Ghid de Tratament al Poliartritei Reumatoide

Medicina

Ghid de Tratament al Poliartritei Reumatoide

Byadmin ianuarie 1, 2024

GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

1. Introducere

2. Scopul tratamentului

3. Evaluare clinică și factori care influențează decizia terapeutică

4.Recomandările de tratament EULAR

5.Recomandările EULAR privind managementul artritei precoce

6. Metode de tratament

6.1. Farmacologic:

6.1.1. Terapia remisivă clasică :

A. Generalități

B. Metotrexat

C. Leflunomide

D. Sulfasalazina

E. Antimalarice de sinteză

F. Ciclosporina

G. Săruri de Aur

H. D- penicilamina

I. Azatioprina

J. Ciclofosfamida

6.1.2. Terapii biologice

A. Terapii antiTNFalpha și IL6

A.1. Criterii de includere

A.2. Scheme terapeutice

A.3. Evaluarea răspunsului la tratament

A.4. Criterii de excludere

B. Terapia anti CD20

B.1. Criterii de includere

B.2. Scheme terapeutice

B.3.Evaluarea răspunsului la tratament

B.4. Criterii de excludere

C.Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T

C.1. Criterii de includere

C.2. Scheme terapeutice

C.3.Evaluarearăspunsului la tratament

C. 4. Criterii de excludere

6.1.3. Terapia simptomatică

A. Antinflamatoare nesteroidiene

B. Hormoni glucocorticoizi

6.2 Tratamentul chirurgical

6.3. Recuperare și reeducare funcțională

7. Monitorizarea activității bolii precum și a eficienței toleranței programului terapeutic

8.Terapia poliartritei reumatoide în sarcină

1. INTRODUCERE

Poliartrita reumatoidă (PR) este o artropatie cronică, cu caracter progresiv, distructiv și deformant, însoțită de multiple manifestări sistemice.

PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalență de aproximativ 1% în populația generală, putându-se estima un minim de 200.000 bolnavi în țara noastră. Incidența anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei și 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbați.

Poliartrita reumatoidă este o maladie autoimună a țesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică (generând leziuni articulare severe) și afectare polisistemică. Majoritatea pacienților prezintă o evoluție cronică fluctuantă a bolii, care netratată conduce la distrucție articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări articulare permanente, însoțite de deficit funcțional și reducerea speranței de viață.

Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală ci și o problemă socială, de sănătate publică. Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitară au demonstrat că dimensiunea cheltuielilor generate de complicațiile PR, spitalizare, intervenții chirurgicale și reducerea veniturilor prin incapacitate de muncă depășesc cu mult costurile determinate de consultațiile medicale și tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniază eficiența economică a profilaxiei și tratamentul precoce, față de cel tardiv.

2.SCOPUL TRATAMENTULUI

În ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaște nici un remediu curativ pentru PR, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice.

Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum și utilizarea la timp a agenților care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de PR (uneori dificilă în stadiile incipiente), urmată de evaluarea periodică a activității bolii, a eficienței programului terapeutic și a toxicității medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări.

Este demonstrat că pacientii cu PR activă, poliarticulară și seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluția în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniază în prezent pentru o schemă terapeutică precoce și agresivă.

Deși scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă.

Remisiunea se definește ca fiind absența:

durerii de tip inflamator și a simptomelor de inflamație sinovială

redorii matinale

asteniei

modificării reactanților de faza acută (VSH si PCR)

progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.

În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a:

• controla activitatea bolii

• reduce durerea și simptomele inflamației sinoviale

menține capacitatea funcțională de gestică uzuală și muncă

menține calitatea vieții

încetini evoluția leziunilor articulare

3. EVALUARE CLINICĂ ȘI FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR:

redoare matinală: la nivelul și în jurul articulațiilor, cu durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime;

artrită în cel puțin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentând simultan tumefacție de țesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone articulare posibil afectate sunt: articulațiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stânga;

artrită a articulațiilor mâinilor: cel puțin o zonă articulară tumefiată (conform definiției de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP;

artrite simetrice: afectarea simultană bilateral a acelorași arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută;

noduli reumatoizi: subcutanați, dispuși deasupra proeminențelor osoase, suprafețelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observați de un medic;

factor reumatoid (FR) seric: evidențierea unei cantități anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puțin de 5% dintr-o populație martor de subiecți sănătoși;

modificări radiologice: leziuni tipice pentru PR evidențiate pe radiografia posteroanterioară de mâini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulațiilor afectate (modificările izolate artrozice nu satisfac acest criteriu).

Criteriile 1-4 trebuie să fie prezentate pe o perioadă de minim 6 săptămâni.

Pentru diagnosticul PR este necesară prezența a minim 4 din cele 7 criterii.

Pentru fiecare caz de PR este necesară stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opțiunilor terapeutice: în alegerea terapiei de fond se va ține cont de particularitățile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacțiilor adverse și monitorizarea lor, de costul terapiei precum și de preferințele bolnavului. Educarea pacientului este esențială pentru stabilirea unui parteneriat între medic și bolnav, care va contribui semnificativ la reușita tratamentului.

Momentul aplicării și agresivitatea programului de tratament necesită aprecierea corectă a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanților de fază acută (PCR sau VSH), numărul mare de articulații tumefiate, status funcțional alterat (apreciat prin HAQ), prezența manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).

4. RECOMANDĂRILE EULAR

În anul 2009, Liga Europeană împotriva Reumatismului ( EULAR) a prezentat recomandările EULAR în managementul AR

Aceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoștințe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică și folosind ca fundamentare nivele de evidență unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv:

1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă

2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă

3a/3b: studii case-control

4: serii de cazuri

5: opinia experților.

Pornind de la nivelele de evidență disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii:

A: studii consistente de nivel 1

B: studii consistente de nivel 2-3

C: studii consistente de nivel 4

D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

Grupul a formulat un număr de 4 principii universale și 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă științifică ( metodologică) dar și dintr-o perspectivă economică ( de cost-eficiență ).

Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:

Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă

Reumatologii sunt specialiștii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienții cu PR

Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient și reumatolog

PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât și social (dpdv al pierderii capacității de muncă) , ambele aspecte trebuie luate în considerație de reumatologul curant.

Recomandarea 1 ”inițierea terapiei”: terapia cu remisive sintetice ( clasice ) trebuie inițiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A , perspectiva economică : nvel de evidență neprecizat)

Recomandarea 2 “ treat to target”: la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel încât să se obțină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluției acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă și frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva științifică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A ).

Recomandarea 3 “ primul remisiv”: methotrexatul trebuie să facă parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienții cu AR activă (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare B)

Recomandarea 4 “ prime remisiviv a nodulilor reumatoizi).

4. RECOMANDĂRILE EULAR

În anul 2009, Liga Europeană împotriva Reumatismului ( EULAR) a prezentat recomandările EULAR în managementul AR

Aceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoștințe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică și folosind ca fundamentare nivele de evidență unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv:

1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă

2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă

3a/3b: studii case-control

4: serii de cazuri

5: opinia experților.

Pornind de la nivelele de evidență disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii:

A: studii consistente de nivel 1

B: studii consistente de nivel 2-3

C: studii consistente de nivel 4

D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

Grupul a formulat un număr de 4 principii universale și 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă științifică ( metodologică) dar și dintr-o perspectivă economică ( de cost-eficiență ).

Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:

Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă

Reumatologii sunt specialiștii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienții cu PR

Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient și reumatolog

PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât și social (dpdv al pierderii capacității de muncă) , ambele aspecte trebuie luate în considerație de reumatologul curant.

Recomandarea 1 ”inițierea terapiei”: terapia cu remisive sintetice ( clasice ) trebuie inițiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A , perspectiva economică : nvel de evidență neprecizat)

Recomandarea 2 “ treat to target”: la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel încât să se obțină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluției acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă și frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva științifică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A ).

Recomandarea 3 “ primul remisiv”: methotrexatul trebuie să facă parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienții cu AR activă (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare B)

Recomandarea 4 “ prime remisive alternative”: numai în caz de contraindicație sau intoleranță la MTX, următoarele remisive pot fi luate în considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidență I sau IIb, grad de recomandare B ).

Recomandarea 5 “monoterapie versus terapia combinată” : la pacienții naivi la remisive se recomandă monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decât terapia combinată (perspectiva științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A , perspectiva economică : nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).

Recomandarea 6 “ glucocorticoizii “: glucocorticoizii pot fi utili ca terapie inițială de scurtă durată în combinație cu remisive sintetice (perspectiva științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).

Recomandarea 7 “terapia biologică”: dacă ținta terapeutică nu este atinsă cu prima strategie remisivă, adăugarea unui remisiv biologic este necesară în prezența unor factori individuali de prognostic nefavorabil; în absența acestora se va lua în considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIb , grad de recomandare B ).

Recomandarea 8 “ terapia biologică”: La pacienții care răspund insuficient la MTX și/sau alte remisive sintetice, trebuie începută terapia biologică. Practica curentă este de a începe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidență IIb, grad de recomandare B).

Recomandarea 9 “ după eșecul unui blocant de TNF “: la pacienții care au prezentat eșec la primul blocant TNF se vor încerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidență IIb, grad de recomandare B)

Recomandarea 10 “ AR refractară “: în caz de AR refractară severă sau de contraindicații la agenți biologici sau remisivele sintetice menționate anterior, următoarele remisive sintetice pot fi luate în considerație: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menționate anterior (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate ).

Recomandarea 11 “ strategii terapeutice”: o strategie terapeutică intensivă trebuie aplicată la fiecare pacient, cu mențiunea că beneficiul maxim al acestei abordări se va înregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva științifică : nivel de evidență Ib, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate ).

Recomandarea 12 “ oprirea terapiei”: la pacienții în remisie persistentă glucocorticoizii pot fi opriți și se poate lua în calcul oprirea remisivelor biologice, în special dacă sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva științifică: nivel de evidență 3b, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).

Recomandarea 13 “ oprirea terapiei”: la pacienții în remisie persistentă pe termen lung, reducerea progresivă, cu prudență a remisivelor sintetice poate fi luată în calcul, ca o decizie comună a medicului și pacientului (perspectiva științifică : nivel de evidență neprecizat, perspectiva economică : nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).

Recomandarea 14: în cazul pacienților naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua în considerație o terapie inițială combinată cu MTX și un biologic ( intervenția nu este cost – eficientă, dar este considerată medical justificată) (perspectiva științifică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidență Ib, grad de recomandare A)

Recomandarea 15 “ alți factori “: în ajustarea terapiei, în afară de activitatea bolii, trebuie luați în calcul și alți factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbidități și problemele de siguranță a tratamentului (perspectiva științifică: nivel de evidență 3b, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate )

Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide

5. RECOMANDĂRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE

Recunoscând semnificația majoră a diagnosticului precoce și a inițierii terapiei cât mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandări privind managementul artritei precoce, definită ca o artrită precoce nediferențiată, ce are capacitatea de a deveni persistentă și erozivă:

artrita se caracterizează prin tumefacție articulară, însoțită de durere sau redoare. Pacienții cu artrită a mai mult de o articulație trebuie trimiși și consultați de medicul reumatolog în primele 6 săptămâni de la debutul simptomelor.

examinarea clinică este metoda de elecție pentru diagnosticarea sinovitei. În caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile.

excluderea altor boli decât PR necesită o anamneză și un examen clinic detaliate, precum și examene de laborator care să includă cel puțin: hemograma, examenul de urină, transaminazele și Ac antinucleari.

la fiecare pacient cu artrită precoce consultat de reumatolog vor fi măsurați următorii factori ce indică o boală persistentă și erozivă: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR și Ac anti CCP, eroziunile radiologice

pacienții aflați la risc de a dezvolta o artrită persistentă și erozivă vor fi tratați cât mai devreme cu agenți remisivi, chiar dacă nu îndeplinesc încă criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii

informarea pacienților privind boala, tratamentul și evoluția acesteia este importantă, putând fi folosite programe educaționale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilității și păstrării capacității de muncă.

AINS pot fi prescrise la pacienții simptomatici, după evaluarea statusului gastro-intestinal, renal și cardio-vascular

Corticosteroizii sistemici reduc durerea și inflamația articulară, putând fi administrați, temporar, ca adjuvanți în cadrul terapiei remisive. Administrarea locală poate fi utilizată pentru ameliorarea simptomatică locală.

Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de bază și trebuie utilizat de primă intenție la pacienții cu risc de artrită persistentă.

Obiectivul principal al terapiei remisive este obținerea remisiei; monitorizarea regulată a evoluției bolii și a reacțiilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutică de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice

Intervențiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupațională, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologică

Monitorizarea activității bolii trebuie să includă: NAD, NAT, evaluarea globală a activității bolii ( de către pacient și medic), VSH și CRP. Evaluarea activității artritei se face la fiecare 1-3 luni, atâta timp cât nu a fost obținută remisia. Leziunile structurale se evaluează prin radiografii de mâini și antepicioare la fiecare 6-12 luni în primii ani de evoluție. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcțională, de exemplu prin HAQ.

6. METODE DE TRATAMENT

6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie încadrat într-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru menținerea funcției articulare cât mai complete a bolnavului. Medicina fizică, recuperarea și reeducarea, terapia ocupațională, metodele psihologice sunt menite să contribuie la conservarea integrității funcționale a aparatului locomotor. În functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate in terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), și terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroizii .

6.1.1. Terapia remisivă a poliartritei reumatoide (DMARD`S)

Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influența pe termen lung evoluția clinică a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deși rareori determină o remisie reală a PR, au adesea un efect benefic, împiedicând progresia leziunilor osteoarticulare și pierderea funcțiilor articulare.

Se consideră în prezent că toți pacienții cu PR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS și CS deși poate ameliora simptomele bolii nu împiedică progresia modificărilor articulare.

Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instalează încet în timp, cu un interval liber de 1-6 luni până la evidențierea eficienței clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică care necesită monitorizare atentă.

Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazină .

În condiții speciale, de obicei legate de lipsa la răspuns la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacțiilor toxice severe și uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare.

De obicei medicamentele ce aparțin terapiilor de fond se administrează secvențial (schema numita switch) , este însă posibilă și tehnica utilizării aditive. Astfel, este descrisă tehnica inițierii tratamentul cu o combinație de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se realizează controlul bolii (schema numita step-down). În majoritatea cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond și la care pe lângă preparatul remisiv în uz se adaugă un altul (schema numită step-up). Cele mai frecvente combinații sunt: MTX/sulfasalazină, MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochină , MTX/agenți biologici

Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia poliartritei reumatoide

Terapiile de fond pot controla evoluția PR, dar de obicei nu vindecă boala. Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obține remisia sau un control satisfăcător al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de întreținere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicității o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariției unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanție că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS și a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control.

6.1.1. A. Methotrexatul

Se acceptă în prezent că MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient și cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menținere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), însoțindu-se de o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici și a statusului funcțional.

Debutul acțiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după inițierea terapiei și efectul său este în general complet după 6 luni de tratament.

MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbția digestivă a MTX este deficitară și din acest motiv, dacă se constată o eficiență redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10 mg/săptămână) sau s.c. Doza utilizată variază între 7,5 și 25 mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcție de răspunsul individual.

În cazul unor intervenții chirurgicale programate la bolnavii tratați cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator și va fi reluat la 10-14 zile după acesta.

În cazul unor infecții intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienții cu PR tratați cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, și se va administra un tratament antiinfecțios adecvat.

Principalele reacții adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară și hematologică.

Toxicitatea hepatică se manifestă prin apariția steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.

Prevenirea acestor complicații se face prin evitarea administrării MTX la pacienții care prezintă factori de risc favorizanți : consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecția cronică cu virus hepatitic B si C.

Precautiile impuse de monitorizarea toleranței hepatice la pacienții tratați cu MTX includ:

A. La inițerea tratamentului:

1) pentru toți pacienții:

teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfatază alcalină, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) si C (VHC). În cazul infecțiilor virale ar fi utilă și determinarea viremiei VHB sau VHC.

alte teste standard: hemograma completă, creatinina serică;

2) indicarea puncției bioptice hepatice se face în următoarele situații (în care se dorește totuși prescrierea MTX):

istoric de consum exagerat de alcool;

creștere persistentă a valorilor ALAT;

infecție cronică cu VHB sau VHC (eventual numai după demonstrarea prezenței viremiei)

B. Monitorizarea la 2-4 săptămâni în primele 6 luni de tratament sau la creșterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.

Creșteri de <X2 normalul impun repetarea la 2-3 săptămâni, creșteri moderate (între X 2-3normalul) necesită reducerea dozelor iar creșteri peste X3 normalul impun întreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice.

C. Biopsia hepatică este recomandată numai dacă:

după o întrerupere a MTX de trei săptămâni, după încă trei săptămâni titrul ALAT nu se normalizează

într-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinări ALAT (sau 9 din 12, în cazul evaluării lunare) sunt anormale

D. Conduita funcție de rezultatul biopsiei hepatice:

grad inflamație cu scor necroinflamator egal sau mai mic decât 6 și/sau fibroză stadiul 0 sau I (ISHAK) → se reia MTX și se monitorizează ca la punctele B, C1 și C2;

grad inflamație cu scor peste 6 și/sau fibroză stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) -> se întrerupe MTX.

E. Pacienți cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 și C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică → se întrerupe MTX.

Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicității hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacțiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinală, exprimate prin: anorexie, greață, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulcerații și eroziuni bucale. Aceste reacții toxice sunt în general ușoare, apar devreme după inițierea terapiei și se ameliorează după: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterală și/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).

Toxicitatea hematologică include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, și apare la mai puțin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentați de: utilizarea de antifolați (ex.: trimetoprim), deficitul de folați, insuficiența renală. Monitorizarea hematologică a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 săptămâni a unei hemograme complete (inclusiv numărătoare de trombocite). Evidențierea unui volum corpuscular mediu > 100 μ3 indică prezența deficitului de folați și poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacțiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicației cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifestă) se va administra de urgență acid folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabil

Pentru că rinichiul este principala cale de excreție a MTX, insuficiența renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. Din această cauză se impune monitorizarea funcției renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficiență renală acută prin precipitare în tubii renali.

Toxicitatea pulmonară, atât acută cât și cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potențial fatală. Factori de risc pentru apariția acesteia sunt reprezentați de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstițială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstițiale fibrozante și poate apare oricând în cursul terapiei precum și la orice doze. Se recomandă efectuarea radiografiei pumonare la inițierea terapiei și ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcționale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei.

Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menționate dupa terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor articulare ale bolii, s-a constatat o creștere atât a numărului cât și a mărimii nodulilor subcutanați.

MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzisă, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie.MTX poate determina oligospermie tranzitorie

Există de asemenea precizat în literatură un risc crescut de apariție al limfoamelor nonHodgkiniene.

Este preferabil să fie excluși de la administrarea MTX:

pacienții cu insuficiență renală cronică;

deficit netratat de folat;

boală hepatică activă;

consum excesiv de alcool;.

boli severe concomitente;

noncomplianță față de programul terapeutic și de monitorizare.

Pentru evitarea reacțiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacțiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Datorită profilului de eficacitate, toleranței și nivelului de menținere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul și prima opțiune în tratamentul remisiv al PR.

6.1.1 B) Leflunomidul

Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al cărui metabolit activ (A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea și activarea limfocitelor T.

Se poate folosi în monoterapie sau în asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocanți ai TNF α.

Conform indicațiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de primă intenție sau ca alternativă la pacienții care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX.

Efectele benefice pe reducerea activității bolii, păstrarea funcției articulare și întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât Leflunomid este considerat la fel de eficace ca și MTX în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung față de MTX și LEF.

Tratamentul cu leflunomid se face cu o doză de 10-20 mg o dată pe zi, în funcție de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni și atinge un maximum până la 4-6 luni.

Toxicitatea hepatică a leflunomidului se poate manifesta prin creșteri ușoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariția de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicată în aceleași condiții ca și pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX crește mult riscul toxicității hepatice (creșteri ale ALAT la 60% din cazuri).

Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creșteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele:

– creșteri sub 2xN – urmărire, se normalizează de obicei după 2-3 săptămâni

– creșteri între 2-3xN – se reduce doza de leflunomid

– creșteri peste 3xN sau creșteri mai mici dar persistente – se oprește terapia.

Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenței medicamentului în circuitul enterohepatic, situație în care se recomandă administrarea de colestiramină.

Leflunomid este contraindicat la pacienții cu funcție medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmează același protocol ca MTX.

Are o latență foarte mare în organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum și după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliților activi ai produsului). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclusă eventualitatea existenței unei sarcini.

6.1.1 C) Sulfasalazina

În prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenței scurte până la instalarea efectului și toleranței relativ bune.

SSZ este fiind recomandată în primul rând pacienților care prezintă contraindicații pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum și în cursul sarcinii. SSZ influențează în sens favorabil toți parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinând reducerea semnificativă a acestora la peste jumătate din pacienții tratați. Administrată precoce, SSZ poate încetini progresia radiologică a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab decât MTX sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6săptămâni.

Toleranța SSZ este în general bună, spectrul reacțiilor adverse cuprinzând mai ales intoleranța gastrointestinală (greață, vărsături, dureri abdominale, dispepsie) și erupții cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoză) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor si a hemoleucogramei se face dupa un protocol asemănător MTX și Leflunomide.

Înainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar bărbații trebuie avertizați asupra riscului apariției oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie).

Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreținere de 2000 mg/zi. În caz de ineficiență aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi.

6.1.1 D) Antimalaricele de sinteză

Hidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate în formele ușoare de PR.

Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deși pot produce o varietate de reacții adverse minore) și nu necesită monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodică oftalmologică (la inițierea terapiei și apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicității retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienți poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant și antiagregant.

6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA)

Datele studiilor clinice existente evidențiază eficacitatea CsA în tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienților cu afecțiune severă și activă, care nu au răspuns la terapiile convenționale.

Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcție de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creșterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil.

În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obține un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).

Principalele reacții adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterială și toxicitatea renală (potențial severă și ireversibilă).

6.1.1. F) Sărurile de aur

Efectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latență fiind cuprins între 3 și 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se dorește o intervenție terapeutică precoce.

Sărurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg și 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmate de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreținere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni.

Frecvența mare a reacțiilor adverse impune o monitorizare frecventă și atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie și neutropenie). Indicele de menținere terapeutic este din această cauză modest.

Principalele reacții adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastică (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei și se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic.

Principala reacție toxică renală și care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunțată în general de apariția proteinuriei și a hematuriei. În cazul constatării unei proteinurii, aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depășește 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt.

Monitorizarea toxicității hematologice și renale se face prin determinarea lunară a:

hemogramei complete;

sumarului de urină, cu determinarea cantitativă a proteinuriei.

Alte reacții toxice includ: ulcerații bucale, rash, prurit, reacții vasomotorii (în special după aurothiomalat).

Sărurile de aur cu administrare orală prezintă eficiență clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicității hematologice și renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacție adversă diaree.

6.1.1. G) D-penicillamina

Este eficientă în tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvența mare a reacțiilor adverse, unele dintre acestea severe.

Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită, disgeuzie, mielosupresie (în special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficiența renală și inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture.

Schema de administrare este dificil de manevrat și presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăși 1000 mg/zi. În cazul apariției unor reacții toxice medicația trebuie întreruptă imediat.

6.1.1. H ) Azathioprina

Se folosește în tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situație în care poate aduce beneficii clinice.

La dozele utilizate în PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicații septice; trombocitopenie, cu sângerări; anemie severă), care necesită întreruperea administrării preparatului.

Alte reacții adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) și de hipersensibilitate.

Este discutat potențialul oncogen al azathioprinei, în special pentru bolile limfoproliferative.

Monitorizarea pacienților tratați presupune determinarea lunară a:

hemogramei complete;

testelor hepatice;

nivelului creatininei.

I) Ciclofosfamida

Este un agent alkilant cu puternice proprietăți antiinflamatorii și imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permițând utilizarea de doze cumulative mai mici).

Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de PR sau în PR refractare la schemele uzuale de tratament.

Reacțiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranța digestivă, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară), cistită hemoragică, infecții oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculină este aproape inevitabilă; infertilitatea și amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetică, în special pentru țesutul limforeticular și piele.

Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea :

hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar in cazul administrarii po (scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%, scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului);

examenului sumar de urină la 6-12 luni

6.1.2 .Terapia biologică

A.Terapia anti-TNFα și anti IL-6

A.1. Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanți de TNF α (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocanți IL-6 (Tocilizumabum)

Este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);

2. Pacienți cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puțin: 5 sau mai multe articulații cu sinovită activă (articulații dureroase și tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii:

2.1. redoare matinală peste 60 minute

2.2. VSH > 28 mm la o oră

2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

3. Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 soluții terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepția cazurilor cu contraindicație la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piața farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistența criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată și tolerată din preparatul remisiv respectiv.

4. Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoză, în condițiile în care această populație are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD și teste de tip IGRA – Quantiferon TB Gold. Pentru pacienții cu IDR >5mm sau testați pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniția după minim o lună de tratament profilactic.

Ținând cont de riscul reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice se impune la inițierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs și Ac VHC.

A.2. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanți de TNF α

La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei cu blocanți TNF medicul curant va alege, funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

1. Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 si 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de infliximabum până la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică ).

3. Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se folosește asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina).

4. Golimumab 50mg injectabil sc o dată pe lună, în aceeași dată a fiecărei luni. Se administrează concomitent cu MTX.

5. Certolizumab pegol : 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat în săpt 0, 2, 4 apoi doza de întreținere 200mg inj sc la fiecare 2 săpt. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică )

A 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanți IL-6

Tocilizumabum poate fi administrat pacienților cu răspuns insuficient la DMARDs, sau alți agenți biologici în terapie combinată asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică). Produsul poate fi administrat și în monoterapie la pacienții cu intoleranță la Methotrexatum. Doza recomandată este de 8mg/kgc dar nu mai mică de 480 mg o dată la fiecare 4 săptămâni. Pacienții care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu tocilizumabum și au indicație de continuare a terapiei vor fi evaluați ca ți continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la inițierea terapiei (foaia de observație copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

A.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF α și anti IL-6

Tratamentul biologic anti TNF α și anti IL-6 poate fi continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei.

Medicul curant are obligația de a evalua răspunsul la tratament și siguranța produsului la cel puțin 12 săptămâni. Dosarul de continuare a tratamentului se face după 24 săptămâni. Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulații tumefiate și / sau dureroase, duratei redorii matinale, precum și a reactanților de fază acută a inflamației, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat și poate continua tratamentul cu condiția respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare.

Pentru Golimumab datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei între 12 și 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienții a căror greutate depășește 100 kg și la care nu se obține un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creșterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.

] Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei între 12

Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:

1. NAD: numărul articulațiilor dureroase;

2. NAT: numărul articulațiilor tumefiate;

3. VAS: scala analog vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activității bolii, de către pacient ;

4. VSH la 1h

DAS 28 calculat conform fișei de evaluare, are următoarele semnificații :

DAS 28 ≤ 2,6 = remisiune

DAS 28 ≤ 3,2 = activitate scăzută

DAS 28 < 5,1 = activitate medie

DAS 28 ≥ 5,1 = activitate intensă.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca non responder sau parțial responder la tratamentul administrat.

Cazul este considerat ca non responder / parțial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne ≥ 5,1 sau scade cu mai puțin de 1,2 față de evaluarea anterioară. O valoare a DAS 28 ≤ 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută.

În condițiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se crește treptat doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienții non responderi la tratametul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune inițierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF α (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum) , cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

Complexitatea și riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

A.4. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu blocanți de TNF α și anti IL-6

A.4.a. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu blocanți de TNF α

1. pacienți cu infecții severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecții oportuniste;

2. pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;

4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

6. sarcina/alăptarea;

7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum , adalimumab, golimumab, certolizumab);

8. afecțiuni maligne;

9. pacienți cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

10. orice contraindicții recunoscute ale blocanților de TNF α;

11. infecții virale cronice VHB datorită posibilității reactivării virale și se folosesc cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu avizul și recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecțioase și cu monitorizare atentă.

A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29)

1. pacienți cu infecții active, grave;

2. antecedente de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului folosit

B. Terapia anti CD-20 (Rituximabum)

B.1. Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum:

Pacienți cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți anti TNF-α (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienții care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu Rituximabum și au indicație de continuare a terapiei vor fi evaluați ca și continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la inițierea terapiei (foaia de observație copie, bilet externare sau scrisoare medicală). Produsul se va administra conform indicației înregistrate.

B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum

Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.

B.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Rituximabum

Evaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 – 6 luni de la inițiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu >1,2 .

Repetarea tratamentului se va face după cel puțin 6 luni doar la responderi, în condițiile în care :

– există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥3,2), sau

– se produce o reactivare a bolii (creșterea DAS28 cu ≥ 1,2).

B.4. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu Rituximabum:

1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine,

2. infecții severe precum: stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecții cu germeni oportuniști,

3. insuficiența cardiacă severă (clasa III,IV NYHA),

4. sarcina și alăptarea,

5. administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.

C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T – Abataceptum

C1. Criterii de includere a pacienților în tratamentul cu Abataceptum

Pacienții cu poliartrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau intoleranță la cel puțin un inhibitor al TNFsau alt agent biologic

C2. Schema de utilizare:

Abataceptum se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute. Tratamentul se repetă la 2 si 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abataceptum de administrat se calculează funcție de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg– 500 mg, 60-100kg–750 mg, iar peste 100 kg–-1000 mg

C3. Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la inițiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu >1,2, aceasta permițând continuarea tratamentului.

C4. Criterii de excludere :

– antecedente de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

– infecții severe sau necontrolate cum ar fi septicemia și infecțiile oportuniste;

– pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

– administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

– sarcina/alăptarea;

– copii cu vârstă între 0-17 ani

6.1.3 Terapia simptomatică

Terapia simptomatică, frecvent utilizată în tratamentul PR, are câteva caracteristici generale: controlează semnele și simptomele bolii, ameliorează sindromul inflamator nespecific și însoțește frecvent terapia remisivă; nu influențează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare și nici evoluția pe termen lung a bolii. Terapia simptomatică are un risc important de reacții adverse ( în special digestive) care determină o morbiditate asociată semnificativă.

a. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea și inflamația articulară característică bolii. AINS nu previn distrucția articulară și nu modifică istoria naturală a bolii.AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe).

Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul si etoricoxib.

Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice .

În alegerea între AINS se va ține cont de factori individuali ai pacientului (afecțiuni gastrointestinale, astm, afecțiuni hepatice, insuficiența renală, boli cardiovasculare)

AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianței, toleranței .

Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS.

Probleme legate de toxicitatea AINS

1) în perioda de sarcină, lactație va fi utilizat doar ibuprofenul pâna în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) și paracetamolul

2) toxicitatea gastrointestinală a AINS

Sunt considerați factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS

a)vârsta peste 65 ani

b)antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară

c)asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante

d)utilizarea prelungită la doze mari

e) consumul de alcool, fumatul

f)prezența Helicobacter Pylori

g)comorbidități cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat

AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă și vor fi folosite cu precauție, obligatoriu cu protecție gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicați în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active .

Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicității gastrointestinale se recomandă

a)utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

b)utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc

c)asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulcerații gastrice și duodenale) sau a misoprostolului (același efect, dar mai prost tolerat). Deși blocanții H2 scad riscul ulcerațiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulcerațiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicității gastrointestinale a AINS.

3) Pacienți cu boli cardiovasculare

Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza și perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicațiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte

4)La pacienții cu hipoperfuzie renală (depleție volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficiența cardiacă,boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauție în adminstarea AINS atât clasice cât și COX2 selective pentru evitarea insuficienței renale funcționale

.

b. Hormonii glucocorticoizi (GC)

Administrarea orală de CS (în doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum și a injecțiilor locale de CS este foarte eficientă pentru a ameliora simptomatologia pacienților cu PR activă.

Administrarea locală (intra- și periarticulară) a GC se dovedește eficientă și lipsită de riscuri majore când este facută de un medic experimentat și cu precauțiile corespunzătoare. Injectarea cu GC a uneia sau a câtorva articulații afectate precoce în cursul evoluției bolii determină beneficii atât locale cât și generale. Ameliorarea promptă după administrare crește încrederea bolnavului în eficiența programului terapeutic și permite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare, în vederea recuperării funcției articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulații poate fi eficient tratat prin GC administrați local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.

Nu toate tumefacțiile articulare din PR reflectă un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie eliminată suspiciunea infecției articulare. În general, aceeași articulație nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltrațiilor în aceeași articulație sau a infiltrării de multiple articulații atrage de fapt atenția asupra necesității revizuirii întregului program terapeutic.

Administrarea CS orali în doze mici, poate fi benefică în perioada de latență,până la instalarea efectului medicației de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci când boala este suficient de activă pentru a compromite funcțiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul.

Numeroasele reacții adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administrați perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvența reacțiilor adverse crește atât cu doza cât și cu durata administrării, pentru forma de boală necomplicată dozele de prednison nu vor depăși 10 mg/zi.

GC sunt de asemenea utilizați în PR refractare, la care utilizarea AINS și a medicației de fond nu au dat rezultate, precum și în formele visceralizate de PR, în care prezența ,,vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivalenți) sau mari (mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenți).

Pentru reducerea riscului de reacții adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utilizarea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum și respectarea atentă a contraindicațiilor (absolute și relative).

O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este reprezentată de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicându-se în faza inițială de debut acut al bolii precum și în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii.

Multiple contraindicații absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ etc) sau relative (TBC, HTA severă, DZ, insuficiența cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior inițierii tratamentului cu GC

Terapia cu GC în PR impune și o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienților este suplimentat cu calciu și vitamina D.

6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide

Pacienții cu PR pot beneficia în cursul evoluției bolii de diverse metode de tratament chirurgical. În fazele timpurii ale bolii și în formele monoarticulare sau cu afectare preponderentă a unei articulații mari (genunchi) este posibilă efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasică sau artroscopică) are certe efecte asupra durerii, inflamației articulare și deficitului funcțional, chiar dacă nu poate opri evoluția procesului reumatoid.

Chirurgia ortopedică, în primul rând prin aplicarea protezelor articulare totale, a obținut progrese remarcabile în refacerea funcției articulare compromise ca urmare a unor distrucții articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practică la șold și genunchi, deși metoda este aplicabilă la multe alte articulații: degete, cot, umăr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecții, transplante tendinoase.

Reușita oricărui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiționată de un susținut program de reeducare postoperatorie.

6.3 Recuperarea și reeducarea funcțională în poliartrita reumatoidă

Recuperarea și reeducarea funcțională fac parte integrantă din abordarea terapeutică complexă a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a menține un bun tonus muscular și o mobilitate articulară normală, de a menține echilibrul psihologic și social al pacientului, iar în stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcțională la handicap.

Deoarece deformările articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, într-o oarecare măsură, prevenirea și tratamentul simptomatic al acestor deformări.

Reeducarea funcțională utilizează în principal tehnicile kinetoterapiei și ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicată în toate stadiile bolii, trebuie începută precoce și pemanent adaptată stadiului evolutiv și inflamator al bolii, fiind contraindicată în cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functională trebuie strict individualizată și presupune o bună cooperare între pacient și echipa de tratament.

7. MONITORIZAREA ACTIVITĂȚII BOLII ȘI A EFICIENȚEI ȘI TOLERANȚEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC

Monitorizarea evoluției PR și a răspunsului la tratament (tabel II) depinde de severitatea bolii și de schema terapeutică utilizată, toți pacienții trebuind să fie urmăriți practic nedefinit. Cei aflați în perioadă de remisie vor fi examinați la fiecare 6 luni, frecvența controalelor de laborator fiind funcție de programul de tratament.

Tabel II. Monitorizarea activității poliartritei reumatoide

La fiecare consultație evaluarea existenței semnelor subiective și obiective de boală activă:

durerea articulară

redoarea matinală

semne inflamatorii articulare

deficit funcțional

astenie

Periodic evaluarea progresiei bolii:

clinic: apariția deformărilor articulare, a pierderii de mobilitate și a instabilității

laborator: reactanții de fază acută (CRP/VSH)

radiologie: progresia leziunilor Rx

Alți parametri pentru aprecierea răspunsului la tratament:

numărul articulațiilor dureroase și tumefiate

evaluarea durerii

evaluarea statusului funcțional

evaluarea globală efectuată de medic și de pacient

Pacienții aflați în perioada inițială a bolii, în puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesită controale mai frecvente (la fiecare 4-8 săptămâni), până când maladia poate fi temperată. La fiecare consultație întrebarea esențială la care trebuie răspuns este dacă boala este încă activă. Persistența semnelor de inflamație articulară, sinovita activă (identificabilă clinic), redoarea matinală prelungită, astenia, sunt toate semne care indică o formă activă de boală. Examinarea articulațiilor nu reflectă întotdeauna corect gradul de evolutivitate al afecțiunii și dimensiunea modificărilor structurale. Din acest motiv se impune măsurarea periodică a nivelului reactanților de fază acută (CRP și/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) și explorarea radiologică a articulațiilor afectate.

Cei mai importanți parametri luați in calcul pentru evaluarea gradului de activitate curentă ai bolii sunt: numărul de articulații dureroase (NAD), numărul de articulații tumefiate (NAT), evaluarea funcțională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activității bolii (de catre pacient și medic), evaluarea funcțională, reactanții de fază acută (VSH, PCR).

Rezultatele multor studii și practica curentă au confirmat valoarea monitorizării pentru durere și tumefactie (utilizând scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulații recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral).

Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analogă (SVA 100 mm) sau numerică (1-10.Scale vizuale sau numerice sunt utilizate și pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient și evaluator.

În încercarea de a include mai mulți parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la indici combinați (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulații precizate mai sus) și include: numărul de articulații dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), număr de articulații tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/oră) sau proteina C reactiva(PCR, în mg/dl), starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA).

Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activității bolii. Boala este considerată:

~ intens activă dacă DAS28 >5.1,

~ cu activitate moderată pentru valori cuprinse intre 3.2 – 5.1

~ cu activitate redusă dacă DAS28 este <3.2

~ în remisie dacă DAS28 este <2.6.

Criteriile EULAR apreciază evoluția în funcție de scăderea DAS28 cu >1.2 (răspuns bun), între 0.6–1.2 (răspuns moderat), <0.6 (fără răspuns).

Criteriile ACR de răspuns ( ACR20 / ACR50 / ACR70 ) apreciază dacă există ameliorare de  20% / 50% / 70% în cel puțin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activității bolii – pacient, evaluarea globală a activității bolii – medic, durere, reactanții de fază acută (VSH, CRP), evaluare funcțională (HAQ).

Poliartrita este considerată in remisie dacă:

~ DAS28 este <2.6 sau

~ dacă conform criteriilor ACR  5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puțin 2 luni consecutiv: redoare matinală < 15 minute, nu acuză astenie, dureri articulare sau tumefiere articulară, valoarea VSH este < 30mm/h la bărbați și < 20mm/h la femei.

În cazul în care, în ciuda aplicării unui tratament corect și complet, boala rămâne activă și prezintă semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face în mai multe sensuri:

 în cazul unei evoluții severe poliarticulare trebuie avută în vedere creșterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, într-o schemă combinată, utilizare terapiei biologice

 în formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemică (orală);

 dacă evoluția PR se rezuma la 1-2 articulații, administrarea locală intraarticulară de corticosteroizi poate rezolva problema.

Deoarece formele active de boală sunt agravate de exercițiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupației, oprirea temporară sau definitivă a serviciului.

Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluțiile chirurgicale.

La acestea se adaugă monitorizarea toleranței programului terapeutic, diferențiat funcție de preparatele utilizate.

8. TERAPIA PR ÎN SARCINĂ

Autoritatea nord-americană de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat următoarele categorii de risc pentru sarcină:

Medicația poliartritei și expunerea la risc a fătului este detaliată în tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:

BIBLIOGRAFIE

Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33

Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5

Ionescu R Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214

Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64

Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67.

Mutru O, Laakso M, Isomäki HA, Koota K. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7.

Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51.

Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7.

Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94.

Mutru O, Koota K, Isomäki HA. Causes of death in autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40.

Isomäki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8

Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285

Cosh J A. Survival and death in rheumatoid arthritis. .7 Rheumatol 1984; 11: 117-9.

Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death in rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14.

Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285

Schenkier, S. & Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285–286 (1992).

Wilske, K. R. & Healey, L. A. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4–7 (1990).

Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the author’s experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11–18 (1993)

B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici . EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354

Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818–22.

Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060–8.

Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885–94.

Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492–8.

RCP Arava http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro1.pdf

Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD , Ronald L. Wilder, MD PhD , Gene G. Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 – 324.

RCP Remicade – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/190199ro1.pdf

RCP Enbrel – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262-ro1.pdf

RCP Humira – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803ro1.pdf

RCP RoActemra – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-ro1.pdf

J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99.

RCP Mabthera – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/025998ro1.pdf

RCP Orencia – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701-ro1.pdf

Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis și tratament. Comisia de reumatologie, București, 2002.

Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis.

RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu