Glanda Tiroida. Studiul Anatomopatologic al Catorva Afectiuni Tiroidiene la Om

Capitolul 1

ANATOMIA,MORFOLOGIA SI FIZIOLOGIA GLANDEI TIROIDE LA

MAMIFERE(OM)-ASPECTE NORMALE

1a Anatomia si morfologia glandei tiroide

1a1 Caracterizare generala a sistemului endocrin

Capacitatea tesuturilor specializate de a functiona in mod intregrat ca fiind componente ale organismului intact este posibila,in mare parte,prin intermediul a trei sisteme ale comunicarii extracelulare: 1-sistemul nervos,care transmite semnale electrochimice intre creier si tesuturile perifericesau intre tesuturi in cadrul circuitelor reflexe; 2-sistemul endocrin,care elibereaza mediatori chimici numiti hormoni in circulatie pentru a actiona la distanta fata de locurile lor de origine; 3-sistemul imunitar,care protejeaza organismul impotriva amenintarilor externe (bacterii,virusuri,fungi) si interne (malignizarea).S-a constatat ca nu este o distinctie mare intre sistemul nervos si endocrin.Astfel sistemul nervos elibereaza agenti chimici care pot actiona ca mediatori locali sau ca adevarati hormoni in circulatie,si hormoni de mai multe tipuri care pot de asemenea actiona ca mediatori neuorogenici in sistemul nervos central.La nivelul hipotalamusului si hipofizei este o legatura intima intre sistemul nervos si endocrin,care serveste la integrarea celor doua sisteme intr-un control functional unit.Sistemul imunitar,care a fost mult timp considerat a functiona autonom,este acum recunoscut ca un sistem reglat,supus controlului endocrin si neural(Larsen,1992).

Glandele endocrine(endos=inauntru,crinos=secretie),numite si glande cu secretie interna,sintetizeaza substante chimice -hormoni- care, eliberate in curentul sangvin sau limfatic, ajung in celule si controleaza variate mecanisme morfo-functionale ale unor celule specializate.

Intreg acest ansamblu format din glande endocrine, hormoni,caile de transport ale hormonilor si celulele influentate de hormoni alcatuiesc sistemul endocrin.

Elementele de baza ale sistemului endocrin sunt doua tipuri de celule specia-lizate:

1-celula endocrina, purtatoare a unei substante chimice cu rol de mesager( purta-toare a unei informatii) numita hormon;

2-celula tinta,care contine un receptor specific ce primeste informatia(transmisa de hormon) si raspunde printr-un anumit efect.

Mecanismul functionarii sistemului endocrin poate fi explica din punct de vede-re biocibernetic.

Sistemul este deschis:diferiti factori din afara sistemului il pot influenta (Rabega,1983).

Prin definitia originala ,celulele endocrine sunt cele producatoare de secretii, pe care le elibereaza direct in circuitul sangvin sau limfatic care le transporta la celulele organismului ,asupra carora isi exercita actiunea.Aceste celule ,de obicei, sunt grupate si formeaza glande endocrine ce nu au un canal de scurgere a secretiei diferentiindu-se de glandele cu secretie extrena care au un astfel de canal.

Hormonul este o substanta chimica produsa de o celula (glanda endocrina) specializata,cu rol de mesager, purtator al unei informatii care determina raspunsurile a priori programate ale celulelor tinta ,cand sunt recunoscute si legate de receptori relativ specifici ,avand ca rezultat un efect(e) biologic celular amplificat.

Activitatea biologica hormonala rezida in complexul hormon-receptor.

Receptorul hormonal este o macromolecula specializata ,avand situsuri cu stereospecificitate pentru hormon (fiind situat pe membrana celulara sau in cito-plasma si nucleul celulelor tinta) care capteaza ,concenteaza si leaga reversibil hormonul si ,activat de hormon ,transmite mesagul hormonal lasistemul de reglare celular producand un efect(Pitis,1962).

Hormonul constituie un semnal care induce o actiune in celula tinta.Programul raspunsului la un hormon specific este costituit in celula tinta printr-un proces genetic de diferentiere.Informatia exista numai atata vreme cat exista si un receptor care sa-i descifreze mesajul.Rolul receptorului este de a distinge un semnal particular din multitudinea semnalelor care ajung in celula ,de a prelucra acest semnal si a-l transmite , pentru a se realiza un raspuns celular corespunzator.

Sistemul endocrin func tioneaza conform legii generale a sistemului cibernetic (actiune-reactie), deoarece trebuie sa tinda sa mentina un echilibru final constant , adica sa asigure homeostazia , permitand organismului adaptarea la variatiile care-i sunt impuse din exterior sau din interior.Mentinerea homeostaziei presupune reglarea unor enzime ,cofactori,electroliti s.a. care realizeaza un mediu optim pentru mecanismele biochimice ale organismului(Pitis,1985).

Glanda tiroida ,desi nu este esentiala pentru supravietuire, exercita prin hormonii sai numeroase si complexe actiuni.La plante si animalele inferioare nu exista tesut tiroidian recognoscibil ,dar s-a evidentiat prezenta de tirozine iodate (monoiodo-tirozina si diiodotirozina).In schimb ,la toate vertebratele exista tesut tiroidian organizat, care secreta hormoni iodati :tiroxina(T4) si triiodotironina(T3).Hormonii tiroidieni sunt necesari cresterii si dezvoltarii si, ulterior, prin influentele pe care le asupra proceselor oxidative celulare si asupra metabolismului glucidic,lipidic si protidic, contribuie , impreuna cu alti hormoni , la mentinerea unui nivel metabolic optim pentru desfasurarea normala a functiilor.Activitatea functionala a glandei tiroide este reglata atat prin mecanisme intrinseci – tiroida fiind unica glanda care isi autoregleaza secretia, cat si prin tirotropina adenohipofizara(TSH),a carei secretie este modulata printr-un mecanism de feedback negativ de concentratia plasmatica a hormonilor tiroidieni liberi asupra complexului hipotalamo-hipofizar.

Tiroida este unica intre glandele endocrine datorita depozitului mare de hormoni pe care-l contine si ratei in general scazute la care are loc in mod normal turn-over-ul hormonal.Astfel si acest aspect al economiei hormonilor tiroidieni are valoare homeostatica(Wilson,1992).

1a2 Scurt istoric al cercetarilor asupra glandei tiroide

Glanda tiroida a fost descrisa pentru prima data de Vesalius (1543), care o considera insa drept o glanda cu secretie externa.Cercetatorii de mai tarziu au stabilit ca nu are canal excretor ,mult timp insa nu au putut sa spuna nimic cu privire la functia si importanta ei.Insa in 1606 ,Paracelsus cretinismul la organismele in crestere datorita alterarii functiei tiroidiene.In 1786,Parry descrie hipertiroidismul.In 1802, Flaiani hipotiroidismul.In 1820,coindet introduce iodul in tratamentul gusii.In 1833,Boussingault recomanda iodul pentru prevenirea gusii(Labhart,1987).

Sindromul datorat lipsei secretiei tiroidiene , mixedemul postoperator, a fost semnalat de chirurgi in 1879 , dupa indepartarea totala a glandei in cazuri de gusa.Aceasta boala, observata si fara extirpari chirurgicale, a fost tratata cu succes prin administrare pe cale enterala de tiroida animala ,pentru prima data in 1891 de catre Murray(Crisan,1987).

Sindromul descris mai demult de Graves si Basebow (1835) a fost recunoscut ca o hipersecretie aglandei tiroide de Moebius in 1886.In 1893, Friedrich von Muller a demonstrat balanta metabolica negativa in hipertiroidism .Chimistul Oswald , in 1899, a izolat din tiroida o substanta proteica iodata cu o greutate moleculara de 700 000 ,care reprezinta componentul activ al coloidului ,iodotiroglobulina.

In 1912 ,Gudernatsch recunoaste accelerare metamorfozei ca fiind cauzata de tiroxina.

In 1913, Plumma descrie adenomul toxic al glandei tiroide.

Tiroxina ,substanta cristalina foarte activa , a fost izolata din tiroida de Kendall, in 1914.Structura chimica a acestei substante a fost deslusita de Harrington si Barger in 1972, ei reusind chiar sintizarea tiroxinei din compusi organici cunoscuti.In 1941-1943, mai multi cercetatori au descoperit ca anumite substante chimice impiedica producerea hormonului tiroidian.Sunt deosebit de importante cercetarile referitoare la patogenia ,terapia si profilaxia hipofunctiei tiroidiene ,a gusii si cretinismului cu mixedem, boala care se observa endemic in unele regiuni, unde din apa ,sare si alimente lipseste cantitatea necesara de iod.Semnalam ca intrebuintarea iodului radioactiv artificial (1938-1945) de catre Hertz, Roberts, Means si Evans, lamurirea metabolismului compusilor iodati anorganici si organici,a adus rezultate importante in cunoasterea proceselor biochimice care au loc in cursul elaborarii hormonilor in glanda tiroida (Crisan,1957).

In 1952 are loc descoperirea triiodotironinei de catre Gross,Pitt-Rivers,Roche, Michel si Lissitzky.

In 1956,Adams,Purves si Mc Kenzie au descoperit stimulatorul cu lunga actiune asupra tiroidei (the long-acting thyroid stimulator-LATS) in serul bolnavilor tirotoxici.Rose si Witebsky provoaca experimental tiroiditele autoimune la iepuri. Roitt,Doniach, Campbell si Hudson descopera anticorpi tiroidieni in tiroidita Hashimoto.

In 1970 ,Guilemin si Schally au izolat cu succes hormonul ce elibereaza tirotropina (TRH) din extractele hipotalamice.Gillesen si colaboratorii au stabilit constitutia chimica a TRH si au sintetizat hormonul.

In 1970,Sterling a descoperit ca tiroxina este deiodata la triiodotironina in tesuturile periferice.

In 1972, Oppenheimer a stabilit prezenta receptorilor specifici pentru triiodo-tironina in nucleul celulelor anumitor tesuturi.

In 1974, Smith si Hall au gasit ca serul dela pacientii cu boala Graves contine imunoglobuline care se leaga la receptorul TSH al membranei celulare tiroidiene(Labhart,1987).

Cercetarile nu s-au oprit la aceasta data, ele continua si la ora actuala incercand sa faca lumina asupra vastei patologii a glandei tiroide, cat si asupra anumitor aspecte ale fiziologiei acestei glande.

1a3 Originea si dezvoltarea glandei tiroide

Prin filogenia sa , embriologeneza sa si prin anumite aspecte ale functiei sale , glanda tiroida dezvaluie relatia sa primitiva cu tractul gastrointestinal.

Capacitatea tiroidei de a metaboliza iodul si de a-l incorpora intr-o varietate de componente organice este larg in cadrul regnului animal si vegetal.MIT-monoiodotirozina(3 monoiodo-L-tirozina) si DIT-diiodotirozina (3,5–diiodo-L-tirozina) sunt prezente intr-o varietate a faunei nevertebratelor incluzand molustele, crustaceii,celenteratele, anelidele si insectele, precum si anumite alge marine.In formele lor inferioare ,totusi, nu este prezent tesutul tiroidian proriu-zis.Tesutul tiroidian este incredintat vertebratelor si este prezent la toate speciile acestora.

La vertebrate inferioare, controlul functiei tiroidiene este mediat de o tirotropina hipofizara(thyroid- stimulating hormone,TSH).La vertebratele superioare , cotrolul secretiei TSH este , in schimb , influentat de catre TRH( thyrotropin- releasing hormone) cu origine hipotalamica.La multe vertebrate inferioare , un raspuns functional al axului hipofizo- tiroidian la TRH nu a putut fi elucidat , desi TRH este prezent la nivelul creierului.

Forma tiroidei normale este pentru prima data recunoscuta la o luna dupa conceptie cand embrionul are aprox. 3,5- 4 mm in lungime.Primordiul apare ca o ingrosare a epiteliului planseului faringian de la baza limbii care formeaza mai tarziu un diverticul din endodermul planseului.Avand o crestere continua, diver-ticulul median (punga lui Bochdalek) sufera plasare caudala sub unei mase pline de celule."Tulpina" primitiva,care lega primordiul cu planseul faringian , sufera elongatie formandu-se tractul tiroglos aflat de obicei intr-o pozitie oblica.In timpul plasarii caudale , ajungand in dreptul faringelui si traheei, primordiul ia o forma bilobata unindu-se cu partea ventrala a celei de a patra pungi faringiene.In mod normal, tractul tiroglos sufera fragmentare si dispare in aprox. a doua luna de la conceptie.La punctul sau de origine se formeaza o mica adancitura la jonctiunea treimii mijlocii si posterioare a limbii ,luand nastere foramen caecum (Wilson,1992).

La vertebrate inferioare, controlul functiei tiroidiene este mediat de o tirotropina hipofizara(thyroid- stimulating hormone,TSH).La vertebratele superioare , cotrolul secretiei TSH este , in schimb , influentat de catre TRH( thyrotropin- releasing hormone) cu origine hipotalamica.La multe vertebrate inferioare , un raspuns functional al axului hipofizo- tiroidian la TRH nu a putut fi elucidat , desi TRH este prezent la nivelul creierului.

Forma tiroidei normale este pentru prima data recunoscuta la o luna dupa conceptie cand embrionul are aprox. 3,5- 4 mm in lungime.Primordiul apare ca o ingrosare a epiteliului planseului faringian de la baza limbii care formeaza mai tarziu un diverticul din endodermul planseului.Avand o crestere continua, diver-ticulul median (punga lui Bochdalek) sufera plasare caudala sub unei mase pline de celule."Tulpina" primitiva,care lega primordiul cu planseul faringian , sufera elongatie formandu-se tractul tiroglos aflat de obicei intr-o pozitie oblica.In timpul plasarii caudale , ajungand in dreptul faringelui si traheei, primordiul ia o forma bilobata unindu-se cu partea ventrala a celei de a patra pungi faringiene.In mod normal, tractul tiroglos sufera fragmentare si dispare in aprox. a doua luna de la conceptie.La punctul sau de origine se formeaza o mica adancitura la jonctiunea treimii mijlocii si posterioare a limbii ,luand nastere foramen caecum (Wilson,1992).

Celulele portiunii inferioare a tractului se diferentiaza in tesut tiroidian,formand lobul piramidal (piramida Lalouette) al glandei.Concomitent se modifica si aspectul histologic, aranjamentul celulelor in cordoane interconectate complex si cu tesut conjunctiv vascular intercalat inlocuind masa de tesut epitelial solid.Aceste modificari au loc la aprox. trei luni si sunt urmate curand de aranjamentul folicular, aparitia coloidului in foliculi si acumularea de iod (Teodorescu-Exarcu,1989).La om, acest aspect apare mai intai in partile periferice ale mugurelui glandular , iar mai tarziu spre centru(Hudita,1987).

Odata cu aparitia lumenului folicular care contine colod stocat extracelular , celulele din jurul coloidului se vor aranja intr-un singur strat continuu inconjurat de membrana bazala.Straturile de celule impreuna cu coloidul pe care-l il include sunt numite foliculi(Tice,1983).Din foliculii primordiali astfel formati se desprind alti muguri epiteliali in care de asemenea va incepe secretia de coloid.Astfel se constituie aspectul histologic cunoscut al glandei,care insa la nastere contine foarte multe celule parafoliculare, fara coloid, in tesutul cojunctiv interfolicular.

S-a admis multa vreme ca in cursul dezvoltarii embrionare , din epiteliul endo-dermal al pungilor faringiene patru si cinci se formeaza corpii ultimobranhiali (creste tiroidiene laterale),care se unesc cu tesutul tiroidian si care, apoi se inglobeaza in glanda sub forma celulelor parafoliculare(celulele C)producatoare de calcitonina(Teodorescu,1975).Totusi,experimentele de transplantare au aratat ca celulele C isi au originea in creasta neurala si migreaza in corpii ultimobranhiali in timpul dezvoltarii.Resturi ale corpilor ultimobrahiali produc de asemenea tubulii ultimobranhiali sau foliculi conturati de un epiteliu scvamos stratificat.S-au observat si alte tipuri de foliculi anormali,de exemplu, celule ciliate la unele specii(rozatoare) (Tice,1983).

De-a lungul tractului epitelial care leaga “schita” embrionara a tiroidei cu epite-liul faringian, si care se resoarbe de obicei inca in primele luni ale vietii intrauterine, pot sa persiste uneori conducte inchise captusite cu epiteliu sau sa se dezvolte noduli: tiroide accesorii,tesut tiroidian inauntrul limbii (tiroida linguala), lobul piramidal, chisti tiroglosi (Miclea,1989).

Diferentierea morfo-functionala a tiroidei este completa numai dupa definitivarea topografica a sistemului vascular(Teodorescu,1975).

La nou-nascuti , greutatea tiroidei este de aprox. 3 grame.Greutatea sa relativa in raport cu greutatea corpului scade in copilarie si se mareste putin in timpul pubertatii,mai ales la fete , prin formarea unor noi foliculi.In copilarie, coloidul tiroidian este mai putin vascos decat la adulti(Crisan,1957).

1a4 Localizarea si structura macroscopica

a glandei tiroide

Numele glandei tiroide se datoreaza pozitiei sale, ea fiind situata in proximitatea cartilajului tiroidian al laringelui care are forma de scut.

Glanda tiroida , rosie-bruna si bogat vascularizata, este plasata anterior partii inferioare a gatului la nivelul celei de a cincea vertebre cervicale si prima toracala.Tiroida este fixata la partea anterioara si laterala a traheei printr-un tesut conjunctiv lax, prezinta un lob stang si unul drept conectati printr-o banda ingusta tesut situat median ce poarta denumirea de istm.Greutatea glandei este de aprox. 25 g dar aceasta variaza fiind usor crescuta la femei comparativ cu barbatii, creste de asemenea in timpul menstrei si al sarcinii.

Lobii tiroidieni , situati de o parte si alta a traheei si a jumatatii inferioarea cartilajului tiroid, sunt uniti de aceste structuri si, de aceea, tiroida este solidarizata cu miscarile ale laringelui si cu cele ale deglutitiei(Teodorescu-Exarcu,1989).Lobii sunt aprox. conici, varfurile lor ascendente diverg lateral la nivelul liniilor oblice de pe lamina cartilajului tiroidian ; baza lor se gaseste la nivelul cartilajelor traheale patru si cinci.Fiecare are aprox. 5 cm lungime,extensia transversala fata de extensia antero-postrioara este mai mare.Portiunea postero-mediana este atasata la cartilajul cricoid printr-un ligament lateral tiroidian.Suprafata laterala este convexa si acoperita de sternotiroidian a carui atasare la linia tiroidiana oblica impiedica polii superiori ai glandei sa se extinda pe muschiul tirohioidian.Mai spre suprafata se gasesc muschii sternohioidian si "pantecul" al omohioidului suprapusi in partea inferioara de marginea anterioara a sternocleidomastoidianului.Suprafata mediana este atasata la laringe si trahee venind in cotact la polul superior cu constrictorul laringean inferior si cu partea posterioara a cricotiroidului care o separa de la partea posterioara a laminei tiroidiene si cea a cartilajului cricoid.Nervul laringean extern este median la aceasta parte a glandei in drumul sau spre cricoitiroid.Sub trahee si posterior acesteia, nervul laringean recurent si esofagul se afla in relatie pe plan median.Suprafata posterolaterala este alaturi de teaca carotidei suprapunandu-se pe artera carotida comuna.Marginea anterioara subtire din apropierea bratului anterior al arterei tiroide superioare, inclina in jos median.Marginea poterioara rotunjita este atasata dedesubt la artera tiroidiana inferioara unde are loc si anastomoza acestia cu bratul poterior al arterei tiroide superioare.Lobul tiroidei este in mod normal mult mai mult vascularizat decat si adesea mai mare al doilea .Glandele parotide sunt in mod normal situate pe/sau dedesubtul suprafetei poterioare a lobilor tiroidieni(Wilson,1992).

Istmul conecteaza partile inferioare ale lobilor, masoara aprox. 1,25 cm pe plan transversal si vertical si este, de obicei, situat anterior cartilajelor traheale doi si trei desi, uneori poate fi situat superior sau inferior acestui nivel; localizarea si marimea sa fiind foarte variate.Marginea sperioara a istmului intinsa chiar sub cartilajul cricoid furnizeaza prin aceasta un semn vizibil convenabil pentru localizarea.Uneori istmul poate lipsi.

Un lob piramidal conic ,care se intalneste la 1/3 din oameni, are adesea un traseu

ascendent spre osul hioid de la istm sau pe partea adiacenta a unuia din lobi(mai frecvent pe partea lobului stang).Acesta este uneori detasat in doua sau mai multe parti(Albu,1966).

Glanda este acoperita de o capsula subtire de tesut conjunctiv din care pornesc septuri conjunctive in parenchimul glandular, impartindu-l in mase cu forma si marime neregulate care se numesc pseudolobuli.Foliculi sunt separati de un tesut conjuntiv lax,stroma,care contine vase sangvine,limfatice si fibre nervoase. Lobulatia este evidenta ,mai ales la varsta tanara,la adult limitele lobulilor se sterg (Crisan,1957).

1a5 Vascularizatia si inervatia glandei tiroide

Glanda tiroida este un organ foarte bine vascularizat(4-6 ml sange/min./g).Este aprovizionata cu sange oxigenat de doua perechi de artere ale caror brate se anastomozeaza reciproc pe suprafata sau in interiorul glandei.Artera tiroidiana superioara apare de o parte si de cealalta a glandei fiind primul brat al arterei carotide externe.Aceasta aprovizioneaza portiunea superioara, anterioara si laterala a lobilor.Artera tiroidiana inferioara este brat al trunchiului tirocervical dar care ia nastere din prima portiune a arterei subclaviculare.Aceasta aprovizioneaza partile posterioare, inferioare si mediana pe fiecare parte a glandei.Arterele, intrand sub capsula glandei , se ramifica imediat in ramuri mici , scurte, de aceea irigarea sangvina a tiroidei este foarte abundenta.Debitul este reglat de dispozitive in forma de "perini" longitudinale ale intimei arteriorelor.Aceste formatiuni,avand in componenta lor fibre musculare longitudinale, prin contractarea lor pot reduce lumenul vaselor.Intre arterele mici se observa adesea anastomoze (Iagnov,1954).Uneori se intalneste si a cincea artera, artera tiroidiana ima, care nu are o pereche luand nastere din arcul aortic sau trunchiul brahiocefalic.

Venele formeaza o bogata retea pe organului si in partea frontala a traheei.Din acest plex se formeaza o vena superioara,una mjlocie si una inferioara tiroi-diana.Prima si a doua se varsa in vena jugulara interna iar cea din urma in vena anonima(brahiocefalica stanga) (Labhart,1974).

O retea de capilare se gaseste intre epiteliul foliculilor tiroidieni si endoteliul capilarelor limfatice, inconjurand astfel foliculii.Aceasta vasta retea de capilare vine in contact strans si cu membrana bazala a foliculului.Strans legate la capilarele sangvine sunt numeroasele ramificatii ale vaselor limfatice care strabat tesutul conjunctiv interfolicular adesea de-a lungul arteriorelor catre o retea de vase mai mari de sub capsula glandei.De aici,vasele limfatice mari ajung in ganglionii cervicali si retrosternali de unde pleaca si se varsa in ductul toracic si ductul limfatic drept.In limfa tiroidiana s-a demonstrat existenta unui continut mai crescut de radioiod decat in sangele venos tiroidian(Teodorescu-Exarcu,1989).

Numeroase fibre nervoase postganglionare simpatice care deriva din ganglionii cervicali superiori, mijlocii si inferiori ai trunchiului simpatic,penetreaza capsula adesea impreuna cu arterele.Terminatiile nervoase,majoritatea nemielinice si mielinice, formeaza o fina retea perivasculara in jurul foliculilor,avand aspect de maciuca sau butoni.Fibrele nervoase colinergice(parasimpatice) sunt ramificatii laringeale recurente ale nervului vag.Multe dintre acestea fac sinapsa cu vasele de sange si se presupune ca ar avea astfel efect vasomotor.Aceste fibre parasimpatice pot fi partial preganglionare intrucat tiroida poate contine celule ganglionare(Greep,1972).

In sprijinul inervatiei vasomotorii exista si o retea de fibre adrenergice care

se termina in apropierea membranei bazale a celulelor foliculare.

1a6 Structura microscopica a glandei tiroide

(elemente de histologie)

Unitatea fundamentala morfofunctionala a tiroidei este foliculul ce contine o masa omogena , vascoasa ,galbuie numita coloid.Acesta este principalul constituent al masei totale a tiroidei, inconjurat de un singur strat de celule epiteliale.Diametrul folicular variaza intre 50-900m.Forma lor este sferica, ovala sau poligonala.La copii,in general, sunt mai mici ,se maresc in perioada pubertatii,iar la adulti se micsoreaza de obicei dupa varsta de 40-50 ani (Crisan,1957).

Cantitatea si consistenta coloidului,precum si forma celulelor sunt foarte variate, depinzand de starea functionale a tiroidei si de speciile studiate.Cand tiroida nu este stimulata de tirotropina provenita din lobul pituitar anterior,foliculii au diametrul mai mare prezentand celule plate si coloid abundent.O stimulare intensa de catre tirotropina pituitara determina micsorarea diametrului folicular ale caror celule devin inalte,columnare (hipertrofie) cu aparitia uneori a diviziunilor mitotice(hiperplazie).In acest caz are loc lichefierea si resorbtia partiala a coloidului .Structura foliculului "normal" este una intermediara astfel ca inaltimea medie a celulelor este de aprox. 15 m. Tiroida umana dispune de o variabilitate mult mai mare in privinta numarului si formei foliculilor individuali fata de alte specii de animale.Astfel se pot intalni intre anumite specii de animale diferente caracteristice acestora,de exemplu, tiroida de sobolan apare mult mai "activa" decat cea de la cobai in conditiile in care ambele consuma aceeasi hrana si sunt expusi la

aceeasi temperatura ambianta.In tiroida de sobolan foliculii periferici sunt mult mai mari decat unii foliculi centrali(Diculescu,1971).

Epiteliul folicular se gaseste pe o membrana bazala, care se coloreaza cu agentii de colorare ai mucopolizaharidelor si separa celulele foliculare decapilarele si fibrele nervoase din jur.Membrana bazala este constituita dintr-o portiune de substanta fundamentala si dintr-o retea discontinua de fibre de reticulina.

Reconstituirile tridimensionale ale glandei tiroide mature arata ca foliculii sunt tipic agregati,avand un epiteliu comun ce margineste mai multe mase coloidale si leaga foliculii impreuna (Seeley,1989).De la douazeci la patruzeci de foliculi sunt inconjurati de septuri de tesut conjuntiv care formeaza un lobul aprovizionat de o singura artera.Functia unui lobul individual poate varia de la unul la altul(Badescu,1994).Foliculii agregati sunt strans tinuti intr-o stroma delicata de tesut conjunciv lax care este bogat in celule conjunctive, printre care se gasesc si histiocite si fine fibre colagene si elastice.In imediata vecinatate a epiteliului se gaseste o bogata retea de capilare fenestrate,de vase limfatice si fibre nervoase adrenergice ce inerveaza arteriolele si capilarele.

Parenchimul tiroidian contine un tip secundar de celule epiteliale, parafoliculare,celulele luminoase,"clare" sau celulele C care produc un hormon peptidic,tirocalcitonina.

Celulele foliculare au o polaritate funtionala.Astfel ,cand sunt activate de catre TSH sau de secretiile terminatiunilor nervoase simpatice, are loc in partea apicala a celulei sinteza si exocitoza tiroglobulinei in lumen cu endocitoza directionata bazal a iodotiroglobulinei, degradarea si eliberarea hormonilor tiroidieni(T3 ,T4) in interiorul capilarelor sangvine sau limfatice.Aceasta functie dubla polarizata este indicata de aranjamentul organitelor citoplasmatice ale celulelor tiroidiene (Williams,1989).Nucleul de la baza variaza in forma, depinzand de inaltimea epiteliului folicular.Acesta este relativ plat in celulele aplatizate si rotund sau oval in celulele columnare.Celulele se inmultesc prin diviziuni mitotice.Mitozele au loc la 24 ore dupa administrare de hormon tirotrop,in mod normal ele sunt putine(Bogdan,1989).In epiteliul folicular plat, aparatul Golgi poate fi dispus de o parte a nucleului, spre lumenul folicular, pe cand in epiteliul cuboidal sau colum-

nar, acesta se afla de cealalta parte a nucleului.Mitocondriile se gasesc peste tot in citoplasma si variaza in basofilie in functie de starea de activitate a celulelor.

Celulele parafoliculare,adesea numite celule C datorita secretiei lor de calcitonina, sunt relativ anormale si se pot gasi izolate sau grupate.Ele nu au polaritate evidenta si niciodata nu contin picaturi de coloid, nefiind in contact cu lumenul folicular.Sunt mai mari decat folicularele si citoplasma lor apare palida prin mai multe tehnici de colorare, din aceasta cauza ele au si denumirea de celule clare sau luminoase(Tice,1983).

Cu microscopul elecronic, coloidul folicular apare omogen si slab reticulat cu o densitate moderata.Acesta este limitat de celule foliculare ce prezinta microvili la marginea apicala.Acesti microvili variaza in lungime si numar in functie de activitatea functionala a celulei.Intre microvili se observa

uneori adancituri invelite cu perisori.Jonctiunea inchisa la capatul apical al membranelor laterale plasmatice formeaza o "pecete" intre celulele adiacente foliculare.Desmozomii, jonctiunile gap si interdigitatiile membranei laterale a celulelor adiacente sunt de asemenea prezente.Membrana plasmatica bazala prezinta numeroase pliatii.

Cele mai multe trasaturi ultrastructurale ale celulelor foliculare tiroidiene sunt tipice celulelor producatoare de proteine pentru export.Citoplasma celulelor foliculare contine un reticul endoplasmatic bogat, format dintr-o retea de tubi mari, neregulati.Reticulul endoplasmatic este raspunzator in mare masura si de basofilia citoplasmei(Gartner,1988). Aparatul Golgi bine organizat (vezicule, saci plati, netezi) este asezat intre nucleu si capatul apical al celulei sau poate fi asezat lateral nucleului.Citoplasma apicala contine multe vezicule mici, cateva au invelis paros.

Unele formatiuni ale celulei tiroidiene functioneaza in recuperarea tiroglobulinei din lumenul folicular, aceasta este supusa apoi digestiei urmand secretia de hormoni tirodieni.La nivelul membranei plasmatice apicale se pot observa uneori pseudopode care apar ca urmare a stimularii activitatii tiroidiene cu TSH.Astfel prelungirile citoplasmatice sechestreza parti mici de coloid urmand fuziunea partilor laterale ale acestora si formarea picaturilor de coloid intracelulare sau a fagozomilor.Picaturile de coloid sunt corpi relativ mari (aprox. 1 ), citoplasmatici,omogeni,cu un continut electronodens moderat limitat de membrana.Lizozomii fuzioneaza cu picaturile de coloid formand fagolizozomi mari in care are loc "digestia" coloidului.

Veziculele cu invelis formate din depresiunile invelite cu peri ale membranei,participa de asemenea la preluarea iodoproteinei din lumenul folicular.

Importanta cantitativa a acestor vezicule in resorbtia coloiduluinu a fost evaluata dar se presupune ca este foarte mica.

Desi unele celule parafoliculare se afla grupate in afara foliculilor,altele se gasesc incluse in membrana bazala a foliculilor.Aceste celule se prezinta ca celule mari,cu nuclei palid colorati si cu o abundenta de cisterne inguste reticulului endoplasmic rugos.Trasatura fundamentala a celulelor parafoliculare este reprezenta de prezenta unor granule mici,secretorii cu diametrul de 1000-1800Å.Celulele bine fixate in tehnica de colorare au un continut fin granular care se pare ca provine prin immugurirea lamelelor aparatului Golgi.Celulele C, in comparatie cu celulele foliculare,au mai multe tocondrii, precum si o enzima numita (-glicerofosfat dehidrogenaza.(Tice,1983).

1b Fiziologia glandei tiroide

1b1 Biosinteza hormonilor tiroidieni

Tiroida sintetizeaza si secreta doi hormoni iodati,esentiali pentru satisfacerea necesitatilor tesuturilor periferice: tiroxina(T4) si triiodotironina(T3).In sangele venos tiroidian,in afara acestor hormoni, se mai gaseste si revers triiodotironina(RT3).Cantitatile secretate zilnic sunt de 80g T4, 4 g T3 si 2g RT3.Pentru sinteza acestor hormoni,tiroida trebuie sa primeasca cantitati adecvate de iod exogen in afara altor constituenti.Este greu de precizat necesarul zilnic de iod, de altfel variabil in functie de continutul de iod al apei si alimentelor,forma de prezentare,anumite preferinte dietetice,activitatea organismului,varsta etc.La adult cantitatea medie necesara este probabil cuprinsa intre 100-150g/zi.Alimentatia aduce iod sub forma organica si anorganica.Din intestin iodul sub anorganica este absorbit rapid si aproapecomplet intrand in fondul comun de iod anorganic al lichidelor extracelulare.Nu se cunosc rapiditatea absorbtiei si nici forma sub care se absoarbe iodul legat organic,dar se presupune ca s-ar absorbi dupa ce s-a convertit in iod anorganic.In afara sursei exogene, organismul mai primeste iod eliberat in fondul comun al lichidelor extracelulare prin deiodarea hormonilor tiroidieni in tesuturile periferice(40g/dl) si prin "pierderea" de iod anorganic de

catre tiroida(10-50(g/dl)(Teodorescu-Exarcu,1989).

Concentratia iodului in lichidele extracelulare este de 1,0-1,5g/dl,iar continutul pool-ului periferic este de aprox. 250g.In compartimentul extracelular se gaseste deci numai o mica parte din totalul iodului din organism,cantitate care este reinnoita si consumata de mai multe ori pe zi.

Iodul din lichidele extracelulare se pierde in cantitati minime prin aerul expirat si prin piele si, in cea mai mare parte este captat de tiroida(20%) sirinichi(80%).Tiroida extrage doar cantitatile de iod necesare pentru sinteza hormonilor iodati iar rinichiul elimina excesul de iod.De aceea,atunci cand creste aportul scade extractia fractionala tiroidina de iod din lichidele extracelulare si creste excretia urinara de iod,iar cand scade aportul de iod creste extractia fractionala tiroidiana de iod si scad eliminarile urinare.

Aprecierea clearance-ului renal al iodului are importanta clinica deoarece determina disponibilul de iod pentru tiroida.Iodul filtreaza aproape total la nivel glomerular,dar clearance-ul este de numai 30-40ml/min,cea mai mare parte din iodul filtrat reabsorbindu-se pasiv.Atunci cand functia sa intrinse ca este normala,rinichiul participa doar pasiv la metabolismul iodului,neprezetand variatii ale eliminarilor iodate urinare pentru mentinerea homeostaziei iodului in conditii anormale.

Prin scaun se elimina zilnic aprox. 20g iod, mai ales sub forma anorganica,provenit atat din alimentatie cat si din derivatii hormonilor tiroidieni eliminati in bila(doar o parte din iodul acestor derivati, deoarece o parte se re-

absoarbe in cadrul circuitului enterohepatic).

Principalul organ care extrage iodul din lichidele extracelulare este tiroida,care contine de altfel si cel mai important pool din organism(normal aprox. 8000g),in cea mai mare parte sub forma aminoacizilor iodati din tiroglobulina stocata intrafolicular.Din cantitatea de aprox. 120g iod extrasa de tiroida zilnic din lichidele extracelulare,80g se secreta ca hormoni tiroidieni si 40g difuzeaza ("scapa") din tiroida in lichidele extracelulare.Turnover-ul iodului organic tiroidian este foarte lent(aprox. 1%/zi la normali, mai rapid la hipertiroidieni.

Metabolismul iodului (Teodorescu-Exarcu,1989).

Biosinteza hormonilor tiroidieni are loc in coloid prin iodarea si condensarea moleculelor de tirozina ale tiroglobulinei.

Tiroglobulina,precursorul si depozitarul hormonilor tiroidieni, este o glicoproteina cu molecula foarte mare,care contituie proteina majora a coloidului folicular si reprezinta aprox. 75% din greutatea tiroidei,proportie variabila insa in functie de necesitatile fiziologice ale glande.Aprox. 10% dingreutatea iroglobulinei consta in glucide care include glucozamina,manoza,fructoza,galactoza si acid sialic.

Molecula tiroglobulina contine aprox. 120 reziduuri de tirozina,numar care nu difera mult de fata de cel al altor proteine.Capacitatea de iodare a tiglobulinei se datoreaza apropierii de un mecanism celular foarte eficient de iodare si mai ales structurii tertiare a moleculei. Cu toate acestea, numai o proportie redusa din reziduurile tirozinice pot fi iodate si anume acelea mai apropiate de suprafata globulara a moleculei.Sinteza tiroglobulinei are loc in reticulul endoplasmic al celulelor foliculare, unde i se adauga o parte din continutul glucidic.In timpul transportului spre aparatul Golgi se completeaza glicozilarea.

Biosinteza hormonilor tiroidieni se realizeaza prin secventa a patru etape.

Tiroida prezinta un mecanism de transport activ al iodului din sange in interiorul glandei.Acest mecanism, denumit inca mecanism de sechestrare sau pompa de iod,introduce iodul in celulele foliculare impotriva unui gradient electric.Iodul(I-) pompat activ se acumuleaza la baza celulei si apoi difuzeaza de-a lungul gradientului electric negativ spre polul apical al celulei pentru a fi incorporat in proteine, sau se reintoarce in lichidele extracelulare in conditii de echilibru ratortul concentratie ioduluianorganic dintre tiroida si ser(T/S) reprezinta balanta dintre influxul si efluxul deiod, in si din celulele foliculare.Intr-o tiroida anormala iodul anorganic pompat in celule este aproape imediat orgnanificat si,de aceea, nu se gaseste unraport T/S crescut.

Mecanismul intim al transportului activ de iod in celulele tiroidiene nu este cunoscut, dar ca si in alte celule se face cu energia eliberata prin ruperea legaturilor fosfat macroergice si este legat strans de activitatea Na-K–ATP-azei.TSH activeaza atat transtortul activ al iodului cat si sistemul ATP-azei, dar in unele circumstante raspunsurile celor doua sisteme nu sunt paralele(Teodorescu-Exarcu,1989).

Organificarea iodului anorganic pompat in celulele foliculare, cea de a doua etapa a biosintezei hormonilor tiroidieni, consta in oxidarea sa rapida(I-I0),sub actiunea tiroidperoxidazei si prin prezenta H2O2,intr-un intermediar reactiv,care este apoi incorporat in reziduurile tirozinice ale tiroglobulinei.Nu se cunoaste natura acestui intermediar reactiv al iodului oxidat,s-a presupus ca ar fi I2,dar mai probabil este radicalul I0 liber sau iod sulfanil.Dupa administrarea radioiodului(I*) acesta este gasit aproape imediat in combinatie organica in tiropeoteina solubila si intr-o cantitate redusa in proteine ,lipide si acizi nucleici.Sediul organificarii iodului este membrana plasmatica apicala la nivelul interfetei celula tiroidiana-coloid,aici fiind localizata si troidperoxidaza(Mogos,1973).

Procesul iodarii organice este conditionat de stimularea tiroidiana cu TSH de aceea este intarziat la animalele hipofizectomizate si creste prompt prin administrare de TSH.O serie de substante(cianide,azide) au actiune inhibitoare asupra organificarii iodului ca si concentratiile mari ale iodului ,efect inhibitor are si scaderea temperaturii. Legarea organica,cea de a treia etapa a biosintezei hormonilor tiroidieni,consta in legarea I0 cu reziduuriile tirozinice ale tiroglobulinei si formarea tirozinelor iodate.La inceput se formeaza monoiodotirozina(MIT) prin iodare in pozitia 3 ,apoi are loc o iodare in pozitia 5 rezultand diiodotirozina(DIT).

Cuplarea tirozinelor iodate este ultima etapa a biosintezei hormonilor tiroi-dieni.Deoarece tironina neiodata nu poate fi demonstrata in componenta tiroglobulinei ,T4 si T3 treibuie sa ia nastere din precursori iodati.Condensarea oxidativa a doua molecule de DIT printr-o legatura de eter si cu pierderea portiunii alanina din inelul (extern) a unei diiodotirozine are ca rezultat formarea tetraiodotironinei sau tiroxina(T4),iar condensarea unei molecule de DIT cu una de MIT rezulta triiodotironina(T3).Dovada secventei mentionate a condensarilor este constatarea ca iodul radioactiv injectat apare intai in MIT,apoi in DIT si in final in hormonii tiroidieni.Se formeaza de asemenea si o mica cantitate de RT3,probabil,prin condensarea DIT cu MIT.Reactiile de condensare catalizate de asemenea de tiroidperoxidaza, se realizeaza cu consum de energie ca si reactiile precedente. Defectele cuplarii iodotirozinelor sunt urmate de scaderea sintezei de T4si T3 din MIT si DIT si pot avea drept cauze cantitati inadecvate de precursor iodotirozinic sau un de

fect enzimatic.Importanta peroxidazei in mecanismul cuplarii este bine stabilita ,dar nu s-a precizat daca in cazul defectului de cuplare, foarte rar la om,exista un deficit al acestei enzime sau o anomalie a activitatii sale.

Stocarea si eliberarea hormonilor tiroidieni.Tiroida este singura glanda endocrina care poseda mari depozite hormonale si la nivelul careia rata gbala a turnover-ului hormonal este foarte lenta. In tiroida compusii iodati sunt stocati extracelular in molecula de tiroglobulina.Analizele experimentale recente au aratat ca raportul T4/T3 la nivelul tiroidei este aprox. 13:1.Studiile autoradiografice au demonstrat ca tiroglobina nou iodata se depune in apropierea marginii apicale a celulelor foli-culare,acoperind ca o lamela concentrica tiroglobulina mai veche,care se afla mai spre centrul cavitatii foliculare.Tiroida nu functioneaza ca o unitate omogena.Rata turnover-ului tiroglobulinei a diversilor foliculi este diferita si de aceea si dimensiunile foliculilor sunt diferite(Teodorescsu Exarcu,1989).

Secretiile hormonilor tiroidieni necesita reintroducerea tiroglobulinei in celulele foliculare,unde sub actiunea enzimelor lizozomale se elibereaza hormonii activi.Cercetarile experimentale au precizat ca la cateva minute dupa stimularea cu TSH la suprafata apicala a celulelor foliculare apar pseudopode care patrund in coloidul din lumenul folicular si , prin procesul de endocitoza,fragmente de coloid patrund in celula sub forma de vezicule inconjurate de o membrana provenita din membrana apicala.Dupa patrunderea coloidului in celule,lizozomii migreaza apical,fuzioneaza cu veziculele de coloid si formeaza fagolizozomi care se deplaseaza spre baza celulelor si devin progresiv mai mici si mai putin densi pe masura ce proteazele lizozomale hidrolizeaza tiroglobulina.Prin ruperea legaturilor peptidice intre reziduurile iodate ale tiroglobulinei se elibereaza T4 si in cantitati mai mici T3,care ajung in sange probabil prin difuziune.Concomitent se elibereaza si iodotirozine(MIT,DIT) care sunt in cea mai mare parte deiodate sub actiunea unei tirozindehalogenaze,iar iodul liber este in reutilizat pentru iodarea tiroglobulinei si in parte difuzeaza in circulatie.

Procesele proteolizei si eliberarii hormonilor tiroidieni sunt inhibate de mai multi agenti.Cel mai important dintre acestia este iodul.Mecanismul prin care acest efect este mediat,este incert,dar iodarea in exces a tiroglobulinei mareste rezistenta sa la hidroliza realizata de proteaza acida tiroidiana.

1b2 Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt transportati in plasma in cea mai mare parte legati de proteine si doar 0,04% T4 si 0,4%T3 se gasesc in stare libera.

In plasma se gasesc trei proteine transportoare de hormoni tiroidieni:

-globulina care se leaga de hormonii tiroidieni(TBG-thyroid hormone binding globin)este o glicoproteina monomera prezenta in cantitati foarte reduse si avand T 1/2 de 5 zile.Fiecare molecula are un singur situs de legare pentru T4 sau T 3,dar deoarece are cea mai mare afinitate de a lega hormoni tiroidieni(T4>T3),TBG transtorta 70% din fractiunea hormonala legata.

-prealbumina care leaga tiroxina(TBPA-thyroxine binding prealbumin)cu T 1/2 de doua zile,nu tansporta T3 ci numai T4.

-albumina,desi are o afinitate redusa pentru hormonii tiroidieni,transporta aprox. 10% T4 si 30%T3 deoarece se gaseste in cantitate mare in plasma.

Desi actualmente hormonii tiroidieni din plasma se dozeaza radioimunologic,se mai utilizeaza inca determinarea iodului legat de proteine(PBI-protein bound iodine) ca un indice al nivelului hormonilor tiroidieni circulanti.Capacitatea de legare a hormonilor tiroidieni de catre proteine plasmatice poate prezenta variatii importante,deoarece concentratia plasmatica a acestor proteine poate fi influentata de o serie de droguri sau de boli.In cazul unor cresteri rapide si sustinute ale concentratiei plasmatice ale proteinelor transportoare concentratia hormonilor tiroidieni liberi scade,deoarece scade rata intrarii hormonilor in tesuturi,iar scaderea concentratiei plasmatice a hormonilor liberi stimuleaza secretia de TSH,care activeaza secretia tiroidiana si mareste concentratia hormonilor tiroidieni liberi.Modificari inverse se produc atunci cand scade concentratia proteinelor transportoare.(Teodorescu Exarcu,1989).

1b3 Metabolismul hormonilor tiroidieni

Indroducerea metodelor radioimunologice de clasare a concentratiilor diverselor iodotironine si a derivatiilor au permis aprofundarea cunostintelor despre metabolismul hormonilor tiroidieni.Asfel s-a ajuns la concluzia ca deiodarea hormonilor tiroidieni reprezinta procesul prin care se genereaza diversi metaboliti cu activitate tiromimetica variabila.La omul normal aprox.80% din T4 si din diversii produsi derivati din ea sufera monodeiodarea enzimatica,generandu-se iodotironine mai putin iodate.Deiodarea T4 poate sa aiba loc la nivelul inelului extern si rezulta T3 sau la nivelul inelului intern producand RT3.

Au fost descrise ,pana acum,trei deiodaze diferite ale iodotironinelor.Enzima ce predomina in ficat rinichi si tiroida este numita tipul I deiodaza (D-I).Tipul II 5’- deiodaza(5’-II) este gasita in special in tesutul nervos cen-tral,pituitara,tesut adipos brun si placenta.Analizele cinetice ale enzimei sugereaza un mecanism de reactie secvential.Pe deasupra,T4 este substrat preferat pentru enzima de tip II.A treia deiodaza a iodotironinelor este o adevarata 5-deiodaza care catalizeaza doar deiodarea inelului tirozil.

Producerea hormonului tiroidian biologic activ T3 din T4 de catre tipul I deiodaza si de catre tipul II deiodaza depinde in mare masura de varsta ,starea tiroidei,dieta si expunerea la o varietate de droguri.

A fost raportat efectul pH-ului asupra deiodarii enzimatice a iodotironinelor.5’-deiodarea este optima in jurul valorii pH=6,5,in timp ce 5-deidorea este favorizata de un pH usor alcalin.Diferitele valori ale pH-ului pentru variatele deiodari au fost utilizate ca argumente asupra existentei a doua enzime diferite care deiodeaza,o 5’ deiodaza si o 5 deiodaza.Posibilitatea existentei celor din urma este respinsa,a fost sugerat ca deiodarea de catre o singura enzima in ficat este determinata de pH care induce alterarea locului de legare a iodotironinelor la deiodaza(Adriamus,1985).

Conversia T4 in T3 reprezinta o etapa in activitatea biologica a hormonului, deoarece T3 este de 3-4ori mai activ decat T4 si efectele sale apar dupa cateva ore, intimp ce T4 devine activ deabia dupa cateva zile,iar conversia T4 in RT3 reprezinta oinactivare hormonala,deoarece RT3 este aproape inactiv.de aceea se admite ca deiodarea inelului extern sau intern reprezinta un mecanism important de modulare a activtatii hormonilor tiroidieni.

Cercetarile cinetice au precizat ca T4 este convertita in T3 la nivel tisular in proportie de 1/4-1/3 din cantitatea totala secretata de catre tiroida.Deoarece T3 este legat mai lax de proteinele plasmatice ,are timpul de injumatatire mai scurt si actiunea mult mai rapida si mai puternica decat T4,unii autori considera ca T3 ar fi adevaratul hormon activ tiroidian,iar T4 ar fi doar prehormonul.Cercetarile efectuate au precizat ca efctele biologice ale T4 sunt inhibate de catre agenti care inhiba conversia T4T3,sugerand ca multe din efectele T4 se datoreaza de fapt lui T3,dar nu s-a rezolvat problema daca T4 are si efecte biologice proprii(Teodorescu-Exarcu,1989).

Tiroida este capabila de deiodarea T4 si T3 si generarea celui din urma din cel din intai.Totusi,contributia deiodarii intratiroidiene a T4 la secretia de T3 ,in conditii normale, nu este cunoscuta.Raportul T4/T3 in tiroglobulina umana este de aprox. 10:1(Beinweins,1…..).

In tesuturi T3 si RT3 degradati in continuare sub actiunea unor 5( si 5-monodeiodaze,rezultand trei forme de diiodotironina care , la randul lor sunt monodeiodate iar parte din T3 si RT3 intra in sange.

Concentratia iodotironinei libere este presupusa a regla rata transferului unidirectional al hormonilor din plasma in tesuturi.Acest fenomen de transport este direct si se realizeaza prin proces controlat de difuzie pasiva. Experientele cu hepatocite de sobolan cultivate au aratat totusi prezenta unui sistem de transport activ pentru iodotironine mediat carrier. In afara deiodarii,T4 si T3 mai pot fi metabolizati si pe alte cai de importanta minora care include:

-dezaminarea oxidativa a iodotironinelor in derivatii lor acetici cu oarecare activitate biologica;

-conjugarea fenolica in derivati glucuronici sau sulfurici,primii mai ales in ficat,secunzii mai ales in rinichi.Compusii glucuronici sunt eliminati prin bila in intestin si in cantitati mici reabsorbiti, la om in cadrul unui circuit enterohepatic;

-decarboxilarea tiroxinei la tiroxamina;

-clivarea legaturii eter dintre doua inele fenolice ale iodotironinelor.

Tesuturile care concentreaza cantitati mai mari de hormoni tiroidieni sunt ficatul,rinichii si muschii,iar creirul,splina si gonadele capteaza cantitati reduse, capacitatea de captare hormonala fiind paralela cu efectele T4 asupra consumului de O2 in vivo.

Metabolizarea hormonilor tiroidieni poate fi afectata de diverse droguri sau in diverse boli.Astfel glucocorticoizii,propiltiouracil si propranololul inhiba conversia a T4 in T3 in ficat si ultimii doi in rinichi.Arsurile,traumele ,neoplasmele avansate,ciroza,insuficienta renala, infarctul miocardic,starile febrile inhiba deiodarea la T3.Inanitia de 24 ore scade nivelul T3, concomitent cu cresterea RT3,dar fara modificari ale nivelului T4 liber si legat.In inanitiile de durata mai mare RT3 revine la normal,dar T3 se mentine scazuta.Supraalimentatia mareste T3 si reduce RT3.

1b4 Reglarea functiei tiroidei

Rolurile importante detinute de hormonii tiroidieni in reglarea metabolismului necesita o adaptare permanenta si adecvata a ratei secretiei lor in functiile de necesitatile variabile ale organismului.De aceea, activitatea glandei tiroide este reglata prin mecanisme extrem de eficiente,mai complexe decat cele care controleaza activitatea celorlalte glande endocrine.Desi se admite ca TSH este principalul modulator al secretiei tiroidiene,cercetari mai recente au demonstrat importanta mecanismelor de autoreglare intra ti-roidiana,care intervin in adaptarea permanenta a secretiei hormonilor tiroidieni,astfel incat concentratiile acestora in plasma si la nivel tisular sa se mentina constante.Mecanismele extrinseci (TSH) intervin numai dupa ce,prin depasirea capacitatii adaptative a mecanismelor de autoreglare, s-a ajuns la modificari ale concentratiei plasmatice ale hormonilor tiroidieni. Autoreglarea tiroidei, mecanism absent la nivelul altor glande endocrine,

asigura mentinerea secretiei adecvate a hormonilor tiroidieni in conditiile unor mari variatii ale disponibilului de iod,prevenind astfel fluctuatiile secretiei hormonale.Partial aceste fluctuatii sunt prevenite prin existenta unui stoc masiv de hormoni in coloidul folicular,dar rolul important revine mecanismelor de autoreglare,care incearca sa mentina constant pool-ul de hormoni tiroidieni.Mecanismele de autoreglare,independente de TSH, au fost puse in evidenta in conditiile unor mari variatii ale aportului exogen de iod,sau ale unor anomalii ale utilizarii tiroidiene a iodului. Cercetari experimentale au precizat ca in conditiile unui aport excesiv de iod,la un anumit nivel al iodului anorganic intratiroidian scade organificarea organificarea iodului,iodarea tiroglobulinei si apoi sinteza hormonilor troidieni-blocul Wolff-Chaikoff.Tiroida normala scapa de blocul Wolff-Chaikoff si nu produce hipotiroidism,datorita inhibarii prin feedback intratiroidian a mecanismului de transport al iodului printr-un intermediar organic al iodului neidentificat,care reduce capacitatea tiroidei de a capta iod si a mentine un raport T/S ridicat.Diminuarea transportului activ al iodului este urmata descaderea concentratiei intratiroidiene a iodului si inhibarea blocarii organificarii.Se stabileste un nou echilibru,in care hormonii tiroidieni se sintetizeaza cu aceeasi rata ca inainte de incarcarea cu iod datorita scaderii extractiei frationale de iod din lichidele extracelulare.In unele boli tiroidiene nu se produce scaparea din blocul Wolff-Chaikoff si se ajunge la hipotiroidism.Invers in conditiile unei depletii iodate raspunsul autoreglator este activat,transportul activ al iodului este intensificat,creste extractia fractionala a iodului din sangele care iriga tiroida.Mecanismele de autoreglare pe baza continutului tiroidian in iod moduleaza raspunsul funtional si morfologic al glandei la TSH. Un alt aspect al autoreglarii tiroidei este cresterea raportului T3/T4 in cursul perioadelor de deficit iodat,T3 fiind mult mai eficient decat T4. Reglarea extratiroidiana se realizeaza pe baza unui mecanism de feed-back negativ, prin modularea descarcarilor de TSH sub influenta variatiilor concentratiei plasmatice ale hormonilor tiroidieni asupra hipotalamusului si adenohipofizei (Teodorescu-Exarcu,1989).Controlul functiei tirotrope adenohipofizare de catre TRH implica un mecanism de feedback negativ

lung ,in cadrul caruia hormonilor troidieni(T3 si T4) inhiba descarcarile de TRH,iar la nivel hipofizar aceeasi hormoni printr-un feeback negativ scurt,stimuleaza sinteza unei proteine ce blocheaza raspunsul celular la TRH(Labhart,1974).Cercetari recente sugereaza ca la nivelul adenohipofizei inhibarea secreTiei de TSH este in primul rand datorata T3 produs local prin monodeiodarea T4.Acesta este de altfel singurul sediu unde deiodareaT4 in T3 s-a dovedit ca preceda expresia activitatii metabolice a T4.

TSH stimuleaza secretia hormonilor tiroidieni dupa interactiunea cu receptorii specifici de pe membrana plasmatica a celulelor tiroidiene si activarea consecutiva a adenilatciclazei si a generarii de cAMP.Acesta din urma activeaza fosfokinaza,sinteza de ARNm si sinteza tiroglobulinei, declansand astfel toate treptele sintezei si eliberarii de T3 si T4.Efectele principale ale TSH sunt:

-activarea mecanismului de transport activ al iodului ,dupa o scadere in primele 4 ore a raportului iodat T/S ca urmare a cresterii efluxului I-, urmata de cresterea raportului, consecutiv activarii mecanismului de transport dependenta de sinteza unei proteine;

-stimularea organificarii iodului,in primul rand prin cresterea generarii de H2O2;

-cresterea exocitozei tiroglobulinei in lumenul folicular;

-activarea formarii de pseudopode la nivelul partii apicale a celulelor tiroidiene ,urmata de endocitoza de coloid,formarea de fagolizozomi si secretia ulterioara de hormoni tiroidieni;

-marirea activitatii de transcriptie a tiroidei urmata de hiperplazie si gusa in conditiile stimularii cronice;

-efecte stimulatoare asupra metabolismului intermediar tiroidian;

Tratamentul la soareci cu adrenalina sau noradrenalina poate creste activitatea de deiodare a hepatocitelor,in timp ce injectarea noradrenalinei creste excretia urinara a radioiodului la sobolanii tiroiectomizati la care s-au facut zilnic injectii cu tiroxina radioactiva.Studiile au aratat ca efectul catecolaminelor poate fi mediat receptor.Noradrenalina si expunerea acuta la caldura cresc activitatea tipului II 5'-deiodaza prezenta in tesutul adipos brun datorita receptorilor 1-adrenergici ,ceea ce inseamna ca sistemul nervos simpatic poate creste productia de T3 prin stimularea monoiododarii in tesutul adipos brun pe o cale independenta de -receptori(Storm,1985).

1b5 Actiunile hormonilor tiroidieni

Conform conceptiilor actuale hormonii actioneaza asupra celulelor tinta dupa legarea de receptori specifici celulari,urmata de generarea unor semnale care explica diversitatea manifestarilor foarte specifice ale efectelor hormonale. Acesta conceptie se aplica si hormonilor tiroidieni,ale caror efecte sunt demonstrabile doar dupa o perioada de timp de cateva ore in cazul T3 si cateva zile in cazul T4,timp necesar pentru realizarea unor etape metabolice intracelulare.Cercetari recente au precizat ca hormonii tiroidieni liberi patrund ,probabil activ,in celulele tinta,unde se leaga reversibil de receptori specifici din citosol,nucleu,mitocondrii si membranele celulare ale diverselor organe,exercitand actiuni primare si independente asupra acestor structuri celulare,actiuni care explica multitudinea efectelor hormonale. T3 se leaga de o proteina receptor de pe suprafata celulei si mareste captarea de glucoza si aminoacizi.T3 intra in celula unde reactioneaza cu proteine citoplasmatice transportoare si cu receptorii de pe cromatina si mito-

condrii(Teodorescu-Exarcu,1989).

La nivel nuclear hormonii tiroidieni produc cresterea relativ prompta a sintezei de ARN.Experimental s-a demonstrat prezenta de receptori saturabili cu mare afinitate penru T3 in celulele hipofizare,hepatice,cerebrale,renale si ai limfocitelor de sobolan si la om in nucleii celulelor hepatice,renale si ai limfocitelor.Hormonii tiroidieni se leaga de cromatina nucleara,iar proteinele -receptor citosolice mai degraba limiteaza decat faciliteaza accesul hormonilor in nucleu.Dupa administrarea hormonilor tiroidieni relativ rapid creste activitatea ARN polimerazelor I si II ,cresc globulinele nucleare si proteinele nehistonice.Legarea hormonilor tiroidieni de receptori proteici nucleari mareste activitatea transcriptionala printr-un mecanism inca necunoscut.Dar T4 si T3 maresc sinteza de noi proteine in vitro dupa 5 ore,deci,inainte de a se putea decela un efect asupra transcrierii,se admite ca hormonii tiroidieni influenteaza sinteza de proteine si la o etapa posttranscriptionala.Cresterea consumului de O2 celular fiind unul din efectele fundamentale ale hormonilor tiroidieni,s-a cercetat intens actiunea acestor hormoni asupra mitocondriilor.S-a crezut initial ca hormonii tiroidieni maresc consumul de O2 celular prin decuplarea fosforilarii oxidative mitocondriale,ducand la o utilizare ineficienta a energiei,ipoteza ce nu s-a verificat.In schimb au fost descrise alte efecte mitocondriale ale hormonilor tiroidieni.Astfel in vitro T4 produce cresterea numarului si dimensiuniulor mitocondriilor,cresterea numarului cristelor mitocondriale si swelling cu pierdere de constituenti mitocondriali,efect absent in cazul celulelor al caror consum de O2 nu este influentat de T4.Atat T3 si T4 stimuleaza prompt in vitro si in vivo sinteza de proteine mitocondrile si maresc captarea de ADP de catre mitocondriile hepatice,efect care se admite ca mediaza generarea crescuta de ATP.Numeroase date recente dovedesc ca hormonii tiroidieni actioneaza la multiple situsuri celulare producand un raspuns metabolic coordonat,in care modificarile permeabilitatii membranei(stimulare puternica a activitatii Na-K-ATP-azei)furnizeaza cantitati crescute de substat,actiunile mitocondriale produc energia necesara si actiunile nucleare transcriptionale si post-transcriptionale directioneaza sinteza de componente nucleare specifice si functionale.Hormonii tiroidieni influenteaza multiple procese metabolice prin intermediul modificarii concentratiei si a activitatii a numeroase enzime,a metabolizarii subtratelor, vitaminelor si mineralelor, a ratei secretiei si inactivarii altor hormoni si a raspunsului organelor tinta.De aceea ,hiper- sau hipofunctiile tiroidei afecteaza toate tesuturile si organele.Multe din efectele variate ale hormonilor tiroidieni se datoreaza actiunii lor calorigene,evidentiata prin cresterea consumului de O2,atat al organismului intreg cat si in vitro pe tesuturi izolate.Actiunea calorigena se instaleaza dupa cateva ore(T3) sau cateva zile (T4) si este prezenta la nivelul aproape al tuturor tesuturilor,exceptie facand creierul,testiculul, uterul,gagloninii limfatici si splina.Multi autori atribuie cresterea consumului de energie produsa de hormonii tiroidieni activarii transportului transmembranar de Na,ca urmare a cresterii activitatii Na-K-ATP-azei in multe tesuturi.Dar prevenirea cresterii actuvitatii acestei enzime prin ouabaina nu aboleste complet efectul calorigen al hormonilor tiroidieni.Rolul mitocondriilor in producerea efectului calorigen este inca neprecizat.

Metabolismul protidic este stimulat sub actiunea hormonilor tiroidieni,stimularea sintezelor proteice fiind raspunzatoare partial de efectul calorigen,iar cresterea sintezei altor enzime putand explica alte efecte.La hipertiroidieni exista un raspuns catabolic,uneori foarte intens,dar nu este clar daca acest raspuns este datorat hormonilor tiroidieni in exces sau echilibrului calorigen negativ.La hipotiroidienii adulti atat rata sintezei cat si cea a degradarii albuminei sunt incetinite si se restabilesc prin administarea de doze de intretinere de hormoni tiroidieni(Teodorescu Exarcu,1989).

Metabolismul glucidic este profund afectat de hormonii tiroidieni,in asociere cu alti hormoni,mai ales cu catecolaminele si insulina.Hormonii tiroidieni regleaza amploarea glicogenolitice si hiperglicemice ale epinefrinei,probabil prin cresterea responsivitatii sistemului adenilatciclaza-cAMP si potenteaza efectul insulinei asupra sintezei de glicogen si asupra utilizarii glucozei la nivelul tesutului adipos si muscular(Lee,1979).Hormonii tiroidieni activeaza absorbtia intestinala de gluciza si galactoza,dar maresc si rata captarii glucozei la nivelul tesutului adipos si muscular.Rata degradarii insulinei este crescuta de catre hormonii tiroidieni,ceea ce explica diminuarea sensibilitatii la insulina exogena observata la hipertiroidieni si cresterea sensibilitatii la hipotiroidieni.

Metabolismul lipidic este stimulat la toate etapele sub actiunea hormonilor tiroidieni.Dar cum degradarea este mai activa decat sinteza,efectul net la hipertiroidieni este scaderea depozitelor si a concentratiei lipidelor plasmatice(trigliceride,fosfolipide,colesterol),iar la hipotiroidieni efectul este invers.Sinteza hepatica de trigliceride este activata de hormonii tiroidieni consecutiv cresterii disponibilului de acizi grasi si glicerol,dar concomitent este stimulata si indepartarea lor din circulatie ca urmare a activarii lipoproteinlipazei.

Vitaminele hidrosolubile(tiamina,riboflavina,acidul ascorbic) scad in tesuturi la hipertiroidieni,deoarece hormonii tiroidieni maresc necesarul lor consecutiv stimularii proceselor metabolice.Conversia unor vitamine hidrosolubile in coenzime este afectata in hipertiroidism.Metabolismul unor vitamine liposolubile este de asemenea influentat de hormonii tiroidieni. Corelatiile hormonilor tiroidieni cu catecolaminele sunt inca insuficient lamurite.Epinefrina si,in mai mica masura norepinefrina,maresc metabolismul bazal, stimuleaza sistemul nervos si produc efecte cardiovaculare similare celor ale hormonilor tiroidieni,dar cu durata mai scurta.Concentratiile plasmatice ale catecolaminelor si excretia urinara a metabolitilor nu sunt modificate la hipertiroidieni,dar acesti bolnavi sunt mai sensibili la catecolamine.O serie de cercetatari au evidentiat efectele hormonilor tiroidieni asupra receptorilor adrenergici.Astfel s-a dovedit ca unele manifestari clinice ale hipertiroidismului sunt corelate cu blocante(retractia pleoapelor,tahicardia) ,dar alte actiuni nu sunt influentate (activarea consumului de O2).Hormonii tiroidieni maresc numarul -receptorilor adrenergici cardiaci,dar

nu si al celor hepatici.Hormonii tiroidieni sunt necesari pentru cresterea si dezvoltarea normala .In timpul vietii intrauterine incepand de la trei luni tiroida devine functionala,activitatea ei fiind controlata de complexul hipotalamo-hipofizar.Hormonii tiroidieni materni strabat placenta doar intr-o proportie redusa,

poate si din cauza ca 5'-deiodaza placentara este foarte activa. De aceea la fetii atireotici exista concentratii detectabile de hormoni tiroidieni,dar insuficiente ca sa asigure cresterea si dezvoltarea normala.Fatul uman la termen are concentratii plasmatice usor crescute de TSH si T4 liber,dar concentratia T3 este foarte scazuta,iar cea de RT3 crescuta.Imediat dupa nastere se produce o crestere tranzitorie a secretiei de TSH si in primele zile concentratia serica a T4 si T3 se apropie de valorile adultului,pe care le atinge insa in doar in primul an de viata.La copii hipotiroidieni cresterea oaselor este incetinita si inchiderea epifizelor intarziata,secretia hormonului de crestere este diminuata si efectul tisular al acestui hormon este scazut in lipsa hormonilor tiroidueni,de aceea se va produce un nanism displazic.Deficienta tiroxinei in perioada de dezvoltare a creierului cauzeaza defecte la acest nivel ce pot fi observate la copii cu hipotroidism congenital si cretinism.La acestia productia scazuta de proteine indica faptul ca hormonii tiroidieni reprezinta principalul factor cu rol in sinteza proteinelor la fat si in viata postnatala timpurie.S-a constatat ca hormonii tiroidieni sunt necesari diferentierii normale a celulelor creierului,desi este posibil sa nu influenteze direct numarul de celule(Geelhoed,1990). In cursul sarcinii concentratia serica a TBG se dubleaza si de aceea concentratia totala a hormonilor tiroidieni este de doua ori mai mare,dar nivelul hormonilor liberi se mentine normal.Captarea iodului radioactiv creste in timpul sarcinii,ca si dimensiunile troidei,din cauza cresterii clearance-ului

renal al iodului si poate a cresterii utilizarii iodului de catre fat.Placenta produce un hormon cu actiuni similare celor ale TSH(hCG),cu efecte slabe asupra functiei tiroidei(Teodorescu Exarcu,1989).

Capitolul 2

CATEVA AFECTIUNI PATOLOGICE TROIDIENE

ALE ORGANISMULUI UMAN

2.1 Caracterizarea disfunctiilor tiroidiene(hipertiroidismul si

hipotiroidismul)

Intr-o tara cu guse endemica cum este Romania,bolile tiroidei sunt favorizate de factori geoclimatici si au devenit cele mai frecvente boli endocrine,cu consecinte asupra cresterii si dezvoltarii somatice si intelectuale,daca apar in copilarie,cu implicatii in patologia cardiovasculara a tulburarilor de ritm si a aterogenezei,daca s-au instalat in perioada adulta.Patologia autoimuna este de asemenea reprezentata in tiroidologie de boala Graves-Basedow si de atat de frecventele tiroidite autoimune.In plus, in epoca moderna,prin cresterea nivelului de iradiere a populatiei cu doze aparent inofensive de radiatii ionizante,incluzand razele X folosite in diagnostic si terapie,a crescut riscul dezvoltarii cancerului tiroidian,in forma sa diferentiata accesibila unor tratamente eficiente(Coculescu,1989).

Hipertiroidismul semnifica functia in exces a tiroidei.Este o tulburare frecventa, intalnita la toate categoriile de varsta.Ca si alte tulburari este mai ales observata printre femei. Se estimeaza ca numarul purtatorilor de gusa in intreaga lume este de cca.200 000 000.Majoritatea autorilor considera ca hipertitroidiile reprezinta pana la 1/4 din cifra totala a cazurilor de gusa(Lazar,1978).

Se crede ca aparitia hipertiroidismului este influentata de diferiti factori astfel ,

s-a observat ca cele mai numeroase cazuri de hipertiroidism apar primavara.

Alte cercetari au aratat ca hipertiroidismul cunoaste variatii geografice mai mult sau mai putin importante.In S.U.A. s-a constatat ca cele mai multe cazuri de hipertioidism se intalnesc in regiunile cu gusa endemica.Fenomenul nu a mai fost insa confirmat.S-a inregisrat in trecut o incidenta crescuta a cazurilor de hipertirodism in Danemarca in timpul celui de-al doilea razboi mondial.Aceasta constatare este greu de explicat.Ipoteza ca fenomenul ar fi expresia conditiilor de razboi este putin plauzibila,deoarece in aceeasi perioada nu s-a constatat o crestere a numarului de hipertiroidieni in celelalte tari ocupate.Si endocrinologii moderni sunt convinsi de importanta terenului in aparitia hipertiroi dis-mului(Milcu,1968).

In tara noastra – considerata in trecut zona endemica – un studiu al morbiditatii prin diverse forme de hipertiroidie in intervalul 1951-1961 indica o frecventa de 0,66%,majoritatea cazurilor provenind din mediul rural, in timp ce analiza ulterioara a starii de sanatate a populatiei mentioneaza un indice de evidenta pentru gusa de numai 0,46%. Originea geografica a cazurilor ridica problema relatiilor dintre diferitele varietati geografice si clinice de tirotoxicoza si endemia de gusa.Daca in cazul hipertiroidiilor nodulare aceste relatii sunt unanim acceptate,in boala Graves-Basedow ele constituie obiectul a numeroase controverse.

In general insa,harta distributiei hipertiroidiilor se suprapune pe cea a raspandirii gusii.Sunt descrise si aparitii cu caracter oarecum epidemic,ca cea produsa in Tasmania – zona de endemie medie – unde,in anul 1966,numarul cazurilor de hipertiroidie a crescut de patru ori ca urmare a introducerii iodurii de potasiu in industria brutaritului.In anii urmatori incidenta cazurilor s-a redus treptat(Lazar,1978).

Analiza problemei a impus cocluzia ca hipertiroidismul nu poate fi considerat exclusiv ca o expresie a hipersecretiei tiroidiene."Hipersecretia tiroidiana nu este un fenomen autonom si exclusiv,ci este componenta unei perturbari a mecanismului complex de reglare nervoasa a functiilor tiroidei,perturbare considerata in ansamblul organismului si al unitatii acestuia cu mediul"(Milcu,1954).In tabloul clinic al hipertiroidismului nu exista fenomene de raspuns ale tesuturilor si organelor la excesul de hormoni tiroidieni,ci si fenomene care arata dereglarea primitiva a sistemului care comanda si controleaza functiile tiroidei si reactivitatea organelor si tesuturilor la hormonii glandei(Milcu,1963).

Hiperfunctia tiroidei se manifesta prin epiteliu inalt si scaderea cantitatii de coloid,care totodata se coloreaza mai palid (este mai putin concentrat).Picaturile de coloid se pot observa la polul apical al tirocitelor.Ultra structural,o secretie tiroidiana marita determina cresterea numarului microvililor epiteliali,aspecte de inglobare a cloidului care se transforma in hormoni tiroidieni si activitate intensa a organitelor citoplasmatice, mai ales a reticulului endoplasmic rugos (Moraru,1980). In hipertiroidism majoritatea manifestarilor clinice au drept urmare fenomene de hipercatabolism.

Doua elemente de baza sunt de mentionat:

-capacitatea hormonilor tiroidieni de a decupla fosforilarea de oxidare la nivelul lantului respirator mitocondrial.Tesuturile cel mai intens afectate de acest mecanism de actiune sunt cel adipos si muscular.Fenomelul explica scaderea in greutate,amiotrofia si miastenia.

-capacitatea hormonilor de a fi permisivi pentru actiunea adrenalinei si noradrenalinei.Prin acest mecanism se explica cea mai mare parte a modificarilor de tip adrenergic din hipertiroidism:cardiovasculare,iritabilitate,tremuraturi etc.

Relativ recent s-a aratat ca unele simptome de hipertiroidism,ce ar reprezenta manifestari colinergice,s-ar datora blocarii colinesterazei.

Manifestarile cardiovasculare stimulatorii se pot datora alterarii proteinelor contractile sarcolematice,modificarii receptoriale adrenergice si cresterii rezistentei patului capilar prin deschiderea sunturilor arterio-venoase.Deschiderea acestor tesuturi explica:edemului moale,alb,dependent de ortostatism;caracteristicile tensiunii arteriale,de tip insuficienta aortica.Cresterea reactivitatii adrenergice,la care se adauga scaderea diferentei arterio-venoase in oxigen,explica modificarile neurologice majore si frecvente din hipertiroidism.Se poate admite ca in exces hormonii troidieni impiedica consumul de oxigen la nivel cerebral. Fiziopatologia modificarilor osoase nu a putut si explicata satisfacator.Capacitatea hormonilor tiroidieni de a modifica nivelul hormonilor sexuali,cuplata cu cea de eliminare a calciului explica alopecia difuza,ginecomastia,scaderea potentei.

O modificare fundamentala,prezenta in totalitatea cazurilor,este modificarea reglarii axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene. In hipertiroidism se modifica nu numai functionalitatea celulelor in ansamblu,ci si functionalitatea celulelor legata de metabolismul hormonilor tiroidieni;de exemplu,creste deiodarea T4T3.

Independenta(autonomia)functionala a troidei propriu-zise este dificil de afirmat in formele etiopatogenice de hipertiroidism;de exemplu in boala Graves Basedow exista independenta fata de TSH,dar nu fata de TSI;in tiromegalia multinodulara apare independenta fata de TSH cat si fata de TSI;dar pare a depinde de factori ce tin de imbatranire (Milcu,1992).

Functia in exces a tiroidei si incarcarea organismului cu hormoni tiroidieni,depasind un prag-limita,determina aparitia unor simptome caracteristice

al caror ansamblu se defineste prin termenul de tirotoxicoza.Tirotoxicoza este definita ca un complex clinic,hormonal si biochimic,indus de intoxicatia acuta sau cronica cu hormoni tiroidieni,indiferent de sursa acestora.Tirotoxicoza constituie factorul comun al tuturor formelor de hipertiroidie(Dumitrache,1997).

Cresterea concentratiei hormonilor tiroidieni din circulatia sangvina se poate datora unei hipertiroidii,inteleasa in sensul unei hiperfunctii a celulelor foliculare tiroidiene care produc in exces hormoni,dar poate apare si fara activarea celulelor tiroidiene,de exemplu prin distrugerea lor in cursul unor tiroidite,cu eliminarea in circulatie a hormonilor tiroidieni depozitati in coloidul folicular,sau ca urmare a adiministrarii exogene de cantitati excesive de hormoni tiroidieni,cand creste concentratia lor sangvina,dar tiroida pacientului este in repaus.Deci o tirotoxicoza poate fi insotita sau nu de o hipertiroidie.Cresterea concentratiei hormonilor tiroidieni din sange impreuna cu proteinele de transport nu duce la tirotoxicoza,daca fractia libera de hormoni tiroidieni ramane in limite normale,ca de exemplu in cazul gestatiei fiziologice sau unor boli genetice.

Fiziopatologia tirotoxicozei este datorata excesului de hormoni tiroidieni din circulatia sangvina si particularitatile etiopatogenetice.In tirotoxicoza hormonii tiroidieni in exces produc modificari la nivelul tesuturilor si organelor,al cordului si vaselor,tegumentului,muschilor,oaselor,sistemului nervos, tractului

gastrointestinal,sistemului hematopoetic,functiei de reproducere etc.Aceste modificari pot si clinic manifeste,uneori cu aspect acut al crizei tirotoxice,sau subclinice,evidentiate de explorari functionale in laborator. Cresterea consumului de oxigen la nivelul miocardului,debitul cardic crescut si aritmiile cu ritm inalt,determina scaderea fortei de contractie a miocardului si aparitia insuficientei cardiace energodinamice cu "debit cardiac crescut",dar cu eficienta scazuta fata de necesarul de oxigen al tesuturilor.La aparitia insuficientei cardiace din tirotoxicoza poate concura si scaderea concentratiei tisulare a tiaminei ca efect al actiunii hormonilor tiroidieni,carenta vitaminei B1,putand duce la acumulearea acidului lactic in miocard si la alterarea metabolismului miocardului.Modificarile tegumentelor ,fanerelor si tesutului adipos.Vasodilatatia cutanata si termogeneza indusa de hormonii tiroidieni, asociata dinamicii circulatorii,determina anumite caracteristici ale tegumentelor, in tirotoxicoza pielea fiind roza,catifelata,calda si transpirata.In tirotoxicoza creste necesarul de vitamina A,avand ca urmare scaderea

concentratiei tisulare a vitaminei,care antreneaza modificari ale fanerelor ,subtierea si caderea parului,onicoliza.

Hormonii tiroidieni in exces intensifica lipoliza,avand drept rezultat sensibilizarea tesutului adipos la catecolamine,hormon de crestere,cortizol si glucagon.Aceasta duce la mobilizarea depozitelor adipoase,deci,la scaderea concentratiei plasmatice a lipidelor si colesterolului.

Miopatia tirotoxica consta in modificari ale fibrelor striate,asemanatoare cu cele din atrofia musculara progresiva,defectul in tirotoxicoza constand in incapacitatea muschilui de a fosforila creatina.Pe de alta parte,hormonii tiroidieni in exces elibereaza enzime lizozomale musculare,fiind responsabili de catabolismul proteic de la acest nivel si de atrofia musculara.Defectul de fosforilare explica slabiciunea si oboseala musculara,care in cazuri severe poate mima miastenia gravis.

Osteoporoza tirotoxica.Hormonii tiroidieni in exces,la copii accelereaza cresterea lineara si maturizarea osoasa.Ei realizeaza aceasta complicatie prin cresterea resorbtiei osoase,care duce frecvent la hipercalcemie,cresterea excretiei urinare in calciu si fosfor,prin turnover crescut al colagenului.Cel mai frecvent aspect al oaselor in tirotoxicoza este cel al demineralizarii osoase si al osteoporozei cu modificari histologice osoase caracteristice. Modificarile digestive sunt frecvente in tirotoxicoza.Cresterea apetitului se datoreaza cresterii consumului de oxugen si decuplarii fosforilarii oxidative.Datorita hipermetabolismului,ingestia crescuta de alimente nu reuseste insa sa acopere necesarul caloric si este insotita de regula de scaerea in greutate;ocazional la tineri poate avea loc o crestere ponderala usoara.La batrani in formele severe de tirotoxicoza cea mai frecventa manifestare digestiva poate anorexia,avand drept consecinta pierderea ponderala severa.

Functia de reproducere prezinta tulburari in tirotoxicoza datorate modificarilor cantitative si calitative ale metabolismului steroizilor gonadali.Cresterea ratei de conversie a androgenilor in estrogeni si cresterea nivelului estrogenilor liberi si a progesteronului seric,este un mecanism al ginecomastei la unii barbati tirotoxici si ar putea si implicata in geneza unor cancere estogenodependente la femeile cu tirotoxicoza. Mentionam ca ovarul acumuleazaza iodul din circulatia sangvina sieste dependent functional de tiroida.Se pare ca nivelul seric crescut al hormonilor tiroidieni influenteaza direct secretia de gonadotropi atat la nivel hipofizar cat si la inel hipotalamic.Nivelul seric T4 are o putere de reglare mai mare pe productia de gonadotropi comparativ cu cel al T3.Hipotiroidia reprezinta expresia clinica a insuficientei biosintezei de hormoni tiroidieni,a transportului si/sau a recsptei acestora.Maldia este frecventa mai ales la sexul feminin;debutul se poate situa in orice moment al vietii,cu incidenta maxima intre 40 si 60 ani,imbracand intensitati diferite.Deficitul de hormoni tiroidieni determina modificari la nivelul tuturor tesuturilor si sistemelor:cord si vase ,tegumente si fanere,muschi si oase ,sistem nervos,tract gastrointestinal,sistem hematopoetic,functia de rsproducere etc.Efectul este mai evident in perioada cresterii si dezvoltarii fata de adult.Deficitul de hormoni tiroidieni aparut in perioada fetala si neonatala duce la tulburari grave in diferentierea tesuturilor,in special a sistemului nervos si in dezvoltarea sistemului nervos. In hipofunctie se observa un epiteliu tinzand spre aplatizare, simplificare

a organitelor citoplasmatice si o acumulare de coloid,care se coloreaza mult mai intens(mai concentrat).

Defecte enzimatice tiroidiene,ce pot aparea in hipotiroidism,au frecvent determinism genetic si caracter familial,se transmit autosomal recesiv si pot totale sau partiale.Cresterea secretiei de TSH determina hiperplazia tiroidiana si aparitia gusii inca de la nastere,insotita sau nu da mixedem.

Defectul transportului de iod este caracterizat prin absenta sau scaderea capacitatii de transport a iodului in tiroda,reflectata de scaderea radioiodocaptarii.Acest defect apare si in alte tesuturi cu origine embrionara similara cu a tiroidei(glandele salivare,mucoasa gastrica).Administrarea de iod exogen duce la cresterea concentratiei de iod intratiroidian,suficienta pentru o

productie cvasinormala de hormoni tiroidieni.

Defectul de organificare consta in imposibilitatea tiroidei de a organifica iodul anorganic,datorita absentei.Aparitia gusii si accelerarea transportului de iod duc la acumulare rapida de iod in tiroida care poate fi aproape inlocuit de perclorat.Asocierea defectului de orgafinicare cu surditate de percep tie poarta numele de sindrom Pendred.

Defectul de cuplare a iodotironinelor consta in incapacitatea de cuplare a iodotirozinelor(MIT si DIT) pentru a forma iodotironine.Rata de acumula re a iodului in tiroida este foarte rapida,cu un turnerover rapid,dar cu oprirea sintezei la precursori.

Defectul dehalogenarii iodotirozinelor atat intratiroidian cat si periferic se datoreaza absentei dehalogenazei.Ca o consecinta a stimularii tiroidiene intense prin intermediul TSH si a lipsei de reciclare a iodului intratiroidian,apare o rapida acumulare si eliberare a iodului din tiroida,precum si cantitati anormale de iodotironine in sange si urina,insotite de deficit secundar de iod.

Secretia anormala de iodoproteine sau de polipeptide iodate poate apare prin mecanism congenital sau dobandit in unele boli tiroidiene ca tiroidita Hashimoto,adenoamele beninge,gusa toxica difuza.Acest mecanism fiziopatologic,poate duce singur la aparitia gusii,cu sau fara mixedem.Formarea si eliberarea iodopoteinelor se afla sub controlul TSH.Hormonii tiroidieni scad concentratia sangvina a iodoproteinelor.

2.2 Tirotoxicoze

Criza tirotoxica

Criza tirotoxica sau furtuna tirotoxica,determinata de cresterea acuta a concentratiei hormonilor tiroidieni din circulatie,este o complicatie grava a tiroxicozei si o urgenta medicala.Apare pe fondul unei tirotoxicoze preexistente netratate,mai frecvent in boala Graves-Basedow si in gusa toxica multinodulara (criza medicala).Poate fi intilnita si postoperator la bolnavii tiroidectomizati,atunci cand pregatirea preoperatorie a fost inccompleta. De obicei criza tirotoxica apare brusc sieste favorizata de infectii,traumatisme accidentale sau chirurgicale,toxemia gravidica,nastere.Nu se cunoaste mecanismul intim prin care acesti factori agraveaza tirotoxicoza(cu atat mai mult cu cat stresul deprima functia tiroidiana si este ca regula imunodepresiv).Diferenta dintre concentratiile serice ale T3 din criza tirotoxica si cele din forma obisnuita,necomplicata a tirotoxicozei nu sunt statistic semnificative.Manifestarile clinice sunt dramatice.Hipermetabolismul sever explica febra mare si transpiratiile cu deshidratare si pericol de colaps.Setea intensa poate provoca o polidipsie care sa mimeze diabetul insipid.Apare tahicardie

sau tulburari de ritm severe,cu insuficienta cardiaca hipodiastolica sau edem pulmonar acut.Agitatia psihomotorie poate fi urmata de coma.Exista dureri abdominale insotite de varsaturi.Pirn tratament se urmareste echilibrarea hidroelectrolitica si cardiovasculara,inhibarea eliberarii si sintezei hormonilor tiroidieni,cat si antagonizarea efctelor periferice ale hormonilor tiroidieni.Criza tirotoxica netratata poate fi letala.

Tirotoxicoza tisulara chimica(subclinica)

Tirotoxicoza tisulara,subclinica,apare pirn mecanism iatrogen la administrarea cu scop terapeutic a unor doze substitutive de hormoni tiroidieni,la pacientii cu hipotiroidism primar.La doze de 50-200(g/zi levotiroxina,administrate cronic,apar semne de hipertiroidism biochimice si histologice,dar nu clinice,semne corelate pozitiv cu cantitatea de hormoni administrata.Astfel, creste contactilitatea miocardica,scurtandu-se intervalul dintre sistole,apar modificari histologice de osteoporoza,diminua activitatea pompei de sodiu din eritrocite,scade nivelul globulinelor de reglare a homonilor sexuali,creatinkinazei si creatinei.

Aceste efecte biochimice apar corelate cu cresterea concentratiei tiroxinei libere,care,la randul ei,determina supresia completa a nivelului TSH seric,incordant cu absenta raspunsului TSH la testul cu TRH.Concentratia T3seric liber si normal este in limite normale la aproape toti acesti pacienti,indicand o corelatie mai buna intre nivelul tiroxinei serice si al TSH hipofizar decat intre T3 seric si TSH.Acest fapt se explica prin sensibilitatea mai mare a adenohipofizei umane la T4 seric,fata de T3 seric,deoarece,spre deosebire de alte tesuturi, in celulele hipofizei majoritatea receptorilor nucleari sunt ocupati de T3 provenit din conversia locala intracelulara a T4 si nu de catre T3 seric.

Ca o consecinta diagnostica si terapeutica,pentru a evita tirotoxicoza chimica prin supradozaj,trebuie abandonata utilizarea nivelului T3 seric drept indicator ideal si folosit ca indicator TSH seric,care se dozeaza cu metode sensibile.

Tirotoxicozele T3 si T4

La unii pacienti,tirotoxicoza este asociata cu cresterea concentratiei sangvine numai a unuia din hormonii troidieni.Aceste entitati sunt numite T3-toxicoza si T4-toxicoza.Ele apar in cadrul unei hipertiroidii obinuite, respectiv T3-toxicoza la debutul bolii si al recidivei acesteia,T4-toxicoza la asociearea hipertiroidei cu boli grave nonotiroidiene care modifica transportul,metabolizarea sau/si distributia tisulara a hormonilor tiroidieni.

T3- toxicoza

T3-toxicoza are o cauza predominanta tiroidiana se caracterizeaza prin crestera concentratiei serice a T3 cu concentratie serica a T4 normala.Poate aparea in cursul oricarui hipertiroidism,cel mai frecvent in adenomul toxic tiroidian.Concentratia serica a T3 este crescuta datorita hiperproductiei tiroidiene de T3 si secundar prin cresterea conversiei periferice a T4 in T3.Unii pacienti cu T3-tirotoxicoza netratati pot trece in hipertiroidismul cu concentratii serice crescute ale ambilor hormoni tiroidieni.Pe de alta parte,la bolnavii cu boala Graves-Basedow in remisie dupa tratament,o crestere a T3 indica un metabolism al iodului intratiroidian crescut si posibil recurenta tirotoxicozei.

T4-toxicoza

T4-toxicoza,termen introdus in jurul anilor 1975 pentru a descrie o hipertiroidie clinic manifesta,prezinta o crestere a concentatiei T4 seric,in timp ce concentratia T3 seric este normala sau scazuta.

T4-toxicoza este rezultatul a doua mecanisme diferite:unul tiroidian care produce hiperfunctia tiroidiana,de regula sub gusii plurinodulare hipertiroidizate,asociat cu un mecanism periferic prin care boli severe acute si cronice extratiroidiene determina scaderea conversiei T4 in T3.

T4-toxicoza apare mai frecvent la batranii cu gusi vechi plurinodulare asociate cu boli cronice sau acute severe,la care factorul de declansare a hipertiroidei este administrarea de iod:substante radiologice iodate de contrast,medicamente iodate,cum sunt unele solutii expectorante,dezinfectante intestinale,sau schimbarea regimului alimentar in cursul calatoriilor in tari cu hrana bogata in iod.Activarea foliculilor tiroidieni cu functie autonoma tinde sa provoace o hiperproductie a ambilor hormoni tiroidieni,predominant T3;insa in bolile cronice severe asociate actioneaza periferic la doua niveluri,impiedicand formarea T3 si utilizarea T4,T3 :

a-determina o scadere marcata a conversiei T4in T3,inhiband 5'deiodarea iodotironinei;

b-inhiba clearance-ul metabolic si legarea hormonilor tiroidieni de proteinele serice de transport prin aparitia unei substante inhibitoare in serul bolnavilor cu boli severe extratiroidiene,ceea ce creste nivelul T4 seric liber;

c-o caracteristica suplimentatra experimentala a bolilor severe extratiroidiene este cresterea marcata a RT3 din circulatia sangvina prin acelasi mecanism de scadere a clearance-ului metabolic al hormonilor tiroidieni.Aceasta RT3 se produce prin monodeiodarea T4 de 5-deiodaza,care nu este afectata In bolile severe,RT3 nu are efecte tiromimetice semnificative,dar antagonizeaza efectele tisulare ale T4,ceea ce ii confera o valoare biologica;

d-la nivel cental,hipotalamo-hipofizar,bolile extratiroidiene severe actioneaza ca un stresor acut sau cronic si tind sa deprime secretia TRH-TSH.

In conditiile asocierii hipertiroidiei cu o boala severa extratiroidiana,insumarea mecanismelor patogenice tiroidiene cu cele periferice determina o hipertiroidie cu T4 seric crescut, cu T3 seric normal,cu RT3 seric crescut si cu absenta raspunsului TSH la testul de stimulare cu TRH,ultimul fapt fiind carasteristic oricarei hipertiroidii.

In concluzie,T4-toxicoza este prin definitie o tirotoxicoza clinic manifesta caracterizata printr-un nivel crescut al T4,cu un nivel normal sau scazut al T3,la care manifestarile clinice tisulare sunt mai blande decat ar corespunde nivelului T4,deoarece hiperfunctiei tiroidiene I se asociaza un baraj periferic al conversiei T4 in T3 si o inhibitie a utilizarii hormonilor tiroidieni la nivel celular.

2.3 Gusa toxica multinodulara

Gusa simpla netoxica reprezinta o adaptare a tiroidei la anumiti factori care scad capacitatea de sinteza hormonala,factorul patogenetic cel mai important fiind deficitul de iod din anumite regiuni,de regula muntoase,deci are o patogenie geoclimatica.Deficitul de iod determina o sinteza care duce la hipersecretia de TSH si la stimularea cresterii gusii,urmata de obicei de revenirea la stare de echilibru cu sinteza cvasinormala de hormoni tiroidieni si de TSH.RolulTSH in aparitia si mentinerea gusii este demonstrat de regresia dupa administrarea de hormoni tiroidieni,el fiind unicul factor care duce la cresterea gusii.La unii pacienti exista o clasa de "imunoglobuline de crestera a tiroidei"(TGI=thyroid growth imunoglobulins),care maresc tiroida fara a actiona ca TSH sau TSI pe adenilatciclaza tiroidiana.Diferenta de titruri de TGI la diferiti bolnavi ar putea explica in parte diferentele de marime ale gusilor.Corelatia dintre aparitia gusii si starea de igiena este in prezent reevaluata tinand seama de antigenii comuni ai unor bacterii Escherichia coli cu ai receptorului TSHde pe tirocit.

TSH sau TGI nu pot explica in titalitate heterogenitatea anatomica si functionala a gusii si nici aparitia zonelor autonome.Cresterea,dar nu functia tiroidei fetale depinde initial de factori care actioneaza independent,desi corelat cu TSH,cum este IGF1 care are receptori specifici pe tirocit.Aspectul gusii endemice depinde de durata si severitatea factorului patogenic.Initial deficitul de iod determina hiperplazie initiala si scaderea coloidului folicular insotite de hipervascularizatie.In anumite conditii apar perioade de involutie cu revenirea la o dimensine cvasinormala a tiroidei.In gusile vechi repetarea ciclurilor de hiperplazie si involutie duce la fibrozari tisulare cu aparitia gusii multi-nodulare.Hiperplazia nu este uniforma,unele clone de tirocite fiind mai sensibile la actiunea de stimulare a cresterii,dar nu a hormonogenezei, exercitata de TSH;aceste tirocite ar avea caractere fetale,respectiv pot prolifera autonom,in absenta TSH,iar numarul lor scade de la noul nascut la varsta adulta,dar creste in gusile multinodulare.Astfel unele zone hiperplaziate devin inde-pendente de TSH,intai crescand autonom si apoi functionand autonom si formand "masa critica".Cantitatea de tesut autonom creste in timp si inhiba secretia de TSH hipofizar producand o cantitate constanta de hormoni tiroi-dieni.Dupa administrarea de iod exogen in cantitati mari creste productia de hormoni tiroidieni a masei critice cu aparitia hipertiroidiei.

Gusa multinodulara poate apare si prin actiunea unor factori intrinseci,cum sunt defectele enzimatice congenitale.Alteori factorul gusogen este necunoscut

2.4 Adenomul toxic tiroidian

Adenomul toxic este o tumora beninga cu patologie tumorala,capabila sa functioneze autonom fara stimularea TSH sau a stimulatorilor tiroidieni anormali circulanti.In prima faza produce cantitati crescute de hormoni tiroidieni care blocheaza TSH si prin acest intermediar pune in repaus restul tiroidei.Ca o consecinta nu se modifica nivelul plasmatic al hormonilor tiroidieni.In toate situatiile in care la omul normal tiroida se blocheaza in nodulul autonom nu scade captarea izotopului,pe cand administrarea TSH restabileste captarea izotopului in tesutul perinodular.Adenomul toxic este totdeauna hiperactiv,insa cauzeaza numai uneori tirotoxicoza,respectiv daca in conditii de supresie a tesutului extranodular masa adenomului creste,sau este stimulata prin administrarea de iod.Tesutul tiroidian extratumoral isi reia functia dupa distrugerea adenomului toxic,dupa blocarea lui cu antitiroidiene de sinteza sau dupa administrarea de TSH exogen.

Mecanismul autonomiei hiperfunctionale nu este clarificat,dar este intrinsec tirocitelor afectate,deoarece hiperfunctia lor continua dupa transplantarea la soarecele nud,ca si in culturi de celule.Leziunea apare clonata,iar sistemul TSH,cAMP,proteinkinaze nu este activat constitutional.

2.5 Tiroidite

Tiroiditele sunt caracterizate printr-o diversitate de forme clinice cu etiologie si patogenie diferite,al caror factor comun este inflamatia cronica sau acuta,microbiana sau nemicrobiana,specifica sau nespecifica a gladei tiroite.

Tiroiditele pot fi clasificate din punct de vedere etiopatogenetic si anatomoclinic in: 1.Tiroidite acute (supurate);

2.Tiroidite subacute-boala de Quervain sau tiroidita cu celule gigantice sau tiroidita granulomatoasa;

3.Tiroidite cronice:

-limfocitara nedureroasa;

-autoimuna limfocitara(Hashimoto);

-tiroidita autoimuna atrofica;

-tiroidita fibroasa(Riedel);

-tiroidita cronica specifica(tuberculoasa).

Leziunile histopatologice sunt foarte variate in tiroidite in functie de agentul etiologic si mecanismul etiopatogenetic.

Etiologia tiroiditelor

In tiroiditele acute inflamatia este determinata de agenti microbieni,uneori piogeni,care disemineaza din alte focare septice;se cunosc si tiroidite acute dupa iod radioactiv sau posttraumatic. Exista si manifestari subacute ale tiroiditelor microbiene,care sunt greu de diferentiat in clinica de tiroiditele subacute virale.

Tiroidita subacuta De Quervain are agenti etilogici numai partial identificati,care s-a presupus a fi virusurile.Dovezile sunt indirecte.Tiroidita De Quer vain este precedata in mod obisnuit de o infectie de tract respirator superior de regula virala,dar ea ar putea reprezenta un raspuns stereotip pentru diverse injurii. S-au observat si elemente de autoimunitate in cadrul tiroiditei De Quervain dar contra unei patogenii autoimune pledeaza caracterul autolimitant al bolii si autoanticorpilor antitiroidieni,al caror titru nu se coreleaza cu evolutia bolii si dispar spontan. In plina evolutie a tiroiditei subacute apar si anticorpi antireceptor TSH,care se leaga de acesti receptori,dar nu stimuleaza generarea de cAMP si nici

activitatea tirocitului.Dezvoltatea acestor autoanticorpi limitatici ai functiei tiroidiene apar ca un fenomen secundar.Procesul autoimun nu genereaza deci boala,care nu devine o boala autoimuna pentru ca nu exista o predispozitie anterioara a individului,un defect al sistemului imunitar anterior.

Fiziopatologia tiroiditelor

Modificarile locale tiroidiene sunt determinate de mecanismele fiziopatologice ale inflamatiei in formele acute si subacute:participarea celulara, respectiv,eliberarea lizozomilor din monocite,macrofage,limfocite;participarea umorala prin actiunea aminelor biologic active,polipeptidelor vasoactive,factorilor coagularii si ai fibrinolizei;modificarile permeabilitatii vasculare.Manifestarile clinice traditionale,respectiv,rubor,tumor,calor,dolor si functio laesa sunt variabile in functie de natura agentului etiologic.Procesele inflamatorii in tiroidite pot fi acute(hipertrofia tiroidei este insotita de un proces inflamator extrem de intens),subacute(cu manifestari locale si hipertrofia tiroidei de intensitate mai mica). In tiroiditele cronice fenumenele locale au un mecanism autoimun cu in-

filtrat limfoplasmocitar caracteristic si doua forme locale de manifestare:

cu gusa (hipertrofica) sau atrofica(Gudovan,1997). Expresia sistemica a inflamatiei locale in tiroiditele acute si subacute se manifesta prin febra,VSH si leucocitoza crescute,iar la cele cronice prin manifestarile dereglarilor sistemului imunocompetent.

Tiroidita Hashimoto

Tiroidita Hashimoto este o boala tiroidiana autoimuna.Prezenta infiltratului limfoplasmocitar in tiroida,existenta titrurilor mari de anticorpi circulanti antitiroidieni,asocierea cu alte boli autoimune ca si probe experimentale la animale dovedesc implicarea factorului imunologic in patogenia acestei tiroidite. Tiroidita Hashimoto face parte din tetrada bolilor autoimune tiroidiene,impreuna cu boala Graves,mixedemul primar idiopatic si tiroidita limfocitara nedureroasa.Tiroidita Hashimoto este singura boala realizata experimental pe animale(Coculescu,1989).Macroscopic, tiroida este global marita, cu conturul nemodificat,mai rar cu aspect nodular.Capsula este intacta.In general nu prezinta aderente la formatiunile din jur.Uneori marirea in volum a tiroidei determina compresiunea traheei.Microscopic se observa doua tipuri de tiroidita Hashimoto,reprezentand foarte probabil etape evolutive ale aceluiasi proces.Tiroidita Hashimoto difuza limfoida este reprezentata microscopic de focare de hiperplazie epiteliala cu celule oxifile considerate un semn de epuizare celulara.Tiroidita Hashimoto limfofibroasa este reprezentata de proliferarea colagenica,cu benzi groase,hialinizate care diseca parenchimul,conferind tiroidei aspect de "ciroza" tiroidiana(Tasca,1978).

Factorul declansator,conform teoriei clonelor interzise,ar fi mutatia genica a unor clone limfocitare"interzise" responsabile de imunitatea celulara sau generatoare de autoanticorpi.Limfocitele din sange,ca si cele intra tiroidiene sunt insa policlonale in tiroidita Hashimoto cu unele exceptii. S-au determinat cinci tipuri de anticorpi antitiroidieni: antitiroglobulinici , antimicrosomali , antistructura coloidala , antinu-cleari si antihormoni tiroidieni.Anticorpii antimicrosomali ar avea efect citotoxic asupra celulelor tiroidiene si sunt pozitivi la toti pacientii cu tiroidita Hashimoto,respectiv cazurile seronegative autoanticorpi intratiroidieni,de catre infiltratul de limfocite B.Totusi prezenta lor in ser nu implica obligatoriu distructia tisulara activa.In plus,s-a demonstrat existenta unei stranse corelatii intre anticorpii

antimicrosomali si anticorpii antiperoxidaza tiroidiana si existenta unei reactii incrucisate intre primul tip de anticorpi si peroxidaza din celulele tiroidiene.Anticorpii antitiroglobulinici sunt prezenti la 85% din bolnavi si recunosc alti determinanti antigenici ai tiroglobulinei decat celulele T sensibilizate.

Mecanismul imun mediat celular are rol important.Este bine cunoscut faptul ca initierea raspunsului imun este realizata de interactiunea dintre antigenele HLA,clasa II,expimate pe suprafata unor celule si limfocitelor T.In bolile tiroidiene autoimune celulele epiteliale foliculare capata proprietatea anormala de a exprima aceste antigene si induc astfel activarea si proliferarea limfocitelor T care produc interferoni.Aceasta determina expresia HLA pe tirocite si intretine mecanismul autoimun.

Tiroidita subacuta De Quervain

Tiroidita subacuta este caracterizata prin faptul ca procesul inflamator infiltrativ persista in medie 6 saptamani si se remite de obicei spon tan prin mecanisme putin cunoscute.O paticularitate a acestor tiroidite sunt si recidivele numeroase care nu altereaza functia tiroidiana.Cercetatorii romani au descris ecografic o forma particulara de tiroidita subacuta “pseudochistica",caracterizata prin margini chistice cu pseudocapsula si prin disparitia lor dupa punctie tiroidiana.Forma subacuta a acestei tiroidite a fost confirmata anatomopatologic,iar continutul pseudochistilor este coloidhemoragic. Macroscopic,toroida este usor sau moderat marita.Pot fi afectati.Ambii lobi,dar uneori leziunea se cantoneaza la o zona limitata dintrun singur lob.Regiunile afectate sunt dure,de culoare galbui-albicioasa. Microscopic,se observa aspecte corelate cu vechimea leziunii.In etapele

precoce se constata leziuni degenerative si descuamari ale tirocitelor in lumenul folicular,asociate cu infiltrate cu neutrofile,situate perifolicular sau in aglomerari interfoliculare.Intr-o faza mai avansata,se adauga o reactie inflamatorie cronica tinzand sa inlocuiasca infiltratul granulocitar.Concomitent se instaleaza si o proliferare a fibrelor de colagen si de reticulina.In aceasta etapa apar elemente celulare gigante,sincitiale,multinucleate.Uneori se constata aspecte regenerative accentuate ale epiteliului tiroidian restant.

2.6 Neoplasmul tiroidian

Neoplasmele tiroidiene sunt benigne si maligne,iar relatia lor cu defectul geoclimateric de iod este incomplet clarificata.

Etiopatogenie

Patogenia cancerului tiroidian poate fi explicata prin teoria carcinogenezei multistadiale propusa de Rous si Kidd si elaborata de Berenblum.Conform acestei teorii exista procese distincte in carcinogeneza:a) de initiere,prin expunere la agenti cancerigeni,de exemplu la radiatii ionizante,interne sau externe,urmata de transformari metabolice si neoplazice ireversibile(mutatii celulare); b) promovarea si stimularea proliferarii celulare tiroidiene,proces reversibil.

Cel mai comun initiator al transformarii neoplazice tiroidiene il reprezinta expunerea regiuni cervicale la radiatii ionizante externe sau interne,in special in perioada copilariei.dozele de iradiere mici "subletale",permit supravietuirea catorva celule numite mutante neoplazice,care au o crestere preferentiala.Modificarile induse in aceste celule intereseza ARN,AND-histonele si proteinele acidofile nonhistonice.Ele pot fi considerate celule tumorale latente,iar proliferarea lor clonala poate fi paritia ca accelerata destimulatori. Experimental TSH poate induce cancerului printr-o stimulare neintrerupta si prelungita a celulelor tinta tiroidiene,chiar in absenta initiatorului extern.In cursul proliferarii unele celule devin mutante,probabil,prin erori de replicare.Pe culturi de celule din noduli "reci" TSH produce cresterea volumului nucleilor si aparitia unui numar mare de mitoze si poliploidii (Coculescu,1989).

Accidentul de la Cernobal din 1986 a condus la o cadere radioactiva a 137Ce si 131I cu eliberare in mare masura a 131I.Rapoartele pivind efectele dezastrului arata o crestere cu 25-30% a inregistrarilor cu privire la toate tipurile de cancere in Bielo-Rusia.Numarul cancerelor tiroidiene si leucemiilor a crescut mult in perioada urmatoare(Hallquist,1994). Singura cauza stabilita a cancerului tiroidian,radiatiile ionice,nu poate explica diferenta dintre producerea acestuia le femei si la barbati.Hormonii de sex feminin sunt considerati a fi factori de risc pentru cancerul tiroidian.A fost postulat ca nivelurile crescute ale hormonilor endogeni sexuali feminini conduc la niveluri crescute ale TSH care determina hiperplazian tiroidiana si maresc riscul aparitiei cancerului tiroidian.TSH este de asemenea crescut si in timpul sarcinii.Riscul relativ pentru cancerul tiroidian creste cu numarul de sarcini si devine semnificativ la femeile care au avut trei sau mai multe sarcini.Varsta inaintata la prima si ultima nastere a aratat o asociere cu riscul crescut al cancerului tiroidian.

Carcinomul papilar tiroidian

O papila este o proiectie asemanatoare unei tetine.Cancerele papilare au o multitudine de proiectii ce dau acestora forma unei "ferigi",aparand astfel la microscop.Regiuni foarte mici de cancer papilar au putut fi gasite la aproximativ 10% din glandele tiroide "normale" atunci cand tesutul tiroidian este foarte bine examinat la microscop.Examinarea cu o si mai mare atentie de catre un specialist a acestor cancere foarte mici arata ca acestea sunt gasite foarte frecvent.Aceste cancere microscopice par a nu avea o importanta clinica si sunt mai mult o curiozitate decat o boala.Pe de alta parte,nu pare a fi o tendinta pentru cresterile mici asemanatoare cancerului de a mari si de a deveni tumori mult mai serioase,maligne. Carcinomul papilar tiroidian,avand structura papilara pura sau predominant papilara,este cel mai frecvent carcinom tiroidian,reprezentand jumata-

te din cancerele tiroidiene.Peste 50% din carcinoamele papilare apar sub 40 ani si sunt de trei ori mai frecvente la femei decat la barbati. Carcinomul papilar creste cel mai lent dintre cancerele tiroidiene si este asimptomatic multi ani,chiar in prezenta metastazele locoregionale ganglio-nare.Rar,carcinomul papilar se poate dezvolta din tiroide ectopice sau din canal tiroglos.Datorita evolutiei lente,supravietuirea este de 6-17 ani si mortalitatea redusa.Un factor de prognostic il reprezinta varsta:este mai malign daca apare la varste mai inaintate.

Carcinomul tiroidian este partial dependendent de stimularea TSH,ceea ce explica faptul ca metastazele regreseaza dupa administrarea de hormoni tiroidieni.De altfel,in trecut aceste adenopatii erau considerate ca provenind din punga a 4-a faringiana si erau denumite "tiroide laterale ectopice".Diseminarea hematogena si matastazele la distanta sunt rare in cancerul papilar. Macroscopic,majoritatea tumorilor papilare sunt incomplet incomplet delimitate sau net invadante.Uneori dimensiunile sunt atat de mici incat numai sectiuni seriate prin tiroida evidentiaza neoplazia.Alteori,dimpotriva,tumora este foarte intinsa,cuprinzand ambii lobi tiroidieni si istmul.De obicei,cancerul tiroidian apare ca un nodul solitar,cenusiu-albicios,de consistenta scazuta,semichistica sau dura.In aprox. 10% din cazuri tumora este bilaterala.

Miscroscopic,cancerul papilar se caracterizeaza prin prezenta axelor conjunctivo-vasculare,arborescente,delimitate de un epiteliu cubic sau cilindric mono- sau pluristratificat.Tirocitele tumerale sunt,in general,mai mari decat normale,cu citoplasma bazofila sau clara si cu nuclei mari,veziculari,cu contur plicaturat.

Foarte des zonelor papilare lise asociaeza aspecte foliculare,cu foliculi de obicei mici,fara coloid,prevazuti cu un epiteliu cilindric inalt sau cuboidal.Stroma carcinoamelor papilare este cu totul variabila:de la travee fine,strabatute de capilare care separa masivele celulare,pana la benzi groase,care disocieaza insulele neoplazice.Uneori,reteaua cromatiniana prezinta o dispozitie laxa,cu ochiuri rotunzite,corespunzand vacuolelor intranucleare,clare,net delimitate.Mitozele sunt

foarte rare,dar apar nuclei giganti cu gramezi cromatidiene grosiere.

La microscopul electronic,populatia celulara apare relativ omogena.Membrana plasmatica prezinta falduri de mica amplitudine in lungul conturului celular,delimitnd un spatiu intercelular neregulat dilatat.Veziculele cu continut asemanator coloidului au diametre variabile.Apar izolate sau,mai rar,asociate cu granule electronodense.Nucleul are aspect particular,cu numerosi pori si pliuri.Prezenta nucleolului este constanta. Pe langa cancerul papilar si folicular exista si tipul mixt de de cancer, cancerul foliculopapilar.Barbatii cu cancer tiroidian foliculopapilar prezinta de asemenea o rata a mortalitatii crescuta in comparatie cu cei cu cancer papilar.Aceasta observatie este foarte importanta deoarece cancerul folicular este adesa inclus in grupa cancerului papilar.S-a constat ca femeile cu cancer foliculopapilar nu au o rata crescuta a mortalitatii.De remarcat este aspectul de multifocalitate al cancerului papilar si in general al cancerelor diferentiate tiroidiene, cu existenta focarelor microscopice diseminate in toata glanda.

Cancerul folicular

Cancerul folicular avand structura foliculara pura sau predominant foliculara,reprezinta 1/4 din cancerele tiroidiene si frecventa de 2-3 ori mai mare

la femei.Majoritatea apar peste varsta de 40 ani.Carcinomul folicular este mai malign decat cel papilar,malignitatea crescand cu varsta.De obicei modificarile intratiroidiene si metastazele la distanta persista simptomatice multi ani.Unele cancere tiroidiene foliculare, moderat diferentiate sunt foarte agresive,invadand precoce structurile adiacente si determinand fenomene de compresiune.Cresterea carcinomului folicular este partial dependenta de TSH,cu regresia partiala a metastazelor dupa administrarea de hormoni tiroidieni in doze supresive. Metastazarea se realizeaza pe cale hematogena cu aparitia metastazelor la distanta in oase,plamani si ficat.De regula, metastazele evolueaza lent si pot prezenta si sructura tiroidiana normala.

Dintre carcinoamele foliculare 75% capteaza cvasinormal iodul,iar metastazele, care au predominant structura foliculara,pot capta de asemenea iodul.Aceasta reprezinta baza fiziopatologica a tratamentului cu 131I.Rareori pot produce hormoni tiroidieni in exces cu aparitia tirotoxicozei sub forma T3-toxicozei.

2.7 Mixedemul

Deficitul in productia de hormoni tiroidieni

Hipotiroidismul neonatal tranzitor

Reprezinta 10% din hipotiroidismul congenital.Apare la nou-nascuti de la mame cu boli autoimune tiroidiene si se datoreaza transmiterii transplacentare de agenti supresori ai functiei tiroidiene.De exemplu,mame cu tiroidita Hashimoto sau boala Graves.Mamele pot fi clinic eutiroidiene.Sindromul este tranzitor,reversibil chiar daca maturarea receptorilor intarzie cateva luni. In hipotiroidismul congenital si cretinismul congenital,la care s-au demonstrat variati anticorpi antitiroidieni atat la mame cat si la fat,nu s-a putut demonstra nici o influenta a acestor anticorpi in patogenia bolii,nici asupra functiei tiroidieni,nici ca factori de distrugere a tirocitelor.

Mixedemul congenital si juvenil

Prezenta hormonilor tiroidieni este esentiala pentru procesele de crestere si diferentiere,manifestate mai ales la nivelul cresterii liniare si maturarea scheletului si a sistemului nervos.Datorita nediferentierii osoase aspectul fetei este caracteristic de la nastere: nas trilobat,hipertelorism,dinti cariati cu intarzierea eruptiei sau agenezia mugurelui dentar,fontanele neinchise sau partial inchise.

Cresterea liniara este incetinita,ceea ce are drept consecinta aparitia nanismului disarmonic,cu membrele disproportionat de scurte fata de trunchi si capul mare.

Hormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru dezvoltarea sistemului nervos central.Deficitul lor in cursul vietii fetale,care persista si dupa nastere,duce la persistenta caracterelor infantile ale creierului,hipoplazia neuronilor,intarzierea mielinizarii si reducerea vascularizatiei.Daca deficitul hormonal nu este corectat,dupa nastere apar modificari ireversibile,respectiv,cretinism cu intarziere in dezvoltarea psihomotorie.Mixedemul care debuteaza in copilarie poarta denumirea de mixedem juvenil.Gravitatea manifestarilor clinice este intermediara intre mixedemul congenital si mixedemul adultului,fiind afectate predominant cresterea liniara si dezvoltarea sexuala.

Mixedemul adultului

Cordul mixedematos.Deficitul de hormoni tiroidieni determina scaderea debitului cardiac si a alurii ventriculare cu bradicardie. Modificarile tegumentului si fanerelor.Secretia glangelor sudoripare si sebacee este redusa,ceea ce contribuie la descuamarea accelerata a pielii si la hipercheratoza.Deficitul de vitamina A duce la fragilitatea fanerelor si in special a parului.Deficitul de hormoni tiroidieni determina scaderea ratei de crestere a pielii si fragilitatea capilarelor cu incetinirea cicatrizarii.Modificarile digestive.Se produce o crestere moderata in greutate,obezitatea nefiind o caracteristica a hipotiroidismului.Activitatea peristaltica scazuta,asociata scaderii ingestiei de alimente prin diminuarea apetitului.In muschi determina o incetinire a contratiei si relaxarii musculare.Uneori cresterea mare a masei musculare acompaniata de anomaliile activitatii musculare constituie manifestarea predominanta a mixedemului. In mixedem fluxul sangvin cerebral este diminuat iar consumul cerebral de oxigen este normal,ceea ce poate duce la hipoxie cerebrala.Aceste modificari contribuie la incetinirea transmiterii influxului nervos. Sinteza si metabolizarea proteinelor sunt incetinite in mixedem.Rata absorbtiei glucozei din intestin este scazuta si este impiedicata intrarea acesteia in tesuturi.Are loc scaderea ratei de metabolizare a lipidelor reflectata de cresterea nivelului seric al colesterolului.

2.8 Forme patologice rare ale glandei tiroide

Abcesul tiroidei cu Candida la pacientii cu leucemie

limfocitara acuta

Pacientul a dezvoltat aceasta complicatie rara dupa tratamentul cu steroizi si combinatii chimioterapeutice,in timpul terapiei cu antibiotice cu spectru ingust in neuropeniile febrile.Inainte de aparitia bolii pacientii sufereau de aspergiloze pulmonare.Abcesul se poate dezvolta in timpul tratamentului cu doza inalta de amfotericina B.In acest caz Candida sp.a fost izolata din glanda tiroida nefiind evidentiata localizarea acesteia in alte parti ale corpului sau candidemia.

Autoanticorpii tiroidieni si disfunctiile tiroidiene in timpul

tratamentului cu interferoni-alpha in hepatitei cronice C

Interferonii ( sunt mult utilizati in tratamentul infectiei cu virusul hepatitei cronice C.Rapoartele recente sugereaza o corelatie intre cresterile autoanticorpilor tiroidieni si dezvoltarea disfunctiilor tiroidieni in timpul terapiei cu interferoni-alpha.Toti acesti pacienti cu anticorpii antitiroidieni crescuti raman intr-o stare de eutiroidie.Un pacient cu anticorpii antitiroideini normali a dezvoltat tiroidite cu severe tirotoxicoze dupa 9 saptamani de la terapia cu interferoni.Aceste rezultate sugereaza ca inductia anticorpilor antitiroidieni in timpul tratamentului cu interferoni-alpha nu indica disfunctii tiroidieni clinice relevante.

Tiroidite supurative datorate lui Acinetobacter baumanii asociate cu pneumonie bacteriana

Tiroiditele supurative sunt rare , dar agentii patogeni principali sunt Staphylococcus si Streptococcus sp.Recent s-a demonstrat ca aceasta afectiune a tiroidei este provocata si de Acinetobacter baumanii.S-au revizuit 191 cazuri din literatura in limba engleza in perioada 1980-1997 si s-a facut o comparatie cu revizuirea a 224 cazuri din perioada 1900-1980.S-a constatat astfel ca numarul pacientilor imunocompromisi a crescut ca si cazurile de tiroidite supurative.Cei mai multi pacienti cu infectii bacteriene sunt eutiroidieni pe cand aceia cu infectii fungice si micobacteriene tind a fi hipotiroidieni sau hipertiroidieni.

Producerea de autoanticorpi antitiroidieni la la copiii infectati

cu virusul HIV

Fenomenul autoimun,in special producerea anticorpilor organo-nespecifici,este comun in infectiile HIV dobandite congenital,mai ales in stadiile simptomatice ale bolii.Autoanticorpii antitiroidieni detectati la pacientii adulti reprezinta singurul tip de autoanticorpi organo-specifici relatati in infectia HIV.Pacientii asimptomatici ,seropozitivi si sanatosi nu prezentau la control nici un anticorp anttiroidian.Nivelul ridicat al tiroglobulinei a fost observat la 38% din pacientii infectati HIV,iar concentratiile mari ale TSH au fost gasite la 27,5% din copiii cu HIV.Valorile mari ale TSH au fost observate cel mai frecvent la copiii imunocompromisi.Gasirea autoanticorpilor la copii infectati cu HIV confirma implicarea tiroidei in infectia HIV.

2.9 Boala Graves-Basedow

(caracterizare in detaliu)

Boala Graves-Basedow este cea mai enigmatica si cea mai importanta dintre bolile tiroidiene.A fost descrisa mai intai de Robert Graves in 1835 si apoi de Karl von Basedow in 1840(Wilson,1992).

Gusa toxica difuza,oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa(mixedemul pretibial) sunt elementele componente ale triadei caracteristice pentru boala Graves-Basedow.Toate cele trei manifestari clinice au un mecanism patogenic autoimun,fiind corelate intre ele prin anumite aspecte comune ale patogeniei lor si evolutiei clinice.Oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa lipsesc in celelalte forme clinice de hipertiroidism. Nu toate elementele triadei sunt obligatoriu prezente;iarcand se asociaza,deseori nu apar simultan(Ursu,1987).Doua semne clinice clasice bolii Graves-Basedow :gusa si tahicardia sunt direct legate la superactivitatea tiroidei.

Boala Graves-Basedow poate sa ia nastere dintr-o gusa normala sau,cateodata ,dintr-o gusa multinodulara eutiroidiana.Avand argumente evidente,coincidenta aparitiei bolii Graves-Basedow si a gusii multinodulare este mult mai adesea observata in regiunile unde gusa este endemica (Labhart,1974).

Hipertiroidismul aparut in boala Graves-Basedow se poate produce si intr-un anumit stadiu al tiroiditei cronice si poate fi inlocuit intr-o ultima faza de hipofunctia tiroidiana.Argumentul existentei autoimunitatii umorale ,prezentei limfocitelor B sensibilizate fata de tiroida in cele trei boli,este producerea in mod regulat in ser a anticorpilor fata de peroxidazei tiroidiene si adesea fata de tiro-globulina.Titrul tinde sa fie mai mare in boala Hashimoto si mai scazut in atrofia tiroidiana primara,imunitatea mediata impotriva antigenului tiroidian si evidentierea limfocitelor T sensibilizate,considerate infiltrate limfocitare ale glandei tiroide,se intalnesc la pacienti cat si la rudele acestora.

Mult mai specifice bolii Graves-Basedow sunt imunoglobulinele circulante care par a fi anticorpi impotriva componentelor membranei celulare tiroidiene.Acesti anticorpi sunt capabili sa inhibe legarea TSH la situsurile specifice receptoare din membrana celulara ,activand adenilatciclaza de la acest nivel.

Incidenta si prevalenta bolii Graves-Basedow

Boala Graves-Basedow este cea mai frecventa forma de hipertiroidism,aparand cu o incidenta de 0,2-0,3 pana la 1/1000 locuitori/an. Incidenta bolii nu este legata de zonele de distributie ale distrofiei endemice tiropate.Desi poate afecta orice varsta,fiind semnalata de la nastere la 90 ani,ea este mai frecventa la adultii de 30-50 ani(Milcu,1992).Boala Graves-Basedow este rar intalnita inainte de varsta de 20 ani.Incidenta creste rapid atingand peak-ul la varsta de 30 ani,mentinandu-se apoi la un platou ridicat pana la varsta de 70 ani.

Sexul afectat predominant este cel feminin.Exista statistici care afirma diferente de 7:19:1.Majoritatea autorilor admit preponderenta feminina cu 3-5:1.La copii,incidenta a fost raportata la circa 0,13% din totalitatea cazurilor.

Prevalenta bolii Graves-Basedow este incerta,dar a fost estimat faptul ca ea se produce la 0,4% din populatia S.U.A.

Etiologia bolii Graves-Basedow

Etiologia bolii Graves-Basedow,ca si a altor boli autoimune este incerta.Prevalenta hipertiroidiei in regiunile fara deficit geoclimateric de iod este de 3%,dintre care boala Graves-Basedow reprezinta 70%. Factorii genetici sunt favorizanti.Se manifesta clinic prin predispozitie familiala si mai ales o frecventa mai mare la sexul feminin.Prezenta genelor limfocitelor B pe cromozomul X ar putea explica preponderenta bolii la femei.Studiul gemenilor monozigoti a confirmat participarea factorului ,deoarece boala Graves-Basedow pare la 30-60% din acesti gemeni,dar numai putin de jumatate din bolnavi au antecedente familiale pozitive(Coculescu,1989). Boala Graves-Basedow este asociata cu antigene ale complexului de histocompatibilitate majora umana de pe cromozomul 6 : HLA DRW3.Antigenul DRW3 este un antigen din clasa a II-a HLA.Asocierea cu antigene din clasa I HLA de histocompatibilitate nu este bine demonstrata.S-a raportat o gravitate superioara si o tendinta la recidiva si rezistenta la medicatie antitiroidiana la bolnavii hipertiroidieni HLA DRW3 pozitivi,mai ales la cei cu anticorpi antireceptori TSH(TRAb),sau in cazuri de rezistenta la tratamentul cu radioiod in boala Graves-Basedow la bolnavii HLA DR3 pozitivi si TRAb negativi. Concluzia bazata pe studiul a zeci de familii cu rude sau perechi mama-copil,sugereaza un mecanism necesar al ereditatii pentru boala Graves-Basedow.

Rudele fara aceasta boala nu au alte tulburari tiroidiene. Interpretarea acestor date indica factorul genetic drept favorizant pentru boala Graves-Basedow,in sensul existentei unor gene cauzale ale bolii,distribuite intamplator in randul populatiei,a caror exprimare este facilitata de prezenta antigenului de histocompatibilitate HLA.Determinantii HLA ar putea initia un raspuns imun care ar genera anticorpi inzestrati cu un anumit alotip,care permite legarea de receptorii TSH.Desi exista argumente indirecte pentru aceasta interpretare,ea ramane inca speculativa.

Substratul interventiei ereditatii in boala Graves-Basedow se afla in datele moderne de imunogenetica.Exista un mecanism genetic preantigenic si unul postantigenic,care asigura recunoasterea particulei straine (a antigenului non-self) de catre sistemul de aparare imunitara si reactia consecutiva de aparare imuna sau toleranta.In faza preantigenica limfocitele B(din maduva osoasa)si limfocitele T(din timus),pe masura ce se multiplica(multiplicare antigen independenta) se diferentiaza,fiecare dintre ele purtand combinatii de gene care produc alt tip de zona receptoare ,de recunoastere,care se afla fie anticorpi fie pe corpul celular.Organismul este deci in permaneneta pregatit sa recunoasca si sa reactioneze cu antigene variate,pe care nu le-a intalnit niciodata ,constanta de asociere fiind de extrema variabilitate.Un anumit organism va reactiona deci puternic cu un antigen,slab cu altul,iar cu altul deloc,in general un anticorp putand reactiona cu diferite antigene si un antigen se poate uni cu diferiti anticorpi.Sistemul este redundant.Variabilitatea de reactie a organismului este enorma.Limfocitele B,care produc 8 clase chimic diferite de izotipuri de anticorpi,sunt inzestrate de la inceput (preantigenic) cu un cod genetic responsabil de regiunea va riabila,de recu-noastere a imunoglobulinelor.

Limfocitele T sunt responsabile de imunitatea celulara.Spre deosebire de limfocitele B,ele nu recunosc antigenul “strain”(non-self) insusi,ci numai daca antigenul non-self este asociat cu o glicoproteina de membrana,numit element de restrictie ,care este un antigen propriu(self),sintetizat de baza codului genetic al compexului major de histocompatibilitatede pe cromozomul 6 uman.Cele doua clase HLA functioneaza la capetele opuse ale procesului imun.Clasa a II-a de molecule HLA este implicata in recunoasterea antigenelor “straine” si se afla pe macrofage si alte celule ale sistemului reticuloendotelial,precum si pe limfocitele B,care trebuie sa prezinte antigenul limfocitelor T.Recent s-a demonstrat ca si celulele foliculilor tiroidieni ,in anumita conditii(sub actiunea interferonului ) pot exprima clasa a II-a de markeri HLAsi pot actiona ca celule de prezentare a antigenului direct limfocitelor T intratiroidiene ,in prezenta monocitelor.Deci,receptorul limfocitelor T este dirijat contra epitopului “strain”(fragment de antigen) aflat pe suprafata celulei,doar daca il prezinta in combinatie cu antigenul “propriu”HLA.De aici studiul asocierii antigenelor HLA cu boala Graves-Basedow.Persoanele carora le lipsesc antigenele HLA capabile sa se asocieze cu un anumit epitop antigenic peptidic,vor fi genetic nonreactive la acest antigen “strain”.La celalalt capat al raspunsului imun factorul genetic intervine prin clasa I de antigene HLA,ca element restrictiv pentru actiunea limfocitelor T citotoxice sau supresoare.Clasa I de molecule din complexul major de histocom-patibilitate uman se afla pe membrana tuturor celulelor nucleate.Limfocitele T citotoxice sau supresoare sunt activate de prezenta unei celule anormale (de exemplu ,tirocite),cu epitopi “straini” asociati cu molecule “proprii” de clasa I.In acest sens asocierea bolii Graves-Basedow cu antigene proprii de histo-compatibilitate din clasa a II-a si cu antigene alotipice ale moleculei IgG umane ar putea explica actiunea favorizanta a factorului genetic in initierea raspunsului imun in boala Graves-Basedow si in generarea anticorpilor IgG care,continanad un anumit alotip ar favoriza legarea receptorilor pentru TSH.

In concluzie se crede ,fara a se putea demonstra in toate cazurile,ca un factor

din mediul extern poate induce boala Graves-Basedow la indivizi predispusi genetic.Factorii de mediu implicati sunt stresul si agentii infectiosi. Stresul acut sau cronic a declansat uneori debutul brusc al bolii Graves–Basedow.Se stie ca reactia obisnuita a axului TRH-TSH-tiroida in stres este de blocare.

Legatura dintre boala Graves si stres tine de psihoneuroimunologie.Stresul poate deprima activitatea sistemului imunocompetent,in diferite puncte ,perturband fie reactiile imunitare ,fie toleranta.Mecanismele intime sunt incomplet clarificate(Coculescu,1989).

Elementul declansator al modificarilor in reteaua imuna este actualment pus pe corelatia dintre factorii endocrini,imuni si nervosi(psihici);fiecare in parte poate contribui la tulburarea echilibrului informational de care tine activarea adecvata a functiei tiroidiene.Agentii infectiosi virali s-a dovedit ca sunt cauza unor boli autoimune,cum ar fi diabetul zaharat insulinodependent autoimun,iar in tiroidita subacuta De Quervain,atacul viral precede unele fenomene autoimune. In boala Graves-Basedow s-a raportat cresterea frecventei anticorpilor contra bacteriei Yersinia enterolitica.La pacientii infectati apar fenomene autoimune si anticorpi antitiroidieni.De un interes deosebit este faptul ca Yersinia enterolitica are unloc de legare specific,saturabil pentru TSH.S-a emis ipoteza initierii bolii Graves-Basedow prin infectie cu germeni care au antigene ce provoaca reactii imune incrucisate cu glanda tiroida. Factorul endocrin declansator al bolii Graves a fost pus pe seama a doua elemente: -scaderea cortizolului;s-a aratat ca boala Graves-Basedow apare rar in hipertonia cortizolica,in timp ce scaderea cortizolului se asociaza cu cresterea intregii axe hipotalamo-hipofizo-tiroidiano-receptoriale; -prevalenta crescuta a bolii la femei,mai ales in momentele de intensa activitate

endocrina :pubertate,sarcina,menopauza.Hiperestrogenismul pare a fi un element declansator esential al bolii. Exista ,de asemenea,o relatie intre sex,frecventa si manifestarile clinice ale bolii Graves-Basedow.In general,tulburarea este mult mai comuna la femei decat la barbati.La barbati,boala tinde sa se produca la o varsta inaintata,sa fie mai severa,si adesea sa fie insotita de oftalmie semnificativa.Nu este cunoscut daca influenta sexului in boala Graves-Basedow este rezultatul direct al determinantilor genetici sau factorilor fiziologici legati de functia reproductiva.Preponderenta la femei corespunde cu aspectele autoimune deoarece multe tulburari de natura autoimuna se produc mai frecvent la femei(Wilson,1992).

In concluzie,desi nu se cunoaste cauza bolii Graves-Basedow,se admite faptul ca factorul genetic este numai favorizant,asa cum arata concordanta scazuta a bolii la gemenii monozigoti,iar factori de mediu,cum ar fi stresul sau infectiile,sunt necesari pentru a induce procesele autoimune la indivizii predispusi.

Patogenia bolii Graves-Basedow

Patogenia bolii Graves-Basedow are la baza un mecanism autoimun,care implica atat imunitatea celulara(diminuarea limfocitelor Tsupresoare sensi-bilizat),cat si imunitatea umorala(anticorpi caracteristici antireceptor de TSH-TRAb).Metodele terapeutice medicamentoase sau chirurgicale au si efect imunodepresor.Doua particularitati majore deosebesc boala Graves-Basedow de alte boli autoimune si anume faptul ca nu a putut fi reprodusa experimental la animale si ca anticorpii antireceptor de TSH pot stimula activitatea tiroidei.

Argumentele incadrarii bolii Graves-Basedow in grupul bolilor autoimune erau in mod traditional trei: a-prezenta autoanticorpilor antitiroidieni circulanti; b-asocierea frecventa cu alte boli autoimune; c-prezenta infiltratului limfoplasnocitar tiroidian.In prezent au fost adaugate si alte criterii,la care boala Graves-Basedow poate raspunde numai partial: -demonstrarea autoanticorpilor circulanti sau legaati de celule sau a fenomenelor de imunitate celulara in serul bolnavilor; -caracterizarea antigenelor care declanseaza reactia imuna umorala sau celulara; -producerea de anticorpi si de fenomene imune celulare la animale utilizand acelasi antigen; – animalele sensibilizate activ sa dezvolte modoficari anatomo-patologice in tesuturile corespondente celor din boala umana; -boala sa poata fi transferata experimental cu ser sau celule si sa fie susceptibila la imunosupresie.

S-au emis patru ipoteze patogenetice mai consistente privind mecanismul autoimun al bolii Graves-Basedow,care apreciaza ca factor principal defectul sistemului de imunitate celulara,tip supresor,alterarea antigenului,sau dezechilibrul retelei idiotip-antiidiotip.

Prima ipoteza considera defectul primar in imunitatea mediata celular,ca rezultat al defectului ereditar al supravegherii imune,tradusa prin scaderea limfocitelor T supresoare,cu specificitate de organ(antitiroidiene).Limfocitele T helper favorizate de acest defect ,vor produce anticorpi antireceptor TSH,stimulatori ai sintezei de hormoni tiroidieni si ai cresterii celulare.Ipoteza este deci o varianta moderna a teoriei clonelor interzise,conform careia exista o selectie clonala ,bazata pe eliminarea clonelor de limfocite imunoreactive dirijate contra autoantigenelor in perioada embriofetala a diferentierii limfocitelor. Supravietuirea clonelor autoreactive interzise in perioada adulta ,deoarece au devenit rezistente prin mutatii somatice sau prin factori de mediu,ar determina bolile autoimune.De aceea autoanticorpii TRAb ar avea o heterogenitate foarte restransa.Teoria clonelor interzise,are o valoare limitata.Limfocitele si raspunsul imun in boala Graves este policlonal.In prezent se stie ca exista in mod curent clone de limfocite sensibilizate contra propriilor antigene,clone controlate prin mecanisme supresoare active.Prezenta clonelor de limfocite T activat specific contra tirocitelor a fost demonstrata in tiroida bolnavilor cu boala Graves-Basedow.

A doua ipoteza sustine ca prim eveniment o modificare a capacitatii tirocitelor de a prezenta antigenul limfocitelor reactive.S-a demonstrat capacitatea tirocitelor de a exprima aberant antigene HLA din clasa a II-ade histocompatibilitate majora umana.Aceasta proprietate de a poseda elementul de restrictie a activarii limfocitelor T permite tirocitelor sa prezinte antigenul (tiroidian,viral,bacterian) inca neidentificat,direct limfocitelor T helper intratiroidiene,care vor prolifera si vor stimula limfocitele B pentru productia anticorpilor TRAb ai hipertiroidei.Din observatii si studii cu privire la receptorul TSH s-a propus ca acesta contine doua domenii.Legarea predominanta a IgG la unul sau altul din aceste situsuri poate determina natura activitatii biologice.

Factorul initial pentru exprimarea antigenelor HLA pe tirocite ar fi interferonul ,care ar putea fi produs de limfocitele T secundar unei infectii virale locale. Criticii acestei ipoteze sustin ca expresia antigenelor HLA pe suprafata tirocitelor este factor de amplificare a bolii nu de initiere,iar ca factor de intretinere intervin alte tulburari imunologice,altfel fiind tranzitor.In culturi celulare tirocitele isi pierd expresia HLA in cateva zile;pentru activarea limfocitelor T helper este nevoie nu numai de tirocitele HLA pozitive,dar si de macrofage care vor emite interleukina1.

A treia ipoteza se refera tot la antigenul tiroidian,care devine epitop pentru sistemul imunocompetent propriu,in care se vor produce ca raspuns anticorpi TRAb stimulatori.Acest antigen se presupune ca este insasi proteina receptor a TSH.Deoarece s-a dovedit ca unele bacterii (Yersinia enterolitica si Escherichia coli) au si ele receptori pentru TSH de inalta specificitate si afinitate,se emite ipoteza formarii TRAb la indivizi infectati cu bacterii si stimularea tiroidei prin reactii incrucisate ale anticorpilor contra antigenului bacterian cu receptori proprii pentru TSH.

A patra ipoteza se bazeaza pe teoria relatiei retelei idiotip-antiidiotip.Anticorpii antireceptor TSH(TRAb) exista si la oameni normali si parte lor variabila devine antigen idiotipic;anticorpi antiidiotipici contra TRAb au fost identificati.Mecanismul patogenetic in boala Graves-Basedow ar fi invers :

anticorpii antiidiotipici care apar secundar sau pur si simplu echilibrul in cadrul retelei idiotip-antiidiotip se modifica ,fapt ce poate fi corelat cu prima ipoteza,bazata pe diminuarea activitatii limfocitelor T supresoare.

Toate ipotezele patogenice au drept factor comun prezenta anticorpilor TRAb de stimulare a functiei sau a cresterii tirocitelor in boala Graves-Basedow.Toate explica si efectul patogenic imunodepresor al metodelor terapeutice aplicate,respectiv al antitiroidienelor de sinteza,tiroidectomiei sau terapiei cu radioiod. In boala Graves-Basedow a fost demonstrata de catre Adams si Purves

existenta in ser a unor anticorpi stimulatori tiroidieni anormali.Acestia sunt anticorpi din clasa IgG,care au efect similar TSH dar mai lung,fapt evidentiat prin testul eliberarii iodului radioactiv 131I , ceea ce le-a atras denumirea de stimulatori tiroidieni cu actiune lunga (long-acting thyroid stimulatorsLATS).

Descoperirea LATS si identificarea sa ca o imunoglobulina a stat la baza teoriei imunologice asupra originii bolii Basedow.In aceasta conceptie ,afectiunea apare ca o dezordine autoimuna in care LATS este anticorpul aparut in relatie cu un antigen necunoscut –de origine tiroidiana sau extratiroidiana sau chiar fara un precursor antigenic. Se constata lipsa paralelismuluidintre intensitatea tirotoxicozei si nivelul LATS;stimulatorul nu a fost pus in evidenta in faza initiala a bolii,ci doar

in timpul evolutieie ei si mai ales si mai ales dupa aplicarea unor masuri terapeutice.Este pus la indoiala faptul ca LATS este o adevarata imunoglobulina. Oftalmopatia si edemul pretibial depind nemijlocit de prezenta LATS in ser,alti cercetatori ignora acest punct de vedere,LATS fiind totusi stimulatorul cel mai bine cunoscut pentru moment(Lazar,1978). Stimulatorii activitatii tiroidiene din sangele bolnavilor cu boala Graves-Basedow sunt autoanticorpi din izotipul IgG,dirijati contra proteinei receptorului TSH de pe membrana tirocitului.Denumiti anticorpi contra receptorului TSH (anti-TSH receptor antibody- TRAb),aceste imunoglobuline sunt singurii autoanticorpi cu efect stimulator cunoscuti in clinica umana si se deosebesc astfel in mod esential,functional,de anticorpii antitiroidieni responsabili de tiroidite.In patologie se mai cunosc cateva boli mediate patogenic de anticorpi-antireceptor,cum ar fi miastenia gravis,diabetul rezistent la insulina,rinita si astmul alergic,anemia pernicioasa si unele forme de insuficienta renala,insa in toate aceste cazuri anticorpii antireceptor sunt inhibitori,desi au antigenul pe receptorii respectivi. Ulterior s-a dovedit ca anticorpii TRAb sunt heterogeni ca functii,putand fi stimulatori ai tirocitului,pe linia sintezei hormonilor tiroidieni sau a cresterii celulare,dar exista si TRAb inhibitori,nu numai ai legaturii TSH de receptor dar si ai functiei tirocitului asupra caruia actioneaza.Aceasta heterogenitate a functiilor corespunde probabil la o heterogenitate structurala ,existand mai multe variante chimice diferite de anticorpi TRAb.In plus stimularea cresterii tirocitului se realizeaza si prin imunoglobuline care par a actiona pe un receptor diferit de receptorul TSH.Prezenta anticorpilor stimulatori TRAb in circulatia sangvina nu mai este considerata patognomonica pentru boala Graves-Basedow,deoarece prezenta lor la oamenii sanatosi se poate explica pe baza existentei retelei de anticorpi idiotip-antiidiotip,iar actiunea lor asupra tiroidei umane nu are specificitate de specie,avand efect stimulator si asupra tiroidei de animale,la care nu apare si nu s-a putut provoca boala Graves-Basedow.

Structura chimica exacta a TRAb si structura antigenului din receptorul TSH cu care reactioneaza nu se cunosc si nici modul exact de producere si de actiune.De aceea ei sunt determinati cu variate tehnici,bazate pe diverse proprietati functionale si denumiti dupa metoda care ii evidentiaza,ceea ce produce multa confuzie,deoarece nu s-a reusit sa se gaseasca si sa se utilizeze in toate metodele aceleasi preparate standard pozitive.

a)Unele sisteme de dozare folosesc tehnici de legare de tesutul tiroidian de om sau de animal in vitro,in forma cea mai precisa folosind membrane plasmatice din tirocite si sisteme de radioreceptor;initial s-a determinat LATS-protectorul,imunoglobuline care impiedica legarea LATS de tesutul tiroidian uman,dar care are rol stimulator per se ,iar ulterior TDAb(anticorpi de dislocare a TSH),TBII(imunoglobuline de inhibare a legarii TSH),ultimile in anumite conditii putand duce la blocarea functiei tiroidiene ,de exemplu aparitia hipotiroidiei neonatale tranzitorii. Din punct de vedere al tehnicii de dozare atat LATS protector cat si TBII sunt principal identice.Dar din punct de vedere al semnificatiei lor functionale si,probabil,al structurii chimice,par a fi diferiti.S-au evidentiat anticorpi monoclonali contra receptorilor TSH,produsi de limfocitele bolnavilor cu boala Graves-Basedow si s-a dovedit ca din punct de vedere functional pot fi stimulatori sau blocanti ai tirocitului.

b)Metodele care masoara capacitatea TRAb de a stimula tiroida folosesc teste pe om sau animale in vivo si mai ales in culturi de tesuturi sau de celule in vitro.Astfel tehnica determinarii LATS a constat in determinarea in vivo a eliberarii compusilor marcati cu iod radioactiv din tiroida de cobai si apoi de soarece.Ulterior,variate tehnici pe tirocite de animal sau om,din felii de tiroida in vitro sau pe tirocite,au folosit drept indicatori formarea de picaturi de coloid in tirocite,sau producerea cAMP sau organificarea iodului sau eliberarea triiodotironinei sau dozarea biocitochimica a TSH in vitro. Terminologia folosita pentru a desemna factorii dozati exprima indicatorul utilizat sau actiunea generica stimulatoare.Variabilitatea denumirilor si a metodelor a determinat adoptarea termenului comun de TRAb pentru toti anticorpii antireceptor TSH de pe tirocit. Dintre toate testarile cele mai fidele sunt cele care evidentiaza anticorpii monoclonali produsi de limfocitele bolnavilor cu boala Graves-Basedow si evidentierea functiei lor stimulatoare sau inhibitoare a tirocitului.

c)Metodele de evidentiere a imunoglobulinelor care stimuleaza cresterea tiroidei : TGI (thyroid growth immunoglobulin).

Dezvoltarea gusii are deci un mecanism relativ independent fata de stimularea productiei de hormoni tiroidieni si beneficiaza de receptori ai cresterii tirocitului care apar difeeriti de receptorii pentru TSH care stimuleaza sau inhiba biosinteza.

d)Evidentierea anticorpilor antiidiotip contra anticorpilor anti-TSH,care au proprietati biologice ale TSH de a stimula tiroida si interfera cu legarea TSH de receptorul membranar,au fost produsi experimental la iepuri imunizati cu anticorpi antiTSH uman.Acesti anticorpi pot avea un rol in stimularea tiroidei si in patogenia hipertiroidei.

Desfasurarea procesului autoimun in boala Graves-Basedow se realizeaza in 6 etape fundamentale:

a)Intalnirea intre antigen(prezentat de macrofag sau alta celula accesorie) si limfocitul reactiv.In boala Graves-Basedow antigenul nu se cunoaste.Se discuta posibilitatea de a exista unul sau mai multi epitopi in receptorul pentru TSH de pe membrana tirocitului si de a fi asemanatori cu antigenele din unele bacterii.Posibilitatea ca un epitop din tirocit sa devina activ in urma unui atac viral nu este exclusa,insa nu s-a putut demonstra alterarea antigenului self in non-self ci numai crearea conditiilor pentru recunoasterea lui.In orice caz epitopul tirocitului implicat nu este recunoscut de limfocitele imunocompetente decat in prezenta monocitelor ale caror interleukine 1vor potenta procesul.

In boala Graves- Basedow se pot manifesta si alte antigene de suprafata tiroidiene,nespecifice,comune bolilor autoimune tiroidiene,respectiv antigenele tiroglobulinei,antigene microsomale,antigenele receptorilor de stimulare a cresterii celulare,antigene ale receptorilor T3 si T4,ale receptorilor -adrenergici si ale receptorilor complementului,care direct sau prin reactii imune proprii pot modula efectul receptorului TSH in boala Graves-Basedow.De curand in serul bolnavilor cu boala Graves-Basedow netratata s-au pus in evidenta si anticorpi anti-AND.

b)Recunoasterea epitoplului de catre anticorpii formati in etapa preantigenica si de receptorii limfocitelor T helper sau de receptorii limfocitelor T supresoare diversificate in etapa preantigenica are drept particularitate in boala Graves-Basedow favorizarea recunoasterii de catre factorul genetic,exprimat prin asocierea bolii cu antigenele HLA.

c)Activarea limfocitelor necesita o interactiune intre antigenul non-self absorbit pe suprafata unei celule accesorii,care are elementul de restrictie corespunzator din clasa a II-a de histocompatibilitate umana majora,si celula T helper cu receptorii specifici corespunzatori.Celula accesorie va secreta interleukina 1 ,care grabeste activarea si cresterea celulei T helper, care se divide si formeaza o clona, secretand in acelasi timp diversi factori umorali,de exemplu interleukina 2,care stimuleaza celula accesorie,celulele T helper deja implicate in reactia imuna dar si limfocitele B,care se leaga initial de epitopul prezentat de celula accesorie,in prezenta limfocitului T helper,formand un complex celular de limfocite T si B strans aderente.Acest complex celular permite actiunea factorilor de stimulare emisi de celulele T catre B,care se divid si se diferentiaza in celule B activate,care incep sa fabrice anticorpii specifici TRAb si exprima pe suprafata antigene din clasa a II-a HLA.Celulele T helper predomina in boala Graves,in timp ce functia celulelor T supresoare diminua,ca si activitatea celulelor “natural killer” infiltrate in tiroida bazedovienilor,ceea ce favorizeaza productia de anticorpi de catre celulele B.Aceste complexe clonate de limfocite T si B sensibilizate specific antitiroidian se afla in boala Graves-Basedow in majoritate in glanda tiroida ,dar si in ganglionii limfatici adiacenti si maduva osoasa.

d)In faza de amplificare a mesajului imun,celulele T helper activate secreta numerosi factori,in primul rand interleukine 2,factori care stimuleaza clona hematopoietica din maduva osoasa,monocite,neutrofile,eozinofile ,mastocite. Interleukina 2 creste activitatea limfocitelor T citotoxice si induce capacitatea limfocitelor T de a secreta interferon ,care stimuleaza limfocitele B,macrofagele dar si tirocitele,in sensul exprimarii aberante a elementelor de restrictie HLA pe membrana celulelor tiroidiene.Astfel tirocitele vor deveni capabile sa prezinte antigenul direct limfocitelor T helper intratiroidiene in vivo,proces care necesita si prezenta monocitelor,ceea ce autointretine si amplifica procesul imun.Dupa activarea celulelor T sau B,o proportie din clonele celulare revin la spectul de limfocite mici,in stadiul G0 al ciclului de crestere,si reintra in circulatia limfatica sau sangvina ,ca niste celule “cu memorie imuni-tara”,care patruleaza in tesutul tiroidian,ganglionii limfatici si sange timp de mai multe luni,reactivand procesul imun daca un factor de mediu il solicita.De asemenea autoanticorpii TRAb persista in circulatie luni de zile.Aceste imunoglobuline au si efecte indirecte asupra tirocitului,de eliberare a unor antigene “sechestrate”.Respectiv imunoglobulinele de la bolnavii cu boala Graves-Basedow stimuleaza eliberarea tiroglobulinei din tirocit ,activitate strans corelata cu concentratia serica crescuta a TRAb – activata de cAMP si tiroglobuline serice.

e)Discriminarea self-ului de non-self,a antigenelor “proprii” de cele “straine”,este etapa procesului imun care declanseaza sau nu boala autoimuna.Se stie ca majoritatea indivizilor produc autoanticorpi contra unor constituente celulare,de exemplu anticorpii contra AND sunt frecventi la multe persoane normale,inclusiv anticorpii antireceptor TSH apar si la persoanele normale care nu fac boala Graves-Basedow. Explicatia consta in toleranta imunologica,care poate fi intrinseca sau dobandita in mod activ.Actualmente se stie ca limfocitele capabile sa reactioneze cu self-ul nu dispar.In reprimarea lor un rol important il au limfocitele T supresoare.Celulele T supresoare,prin mecanisme inca putin studiate,antagonizeaza limfocitele T helper si suprima direct activarea limfocitelor B,diminuand productia de anticorpi. Ruperea tolerantei imune in boala Graves-Basedow pare asociata,ca prim eveniment cu diminuarea numarului si activitatii limfocitelor T supresoare cu specificitate de organ pentru tiroida.Acest defect al celulelor T supresoare ar exprima un defect genetic al tolerantei imunologice,care poate fi agravat de factori de mediu.Scaderea activitatii celulelor T supresoare ca si a celulelor T citotoxice din tiroida bazedovienilor permite celulelor T helper sa activeze limfocitele B,care produc in avalanse autoanticorpi antireceptori TSH(TRAb) cu rol stimulator al sintezei hormonilor tiroidieni(TSI),dar si de inhibare a activarii receptorului TSH(TBII) si anticorpi contra unui receptor aparent independent al cresterii tirocitului(TGI).Raportul intre anticorpii TRAb stimulatori si inhibitori poate grabi aparitia tirotoxicozei la pre-ponderenta primilor sau sa o intarzie daca TRAb inhibitori sunt majoritari. Imunoglobulinele TGI vor stimula proliferarea tirocitelor si aparitia gusii.

f)Reglarea raspunsului imun are mai multe aspecte care concura la inducerea bolii autoimune Graves-Basedow prin ruperea tolerantei imunologice sau la prevenirea ei printr-o toleranta crescuta.In general expuneri repetate la cantitati mari de antigene induc toleranta imunologica,intai a limfocitelor T si apoi a limfocitelor B.intr-un organism normal reteaua imunonologica idiotip-antiidiotip asigura echilibrul si toleranta imunologica ,cheie in prezenta auto-anticorpilor sau a unor limfocite B si T activate specific. Defectul celulelor T supresoare este o cheie de declansare a bolii Graves-Basedow si a aparitei autoanticorpilor TRAb stimulatori.Dezechilibrul retelei imunitare ,intre idiotip si antiidiotip poate fi o cauza a bolii Graves-Basedow.Acest sistem fin de control este cel mai controversat.Fiecare receptor de pe anticorpi si limfocite,din regiunea variabila este,la randul lui,antigen “epitop”. Antigenele pot induce reactii imunitare sau toleranta.Inducerea imunitatii va determina aparitia anticorpilor antiidiotipici si a celulelor T citotoxice antiidiotipice.Inducerea tolerantei va activa o populatie de celule T supresor anti-idiotip.Generarea bolii Graves-Basedow prin acest mecanism este in studiu. Consecinta finala a mecanismelor patogenetice autoimune din boala Graves-Basedow este stimularea biosintezei hormonilor tiroidieni si a cresterii tirocitului de catre factori umorali,imunoglobuline TRAb. Producerea acestor imunoglobuline impune participarea imunitatii celulare a limfocitelor B si T.

Histopatologia glandei tiroide in boala Graves-Basedow

Se considera boala Basedow ca triada hipertiroidism,tiromegalie difuza si oftalmopatie(exoftalmie) imuna,infiltrativa.Ca semn caracteristic se poate asocia dermopatia. Tiromegalia este prezenta in 80% din cazuri.In aceste cazuri,tiroida este vizibila si datorita scaderii in greutate,a subtierii regiunii gatului.Ea poate fi mica (circa 20g),dar,uzual,ajunge la 40-80 g si chiar mai mare.Hipertrofia tiroidei este globala,usor asimetrica,lobul drept fiind mai proeminent.Are dimensiune medie,este bogat vascularizata si exercita o presiune moderata asupra formatiunilor anatomice vecine.Intensitatea acesteia este evidentiata la nivelul carotidei,printr-un freamat si un suflu sistolic sincron.Aspectul palpator este caracteristic: ferma,difuza,cu tril,freamat.Aceste caractere tradeaza o mare vascularizatiei a tiroidei(macroscopic fiind rosie si stralucitoare).Lipsa tiromegalei este caracteristica varstnicilor(Milcu,1992).

O descriere convenabila a glandei tiroide in boala Graves,in timpul perioadei de tirotoxicoza activa,este data de termenul de gusa toxica difuza,care denota faptul ca glanda este marita si afectata uniform.Gusile toxice difuze variaza in consistenta de la mai moale fata de normal pana la frema si gumoasa. Suprafata externa este ,de obicei,neteda,dar poate fi uneori lobulara iar rareori fiind puternic nodulara in stadiile timpurii ale bolii,inainte de tratament (Wilson,1992).Pe sectiune se remarca un aspect uscat total diferit de luciul bogatiei de coloid din alte gusi(Moraru,1980).Microscopic,foliculii tiroidieni sunt mici,cu un epiteliu columnar hiperplazic,avand putin coloid ce prezinta vacuolizari marginale.Nucleii sunt veziculari,situati bazal,expunand mitoze. Citoplasma este pala cu vacuole;apar si celule bi- si multinucleate. Adesea apar proliferari papilare ale epiteliului hiperplazic marcate cu proiectii dantelate intrafoliculare.Vascularizatia glandei este intensificata si se pot observa infiltrate limfo-plasmocitare de diferite grade.Aceste celule agrega formand foliculi limfoizi cu centrii germinativi proeminenti.Frecvent se gasesc microfoliculi cu coloid putin si lumenul ocupat de epiteliul proliferat.Hiperplazia limfoida intratiroidiana se poate asocia cu o reactie proliferativa generalizata in ganglionii limfatici carotidieni, amigdale, timus, splina.Uneori,datorita hiperplaziei limfoide care ocupa teritorii intinse,se impune diagnosticul diferential cu o tiroidita limfocitara (Tasca,1978).

Punctia prin aspiratie cu ac subtire scoate,de obicei,un aspirat sangvinolent din cauza vascularizarii intense a glandei tiroide.Tirocitele care se pot studia releva prezenta unor nuclei rotunzi,mariti in volum,cu citoplasma abundenta ,fin granulara si cu tendinta la bazofilie.Uneori,pe frotiu,pot aparea si rare limfocite,revelatoare ale unor infiltrate limfocitare.Histologic,foliculii tiroidieni sunt de marimi diferite,cu epiteliul folicular hipertrofiat si cu coloid mai palid,cu vacuole marginale,sugerand aspectul de “mancat de molii”.Acestea corespund la un artefact,cu totul semnificativ,insa,datorat fixatorilor aposi.

In amprente,tirocitele sunt dispuse in placarde relativ intinse,prezentand discreta anizocariocitocromie.Uneori se observa foliculi abia schitati sau dispozitie in rozeta a tirocitelor.Cromatina apare fie ca o retea fina,fie in depozite ceva mai grosiere.Unii nuclei au centru ceva mai clar.Citoplasma ,de culoare albastra palid,prezinta un contur distinct(Tasca,1978).

La pacientii cu oftalmopatie infiltrativa volumul componentelor orbital este crescut,deoarece se produce o marire a tesutului conjunctiv retrobulbar si in masa muschilor extraoculari.Unele tumefieri de tesut conjunctiv se datoreaza edemului rezultat in urma acumularii in cantitate crescuta de acid hialuronic,care este hidrofil.Muschii extraoculari sunt umflati iar fibrele prezinta pierderea striatiilor,fragmentare si infiltrat limfocitar.Glandele lacrimale pot fi si ele implicate.Se constata la acest nivel hipersecretiei,facand ochii sa fie sclipitori,luciosi,determinand clipitul rar(semnul Stellwag) sau,din contra,clipitul des (Dumitrache,1992).Intr-un ultim stadiu se poate produce fibrozarea tesuturilor.

In dermopatia infiltrativa continutul de acid hialuronic in derma este crescut rezultand edemul,fibrele de colagen sunt separate si fragmentate ,existand si la acest nivel infiltrat limfocitar(Wilson,1992).

Fiziopatologia oftalmopatiei tiroidiene autoimune si

a dermopatiei din boala Graves-Basedow

Exoftalmia infiltrativa clinic manifesta apare la circa 50% dintre pacient cu boala Graves-Basedow,semne mai discrete ale oftalmopatiei autoimune apar mai frecvent si trebuie diferentiate de semnele activarii sistemului simpatic,care sunt datorate excesului de hormoni tiroidieni circulanti,deci,unui mecanism diferit.Explorarile paraclinice au pus in evidenta leziunile anatomopatologice,in special hipertrofia muschilor extraoculari, la aproape toate cazurile cu boala Graves-Basedow.Exoftalmia poate sa preceada sau sa urmeze debutului tirotoxicozei;prezenta ei in conditii de eutiroidie se poate unor cauze non-endocrine ale exoftalmiei bilaterale,sau poate indica o asociere de boli autoimune tirodiene cu dublu mecanism: de stimulare a tirocitelor si de distrugere a lor.Exoftalmia edematoasa progresiva(maligna) apare la 2-3% din cei cu boala Graves-Basedow si este mai frecventa la sexul masculin.

Substratul anatomopatologic al oftalmopatiei tiroidiene autoimune este in primul rand leziunea de tip inflamator a muschilor extraoculari.Muschiul se edematiaza si se fibrozeaza,ca urmare se hipertrofiaza si se deformeaza,comprima continutul cavitati orbitare,obstrueaza drenajul venos. Fibrele musculare sunt normale la microscopul optic si pe baza datelor obtinute prin EMG nu prezinta miopatie.Dar,pe masura fibrozarii si a compresiei intraorbitare,determina restrictia miscarilor oculare. Muschii orbitari extraoculari au numeroase particularitati fata de muschii scheletici ceea ce explica afectarea lor particulara in boala Graves-Basedow,alaturi de legaturile limfatice directe intre glanda tiroida si orbita. De regula muschii extraoculari sunt afectati asimetric,mai frecvent dreptii inferior si mediali,mai rar si mai putin grav dreptii superior,lateral si muschii oblici.De multe ori muschii dintr-o orbita sunt mai afectati decat cei din partea opusa si apar semne oculare unilaterale care impun diagnostic diferential cu leziunile locale. Glandele lacrimale, de asemenea ,sunt infiltrate cu limfocite.Neuropatia optica este secundara compresiunii de catre muschii hipertrofiati la varful orbitei,si poate fi corectata chirurgical.Inflamatia este responsabila de injectarea dureroasa a conjuntivei.Congestia vasculara produce edem orbital si periorbital.Retractia palpebrala si largirea fantei palpebrale,considerate de unii autori caracteristice oftalmopatiei Graves,mai ales daca sunt bilaterale,au fost explicate de altii prin hipersimpaticotonie prezenta in orice tirotoxicoza,chiar daca nu are mecanism patogenetic autoimun.Aceste date de fiziopatologie a oftalmopatiei Graves au drept mecanism patogenetic al infiltratiei limfoplasmocitare musculare orbitare un mecanism autoimun.Antigenul responsabil nu este identificat,dar este de origine musculara.Mecanismul imun implica autoanticorpi circulanti dirijati contra antigenului muscular de membrana si fenomene de imunitate celulara,cu limfocite T citotoxice care ataca fibrele musculare si fibroblastii orbitali in prezenta unor autoanticorpi si a interferonilor .Rolul complexelor tiroglobina-antitiroglobina care se leaga de membrana muschilor extraoculari este de asemenea in studiu,mai ales ca o circulatie limfatica directa leaga orbita de glanda tiroida,permitand circulatia imunocitelor si a tiroglobulinei eliberata din tirocite sub actiunea TRAb.

In orice caz mecanismul autoimun al exoftalmiei Graves,desi este asociat tirotoxicozei Graves nu depinde de aceiasi anticorpi si gradul exoftalmiei nu este corelat cu titrul TRAb sau TGI.Par a fi doua mecanisme autoimune diferite,asociate,dar interdependente. Dermopatia se caracterizeaza prin “mixedem localizat sau prin “mixedem circumscris pretibial”,ce apare la circa 5-10% din bolnavii cu boala Graves-Basedow.Poate preceda hipertiroidismul,adesea este contemporan cu el si cel mai frecvent apare dupa un tratament radical al bolii,semnificand la 2/3 din cazuri aspect de hipotiroidism. Din punct de vedere clinic,este de obicei bilaterala,debuteaza printr-o pla-ca sau noduli,pentru ca in final sa se constituie o infiltratie dermo-epidermica,care este localizata la jumatatea inferioara a gambelor,pretibial.Zona bolnava este bine delimitata de zonele sanatoase,este tumefiata si impastata,iar pielea are aspect de”coaja de portocala”.Este hiperpigmentata si pruriginoasa.La palpare,tegumentele sunt ingrosate,dure,nu lasa godeu si se mobilizeaza fata de planurile profunde.

Majoritatea autorilor considera mixedemul pretibial ca boala cu patogenie (auto)imuna.In boala Graves-Basedow,prezenta factorilor LATS sau TSI este mult mai frecventa decat asocierea bolii cu mixedemul pretibial circum-scris,ceea ce demonstreaza incertitudine in patogenie (Milcu,1992).

Asocieri imune in boala Graves-Basedow

In cadrul tulburarilor imune (autoimune),boala Graves-Basedow a fost considerata ca tulburare organ-specifica.Modalitatile de reglare din cadrul sistemului imun,precum si numeroase asocieri care sunt citate in bolile imune sugereaza,fapt valabil si pentru boala Graves-Basedow,ca spectrul de afectare este mai intins,ca exista asocieri care sunt generate de tendinta de reechilibrare a unor clone de idiotipuri si antiidiotipuri initial disturbate.In acest sens trebuie privite asocierile din boala Graves-Basedow.Asocierea hipertiroidism,metaplazie mieloida cu mieloscleroza,displazie fibroasa si pubertate precoce a fost descrisa ca sindrom Mc Cune-Albright-Sternberg,fara a se cunoaste cauza.Modificarile imune sugereaza incadrarea in boala Graves-Basedow.Modificarile de pubertate sugereaza incadrarea in hiperfunctia hipofizei. Asocierea bolii Graves-Basedow cu boala Addison este destul de rara si,atunci cand apare ea este expresia unei poliendocrinopatii (auto)imune.Insuficienta corticosuprarenala se instaleaza de obicei in timpul,dar mai ales la sfarsitul evolutiei bolii Basedow.Hipertiroidismul este considerat ca un stres metabolic continuu,care poate duce la epuizarea functiei corticosuprarenalei. Daca evolutia bolii Addison continua si dupa ameliorarea hipertiroi dismului,se confirma etiologia (auto)imuna a acesteia,deoarece,la majoritatea bolnavilor,originea tuberculoasa nu se confirma. Boala Graves-Basedow cu boala Biermer este o asociere autoimuna rara.De retinut ca prezenta autoanticorpilor antimucoasa gastrica a fost adesea evidentiata ,si la un titru ridicat,in boala Basedow. Boala Graves-Basedow si diabetul zaharat este o asociere mult mai frecventa.Se considera ca in boala Graves-Basedow si diabetul de tipul I exista o etiopatogenie autoimuna comuna. Aparitia simulta a acestor doua boli este rara;de obicei boala Graves-Basedow precede diabetul.Sunt putine studii pana la ora actuala care s-au ocupat de explorarea combinata a anticorpilor antitiroidieni si antipancreatici. Relatia cu boala Hashimoto se pare ca nu este decat o asociere a doua boli autoimune,insa raportul dintre ele devine uneori foarte strans.Un puseu de hipertiroidism tranzitoriu este bine cunoscut in debutul bolii Hashimoto,cand ea imbraca forma subacuta.Absenta semnelor oculare permit excluderea bolii Graves-Basedow,iar explorarea autoanticorpilor antitiroglobulina

si antimicrosomali care sunt crescuti in aceasta faza a bolii Hashimoto,poate elucida diagnosticul.

Evolutia naturala a bolii Graves-Basedow

Evolutia componentei tirotoxice a bolii Graves netratata este variabila si adesea dubioasa.La unii pacienti,componenta este persistenta,desi poate varia in severitate,la altii poate fi ciclica,expunand exacerbatii ale variatiilor in frecventa ,intensitate si durata.Aceasta trasatura ciclica are legatura importanta cu tratamentul tulburarii(Dumitrache,1997).

Oftalmopatia bolii Graves poate sau nu sa apara impreuna cu componenta tirotoxica.O mica proportie din pacientii cu boala Graves-Basedow eutiroidiana prezinta anormalitati tiroidiene,concluzie extrasa din rezultatul testelor pentru supresibilitatea tiroidiana la LATSp sau raspunsul la TRH exogen.Altii manifesta nesupresibilitate si subnormalitate tiroidiana sau raspunsuri ridicate la TRH exogen.Unii devin hipotiroidieni in cativa ani de la observatia intiala,altii devin hipertiroidieni,dar altii raman eutiroidieni dar prezinta raspunsuri alterate la T3 sau TRH exogen.La multi s-au evidentiat tiroidite cronice.Elementul important in cadrul acestor cercetari este faptul ca cei mai multi pacienti cu boala Graves eutiroidieni manifesta fie cateva anormalitati in controlul tiroreglator fie autoimunitate tiroidiana sau ambele.Aceste constatari sunt importante in stabilirea unui diagnostic pozitiv al bolilor oculare legate de tiroida. Aparitia bolii Graves-Basedow trebuie corelata cu stadiul socio-economic al populatiei respective.Starea socio-economica poate influenta supravietuirea si mortalitatea prin facilitarea sau nefacilitarea accesului la tratament (Milcu,1992).

Trasaturi clinice ale bolii Graves-Basedow

In cateva cazuri,boala Graves-Basedow se poate dezvolta in doar cateva luni sau ani dar mai mult poate avea loc o invazie brusca in cateva zile.Simptomele sunt adesea nespecifice si sunt cateodata dificil de a se diferentia de cele ale pacientilor cu tulburari emotionale “functionale”.Nervozitatea, oboseala si insomnia sunt frecvent raportate dar ele sunt nespecifice. Sistemul cardiovascular.Modificarile cardiovasculare sunt predominante in boala Graves iar pacientii netratati sufera de boli cardiace sau mor din cauza acestora.Boala Graves este un exemplu clasic al frecventei cardiace crescute.Frecventa cardiaca este seminificativ mai mare decat trebuie sa ne asteptam pe baza consumului de oxigen crescut al tesuturilor periferice. Presiunea sangelui diastolic este scazuta,in timp ce presiunea sangelui sistolic poate creste in special la pacientii batrani.Starea cardiovasculara hiperdinamica cauzeaza palpitatii la pacienti,mai ales dupa exercitii fizice. Electrocardiograma arata aritmia mentinuta si de asemenea cateva modificari nespecifice in segmentul ST.In aprox. 50% din cazuri,autopsia dezvaluie modificari miocardice cum ar fi hipertrofia,edemul,necroza localizata,fibroza si, cateodata, infiltratele limfocitare.

Sistemul respirator.Pacientii hipertiroidieni se plang adesea de dispnee in efort chiar si cand acestia nu sufera de boli cardiace sau alte boli respiratorii.

Cea mai buna explicatie folosita pentru dispnee este ca aceasta este cauzata de slabiciunea muschilor respiratori datorita miopatiei tirotoxice.Aceste modificari sunt reversibile dupa tratament. Sistemul neuromuscular.Boala Graves-Basedow are efecte profunde asupra sistemului nervos central sau autonom,cauzand iritabilitate crescuta, nervozitate,insomnie,tremur,transpiratie crescuta si multe alte semne sau simptome care sunt adesea prezente la pacientii ci instabilite emotionala.Reflexele tendinoase sunt rapide si relaxarea este prompta.In forma sa extrema, tirotoxicozele conduc la encefalopatie generalizata,disfunctia cerebrala fiind uneori prezenta.Aceasta este reversibila dupa tratament.Slabiciunea musculara este deseori intalnita in boala Graves-Basedow,ea fiind dezvaluita numai prin examinare atenta.S-a constatat faptul ca semnele musculare ale hipertiroidismului se aseamana cu cele ale miasteniei gravis.Baza exacta biochimica a unei disfunctii musculare nu este cunoscuta.Pacientii cu boala Graves excreta insa cantitati ridicate de creatina in sange.Aceste modificari aparute pot fi legate de tulburari in respiratia mitocondriala dar examinarea atenta a mitocondriilor de la pacientii cu miopatie tirotoxica nu a adus argumente pozitive ca sa sprijine aceasta presupunere. In boala Graves-Basedow muschii pot fi edematiati.Spatiul intercelular este plin cu celule grase si infiltrate limfocitare.Fibrele musculare sunt atro-fice,nucleii sunt mariti.Sectiunile transversale arata incluziuni intracelulare semilunare ale mucopolizaharidelor.

Miastenia gravis poate coexista cu tirotoxicozele si asocierea este mult mai frecventa decat poate fi atribuita la intamplare.Pacientii cu miastenia gravis dezvolta hipertiroidismul foarte frecvent,in timp ce pacientii hipertiroidieni devin miastenici foarte rar.

Osteoporoza este mai frecventa la pacientii batrani.La pacientii tineri tratamentul tirotoxicozei imbunatateste demineralizarea osoasa,dar la pacientii batrani modificarile persista fiind observate la acestia fracturi de oase. Excretia calciului si fosforului prin scaun si urina este crescuta in boala Graves.Calciul si fosfatii din ser se mentin de obicei in limite normale iar hipercalcemia moderata nu este exclusa in acest caz.Dupa tiroidectomie calciul seric scade adesea pana la niveluri hipocalcemice.O explicatie plauzibila este ca glandele paratiroide au fost indepartate sau despartite inadecvat de glanda tiroida in timpul interventiei chirurgicale.Totusi s-a constatatca cea mai frecventa cauza a hipocalcemiei temporare posttiroidectomie este preluarea intensa de calciu de catre oasele cu depletie de calciu (Labhart,1974).

In functia sa de organ termoreglator,pielea disipa la exterior caldura produsa in hipertiroidism,un proces care explica mai multe semne dermale .Transpiratia poate deveni excesiva chiar si dupa un efort moderat,semnele sunt foarte evidente la nivelul palmelor.Pielea se simte la palpare calda si umeda.Mainile reci exclud diagnosticul de boala Graves-Basedow.Pot fi observate cateodata pete de eritem pe fata si pe trunchi.Hiperpigmentatia este uneori o trasatura proeminenta in boala Graves-Basedow(semnul Jellinek)(Dumitrache,1998).Caderea parului este un semn frecvent ce poate duce uneori la alopecie.Se observa de asemenea o caruntire prematura a parului.La cativa pacienti se constata separarea capatului distal al unghiilor de patul de dedesubt. Frecventa miscarilor intestinale este crescuta la cea mai mare parte din pacientii cu boala Graves si doar o treime prezinta diaree.Cauza este reprezentata de intensificarea peristaltismului intestinal.Daca diarea este severa,steatorea poate fi prezenta.Aceasta dispare dupa tratamentul bolii Graves-Basedow.Anticorpii fata de celulele parietale gastrice si fata de factorul intrinsec sunt cel putin frecventi,iar anemia pernicioasa se poate produce la aprox. 2% din cazuri. Functia ficatului este numai usor afectata in cele mai multe cazuri de tiro-toxicoze.In cazuri exceptionale apare icterul cu dezvoltarea hiperbilirubinemiei neconjugate.Aceasta se datoreaza unei tulburari concomitente a transportului bilirubinei sau conjugarii,care se manifesta odata cu turnover-ul eritrocitar crescut din tirotoxicoze.Colesterolul seric este adesea scazut in hipertiroidism.S-au gasit trigliceride plasmatice in cantitate mare care se poate atribui sintezei lor crescute.

Interesant este faptul ca unele anormalitati ale trigliceridelor nu revin la normal dupa tratamentul bolii Graves-Basedow.Efectele hormonilor tiroidieni asupra metabolismului glucozei sunt complexe si incomplet intelese.Pe de o parte hormonii par sa intensifice consumul periferic al glucozei si pe de alta parte ei stimuleaza gluconeogeneza.Anemia usoara este frecvent intalnita in hipertiroidism,pacientii anemici prezentand o incorporare scazuta a fierului in celulele rosii.Limfocitoza este adesea prezenta in sangele periferic si in ganglionii limfatici cervicali fiind intensificata la aceste niveluri.In unele cazuri,ganglionii mariti se pot transforma in adevarate limfoame.Splina este palpabila la o treime din cazuri iar timusul este adesea marit. Poliuria moderata este cauzata probabil de filtrarea glomerulara crescuta datorata hipercirculatiei renale.Raspunsul la vasopresina este normal,dar apare o usoara alterare a mecanismului de concentrare al urinei probabil din cauza concentratiei scazute a sodiului in Medulara.Reabsorbtia tubulara maxima a glucozei este intensificata.Daca hipercalcemia este prezenta,se poate produce alterarea reversibila a functiei renale si cateodata poate fi observata si acidoza(Labhart,1974).

Tratamentul si consecintele terapeutice ale bolii

Graves-Basedow

Trei forme de baza tratamentului sunt utilizate:drogurile antitiroidiene, tiroidectomia partiala,radioiodul.Toate trei reduc efectiv productia de hormoni tiroidieni.

Drogurile antitiroidiene

Drogurile tionamidice sunt cel mai frecvent folosite.Ele reprezinta toti derivatii tioureei,care este ea insasi un drog antitiroidian slab.Trei preparate au fost recent descrise: propiltiouracilul,carbimazol si metimazol. Drogurile tionamdice inhiba incorporarea iodurii in componentele organice ale tiroglobulinei,ele interfera cu formarea reziduurilor mono- si diiodoti-rozil.Drogurile sunt agenti reducatori si pot actiona simplu prin reducerea iodului intermediar oxidat (I2 sau I+ ) la fel de repede cum este adus in aceasta forma de peroxidaza. Propiltiouracilul inhiba deiodarea periferica a tiroxinei printr-un efect

extratiroidal la sobolan.Daca acest efect se produce si la om,nu se stie inca.Au fost confirmate foarte recent aceste cercetari,adaugandu-se argumentul blocarii de catre propiltiouracil a conversiei periferice a tiroxinei in triiodotironina. Metimazolul administrat oral este rapid absorbit si atinge nivelul maxim in plasma la 30 min.Drogul este acumulat in tiroida si glandele suprarenale. Carbimazolul este rapid convertit in metimazol si acumulat in aceasta forma in glanda tiroida(Milcu,1968).

Efectul cel mai studiat dupa metimazol este atat asupra imunitatii umorale cat si celulare: nivelul sangvin al autoanticorpilor TRAb ca si al anticorpilor antimicrosomali scade si de asemenea scade infiltratia tiroidiana cu limfocite(dupa antitiroidiene dar nu dupa propranolol) si numarul limfocitelor activate T helper si creste tranzitor numarul celulelor T supresoare activate in circulatie si din infiltratul tiroidian.Ultimele efecte ale metimazolului apar in vivo,dar nu si in vitro(Coculescu,1989).

Hipersensibilitatea la drog este o contraindicatie absoluta a tratamentului. Contraindicatiile relative sunt gusile marite,revenirea dupa o administrare anterioara abundenta de droguri antitiroidiene si dupa tiroidectomie partiala.

Pacientul semnaleaza unele imbunatatiri dupa o saptamana de tratament iar eutiroidismul este atins dupa 4-10 saptamani.Actiunea este scazuta deoarece drogurile tionamidice blocheaza biosinteza dar nu eliberarea hormonilor tiroidieni.Secretia hormonala poate continua pana cand stocurile de hormoni tiroidieni sunt epuizate.Drogurile tionamidice interfera cu legarea organica a iodurii si inhiba astfel captarea tiroidiana. Recidivarea ,din nefericire,este frecventa.Din 176 pacienti tinuti sub supraveghere medicala timp de 2 pana la 26 ani, 45% prezinta o revenire a bolii,care apare in primul an dupa intreruperea tratamentului in cele mai multe cazuri.S-a constatat ca rata vindecarii permanente a fost mai mare cand urmatoarele trasaturi au fost prezentate:- gusa mica; – durata scurta a simptomelor; – reducerea in marime a gusii in timpul tratamentului cu droguri. Drogurile sunt gusogene la presoanele sanatoase deoarece ele interfera cu

sinteza hormonilor tiroidieni.Secretia TSH este astfel crescuta iar TSH produce in schimb cresterea glandei tiroide.In tratamentul bolii Graves efectul gusogen este rareori o problema.Marirea glandei prin tratamentul cu droguri este un semn ca pacientul devine hipotiroid si doza trebuie sa fie redusa.

Rashul pielii,pruritul,reactiile febrile urticariale,frigurile si granulopenia sunt observate ocazional.Agranulocitoza este o complicatie grava a tratamentului dar ea este foarte rar intalnita.Icterul colestatic a fost raportat in cateva cazuri izolate.Reactiile toxice usoare dispar uneori la doze reduse dar se produc la intreruperea tratamentului. Percloratul a fost utilizat in trecut in tratarea bolii Graves dar datorita incidentei crescute a reactiilor toxice nu mai este deloc folosit in tratamentul bolii Graves-Basedow.Se utilizeaza percloratul numai pentru diagnosticarea cazurilor suspectate de deficienta peroxidazei si in cazuri foarte rare de hi-persensibilitate la toate componentele tionamidei cand chirurgia si tratamen-

tul cu radioiod nu sunt posibile.Dozele farmacologice ale iodurii imbunatatesc simptomele tirotoxicozei si reduc riscul tiroidectomiei partiale(Milcu,1963).Iodura are mai multe locuri de actiune: -inhiba formarea iodului organic din iodura;locul sau de actiune este acelasi cu cel al tionamidelor; -inhiba eliberarea hormonilor

tiroidieni din stocul coloidal al hormonilor.Aceasta proprietate unica face din iodura drog antitiroidian cu cea mai rapida actiune echivalata, probabil, numai de litiu.Iodura,spre deosebire de tionamide,inhiba imediat secretia hormonilor tiroidieni in boala Graves.O consecinta a actiunii iodurii este reacumularea coloidului in glandele golite de coloid din boala Graves.Iodura se presupune ca reduce vascularizatia in glanda tiroida hiperfunctionala,facilitand prin aceasta interventia chirurgicala.

Tiroidectomia partiala

Pana la descoperirea drogurilor antitiroidiene,tiroidectomia partiala a fost singura forma de tratament,dar este o procedura foarte periculoasa cu o incidenta mare a crizelor tiroidiene postoperatorii si o mortalitate crescuta.Multi chirurgi prefera astfel sa indeparteze o mica parte din glanda de fiecare data pe parcursul a mai multor operatii sau sa limiteze operatia la ligaturarea arterelor tiroidiene.Aceasta conceptie a fost complet schimbata introducand iodul in tratamentul preoperator al bolii Graves. Cel mai important in tehnica operatorie este ca pacientul sa fie in stare eu-tiroidiana.Aceasta stare este de obicei obtinuta prin administrarea unui drog tionamidic(carbimazol sau metimazol).Terapia cu iod poate fi realizata in asociere cu tionamidele,avand astfel doua tinte intr-una: – accelerarea aparitiei eutiroidismului; – reducerea vascularizarii glandei,care se presupune ca asupra interventia operatorie(Labhart,1974).

Tiroidectomia partiala inlatura odata cu tesutul tiroidian si masa principala de limfocite T activate antitiroidian,cuplate in complexe cu limfocitele B,care sunt principala sursa de autoanticorpi TRAb.Totodata tiroidectomia inlatura o parte din tirocitele activate,care exprima molecule HLA pe suprafata si sunt sursa de antigen pentru limfocitele sensibilizate,extratiroidiene din ganglionii limfatici si maduva osoasa,care patruleaza prin tiroida.Ca urmare,dupa tiroidectomia partiala concentratia anticorpilor TRAb scade progresiv,dupa o initiala crestere.Alti anticorpi antitiroidieni,cum ar fi cei antitiroglobulinici scad de asemenea. Incidenta hipotiroidismului postoperator pare a fi strans legata de greutatea tiroidei ramase.Multi pacienti devin hipotiroidieni in 4 luni dupa operatie.Poate exista o corelatie pozitiva intre prezenta anticorpilor tiroidieni in ser sau gradul de infiltrare limfocitara a glandei si producerea hipotiroidismului postoperator,dar aceasta ramane a fi demonstrata.

Radioiodul

Radioiodul poate fi administrat fie per os fie intravenos.In boala Graves 30-90% dinradioiod va fi rapid captat de catre glanda tiroida hiperfunctionala,in timp ce restul va fi excretat prin urina.Cel mai frecvent izotop al iodului este 131I ,care are timpul de injumatarire de 8 zile.Exista insa mai multe contradictii in utilizarea radioiodului.Deoarece tiroida fetala acumuleaza iodul de la a treia luna de viata intrauterina,radioiodul nu trebuie nicioadata folosit in timpul sarcinii.Radioiodul este excretat in lapte si de aceea nu se administreaza mamei care alapteaza.

Glanda tiroida pare sa fie foarte sensibila la efectul carcinogenetic al radiatiei in copilarie.Radioiodul nu trebuie de asemenea administrat pacientilor sub 25 ani(limita arbitrara).Contraindicatiile relative sunt gusile difuze mari si nodulare mari cu turnover rapid al radioiodului.

S-au identificat mai multe riscuri potentiale in terapia cu radioiod:

– efectul carcinogenic asupra tesutului tiroidian;

– producerea leucemiei datorita iradierii oaselor inguste;

– producerea mutatiilor recesive datorita iradierii gonadelor;

– hipotiroidismul.

Se poate spune ca primele trei riscuri listate anterior sunt neglijabile,in timp ce al patrulea,hipotiroidismul ramane o problema reala (Wilson,1992).

Iodul radioactiv provoaca cresterea timp de circa 3 luni a titrului TRAb circulanti,ca si a unor complexe imune,care contin tiroglobulina-0antitiroglo-bulina,anticorpi TRAb,anticorpi antiidiotipici TRAb,mai ales la doze de iradiere mai mari,urmate de o scadere progresiva pana la normal timp de 2 ani.Explicatia cea mai probabila este diminuarea celulelor T supresoare mai radiosensibile,ceea ce avantajeaza initial activitatea celulelor T helper,care vor fi distruse mai tarziu de iradiere(Coculescu,1989).

Riscul genetic in populatie indus de radioiod este doar de o mica fractiune care se poate produce si prin radiatii provenite din surse naturale,rata mutatiilor la descendentii pacientilor tratati cu radioiod este cu putin mai mare decat la pacientii netratati.

Agentii antiadrenergici

Tinta primara in tratamentul bolii Graves-Basedow este reducerea secretiei hormonilor tiroidieni. Drogurile cel mai frecvent folosite sunt agentul simpatolitic guanetidina,agentul blocant propranololul si agentul blocant fentolamina sau o combinatie a acestora.Agentii blocanti imbunatatesc mai multe semne si sim-ptome ale hipertiroidismului,cum ar fi palpitatiile,nervozitatea,tahicardia,tremurul si transpiratia. Propranololul ,in particular,nu afecteaza captarea radioiodului,astfel ca el poate fi administrat in asociere cu acesta. In concluzie,boala Graves-Basedow este o tiropatie autoimuna cu un factor genetic predispozant,in care pe fondul unui deficit genetic al supravegherii imune,se produce un deficit al limfocitelor T supresoare cu specificitate de organ tiroidian,o rupere a tolerantei imune,cu participarea posibila a retelei idiotip-antiidiotip imun si aparitia anticorpilor antireceptor tiroidian pentru TSH(TRAb) si a anticorpilor antireceptor pentru cresterea tirocitului (TGI).TRAb,prin molecule distincte,stimuleaza productia de hormoni tiroidieni,sau inhiba efectul TSH asupra tirocitului,ca rezultat final aparand tirotoxicoza clinic manifesta,daca anticorpii TRAb stimulatori predomina

asupra celor inhibitori.Daca coexista anticorpi stimulatori TGI acestia determina cresterea gusii.Semnele clinice de tirotoxicoza nu sunt produse de imunoglobuline ci de hormonii tiroidieni eliberati de tirocitele hiperactive si ele sunt comune tuturor tirotoxicozelor, nu numai bolii Graves.Hormonii tiroidieni vor inhiba productia de TSH hipofizar.Oftalmopatia Graves si dermopatia infiltrativa,ca semne clinice specifice bolii Graves-Basedow,nu sunt produse de hormonii tiroidieni,nici de TRAb,ci au un mecanism patogenetic autoimun independent,dar corelat cu acela care modifica glanda tiroida(Coculescu,1989).

Capitolul 3

Contributii personale privind studiul anatomopatologic al catorva afectiuni tiroidiene la om

3.1 Introducere

Prin definitia originala,celulele endocrine sunt celule producatoare de secretii,pe care le elibereaza direct in circuitul sangvin sau limfatic care le transporta la celulele organismului,asupra carora aceste secretii isi exercita actiunea.Aceste celule de obicei sunt grupate si formeaza glande endocrine,care nu au canal de scurgere a secretiei,diferentiindu-se de glandele cu secretie externa care au un astfel de canal.

Glanda tiroida ca glanda endocrina exercita prin hormonii secretati variate si complexe actiuni: hormonii tiroidieni sunt necesari cresterii si dezvoltarii organismului,influenteaza procesele oxidative celulare,precum si metabolismul glucidic,lipidic si protidic,contribuind astfel impreuna cu alti hormoni la mentinerea unui nivel metabolic optim pentru desfasurarea normala a functiilor organismului uman(Pitis,1962; Rabega,1983; Bistricean,1990).

Activitatea functionala a glandei tiroide este reglata atat prin mecanisme intrinseci – tiroida fiind singura glanda endocrina care isi autoregleaza secretia – ,cat si prin tirotropina adenohipofizara (TSH),a carei secretie este modulata printr-un mecanism de feed-back negativ de concentratia plasmatica a hormonilor tiroidieni liberi asupra complexului hipotalamo-hipofizar.

La microscopul optic,in sectiuni de glanda tiroida normala umana se observa constituirea acesteia din doua componente majore: parenchimul tiroidian stroma tiroidiana.

Parenchimul tiroidian cuprinde unitatile morfofunctionale ale glandei reprezentate de foliculii tiroidieni.Un folicul este constituit dintr-o masa omogena,vascoasa,galbuie numita coloid ce este marginita de un singur strat de celule epiteliale foliculare.Diametrul foliculilor variaza intre 50-900 μm in tiroida umana.Forma lor este variabila,poate fi rotunda,ovala sau poligonala.Inaltimea medie a celulelor epiteliale foliculare normale este de aprox.15 μm (Mogos,1973; Tice,1983; Gartner,1988; Williams,1989; Wilson,1992; Badescu,1994).

Tiroida umana dispune de o variabilitate foarte mare in privinta numarului si formei foliculilor individuali.Se admite astfel ca glanda tiroida nu functoineaza ca o unitate omogena,rata turnover-ului tiroglobulinei diversilor foliculi este diferita si de aceea si dimensiunile foliculilor sunt diferite(Teodorescu-Exarcu,1989; Cavalieri,1997).

Celule epiteliale foliculare sunt asezate pe o membrana bazala mucopolizaharidica(se coloreaza cu coloranti ai mucopolizaharidelor),la periferia careia se gaseste o retea bogata de capilare si fibre nervoase.Se considera ca inervatia vegetativa a glandei tiroide ar avea doar rolul de a regla fluxul sangvin,dar prezenta unei retele de fibre adrenergice,care se termina in vecinatatea membranei bazale a foliculilor,sugereaza ca sistemul adrenergic influenteaza activitatea tiroidiana nu numai prin intermediul modificarilor irigatiei,dar si prin actiune directa asupra celulelor foliculare(Halmi,1966; Tice,1983; Teodorescu-Exarcu,1989).

Tesutul conjunctiv interfolicular(stroma conjunctiva) cuprinde pe langa o bogata retea de capilare sangvine si limfatice si fibre nervoase,si celule conjunctive printre care se gasesc si histiocite si fine fibre de colagen si de reticulina(Crisan,1957; Seeley,1989; Bogdan,1989; Yamazaki,1997).

In lumenul folicular,coloidul secretat de celulele foliculare are ca principal constituent tiroglobulina,prohormonul hormonilor tiroidieni.Coloidul fixat se coloreaza usor cu coloranti acizi.Acidofilia sa insa nu este absoluta: in centrul foliculului,coloidul secretat mai demult se coloreaza si cu unii coloranti bazici(azocarmin,albastru de metilen,verde de metil).La periferia folicului acidofilia este mai bine exprimata.Reactia coloidului in vivo este slab acida(pH 6,4).Colorabilitatea este in raport cu concentratia si cu starea sa fizico-chimica,precum si cu tehnica intrebuintata la fixare si colorare(Halmi,1966; Tice,1983; Wilson,1992).

In parenchimul tiroidian se intalneste pe langa tipul principal de celule epiteliale,celulele foliculare,si un tip secundar de celule epiteliale,celulele parafoliculare,denumite astfel pentru ca nu vin niciodata in contact cu lumenul folicular.Celulele parafoliculare secretoare de calcitonina,numite si celule C,au dimensiuni mult mai mari in comparatie cu celule tipice foliculare.Citoplasma lor apare palid colorata,la microscopul optic,prin mai multe metode de colorare,dar se pot colora intens prin tehnici de impregnare cu argint,probabil datorita continutului in catecolamine(Wilson,1992).

Atunci cand glanda tiroida este inactiva(in absenta stimularii de catre TSH),masa coloiduli este mare iar celulele din jurul acesteia apar aplatizate,avand forma cuboida;in aceasta situatie foliculii cresc in dimensiuni.In stare de hiperactivitate,celulele devin inalte,columnare iar masa coloidului este relativ mica;in acest caz foliculii au dimensiuni mici(Iagnov,1954; Crisan,1957; Diculescu,1971; Labhart,1974; Wilson,1992; Haulica,1996).

Celulele foliculare ,spre deosebire de celulele parafoliculare,prezinta o polaritate functionala definita prin aranjamentul organitelor citoplasmatice.Nucleul situat la baza celulei prezinta variatii in forma dependente de inaltimea epiteliului folicular.Acesta este relativ plat in celulele foliculare cuboidale si rotund sau ovoid in celulele columnare in care se pot evidentia deseori mitoze ca urmare a stimularii activitatii tiroidiene.Aparatul golgi are o dispozitie diferita in functie de starea functionala a tiroidei;in conditii de activitate normala a glandei,aparatul Golgi este dispus in regiunea apicala a celulei,deasupra nucleului iar in cursul resorbtiei intense a coloidului poate sa-si schimbe pozitia,asezandu-se in regiunea bazala(Tice,1983; Williams,1989; Gherman,1993; Arvan,1997).Mitocondriiile se gasesc peste tot in citoplasma,care variaza in bazofilie in functie de starea de activitate a celulelor.Bazofilia citoplasmatica este pronuntata in conditii de hiperactivitate tiroidiana;acest fapt a fost dovedit de absenta bazofiliei dupa “digestia” cu ribonucleaze,fiind datorata astfel acizilor ribonucleici din ribozomi(Wilson,1992).

Desi glanda tiroida este clasificata ca o glanda endocrina,celullele tiroidiene indeplinesc functii secretorii exocrine si endocrine,astfel ele produc si elibereaza hormonii tiroidieni.Recunoasterea acestei duble functionalitati reprezinta cheia intelegerii histologiei tiroidei.In faza exocrina de secretie,celulele foliculare sintetizeaza si secreta tiroglobulina,care este depozitata extracelular,in interiorul foliculilor tiroidieni unde este partial iodata.In faza endocrina de secretie,tiroglobulina stocata este preluata de catre celulele foliculare si transformata in hormoni tiroidieni activi ce sunt apoi eliberati in fluxul sangvin sau limfatic.Inglobarea tiroglobulinei din stocul coloidal de catre celulele foliculare se face sub forma de picaturi de coloid a caror frecventa in citoplasma este corelata cu activitatea cu activitatea functionala a celulei(Tice,1983; Williams,1989; Wilson,1992).

Boala Graves-Basdow este caracterizata prin gusa difuza,tirotoxicitate,oftalmo-

patie infiltrativa si,ocazional,dermopatie infiltrativa la un singur individ.

Este in comun acord faptul ca anormalitatile tiroidiene caracteristice bolii Graves-Basedow rezulta din actiunea asupra glandei a imunoglobulinelor din clasa G,care pot fi anticorpi impotriva componentelor sau regiunile memebranei plasmatice tiroidiene ce pot include receptorii pentru TSH.Imunoglobulinelese leaga complementar la aceste regiuni antigenice de pe membrana plasmatica si activeaza adenilat ciclaza,initiind prin aceasta un lant de reacti care conduce la cresterea tiroidei in volum,la vascularizatie crescuta si la hipersecretie a hormonilor tiroidieni(Coculescu,1989).

Toate aspectele economiei hormonilor tiroidieni sunt anormale la pacientii cu gusa toxica difuza.Astfel se produce o ezbinare in reglarea normala a functiei tiroidiei,au loc alterari in functionalitatea tiroidiana prin modificari in concentrarea,legarea si metabolismul hormonilor tiroidieni,precum si manifestarile acestor hormoni in exces in tesuturile periferice.Toate aceste aspecte anormale se pot observa si in alte tulburari asociate cu tirotoxicoze unde pot aparea diferente calitative si cantitative in fiziologia glandei tiroide(Groza,1991; Badiu,1993; Haulica,1996).

In boala Graves-Basedow mecanismele reglatoare normale sunt depasite de catre actiunea imunoglobulinelor stimulatorii anormale.Hiperfunctia tiroidei rezultata conduce la o supresie pe masura a secretiei TSH care este reflectata printr-un nivel al hormonului nedectabil in ser si prin lipsa raspunsului TSH la TRH.Un nivel bazal TSH redus si raspunsul scazut la TRH poate fi observat la pacientii cu boala Graves-Basedow sau la pacientii cu gusa difuza toxica in curs de vindecare,indicand faptul ca depasirea controlului reglator normal nueste,in mod necesar,asociata cu tirotoxicozele clinice.Argumentul normalitatii intrinseci a controlului reglator in aproape toate tulburarile asociate cu tirotoxicoza este restaurarea secretiei de TSH cand tirotoxicoza este usoara(Milcu,1992).

Alterarea functiei tiroidei in boala Graves-Basedow poate determina cresterea aviditatii glandei pentru iod,astfel ca rata clearance-ului iodului tiroidian este marita fata de valorile normale.Hipervascularizatia tiroidei,in schimb,se poate datora mecanismelor umorale sau neurogenice,dar este aproape sigur datorata in parte ratei crescute a metabolismului energetic din glanda.Rata intensificata a clearance-ului iodurii tiroidiene este,de obicei,rezultatul unei cresterii globale a masei glandulare si a activitatii unitatii sale morfofunctionale(Dumitrache.1997).

Factorii favorizanti,in aparitia bolii Graves-Basedow ,sunt pubertatea,sarci-na,menopauza si o predispozitie familiala,iar factor precipitant este stresul(traume psihice majore).

Sindromul tirotoxic este compus din: palpitatii,tahicardie,hipehidroza,tremur fin,termofobie,nervozitate,labilitate emotionala,scadere ponderala cu apetit crescut,tranzit intestinal accelerat,scaderea masei musculare,oligomenoree(sau amenoree secundara).

Aproximativ 3% din bolnavii cu boala Graves-Basedow au anemie Biermer,iar aprox. 1% au miastenia gravis.Impreuna cu tiroidita Hashimoto si mixedemul primar idiopatic,boala Graves-Basedow realizeaza triada bolilor tiroidiene autoimune,a caror prevalenta este apropiata de cea a diabetului zaharat(Holban,1963; Milcu,1963; Labhart,1974; Ursu,1987; Coculescu,1989; Tache,1990; Milcu,1992).

Microscopic,in boala Graves-Basedow foliculii au dimensiuni mici cu un epiteliu columnar,hiperplazic si cu o cantitate redusa de coloid,uneori foarte palid colorat,care prezinta vacuolizari marginale.Acestea corespund la un artefact,cu totul semnificativ insa,datorat fixatorilor aposi.Nucleii sunt veziculari,situati bazal,expunanad frecvent mitoze(Crisan,1957; Tasca,1978; Coculescu,1989; Milcu,1992; Wilson,1992).

Prezenta infiltratelor limfocitare focale coincide adesea cu prezenta unui titru ridicat al anticorpilor antitiroglobulinici.Semnificatia exacta a focarelor de infiltratii limfoide in gusa basedowiana nu este suficient de bine precizata deoarece nu exista un paralelism intre acesta si gradul tirotoxicozei,prezenta sau nu a LATS,oftalmopatiei si mixedemul circumscris pretibial(Milcu,1968; Tasca,1978; Moraru,1980; Wilson,1992; Milcu,1992).Hiperplazia limfoida intratiroidiana se poate asocia cu o reactie proliferativa generalizata in ganglionii limfatici carotidieni,amigdale,timus,splina.Uneori,datorita hiperplaziei limfoide care ocupa teritorii intinse,se impune diagnosticul diferential cu o tiroidita limfocitara.De altfel,prezenta tirotoxicozei in cursul tiroiditei cronice este bine cunoscuta (Tasca,1978).

Hipertiroidismul din boala Graves-Basedow se caracterizeaza deseori prin faze de exacerbare,urmate de faze de remisie,cele doua tipuri de faze avand o durata imprevizibila.Antiroidienle de sinteza se administreaza timp suficient(luni,ani) in fazele de exacerbare in asteptarea fazei de remisie.Oparte din cei cu boala Basedow evolueaza spontan spre hipotiroidism.Antitiroidienele de sinteza blocheaza organificarea iodului,cuplarea iodotirizinelor si oxidarea iodului;in plus,propiltiouracilul inhiba conversia periferica a T4 in T3.Relativ recent s-a aratat ca antitiroidienele de sinteza au si efect imunosupresor la nivelul glandei tiroide,unde ating concentratia necesara,evidentiat prin:

-scaderea infiltratului limfocitar din tiroida ;

-scaderea nivelului seric al anticorpilor antimicrosomali ;

-scaderea nivelului seric al imunoglobulinelor cu efect tirostimulator.

Antitiroidienele de sinteza nu sunt indicate in tiroroxicozele fara hipertiroidism.

Spre deosebire de boala Graves-Basedow,in gusa toxica multinodulara si adenomul toxic tiroidian nu apar remisiuni spontane ale tirotoxicozei;in aceste doua forme clinice,antitiroidienele de sinteza nu sunt suficiente,fiind necesar unul dintratamentele radicale,precedate de administrarea de antitiroidiene de sinteza pentru obtinerea normotiroidei.

Antitiroidienele de sinteza nu influenteaza exoftalmia basedowiana si mixedemul pretibial;singurul semn ocular pe care il pot influenta favorabil este retractia palpebrala.

Antitiroidienele de sinteza au olatenta de actiune de 1-3 saptamani,timp necesar ca in urma inhibarii sintezei (crescute) de hormoni tiroidieni sa se epuizeze treptat depozitele de hormoni tiroidieni.Latenta de actiune a antitiroidienelor de sinteza este si mai mare in caz de administrare prealabila de iod stabil sau in gusile multinodulare mari,in ambele situatii rezervele hormonale tiroidiene fiind mari(Labhart,1974; Ursu,1987; Wilson,1992).

Hipertiroidismul datorat bolii Graves-Basedow este tratat prin administrare de droguri antitiroidiene,care inhiba incorporarea iodului in componentele organice ale tiroglobulinei,interferand cu formarea reziduurilor mono- si diiodotirozil,doi precursori ai hormonilor tiroidieni.Dintre drogurile antitiroidiene,drogurile tionamidice sunt cel mai frecvent folosite si anume:propiltiouracilul,carbimazolul si metimazolul.Aceste droguri fiind antitiroidiene de sinteza,pacientul dupa o saptamana de tratament cu acestea semnaleaza unele imbynatatiri,iar eutiroidismul este atins numai dupa 4-10 saptamani de tratament.

Efectul administrarii iodurii este reacumularea coloidului in glandele golite de coloid din boala Graves-Basedow,iodura se presupune ca reduce vascularizatia in glanda tiroida hiperfunctionala,facilitand prin aceasta interventia chirurgicala(tiroidectomia partiala).Locul de actiune al iodurii este acelasi,de cele mai multe ori,cu al tionamidelor.Excesul de iod are actiune asupra glandei tiroide,avand loc intreruperea transportului activ al iodurii printr-un mecanism autoreglator(pompa de iod).Aceasta scade concentratia iodurii intratiroidiene si elibereaza glanda de efctul blocant al iodurii.In tirotoxicoza,aceasta adaptare a pompei de iod nu are loc din motive necunoscute(Labhart,1974; Wilson,1992).

Iodul radioactiv provoaca cresterea timp de circa 3 luni a titrului TRAb circulanti,ca si a unor complexe imune,care contin tiroglobulina-antitiro-globulina,anticorpi TRAb,anticorpi antiidiotipici TRAb,mai ales la doze de iradire mai mari,urmate de o scadere progresiva pana la normal timp de 2 ani.Explicatia cea mai probabila este diminuarea celulelor T supresoare mai radiosensibile,ceea ce avantajeaza initial activitatea celulelor T helper,care vor fi distruse mai tarziu de iradiere(Coculescu,1989; Ionescu,1990).

Tiroiditele sunt caracterizate printr-o diversitate de forme clinice cu etiologie si patologie diferite,al caror factor comun este inflamatia cronica sau acuta, microbiana sau nemicrobiana,specifica sau nespecifica a glandei tiroide.

In tiroiditele acute inflamatia este determinata de agenti microbieni,uneori piogeni,care disemineaza din alte focare septice;se cunosc si tiroidite acute dupa administrarea iodului radioactiv sau posttraumatic.In acest tip de tiroidite procesul inflamator acut duce la distrugerea masiva a foliculilor tiroidieni,cu eliberare brutala a hormonilor tiroidieni in circulatie si aparitia tirotoxicozei tranzitorii.

Tiroidita subacuta De Quervain are agenti etiologici numai partial identificati, care s-au presupus a fi virusurile,insa nu au fost gasite incluzii virale in tiroida in timpul bolii.S-au observat si elemente de autoimunitate in cadrul tiroiditei subacute,dar contra unei patogenii autoimune pledeaza caracterul autolimitativ al bolii si raritatea autoanticorpilor antitiroidieni, al caror titru nu se coreleaza cu evolutia bolii si dispar spontan(Coculescu,1989; Groza,1991; Gudovan,1997).In tiroidita subacuta distructia parcelara a foliculilor tiroidieni determina eliberarea hormonilor tiroidieni depozitati in tiroida,care duce la cresterea concentratiei serice a T3 si T4,cu supresia TSH si scaderea radioiodocaptarii(Coculescu,1989).

Etiologia tiroiditei cronice Hashimoto,a tiroiditei limfocitare nedureroase,a tiroiditei cronice fibroase Riedel este necunoscuta,dar primele au mecanismul patogenetic autoimun.La pacientii cu tiroidita Hashimoto apar tulburari ale biosintezei hormonale,defect de organificare a iodului,turnover accelerat al iodului,eliberare anormala de iodoproteine.Pacientul este eutiroidian,ceea ce arata ca raspunsul tiroidian la TSH compenseaza defectele de sinteza hormonala.Uneori mixedemul este prima manifestare intr-o tiroidita cronica limfocitara atunci cand predomina fibroza intratiroidiana.Tiroiditele autoimune coexista cu limfoamele tiroidiene sau le pot preceda(Labhart,1974; Coculescu,1989; Gudovan,1997).

In functie de prezenta si intesitatea aspectelor,se disting trei variante histopato-logice ale tiroiditelor cronice(auto)imune:oxifila sau limfomatoasa,fibroasa si “juvenila”.Forma oxifila sau limfomatoasa este caracterizata prin prezenta infiltratelor limfocitare bogate,a metaplaziei oxifile si a hiperplaziei foliculare. Forma fibroasa prezinta infiltrate inflamatorii predominanat plasmocitare, modificari epiteliale displazice si foliculare degenarative,precum si hiperplazie fibro-colagena.Varianta “juvenila”este caracterizata prin prezenta infiltratelor limfocitare,a metaplaziei oxifile si a hiperplaziei foliculare discrete (Milcu,1992; Gudovan,1997).

In gusa hipertiroidizata deficitul de iod determina o sinteza inadecvata de hormoni tiroidieni,care duce la hipersecretie de TSH si stimulare a cresterii gusii,urmata de obicei de revenirea la starea de echilibru cu sinteza cvasinormala de hormoni tiroidieni si TSH.Gusa multinodulara poate apare si prin actiunea unor factori intrinseci,cum sunt defectele enzimatice congenitale.

Simptomele de hipertiroidie asociate cu acest tip de guse apar,de obicei,la bolnavi in varsta de peste 50 ani.Manifestarile de hipertiroidism sunt asemanatoare celor intalnite in excesul de tiroxina sau triiodotironina.Uneori predomina semnele cardiovasculare(Tasca,1978; Coculescu,1989; Tache,1990).

Microscopic,pe fondul de poliadenomatoza cu foliculi inegali,unii chistici, continand un coloid intens colorat,se constata aparitia de zone cu microfoliculi,cu epiteliul hiperplazic.Proliferarea limfoida sub forma de foliculi izolati sau grupati este prezenta aproape in toate cazurile.Vascularizatia gusii toxice este,in general,mai redusa decat in boala Basedow.Radioiodocaptarea indica aspecte heterogene,unele zone concentrand iodul,in timp ce altele raman inactive.Este de semnalat raritatea aparitia carcinomului in gusa toxica multinodulara(Tasca,1978).

3.2 Materiale si metode

Structurile celulare,tesuturile si chiar organismele miscroscopice au putut fi studiate in functie de gradul de perfectionare a diferitelor tipuri de microscoape.La microscopul optic diferitele structuri pot fi studiate intregi,pe viu,sau sub forma de frotiuri,amprente si sectiuni.

Sectiunile.Tehnica sectiunilor permite studierea structurii organismului si a rapoartelor topografice dintre diferitele lor componente,datorita faptului ca sectiunile obtinute pot fi urmarite in ordinea succesiunilor.Sectionarea se realizeaza cu un aparat numit microtom.Exista mai multe tipuri de microtoame:de parafina,celoidina,si congelare(criotom).Cea mai folosita tehnica de observare a unui preparat in microscopia optica este aceea a sectiunilor la parafina.Tehnica sectiunilor la parafina cuprinde urmatoarele etape:

1.Recoltarea materialului

2.Fixarea

3.Spalarea

4.Deshidratarea si clarificarea

5.Incluzia la parafina

6.Sectionarea la microtom

7.Intinderea si uscarea sectiunilor

8.Deparafinarea si hidratarea sectiunilor

9.Colorarea

10.Deshidratarea si clarificarea sectiunilor colorate

11.Montarea preparatului

Recoltarea materialului. Fragmentelor de tesut tiroidian ce vor fi studiate se obtin prin disectie rapida pentru a fi evitate procesele de autoliza celulara.

Fixarea. Este operatia prin care se impiedica procesul de descompunere tisulara, pastrandu-se structura morfologica si biochimica de substante chimice simple sau combinate in anumite proportii care actioneaza asupra complexelor lipoproteice, precipitand proteinele,conservand sau dizolvand lipidele.

Fixatorii utilizati trebuie sa patrunda in tesuturi fara sa produca alterari(artefacte) si sa confere tesuturilor un anumit grad de consistenta necesar pentru prelucrarea ulterioara a pieselor.Viteza de patrundere a fixatorului depinde,nu atat de coeficientul sau de difuzie,cat mai ales de bariera care se formeaza la periferia organului fixat,ca rezultat al precipitarii proteinelor.Partea periferica a piesei se fixeaza mai rapid in comparatie cu centrul sau unde fixatorul a patruns mai tarziu si in celule s-au produs unele alterari de structura.Deci in procesul fixarii trebuie avut in vedere atat gradul de permeabilitate al tesutului cat si capacitatea de difuzie a fixatorului.Pentru a asigura o fixare rapida a tesuturilor se recomanda ca fragmentele de organe ce se fixeaza sa fie cat mai mici.

In celule,fixatorul,provoaca amestecarea substantelor solubile si intr-o oarecare masura,elimina electrolitii,glucidele solubile si lipidele.Prin fixare celulele pierd 10-14% substante minerale.Fixarea si prelucrarea ulterioara a pieselor determina contractarea tesuturilor,producand micsorarea dimensiunilor celulelor in raport cu celulele vii.Cantitatea fixatorului trebuie sa depeseasca de 20-30 x volumul piesei fixate.Este necesar ca fixatorul sa acopere de jur imprejur organul care nu trebuie sa vina in contact cu peretii vasului.Fixarea se face de obicei la temperatura camerei,dar in unele cazuri se fixeaza si la temperaturi scazute.Durata de fixare variaza cu marimea fragmentului de organ si compozitia fiecaui lichid fixator.

Fixatorii se pot grupa dupa rezultatele actiunii lor in fixatori histologici si citologici.Fixatorii histologici au proprietatea de a patrunde rapid in tesuturi si de a pastra raporturile topografice a diferitelor componente:ei nu conserva structura fiind a celulelor in care apar deseori sub actiunea lor,alterari numite artefacte.Datorita capacitatii de a difuza rapid,fixatorii histologici au capacitatea sa fixeze si fragmente mai mari de organe.In componenta fixatorilor histologici pot intra in amestec sau separat:acid picric,formol,acid acetic,sublimat,alcool,etc.cei mai utilizati fixatori histologici sunt:lichidul Bouin,Bouin-Holande,Susa,etc.

Fixatorii citologici,dimpotriva patrund lent in celule,pastreza structura fina si nu provoaca artefacte.Fragmentele de organe ce urmeaza a fi fixate cu fixatorii citologici trebuie sa fie mici cca. 1-3 mm,deoarece la fragmentele mari partea centrala ramane nefixata.Majoritatea fixatorilor citologici contin tetraoxid de osmiu.Aceasta substanta are proprietatea de a insolubiliza unele lipide la nivelul carora se reduce in dioxid de osmiu.Dupa fixarea cu teraoxid de osmiu,lipidele se coloreaza galben-brun,pana la negru.

In afara de tatraoxidul de osmiu,unii fixatori citologici contin:acid cromic,bicromat de potasiu,azotat de cobalt sau uraniu,formol neutru.Fixatorii citologici mai des folositi sunt:lichidul Champy,Regaud,Benoit,Flemming,etc.

Spalarea. Piesele se introduc in saculete de tifon sau tubusoare cu peretii perforati si se lasa la curent de apa un anumit timp in functie de fixatorul folosit.Alteori timpul de fixare nu presupune decat simpla spalare rapida in apa distilata.Daca fixatorul a fost o solutie alcoolica,piesa nu se mai spalata si se trece direct la operatia urmatoare.

Deshidratarea si clarificarea pieselor. Aceasta este absolut necesara in vederea pregatirii pieselor pentru incluzie la parafina.Dupa spalare tesuturile sunt impregnate cu apa care nueste miscibila cu parafina sau cu solventi ai acesteia(benzolul,toluenul).

Deshidratarea sau eliminarea apei din piesa se obtine spaland piesa in bai de alcooluri din ce in ce mai concentrate,pana la alcoolul absolut(50 ,70 ,90 ,95 ,100 ). Apoi urmeaza spalarea piesei in cateva bai de benzol sau toluen,pentru a indeparta alcoolul din tesuturi si a-l inlocui cu substante cu care parafina este miscibila.In cursul acestei operatii piesele devin semitransparente,se clarifica.

Incluzia la parafina. Piesele clarificate se introduc in 2-3 bai de parafina lichida,la termostat (58 ) pentru un timp variabil cu marimea piesei si scopul urmarit.Pe o placa de sticla incalzita se aseaza doua bare metalice,formand un cadru in care se toarna parafina lichida.Se introduc rapid piesele in parafina dandu-le orientarea necesara in vederea sectionarii lor dupa un anumit plan.

Dupa solidficarea parafinei s4e realizeaza blocusoare mici,indepartand excesul de parafina.Impregnarea cu parafina a conferit piesei consistenta necesara in vederea sectionarii la microtomul de parafina.

Sectionarea la microtom. Piesa se aseaza pe portobiectulmicrotomului,caruia I se imprima o miscare de inaintare spre briciul care va sectiona piesa.Grosimea sectiunilor se stabileste la inceput,fixand un anumit numar de microni la vernierul aparatului.

Sectiunile adera intre ele prin una din laturile lor si rezulta o panglica de parafina numita tenie in care,sectiunile sunt aranjate in ordinea succesiunilor;avem astfel posibilitatea de a urmari in serie aspectul diferitelor regiuni ale organului.

Intinderea si uscarea sectiunilor. Pe lame de sticla curate se intinde un strat subtire dintr-un amectec de albumina-glicerina peste care se aseaza ordonat sectiunile.Se pune apoi o solutie de gelatina pe lama si se in calzeste usor avand grija sa nu se topeasca parafina.In acest timp parafina se descreteste intinzand totodata sectiunile.Apoi lichidul se scurge si preparatele se pun la uscat la etuva la 37 .

Deparafinarea si hidratarea sectiunilor. Deparafinarea consta in trecerea prepara-telor prin 2-3 bai de benzol sau xilol care dizolva parafina din sectiuni.Intrucat colorantii utilizati sunt in majoritatea lor solutii alcoolice sau aproape,pentru a putea efectua colorarea,sectiunile se hidrateaza trecandu-le prin bai succesive de alcooluri din ce in ce mai diluate (100 ,95 ,70 ) pana la apa distilata.

Colorarea. Metodele de colorare au la baza afinitatea selectiva a colorantului pentru anumite componente celulare.Astfel se cunosc colorantii bazici(hemalaunul,

Hematoxilina,toluidina,safranina) si coloranti acizi(eozina,orange G,albastru de anilina).Colorantii acizi sunt incarcati electronegativ fiind capabili sa formeze legaturi cu gruparile tisulare incarcate pozitiv.Colorantii bazici incarcati electropozitiv formeaza legaturi cu grupurile tisulare incarcate negativ.

In cazul nostru s-au folosit doua tehnici diferite de colorare:hematoxilina-eozina si tricrom van Gieson.

Colorarea preparatelor de glanda tiroida se face in vase speciale Laverane cu coloranti naturali(hematoxilina) si sintetici(eozina).Tehnica de colorare cuprinde mai multe etape: colorare cu hematoxilina(1 ora); spalare cu apa de robinet(10-15 min.); colorare cu eozina(10 min.); spalare cu apa distilata(10 min.).

In cadrul celei de a doua tehnici de colorare se utilizeaza coloranti naturali sub forma hematoxilinei ferice Weigert si coloranti sintetici,picrofucsina.Etapele acestei tehnici de colorare sunt aceleasi ca si in tehnica anterioara.

Deshidratarea si clarificarea sectiunilor colorate. Pentru obtinerea preparatelor de durata,sectiunilor urmeaza a fi montate in diferite medii care au un indice de refractie apropiat de al sticlei.Este utilizat in mod cirent balsamul de Canada.Dar aceasta substanta nu este solubila in apa sau alcoolurile care au patruns in tesuturi in timpul colorarii lor.

De aceea in prealabil sectiunile sunt deshidratate cu bai de alcooluri de 95 si 100 si clarificate ih bai de xilol in care balsamul de Canada este miscibil.

Montarea. Pe sectiunile scoase din ultima baie de xilol se pune o picatura de balsam si se acopera cu o lamela.

3.3 Rezultate

Efectuarea sectiunilor prin tesut tiroidian a permis studierea aspectelor normale si patologice ale glandei tiroide intr-o serie de afectiuni frecvent intilnite:boala Graves-Basedow,tiroidite cronice,gusa hiper tiroidizata.

Aspecte normale patologice ale glandei tiroide.Parenchimul tiroidian normal este reprezentat,in acest caz,de celule epiteliale foliculare aplatizate,cu citoplasma usor bazafila,cu nucleu relativ plat.Dimensiunea foliculilor este mare (meso-macrofolicular);cantitatea decoloid este crescuta .Colorabilitatea coloidului este dependenta de concentratia si starea sa fizico-chimica,astfel ca acidofilia este mai bine exprimata la periferie .Stroma conjuctiva cuprinde o bogata retea de capilare sangvine si limfatice,precum si fibre de colagen si reticulina.

Aspecte morfopatologice aleglandei tiroide.Patologia autoimuna este reprezenta

ta in tiroidologie de boala Graves-Basedow si de tiroiditele autoimune.Bolile tiroidiene sunt des intilnite in tara noastra,astfel ca aceste tulburari patologice devin cele mai frecvente boli endocrine.Incidenta maxima a bolii Graves-Basedow este intre 20-40 ani,boala fiind mult mai frecventa la femei decit la barbati.

In boala Graves-Basedow foliculii au dimensiuni mici cu un epiteliu columnar, hiperplazic si o cantitate redusa de coloid,uneori palid colorat.Vascularizatia glandei este intensa,este prezenta de asemenea anzacromie marcata,citoplasma pala cu vacuole si frecvente celule bi- sau multinucleate.In tesutul conjunctiv interfolicular este remarcabila bogatioa elementelor limfoide si folicular limfoizi, dar cu inegala repartizare.Tirocitele in boala Graves-Basedow releva prezenta unor

nuclei rotunzi,mariti in volum,cu citoplasma abundenta,fin granulara si cu tendinta la bazofilie.

Boala Graves-Basedow se poate asocia cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza),caz in care se constata aparitia unor proliferari papilare marcate cu proiectii dantelate intrafoliculare,epitelii foliculare hiper functionale si infiltrat limfoid difuz interstitial.

Terapia cu antitiroidiene de sinteza (metil-mercaptoidazol,metiltiouracic) determina semne de hiperfunctie celulara cu micsorarea lumenului folicular si diminuarea considerabila a coloidului.Se observa de asemenea ploriferari epiteliale microadenomatoase,microfoliculare in plaje cu nuclei uneori mult mariti,polimorfi,hipercromi sau cu cromatina clara,prezentind adesea nucleoli multiplii,mult hipertrofiati.Structura cromatiniana este inegala,granulara sau in depozite grosiere.Membrana nucleara prezinta adesea pliuri,conferind nucleului un aspect polilobat.Atrage in special atentia o hiperplazie epiteliala foarte mascata cu axe conjunctivoepiteliale abundente umplind lumenul folicular.

Alaturi de ploriferarile epiteliale se observa modificari difuze foliculare.Epiteliul prezinta celule cu citoplasma intens colorata si nuclei hiper cromi,adesea picnatici,alaturi de tirocite clare cu nuclei veziculari.In lumenul folicular apar celule cu nuclei polilobati si hipercromi.

Tiroidita cronica limfocitara Hashimoto este caracterizata de trei aspecte lezionale principale:prezenta infiltratelor cu celule imunologic competente; modificari ale foliculilor tiroidieni;modificari alternativ-reactive ale stromei.

Infiltratele inflamatorii sunt limfocitare,plasmocitare sau mixte.Constant se intilnesc foliculi limfoizi hiperplazici,izolatisau in agregate.La nivel folicular se constata anizomorfism,modificari metaplazice de tip axifil si modificari degenera- tive,care conduce la compromiterea parenchimului functional.Celululele foliculare prezinte nuclei inegali in dimensiune cu cromatina dispersata si nucleoli mici,pur-verulenti.Modificarile alternativ reactive,stromale constau in scleroza difuza interstitiala,hiperplazie fibro-colagene si reducerea patului capilar.

In gusa hipertiroidizata,pe fondul de poliadenomatoza cu foliculi inegali, unii chistici,continanad un coloid intens coloratse constata aparitia de zone cu microfo-liculi cu epiteliul hiperplazic.Proliferarea limfoida sub forma de foliculi izolati sau grupati este prezenta.Vascularizatia gusii este in general mai redusa decat in boala

Basedow.Se observa scleroze cu evolutie spre calcifiere la nivelul peretilor vasculari din apropierea foliculilor tiroidieni.

Schema structurii foliculare tiroidiene.A.Structura normala in conditii fiziologice obisnuite.B.Celule foliculare in stare inactiva.C.Celule foliculare in stare hiperactiva (Williams,1989).

Schema unei celule parafoliculare intr-o tiroida de pisica (Crisan,1957).

Glanda tiroida si tesuturile inconjuratoare (Williams,1989).

Tiroida la sobolan(ME).A.Celule foliculare normale.Se observa urmatoarele trasaturi: coloid in lumen (co),microvili (mv),saci regastoplasmici cu ribozomi atasati (er),membrana plasmatica adoua celule adiacente (pm),mitocondrii (m),procese de interdigitatie ale celulelor invecinate (p),membrana bazala(bm),lumenul capilar (ca),si pori in citoplasma unei celule endoteliale (po).B.Celule foliculare dupa injectarea tirotropinei.Pe langa structurile prezentate anterior apar multe picaturi de coloid intracelulare cu densitate electronica variabila(cd).Ele comprima sacii ergastroplasmici(er),se observa si un nucleu(n)(Halmi,1966).

Terminatii nervoase in glanda tiroida.La dreapta,doi foliculi sectionati tangential.Se observa terminatiile impregnate printre celulele glandulare (Crisan,1957).

Tiroidita De Quervain cu celula giganta cu numerosi nuclei periferici si centrali(Tasca,1978).

Adenocarcinom foliculopapilar.Doua celule neoplazice catre lumenul folicular,cu vezicule cu continut in coloid.Membrana bazala (MB) este ingrosata.Fibrele de colagen (C) patrund in membrana bazala in apropierea plasmalemei.IC, incluzii citoplasmatice (Tasca,1978).

Arhitectura functionala a celulelor foliculare tiroidiene.Se observa coloidul in lumenul folicular;sinteza partiala a tiroglobulinei in RE si maturarea acesteia la

nivelul aparatului Golgi;eliberarea hormolilor tiroidieni in vasele sangvine si limfatice (Williams,1989).

Tiroida normala.Parenchim tiroidian mezomacrofolicular cu epitelii plate,coloid dens colorat marginal,vase de sange si fibre conjunctive interstitiale.F,50 ani

(x 100,HE).

Gusa hipertiroidizata coloidochistica.Parenchim anizofolicular,hiperplazie epiteliala,vase sangvine interfoliculare.F,50 ani (x 40,HE).

Gusa hipertiroidizata coloidochista anizofoliculara,capsula conjunctiva tiroidiana cu fibre conjunctive,vase de sange,numeroase adipocite,vas de sange cu scleroza a tunicii medii si cu calcifiere.F,50 ani (x 40 ,HE).

Boala Basedow cu hemoragii si scleroza interstitiala fina posthemoragica, parenchim anizofolicular,coloid neomogen cu vacuole de resorbtie marginale,infiltrat limfoid difuz interstitial.F,29 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow cu minima retractie epiteliala posttratament ATS,hiperplazie epiteliala,coloid in cantitate foarte scazuta,hemoragii interstitiale,infiltrat limfoid,marcata scleroza posthemoragica.F,47 ani (x 40 ,HE).

Boala Basedow cu minina retractie epiteliale posttratament ATS,hiperplazie epiteliala,coloid in cantitate foarte scazuta,hemoragii interstitiale,infiltrat limfoid,marcata scleroza posthemoragica.F,47 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow cu minima retractie epiteliala dupa tratament ATS,vacuole de resorbtie la periferia coloidului aflat in cantitate redusa,discret infiltrat limfoid interstitial.F,47 ani (x 200 ,HE).

Boala Basedow cu minima rectractie epiteliala posttratament ATS,cantitate redusa de coloid,hiperplazie epiteliala,hiperplazie limfoida cu centru germinativ,infiltrat limfoid interstitial si scleroza interstitial.F,47 ani (x 100 ,VG).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,parenchim anizofolicular,coloid neomogen cu vacole de resorbtie marginale,tesut conjunctiv interfolicular cu vase de sange,discret infiltrat limfoid interstitial.F,25 ani

(x 100,HE).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,parenchim anizofolicular,coloid neomogen cu vacuole de resorbtie marginala,tesut conjunctiv interfolicular cu vase de sange,discret infiltrat limfoid interstitial,modificari nucleare izolate fara semnificatie oncologica.F,25 ani (x 200 ,HE).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,parenchim anizofolicular,coloid neomogen cu vacuole de resorbtie marginala,tesut conjunctiv interfolicular cu vase de sange,discret infiltrat limfoid interstitial,modificari nucleare izolate fara semnificatie oncologica.F,25 ani (x 400 ,HE).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,hemoragii interstitiale,intrafoliculare,scleroza fina interstitiala,coloid neomogen,infiltrat limfoid interstitial.F,21 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow cu marcata retractie epiteliala posttratament ATS,grupari de microfoliculi,macrofoliculi cu forma neregulata si coloid neomogen,infiltrat limfoid difuz,vase sangvine interfoliculare.F,29 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow asociata cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza).Epitelii foliculare hiperfunctionale cu aspect papilar (papile de hiperfunctie),parenchim anizofolicular,tesut conjunctiv interfolicular,infiltrat limfoid difuz interstitial.F,50 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow asociata cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza).Epitelii foliculare hiperfunctionale cu aspect papilar (papile de hiperfunctie),parenchim anizofolicular,infiltrat limfoid difuz interstitial,cantitate scazuta de coloid,septuri de tesut conjunctiv si vas limfatic interfolicular.F,50 ani (x 200 ,HE).

Boala Basedow asociata cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza).Epitelii foliculare hiperfunctionale cu aspect papilar (papile de hiperfunctie),parenchim anizofolicular,infiltrat limfoid difuz interstitial,cantitate scazuta de coloid,septuri de tesut conjunctiv,zona de hiperplazie limfoida,scleroza interstitiala.F,50 ani

(x 100 ,VG).

Tiroidita cronica limfocitara tip Hashimoto.Celularitate cu aspect oxifil,foliculi de dimensiuni mici,hiperplazie epiteliala,cantitate redusa de coloid,hiperplazie limfoida cu centru germinativ,infiltrat limfoid difuz interstitial.F,27 ani

(x 100 ,HE).

Tiroidita cronica limfocitara tip Hashimoto.Celularitate cu aspect oxifil,foliculi de dimensiuni mici,hiperplazie epiteliala,cantitate redusa de coloid,hiperplazie limfoida ,infiltrat limfoid difuz interstitial.F,27 ani (x 200 ,HE).

Tiroidita cronica limfocitara tip Hashimoto.Celularitate cu aspect oxifil,foliculi de dimensiuni mici,hiperplazie epiteliala,cantitate redusa de coloid,hiperplazie limfoida ,infiltrat limfoid difuz interstitial,inegalitatile de talie nucleara si cromatina dispersata cu nucleoli mici,pulverulenti nu constituie indicii de malignitate.F,27 ani (x 400 ,HE).

Tiroidita cronica limfocitara tip Hashimoto.Infiltrat limfoid difuz,celule oxifile,hiperplazie epiteliala,coloid in cantitate redusa,scleroza difuza interstitiala.F,31 ani (x 100 ,VG).

BIBLIOGRAFIE

1) Adrianus Mol.,J.,1985, “The deiodation of thyroid hormone in rat Liver”,Erasmus Universiteit Rotterdam,p.98-132.

2) Albu,I.,Andronescu,A.,1966,”Glandele endocrine” in “Anatomie: Angiologia,glandele endocrine,sistemul nervos si organele de simt”,Edit. Didactica si Pedagogica,Bucuresti,p.13-53.

3) Arvan,P.,Kim,P.S. si colab.,1997,”Intracellular protein transport To the thyrocyte plasma membrane: potential implications for thyroid Physiology”,Endocrinology,New York.

4) Badiu,Gh.,Teodorescu-Exarcu,I.,1993, ”Sistemul endocrin” in “Fiziologie”,Edit. Medicala,Bucuresti,p.324-403.

5) Badescu,A.,Caruntu,I. si colab.,1994,”Glanda tiroida” in “Tesuturi normale: curs de histologie”,Edit. Graphix,Iasi,p.97-129.

6) Beinwein,D.,Benker,G.,1996,”Cheklist endocrinologie et metabolism”, Edit.Georg Thieme,Stuttgart,p.45-51.

7) Bistricean,M.,Cerga,A.,1990,”Fiziologia tiroidei” in “Curs de endoCrinologie clinica – pentru uzul studentilor”,Universitatea Craiova,Fac. De Medicina,Edit. Reprografia Universitatii,p.116-117.

8) Bogdan,F.,1989,”Glanda tiroida” in “Histologie – pentru uzul studentilor”,Universitatea Craiova,Fac. de Medicina,p.34-51.

9) Cavalieri,R.R.,1997,”Iodine metabolism and thyroid phisiology:Current concepts”(review),Nuclear Medicine Service,California.

10) Coculescu,M.,Stanciu,R.,1989,”Fiziopatologia tiroidei” in “Fiziologia si fiziopatologia sistemului endocrin”(Teodorescu-Exarcu,I.),Edit. Medicala,Bucuresti,p.363-425.

11) Crisan,C.,Adlersberg,L.,1957,”Glanda tiroida” in “Histologie”vol.I,Edit. Medicala,Bucuresti,p.206-218.

12) Da’as,H.,Lossos,I.S. si colab.,1997,”Candida abcess of the thyRoid in a pacient with acute lymphocytic leukemia”,Eur J Med Res,Jerusalem.

13) Diculescu,I.,Onicescu,D. si colab.,1971,”Glanda tiroida” in “Histo-Logie – pentru uzul studentilor”vol II,Edit. Didactica si Pedagogica,Bucuresti,p.47-58.

14) Dumitrache,C.,1998,”Boala Graves-Basedow”, “Exoftalmia” in “Endocrinologie – mica enciclopedie” vol.I,Edit. Medicala,Bucuresti,p.91-95,255.

15)Dumitrache,C.,Ionescu,B. si colab.,1997,”Hipertiroidia”,”InsuficiEnta tiroidiana” in “Endocrinologie – elemente de diagnostic si trataMent”,Edit. National,Bucuresti,p.317-406.

16)Fundaro,C.,Olivieri,A. si colab.,1998,”Occurrence of anti-thyroid autoantiboddies in children vertically infected with HIV-1”,J Pediatr Endocrinology Metabolism.

17)Gartner,P.L.,Hiatt,J.L. si colab.,1988,”The thyroid gland” in “Histo-logy”,Baltimore: Williams Wilkins,London,p.78-94.

18) Geelhoed,P.L.M.,1990,”Interactions of growth hormone and thyroid hormone in the intrauterine phase” in “Effects of growth hormone on the thyroid hormone production”,Profschrift Rijsunversteit te Leiden.,Dujvestijn.,p.15-17.

19)Gherman,I.,1993,”Glandele endocrine” in “Compendiu de histoLogie”,Edit. All,Bucuresti,p.121-158.

20)Groza,P.P.,1991,”Fiziologia tiroidei” in “Fiziologie”,Edit. Medicala ,Bucuresti,p.698-714.

21)Gudovan,E.,1997,”Autoimunitatea in patologia endocrina: tiroiditele autoimune”,Universitatea de Medicina si Farmacie “Carol Davila”,Bucuresti,p.12-38.

22)Halmi,S.N.,1966,”Thyroid Gland” in “Histology”(Greep,O.R.),McGraw-Hill Book Company,New York,London,Sydney,Toronto,p.781-788.

23)Hallquist,A.,1994,”Thyroid cancer of papillary,follicular,or mixed Type-differences in clinical outcome and prognostic factors among Women and men”, “Thyroid cancer – reproductive factors,previous Diseases,dry in take, family history and diet” in “Thyroid cancer – stuDies on etiology and prognosis”,University of Umeå, Umeå,p.29-30,37-38.

24)Haulica,I.,Branisteanu,D.D. si colab.,1996, “Glande endocrine”In “Fiziologie umana”,Edit. Medicala,Bucuresti,p.79-84.

25)Holban,R.,1962,”Actiunile hormonilor tiroidieni”, “Sangele si glandele endocrine”,Edit. Academiei R.P.R.,p.7-11.

26)Holban,R.,Milcu,M.St.,1963,”Fiziopatologia experimentala a glandei tiroide”,Edit. Academei R.P.R.,Bucuresti,p.12-17.

27)Hudita,D.,1987,”Tiroida in sarcina si in tavaliu”,Institulul de Medicina si Farmacie,Bucuresti,p.5-8.

28)Iagnov,Z.,Repciuc,E. si colab.,1954, “Glandele endocrine” in “Anatomia omului: angiologie,glande endocrine,sistem nervos”,Edit.

Medicala,Bucuresti,p.143-156.

29)Ionescu,B.,Dumitrache,C-tin.,1990,”Boala Graves-Basedow” in “ Tratamentul bolilor endocrine”,Edit. Medicala,Bucuresti,p.267-271.

30)Kiene,K.,Kloehn,S. si colab.,1997,”Thyroid autoantibodies and thyroid dysfunction during ytreatment with interferon – alpha for chronic hepatitis C”,Endocrine,Kiel.

31)Labhart,A.,Burgi,H.,1974,”Embrilogy,Gross Anatomy and Histology – The Thyroid Gland” in “Clinical endocrinology – theory and practice” second edition,Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York,p.136-260.

32)Larsen,R.P.,Ingbar,S.N.,1992, “Hormones and hormone action”in “Williams Textbook of Endocrinology” 8 th edition(Wilson,D.J.),W.B. Saunders Company,Philadelphia,London,Toronto,Sydney,p.2-8.

33) Lazar, C.,Diaconescu M.R.,1978, “Etiopatogenia hipertiroidiilor”in “Hipertiroidiile”,Edit. Junimea, Iasi, p.11-12 , 23-28.

34) Lee,J.,Laycock,J.,1979,”The Thyroid Gland” in “Essential Endocrinology’, Oxford University Press, Oxford, New York,Toronto,p.109-111.

35) Milcu,M.St.,Maximilian,C.,1968, “Gusa endemica” , “Hipertiroidismul” in “Endocrinopatiile genetice”,Edit. Academiei R.P.R.,Bucuresti,p.46-48 , 83-86.

36) Milcu,St.M.,Lupulescu,A. si colab.,1963,”Hipertiroidismul experimental” in “Fiziopatologia experimentala a glandei tiroide”,Edit. Academiei R.P.R.,Bucuresti,p.217-218.

37) Milcu,St.M.,1992,”Boala Graves-Basedow” in “Tratat de Endocrinologie Clinica”vol.I,Edit. Academiei Romane,Bucuresti,p.301-308,383-384.

38) Mogos,G.,Ianculescu,A.,1973,”Glanda tiroida” in “Compendiu de anatomie si fiziologie a omului”,Edit. Stiintifica,Bucuresti,p.345-361.

39) Moraru,I.,Nicolescu,P.G. si colab.,1980,”Morfopatologia glandelor endocrine” in “Anatomie patologica” vol. III,Edit. Medicala,Bucuresti,p.259-276.

40) Muresianu,E.,Bica Popii,O. si colab.,1979,”Histologia glandei tiroide” in “Anatomie,histologie,embriologie – pentru uzul studentilor”,Edit. Didactica si Pedagogica,Bucuresti,p.78-83.

41)Pitis,M.,Ionescu,B. si colab.,1985,”Scurt istoric al contributiei Scolii Romanesti de Endocrinologie” in “Endocrinologie”,Edit. Didactica si Pedagogica,Bucuresti,p.13-16.

42)Pitis,M.,1963,”Hormonii tiroidieni” in “Hormonii”,Edit. Stiintifica,Bu

curesti,p.24-27.

43) Qiao,L.,Yun-Bo,S. si colab.,1999,”The Thyroid Hormone Receptor as a Stable Component of Chromatin” in “Trends in Endocrinology and Metabolism”,vol.10,nr.4, Elsevier Trends Journals, Cambridge, p.157-159.

44)Rabega,M.,Rabega,C.,1983,”Actiunea hormonilor tiroidieni” in

Vitamine,enzime si hormoni”,Albatros,Bucuresti,p.167-169.

45) Rittenhouse,P.A.,Redei,E. si colab.,1997,”Thyroxine administration prevents streptococcal cell wall-induced inflamatory respons”,Endocrinology,Philadelphia.

46) Sach,L.,Wolf,D.G. si colab.,1997,”Hypothyroidism increases medullary pro-TRH mRNA” in “Romanian Journal of Endocrinology”,vol.35,nr.4,Edit. Academiei Romane,Bucharest,p.183-186.

47)Seeley,R.R.,Stephens,T. si colab.,1989,”The Thyroid Gland” in “Anatomy and physiology”,Moeshby College Publishing,Toronto,Boston,p.735-876.

48) Storm,H.,Drukkerij,J.H.1989,”The influence of sympatic activity on thyroid hormone metabolism” in “Thyroid hormone – catecholamine interrelationships”,s’ – Gravenge,p.57-63.

49) Tache,Y.,Vincent,W. si colab.,1990,”The cardiovascular systemand endocrine disease” in “Clinical Endocrinology -Metabolism”,vol.3,Bailliere’s,London,p.732-734.

50) Tasca,C-tin.,1978,”Patomorfia tireopatiilor” in “Histopatologia tiroidei”,Edit. Academiei R.P.R.,Bucuresti,p.63-107.

51) Teodorescu-Exarcu, I.,1989,”Glanda tiroida” in “Fiziologia si fiziopatologia sistemului endocrin”,Edit. Medicala,Bucuresti,p.345-362.

52) Teodorescu,M.,Trandaburu V. ,1975,”Histogeneza glandei tiroide” in “Glandele endocrine – histologie si histogeneza”,Univ. Bucuresti,Fac.Bio-logie,p.14-21.

53) Tice,L.W.,1983,”The Thyroid Gland” in “Histology,Cell and Tissue Biology”,fifth edition (Weiss,L., ed.),Elsevier Biomedical, New York,p.1090-1101.

54) Ursu,H.I.,1987,”Boala Graves-Basedow” in ”Hipertiroidismul la varstnici”,Edit. Medicala,Bucuresti,p.37-48.

55) Williams,P.,Warwick,R. si colab.,1989,”The Thyroid Gland” in “Gray’s Anatomy”,thirty-seventh edition,Churcill Living-Stone,Edinburg,Melbour Ne and New York,p.1459-1463.

56) Wilson,D.J.,Foster,D.W. si colab.,1992,”Hormones and hormone action ”in “Williams Textbook of Endocrinology” 8 th edition,W.B. Saunder Company, Philadelphia,London,Toronto,Montreal,Tokyo,p.1-2.

57) Wolffe,P.A.,Rund,D. si colab.,1998,”Determinants of TR Association with Chromatin” in “Clinics in Endocrinology and Metabolism”,nr.2,W.B.Saunders Company,London,Philadelphia,p.135-138.

58) Yamazaki,K.,Eyden,B.P. si colab.,1997,”Interfollicular fibroblasts in the human thyroid gland”(review),Journal of Submicroscopic Cytology &Patology,Tokyo.

59) Yang,H.,Puquing,Y. si colab.,1999,”Feedback Regulation of Thyrotropin-Releasing Hormone Gene Expression by Thyroid Hormone in the Caudal Raphe Nuclei in Rats” in “Endocrinology”,vol.140,nr.1,The Endocrine Society,Los Angeles.

60) Yu,F.H.,Ko,W.C. si colab.,1998,”Suppurative Acinetobacter baumanii thyroiditis with bacteremia pneumonia”,Division of Endocrinology and MetabolismTaiwan.