixați pe trombocite de acțiunea AT III sau a proteinei C activate. Etapa
finală a hemostazei plachetare este reparația vasculară și tisulară, care se desfășoară în trei faze:
exudativă, de colagenizare și de diferențier e [27, 33].
Mecanismul plasmatic se declanșează ca urmare a proceselor dezvăluite anterior. El
reprezintă nu altceva decât hemostaza secundară. La această etapă are loc activarea unei cascade
de proteine precursoare ale coagulării, a enzimelor de coagulare , care în final favorizează
formarea trombinei. Acest mecanism este constituit din trei etape clasice: activarea
tromboplastinică, trombinoformarea și fibrinoformarea. În procesul primei subetape se realizează
complexul protrombinazic pe calea activării en dogene sau exogene a coagulării. Următoarea
etapă presupune formarea trombinei, care este o enzimă importantă a hemostazei și ia parte la
reacțiile inflamatoare și de cicatrizare. La etapa finală, cu ajutorul factorului XIII, sub influența
trombinei și ion ilor de Ca++ are loc formarea fibrinei active, ce servește ca substrat al cheagului
hemostatic definitiv [28, 29, 34].
Factorii de coagulare existenți în plasma sangvină, în cazul unei activități necontrolate,
pot desfășura o activitate trombotică cu risc trombogen major. Pentru prevenirea acestor
complicații, există un întreg sistem inhibitor, ce posedă efect de diluare. Acest sistem este
compus din inhibitorii componentelor active ale sistemului de contact, inhibitorii
serinproteazelor procoagulante și in hibitorii cofactorilor V și VIII. Luând în considerație rolul
lor în exercitarea funcției inhibitoare și frecvența modificării pe fond de patologie, cei mai
importanți dintre ei ar fi AT III, heparin cofactorul II (HC II), trombomodulina, proteinele C și S
[27, 35].
Antitrombina III (AT III) este cel mai puternic inhibitor, glicoproteină din grupul
serinelor, care are proprietatea – prin intermediul receptorilor argininici – de a influența enzimele
de coagulare activate, și anume factor ii IIa și Xa, și mai p uțin factorii IXa, XIIa, Xia și

9 kalicreina. Este recunoscută influența minoră a AT III asupra f VIIa și a plasminei, precum și
efectele antiinflamatoare [33, 35].
O altă funcție importantă a sistemului hemostatic este fibrinoliza, car e favorizează liza
cheagurilor și a firelor de fibrină ce se formează permanent în interiorul arborelui vascular, astfel
menținând fluiditatea normală. Fibrinoliza se realizează după un model asemănător coagulării.
Acest proces parcurge două etape în dezvo ltarea sa: etapa de inițiere și etapa de liză proteică, ce
pot fi desfășurate pe cale endogenă și pe cale exogenă. Indiferent de calea realizării, are loc
formarea plasminei, o enzimă cu capacitate digestivă atât asupra fibrinei și fibrinogenului, cât și
asupra altor proteine, precum factorii V și VIII. Funcționalitatea acestui sistem permite
înlăturarea depunerilor de fibrină și asigură menținerea căilor sangvine în stare fiziologică
perfectă [27].

Hemostaza fiziologică

Coagularea fiziologică normală, implică de fapt interacțiunea mai multor componente, și
anume: endoteliul vascular, plachetele și glicoproteinele plasmatice. Acest proces este bine
controlat prin mecanismele de feedback pozitive și negative, precum și de controlul echilibrat de
sistemul de fibrinoliză [27, 29, 36].
Endoteliul vascular joacă un rol important în menținerea stării fluide a sângelui, ulterior
menține limitarea formării cheagului doar la nivel local. După producerea leziunii vasculare,
anume celulele endoteliale stimulează fac torii procoagulanți de tipul factorului tisular,
activatorul inhibitorului plasminogenului, factorul von Willibrand și, de asemenea, receptorii
activați de proteaze. Totodată, celulele endoteliale, în scopul inhibării formării cheagului,
accelerează inhibi torul căii factorului tisular, al sulfatului de heparină, trombomodulinei,
receptorului endotelial al proteinei C, ecto -ADP -azei, prostaciclinei, precum și a unei metalo –
proteaze care are rolul de a limita activitatea procoagulantă a factorului von Willib rand (FvW)
[28, 29, 33, 35].
Trombocitele sau plachetele sunt celule sangvine anucleare, care derivă din
megacariocite. Ele conțin multiple proteine necesare în procesul de coagulare, precum și factori
de creștere, cu efect reparator asupra țesuturilor [37 ].
Trombocitele au mai multe funcții în instalarea hemostazei: de aderare, degranulare, agregare,
fuziune și ulterior servesc ca factor procoagulant [31]. Ca urmare a leziunii, matricea
subendotelială, bogată în FvW și colagen, favorizează aderarea plachet elor prin intermediul
receptorilor glicoproteici, în rezultat are loc activarea receptorilor plachetari ce se pot lega de

10 fibrinogen și FvW, pentru a înfăptui agregarea. După ce plach etele au fost activate, are loc
eliberarea continuă în spațiul extracelul ar a granulelor alfa și a celor dense, dar procesul de
degranulare este dependent de sinteza procoagulanților. Factorii procoagulanți, în special ADP,
inițiază un mecanism de feedback pozitiv, care ulterior accentuează eliberarea de ADP și
tromboxan A2 și facilitează agregarea secundară. Rolul procoagulant al plachetelor este realizat
și prin furnizarea de membrane fosfolipidice, ce servesc ca substrat pentru desfășurarea reacțiilor
proteinelor coagulării [29, 32] (Figura 1.).

Sursă: Tripodi A. Int Emer g Med., 2010. [38]
Fig. 1 . Rolul trombocitului în procesul de hemostază

Modelul clasic al coagulării reprezintă acțiunea glicoproteinelor plasmatice în cascadă și
se realizează pe două căi: intrinsecă și extrinsecă. Aceste căi se întâlnesc la nivelul activării
factorului X și formează o cale comună. Ulterior are loc formarea trombinei și stimularea
particulelor polimerizate de fibrinogen și a monomerilor de fibrină, care contribue la stabilizarea
cheagului plachetar. Acest model este util pentru a perc epe mai bine testele de laborator, care
evaluează hemosaza, dar nu reflectă real procesul de coagulare in vivo [27, 29, 34] (Figura 2.).

11

Fig. 2. Modelul clasic al coagulării

Modelul actual însă este bazat doar pe o cale comună, un de are loc interacțiunea dintre
factorul tisular și factorul VII, care are un rol esențial și se desfășoară în trei faze: inițierea,
amplific area și procoagularea (Figura 3.).

Sursă: Hoffman M., Monroe DM. Hematol Oncol Clin North Am., 2007 [33]
Fig. 3. Modelul celular al coagulării

12 În faza de inițiere , ce are loc nemijlocit după lezarea țesutului, se produce transformarea
endoteliului într -o suprafață activă, care favorizează coagularea localizată. Efectul final al
inițierii este ge nerarea trombinei în cantități minime, dar suficiente pentru a iniția formarea
cheagului și pentru a activa trombocitele [31].
Ulterior, în timpul amplificării cheagului, eliminarea trombinei este crescută, datorită
mecanismelor de feedback pozitiv. Trombi na formată are ca scop activarea și a unor cofactori
nonenzimatici, ca FV și FVIII, ce favorizează formarea protrombinei. Tot aici are loc schimbarea
procesului de la nivelui celulei purtătoare de factor tisular la nivelul plachetelor care, după
aderare, v or juca un rol central și vor favoriza eliberarea FV. Pe suprafața plachetelor va avea loc
activarea FVIII și FXI, cu participarea trombinei legate de receptori, iar FXIa va servi drept
cofactor pentru a media activarea FX și FVIIIa [29, 32].
În faza de pr opagare a cheagului, are loc combinarea proteazelor cu cofactorii săi pe
suprafața trombocitelor și ca urmare se elimină o cantitate efectiv hemostatică de trombină.
Factorul X activat pe suprafața plachetelor contribuie la convertirea unei cantități mari de
protrombină în trombină. Trombina determină formarea unui cheag stabil prin transformarea
fibrinogenului în fibrină, activează FXIII, care polimerizează monomerii de fibrină, iar fiind în
cantități mari, poate activa inhibarea fibrinolizei [27, 29, 34].
Teoria modernă a cogulării nu exclude totuși activarea de contact clasică, drept model al
căreia poate servi circulația extracorporală în chirurgia cardiacă, unde are loc inducerea
coagulopatiei și inflamației. Eliberarea calicreinei în acest proces produ ce activarea FXII, care în
complex vor amorsa coagularea și fibrinoliza. Răspunsul inflamator sistemic de asemenea este
influențat de calicreină prin activarea complementului și neutrofilelor de către aceasta [28, 33,
35].

Anticoagulanții fiziologici

Inhibitorii naturali ai coagulării reprezintă niște serin -proteaze, precum mulți dintre
factorii de coagulare. Ei sunt reprezentați de antitrombina III și proteinele C și S, care au rolul de
reglare a acestui proces complex. Deficitul acestor proteaze rezu ltă, de obicei, în evenimente
trombotice.
Antitrombina III (AT III) este o glicoproteină ce constă din 432 de aminoacizi și posedă
patru sectoare de glicolizare cu ajutorul acizilor sialici. După structura sa este omolog cu α 1-
antitripsina și deține în ce ntrul său activ grupa specifică Arg-Ser, care are capacitatea de a
interacționa cu alte proteaze serinice. Acest inhibitor al coagulării are capacitatea de a forma un

13 complex stabil cu serin -proteazele plasmatice și totodată înfăptuieș te legătura cu grupurile
sulfonice pe suprafațele structurilor pentazaharidice ale heparinei [25, 27, 29, 35].
Sinteza AT III are loc în ficat și reprezintă cel mai important inhibitor al sistemului de
coagulare a sângelui. Cantitatea de AT III care circul ă liber în sângele unei persoane sănătoase
este dependentă de protrombina circulantă. Totuși, la scăderea activității AT III în sângele
circulant sub 60% care, de obicei, este suficientă pentru a inhiba o doză de trei ori mai mare de
trombină decât s -ar pu tea forma, crește considerabil riscul de apariție a trombozelor. În cazul
unui deficit izolat de AT III, riscul dezvoltării complicațiilor trombotice crește proporțional cu
scăderea concentrației acesteia în serul pacientului. În afară de inhibarea trombin ei, acest
anticoagulant favorizează neutralizarea F Xa, F IXa, F Xia, F XIIa, precum și a calicreinei [1, 2,
4, 15].
Activitatea AT III crește practic de zece mii de ori în prezența glicozaminoglicanilor
activați și a țesutului traumatizat anterior inițier ii procesului de coagulare. De asemenea
potențarea activității AT III are loc sub influența heparinei, care este produsă de mastocite și are
capacitatea de a conforma molecula acesteia. După formarea complexelor trombin ‒ antitrombin,
heparina se elibereaz ă și induce formarea unor complexe noi [28].
Trombina formată în continuare pe calea F IX ‒ F Va, în complex cu trombomodulina
activează inhibitorii dependenți de vitamina K: proteina C și cofactorul S. Astfel, aceste proteine,
inactivând ulterior F VIIIa și F Va, îi conferă trombinei acțiuni anticoagulante indirecte [27].
Proteina C (Pr C) este o proteină plasmatică sintetizată de către ficat. Fiind activată, ea
devine asemănătoare structural altor serin -proteaze dependente de vitamina K. Funcția de bază a
Pr C în procesul de hemostază constă în inhibarea F Va și VIIIa. În afară de aceasta, Pr C
influențează inhibitorul activării plasminogenului, ceea ce amplifică procesul de fibrinoliză [27,
28, 33].
Proteina C reprezintă o verigă a unui sistem complex, ca re mai este denumit și sistemul
proteinei C. Acest sistem mai include cofactorul său – proteina S, trombomodulina, receptorii
proteinei C pe membrana celulelor endoteliale și proteina C4 de legătură. Întreg sistemul Pr C, în
combinație cu antitrombina au menirea de a neutraliaza cofactorii activi din circulația sangvină,
astfel limitând și controlând procesul de coagulare [29].
Activarea Pr C are loc pe suprafața celulelor endoteliale în prezența complexului
trombin -trombomodulin, rezultând formarea unei p roteaze serinice active. Pr C activă are
posibilitatea de a inactiva F Va și F VIIIa prin liza lor pe suprafața membranelor trombocitare și
a altor celule în prezența ionilor de Ca++. Perioada de neutralizare a Pr C activate în plasmă este

14 de aproximativ 15 minute, iar principalul inhibitor al acestei proteine este inhibitorul
activatorului plasminogenului -3, fiind urmat de α2-macroglobulină.
Semnificația Pr C în sistemul de hemostază este destul de mare. Deficitul ei conduce la
dezvoltarea trombofiliilor, gravitatea cărora corelează cu nivelul deficienței acesteia.
Proteina S (Pr S) este, de asemenea sintetizată de către ficat și reprezintă o proteină
dependentă de vitamina K. În circulația sangvină, de obicei este par țial în stare liberă, iar parțial
în complex cu proteina C 4, care servește ca transportator pentru Pr S către membrana
fosfolipidică. Este important de știut că doar forma liberă circulantă de Pr S are acțiune de
cofactor asupra Pr C și a formei ei active. Este cunoscut faptul că activitatea Pr C este mult mai
înaltă în prezența cofactorului său S decât în absența acestuia. Deficitul acestei proteine de
asemenea poate induce apariția comlicațiilor trombotice, care vor fi în corelare cu gradul
acestuia [27, 28, 29] .
De fapt, sistemul proteinei C este extrem de receptiv la reacțiile inflamatoare din
organism. Aceste reacții pot provoca deregări în sistemul de hemostază în favoarea
hipercoagulării. Procesul inflamator instalat are câteva efecte asupra sistemul ui Pr C. În primul
rând, mediatorii de inflamație au capacitatea de a scădea sinteza de trombomodulină, ceea ce
scade activitatea Pr C. În al doilea rând în circulație crește activitatea complementului, care va
favoriza legarea Pr S, iar partea liberă efic ientă pentru acțiune va fi în scădere. Un alt factor ar fi
fermenții fagocitari, care detașează trombomodulina de pe suprafața endotelială, astfel scăzând
mult activitatea ei. De asemenea este important că stimularea sintezei factorului tisular în
procesul inflamator va crește sinteza F IXa și F Xa, care va agrava și mai mult dezechilibrul
hemostazei [27, 28, 32].
Fibrinoliza este un alt proces important, ce menține homeostaza sistemului sangvin și are
rolul de a împiedica formarea și extinderea patologică a cheagului. Ea este activată în paralel cu
coagularea și are ca scop înlăturarea cheagurilor, concomitent cu vindecarea și refacerea
țesuturilor lezate. De asemenea, fibrinoliza poate fi activată și pe cale tisulară, prin eliberarea
activatorului tisular al plasminogenului, care intervine în activarea de contact a coagulării și
induce ulterior formarea urochinazei.
În prezența fibrinei, activatorii fibrinolizei pot declanșa activarea plasminogenului în
plasmă, care ulterior va liza cheagul. Ca urmare a ace stui proces are loc formarea produșilor de
degradare a fibrinei, care au efect anticoagulant, și are interrelație cu polimerizarea fibrinei.
Plasmina ‒ o enzimă proteolitică ‒ fiind în stare liberă în circulație, poate induce efecte
fibrinolitice, influenț ând aderarea trombocitelor prin scăderea numărului receptorilor plachetari.
[39].

15 Această acțiune a ei este rapid controlată de α1-antiplazmină, care în mod fiziologic nu permite o
dereglare a homeostazei sistem ului sangvin [28, 29] (Figura 4.).

TAFI

Plasminogenul tisular
activator al inhibitorului Plasminogen
Activarea intrinsecă

Activatorul tisular al
plasminogenului

Urochinaza
Pro-urochinaza

Inhibitor al
plasminei Plasmina

Fibrina Produși de degradare
a fibrinei

Sursă: Tripodi A. Int Emerg Med., 2010. [39]
Fig. 4. Reprezentare schematică a procesului de fibrinoliză

Sunt cunoscuți și alți inhibitori ai fibrinolizei, de tipul inhibitorilor activatorilor
plasminogenului ‒ de tip 1 și de tip 2, deficitul cărora determină o tendință spre sângerare [27,
29].
Concluzionând cele expuse, putem menți ona că rolul hemostazei în organismul uman este
indiscutabil. Ea are un scop protector important atât în cazul prezenței leziunilor, cât și în cadrul
unui proces inflamator. Alterarea uneia dintre verigile acestui sistem complex poate induce
modificări ser ioase trombotice și hemoragice cu consecințe fatale.
Glicoproteina
bogată în histidină

16 Sistemul de hemostază în cadrul patologiilor hepatice

Concepțiile despre tendința spre stările de sângerare la pacienții cu patologii hepatice au
suferit schimbări multiple de -a lungu l secolelor. În ultimele decenii, succesele științei moderne
vin în ajutor, pentru a elucida unele mecanisme ale acestor coagulopatii, dar rămân încă multe
aspecte discutabile. Este bine cunoscut faptul că progresarea patologiilor hepatice este asociată
cu dereglările de sinteză a proteinelor. Astfel, una dintre proteinele serice, valorile căreia ar
prognoza evoluția bolii la pacienții cu ciroză hepatică, este albumina, care reprezintă un criteriu
de diagnostic pentru cliniciști și este inclusă în clasifica rea Child -Pugh a bolii [39, 40]. Mai puțin
însă este cunoscut faptul că la pacienții cu patologii cronice hepatice pot fi prezente proteine
serice, formate în rezultatul unei degradări metabolice ineficiente sau dereglate. Anume
combinația dintre deficitul de proteine și persistența proteinelor ineficiente reprezintă dificultatea
de bază în recunoașterea coagulopatiilor la pacienții cu patologii hepatice. Într -un sistem de
hemostază sănătos, inițierea procesului de sângerare și a celui de coagulare, de obic ei, este
echilibrată. La pacienții cu ciroză hepatică, acest echilibru cel mai des este păstrat, dar are loc
dereglarea lui în special la prezența unei leziuni mecanice, așa cum este în cazul hemoragiilor
varicelare. Totuși, există și alte circumstanțe car e generează dereglări de coagulare la acești
pacienți, și anume: dereglările de flux sangvin și prezența periferică a proteinelor protrombotice.
Anume combinația acestor factori duce la dereglări esențiale în echilibrul fin de hemostază la
pacienții cu pat ologii hepatice cronice [28, 40].
Studierea disbalanței verigilor de coagulare la pacienții cu ciroză hepatică ar permite
stabilirea unui cadru conceptual în această problemă, care ar fi util cliniciștilor pentru rezolvarea
multiplelor probleme în tratamen tul acestor pacienți. Sunt cunoscute și chiar utilizate multiple
teste de laborator care permit evaluarea coagulopatiilor în general, și anume: determinarea
deficitului numeric de trombocite sau a factorilor procoagulanți. Ele sunt utile în diagnosticarea
deficiențelor congenitale, precum hemofilia sau trombocitopeniile dobândite, precum purpura
trombocitopenică. Unele teste de diagnostic au o valoare deosebită în conduita tratamentului
pacienților care necesită preparate anticoagulante. Însă, unii autori c a Tripodi A, Primigdani M
etc. au pus în discuție dificultatea utilizării testelor de laborator tradiționale pentru determinarea
dereglărilor în cele trei faze fundamentale ale coagulării la pacienții cu ciroză hepatică [39, 40].
În hem ostaza primară se implică trombocitele și factorul tisular. La pacienții cu ciroză
hepatică are loc scăderea numărului de trombocite chiar la etapele inițiale ale bolii, dar acest fapt
nu afectează foarte mult funcția de agregare a plachetelor. Trombocitop enia, de asemenea, se
observă și în stadiile mai avansate de patologie hepatică, dar dereglările de hemostază sunt

17 mai pronunțate, ceea ce ne face să presupunem că are loc și afectarea funcției trombocitare.
Luând în considerație faptul că funcția trombocitelor în mare parte depinde de starea fluxului
sangvin prin vase, determinarea funcției acestora in vitro nu reprezintă într -utotul realitatea.
Lisman T. și colaboratorii săi au efectuat un studiu al trombocitelor în condițiile fluxului
sangvin, ut ilizând serul pacienților cu ciroză hepatică, și au determinat că funcția plachetelor este
adecvată datorită prezenței factorului von Willebrand și reducerii activității proteinelor scindate
[40, 41, 42]. Acest studiu a permis apariția unor noi idei privin d dereglarea hemostazei primare
la pacienții cu patologii hepatice cronice. Anterior, determinarea funcției trombocitare și a
timpului de sângerare era utilizată ca predictor clinici pentru hemoragia gastrointestinală [43] sau
chiar a sângerărilor după hepatectomii masive [44], ulterior fiind abandonate ca teste de rutină.
Devine clar că un număr minim de trombocite este practic suficient pentru a activa o cantitate
necesară de trombină, care ar asigura o hemostază adecv ată. A fost determinată o largă variere a
numărului de trombocite la pacienții cu ciroză hepatică, dar se presupune că valoarea lor de 50
×109 este suficientă pentru potențarea trombinei endogene [45].
Formarea cheagului este a doua fază a hemostazei, care la pacienții cu patologii hepatice
cronice este dereglată. Este știut faptul că deficitul cantitativ al proteinelor procoagulante este
ușor de determinat prin teste de laborator tradiționale, așa ca TTPA și indicele protrombinic sau
timpul de protrombină. Totuși, evaluarea doar a testelor tradiționale nu elucidează toate aspectele
situației in vivo, în special nu pune în evidență valorile altor componente importante a sistemului
de hemostază, precum proteina C, proteina S și antitrombina III. Studiul efect uat de către Tripodi
și colaboratorii săi a raportat scăderea activității proteinei C la pacienții cu ciroză hepatică în
condițiile prezenței unei cantități adecvate de trombomodulină [40, 46], care la rândul său este
cel mai bun activator al acestui antic oagulant. Acest studiu demonstrează încă o dată
imperfecțiunea testelor de rutină în aprecierea stării sistemului de coagulare la pacienții cu ciroză
hepatică.
Ca urmare, faza finală a coagulării – fibrinoliza ‒ de asemenea nu poate fi elucidată pe
deplin prin testele de laborator tradiționale. Utilizând tromboelastografia și determinând timpul
de liză a euglobulinelor, putem evalua în special a hiperfibrinola, care este prezentă practic la
31% din pacienții cu ciroză hepatică spitalizați [47, 48]. Sindromu l hemoragipar însă manifestat
la acești pacienți este cauzat mai probabil de persistența locală a inhibitorului fibrinolizei
activate de trombină, care are capacitatea de a crea liza și a produce instabilitatea cheagului
prematur. Acest sindrom nu răspunde clinic la administrarea acidului epsilon -aminocapronic [40,
49], iar determinarea paraclinică a acestor modificări deseori este problematică și reprezintă
puțin valoarea de diagnostic. Cele relatate reprezintă un alt exemplu al modului învechit de

18 testare a sistemului de hemostază, ceea ce nu îi permite clinicianului de a lua decizii corecte
pentru inițierea tratamentului adecvat al coagulopatiilor la acești pacienți.
Chiar dacă sunt foarte bine cunoscute riscurile dezvoltării hemoragiilor varicelare sau
după manipulații invazive, este evidentă tendința spre stabilizare a factorilor coagulanți ‒ spre
hipercoagulare ‒ la cea mai mare parte din persoanele cu ciroză hepatică. Acest fapt este
confirmat de prezența cheagurilor în cir culație la pacienții dați, care ulterior se soldează cu
tromboză de venă portă sau tromboză de venă hepatică [50]. Deci, fenomenele trombotice sunt
frecvent întâlnite la pacienții cu patologie hepatică, dar, din păcate, de multe ori nu sunt depistate
sau s unt trecute cu vederea. Cheagurile macrovasculare circulante reprezintă o problemă majoră
atât pentru pacient, cât și pentru clinician, dar persistența stării de hipercoagulare la bolnavii cu
patologie hepatică se soldează cu progresarea fibrozei hepatice existente [51] sau cu dezvoltarea
ei în cadrul hepatitelor virale C sau al ficatului gras nonalcoolic [52, 53].
Argumentele aduse anterior reprezintă un paradox pentru medicul -practician. De obicei,
in vitro testele de laborator ne sugerează că la pacienți i cu ciroză hepatică sistemul de hemostază
este într -un echilibru stabil cu o ușoară tendință spre coagulare, dar totuși datele clinice ne arată
frecvența complicațiilor hemoragice la aceste persoane. Unul dintre motivele principale ale
acestor contradicț ii este lipsa testelor de laborator care ar arăta modificările în sistemul de
hemostază anume la locul leziunii tisulare. Anume aici ne vine în ajutor descrierea modernă a
cascadei de coagulare unde este expunerea factorului tisular către suprafața vascula ră, are loc
eliberare de trombină, se stimulează coagularea locală și, concomitent, se inițiază fibrinoliza.
Din cauza dificultății de studiu al modificărilor produse în sistemul de hemostază la locul
traumatismului există puține cunoștințe despre influen ța factorilor de coagulare asupra riscului
de sângerare sau de hipercoagulare. Unele studii efectuate în condiții de circulație sangvină
activă [42] privind influența oxidului nitric asupra endoteliului vascular în cadrul patologiilor
hepatice [40, 54] sau rolul heparinoizilor endogeni asupra sistemului de coagulare [28, 55]
probabil vor permite pe viitor de a elabora teste de laborator pentru evaluarea sistemică a
riscuriror privind coagularea la pacienții cu patologii hepatice cronice. Însă, până la apari ția unui
asemenea complex de teste, este necesar de a pune în evidență testele utile cliniciștilor pentru
aprecierea nemijlocită a riscului de sângerare sau de hipercoagulare. Acest complex de teste ar
putea include evaluarea coagulogramei individuale la f iecare pacient, cu elucidarea nemijlocită a
factorilor trombocitari atât numeric, cât și funcțional, a unor factori de coagulare, precum și a
elementelor activității fibrinolitice. Stabilirea unui asemenea complex de teste este extrem de
importantă în pactica medicală pentru conduita pacienților [40].

19 Ulterior, una din întrebările importante ar viza necesitatea administrării palsmei proaspăt
congelate cu scop profilactic înainte de efectuarea unor proceduri invazive. Acestă necesita te a
fost relatată în studiul lui N. Shah etc. [40, 56], care a utilizat plasmă proaspăt congelată și
produși ai sângelui cu scop profilactic la pacienții cu ciroză hepatică înainte de unele proceduri
invazive și a avut ca scop demonstrarea scăderii riscul ui de sângerare la acești pacienți.
Hemoragia sau manifestările hemoragipare este una din problemele clinice comune
determinate la pacienții cu patologii hepatice. Deși există părerea că în patologiile hepatice
predomină tendința de sângerare, în ultimul t imp aceasta a fost schimbată spre prezența
dereglărilor atât de ordin hemoragic, cât și de hipercoagulare, dar în cele mai dese cazuri
sistemul de coagulare se află într -un echilibru fin. Mai mult decât atât, manifestările hemoragice
cu risc vital, așa cum este hemoragia varicelară, sunt mai des legate de prezența hipertensiunii
portale decât de dereglările sistemului de coagulare la acești pacienți. Cu toate acestea, există
dereglări de hemostază la persoanele cu patologii hepatice: de ordin trombocitar, a le funcției
endoteliale, precum și alterarea factorilor de coagulare. Prezența hiperfibrinolizei și a
disfibrinogenemiei în condițiile insuficienței renale, prezente la pacienții cu patologii hepatice
avansate, poate provoca accentuarea dezordinilor hemost atice [57, 58].
În mod normal, 30% din masa trombocitară circulantă poate suporta schimbări în urma
traversării splinei, iar în cazul cirozei hepatice aceste modificări sunt caracteristice pentru 90%
din trombocite, ca urmare a hipersplenismului și hipertensiunii portale prezente la acești pacienți.
Creșterea rezistenței în circulația portală favorizează redistribuirea fluxului sangvin către splină,
astfel crescând clearance -ul trombocitar din circulație [59, 60]. Ulterior, studii clinice efectuate
în domeniu au demonstrat doar o corelație inversă între dimensiunile splinei și numărul
trombocitelor la pacienții cu patologie hepatică cronică [61, 62, 63], iar decompresia portală
(TIPS) nu influențează pozitiv nivelul trombocitelor [64 -67]. Sunt relatat e date că doar
transplantul ortotopic de ficat ar putea rezolva definitiv problema trombocitopeniei în cadrul
patologiilor hepatice avansate [59, 68]. Așadar, hipersplenismul și hipertensiunea portală sunt
doar unele dintre verigile ce influențează factori i trombocitari la acești pacienți [69].
O altă cauză a apariției trombocitopeniei la bolnavii cu patologie hepatică poate fi
supresia medulară, descrisă cel mai frecvent în cazul etiologiei virale [70, 71]. Un studiu cu
utilizarea trombocitelor marcate în circulația sangvină a arătat scăderea numărului de trombocite
formate la pacienții cu ciroză hepatică [72]. În unele cazuri, mai frecvent în cazul etiologiei
virale C, se raportează prezența anticorpilor antitrombocitari, care au ca scop distrugerea
plache telor [73].

20 Sunt cunoscute și alte mecanisme care ar influența veriga trombocitară în cadrul
patologiilor hepatice, atât pozitiv, cât și negativ [74]. Creșterea producției de oxid nitric și de
prostaciclină în endoteliul vascular poat e influența activitatea trombocitelor in vivo. Totodată,
nivelul crescut al factorului von Willibrand la pacienții cu ciroză hepatică vine în suportul
funcției de adeziune trombocitară [75].
La persoanele cu patologie hepatică de etiologie alcoolică, tromb ocitopenia poate fi
indusă de mai multe cauze. Pe de o parte, acțiunea toxică directă a alcoolului poate influența
viabilitatea trombocitelor, astfel reducând durata vieții lor, pe de altă parte, este știută acțiunea
de supresie a alcoolului consumat aupra măduvei. De asemenea, este cunoscut faptul că
persoanele ce fac abuz de alcool nu posedă o rație alimentară adecvată și nu respectă o dietă
echilibrată, ceea ce va influența secundar capacitatea funcțională a trombocitelor, din cauza
scăderii sintezei de ADP [37, 74, 76].
Trombopoetina a fost identificată ca citochină primară, ce favorizează maturarea
megacariocitelor și formarea plachetelor [77]. Ea este sintetizată, în cea mai mare parte, în
hepatocit și posedă secvențe de aminoacizi la fel ca și eritrop oetina. Trombopoetina circulantă
are posibilitatea de a se atașa de receptorii celulelor stem hematopoetice și de megacariocite,
astfel inducâd proliferarea mai ușoară a magacariocitelor și marutizarea mai rapidă a
trombocitelor. Pe parcursul etapelor de m egacariocitopoeză, trombopoetina interacționează cu
alte citochine hematopoetice, inclusiv cu interleuchina -11, eritropoetina și celulele stromale [78,
79]. Trombopoetina de asemenea se atașează de trombocite, pentru a activa funcția lor, care la
rândul lo r participă la procesul de degradare a acesteia [78]. Nivelul circulant de trombopoetină
este echilibrat de masa trombocitară circulantă, inclusiv și celulele sechestrate în splină [79].
În mod normal, în cazul scăderii numărului de trombocite are loc lega rea unei cantități
mici de trombopoetină cu trombocitele circulante, în rezultat are loc creșterea concentrației de
trombopoetină în circulație, ce vine să stimuleze veriga megacariocitară hematopoietică, precum
și funcția trombocitelor. După creșterea num ărului trombocitelor, trombopoetina prezentă în
exces se leagă de trombocitele circulante și nivelul ei liber se reduce până la valori normale [78,
79].
În cazul pacienților cu ciroză hepatică și/sau fibroză avansată are lor reducerea esențială a
funcției hepatocitare, prin urmare se observă scăderea sintezei de trombopoetină [61, 64, 72, 80,
81]. Studii efectuate în domeniu demonstrează o corelare înversă între nivelul seric de
trombopoetină și gradul de fibroză hepatică [61, 64], iar la pacienții trombocitopenici cu
patologie hepatică au fost determinate scăderea funcției medulare și valori reduse de
trombopoetină circulantă [72, 80, 81].

21 O altă latură a acestei probleme, ar fi degradarea excesivă a trombopoetinei, care se leag ă
de trombocitele sechestrate în splina congestivă mărită la pacienții cu patologii hepatice, ceea ce
de asemenea va conduce la scăderea nivelului acesteia în circulație [77]. Dar totuși, determinarea
nivelului trombopoetinei în plasmă nu va reflecta capac itatea ei de sinteză, deoarece este vorba
despre un complex întreg de factori participanți: producerea de TPO, degradarea TPO,
turnoverul trombocitar, precum și prezența trombocitopeniei [77, 82].
Reducerea nivelului factorilor de coagulare la pacienții cu patologie hepatică cronică este
o manifestare frecvent întâlnită. De fapt, scăderea progresivă a capacității funcționale a celulelor
hepatice induce deficiența factorilor de coagulare. Importanța determinării modificărilor
factorilor de coagulare este in dicată de posibilitatea acestora de a relata un pronostic în debutul
bolii și de a evalua riscul dezvoltării complicațiilor hemoragice [83]. Inițial, deficitul factorilor
de coagulare poate reflecta funcția de sinteză a ficatului, iar varietatea și gradul de deficiență vor
corela cu severitatea bolii [84]. Factorul VII este unul dintre primii factori care suferă modificări
cantitative, deoarece durata fiziologică a acțiunii lui este de 6 ore. Deficitul lui este înregistrat la
75%-85% din pacienții cu ciroză hepatică, fiind mai exprimat în cazul decompensării bolii, dar
circa 30% de pacienți cu patologii hepatice compensate au valori normale de F VII [85, 86, 87].
Factorii V, X și protrombina, de obicei scad odată cu progresarea bolii, iar valorile lor
variază foarte mult [86, 87 -90]. Acești factori sunt dependenți de vitamina K și suferă modificări
funcționale din cauza diminuării γ-carboxilării. Însă, fibrinogenul și F VIII rămân practic la
nivelul valorilor normale la pacienții cu ciroză hepatică, mai mult decât atât, F VIII poate
reflecta o creștere ușoară în paralel cu factorul von Willibrand [91]. Valorile fibrinogenului se
pot diminua doar în stadiile finale a vansate de boală sau în cazul unei insuficiențe hepatice
fulminante. Există însă păreri despre incapacitatea funcțională a fibrinogenului, din cauza
dezvoltării disfibrinogenemiei la 50% -78% din pacienții cu patologii hepatice avansate [92 -94].
Creșterea n ivelului acidului sialic poate induce polimerizarea defectă a fibrinogenului în
monomeri de fibrină [95]. Prelungirea timpului de trombină poate servi ca un indiciu al prezenței
disfibrinogenemiei, în cazul în care nu au fost evaluați produșii de degradare a fibrinogenului sau
D-dimerii. Deci, la persoanele cu patologii hepatice cronice de durată, valoarea cantitativă a
fibrinogenului este în limitele normei, iar valoarea funcțională este scăzută. Cu toate acestea, nu
este bine determinată semnificația clin ică a disfibrinogenemiei, precum și valoarea ei în
amplificarea riscului de hemoragie la acești pacienți [96].

22 Totuși, multe din modificările prezentate sunt compensate datorită scaderii proteinelor
anticoagulante, cum ar fi proteina C, proteina S, antitrombina, cofactorul II al heparinei, precum
și a α2-macroglobuluinei, care sunt sintetizate de către ficat. Pentru sinteza lor, aceste proteine
necesită prezența vitaminei K, care este redusă la pacienții cu patologii hepatice din cauza
scăderii nutriționale, a malabsorbției vitaminelor liposolubile sau în cazul prezenței unor
obstrucții biliare. La pacienții cirotici frecvent apar dereglări ale procesului de γ-carboxilare a
viteminei K, care se soldează cu creșterea nivelului de vitamin ă K hipocarboxilată, de care va
depinde calitatea și sinteza factorilor de coagulare [97]. Nivelul factorului inhibitor tisular,
sintetizat de către celulele endoteliale, variază de la normal spre scădere ușoară în cazul
insuficienței hepatice fulminante [ 98].

Sursă: Caldwell S.H. et all. Hepatology. 2006 (modificată) [99]
Fig. 5. Factori ce pot influența sistemul de hemostază la pacienții cu patologii hepatice
Hemostaza
Numărul și funcția
trombocitelor
Alterarea metabolismului
lipidic
Staza sangvină
Heparina proprie
Funcția endoteliului
vascular
Creșterea FvW
Insuficiența renală
Disfibrinogenemia
Infecția
Pro-fibrinoliza Fx
Pro-coagulanți Fx
Anti-fibrinoliza Fx
Anti-coagulanți Fx
Hipertensiunea portală

23 În figura 5. este dată o reprezentare schematică a multitudinii factorilor prezenți la
pacienții cu patologii hepatice care influențează cert sistemul de hemostază, astfel creând
condiții favorabile pentru instalarea complicațiilor he moragice sau trombotice.
De fapt, creșterea riscului de sângerare și dezvoltarea coagulopatiilor la pacienții cu
patologii hepatice sunt dependente de numărul și de gradul de deficit al factorilor de coagulare.
În majoritatea cazurilor, factorii de coagula re păstrează un echilibru admisibil la pacienții cu
patologii hepatice stabile. Cel mai des, dereglări severe în sitemul de hemostază se întâlnesc la
pacienții cu patologii hepatice avansate, care prezintă un risc înalt de hemoragii spontane. Dar
totuși, n u se poate evidenția vreun factor de coagulare care ar putea aprecia riscul de hemoragie
sau gradul de supraviețuire a acestor pacienți [100, 101].
Sistemul fibrinolitic. Datele de laborator pun în evidență scăderea gradului de fibrinoliză
la 30% -46% dintr e pacienții cu patologii hepatice avansate [102 -104]. Activitatea fibrinolitică,
de obicei, crește odată cu progresarea bolii, dar sunt date ce demodstrează o variație destul de
vastă de la caz la caz [101,102, 104 -106]. Evaluarea activității fibrinolitice are loc în baza
clearance -lui activatorului tisular al plasminogenului (TPA), precum și a altor enzime
fibrinolitice, cu excepția activatorului inhibitorului plasminogenului, care nu prezintă o creștere
considerabilă [104, 105, 107]. Alterarea sintezei in hibitorilor fibrinolitici și a inhibitorului
fibrinolizei activat de trombină (TAFI) la pacienții cu patologii hepatice contribuie la creșterea
valorii plasminei circulante. TAFI elimină porțiunile C -terminale ale resturilor de fibrină, care
servesc ca sit e-uri obligatorii pentru activarea plasminogenului. Valorile TAFI sunt considerabil
reduse la pacienții cu ciroză hepatică și prezintă o corelare cu gradul de severitate a bolii [108 –
110]. De asemenea, reabsorbția lichidului ascitic în sistemul circulant ar putea contribui la
creșterea activității fibrinolitice în unele cazuri [111].
Importanța clinică a sistemului de fibrinoliză variază mult individual, precum și în funcție
de severitatea bolii. Scăderea gradului de fibrinoliză probabi l nu va fi un indiciu de risc înalt
pentru hemoragie la pacienții cu patologii hepatice. Mai mult de 30% din bolnavii cu ciroză
compensată prezintă date de laborator sugestive pentru o accelerare a fibrinolizei, în absența
unor manifestări clinice semnific ative de sângerare [102 -106]. Totuși, pacienții cu patologii
hepatice deseori manifestă un răspuns fibrinolitic exagerat în prezența factorilor de stres atât
fiziologici, cât și iatrogeni, în special în cazul unor intervenții chirurgicale [107,112 – 114].
Majoritatea procedeelor chirurgicale stimulează eliberarea de TPA în țesutul afectat, care va
induce mecanisme intense antifibrinolitice, ce se vor solda cu o reacție exprimată de fibrinoliză
și sângerare [115]. Liza prematură a trombului vascular la locul leziunii poate fi cauza
exacerbării hemoragiei. Unele studii demonstrează o asociere între dereglările din

24 sistemul fibrinolitic și hemoragiile din țesuturile moi, hemoragiile varicelare și cele din timpul
intervențiilor chirurgicale [104, 105, 106, 115 -117], pe când altele nu susțin această idee [101,
117]. De fapt, hemoragiile pot avea loc oriunde, dar sunt mai expri mate în locurile de liză a
țesutului. Pacienții cu patologii hepatice dezvoltă sângerări în locurile inciziilor chirurgicale și
ale venepuncției, care uneori pot fi severe și refractare la medicația terapeutică [118].
Deci, starea sistemului de fibrinoliză prezintă interes clinic sporit la pacienții cu sindrom
hemoragipar persistent, chiar dacă factorii de coagulare și nivelul trombocitelor au valori
optimale. Diagnosticul poate fi sugerat în baza scurtării timpului de liză a euglobulinelor, care
reflectă s tarea enzimelor fibrinolitice circulante. În cazul în care fibrinoliza este secundară
activării coagulării, se va determina un nivel sporit al D -dimerilor, ca urmare a degradării
fibrinei. Afectarea severă a sistemului fibrinolitic duce la scăderea esenția lă a nivelului
fibrinogenului și α 2-antiplasminei, din cauza atât a consumului, cât și a sintezei insuficiente.
Deseori, echilibrul sistemului de hemostază la pacienții cu patologii hepatice este afectat
de suprapunerea altor complicații observate la debut ul bolii. Insuficiența renală este una din
complicațiile frecvent întâlnite la acești pacienți în stadiile avansate, care poate induce anomalii
de hemostază. Riscul de sângerare crește, de obicei, datorită disfuncțiilor trombocitare, alterării
contactului dintre trombocit și peretele vascular, precum și din cauza anemiei prezente [119].
O altă problemă imporantă și frecvent întâlnită la pacienții cu ciroză hepatică sunt
infecțiile bacteriene. Endotoxinele bacteriene au capacitatea de a activa cascada de coa gulare,
fapt determinat în unele studii, care raportează prezența factorului de necroză tisulară în
circulație [120]. Alte studii anterioare au relatat date ce sugerează inhibarea coagulării de către
endotoxine prin eliberarea substanțelor endogene heparin oide în cazul cirozei hepatice [121].
Toate acestea determină o interrelație a endotoxinelor cu fragmentele de protrombină, astfel
sugerând ideea că infecțiile în ciroza hepatică contribuie la determinarea unor dereglări
hemostatice asemănătoare CID -lui.

25 Aspecte clinice ale dereglărilor în sistemul de hemostază la pacienții cu ciroză
hepatică

Coagularea intravasculară diseminată
Pacienții cu patologii hepatice cronice frecvent relevă date de coagulare intravasculară
diseminată (CID) cronică. Este de terminată o variație largă a valorilor și a gradului de activitate
a diferitor factori de coagulare, precum și reducerea fibrinogenului care ar exercita o funcție
adecvată [122]. Multiple studii demonstrează variabilitatea valorilor protrombinei,
fibrinope ptidului A, D -dimerilor și a complexului trombin -antitrombinic în rândurile pacienților
cu patologii hepatice cronice [123 -128]. Administrarea heparinei scade activitatea factorilor de
coagulare și crește nivelui de supraviețuire a fibrinogenului, confirmâ nd prezența
coagulării intravasculare [122, 126]. Frecvența manifestărilor CID și gradul de severitate a
acesteia corelează cu stadiul bolii, fapt relatat în mai multe studii clinice [123, 124, 128, 129]. La
pacienții cu ciroză hepatică în stadii avansate, cu prezența ascitei, se determină valori crescute
ale D -dimerilor și scăderea protrombinei în 93% -100% cazuri [111, 124]. Pe când la pacienții în
stadiul compensat al bolii, manifestările CID în testele de laborator nu sunt relevante [128, 130,
131].
Meca nismul -trigger de dezvoltare a CID în cadrul patologiilor hepatice avansate este un
proces complex care constă în eliberarea de procoagulanți de către hepatocitele afectate,
dereglarea clearance -ului factorilor de coagulare activați, reducerea sintezei de inhibitori ai
coagulării și trecerea endotoxinelor în circulația portală. Severitatea CID este invers
proporțională cu nivelul antitrombinei III și proteinei C, iar nivelul adecvat de antitrombină
prelungește eficiența funcțională a fibrinogenului [123, 12 5, 132]. Factorul tisular determinat în
serul pacienților cu ciroză hepatică avansată a fost în corelație cu gradul de severitate a bolii
[133], iar endotoxinemia este strict asociată cu alterarea nivelului de protrombină și a D-
dimerilor, care reprezintă un factor trigger în activarea coagulării [124]. Un alt factor care posedă
acțiune procoagulantă este licidul ascitic. Anume trecerea lui în circulația sistemică poate explica
dezvoltarea CID după șuntarea peritoneo -venoasă.
Totuși, importanța clinică a depistării manifestărilor CID în laborator rămâne până la
urmă neclară, deoarece defectele hemostatice sunt similare altor modele de laborator, iar
afirmarea legăturii nemijlocite de patologia hepatică prezentă este destul de d ificilă. CID este
mult mai frecventă la pacienții cu asociere de sepsis sau traume, care servesc ca acceleratori ai
coagulării intravasculare. De obicei, testele de laborator clasice caracteristice pentru CID
prezintă valori similare la pacienții cu ciroză hepatică, dar este mare probabilitatea că ar reflecta

26 un alt tip de modificări prezente în sistemul de hemostază. Cel mai frecvent, pentru
diagnosticarea CID sunt relevante valori crescute ale D -dimerilor și produșilor de degradare a
fibrinogenului (FDP), primul fiind mult mai exprimat și capabil de a caracteriza atât coagularea
cât și fibrinoliza. Pe de altă parte, valorile crescute ale FDP pot reflecta produșii de degradare a
fibrinogenului în cadrul disfibrinogenemiei, care este caracteristică pentru pa cienții cu patologii
hepatice avansate [131]. Însă, un indice important în acest caz ar fi fibrinogenul, care este în
limitele normei la pacienții cirotici compensați, iar în cazul unui CID veridic prezintă valori
scăzute. Același fenomen este caracteristi c și pentru factorul VIII, care în patologiile hepatice are
chiar o tendință de creștere.

Hemoragia – manifestare a coagulopatiei la pacienții cu patologii hepatice
La pacienții cu ciroză hepatică, în special în stadiile avansate, este alterată funcția de
sinteză a ficatului. Studiile efectuate în acest domeniu demonstrează prezența modificărilor
parametrilor de laborator caracteristici [134]. Acestea au servit drept bază pentru afirmația că în
ciroza hepatică decompensată obligatoriu este prezentă coagulo patia de tip hemoragic [135].
Sinteza scăzută a factorilor de coagulare de către celulele hepatice afectate joacă un rol –
cheie în apariția dereglărilor în sistemul de hemostază la pacienții cu patologii hepatice. De
obicei, afectarea echilibrului fin al f actorilor de coagulare și deseori asocierea infecțiilor se
soldează cu apariția coagulopatiilor, care cresc riscul hemoragiei [136].
Cel mai frecvent, pacienții cu ciroză hepatică dezvoltă hemoragii din varicele esofagiene
cu o frecvență de 20% -33%. Cauzel e nemijlocite ale acestor complicații sunt afectarea vasculară
locală și creșterea presiunii sangvine. Hemoragia variceală este o complicație cu risc vital înalt,
ce atinge o rată a mortalității de 30% -70% [137]. Ca factori de risc ce contribuie la apariți a
hemoragiilor digestive pot fi: creșterea bruscă a presiunii intraabdominale, ascita, gastropatia
portală hipertensivă, dereglările integrității mucoasei gastrice și esofagiene, apariția stigmelor
roșii pe suprafața varicelor prezente, precum și hipoprotr ombinemia ‒ rezultatul dereglărilor în
sistemul de coagulare. Însă, rolul dereglărilor de hemostază în dezvoltarea hemoragiilor
varicilare rămâne discutabil [138]. Pe când alte manifestări hemoragice, cum ar fi epistaxisul,
gingivoragiile, echimozele, purp ura hemoragică, metroragiile și hemoragiile legate de
manipulații medicale invazive, pot fi cauzate anume de defectele hemostatice [139, 140].
Este bine cunoscută ideea, că prelungirea timpului de protrombină cu 3 secunde mai mult
de normă crește riscul de zvoltării hemoragiilor după procedurile invazive [141]. Dar totuși, în
ultiimii ani, tot mai multe studii arată că modificările determinate în hemostaza periferică puțin
corelează cu gradul și cu volumul sângerării. Spre exemplu, hemoragiile după biopsia h epatică

27 se consideră a fi întâmplătoare și nu pot fi presupuse în baza testelor de laborator efectuate. De
asemenea, valorile modificate ale parametrilor de coagulare nu corelează cu apariția
hemoragiilor în țesuturile moi și cu hemoragiile varicelere la p acienții cu ciroză hepatică [142 –
145].
Printre testele de laborator utilizate pentru aprecierea riscului de hemoragie, cel mai vechi
și des utilizat este timpul de sângerare. În cazul cirozei hepatice se utilizează pentru a elucida
hemostaza primară și co mpetențele răspunsului vasoconstrictor [146, 147], dar totuși timpul de
sângerare nu corelează cu scăderea volumului hemoragiei. Un alt test des utilizat este TTPA,
care la fel corelează slab cu riscul dezvoltării hemoragiilor la pacienții cu ciroză hepati că [148].
În cazul dat, apare întrebarea: care este gradul de utilitate practică a acestor teste? [149].
Ca o alternativă a testelor standardizate de coagulare, a fost propusă analiza capacității
funcționale a trombocitelor, care nu este pe deplin studiată la pacienții cu patologii hepatice și nu
este stabilită încă importanța ei în apreciere riscului de hemoragie.

Tromboza
Păstrarea echilibrului dintre nivelul procoagulanților și al proteinelor anticoagulante
determină înlăturarea riscului dezvoltării hemoragiei sau trombozei. Deși hemoragiile apar mai
frecvent, totuși dezechilibrul în sistemul de hemostază la pacienții cu patologii hepatice prezintă
o hipercoagulare și predispune către complicații trombotice. Un alt factor ce predispune spre
tromboză e ste deficitul de proteine anticoagulante [38, 93, 101, 109, 123, 125, 136]. Valorile
antitrombinei, proteinei C și proteinei S variază de la 30% până la 65%, care reprezintă valori
normale, și sunt similare cu deficiențele congenitale [36, 101, 109, 130]. La pacienții cu ciroză
hepatică se determină nivele crescute ale F VIII, F vW și fibrinogenului, care sunt niște
procoagulanți și contribuie la hipercoagulare [150]. Dacă la pacienții cu ciroză este prezentă
mutația genei protrombinei, atunci riscul trombo zei crește de șase ori [151]. Însă pacienți la care
TP este prelungit prezintă o auto -anticoagulare și, prin urmare, sunt protejați de tromboză.
Warfarina, necesară din punct de vedere terapeutic în cazul trombozelor, scade nivelul tuturor
factorilor coagu lanți dependenți de vitamina K, așa ca F II, F VII, F IX și F X, cu 15% -30% de la
valoarea inițială. Dar, luând în considerație faptul că la pacienții cu ciroză hepatică în 40% – 60%
cazuri acești factori sunt scăzuți [88, 89, 90, 152], iar scăderea nivelul ui protrombinei și F X
manifestă efect anticoagulant, nu este necesară o medicație de prevenire a trombozei în cadrul
patologiilor hepatice [153].
Complcațiile trombotice se întâlnesc frecvent la pacienții cu patologii hepatice. O serie
întreagă de necrops ii a arătat prezența trombilor la aceste persoane în unul (54%) sau în mai

28 multe organe (22%) [154]. Tromboza venei porte este una din complicațiile care apar în cadrul
maladiilor hepatice și este implicată în progresarea bolii [155]. De asemenea și preval ența ei
depinde de stadiul bolii: la pacienții compensați, tromboză veni porte se întâlnește la 1%, pe
când în stadiile avansate ale bolii se înregistrează la 8% -25% [156, 157]. Deseori, riscul
dezvoltării complicațiilor trombotice este legat de gradul de fibroză hepatică, care sugerează
ideea că obstrucțiile vasculare datorate fibrozei pot favoriza dezvoltarea trombilor [158]. Există
două ipoteze patogenetice care ar susține această idee, ambele fiind implicate în coagulare și
chiar pot fi sinergice. Una d in ele este axată pe formarea de microemboli. La pacienții cu ciroză
hepatică deseori apar leziuni obliterante în vena portă și vena hepatică, ce se soldează cu formare
de microtrombi, care provoacă ischemie tisulară, moarte celulară și progresarea fibroze i organice
[155].
O altă ipoteză sugerează că activarea coagulării în sistemul vascular hepatic poate juca un
rol important în dezvoltarea și progresarea procesului fibrotic. Trombina, pe lângă faptul că este
un procoagulant puternic, mai posedă și acțiuni celulare multiple. Ea mediază cuplarea proteinei
C cu receptorii activatori de proteaze [159]. Prin acești receptori, trombina stimulează celulele
hepatice stelate, care sunt responsabile de reparația tisulară, prin urmare astfel s -ar putea
influența meca nismele de dezvoltare și progresare a fibrozei [160]. Gradul de activitate a
receptorilor trombinici este în dependență de severitatea bolii, fapt ce a fost observat atât la
oameni [161], cât și la șoareci [162], cu o hipercoagulabilitate din cauza unei mu tații în F V
(factor V Leiden), ce vine să accelereze procesul fibrotic în ficat. Antagoniștii receptorilor de
trombină au demonstrat experimental o protecție antifibrotică la rozătoare [160], iar preparatele
anticoagulante au arătat încetinirea procesului fibrotic la șoareci [162]. Mai mult decât atât, s -a
observat că heparinele cu masă moleculară joasă previn dezvoltarea fibrozei hepatice induse de
injectarea tetraclorurii de carbon la rozătoare [163]. Aceste observații au permis de a trasa o
legătură dir ectă între generarea de trombină și gradul de fibroză [164].
Concluzionând cele expuse, putem menționa că pacienții cu patologii hepatice cronice, în
special în stadii avansate, nu prezintă doar coagulopatii de tipul hipocoagulării [165, 166] cum se
credea anterior, ci din contra ‒ ei manifestă frecvent riscul dezvoltării unei tromboze [167]. Cel
mai frecvent, manifestări trombotice au loc la nivelul sistemului portal [156, 157, 164], dar pot fi
întâlnite și în alte ramuri vasculare și sunt cauzate de dereg lările protrombotice induse de
maladie [168].

29 Tratamentul coagulopatiilor la pacienții cu patologii hepatice

Hipertensiunea portală, disfuncțiile endoteliale, infecțiile bacteriene și insuficiența ranală
sunt factori importanți în dezvoltarea diatezelo r hemoragice la pacienții cu ciroză hepatică alături
de modificările plasmatice și trombocitare. Respectiv, scăderea hipertensiei portale, restabilirea
tonusului vascular, tratamentul și profilaxia infecției virale și ameliorarea funcției renale pot fi
considerate măsuri de bază minimale în tratamentul și profilaxia sindromului hemoragipar.
Ca principii de bază în tratamentul hemoragiilor sunt actuale utilizarea concentratelor
eritrocitare, trombocitare, a plasmei proaspăt congelate, a concentratului de F V IIa recombinat,
desmopresinei, fibrinoliticelor, trombopoetinei, antibioticelor [169].
Administrarea vitaminei K, în cazul deficitului ei cauzat de colestază, hipotrofie sau
tratament antibacterial, este necesară în condițiile creșterii timpului de protrombină [170]. Este
suficientă administrarea a 10 mg de vit. K sub formă de soluție injectabilă, pentru a compensa
deficitul acesteia la pacienții cu ciroză hepatică. Administrarea perorală, deobicei nu este
eficientă [171].
Tactica de tratament și uti lizarea preparatelor hemostatice va fi adaptată la situația clinică
concretă, precum și la tipul dereglării de coagulare: trombocitopenie, hipofibrinogenemie sau
hiperfibrinoliză.
Plasma proaspăt congelată (PPC) este des folosită pentru preîntâmpinarea hem oragiilor
la paciienții cu ciroză hepatică anterior unor proceduri invazive, în special în cazul prezenței
valorilor crescute ale timpului de protrombină și/sau TTPA [172]. De asemenea, PPC este
utilizată în cazul hemoragiilor acute variceale, chiar dacă v ine în contradicție cu ghidul AASLD
[173]. Unele studii in vitro arată că PPC scurtează timpul de protrombină prelungit, dar în
ansamblu nu influențează formarea trombinei [174]. Folosirea frecventă a infuziilor de PPC
poate crește volumul sângelui circula nt, astfel contribuind la creșterea hipertensiunii în vena
portă, iar aceasta ar putea favoriza decompensarea și creșterea riscului de sângerare sau de
recidivă a hemoragiei din varicele esofagiene.
Uneori, pentru creșterea numărului scăzut de trombocite l a pacienții cu ciroză hepatică, se
utilizează concentratul trombocitar, deși nu este clar care ar fi valoarea estimativă a plachetelor
care servește drept indicație pentru administrarea acestui produs. Majoritatea clinicienilor
consideră că valorile trombo citelor cuprinse între 50×109/l și 100×109/l pot servi ca indicație
pentru concentratul plachetar, dar aceasta este limitată de valoarea datelor de laborator și a
datelor clinice, care indică alte valori critice [174, 175]. Nu este determinată nici doza ne cesară
pentru transfuzie, de regulă se utilizează un concentrat standardizat pentru adult, ce corespunde

30 la 330±33×109/l. Acest regim de tratament crește nesemnificativ valoarea numerică a
trombocitelor și nu influențează testele de hemostază în ansamblu. S-a determinat că
eltrombopagul ‒ un agonist al receptorilor de trombopoetină ‒ crește numărul trombocitelor la
pacienții cu ciroză hepatică mai mult decât concentratul plachetar, dar studiul a fost întrerupt din
cauza complicațiilor trombotice apărute [176].
Utilizarea F VIIa recombinat este eficientă pentru corecția rapidă a timpului protrombinic
și permite efctuarea procedurilor invazive necesare sau corecția hemoragiilor prezente [177].
Acest procedeu stimulează eliminarea fiziologică de trombină în condițiile dereglărilor
vasculare, induce activarea funcției trombocitare în condițiile trombocitopeniei și insuficienței
renale, fără a crește volumul de sânge circulant [178, 179, 180]. Administrarea
dozelor unice de F VIIa permite scăderea timpului de s ângerare, fără a influența timpul
de liză a cheagului. Dar utilizarea metodei date de corecție este limitată din cauza costului înalt
al preparatului și a posibilității lui de a crește riscul complicațiilor trombotice în 1% -2% cazuri
[181].
Eficacitatea mă surilor terapeutice de corecție depind de aprecierea riscului de hemoragie,
de costul procedurii și de riscurile efectelor adverse ale măsurii întreprinse. Unele studii
demonstrează, că administrarea F VIIa recombinat este mai eficientă și, în complex, ma i eftină
decât utilizarea de PPC ca strategie profilactică [182].
Concentratul complexului protrombinic a fost o altă oportunitate de tratament al
dereglărilor hemostatice în patologiile hepatice, dar interesul s -a diminuat odată cu acumularea
noilor infor mații privind interrelația dintre riscurile hemoragice și valorile factorilor de coagulare
la acești pacienți [172]. De regulă, acest derivat al plasmei corijează rapid testele prolongate de
coagulare și crește valorile factorilor plasmatici, dar are un ef ect clinic minimal asupra
procesului hemoragic și crește substanțial riscul de tromboză.
Preparatele antifibrinolitice administrate per os sau intravenos au rolul de a bloca
conexiunea dintre fibrină și plasminogen, prin urmare și convertirea lor în plasmi nă. Conform
metaanalizei Cochrane [183], aceste preparate nu sunt eficiente în managementul hemoragiilor
acute variceale. Pe când la pacienții cu transplant hepatic ortotopic, antifibrunoliticele vin să
scadă ușor riscul de sângerare și necesitatea în tran sfuzii masive, dar totuși beneficiile clinice
rămân mult prea modeste [177, 184].
Concluzionând asupra celor expuse, putem spune că preparatele hemostatice au un rol
incert în prevenirea complicațiilor hemoragice și în tratamentul lor la pacienții cu patol ogii
hepatice avansate. Acest fapt este determinat de factorii de risc ce duc la apariția hemoragiilor:
hipertensiunea portală, disfuncțiile endoteliale, infecția bacteriană și insuficiența renală, iar
dereglările de hemostază fiind mai puțin importante. U nele articole despre problemele de

31 tratament al hemoragiilor variceale nici nu menționează preparatele hemostatice, totodată acordă
o atenție deosebită preparatelor vasoconstrictoare, antibioticelor și procedurilor endoscopice
[185].
Preparatele anticoagu lante sunt un alt grup care tot mai frecvent vine în ajutorul
cliniciștilor în tratamentul coagulopatiilor de origine trombotică la pacienții cu patologii
hepatice, anterior fiind considerate contraindicate. Acești pacienți nu posedă o protecție
antitrombo tică, deși nu este determinat gradul de risc aterotrombotic vizavi de persoanele fără
patologie hepatică [186]. În cazul complicațiilor trombotice prez ente, preparatele anticoagulante
și antiagregante sunt indicate ca profilaxie secundară, chiar dacă pacienții manifestă
trombocitopenie severă, riscul de hemoragie nu va fi semnificativ.
Astfel, în baza analizei situației în domeniu, reflectată în literatura de specialitate ( în care
sunt date certe privind importanța ficatului în sistemul de hemostază ș i multitudinea
modificărilor în acest sistem pe fond de patologii hepatice ce determină dezvoltarea unor
complicații fatale) ne -am propus de a identifica manifestările clinice ale sindromului
hemoragipar și frecvența lor la pacienții cu ciroză hepatică în diferite stadii ale bolii, a determina
posibilele corelări a acestora cu sindroamele clinice de bază prezente, de asemenea am
intenționat de a depista factorii de risc ce determină complicațiile hemoragipare și posibilitățile
de corecție a acestora. Drept scop al acestui studiu a fost: studierea dereglărilor de hemostază la
pacienții cu ciroze hepatice, determinarea manifestărilor clinice ale sindromului hemoragipar și
aprecierea eficienței metodelor de corecție a hemostazei în funcție de stadiul bolii.

32

PARTEA SPECIALĂ

33 OBIECTIVELE STUDIULUI

Scopul studiului este de a evalua criteriile clinice și paraclinice ale pacienților cu ciroză
hepatică de diferite etiologii si deasemenea:
 studierea dereglărilor de hemostază la pacienții cu ciroze hepatice,
 determinarea manifestărilor clinice ale sindromului hemoragipar

MATERIAL ȘI METODA

Caracteristica materialului clinic

Studiul este un studiu descriptiv, realizat în cadrul Clinicii Medicale a Spitalului Clinic de
Urgență „Sf. Apostol Andrei” Constanța pe o perioadă de un an, între 2016 -2017
Au fost identificați 128 de pacienți internați cu diagnosticul de ciroză hepatică.
Pacienților li s -a intocmit o fișă de urmărire care a cuprins:
 datele personale (nume, vârstă, sex, profesie);
 antecedentele personale și heredo -colaterale sugestive pentru boala de bază și
afecțiuni asociate (infecții cu virusuri hepatice, consum de alcool, afecțiuni autoimune, diabet
zaharat, afecțiuni respiratorii cronice, ulcer gastric și duodenal, alte infecții, ș.a.);
 diagnosticul complet (boala de bază, afecțiuni asociate);
 datele de istoric ale afecțiunii :
– cum și când a fost diagnosticat cu c iroză hepatică;
– prezența ascitei
– prezența sau nu a varicelor esofagiene și/sau gastrice sau a gastropatiei portal –
hipertensive;
– factori predispozanți ai hemoragiei digestive superioare: consum de alcool,
medicamente antiinflamatoare, infecții ( în special în cazul instalării peritonitei
bacteriene spontane), carcinom hepatocelular;
– încadrarea cazului în clasificarea Child -Pugh în momentul internării.
 examenul obiectiv complet a urmărit:
– starea generală a pacientului și starea de nutriție
– examinarea abd omenului, prezența circulației colaterale,
– dimensiunile și consistența ficatului, măsurarea diametrului prehepatic prin
percuția marginii superioare și palparea marginii inferioare (anterior pe linia

34 medioclaviculară) cu valori normale 11 -13 cm; aprecierea hepatomegaliei sau
ficat mic, atrofic, dur,
– evaluarea clinică a ascitei și clasificarea acesteia în gradul 1 (ușoară), gradul 2
(moderată), gradul 3 (severă) si prezența complicațiilor acesteia (hernia
ombilicală),
– splenomegalia și aprecierea celor cinci stadii semiologice: stadiul 0 normală,
stadiul I splină palpabilă în cursul unei inspirații profunde, stadiul II splină
palpabilă pe linia mamelonară stângă dar nedepășind o linie orizontală ce trece la
distanțe egale între rebordul costal și ombilic, s tadiul III splină ce coboară sub
această linie, dar nu depășește orizontala ce trece prin ombilic, stadiul IV splină
ce coboară sub ombilic, dar nu depășește linia care trece la egală distanță între
ombilic și simfiza pubiană, stadiul V splina ce coboa ră sub această linie [1],
– prezența icterului,
– modificări endocrinologice tipice cirozei hepatice,
– prezența semnelor de insuficiența hepatică manifestate prin modificările
comportamentale si ale stării de constiență, foetorul hepatic, asterixisul, incluse î n
tabloul clinic al encefalopatiei hepatoportale clasificate în 4 grade,
– prezența edemelor și delimitarea acestora ca localizate sau generalizate, notate cu
0 absența lor, cu 1 edemele localizate ale membrelor sau ale peretelui abdominal
și cu 2 cele gener alizate.
 datele de laborator (înregistrate în momentul internării) cu următoarele
determinări :
– hemoleucograma (incluzând numărătoarea de trombocite și luând în considerare
situațiile cu < sau ≥ 50 000 trombocite/mm3);
– electroliți serici ( Na, K).
– Sindromul de hepato -citoliză: ASAT, ALAT, LDH (exprimate în UI).
– Sindromul bilio -excretor: bilirubina serică (exprimate în mg/dl), enzime de
eliminare hepatică (fosfataza alcalină, Gama GT)
– Sindromul de insuficiență hepatică: albumina serica (g/l), timpul de protrombină
(%), INR.
– Sindromul inflamator imun: electroforeza, imunelectroforeza, complementul
seric, factorul reumatoid (nu la toate cazurile).
– Teste virusologice: antigenul HBs, anticorpi -VHC,.
– Analiza lichidului de ascită: citologică, bacteriologi că, biochimică.

35 – Evaluarea funcției renale: uree serică (mg/dl), creatinină serica (mg/dl),acidul uric
seric, clearanceul de creatinină, ionograma serică (mEq/1) și urinară (mEq/24
ore), rata filtrării glomerulare, examenul sumar de urină.
Datele obținute au fost introduse într -o baza de date și prelucrate statistic cu ajutorul
programelor Office Excel 2007. Rezultatele au fost ilustrate sub formă de tabele și grafice.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Distribuția cazurilor în funcție de vârstă și sex

Lotul total d e 128 pacienți cu ciroză hepatică aflat în studiu este alcătuit din:
-71 bărbați, reprezentând 55,46 %
-57 femei, reprezentând 44,53 %
Se constată predominanța sexului masculin în lotul studiat. Vârsta pacienților din studiu a
variat între 37 și 83 ani, cu o medie a vârstei de 59,56 ± 8,49 ani și am constatat apariția cirozei
hepatice la vârste mai mari la femei: 61 ani, comparativ cu bă rbații: 57 ani.

Tabelul nr. 1. Distribuția pacienților în funcție de sex
Sexul Nr. pacienți %
Bărbați 71 55,46
Femei 57 44,53

Grafic nr. 1 Distributia cazurilor in functie de sex
Barbati
Femei

36 În lotul studiat, se constată frecvența cea mai mare a cirozei hepatice la grupa de vârstă
50- 59 de ani: 49 pacienți reprezentând 38,28%, urmată de grupa de vârstă de 60 – 69 de ani: 33
pacienți reprezentând 25,78%. Între 40 -49 de ani au fost întâlniți 1 8 de pacienți reprezentând
14,06%, peste 70 de ani 26 de pacienți din lotul studiat ceea ce reprezintă un procent de 20,31%
, cu vârste mai mici de 40 de ani au fost 2 pacienți reprezintă 1,56%.
Vârsta cea mai mică întâlnită în lotul studiat a fost d e 37 de ani (variația minimă) iar cea
mai mare de 83 de ani( variația maximă).

Tabelul nr. 2. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă
Grupa de vârstă Total Procente
<40 ani 2 1,56%
40-49 ani 18 14,06%
50-59 ani 49 38,28%
60-69 ani 33 25,78%
> 70 ani 26 20,31%

În lotul studiat, vârsta pacienților a variat între 37 și 83 de ani. Sexul masculin a fost
predominant în grupele de vârstă: 37 -39 de ani, 40 -49 de ani și 50 -59 de ani. Sexul feminin a
fost predominant la vârstele cele mai mari: 60 -69 de ani și peste 70 de ani. Diferența cea mai
mare dintre sexe este întâlnită la grupa de vârstă 50 -59 ani, cu 19 de femei și 30 de bărbați.

Grafic nr. 2 Distributia cazurilor pe grupe de varsta
< 40 ani
40-49 ani
50-59 ani
60-69 ani
>70 ani

37
Grafic nr. 3 Distribuția pacien ților pe grupe de vârstă și sex

Distribuția pacienților în funcție de mediul de p roveniență

Din totalul de 128 pacienți cu ciroză hepatică studiați, 70 pacienți reprezentând 54,68%
au provenit din mediul urban iar 58 pacienți au provenit din mediul rural, reprezentând 45,31%.
Această situație se explică prin adresabilitatea mai scăz ută și lipsa de adeziune la tratament a
pacienților din mediul rural față de mediul urban.

Tabelul nr. 3. Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență
Mediul de proveniență Nr. pacienți %
Urban 70 54,68
%
Rural 58 45,31
%

05101520253035404550
<40 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani >70 aniColumn1
Femei

38

Distribuția pacienților în funcție de etiologia cirozei hepatice

Din totalul pacienților studiați, etiologia cea mai frecvent întălnită este alcoolică
reprezentând 50,78%, urmând în ordinea frecvenței etiologia virală în proporție de 32,03% și cea
mixtă : virală și alcool în proporție de 13,28%.
Un număr mic de cazuri, 5 pacienți, reprezentând 3,9% din total, au avut alte etiologii
decât cea toxică etilică sau virală: autoimună, ciroză biliară primitivă sau au fost încadrate ca
ciroze cripto gene.

Grafic nr. 4 Distributia cazurilor in functie de mediul de provenienta
Urban
Rural
Grafic nr. 5 Distribitia cazurilor in functie de etiologia cirozei
hepatice
Consum de alcool
HCV
HBV
HCV+HBV
Mixta: virala+consum de alcool
Alte etiologii

39 Se constată: etiologia toxică etilică este predominantă pentru sexul masculin: 46 dintre
bărbați și 19 dintre femeile luate în studiu; acești pacienți reprezentând 50,78% din total. Î n ceea
ce privește consumul de alcool în totalitate, luând în calcul și pacienții cu etiologie mixtă, cifrele
sunt semnificative: 59 dintre bărbați și 23 dintre femei au consumat alcool, ceea ce arată un
procent total de 64,06% din populația eșantionată.
Cirozele hepatice cu VHB, VHC, VHB + VHC sunt prezente la 58 d e pacienți,
reprezentând 45,31% din total. Cirozele hepatice de etiologie virală sunt mai frecvent întâlnite la
sexul feminin.
Un număr mic de cazuri (5 pacienți, reprezentând 3,9% din total) au avut alte etiologii
decât cea toxică etilică sau virală: auto imună, ciroză biliară primitivă sau au fost încadrate ca
ciroze criptogene.

Grafic nr. 6 Distribuția pacienților în funcție de etilogie și sex

Distribuția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh

Tabelul nr. 4. Distribuția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh
Clasa Nr. pacienți Procente
Child -Pugh A 22 7,01%
Child -Pugh B 149 47,45%
Child -Pugh C 143 45,54%

010203040506070
Consum de
alcoolInfectie virala Mixta Alte etiologiiColumn1
Femei

40 Repartiția pacienților în clasele Child -Pugh a fost făcută conform condiției clinice în
momentul internării. Majoritatea pacienților au fost încadrați în clasa Child -Pugh B: 61 de
pacienți ceea ce reprezintă 47,65% din total și 58 pacienți în clasa Child -Pugh C reprezentînd
45,13 % deoarece au prezentat și semne de hipertensiune portală iar restul de 9 pacienți cu
ciroză hepatică au fost încadrați în clasa Child Pugh A reprezentând 7,03 % (graficul nr.7).

Din numărul pacienților luați în studiu, în clasa Child -Pugh A s -au încadrat 3 bărbați și 6
femei, în clasa Child -Pugh B din 61 de pacienți 33 sunt bărbați și 28 reprezintă femei iar în clasa
Child -Pugh C, 34 sunt bărbați și 24 reprezintă femei. Din 128 pacienți luați în studiu am
constatat predominanța sexului masculin pentru clasele Child -Pugh B și C.

Tabelul nr. 5. Distribuția pacienților în func ție de clasificarea Child -Pugh și sex
Clasa Child -Pugh Nr. pacienți Bărbați Femei
Child -Pugh
A 9 3 6
Child -Pugh
B 61 33 28
Child -Pugh
C 58 34 24

Grafic nr. 7 Distributia cazurilor in functie de clasificarea Child –
Pugh
Clasa A
Clasa B
Clasa C

41
Grafic nr. 8 Distribuția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh și sex

În funcție de încadrarea pacienților cu ciroză hepatică în clasele Child -Pugh și vârstă am
constatat numărul cel mai mare de pacienți în grupa de vârstă 50 -59 de ani atât pentru clasa
Child -Pugh B cât și pentru clasa Child -Pugh C, urmând în ordine descrescătoare grupel e de
vârstă 60 -69 ani, peste 70 de ani, 40 -49 de ani și <40 de ani de ani.

Grafic nr. 9 Distribuția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh și vârstă

010203040506070
Clasa A Clasa B Clasa CColumn1
Femei
0102030405060
Clasa A Clasa B Clasa C>70 ani
60-69 ani
50-59 ani
40-49 ani
<40 ani

42 Etiologia alcoolică este frecvent întâlnită la toți pacienții cu ciroză hepatică din lotul
studiat: în proporție de 47,69% pacienții din clasa Child -Pugh B, 44,65% din pacienții din clasa
Child -Pugh B și 7,69% din pacienții din clasa Child -Pugh A.
Etiologia virală C este cea mai frecvent întâlnită față de etiologia virală asociată B și C
sau f ață de etiologia virală B și este întâlnită în proporție de 50% din pacienții din clasa Child –
Pugh B și 40% dintre pacienții din clasa Child -Pugh C. Etiologia virală B este întâlnită în
proporție de 57,14% dintre pacienții din clasa Child -Pugh B și 35,71 % din pacienții din clasa
Child -Pugh C.
Etiologia mixtă este întâlnită în proporție de 15,38% din pacienții din clasa Child -Pugh C
și 10,73% dintre pacienții din clasa Child -Pugh B.

Tabelul nr. 6. Distribuția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh și etiologie
Etiologia Child -Pugh
A Child -Pugh
B Child -Pugh
C
Alcoolică 5 31 29
Infecție virală B 1 8 5
Infecție virală C 2 10 8
Infecție virală B +C 1 3 4
Mixt ă 1 7 10
Alte etiologii 1 3 1

Grafic nr. 10 Distribuția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh și etiologie
010203040506070
Clasa A Clasa B Clasa CAlte etiologii
Mixta
VHC+VHB
HCV
HVB
Alcool

43 Distribuția pacienților în funcție de asocierea altor maladii

Din lotul studiat 65 pacienți reprezentând 50,78% din pacienții cu ciroză hepatică
asociază una sau mai multe afecțiuni:
– afecțiuni digestive (35): litiază biliară, ulcer duodenal, esofagită, rezecție gastrică,
polipoză colonică, pancreatită cronică, hernie hiatală ;
– diabet zaharat (23);
– afecțiuni cardiovasculare (14): hipertensiune arterială, card iomiopatie, boală cardiacă
ischemică, insuficiență cardiacă, valvulopatii, proteze valvulare, tulburări de conducere;
– afecțiuni respiratorii cronice (13): BPOC, astm bronșic, pneumonie, pleurezie,
sindrom posttuberculos bronșitic cronic, bronșiectazii, fib roză interstițială difuză;
– insuficiență renală cronică (5);
– boli maligne extrahepatice (3) cu localizare mamară, genitală, prostatică, colonică;
– alte afecțiuni (7): pielonefrită cronică, tiroidită, gușă asociind diferite disfuncții
tiroidiene, artrită reum atoidă, leucemie limfatică cronică.
Am înregistrat 46,46% dintre pacienți asociind o singură afecțiune, 22,82% cu două
afecțiuni asociate cirozei și 7,03% cu mai mult de două boli asociate.
Aceste afecțiuni prezente la pacienții eșantionați decompenseaz ă ciroza hepatică,
accentuează aspectele hipertensiunii portale favorizând încadrarea pacienților spre o clasă Child –
Pugh cu risc mai mare.

Tabelul nr . 7. Tipuri de afecțiuni asociate
Afecțiuni asociate Nr. pacienți
Afecțiuni digestive 35
Diabet zaharat 23
Afecțiuni cardiovasculare 17
Afecțiuni respiratorii 13
Insuficiență renală cronică 5
Boli maligne 3
Alte afecțiuni 7

44

Tabelul nr. 8. Distribuția pacienților cu ciroză hepatică în funcție de numărul afecțiunilor
asociate
Afecțiuni asociate Număr pacienți Procente
Fără afecțiuni associate 63 49,21%
1 afecțiune asociată 59 46,46%
2 afecțiuni asociate 29 22,82%
Mai mult de 2 afecțiuni
asociate 9 7,03%

Grafic nr. 11 Distributia cazurilor in functie de asocierea altor afectiuni
Digestive
Diabet
Cardiovasculare
Respiratorii
Renale
Neoplazii
Alte afectiuni

45

Caracteristica clinică a pacienților incluși în studiu a fost efectuată în baza următoarelor
sindroame clinice:
 Simptome generale , ce a u inclus: astenie fizică, oboseală rapidă, dereglarea
somnului, labilitate emoțională, scăderea memoriei.
 Sindromul dispeptic, caracterizat prin metiorism, greață, vomă, eructații, pirozis,
scaun frecv ent sau constipații, garguiment intestinal, ce se instalează mai frecvent
sau se intensifică după alimentație.
 Sindromul algic , manifestat prin dureri de diferită intensitate cu localizare în
regiunea hipocondrului drept, stâng și/sau epigastru.
 Sindromul de hipertensiune portală, reprezentat de prezența ascitei, rețelei
venoase pe abdomen, splenomegaliei.
 Sindromul hemoragipar, manifestat prin: epistaxis, gingivoragii, echimoze,
vasculită secundară și hemoragii din vasele esofaiene.
 Insuficiența hepatică a fost apreciată în baza gradului de encefalopatie, a
mirosului hepatic și eritemului palmar.
 Sindromul icteric, ce s-a exteriorizat prin icter sclero -tegumentar de intensitate
variată, pruritul cutanet.
 Sindromul endocrin, caracterizat prin prezența „stelu țelor vasculare”,
ginecomastiei, atrofiei testiculare.
 Hepatomegalia, splenomegalia, apreciate la evaluare obiectivă și prin
investigațiile instrumentale.
Grafic nr. 12 Distributia in functie de asocierea altor afectiuni
Fara afectiuni asociate
1 afectiune asociata
2 afectiuni asociate
>2 afectiuni asociate

46  Febra, având valorile cuprinse între 37 și 37,9oC
 Scăderea ponderală, apreciată de la debutul manifest al bolii.
 Ginecomastia, ca urmare a deficitului de metabolizare sau de conjugare a
hormonilor.
 Hipogonadismul, manifestat prin: atrofie testiculară, modificarea caracterelor
sexuale secundare, pierderea libidoului și impotență, caracteristice pent ru bărbați,
și modificarea distribuției țesutului celuloadipos, oligomenoree sau amenoree și
infertilitate, caracteristice pentru femei.
În lotul de studiu au fost incluși 128 pacienți cu ciroză hepatică de diferită etiologie și în
diferit stadiu al bolii , conform clasificării Child -Pugh. Pentru evaluarea clinică a pacienților au
fost analizate următoarele sindroame: astenovegetativ (astenie fizică, oboseală rapidă, dereglarea
somnului), dispeptic (meteorism, greață, vomă, eructații, pirozis, scaun frecven t, constipații,
garguiment intestinal), sindromul dolor (dureri în hipocondrul drept, în hipocondrul stâng, în
regiunea epigastrică, dureri difuze în abdomen și/sau în etajul inferior al abdomenului),
evaluarea hipertensiunei portale (ascita, prezența rețe lei venoase abdominale, splenomegalie),
sindromul hemoragipar (epistaxis, gingivoragii, echimoze, modificări vasculitice, hemoragie
digestivă superioară sau inferioară), sindromul icteric, semne extrahepatice prezente (febră,
scădere ponderală, hipogonadis m, ginecomastie).

47 Manifestările clinice întâlnite la pacienții studiați sunt prezentate în Grafic nr.13

Grafic nr. 13. Caracteristica clinică a pacienților incluși în studiu

Analizând manifestările clinice la pacienții cu ciroză hepatică incluși în studiu, am atestat
prezența sindromului astenovegetativ la toate persoanele ‒ 100% ( 128 pacienți). De asemenea, se
remarcă o frecvență înaltă a sindromului hemoragipar ‒ 89,84% (115 pacienți), iar la examenul
obiectiv s -a determinat splenomegalia în 84,37% (108 pacienți) și hepatomegalia în 71,87%
cazuri (92 pacienți) . Prezența sindromului algic a fost atestată la 69,53% (89 pacienți),
manifestat prin dureri în diferite regiuni ale ab domenului și sin dromul dispeptic prezent în
64,84% cazuri (83 pacienți). Frecvența destul de înaltă a acestor sindroame este datorată probabil
și maladiilor digestive asociate la aceste persoane, precum: colecistita cronică, gastropatia
cronică sau duodeno patia cronică.
Ascita s -a întâlnit la 55,46% (71 pacienți), fiind d e diferită intensitate: minima în 16,90%
(12 cazuri ), moderată în 36,61% (26 ) și ascită in cantitate mare s -a depistat în 7,04% (5 ) cazuri.

020406080100120140

48

La examenul Eco grafic al venei porte s-a det erminat creșterea dimensiunilor ve nei porte
la 56 bolnavi (43,72%) .
Frecvența sindromului icteric a fost de 38,84% (51 pacienți), la care s -au exclus factori i
mecanici sau hematologici. Manifestări extrah epatice au fost atestate în 25% (30 pacienti ) și au
fost determina te de febră în 12,50% cazuri (16 pacienti ), și ginecomastie relevată la 4,68% (6
pacienți de sex masculin).

Caracteristica sindromului hemoragipar la pacienții cu ciroză hepatică

Evaluând starea clinică a pacienților privind sindromul hemoragipar, am detaliat spectrul
manifestărilor clinice, incidența cărora în grupul de studiu a constituit 89,84% (115 pacienți). Ca
semne clinice ale sindromului hemoragipar au fost înregistrate: ep istaxisul în 75,8% (88
pacienți), gingivoragiile în 52,17 % (60 pacienți), echim oze s -au determinat la 40% (46 bolnavi),
și hemoragie digestivă superioară la 2,60% (3 pacient i) din lotul de studiu. La pacienții de sex
masculin, sindromul hemoragipar a fost înregistrat cu o frecvență de 51,3% (n=59 ), iar la sexul
femenin ‒ 48,69% (n=56 ), fără a se atesta o diferență semnificativă a frecvenței în funcție d e
sexul pacienților .

Grafic nr.14 Distributia in functie de ascita
Minima
Moderata
Severa

49
Tabelul nr.9 . Manifestările sindromului hemoragipar la pacienții cu ciroză hepati că în
funcție de sex
Manifestări clinice Bărbați (n=59 ) Femei (n=56 )
Epistaxis 91,52% (n=54 ) 76,78 % (n=43 )
Gingivoragii 47,45% (n=28 ) 57,14 % (n=32 )
Echimoze 40,67% (n=24 ) 39,28% (n=22 )
Hemoragii digestive 3,38% (n=2 ) 1,78% (n=1)

Grafic nr. 15 Distributia manifestarilor hemoragipare in functie de sex

Analiza manifestărilor sindromului hemoragipar la pacienții cu ciroză hepatică în funcție
de sex a arătat o frecvență mai mare a gingivoragiilor și echimozelor la sexul feminin versus
lotul de băr bați.
Sindromul hemoragipar s -a întîlnit cu o frecvență practic egală la pacienții cu ciroză
hepatică în stadiile Child -Pugh B și C, pe când în stadiul Child -Pugh A aceste modificări au fost
mai rară, fără diferențe statistic veridice în lotur ile studiate . 020406080100120
Epistaxis Gingivoragii Echimoze HDSFemei
Barbati

50
Grafic nr . 16. Frecvența sindrumului hemoragipar în dependenă de stadiul Child –
Pugh

Ulterior, am evaluat frecvența manifestărilor hemoragipare la pacienții cu ciroză hepatică
în funcț ie de stadiul bolii (Tabelul nr.10. ).

Tabelul nr. 10. Spectrul manifestărilor clinice î n funcție de stadiul Child -Pugh
Manifestări clinice Child -Pugh A
(n=7) Child -Pugh B
(n=57) Child -Pugh C
(n=54)
Epistaxis 66,6% (6 p) 78,94% (45 p) 98,14% (53 p)
Gingivoragii 33,33% (3 p) 57,89% (33 p) 68,51% (37 p)
Echimoze 44,4% (4 p) 29,82% (17 p) 61,11% (33 p)
Hemoragii digestive 0 1,74% (1p) 3,70%( 2p)

S-a dovedit că cele mai frecvente manifestări hemoragice au fost prezentate prin:
epistaxis, gingivoragii și echimoze, fiind mai exprimate la pacienții cu ciroză hepatică în stadiile
Child – Pugh B și C, pe când hemoragiile digestive au fost constatate mai rar în lotul studiat.
0102030405060
Clasa A Clasa B Clasa C

51
Grafic nr. 17 . Frecvența sindrumului hemoragipar î n functie de stadiul Child -Pugh

Privind repartizarea clinicii sindromului h emoragipar în funcție de etiologia bolii s -a
determinat prezența modificărilor hemoragipare, indiferent de etiologie, practic în aceeași
măsură, în cazul etiologiei etilice fiind chiar de 100%.

Caracteristica sindromului hemoragipar la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de
etiologia bolii

Au fost evaluate manifestările hemoragipare la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de
etiologia bolii, care au pus în eviden ță următoarele date (Tabelul nr.11. ):

Tabelul nr.11 . Manifestări hemoragipar e în funcție de etiologia bolii
Manifestări clinice Pacienț i cu CH virală
(n=50 ) Pacienți cu CH etanolică
(n=59 )
Epistaxis 76,0% (n=38) 86,44% (n=51)
Gingivoragii 48,0% (n=24) 61,01% (n=36)
Echimoze 28,0% (n=14) 57,62% (n=34)
Hemoragii digestive 2,0% (n=1) 1,69%(1p)

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
Epistaxis Gingivoragii Echimoze HDSClasa C
Clasa B
Clasa A

52 Epistaxisul a fost una dintre cele mai frecvente manifestări ale sindromului hemoragipar,
indiferent de etiologia bolii. La pacienții cu ciroză hepatică de etiologie etilică, gingivoragiile și
echimozele cutanate s -au înregistrat mai frecvent decât î n cazul altor etiologii . Una dintre cele
mai grave manifestări hemoragipare, hemoragia digestivă, s -a înregistrat în grupul pacienților cu
ciroză de etiologie virală.

Grafic nr. 18 . Frecvența sindrumului hemoragipar în functie de etiologi a CH

Evaluarea numarului de trombocite la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de
etiologia și stadiul bolii

În studiul nostru, factorii trombocitari au fost evaluați atât din punct de vedere cantitativ,.
Pentru aprecierea unor particularități clinic o-paraclinice la pacienții cu ciroză hepatică, au fost
evaluate numărul trombocitelor în funcție de stadiul bolii, de etiologia cirozei hepatice, precum
și în funcție de sex și vârsta pacienților.
Prin evaluarea numarului de trombocite la pacient ii din lot ul de studiu s -a remarcat
diminuarea nivelu lui numeric de trombocite la o valoare medie de 104,6 50×103/mmc .
Divizând pacienții cu ciroză hepatică în funcție de sex, am constatat că pesoanele de sex
masculin au constituit 55,46% (n=7 1) din numărul total de pacienți cu ciroză hepatică. La
evaluarea cantității trombocitelor la bolnavii cu ciroză hepatică de sex masculin s -a constatat:
trombocitele ‒ 105 ,300×103/mmc.
Persoanele de sex f eminin au constituit 44,53 % (n=57 ) din totalul pacienților cu ciroză
hepatică incluși în studiul nostru. Estimând valorile trombocitelor am determinat scăderea
numerică a trombocitelor ‒ 106,4 02×103/mmc. 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
Epistaxis Gingivoragii Echimoze HDSCH etanolica
CH virala

53
Grafic nr. 19 . Distributia nr de trombocite in functie de sex

Concluzionând asupra datelor expuse anterior, observăm prezența trombocitopeniei atât
la bărbați, cât și la femei cu ciroză hepatică.
Cercetând modificările trombocitare la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de vârsta
acestora, s -a determinat prezența trombocitopeniei, precum și dereglarea funcției de agregare
spre scădere atât la pacienții până la 50 de ani, cât și la cei d upă 50 de ani. Diferența obținută
între loturile de pacienți cu ciroză hepatică, grupați în funcție de vârstă, nu a avut o de
semnificație statistică (p>0,05).
Ulterior, pacienții cu ciroză hepatică au fost divizați în grupuri conform clasificării Chil –
Pugh . Au fost estimați parametrii trombocitari, care în stadiul Child -Pugh A au prezentat
următoarele valori: trombocite ‒ 123,6 0×103/mmc .
La paciienți i cu ciroză hepatică în stadiul Child -Pugh B al bolii, trombocitele au constituit
101,8 00×103/mmc arătând o trombocitopenie mai avansată decât în grupul precedent .
Pentru pacienții cu ciroză hepatică în stadiul Child -Pugh C, conform analizei materialului
clinic studiat, este caracteristică o trombocitopenie semnificativă, n umărul de trombocite mediu
fiind 73,100×103/mmc .

103500104000104500105000105500106000106500
Nr TrombociteBarbati
Femei

54
Grafic nr. 20 . Distributia nr de trombocite in functie de clasa Child Pugh

În urma evaluări numărului trombocitelor s -a remarcat o diferență semnificativa în
funcție de stadiul bolii conform clasificării Child -Pugh. Trombocitele au evoluat spre
trombocitopenii din ce in ce mai severe cu clasa cirozei hepatice .
În concluzie putem menționa că alteratrea numărului trombocitelor la pacienții cu ciroză
hepatică începe chiar din stadiul Child -Pugh A și progresează odată cu avansarea bolii.
Divizarea pacienților cu ciroză hepatică în funcție de etiologia bolii a permis obținerea a
4 subg rupe de studiu :
‒ pacienți cu ciroză hepatică etiologie virală B, 12,1% (n=14);
– pacienți cu ciroză hepatică etiologie virală C, 30,2% (n=20 );
– pacienți cu ciroză hepatică etiologie virală mixtă, 36,2% (n=7 );
– pacienți cu ciroză hepatică etiologie etili că, 6,1% (n=65 );
Estimând valorile trombocitelor la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de etiologia
bolii, s -a determinat o diferență evidentă a numărului tro mbocitelor, fiind spre scădere.

020000400006000080000100000120000140000
Clasa A Clasa B Clasa CNr Trombocite

55
Grafic nr. 21 . Distributia nr de trombocite in functie de etoilogia cirozei hepatice

Comparând valorile numerice ale trombocitelor în grupurile pacienților cu ciroză
hepatică, se observă o trombocitopenie mai marcată în cazul etiologiei virale B și etilice .

Modificările parametrilor hem ostazei secundare la pacienții cu ciroză hepatică în
funcție de stadiul și etiologia bolii

Hemostaza secundară sau plasmatică este înfăptuită prin realizarea a trei faze. Ne -am
propus analiza modificărilor în fazele hemostazei secundare la pacienții cu ci roză hepatică prin
estimarea factorilor ce le caracterizează. Prima fază, de formare a protrombinazei, este apreciată
de către valorile timpului tromboplastinei parțial activate (TTPA), faza de formare a trombinei
este caracterizată în funcție de valorile protrombinei, iar a treia fază, de formare a fibrinei, se
apreciază prin analiza valorilor factorului X III și timpului trombinic (TT).
Analiza rezultatelor parametrilor hemostazei secundare la pacienții cu ciroză hepatică a
pus în eviden ță următoarele date (Tabelul nr. 12 ):
Indicii hemostazei secundare, evaluați la pacienții cu ciroză hepatică, au arătat o scădere
a indicelui protrombinic față de v aloarea normală a acestuia (72,4 ±1,0%), și ar indica un consum
al factorilor complexului protrombinic. La 31 pacienți (24, 21%) din lotul de studiu indicele
protrombinic s -a constatat î n limitele normale .
Concentrația fibrinogenului (Fbg) la p acienții cu ciroză hepatică a fost in medie
240±12m g/dl.

7800080000820008400086000880009000092000940009600098000
HVB HVC Virala mixta EtanolicaNr Trombocite

56 Tabelul nr. 12 . Indicii hemostazei la pacienții cu ciroză hepatică
Indicii Pacienții cu CH
(n=128)
Indicele protrombinic (%) 72,4±1,0
TTPA (sec.) 56,8±1,4
Timpul de trombină (sec.) 42,2±0,9
Fibrinogenul (mg/dl) 240±10

Valori ale TTPA în limitele normei a u fost înregistrate le 19,53% (25 pacienți), astfel la
pacienții cu ciroză hepatică s -a determinat o hipocoagulare. La 2,34 % (3 pacienți) din grupul de
studiu s -a determinat TT în limitele normei, iar la 126 bolnav i (98,43%) TT s -a dovedit a fi
42,2"±0,9 , prelungit semnificativ.
Putem con cluziona că la pacienții cu ciroză hepatică se constată modificări în toate cele
trei faze ale hemostazei secundare. Indicele protrombinic are tendință spre scădere semnifica tivă.
TTPA, TT deasemenea suferă mo dificări semnificative .

Tabelul nr. 13. Indic ii hemostazei la pacienții cu ciroză hepa tică în funcție de
clasificarea Child -Pugh

Indicii CH Child -Pugh
A (n=45) CH Child -Pugh
B (n=55) CH Child -Pugh
C (n=16)
Indicele protrombinic (%) 77,8±1,4 71,6±1,3 60,6±3,4
șșș

TTPA (sec.) 53,8±1,4 56,9±1,5 68,7±4,9

Timpul de trombină (sec.) 37,9±1 ,09 41,4±0,5 54,1±2,5șșș
Fibrinogenul ( mg/dl) 270±12 265±11
243±16 ș

Analizând indicii hemostazei la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de stadiul bolii
conform clasificării Child -Pugh, am determinat o diferență semnificativă a valorilor indicelui
protrombinic, TTPT, TT. Valorile fibrinogenului au demonstrat o tendință spre scădere în stadiul
Child -Pugh C.

57 Evaluarea parametrilor în funcție de stadiul bolii pune în evidență scăderea indicelui de
protrombină, creșterea TTPA și a TT odată cu progresarea bolii , pe când valorile fibrinogenului,
nu arată diferențe
Evaluarea parametrilor de hemostază la pacienții cu ciroză hepatică în funcț ie de sex a
arătat scăderea indi celui protrombinic atat la bărbați cat și la femei si creșterea TTPA și a TT la
ambele sexe.

Tabelul nr. 14 . Indicii hemostazei la pacienții cu ci roză hepatică în funcție de sex

Indicii CH bărbați (n=71) CH femei (n=57)
Indicile protrombinic (%) 72,2±1,6 73.9±1,2
TTPA (sec.) 59,6±1,6 57,3±1,6
Timpul de trombină (sec.) 42,1±1,4 41,9±1,1
Fibrinogenul (mg/dl) 262±14 273±12

La pacienții cu ciroză hepatică se determină multiple modificări ale parametrilor de
hemostază, care sunt dependente de stadiul maladiei, dar nu depend de factorul etiologic.
Trombocitopenia ce se dezvoltă la pacienții cu ciroză hepatică este influențată atât de
starea ficatului , cât și de prezența hipertensiunii portale și a hipersplenismului. Aceste concluzii
sunt confirmate prin diferența semnificativă a valorilor numerice prezentate în funcție de stadiul
bolii (p<0,001) și corelația inversă evidentă cu parametrii evaluați al sistemului portal:
dimensiunile splinei (r= -0,31; p<0,001); dimensiunile venei porte (r= -0,21; p<0,01) și
dimensiunile venei lienale (r= -0,25; p<0,001).
Parametrii hemostazei secundare prezintă dereglări ce se accentuiază odată cu
progresarea bolii, fiind mai semnificative pentru indicii IP, TTPA, TT și factorul XIII (p<0,001),
pe când fibrinogenul rămâne practic în limitele normei.
Anticoagulanții fiziologici de asemenea suferă modificări mai accentuate odată cu
progresarea bolii (p<0 ,001), dar nu corelează cu complicațiile hemoragipare posibile la pacienții
cu ciroză hepatică. Este cert faptul că instalarea icterului sau prezența semnelor de colestază
influențează negativ valorile AT III, ceea ce se explică prin prezența corelării inv erse cu valorile
bilirubinei (r= -0,27; p<0,01) și cu manifestările clinice a le icterului (r= -0,25; p<0,01).

58 Modificările hemoleucogramei

Estima nd indicii VSH la pacienții cu CH în funcție de stadiul bolii, am determinat
creșterea valorilor VSH odată cu avansarea procesului patologic , ceea ce ar vorbi despre
agravarea unui proces inflamator prezent. Dinamica valorilor numerice a eritrocitelor și
leucocitelor denotă o scădere a acestora, care este semnificati vă la pacienții cu CH C versus
persoanele cu CH A ș i CH B pentru ertrocite, pe ca nd leucocitele nu prezin tă o scădere
inportantă . Valorile modificărilor trombocitare au fost descrise detaliat în capitolul consacrat
modificărilor hemostazei primare la pacie nții cu CH. În complex, acești indici vorbesc despre
prezența hipersplenismului la persoan ele din lotul de studiu .

Tabelul nr. 15 . Indicii hemoleucogramei la pacienții cu ciroză hepatică în funcție de
stadiul bolii
Indicii CH stadiul A
(n=9) CH stadiul B
(n=61) CH stadiul C
(n=58)
Hemoglobina (g/dl) 12.4 11.8 10.6
Eritrocite (1012/l) 3.9 3.78 3.24
Leucocite (109/l) 4.45 4.42 4.4
Trombocite (109/l) 123600 101800 73200
VSH (mm/oră) 13.4 22.6 30.8

Așadar, parametrii VSH indică prezența unui sindrom inflamator la pacienții cu ciroză
hepatică, ce progresează odată cu debutarea boli, iar modificările numerice celulare (eritrocite,
leucocite, trombocite) caracterizează instalarea hipersplenismului.

59 CONCLUZII

1. Ciroza hepatică este o afecțiune cu incidență mare în rândul populației. În cadrul
studiului efectuat aceasta este mai frecventă la sexul masculin și la vârste de peste 50 ani.
Etiologia este dominată de consumul de alcool (60.06%), urm ată de etiologia vir ală (45.31%

2. Conform rezultatelor cercetării noastre, la pacienții cu ciroză hepatică s -a
constatat o frecvanță înaltă a sindromului hemoragipar, cea mai frecventă manifestare fiind
epistaxisul urmat de gingivoragii, echimoze și hemoragie digestivă superio ară.

3. Analiza manifestărilor sindromului hemoragipar în funcție de stadiul bolii denotă
o creștere a frecvenței odată cu progresarea procesului patologic.

4. În urma studiului parametrilor hemostazei primare și celei secundare la pacienții
cu ciroză hepatică s-a constatat scăderea numărului de trombocite , care a progresat odată cu
avansarea procesului, pe când factorul etiologic nu a avut influențe semnificative. A fost
determinată o corelare semnificativă a valorii numerice a trombocitelor cu dimensiunile sp linei și
venei porte. De asemenea, scăderea numărului de trombocite, s-a dovedit a fi factor de risc
pentru apariția sindromului hemoragipar.

5. Scăderea indicelui protrombinic, creșterea TTPA și TT au constituit parametrii
hemostazei secundare ce au suferi t modificări semnificative la pacienții din lotul de studiu și au
marcat o progresie în funcție de stadiul bolii; modificarea acestor parametri reprezintă factori de
risc în dezvoltarea sindromului hemoragipar.

60 BIBLIOGRAFIE

1. Chira O. Bolile cronice ale ficatului. Craiova: Editura medicală, 1994, p. 28 -32.
2. Dumbrava V. -T. Bazele hepatologiei. Chișinău, 2010, vol. II, p. 76 -77, 147 -148.
3. Raportul statistic „Privind bolnavii cu hepatite cronice și ciroze hepatice” (Forma 27)
pentru anii 1998 -2011.
4. WHO. European Status Report on Alcohol and Health 2010. 2010, p. 381.
5. Buligescu L. Bolile ficatului, căilor biliare și pancreasului. București: Editura medicală,
1981, vol. 1, p. 719 -723.
6. Solomon L. Impactul cirozei hepatice asupra sănătăț ii publice. În: Sănătate Publică,
Economie și Management în Medicină (revistă științifico -practică), Chișinău, 2014, nr. 1(52), p.
15-17. Categoria B.
7. Taucci L., Spinei L., Dumbrava V. -T. Factorii de risc în cronicizarea hepatitelor virale.
În: Sănătate Pu blică, Economie și Management în Medicină, 2008, nr. 1(23), p. 15 -17.
8. Tintiuc D. Mortalitatea prin bolile cronice netransmisibile a populației Republicii
Moldova. În: Materialele Congresului II al specialiștilor în domeniul Sănătății Publice și
Managementu lui Sanitar. Chișinău, 1999, p. 46 -47.
9. Țîrdea M. ș. a. Reducerea consumului nociv de alcool: analiza cost -eficacității strategiilor
de control în Republica Moldova. OMS, 2011, 47 p.
10. Gramma R. ș. a. Analiza stării de sănătate a populației Republicii Moldova prin prisma
indicatorilor statistici pentru perioada anilor 2005 -2009. Chișinău, 2010, 102 p.
11. Grigorescu M. Tratat de hepatologie. București, 2004, p. 652 -653.
12. Babiuc C., Dumbrava V. -T. Medicina internă. Chișinău, 2010, vol. II, p. 350 -409.

61 13. Buligescu L. Tratat de hepato -gastroenterologie. București. 2000, p. 435 -515.
14. Ciurea T., Pascu O., Stanciu C. Gastroenterologie și hepatologie. Actualități 2003.
București: Editura Medicală, 2003, p. 609 -729.
15. Lupașco Iu. Particulari tățile evoluției hepatitelor cronice virale tip B și C. În: Materialele
Conferinței a II -a Republicane „Actualități în gastroenterologie: aspecte teraprutice și
chirurgicale”, 15 -16 mai 2003Chișinău, 2003, p. 207 -211.
16. Pântea V. Hepatitele virale C, B și D acute și cronice. Particularitățile clinice,
epidemiologice, imunologice, evolutive și de tratament. Chișinău, 2011, 103 p.
17. Consumul și abuzul de alcool în Republica Moldova: evaluarea situației și impactul.
Chișinău, 2008, 24 p.
18. Grigorescu M. Tratat de hepatologie. București, 2004, p. 487 -653.
19. Violi F. et all. Prognostic value of clotting and fibrinolytic systems in a follow -up of 165
liver cirrhotic patients. In: C.A.L.C. Gpoup Hepatology, 1995, vol. 22, p. 96.
20. Gayton A. Hemostaz a și coagularea sângelui. În: Fiziologie. Ediția a 5 -a în limba
română sub redacția Cârmaciu R., 1996, p. 247 -255.
21. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва, 1988.
22. Șerban M., Schramm W. Hemostazeologie clinică. Timișoara, 2001, 745 p.
23. Filipescu D. Ghid de evaluare preoperatorie a riscului hemoragic. În: Actualități în
anestezie, terapie intensivă și medicina de urgență. Timișoara, 2006, p. 55 -85.
24. Filipescu D. Hemostaza normală și patologică. În: Congres SRATI, București, 2010, p.
261-282.
25. Levy J.H. et. all. Multidisciplinary approach to the challenge of hemostasis. In: Anesth.
Analg., 2010, vol. 110, p. 354 -364.
26. Aitkenhead A.R., Smith G., Rowbotham D.J. Hematological disorders and blood
transfusion. In: Textbook of Anesthesia, fifth editi on. Churchill Livingstone -Elsever, 2007, p.
431-443.
27. Tanaka K.A., Key N.S., Levy J.H. Blood coagulation: hemostasis and thrombin
regulation. In: Anesth. Analg., 2009, vol. 108, p. 1433 -1446.
28. Enache F. ș. a. Starea de hipercoagulabilitate plasmatică. Studii și cercetări de Medicina
Internă, 1984, p. 1.
29. Hoffman M., Monroe D.M. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. In:
Hematol. Oncol. Clin North. Am., 2007, vol. 21, p. 1 -11.
30. Corcimaru I. Hematologie. Chișinău: CEP Medicina, 2007, 388 p.

62 31. Nowatari T. et all. Role of platelets in chronic liver disease and acute liver injury. In:
Hepatology Research, 2014, vol. 44, p. 165 -172.
32. Romero Gomez M. et al. Antiphospholipid antibodies are related to portal vein
thrombosis in p atients with liver cirrhosis. In: J. Clin. Gastroenterol., 2000, vol. 31, p. 237 –240.
33. Tripodi A., Primignani M., Mannucci P.M. Abnormalities of hemostasis and bleeding in
chronic liver disease: the paradigm is chellenged. In: Intern. Emerg. Med., 2010, vol . 5, p. 7 -12.
34. Patrick G. et all. New concepts of coagulation and bleeding in liver disease. In: Intern.
Emerg. Med., 2010, vol. 5, p. 3 -6.
35. Lisman T. et all. No evidencefor an intrinsec platelet defect in patients with liver
cirrhosis – studies under flow c onditions. In: J. Thromb. Hemost., 2006, vol. 9, p. 2070 – 2072.
36. Lisman T. et all. Elevated levels of von Willebrand in cirrhosis support platelit adhesion
despite reduced functional capacity. In: Hepatolgy, 2006, vol. 1, p. 53 -61.
37. Basili S. et all. Bleedi ng time does not predict gastrointestinal bleeding in patients with
cirrhosis The CALC Group. Coagulation abnormalities in liver cirrhosis. In: J. Hepatol., 1996,
vol. 5, p. 574 -580.
38. Wong A.Y. et all. Desmopresin does not decrease blood loss and transfusio n requiremens
in patients undergoing hepatectomy. In: Can. J. Anaesth., 2003, vol. 1, p. 14 -20.
39. Tripodi A. et all. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelits. In:
Hepatology, 2006, vol. 2, p. 440 -445.
40. Tripodi A. et all. An imbala nce pro – vs anti -coagulotion factors in plazma from patients
with cirrhosis. In: Gastroenterology, 2009, vol. 6, p. 2105 -2111.
41. Hu K.Q. et all. Hyperfibrinolytic activity in hospitalized cirrhotic patients in a referral
liver unit. In: Am. J. Gastroenterol., 2001, vol. 5, p. 1581 -1586.
42. Ferro D., Celestini A., Violi F. Hyperfibrinolysis in liver disease. In: Clin. Liver. Dis.,
2009, vol. 13, p. 21 -31.
43. Gunawan B., Runyon B. The efficacy and safety of epsilon -aminocapronic acid treatment
in patients with cirrhosis and hyperfibrinolysis. In: Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, vol. 1, p.
115-120.
44. Northup P.G. et all. Hypercoagulation and thrombophil ia in liver disease. In: J. Thromb.
Haemost., 2008, vol. 1, p. 2 -9.

63 45. Northup P.G. et all. Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients
from periphereal venous thromboembolism. In: Am. J. Gastroenterol., 2006, v ol. 7, p. 1524 –
1528.
46. Stephen H. et all. Coagulation disorders and portal vein thrombosis in cirrhosis. AASLD.
The liver meeting. 2013, p. 159 -164.
47. Poujol -Robert A. et all. Genetic and acquired thrombotic factors in chronic hepatitis C.
In: Am. J. Gastroent erol., 2004, vol. 3, p. 527 -531.
48. Wanless I.R., Shiota K. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty
liver disease: a four -step model including the role of lipid release and hepatic venular obstruction
in the progression to cirrhosis. In: Semin. Liver Dis., 2004, vol. 1, p. 99 – 106.
49. Annie -Jeyachiristy S. et all. Changes in the level of cytosolic calcium, nitrc oxide and
nitric oxide synthase activity during platelet aggregation: an in vitro study in platelets from
normal subjects and th ose with cirrhosis. In: J. Biosci., 2008, vol. 1, p. 45 -53.
50. Smalberg J.H., Leebeek F.W. Superimposed coagulopathic conditions in cirrhosis:
infection and endogenous heparinoids, renal failure, and endothelial dysfunction. In: Clin. Liver
Dis., 2009, vol. 1 , p. 33 -42.
51. Nagral A. Hematological problems and liver disease. In: Tropical Gastroenterol., 2009,
vol. 30, p. 65 -70.
52. Pradella P. et. all. Platelit production and distruction in liver cirrhosis. In: Hepatol.,
2011, vol. 54, p. 894 -900.
53. Dumbrava V -T. ș. a. Ficatul și medicamentele. Îndrumar metodic. Chișinău, 2004, 91 p.
54. Adinolfi LE. et all. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of
thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis. In: Br. J. Hematol., 2001, vol. 113, p.
590-595.
55. Sanjo A. et all. Role of elevated platelet -associated immunoglobulin G and
hypersplenism in thrombocytopenia of chronic liver disease. In: J. Gastroenterol. Hepatol., 2003,
vol. 18, p. 638 -644.
56. Zucker M.L. et. all. Mechanism of thrombocytopenia in chronic hepatitis C as evaluated
by the immature platelet fraction. In: J. Lab. Hematol., 2012, vol. 34, p. 525 -532.

64 57. Giannini E. et all. Serum thrombopoietin levels are linked to liver function in untreated
patients with hepatitis C virus -related chronic hepatitis. In: J. Hepatol., 2002, vol. 37, p. 572 -577.
58. Mannucci P.M., Tripodi A. Hemostatic defects in liver and renal dysfunction.
Hematology Am. Sos. Hematol. Educ. Program, 2012, p. 168 -173.
59. Dienstag J.L., McHutchison J.G. American Gastro enterological Association technical
review on the management of hepatitis C. In: Gastroenterology, 2006, vol. 130, p. 213 – 264.
60. Liangpunsakul S., Ulmer BJ., Chalasani N. Predictors and implications of severe
hypersplenism in patients with cirrhosis. In: Am . J. Med. Sci., 2003, vol. 326, p. 111 – 116.
61. Ciroza hepatică compensată la adult. Protocol clinic național,19. Chișinău, 2008, 68 p.
62. de Franchis R., Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V
Consensus workshop on methodology of diag nosis and therapy in portal hypertension. In: J.
Hepatol., 2010, vol. 53, p. 762 -780.
63. Drews R.E. Critical issues in hematology: anemia, thrombocytopenia, coagulopathy, and
blood product transfusions in critically ill patients. In: Clin. Chest. Med., 2003, vol. 24, p. 607 –
629.
64. Koruk M. et all. Serum thrombopoietin levels in patients with chronic hepatitis and liver
cirrhosis, and its relationship with circulating thrombocyte counts. In: Hepatogastroenterol.,
2002, vol. 49, p. 1645 -1648.
65. Garcia -Suarez J. et all. HCV -associated thrombocytopenia: clinical characteristics and
platelet response after recombinant α2β -interferon therapy. In: Br. J. Haematol., 2000, vol. 110,
p. 98 -103.
66. Weksler B.B. Review article: the pathophisiology of thromboc ytopenia in hepatitis C
virus infection and chronic liver disease. In: Aliment. Pharmacol. Ther., 2007, vol. 27, p. 13 -19.
67. Peak -Radosavljevic M. Review article: coagulation disorders in chronic liver disease. In:
Pharmacol. Ther., 2007, vol. 27, p. 21 -28.
68. Boala hepatică alcoolică. Protocol clinic național,44. Chișinău, 2008, 48 p.
69. Rios R. et all. The role of thrombopoietinin the thrombocytopenia of patients with liver
cirrhosis. In: Am. J. Gastroenterol., 2005, vol. 100, p. 1311 -1317.

65 70. Jelkmann W. The role of the liver in the prodution of thrombopoietin compared with
erythropoietin. In: Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2001, p. 791 -801.
71. Aguilar C. Potential usefulness of thrombopoietin receptor agonists in haemophiliatics
with thrombocy topaenia due to chronic liver disease. In: Blood Coagul. Fibrinilysis, 2013, vol.
24, p. 231 -236.
72. El-Sayed R. et all. Relation of serum levels of thrombopoietin to thrombocytopenia in
extrahepatic portal vein obstruction versus cirrhotic children. In: Pedi atr. Hematol. Oncol., 2011,
vol. 33, p. 267 -270.
73. Peck -Radosavljevic M. et all. Thrombopoietic induces rapid resolution of
thrombocytopenia after orthotopic liver transplantation through increased platelet production. In:
Blood, 2000, vol. 95, p. 795 -801.
74. McCormick P.A., Murphy K.M. Splenomegaly, hipersplenism and coagulation
abnormalities in liver disease. In: Bailliere’s Clin. Gastroenterol., 2000, vol. 14, p.1009 – 1020.
75. Baltz J.G. et all. Mortality after percutaneous endoscopic gastrotomy in patients with
cirrhosis: a case series. In: Gastrointest. Endosc., 2010, vol. 72, p.1072 -1075.
76. Rodriguez -Inigo E. et all. Expression of factor VII in the liver of patients with liver
disease: correlotions with the disease severity and impaiement in the hemostasis. In: Blood
Coagul. Fibrinolysis., 2004, vol. 12, p. 193 -202.
77. Grren G. et all. Factor VII as a marker of hepatocellular synthetic function in liver
disease. In: J. Clin. Pathol., 1976, vol. 29, p. 971 -976.
78. Deitcher S.R. Interpretation of the international normal ised ratio in patients with liver
disease. In: Lancet, 2002, vol. 359, p. 47 -55.
79. Kerr R. New insights into maemostasis in liver failure. In: Blood Coagul. Fibrinolysis,
2003, vol. 14 (1 supl.), p. 43 -48.
80. Tripodi A. et all. The international normalized rati o calibrated for cirrhosis (INR (liver))
normalizes prothrombin time results for model for end -stage liver disease calculation. In:
Hepatol., 2007, vol. 46, p. 520 -527.
81. Biland L. et all. Quantitative estimation of coagilation factors in liver disease. The
diagnostic and prognostic value of factor XIII, factor V and plasminogen. In: Thromb Haemost.,
1976, vol. 34, p. 427 -439.
82. Hedner U. Recombinant coagulation factor VIIa: from concept to clinical application in
hemophilia treatmentin 2000. In: Semin. Thromb. Hemost., 2000, vol. 26, p. 363 -366.

66 83. Hollestelle M.J. et all. Factor VIII expression in liver disease. In: Thromb. Haemost.,
2004, vol. 91, p. 267 -275.
84. Rijken D.C. et all. Evidence for an enhanced fibrinolytic capacity in cirrhosis a s
measured with two different global fibrinolysis tests. In: J. Thromb. Haemost., 2012, vol. 10, p.
116-122.
85. Marks P.W. Hematologic manifestation of liver disease. In: Semin. Hematol., 2013, vol.
50, p. 216 -221.
86. Francis J.L., Armstrong D.J. Acquired dysfib rinogenaemia in liver disease. In: J. Clin.
Pathol., 1982, vol. 35, p. 667 -672.
87. Roberts H.R., Stinchcombe T.E., Gabriel D.A. The dysfibrinogenaemias. In: Br. J.
Haematol., 2001, vol. 114, p. 249 -257.
88. Jody L., Kujovich M.D. Hemostatic defects in end stage liver disease. In: Crit. Care
Clin., 2005, vol. 21, p. 563 -587.
89. Blanchard R. et all. Acquired vitamin K -dependent carboxylation deficiency in liver
disease. In: N. Engl. J. Med., 1981, vol. 305, p. 242 -250.
90. Oksuzoglu G. et all. Tissue factor pathway inhibitor concentrations in cirrhotic patients
with and without portal vein thrombosis. In: Am. J. Gastroenterol., 1997, vol. 44, p. 303 – 306.
91. Caldwell S.H. et all. Coagulation disorders and hemostasis in li ver disease:
Pathophisiology and critical assessment of current management. In: Hepatology, october 2006,
p. 1039 -1046.
92. Gazzard B.G., Henderson J.M., Williams R. Factor VII levels as a guide to prognosis in
fulminant hepatic failure. In: Gut., 1976, vol. 1 7, p. 489 -491.
93. Boks A.L. et all. Haemostasis and fibrinolysis in severe liver failure and their reletion to
hemorrhage. In: Hepatology, 1986, vol. 6, p. 79 -86.
94. Anstee Q.M. et all. Parenchimal extinction: coagulation and hepatic fibrinogenesis. In:
Clin. Li ver. Dis., 2009, vol. 13, p. 117 -126.
95. Violi F. et all. Hyperfibrinolysis increasis the risk of gastrointestinal hemorrhage in
patients with advansed cirrhosis. In: Hepatology, 1992, vol. 15, p. 672 -678.
96. Violi F. et all. Hyperfibrinolysis resulting from clo tting activation in patients with
different degrees of cirrhosis. In: Hepatology, 1993, vol. 17, p. 78 -83.
97. Leebeek F.W. et all. A shift in balance between profibrinolytic and antifibrinolytic
factors causes enhanced fibrinolysis in cirrhosis. In: Gastroent erol., 1991, vol. 101, p. 1382 –
1390.

67 98. Violi F. et all. Association between high values of D -dimer and tissue -plasminogen
activetor activity and first gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. In: Thromb. Haemost.,
1996, vol. 76 , p. 177 -183.
99. Fletcher A.P. et all. Abnormal plasminogen -plasmin system activity (fibrynolysis) in
patients with hepatic cirrhosis: its cause and consequences. In: J. Clin. Invest., 1964, vol. 43, p.
681-695.
100. Lisman T. et all. Thrombin -activatable fibrinol ysis inhibitor deficiency in cirrhosis is not
associated with increased plasma fibrinolysis. In: Gastroenteroligy, 2001, vol. 121, p. 131 -139.
101. Colucci M. et all. Deficiency of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) in
cirrhosis is associated wi th increased plasma fibrinolysis. In: Hepatology, 2003, vol. 38, p. 230 –
237.
102. Van Thiel D.H., George M., Fareed J. Low levels of thrombin activatable fibrinolysis
inhibitor (TAFI) in patients with chronic liver disease. In: Thromb. Haemost., 2001, vol. 85, p.
667-670.
103. Agarwal S., Joyner Jr K.A., Swaim M.W. Ascites fluid as a possible origin for
hyperfibrinolysis in advanced liver disease. In: Am. J. Gastroenterol., 2000, vol. 95, p. 3218 –
3224.
104. Porte R.J. et all. Tissue -type-plasminogen -activator -associated f ibrinolysis in orthotopic
liver transplantetion. In: Transplant. Proc., 1989, vol. 21, p. 3542.
105. Englesbe M.J. et all. Portal vein thrombosis and liver transplant survival benefit. In:
Liver Transpl., 2010, vol. 16, p. 999 -1005.
106. Englesbe M.J. et all. Portal vein thrombosis and survival in patients with cirrhosis. In:
Liver Transpl., 2010, vol. 16, p. 83 -90.
107. Steib A. et al. Predictive factors of hyperfibrinolytic activity during liver transplantation
in cirrhotic patients. In: Br. J. Anaesth., 1994, vol. 73, p. 645 – 648.
108. Gutierrez A. et al. Prognostic value of fibrinolytic tests for hospital outcome in patients
with acute upper gastrointestinal hemorrhage. In: J. Clin. Gastroenterol., 2001, vol. 32, p. 315 –
318.
109. Francis Jr R.B., Feinstein D.I. Clinical signifi cance of accelerated fibrinolysis in liver
disease. In: Haemostasis, 1984, vol. 14, p. 460 – 465.
110. Kahl B.S., Schwartz B.S., Mosher D.F. Profound imbalance of pro -fibrinolytic and anti –
fibrinolytic factors (tissue plasminogen activator and plasminogen activ ator inhibitor

68 type 1) and severe bleeding diathesis in a patient with cirrhosis: correction by liver
transplantation. In: Blood Coagul. Fibrinolysis. 2003, vol. 14, p. 741 –744.
111. Noris M., Remuzzi G. Uremic bleeding: closing the circle afret 30 years of cotroversies?
In: Blood, 1999, vol. 94, p. 2569 -2574.
112. Van der Poll T. et all. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis
factor to normal subjects. In: N. Engl. J. Mad., 1990, vol. 322, p. 1622 -1627.
113. Montalto P. et all. Bacterial infection in cirrhosis impairs coagulation by a heparin effect:
a prospective study. In: J. Hepatol., 2002, vol. 37, p. 463 -470.
114. Stein S.F , Harker L.A. Kinetic and functional studies of platelets, fibrinogen, and
plasminogen in patien ts with hepatic cirrhosis. In: J. Lab. Clin. Med., 1982, vol. 99, p. 217 –230.
115. Vukovich T. et al. Hemostasis activation in patients with liver cirrhosis. In: Thromb.
Res., 1995, vol. 77, p. 271 –278.
116. Rijken D.C., Lijnen H.R. New insights into the molecular m echanisms of the fibrinolytic
system. In: J. Thromb. Haemost., 2009, vol. 7, p. 4 -13.
117. Bakker C.M. et al. Disseminated intravascular coagulation in liver cirrhosis. In: J.
Hepatol., 1992, vol. 15, p. 330 –335.
118. Coccheri S. et al. Significance of plasma fibrin opeptide A and high molecular weight
fibrinogen in patients with liver cirrhosis. In: Br. J. Haematol., 1982, vol. 52, p. 503 – 509.
119. Takahashi H. et al. Thrombin and plasmin generation in patients with liver disease. In:
Am. J. Hematol., 1989, vol. 32, p. 3 0 – 35.
120. Mombelli G. et al. Fibrinopeptide A in liver cirrhosis: evidence against a major
contribution of disseminated intravascular coagulation to coagulopathy of chronic liver disease.
In: J. Lab. Clin. Med., 1992, vol. 121, p. 83 –90.
121. Kemkes -Matthes B., B leyl H., Matthes K.J. Coagulation activation in liver diseases. In:
Thromb. Res., 1991, vol. 64, p. 253 –261.
122. Ben-Ari Z. et al. Disseminated intravascular coagulation in liver cirrhosis: fact or fiction?
In: Am. J. Gastroenterol., 1999, vol. 94, p. 2977 –2982.
123. Arif S., Khan A.S., Khan A.R. Changes in fibrinogen level in liver cirrhosis. In: J. Ayub.
Med. Coll. Abbottabad, 2002, vol. 14, p. 19 -21.
124. Schipper H.G., Ten Cate J.W. Antithrombin III transfusion in patients with hepatic
cirrhosis. In: Br. J. Haematol. , 1982, vol. 52, p. 25 –33.

69 125. Tacke F. et al. Tissue factor and thrombomodulin levels are correlated with stage of
cirrhosis in patients with liver disease. In: Blood Coagul. Fibrinolysis, 2001, vol. 12, p. 539 –545.
126. Sherlock S., Dooly J . Disease of Liver and Biliary System. Haematology of liver disease.
10th ed. London, UK, 1997, p. 43 -62.
127. Amarapurkar Pooja D., Amarapurkar Deepak N. Management of coagulopathy in
patients with decompensated liver cirrhosis. In: Int. J. Hepatol., 2011, doi :
10.4061/2011/695470.
128. Pluta A. et all. Coagulopathy in liver disease. In: Adv. Med. Sci., 2010, vol. 55 (1 supl.),
p. 16 -21.
129. Buligescu L. Tratat de hepato -gastroenterologie. 2000, p. 435 -515.
130. Sharara A.I., Rockey D.C. Gastroesophageal variceal hemorhage. In: N. Engl. J. Med.,
2001, vol. 345 (9 supl.), p. 669 -681.
131. Lisman T., Porte R.J. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and
clinical consequences. In: Blood, 2010, vol. 116 (6 supl.), p. 878 -885.
140. Grant A., Neuberger J. Guideli nes on the use of liver biopsy in clinical practice. In: British
Society of Gastroenterology, 1999, vol. 43 (4 supl.), p. 283 -287.
141. Cadwell S.H., Chang C., Macik B.G. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) as a
hemostatic agent in liver disease: A break with tradition in need of controlled trials. In:
Hepatology, 2004, vol. 39, p. 592 -598.
142. Hoffman M., Monroe D.M. A cell -based model of hemostasis. In: Tromb. Haemost.,
2001, vol. 85, p. 958 -965.
143. Tripodi A. et all. Evidence of normal thrombin generation in c irrhosis despite abnormal
conventional coagulation tests. In: Hepatology, 2005, vol. 41, p. 553 -558.
144. Trotter J.F. et all. Specific laboratory methodologies achieve higher model for end -stage
liver disease (MELD) scores for patients listed for liver transpl antation. In: Liver Transpl., 2004,
vol. 10, p. 995 -1000.
145. Laffi G., Marra F. Complications of cirrhosis: Is the endothelium guily? In: J. Hepatol.,
1999, vol. 30, p. 532 -537.
146. Violi F. et all. Patients with liver cirrhosis suffer from primary haemostatic de fects? Fact
or fiction? In: J. Hepatol., 2011, vol. 55 (6 supl.), p. 1415 -1427.

70 147. Ewe K. Bleeding after liver biopsy does not correlate with indices of peripheral
coagulation. In: Dig. Dis. Sci., 1981, vol. 26, p. 388 -393.
148. De Franchis R. et. all. Randomized controlled trial of desmopressin plus terlipressin vs.
Terlipressin alone for the treatment of acute variceal hemorrhage in cirrhotic patients:a
multicenter, double -blind study. In: New Italian Endoscopic Club. Hepatology. 1993, vol. 18, p.
1102 -1107.
149. Koster T. et all. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on
occurrence of deep -vein thrombosis. In: Lancet, 1995, vol. 345, p. 152 -155.
150. Amitrano L. et all. Risk factors and presentation of portal vein thrombosis in petients
with liver cirrhosis. In: J. Hepatol., 2004, vol. 40, p. 736 -741.
151. Kupfer H.G. et all. Statistical correlation of liver function tests with coagulation factor
deficies in Laennes’s cirrhosis. In: Thromb. Diath. Haemorrh., 1964, vol. 10, p. 317 -331.
153.Zivelin A., Rao L.V., Rapaport S.I. Mechanism of the anticoagulant effect of warfarin as
evaluated in rabbits by selective depression of individual procoagulant vitamin K –
dependent clotting factors. In: J. Clin. Invest., 1993, vol. 92, p. 2131 -2140.
154. Oka K., Tanaca K. Intravascular coagulation in autopsy cases with liver diseases. In:
Thromb. Haemost., 1979, vol. 42, p. 564 -70.
155. Wanless I.R. et all. Hepatic and portal vein thrombosis in cirrhosis: possible role in
development of parenchymal extinctio n and portal hypertension. In: Hepatology, 1995, vol. 21,
p.1238 -1247.
156. Rapaport S.I. Coagulation problems in liver disease. In: Blood Coagul. Fibrinolysis,
2000, vol 11, p. 69 -74.
157. Francoz C. et all. Splanchnic vein thrombosis in candidates for liver transplantation:
usefulness of screening and anticoagulation. In: Gut., 2005, vol. 54, p. 691 -697.
158. Papatheodoridis G.V. et all. Thrombotic risc factors and extent of liver fibrosis in chronic
viral h epatitis. In: Gut., 2003, vol. 52, p. 404 -409.
159. Coughlin S.R. Protease -activated peceptors in hemostasis, thrombosis and vascular
biology. In: J. Thromb. Haemost., 2005, vol. 21, p. 1800 -1814.
160. Fiorucci S. et all. PAR1 antagonism protects against experimenta l liver fibrosis: role of
proteinase receptors in stellate cell activation. In: Hepatology, 2004, vol. 39, p. 365 -375.
161. Wright M. et all. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in
chronic hepatitis C virus infection. Cut., 2003, v ol. 52, p. 1206 -1210.

71 162. Anstee Q.M. et all. Coagulation status modulates murine hepatic fibrogenesis:
implication for the development of novel therapies. In: J. Thromb. Haemost., 2008, vol. 6, p.
1336 -1343.
163. Abe W. et all. Low molecular weight heparin prevents hepatic fibrogenesis caused by
carbon tetrachloride in the rat. In: J. Hepatol., 2007, vol. 46, p. 286 -294.
164. Okuda K. et all. Incidence of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: an angiographic
study in 708 patients. In: Gastroe nterology, 1985, vol. 89, p. 279 -286.
165. Northap P.G. et all. Coagulopathy does not fully protect hospitalized patients from
peripherial venous thromboembolism. In: Am. J. Gastroenterol., 2006, vol. 101, p. 1524 – 1528.
166. Dabbagh O. et all. Coagulopathy does not protect against venous thromboembolism in
hospitalized patients with chronic liver disease. In: Chest., 2010, vol. 137, p. 1145 -1149.
167. Sögaard K.K. et all. Risc of venous thromboembolism in patients with liver disease: a
nationwide papulation -based case -control study. In: Am. J. Gastroenterol., 2009, vol. 104, p. 96 –
101.
168. Amitrano I. et all. Inheried coagulation disorders in cirrhotic patients with portal vein
thrombosis. In: Hepatology, 2000, vol. 31, p. 345 -348.
169. Prelipcean C.C. et all. Liver cirrhosis -procoagulant stasis. In: Rev. Med. Chir. Soc. Med.
Nat. Iasi., 2011, vol. 115 (3 supl.), p. 678 -685.
170. Blonski S., Siropaides T., Reddy K.R. Coagulopathy in liver disease. In: Curr. Treat.
Options Gastroenterol., 2007, vol. 10 (6 supl.), p. 464 -473.
171. Sherlock S., Dooly J. Haematology of liver disease. Disease of Liver and Biliary Sistem,
Eds. Sherlock S., Dooly J. 10th ed. London, UK: Blackwell Science, 1997, p. 43 -62.
172. Mannucci P.M., Franchi F., Diogurdi N. Correction of abnormal coagulation in chronic
liver disea se by combined use of fresh -frozen plasma and prothrombin complex concentrates. In:
Lancet. 1976, vol. 2, p. 542 -545.
173. Rockey D.C. et all. Liver biopsy. In: Hepatology, 2009, vol. 49, p. 1017 -1044.
174. Tripodi A. et all. Thrombin generation in plasma from patie nts with cirrhosis
supplemented with normal plasma: considerations on the efficacy of tretment with fresh – frozen
plasma. In: Intern. Emerg. Med., 2012, vol. 7, p. 139 -144.
175. Giannini E.G., Savario V. Thrombocytopenia in liver disease. In: Curr. Opin. Hemato l.,
2008, vol. 15, p. 473 -80.

72 176. Afdhal N. et all. Eltrombopag in chronic liver disease patients with thrombocytopenia
undergoing an elective invasive procedure: results from elevate, a randomised clinical trial. In: J.
Hepatol., 2010, vol. 52, p. 460.
177. Massicotte L. et all. Aprotinin versus tranexami c acid during liver transplantation: impact
on blood product requirements and survival. In: Transplantation, 2011, vol. 91, p. 1273 -1278.
178. Bernstein D.E. et all. Recombinant factor VIIa corrects prothrombin time in cirrhotic
patients: A preliminary study. I n: Gastroenterology, 1997, vol. 113, p. 1930 -1937.
179. Hendriks H.G. et all. Effects of recombinant activated factor VII on coagulation
measured by thromboelstography in liver transplantation. In: Blood Coagul. Fibrinolysis, 2002,
vol. 13, p. 309 -313.
180. Northup P.G., Caldwell H.S. Coagulation in liver disease: A guide for the clinician. In:
J. Gastroenterol. Hepatol., 2013, vol. 11, p. 1064 -1074.
181. Levi M., Peters M., Buller H.R. Efficacy and safety of recombinant factor VIIa for
tretment of severe bleeding: A syst ematic reviw. In: Crit Care Med., 2005, vol. 33, p. 883 -890.
182. Hernandes A.J., Northup P.G. Factor VII versus FFP for bleeding after liver biopsy: A
cost-effectiveness evaluation. (Submitted).
183. Gluud L.L., Klingenberg S.L., Langholz E. Tranexamic acid for upp er gastrointestinal
bleeding. Cochrane Datebase Syst., 2012, 1:CD006640.
184. Molennar I.Q. et all. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation:
A systematic review and meta -analysis. In: Am. J. Transplant., 2007, vol. 7, p. 185 -194.
185. Garcia -Tsao G., Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis.
In: N. Engl. L. Med., 2010, vol. 362, p. 823 -832.
186. Kadayifci A. et all. Clinical and pathologic risc factors for atherosclerosis in cirrhosis: a
comparason between NASH -related cirrhosis and cirrhosis due to ather aetiologies. In: J.
Hepatol., 2008, vol. 49, p. 595 -599.

73 190.Enache F., Stuparu M. Diagnosticul de laborator în hemostază. București, 1998. 191.Kuntz
E., Kuntz H.D. Alcohol -induced liver dam age. Hepatology Principles and
Practice. Germany: Heidelberg, 2002, p. 113 -128.
192. Trifan A., Stanciu C. Alcoolul și ficatul. În: M. Grigorescu. Tratat de hepatologie,
București, 2004, p. 487 -507.
193. Spinei L., Lozan O., Badan V. Biostatistica. Chișinău, 2006, p . 69-72.
194. Mannucci P.M., Tripodi A. Liver disease, coagulopathies and transfusion therapy. In:
Blood Transfus., 2013, vol. 11, p. 32 -36.
195. Hancox S.H., Smith B.C. Liver disease as a cause of thrombocytopenia. In: Q. J. Med.,
2013, vol. 106, p. 425 -431.
196. Murata S. et all. Platelets promote liver regeneration under conditions of kupffer cell
depletion after hepatectomy in mice. In: Wold J. Surg., 2008, vol. 32, p. 1088 -1184.
197. Matsuo R., Nakano Y., Ohkohchi N. Platelet administration via the portal vein promotes
liver regeneration in rats after 70% hepatectomy. In: Ann. Surg., 2011, vol. 253, p. 759 – 822.
198. Kawasaki T. et all. Activation of human liver sinusoidal endothelial cell by human
platelets induces hepaticyte proliferation. In: J. Hepatol., 2010, vol. 53, p. 6 48-702.
199. Murata S. et all. Single administration of thrombopoietin prevents progression after
partial hepatectomy in cirrhotic rats. In: Ann. Surg., 2008, vol. 248, p. 821 -819.
200. Ikeda N. et all. Platelet -derived adenosine 5` -triphosphate suppresses activatio n of human
hepatic stellate cell: in vitro study. In: Hepatol. Res., 2012, vol. 42, p. 91 -102.
201. Hisakura K. et all. Platelets prevent acute hepatitis induced by anti -fas antibody. In: J.
Gastroenterol. Hepatol., 2011, vol. 26, p. 348 -403.
202. Maruyama T. et all. Platelet transfution impruves liver function in patients with chronic
liver disease and cirrhosis. In: Tihoku J. Exp. Med., 2013, vol. 229, p. 213 -233.
203. Zaldivar M.M. et all. CXC chemokine ligand 4 is a platelet -derived mediator of
experimental liver fibrosis. In: Hepatology, 2010, vol. 51, p. 1345 -1398.
204. Iannacone M. et all. Platelets mediate cytotoxic T lymphocyte -induced liver damage. In:
Nat. Med., 2005, vol. 11, p. 1167 -1176.
205. Lang P.A. et. all. Aggravation of viral hepatitis by platelet -derived ser otonin. Nat Med.,
2008, vol. 14, p. 756 -817.
206. Ushitora Y. et all. Splenectomy in chronic hepatic disorders: portal vein thrombosis and
improvement of liver function. In: Dig. Surg., 2011, vol. 28, p. 9 -14.

74 207. Murata K. et all. Splenectom y impruves liver function in patients with liver cirrhosis. In:
Hepatogastroenterology, 2008, vol. 55, p. 1407 -1418.
208. Bosh J. et all. Recombinant factor VIIa for upper variceal bleeding in patients with
advanced cirrhosis: a randomized, controlled trial. In : Hepatol., 2008, vol. 47, p. 1604 – 1614.
209. Uhlmann E.J., Eby C.S. Recombinant activated factor VII for non -hemophiliac bleeding
patients. In: Curr. Opin. Hematol., 2004, vol. 11, p. 198 -204.
210. Abshire T.C. Bleeding risks with liver disease. In: Transfusion Me dicine and Hemostasis.
Clinical and Laboratory aspects. Elsevier, 1st ed., 2009, p. 565 -574.
211. De Caterina M. Haemostasis unbalance in Pugh -scored liver cirrhosis: characteristic
changes of plasma levels of protein C versus protein S. In: Hemostasis, 1993, v ol.23, p. 229 -235.
212. Tripodi A., Mannucci P. The coagulopathy of chronic liver disease. In: N. Engl. J. Med.,
2011, vol. 365, p. 147 -156.
213. Jairath V., Burroughs A.K. Anticoagulation in patients with liver cirrhosis: complication
or therapeutic opportunity? In : Gut, 2013, vol. 62, p. 479 -482.
214. Leone C. et all. Antithrombin III in patients with hepatocellular carcinoma. In: Thromb.
Haemost., 1987, vol. 58, p. 1093.
215. Epstein D.H.J. et all. Radioimunoassays for protein C and factor X: plasma antigen levels
in abnorm al hemostatic states. In: Am. J. Clin. Pathol., 1984, vol. 82, p. 573.
216. Vigano S. et all. The significance of protein C antigen in acute and chronic liver biliary
disease. In: Am. J. Clin. Pathol., 1985, vol. 84, p. 454.
217. Youssef W.I. et all. Role of fresh f rozen plasma infusion in correction of coagulopathy of
chronic liver disease: a dual phase study. In: Am. J. Gastroenterol., 2003, vol. 98, p. 1391 -1395.
218. Kleinman S. et all. Toward an understanding of transfusion -related acute lung injury:
statement of a c onsensus panel. In: Transfusion, 2004, vol. 44, p. 1774 -1863.
219. Mehta A.B. Management of coagulopathy in patients with liver disease undergoing
surgical intervention. In: Indian J. Gastroenterol., 2006, vol. 25.
220. Anwar B., Hassan K., Asif N. Hematological Man ifestation of Chronic Liver Disease. In:
Hematology Updates, 2011, p. 41 -45.
221. Vlada Dumbrava, Ion Corcimaru, Lucia Cobîltean. Modificările hemostazei primare și
secundare la pacienții cu ciroză hepatică. În: Buletinul Academiei de Științe a Moldovei. Științ e
medicale. Chișinău, 2008, 2 (16), p. 136 -141. ISSN: 1857 -0011.

75 222. Lucia Cobîltean, Vlada -Tatiana Dumbrava, Nicolae Proca, Maria Cojuhari. Modificările
antitrombinei III și proteinei C la pacienții cu ciroză hepatică. În: Sănătate publ ică, economie și
management în medicină. Chișinău, 2013, 5(50), p. 103 -106. ISSN: 1729 –
8687.
223. Lucia Cobîltean. Modificări de hemostază în patologiile hepatice. În: Anale științifice ale
USMF „Nicolae Testemițanu”, vol.III, ediția VII. Probleme actuale în m edicina internă.
Chișinău, 2006, p. 246 -250.
224. Lucia Cobîltean. Modificări trombocitare la pacienții cu ciroză hepatică. În: Anale
științifice ale Universității de Stat din Moldova, vol.III, ediția IX. Probleme actuale în medicina
internă. Chișinău, 2008, p. 105-109.
225. Lucia Cobîltean. Manifestările clinico -paraclinice ale dereglărilor hemostazei la pacienții
cu ciroză hepatică. Materialele conferinței științifice dedicate jubileului de 190 ani de la fondarea
Spitalului Clinic Republican. În: Arta Medica. Ediți e specială. Chișinău, 2007, p. 198 -201.
ISSN: 1810 -1852.
226. Cobîltean L., Dumbrava V., Corcimaru I., Proca N., Ipatii C. Hemostaza primară și
sindromul hemoragipar la pacienții cu ciroză hepatică. Rezumate Congresul II de
Gastroenterologie și Hepatologie cu p articipare internațională. In: Arta Medica. Ediție specială.
Chisinau, Moldova, 2008, 3(30), p. 204 -207. ISSN: 1810 -1852.