Frecventa Cardiaca Marker Si Factor de Risc al Insuficientei Cardiace cu Fractie de Ejectie Pastrata

Teză de doctorat

Frecvența cardiacă – marker și factor de risc al insuficienței cardiace cu fracție de ejecție păstrată

Cuprins

1.Introducere

2.Epidemiologie

3.Prognosticul ICFEP

4. Fiziopatologia insuficienței cardiace

4.1. Fiziopatologia ICFEP

4.2. Disfuncția vasculară în ICFEP

4.3. Rigiditatea ventriculară stângă în ICFEP

4.4. Funcția sistolică și diastolică in timpul efortului

5. Diagnosticul ICFEP

6. Simptomatologia ICFEP

6.1. Anomalii ale funcției sistolice în ICFEP

7. Ecocardiografia în diagnosticul ICFEP

7.1. Patternul mitral

7.2. Măsurarea TRIV

7.3. Fluxul în venele pulmonare

7.4. Viteza de propagare mod-M

7.5. Doppler tisular

7.6. Volumul atriului stâng

8. Alte metode imagistice de evaluarea a funcției diastolice

9. Tratamentul în ICFEP

10. Frecvența cardiacă în managementul insuficienței cardiace

11. Ipoteza de lucru

12.Material și metodă

13. Rezultate

13.1 Descrierea lotului studiat

13.2 Descrierea lotului final

13.3 Analiza frecvenței cardiace –index ca marker pentru insuficiența cardiacă

13.4 Analiza frecvenței cardiace ca factor de risc pentru insuficiența cardiacă

13.5 Corelații între parametrii studiați

14. Discuții

15. Concluzii

16.Limitele studiului

Referințe:

Abrevieri utilizate în text:

ICFEP: Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată

ICFER: Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă

FEVS: Fracția de ejecție a ventriculului stâng

VS: Ventriculul stâng

SRAA: Sistemul renină – angiotensină – aldosteron

BNP : Peptidul natriuretic tip B

NTproBNP: forma N-terminală a peptidului natriuretic tip B

HVS: Hipertrofie ventriculară stângă

AS: atriul stâng

TDI: Examinare Doppler tisulară

TRIV: timpul de relaxare izovolumetrică

TDE: timpul de decelerare al undei E

Vp: Viteza de propagare a fluxului transmitral, mod M

LAVI: volumul atriului stâng, indexat la suprafața corporală

1.Introducere

Există mai multe definiții contemporane ale insuficienței cardiace, majoritatea fiind nesatisfăcătoare, deoarece acestea nu cuprind toate aspectele legate de condiție. Una dintre definițiile cele mai citate de insuficiență cardiacă a fost propusă pentru prima dată de Paul Lemn în 1950 , și ușor revizuită de Braunwald et al in 1982 . În această definiție , insuficiența cardiacă este descrisă ca “ … o stare fiziopatologică în care inima nu este în măsură să pompeze sânge la o rată proporțională cu cerințele metabolice ale țesuturilor sau poate face acest lucru doar cu presiuni de umplere crescute”(1). Mai multe texte moderne, inclusiv ultimul ghid european de insuficiență cardiacă definesc insuficiența cardiacă ca un sindrom clinic caracterizat prin simptome și semne clinice tipice, asociate cu o fracție de ejecție scăzută sau presiuni de umplere ventriculare stângi crescute(2). Utilizarea scorurilor de diagnostic clinic, cum ar fi criteriile Boston sau Framingham, pentru a determina probabilitatea prezenței insuficienței cardiace deși frecventă în practică, nu a fost validată prin studii ulterioare. (3)

Insuficiență cardiacă cu funcție sistolică păstrată poate fi definită ca un sindrom clinic ce conține semne și simptome caracteristice acestei patologii, în prezența funcției sistolice VS normale și absența bolii valvulare semnificative, a unei aritmii, insuficiențe ventriculare drepte sau sindrom de debit cardiac crescut, cum ar fi anemia. Această definiție este simplă, dar se bazează în totalitate pe declararea funcției sistolice VS ca “normală”. Definiția funcției sistolice normale nu este simplă și a fost subiect de dezbateri în literatură. Cele mai multe centre au utilizat, în studii, fracția de ejecție pentru a cuantifica funcția sistolică a VS . Datorită răspândirii și accesibilității tehnicilor imagistice non-invazive, cum ar fi ecocardiografia și imagini de radionucleară, FEVS poate fi obținută cu ușurință. FEVS se exprimă ca procent din volumul diastolic VS, oferind un număr ușor de înțeles și se pretează la comparații între grupuri, prin analiza statistică. Acești factori au contribuit considerabil la utilizarea pe scară largă a FEVS ca un mijloc de a descrie performanța sistolică. În literatura de specialitate, FEVS considerată a reprezenta funcția sistolică “normală” variază foarte mult între 40 și 70 %(4-6), dar cele mai multe grupuri definesc funcția sistolică prezervată ca FEVS>50%. Diferențierea între insuficiența cardiacă sistolică si cea diastolică la pacienții simptomatici nu se poate face doar pe baza datelor clinice uzuale(7). În prezent, epidemiologia , fiziopatologia si terapia de ICFER sunt insuficient conturate , în mare parte din cauza lipsei de criterii robuste de diagnostic, acceptate pe scară largă (elemente ce vor fi discutate la capitolul diagnostic).

2.Epidemiologie

Insuficiența cardiacă este frecventă, în special la persoanele vârstnice. Dovezile disponibile legate de prevalența insuficienței cardiace provin din studii de cohortă precum Framingham Heart, prevalența de insuficiență cardiacă la grupul de vârstă 50-59 ani fiind de 0,8%, ridicându-se la 9,1% la cei peste 80 de ani(8). Un alt mare studiu de cohorta din Statele Unite ale Americii (NHANES), a raportat că prevalența insuficienței cardiace ar fi de 8% la subiecții peste 65 de ani de ani(9). Datele privind incidența acestei boli sunt mai puține, cele mai multe provenind, din nou, rezultate din Framingham Heart Study, în care incidența anuală a insuficienței cardiace a fost de 0,3% la bărbați și 0,2% la femei în vârstă de 50-59 ani, ajungând la 2,7% la bărbați și 2,2% la femei în vârstă de 80-89 ani(8). Un alt studiu populațional efectuat în Statele Unite, proiectul Rochester(10), a evaluat incidența insuficienței cardiace în anul 1981, în Olmsted County, Minnesota. În această perioadă de studiu, au fost stabilite 46 diagnostice noi de insuficiență cardiacă la pacienții cu vârstă de 0-74 ani. În general, aceasta echivalează cu o incidență anuală a insuficienței cardiace de 110 de cazuri la 100.000 de locuitori. Este de menționat faptul că, în cadrul studiului Framingham, incidența insuficienței cardiace a fost mai mare la bărbați decât la femei (157 față de 71 la 100.000 de locuitori).

Insuficiența cardiacă are o mortalitate precoce deosebit de mare și are un prognostic similar cu multe forme comune de cancer. Mortalitatea prin insuficiență cardiacă, la cinci ani este de aproximativ 50 % , comparabilă cu mai multe tipuri de cancer(11).

Deși populațiile studiate sunt heterogene, cu definiții de variabile referioare la funcția sistolică păstrată , mai multe studii au comunicat rate similare a incidenței insuficienței cardiace cu fracție de ejecție păstrată și sugerează că aceasta reprezintă o proporție semnificativă a costurilor globale de insuficiență cardiacă la nivel mondial(7). Prevalența ICFEP (FEVS ≥50 %) în studiul Framingham a fost de 51%(12) . Aceste rezultate sunt reflectate în Cardiovascular Health Study , în care prevalența de PSF ( FEVS≥50%), printre pacienții cu insuficiență cardiacă a fost de 55 % (5). Un alt studiu populațional, MISCHF, s-a bazat pe datele de registrul de la internare din zece spitale – cu diagnosticul de insuficiență cardiacă . În MISCHF,

42 % dintre pacienți au avut o FEVS≥ 40 % și 24 % dintre pacienți au avut o FEVS≥ 50 %(13). Studiul “Helsinki Aging” a evaluat subiecți mai în vârstă ( 75-86 ani ) cu insuficiență cardiacă, iar pragul FEVS pentru “ funcție sistolică prezervată “ a fost ridicat la >70 % . În ciuda acestei definiții stricte a funcției sistolice păstrate, o proporție semnificativă a acestei cohorte de pacienți (51 %) au avut ICFEP(6). Follow-Up-ul populației cu insuficiență cardiacă din proiectul Rochester indică faptul că prevalența ICFEP este mare și a crescut în ultimii 15 ani . Prevalența funcției sistolice prezervate ( FEVS >50 % ) în rândul pacienților cu insuficiență cardiacă a crescut de la 38 % la 54 % între 1987 și 2001(14), deși autorii menționează faptul că acest fenomen este, probabil, și ca urmare a creșterii gradului de conștientizare a medicilor față de ICFEP, în ultimii ani, ceea ce a condus, mai frecvent, la diagnosticul de ICFEP.

Ca și date epidemiologice referitoare la ICFEP , există mai puține informații publicate disponibile despre incidența ICFEP decât despre prevalență . Grupul de Rochester a constatat că din totalul pacienților internați cu diagnosticul de insuficiență cardiacă “de novo”, pe o perioadă de un an (1991), 43 % aveau funcția sistolică păstrată , definită ca o fracție de ejecție ≥ 50 %(15). În timpul perioadei de studiu au fost 597 de cazuri incident de insuficiență cardiacă diagnosticate în ambulator , mai mult decât în spital , dintre care 60 % au avut o FEVS de ≥ 55 % la momentul diagnosticului(5, 16) . Mai recent , Bhatia colab au raportat un studiu de 2802 pacienți internați în 103 spitale canadiene , cu un diagnostic nou de insuficiență cardiacă . În acest studiu populațional , incidența ICFEP ( FEVS≥50 % ) a fost de 31 %(17).

Prevalența insuficienței cardiace este în creștere și este o cauză principală de morbiditate și mortalitate în țările dezvoltate(18) și este în creștere în țările în curs de dezvoltare(7). Insuficiența cardiacă este, prin urmare, o problemă clinică majoră. Atenția s-a concentrat în principal pe acei pacienți cu disfuncție ventriculară stângă sistolică, demonstrată prin FEVS redusă. Epidemiologia și fiziopatologia acestor pacienți este bine descrisă , iar tratamentul s-a îmbunătățit substanțial în ultimii 10-15 ani . Există un consens că, aproximativ 50 % dintre pacienții cu caracteristici clinice de insuficiență cardiacă suferă de insuficiență cardiacă cu fracției de ejecție păstrată(14), observații epidemiologice din diferite populații confirmând faptul că prevalența ICFEP este în creștere , mai ales în rândul pacientelor hipertensive, cu obezitate. ICFEP reprezintă sursa mai multor spitalizari și are morbiditate la fel de gravă precum insuficiența cardiacă cu FEVS redusă .

Datele epidemiologice disponibile sugerează faptul că acesți pacienți sunt , ca și grup , mai vârstnici , cu hipertensiune arterială sistolică și, de obicei, de sex feminin , având mai frecvent asociat rigiditate crescută a arterelor mari, comparativ cu pacienții cu ICFER(19).

3.Prognosticul ICFEP

Datele de mortalitate din Cardiovascular Health Study(16) și studiul CHARM(20) sugerează faptul că ICFEP este o patologie mai puțin severă decât ICFER. Cu toate acestea , datele publicate recent din Canada, ar indica faptul că ratele de mortalitate sunt comparabile atât în ICFEP, cât și în ICFER, cu valori anuale de 22 % și respectiv 26 % ( p = 0,08 )(17). Studiul Framingham a arătat că barbații cu un diagnostic de insuficiență cardiacă au ratele de mortalitate de 43 % la un an, 75 % la și cinci ani și respectiv 89 % la zece ani. Ratele de mortalitate corespunzătoare la femei la unul, cinci și respectiv zece ani au fost ceva mai bune – la 46 % , 62 % și respectiv 79 %(21). Studiul NHANES, de asemenea, a furnizat date referitoare la mortalitatea pe termen lung, la pacienții cu insuficiență cardiacă. În această populație de studiu, rata mortalității la vârsta de 25-74 ani, la zece ani, a fost de 49,8% la bărbați si 36% la femei(9). Aceste rate ale mortalității nu sunt comparabile cu cele raportate de studiul Framingham. Discrepanța a fost atribuită faptului că simptomele de insuficiență cardiacă în acest studiu au fost auto-raportate mai degrabă, decât evaluate pe baza unui scor derivat din criterii clinice, precum cele utilizate în cadrul studiului Framingham(21). În plus, pacienții nu au fost spitalizați , ceea ce înseamnă că simptomele lor erau mai puțin severe(22, 23). Proiectul Rochester a constatat, de asemenea, că supraviețuirea după stabilirea unui diagnostic de insuficiență cardiacă este redusă(10). În această cohortă, mortalitatea a fost de 20% la șase luni și 34% la un an.

În concluzie, mai multe studii mari epidemiologice au arătat în mod repetat că insuficiența carespunzătoare la femei la unul, cinci și respectiv zece ani au fost ceva mai bune – la 46 % , 62 % și respectiv 79 %(21). Studiul NHANES, de asemenea, a furnizat date referitoare la mortalitatea pe termen lung, la pacienții cu insuficiență cardiacă. În această populație de studiu, rata mortalității la vârsta de 25-74 ani, la zece ani, a fost de 49,8% la bărbați si 36% la femei(9). Aceste rate ale mortalității nu sunt comparabile cu cele raportate de studiul Framingham. Discrepanța a fost atribuită faptului că simptomele de insuficiență cardiacă în acest studiu au fost auto-raportate mai degrabă, decât evaluate pe baza unui scor derivat din criterii clinice, precum cele utilizate în cadrul studiului Framingham(21). În plus, pacienții nu au fost spitalizați , ceea ce înseamnă că simptomele lor erau mai puțin severe(22, 23). Proiectul Rochester a constatat, de asemenea, că supraviețuirea după stabilirea unui diagnostic de insuficiență cardiacă este redusă(10). În această cohortă, mortalitatea a fost de 20% la șase luni și 34% la un an.

În concluzie, mai multe studii mari epidemiologice au arătat în mod repetat că insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată este o patologie frecventă și are un prognostic prost, subliniind importanța continuării cercetării în domeniu, precum și dezvoltarea, în continuare, de noi terapii.

4. Fiziopatologia insuficienței cardiace

Un rol central în fiziopatologia insuficienței cardiace este dezvoltarea de presiune intracardiacă crescută. Cea mai frecventă cauză de dezvoltare a acestui sindrom este reprezentată de leziuni miocardice care ulterior conduc la alterarea funcției sistolice de contracție – cum se întâmplă, cel mai frecvent după infarct miocardic sau în ischemie. Afectarea contracției duce la un lanț de mecanisme compensatorii, în vederea menținerii volumului bătaie și a debitului cardiac. Cel mai important mecanism compensatoriu este dilatarea ventriculului stâng, creșterea presiunii telediastolice a ventriculului stâng sau presarcina. Conform legii, Frank-Starling, creșterea dimensiunilor VS , determină întinderea fibrelor miocardice (creșterea lungimii sarcomerului) și creșterea forței de contracție, a volumului bătaie și, în consecință, a debitului cardiac(1). Cu toate acestea, o dată cu deteriorarea progresivă a contracției, ventriculul stâng va continua să se dilate si să întindă fibrele miocardice, pentru ca, în cele din urmă, să depășească nivelul care va determina un volum bătaie adecvat. Astfel, prin dilatarea VS, în faza diastolică a ciclului cardiac, va crește presiunea în VS, urmată apoi de o creștere a presiunii atriale stângi. Datorită acestui fapt, se dezvoltă hiperpresiune în capilarul pulmonar, rezultând în evazarea lichidului din capilare în compartimente extra-vasculare, cauzând edem pulmonar. Astfel, în timp, apare remodelarea vasculară pulmonară și creșterea rezistenței vasculare pulmonare. Aceste modificări determină creșterea de postsarcină ventriculară dreaptă și respectiv de presiune telediastolică, activând o cascadă de mecanisme de compensare la nivelul cordului drept. Când ventriculul drept se decompensează, cresc presiunile venos atriale și ventriculare drepte, cu apariția trăsăturilor caracteristice – edem periferic, congestie hepatică și eventual ascita.

Insuficiența cardiacă este asociată de vasoconstricție marcată și retenție de sare și apă. Inițial, acesta este un răspuns adaptativ, într-un efort al organismului de a îmbunătăți presiunea de perfuzie a țesuturilor, pentru ca, în cele din urmă, acest proces să devină maladaptiv. Vasoconstricția și suprasarcina de volum în insuficiența cardiacă sunt secundare activității neurohumorale . Concret, creșterea concentrației plasmatice de angiotensină II , noradrenalină și a endotelinelor contribuie la apariția tonusului vascular crescut, caracteristic insuficienței cardiace. Vasoconstricția rezultată, exacerbează perfuzia tisulară redusă și stimulează, mai departe, activitatea neurohumorală . Un rol important în suprasarcina de volum îl are aldosteronul. Reducerea debitului cardiac conduce la scăderea fluxului în arterele renale. Aceasta stimulează sistemul renină – angiotensină – aldosteron, având ca și consecință vasocontsricția periferică prin acțiunea angiotensinei II, în încercarea de a îmbunătăți presiunea de perfuzie arterială centrală și de a reține sodiu și apă prin acțiunea aldosteronului. Scăderea debitului cardiac stimulează, de asemenea, baroreceptorii , ducând la activarea sistemul nervos simpatic, creșterea activității noradrenalinei și activarea ulterioară a SRAA. Această supra-activare a SRAA devine, în cele din urmă, maladaptiv rezultând supraîncărcarea lichidiană(24). În plus, acțiunea angiotensinei II este potențată de noradrenalina și endotelinele circulante, în concentrații mari, exacerbând vasoconstricția din insuficiența cardiacă(25). Ca un mecanism de compensare , vasodilatatoare endogene sunt eliberate de către țesutul cardiac, în principal ca răspuns la supraîncărcare de volum și întinderea fibrelor miocardice. Aceste vasodilatatoare endogene sunt cunoscute ca peptide natriuretice și, în plus față de vasodilatație, stimulează excreția sare și apă la nivel renal. Concentrațiile peptidei natriuretice tip B, este, în mod previzibil, mai mare la pacienții cu insuficiență cardiacă. Mai mult, concentrația sanguină a BNP-ului este asociată cu severitatea bolii și reprezintă un predictor puternic al prognosticului, atât în ICFER(26), cât și în ICFEP(27).

Insuficiență cardiacă este, de asemenea, un proces inflamator, asociat cu activarea de citokine și producerea de specii de oxigen reactive. Aceste citokine pro-inflamatorii supra-activitate precum și producția de radicali liberi au fost implicate în fiziopatologia disfuncției vasculare în ICFEP(28).

4.1. Fiziopatologia ICFEP

Fiziopatologia HF – PSF nu a fost încă pe deplin stabilită . În mod clasic, se consideră că ICFEP se datorează disfuncției diastolice a ventriculului stâng . Recent, un alt mecanism propus este reprezentat de anomalia de interacțiune dintre ventriculul stâng și patul vascular. În această secțiune , voi oferi o imagine de ansamblu a ceea ce este cunoscut în prezent despre disfuncția diastolică VS și cuplarea ventriculo-arterială, și relevanța acestor mecanisme, în contextul ICFEP.

Termenul de “disfuncție diastolică” se referă la anomalii de relaxare și umplere a ventriculul stâng , mai degrabă decât contracție și golire . Este un punct de vedere general care a considerat că disfuncție diastolică a ventriculului stâng este procesul fiziopatologic primar în ICFEP(7). Funcția diastolică a ventriculului stang este un proces complex care a fost studiat extensiv . O perspectivă exhaustivă a informațiilor actuale cu privire la fiziologia normală a funcției diastolice VS și descrierea tuturor mecanismelor fiziopatologice ale disfuncției diastolice este dincolo de necesitatea acestei lucrări, motiv pentru care voi rezuma modul în care disfuncția diastolică a VS poate fi implicată în fiziopatologia ICFEP.

Diastola ventriculară stângă constă din două etape : relaxare activă și umplere pasivă. Relaxarea ventriculului stâng este un proces activ, începând de la sfârșitul contracției ventriculare sistolice. Relaxarea VS este un proces complex , care se bazează pe multiple evenimente la nivel molecular, inclusiv de redistribuirea calciului miocitar , fosforilare activă și decuplarea actină – miozină, doar pentru a numi câteva . Toate aceste evenimente sunt consumatoare de energie, și , prin urmare, pot fi alterate în timpul ischemiei miocardice, rezultând în anomalii de relaxare VS. Această anomalie ischemică de relaxare poate fi observată în cazul în care cerințele normale de oxigen la nivelul miocardului nu sunt îndeplinite în mod adecvat, fie din cauza aportului arterial redus (placă de aterom coronariană cu reducerea fluxului distal), fie prin necesar crescut de oxigen la nivel tisular, cum se întâmplă în cazul hipertrofiei ventriculare stângi. Masa miocardică crescută din HVS are un necesar de oxigen anormal de mare și cererea poate depăși aportul, chiar și în absența bolii coronariene . HVS co – existentă cu o boală coronariană poate duce la un puternic substrat pentru afectarea relaxării VS(29). Relaxarea ventriculului stâng este, de asemenea, dependentă de întoarcerea venoasă și presarcina VS, de durata sistolei și postsarcina VS.

Umplerea pasivă a ventriculului stâng reprezintă o altă fază importantă a unei diastole eficiente. Această funcție depinde de caracteristicile intrinseci ale peretelui VS numită, de obicei, “rigiditatea diastolică”(30). Rigiditatea diastolică a ventriculului stâng este determinată de relația presiune – volum, din timpul diastolei. Creșterea rigidității VS se exprimă în rezistența la schimbări de volum , având ca răspuns creșterea presiunii de umplere. Cea mai frecventă cauză a rigidității diastolice VS crescute este considerată a fi HVS secundară hipertensiunii arteriale primare. Hipertrofia ventriculară stângă este frecventă la pacienții cu ICFEP, consolidând argumentul că rigiditatea diastolică VS este un factor important în dezvoltarea de ICFEP(19). Dezvoltarea HVS este un mecanism complex, fiind influențată de diverși factori, mecanici și, în special, neuroumorali(1). Remodelarea ventriculară stângă și hipertrofia apar ca răspuns la o creștere susținută de pre- sau postsarcină într-o încercare de a menține debitul cardiac în limite normale. În cele din urmă aceste schimbări devin maladaptive și dăunătoare pentru performanța cardiacă. Există două procese fiziopatologice principale în dezvoltarea de HVS : hipertrofia miocitară și fibroza interstitială. Ambele fenomene pot duce la disfuncție diastolică. Rezultatul hipertrofiei miocitelor este reprezentat de afectarea relaxării ventriculare active, după cum am descris mai sus. Fibroza interstițială este reprezentată de depunerea crescută a matricei extracelulare miocardice, sub formă de colagen , prin proliferarea și acțiunea fibroblastelor interstițiale. Rezultatul fibrozei este creșterea rigidității VS și umplere pasivă anormală a ventriculului stâng în timpul diastolei (31). Rezultatul final al disfuncției diastolice este presiunea diastolică VS crescută, în ciuda umplerii de volum normale. Zile et al a utilizat cateterismul cardiac pentru a obține invaziv curbe de presiune-volum VS la pacienții cu ICFEP, care au demonstrat o creștere a presiunii diastolice pe unitate de volum mai abruptă la acesți pacienți, față de subiecții fără ICFEP (32, 33). Prin acest mecanism disfuncția diastolică a VS poate determina creșterea presiunii telediastolice, hipertensiune atrială stângă, activarea neuroumorală și caracteristicile clinice ale insuficienței cardiace. Prin urmare, fenomenul de disfuncție diastolică VS este implicat în fiziopatologia ICFEP.

Studiile invazive prin cateterism cardiac efectuate de Zile și colab(34) au demonstrat că

pacienții cu ICFER au disfuncție diastolică VS , fapt care i-a determinat pe autori să sugereze faptul că, evaluarea disfuncției diastolice este necesară și suficientă pentru a stabili un diagnostic de “insuficiență cardiacă diastolică”. Cu toate că pacienții cu ICFER au prezentat disfuncție diastolică VS atunci când sunt evaluați invaziv, nu rezultă în mod necesar că disfuncția diastolică

va conduce la dezvoltarea de ICFEP. Alți autori au examinat disfuncția diastolică în populații mari de pacienți , atât cu, cât și fără insuficiență cardiacă. Chen et al a examinat pacienți care s-au prezentat cu un prim diagnostic de insuficiență cardiacă și a constatat că doar jumătate dintre pacienții cu ICFEP au prezentat dovezi ecocardiografice de disfuncție diastolică(35). Petrie et al a analizate ecocardiografii ale pacienților cu un diagnostic prezumptiv de insuficiență cardiacă și a constatat faptul că nu a existat corelație între markerii ecocardiografici ai disfuncției diastolice și prezența insuficienței cardiace, sau factorii de risc acceptați de disfuncție diastolică, cum ar fi hipertensiune arterială, HVS și ischemie miocardică(36). Marile studii transversale populaționale de ecocardiografie(37, 38) au arătat faptul că, disfuncția diastolică este cel puțin la fel de frecventă la bărbați și la femei, dar , ICFEP este mult mai frecventă la femeile în vârstă. Există probleme fundamentale atunci când se compară studii de disfuncție diastolică VS . Evaluarea invazivă a funcției VS la toți pacienții cu insuficiență cardiacă suspectată nu este o măsură practică și parametrii ecocardiografici ai funcției diastolice pot fi nesiguri. Proprietățile diastolice ale ventriculului stâng sunt în funcție de sarcină și , prin urmare, predispuse la variație chiar și în intra-individuale(39) . Prin urmare, este dificil de apreciat cât de mult disfuncția diastolică este cu adevărat din cauza relaxării active afectate și / sau creșterea rigidității ventriculului stâng și cât de mult este influențată de condițiile de pre-încărcare a ventriculului stâng . Deși disfuncția diastolică VS joacă cu siguranță un rol în fiziopatologia HFPSF, corelație între disfuncția diastolică și ICFEP observată în studiile populaționale au determinat luarea în considerare a altor factori care ar putea fi implicați în dezvoltarea insuficienței cardiace la acest grup de pacienți.

Interacțiunea ventriculo–arterială, funcția vasculară anormală și , în special, interacțiunea dintre vascularizația sistemică si ventriculul stang , este un potențial proces fiziopatologic în ICFEP. Distensibilitatea aortică redusă sau creșterea impedanței aortice sunt factori cunoscuți pentru a crește postsarcina VS și a influența negativ performanța VS (40). Posibilitatea ca interactiunea ventriculo – arterială să afecteze negativ performanțele cardiace a fost explorat de către diverși autori, utilizând atât subiecți umani, cât și modele animale. Interacțiunea ventriculo-vasculară și, în special, rigiditatea vasculară, este de obicei descrisă în termeni de elastanță telesistolică și elastanță arterială, așa cum a arătat David Kass, în lucrarea sa din 2005(41). Într-unul dintre studii, autorii au utilizat imagistica prin rezonanta magnetică pentru a investiga funcția cardiacă și vasculară în ICFEP, determinând rigiditatea aortică și examinând corelația dintre rigiditatea aortică și toleranța la efort în ICFEP(42). Hundley și colab. Au constatat că reducerea distensibilității aortice se corelează cu intoleranța la efort, sugerând faptul că reducerea complianței arteriale și , prin urmare, postsarcina VS crescută, este implicată în dezvoltarea simptomelor în ICFEP. Procesul de selecție a pacienților a fost robust , cu toate criteriile clar definite pentru a diagnostica ICFEP. Cu toate acestea , subiecții din grupul de control au fost normotensivi și fără boli cardiovasculare , fapt care a sporit, fără îndoială, diferențele între anomaliile vasculare și ventriculare observate la pacienții cu ICFEP, față de grupul de control. În

plus, pacienții cu boală coronariană au fost excluși și acest lucru a condus la o cohorta atipică de pacienți cu ICFEP. Aceiași investigatori au publicat un studiu similar efectuat la pacienții cu ICFER(43). Ei au descoperit că și în cazul ICFER este, de asemenea, reducerea distensibilității aortice se asociază cu intoleranța la efort. S-ar putea concluziona din aceste două studii faptul că o complianță redusă a arterelor mari influențează negativ performanțele VS și, prin urmare, simptomatologia, indiferent de funcția sistolică. Rămâne de dovedit dacă lipsa complianței arteriale induce ICFEP. Rolul interacțiunii ventriculo-arteriale anormală în fiziopatologia ICFEP nu a fost încă pe deplin stabilit. Chiar și așa , dovezile prezentate în studiile de mai sus pun la îndoială teoria faptul că ICFEP este doar o simplă tulburare a functiei diastolice VS, sugerând că fiziopatologia este, de fapt, mult mai complexă(44, 45). Combinația dintre rigidizarea ventriculară și postsarcina crescută are multe implicații în fiziopatologia ICFEP. Creșterea postsarcinii conduce la creșterea activității cardiace și a necesarului de oxigen, conducând, de asemenea, la HVS, după cum am arătat anterior.

4.2. Disfuncția vasculară în ICFEP

Există motive să credem că disfuncția vasculară este implicată în fiziopatologia HF – PSF. Rigiditatea arterială este principalul factor determinant al postsarcinii VS și influențează cuplarea ventriculo –arterială . Unele studii au investigat rolul acesteia în ICFEP, dar, în general, se cunosc foarte puține date despre funcția vasculară în această patologie. Controlul tonusului arterial prin intermediul funcției endoteliale și musculare netede arteriale este susceptibil de a influența rigiditatea arterială și complianța, dar nu a fost niciodată investigat în ICFEP. Complianța venoasă și tonusul venos sunt determinanți ai presarcinii VS, astfel că, anomaliile acestora ar putea contribui teoretic la creșterea presiunilor de umplere ventriculare stângi și la apariția sindromului clinic de insuficiență cardiacă.

4.3. Rigiditatea ventriculară stângă în ICFEP

Funcția diastolică este influențată de proprietățile elastice pasive ale VS, precum și de relaxarea activă, dependentă de oxigen. Masa miocardică crescută sau schimbările în rețeaua extracelulară miocardică de colagen(32) pot determina creșterea rigidității pasive diastolice de repaus(33). Recent a crescut interesul în legătută cu titina – o proteină citoscheletală care contribuie la rigiditatea de repaus a miocardului(46). Titina este o molecula gigant care se întinde pe întreaga lungime a sarcomerului – de la linia M la linia Z. Pare a acționa ca un arc în timpul scurtării sarcomarului, generând o forță de restaurare care se opune scurtării în continuare, peste limita maximă(47). Această proteină este exprimată în două izoforme majore N2BA (izoenzima lungă ) și N2b (izoenzima scurtă) , care pot coexista în cadrul aceluiași sarcomer(48). Raportul de exprimare a acestor izoforme demonstrează variație interspecii, precum și variabilitate în diferite locații în miocard(49). Modificările în expresia izoenzimei au fost demonstrate în anumite stări patologice. Șobolanii spontan hipertensivi s-au dovedit a avea un raport mai mare decât N2B/N2BA decâț șobolanii WKY normotensivi , ceea ce ar putea explica rigiditatea ventriculară pasivă mai mare a primilor(50).

Rigiditatea pasivă a miocitelor cardiace este mult mai mare în cadrul celor care exprimă izoenzima N2b decât în cele care exprimă predominant N2BA; astfel, o schimbare în expresia izoformei titinei poate (împreună cu un conținut crescut de colagen) să contribuie la creșterea rigidității pasive VS la pacienții cu ICFEP. Când titina este fosforilată de proteina A, rigiditatea VS este redusă, îmbunătățind complianța diastolică și diastolice de umplere în timpul stimulării simpatice (de exemplu, în timpul efortului)(46).

Tabel 1:Principalele mecanisme implicate în disfuncția diastolică

4.4. Funcția sistolică și diastolică in timpul efortului

Anomaliile diastolice pot implica relaxarea ventriculară activă sau umplerea pasivă ventriculară. Creșterea fiziologică a ratei de relaxare ventriculară stângă activă în timpul exercițiilor fizice este o consecință a activării simpatice, prin fosforilarea mediată de protein ​​kinaze, cAMP-dependentă, a unor proteine ​​cheie, inclusiv troponinei I, reticulului Sarco/endoplasmatic Ca2 + -ATP-aza ( SERCA ) și titina(51). Prin urmare , în condiții normale, chiar și la frecvență cardiacă crescută, asociată exercițiilor maximale, s-a demonstrat faptul că rata de relaxare VS ar trebui să nu limiteze umplerea VS.

Figura 1: Principalele mecanisme moleculare implicate atât în funcția contractilă, cât și în cea de relaxare ventriculară(52)

5. Diagnosticul ICFEP

Societatea Europeană de Cardiologie a propus următoarele criterii pentru diagnosticul de ICFEP(7):

( a) semne sau simptome de insuficiență cardiacă ,

( b) prezența unei funcții sistolice VS normale sau ușor alterate și

( c) dovada anormaliilor ventriculare stângi de relaxare/ de umplere /distensibilitatea diastolică.

( Figura 2 )

Această definiție este rezultatul unui consens și nu a fost validată în studii clinice. Vasan și Levy au propus cu câțiva ani mai devreme criterii de “insuficiență cardiacă diastolică”: acestea erau oarecum similare, dar au pus accentul mai puțin pe prezența fracției de ejecție normală(53).

Tabelul 2 : Criteriile Vasan și Levy pentru diagnosticul insuficienței cardiace diastolice

Una dintre principalele diferențe dintre criteriile Levy și Vasan și liniile directoare ale Societății Europene de Cardiologie, constă în faptul că aceasta din urmă a acceptat diagnosticul de disfuncție diastolică determinat fie prin cateterism sau ecocardiografie , în timp ce pentru criteriile Vasan și Levy cateterismul cardiac a fost necesar pentru un diagnostic clar. Aceste propuneri au în comun faptul că este necesară o dovadă a anomaliilor de relaxare, de umplere, sau de rigiditate diastolică a ventriculului stâng. Cu toate acestea, necesitatea prezenței dovezilor de disfuncție diastolică pentru a avea ICFEP este controversată mai ales atunci când măsurarea funcției diastolice VS este dificilă și mai ales, dacă ținem cont de faptul că majoritatea indicilor funcției diastolice sunt dependenți de sarcină(54). Pentru a evalua complet relaxarea ventriculară, trebuie să fie obținute, măsuri de înaltă fidelitate ale presiunilor din VS prin intermediul cateterismului cardiac. Unii autori consideră că măsurătorile curbelor de relaxare nu au nici o valoare de diagnostic(54) . Astfel, Zile et al(34), au arătat că diagnosticul de ICFEP se poate face fără măsurarea relaxării și rigidității pasive a VS și au concluzionat că evaluarea disfuncției diastolice VS servește pentru a confirma mai degrabă decât pentru a stabili diagnosticul de ICFEP . Mai multe caracteristici ale disfuncției diastolice pot fi evaluate prin ecocardiografie, cel mai frecvent utilizat fiind fluxul transmitral pe analiza Doppler-pulsat. Un model de tip “relaxare întârziată” ( inversarea raportul E/A) este adesea menționat ca indicând “disfuncție diastolică” . Însă, aceste anomalii diastolice sunt prezente frecvent la subiecții sănătoși vârstnici, în condiții de repaus(55) și nu presupune în mod necesar insuficiență cardiacă clinică(56).

Diferitele metode concepute pentru evaluarea funcției diastolice reflectă faptul că nu există un parametru unic, care să cuprindă pe deplin această entitate complexă. Mulți parametri măsurați nu evaluează direct relaxarea ventriculară, ci cuantifică efectele hemodinamice ale relaxării ventriculare cu titlu de modele de umplere ventriculară și tehnici de estimare a presiunilor de umplere ventriculară. Acest lucru se datorează faptului că măsurarea exactă a relaxării și rigidității miocardice prin mijloace non-invazive este cel mai adesea, imprecisă. Pentru evaluarea de rutină a funcției diastolice într-un volum mare de pacienți, măsurătorile invazive nu sunt nici fezabile, nici de dorit, datorită riscului mai mare de complicații. În practica clinică, prin urmare, suntem limitați la mijloace non – invazive . Fiecare dintre acestea are propriile sale capcane și limitări parțial legate de parametrul sine, reproductibilitate și dependența de factori intrinseci precum pre- și postsarcina, dar și limitări date de modalitatea folosită pentru a măsura parametrul.

Un alt factor care complică evaluarea este faptul că, mulți dintre acești parametri se comportă diferit în cazul funcției sistolice păstrate, comparativ cu funcție sistolică afectată. Fluxul Doppler mitral, arătând putere predictivă bună pentru presiunea umplere în prezența funcției sistolice VS alterarate, este predispus la erori în cazul funcției sistolică păstrate datorită variațiilor semnificative în presiunea de umplere în acest grup de pacienți. Efectul net al acestui fapt este că numai un parametru non-invaziv nu poate evalua în mod adecvat funcția diastolică.

Figura 2 : Algoritm de diagnostic al insuficienței cardiace cu fracție de ejecție păstrată10 : FE VS : fracția de ejecție a ventriculului stâng,VTDVS : volumul telediastolic indexat al ventriculului stâng, PCP : presiunea în capilarul pulmonar blocat, PTDVS : presiunea telediastolică a ventriculului stâng, τ : constanta de timp a relaxării ventriculare, b : constanta de rigiditate a ventriculului stâng, TDI : tissue Doppler, E, E’ : velocitatea fluxului protodiastolic transmitral/velocitatea telediastolică de alungire a ventriculului stâng, A : velocitatea fluxului telediastolic transmitral, TDE : timp de decelerare a undei E, Ard : durata reversului în venele pulmonare în timpul sistolei atriale, Ad : durata sistolei atriale, IVAS : volumul indexat al atriului stâng, IMVS : indexul masei ventriculului stâng, ICFEP : insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată. Adaptat după : Swedberg K, for the Writing Committee of the Task Force for the Diagnosis and Treatment of CHF of the European Society of Cardiology Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005). Eur Heart J 2005;26:1115–1140

6. Simptomatologia ICFEP

Pacienții cu ICFEP au adesea simptome severe, deși majoritatea prezintă numai simptome cronice de lipsă de aer și/sau oboseală. De asemenea, pot avea simptome cu debut rapid – edem pulmonar “flash”. Studii recente au arătat că până la 30-40 % din pacienții care se prezintă în serviciul de urgență, cu edem pulmonar acut au FEVS normală, măsurată în termen de 2 ore de la sosire, și Gandhi et al nu a raportat nici o diferență semnificativă între FEVS măsurată înainte și după stabilizare(57). Aceasta nu exclude complet posibilitatea de disfuncție sistolică tranzitorie care s-a recuperat integral până la momentul ecocardiografiei inițiale . Unele episoade de edem pulmonar “flash” la pacienții cu ICFEP pot fi precipitate de ischemia miocardică acută prin unul din următoarele trei mecanisme : (a) disfuncție sistolică tranzitorie , (b) disfuncție diastolică mediată ischemic, sau (c) regurgitare mitrală mediată ischemic(58, 59). Alți factori precipitanți pot include aritmii (în special fibrilație atrială paroxistică) și stenoza de arteră renală bilaterală(60). Cu toate acestea, multe cazuri rămân neexplicate. O mare parte a pacienților cu ICFEP au adesea un volum telediastolic și FEVS normale(61) cu un volum-bătaie mic și debit cardiac redus(34). Studiile au arătat, de asemenea, că volumul indexat al AS la suprafața corporală a fost un predictor mai puternic de evenimente cardiovasculare la vârstnici decât indicele de masă VS sau disfuncție diastolică VS(62) și că volumul AS este un marker de disfuncție diastolică VS la pacienții cu insuficiență cardiacă și FEVS normală(63, 64). Volumul AS a fost de asemenea demonstrat ca un predictor de evenimente cardiovasculare la pacienții cu disfuncție diastolică(65). Problema dilatării atriale este că acesta poate contribui la alterarea presiunii din această cavitate și, prin urmare, să reducă umplerea diastolică precoce (66). ( 47 ) Mai mult, dilatarea AS în ICFEP este asociată cu o funcție redusă a acestuia(67), reducând “strainul” atrial ( în timpul sistolei ) și crescând rigiditatea AS(68), combinație care ar putea compromite contracția atrială și prin urmare, ar putea compromite sau agrava disfuncția diastolică. Astfel, atunci când acești pacienți cu ICFEP dezvoltă fibrilație atrială , situație frecventă(14, 17), consecința este mult mai severă asupra disfuncției diastolice, asociind, de asemenea, creșterea numărului de spitalizări pentru insuficiență cardiacă și riscul de deces(69).

6.1. Anomalii ale funcției sistolice în ICFEP

După cum am mai arătat, conceptul că disfuncția diastolică este în totalitate responsabilă pentru ICFEP a fost contestat . Termenul de “insuficiență cardiacă diastolică” este adesea folosit, bazându-se pe presupunerea că disfuncția diastolică stă la baza fiziopatologiei acestui sindrom, dar, mai recent termenul de “insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată” a devenit mai frecvent utilizat pentru a nu se face prezumții legate de fiziopatologie. Mulți consideră ICFEP a fi o tulburare a funcției diastolice(32), în timp ce alții cred că ar putea fi din cauza unei combinații de anomalii diastolice cu tulburări subtile ale funcției sistolice , care sunt insuficiente pentru a reduce FEVS(44). În timp ce FEVS măsurată ecocardiografic este, la acesti pacienți, în limite normale, s-au evidențiat anomalii de cinetică parietală regională, în special legate de motilitatea în “axul lung” (70, 71). Deprecierea funcției sistolice axiale este inițial mult timp compensată prin funcția radială crescută, prin urmare FEVS la nivel global este prezervată(70-72). În plus , studiile folosind TDI au demonstrat prezența unor dis-sincronii diastolice și/sau sistolice la pacienții cu ICFEP (73, 74). În conformitate cu această paradigmă , disfuncția diastolică este un termen impropriu și reprezintă doar o etapă în evoluția insuficienței cardiace în cazul în care FEVS este încă în intervalul “normal” . Susținătorii acestui punct de vedere cred că rigiditatea diastolică VS crescută, raportată la pacienții cu ICFEP, ar putea fi mai degrabă rezultatul decât cauza unei presiuni telediastolice crescute, deoarece complianța scade pe măsură ce crește presiunea diastolică. Așa cum am menționat mai sus , evaluarea rigidității VS “pasive” necesită evaluarea presiunii și volumului VS într-o gamă largă de condiții de umplere. Rigiditatea “pasivă” a VS nu este în mod constant crescută la pacienții cu ICFEP(74).

7. Ecocardiografia în diagnosticul ICFEP

Deoarece ecocardiografia este disponibilă pe scală largă , non-invazivă și relativ ușor de efectuat la un standard de bază, aceasta este o modalitate evidentă de ales pentru evaluarea funcției diastolice. Sunt folosiți numeroși parametri diferiți, de la aplicații de bază – Doppler pulsat, până la aplicații noi de cuantificare a vitezelor miocardice – Doppler tisular(75) . Prin plasarea unui eșantion Doppler pulsat în cavitatea ventriculului stâng dincolo de vârful valvelor mitrale, paralel cu fluxul , poate fi măsurat profilul vitezei de umplere ventriculară, raportat la timp- respectiv undele E, A, precum și durata TDE și TRIV.

Figura 3: reprezentarea schematică a fluxului transmitral, a fluxului în venele pulmonare, la investigarea Doppler pulsat, precum și vitezele de mișcare ale inelului mitral, evaluate prin TDI. Pe abscisă = timpul (ms); pe ordonată=viteza (m/s). Adur, Ardur= durata (ms) a undei respective. Pentru detalii, vezi text. Adaptat după (76)

7.1. Patternul mitral

Unda E reprezintă umplerea ventriculară pasivă . Aceasta oferă un index al diferenței de presiune dintre atriul stang și ventriculul stâng la debutul diastolei , precum și o durată a acestui gradient de presiune, măsurată prin timpul de decelerare (TDE ), timpul necesar vitezei undei E de a intercepta axa X, din vârful acesteia. Unda A reprezintă contracția atrială. Raportul dintre undele E și A (E/A) reprezintă contribuția relativă de umplere pasivă și activă. Ca și compensare a umplerii pasive, care este afectată de disfuncția diastolică, se înregistrează o creștere a umplerii active (creșterea amplitudinii undei A), ca urmare a creșterii forței de contracție atrială, necesară pentru a compensa pentru ventriculul rigid. Aceasta reprezintă prima etapă a disfuncției diastolice – relaxarea întârziată. În a doua etapă, pseudonormalizarea, se remarcă o undă E de amplitudine normală, dată de presiunile atriale mari, astfel încât raportul E/A este>1, la fel ca în cazul funcției diastolice normale. Raportul redevine subunitar, prin scăderea amplitudinii undei E, prin modificarea presarcinii VS, cum se întâmplă în timpul manevrei Valsalva . Pe măsură ce disfuncția diastolică progresează, raportul E/A devin fix (>2) cu un TDE scurt, indicând disfuncția de tip restrictiv, caracterizată de presiuni de umplere VS la valori mari.

7.2. Măsurarea TRIV

Plasarea eșantionului Doppler pulsat la nivelul tractului de ejecție al VS, astfel încât să se suprapună fluxul mitral cu cel aortic, ne permite evaluarea unui parametru suplimentar – timpul de relaxare izovolumetrică (TRIV). Acesta reprezintă perioada imediat următoare ce corespunde sfârșitului sistolei, de la închiderea valvei aortice, în care ventriculul a început să se relaxeze , dar presiunea intracavitară ventriculară nu a scăzut încă sub presiune atrială stângă . Un ventricul care are afectată relaxarea – disfuncție diastolică, va manifesta acest lucru prin prelungirea TRIV. Cu toate acestea , TRIV este influențat de mai mulți factori, care se confundă, într-o oarecare măsură cu funcția diastolică:

• relaxarea ventriculară activă (transportul Ca2 + , dependent de ATP)

• reculul elastic ventricular

• presarcina: orice factor care crește presarcina, va crește presiunea în atriul stâng, care, în absența oricărei modificări propriu-zise în ventricul , scade gradientul de presiune atrioventricular și scurtează timpul necesar presiunii ventriculului stâng să scadă mai jos decât valoarea presiunii atriale și permite deschiderea valvei mitrale. Invers, reducerea presarcinii, scade presiunea în atriul stâng și crește TRIV.

• postsarcina: rezistența împotriva căreia ventriculului stâng trebuie să pompeze. Aceasta este determinată de tonusul vascular sistemic. Mecanismul de influență asupra TRIV poate fi observat prin interacțiunea dintre tensiunea arterială diastolică, influențată în principal de rezistența vasculară sistemică, și presiunea telesistolică ventriculară stângă. Astfel, o creștere a presiunii diastolice reduce gradientul de presiune între aortă și ventriculul stâng, determinând astfel scurtarea timpului de închidere a valvei aortice și prelungirea TRIV.

• regurgitarea aortică: o valvă aortică incompetentă permite umplerea ventriculară retrogradă, în ceea ce ar trebui să fie o perioadă izovolumetrică a ventriculului stâng. Prin urmare, presiunea intracavitară va scădea mai încet și crește timpul necesar pentru ca aceasta să scadă sub presiunea din atriul stâng și să permită deschiderea valvei mitrale. Deși, în acest caz, ceea ce se măsoară nu este strict vorbind TRIV, perioada de timp este mai ușor de măsurat și este , de obicei, încă menționată în continuare TRIV. Când gradul de severitate al regurgitării aortice crește, TRIV devine progresiv mai puțin fiabil ca un parametru izolat al funcției diastolice.

7.3. Fluxul în venele pulmonare

Prin plasarea unui eșantion Doppler pulsat fie în vena pulmonară superioară stângă sau dreaptă, se poate evalua fluxul în atriul stâng așa cum se arată în Figura 2. Din păcate, imagini similare cu cele din grafic se pot obține doar la 80 % din subiecți(75). Această evaluare este foarte dependentă de ecogenitatea subiectului, dar poate fi îmbunătățită prin utilizarea substanțelor de contrast. Trei unde distincte apar în fluxul venos pulmonar, 2 anterograde și una retrogradă. Doar unda retrogradă, AR, apare în timpul contracției atriale și corespunde undei P de pe ECG de suprafață. Prima undă anterogradă apare cu sistola ventriculară și poate fi bifazică, aspect mai frecvent observat la pacienții în vârstă(77). Prima parte a acestei unde, s1, începe imediat după închiderea valvei mitrale și se datorează în primul rând umplerii rapide a atriului cu sângele reversat în venele pulmonare, în timpul sistolei atriale . Contracția longitudinală a ventriculului stâng creează o forță de aspirare a sângelui în atriul stâng rezultând unda s2 . Acest flux încetinește după ce trece vârful de contracție ventriculară, diferența de presiune dintre atriul stâng și venele pulmonare scăzând. Odată cu debutul de diastolei, valva mitrală se deschide și începe umplerea ventriculară pasivă – corepunzător undei E transmitrale. Acest fapt restabilește gradientul de presiune între atriu și vena pulmonară rezultând unda D. S-a demonstrat că la pacienții cu presiune atrială stângă normală măsurată prin presiunea capilară pulmonară blocată, unda s este predominantă în venele pulmonare . La subiecții cu presiune atrială stângă crescută, fluxul diastolic este predominant(78). Aceste date trebuie interpretate cu precauție, deoarece evaluarea Doppler venoasă pulmonară a fost folosit ecocardiografie transesofagiană . Acest lucru nu este practicat de rutină în clinică, unde ecocardiografia transtoracică este metoda standard de evaluare. Ecocardiografia transesofagiană permite plasarea eșantionului Doppler în vena pulmonară, rezultând o evaluare mai fiabilă decât la ostiul acesteia – metodă utilizată în ecografia transtoracică. Acest lucru poate duce la o rată mai scăzută de detectare a vitezei de inversare atrială (AR)(79). Durata undei venoase pulmonare AR raportată la durata undei A mitrale se corelează cu presiunea telediastolică ventriculară stâng(80) . Diferența între durata undei AR și durata undei A mitrală mai mare de 30ms are o specificitate mare pentru presiunea telediastolică ventriculară stângă crescută.

7.4. Viteza de propagare mod-M

Utilizarea culorii în modul M pentru a măsura propagarea fluxului prin valva mitrală în ventriculul stâng a fost propus pentru prima dată de Brun în 1992(81). Acestă metodă a fost validată ulterior la animale și oameni. Viteza de propagare (Vp) se corelează bine cu Tau, constanta de timp a scăderii presiunii izovolumetrice. Alte studii(82) au demonstrat că Vp a fost în mare măsură independent de modificările presarcinii, la câinii anesteziați, precum și la oamenii aflați pe bypass cardiorespirator. Acesta a aratat o bună corelație cu Tau atunci când parametrii funcției lusitrope au fost modificați cu dobutamină și esmolol . În general, relația poate fi descrisă de ecuația Tau = 775.63(Vp)-0.7718 , cu o corelație coeficient de 0,78. În secțiunea ecografică apical 4 camere, eșantionul de culoare Doppler este plasat pe fluxul transmitral, extinzându-se până la apexul ventriculului stâng . Un cursor de mod M este plasat prin această fereastră și se alege o gama adecvată de viteză pentru a maximiza dimensiunea jetului măsurat, și, prin urmare , a minimiza eroarea de măsurare. Panta de pe marginea jetului de intrare este măsurată pentru a da viteza de propagare. Cu toate acestea, tehnica este limitată de faptul că există variații metodologice între diferiții autori care au evaluat această tehnică(83, 84), aceștia negăsind un standard legat de locul și modalitatea de măsurare a pantei de propagare a undei(85). În funcție de configurarea vitezei de aliasing și dacă propagarea undei este măsurată pe marginea principală sau la prima viteză de aliasing, viteza de propagare va fi diferită, rezultând de aici limita de aplicabilitate generală a acestei metode, până când va fi găsită o abordare standard.

7.5. Doppler tisular

Doppler-ul tisular, cunoscut, de asemenea, ca “Tissue Doppler Imaging” (TDI), reprezintă o tehnică relativ nouă în ecocardiografie , care permite cuantificarea vitezei reduse de mișcare a structurilor miocardului și a scheletului fibros (de obicei vitezele < 20cm/s). Acest lucru este realizat prin inversarea filtrelor de viteză aplicate standard la cuantificarea Doppler, care nu mai permit decât recepționarea semnalelor de la structuri care se mișcă la viteză redusă. Pentru evaluarea vitezei inelului mitral, Doppler tisular se obține în secțiunea apical 4 camere. Un eșantion Doppler pulsat este plasat, fie lateral sau medial pe inelul mitral și, folosind aplicația de mod Doppler “tissue”, se obține o înregistrare a curbelor de viteză tisulare. Trebuie a se avea în vedere ca eșantionul Doppler să nu aibă un “gain” prea mare , deoarece aceasta poate duce la o supraestimare a vitezei de vârf din cauza artefactelor de interpretare date de deformarea undelor.

Figura 4: Undele obținute la evaluarea TDI. Pe abscisă=timp (ms), pe ordonată=viteză (cm/s)

Faza de umplere diastolică a VS va rezulta în mișcarea inelului mitral raportată la apexul acestuia, care este relativ fix. Viteza acestei mișcări poate fi măsurată cu impulsuri de TDI. În ritm sinusal, această mișcare are loc în două faze care corespund undelor E și A descrise mai sus, la evaluarea fluxului Doppler transmitral. Acestea sunt de obicei denumite E’ și A’. Măsurarea lui E ‘, reprezentând viteza maximă a inelului mitral, traducând umplerea pasivă precoce diastolică, este de maxim interes. Acest parametru s-a dovedit a fi mai puțin dependent de condițiile de umplere decât măsurătorile Doppler transmitral și pulmonar tradiționale(86). E’ în sine nu reprezintă o măsurare directă a relaxării diastolice și corelarea acesteia cu Tau este intermediar ( p= 0,46 într-un singur studiu(75)). Raportul E/E ‘ se corelează mult mai bine cu indicii de relaxare și de presiune de umplere măsurați invaziv. Cu toate acestea, raportul E/E ‘ nu ar trebui să fie considerat ca o valoare singulară. Viteza inelului mitral poate fi măsurată în patru poziții diferite – lateral și septal în secțiunea apical 4 camere, inferior și anterior în secțiunea de vizualizare de 2 camere. Dintre acestea , numai valorile vitezelor din lateral și septal au fost determinate în mod standardizat. Aceste patru măsurători nu ar trebui să fie considerate ca fiind identice . Structurile înconjurătoare care influențează deplasarea porțiunii septale a inelului mitral sunt semnificativ diferite de cele ale inelului lateral. Superioritatea relativă a acestor locuri de măsurare nu a fost încă în mod cert stabilită – viteza septală s-a corelat mai bine cu presiunea telediastolică VS, decât viteza laterală(75) (cu toate acestea, media dintre cele două arată același grad de corelare) . În ciuda acestui fapt , într-un alt studiu a fost folosită numai viteza inelară laterală, pentru a căuta o corelație cu presiunea capilară pulmonară(87). De asemenea, trebuie menționat faptul că orice anomalie de cinetică parietală regională poate avea un impact profund asupra măsurătorilor și, în acest caz, poate fi mai adecvată fie o măsurătoare de la un segment neafectată sau a mai multor segmente pentru a obține o medie reprezentând un rezultat global . În prezent, apicația cea mai utilă a raportului E/E ‘ este în evaluarea presiunii diastolice ventriculare medii . Deși presiunea telediastolică este de obicei folosită ca un indice al presiunilor de umplere ventriculare stângi, acest parametru, de fapt, se corelează relativ slab cu presiunea atrială stângă medie. S-a demonstrat că presiunea diastolică ventriculară medie se corelează semnificativ mai bine cu presiunea medie în atriul stâng decât presiunea telediastolică, atunci când presiunea atrială a fost măsurată direct prin puncție transseptală(88). Într-un studiu de 100 de pacienți, Ommen et al (75) au descoperit că toți pacientii cu un raport E/E’ septal ≥ 15 s-au dovedit a avea o presiune diastolică ventriculară medie crescută (fiind definită ca anormal > 12mmHg). Deși majoritatea pacienților care se încadrau în această categorie aveau disfuncție sistolică ventricululară stângă (fracție de ejecție<50%) această corelație a fost observată, de asemenea, la un număr mic de pacienți cu funcție sistolică păstrată. Din 27 de pacienți cu un raport E/E’ < 8 , doar 4 s-au dovedit a avea o presiune diastolică ventriculară medie crescută, cu o valoare predictivă negativă de 85%. Doi dintre acești pacienți aveau funcția sistolică păstrată. Valorile de “cut-off” – între 8 și 15 derivat prin analiza ROC care a relevat o zonă de sub curbă de 0.82 pentru inelul septal și o definiție a presiunii diastolice ventriculare medii > 12mmHg ca anormală. Cu toate acestea , un număr substanțial de pacienți s-au încadrat în regiunea nedeterminată, cu raport E/E’ între 8 și 15 . Prin urmare, sunt necesare alte tehnici pentru diferențierea presiunilor de umplere normale de cele ridicate, în acest grup. Utilitatea raportului E/E’ pentru estimarea non-invazivă a presiunii din capilarul pulmonar este mai puțin clară și studii diferite au avut rezultate aparent contradictorii. Nagueh et al(89) au considerat E ‘ ca un indice independent al presarcinii VS. Utilizând inelul mitral lateral, raportul E/E’ s-a corelat bine cu presiunea capilară pulmonară blocată, măsurată invaziv cu formula: pres. Blocată= 1,9 + 1,24 ( E/E’). Raportul E/E’ s-a fost dovedit a fi relativ independent de ritmul cardiac, fără nici o schimbare în precizia de predicție pentru presiunea capilară blocată. Sundereswaran et al(87), a raportat, la o serie de cincizeci de transplantați cardiac, la care s-a efectuat simultan cateterizare cardiacă dreaptă și ecocardiografie Doppler, inclusiv TDI, că un raport E/E’>8 a detectat o presiune capilară blocată de ≥ 15mmHg , cu o sensibilitate de 87 % și specificitate de 81%. În contradicție cu aceștia, Firstenberg și colegii săi nu au constatat nici o corelație între E/E’ și presiunea capilară pulmonară(90). Șapte subiecți sănătoși cu vârsta medie de 37 de ani, fără antecedente de boli cardiovasculare au fost evaluați simultan prin cateterizarea cardiacă dreaptă și ecocardiografie la repaus și în timpul perfuzării cu soluție salină. Toti subiecții au avut presiune capilară normală la momentul inițial , ridicându-se la un maxim de 20 mm Hg, după volumul de încărcare . Deși vitezele de vârf E și E’ septal, s-au corelat cu presiunea capilară, atunci când sunt combinate ca raport E/E’, nu a existat nici o relație semnificativă statistic cu presiunea capilară.

În concluzie, măsurarea vitezelor de deformare miocardică este utilă în evaluarea disfuncției diastolice, mai ales prin raportul E/E’, care, la o valoare>15 se corelează cu presiuni de umplere crescute.

7.6. Volumul atriului stâng

Este cunoscut faptul că atriul stâng se dilată, ca răspuns la suprasarcina presională cronică(91). Recent însă, a crescut interesul în legătură cu utilitatea volumului atriului stâng în evaluarea funcției diastolice. În același mod în care hemoglobina glicozilată este utilizată pentru a evalua controlul pe termen mediu al diabetului zaharat , volumul atrial poate fi utilizat pentru a evalua presiunea medie în atriul stâng, pe termen lung. Există mai multe de metode pentru a măsura volumul atriului stâng. Regula discurilor, a lui Simpson, este utilizată cel mai frecvent pentru a calcula volumele ventriculului stâng și fracția de ejecție a acestuia, dar, poate fi, de asemenea, aplicată și în determinarea volumului atriului stâng . Marginea ecoului atriului stâng, excluzând orificiile venelor pulmonare, este trasată rotund în secțiunea ecografică apical 4 și 2 camere la sfârșitul sistolei ventriculare, imediat înainte de deschiderea valvei mitrale. Altă tehnică utilizată în mod curent este metoda axelor. Volumul atrial este calculat pe baza a 3 măsurători – lungimea și lățimea atrială stângă pe secțiunea apical 4 camere, iar diametrul anteroposterior pe secțiunea parasternal ax lung. Ecocardiografia tridimensională în timp real este utilizată tot mai frecvent. Aceasta a demonstrat superioritate în evaluarea volumelor, față de ecografia 2D , fiind probabil motivul pentru care se corelează mai bine cu simptomatologia clinică(92). Este necesar ca volumul atriului stâng să fie indexat la suprafața corporală (rezultând indicele de volum atrial stâng), la fel ca alte măsurători ecografice, precum masa ventriculului stâng. Lipsa indexării va diminua corelarea acestui parametru cu presiunea atrială stângă. Intervalele de referință pentru indicele de volum atrial stâng, publicate(93), sunt de 30mL/m2 la femei și 33mL/m2 la bărbați. Limitele acestui parametru sunt reprezentate de prezența concomitentă a bolii valvulare cardiace, în special a valvei mitrale. Aceasta conduce la dilatare atrială , chiar în absența anomaliilor ventriculare stângi. Volumul atriul stâng este afectat, de asemenea, de aritmii, în special de fibrilația atrială.

8. Alte metode imagistice de evaluarea a funcției diastolice

Ventriculografia cu radionuclizi a fost privită ca una dintre mijloacele cele mai exacte și reproductibile de calculare a fracției de ejecție a ventriculului stâng. Această metodă folosește un trasor radioactiv injectat intravenos, Technețiu-99m, pentru a crea o zonă de radioactivitate în cadrul cavităților cardiace. Deoarece activitatea detectată în ventriculul stâng este proporțională cu volumul sanguin, curba activitatea-timp este echivalentă cu o curbă volum-timp, astfel permițând calculul fracției de ejecție și alți parametri de golire și umplere ventriculară, echivalenți cu un “pattern diastolic”, cuantificat prin ecocardiografie(52). Deși principiul metodei este diferit, evaluarea este similară și în cazul imagisticii prin rezonanță magnetică, deși costurile ridicate o fac, momentan, inaccesibilă pentru o utilizare de rutină.

9. Tratamentul în ICFEP

Nu există, până în prezent, un trial clinic care să demonstreze eficacitatea unei intervenții terapeutice în îmbunătățirea prognosticului pacienților cu ICFEP sau care să dovedească eficacitatea unei terapii în îmbunătățirea supraviețuirii sau a capacității de efort a pacienților cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată. Atât ghidul european(2), cât și cel american(94) fac o distincție clară între insuficiența cardiacă sistolică și diastolică, atrăgând atenția că, în acest moment, nu există încă dovezi certe pentru a stabili standardul de terapie din insuficiența cardiacă sistolică în ICFEP.

Deși sunt date în literatură care să susțină anumite terapii pentru ameliorarea simptomatologiei, sunt necesare date suplimentare pentru a putea stabili un algoritm de tratament. Standardul terapeutic rămâne corectarea patologiei care a condus la apariția disfuncției diastolice din cadrul acestui sindrom. Mai mult decât atât, majoritatea medicamentelor administrate pacienților cu ICFEP sunt, de cele mai multe ori, prescrise empiric sau bazat pe dovezi din trialuri clinice cu insuficiență cardiacă sistolică, deși aceste terapii nu au dovezi în ICFEP(52).

Tabel 3: principalele trialuri clinice care au inclus și pacienți cu ICFEP, alături de rezultatele principale ale acestora. *) – a inclus exclusiv pacienți cu ICFEP.

10. Frecvența cardiacă în managementul insuficienței cardiace

Deși există mai multe date indirecte legate de rolul frecvenței cardiace în fiziopatologia insuficienței cardiace, informații directe au fost furnizate de un mare trial clinic, SHIFT(95). Acesta a inclus 6505 pacienți cu insuficiență cardiacă sistolică, având o fracție de ejecție VS≤35%, cu o frecvență cardiacă de repaus ≥70 bătăi/minut, fiind în clasă funcțională NYHA II-IV și fiind tratați optim – incluzând un inhibitor de sistem renină-angiotensină, antialdosteronic și beta-blocant, pentru a primi Ivabradină (inhibitor al curentului If, cu efect bradicardizant) sau placebo. End-point-ul compozit a fost reprezentat de mortalitatea de cauză cardiovasculară sau spitalizarea pentru agravarea fenomenelor de insuficiență cardiacă. S-a obținut o reducere de risc relativ de moarte cardiovasculară de 26% în grupul tratat cu Ivabradină, față de placebo (p=0,014) și o reducere egală a spitalizărilor cauzate de agravarea fenomenelor de insuficiență cardiacă (p<0,0001). Aceste date arată beneficiul reducerii frecvenței cardiace la pacienții cu ICFER. Cu toate acestea, nu există, până în acest moment, date referitoare la un beneficiu în ICFEP.

11. Ipoteza de lucru

Lucrarea de față și-a propus să evalueze următoarele aspecte:

Caracteristicile generale ale pacienților cu ICFEP;

Patologia asociată a acestora;

Impactul comorbidităților asupra prognoscului ICFEP;

Dacă frecvența cardiacă poate fi un marker util în diagnosticul insuficienței cardiace cu fracție de ejecție păstrată, în cazuri anumite circumstanțe;

Prognosticul pacienților cu ICFEP;

Dacă frecvența cardiacă reprezintă un factor de risc independent pentru prognosticul pacienților cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată;

Dacă frecvența cardiacă se corelează cu alți parametri ce definesc disfuncția diastolică.

12.Material și metodă

Pacienții din studiu au fost incluși în perioada ianuarie 2012 – septembrie 2013. Lotul inițial a cuprins un număr de 217 de subiecți, cu semne/ simptome sugestive pentru diagnosticul de insuficiență cardiacă (descrise în tabelul 4) și care, la evaluarea ecocardiografică transtoracică aveau următorele caracteristici:

fracția de ejecție a ventriculului stâng >50% – cuantificată prin metoda Simpson, descrisă mai jos și

disfuncție diastolică, conform criteriilor descrise în Capitolul 7.

Tabel 4: Semnele și simtomele de insuficiență cardiacă

Parametrii ecografici au fost înregistrați cu ajutorului ecocardiografului Philips IE33™, folosind software-ul dedicat acestuia. Cuantificarea fracției de ejecție a ventricului stâng s-a efectuat prin metoda Simpson modificată, care presupune împărțirea suprafeței ventriculare stângi în hemidiscuri de înălțime egală, ulterior software-ul ecografului calculând volumul ventricular prin însumarea tuturor sub-fracțiunilor. Ulterior, s-a realizat media între valorile obținute din 2 secțiuni perpendiculare (apical 4 camere și respectiv 2 camere), notându-se valoarea finală a fracției de ejecție. De asemenea, folosind aceleași secțiuni ecografice menționate mai sus, s-a măsurat și volumul atriului stâng (prin trasarea endocardului atrial – ulterior, prin metoda automată a ecografului de calcul a volumului din cele 2 arii obținute). Acest parametru a fost indexat la suprafața corporală a pacientului (calculată automat de ecograf, după introducerea înălțimii și greutății pacientului, după formula DuBois:

supraf. Corporala=0,007814 X W0,425 X H0,725, unde W=greutatea in Kg și H-înălțimea în cm) .

Evaluarea funcției diastolice, s-a făcut prin măsurarea Doppler a fluxului transmitral. Aceasta a presupus parcurgerea următoarelor etape:

plasarea eșantionului de Doppler pulsat la nivelul vârfului foițelor mitralei, în secțiunea apical 4 camere;

“gating” de 2 mm al eșantionului pulsat

înregistrarea traseului cu o viteză de 100mm/s, cu filtru de 50Hz și o valoare “gain-ului” adecvată – astfel încât undele E și A să apară neparazitate

măsurarea valorilor undelor E, A și a timpului de decelerare al unei E în timpul expirului, pentru a elimina micile variații ale presarcinii cardiace din timpul ciclului respirator; datorită dependenței crescute a valorii TRIV de presarcină și postsarcină, acest parametru nu a fost cuantificat; de asemenea, nu s-a evaluat fluxul Doppler în venele pulmonare, deoarece acesta este dificil de înregistrat tuturor pacienților – mai ales celor cu fereastră ecografică suboptimală.

Metoda „tissue Doppler” a presupus, suplimentar, parcurgerea următoarelor etape:

folosirea funcției de Doppler tisular a ecografului – care presupune înregistrarea de viteze reduse – de până la 0,16cm/s

plasarea eșantionului de Doppler pulsat la ~5 mm deasupra nivelul inelului mitral, pentru a evita “atrializarea” semnalului în timpul sistolei ventriculare

“gating” de 6 mm a eșantionului pulsat

înregistrarea traseului cu o viteză de 75mm/s și un filtru de 50Hz și o valoare “gain-ului” adecvată – astfel încât undele s’, E’, A’ să apară neparazitate

s-au realizat 3 măsurători/pacient: la nivel peretelui septal inferior, peretelui anterolateral (din secțiunea apical 4 camere) și a peretelui inferior (din secțiunea apical 2 camere), notându-se media valorilor undei E’ din aceste 3 măsurători).

Criteriile de disfuncție diastolică utilizate au fost următoarele:

raport E/E’>15 sau

raport E/E’ cu valoare între 8-15 sau următoarele:

raport E/A <0,5 și TDE>280 msec pentru cei cu vârsta de peste de 50 ani

Criteriile adiționale de includere în studiu au fost următoarele:

Vârsta mai mare de 18 ani

Bărbat sau femeie

Orice rasă

Să fie de acord cu participarea la studiu

Ritm sinusal

Să nu fi urmat anterior tratament cu betablocante/calciu blocante non-dihidropiridinice/ ivabradină / alte antiaritmice

Să urmeze o schemă terapeutică stabilă la momentul includerii (daca este cazul)

Criteriile de excludere au fost reprezentate de:

Incapacitatea de a participa la studiu

Necesitatea de tratament permanent cu betablocante / altă medicație antiaritmică (care ar fi condus la modificarea valorii frecvenței cardiace de repaus)

Hipertensiune arterială nou-diagnosticată/incomplet controlată la momentul screening-ului

Angină pectorală nou-diagnosticată/angină pectorală agravată sau sindrom coronarian acut recent (în ultimele 3 luni)

Antecedente personale de fibrilație/flutter atrial (datorită necesității terapiei de control a ritmului cardiac la acești pacienți)

Speranța de viață < 3 ani

Patologie psihiatrică cunoscută (datorită dificultăților de încadrare a simptomatologiei acestora, precum și datorită dificultății de monitorizare a terapiei)

Cooperare dificilă

Boala valvulară severă, cunoscută sau nou diagnosticată (criterii de severitate conform ghidului european(96))– acești pacienți au fost excluși datorită necesității intervenției chirurgicale cardiace de protezare valvulară în timpul perioadei de monitorizare, fapt care ar fi modificat parametrii finali și relevanța acestora

Femeile gravide sau care alăptează – datorită imposibilității de a stabili, cu certitudine, dacă modificările parametrilor ecocardiografici/biologici sunt tranzitorii (în cadrul procesului fiziologic) sau permanenți

Celor 186 de pacienți inițiali le-a fost determinată valoarea NT-proBNP-ului seric, fiind astfel împărțiți în două grupuri, în funcție de valoarea de “cut-off”, care a fost de 220pg/mL. Astfel, am avut 94 de pacienți cu valoarea NT pro-BNP-ului >220 pg/dL și 92 cu o valoare <pg/dL.

Toți pacienții au efectuat o electrocardiogramă după 5 minute de repaus în clinostatism, notându-se frecvența cardiacă de repaus. Aceasta a fost determinată prin măsurarea a două intervale R-R neconsecutive și realizarea mediei celor două măsurători. Frecvența cardiacă de repaus a rezultat din raportul 1500/n, unde n=distanța dintre vârfurile a 2 unde R consecutive, măsurată în milimetri (metodă rezultată din viteza de derulare a hârtiei ECG – 25 mm/s). Cele 2 unde R consecutive care au fost selectate pentru cuantificarea frecvenței cardiace de repaus trebuiau să îndeplinească următorele criterii:

Să fie precedate de o undă P cu aceeași morfologie și durată;

Să aibă aceeași durata a intervalului PR;

Să nu existe artefacte de mișcare pe sectorul evaluat.

Pentru a cuantifica impactul insuficienței cardiace asupra vieții pacienților, la includerea în studiu, aceștia au completat un chestionar legat de calitatea vieții realizat similar cu modelul Minnesota(97). Pacienții au fost rugați să citească întrebările cu atenție și să noteze pe scala adiacentă nivelul la care considerau că sunt limitați de boala lor în efectuarea activității respective. De asemenea, au fost instruiți ca, în cazul în care nu înțeleg sensul unei întrebări sau dacă aceasta nu se aplică în cazul lor, să raspundă cu “0”. Valoarea minimă a scorului este de 21 și maximă de 105. De asemenea, acest chestionar a fost completat și la finalul studiului.

La includere au fost colectate, de asemenea, date despre antecedentele personale, fiziologice, patologice si heredocolaterale, condiții de viață, consum de alcool, fumat. S-a notat medicația concomitentă (dacă e cazul). S-au măsurat înălțimea, greutatea și circumferința abdominală.

Din cei 217 de pacienți, 114 au acceptat și au putut fi monitorizați pe o perioadă de 12 luni, timp în care au primit aceiași medicație ca la includerea în studiu. Pacienții care au necesitat introducerea terapiei bradicardizante (de exemplu – beta-blocant pentru sindrom coronarian acut) au fost evaluați final la momentul introducerii acestei medicații în schema terapeutică.

La evaluarea finală s-a cuantificat, din nou, clasa funcțională NYHA, scorul din chestionarul de calitatea vieții, valoarea NT-proBNP-ului, precum și datele ecocardiografice ale funcției diastolice (unda E, A, E’, raportul E/E’, E/A).

Datele achiziționate au fost ulterior analizate statistic cu ajutorul programelor Microsoft Office Excel™ și SPSS®.

S-a definit ca eveniment major (denumit în continuare “OUTCOME”) oricare din următoarele:

Decesul pacientului

Eveniment cardiovascular acut – infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, survenit oricând în perioada de urmărire a studiului

Agravarea clasei funcționale NYHA sau internare în spital pentru insuficiență cardiacă acută decompensată

Dublarea valorii NT-proBNP finale față de valoarea inițială a pacientului

Tabel 5. Chestionar de calitatea vieții – insuficiența cardiacă

13. Rezultate

13.1 Descrierea lotului studiat

Din 114 pacienți, 58 (50,8%) au fost femei și 56 (49,2%) au fost bărbați (Figura 5). Vârsta medie a pacienților studiați a fost de 56,9 ani, cu valori cuprinse între 30 și 81 de ani (statistica descriptivă a vârstei pacienților este expusă în tabelul 6).

Dintre aceștia, majoritatea (63%) erau în clasa funcțională II NYHA la intrarea în studiu, urmați de cei în clasa funcțională I NYHA și cei mai puțini în clasa funcțională III NYHA. Nu au fost pacienți în clasa funcțională IV NYHA, la includerea în studiu (Figura 6).

Figura5: Distribuția pe sexe a lotului

Tabel 6: statistica descriptivă a vârstei pacienților

Figura 6:Distribuția pe clase funcționale NYHA la momentul index

Majoritatea pacienților aveau hipertensiune arterială primară ca și comorbiditate (76 pacienți – 66%), dintre care 35 de bărbați și 41 de femei; 21 de bărbați și 17 femei aveau valori normale ale tensiunii arteriale.

Figura 7: Distribuția pe sexe a pacienților cu și fara hipertensiune arterială

Figura 8:Distribuția pe sexe a pacienților cu și fără boală cardiacă ischemică

Boala cardiacă ischemică a fost prezentă la un număr de 42 de pacienți (36,8%), dintre care 22 bărbați și 21 de femei. 63,15% dintre pacienți nu prezentau patologie coronariană cunoscută, la momentul includerii în studiu – 34 de bărbați și 40 de femei.

Valvulopatiile mitrale sau aortice (regurgitări și/sau stenoze ușoare-moderate, fără alte criterii ecografice de severitate) erau prezente la 28% dintre pacienți – 22 de bărbați și 10 femei.

Figura 9: Distribuția pe sexe a pacienților cu și fără valvulopatii

Figura 10: Distribuția pe sexe a pacienților cu și fără diabet zaharat tip 2

29% dintre pacienți aveau diabet zaharat tip 2 la includerea în studiu (nu au existat cazuri de diabet zaharat de tip 1) – 15 bărbați și 19 femei. 71% nu aveau diabet zaharat – 41 de bărbați și 39 de femei.

De asemenea, lotul a cuprins și un număr de 23 de pacienți cu patologie autoimună asociată bolilor prezentate mai sus (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic, poliartrită reumatoidă, scleroză sistemică).

Obezitatea abdominală – definită prin circumferința abdominală >102 cm la bărbați și respectiv >88 cm la femei, a fost prezentă la 57,9% dintre pacienții din studiu – 30 de bărbați și 36 de femei. 26 dintre bărbați și 22 femei erau normoponderali .

Figura 11: Distribuția pe sexe a pacienților cu și fără obezitate abdominală

Fumătorii activi au reprezentat 64,9% dintre persoanele incluse în studiu (74 de pacienți). Dintre aceștia 40% aveau peste 30 unități pachete-an (numărul de pachete de țigări fumate/zi raportată la numărul de ani ca fumător) – perioadă de fumat. De asemenea, dintre cei 40 de pacienți nefumători la momentul includerii în studiu, 24 (60%) au fost fumători la un anumit moment dat.

Figura 12: Numărul de fumători/nefumători incluși în studiu

Figura 13:Distribuția pe sexe a valorilor HDL-colesterolului

Valorile HDL-colesterolului au fost uniform distribuite în lotul studiat – 41,3% dintre bărbați și 48% dintre femei aveau valoarea HDL-colesterolului mai mică de 40 mg/dL. Pentru valorile LDL-colesterolului, doar 17% dintre pacienți aveau valoarea acestuia sub 100 mg/dL, restul de 83% fiind cu valori crescute. Trebuie menționat aici faptul că 76 dintre pacienți (66,6%) aveau tratament hipolipemiant cu statină, în doze variabile, la momentul includerii în studiu.

Figura 14:Distribuția pe sexe a LDL-colesterolului

Figura 15: Distribuția valorilor scorului de calitate a vieții

Scorul de calitate a vieții a arătat faptul că 63 de pacienți (55,2%) erau influențați într-o proporție redusă de simptomele insuficienței cardiace, în timp ce 12 dintre aceștia (10,5%) au afirmat că sunt sever influențați de boală în desfășurarea activităților curente, fiind dependenți de ajutor pentru a-și putea desfășura activitățile zilnice.

Valoarea medie a NT-proBNP-ului la introducerea în studiu a fost de 511 pg/mL, cu un minim de 82 și un maxim de 4377 de pg/dL.

Scorul mediu din chestionarul de calitatea vieții a fost de 5, iar fracția de ejecție medie a ventriculului stâng a fost de 57%, fiind cuprinsă între 49 și 69%.

Valoarea medie a raportului E/E’ a fost de 10,8, iar pentru valoarea volumului indexat al atriului stâng, media a fost de 34,8 mL/m2, cu un minim de 21 și un maxim de 51 de ml/m2. Toate aceste date sunt sintetizate în tabelele 7,8,9, prezentate mai jos.

Tabel 7,8,9: statistica descriptivă a parametrilor biologici și ecografici ai pacienților la includere (index)

Figura16: Distribuția claselor funcționale NYHA ale pacienților, în funcție de comorbidităti (în grafic –pe abscisa N=absența bolii, Y=prezența bolii, pe ordonată – numerul de cazuri de insuficiență cardiacă – albastru= clasa I NYHA, roșu=clasa II NYHA, verde=clasa III NYHA)

În tabelul 9 și figura 16 am sintetizat clasele funcționale NYHA, raportate la comorbiditățile pe care pacienții le aveau. Din grafic se poate observa faptul că majoritatea pacienților aveau clasa funcțională II NYHA, indiferent de patologia asociată. De asemenea, putem constata și faptul că între pacienții cu valvulopatii și boală cardiacă ischemică se află cei mai puțini pacienți în clasa funcțională II NYHA (fiind valabilă și afirmația reciprocă – un număr semnificativ mai mare de pacienți fără valvulopatii sau boală cardiacă ischemică se aflau în clasă funcțională I NYHA la includerea în studiu).

Referitor la parametrii ecocardiografici, 83 dintre pacienți (72,8%) aveau valoarea raportului E/E’ cuprinsă între 8-15, 15 pacienți (13,15%) aveau valoarea E/E’>15 și 16 pacienți (14%) aveau E/E’<8.

Figura 17: Distribuția valorilor raportului E/E’ la pacienții din lotul inițial

Raportul E/A a fost, într-o proporție mult mai mică, în intervalul de diagnostic pentru insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată: numai 15 pacienți (13,15%) aveau acest raport <0,5 cu un TDE asociat >280 msec. 93 pacienți (86,8%) aveau fie raportul E/A>1, fie un TDE <280 msec.

Figura 18: Distribuția valorilor raportului E/E’ la pacienții din lotul inițial

Figura 19: Distribuția valorilor LAVI la pacienții din lotul inițial

Referitor la valoarea indexată a volumului atriului stâng, majoritatea pacienților (79,8%) au avut o valoare sub limita de asociere cu presiunile de umplere ventriculare stângi crescute (40 mL/m2).

Am cuantificat frecvența cardiacă a pacienților la includerea în studiu prin împărțirea acesteia în intervale de frecvență de câte 10 bătăi/minut. Asfel, cei mai mulți pacienți – 31,5% aveau frecvența cardiacă de repaus cuprinsă între 70 și 80 bătăi/minut, urmat de intervalul 80-90 bătăi/minut – 23,7% dintre pacienți și de intervalul 60-70 de bătăi/minut – 20,2% dintre pacienți. Valoarea minimă a frecvenței cardiace a fost de 51 bătăi/minut, iar valoarea maximă a fost de 104 bătăi/minut.

Figura 20: Distribuția valorii ritmului cardiac pe intervale de frecvență

13.2 Descrierea lotului final

Din 114 pacienți, 50 (43,8%) au suferit un eveniment major – definit mai sus. Dintre aceștia, 20 au suferit agravarea insuficienței cardiace, 5 au avut un eveniment cardiovascular acut și 25 de pacienți aveau valoarea NT-proBNP-ului mai mare de cel puțin 2 ori față de valoarea de referință. Nu s-au înregistrat decese în lotul studiat.

Figura 21: Clasa funcțională NYHA la 1 an

Astfel, la 1 an, majoritatea pacienților (66%) se aflau în continuare în clasă funcțională II NYHA, iar 16% în clasă funcțională I NYHA, dar, în același timp 1 pacient a trecut în clasa funcțională IV NYHA, iar procentul pacienților aflați în clasă funcțională III NYHA a crescut (18,4%).

Figura 22: Scorul de calitate a vieții la 1 an

Distribuția scorului de calitate a vieții a rămas neschimbat față de evaluarea inițială: majoritatea pacienților (43,9%) se aflau în zona de afectare redusă a activităților curente, dar numărul și proporția acestora a scăzut de la evaluarea inițială (de la 50 la 43%), în timp ce numărul pacienților sever afectați de boală a crescut: 17,5% dintre pacienți aveau scorul >80, în creștere de la 10,5%.

Se constată astfel, că agravarea clasei funcționale NYHA la o parte din pacienții din studiu se asociază în paralel cu valoarea scorului de calitate a vieții, dar și cu raportul E/E’.

Majoritatea pacienților aveau, în continuare, valoarea raportului E/E’ cuprinsă între 8-15 (65,8%), dar s-a constatat o creștere a numărului de pacienți cu valoarea raportului E/E’>15 (ce caracterizează presiunile de umplere ventriculare stângi crescute) – 16,6% dintre pacienți fiind incluși în acest grup.

Figura 23: Distribuția raportului E/E’ în lotul final de pacienți

În ceea ce priveste valoarea raportului E/A, proporția pacienților rămâne neschimbată – 89,5% dintre pacienți având valoarea acestuia >0,5 sau o valoare a TDE <280 msec, iar 10,5% dintre aceștia au E/A <0,5 și TDE >280 msec.

Figura 24: Distribuția raportului E/A în lotul final de pacienți

Figura 25: Distribuția pe intervale de frecvență a valorii ritmului cardiac

Analiza distribuției frecvenței cardiace relevă o modificare față de valorile de referință: 30,7% dintre pacienți au frecvența cardiacă cuprinsă între 80 -90 bătăi pe minut, fiind grupul cu cei mai mulți pacienți – spre deosebire de evaluarea inițială, în care numărul cel mai mare se afla în intervalul 70-80 bătăi/minut. De aici putem observa că, o dată cu agravarea clasei funcționale NYHA, precum și cu augmentarea scorului de calitate a vieții și a raportului E/E’, se obține și o creștere a valorii frecvenței cardiace de repaus.

Figura 26: Numărul total de evenimente majore (OUTCOME)=Y

Figura 27: Numărul de agravări de insuficiență cardiacă raportat din totalul OUTCOME

Din totalul de 50 de pacienți care au suferit un eveniment major, 20 (40%) au avut agravarea insuficienței cardiace – iar dintre aceștia 14 (70%) au avut, concomitent, și dublarea valorii NT-proBNP-ului față de valoarea de referință. Doar 11% din totalul pacienților au suferit un eveniment cardiovascular major, pe perioada monitorizată.

Figura 28: Procentul de pacienți care au avut un eveniment cardiovascular major.

Din cei 114 pacienți, 24% au avut valoarea NT-proBNP-ului final mai mare de cel puțin 2 ori decât valoarea inițială, de la momentul includerii în studiu. După cum am menționat mai sus, o parte dintre aceștia au prezentat concomitent și agravarea clasei funcționale NYHA.

Figura 29: Procentul de pacienți care au prezentat BNP dublu față de valoarea inițială

Figura 30: Procentul de pacienți care a prezentat dublarea valorii BNP și agravarea insuficienței cardiace

Având în vedere diferențele procentuale între valorile inițiale și cele finale ale frecvenței cardiace, clasei funcționale NYHA, scorului de calitate a vieții, raportului E/E’, am dorit să cuantificăm dacă această diferență este semnificativă statistic. Astfel, am comparat perechile de valori ale NT-proBNP ințial și final, precum și pentru alți parametri – raport E/E’, raportul E/A, scorul de calitate a vieții, frecvența cardiacă, obținând p <0,05, semnificativ pentru faptul că nu există diferență statistică între cele 2 determinări.

Tabel 10(4 componente): Analiza perechilor de valori inițiale-finale ale parametrilor clinici, biologici și ecocardiografici: valoarea p<0,05 (în roșu) semnifică lipsa de diferență între cele 2 perechi studiate

13.3 Analiza frecvenței cardiace –index ca marker pentru insuficiența cardiacă

Dintre pacienții evaluați în screening-ul inițial, am dorit să cuantificăm dacă frecvența cardiacă poate fi un marker de diagnostic pentru pacienții cu ICFEP. Astfel, am decis să comparăm frecvența cardiacă cu un “standard de aur”, reprezentat de valoarea NT-proBNP-ului. Am luat ca referință de diagnostic valoarea de 220 pg/dL (valoarea standard de diagnostic, după cum reiese din Figura 2). În plus, am dorit să observăm dacă frecvența cardiacă poate aduce un beneficiu diagnostic la pacienții aflați în zona de “incertitudine ecocardiografică” – cei care au valoarea raportului E/E’ cuprinsă între 8-15. Astfel, am selectat 186 de pacienți care aveau valoarea raportului E/E’ cuprinsă între 8-15 și i-am împărțit în 2 grupe în funcție de valoarea NT-proBNP-ului: am obținut 94 de pacienți considerați ca “pozitivi” (cu valoarea NT-proBNP >220pg/mL) și 92 de pacienți negativi. Ulterior am efectuat curba ROC pentru a determina valoarea frecvenței cardiace care poate fi folosită în diagnosticul ICFEP.

Astfel, am obținut, pentru o valoare a frecvenței cardiace mai mare de 72/min, o sensibilitate de 72% și o specificitate de 73% pentru diagnosticul ICFEP. Aria de sub curbă arată o valoare de 0,713 (interval de încredere 0,637-0,789).

Tabel 11 (3 componente): Curba ROC si calculul ariei de sub curbă

13.4 Analiza frecvenței cardiace ca factor de risc pentru insuficiența cardiacă

Pentru analiza frecvenței cardiace ca factor de risc în prognosticul ICFEP am plecat de la premiza că distribuția acesteia în grupul “OUTCOME” este uniformă. Asfel, aplicând testul Mann-Whitney am obținut un p=0,025 de respingere a ipotezei nule, sugerând faptul că această distribuție nu este uniformă. Am considerat frecvența cardiacă de 75 b/min ca valoare de “cut-off”, obținând un număr de 72 de pacienți cu frecvență cardiacă de repaus mai mare decât această valoare și 42 de pacienți cu o valoare mai mică a frecvenței de repaus. Am obținut un număr de 37 de pacienți (51,38%) cu OUTCOME pozitiv în grupul cu frecvență cardiacă mai mare de 75 b/min și 12 pacienți (28,57%) în grupul cu frecvență cardiacă mai mică de 75 b/min. Aplicând testul chi-pătrat am obținut un coeficient Pearson de 0,018 – o diferență semnificativă statistic.

Tabel 12 (4 componente): repartiția în 2 grupe în funcție de frecvența cardiacă, numărul de evenimente în fiecare grup și testul chi-pătrat – evidențiat în roșu – p<0,05= semnificativ statistic

Figura 31: Raportarea numărului de evenimente (pe ordonată) la cele 2 grupe de frecvență cardiacă (pe abcisă – 00= frecvență<75/min, 1.00=frecvență>75/min)

13.5 Corelații între parametrii studiați

Am dorit să cuantificăm dacă există corelații între parametrii clinici, biologici și de laborator ai pacienților, atât pentru valorile inițiale, cât și pentru cele de la finalizarea studiului. În acest scop am folosit coeficientul de corelație Pearson, Kendall tau și Spearman, care cuantifică asocierile între 2 perechi astfel:

o valoare >0,02 relevă o corelație semnificativă statistic,

valoarea 1 indică identitate între parametrii studiați

valorile <-0,02 indică o corelație inversă între parametrii studiați;

valorile între -0,02 și +0,02 semnifică lipsa de corelație între cei 2 parametri studiați.

Datele obținute sunt sistematizate în tabelele ce urmează, fiind prezentate succint (NB: toți coeficienții de corelație sunt marcați în tabele cu roșu).

Tabele 13, 14, 15: Corelații între scorul de calitate a vieții și NT proBNP inițial

Astfel, în tabelele 13, 14 și 15 se evidențiază o corelație semnificativă între valoarea NT-proBNP-ului inițială și valoarea scorului din chestionarul de calitate a vieții – evaluarea inițială.

Tabel 16: Corelații între valoarea NTproBNP-ului, raportului E/E’, raportului E/A, chestionarului de calitate a vieții- evaluarea finală –la 1 an – coeficient Pearson

Tabel 18: Corelații între valoarea NTproBNP-ului, raportului E/E’, raportului E/A, chestionarului de calitate a vieții- evaluarea finală –la 1 an – coeficienți Kendall și Spearman

Tabelele 16-19 relevă corelațiile între valorile NT-proBNP, chestionarul de calitate a vieții, raportul E/E’ și E/A – valori înregistrate la evaluarea finală. Se constată corelații semnificative statistic (prin toate cele 3 metode) între valoarea NT-proBNP-ului, scorul din chestionarul de calitate a vieții și respectiv raportul E/E’. Raportul E/A se corelează doar cu valoarea raportului E/E’, dar are corelații la limita semnificației statistice (și chiar corelație inversă) cu ceilalți parametri studiați.

Tabelele 20-3: corelații între valorile NTproBNP, chestionar calitatea vieții, raport E/E’ și E/A, frecvența cardiacă de repaus, atât inițiale cât si la repaus. Coef. de corelație=Pearson, Kendall și Spearman

14. Discuții

Insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată reprezintă o problemă de sănătate publică la nivel mondial. Problemele pe care le ridică acest sindrom pot fi sistematizate după cum urmează:

problematica legată de diagnostic: aceste dificultăți caracterizează în general sindromul de insuficiență cardiaca datorită lipsei de specificitate a semnelor și simptomelor clinice, lipsei de validitate a scorurilor de diagnostic și necesitatea corelării cu alți parametri pentru a stabili diagnosticul. În plus, caractersticele clinice, deși sunt utilizate nu au fost validate în cazul ICFEP. Parametrii suplimentari utilizați în diagnosticul ICFEP sunt valorea NT-proBNP-ului, cuantificarea hemodinamică invazivă prin cateterism cardiac și respectiv parametri ecocardiografici. Parametrii invazivi sunt dificil de utilizat în mod curent, iar valoarea NT-proBNP-ului deși reprezintă o metodă sensibilă nu are o specificitate absolută fată de această patologie. Ecocardiografia prezintă probleme suplimentare în primul rând datorită lipsei de consens în literatura de specialitate legat de valoarea fracției de ejecție care revelă funcția sistolică păstrată, cât și datorită parametrilor funcției diastolice. Aceștia se corelează doar în anumite situații cu presiunile de umplere crescute (de exemplu E/E’ >15) lăsând un număr mare de pacienți în zona de “incertitudine diagnostică” care necesită metode suplimentare de diagnostic pentru elucidare.

problematica legată de prognostic: rata de deces și evenimente adverse majore este similară în ICFEP și ICFER. În plus, acești pacienți au spitalizări frecvete pt decompensarea insuficienței cardiace și au un prognostic la 5 ani comparabil cu mai multe forme comune de cancer.

problematica legată de tratament: dacă în ICFER clasele de medicamente care ameliorează prognosticul au fost stabilite de mai mult timp; însă, aceste clase de medicamente nu și-au dovedit beneficiul în ameliorerea prognosticului pacienților cu ICFEP. Singurele posibilități terapeutice la acești pacienti sunt reprezentate de tratamentul comorbidităților si respectiv ameliorarea sau înlaturarea factorilor de risc asociati. Dacă in ICFER reducerea frecventei cardiace s-a asociat cu un beneficiu net, se ridică întrebarea dacă această terapie poate fi utilă și pacienților cu ICFEP.

Studiul prezent a încercat să vină în întâmpinarea problemelor mai sus enunțate. Metoda de selecție a pacienților s-a centrat în jurul frecvenței cardiace ca posibil element suplimentar de diagnostic în ICFEP, cât și pentru a releva dacă aceasta are un rol în prognosticul negativ al pacienților. Datorită acestui fapt, un număr semnificativ de pacienți cu ICFEP a trebuit sa fie exclus-ne referim la pacienții cu fibrilație atrială, care frecvent necesită terapie de control a ritmului cardiac, motiv pentru care rezultatele studiului ar fi fost influențate.

Datele descriptive inițiale au furnizat elemente similare cu alte studii efectuate in acest domeniu, dar și unele neconcordanțe. Astfel, pacienții prezentau patologie frecvent asociată ICFEP (hipertensiune arterială, boală cardiacă ischemică, valvulopatii), precum și factori de risc cardio-vasculari clasici (LDLcolesterol >100mg/dL la majoritatea pacienților), dar repartiția pe sexe a fost egală și un procent de peste 80% erau sau aveau antecedente personale de fumat.

Recrutarea pacienților a reprezentat o problemă importantă. În primul rând un număr mare de pacienți evaluați inițial aveau terapie bradicardizantă (de obicei betablocant) prescrisă fie pentru controlul hipertensiunii arteriale sau pentru boală cardiacă ischemică. Ulterior, din lotul de aproximativ 200 de pacienți evaluați inițial, numai jumătate au acceptat să respecte protocolul studiului timp de 12 luni. Astfel, lotul de pacienți înrolați pentru a evalua frecvența cardiacă – marker al ICFEP a fost aproape dublu comparativ cu cei evaluați la un an (frecvența cardiacă –rol în prognosticul ICFEP).

Parametrii disfuncției diastolice – raportul E/E’ și volumul indexat al AS s-au corelat similar cu datele din literatură, cu valoarea NT-proBNP-ului, a clasei funcționale NYHA și respectiv a scorului de calitate a vieții. Fiind cunoscută legatura dintre valorea NT-proBNP, a raportului E/E’ și presiuni de umplere ventriculare stângi aceste date confirmă faptul că simptomatologia pacienților este mai degrabă legată de presiunile de umplere ventriculare stângi crescute si mai puțin în legatură cu funcția sistolică. În plus, s-a confirmat că raportul E/A se corelează mai slab cu ceilalti parametri ai ICFEP necesitând date suplimentare pentru stabilirea diagnosticului. Dacă pentru valoarea E/E’ >15 diagnosticul de ICFEP este cert, o valoare a E/E’ între 8-15 necesită coroborare cu valoarea NT-proBNP-ului pentru a stabili diagnosticul de ICFEP. Astfel, am evaluat dacă frecvența cardiacă de repaus poate constitui un element suficient de diagnostic în locul standardului reprezentat de NT-proBNP. Pentru o valoare a frecventei cardiace de repaus >72b/minut, datele de analiză statistică evidentiază faptul că atât sensibilitatea cât si specificitatea sunt satisfacatoare pentru a utiliza in practica acest test diagnostic. Limitările acestei metode sunt reprezentate de necesitatea prezenței ritmului sinusal și de absența medicației bradicardizante.

Prognosticul la un an al pacienților înrolați în studiu a fost nefavorabil – aproximativ 40% dintre pacienți au suferit un eveniment major definit ca agravarea insuficienței cardiace, dublarea valorii NT-proBNP-ului sau apariția unui eveniment cardiovascular acut. Acest fapt demonstrează la fel ca datele din literatură, prognosticul rezervat al acestor pacienți. Și în cazul evaluării de la un an, se menține o relație directă între agravarea insuficienței cardiace – creșterea NT-proBNP-ului, creșterea scorul de calitate a vieții (semnificând agravarea simptomatologiei) – creșterea raportului E/E’. Din nou, s-a constatat o corelație mai puțin importantă între valorea raportului E/A și ceilalți parametri. Însă, o dată cu agravarea parametrilor mai sus mentionați, s-a remarcat și o creștere a frecvenței cardiace de repaus, astfel încât s-a demonstrat faptul că pacienții cu frecvență cardiacă de repaus >75b/minut au un prognostic mai prost, deși nu prezintă diferențe semnificative statistic între parametri clinici sau ecocardiografici (deși acest fapt se poate datora de asemenea numărului redus de pacienți).

Desigur, o dată cu obținerea acestor date va rezulta și întrebarea: dacă reducem frecvența cardiacă la pacienții cu ICFEP le vom ameliora prognosticul? Datele actuale nu precizează benefii pentru terapia betablocantă sau digitală dar poate că ar fi util un studiu similar cu SHIFT și la pacienții cu ICFEP.

15. Concluzii

ICFEP reprezintă o problemă de sănătate publică prin dificultățile de diagnostic, prognosticul rezervat și lipsa unui tratament adecvat.

Lotul studiat a prezentat caracteristici similare cu datele prezente în literatură.

Valoarea NT-proBNP-ului se corelează semnificativ statistic cu valoarea scorului de calitatea vieții, cu raportul E/E’ atât pentru valorile inițiale cât și pentru cele finale. Astfel, putem relaționa simptomatologia pacienților cu ICFEP de presiunile de umplere ventriculare stângi crescute (pe care valorile NTproBNP și E/E’ le arată, de fapt). În plus, relația pozitivă între valoarea frecvenței cardiace de repaus și parametrii enumerați mai sus indică faptul că o valoare mai mare a acesteia se corelează mai bine cu simptomatologia.

Corelația între parametrii enumerați mai sus și valoarea raportului E/A nu este la fel de evidentă – unele corelații arătând chiar o valoare negativă (sugerând o relație invers proporțională cu parametrul comparat). Astfel, după cum este descris în literatură(7), raportul E/A trebuie corelat cu alți parametri pentru a caracteriza corect funcția diastolică în ICFEP.

Rata crescută a evenimentelor adverse între pacienții de studiu (48,2%) confirmă faptul că ICFEP are un prognostic nefast, similar cu cel din insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție scăzută(7).

Frecvența cardiacă pare a fi un bun predictor de evenimente adverse în cazul pacienților cu ICFEP. Pentru pacienții din studiu, o valoare a frecvenței cardiace de repaus >75 b/min se corelează cu un prognostic nefavorabil.

Pentru pacienții cu simptome sugestive pentru insuficiență cardiacă și care au, la investigarea ecocardiografică, o valoare a raportului E/E’ în zona incertă (8-15), frecvența cardiacă de repaus poate fi folosită ca marker de diagnostic al ICFEP – o valoare mai mare de 72 b/min având sensibilitate și specificitate semnificative în acest sens.

16.Limitele studiului

Prezența unui număr mare de fumători activi între pacienții studiați poate fi un factor de confuzie – atât prin disfuncția la nivelul microvascular, dar și prin posibila tahicardie indusă de hipoxie.

Neincluderea pacienților cu fibrilație atrială (datorită necesității terapiei antiaritmice/ control al frecvenței), poate fi un factor de confuzie deoarece acești pacienți au frecvent presiuni de umplere crescute.

Perioada scurtă de urmărire.

Numărul relativ mic de pacienți

Referințe:

1. Zipes DP LP, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald's Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine. Elsevier Saunders 2005. 2005;7th ed:509-38.

2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European journal of heart failure. 2012;14(8):803-69.

3. Remes J, Miettinen H, Reunanen A, Pyorala K. Validity of clinical diagnosis of heart failure in primary health care. European heart journal. 1991;12(3):315-21.

4. Solomon SD, Anavekar N, Skali H, McMurray JJ, Swedberg K, Yusuf S, et al. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation. 2005;112(24):3738-44.

5. Kitzman DW, Gardin JM, Gottdiener JS, Arnold A, Boineau R, Aurigemma G, et al. Importance of heart failure with preserved systolic function in patients > or = 65 years of age. CHS Research Group. Cardiovascular Health Study. The American journal of cardiology. 2001;87(4):413-9.

6. Kupari M, Lindroos M, Iivanainen AM, Heikkila J, Tilvis R. Congestive heart failure in old age: prevalence, mechanisms and 4-year prognosis in the Helsinki Ageing Study. Journal of internal medicine. 1997;241(5):387-94.

7. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. European heart journal. 2007;28(20):2539-50.

8. Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. American heart journal. 1991;121(3 Pt 1):951-7.

9. Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE, Ross EA. Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States. Journal of the American College of Cardiology. 1992;20(2):301-6.

10. Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, Gersh BJ, Kottke TE, McCann HA, Bailey KR, et al. The incidence and prevalence of congestive heart failure in Rochester, Minnesota. Mayo Clinic proceedings Mayo Clinic. 1993;68(12):1143-50.

11. Stewart S. Prognosis of patients with heart failure compared with common types of cancer. Heart failure monitor. 2003;3(3):87-94.

12. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Evans JC, Reiss CK, Levy D. Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence and mortality in a population-based cohort. Journal of the American College of Cardiology. 1999;33(7):1948-55.

13. Philbin EF, Rocco TA, Jr., Lindenmuth NW, Ulrich K, Jenkins PL. Systolic versus diastolic heart failure in community practice: clinical features, outcomes, and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors. The American journal of medicine. 2000;109(8):605-13.

14. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. The New England journal of medicine. 2006;355(3):251-9.

15. Senni M, Tribouilloy CM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, Evans JM, Bailey KR, et al. Congestive heart failure in the community: a study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991. Circulation. 1998;98(21):2282-9.

16. Gottdiener JS, Arnold AM, Aurigemma GP, Polak JF, Tracy RP, Kitzman DW, et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Journal of the American College of Cardiology. 2000;35(6):1628-37.

17. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. The New England journal of medicine. 2006;355(3):260-9.

18. Kannel WB. Incidence and epidemiology of heart failure. Heart failure reviews. 2000;5(2):167-73.

19. Klapholz M, Maurer M, Lowe AM, Messineo F, Meisner JS, Mitchell J, et al. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York Heart Failure Registry. Journal of the American College of Cardiology. 2004;43(8):1432-8.

20. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362(9386):777-81.

21. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB, Grossman W, Levy D. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation. 1993;88(1):107-15.

22. McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart. 2000;83(5):596-602.

23. Mehta PA, Cowie MR. Gender and heart failure: a population perspective. Heart. 2006;92 Suppl 3:iii14-8.

24. Chen HH, Schrier RW. Pathophysiology of volume overload in acute heart failure syndromes. The American journal of medicine. 2006;119(12 Suppl 1):S11-6.

25. McMurray JJ, Ray SG, Abdullah I, Dargie HJ, Morton JJ. Plasma endothelin in chronic heart failure. Circulation. 1992;85(4):1374-9.

26. Gardner RS, Chong KS, Morton JJ, McDonagh TA. N-terminal brain natriuretic peptide, but not anemia, is a powerful predictor of mortality in advanced heart failure. Journal of cardiac failure. 2005;11(5 Suppl):S47-53.

27. Valle R, Aspromonte N, Feola M, Milli M, Canali C, Giovinazzo P, et al. B-type natriuretic peptide can predict the medium-term risk in patients with acute heart failure and preserved systolic function. Journal of cardiac failure. 2005;11(7):498-503.

28. Lopez Farre A, Casado S. Heart failure, redox alterations, and endothelial dysfunction. Hypertension. 2001;38(6):1400-5.

29. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part II: causal mechanisms and treatment. Circulation. 2002;105(12):1503-8.

30. Kass DA, Bronzwaer JG, Paulus WJ. What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure? Circulation research. 2004;94(12):1533-42.

31. Brilla CG, Janicki JS, Weber KT. Impaired diastolic function and coronary reserve in genetic hypertension. Role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries. Circulation research. 1991;69(1):107-15.

32. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation. 2002;105(11):1387-93.

33. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure–abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. The New England journal of medicine. 2004;350(19):1953-9.

34. Zile MR, Gaasch WH, Carroll JD, Feldman MD, Aurigemma GP, Schaer GL, et al. Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure? Circulation. 2001;104(7):779-82.

35. Chen HH, Lainchbury JG, Senni M, Bailey KR, Redfield MM. Diastolic heart failure in the community: clinical profile, natural history, therapy, and impact of proposed diagnostic criteria. Journal of cardiac failure. 2002;8(5):279-87.

36. Petrie MC, Hogg K, Caruana L, McMurray JJ. Poor concordance of commonly used echocardiographic measures of left ventricular diastolic function in patients with suspected heart failure but preserved systolic function: is there a reliable echocardiographic measure of diastolic dysfunction? Heart. 2004;90(5):511-7.

37. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC, Jr., Mahoney DW, Bailey KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2003;289(2):194-202.

38. Fischer M, Baessler A, Hense HW, Hengstenberg C, Muscholl M, Holmer S, et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in the community. Results from a Doppler echocardiographic-based survey of a population sample. European heart journal. 2003;24(4):320-8.

39. Stoddard MF, Pearson AC, Kern MJ, Ratcliff J, Mrosek DG, Labovitz AJ. Influence of alteration in preload on the pattern of left ventricular diastolic filling as assessed by Doppler echocardiography in humans. Circulation. 1989;79(6):1226-36.

40. Milnor WR. Arterial impedance as ventricular afterload. Circulation research. 1975;36(5):565-70.

41. Kass DA. Ventricular arterial stiffening: integrating the pathophysiology. Hypertension. 2005;46(1):185-93.

42. Hundley WG, Kitzman DW, Morgan TM, Hamilton CA, Darty SN, Stewart KP, et al. Cardiac cycle-dependent changes in aortic area and distensibility are reduced in older patients with isolated diastolic heart failure and correlate with exercise intolerance. Journal of the American College of Cardiology. 2001;38(3):796-802.

43. Rerkpattanapipat P, Hundley WG, Link KM, Brubaker PH, Hamilton CA, Darty SN, et al. Relation of aortic distensibility determined by magnetic resonance imaging in patients > or =60 years of age to systolic heart failure and exercise capacity. The American journal of cardiology. 2002;90(11):1221-5.

44. Burkhoff D, Maurer MS, Packer M. Heart failure with a normal ejection fraction: is it really a disorder of diastolic function? Circulation. 2003;107(5):656-8.

45. Kass DA. Is heart failure with decent systole due to bad diastole? Journal of cardiac failure. 2005;11(3):188-90.

46. Lim CC, Sawyer DB. Modulation of cardiac function: titin springs into action. The Journal of general physiology. 2005;125(3):249-52.

47. Granzier H, Labeit S. Cardiac titin: an adjustable multi-functional spring. The Journal of physiology. 2002;541(Pt 2):335-42.

48. Cazorla O, Freiburg A, Helmes M, Centner T, McNabb M, Wu Y, et al. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness. Circulation research. 2000;86(1):59-67.

49. Wu Y, Cazorla O, Labeit D, Labeit S, Granzier H. Changes in titin and collagen underlie diastolic stiffness diversity of cardiac muscle. Journal of molecular and cellular cardiology. 2000;32(12):2151-62.

50. Warren CM, Jordan MC, Roos KP, Krzesinski PR, Greaser ML. Titin isoform expression in normal and hypertensive myocardium. Cardiovascular research. 2003;59(1):86-94.

51. Fukuda N, Wu Y, Nair P, Granzier HL. Phosphorylation of titin modulates passive stiffness of cardiac muscle in a titin isoform-dependent manner. The Journal of general physiology. 2005;125(3):257-71.

52. Smiseth OA, Tendera M. Diastolic heart failure. London: Springer; 2008. xiii, 349 p. p.

53. Vasan RS, Levy D. Defining diastolic heart failure: a call for standardized diagnostic criteria. Circulation. 2000;101(17):2118-21.

54. Brutsaert DL. Diagnosing primary diastolic heart failure. European heart journal. 2000;21(2):94-6.

55. Mantero A, Gentile F, Gualtierotti C, Azzollini M, Barbier P, Beretta L, et al. Left ventricular diastolic parameters in 288 normal subjects from 20 to 80 years old. European heart journal. 1995;16(1):94-105.

56. Caruana L, Petrie MC, Davie AP, McMurray JJ. Do patients with suspected heart failure and preserved left ventricular systolic function suffer from "diastolic heart failure" or from misdiagnosis? A prospective descriptive study. Bmj. 2000;321(7255):215-8.

57. Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. The New England journal of medicine. 2001;344(1):17-22.

58. Bogaty P, Mure P, Dumesnil JG. New insights into diastolic dysfunction as the cause of acute left-sided heart failure associated with systemic hypertension and/or coronary artery disease. The American journal of cardiology. 2002;89(3):341-5.

59. Stone GW, Griffin B, Shah PK, Berman DS, Siegel RJ, Cook SL, et al. Prevalence of unsuspected mitral regurgitation and left ventricular diastolic dysfunction in patients with coronary artery disease and acute pulmonary edema associated with normal or depressed left ventricular systolic function. The American journal of cardiology. 1991;67(1):37-41.

60. Brammah A, Robertson S, Tait G, Isles C. Bilateral renovascular disease causing cardiorenal failure. Bmj. 2003;326(7387):489-91.

61. Zile MR, Lewinter MM. Left ventricular end-diastolic volume is normal in patients with heart failure and a normal ejection fraction: a renewed consensus in diastolic heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 2007;49(9):982-5.

62. Tsang TS, Barnes ME, Gersh BJ, Takemoto Y, Rosales AG, Bailey KR, et al. Prediction of risk for first age-related cardiovascular events in an elderly population: the incremental value of echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 2003;42(7):1199-205.

63. Lim TK, Ashrafian H, Dwivedi G, Collinson PO, Senior R. Increased left atrial volume index is an independent predictor of raised serum natriuretic peptide in patients with suspected heart failure but normal left ventricular ejection fraction: Implication for diagnosis of diastolic heart failure. European journal of heart failure. 2006;8(1):38-45.

64. Pritchett AM, Mahoney DW, Jacobsen SJ, Rodeheffer RJ, Karon BL, Redfield MM. Diastolic dysfunction and left atrial volume: a population-based study. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45(1):87-92.

65. Alsaileek AA, Osranek M, Fatema K, McCully RB, Tsang TS, Seward JB. Predictive value of normal left atrial volume in stress echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 2006;47(5):1024-8.

66. Hees PS, Fleg JL, Dong SJ, Shapiro EP. MRI and echocardiographic assessment of the diastolic dysfunction of normal aging: altered LV pressure decline or load? American journal of physiology Heart and circulatory physiology. 2004;286(2):H782-8.

67. Melenovsky V, Borlaug BA, Rosen B, Hay I, Ferruci L, Morell CH, et al. Cardiovascular features of heart failure with preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricular hypertrophy in the urban Baltimore community: the role of atrial remodeling/dysfunction. Journal of the American College of Cardiology. 2007;49(2):198-207.

68. Kurt M, Wang J, Torre-Amione G, Nagueh SF. Left atrial function in diastolic heart failure. Circulation Cardiovascular imaging. 2009;2(1):10-5.

69. Rusinaru D, Leborgne L, Peltier M, Tribouilloy C. Effect of atrial fibrillation on long-term survival in patients hospitalised for heart failure with preserved ejection fraction. European journal of heart failure. 2008;10(6):566-72.

70. Nikitin NP, Witte KK, Clark AL, Cleland JG. Color tissue Doppler-derived long-axis left ventricular function in heart failure with preserved global systolic function. The American journal of cardiology. 2002;90(10):1174-7.

71. Yip G, Wang M, Zhang Y, Fung JW, Ho PY, Sanderson JE. Left ventricular long axis function in diastolic heart failure is reduced in both diastole and systole: time for a redefinition? Heart. 2002;87(2):121-5.

72. Bolognesi R, Tsialtas D, Barilli AL, Manca C, Zeppellini R, Javernaro A, et al. Detection of early abnormalities of left ventricular function by hemodynamic, echo-tissue Doppler imaging, and mitral Doppler flow techniques in patients with coronary artery disease and normal ejection fraction. Journal of the American Society of Echocardiography : official publication of the American Society of Echocardiography. 2001;14(8):764-72.

73. Wang YC, Hwang JJ, Lai LP, Tsai CT, Lin LC, Katra R, et al. Coexistence and exercise exacerbation of intraleft ventricular contractile dyssynchrony in hypertensive patients with diastolic heart failure. American heart journal. 2007;154(2):278-84.

74. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation. 2003;107(5):714-20.

75. Ommen SR, Nishimura RA, Appleton CP, Miller FA, Oh JK, Redfield MM, et al. Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of left ventricular filling pressures: A comparative simultaneous Doppler-catheterization study. Circulation. 2000;102(15):1788-94.

76. Armstrong WF, Ryan T, Feigenbaum H. Feigenbaum's echocardiography. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2010. xv, 785 p. p.

77. Akamatsu S, Terazawa E, Kagawa K, Arakawa M, Dohi S. Transesophageal Doppler echocardiographic assessment of pulmonary venous flow pattern in subjects without cardiovascular disease. International journal of cardiac imaging. 1993;9(3):195-200.

78. Kuecherer HF, Kusumoto F, Muhiudeen IA, Cahalan MK, Schiller NB. Pulmonary venous flow patterns by transesophageal pulsed Doppler echocardiography: relation to parameters of left ventricular systolic and diastolic function. American heart journal. 1991;122(6):1683-93.

79. Keren G, Sherez J, Megidish R, Levitt B, Laniado S. Pulmonary venous flow pattern–its relationship to cardiac dynamics. A pulsed Doppler echocardiographic study. Circulation. 1985;71(6):1105-12.

80. Rossvoll O, Hatle LK. Pulmonary venous flow velocities recorded by transthoracic Doppler ultrasound: relation to left ventricular diastolic pressures. Journal of the American College of Cardiology. 1993;21(7):1687-96.

81. Brun P, Tribouilloy C, Duval AM, Iserin L, Meguira A, Pelle G, et al. Left ventricular flow propagation during early filling is related to wall relaxation: a color M-mode Doppler analysis. Journal of the American College of Cardiology. 1992;20(2):420-32.

82. Garcia MJ, Smedira NG, Greenberg NL, Main M, Firstenberg MS, Odabashian J, et al. Color M-mode Doppler flow propagation velocity is a preload insensitive index of left ventricular relaxation: animal and human validation. Journal of the American College of Cardiology. 2000;35(1):201-8.

83. Duval-Moulin AM. [The role of Doppler echography in the evaluation of systolic and/or diastolic dysfunction of the left ventricle]. La Revue du praticien. 1990;40(23 Suppl):23-30.

84. Takatsuji H, Mikami T, Urasawa K, Teranishi J, Onozuka H, Takagi C, et al. A new approach for evaluation of left ventricular diastolic function: spatial and temporal analysis of left ventricular filling flow propagation by color M-mode Doppler echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 1996;27(2):365-71.

85. Kitabatake A. Propagation velocity of left ventricular filling flow measured by color M-mode Doppler echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 1998;31(6):1445-6.

86. Sohn DW, Chai IH, Lee DJ, Kim HC, Kim HS, Oh BH, et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. Journal of the American College of Cardiology. 1997;30(2):474-80.

87. Sundereswaran L, Nagueh SF, Vardan S, Middleton KJ, Zoghbi WA, Quinones MA, et al. Estimation of left and right ventricular filling pressures after heart transplantation by tissue Doppler imaging. The American journal of cardiology. 1998;82(3):352-7.

88. Yamamoto K, Nishimura RA, Redfield MM. Assessment of mean left atrial pressure from the left ventricular pressure tracing in patients with cardiomyopathies. The American journal of cardiology. 1996;78(1):107-10.

89. Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA, Zoghbi WA, Quinones MA. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. Journal of the American College of Cardiology. 1997;30(6):1527-33.

90. Firstenberg MS, Levine BD, Garcia MJ, Greenberg NL, Cardon L, Morehead AJ, et al. Relationship of echocardiographic indices to pulmonary capillary wedge pressures in healthy volunteers. Journal of the American College of Cardiology. 2000;36(5):1664-9.

91. Simek CL, Feldman MD, Haber HL, Wu CC, Jayaweera AR, Kaul S. Relationship between left ventricular wall thickness and left atrial size: comparison with other measures of diastolic function. Journal of the American Society of Echocardiography : official publication of the American Society of Echocardiography. 1995;8(1):37-47.

92. Patel MR, White RD, Abbara S, Bluemke DA, Herfkens RJ, Picard M, et al. 2013 ACCF/ACR/ASE/ASNC/SCCT/SCMR appropriate utilization of cardiovascular imaging in heart failure: a joint report of the American College of Radiology Appropriateness Criteria Committee and the American College of Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task Force. Journal of the American College of Cardiology. 2013;61(21):2207-31.

93. White RD, Patel MR, Abbara S, Bluemke DA, Herfkens RJ, Picard M, et al. 2013 ACCF/ACR/ASE/ASNC/SCCT/SCMR appropriate utilization of cardiovascular imaging in heart failure: an executive summary: a joint report of the ACR Appropriateness Criteria (R) Committee and the ACCF Appropriate Use Criteria Task Force. Journal of the American College of Radiology : JACR. 2013;10(7):493-500.

94. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. Journal of the American College of Cardiology. 2009;53(15):e1-e90.

95. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376(9744):875-85.

96. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes MJ, Baron-Esquivias G, Baumgartner H, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): the Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2012;42(4):S1-44.

97. Francis GS. Heart failure in 1991. Cardiology. 1991;78(2):81-94.

98. Sinicato NA, da Silva Cardoso PA, Appenzeller S. Risk factors in cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Current cardiology reviews. 2013;9(1):15-9.

99. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Martin J. The increased risk of ventricular diastolic dysfunction and congestive heart failure in patients with rheumatoid arthritis is independent of the duration of the disease. Seminars in arthritis and rheumatism. 2005;35(2):132-3.

Referințe:

1. Zipes DP LP, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald's Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine. Elsevier Saunders 2005. 2005;7th ed:509-38.

2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European journal of heart failure. 2012;14(8):803-69.

3. Remes J, Miettinen H, Reunanen A, Pyorala K. Validity of clinical diagnosis of heart failure in primary health care. European heart journal. 1991;12(3):315-21.

4. Solomon SD, Anavekar N, Skali H, McMurray JJ, Swedberg K, Yusuf S, et al. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation. 2005;112(24):3738-44.

5. Kitzman DW, Gardin JM, Gottdiener JS, Arnold A, Boineau R, Aurigemma G, et al. Importance of heart failure with preserved systolic function in patients > or = 65 years of age. CHS Research Group. Cardiovascular Health Study. The American journal of cardiology. 2001;87(4):413-9.

6. Kupari M, Lindroos M, Iivanainen AM, Heikkila J, Tilvis R. Congestive heart failure in old age: prevalence, mechanisms and 4-year prognosis in the Helsinki Ageing Study. Journal of internal medicine. 1997;241(5):387-94.

7. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. European heart journal. 2007;28(20):2539-50.

8. Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. American heart journal. 1991;121(3 Pt 1):951-7.

9. Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE, Ross EA. Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States. Journal of the American College of Cardiology. 1992;20(2):301-6.

10. Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, Gersh BJ, Kottke TE, McCann HA, Bailey KR, et al. The incidence and prevalence of congestive heart failure in Rochester, Minnesota. Mayo Clinic proceedings Mayo Clinic. 1993;68(12):1143-50.

11. Stewart S. Prognosis of patients with heart failure compared with common types of cancer. Heart failure monitor. 2003;3(3):87-94.

12. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Evans JC, Reiss CK, Levy D. Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence and mortality in a population-based cohort. Journal of the American College of Cardiology. 1999;33(7):1948-55.

13. Philbin EF, Rocco TA, Jr., Lindenmuth NW, Ulrich K, Jenkins PL. Systolic versus diastolic heart failure in community practice: clinical features, outcomes, and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors. The American journal of medicine. 2000;109(8):605-13.

14. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. The New England journal of medicine. 2006;355(3):251-9.

15. Senni M, Tribouilloy CM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, Evans JM, Bailey KR, et al. Congestive heart failure in the community: a study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991. Circulation. 1998;98(21):2282-9.

16. Gottdiener JS, Arnold AM, Aurigemma GP, Polak JF, Tracy RP, Kitzman DW, et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Journal of the American College of Cardiology. 2000;35(6):1628-37.

17. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. The New England journal of medicine. 2006;355(3):260-9.

18. Kannel WB. Incidence and epidemiology of heart failure. Heart failure reviews. 2000;5(2):167-73.

19. Klapholz M, Maurer M, Lowe AM, Messineo F, Meisner JS, Mitchell J, et al. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York Heart Failure Registry. Journal of the American College of Cardiology. 2004;43(8):1432-8.

20. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362(9386):777-81.

21. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB, Grossman W, Levy D. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation. 1993;88(1):107-15.

22. McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart. 2000;83(5):596-602.

23. Mehta PA, Cowie MR. Gender and heart failure: a population perspective. Heart. 2006;92 Suppl 3:iii14-8.

24. Chen HH, Schrier RW. Pathophysiology of volume overload in acute heart failure syndromes. The American journal of medicine. 2006;119(12 Suppl 1):S11-6.

25. McMurray JJ, Ray SG, Abdullah I, Dargie HJ, Morton JJ. Plasma endothelin in chronic heart failure. Circulation. 1992;85(4):1374-9.

26. Gardner RS, Chong KS, Morton JJ, McDonagh TA. N-terminal brain natriuretic peptide, but not anemia, is a powerful predictor of mortality in advanced heart failure. Journal of cardiac failure. 2005;11(5 Suppl):S47-53.

27. Valle R, Aspromonte N, Feola M, Milli M, Canali C, Giovinazzo P, et al. B-type natriuretic peptide can predict the medium-term risk in patients with acute heart failure and preserved systolic function. Journal of cardiac failure. 2005;11(7):498-503.

28. Lopez Farre A, Casado S. Heart failure, redox alterations, and endothelial dysfunction. Hypertension. 2001;38(6):1400-5.

29. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part II: causal mechanisms and treatment. Circulation. 2002;105(12):1503-8.

30. Kass DA, Bronzwaer JG, Paulus WJ. What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure? Circulation research. 2004;94(12):1533-42.

31. Brilla CG, Janicki JS, Weber KT. Impaired diastolic function and coronary reserve in genetic hypertension. Role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries. Circulation research. 1991;69(1):107-15.

32. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation. 2002;105(11):1387-93.

33. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure–abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. The New England journal of medicine. 2004;350(19):1953-9.

34. Zile MR, Gaasch WH, Carroll JD, Feldman MD, Aurigemma GP, Schaer GL, et al. Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure? Circulation. 2001;104(7):779-82.

35. Chen HH, Lainchbury JG, Senni M, Bailey KR, Redfield MM. Diastolic heart failure in the community: clinical profile, natural history, therapy, and impact of proposed diagnostic criteria. Journal of cardiac failure. 2002;8(5):279-87.

36. Petrie MC, Hogg K, Caruana L, McMurray JJ. Poor concordance of commonly used echocardiographic measures of left ventricular diastolic function in patients with suspected heart failure but preserved systolic function: is there a reliable echocardiographic measure of diastolic dysfunction? Heart. 2004;90(5):511-7.

37. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC, Jr., Mahoney DW, Bailey KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2003;289(2):194-202.

38. Fischer M, Baessler A, Hense HW, Hengstenberg C, Muscholl M, Holmer S, et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in the community. Results from a Doppler echocardiographic-based survey of a population sample. European heart journal. 2003;24(4):320-8.

39. Stoddard MF, Pearson AC, Kern MJ, Ratcliff J, Mrosek DG, Labovitz AJ. Influence of alteration in preload on the pattern of left ventricular diastolic filling as assessed by Doppler echocardiography in humans. Circulation. 1989;79(6):1226-36.

40. Milnor WR. Arterial impedance as ventricular afterload. Circulation research. 1975;36(5):565-70.

41. Kass DA. Ventricular arterial stiffening: integrating the pathophysiology. Hypertension. 2005;46(1):185-93.

42. Hundley WG, Kitzman DW, Morgan TM, Hamilton CA, Darty SN, Stewart KP, et al. Cardiac cycle-dependent changes in aortic area and distensibility are reduced in older patients with isolated diastolic heart failure and correlate with exercise intolerance. Journal of the American College of Cardiology. 2001;38(3):796-802.

43. Rerkpattanapipat P, Hundley WG, Link KM, Brubaker PH, Hamilton CA, Darty SN, et al. Relation of aortic distensibility determined by magnetic resonance imaging in patients > or =60 years of age to systolic heart failure and exercise capacity. The American journal of cardiology. 2002;90(11):1221-5.

44. Burkhoff D, Maurer MS, Packer M. Heart failure with a normal ejection fraction: is it really a disorder of diastolic function? Circulation. 2003;107(5):656-8.

45. Kass DA. Is heart failure with decent systole due to bad diastole? Journal of cardiac failure. 2005;11(3):188-90.

46. Lim CC, Sawyer DB. Modulation of cardiac function: titin springs into action. The Journal of general physiology. 2005;125(3):249-52.

47. Granzier H, Labeit S. Cardiac titin: an adjustable multi-functional spring. The Journal of physiology. 2002;541(Pt 2):335-42.

48. Cazorla O, Freiburg A, Helmes M, Centner T, McNabb M, Wu Y, et al. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness. Circulation research. 2000;86(1):59-67.

49. Wu Y, Cazorla O, Labeit D, Labeit S, Granzier H. Changes in titin and collagen underlie diastolic stiffness diversity of cardiac muscle. Journal of molecular and cellular cardiology. 2000;32(12):2151-62.

50. Warren CM, Jordan MC, Roos KP, Krzesinski PR, Greaser ML. Titin isoform expression in normal and hypertensive myocardium. Cardiovascular research. 2003;59(1):86-94.

51. Fukuda N, Wu Y, Nair P, Granzier HL. Phosphorylation of titin modulates passive stiffness of cardiac muscle in a titin isoform-dependent manner. The Journal of general physiology. 2005;125(3):257-71.

52. Smiseth OA, Tendera M. Diastolic heart failure. London: Springer; 2008. xiii, 349 p. p.

53. Vasan RS, Levy D. Defining diastolic heart failure: a call for standardized diagnostic criteria. Circulation. 2000;101(17):2118-21.

54. Brutsaert DL. Diagnosing primary diastolic heart failure. European heart journal. 2000;21(2):94-6.

55. Mantero A, Gentile F, Gualtierotti C, Azzollini M, Barbier P, Beretta L, et al. Left ventricular diastolic parameters in 288 normal subjects from 20 to 80 years old. European heart journal. 1995;16(1):94-105.

56. Caruana L, Petrie MC, Davie AP, McMurray JJ. Do patients with suspected heart failure and preserved left ventricular systolic function suffer from "diastolic heart failure" or from misdiagnosis? A prospective descriptive study. Bmj. 2000;321(7255):215-8.

57. Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. The New England journal of medicine. 2001;344(1):17-22.

58. Bogaty P, Mure P, Dumesnil JG. New insights into diastolic dysfunction as the cause of acute left-sided heart failure associated with systemic hypertension and/or coronary artery disease. The American journal of cardiology. 2002;89(3):341-5.

59. Stone GW, Griffin B, Shah PK, Berman DS, Siegel RJ, Cook SL, et al. Prevalence of unsuspected mitral regurgitation and left ventricular diastolic dysfunction in patients with coronary artery disease and acute pulmonary edema associated with normal or depressed left ventricular systolic function. The American journal of cardiology. 1991;67(1):37-41.

60. Brammah A, Robertson S, Tait G, Isles C. Bilateral renovascular disease causing cardiorenal failure. Bmj. 2003;326(7387):489-91.

61. Zile MR, Lewinter MM. Left ventricular end-diastolic volume is normal in patients with heart failure and a normal ejection fraction: a renewed consensus in diastolic heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 2007;49(9):982-5.

62. Tsang TS, Barnes ME, Gersh BJ, Takemoto Y, Rosales AG, Bailey KR, et al. Prediction of risk for first age-related cardiovascular events in an elderly population: the incremental value of echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 2003;42(7):1199-205.

63. Lim TK, Ashrafian H, Dwivedi G, Collinson PO, Senior R. Increased left atrial volume index is an independent predictor of raised serum natriuretic peptide in patients with suspected heart failure but normal left ventricular ejection fraction: Implication for diagnosis of diastolic heart failure. European journal of heart failure. 2006;8(1):38-45.

64. Pritchett AM, Mahoney DW, Jacobsen SJ, Rodeheffer RJ, Karon BL, Redfield MM. Diastolic dysfunction and left atrial volume: a population-based study. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45(1):87-92.

65. Alsaileek AA, Osranek M, Fatema K, McCully RB, Tsang TS, Seward JB. Predictive value of normal left atrial volume in stress echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 2006;47(5):1024-8.

66. Hees PS, Fleg JL, Dong SJ, Shapiro EP. MRI and echocardiographic assessment of the diastolic dysfunction of normal aging: altered LV pressure decline or load? American journal of physiology Heart and circulatory physiology. 2004;286(2):H782-8.

67. Melenovsky V, Borlaug BA, Rosen B, Hay I, Ferruci L, Morell CH, et al. Cardiovascular features of heart failure with preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricular hypertrophy in the urban Baltimore community: the role of atrial remodeling/dysfunction. Journal of the American College of Cardiology. 2007;49(2):198-207.

68. Kurt M, Wang J, Torre-Amione G, Nagueh SF. Left atrial function in diastolic heart failure. Circulation Cardiovascular imaging. 2009;2(1):10-5.

69. Rusinaru D, Leborgne L, Peltier M, Tribouilloy C. Effect of atrial fibrillation on long-term survival in patients hospitalised for heart failure with preserved ejection fraction. European journal of heart failure. 2008;10(6):566-72.

70. Nikitin NP, Witte KK, Clark AL, Cleland JG. Color tissue Doppler-derived long-axis left ventricular function in heart failure with preserved global systolic function. The American journal of cardiology. 2002;90(10):1174-7.

71. Yip G, Wang M, Zhang Y, Fung JW, Ho PY, Sanderson JE. Left ventricular long axis function in diastolic heart failure is reduced in both diastole and systole: time for a redefinition? Heart. 2002;87(2):121-5.

72. Bolognesi R, Tsialtas D, Barilli AL, Manca C, Zeppellini R, Javernaro A, et al. Detection of early abnormalities of left ventricular function by hemodynamic, echo-tissue Doppler imaging, and mitral Doppler flow techniques in patients with coronary artery disease and normal ejection fraction. Journal of the American Society of Echocardiography : official publication of the American Society of Echocardiography. 2001;14(8):764-72.

73. Wang YC, Hwang JJ, Lai LP, Tsai CT, Lin LC, Katra R, et al. Coexistence and exercise exacerbation of intraleft ventricular contractile dyssynchrony in hypertensive patients with diastolic heart failure. American heart journal. 2007;154(2):278-84.

74. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation. 2003;107(5):714-20.

75. Ommen SR, Nishimura RA, Appleton CP, Miller FA, Oh JK, Redfield MM, et al. Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of left ventricular filling pressures: A comparative simultaneous Doppler-catheterization study. Circulation. 2000;102(15):1788-94.

76. Armstrong WF, Ryan T, Feigenbaum H. Feigenbaum's echocardiography. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2010. xv, 785 p. p.

77. Akamatsu S, Terazawa E, Kagawa K, Arakawa M, Dohi S. Transesophageal Doppler echocardiographic assessment of pulmonary venous flow pattern in subjects without cardiovascular disease. International journal of cardiac imaging. 1993;9(3):195-200.

78. Kuecherer HF, Kusumoto F, Muhiudeen IA, Cahalan MK, Schiller NB. Pulmonary venous flow patterns by transesophageal pulsed Doppler echocardiography: relation to parameters of left ventricular systolic and diastolic function. American heart journal. 1991;122(6):1683-93.

79. Keren G, Sherez J, Megidish R, Levitt B, Laniado S. Pulmonary venous flow pattern–its relationship to cardiac dynamics. A pulsed Doppler echocardiographic study. Circulation. 1985;71(6):1105-12.

80. Rossvoll O, Hatle LK. Pulmonary venous flow velocities recorded by transthoracic Doppler ultrasound: relation to left ventricular diastolic pressures. Journal of the American College of Cardiology. 1993;21(7):1687-96.

81. Brun P, Tribouilloy C, Duval AM, Iserin L, Meguira A, Pelle G, et al. Left ventricular flow propagation during early filling is related to wall relaxation: a color M-mode Doppler analysis. Journal of the American College of Cardiology. 1992;20(2):420-32.

82. Garcia MJ, Smedira NG, Greenberg NL, Main M, Firstenberg MS, Odabashian J, et al. Color M-mode Doppler flow propagation velocity is a preload insensitive index of left ventricular relaxation: animal and human validation. Journal of the American College of Cardiology. 2000;35(1):201-8.

83. Duval-Moulin AM. [The role of Doppler echography in the evaluation of systolic and/or diastolic dysfunction of the left ventricle]. La Revue du praticien. 1990;40(23 Suppl):23-30.

84. Takatsuji H, Mikami T, Urasawa K, Teranishi J, Onozuka H, Takagi C, et al. A new approach for evaluation of left ventricular diastolic function: spatial and temporal analysis of left ventricular filling flow propagation by color M-mode Doppler echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 1996;27(2):365-71.

85. Kitabatake A. Propagation velocity of left ventricular filling flow measured by color M-mode Doppler echocardiography. Journal of the American College of Cardiology. 1998;31(6):1445-6.

86. Sohn DW, Chai IH, Lee DJ, Kim HC, Kim HS, Oh BH, et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. Journal of the American College of Cardiology. 1997;30(2):474-80.

87. Sundereswaran L, Nagueh SF, Vardan S, Middleton KJ, Zoghbi WA, Quinones MA, et al. Estimation of left and right ventricular filling pressures after heart transplantation by tissue Doppler imaging. The American journal of cardiology. 1998;82(3):352-7.

88. Yamamoto K, Nishimura RA, Redfield MM. Assessment of mean left atrial pressure from the left ventricular pressure tracing in patients with cardiomyopathies. The American journal of cardiology. 1996;78(1):107-10.

89. Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA, Zoghbi WA, Quinones MA. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. Journal of the American College of Cardiology. 1997;30(6):1527-33.

90. Firstenberg MS, Levine BD, Garcia MJ, Greenberg NL, Cardon L, Morehead AJ, et al. Relationship of echocardiographic indices to pulmonary capillary wedge pressures in healthy volunteers. Journal of the American College of Cardiology. 2000;36(5):1664-9.

91. Simek CL, Feldman MD, Haber HL, Wu CC, Jayaweera AR, Kaul S. Relationship between left ventricular wall thickness and left atrial size: comparison with other measures of diastolic function. Journal of the American Society of Echocardiography : official publication of the American Society of Echocardiography. 1995;8(1):37-47.

92. Patel MR, White RD, Abbara S, Bluemke DA, Herfkens RJ, Picard M, et al. 2013 ACCF/ACR/ASE/ASNC/SCCT/SCMR appropriate utilization of cardiovascular imaging in heart failure: a joint report of the American College of Radiology Appropriateness Criteria Committee and the American College of Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task Force. Journal of the American College of Cardiology. 2013;61(21):2207-31.

93. White RD, Patel MR, Abbara S, Bluemke DA, Herfkens RJ, Picard M, et al. 2013 ACCF/ACR/ASE/ASNC/SCCT/SCMR appropriate utilization of cardiovascular imaging in heart failure: an executive summary: a joint report of the ACR Appropriateness Criteria (R) Committee and the ACCF Appropriate Use Criteria Task Force. Journal of the American College of Radiology : JACR. 2013;10(7):493-500.

94. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. Journal of the American College of Cardiology. 2009;53(15):e1-e90.

95. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376(9744):875-85.

96. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes MJ, Baron-Esquivias G, Baumgartner H, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): the Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2012;42(4):S1-44.

97. Francis GS. Heart failure in 1991. Cardiology. 1991;78(2):81-94.

98. Sinicato NA, da Silva Cardoso PA, Appenzeller S. Risk factors in cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Current cardiology reviews. 2013;9(1):15-9.

99. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Martin J. The increased risk of ventricular diastolic dysfunction and congestive heart failure in patients with rheumatoid arthritis is independent of the duration of the disease. Seminars in arthritis and rheumatism. 2005;35(2):132-3.