Ghiduri Terapeutice Pentru Tulburarile Psihiatrice Majore Dec 2014 [604992]

GHIDURI TERAPEUTICE PENTRU
TULBUR ĂRILE PSIHIATRICE MAJORE
– 08 Decembrie 2014 –

Aceste ghiduri aduc la zi ghidurile publicate în Octombrie 2010 și exprimă punctul de
vedere al Asocia ției Române de Psihiatrie și Psihoterapie, precum și al Societ ății Române de
Psihiatrie Biologic ă și Psihofarmacologie, avizate de Co misia de Psihiatrie a Ministerului
Sănătății.

Aceste ghiduri sunt va labile pentru pacien ții cu vârsta peste 18 ani și au drept scop
îndrumarea și nu limitarea judec ății clinicianului.
Variantă finală pentru publicare în Monitorul Oficial

1

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN SCHIZOFRENIE

Schizofrenia este o afec țiune psihiatric ă majoră, multisistemic ă, cu un suport neurobiologic conturat,
caracterizându-se prin afectarea întregii personalit ăți. Principalele simptome pot fi grupate în simptome pozitive
(delir, halucina ții), simptome negative (aplatizarea afectiv ă, apatie, hipobulie), alterare cognitiv ă, simptome
depresive, manifest ări comportamental e de tipul agita ției sau inhibi ției psihomotorii. Maladia prezint ă o mare
heterogenitate simptomatologic ă, corelată cu modele neurobiologice diferen țiate. În consecin ță, abordarea
terapeutic ă lipsită de adecvare psihofarmacologic ă bazată pe un model neurobiologic, explic ă cel puțin parțial
eșecurile terapeut ice, frecven ța înaltă a remisiunilor incomplete, a recidivelor și evoluției cronice defectuale.
Evoluția schizofreniei este dependent ă de menținerea integrit ății și funcționalității structurilor cerebrale
și conservarea neuroprotec ției. Modific ările structurale cerebrale, dece labile neuroimagistic, anticipeaz ă
disconectivitatea și rezistența terapeutic ă. Antipsihoticele din prima genera ție (neurolepticele) scad semnificativ
neuroprotec ția, comparativ cu antipsihoticele din a doua genera ție (Liebermann, 2004).

DATE EPIDEMIOLOGICE
Incidența schizofreniei este foarte diferit ă în diverse studii, având ca limite extreme 50 și 250 o/oooo,
iar prevalen ța se situeaz ă în jurul cifrei de 1 %, cu distribu ție cvasiegal ă pe sexe.
Date mai noi, corelate cu st udii de neuropsihologie eviden țiază faptul că tulburările cognitive și unele
disabilități și simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod eviden țiindu-se mai ales prin
simptomatologia pozitiv ă. Debutul clinic se situeaz ă în majoritatea cazurilor înai ntea vârstei de 30 de ani.

ELEMENTE NEUROBIOLOGICE ȘI NEUROBIOCHIMICE
Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiv ă și negativă), Eaton – 1996, grupeaz ă
factorii de vulnerabilitate neurobiologic ă în două surse:
 sursa A – corelată probabil cu factori genetici, non-lezional ă cerebrală, are o distribu ție uniform ă,
cu un risc de boal ă apreciat la 2,5 % din popula ția ce trăiește sub „spectrul schizofreniei” –
schizofrenia f ără modificări structurale cerebrale cu conectivitate conservat ă.
 sursa B – afecteaz ă cel puțin 0,2 % din popula ția general ă. Andreasen – 1994, aprecia prevalen ța
sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast ă sursă este considerat ă ca fiind corelat ă
cu factori de agresiune cerebral ă (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar ă
neurobiologic ă și biochimic ă) – schizofrenia cu modific ări structurale cerebrale și
disconectivitate primar ă.

2
Factori de neurodezvoltare
Principalii factori de neurodezvoltare s unt traumatismele obstetricale, suferin țele fetale, sezonalitatea
și infecțiile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infec țioși sau hipoxici.
Tendința actuală este de a accepta ipoteza conform c ăreia în sursa B de vulnerabilitate se întrep ătrund
anomalii de neurodezvoltare și elemente neurodegenerative.

Factori neurobiologici
Studii de neuroimagistic ă MRI și CT au eviden țiat disconectivitatea vertical ă între circuitele
corticale și subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici și cerebelul.
Această perturbare a conect ării circuitelor cortico-subcorticale a fost definit ă drept dismetrie cognitiv ă,
tulburare primar ă în schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat ă prin dificult ăți de selectare, procesare,
coordonare și răspuns ale informa ției. Rolul talamusului în stabilirea conexiunilor între etajul cortical și cel
subcortical ocup ă un loc central în cercet ările actuale.
Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat și cu disfunc ția de coordonare între emisferele
cerebrale, mai ales pentru func țiile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-
ar datora în schizofrenie unei alter ări selective a zonelor temporo-parietale din cele dou ă emisfere. Au fost
evidențiate diferite asimetrii în creierul pacien ților: atrofii și aplazii de tip focal la nivelul emisferului stâng,
ventriculomegalie predominent stâng ă, reducerea densit ății, reducerea volumului substan ței cenușii și albe în
lobul temporal stâng, mai ales la nivelul girusului temporal superior și medial, atrofii și reducerea volumului
regiunilor hipocampice și parahipocampice, predominent stângi.
Notă: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alter ări semnificative ale func ției
cognitive și cu simptome negative. De un interes particular se bucur ă observațiile
recente asupra anomaliilor de dezvoltare și funcționare la nivelul corpului calos, cu
disconectivit ăți de tip orizontal (defecte stru cturale cerebrale de linie median ă),
asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.
Mecanismele apoptotice primare , cu consecin țe imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic,
striatal și entorinal, confirmate prin studii post-mortem și neuroimagistice, pot fi responsabile de rezisten ța
terapeutic ă primară în corelație directă cu sursa B de vulnerabilitate.
Mecanismele apoptotice secundare sunt consecin ța blocadei pe termen lung a receptorilor D 2 cu
neuroleptice, cu eliberarea unor radicali liberi și accentuarea stresului oxidativ, prin activitatea
glutamatergic ă accentuat ă. Acest tip de apoptoz ă are drept țintă nivelul hipocampic și parahipocampic
precum și nucleii talamici, generând amplifi carea deficitelor cognitive primare și a rezisten ței terapeutice.

Factorii neurobiochimici
Disfuncțiile și deteriorarea cognitiv ă ar putea avea dou ă modalități de exprimare neurobiochimic ă:
 Hipofrontalietate primar ă, datorat ă hipodopaminergiei structurilor corticale frontale,
predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat ă semnificativ cu disfunc țiile
cognitive, având la baz ă o disfunc ție primară a autoreceptorilor de tip D 1.
 Hipofrontalietate secundar ă, consecin ță a perturbării balanței DA/GABA, prin intermediul blocadei
receptorilor de tip D 2 striatali, cu declan șarea hiperactivit ății neurotoxice a sistemului glutamat.

3
Ipoteza dopaminergic ă
Plecând de la observa țiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agen ții
dopaminomimetici, Randrup și Munkvad – 1967, sus țin ipoteza implic ării dopaminei în schizofrenie,
validată ulterior prin numeroase argumente:
 agoniștii DA pot induce psihoze paranoide schizoforme;
 antipsihoticele inhib ă activitatea dopaminergic ă, producând ameliorarea simptomatologiei;
 hiperactivitatea dopaminergic ă se manifest ă diferențiat – presinaptic (cre ște sinteza și eliberarea
dopaminei) și postsinaptic (hipersensibilizare cantitativ ă și calitativ ă a receptorilor dopaminici).
Ipoteza serotoninergic ă
Rodnight – 1993, bazat pe propriet ățile psihotomimetice ale unor substan țe psihoactive de tip LSD
25, cu afinitate crescut ă pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT 2, lansează ipoteza implic ării serotoninei
în etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT 2 au o densitate superioar ă în regiunile cerebrale implicate în
medierea func țiilor comportamentale, inclusiv la nivelul co rtexului frontal, exercitând un puternic rol de
control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic în etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu ac țiune puternic antagonist ă a receptorilor 5-HT
2 – olanzapin ă,
risperidon ă, clozapin ă.
Ipoteza noradrenergic ă
La baza acestei ipoteze se situeaz ă relațiile de heteroreglare existente între sistemele dopaminic și
noradrenergic. În schizofrenie se sus ține o cre ștere a activit ății receptorilor alpha 2NA, hiperactivitatea
acestora corelându-se cu sindromul de excita ție psihomotorie; de asemenea, se raporteaz ă, în studii post-
mortem, o cre ștere important ă a numărului acestor receptori.
Ipoteza GABA-ergic ă
Implicarea sistemului GABA a fost sus ținută de Roberts – 1972, pe baza rolului inhibitor al acestui
aminoacid. Studii post-mortem au relevat în țesutul cerebral și LCR la pacien ții cu schizofrenie o reducere
evidentă a activit ății neuronilor GABA. Esen ța ipotezei GABA-ergice a schizofreniei const ă în faptul c ă
reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici determin ă o creștere a activit ății dopaminergice la
nivelul structurilor mezolimbice și în cortexul temporal.

DIAGNOSTIC – FORME CLINICE
În clasificarea interna țională a tulburărilor mentale și de comportament – ICD 10, schizofrenia ocup ă
un capitol separat, al ături de tulbur ările schizotipale și cele delirante (F20-F29). Se subliniaz ă în primul rând
faptul că tulburările gândirii, percep ției și ale afectelor sunt „fundamentale și caracteristice”, astfel încât ele
duc la pierderea sentimentului de identitate și autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz ă progresiv.
Aspectul clinic al schizofreniei variaz ă mult de la un pacient la altul și de la un episod la altul; cu
toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare: tulbur ările asociative, deliruri, halucina ții,
inadecvare și sărăcire afectiv ă, perturbări motorii și comportamentale.
Distincția celor dou ă categorii largi ale simptomelor pozitive și negative a câ știgat o larg ă acceptare.
Simptomele pozitive par s ă reflecte un exces sau o distorsionare a normalit ății funcțiilor, iar simptomele

4
negative par s ă reflecte diminuarea sau pierderea acest ora. Conceptul de schizofrenie se bazeaz ă pe patru
clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) și cognitive.
În ultima clasificare american ă, DSM 5 – an 2013, s-a renun țat la formele clinice, acestea fiind
înlocuite de specifica ții privind evolu ția, severitatea și asocierea catatoniei, în cadr ul spectrrului schizofreniei.
Tabel I. Formele clinice de schizofrenie
DSM V – specifica ții ICD 10 Clasificare psihofarmacologic ă
Crow / Andreasen
Evoluție

Cu catatonie

Severitate Schizofrenie paranoid ă Tip I
Schizofrenia cu simptome pozitive
Schizofrenie hebefrenic ă
Schizofrenie simpl ă
Schizofrenie catatonic ă
Schizofrenie rezidual ă
Depresie post-schizofrenic ă

Tip II
Schizofrenia cu simptome negative
Schizofrenie nediferen țiată
Alte forme de schizofrenie
Schizofrenie cenestopat ă

Schizofrenie f ără altă precizare
Tip III
Schizofrenie cu simptome mixte

Tabel II. Tulburarea schizoafectiv ă
DSM V ICD 10
Tip bipolar Tip maniacal
Tip depresiv Tip depresiv
Cu catatonie Tip mixt

ETAPE EVOLUTIVE
Etapa premorbid ă – se caracterizat ă prin modific ări de personalitate (tr ăsături de tip schizotipal),
disfuncționalități cognitive (deficit de aten ție, alterări ale memoriei de lucru), inabilitate rela țională socială.
În această etapă se eviden țiază la peste 50% din pacien ți semne neurologice minore (semne piramido-
extrapiramidale, dismetrii, dificult ăți de orientare stânga-dreapta).
Etapa prodromal ă – cuprinde o sc ădere semnificativ ă a capacit ăților cognitive și pierderea
tangențială a contactului cu realitatea (retragerea social ă și inabilitatea de prospectare a viitorului).
Primul episod psihotic – coincide în mod obi șnuit cu primul contact cu serviciile psihiatrice și
prezintă o simptomatologie predominent pozitiv ă la care se asociaz ă setul de simptome ce permite încadrarea
diagnostic ă în conformitate cu clasificarea interna țională.
Remisiunea – constă într-o ameliorare important ă a simptomatologiei pozitive și negative, precum și
a relațiilor interpersonale cu posibilit ăți reale de adaptare familial ă și socială. Se poate utiliza și scala
PANSS.
Episodul psihotic în schizofrenie (rec ădere) – se caracterizeaz ă prin reapari ția simptomatologiei
pozitive și/sau negative cu consecin țe semnificative asupra adaptabilit ății.

Factori de risc pentru episod psihotic, rec ădere
Factori socio-demografici : mediu social defavorabil, discriminarea social ă și nivel socio-
cultural redus.

5
Factori predispozan ți genetici pre- și perinatali : tulburări psihotice sau schizofrenie la rudele de
gradul întâi, traumatisme obstetricale cu asfixie prelungit ă la naștere, episoade convulsive febrile sau
toxicoze în primele 12 luni de via ță, anemie sever ă, discrazie sanguin ă în timpul sarcinii;
Factori precipitan ți: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emo țională – mama
schizofrenigen ă, sau familie cu expresie emo țională foarte ridicat ă, consumul de substan țe psihodisleptice.
Psihiatria biologic ă, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacien ții cu trăsături
premorbide sau semne prodromale ce au d ezvoltat ulterior schizofrenia, modific ări diverse: sc ăderea
volumului hipocampic, cre șterea volumului și a activit ății striatului și putamenului, sc ăderea metabolismului
glucozei în cortexul prefrontal și asimetrie structural ă și metabolic ă la nivel talamic.
Asocierea mai multor elemente de risc cu mark eri neurobiologici au determinat introducerea no țiunii
de factor de risc cu semnifican ță înaltă, justificând în condi ții standardizate interven ția terapeutic ă precoce
cu substan țe antipsihotice în condi ții de neuroprotec ție.

EVOLUȚIE – PROGNOSTIC
Evoluția schizofreniei prezint ă o variabilitate considerabil ă. Cei mai mul ți pacienți au perioade
de exacerbare și de remisiune a simptomelor, în timp ce al ții păstrează un nivel stabil al simptomelor și
al dizabilit ății, nivel care poate s ă se întind ă de la moderat la sever. Majoritatea pacien ților au
numeroase episoade.
Printre factorii importan ți care influen țează această evoluție diferen țiată putem remarca
includerea într-un program terapeutic complex și individualizat. Cercetarea clinic ă a arătat că întârzierea
accesului la servicii de s ănătate mintal ă (DUP – ”duration of untreat ed psychosis”) este frecvent
asociată cu răspuns întârziat sau incomplet (Loebel et al, 1992) și cu risc crescut de rec ăderi în urm ătorii
2 ani (Johnstone et al, 1996).
Schizofrenia este o suferin ță cronică și prognosticul r ămâne rezervat. Ca și în cazul altor boli,
mintale și somatice, evolu ția bolii și recuperarea sunt determinate de o constela ție de factori biologici,
psihologiei și socio-culturali. Dat fiind c ă acești factori pot fi influen țați și că în prezent au devenit
disponibile noi mijloace farmacologice, exist ă șanse considerabile ca mul ți pacienți să ducă o viață de
calitate în condi ții protejate sau chiar independent ă.
Suicidul în schizofrenie
O atenție deosebit ă trebuie acordat ă factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie și
suicid (18% suicid finalizat – Baldwin, 2001):
 Factori primari – genereaz ă dezechilibre ale balan ței DA/5-HT și sunt obiectiva ți prin indicatori
predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv și adictiv;
 Factori secundari – consecutivi blo cadei prelungite a receptorilor D 2 clasici nigrostriatali.
Factorii clinici de risc major pentru suicid în schizofrenie sunt reprezenta ți de persisten ța
simptomelor negative și a depresiei, prezen ța fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv ă și alterarea
funcționalității sociale. Tratamentul îndelungat cu neuroleptice, episoadele multiple și remisiunile
incomplete anticipeaz ă comportamentul autolitic.

6
MEDICA ȚIA ANTIPSIHOTIC Ă

I. ANTIPSIHOTICE CONVEN ȚIONALE (NEUROLEPTICE)
Preparatele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradi țională în tratamentul schizofreniei și
tulburărilor psihotice (Tab. III, IV). Antipsihoticele, cu poten ță ridicată sau scăzută, nu sunt numai blocante
stereo-neselective ale receptorilor D 2, ci pot avea afinitate și pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa
adrenergici și alte sisteme de receptori.
Se consider ă că efectele antipsihoticelor conven ționale se datoreaz ă blocadei sistemului dopaminic,
în special a receptorilor D 2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri,
halucinații, tulburări de gândire, perturb ări comportamentale) deriv ă din studiile controlate începute în anii
'50 și din experien ța clinică de până acum.
Antipsihoticele conven ționale scurteaz ă episoadele psihotice, dar eficacitatea lor este mai mic ă față
de simptomele negative și afective, ca și în prevenirea rec ăderilor (Tab. V). De fapt, pot chiar agrava
simptomele negative și afective și accentua deficitul cognitiv. Prevalen ța ridicată a efectelor secundare
limitează utilizarea lor și influențează negativ complian ța. Rata înalt ă a recidivelor, consecutiv tratamentelor
cu neuroleptice subliniaz ă potențialul disconectiv, neurostructural cu cre șterea important ă a costurilor prin
internări repetate și rezistență terapeutic ă.

Tabel III. Antipsihotice conven ționale (Neuroleptice)
DCI Condi ționare Doze uzuale
Chlorpromazinum Fiole 5 mg/ml, fiola 5 ml 75-150 mg/zi, cre ștere gradat ă
Levomepromazinum Cpr. 25 mg
Fiole 25 mg 25-100 mg/zi
Haloperidolum Cpr. 5 mg
Fiole 5 mg
Sol. orală 0,2 %, fl. 10 ml Până la 30 mg/zi (cazuri severe)
Întreținere 5-10 mg/zi
Zuclopenthixolum Cpr. film. 10, 25 mg
Sol. orală, sol. 20 mg/ml 20-150 mg/zi
Întreținere 20-40 mg/zi
Clopentixolum Cpr. film. 10,25 mg
Sol. orală 20 mg/ml
Fiole 50 mg 25-50 mg/zi

Tabel IV. Neuroleptice cu ac țiune prelungit ă
DCI Condi ționare Doze uzuale
Flupentixolum Fiole 20 mg 20-40 mg/2 s ăpt.
Clopentixolum Fiole 200 mg 200 mg/s ăpt.
Haloperidolum
decanoat Fiole 50 mg 50 mg/3-4 s ăpt.

Tabel V. Rata recăderilor dup ă primul episod psihotic tratat cu antipsihotice conven ționale
Autori Durata follow-up (ani) Procentaj rec ăderi
Kane et all. (1982) 3.5 69
Rabiner et al. (1986) 1 29
Crow et al. (1986) 2 55
Prudo and Blum (1987) 5 80
McCreadie et al. (1988, 1992) 5 70
Rajkumar and Thara (1989) 3 59
Robinson et al. (1999) 5 82

7
Efecte adverse ale neurolepticelor
 manifestări extrapiramidale – direct propor ționale cu blocarea D 2:
 precoce – reac țiile distonice
 timpurii – parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie
 tardive – diskinezia tardiv ă
Notă: Apariția manifest ărilor extrapiramidale în orice moment al tratamentului cu o substan ță
antipsihotic ă poate constitui un important marker spre evolu ția de tip neurodegenerativ și
rezistență terapeutic ă.
 manifestări anticolinergice – direct propor ționale cu blocarea M1 (efect antimuscarinic):
 centrale – accentuarea deficitu lui cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifest ări
confuzionale în condi ții de discontinuitate
 periferice – grea ță, constipa ție, disurie, glob vezical, cre șterea tensiunii intraoculare –
pseudoglaucom
 hipotensiune – direct propor țională cu blocarea alpha2 NA:
 hipotensiune ortostatic ă, sincopă, modificări de ritm cardiac;
 hipotensiune intracerebral ă cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal, cu accentuarea
simptomatologiei negative și risc lezional.
Notă: Hipotensiunea ortostatic ă acompaniat ă de sincop ă poate determina accidente traumatice
prin cădere, predominent cranio-cerebrale, cu consecin țe majore.
 cardiotoxicitate:
 creșterea intervalului QT și tendința la aritmie cardiac ă și moarte subit ă (Abdelmawla &
Mitchell, 2006).
 hiperprolactinemie – prin blocarea excesiv ă a receptorilor D 2 de la nivelul zonei tubero-
infundibulare, tradus ă prin galactoree, risc pentru cancer de sân, amenoree, disfunc ție sexuală,
diminuarea fertilit ății, osteoporoz ă, prolactinom, risc cardiovascular.
Notă: nivelul înalt al prolactinei dup ă neuroleptice, men ținut pe o durat ă îndelungat ă de timp a putut
fi corelat cu l ărgirea ventricular ă (indicator CT) și creșterea agresivit ății.
 sedare excesiv ă – blocarea excesiv ă a receptorilor histaminici H1 , scade semnificativ complian ța,
poate masca comorbidit ăți somatice și agrava simptomele de tip negativ și cognitiv.
Alte efecte adverse : creștere în greutate, sindrom metabolic , diabet zaharat de tip II, retinit ă
pigmentar ă, fotodermatoz ă, sindrom neuroleptic malign.

II. ANTIPSIHOTICE DE GENERA ȚIA A DOUA (ATIPICE, NOVEL, SDA)
Constituie un grup heterogen de medicamente (Tab. VI, VII). Pe scurt, sunt descrise ca
„antipsihotice cel pu țin la fel de eficiente și mult mai bine tolerate decât antipsihoticele conven ționale,
privind apari ția EPS“. Clozapina a fost primul antipsihotic „atipic“, introdus în anii '60 și '70, urmat ă apoi de
risperidon ă, olanzapin ă, amisulprid, quetiapin ă, aripiprazol, ziprasidon ă, paliperidon ă, sertindol.
Chiar dac ă toate aceste medicamente blocheaz ă receptorii D 2 post-sinaptici, ele difer ă prin capacitatea
de a ținti o multitudine de sisteme de neurotransmi țători, față de care au afinit ăți foarte diferite. Au fost

8
evidențiate opțiuni variate: afinitatea lor fa ță de receptorii serotoninici , ocuparea anatomic selectiv ă a
receptorilor dopaminici D 2 și D 3 în aria mezolimbic ă (blocada extrastriatal ă) și activități multiple și simultane
de legare de neurotransmi țători. Metaanaliza Davis (2003) și studiul CATIE (Lieberman, 2005) au demonstrat
eficacitatea superioar ă pe cogniție și simptome negative a antipsihoticelor novel.

Clasificare
 antagoniști selectivi ai dopaminei D2/D3 – amisulprid;
 agoniști de serotonin ă/dopamin ă/alfa-l – risperidon ă, ziprasidon ă, paliperidon ă, sertindol;
 acțiune multireceptoral ă (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) – clozapin ă,
olanzapin ă, quetiapin ă;
 agoniști parțiali (modulatori) dopaminergici și serotoninergici – aripiprazol.
Mai recent, au devenit disponibile forme lichide cu administrare oral ă (risperidon ă soluție orală), tablete
cu dizolvare rapid ă (olanzapin ă), preparate pentru administrarea acut ă intramuscular ă (olanzapin ă, aripiprazol,
ziprasidon ă) și formulări injectabile cu eliberare prelungit ă (risperidon ă, olanzapin ă, aripiprazol, paliperidon ă).
Eficacitatea terapeutic ă împotriva simptomelor po zitive, negative, afective și cognitive în managementul pe
termen lung, precum și la pacien ții rezistenți la tratament sunt trecute în revist ă în capitolele urm ătoare.

Amisulprid
Este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D 2/D3 pre- și postsinaptici în
mod dependent de doz ă. În studiile controlate la pacien ți cu episod acut, amisulpridul a avut o eficacitate
similară cu cea a antipsihoticelor conven ționale asupra simptomelor pozitive, dar net superioar ă asupra
simptomelor negative și depresive, incluzând tendin țele suicidare.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactin ă, iar inciden ța EPS este mai mic ă decât în cazul
antipsihoticelor conven ționale. Au mai fost observate insomnie, anxietate, cre ștere în greutate și, rar,
creșterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

Aripiprazol
Exercită o acțiune combinat ă de agonist par țial la nivelul receptorilor dopaminergici D 2 și
serotoninergici 5HT 1A și antagonist al receptorilor serotoninergici 5HT 2A. S-au constatat propriet ăți
antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic ă și proprietăți agoniste pe modele animale de
hipoactivitate dopaminergic ă. In vitro , aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii
dopaminergici D 2 și D 3, serotoninergici 5HT 1A și 5HT 2A și afinitate moderat ă pentru receptorii dopaminergici
D4, serotoninergici 5HT 2C și 5HT 7, alfa-1 adrenergici și histaminergici H 1. Datorită propriete ăților agonistice
prodopaminergice (agonist par țial), îmbun ătățește semnificativ simptomele negative, are risc sc ăzut pentru
hipotensiune ortostatic ă și nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic ă acțiune pe
simptomatologia pozitiv ă și negativă.
Profilul de efecte adverse arat ă o tendin ță scăzută către producerea efectelor extrapiramidale și
hiperprolactinemie, nu induce cre ștere în greutate și sindrom metabolic, nu cre ște nivelul glucozei libere,
având un risc practic nul de induc ție a diabetului zaharat.

9
Molecula prezint ă și forma cu administrare injectabil ă intramuscular (7,5 mg/ml), indicat ă pentru
controlul rapid al st ării de agita ție sau al comportamentului deviant la adul ții cu diagnosticul de schizofrenie
și forma injectabil ă cu acțiune prelungit ă (flacon care con ține aripiprazol 300 mg sau 400 mg, iar dup ă
reconstituire, fiecare ml. de suspensie con ține aripiprazol 200 mg), indicat ă pentru tratamentul de între ținere
al schizofreniei la pacien ții adulți stabiliza ți cu aripiprazol oral.

Clozapină
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua genera ție, cu eficacitate și efecte secundare
bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin ă triciclică, are specific un raport foarte ridicat de afinitate
5HT2-D2, caracteristic ă ce a demonstrat experimental c ă serotonina și dopamina particip ă la filtrarea
mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout,
1991). De altfel, caracteristic cloz apinei este „spectrul larg“ al ac țiunii blocante, exercitate aspura
receptorilor D2 varian ți, (receptorii D3/D4) corespunz ători proiec țiilor la nivel mezolimbic și mezocortical a
ariei A10, înalta afinitate pentru receptorii D4 și extrem de slab ă acțiune blocant ă față de receptorii D2
clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele a dverse redutabile sunt generate de puternica ac țiune
anticolinergic ă determinat ă de blocada receptorilor M1-M5.
Administrarea clozapinei se asociaz ă cu riscul de apari ție al agranulocitozei poten țial letale.
Necesitatea de a monitoriza regulat num ărul de leucocite și potențialul epileptogen, limiteaz ă utilizarea
acestui medicament în prima linie. Printre alte efecte secundare se num ără sedarea, tahicardia, hipersaliva ția,
constipația, hipotensiunea, cre șterea accentuat ă în greutate și anormalit ățile glucozei și ale lipidelor la
pacienții predispu și (risc înalt pentru sindrom metabolic). Se asociaz ă rar cu miocardit ă letală, dar în prezen ța
suspiciunii de miocardit ă, tratamentul cu clozapin ă trebuie întrerupt imediat.

Loxapină
Loxapina este un antipsihotic cu pozi ție intermediar ă între neuroleptice și substanțele antipsihotice
atipice, cu ac țiune blocant ă la nivelul receptorilor de tip 5HT și DA și se prezint ă sub form ă de pulbere unidoz ă
de inhalat, 4,5 mg, respectiv 9,1 mg. Preparatul este adresat exclusiv controlului rapid al agita ției ușoare până la
moderate la pacien ții adulți cu schizofrenie, în doz ă inițială recomandat ă de 9,1 mg, iar în cazul în care este
necesară o a doua doz ă, aceasta poate fi administrat ă (4,5 mg) dup ă 2 ore. Nu se administreaz ă mai mult de
două doze. Dup ă obținerea controlului simptomelor agita ției acute se va trece la administrarea terapiei
antipsihotice conform mana gementului terapeutic medicamentos individualizat cazul ui respectiv.
Preparatul trebuie administrat numai în mediu spitalicesc, sub supraveghere, existând riscul
instalării bronhospasmului, efect secundar întâlnit mai pu țin frecvent la pacien ții cu schizofrenie și agitație
psiohomotorie, fa ță de cei cu antecedente de astm bron șic sau BPOC. În cazul apari ției bronhospasmului
acesta trebuie tratat cu bronho dilatator beta-agonist cu ac țiune de scurt ă durată, iar antipsihoticul nu va
mai fi administrat.
Este contraindicat ă utilizarea preparatului în alte circumstan țe etiopatogenice ale agita ției
psihomotorii și la persoane vârstnice.

10
Olanzapin ă
Acțiune multireceptoral ă, asupra receptorilor DA, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2. Are o
capacitate înalt ă de blocare a receptorilor de tip D2, exer citând un puternic efect antipsihotic asupra
simptomatologiei pozitive, riscul de ef ecte extrapiramidale fiind minim datorit ă selectivit ății înalte de blocare a
receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific ă de blocare a receptorilor de tip 5HT6,
5HT7 îi confer ă o acțiune procognitiv ă. La pacien ții parțial rezisten ți, olanzapina a fost la fel de eficient ă ca și
clozapina și superioar ă haloperidolului.
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale, se asociaz ă cu sedare excesiv ă, creștere în greutate,
sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat și posibil cu cre șterea reversibil ă a enzimelor hepatice, motive
pentru care necesit ă monitorizare conform standardelor de bun ă practică medicală. Se prezint ă sub form ă de
tablete orodispersabile de 5, 10, 20 mg, form ă injectabil ă cu acțiune rapid ă (RAIM) și formă injectabil ă cu
acțiune prelungit ă (Tab. VIII).

Paliperidon ă
Blocant selectiv al efectelor monoaminelor, se leag ă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 și
dopaminergici D2, blocheaz ă receptorii adrenergici alfa1 și, într-o m ăsură mai mic ă, receptorii
histaminergici H1 și adrenergici alfa2, f ără acțiune anticolinergic ă.
Antagonismul serotoninergic central dominant reduce tendin ța paliperidonei de a determina reac ții
adverse extrapiramidale. P ăstrează profilul de eficacitate al risperidonei în condi ții de toleran ță și siguranță
superioare. Eficacitatea produsului este sus ținută de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate
placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et
al, 2006), principalele indica ții fiind tulburarea psihotic ă acută, schizofrenia, tulburarea schizoafectiv ă. Poate
produce cre ștere limitat ă în greutate (aprox. 6%), inciden ță scăzută a EPS.
Paliperidona prezint ă și forma injectabil ă cu acțiune prelungit ă – Paliperidona palmitat, suspensie
injectabilă cu echivalent de paliperidon ă 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, indicat ă în tratamentul de
întreținere al schizofreniei.

Quetiapin ă
Acțiune antagonist ă pe receptorii dopaminici (D2 și D2 varian ți – D3, D4, D1), serotoninici
(5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) și noradrenergici (alpha1 și alpha2). Antagonist semnificativ pentru
receptorii histaminici H1 și slab pentru receptorii anticolinergici muscarinici. O calitate farmacologic ă
particular ă a quetiapinei este capacitatea redus ă de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate
celelalte antipsihotice și capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ă ce
determină risc minim pentru fenomene extrapiramidale și lipsa de induc ție a creșterii prolactinei, fapt
confirmat de studii PET (Kapur, 2001).
Eficacitate în exacerbarea acut ă a schizofreniei, în simptomatologia depresiv ă, precum și asupra
simptomelor negative și cognitive.
Efectele secundare ale quetiapinei includ ame țeală și hipotensiune, tahicardie, cre ștere în greutate,
creștere tranzitorie a enzimelor hepatice.

11
Calitățile sedative pot constitui indica ție în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul
efectelor adverse o recomand ă ca soluție de schimb în prezen ța hiperprolactinemiei și a manifest ărilor
extrapiramidale.

Quetiapina XR
Există argumente psihofarmacologice și clinice care sus țin că cele dou ă forme farmaceutice ale
quetiapinei, respectiv quetiapina cu eliberare imediat ă (Quetiapina IR) și quetiapina cu eliberare prelungit ă
(Quetiapina XR) (Tab. IX), nu sunt asimilabile.
Efectul central asupra recept orilor dopaminici de tip D2 al quetiapinei XR realizeaz ă o ocupare
constantă pe parcursul unei zile și poate fi administrat ă o singur ă dată pe zi (Nord, Farde, 2011). Profilul
psihofarmacologic de binding pentru recepto rii D2 este diferit, confirmând faptul c ă cele dou ă forme de
prezentare sunt de fa pt medicamente cu ac țiune farmacologic ă diferențiată, fapt confirmat și de atingerea
nivelului plasmatic și instalarea efectului terapeutic diferen țiat între cele dou ă preparate: 2-3 zile pentru
Quetiapina XR și 7 zile numai pentru titrarea Quetiapinei IR.
Quetiapina XR genereaz ă o cantitate mai mare de norquetiapin ă (metabolitul activ) cu peak
plasmatic constant, spre deoseb ire de Quetiapina IR. Pe lâng ă efectele asupra receptorilor D2 și a sistemului
serotoninergic, norquetiapina ac ționează și ca blocant al transporterilor pentru noradrenalin ă, ceea ce aduce
importante beneficii pentru deficitul cognitiv și simptomatologia negativ ă din schizofrenie.
Din punct de vedere clinic exist ă categorii de pacien ți cu risc înalt de decompen sare la utilizarea formei
IR sau la trecerea de la Quetiapin ă XR la Quetiapin ă IR: pacien ți cu schizofrenie și tulburare afectiv ă bipolară
stabilizați cu Quetiapin ă XR, pacien ți spitaliza ți cu schizofrenie ce necesit ă atingerea rapid ă a dozei terapeutice
(600-1000 mg) pentru cont rolul simptome lor specifice și a celor discomportamentale auto- și heteroagresive.

Risperidon ă
Antagonist monoaminergic selectiv cu afinitate ridicat ă pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 și
dopaminergici D2. Se leag ă de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici și, mai pu țin, de receptorii H1-
histaminergici și alfa2-adrenergici, f ără afinitate pentru receptorii colinergici. De și risperidona este un potent
antagonist D2, considerat a îmbun ătăți simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de
neurolepticele clasice produce mai pu țin depresia activit ății motorii și inducerea catalepsiei. Antagonismul
central echilibrat al serotoninei și al dopaminei poate reduce inciden ța efectelor secundare extrapiramidale și
extinde activitatea terapeutic ă asupra simptomelor negative și afective ale schizofreniei.
Există un risc dependent de doz ă de apariție a EPS și de creștere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la
pacienții tratați cu risperidon ă, cu toate c ă EPS au fost constatate ca fiin d comparabile cu placebo la o doz ă sub
cea de 6 mg pe zi. Risperidona poate induce insomnie, cre ștere moderat ă în greutate și hipotensiune.
Notă: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit ă își atinge nivelul farmacologic de ac țiune
începând din ziua 20-22 de la administrare (Chue 2 003), motiv pentru care acest interval va fi
acoperit de administrarea per-os.

12
Sertindol
Are efect inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic ă și efect de
echilibrare prin inhibi ția receptorilor centrali dopaminergici D 2 și serotoninergici 5HT 2 ca și a receptorilor
α1- adrenergici. Ac ționează complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliorând
defectualitatea de tip rezidual, motiv pent ru care constituie un antipsihotic de elec ție în schizofrenia cu
rezistență terapeutic ă.
Produsul nu are efecte anticolinergice, nu influen țează prolactina, prezint ă risc scăzut pentru efecte
extrapiramidale și sindrom metabolic. Are ac țiune procognitiv ă recunoscut ă și nu produce sedare excesiv ă,
dar prezint ă risc de prelungire a intervalului QT.

Ziprasidon ă
Antagonist pe receptorii dopaminici D2 și D3 și receptorii serotoninergici de tip 5HT2A și 5HT2C.
Capacitatea de blocare și inhibiție a recapt ării sinaptice pentru serotonin ă și noradrenalin ă este datorat ă
efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D și noradrenergici alpha1, propriet ăți particulare ce
pot conferi preparatului și efect antidepresiv. Nu are ac țiune antimuscarinic ă (efect procognitiv) și efect
minim pe receptorii histaminici, f ără sedare excesiv ă.
A manifestat o bun ă eficacitate în studiile controlate la pacien ții cu tulburare schizoafectiva și la
copiii și adolescen ții cu sindrom Tourette.
Este bine tolerat ă, în special datorit ă frecvenței joase a EPS, absen ței creșterii în greutate. Au mai
fost raportate grea ță, constipa ție, somnolen ță și amețeală. Trebuie monitorizat intervalul QT.
Notă: Administrarea oral ă în timpul alimenta ției crește semnificativ nivelele plasmatice ale
preparatului.

Tabel VI. Antipsihoticele atipice
DCI Condi ționare Doz ă (mg) Ac țiune
Amisulpridum Cp. 50, 100, 200, 400 mg 200-800 D2/D3
Aripiprazolum Cp. 5, 10, 15, 30 mg
Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) 20-30 Agonism par țial D2 și 5-HT1A și de
antagonism 5-HT2A. Modulator dopaminic.
Clozapinum Tb. 25, 100 mg 200-600 D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7,
5-HT4, 5-HT1 și M4
Olanzapinum Fl. 10 mg pulbere (IM)
Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) 10-20 Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
Paliperidonum Cp. elib. prelung., 3, 6, 9, 12 mg. 3-12 Afinitate înalt ă 5-HT2 și D2, blocare
alfa 1 și parțial H1 și alfa 2.
Quetiapinum Tb. 25, 100, 200 mg 300-800 D2/5-HT2 moderat α2 antagonist
Risperidonum Cp. 1, 2, 3, 4 mg
Fl. sol. oral ă 30 ml, 100 ml (1mg/1ml) 3-6 Puternic antagonist 5-HT2/D2 (par țial)
Sertindolum Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg. 4-20 Inhibitor D2, 5HT2 mezencefalici, alfa
1, fără acțiune anticolinergic ă
Ziprasidonum Cps. 20, 40, 60, 80 mg
Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 80-160 5-HT2/D2 antagonist
Loxapinum Fl. inhalat 4, 5, 9,1 mg 9,1-13,6 Blocant 5-HT și DA

13
Tabel VII. Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit ă
DCI/Comercial Prezentare Doz ă (mg) Ac țiune
Olanzapinum
(Zyp-Adhera) 210 mg pulbere și
solvent 210 mg/2 s ăpt.
300 mg/2 s ăpt.
405 mg 4 s ăpt.
300 mg/4 s ăpt. Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
Risperidonum
(Rispolept Consta) Fl. 25 mg, 37.5 mg
și 50 mg. 25-50 mg/2 s ăpt. Puternic antagonist 5-HT2/D2 (par țial)
Aripiprazolum
(Maintena) Fl. 300 mg și 400
mg, iar dup ă
reconstituire, fiecare ml de
suspensie con ține
aripiprazol 200 mg. Doza inițială și
de întreținere 400
mg/2-3 săpt. Agonism par țial D2 și 5-HT1A, antagonism 5-
HT2A. Modulator dopaminic.
Paliperidonum (Xeplion) Seringă cu palmitat
de paliperidon ă,
echivalent cu 25, 50, 75, 100, 150
mg 150 mg în ziua 1
de tratament și
100 mg dup ă o
săpt. (ziua 8)
Doza de
întreținere 75-100
mg/lună Afinitate înalt ă 5-HT2 și D2, blocare alfa 1 și
parțial H1 și alfa 2.

Tabel VIII. Schema dozelor recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapin ă per-os
la tratamentul cu forma injectabil ă cu acțiunea prelungit ă
Doza țintă de
olanzapin ă
administrat ă oral Doza inițială recomandat ă de Zypadhera Doza de între ținere dup ă 2 luni de tratament
cu Zypadhera
10 mg/zi 210 mg/2 s ăptămâni sau 405 mg/4 s ăptămâni 150 mg / 2 s ăptămâni sau 300 mg / 4 s ăptămâni
15 mg/zi 300 mg / 2 s ăptămâni 210 mg / 2 s ăptămâni sau 405 mg / 4 s ăptămâni
20 mg/zi 300 mg / 2 s ăptămâni 300 mg / 2 s ăptămâni

Tabel IX. Antipsihotice atipice orale cu ac țiune prelungit ă
DCI Prezentare Doz ă Acțiune
Quetiapinum XR Cpr. cu elib. prelungit ă 50,
150, 200, 300, 400 mg 200-1000
mg/zi D2/5-HT2 și moderat
α2 antagonist

Antipsihoticele de genera ția a doua (atipice) constituie medica ția de elec ție pentru toate etapele
evolutive, cu sau f ără disconectivitate, fiind superioare ca efi cacitate antipsihoticelor din prima genera ție pe
toată gama de simptome și sindroame, cu risc minim de induc ție a efectelor secundare ce pot fi markeri ai
evoluției defavorabile (simptome extrapiram idale, hiperprolactinemie, modific ări cardiovasculare).

STRATEGIA FARMACOTERAPEUTIC Ă ÎN SCHIZOFRENIE
Populație țintă
Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse în ICD 10 și a datelor de psihofarmacologie, am
identificat 4 clustere de pacien ți, relevante în abordarea terapeutic ă diferențiată, cu aplicarea a dou ă principii
de bună practică medicală:
I. Principiul neuroprotec ției și conservării cognitive :
 Perioada de debut – include manifest ările prodromale, primul episod de boal ă și 1-2 ani de la
debutul clinic;

14
 Forma cu simptome negative și deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important și cu
elemente de lezionalitate eviden țiabile anamnestic, clinic sau paraclinic;
II. Principiul limit ării consecin țelor evolu ției de tip defectual :
 Forma cu simptomatologie predominant pozitiv ă, fără deficit cognitiv semnificativ și simptome
afective sau elemente lezionale;
 Forme cronice, reziduale.
Obiective generale
 Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive și afective;
 Obținerea remisiunii;
 Prevenirea rec ăderilor;
 Tolerabilitatea și siguranța cu evitarea efectelor adverse și a riscurilor terapeutice;
 Asigurarea neuroprotec ției cu conservarea eficien ței sinaptice și evitarea modific ărilor structurale
cerebrale .
A. Primul episod psihotic
Evidențele psihofarmacologice privind eficacitatea și tolerabilitatea sunt net în favoarea
antipsihoticelor din a doua genera ție, care scad semnificativ costur ile îngrijirilor pe termen mediu și lung,
reduc perioada și numărul recăderilor, amelioreaz ă semnificativ calitatea vie ții pacien ților. În plus,
antipsihoticele din a doua genera ție au modificat pozitiv capacitatea de r ăspuns terapeutic, influen țând
simptome pozitive, negative, depresive, ameliorând cogni ția și menținând neuroprotec ția. Cresc semnificativ
complianța și aderența la tratament, favorizând alian ța terapeutic ă și îmbunătățind semnificativ evolu ția și
prognosticul bolii în condi țiile tratamentului precoce cu aceste substan țe încă de la primul episod psihotic.
Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapin ă, risperidon ă, quetiapin ă,
ziprasidon ă, aripiprazol, paliperidon ă. Existența formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a
condițiilor de urgen ță (agitație psihomotorie major ă, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapin ă,
aripiprazol, ziprasidon ă.
Utilizarea antipsihoticelor din prima genera ție în primele episoade de boal ă amplifică semnificativ
riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiv ă, parkinsonism, evolu ție pseudo-
demențială) și adaptativ, reduc complian ța și întunecă prognosticul pe termen mediu și lung.
B. Episodul acut de schizofrenie
Decizia de a institui orice tratament trebuie s ă fie precedat ă de o evaluare am ănunțită a pacientului.
Examinarea trebuie s ă includă evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv și consecin țele
previzibile ale întârzierii tratamentului. Dat fiind c ă nu există teste definitive pentru tulbur ările psihotice
acute, diagnosticul trebuie s ă se bazeze pe evaluarea comprehensiv ă a istoricului, simptomelor și semnelor
clinice. Este justificat ca în unele cazuri s ă se înceap ă tratamentul farmacologic chiar dac ă nu a fost f ăcută o
categorializare diagnostic ă specifică. Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a
reduce riscul de suicid sau de violen ță, de a evita consecin țele sociale devastatoare ale schizofreniei în
termenii rejec ției de către comunitate și reintegrarea dificil ă ulterioară.

15
Recent, a ap ărut o controvers ă majoră însoțită de dileme etice în leg ătură cu propunerile de a
introduce tratamentul atunci când sunt prezente semne ale st ărilor prodromale ale tulbur ărilor psihotice, cu
alte cuvinte – înainte de debutul di agnosticabil al bolii. Deoarece suportul științific al acestei proceduri
rămâne echivoc, tratamentul antipsihotic nu trebuie ini țiat decât în prezen ța simptomelor psihotice.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea în sec ții de spital, într-un spital de zi, un centru de criz ă, o
locuință comunitar ă sau managementul în facilit ăți ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de
impactul acestora asupra situa ției și suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific ă, de
disponibilitatea diferitelor op țiuni terapeutice în diferite medii, de cooperarea și preferințele pacientului și de
caracteristicile serviciilor de s ănătate. De regul ă, cadrul de tratament trebuie s ă fie sigur pentru pacient și
pentru cei din jur, cât mai pu țin restrictiv cu putin ță, iar comunicarea și precizarea expecta țiilor trebuie s ă fie
simple, clare și coerente.
Decizia terapeutic ă
Pe baza principiului adecvan ței terapeutice, am stabilit trei etape:
I. Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):
 simptome predominent pozitive;
 simptome predominent negative;
 simptome mixte.
II. Corelarea subtipului de schiz ofrenie cu sursa de vulnerabilitate
 fără modificări structurale cerebrale cu conectivitate conservat ă
 cu modific ări structurale cerebrale cu disconectivitate primar ă.
III. Opțiunea terapeutic ă
În schizofrenia cu simptome pozitive , antipsihoticele atipice au eficacitate înalt ă: amisulprid,
risperidon ă, ziprasidon ă, olanzapin ă, quetiapin ă, aripiprazol, paliperidon ă. Când situa ția clinică impune se pot
folosi formele injectabile ale olanzap inei, ziprasidonei sau aripiprazolului.
Notă: La pacien ții cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor conven ționale (haloperidol,
clopixol, fluanxol) este restrâns ă la cei cu toleran ță bună și absența cvasicomplet ă a elementelor
deficitare cognitive. Chiar în aceste condi ții, apariția EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic,
de preferin ță olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidon ă.
La pacien ții cu agita ție psihomotorie și noncomplian ță terapeutic ă se recomand ă efectuarea sed ării
prin utilizarea loxapinei în form ă de pulbere unidoz ă de inhalat, respectându-se normele de
prevenție și tratament ale bronhospasmului.
În schizofrenia cu simptome predominent negative , utilizarea antipsihoticele atipice este indica ție
majoră, fiind recunoscut ă lipsa de eficacitate a antipsihoticelor conven ționale (neuroleptice).
În schizofrenia cu simptome mixte , antipsihoticele atipice constitu ie de asemenea prima linie.
Notă: Apariția efectelor adverse, chiar în condi țiile medica ției atipice impune schimbarea
medicamentului, sugerându-se urm ătoarele variante:
 EPS – trecere la quetiapin ă, olanzapin ă, aripiprazol;
 Prolactinemie – trecere la quetiapin ă sau aripiprazol;
 Sindrom metabolic – trecere la ziprasidon ă, aripiprazol, paliperidon ă;

16
 Prelungirea intervalului QT – trecere la aripiprazol, amisulprid;
 Sedarea excesiv ă – trecerea la ziprasidon ă, aripiprazol, risperidon ă, paliperidon ă;
 Comportament disruptiv, agresiv – trecere la quetiapin ă (pacienții non-complian ți) sau la
risperidon ă cu acțiune prelungit ă 50 mg/ 2 s ăptămâni (Pecenak, 2008; Peuskens, 2008);
 Comportament autolitic recurent – trecere la olanzapin ă sau clozapin ă.
 Efecte adverse la tratamentul cu risperidon ă – trecerea la paliperidon ă reduce semnificativ
riscul acestora.
Factorii neurobiologici și neurobiochimici aduc în discu ție prezența unor sindroame specifice a c ăror
responsivitate la substan țe antipsihotice (AP) este diferit ă (Tabel X).

Tabel X. Acțiunea AP asupra principalelor sindroame
Simptome AP conven țional AP atipic
Pozitive + + + + + +
Negative + – + + +
Disfuncționalități cognitive – + +
Depresive + – + +
Agitație psihomotorie + + + + + +
Inhibiție psihomotorie + + +

C. Perioada de stabilizare/între ținere
Se recomand ă utilizarea antipsihoticului la care paci entul a avut responsivitatea cea mai bun ă în
episodul acut, în condi ții de toleran ță și lipsă de efecte adverse, cu men ținerea eficacit ății pe toată gama de
simptome, inclusiv cele negative, depresive și cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura
că nivelul de func ționare și calitatea vie ții pacientului se men țin și se amelioreaz ă, în timp ce simptomele
sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.
În cazul apari ției unor simptome noi, de exemplu, simpto me negative sau depresive, poate fi luat ă în
considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup ă primul episod de boal ă, de
obicei se recomand ă o perioad ă de 12-24 de luni de tratament de între ținere. La pacien ții cu episoade
multiple, perioada de între ținere este mai lung ă; în astfel de cazuri se recomand ă să se continue utilizarea
tratamentului antipsihotic timp de cinci ani dup ă dispariția simptomelor psihotice.
Complian ța la tratament poate fi semnificativ îmbun ătățită prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu
acțiune prelungit ă injectabile (risperidon ă, olanzapin ă, aripiprazol, paliperidon ă) sau cu administrare oral ă
(quetiapin ă XR). Antipsihoticele a tipice injectabile cu ac țiune prelungit ă conservă eficacitatea produsului
oral cu sc ăderea semnificativ ă a efectelor adverse.
Notă: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazin ă) este
limitată pentru cazurile cu evolu ție prelungit ă (episoade multiple, comporta ment disruptiv, tratamente
prelungite cu antipsihotice conven ționale –neuroleptice), fiind considerat ă depășită etapa
etiopatogenic ă. Pentru aceste cazuri este necesar ă augmentarea îngrijirilor cu caracter psihosocial.

17
D. Răspuns insuficient – rezisten ță terapeutic ă
Una din problemele managementului tulbur ărilor psihotice este num ărul mare de pacien ți care
răspund slab sau par țial la tratamentul antipsihotic. Recomand ările cu privire la durata administr ării unui
anumit tratament se întind de la 2-4 s ăptămâni la câteva luni. Unii autori sugereaz ă că absența oricărei
descreșteri a severit ății simptomelor în primele dou ă săptămâni de tratament indic ă faptul că pacientul nu se
va ameliora. Un r ăspuns întârziat se poate astepta în rec ăderile bolii la pacien ții cu evolu ție cronică sau
atunci când exist ă un istoric de r ăspuns nesatisf ăcător la tratament.
Principalele antipsihotice atipice r ecomandate în schizofrenia rezistent ă sunt clozapina și sertindolul.
Neurolepticele prescrise în formele rezistente de boal ă cresc riscul de apari ție a efectelor adverse
severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive și morții subite.
Terapiile eroice susținute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite în situa ții excepționale, fiind
insituite numai în condi ții de spital (Taylor, 1999) înso țite de măsuri speciale de monitorizare:
 asociere antipsihotice de genera ția a doua cu SSRI sau nefazodon ă (riscuri crescute de sindrom
serotoninergic);
 asociere clozapin ă + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
 asocieri între dou ă sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de poten țare și sumare a
efectelor adverse);
 asocierile antipsihotice conven ționale și atipice nu și-au dovedit eficacitatea (risc de diskinezie
tardivă și moarte subit ă).

E. Efecte adverse ale antipsihoticelor – Monitorizare – Tab. XI, XII, XIII
Tratamentul parkinsonismului indus de neurolepti ce, mult mai rar de AP atipice nu se va face cu
antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidal e constituind un important indicator de sc ădere a
neuroprotec ției. Având în vedere și riscul accentu ării deterior ării cognitive prin medicamente
antiparkinsoniene anticolinergice, apari ția EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie s ă determine trecerea la
un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin ă, aripiprazol, quetiapin ă) (Stanniland și Taylor, 2000;
Caroff, 2002). Apari ția akatisiei poate fi tratat ă pe termen scurt prin asocierea de propranolol,
benzodiazepine și/sau ciproheptadin ă, cu indica ția majoră de schimbare a antipsihoticului.
În caz de hiperprolactinemie, se trece la un AP atipic, cu risc minim de cre ștere a prolactinemiei –
quetiapină, aripiprazol, olanzapin ă (Turone, 2002).
La apariția diskineziei tardive, se va si sta corectorul antiparkinsonian și gradat antipsihoticul,
asociindu-se vitamina E și Clonazepam, apoi tratament de elec ție cu clozapin ă (Daniel, 2002).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oric ărui tratament antipsihotic, monitorizare într-o
secție de terapie intensiv ă și reluarea ulterioar ă a tratamentului cu un agent cu capacitate mic ă de blocare a
receptorilor D2 (clozapin ă, olanzapin ă, quetiapin ă) (Lemmens, 1999).
În cazul în care pacientul nu- și poate controla cre șterea în greutate sau prezint ă intoleran ță la
glucoză, se poate trece la aripiprazol sau ziprasidon ă (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a
simptomelor metabolice).

18
Notă: Manifest ările convulsive pot ap ărea la o treime din cazurile tratate cu clozapin ă, iar
discrazia sanguin ă la 0,2 – 0,6% din pacien ții sub tratament cu clozapin ă.
Prevenția efectelor adverse va fi realizat ă prin selec ția corect ă a cazurilor, individualizarea
tratamentului, monitorizare specific ă și schimbarea terapiei în condi țiile apari ției, persisten ței riscurilor
determinate de efectul advers.

Tabel XI. Efectele adverse ale AP
Efecte adverse AP conven țional AP atipic
Simptome extrapiramidale + + + +
Hiperprolactinemie + + +
Diskinezie tardiv ă + + + + –
Hipotensiune ortostatic ă + + + –
Prelungirea intervalului QT + + + + –
Sindrom metabolic + + +
Crize comi țiale + +
Diabet zaharat + +
Moarte subit ă + + +
Sindrom neuroleptic malign + + + + –
Sindrom serotoninergic* + – +
Deteriorare cognitiv ă + + + –
* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.

Tabel XII. AP atipice și disfuncțiile metabolice
Antipsihotic Cre ștere în greutate Risc pentru
diabet Modificarea profilului
lipidic
Clozapină + + + + +
Olanzapin ă + + + + +
Risperidon ă + + D D
Quetiapin ă + + D D
Aripiprazol + / – – –
Ziprasidon ă + / – – –
Paliperidona + / – – –
D= rezultate contradictorii
Tabel XIII. Monitorizarea tratamentului cu AP atipice
Inițiere 4 săpt. 8 săpt. 12 săpt. Trimestrial Anual Cincinal
Istoricul personal / familial X X
Greutate (BMI) X X X X X
Circumferin ța abdominal ă X X
Tensiunea arterial ă X X X
Profilul glucidic rapid X X X
Profilul lipidic rapid X X X
(După Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes – American
Diabetes Association, American Psychi atric Association, American Associati on of Clinical Endocrinologist, North
American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004 .)

CONCLUZII
Progresele realizate în tratamentul farmacologic al psihozelor impun în prezent faptul c ă schizofrenia
este o afec țiune care poate r ăspunde la terapie, în condi țiile unui management corespunz ător. Sunt necesare
programe care ajut ă pacienții să își dezvolte abilit ățile relaționale, să se reintegreze în via ța socială, să
înțeleagă boala și impactul acesteia, s ă realizeze o recuperare func țională.

19
Rezultatele studiilor controlate arat ă că eficacitatea antipsihoticelor de a doua genera ție în
tratamentul simptomelor pozitive este similar ă sau în unele cazuri superioar ă celei a antipsihoticelor
convenționale (neuroleptice). Eficacitatea medi camentelor antipsihotice de a doua genera ție în prevenirea
recăderilor pe termen mediu este superioar ă celei a medicamentelor conven ționale, în special pentru
simptomele negative, afective și cognitive. Antipsihoticele de a doua genera ție sunt în general mai bine
tolerate, cu efecte secundare mai pu țin frecvente și mai puțin severe și cu o complian ță mai bun ă decât
neurolepticele tradi ționale.
Disponibilitatea formul ărilor i.m. cu ac țiune rapid ă ale olanzapinei, ziprasidonei și aripiprazolului
amplifică oportunit ățile de interven ție în fazele acute, iar formul ările cu ac țiune prelungit ă amelioreaz ă
eficacitatea tratamentului de între ținere, în condi ții de siguran ță net superioar ă.
Deși prețurile de achizi ție sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua genera ție reduc ratele de
recădere și de respitalizare, cu sc ăderea costurilor pe termen mediu și lung și cu ameliorarea calit ății vieții
pacienților. Datorit ă eficacității, profilului de siguran ță favorabil, complian ței pacientului, utilizarea noilor
antipsihotice este op țiunea de prima linie pentru to ți pacienții cu prim episod psihotic și cel puțin pentru
primii 10 ani de evolu ție.
Este important s ă notăm că există un mare grad de variabilitate interindividual ă în termenii
răspunsului la un medicament. Pasu l crucial pentru clinician r ămâne să selecteze medicamentul potrivit
pentru pacientul potrivit la momentul potrivit, respectâ nd întotdeauna principiul managementului individual.

Notă: Pentru alte tulbur ări psihotice se va aplica strategia stabilit ă pentru Primul
episod psihotic și episodul psihotic din schizofrenie, adaptat ă severității clinice.

1

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA DEPRESIV Ă MAJOR Ă

Depresia este o suferin ță psihiatric ă majoră, caracterizat ă prin triste țe, singur ătate, disperare,
scăderea stimei de sine și autoculpabilizare; semnele asociate includ inhibi ția sau agita ția psihomotorie,
scăderea contactelor interpersonale și simptome cum ar fi insomnia și anorexia, durerea (Kaplan, 2001).

DATE EPIDEMIOLOGICE
Depresia este f ără îndoială una dintre cele mai frecvente tulburari psihice; riscul de a dezvolta o
tulburare depresiv ă de-a lungul vie ții este de 15% (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008). Conform OMS
(Organiza ția Mondial ă a Sănătății), tulburarea depresiv ă este a patra cauz ă de dizabilitate iar în anul 2020
se preconizeaz ă că va ajunge pe locul doi, dup ă bolile cardiovasculare (Sadock, 2007). Prevalen ța exactă a
acestei tulburari nu este clar stabilit ă datorită varietății criteriilor de diagnost ic utilizate în studiile
epidemiologice, fiind estimat ă a fi de 5-12% la b ărbați și 12-20% la femei (Kanner, 2005). Riscul genetic
este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rat ă de concordan ță mai mare pentru
monozigo ți decât pentru dizigo ți, dar raportul nu este atât de mare ca cel constatat în tulburarea bipolar ă.
Prima încercare de evaluare epidemiologic ă pe baze biologice îi apar ține lui Lopez Ibor – 1988, care a
corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin ă cu riscul de dezvoltare a depresiei. Debutul
mai frecvent între 20 și 35 ani.

DATE NEUROBIOLOGICE ȘI NEUROBIOCHIMICE
Fornixul, girusul cingulat și structurile parahipocampice sunt responsabile de stabilitatea
emoțională/dispozițională. Amigdala cerebral ă reprezint ă structura subcortical ă ce se interpune ca un
veritabil releu între talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) și etajul cortical. La acest nivel se
stabilesc jonc țiuni între diferitele c ăi de neurotransmisie 5-HT, NA, DA. Hipocampul stabile ște legături
strânse cu structurile amigdaliene, exercitând un control direct asupra eficien ței neurotransmisiei.
Menținerea deficitului de semnal la nivel hipocampic, amplificat ă de stresori, poate declan șa
mecanismele apoptotice care au drept țintă zona CA1/CA3, mecanisme care pot fi declan șate și prin
inadecvan ță terapeutic ă.
Tulburări funcționale eviden țiate neuroimagistic:
 scăderea fluxului sanguin cerebral (CBF = cerebral blood flow) și a metabolismului cerebral
(CMR = cerebral metabolic rate) (Bench, 1991);
 descreșterea global ă a utilizării metabolice a glucozei și lipsa diferen țierii de utilizare între polul
anterior cerebral și cel posterior (Buchsbaum, 1986);
 reducerea activit ății metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales în
emisferul stâng, fenomen corelat semnifica tiv cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991);
 creșterea activit ății lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);
 densitate înalt ă a receptorilor 5-HT2 la nivel frontal, parietal și temporal drept (Agren, 1991).

2
Modificări structurale cerebrale prezente în evolu ția depresiei:
 ventriculomegalie (l ărgirea ventriculilor laterali și a ventriculului III);
 lărgirea șanțurilor cerebrale, în special a celor interemisferic și silvian, fenomen caracteristic
pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);
 atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);
 creșterea radiodensit ății la nivelul nucleului caudat bilateral, eviden țiat în imagini CT efectuate la
vechi pacien ți depresivi (Beats, 1991);
 diminuarea volumului nucleilor cauda ți și a putamenului, relevat ă prin studii MRI (Husain, 1991;
Krishman, 1992);
 alterarea structurilor subcorticale, eviden țiabile MRI, la depresivii cu TEC (Rabins, 1991).
Factori neurobiochimici
Se discut ă ipoteza unui dezechilibru între NA și 5-HT (Tissot, 1975), în sensul unei
hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenite din ac țiunea competitiv ă la nivelul barierei
hematoencefalice a precursorilor fiec ăreia dintre c ăile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv
triptofanul pentru 5-HT.
Sistemul noradrenergic
W. E. Bunney, J. M. Davis și J. J. Schilkraut – 1965, consider ă deficitul noradrenergic la nivel limbic
ca mecanism de baz ă în declan șarea depresiei, lansând astfel ipoteza catecolaminergic ă a bolii depresive.
Anomaliile sistemului NA în depr esie cuprind o diminuare a eliber ării presinaptice a NA și
hipersensibilitate postsinaptic ă adaptativ ă cu hiposensibilitate a receptorilor alpha 2 postsinaptici.
Sistemul serotoninergic
Deficitul transmisiei serotoninergice (5 HT) este prima anomalie neurobiochimic ă descoperit ă în
etiopatogenia depresiei (Asberg și Van Praag, 1975). Alterarea eficien ței transmisiei serotoninergice a fost
confirmat ă de studii psihofarmacologice, neuroimagistice și post-mortem.
Există mai multe argumente pentru implicarea serotoninei (Asberg și van Praag, 1984): num ăr
crescut de receptori 5-HT 2 în cortexul frontal și curbă 5-HIAA mult sc ăzută la sinuciga și, valori sc ăzute ale
triptofanului liber la depresivi. Desensibilizar ea receptorilor constituie un punct comun de ac țiune pentru
toate tratamentele cu antidepresive, iar recunoa șterea rolului receptorilor pre- și postsinaptici este elementul
central al modelelor psihofarmacologice.
Vulnerabilitatea genetic ă se traduce prin indicatori de sintez ă presinaptic ă (valorile triptofanului
liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic ă (receptorii 5HT) (Zhang, 2005).
Sistemul dopaminergic
Rolul dopaminei (DA) în depresii este sugerat de argumente terapeutice: deficitul de dopamin ă din
boala Parkinson se asociaz ă cvasiconstant cu depresie melancoliform ă, ameliorat ă de tratament cu L-dopa
sau bromcriptin ă, ca și eficacitatea unor antidepresive cu propriet ăți preponderent dopaminergice
(amineptina, bupropionul și nomifensina).

3
Sistemul GABA-ergic
Mecanismele GABA-ergice au fost în general ignorate în studiul tulbur ărilor depresive și al
medicamentelor antidepresive. Unele date au eviden țiat că aceste mecanisme pot fi implicate în
etiopatogenia depresiei (Lloyd – 1989). Nivelul GABA în LCR și plasmă este scăzut, prezentând varia ții
concordante cu modific ările dispozi ționale. Ar putea fi implicate și mecanisme biochimice: axa hipofizo-
hipotalamo-corticosuprarenal ă, receptorii pentru glucocorticoizi, BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor
și neuroplasticitatea.

ASPECTE CLINICE SPECIFICE
Depresia prin deficit de noradrenalin ă (inhibiție, scădere în greutate, deshidratare, bradicardie):
 hipersomnie diurn ă, asociată cu insomnie matinal ă;
 deficit cognitiv;
 EEG tip III – Matusek;
 test DST pozitiv;
 limfocitele T și CD4 normale sau u șor scăzute.
Depresia prin deficit de serotonin ă:
 forma anxioas ă (neliniște psihomotorie marcat ă, pacientul p ăstrează foarte pu țin patul):
 insomnie de adormire;
 hiperfagie – bulimie;
 EEG tip II – Matusek;
 testul DST negativ;
 testul TSH și TRH pozitive;
 limfocitele T și CD4 scăzute semnificativ.
 forma ostil ă (tendință la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferen țe alcoolice și
toxicomanice cu debut precoce):
 AHC pozitive pentru boala afectiv ă, suicid, alcoolism, comportament antisocial;
 EEG tip I – Matusek;
 testul DST negativ;
 limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;
 limfocite T și CD4 cu tendin ță la scădere.
Depresia prin deficit de dopamin ă (inhibiție, somn agitat și treziri nocturne multiple):
 albirea precoce a p ărului;
 semne extrapiramidale discrete;
 testul DST;
 limfocitele T normale.
Depresia prin deficit GABA (Lloyd – 1991), pare a fi forma cu lezionalitate cerebral ă datorată
activității crescute compensatorii a acizilor amina ți excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Se caracterizeaz ă prin
rezistență terapeutic ă la AD clasice, r ăspunzând la substan țe GABA-ergice asociate cu antidepresivele din
noua genera ție și moleculele antipsihotice atipice, iar în ultim ă instanță la TEC.

4
Depresii mixte :
 depresia prin deficit 5-HT / NA (polimorfism simptomatologic, cu predominen ța elementelor
ostile și a comportamentului suicidar recurent):
 testul DST pozitiv;
 testele TSH și TRH pozitive;
 limfocitele T normale sau crescute.
 depresie prin deficit 5-HT și / sau NA asociat ă cu hiperactivitatea DA – simptome
productive/delirante, care se amplific ă la testul cu bromcriptin ă. Răspund selectiv la antipsihotice
atipice: Olanzapina, Clozapina și benzamide de tip „discriminant” – Sulpirid, Amisulprid,
asociate cu antidepresive.

DIAGNOSTIC – FORME CLINICE – Tab. I, II
Simptome tipice:
 dispoziție deprimat ă pentru cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi, neinfluen țată de
circumstan țe, prezent ă continuu cel pu țin în ultimele dou ă săptămâni;
 pierderea interesului sau a pl ăcerii pentru activit ăți care în mod normal erau pl ăcute;
 astenie, fatigabilitate.
Simptome adi ționale frecvente:
 pierderea încrederii în sine;
 sentimente de vinov ăție, de culpabilitate, de autorepro ș;
 gânduri recurente de moarte sau sinucidere sau comportament de tip suicidar;
 diminuarea capacit ății de concentrare (indecizie, șovăială);
 modificarea activit ății psihomotorii în sensul agita ției sau inhibi ției psihomotorii
 insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;
 modificări ale apetitului în sensul sc ăderii sau cre șterii poftei de mâncare, cu modific ări
corespunz ătoare de greutate.

Alte simptome:
 constipația, consecin ță a inhibiției psihomotorii sau efect secundar al antidepresivelor;
 cefalee accentuat ă matinal sau în urma unor situa ții stresante;
 dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul memb relor inferioare sau coloanei dorso-lombare;
 scăderea marcat ă a libidoului.

5
Tabel I. Forme clinice
ICD-10 DSM-V
F.32.0 – episod depresiv u șor
F.32.1 – episod depresiv mediu
F.32.2 – episod depresiv sever f ără simptome psihotice
F.32.3 – episod depresiv sever cu simptome psihotice
congruente sau incongruente cu dispozi ția
F.32.8 – alte episoade depresive (atipice, mascate)
F.32.9 – episod depresiv f ără precizare
F.33.0 – tulburare depresiv ă recurentă, episod actual u șor
(caracterizat ă prin apari ția repetată de episoade depresive în
absența episoadelor maniacale)
F.33.1 – tulburare depresiv ă recurentă, episod mediu
F.33.2 – tulburare depresiv ă recurentă, episod actual sever
fără simptome psihotice
F.33.3 – tulburare depresiv ă recurentă, episod actual sever cu
simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispozi ția
F.33.4 – tulburare depresiv ă recurentă actualmente în remisiune
F.33.8 – alte tulbur ări depresive recurente
F.33.9 – tulburare depresiv ă recurentă fără precizare Episod depresiv major
296.2x – tulburare depresiv ă majoră,
episod unic
296.3x – tulburare depresiv ă majoră
recurentă
Specifican ți:
– ușor, moderat, sever
– cu anxietate
– cu elemente mixte
– cu elemente catatonice
– cu elemente melancolice
– cu elemente atipice
– cu elemente psihotice
– cu debut post-partum
– cu pattern sezonier
– în remisiune par țială/totală

Elemente de diagnostic pozitiv
Dispoziție: depresiv ă, iritabilă sau anxioas ă.
Manifestări asociate : lipsă de încredere în sine, stim ă de sine sc ăzută, deficit de concentrare,
pierderea interesului fa ță de activit ățile obișnuite, expecta ții negative, idei legate de moarte și sinucidere.
Manifestări somatice : inhibiție psihomotorie (sau agita ție), anorexie cu pierdere în greutate (sau
creștere în greutate), oboseal ă, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorin ței sexuale.
Simptome psihotice : deliruri de devalorizare și păcat, de referin ță și persecu ție, de modificare
negativă a sănătății, de sărăcie, mai rar halucina ții.
Evaluare
 istoria familial ă și antecedente heredocolaterale;
 istoria psihiatric ă, istoricul tratamentului (probleme de complian ță, responsivitate, durat ă);
 factori de rezisten ță somatici (anemie feripriv ă, hipoproteinemie, disfunc ție tiroidian ă), adicție și
consum de alcool, lipsa suportului socio-familial;
 Hamilton Depression Scale (HAM-D);
 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);
 Clinical Global Impression (CGI).
Probleme de diagnostic diferen țial
 doliu;
 tulburare schizoafectiv ă;
 schizofrenie;
 tulburări de personalitate;
 tulburare de adaptare cu dispozi ție depresiv ă;
 tulburare depresiv ă datorată unei condi ții medicale generale;
 tulburare depresiv ă indusă de substan țe;

6
Grade de severitate
Dispoziția depresiv ă variază de la o zi la alta, nu este influen țată de circumstan țe, dar poate prezenta
o variație diurnă caracteristic ă. În unele cazuri, anxietatea, suferin ța și agitația psihomotorie pot domina
depresia, iar schimbarea dispozi ției poate fi mascat ă de tulbur ări adiționale cum ar fi: iritabilitatea, consumul
excesiv de alcool, comportamentul histrionic, exacer barea simptomelor fobice sau obsesionale preexistente
sau preocup ări hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de
severitate, este necesar ă o perioad ă de minimum 2 s ăptămâni, putând fi acceptate și perioade mai scurte de
timp, dac ă debutul este rapid iar simptomele neobi șnuit de severe. Diferen țierea gradelor de severitate a
episoadelor depresive (u șor, moderat, sever) a fost impus ă de necesit ățile terapeutice.
Episodul depresiv u șor (F32.0)
Dispoziția depresiv ă, pierderea interesului și a plăcerii, fatigabilitatea sunt simp tomele tipice ale depresiei.
Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel pu țin 2 din cele 3 simptome tipice și cel puțin încă 2 din simptomele
comune. Nici unul din simptome nu trebuie s ă aiba o intensitate deosebit ă. Durata este de minimum 2 s ăptămâni.
Subiecții au unele dificult ăți în a-și îndeplini activit ățile profesionale și sociale obi șnuite.
Codificarea episodului depresiv u șor se refer ă și la prezen ța sau absen ța simptomelor somatice.
Episodul depresiv moderat (F32.1)
Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel pu țin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior, și
cel puțin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta un grad mai mare de
severitate, fapt neesen țial, daca este prezent ă in general o gam ă largă de simptome. Durata minim ă pentru
diagnostic este de 2 s ăptămâni. Un subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificult ăți
importante în a- și continua activit ățile sociale, profesionale sau domestice. Poate fi aplicat ă codificarea
prezenței simptomelor somatice.
Episodul depresiv sever, f ără simptome psihotice (F32.2)
Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, to ate cele 3 simptome ca racteristice episodului
depresiv moderat vor fi prezente și în plus, 4 sau mai multe simptome comune, unele având intensitate
severă. Dacă simptomele importante, cum ar fi agita ția sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar
sau incapabil s ă descrie alte simptome în detaliu. Simptomatologia dureaz ă cel puțin 2 săptămâni, dar dac ă
simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit și la o durat ă mai
mică de 2 săptămâni. Pacientul nu- și poate continua activit ățile sociale, profesionale sau domestice.
Sindromul somatic este întotdeauna prezent.
Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice (F32.3)
Sunt întrunite criteriile menti onate anterior, pentru F32.2, și se adaug ă idei delirante, halucina ții sau
stuporul depresiv. Con ținuturile delirante frecvente sunt p ăcatul, sărăcia sau dezastrele iminente, a c ăror
responsabilitate poate fi asumat ă de pacient. Halucina țiile auditive apar de obicei sub forma unor voci
defăimătoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub form ă de mirosuri de murd ărie, putrefac ție sau de carne în
descompunere. Delirurile sau halucina țiile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu
dispoziția. „Incongruent” se refer ă la delirurile și halucina țiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referin ță fără
nici un con ținut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbi nd pacientului despre evenimente ce nu au
semnifica ție emoțională deosebită.

7
Notă: În aprecierea intensit ății episoadelor depresive, psihiatria biologic ă atrage aten ția asupra
imprevizibilit ății amplific ării simptomatologiei în condi țiile evolu ției perturbate, de factori de
stres și de vulnerabilitate biologic ă și biochimic ă. Opinia noastr ă este de a trata depresia cu
aceeași seriozitate, indiferent de aparen ța intensității.
Evoluție globală
Durata minim ă naturală a unui episod depresiv este evaluat ă la 3-9 luni. Se recunosc evolu ții diverse:
 episod depresiv unic;
 1-3 episoade depresive pe parcursul vie ții;
 episoade multiple.
Depresia unipolar ă și bipolară
Divizarea depresiei în cele dou ă categorii pare a fi dependent ă de factori de vulnerabilitate genetic ă
și biologic ă. Datele studiilor epidemiologice au varia ții importante, fiind influen țate și de componente etnice,
culturale, sociale. Studiile de psihofarmacogenetic ă au confirmat riscul de viraj dispozi țional la administrarea
de medicamente psihotrope. Cu atât mai dificil ă este aceast ă dihotomie tradi țională nosografic ă, cu cât influen ța
factorului biologic cerebral este dependent ă de unele comorbidit ăți ce pot fi asociate tulbur ării depresive
inițiale: factorul vascular, metabolic, traumatic și toxic.
Variațiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferen țe genetice în diferite popula ții, explicând valori
epidemiologice diferite și confirmând indirect fundalul neurobiol ogic. Astfel, studii efectuate asupra popula ției
chineze au estimat valori ale prevalen ței de 0,4% pentru tulburarea bipolar ă și 1,4% pentru depresia unipolar ă
majoră. Pentru prevalen ță au fost sugerate rate de 2,3% pe un an pentru depresia unipolar ă, comparativ cu ratele
incidenței anuale de 2,5% pentru episodul maniacal și 10,3% pentru depresia major ă (Kessler, 1994). Înc ă
persistă controverse în diagnostic, ceea ce relativizeaz ă rezultatele studiilor epidemiologice.

EVOLUȚIE
 Etapa premorbid ă, caracterizat ă prin prezen ța simptomelor izolate de tip depresiv sau a
trăsăturilor de personalitate de tip depresiv. Persisten ța acestor modific ări asociate și spectrul
tulburării depresive în antecedentele heredocolater ale poate constitui un moment de evaluare și
instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic.
 Etapa prodromal ă, caracterizat ă prin amplificarea unor simptome izolate, în special persisten ța
tulburării de somn, reducerea capacit ăților de coping și de reac ție emoțională. Frecvent apar
simptome somatice (masca somatic ă a depresiei).
 Primul episod depresiv , diagnostic bazat pe criteriile ICD, afecteaz ă existența cotidian ă sau
fizică a pacientului și impune m ăsuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o condi ție
important ă a conserv ării plasticit ății sinaptice.
Notă: Tratamentul cu substan țe antidepresive efectuat pe baza op țiunii simptomatice și nu
etiopatogenice, nerespectând criteriile adecvan ței terapeutice, determin ă remisiunea complet ă la
numai 25% din cazuri.

8
 Remisiunea , definită prin ameliorarea simptomatologiei depresive care poate fi evaluat ă pe scala
Hamilton (scor HDS <7)
Notă: Riscurile remisiunii incomplete sunt multip le: recidive frecvente – episoade multiple,
anomalii sinaptice, sc ăderea neuroprotec ției cu neurolezionalitate, complica ții somatice,
rezistență terapeutic ă.
 Recăderea reprezentat ă de accentuarea simptomelor depresive cu scor HDS>17 în primele 6
săptămâni dup ă remisiune, dar cel mai frecvent este semnalizat ă de remisiunea incomplet ă.
 Recurența, reprezentat ă de un nou episod depresiv reap ărut după cel puțin 6 luni de la remisiune,
în timp ce men ținerea unei simptomatologii de tip remisiune incomplet ă pe o durat ă de peste 6
luni determin ă persisten ță.
Factorii de risc pentru episod depresiv, rec ădere, recuren ță:
 Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social și discriminarea social ă și
nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele nec ăsătorite prezint ă o frecven ță de 4 ori
mai mare decât cele c ăsătorite);
 Factori predispozan ți somatici: apari ția sau persisten ța unor tulbur ări somatice sau a unor condi ții
somatice ce pot limita eficacitatea terapeutic ă;
 Factori precipitan ți: psihostresul social, consumul de substan țe psihoactive sau psihodisleptice.

COMORBIDIT ĂȚI SOMATICE ȘI PSIHIATRICE
Depresia și AVC
S-a eviden țiat o prevalen ță a tulbur ării depresive de 23% (18-28%) la patru luni dup ă accident
vascular cerebral (The Perth Community Stroke Study – PCSSI): 15% (11-19%) depresie major ă și 8% (5-
11%) depresie minor ă. Nu sunt diferen țe semnificative pe sexe sau între pacien ții la primul AVC sau cu
AVC recurent. La instalarea accidentului, 9% dintre b ărbați și 13% dintre femei aveau depresie
diagnosticat ă. După un an, 56% dintre b ărbați (40% depresie major ă și 16% minor ă) și 30% dintre femei
(12% major ă și 18% minor ă) erau înc ă depresivi. (Leff, 1990)
Depresia și bolile cardiovasculare
Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este întâmpl ătoare, ci este probabil ca ele sa aib ă în
comun o vulnerabilitate genetic ă. Au fost raportate valori ale prevalen ței depresiei majore între 17% și 27% la
pacienții spitaliza ți cu afecțiuni ale coronarelor, depresia fiind considerat ă un factor de risc pentru boli coronariene
și stroke, prin mecanisme ce implic ă factori de psihostress, dismetabolici, dar și neurobiochimici, stress oxidativ și
scăderea nivelului de dopamin ă, ce favorizeaz ă spasmele vaselor mici (Meltzer, 1995).
Depresia în schizofrenie
În contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar în schizofrenie r ămâne înalt ă,
cu o tendin ță de creștere permanent ă, suicidul finalizat fiind estimat ini țial la 7% (Johnston, 1986), apoi la
13% (Caldwell, 1990) și actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), în timp ce tentativele suicidare sunt
estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995). Catamneza efectuat ă de Siris (1995), pe 30 de studii, estimeaz ă
rata depresiei ca fiind variabil ă între 7% și 65%, cu o medie de 25%.

9
Utilizând Calgary Depression Scale for Schizophrenia și Quality of Life Scale, depresia major ă a fost
prezentă la 56% dintre pacien ții cu schizofrenie, iar privind calitatea vie ții s-au eviden țiat trei factori asocia ți
depresiei: prezen ța simptomelor de schizofrenie, num ărul de medicamente administrate și lipsa activit ăților
casnice. (Cardoso, 2007)
Depresia în Boala Alzheimer
Importanța evaluării depresiei în prodromul și evoluția bolii Alzheimer a fost determinat ă de
recunoașterea faptului c ă tulburarea depresiv ă reprezint ă un important factor de risc pentru dezvoltarea
maladiei, atunci când este situat ă prodromal și un factor ce precipit ă deteriorarea cognitiv ă când apare pe
parcursul evolu ției bolii. Semnifica ția tulburării depresive în boala Alzheimer poate fi asociat ă și riscului
cardiac și vascular cerebral, intensitatea depresiei fiind direct propor țională cu riscul de stroke.
Depresia este cea cea mai frecvent ă tulburare psihopatologic ă non-cognitiv ă, atât în fazele
prodromale cât și în evolu ția bolii Alzheimer. Prevalen ța tulburării este estimat ă în general între 30-50%
(Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente și stadiul mediu de evolu ție între 15-24% (Powlishta, 2004).

MEDICA ȚIA ANTIDEPRESIV Ă
Antidepresivul ideal (Baldwin, 2003)
 Eficacitate:
 în toate tipurile clinice de tulburare depresiv ă;
 obținerea remisiunii în episodul acut;
 siguranță la toate grupele de vârst ă;
 instalare rapid ă a efectului;
 raport cost/eficien ță optim.
 Acceptabilitate (complian ță):
 doză unică zilnică (monodoz ă);
 efecte adverse minime;
 bună toleranță în afecțiuni organice și somatice;
 lipsa de interac țiuni medicamentoase;
 siguranță vitală la over-dose.
Antidepresive din prima genera ție – triciclice (ADTc – imipramin ă, clomipramin ă, amitriptilin ă,
doxepină, nortriptilin ă) și tetraciclice (ADT – maprotilin ă, mianserin ă).
Efecte psihofarmacologice – inhibitori ai recapt ării presinaptice pentru 5-HT și NA, capacitate de
blocare puternic ă a receptorilor postsinaptici 5-HT.
Efecte adverse:
 anticolinergice (reten ție urinară, constipa ție, creșterea tensiunii oculare, deficit cognitiv);
 antihistaminergice (sedare, cre ștere în greutate);
 secundare blocadei receptorilor α-NA (sedare, hipotensiune ortostatic ă);
 cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, aritmii, moarte subit ă);
 neurotoxice (st ări confuzionale, delirium, mi șcări dezordonate, convulsii);

10
 risc înalt de deces la over-dose, datorit ă indexului terapeutic sc ăzut;
 viraj hipomaniacal sau maniacal.
Contraindica ții:
 infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat și/sau tulbur ări de ritm cardiac;
 glaucom;
 adenom de prostat ă;
 antecedente care sugereaz ă bipolaritatea;
 antecedente de comportament suicidar.
Datorită non-specificit ății psihofarmacologice, a efectelor secundare și a riscurilor în administrare,
aceste medicamente antidepresive pot fi utilizate numai la persoane tinere, perfect s ănătoase, fără tentative
suicidare, care s ă dispună anterior instituirii tratamentului de evaluare cardiologic ă (clinic și EKG),
neurologic ă (clinic și EEG), hematologic ă, oftalmologic ă, urologic ă. După instituirea tratamentului, pacien ții
necesită monitorizare la interval de 3-6 luni.

Antidepresive din a doua genera ție
Inhibitorii selectivi ai recapt ării serotoninei – SSRI (fluoxetin ă, fluvoxamin ă, paroxetin ă, sertralin ă,
citalopram, escitalopram).
Efecte psihofarmacologice
 proprietăți relativ selective pentru inhibi ția recaptării la nivel presinaptic pentru serotonin ă.
Efecte adverse:
 digestive (grea ță, vomă) datorate activ ării serotoninergice a receptorilor 5-HT 3 presinaptici;
 agitație psihomotorie și creșterea semnificativ ă a anxietății în depresiile non-serotoninice;
 sedare, ame țeli (10-20 %);
 disfuncție sexuală la bărbați și femei;
 sindrom de discontinuitate;
 sindrom serotoninergic;
 fenomene extrapiramidale la pe rsoanele cu vulnerabilitate;
 convulsii.
Contraindica ții:
 depresiile non-serotoninice;
 antecedente convulsivante;
 parkinsonism.
Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei – NRI (reboxetin ă)
Acțiune psihofarmacologic ă
 proprietăți relativ selective pentru inhibi ția recaptării la nivel presinaptic pentru noradrenalin ă.
Efecte adverse:
 activarea NA poate determina amplificarea anxiet ății și insomnie.
Contraindica ții:
 depresiile non-adrenergice;
 anxietate marcat ă.

11
Inhibitori ai recapt ării noradrenalinei și dopaminei – NDRI (bupropion)
Acțiune psihofarmacologic ă
 proprietăți relativ selective pentru inhibi ția recaptării la nivel presinaptic pentru NA și DA în
doze terapeutice, aducând un beneficiu în depresia dopamino-dependent ă (10-12% din totalul
depresiilor).
Efecte adverse:
 potențează riscul convulsivant;
 rare tulbur ări digestive;
 insomnie.
Contraindica ții:
 pacienții cu antecedente de hipertensiune arterial ă, convulsii și comportament suicidar.
Inhibitori ai recapt ării serotoninei, noradrenalinei – SNRI (venlafaxin ă, duloxetin ă, minalcipran)
Acțiune psihofarmacologic ă
 proprietăți relativ selective pentru inhibi ția recaptării la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA în
funcție de doză (venlafaxina).
 Duloxetina și minalcipranul influen țează semnificativ fibromialgia, duloxetina având indica ție
pentru durerea neuropatic ă diabetică periferică asociată depresiei sau altor tulbur ări psihice, ca și
în controlul tulbur ării de anxietate generalizat ă.
Efecte adverse:
 creșterea tensiunii arteriale;
 interferen ță cu citocromul P-450;
 rare tulbur ări digestive.
Contraindica ții:
 antecedente de hipertensiune arterial ă – monitorizare;
 pacienți cu algii persistente în care suferin ța organică de risc nu a fost precizat ă.
Notă: Venlafaxina în doze mari (peste 225 mg) influen țează nivelul de dopamin ă fiind din acest
punct de vedere un model de flexibilitate terapeutic ă. În plus, toate antidepresivele din aceast ă
categorie par a avea cea mai rapid ă acțiune în tulbur ările depresive severe.
Antidepresive NaSSA (mirtazapin ă, trazodon ă)
Acțiune psihofarmacologic ă
 mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a noradrenalinei și serotoninei și acțiune
postsinaptic ă asupra receptorilor 5-HT 2 și 5-HT 3, cu efecte digestive minime, ameliorând
disfuncția sexuală.
Efecte adverse:
 risc de viraj hipomaniacal și maniacal.
Notă: Trazodona dispune de efecte asem ănătoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua
generație cu modelul psihofarmacologic cel mai apr opiat de antidepresivele triciclice, dar lipsit
în totalitate de efecte antico linergice. În plus, amelioreaz ă calitatea somnului și EEG de somn,
este lipsit de efecte sexuale negative.

12
Antidepresive cu ac țiune modulatoare serotoninergic ă (tianeptin ă) și serotoninergic ă/
melatoninic ă (agomelatin ă)
Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizând o ranforsare
globală a transmisiei 5-HT. Ca și calități speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint ă interferen țe cu
citocromul P-450, putând fi utilizat în asoci ere cu alte clase de medicamente. Are ac țiune neuroplastic ă,
majoritatea studiilor confirmând ameliorarea semnificativ ă a volumului hipocampic.
Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT 1 și MT 2) și un antagonist al receptorilor
5HT 2C. Studiile de afinitate indic ă faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recapt ării de monoamine
și nici o afinitate fa ță de receptorii alfa și beta adrenergici, histaminer gici, colinergici, dopaminergici și ai
benzodiazepinelor. Intensific ă eliberarea dopaminei și noradrenalinei în cortexul frontal și nu influen țează
concentra țiile extracelulare de serotonin ă. Agomelatina este metabolizat ă în principal de c ătre citocromul
P450 1A2 (CYP1A2) (90%) și CYP2C9/19 (10%).
Efecte adverse: cefalee, ame țeli, greață, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior , hiperhidroz ă,
fatigabilitate, anxietate. Se monitoriaz ă valoarea enzimelor hepatice.
Contraindica ții: Hipersensibilitate la substan ța activă sau la oricare dintre excipien ți, insuficien ță
hepatică (ciroză sau boală hepatică activă), utilizarea concomitent ă a inhibitorilor puternici de CYP1A2

Clasificarea psihofarmacologic ă a antidepresivelor
Antidepresive cu ac țiune predominant presinaptic ă (unimodale):
 acțiune asupra unui singur neurotransmi țător (single target):
 SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopr am, escitalopram;
 NRI: reboxetina.
 acțiune multipl ă (multiple target):
 SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran
 NDRI: bupropion
Antidepresive cu ac țiune pre- și postsinaptic ă (duale) noradrenergic ă și serotoninergic ă:
 triciclice: imipramin ă, clomipramin ă, nortriptilin ă, amitriptilin ă, doxepină.
 tetraciclice: mianserin ă, maprotilin ă.
 structură ciclică „atipică”: trazodon ă, tianeptin ă, agomelatin ă.
 NaSSA: mirtazapin ă.
Notă: prescurt ările utilizate în clasificarea antidepresivelor reprezint ă „acronimul“ ac țiunii
farmacologie și vor fi utilizate la prezentarea algoritmului terapeutic.

Indicațiile antidepresivelor
Depresie – forme clinice :
 depresia astenic ă – răspunde la antidepresive, predominent noradrenergice sau duale
(mirtazapina, venlafaxina);
 depresia inhibat ă – asociaz ă disfuncție cognitiv ă, este sensibil ă la antidepresive noradrenergice și
dopaminergice;

13
 depresia anxioas ă – risc suicidar crescut, cu deficit serotoninergic, beneficiaz ă de tratament cu
antidepresive serotoninice;
 depresia ostil ă, cu comorbiditate (adic ție, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorat ă unui
deficit 5-HT – sunt indicate antidepresive duale.
Depresie – forme particulare:
 depresia mascat ă și echivalen țele somatice depresive;
 depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie f ăcută cu pruden ță și control atent
al efectelor secundare;
 tulburarea depresiv ă și anxioasă a vârstnicului;
 depresia alcoolicului, în care se recomand ă folosirea cu prec ădere a tianeptinei (Coaxil, Stablon),
singurul antidepresiv ce nu interfereaz ă cu citocromul P 450. Studii privind farmacokinetica și
lipsa de interferen ță pentru citocromul P450 sunt favorabile și milnacipranului (Stahl, 2005).
Alte efecte ale antidepresivelor :
 Eficacitate în tulbur ările anxioase și, în particular, în cazul atacului de panic ă, cu bune rezultate în
70-90 % dintre cazuri în curs ul unui tratament de 6-8 s ăptămâni, în doze mai mici decât cele
prescrise în tratamentul depresiei pure;
 Acțiune pozitiv ă asupra schizofreniei cu simptome negative și sindromului postneuroleptic, în
tulburarea obsesiv-compulsiv ă și dezvoltările hipocondriace, dar inferioar ă antipsihoticelor atipice;
 Reducerea tensi unii anxioase și ameliorarea somnului;
 Utilitate în tratamentul sindroamel or neurologice de tipul narcolepsi ei, maladiei Parkinson, cefaleei
și migrenei, sindroamelor dureroase de origine central ă;
 În domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele și-au dovedit ac țiunea benefic ă în boli
digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natur ă canceroas ă;
 În sindromul de st res posttraumatic.

Observații importante:
Medicamentele triciclice și tetraciclice – fără specificitate psihofarmacologic ă de acțiune,
răspunzând numai par țial criteriului adecvan ței terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea
terapeutic ă fiind obținută la doze înalte cu un index terapeutic redus. Determin ă efecte secundare severe și
riscuri majore în administrarea în ambulatoriu.
Acestea nu pot fi administrate în monoterapie și monodoz ă, necesitând asocieri (de cel pu țin două
medicamente) cu anxiolitice și tranchilizante sau antipsi hotice, asocieri ce cresc se mnificativ riscul autolitic.
În episodul acut de boal ă terapia trebuie ini țiată obligatoriu în spital și supravegheat ă în condi ții de
spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).
Terapia de între ținere (minim 6-9 luni) amplific ă efectele secundare ale antidepresivelor triciclice și
tetraciclice, necesitând pe durata administr ării monitorizare cardiologic ă (clinic + EKG), oftalmologic ă,
urologică, neurologic ă. Medicația nu poate fi administrat ă la persoane în vârst ă, cu disfunc ții sau riscuri
cardiovasculare, hepatice și renale, în epilepsie, în depresia post-st roke, în boala Parkinson sau alte afec țiuni
organice cerebrale, la pacien ți cu risc pentru glaucom.

14
Antidepresivele tri- și tetraciclice pot fi administrate la pacien ți de vârstă tânără, fără riscuri somatice
sau organice cerebrale, care prezint ă siguranța supravegherii și monitoriz ării terapiei. În sfâr șit, prezint ă risc
înalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepin ă).
Noua genera ție de antidepresive – acțiune predominent presinaptic ă sau dual ă și mecanisme de
acțiune specifice care întrunesc criteriul adecvan ței terapeutice și se apropie de modelul antidepresivului
ideal (Frank și Baldwin):
 pot fi administrate în monodoz ă și monoterapie asigurând un control eficient atât al depresiei, cât
și al asocierilor comorbide – anxietatea și tulburările de somn;
 index terapeutic înalt;
 fără efecte secundare cu risc vital;
 fără risc de deficit cognitiv;
 complianță net superioar ă.
Aceste medicamente pot fi administrate cu pruden ță la pacien ți în vârst ă cu suferin țe somatice
precum și în în depresia post-stroke și în forma anxioas ă.

STRATEGIA FARMACOTERAPEUTIC Ă ÎN TULBURAREA DEPRESIV Ă MAJOR Ă
Obiective terapeutice generale:
 Reducerea simptomelor depresive, a anxiet ății și a disfunc ției cognitive;
 Obținerea remisiunii complete;
 Prevenirea rec ăderilor, recidivelor, recuren ței și persisten ței;
 Siguranța și tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse și a riscurilor, inclusiv cel al indexului
terapeutic (suicidul este efectuat frecvent cu medica ția prescris ă);
 Asigurarea neuroprotec ției cu conservarea eficien ței sinaptice și evitarea modific ărilor
structurale cerebrale .
A. Tratamentul primului episod :
 evaluare diagnostic ă corectă;
 aprecierea modelului de adecvan ță psihofarmacologic ă;
 evaluarea riscurilor de administrare și a complian ței;
 evitarea virajului maniacal;
 prevenția recăderilor și a recuren ței.
În alegerea substan ței antidepresive se va ține cont de predic ția responsivit ății, toleran ță, complian ță
și eficacitate în profilaxia pe termen mediu și lung, vârst ă, stare fizic ă a pacientului, risc suicidar.
Algoritm terapeutic
Linia I
Opți u n e a A . O p țiunea B.
SSRI Trazodon ă
Agomelatin ă s a u
N R I A D T c / A D T

15
N D R I
NSRI NaSSA
Tianeptin ă
Linia a II-a
 Creșterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atent ă a eventualelor riscuri / efecte adverse;
 Schimbarea antidepresivului (switch):
 Se recomand ă trecerea de la op țiunea B la op țiunea A (de evitat trecerea A B).
 În locul SSRI (fluoxetin ă, fluvoxamin ă, paroxetin ă, sertralin ă, citalopram, escitalopram) și
NRI (reboxetina) se recomand ă trecerea la antidepresive cu ac țiune dual ă – venlafaxina,
duloxetina, minalcipran, mirtazapin a, tianeptina, agomelatina.
 În locul mirtazapinei , antidepresiv cu ac țiune noradrenergic ă și serotoninergic ă se poate trece
la venlafaxin ă în doze mari, duloxetin ă, agomelatin ă.
Linia a III-a
 potențarea efectelor antidepresive poate fi realizat ă prin asociere de precursori hormonali
tiroidieni T3 sau buspiron ă;
 asocierea a dou ă medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru poten țarea și
complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- ți postsinaptic.
 antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin ă (5 mg), quetiapin ă (100-200 mg), aripiprazol (5-10
mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul A, pot amplifica
efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice și riscul virajului dispozi țional.

Precizări
Linia I
Opțiunea A – se folose ște când criteriile de adecvan ță terapeutic ă psihofarmacologic ă sunt îndeplinite
pentru tulburarea depresiv ă, iar aceasta se afl ă la primul sau la primele episoa de. Toate antidepresivele din aceast ă
opțiune prezint ă siguranță și tolerabilitate în administrare, complian ță semnificativ crescut ă comparativ cu
opțiunea B, putând fi utilizate în terapia ambulatorie pe termen lung, evitându-se discontinuit ățile.
Opțiunea B – atunci când criteriile de adecvan ță terapeutic ă nu sunt sigure sau tulburarea depresiv ă
are multiple episoade evolutive și/sau răspuns terapeutic incomplet la încerc ările terapeutice anterioare.
Antidepresivele triciclice și cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacien ți de vârst ă tânără, fără
probleme somatice, neurologice și cognitive, sau riscuri de administra re, în special cardiovasculare. Nu se
recomand ă utilizarea în tratamentul ambulator și se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut.
Trazodona nu are efecte anticolinergice, are bun ă complian ță, recomandându-se în tratamentul
ambulator de între ținere și la persoanele cu modific ări evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele
cu disfunc ție cognitiv ă.
Notă: În depresia bipolar ă sau la constatarea spectrului genetic al bipolarit ății vor fi evitate
antidepresivele ce pot induce virajul dispozi țional sau vor fi asociate timostabilizatoare. Utilizarea

16
benzodiazepinelor va fi limitat ă / evitată, existând atât riscul dependen ței, cât și al poten țării
disfuncției cognitive și riscul sindromului de sevraj benzodiazepinic.
Linia a II-a
Are drept țintă optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea în
totalitate a criteriilor de adecvan ță.
Nu se recomand ă trecerea de la trazodon ă la antidepresive tri- și tetraciclice și se contraindic ă
trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui an tidepresiv din grupul A se va face în cadrul aceluia și
grup de la un antidepresiv cu ac țiune unimodal ă (single target) spre unul cu ac țiune multiple target, sau la un
antidepresiv dual, din noua genera ție (mirtazapina, milnacipram).
Notă: Se va ține cont de faptul c ă în primele episoade depresive este implicat ă o singură linie de
neurotransmisie predominent presinaptic, în timp ce la episoadele multiple sunt deficien țe
biochimice în mai multe linii de neurotransmisie, implicând atât polul pre-, cât și postsinaptic.
Linia a III-a
Potențarea efectelor poate fi ob ținută prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonal ă,
T3, buspiron ă) sau prin cre șterea receptivit ății și capacității de transduc ție postsinaptic ă prin asocierea a dou ă
antidepresive din clase farmacologice cu ac țiune complementar ă pre- și postsinaptic ă.
Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, în cazurile severe, cu simptome psihotice și risc suicidar înalt
sau comportament autolitic recurent.

Menținerea tratamentului
În cazul responsivit ății, menținerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad ă de minimum 9
luni. La pacien ții la care se estimeaz ă un risc poten țial de viraj hipomaniacal se vor asocia
timostabilizatoarele. Apari ția insomniei și a neliniștii anxioase poate conduce la schimbarea antidepresivului.
Dozele utilizate vor fi sc ăzute progresiv, evitându-se sindromul de discontinuitate.

Tratamentul episodului recurent
 se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice;
 utilizarea antidepresivului administrat la primul episod în doze crescute sau trecerea la un alt
antidepresiv cu ac țiune farmacologic ă apropiată;
 schimbarea de la un antidepresiv cu ac țiune presinaptic ă la unul din noua genera ție, cu acțiune
duală (datorită fenomenului de displasticizare sinaptic ă);
 în cazul răspunsului favorabil, tratamentul va fi men ținut minimum 12/24 luni.

Tratamentul episoadelor depresive multiple
Fenomenul de plasticitate sinaptic ă indică utilizarea antidepresivelor din a doua genera ție, cu acțiune
bimodală sau multipl ă, în asociere cu timostabilizatoare și/sau antipsihotice atipice (olanzapina, quetiapina,
amisulprid în doze minime).

17
Tratamentul depresiei rezistente
 reconsiderarea diagnosticului;
 reconsiderarea criteriilor de concordan ță psihofarmacologic ă;
 reevaluarea statusului cerebral și somatic;
 utilizarea schemelor de „terapii eroice” prin asocieri a dou ă antidepresive din noua genera ție, cu
mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin ă; venlafaxin ă + mirtazapin ă;
reboxetin ă + mirtazapin ă/venlafaxin ă). Aceste strategii terapeutice urm ăresc reechilibrarea
transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei NA și/sau 5-HT.
Fundalul deficitului dopaminic se amplific ă direct propor țional cu înaintarea în vârst ă, ceea ce
impune utilizarea antidepresivelor cu ac țiune dopaminergic ă (venlafaxina în doze mari, bupropion) sau
asocierea unor activatori DA prin stimularea auto receptorilor D1 (amisulprid în doze minime).
La pacien ții cu depresie rezistent ă și risc suicidar se recomand ă utilizarea princeps a
antipsihoticelor atipice.
Notă: Inițierea tratamentului cu substan țe antidepresive asociaz ă riscuri specifice fiec ărei clase
de substan țe antidepresive folosite, impunând o selec ție strictă pe criterii medicale, evaluarea
riscurilor poten țiale. Pe parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile
de sindrom serotoninergic, modific ări cardiovasculare (hipo- și hipertensiune, prelungirea
intervalului QTc, modific ări discrazice sanguine sau modific ări ale enzimelor hepatice). Studii
recente semnaleaz ă prezența sindromului metabolic la pacien ții cu depresie afla ți sub tratament
antidepresiv. În aceast ă direcție, recomand ăm ca și o măsură suplimentar ă aplicarea
algoritmului de monitorizare asem ănător cu cel folosit pentru substan țele antipsihotice.

1

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA AFECTIV Ă BIPOLAR Ă

Tulburarea afectiv ă bipolară este o suferin ță psihiatric ă majoră, cu tendin ță la evolu ție cronică,
caracterizat ă prin alternan ța sau repetarea, într-o caden ță imprevizibil ă, a unor episoade depresive,
maniacale, hipomaniacale.

DATE EPIDEMIOLOGICE
Cercetările epidemiologice au raportat pentru tulburarea bipolar ă de tip I o prevalen ță cuprinsă între
0,4% și 1,6%, în timp ce tulburarea bipolar ă de tip II este subdiagnosticat ă datorită dificultăților de
recunoaștere a prezen ței tulburării hipomaniacale și a diferen țierii de virajul maniacal indus de medica ția
antidepresiv ă (Kessler, 1997), motiv pentru care frecven ța este considerat ă mai înalt ă decât 1,6% (Weissman,
1990). Dificult ățile diagnostice sunt amplificate de tulbur ările din spectrul bipolar (Judd, 2002, Calabrese,
2004), în care predomin ă simptomatologia depresiv ă în favoarea celei maniacale, rezultând frecvente
confuzii între episoadele depresive unipolare și cele bipolare (Hirschfeld, 2004). În acest context se apreciaz ă
că prevalența „reală“ a tulbur ării bipolare ar fi peste 5% din popula ția general ă (Akiskal, 2000).
Distribuția pe sexe nu identific ă pentru tulburarea bipolar ă de tip I diferen țe între cele dou ă sexe,
depresia fiind mai frecvent ă la debut pentru femei și episodul maniacal pentru b ărbați. Pentru tulburarea
bipolară de tip II prevalen ța este mai mare la femei. Vârsta medie a debutului este apreciat ă la 25 de ani.
Tulburarea bipolar ă la vârstă tânără are primul episod de tip depresiv mult mai frecvent, iar primele simptome
pot fi prezente în intervalul 13-18 ani (Akiskal, 1995, St rober, 1993), debutul primului episod fiind precedat de
un sindrom de tip prodromal „Prodromal Risk Syndrome for First Psychosis” (Woods, 2009).
Tulburarea bipolar ă este subdiagnosticat ă (49%), incorect diagnosticat ă (31%) și numai în 20% din
cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003). Aceast ă situație antreneaz ă modificări ale
condiției de sănătate și sociale a pacientului, reducând durata de via ță cu 12 ani, perioada productiv ă cu 14
ani și speranța de viață cu 9 ani (Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996).

ELEMENTE ETIOPATOGENICE
Vulnerabilitate genetic ă
Mai multe studii au eviden țiat alterări ale locusului cromozomial responsabil de eficien ța unor
enzime de sintez ă ale unor neuromediatori. Aceste enzime devin markeri poten țiali ai tulbur ării bipolare:
 COMT (Catechol-O-methyltrasferase) – controlat ă genetic la nivelul cromozomului 22q-11-13
(Kelsoe, 2001; Berrttini, 2000), regleaz ă mecanismul dopaminei și noradrenalinei (Li, 1997;
Kirov, 1998);
 Triptofan-hidroxilaza – TPH (Bellivier, 1998) – regleaz ă sinteza serotoninic ă.

2
Acești markeri pledeaz ă pentru predominan ța disfunc ționalităților existente la nivelul polului
presinaptic, în tulburarea bipolar ă, determinând amplificarea și distorsiunea semnalului DA, NA și 5-HT.
Studiile de linkage au relevat implicarea cromozomului 18 având drept țintă nivelul locusului 18q-21-23
(Ewald, 1997), responsabil de nivelul transporterilor serotoninici (Furlong, 1998). Mors – 1997, a eviden țiat
faptul că alterările cromozomului 18 pot fi implicate atât în tulburarea bipolar ă, cât și în schizofrenie,
corelate cu anomalii ale receptorilor dopaminici D 1, D 2, D 3.
Cromozomul 11 pare a fi implicat în reglarea activit ății tirozin-hidroxilazei, în timp ce cromozomul
5 ar determina repartizarea receptorilor D 1, D 2, D 3, D 4, 5-HT 1A, alfa 2-NA, receptorii glicocorticoizi, precum
și controlul asupra enzimei dopamin-beta-hidroxilaz ă (Debruyn, 1993; Mirow, 1994).

Vulnerabilitate biochimic ă
Sistemul noradrenergic
Se bazeaz ă pe observa ția că medicamentele care amplific ă transmisia NA (amfetamine și antidepresive
triciclice) exacerbeaz ă simptomele maniacale, sugerând c ă tulburarea biochimic ă axială este hiperactivitatea
noradrenergic ă (Schildkraut, 1978; Bunney, 1988).
Clonidina are efecte favorabile în tratamentul episodului maniacal, sus ținând astfel ipoteza
etiopatogeniei noradrenergice. Bond – 1986, remarc ă acțiunea sinergic ă a clonidinei cu litiul,
carbamazepina și neurolepticele, iar Shaw – 1979, a remarcat dezvoltarea unei hipersensibiliz ări a
receptorilor catecolaminici în manie.
Sistemul dopaminergic
Silverstone, 1985 și Willner, 1995 – argumenteaaz ă implicarea sistemului dopaminic în manie:
 medicamentele care cresc sinteza DA (L-dopa) sau eliberarea DA (amfetamine), precum și cele
cu acțiune direct ă ca agoniști ai receptorilor DA (bromcriptina) pot declan șa episodul maniacal;
 substanțele ce produc sc ăderea activit ății DA, prin inhibi ția sintezei și secreției (beta-metil
paratirozina) sau prin blocarea recept orilor DA (neurolepticele) determin ă diminuarea
simptomelor maniacale;
 sistemul dopaminic ac ționează în relație cu sistemul colinergic și GABA-ergic, sus ținându-se
interferen ța la nivelul sistemului limbic între activitatea dopaminic ă a ariei A10 și inhibarea
acestei activit ăți de către acetilcolin ă sau GABA;
 în accesul maniacal au fost eviden țiate nivele ridicate ale acidului homovanilmandelic și scăderea
MHPG în LCR, ca rezultat al trat amentului cu acid fusaric, care opre ște temporar transformarea
enzimatic ă a DA în NA, blocând dopamin-beta-hidroxilaza (Goodwin, 1974).
Sistemul colinergic
Rowntree – 1950, a ob ținut rezultate satisf ăcătoare, utilizând un inhi bitor ireversibil al
colinesterazei, diizopropil-fosfo-fluor idat (DFP), dar ireversibilitatea blocajului enzimatic a produs apoi
efecte adverse serioase (depresie, iritabilitate, letargie). Janowsky – 1972, utilizând fizostigmina ca
inhibitor al colinesterazei, remarc ă ameliorarea și chiar inversarea simptomelor maniacale cu instalarea
unor simptome depresive.

3
În concluzie, Ach pare a fi implicat ă în mecanismele etiopatogenice din episodul maniacal acut, fie
prin multiplele jonc țiuni func ționale cu celelalte sisteme de neuromedia ție, fie prin modificarea
metabolismului lecitinei – precursorul cereb ral al Ach (Hirch, 1978; Cohen, 1982).
Sistemul serotoninergic
MgGuire – 1983 și Coppen – 1987, remarc ă la 17-20 % dintre pacien ții bipolari o schimbare a
comportamentului receptorilor 5-HT 2, aceștia prezentând modific ări rapide de la un episod maniacal la unul
depresiv în mai pu țin de o lun ă. Se lanseaz ă astfel ideea c ă starea eutimic ă a pacienților bipolari se asociaz ă
cu un anumit grad de stabilitate a receptorilor postsinaptici 5-HT (num ăr, afinitate, capacitate de cuplare).
Sistemul GABA-ergic
Valproatul și acidul valproic și-au dovedit eficacitatea atât în tratamentul episodului acut cât și în
tratamentul de între ținere pe termen lung al pacien ților bipolari, realizând o bun ă profilaxie a rec ăderilor.
Plecând de la modelul GABA-ergic al de presiei (Lloyd, 1991), se poate presupune c ă sistemul
GABA are un rol important în reglarea dispozi ției. Teoria GABA-ergic ă din manie este sus ținută de
argumente psihofarmacologice, ini țial corelate cu st ările depresive:
 severitatea simptomelor depresive se coreleaz ă semnificativ cu nivelele GABA (Gerher, 1984);
 terapia antidepresiv ă sau antimaniacal ă induce up-reglarea receptorilor GABA-B, care moduleaz ă
activitatea NA și joacă un rol important în tulburarea afectiv ă bipolară (Post, 1989);
 la pacienții bipolari s-a eviden țiat o anomalie a ritmurilor GABA circadiene, modulate de transmisia
GABA-ergic ă prin nucleii suprachiasmatici ai hipocampul ui (Brennan, 1984). Se poate afirma astfel
că valproatul ac ționează prin reglarea ritmurilor period ice circadiene (Borsook, 1988).
Notă: În acest context, ac țiunea polivalent ă a antipsihoticelor atipice asupra balan ței DA/5-
HT/NA/GABA explic ă eficacitatea acestor substan țe în tratamentul episodului maniacal.

Vulnerabilitate biologic ă
Anomalii func ționale:
 creșterea perfuziei în regiunile posterioare, mediane și inferioare ale cortexului temporal stâng;
 creșterea perfuziei în girusul cingulat anterior stâng și în cortexul orbito-frontal stâng;
 reducerea perfuziei cortic ale globale (George, 1995) și creșterea concomitent ă compensatorie în
structurile subcorticale (Schneider, 1995) și orbito-frontale (Baker, 1997).
Anomalii lezionale:
 reducerea volumului nucleilor accumbens stâng, putamen drept și pallidum bilateral (Baumann,
1999);
 creșterea nucleului amigdalian (Altshuler, 1998);
 creșterea cortexului parahipocampic și entorinal (Brown, 1986);
 reducerea lobilor temporali (Pearlson, 1997);
 diminuarea lobului temporal drept (Swayze, 1993) și alterarea structurilor prefrontale medio-
ventrale (Drevets, 1997) și hipocampice (Ali, 2000);
 alterări structurale ale zonei talamice drepte (Vu illeumier, 1998) asociate cu hiperactivitatea
sistemului limbic, mecanism implicat în fenomenul de kindling.

4
Deficitul cognitiv
Datele recente de neurobiologie și psihofarmacologie confirm ă suportul deficitului cognitiv în
evoluția tulburării bipolare și evidențiază factori de risc:
 modificări neuroimagistice sle structurilor cerebrale implicate în procesele cognitive;
 tratament îndelungat cu substan țe antipsihotice din prima genera ție;
 fenomene extrapiramidale co rectate anticolinergic;
 utilizarea electroconvulsoterapiei;
 utilizarea terapiei cu benzodiazepine pentru o durat ă de peste un an sau a glicocorticoizilor;
 peste 6 episoade psihotice de tip maniacal sau depresiv în ultimii 5 ani;
 terapia cu medica ție antidepresiv ă, triciclică, săruri de litiu, haloperidol.
Notă: Mecanismele „firing“ și „kindling“, cunoscute și cercetate mai mult în ep ilepsie, au implica ții
clinico-terapeutice în psihiatrie, în special în prezen ța lezionalit ății structurilor cerebrale.
Descoperirea și recunoa șterea fenomenelor de „kindling“ la nivelul sistemelor hipocampo-
amigdaliene a deschis noi perspective de în țelegere a implic ării structurilor temporo-limbice în tablourile de
manie mixt ă, a fenomenelor psihotice incong ruente sau a virajului dispozi țional. Stimularea repetat ă în
condiții de „firing“ la nivelul hipocampului declan șează mecanismele de tip neurotoxic glutamatergic, cu
alterări de tip lezional. Observa ția că fenomenele de „kindling“, duc nu numai la crize dar și la tulbur ări
comportamentale ap ărute în special în cursul unor activit ăți subcritice sau intercritice, a implicat extinderea
acestui model pentru st ările psihotice (schizofrenie, tulbur ări afective).
Prezența acestor mecanisme sugereaz ă odată î n p l u s c ă utilizarea terapiei electroconvulsivante în
tratamentul tulbur ărilor psihotice și mai ales a tulbur ării bipolare produce un risc important pentru
mecanismele de „firing“ și „kindling“ cu perturbarea echilibrului exis tent între sistemele de neurotransmisie
și membrana neuronal ă. Agresiunea hipocampic ă evidentă potențează semnificativ alterarea structural ă a
acestei zone, cu declinul accentuat al cogni ției.

DIAGNOSTIC – FORME CLINICE
Studiile recente aduc în discu ție subevaluarea și subdiagnosticarea formelor clinice ale tulbur ării
bipolare, în special tulburarea bipolar ă tip II, datele epidemiologice fiind discrepante fa ță de realitatea
clinică. În perspectiva DSM 5 se reactualizeaz ă conceptul clinic al tulbur ării bipolare și al tulbur ărilor de
spectru, propunându-se urm ătoarele subtipuri (Angst, 200 2), mult mai fidele realit ății clinice:
 tulburare bipolar ă tip I:
 manie pur ă;
 tulburare bipolar ă tip I cu predominen ța episoadelor maniacale și episoade depresive u șoare;
 tulburare bipolar ă tip I form ă nucleară, cu episoade maniacale și depresive severe.
 tulburare bipolar ă tip II ce cuprinde diverse combina ții între episoade depresive de diferite
intensități și tulburări hipomaniacale;
 ciclotimia;
 hipomania.
Recunoașterea prevalen ței reale a tulbur ărilor bipolare ar îmbun ătăți diagnosticul precoce și ar putea
ameliora prognosticul acestui grup de afec țiuni, tulbur ările bipolare încadrându-se în primele 10 condi ții

5
patologice generatoare de dizabilit ăți multiple (Lopez, 1998, Bauer, 2001). Întârzierea tratamentului
amplifică riscul pentru evolu ție nefavorabil ă și comorbidit ăți somatice, determinând o rat ă înaltă a
spitalizărilor și, implicit, o cre ștere a costurilor îngrijirilor (Bryant-Comstock, 2002).
Forme particulare ale tulbur ării bipolare
 tulburarea bipolar ă cu cicluri rapide are o frecven ță estimată la 12-24% din pacien ții cu tulburare
bipolară, fiind mai frecvent ă la femei și asociată cu debutul precoce al tulbur ării bipolare.
Particularitatea acestor forme este reprezentat ă prin dificult ățile majore de terapie, discutându-se
de o rezisten ță relativ mare la tratament, dar și de efectul „inductor“ al medica ției psihotrope
pentru trecerea de la o faz ă la alta. Unii autori sus țin existen ța unei forme cu cicluri ultrarapide, în
care trecerea de la o faz ă la alta a bolii ar fi sub 24 de ore. Apari ția ciclurilor rapide dup ă ani de
evoluție „standard“ a bolii bipolare și mai ales scurtarea semnificativ ă a intervalelor libere între
episoadele depresive și maniacale sugereaz ă disfuncția tiroidian ă (Azorin, 2008);
 stările mixte constituie o form ă acută a tulburării bipolare dificil de diagnosticat, evolu ție severă
și prognostic defavorabil. Exist ă două subforme ale acestei tulbur ări (Schwartzmann, 2004):
 mania mixt ă, mai frecvent ă la femei și adolescen ți, asociată cu iritabilitate, comportament
suicidar, simptomatologie psihotic ă, abuz de alcool și substanțe;
 depresia mixt ă, asociată mai frecvent tulbur ării bipolare tip II sau episoadelor depresive,
predomin ă la femei, corelat ă cu posibilitatea induc ției simptomelor hipertimice pozitive de
medicația antidepresiv ă.
 tulburarea bipolar ă (mania) post-partum, în cadrul suferin ței bipolară, mai frecvent în prezen ța unui
istoric personal sau familial pozitiv pentru psihoze puerperale. Acestor factori de risc li se al ătură
antecedentele pozitive pentru tulbur ări psihiatrice, primiparitatea și complica țiile obstetricale.

COMORBIDIT ĂȚI
Comorbidit ăți psihiatrice și somatice ale tulbur ării bipolare
Tulburarea bipolar ă asociază multiple condi ții comorbide atât somatice, cât și psihiatrice, generate de
bipolaritate, num ărul episoadelor depresive și efectele adverse ale medica ției psihotrope. În compara ție cu
tulburarea depresiv ă propriu-zis ă, boala bipolar ă asociază și comorbidit ăți relativ specifice.

Tabel I. Cele mai frecvente comorbidit ăți psihiatrice și somatice
raportate de studiile epidemiologice (modificat, dup ă Krishnan, 2005)
Condiția comorbid ă psihiatric ă Rata medie a comorbidit ății (%)
Adicție la substan țe ilegale 56
Abuz de alcool 49
Adicție la medicamente 44
Tulburare anxioas ă 71
Fobie social ă 47
Tulburare de stres postraumatic 39
Tulburări de personalitate 36
Condiția comorbid ă somatică Rata medie a comorbidit ății (%)
Migrenă 28
Creștere în greutate 58
Obezitate 21

6
Particularit ăți ale comorbidit ăților psihiatrice și somatice în contextul tulbur ării bipolare
 consumul de alcool și substan țe psihoactive agraveaz ă disfuncția cognitiv ă, perturb ările
comportamentale și evoluția comorbidit ăților somatice. Abuzul de cocain ă și amfetamine
precipită episoadele maniacale, în timp ce abuzul de alcool precipit ă depresia și riscul de suicid;
 tulburările anxioase sunt comorbidit ăți frecvente la 92% din pacien ții cu tulburare bipolar ă. Par a fi
mai frecvente la pacien ții cu tulbur ări de spectru (Soft Expression of Bipolar Disorder – Carta,
2011) și episoade hipomaniacale în anteced ente (Angst, 1998). Asocierea tulbur ărilor anxioase
agravează prognosticul prin cre șterea riscului episoadelor mixte, al comportamentului suicidar,
consumului de alcool și droguri ilicite;
 tulburările de personalitate , cu frecven ță de circa 28,8% (George, 2003), necesit ă o reevaluare
în prezen ța unui răspuns incomplet la tratament adecvat. Comportamentul de risc în episodul
maniacal poate produce accidente traumatice cerebrale, accentueaz ă comportamentul antisocial,
consumul de drog, abuzul alcoolic și riscul suicidar;
 condiții somatice comorbide severe și rată înaltă a mortalit ății (Osby, 2001) prin suicid, stroke și
ischemie cerebral ă cronică, embolie pulmonar ă (Strudsholm, 2005), consecin țele obezit ății și
sindromului metabolic (Fagiolini, 2008), stiluri de via ță și comportament perturbate, adic ții,
pierderea suportului social;
 comorbidit ăți legate de efectele adverse ale terapiei: obezitate și diabet zaharat tip II
(antipsihotice, antidepresive și timostabilizatoare), ovarul polic histic (timostabilizatoare),
hipotiroidie, sindrom hiponatriemic și insuficien ță renală (săruril de litiu);
O serie de boli somatice pot asocia pe parcursul evolu ției episoade bipolare: scleroza multipl ă,
traumatisme și tumori la nivelul cortexului frontal, sindromul Cushing și suferințe vasculare cerebrale.

PARTICULARIT ĂȚI CLINICO-TERAPEUTICE
Tulburarea bipolar ă este apreciat ă ca o afec țiune cu evolu ție episodic ă și îndelungat ă, întunecat ă
deseori de lipsa sau inadecvan ța terapeutic ă. Aceasta din urm ă determin ă o evoluție cu episoade predominent
mixte, scurtarea perioadelor interepisodice odat ă cu vârsta, accentuarea deficitelor cognitive, a
comorbidit ăților somatice și a riscului de suicid (17% – 19%) (Goldbe rg, 1995, Angst, 1995, Goodwin, 1990).
Evoluția de proast ă calitate a tulbur ării bipolare este asociat ă semnificativ cu disfunc ționalitatea social ă,
alterarea sever ă a relațiilor interpersonale și familiale, afectarea negativ ă a calității vieții pacientului, familiei
și aparținătorilor (Goldberg, 1995).
Non-răspunsul terapeutic sau r ăspunsul par țial determin ă recăderi și recuren țe frecvente, cu
dezechilibre ale conectivit ății cortico-subcorticale cu agravarea leziunilor de tip hipocampic prin
hiperglutamatergie (firing, efect excito-toxic și potențial apoptotic) și hipercortizolemie (sindrom metabolic
și risc cardiovascular). Disfunc ția cognitiv ă este consecin ța alterării structurilor cerebrale, direct
proporțională cu numărul episoadelor.

7
Deficitul cognitiv
Recunoașterea deficitului cognitiv în cadrul tulbur ărilor bipolare este de dat ă relativ recent ă.
Tulburarea bipolar ă, chiar în starea de remisiune (eutimie) prezint ă deficit cognitiv privind func ția executiv ă,
memoria verbal ă, viteza de execu ție psihomotorie, slaba sus ținere și concentrare a aten ției și cogniția socială.
Studiile catamnestice eviden țiază faptul că 33% din pacien ți au o performan ță profesional ă redusă,
iar 24% au incapacitate de munc ă, după 30 de ani de evolu ție (Tsuang, 1979). Se pare c ă, indiferent de
problemele de capacitate de munc ă, peste 55% din pacien ți nu au loc de munc ă (Wingo, 2009).
Slaba integrare profesional ă a pacienților cu tulburare bipolar ă poate fi determinat ă și de perturb ările
relațiilor interpersonale și ale tulbur ărilor de comportament. Frecven ța manifest ărilor antisociale este înalt ă,
de la agresiuni și crime la delicte cu caracter sexual, economice și de violare a propriet ății (Wallace, 1998).

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TULBUR ĂRII BIPOLARE
1. TIMOSTABILIZATOARE
Săruri de litiu
În condițiile scăderii activit ății Na+ K+ ATP-azei în acutiz ările din cadrul bolii bipolare (Antia,
1995), litiul se acumuleaz ă intracelular înlocuind sodiul care, la rândul s ău, determin ă scăderea calciului
intracelular, cu rezultate benefice (Mallakh, 1983).
Datorită riscurilor neurotoxicit ății, necesit ății monitoriz ării permanente pentru nivelele plasmatice,
indexului terapeutic redus și eficacității egale sau superioare a acidului valproic și a sărurilor acestuia,
utilizarea s ărurilor de litiu în prezent este limitat ă. Alte elemente limitative ale utiliz ării sărurilor de litiu
rezultă din multiplele interac țiuni cu substan țe psihotrope și aderența slabă la tratament. Ini țierea
tratamentului are loc în condi ții de spitalizare, cu monitorizarea lite miei (interval 0,8-1,0 mmol/litru),
evaluarea func ției tiroidiene, a rezervei de sodiu și a funcției renale (uree, creatinin ă). Este contraindicat ă
asocierea cu inhibitori de acetilcolinesteraz ă, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene și poate determina
sindrom neurotoxic (sistarea medica ției ) cu diaree, parestezii, ataxie, episoade confuzionale.

Timostabilizatoare
Carbamazepin ă
Carbamazepina s-a impus ca unul dintre primele antie pileptice eficiente în tratamentul episoadelor
bipolare, cât și în scop profilactic (Okuma, 1981, Shelton, 1999) . Diferite mecanisme au fost implicate în
acțiunea terapeutic ă a carbamazepinei (inhibi ția canalelor de Na, canalele de potasiu, glutamatul, GABA și
receptorii adenozinici). Ca și litiul, carbamazepina reduce ac tivitatea proteinkinazelor A și C prin sc ăderea
fosforilării proteinelor cAMP dependente, cu sc ăderea expresiei genetice a proteinelor responsabile de
neurotransmisie (Jensen, 1997). De ține propriet ăți antagoniste asupra calciului in vitro printr-o ac țiune
asupra canalelor de Ca de tip L (Walden, 1992).
Dozele recomandate în tratamentul tulbur ării bipolare episod acut sunt de 600-1200 mg/zi, iar în
întreținere 400-600 mg/zi. Capsulele de carbamazepin ă cu eliberare prelungit ă au eficacitate similar ă cu
comprimatele de carbamazepin ă standard în tulburarea bipolar ă (Weisler, 2006).

8
Acid valproic și săruri
Mecanismele implicate sunt blocarea canalelor de Na, cre șterea efluxului de K intracelular, cre șterea
turn-over-ului GABA și diminuarea metabolismului serotoninei. Valproatul pare a exercita o ac țiune
antagonist ă a efectelor calciului prin blocarea unui canal electric al acestuia (canalul T).
Reguli de prescrip ție:
 contraindicat la femeile sub 18 ani sau la vârst ă fertilă (risc pentru func țiile ovariene);
 dozele înalte vor fi reduse treptat dup ă cel mult 4 s ăptămâni;
 considerarea cre șterii în greutate la asocierea cu alte psihotrope;
 monitorizare hepatic ă și sanguină;
 avertizare asupra riscului redus de alopecie.
Dozele recomandate sunt de 1200-2400 mg /zi în episoadele acute (cu titrare) și 600-1200 mg/zi în
tratamentul de între ținere. Au efect pozitiv și în condi țiile tulbur ărilor bipolare cu caracter sezonier, probabil
legate de sc ăderea senzitivit ății melatoninei (Hallam, 2004).

Lamotrigin ă
Lamotrigina are un mecanism de ac țiune considerat asem ănător mecanismului fenitoinei și
carbamazepinei, prin inhibi ția canalelor pentru sodiu, cu diminuarea reac ției de firing repetitiv la nivel
amigdalian și reducerea eliber ării glutamatului. Se pare c ă antagonizeaz ă efectele calciului și prin cre șterea
influxului de potasiu (Grunze, 1996), cu modularea unor neuromediatori.
Indicația recunoscut ă este peste vârsta de 18 ani, pentru preven ția recăderilor în formele cu
predominen ța depresiei bipolare. Se recomand ă prudență în asocierea cu valproat (grupa A), fenitoin,
fenobarbital, carbamazepin ă, primidon ă, rifampicin ă, anticoncep ționale (Grupa B), datorit ă acțiunii asupra
UDP-gluconil transferazei.
Se prezint ă sub form ă de tablete de 25 mg, 50 mg și 100 mg, precum și sub form ă de tablete
dispersabile și masticabile de 2 mg, 5 mg, 25 mg și 100 mg. Doza recomandat ă este de 200 mg/zi, în
monoterapie sau asociere.

Clonazepam
Acționează în principal datorit ă proprietăților serotoninergice și prin activarea receptorilor GABA-B.
Dozele indicate sunt de 2-8mg/zi în episodul maniacal acut și de 1-4 mg/zi în tratamentul de între ținere.
Riscul de dependen ță, sindromul de discontinuitate, poten țarea riscului pentru sindrom serotoninergic și
agravarea deficitelor cognitive limiteazî utilizarea clonazepamului.

Verapamilul (inhibitor canale calciu) și Tamoxifenul (inhibitor protein-kinaz ă C) pot fi adjuvante în
tratamentul episodului maniacal.

2. ANTIDEPRESIVE
Antidepresive din prima genera ție – triciclice și tetraciclice.
Au fost descrise în ghidul de farm acoterapie pentru tulburarea depresiv ă. Datorită non-specificit ății
psihofarmacologice, efectelor secundare și riscurilor în administrare, aceste medicamente nu se recomand ă
a fi utilizate în depresia bipolar ă.

9
Antidepresive din a doua genera ție
Au fost descrise în ghidul farmacoterapic pentru tulburarea depresiv ă. Se pot utiliza în depresia
bipolară (în special agomelatina, tianeptina, paroxe tina) pentru perioade limitate de timp și în asociere cu
timostabilizatoare sau/ și antipsihotice.

3. ANTIPSIHOTICE
Antipsihotice conven ționale (neuroleptice)
Datorită acțiunii antidopaminergice au reprezentat alegerea tradi țională în tratamentul tulbur ării
bipolare – episod maniacal acut. Se consider ă că efectele antimani acale ale antipsihoticelor conven ționale se
datorează blocadei sistemului dopaminic, în special a receptorilor D 2; blocada excesiv ă a acestora și
activările secundare glutamatergice limiteaz ă eficacitatea pe termen lung, favorizând rec ăderile și
lezionalitatea cerebral ă. Deficitul dopaminergic poate favoriza virajul dispozi țional depresiv, accentuarea
disfuncției cognitive și rezisten ța terapeutic ă, cu reducerea complian ței. Din acest punct de vedere,
Flupentixolum poate fi util în tratamentul de între ținere la pacien ții cu multiple episoade în istoricul bolii,
tratați cu antipsihotice conven ționale.

Antipsihotice de genera ția a doua (atipice, novel)
Au multiple indica ții în tulburarea afectiv ă bipolară, atât în episoadele acute cât și în prevenirea
recăderilor și recurențelor, în condi ții de siguran ță și complian ță superioare.
Notă: Principalele caracteristici ale acestora s unt descrise în ghidul pentru schizofrenie.

Aripiprazol
Pentru tulburarea bipolar ă aripiprazolul de ține dovezi concludente din stud ii clinice controlate, dozele
recomandate fiind de 15-30 mg/zi. Principalele indica ții validate sunt tratamentul episoadelor maniacale
moderate pân ă la severe și prevenirea rec ăderilor la pacien ții cu predominan ța episoadelor maniacale.
Prezintă avantajul existen ței formei injectabile (9,75 mg), cu studii favorabile în episodul maniacal
acut. Poate produce insomnie , cefalee, anxietate.

Asenapin ă
Este un nou antipsihotic din a doua genera ție, cu mecanism de ac țiune ce sus ține eficacitatea
produsului în tulburarea bipolar ă, prin capacitatea de antagonizare pe receptorii D 2 și 5-HT 2A. Acțiunile la
nivelul altor receptori (5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2C, 5-HT 6, 5-HT 7, D 3, α2-adrenergici) pot contribui de asemenea
la efectele clinice ale asenapinei. De ține dovezi de categoria A pentru episoadele maniacale la adul ți
(McIntyre RS, 2009), dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi. Se prezint ă sub form ă de comprimate
sublinguale de 5 mg și 10 mg.

Loxapină
Are o acțiune blocant ă la nivelul receptorilor de tip 5HT și DA, fiind adresat ex clusiv controlului
rapid al agita ției ușoare până la moderate la pacien ții adulți cu tulburare bipolar ă. Se recomand ă o doză
inițială de 9,1 mg și, eventual, a doua doz ă, de maximum 4,5 mg dup ă 2 ore. Nu trebuie administrate mai
mult de dou ă doze. Dup ă obținerea controlului simptomelor agita ției acute se va trece la administrarea
terapiei antipsihotice conform managementului terape utic medicamentos individualizat cazului respectiv.

10
Se administreaz ă numai în mediu spitalices c, existând riscul instal ării bronhospasmului, efect secundar
rar întâlnit la pacien ții cu tulburare bipolar ă și care trebuie tratat cu un br onhodilatator beta-agonist cu ac țiune
de scurtă durată, iar pacien ții vor fi ținuți sub strict ă observație timp de o or ă. Produsul este contraindicat în alte
circumstan țe etiopatogenice ale agita ției psihomotorii sau la persoane vârstnice.
Se prezint ă sub form ă de recipien ți cu pulbere unidoz ă de inhalat, cu 4,5 mg și 9,1 mg.

Olanzapin ă
Pacienții tratați cu olanzapin ă pot prezenta semnificativ mai pu ține EPS, f ără distonie acut ă. La
pacienții cu agita ție acută în episod maniacal, a fost superioar ă față de placebo, cu instalare mai rapida a
acțiunii față de lorazepam. Prezint ă forma de administrare injectabil ă intramuscular ă (RAIM) pentru
controlul semnificativ al urgen țelor. În episodul maniacal, este evaluat ă la categoria A, dozele recomandate
fiind de 10-20 mg/zi. Are indica ții în tulburarea bipolar ă pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate
până la severe și în preven ția recuren ței.
Este disponibil ă sub form ă de tablete cu dizolvare rapid ă de 5 și 10 mg.

Quetiapin ă
Este disponibil ă sub form ă de tablete de 100 și 200 mg și necesită titrare. Efectele secundare ale
quetiapinei includ ame țeala și hipotensiunea, tahicardie, cre șterea în greutate cu risc poten țial de sindrom
metabolic și diabet, cre șterea tranzitorie a enzimelor hepatice.

Quetiapin ă XR
Date recente au subliniat faptul c ă administrarea o data pe zi a quetiapinei cu ac țiune prelungit ă
(quetiapina XR) poate fi f ăcută într-o manier ă rapidă cu trecerea progresiv ă de la 200 mg spre doza maxim ă
de 1000 mg. Cele dou ă forme de Quetiapin ă nu sunt asimilabile.
Este singurul antipsihotic cu ac țiune prelungit ă, cu administrare oral ă și o singur ă priză pe zi, care
deține dovezi și este indicat în episoadele maniacale moderate și severe, episoadele depresive majore din
tulburarea bipolar ă I și II, precum și în prevenirea recuren țelor, la pacien ții cu episod maniacal sau depresiv.
Calitățile sedative pot constitui indica ție în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul
efectelor adverse o recomand ă și ca soluție de schimb în situa țiile prezen ței nivelelor înalte de prolactin ă sau
manifestărilor extrapiramidale. Este disponibil ă în comprimate de 50, 150, 200, 300, 400 mg.

Risperidon ă
Există un risc dependent de doz ă de apari ție a EPS și de creștere a nivelurilor plasmatice ale
prolactinei la pacien ții tratați cu risperidon ă cu toate c ă EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu
placebo la o doz ă sub 6 mg/zi. Risperidona nu produce sedare sau somnolen ță, dar ipoate induce cre ștere
moderată în greutate și hipotensiune.
Soluția cu administrare oral ă permite o mai bun ă flexibilizare a dozelor.
Notă: în prezent, numai risperidona cu administrare oral ă are indica ție înregistrat ă pentru
episodul maniacal.

11
Ziprasidon ă
Mecanismele psihofarmacologice confer ă preparatului indica ție (nivel A) în episodul maniacal.
Profilul efectelor secundare lipsit de cre șterea în greutate, sindrom metabolic și riscul minim pentru
diabet zaharat îl recomand ă ca fiind de elec ție în schimbarea antipsihoticului atipic care a indus efectele
secundare men ționate.
Au fost raportate grea ță, constipa ție, somnolen ță și amețeli. Prezint ă formă injectabil ă – 20 mg
intramuscular, cu contro l semnificativ al agita ției din episodul maniac al. Doze recomandate – 80-160 mg/zi.

Tabel II. Antipsihotice atipice în tulburarea bipolar ă
DCI Prezentare Ac țiune Indica ție – doze
Olanzapinum Cp. 5, 10 mg,
Fl. 10 mg pulbere (IM)
Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) Antagonist D 1/D2/D4/5-
HT 2C/M3/M4 Episod Maniacal
Quetiapinum Tb. 100, 200 mg D2/5-HT 2 moderat α2
antagonist,
+ M, H1 Episod Maniacal, prevenire recuren țe
200-800 mg/zi
Aripiprazolum Cp. 5, 10, 15, 30 mg
Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) D2/5-HT 1A agonist
5-HT 2A antagonist Episod Maniacal
Menținere după episod maniacal
15-30 mg/zi
Asenapinum Cp. sublinguale 5, 10 mg D 2/5-HT 2A – antagonist Episod maniacal
10-20 mg/zi
Ziprasidonum Cps. 20, 40, 60, 80 mg
Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 5-HT 2/D2 antagonist Episod maniacal
80-160 mg/zi
Risperidonum Tb. 1, 2, 3, 4 mg
Fl. sol. oral ă 30 ml, 100 ml
(1mg/1ml) Puternic antagonist 5-HT 2/D2
(parțial) Episod Maniacal
2-6 mg/zi

Tabel III. Antipsihotice atipice orale cu ac țiune prelungit ă în tulburarea bipolar ă
DCI Prezentare Ac țiune Indica ție – doze
Quetiapinum XR Cpr. cu elib. prelungit ă 50,
150, 200, 300, 400 mg D2/5-HT2 și moderat
α2 antagonist Episod Maniacal, Episod Depresiv
Menținere, prevenire recuren țe
200-1000 mg/zi

4. BENZODIAZEPINE
Utilizate excesiv, nu- și găsesc justificarea decât în episoadele acute pentru controlul agita ției
psihomotorii sau în combaterea crizelor de anxietate. Pe termen mediu, benzodiazepinele pot determina
dependen ță, amplific ă deficitul cognitiv, prezint ă sindrom de discontinuare, iar prin miorelaxare excesiv ă
favorizeaz ă accidentele casnice.

MANAGEMENTUL FARMACOTERAPEUTIC AL TULBUR ĂRII BIPOLARE
Evaluare
 Precizarea corect ă a diagnosticului pe baza criteriilor ICD10 și DSM-V;
 Evaluarea antecedentelor familiale pentru tulburarea bipolar ă;
 Evaluarea antecedentelor familiale pentru adic ție, comportament hetero- sau autoagresiv;
 Vârsta debutului primului episod și forma acestuia;
 Numărul de episoade anterioare și calitatea remisiunilor;
 Prezența efectelor adverse induse de medica ție în cursul tratamentelor din episoadele anterioare cu
capacitate disconectiv ă (EPS, hiperprolactinemie, sindro m metabolic, hipotensiune ortostatic ă);

12
 Evaluarea func ției cognitive;
 Comorbidit ățile somatice și psihiatrice;
 Vârsta pacientului în momentul ini țierii tratamentului actual.

Ținte terapeutice
 Episod maniacal acut;
 Episod maniacal mixt;
 Depresia bipolar ă;
 Tulburarea bipolar ă cu cicluri rapide;
 Stabilizarea și prevenirea rec ăderilor și/sau a recuren țelor.

A. Tratamentul episodului maniacal acut
Deține indica ție absolut ă pentru internarea în condi ții de urgen ță. Există mai multe variante privind
strategiile terapeut ice, fiind necesar ă o flexibilizare și individualizare a fiec ărui caz, managementul propus de
prezentul ghid se bazeaz ă pe datele prezentate de Th e World Federation of Societie s of Biological Psychiatry
(WFSBP) Guidelines for the Biological Treatmen t of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009).
Scopul terapiei în episodul acut:  remisiunea rapid ă și buna complian ță;
 evitarea efectelor adverse induse de medica ție;
 menținerea neuroprotec ției;

prevenirea rec ăderilor și a recuren țelor.
Evaluare ini țială:
 Severitatea simptomatologiei;
 Nivelul de func ționare social ă și disfuncțiile cognitive;
 Prezența sau absen ța elementelor psihotice;
 Prezența riscului suicidar actual sau în antecedente;
 Suportul familial și social;
 Factorii de stres social.
Tratament psihofarmacologic – episodul maniacal
În funcție de intensitatea simptomatologiei și individualizarea cazului, terapia ini țială va fi axat ă pe
monoterapie cu una din urm ătoarele clase de substan țe:
 Timostabilizatoare
 acid valproic (1200-3000 mg, doz ă de încărcare 20-30 mg/kg corp, nivel seric 75-100 mg/l);
 carbamazepin ă (600-1200 mg – nivel seric 4-15 mg/l);
 Antipsihotice – indica ție atât în controlul maniei acute simple, cât și în controlul elementelor
psihotice din episodul maniacal acut:
 Atipice (aripiprazol, olanzapin ă, quetiapin ă, risperidon ă, ziprasidon ă – în dozele și formele de
prezentare men ționate anterior). Aripiprazolul, olanzapina și ziprasidona prezint ă avantaje în
cazurile de urgen ță datorită prezenței formei injectabile.

13
 Tipice (haloperidol, clopentixol) – utilizare limitat ă datorită consecin țelor neurobiologice,
fiind indicate numai la persoanele af late la primul episod psihotic, f ără simptome somatice sau
neurologice, sau la pacien ți cu multiple episoade;
 În condițiile în care r ăspunsul terapeutic nu este ob ținut sau este insuficient, se recomand ă
asocierea între un timostabilizator și un antipsihotic. Asocierea carbamazepin ă-olanzapin ă este
nerecomandat ă datorită riscurilor de toxicitate.
 Benzodiazepine injectabile ca și adjuvante pentru controlul agita ției psihomotorii în perioada acut ă.
Notă: Terapia elec troconvulsivant ă indicată în numeroase ghiduri este limitat ă numai unor
indicații speciale, datorit ă riscurilor și perturbărilor neuroprotec ției. ECT este evaluat ă de The
World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological
Treatment of Bipolar Disorders (Grunz e, Vieta, 2009) în grupa C (Eviden țe pozitive pe baza
studiilor clinice necontrolate, recomandat ă numai cazurilor refractare la alte tratamente).

B. Tratamentul episodului mixt se bazeaz ă pe asocierea între substan țe antipsihotice atipice
(aripiprazol, olanzapin ă, quetiapin ă, risperidon ă, ziprazidon ă) și timostabilizatoare cu efect cert antimanic
(valproat sau s ăruri de litiu). Dup ă reducerea simptomatologiei acute, men ținerea poate fi f ăcută prin
monoterapie cu atipsihotic atipic sau/ și timostabilizator.

C. Tratamentul depresiei bipolare
Episodul depresiv bipolar prezint ă particularit ăți terapeutice comparativ cu episodul depresiv
unipolar. Din punctul de vedere al intensit ății, depresia bipolar ă poate fi subsindromal ă (minoră), medie
sau sever ă. În cadrul tulbur ării bipolare de tip I, depresia poate constitui primul episod al bolii sau poate
urma dup ă episodul de manie. În tulburarea bipolar ă de tip II subdiagnosticat ă, depresia este alternat ă de
episoade hipomaniacale.
Scopul terapiei în depresia bipolar ă:
 remisiunea rapid ă și buna complian ță;
 prevenirea rec ăderilor și a recuren țelor;
 evitarea efectelor adverse induse de medica ție;
 menținerea neuroprotec ției.
Diagnosticul tulbur ării depresive bipolare va fi f ăcut pe baza criteriilor ICD10 și va beneficia de
o evaluare atent ă a severit ății simptomatologiei, prezen ței sau absen ței elementelor psihotice
comorbidit ăților somatice, a riscului suicidar, a factorilor de stres și a funcționării sociale, precum și a
stării cognitive.

Tratament psihofarmacologic – depresia bipolar ă
 Pentru pacien ții cu episod depresiv care nu au urmat tratament de lung ă durată pentru tulburarea
bipolară:
 Monoterapia cu substan țe antidepresive nu este recomandat ă;
 Dacă se opteaz ă pentru tratamentul cu antidepresive, vor fi asociate substan țe
timostabilizatoare cu efect antimanic (litiu, valproat) sau cu o substan ță antipsihotic ă
(quetiapin ă, olanzapin ă);

14
 Pentru depresia medie și moderat ă, tratamentul ini țial poate fi f ăcut cu lamotrigin ă, valproat
sau litiu;
 Antipsihoticele atipice (quetiapina și olanzapina) sunt indicate în manifest ările psihotice.
 Pentru pacien ții cu depresie bipolar ă acută care au urmat tratament de lung ă durată pentru
tulburarea bipolar ă:
 Se pot ad ăuga sau schimba antidepresivele în condi țiile optimiz ării tratamentului cu
timostabilizatoare și a introducerii substan țelor antipsihotice;
 Optimizarea dozelor existente cu tendin ța de a atinge nivelele plasmatice terapeutice recomandate;
 Timostabilizatoare: lamotrigina, valproat, acid valproic, carbamazepin ă, săruri de litiu.
 Antidepresive: fluoxetina, paroxetina în combina ție cu litiu sau valproat, venlafaxina în
combinație cu litiu sau valproat.
 Antipsihotice: Quetiapina (categoria de eviden țe A), Olanzapina (categoria de eviden țe B);
 Benzodiazepine injectabile ca și adjuvante pentru controlul agita ției psihomotorii în perioada acut ă.
Observație: Terapia electroconvulsivant ă indicată în numeroase ghiduri este limitat ă numai unor
indicații speciale datorit ă riscurilor și perturbărilor neuroprotec ției. Terapia ECT este evaluat ă
de de The World Federation of Societies of Bi ological Psychiatry (WFS BP) Guidelines for the
Biological Treatment of Bipolar Disorders Updat e 2010 on the treatment of acute bipolar
depression (Grunze, Vieta, 2010) în grupa C (Eviden țe pozitive pe baza studiilor clinice
necontrolate;) recomandat ă numai cazurilor refractare la alte tratamente.

D. Tulburarea bipolar ă cu cicluri rapide
Ciclurile rapide apar într-o propor ție de 15-30% din totalul pacien ților cu tulburare bipolar ă.
Diagnosticul se va baza pe cr iteriile existe nte în ICD10 și DSMIV. Suportul neurobi ologic pentru ciclurile
rapide se bazeaz ă pe o patofiziologie particular ă, prezentând frecvente modific ări de tip iritativ pe
electroencefalogram ă și sunt frecvent asociate unor modific ări evidente pe examenul neuroimagistic la nivelul
substanței albe. Studiile genetice încearc ă să pună în eviden ță diferențe față de tulburarea bipolar ă clasică.
Tulburarea bipolar ă cu cicluri rapide, de și rară, prezintă dificultăți de tratament, poate determina o rat ă
crescută a comportamentului suicidar și afectează semnificativ calitatea vie ții pacientului și aparținătorilor.
Tratament psihofarmacologic – forma cu cicluri rapide

Linia I
Linia a II-a
Linia a III-a
Linia a IV-a
Linia a V-a VALPROAT CARBAMAZEPIN Ă LITIU
Asociere antipsihotic: quetiapin ă, olanzapin ă
Stabilizarea func ției tiroidiene
Stop thiroxin ă.
Se adaugă nimodipin ă (30-60 mg/zi)
Stop nimodipin ă.
Se introduc agen ți antipsihotici atipici – olanzapin ă sau risperidon ă.

15
E. Stabilizarea și prevenirea rec ăderilor și a recuren țelor
Se adreseaz ă pacienților cu tulburare bipolar ă I și II, fiind un tratament de lung ă durată ce impune o
monitorizare atent ă a evoluției pacien ților și a efectelor adverse induse de medica ția timostabilizatoare,
antipsihotic ă și antidepresiv ă. Tratamentul de lung ă durată necesită o monitorizare corect ă în vederea
depistării rapide a tendin țelor de viraj dispozi țional indus medicamentos sau a rec ăderilor.
Comportamentul suicidar la pacien ții cu tulburare bipolar ă prezintă o rată înaltă, estimată la 61%
(Goodwin, 1990). La pacien ții spitaliza ți, suicidul este raportat în propor ție de 15-19% dup ă externare (Hawton,
2000), fapt care face din preven ția comportamentului suicidar o țintă important ă a terapiei de între ținere.
Elemente clinice premerg ătoare recăderii :
 apariția tulburărilor de somn;
 evenimente psihostresante sociale sau personale recente;
 discontinuarea tratamentului, schimbarea tratamentului;
 comorbidit ăți somatice ce impun asocieri terapeutice care pot induce mania sau depresia.
Tratamentul de între ținere în tulburarea bipolar ă trebuie să se bazeze pe o alian ță terapeutic ă de bună
calitate între pacient și echipa medical ă, complian ță și aderență ridicată, menținerea capacit ăților cognitive și
a funcționalității sociale.

Tratament psihofarmacologic – prevenirea rec ăderilor și recuren țelor
Tulburarea bipolar ă tip I:
 Timostabilizatoare:
 valproat, carbamazepin ă, litiu.
 lamotrigin ă în condițiile predominen ței episoadelor depresive
 Antipsihotice atipice:
 tulburarea bipolar ă tip I cu simptome manice predom inente: aripiprazol, olanzapina,
quetiapină
 pentru tulburarea bipolar ă tip I cu predominen ța simptomelor depresive, quetiapin ă și
olanzapin ă. În depresia bipolara quetiapina XR a ar ătat acțiune rapid ă (încă din saptamana 1)
și acțiune asupra unui spectru larg de simptome.

Tulburarea bipolar ă tip I cu cicluri rapide:
 Timostabilizatoare în combina ții sau monoterapie.
 monoterapie – carbamazepin ă;
 combinație litiu cu carbamazepin ă sau litiu cu valproat;
 în condițiile predominen ței simptomatologiei depresive, lamotrigina în monoterapie.
 Antipsihotice atipice:
 quetiapină;
 olanzapin ă;
 Medicație adjuvant ă:
 nimodipina.

16
Tulburarea bipolar ă tip II:
 Timostabilizatoare.
 valproat și lamotrigin ă;
 litiu;
 carbamazepin ă.
 Antipsihotice atipice – quetiapina și olanzapina par a avea cele mai bune rezultate; celelalte
antipsihotice atipice nu beneficiaz ă de posibilit ăți de evaluare cert ă până în momentul actual.
Tulburarea bipolar ă tip II cu cicluri rapide:
 Timostabilizatoare:
 lamotrigin ă;
 valproat;
 carbamazepin ă și litiu.
 Antipsihotice atipice: quetiapina, olanzapina;
 Medicație adjuvant ă:
 nimodipina (f ără evaluări concludente).

1

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN DEMEN ȚE

GENERALIT ĂȚI
Demențele reprezint ă un grup de afec țiuni caracterizat prin deteriorarea intelectual ă globală,
progresiv ă și ireversibil ă, care se datoreaz ă unor procese organice cerebrale incurabile, cu etiologie
multifactorial ă. Prezintă o evoluție progresiv ă cu simptomatologie heterogen ă: tulburări de memorie, limbaj,
dezorientare, tulbur ări de personalitate și de comportament (dezinhibi ție sexual ă, tendință la hetero- și
autoagresivitate, tulbur ări ale ritmului somn-veghe). Termenul de demen ță derivă din limba latin ă, „de –
despărțire, departe” și ”mens – minte”.
Conform ICD-10, demen ța este un sindrom datorat unei boli a creierului, de obicei de natur ă cronică
și progresiv ă, în care exist ă o deteriorare a multiplelor func ții corticale superioare (memoria, gândirea,
orientarea, în țelegerea, calculul, capacitatea de a înv ăța, limbajul, judecata), iar câmpul de con știență nu este
constant alterat. Deterior ările proceselor cognitive sunt în mod obi șnuit înso țite și/sau precedate de
deteriorarea controlului emo țional, comportamentului social și motivației. Demen ța produce un declin
apreciabil în func ționarea intelectual ă și interferen țe cu activit ățile cotidiene uzuale, cum ar fi sp ălatul,
îmbrăcatul, alimentarea, igiena personal ă, controlul sfincterian.

DATE EPIDEMIOLOGICE
Prevalența globală a demențelor este de aproximativ 10% la popula ția peste 65 ani și peste 30% dup ă
80 ani. În ordinea frecven ței, pe primul loc se situeaz ă Boala Alzheimer – circa 55%, urmat ă de demen ța
vasculară – 17%-29% și de alte demen țe neurodegenerative (fronto-temporal ă, cu corpusculi Lewy, Jacob-
Creutzfeldt, din boala Parkinson) – circa 20%. Global, demen ța Alzheimer, demen ța asculară și demența
mixtă la un loc, acoper ă 70-90% din pacien ții cu demen ță. Prezența simptomelor non-cognitive (BPSD –
Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia) este estimat ă la 70-90% din pacien ții cu demen ță.
Demențele cauzate de condi ții medicale diverse (toxice, infec țioase, traumatice și altele) nu fac
obiectul prezentului ghid.

DEMENȚA ÎN BOALA ALZHEIMER
Organizația Mondial ă a Sănătății consider ă demența din boala Alzheimer o important ă problem ă de
sănătate public ă datorită consecin țelor medicale și sociale, a gradului înalt de dizabilit ăți și disfuncționalități
la nivelul familiilor precum și angajării unor costuri mari de îngrijire a cazurilor ajunse într-u n stadiu avansat
de evoluție. În acest context depistarea precoce și tratamentul corect din fazele ini țiale ale bolii, cu evitarea
factorilor de risc evolutiv pot reduce semnificativ consecin țele medicale și sociale ale acestei maladii ( World
Health Organization 2012 – Dementia A public health priority ).

2
Are un determinism multifactorial: genetic (anoma lii cromozomiale – 19, 21, 14, 1), vascular,
inflamator, metabolic (pl ăci neurofibrilare, amiloid, proliferare poliproteine E4) și neurobiochimic (deficit
colinergic, perturb ări NA, DA, 5-HT).

Criterii ICD-10
 declinul memoriei este cel mai evident pentru informa ții noi sau recente și poate fi verificat prin
obținerea unor date anamnestice de la apar ținători și, dacă este posibil, prin teste psihologice.
Gradul sever de pierdere a memoriei se manifest ă prin incapacitatea de a re ține informa ții, din
informațiile vechi r ămân numai fragmente, în final pacientul nu- și mai recuano ște rudele apropiate;
 deteriorarea capacit ății de judecat ă și raționament, ca și de procesare a informa ției se stabile ște
față de cel mai înalt nivel anterior de performan ță;
 conșientizarea ambian ței se menține o perioad ă suficient de lung ă pentru a permite eviden țierea fără
echivoc a simptomelor anterioare. Prezen ța episoadelor de delirium amân ă diagnosticul de demen ță;
 declin în controlul emo țional și al motiva ției, schimbarea comportamentului social caracterizat ă
prin apatie, labilitate emo țională, iritabilitate;
 pentru un diagnostic clinic de certitudine este necesar ă prezența primelor dou ă grupe de simptome
pentru cel pu țin 6 luni.

Criterii clinice dup ă NINDS și ADRDA
(National Institute of Neurologic Disorders and Stroke) (Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association)
Demență Alzheimer probabil ă
Semne majore
 deficit cognitiv în dou ă sau mai multe arii;
 declin progresiv;
 fără tulburări ale conștienței;
 debut între 40 și 90 ani;
 absența bolilor sistemice care at putea justifica demen ța.
Semne minore
 deteriorare progresiv ă a limbajului, deprinderilor motorii și a percep ției;
 afectarea activit ăților zilnice și modificări comportamentale;
 istoric familial de demen ță;
 atrofie cerebral ă la examinarea CT
Demență Alzheimer posibil ă
 variații în evolu ția clinică;
 tulburări sistemice suficiente pentru a produce demen ță.
Demență Alzheimer sigur ă
 diagnostic post-mortem, c onfirmare neuropatologic ă a bolii.

3
DEMENȚA VASCULAR Ă
Este cauzat ă de leziuni focale sau difuze la nivel cortical sau subcortical, rezultat al bolii
cerebrovasculare. Cauze secundare ale demen ței vasculare pot fi accidentel e embolice datorate bolilor
cardiovasculare (aritmii, fibrila ție atrială) sau plăcilor ateromatoase de la nivelul arterelor carotide.
Debutul este de regul ă acut în conjunc ție cu diverse semne de deficit motor sau neurologic, cu sau
fără delirium. Evolu ția este flunctuant ă, în pusee, agravându-se la fiecare nou accident vascular și cu posibil ă
ameliorare intercritic ă, iar în istoric apar semne clinice și/sau paraclinice de afectare cerebrovascular ă.
Demența vascular ă cuprinde și două forme speciale:
 boala Binswanger – encefalopatia arteriosclerotic ă subcortical ă, este lent progresiv ă, asociată cu
hipertensiune arterial ă cronică. Leziunile sunt caracterizate de hipoperfuzie în zonele subcorticale
și degenerescen ța substanței albe;
 CADASIL – arteriopatie cerebral ă autosomal dominant ă, cu infarcte subcorticale și
leucoencefalopatie, caracterizat ă prin demen ță lent progresiv ă. Se produc infarcte mici în
structurile subcorticale care determin ă declin lent prograsiv al func țiilor executive și al atenției.

Subtipuri de demen ță vasculară
 cu delirium – deliriumul este suprapus peste demen ță;
 cu idei delirante – ideile delir ante sunt elementul predominant;
 cu dispozi ție depresiv ă – este predominant un tablou psihopa tologic de modelul unui episod
depresiv major;
 necomplicat – niciunul din elementele de mai sus nu predomin ă în tabloul clinic.
Lacele patru subtipuri de demen ță vascular ă se mai poate ad ăuga specificantul cu perturbare de
comportament pentru a indica perturb ările de comportament semnificativ e clinic (vagabondaj). Se respect ă
integral criteriile generale pentru demen ță.

Scala Hachinski
Caracteristica Punctaj
Debut brusc 2
Deteriorare gradat ă 1
Evoluție fluctuant ă 2
Confuzie nocturn ă 1
Relativă conservare a personalit ății 1
Depresie 1
Simptome somatice 1
Incontinen ță afectivă 1
Istoric de hipertensiune 1
AVC în antecedente 1
Prezența aterosclerozei asociate 1
Simptome neurologice de focar 2
Semne neurologice de focar 2
Scor: ≥ 7 puncte – demen ță multiinfarct; 5-6 puncte – demen ță mixtă; ≤ 4 puncte – demen ță
primitivă degenerativ ă.

4
Semne clinice conform NINDS
Demență vascular ă probabilă
Semne majore:
 evoluție clinică cu deteriorare brusc ă sau fluctua ții;
 demența, definită ca tulbur ări de memorie și două sau mai multe din urm ătoarele tulbur ări: de
orientare, de aten ție, de limbaj, ale func ției executive sau motorii dup ă accident vascular cerebral
(debutul demen ței fiind la 3 luni dup ă accidentul vascular sau o deteriorare cognitiv ă bruscă);
 semne de focar neurologic, aspect de infarct în regiunea cerebral ă la examinarea tomografic ă.
Semne minore
 incontinen ță urinară, tulburări de mers;
 antecedente hipertensive;
 atacuri ischemice tranzitorii.
Demență vascular ă posibilă
 AVC dar neurmat în timp de demen ță neuroimagistic ă nesemnificativ ă, tulburări de mers sau
incontinen ță, factori de risc vascular.
Demență vascular ă sigură
 criterii clinice pentru demen ța vascular ă probabil ă, modific ări histopatologice caracteristice
bolilor cerebrovasculare: pl ăcu neuritice și noduri neurofibrilare, absen ța altor factori de risc
pentru demen ță.
Demența vascular ă puțin probabil ă
 modificări ale func țiilor cognitive în absen ța leziunilor focale sau a semn elor neurologice de focar.

Examinarea neurologic ă în demen ța vascular ă
Pacienții cu demen ță vasculară pot avea semne neurologice de focar asociate cu leziuni ischemice în
crtexul motor și tracturile descendente. Pacien ții prezint ă adesea reflexe osteo-tendinoase exagerate,
rigiditate sau semne asociate cu modific ări corticale sau subcorticale ca tulbur ări de mers, dizartrie.
Ateroscleroza sistemic ă și semnele de circula ție periferic ă modificat ă (puls diminuat, piele cu semne de
atrofie) pot s ă crească probabilitatea c ă demența este cel pu țin parțial de origine vascular ă.

ALTE DEMEN ȚE
Demența fronto-temporal ă (Boala Pick)
Datele epidemiologice apreciaz ă frecvența demenței fronto-temporale la 12,5%-16,5% din totalul
demențelor degenerative, în contrast cu studiile post-mortem, care estimeaz ă boala la 3-10%. Din punct de
vedere clinic, demen ța fronto-temporal ă prezintă mai multe variante: comportamental ă, semantic ă, afazia
progresiv ă non-fluent ă, degenerescen ța lobară frontotemporal ă (sub 65 ani).
Cele mai bune rezultate au fost semnalate la terapia cu paroxetin ă, fluvoxamin ă (Ikeda M, 2004),
trazodonă (Lebert FPF, 1999) și timostabilizatoare (acid valp roic, gabapentin, carbamazepin ă).

5
Răspunsul teraputic la substan țele de tip procolinergic (donepezil, rivastigmina, galantamina) este
parțial favorabil tulbur ărilor cognitive, neinfluen țând sau agravând tulbur ările comportamentale. Memantina
în doze de 20mg/zi îmbun ătățește apatia, agita ția și anxietatea, num ărul de studii fiind insuficient.

Demența din Boala Parkinson
Demența cu corpusculi Lewy
Manifestările deteriorativ-demen țiale sunt prezente la 28-41% din pacien ți, fiind o cauz ă majoră de
dizabilitate. Al ături de demen ța din boala Parkinson și demența cu corpusculi Lewy, sunt descrise
formele foarte rare de demen ță supranuclear ă, degenerescen ța cortico-bazal ă și atrofia cerebral ă
multisistemic ă.
Principalii factori de risc ce pot anticipa dezvoltarea demen ței în boala Parkinson sunt: vârsta înaintat ă la
debutul bolii, durata lung ă a bolii, sexul masculin, înr ăutățirea permanent ă a simptomatologiei motorii cu prezen ța
bradikineziei și apariția simptomelor psihiatrice noncognitive (anxietate, depresie, halucina ții vizuale și auditive).
Mecanismul deficien ței colinergice este similar în demen ța cu corpusculi Lewy, explicând r ăspunsul acestor
tulburări la tratamentul cu inhibitori de acetilcolinesteraz ă. Utilizarea de lung ă durată a medica ției specifice
bolii Parkinson bazat ă pe agoni ști dopaminergici poate accentua fenomen ele de tip psihotic halucinator-
delirant. De asemenea, utilizarea medica ției antiparkinsoniene anticolinergice la pacien ții cu demen ță poate
accentua deficitul cognitiv.
Ameliorarea deficitului cognitiv și manifest ărilor comportamentale în demen ța cu corpusculi Lewy
este semnificativ ă la inhibitorii acetilcolinesterazei, pe primul plan fiind rivastigmina. Pentru demen ța din
boala Parkinson, aceast ă clasă nu beneficiaz ă de studii concludente, datele recente sugerând eficacitatea
galantaminei. Manifest ările de tip psihotic asociate bolii Parkinson și demenței cu corpusculi Lewy r ăspund
la antipsihoticele atipice lipsite de efect e extrapiramidale (aripripazol, quetiapin ă, olanzapin ă) în doze mici.
Depresia poate fi tratat ă cu antidepresive, rezultate pozitive fiind semnalate cu inhibitorii selectivi de
recaptare a serotoninei și cu antidepresive cu ac țiune dual ă serotoninergic ă și noradrenergic ă (duloxetin ă,
venlafaxin ă), bupropion, trazodon ă.

OPORTUNIT ĂȚI FARMACOTERAPEUTICE
Sindromul MCI (Mild Cognitive Impairment) Descris de Petersen – 2001, se caracterizeaz ă prin alterarea memoriei, cu capacitate de compensare a
disfuncției mnezice prin surplus de informare, permi țând o func ționare cognitiv ă aproape normal ă, cu
conservarea func ționării zilnice. Ritchie – 2001, apreciaz ă că MCI este un indicator de risc pentru demen ța
Alzheimer; mai recent, sunt discu ții asupra unei variante amnezice specifice demen ței Alzheimer și o
variantă non-amnezic ă specifică demenț
ei cu corpusculi Lewy. Rata anual ă de trecere a MCI spre demen ță
Alzheimer, peste 60 ani, este estimat ă la 6-25%, hipoxia fiind considerat ă principalul factor; atrofiile minore
ale cortexului entorinal temporal superior și cingulat anterior sunt considerate indicatori precoce pentru
instalarea demen ței.

6
Petersen – 2001, a lansat criteriile de diagnostic pentru MCI: acuze subiective referitoare la
memorie, hipomnezie, capacitate cognitiv ă generală normală, activități cotidiene p ăstrate, absen ța demenței.
Deficitul cognitiv u șor poate fi considerat ca prodrom al demen ței, mai ales c ă poate cuprinde și simptome
non-cognitive, mai frecvent depresie, apatie, perturb ări ale ritmului somn-veghe. În prezent nu exist ă terapii
standard pentru deficitul cognitiv u șor, existând premise teoretice ale unor beneficii terapeutice posibile care
ar încetini progresivitatea simptomelor cognitive, prin tratamentul factorilor de risc.
MCI asociat vârstei înaintate ar putea fi ameliorat prin produse „anti-aging” (acizi omega 3, ginkgo-
biloba), trofice cerebrale (piracetam, cerebrolizin), antioxidan ți (vit. E, C, A, acid alfa-lipoic, coenzima
Q10), alăturate unui regim s ănătos de via ță.

Deficit cognitiv
Terapia de elec ție cuprinde medicamentele cu ac țiune procognitiv ă/antidemen țiale:
 inhibitori ai acetilcolinesterazei: donepezil (R ogers – 1996, Petersen – 2004), galantamin ă
(Raskind – 2000);
 inhjibitori ai acetilcolinesterazei și butirilcolinesterazei: rivastigmin ă (Giacobini – 2000);
 modulatori glutamatergici: memantin ă (Reisberg – 2003).
Inhibitorii de colinesteraz ă pot stabiliza sau chiar ameliora si mptomele cognitive pentru 10-12 luni,
după care reduc viteza instal ării declinului cognitiv, cu îmbun ătățirea abilit ăților funcționale și întârzierea
instituționalizării. Sunt recomanda ți în formele de demen ță ușoară și moderat ă, nu a fost demonstrat
beneficiul pentru forma sever ă.
Cele mai frecvente efecte adverse sunt digestive (grea ță, vărsături, anorexie, diaree), ceea ce oblig ă
la o titrare lent ă, administrarea în timpul meselor și prudență la pacien ții cu ulcer gastro-duodenal, boli
pulmonare acute și insuficien ță cardiacă.
Donepezil – în general bine tole rat, poate fi administrat o dat ă pe zi începând cu o doz ă de 5 mg cu
creștere ulterioar ă la 10-15 mg/zi.
Rivastigmin ă – poate fi administrat ă în formele u șoare, moderate și severă de demen ță Alzheimer, cu
efect pozitiv asupra deficitului cognitiv, stabiliz ării simptomatologiei non-cognitive și funcționalității. Se
inițiază cu 3 mg/zi, doz ă care poate fi crescut ă ulterior la 9-12 mg/zi în dou ă prize. Se poate administra și sub
formă de plasture transdermic, în general bine tolerat, în doze de 4,5 mg/zi, 9,5 mg/zi, 13,3 mg/zi, cu aceea și
titrare lent ă.
Galantamin ă – inhibitor selectiv de acetilcolinesteraz ă și blocant al receptorilor nicotinici alfa 7, cu
acțiune bimodal ă asupra acetilcolinei și indirect de activare glutamatergic ă. Acționeaă pozitiv asupra
deficitului cognitiv, simptomelor non-cognitive și tulburărilor func ționale. Se administreaz ă în doze de 8
mg/zi în timpul mesei, iar doza poate fi crescut ă la 16 mg/zi dup ă patru săptămâni. De remarcat,
ketoconazolul, eritromicina și paroxetina poten țează acțiunea galantaminei prin cre șterea nivelului plasmatic.
Memantin ă – singurul antagonist și modulator al receptorilor glutamatergici NMDA aprobat de FDA
pentru tratamentul demen ței Alzheimer, fiind recomandat în special pentru formele moderat-sever ă și severă.
Acționează pozitiv asupra deficitului cognitiv, simptomatologiei non-cognitive și funcționalității.

7
Tratamentul începe cu 5 mg/zi, cu titrare s ăptămânală până la 20 mg/zi în dou ă prize. Poate fi administrat ă în
asociere cu inhibitorii de acetilcolinesteraz ă dar și ca monoterapie.
Notă: majoritatea studiilor clinice semnaleaz ă faptul că terapia cu colinomimetice (donepezil,
rivastigmin ă, galantamin ă) și/sau modulatori NMDA (memantin ă) amelioreaz ă cogniția,
tulburările comportamentale non-cognitive și încetinește progresia elementelor neurodegenerative.

Simptomatologie non-cognitiv ă – Tab. I
Modelul etiopatogenic al acestor tulbur ări sugereaz ă scăderea semnificativ ă a transmisiei
dopaminergice, iar tratamentul cu antipsihotice pute rnic blocante ale receptorilor D2 poate favoriza
accentuarea mecanismelor neurodegenerativ e, cu precipitarea pentru complica țiile parkinsoniene ale bolii
Alzheimer.

Tabel I. Simptomele non-cognitive în boal a Alzheimer (Cummings – 2001)
Simptome non-cognitive Frecven ță (%)
Apatie 50-70
Agitație 40-65
Anxietate 30-50
Iritabilitate 30-45
Depresie 40
Dezinhibi ție 30-40
Idei delirante 20-40
Insomnie/agita ție nocturn ă 20-25
Halucinații 5-15

Antidepresive : venlafaxin ă, bupropion, trazodon ă, duloxetin ă, tianeptin ă (sunt de preferat
antidepresivele cu ac țiune duală pe doi neuromediatori, f ără efecte anticolinergice).
Notă: recomand ăm a se evita antidepresivele cu ac țiune postsinaptic ă și component ă
histaminergic ă sau cu ac țiune serotoninergic ă pură, datorită ineficien ței polului postsinaptic și
riscului de deficit dopaminergic indi rect (extrapiramidal) prin induc ție serotoninergic ă.
Reboxetina poate fi util ă în tulbur ările de tip inhibi ție (catatoniforme). Inhibitorii reversibili ai
monoaminooxidazei (selegilina) au o eficacitate confirmat ă în demen ța cu corpusculi Lewy.

Antipsihotice : risperidon ă, ziprasidon ă, quetiapin ă, aripiprazol, în doze adaptate vârstei și condiției
somatice a pacientului. Se adreseaz ă modificărilor de tip discomportamental și componentei psihotice de tip
halucinator. Se vor evita antipsihoticele conven ționale datorit ă acțiunii anticolinergice și efectelor adverse de
tip extrapiramidal sau hipotensiune ortostatic ă.
Notă: este contraindicat ă clozapina (toxicitate medular ă, risc cardiovascular și metabolic,
potențial epileptogen) și se evită olanzapina (risc metabolic). Se vor administra cu pruden ță
risperidona (blocant puternic D2, cu fenomene extrapiramidale și hiperprolactinemie în func ție
de doză) și quetiapina (hipotensiune ortostatic ă).

8
Timostabilizatoare : acid valproic și săruri, oxcarbamazepin ă, gabapentin, lamotrigin ă, cu eficacitate
asupra comportamentului agresiv și manifest ărilor epileptice (circa 40% din pacien ții cu demen ță Alzheimer
au manifest ări epileptice, în special crize non-convulsive).
Notă: gabapentinul are o important ă component ă antialgic ă, iar lamotrigina controleaz ă virajul
depresiv.

Agitația psihomotorie poate beneficia de terapie de urgen ță cu antidepresive atipice injectabile
(ziprasidon ă, aripiprazol), asociate cu timos tabilizatoare cu dispersie oral ă rapidă sau sub form ă de sirop.
Notă: sunt de evitat benzodizepinele datorit ă efectelor adverse, de tip miorelaxant (risc de
accidente soldate cu fracturi de col femural s au traumatisme craniocerebrale), discognitiv (efect
amnezic recunoscut), bronhoplegice.

ALGORITM TERAPEUTIC
Faza prodromal ă
Administrarea tratamentului în aceast ă fază este controversat ă, dar, în opinia noastr ă, se pot
administra donepezil (5-10 mg/zi) sau rivastigmin ă (3-6 mg/zi) sau galantamin ă (8 mg/zi), la care se asociaz ă
în funcție de forma și intensitatea tulbur ărilor non-cognitive antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare.
Notă: se poate prescrie medica ție neuroprotectoare în prezen ța unor probe pentru factorul
vascular, singur ă sau în asociere cu inhibitorii de acetilcolinesteraz ă.

Forma ușoară – scor MMSE 21-26
Se administreaz ă inhibitori de acetilcolinesteraz ă (donepezil, rivastigmin ă, galantamin ă) asociate cu
antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare, în func ție de forma și intensitatea simptomatologiei non-
cognitive și de starea somatic ă a pacientului. Se po ate asocia memantina.

Forma moderat ă – scor MMSE 10-20
Se administreaz ă inhibitori de acetilcolinesteraz ă pentru întârzierea progresiei deficitului cognitiv
(donepezil 10 mg/zi sau rivastigmin ă 9-13,3 mg/zi sau galantamin ă 16-24 mg/zi) la care se poate asocia
memantin ă 20 mg/zi. În func ție de forma și intensitatea simptomatologiei non-cognitive se asociaz ă
medicație antidepresiv ă, antipsihotic ă, timostabilizatoare.

Forma sever ă – scor MMSE sub 10
Se administreaz ă terapie procognitiv ă cu donepezil 10 mg/zi, rivastigmin ă 12 mg/zi, galantamin ă 24
mg/zi, în asociere cu memantin ă 20 mg/zi.
Notă: precocitatea tratam entului etiopatogenic și stabilizarea momentelor de declin neuroprotectiv
(factori vasculari, hipoxici, metabol ici) poate întârzia semnificativ evolu ția bolii, cu conservarea
unor abilit ăți de autoîngrijire și diminuarea riscurilor discompo rtamentale, realizând premisele
menținerii pacientului în familie cu sc ăderea costurilor impuse de spitalizare sau institu ționalizare.
Notă: în toate stadiile evolutive al ături de tratamentul medicamentos î și găsesc utilitatea interben țiile
specializate din spectrul psihosocial și măsurile educa ționale le nivelul familiei (Fig. 1).

9
Simptomatologie non-cognitiv ă
Tulburările comportamentale, inclusiv manifest ările de tip delirium sau cele psihotice impun o
evaluare strict ă a manifest ărilor somatice (suferin țe cardiovasculare și neurologice, diabet, probleme
infecțioase și de tranzit intestinal, deficite vitaminice sau minerale, probleme hepa to-renale), fiind uneori
necesară o reechilibrare hidroelectrolitic ă și hemodinamic ă.
Terapia cu antipsihotice conven ționale este dezavuat ă datorită riscului înalt de cre ștere a mortalit ății,
singurele substan țe antipsihotice sus ținute de eviden țe pentru o toleran ță satisfăcătoare fiind risperidona (1-2
mg/zi), olanzapina (2,5-5 mg/zi), aripiprazol (2,5-10 g/zi) și quetiapin ă (25-100 mg/zi). Efectele adverse
cunoscute pentru substan țele antipsihotice sunt mai ample la pacien ții vârstnici, cu sau f ără demență, fiind
necesară monitorizare strict ă și limitarea duratei terapiei la maximum 45-90 zile.
Pentru terapia tulbur ărilor depresive sunt recomandate în prima linie escitalopramul, sertralina, și
trazodona (la jum ătate din dozele pentru adul ți), iar în linia a doua mirtazapina în doze maxime de 15-30
mg/zi. În toate ghidurile terapeutice acr editate, inclusiv NICE 2013, se eviden țiază faptul că tulburările non-
cognitive de tip comportamental (manifest ări psihotice, depresie, apatie ) sunt ameliorate de medica ția
specifică antidemen țială (donepezil, rivastigmin ă, galantamin ă, memantin ă).
Utilizarea benzodiazepinelor este limitat ă, producând fenomene de tip discognitiv ce pot precipita
deteriorarea cogni ției (demen ța benzodiazepinic ă), cu durat ă sub 72 ore.

Fig. 1. Terapie etiopatogenic ă și simptomatic ă în boala Alzheimer

CONCLUZII
În condițiile realit ăților din organizarea româneasc ă de sănătate diagnosticul formelor rare de
demență este dificil dac ă nu imposibil. Practic, se trateaz ă sindroamele demen țiale (demen ța Alzheimer, cu
asociere mai mult sau mai pu țin accentuat ă a suferin țelor vasculare cardiocerebra le), cu evaluarea stadiilor
evolutive prin aplicarea MMSE. Tratamentul e tiopatogenic va aborda deficitul cognitiv și simptomatologia
non-cognitiv ă, la care se adaug ă măsurile psihosociale și educaționale în scopul stabiliz ării, cu amânarea sau
evitarea institu ționalizării.