Formularea Unor Preparate Farmaceutice Solide cu Cedare Prelungita a Ketoprofenului

Medicina

Formularea Unor Preparate Farmaceutice Solide cu Cedare Prelungita a Ketoprofenului

Byadmin ianuarie 1, 2024

LUCRARE DE LICENȚĂ

Formularea unor preparate farmaceutice solide cu cedare prelungită a ketoprofenului

CUPRINS

INTRODUCERE

I. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

1. GENERALITĂȚI CU PRIVIRE LA PREPARATELE FARMACEUTICE CU CEDARE PRELUNGITĂ

1.1. Avantajele formelor farmaceutice cu cedare prelungită

1.2. Dezavantajele formelor farmaceutice cu cedare prelungită

1.3. Limitele formelor farmaceutice cu cedare prelungită

1.4. Tehnologiile de obținere a eliberării prelungite

2. MODALITĂȚI DE CEDARE A SUBSTANȚEI MEDICAMENTOASE DIN SISTEMELE CU CEDARE PRELUNGITĂ

2.1. Sisteme cu eliberare controlată prin difuzie

2.2. Sisteme cu eliberare controlată prin umflare

2.3. Sisteme cu eliberare controlată prin degradare

2.4. Sisteme poroase

3. EXCIPIENȚI UTILIZAȚI PENTRU CONTROLUL CEDĂRII

3.1. Materiale hidrofobe

3.2. Materiale hidrofile (hidrogeluri)

3.3. Materiale biodegradabile

4. MOTIVAȚIA ALEGERII KETOPROFENULUI CU ROL DE SUBSTANȚĂ MEDICAMENTOASĂ MODEL

4.1. Denumire chimică

4.2. Formula brută și masa moleculară

4.3. Formula structurală

4.4. Proprietăți fizico-chimice

4.5. Proprietăți biofarmaceutice și farmacocinetice

4.6. Proprietăți farmacodinamice

4.7. Motivarea alegerii ketoprofenului ca substanță medicamentoasă

II. CONTRIBUȚII PERSONALE

1. FORMULAREA ȘI CARACTERIZAREA UNOR COMPRIMATE DE TIP MATRIȚĂ INERTĂ CU CEDARE PRELUNGITĂ A KETOPROFENULUI 30

1.1. Introducere

1.2. Materiale și metode

1.2.1. Materiale

1.2.2. Metode

1.2.2.1. Echipamente

1.2.2.2. Software

1.2.2.3. Prepararea comprimatelor de tip matriță cu ketoprofen

1.2.3. Metode de control

1.2.3.1. Determinarea caracteristicilor fizice a comprimatelor preparate

1.2.3.2. Testarea dizolvării in vitro

1.3. Rezultate și discuții

1.3.1. Uniformitatea masei

1.3.2. Rezistența la rostogolire (friabilitatea)

1.3.3. Rezistența mecanică

1.3.4.Cedarea in vitro a ketoprofenului

INTRODUCERE

Formele farmaceutice convenționale, cu eliberare imediată, prezintă limitări în ceea ce privește tratamentul unor boli cronice, datorită fluctuațiilor nivelului medicamentos plasmatic și a eliberării rapide a substanței medicamentoase din organism. Aceste limitări au dus la dezvoltarea unor noi generații de sisteme farmaceutice, și anume medicamentele cu cedare prelungită, cu cedare controlată și transportul la țintă al substanței medicamentoase, cu specificitate de organ, țesut, celulă, sau la nivelul unor formațiuni intracelulare.

Motivul alegerii acestei teme o constituie faptul că preparatele cu cedare prelungită reprezintă un domeniu de mare interes în cadrul industriei farmaceutice, ce se află în continuă cercetare și dezvoltare. De asemenea, aceste sisteme terapeutice reprezintă un cumul de rezultate sl cercetărilor farmaceutice, destinate îmbunătățirii farmacoterapiei, prin optimizarea formulării, preparării și caracteristicilor sistemelor de cedare a substanțelor medicamentoase.

Obiectivul general al lucrării este studiul formulării ketoprofenului sub forma unor comprimate de tip matriță inertă cu cedare prelungită, în scopul realizării unui profil de cedare pe o perioadă lungă de timp, de 12 ore.

Lucrarea este structurată în două mari capitole, primul cuprinzând generalități cu privire la stadiul actual al cunoașterii referitor la formele farmaceutice cu cedare prelungită, modalități de cedare a substanței medicamentoase din acestea și excipienții folosiți pentru controlul cedării substanțelor, la formularea preparatelor cu cedare prelungită. Cel de-al doilea capitol se constituie dintr-un studiu al formulării ketoprofenului sub formă de comprimate de tip matriță inertă, având ca obiectiv obținerea unor profile de cedare corespunzătoare și observarea influenței variabilelor de formulare asupra cedării.

Ketoprofenul a fost ales ca substanță medicamentoasă model deoarece prezintă particularitățile necesare pentru a fi formulat în sisteme terapeutice cu cedare prelungită, precum: timp de înjumătățire scurt, absorbție rapidă și completă de-a lungul tractului gastro-intestinal, legare în procent ridicat de proteinele plasmatice.

La finalul lucrării sunt prezentate concluziile părții experimentale cu privire la factorii de formulare și impactul lor asupra cedării ketoprofenului, precum și referințele bibliografice.

I. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

1. GENERALITĂȚI CU PRIVIRE LA PREPARATELE FARMACEUTICE CU CEDARE PRELUNGITĂ

Utilizarea unor forme farmaceutice cu eliberare modificată a crescut considerabil în ultimele decenii ca urmare a numeroaselor progrese înregistrate în formularea medicamentelor, capabile să elibereze substanța medicamentoasă într-un regim controlat, acestea avandu-și începuturile în urmă cu aproximativ 50 de ani [1].

Dezvoltarea acestor forme farmaceutice urmarește reducerea admistrării de doze repetate în tratametul unor boli cronice, precum și controlarea vitezei de eliberare și a duratei procesului de cedare a substanței medicamentoase din forma farmaceutică administrată. Preparatele farmaceutice cu cedare modificată sunt indicate în terapia maladiilor cronice, în patologiile acute, în terapia de substituție sau profilactică a anumitor boli, cuprinzând astfel mai multe clase medicamentoase precum: antihipertensive, vasodilatatoare, diuretice, corticoizi, hormoni, antiasmatice, antidepresive, etc [2]. Atunci când absorbția medicamentului nu este suficient de uniformă în tractul gastrointestinal sau în cazul în care este necesară administrarea foarte exactă a medicamentului, nu se recomandă prepararea comprimatelor cu eliberare prelungită. Deasemenea acestea nu se vor prepara atunci când doza unitară este mare (peste 0,2 g), sau când doza terapeutică este apropiată de doza toxică [3]. Formele farmaceutice cu cedare modificată, cu ajutorul cărora se optimizează biodisponibilitatea și se evită dezavantajele formelor farmaceutice convenționale, pot fi clasificate în diferite categorii, în funcție de modul de cedare-acțiune: 1. Forme farmaceutice cu cedare prelungită: sau cu eliberare extinsă, sunt caracterizate printr-o viteză mai mică de eliberare a substanței active față de formele cu eliberare convențională administrate pe aceeași cale. În acest caz, viteza de cedare este mai mică decât viteza de absorbție în organism, etapa cedării reprezentând etapa limitantă a vitezei de absorbție. Substanța medicamentoasă este eliberată lent și continuu, concentrația terapeutică nefiind atinsă imediat după administrarea formei farmaceutice. În acest mod, concentrațiile plasmatice sau tisulare sunt menținute în domeniul terapeutic pentru o perioadă de timp prelungită: uzual 8-12 ore, ajungând până la 24 de ore. Cinetica este variabilă, de obicei de ordinul întâi. Se pot formula ca și preparate de tip „rezervor” mono sau pluricompartimentate. Dacă doza cu eliberare prelungită se asociază cu o doză cu eliberare imediată (doză de atac), se obține un preparat cu eliberare susținută (Figura 1) [2].

Figura 1. Reprezentarea grafică a profilului de eliberare prelungită (susținută) [1]

2. Forme farmaceutice cu cedare întârziată: sau cu eliberare amânată sau retard, sunt forme în care cedarea substanței medicamentoase este amânată pentru o perioadă de timp finită de la administrare (de obicei 2-4 ore), perioadă suficientă pentru ca medicamentul să ajungă nemodificat în intestin, urmată de cedare imediată sau prelungită, sub influența ph-ului alcalin din intestinul subțire sau a enzimelor intestinale ce vor cataliza hidroliza acestuia. Amânarea se realizeaza prin modificarea formulării sau a metodei de fabricație, realizându-se capsule și comprimate cu înveliș gastrorezistent sau enterosolubil [2].

3. Forme farmaceutice cu cedare controlată: se caracterizează printr-o cinetică predeterminată, mai ales de ordinul zero, timp de câteva zile, săptămâni sau ani. Prin cinetică de ordinul zero se înțelege o eliberare constantă a substanței din forma farmaceutică, independent de cantitatea de medicament [2]. 4. Forme farmaceutice cu cedare cu transport și țintire localizate [2]: a. țintirea țesutului bolnav (în vecinătatea sau interiorul țesutului, organului);

b. țintirea receptorului (vectorizare cu ligand, recunoaștere și internalizare celulară);

c. țintirea unor formațiuni celulare (nucleu, terapie genică).

5. Forme farmaceutice cu cedare pulsatilă: sau secvențială, sunt forme farmaceutice rezultate în urma unor formulări și/sau unor metode de producție speciale ce eliberează eșalonat substanța medicamentoasă. Această eliberare este destinată să susțină profilul de cedare după administrarea medicamentului, nefiind astfel necesare administrări zilnice frecvente. Astfel, substanța activă se află la dispoziția organismului intermitent, la timpul dorit [1]. 6. Forme farmaceutice cu dizolvare sau dezagregare rapidă, bucală, fără ajutorul apei, fără masticație [2]. Conform Farmacopeei Europene, principalele forme farmaceutice cu cedare modificată se clasifică în: forme farmaceutice cu cedare prelungită, cu cedare întârziată și cu cedare pulsatilă (secvențială) [4].

1.1. Avantajele formelor farmaceutice cu cedare prelungită

Față de formele farmaceutice cu eliberare convențională, clasică, preparatele cu cedare prelungită prezintă o serie de avantaje [1,2,5]:

Nivelul medicamentos este menținut în domeniul terapeutic, pe intervale mari de timp, ceea ce duce la o creștere a eficacității terapeutice a tratamentului; exemple de patologii ce necesită un tratament prelungit: astm, stări depresive, artrită, cancer, etc;

Reducerea fluctuațiilor concentrațiilor serice duce la reducerea toxicității și la îmbunătățirea eficacității;

Substanțele medicamentoase administrate oral vor avea o biodisponibilitate mai bună;

Prin utilizarea unor cantități mai mici de substanță medicamentoasă decât cele din tratamentul cu preparate clasice, se mărește siguranța clinică a tratamentului și anume: efectele adverse datorate maximelor plasmatice se pot evita sau reduce, acumularea în organism a substanțelor se reduce, efectele iritante asupra mucoasei digestive dispar.

Se îmbunătățește raportul eficiență-siguranță clinică;

Administrarea este țintită pentru tratamentul local, în tractul gastrointestinal;

Interacțiunile farmacocinetice au o incidența mai scăzută;

Creșterea complianței pacientului, prin diminuarea cantității administrate dar și a frecvenței de administrare;

Reducerea costurilor de îngrijire a sănătății, prin creșterea beneficiului terapeutic, limitarea efectelor secundare și reducerea necesității intervenției personalului sanitar.

1.2. Dezavantajele formelor farmaceutice cu cedare prelungită

Deși au numeroase avantaje, aceste forme farmaceutice prezintă însă și dezavantaje, printre care putem menționa [1,2,5]:

Necesitatea unor echipamente tehnice mai complexe, pentru realizarea preparatelor;

Formularea și procesul de fabricație sunt mai elaborate și mai costisitoare;

Cunoașterea foarte exactă, din punct de vedere fizico-chimic, a materiilor prime auxiliare;

Controlul analitic interfazic și final este mai laborios;

Costuri mai mari;

Efectul primului pasaj hepatic este imbunatățit;

Posibile variații privind biodisponibilitatea dupa administrarea orală;

Dificultatea ajustării dozajului, deoarece preparatele orale nu se pot diviza în doze mai mici și nu pot fi mestecate prin sfărâmare, pentru că aceste acțiuni pot distruge „construcția” preparatelor, punând în pericol modul de eliberare predeterminat prin fabricație ;

La eliberarea substanței medicamentoase se pot produce efecte de supradozare, datorită eliberării unei cantități mai mari de substanță;

Pot apărea probleme legate de stabilitatea medicamentului sau de degradare a substanțelor medicamentoase proteine sau peptide;

Nu se pot utiliza în formulare substanțe cu indice terapeutic mic (risc de toxicitate) sau cu domeniu terapeutic îngust (dificil de ajustat), datorită dificultății de eliminare rapidă a substanței medicamistrarea este țintită pentru tratamentul local, în tractul gastrointestinal;

Interacțiunile farmacocinetice au o incidența mai scăzută;

Creșterea complianței pacientului, prin diminuarea cantității administrate dar și a frecvenței de administrare;

Reducerea costurilor de îngrijire a sănătății, prin creșterea beneficiului terapeutic, limitarea efectelor secundare și reducerea necesității intervenției personalului sanitar.

1.2. Dezavantajele formelor farmaceutice cu cedare prelungită

Deși au numeroase avantaje, aceste forme farmaceutice prezintă însă și dezavantaje, printre care putem menționa [1,2,5]:

Necesitatea unor echipamente tehnice mai complexe, pentru realizarea preparatelor;

Formularea și procesul de fabricație sunt mai elaborate și mai costisitoare;

Cunoașterea foarte exactă, din punct de vedere fizico-chimic, a materiilor prime auxiliare;

Controlul analitic interfazic și final este mai laborios;

Costuri mai mari;

Efectul primului pasaj hepatic este imbunatățit;

Posibile variații privind biodisponibilitatea dupa administrarea orală;

Dificultatea ajustării dozajului, deoarece preparatele orale nu se pot diviza în doze mai mici și nu pot fi mestecate prin sfărâmare, pentru că aceste acțiuni pot distruge „construcția” preparatelor, punând în pericol modul de eliberare predeterminat prin fabricație ;

La eliberarea substanței medicamentoase se pot produce efecte de supradozare, datorită eliberării unei cantități mai mari de substanță;

Pot apărea probleme legate de stabilitatea medicamentului sau de degradare a substanțelor medicamentoase proteine sau peptide;

Nu se pot utiliza în formulare substanțe cu indice terapeutic mic (risc de toxicitate) sau cu domeniu terapeutic îngust (dificil de ajustat), datorită dificultății de eliminare rapidă a substanței medicamentoase în caz de supradozare;

Este necesară educarea suplimentară a pacientului în privința caracteristicilor medicamentului și a modului de administrare.

1.3. Limitele formelor farmaceutice cu cedare prelungită

Există limitări în realizarea unor forme farmaceutice ce conțin substanțe medicamentoase cu timp de înjumătățire foarte scurt sau substanțe la care doza terapeutică este foarte mare și care au o solubilitate mică [1,2].

Trebuie să fie îndeplinite unele condiții biofarmaceutice [1,2]:

Substanța medicamentoasă trebuie să fie suficient de solubilă în tractul gastrointestinal;

Să aibă o permeabilitate bună;

Să se absoarbă în colon și să posede o stabilitate bună în acesta.

Nu se vor utiliza în formulare substanțele care au o absorbție intestinală variabilă și parțială sau la care absorbția are loc doar în partea superioară a intestinului [1,2].

Pentru a putea stabili dacă o substanță medicamentoasă poate fi utilizată în formularea de medicamente cu cedare prelungită, aceasta trebuie să fie foarte bine studiată din punct de vedere farmacocinetic (aspecte privind absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea) [6].

1.4. Tehnologiile de obținere a eliberării prelungite

Pentru obținerea eliberării prelungite a substanței medicamentose dintr-o formă farmaceutică, pot fi „construite” bariere fizice sau chimice care să reducă viteza prin care substanța este eliberată din preparat sau poate fi încetinit timpul de tranzit al preparatului prin tractul gastro-intestinal [1].

Pentru îndeplinirea acestor condiții, se recurge la următoarele procedee [1]:

Acoperirea cu învelișuri care dirijează eliberarea a unor sisteme microparticulate (pelete, microgranule, microsfere sau chiar particule de substanță activă) sau a unor unități individuale (comprimate);

Microîncapsularea substanței medicamentoase;

Încorporarea substnței în matrițe insolubile sau bioerodabile;

Realizarea unor complecși puțin solubili ai substanței medicamentoase sau fixarea pe rășini schimbătoare de ioni, urmată de comprimarea sau încapsularea acestora;

Elaborarea de comprimate multistrat prin tehnici de acoperire uscată;

Includerea substanței medicamentoase într-o pompă osmotică;

Crearea de comprimate sau capsule flotabile, preparate bioadezive sau elaborarea unor sisteme bazate pe dilatare și expandare;

Utilizarea de prodroguri.

2. MODALITĂȚI DE CEDARE A SUBSTANȚEI MEDICAMENTOASE DIN SISTEMELE CU CEDARE PRELUNGITĂ

Formele farmaceutice orale cu eliberare prelungită, cunoscute și sub denumirea de forme cu eliberare susținută sau extinsă, eliberează substanța activă cu o viteză mai mică decât viteza de absorbție din organism. Această eliberare prelungită este rezultatul unor formulări și/sau al unor metode de fabricație speciale [1]. Cunoașterea farmacocineticii substanței incorporate, reprezintă un factor esențial în designul medicamentelor cu cedare prelungită. Pentru realizarea cedării unei cantități necesare de substanță medicamentoasă în vederea absorbției, și al unui anumit profil al concentrațiilor medicamentose plasmatice în timp, este nevoie de o corelare a parametrilor de formulare și a proprietăților biofarmaceutice ale substanței medicamentose și ale produsului medicamentos [2].

Eliberarea substanței medicamentoase din formele farmaceutice cu eliberare prelungită sau modificată, se realizează prin difuzie sau prin dizolvare. Acestea pot utiliza în formulare un nucleu medicamentos monolitic (sisteme de tip matriță), sau un nucleu medicamentos învelit cu un film polimeric (sisteme de tip rezervor). Ca forme farmaceutice în care se încorporează substanțele medicamentoase, putem menționa: comprimate, pelete sau granule, acoperite cu un film polimeric, matrițe insolubile, sau care se erodează lent, sisteme controlate prin mecanism de schimb ionic, sau diferite combinații ale acestor abordări [2].

Pentru ca o formă farmaceutică să poată fi considerată cu eliberare modificată, cedarea substanței medicamentoase in vivo trebuie să se realizeze cu o viteză previzibilă și reproductibilă, viteză ce poate fi reglată prin intermediul unor procese fizico-chimice. Acestea pot fi: difuziunea, difuziunea și bioeroziunea, degradarea hidrolitică dependent de ph sau de enzime, schimbul ionic sau osmoza [1].

În funcție de mecanismul prin care se realizeză cedarea, există mai multe categorii de forme farmaceutice sau sisteme cu eliberare modificată (prelungită).

2.1. Sisteme cu eliberare controlată prin difuzie

În aceste sisteme, are loc difuzia substanței medicamentoase dizolvate, difuzie ce se realizează printr-o membrană polimerică care acoperă unitatea medicamentoasă de cedare sau printr-o matriță polimerică poroasă [1].

Aceste sisteme se clasifică în [1]:

sisteme de tip matriță (monolitice);

sisteme de tip rezervor sau cu membrană (Figura 2).

Figura 2. Sisteme cu cedare prelungită: A. matriță (substanța dispersată în matrița insolubilă); B. rezervor (un film polimeric insolubil învelește nucleul cu substanța medicamentoasă); C. mixt (substanța medicamentoasă dispersată în matriță, înconjurată de film polimeric în care există regiuni solubile) [2].

Sistemele matriță sunt acelea în care substanța medicamentoasă este dizolvată sau suspendată uniform, într-o matriță inertă, formată dintr-un polimer care se îmbibă sau se erodează lent. Se utilizează polimeri hidrofili, gume naturale sau polimeri sintetici. Aceștia vor întarzia cedarea substanței medicamentoase prin crearea unui strat de gel hidratant vâscos. Mecanismul de cedare al substanței medicamentoase se realizează prin pătrunderea apei în matriță, urmată de difuzia substanței medicamentoase în mediul înconjurător, sau prin eroziunea matriței, sau prin ambele mecanisme [1,2,7].

Nucleul insolubil, nebiodegradabil, în care substanța medicamentoasă este dispersată în interiorul matriței, poate fi de două tipuri: rigid sau matriță polimerică hidrofilă care se îmbibă. Nucleul rigid este alcătuit, de obicei, din polimeri inerți precum: policlorură de vinil, polietilenă, etilceluloză, acetat de polivinil asociat cu polivinilpirolidonă, sau unele poliacrilamide, etc, sau din acizi grași sau gliceride. Matrița hidrofilă este, de obicei, un gel sticlos, alcătuit din gume naturale: guar, tragacanta, sau gume semisintetice: hidroxipropilmetilceluloză, xantan, carboximetilceluloză sodică, etc, sau sintetice: acid poliacrilic, unele poliacrilamide, polihidroxietilmetacrilatul etc [2].

Cinetica de cedare a substanței medicamentose din matrițele inerte din polimeri sintetici este, de obicei, de ordinul întâi, deoarece acestea nu se pot dizolva și nici eroda [7]. Astfel, substanța se dizolvă în apa care intră în matriță, iar viteza de cedare va fi influențată de difuzia soluției medicamentoase în mediul înconjurător, și nu de dizolvarea sa în matriță [2,7].

În cazul sistemelor de tip matriță (monolitice), comprimatul nu își modifică forma de-a lungul tractului digestiv, deoarece matrița nu se dizolvă, acesta eliminându-se integral pe cale digestivă. Când conținutul în substanță medicamentoasă depășește 15%, matrița se va dizolva, formând pori și canalicule interconectate, datorită lichidului digestiv ce pătrunde în aceasta [2].

Un alt tip de sisteme prin care se poate realiza cedarea substanței medicamentoase prin difuzie, sunt sistemele de tip rezervor. Acestea includ substanța medicamentoasă într-un nucleu, înconjurat de o membrană polimerică insolubilă în apă și permeabilă. Inițial, are loc distribuția substanței în membrană, urmată de cedarea acesteia prin difuzie în mediul înconjurător (Figura 3) [1,2].

Figura 3. Cedarea substanței medicamentoase din sistemele rezervor [2]

Factorii care influențeză viteza de cedare sunt: conținutul polimeric în membrană, grosimea filmului polimeric, rezistența microcapsulei dar și coeficientul de difuzie și solubilitate al substanței medicamentoase. De asemenea, grosimea membranei trebuie să fie constantă și rezervorul medicamentos trebuie să fie saturat în medicament. În cazul substanțelor greu solubile, se adaugă în continutul membranei agenți osmotici pentru a ameliora transferul, iar în cazul substanțelor ușor solubile, se folosesc unii polimeri care formează filme cu permeabilitate mai redusă [2].

Printre polimerii cei mai des utilizați la acoperirea sau încapsularea nucleelor, se utilizează: hidroxipropilceluloza, etilceluloza și acetatul de polivinil. Aceștia se dizolvă în solvenți organici, urmând apoi procesul de acoperire. Procedeul de dizolvare în solvenți organici a fost înlocuit, iar astăzi se utilizează dispersiile apoase ale polimerilor insolubili în apă. Polimerii folosiți sunt de tipul Eudragit RS, Eudragit RL, etilceluloză, împreună cu plastifianți (trietilcitrat, sebacat de dibutil, ftalalt de dietil, propilenglicol, triacetat de glicerol-triacetiă, etc). Printre preparatele industriale utilizate la acoperire se numară: copolimerii de poli (acrilt, metacrilat)- sunt latexuri de Eudragit RL sau RS sau NE, acetat de polivinil cu polivinilpirolidonă (Kollicoat SR 30D), etilceluloză (Surelease, Aquacoat ECD), etc [2].

La acoperire se pot utiliza amestecuri de polimeri, aceste amestecuri oferind numeroase avantaje precum: modificare facilă a mecanismelor de cedare a substanței medicamentoase și a proprietăților mecanice; îmbunătățirea filmului și deci a condițiilor de stabilitate; posibilitatea dezvoltării de noi strategii pentru cedare țintită a substanței medicamentoase (de exemplu eliberare în colon) [8].

Acoperirea cu film se realizează în dispozitive speciale, precum granulatoarele de mare viteză (prin aerosolizarea dispersiei apoase a polimerului), sau prin acoperire în pat fluidizat. Se va ține cont de anumiți factori, precum: viteza de aplicare a aerosolului, presiunea de atomizare, temperatura aerului la intrarea în incintă, umiditatea aerului și temperatura la ieșirea din incintă [2, 9].

Se pretează la acoperire: comprimatele, cristalele, granulele (nu se recomandă datorită formei lor neregulate), peletele sau minicomprimatele. Cele mai recomandate acoperirii cu un film polimeric continuu, insolubil indiferent de pH, dar permeabil pentru apă și substanță medicamentoasă sunt peletele și minicomprimatele [2, 10].

Există numeroase produse comerciale destinate utilizării pe cale orală, concepute pe principiul eliberării prin difuziune, unele având și denumiri specifice: Gradumet®, Lontab®. Printre produsele comerciale ce sunt concepute ca sisteme de tip rezervor, putem menționa: Broncodyl SR capsule (teofilină), Cerespan capsule (clorhidrat de papaverină), Nitrospan capsule (nitroglicerină), Measurin comprimate (acid acetilsalicilic). Sistemele matriceale cu denumiri specifice sunt: comprimatele Gradumet: Desonyx (metamfetamină), Ferro-Gradumet (sulfat feros), Tral (hexociclium metilsulfat, fenobarbital) și comprimatele Lontab: PBZ-SR (clorhidrat de tripelenamină), Procan SR (clorhidrat de procainamidă), Choledyl SA (oxitrifilină) [1].

În afara căii orale de administrare, aceste sisteme se pot utiliza și pentru calea parenterală, oculară, transdermală și vaginală (sistemele rezervor) sau pentru calea subdermală sau transdermală (sistemele matriceale) [1].

2.2. Sisteme cu eliberare controlată prin umflare

În practica farmaceutică s-au dezvoltat mai multe tipuri de sisteme farmaceutice cu cedare controlată. Acestea folosesc un sistem de activare pentru eliberarea substanței medicamentoase. Un exemplu de sistem de activare a eliberării din sistem, este presiunea osmotică. Pompele osmotice de uz oral sau parenteral, reprezintă unul dintre sistemele cu cedare controlată, activat prin presiunea osmotică [2].

Prima pompă osmotică a fost dezvoltată acum 25 de ani, iar astăzi există numeroase variante ale acesteia, care să corespundă tuturor cerințelor de pe piață. Eliberarea substanței medicamentoase din aceste sisteme este influențată de diverși factori, precum: solubilitatea și presiunea osmotică a componentelor nucleului, caracteristicile membranei și dimensiunea orificiului de cedare a substanței. Modificând oricare dintre acești factori, este posibilă eliberarea controlată a numeroase substanțe medicamentoase [11].

Principalele componente ale unui sistem osmotic sunt: un rezervor medicamentos (compus din substanța activă și un agent osmotic ce se va dizolva, realizând astfel presiunea osmotică necesară funcționării sistemului); o membrană semipermeabilă care învelește nucleul (permeabilă pentru apă, constituită în general din acetat de celuloză); un orificiu calibrat în membrană, prin care iese soluția/suspensia medicamentoasă; opțional poate prezenta un strat cu cedare imediată (Figura 4) [2, 12].

Figura 4. Schema unui sistem osmotic cu cedare controlată [2]

Creșterea presiunii osmotice în interiorul rezervorului duce la eliberarea soluției medicamentoase prin orificiul calibrat. Eliberarea se realizează cu viteză constantă, debitul eliberării soluției saturate în principiu activ fiind reglat de mărimea orificiului. Cinetica de cedare este de ordinul întâi, liniară, perfect cunoscută și reproductibilă. Un avantaj față de preparatele de tip matriță îl reprezintă faptul că cedarea se realizează independent de ingerarea de alimente în momentul administrării acestor sisteme terapeutice [2,13].

Sistemele terapeutice controlate prin osmoză pot fi de mai multe tipuri: pompa osmotică elementară (Oros, pentru administrarea orală a clorurii de potasiu, metoprololului, oxprenololului, acetazolamidei, etc); pompa osmotică „push-pull”; pompa osmotic implantabilă Alzet. Aceste pompe sunt întrebuințate pentru administrarea orală, dar și pentru aplicațiile locale (subcutanată, intravaginală, oftalmică, etc) [2,14,15].

Principalele beneficii ale pompelor osmotice sunt reprezentate de capacitatea lor de a îmbunătăți complianța pacientului și tolerabilitatea tratamentului. Aceste avantaje se datorează capacității de a elibera substanța medicamentoasă într-o manieră prelungită, independent de proprietățile chimice ale substanței, de aportul de alimente în timpul administării, de pH-ul gastric, sau de factorii psihologici ce țin de pacient [13,16]. Reduc semnificativ numărul de administrări până la o administrare pe zi, și scad fluctuațiile concentrației medicamentului în sânge [17].

2.3. Sisteme cu eliberare controlată prin degradare

Sistemele terapeutice în care eliberarea se realizează prin (bio)eroziune sunt reprezentate sub formă de comprimate. Cu ajutorul unor polimeri hidrofili cu mase moleculare mari, foarte vâscoși și nedigerabili, se obțin matrițe în care substanța medicamentoasă este încorporată. Acești polimeri au rolul de a forma la suprafața comprimatelor un strat de gel, realizat prin îmbibare cu lichidele digestive. Stratul de gel va suferi un proces de erodare gradată în timp și un proces de disoluție în mediul biologic. Degradarea este necesar să aibă loc doar la suprafața comprimatului, pentru a putea controla mai bine procesul de cedare. În timpul procesului de eroziune masa comprimatului va scădea [1].

Eroziunea comprimatului are loc simultan cu procesul de dizolvare și de eliberare continuă a substanței medicamentoase, viteza de eliberare fiind proporțională cu viteza de degradare. Difuziunea apei spre suprafața matriței, dar și transportul prin difuziune și eliberarea din matriță a substanței dizolvate, sunt controlate de stratul de gel de la suprafața comprimatului [1].

Ca aplicații ale acestor sisteme terapeutice menționăm sistemele implantabile sau sistemele orale de eliberare a substanței medicamentoase [1].

2.4. Sisteme poroase

Sistemele poroase sunt prezente peste tot în natură și în tehnologie. Ca exemple din natură putem menționa: rocile vulcanice, solurile, lemnul uscat, frunzele, oasele și altele. În industrie aceste sisteme sunt folosite în cadrul proceselor de filtrare, dializă, osmoză inversă, adsorbție, cataliză, etc [18].

Porozitatea joacă un rol major în multe sisteme cu eliberare controlată. Cedarea constantă a substanței medicamentoase se face prin porii matriței, care este constituită dintr-o masa plastică inertă, termoplastică, poroasă, insolubilă în fluidele digestive și reprezintă o proporție mare din masa preparatului (≥ 60%), nefiind influențată de variabilele fiziologice decât în mică măsură. Există anumiți factori care pot influența penetrarea prin capilarele din rețeaua comprimatului precum tensioactivii biologici sau sărurile biliare. Aceste matrițe se pot obține prin comprimare directă, granulare sau extrudare. Dimensiunea porilor matriței influențează viteza de cedare a substanței medicamentoase, porozitatea depinzând, în mare măsură, de forța de comprimare aplicată amestecului la compactare, de granulometria materialului de comprimmat și de concentrația substanței medicamentoase. Astfel, o concentrație mai mare de substanță medicamentoasă scade volumul rețelei capilare din matriță, ducând astfel la reducerea difuziunii, iar particulele mai mari duc la obținerea unor matrițe cu structură poroasă mai deschisă [1,15,18-23].

Eliberarea se face treptat, doza inițială fiind asigurată de dizolvarea substanței medicamentoase de la suprafața comprimatului. Pe parcursul tranzitului în tractul gastrointestinal, lichidele biologice vor pătrunde în interiorul comprimatului prin canalicule și vor dizolva noi cantități de substanță medicamentoasă, formând o soluție, ce va difuza lent prin canalicule. În urma acestei dizolvări, matrița rămâne totuși neschimbată și va fi eliminată ca atare, în scaunul pacientului, sub forma unui schelet. Etapa limitantă de viteză în cadrul sistemelor poroase este reprezentată de penetrarea lichidului în matriță, atunci când nu se folosesc agenți formatori de pori. Ca agenți formatori de canalicule se folosesc compuși solubili în mediul biologic apos, hidrofili, precum: polietilenglicol, polietilenoxid, gumă xantan, hidroxipropilmetilceluloză, lactoză, manitol, etc [1,19,20,24-26].

Interesul pentru sistemele terapeutice poroase a scăzut în timp datorită faptului că acestea prezintă anumite riscuri. Există posibilitatea ca odată cu cedarea substanței medicamentoase, să se elibereze și unii compuși nedoriți precum cei utilizați la prepararea polimerilor plastici: catalizatori sau inițiatori ai reacțiilor de polimerizare [1].

Totodată, metodele și tehnicile folosite la prepararea formelor orale cu eliberare prelungită prin dispersarea substanței într-o matriță polimerică inertă, sunt considerate cele mai simple și mai puțin costisitoare [27].

3. EXCIPIENȚI UTILIZAȚI PENTRU CONTROLUL CEDĂRII

În realizarea formelor farmaceutice cu cedare prelungită se utilizează amestecuri de substanță activă și excipienți pentru a realiza controlul cedării. Printre excipienți putem menționa: materiale hidrofobe, hidrofile (hidrogeluri) sau materiale biodegradabile.

3.1. Materiale hidrofobe

În formularea matrițelor hidrofobe, cunoscute și sub denumirea de matrițe lipidice, substanța activă este încorporată în excipienți grași. Rolul acestora este de a încetini eliberarea substanțelor, printr-un efect hidrofob. Obținerea matrițelor hidrofobe este diferită de cea a matrițelor hidrofile, deoarece acestea se obțin prin comprimare, după granularea amestecului cu un solvent organic, sau prin suspendarea substanței medicamentoase în masa topită a excipienților grași, urmată de pulverizarea amestecului congelat, calibrarea și comprimarea particulelor rezultate [1].

Principalul avantaj al matrițelor hidrofobe este faptul că acestea permit eliberarea completă a substanței medicamentoase, însă datorită activității enzimatice, care influențează digestia matriței, cedarea din aceste forme farmaceutice este puțin previzibilă, astfel de preparate având deci o aplicabilitate limitată [1].

Excipienții lipofili atrag tot mai mult interesul cercetătorilor datorită performanței lor, ușurinței în utilizare și versatilității lor. Aceștia derivă predominant din industria alimentară, unde sunt folosiți ca și aditivi în emulsii, sau ca solubilizanți, stabilizanți sau lubrifianți [28].

În compoziția lipidelor intră: uleiuri, grăsimi, ceruri și acizi grași. Lipidele endogene sunt trigliceride tipice, formate din esteri ai glicerolului și trei acizi grași (triacilgliceroli). În tehnica farmaceutică, acizii grași cu catenă scurtă și acizii grași nesaturați cu catenă lungă, lichizi sau semi-solizi, sunt utilizați în creme, unguente, emulsii, dispersii și la prepararea bazelor pentru supozitoare. În formele farmaceutice destinate căii orale, sunt larg utilizați pentru a menține solubilitatea și pentru a crește biodisponibiliatea componentelor greu solubile. În schimb, acizii grași saturați cu catenă lungă sunt solizi la temperatura ambiantă și insolubili în apă. Ei sunt hidrofobici și inerți din punct de vedere chimic și sunt utilizați în principal ca lubrifianți la prepararea formelor farmaceutice solide [28-32].

Excipienții formatori de matrițe lipidice se utilizează în procent de 20-40% din compoziția matriței. Principalii excipienți utilizați sunt [1]:

mono-, di- și trigliceride ale acizilor grași (lauric, miristic, palmitic și stearic);

palmitatostearat de glicerol: Precirol®;

ceruri microcristaline;

stearați de zaharoză: Sucroester®;

behenat de glicerol: Compritol®;

alcooli și acizi grași: alcool stearilic, cetilic și cetostearilic, acid stearic, palmitic și lauric;

uleiuri hidrogenate: de bumbac, ricin, de soia etc.;

gliceride de semisinteză: Suppocire®, Novata®, Witepsol®;

ceruri: ceara albă, de carnauba, cetaceu;

silicone semisolide.

Acidul lauric, denumit și acid dodecanoic, face parte din categoria agenților emulgatori. Este folosit ca aditiv în mâncăruri, ca lubrifiant și surfactant. Acesta este larg utilizat în formularea cosmeticelor, a aerosolilor și a unor produse alimentare. În aplicațiile farmaceutice este folosit pentru a îmbunătăți absorbția transdermică, rectală, intestinală și bucală. De asemenea, se utilizează ca stabilizator pentru emulsiile ulei în apă [33].

Un alt acid gras este acidul miristic. Face parte din categoria agenților emulgatori, fiind de asemenea un lubrifiant ultilizat la fabricarea tabletelor și capsulelor, dar și la formularea aplicațiilor topice [33].

Palmitatostearatul de glicerol este un excipient biodegrabil, folosit ca agent de acoperire, gelificare, diluant și lubrifiant în formularea comprimatelor și capsulelor, dar și un important agent de mascare. Este un excipient lipofil utilizat la prepararea medicamentelor cu cedare prelungită, în procent de 10-25%, rata de cedare a substanței medicamentoase scazând cu creșterea cantității de excipient folosită. Ca agent de mascare se utilizează în procent de 2-6%, iar ca lubrifiant 1-3%. Acesta este incompatibil cu ketoprofenul și naproxenul [33].

Cerurile microcristaline sunt formate din alcani saturați obținuți din petrol, cu lanțuri de carbon variind între C41-C57. Sunt folosite în formulări ca agenți de acoperire, agenți de cedare controlată și în principal, ca agenți de creștere a consistenței, în cremele de uz topic. Sunt folosite pentru a modifica structura cristalină a altor ceruri (în special a cerii de parafină). Cerurile microcristaline au un punct de topire mai ridicat decât ceara de parafină, dar și o vâscozitate mai mare când sunt topite, crescând astfel consistența cremelor [33].

Behenatul de glicerol se încadrează în categoria agenților de acoperire, având de asemenea și rol de liant, lubrifiant în formularea capsulelor și a tabletelor, dar și de agent de creștere a vâscozității. Acesta este utilizat în compoziția cosmeticelor, a mâncărurilor și a formelor farmaceutice orale. În acestea din urmă, este folosit mai ales ca lubrifiant. Are bune proprietăți liante, nu este afectat de parametrii de producție și nu afectează rezistența capsulelor. Acest excipient se utilizează la obținerea preparatelor cu cedare prelungită/susținută fie prin comprimare directă, fie prin „hot melt coating”, fiind adăugat în procent mai mare de 10% în compoziție. Este un important agent formator de matriță lipofilă pentru medicamentele solubile în apă. De asemenea, poate fi încorporat prin sferonizare sau extrudare în pelete, ce urmează apoi a fi comprimate [33].

În industria cosmetică, behenatul de glicerol are multe întrebuințări. Acesta are rol de emolient, de creștere a stabilității la căldură și a vâscozității unor emulsii, dar este utilizat și în diverse uleiuri ca agent gelifiant [33].

Ca excipienți formatori de matrițe lipidice sunt utilizate și uleiurile hidrogenate, precum: uleiul de ricin, uleiul de bumbac, de soia etc [1].

Uleiul de ricin este larg utilizat în industria cosmetică, dar și în industria alimentară și farmaceutică (în creme și unguente se folosește în concentrații de 5-12,5%). Este folosit și în formularea capsulelor și a tabletelor, a emulsiilor oftalmice și ca solvent în injecțiile intramusculare. În administrarea orală, acesta are efect laxativ [33].

Un alt ulei hidrogenat este uleiul din semințe de bumbac, care are rol de solvent în injecțiile intramusculare, dar este utilizat și în nutriția parenterală, ca sursă de grăsimi. Datorită conținutului crescut în acid linoleic, acesta este folosit în controlul colesterolului seric, în profilaxia și tratamentul aterosclerozei. Este utilizat în fabricarea săpunului, margarinelor, glicerinei, lubrifianților și cosmeticelor [33].

Totuși, se recomandă precauții la utilizarea uleiului de bumbac, datorită reacțiilor adverse relatate, cunoscute sub numele de „overloading syndrome” , manifestate prin anorexie, greață, dureri abdominale, durere de cap, febră și gât iritat. Au fost identificate și alte efecte adverse, la utilizarea acestuia pentru nutriția parenterală, unde uleiul de bumbac a fost înlocuit cu uleiul de soia, în special la femeile gravide [33,34].

Uleiul de soia este folosit în preparatele farmaceutice sub formă de emulsie, în nutriția parenterală, fiind preferat în locul uleiului de alune, datorită reacțiilor adverse mai puține. Aceste emulsii sunt folosite ca vehicule pentru administrarea orală și intravenoasă a unor medicamente precum: amfotericină, diazepam, retinoizi, vitamine, steroizi puțin solubili în apă, ibuprofen și insulină. Este utilizat în formularea sistemelor de transport la țintă (lipozomi, microsfere), emulsiilor uscate, microemulsiilor, nanoemulsiilor și nanocapsulelor. Se folosește mult în industria cosmetică, pentru tratamentul pielii uscate, datorită proprietăților emoliente, dar și în industria alimentară [33].

Ca baze pentru formularea supozitoarelor și ovulelor, se folosesc, în general, gliceridele semisintetice solide [33]. Supozitoarele și ovulele pot avea un efect sistemic absorbindu-se în circulație, dar și un efect local.

Printre excipienții hidrofobi, se numără și cerurile: ceara albă, ceara de carnauba și cetaceu. Ceara albă este o formă albită chimic a cerii galbene, și prezintă aceleași întrebuințări ca aceasta: crește consistența cremelor și unguentelor și stabilizează emulsiile apă în ulei. De asemenea, este utilizată pentru a oferi luciu drajeurilor și pentru a ajusta punctul de topire al supozitoarelor [33].

Ceara albă este un excipient lipofil, folosit în acoperirea comprimatelor cu eliberare susținută. Microsferele de ceara albă sunt folosite în formulările cu administrare orală, deoarece ele împiedică absorbția substanței active din stomac, aceasta având loc doar la nivel intestinal [33].

O altă ceară folosită ca agent de acoperire este ceara de carnauba, fiind una dintre cerurile cu cel mai înalt punct de topire. Aceasta este foarte mult utilizată în industria cosmetică (intră în compoziția balsamurilor de buze), dar și în anumite mâncăruri și formulări farmaceutice. Sunt folosite pentru a conferi luciu drajeurilor, prin acoperirea lor cu o emulsie apoasă, formată din ceara, etanolamină și acid oleic, dar și prin utilizarea cerii sub formă de pulbere [33].

În formularea preparatelor cu cedare susținută, solide, ceara de carnauba se folosește singură sau în combinație cu alți excipienți, precum: hipromeloză, hidroxipropilceluloză, gelatină, Eudragit sau alcool stearilic [33].

3.2. Materiale hidrofile (hidrogeluri)

Matrițele hidrofile sunt constituite cu ajutorul polimerilor hidrofili, ce sunt substanțe cu mase moleculare mari, nedigerabile și foarte vâscoase. În aceste matrițe, substanța medicamentoasă se încorporează sau se dispersează. Matrița hidrofilă se va îmbiba și eroda lent la contactul cu lichidele biologice (digestive), și va elibera progresiv substanța medicamentoasă, prin bariera de gel ce se formează în jurul ei [1]. Matrițele se umflă la contactul cu apa, iar eliberarea substanței active depinde de interacțiunea dintre apă, polimer și substanța medicamentoasă [35,36].

Stratul de hidrogel format în jurul substanței medicamentoase are o structură tridimensională formată prin legături covalente, interacțiuni van der Waals, legături de hidrogen sau interacțiuni fizice, iar afinitatea sa de a absorbi molecule de apă este dată de prezența grupărilor –OH, -COOH, -NH2, -CONH și –CONH2 în polimerii formatori de matrițe hidrofile. Hidrogelul protejează substanța medicamentoasă de acțiunea enzimelor sau de pH-ul scăzut și potențează biodisponibilitatea acesteia [36].

Principalii excipienți matriciali hidrofili sunt redați în tabelul I. Dintre aceștia, cel mai frecvent utilizați sunt derivații de celuloză, în special hidroxipropilmetilceluloza [1].

Agenții formatori de matriță se adaugă în proporție de 20-80% din matriță, în funcție de substanța activă, dar și de caracteristicile de cedare care se doresc a fi obținute [1].

Carboximetilceluloza sodică este larg utilizată în preparatele farmaceutice orale și topice, datorită proprietăților ei de creștere a vâscozității. Are, de asemenea, rol de liant, dezagregant și stabilizator al emulsiilor. În concentrații de 3-6% , este folosită pentru a produce geluri, ce vor reprezenta baza pentru creme și paste. O altă aplicație a acestui excipient sunt plasturii dermatologici, care absorb exudatul rănilor, apa transepidermală sau transpirația. Este utilizată în produsele cosmetice, protezele chirurgicale, în igiena personală, dar și în produsele alimentare [33].

Tabelul I. Exemple de excipienți hidrofili utilizați în formularea matrițelor hidrofile [1]

Metilceluloza este utilizată ca agent de acoperire, agent emulsifiant și de suspendare, dezagregant, liant și nu în ultimul rând, agent de creștere a vâscozității. Este utilizată în diferite concentrații, în funcție de rolul ce se dorește a fi îndeplinit. Prin rolul de agent aglutinant, metilceluloza mărește coeziunea între particule în vederea formării granulelor și pentru a crește coeziunea granulelor în timpul procesului de comprimare. În concentrație mare, de 5-30%, metilceluloza este utilizată, în scop terapeutic, ca laxativ. De asemenea este folosită în tratamentul obezității, pentru a controla apetitul, însă nu există dovezi suficiente care să susțină acest efect. Nu se folosește ca agent de acoperire, deoarece nu îndeplinește condițiile necesare cerute de farmacopei, având un grad mic de polimerizare [2,33,37].

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) sau hipromeloza, este larg utilizată în formularea preparatelor orale, oftalmice, nazale și topice. Contribuie la formarea matrițelor hidrofile, fiind derivatul celulozic cel mai des folosit, datorită proprietăților fizice, versatilității, compatibilității și a disponibilității într-o gamă largă, la un preț relativ scăzut [38,39]. În preparatele de uz oral, are rol de liant, agent formator de film și de matriță, pentru preparatele cu cedare prelungită. Ca agent liant, este folosit în concentrații de 2-5%, în cadrul procesului de granulare umedă sau uscată, iar în concentrații mai mari, de 10-80%, întârzie eliberarea medicamentelor din matrițe. În suspensiile orale, este utilizat ca agent de îngroșare și/sau ca agent de suspendare, însă în concentrații mult mai mici, variind între 0,25-5% [33, 37].

În funcție de gradul de vâscozitate, hipromeloza, în concentrații de 2-20%, este utilizată ca soluție formatoare de film. Produsele comerciale cu această funcție sunt: AnyCoat C, Spectracel, Pharmacoat și seriile Methocel E Premium LV [33,37].

Proprietățile fizice ale HPMC-ului precum: vâscozitatea, dimensiunea particulelor sau procentul de substanță utilizat în matriță, influențează mult rata de cedare a substanței medicamentoase din matrițele hidrofile. De exemplu, pe măsură ce vâscozitatea HPMC-ului crește, rata de cedare a substanței medicamentoase scade datorită unei difuzii mai scăzute [40].

Un alt derivat celulozic foarte des folosit în industria farmaceutică este hidroxietilceluloza, un polimer neionic, solubil în apă. Este utilizat ca agent de creștere a vâscozeității în preparatele topice și oftalmice, și ca liant și agent formator de film în prepararea comprimatelor. Este de asemenea foarte des utilizat în industria cosmetică [33].

Hidroximetiletilceluloza are proprietăți asemănătoare cu metilceluloza, dar prezența grupei hidroxil o face mai solubilă în apă și are o temperatură de coagulare mai mare [33].

Carbomerii (Carbopol, polimeri ai acidului poliacrilic) au bune proprietăți de bioadeziune. Produc vâscozități mari în stare protonată, deoarece au pka cca 6,5, grupările carboxil ionizând la ph slab alcalin și neutru. Sunt folosiți în formulări precum: creme, geluri, unguente de uz topic, oftalmic și rectal, dar și în preparatele de uz vaginal, ca agent de suspendare, agent emulgator și stabilizator de emulsii. În prepararea comprimatelor, sunt folosiți ca lianți sau ca agenți de controlare a cedării substanței medicamentoase. Carbomerii cu vâscozitate scăzută sunt mai eficienți în controlarea cedării substanței medicamentoase decât cei cu vâscozitate crescută. De asemenea, soluțiile apoase pot fi folosite ca solvenți în granularea umedă [2,33].

Alcoolul polivinilic este utilizat, în primul rând, în formulările oftalmice și topice ca agent de creștere a vâscozității. În concentrații de 0,25-3 % are rol de stabilizator de emulsii. Are proprietăți lubrifiante și de aceea este utilizat în producerea soluțiilor pentru lentilele de contact și a lacrimilor artificiale. Fiind un bun agent de acoperire, se utilizează în formularea preparatelor cu cedare susținută și a plasturilor transdermici. Dacă se mixează cu o soluție de glutaraldehidă, amestecul poate fi folosit la formularea microsferelor [33].

Polimetacrilații (Eudragit) sunt polimeri enterosolubili, derivați acrilici, cunoscuți pentru proprietățile lor de formatori de film pentru acoperirea comprimatelor, peletelor, etc. Aceștia se împart în trei categorii [2,41,42]:

copolimeri de metacrilați aminoesteri;

copolimeri de metacrilat esteri- RL și RS (determină o cedare mai lentă) -sunt neutri și insolubili pe tot domeniul de pH; prin îmbibare, aceștia devin permeabili pentru cedarea substanței medicamentoase filmate; pentru creșterea cedării se poate adăuga PEG (polietilenglicol);

copolimeri de acid metacrilic – se dizolvă la valori de pH peste 5,5, folosindu-se deci pentru acoperire enterică.

Capsulele care conțin pelete acoperite cu polimeri insolubili (Eudragit RL,

Eudragit RS) realizează cedarea substanței medicamentoase uniform deoarece sunt dispersate rapid după administrare în stomac, sub formă de unități individuale [43].

Din categoria gumelor și a derivaților fac parte: amidonul pregelatinizat reticulat, amiloza reticulată, galactomanani, guma xantan, alginații de sodiu și gelatina [1].

Gelatina este utilizată, în principal, la prepararea capsulelor gelatinoase tari sau moi, dar are și alte funcții atunci când este utilizată în diverse formulări farmaceutice. Printre acestea putem menționa rolurile de: agent de acoperire și de formare de film, agent de gelifiere, agent de suspendare, liant și agent de creștere a vâscozității [33].

Aceasta este folosită pentru formularea medicamentelor prin microîncapsulare, unde substanța medicamentoasă poate fi încorporată și ca și pulbere. Printre primele substanțe încapsulate sub această formă, se numară vitaminele liposolubile și uleiurile de pește [33].

Studii au dovedit că gelatina cu greutate moleculară redusă crește capacitatea de dizolvare a medicamentelor ingerate pe cale orală. Pe baza acestor studii s-au preparat pelete cu ibuprofen și gelatină pentru o cedare controlată a substanței [33,44].

În scopuri terapeutice, gelatina este utilizată ca substituent de plasmă, deși au fost raportate reacții anafilactice în aplicațiile ulterioare. Alte utilizări ale acesteia sunt: buretele de gelatină, steril și absorbant, insolubil în apă, cu efect hemostatic; utilizată mult în industria alimentară; în emulsiile fotografice [33].

3.3. Materiale biodegradabile În ultimele decenii, s-au făcut numeroase cercetări asupra polimerilor biodegradabili, utilizați în aplicațiile biomedicale ca agenți antiadezivi în stenturi sau utilizați în managementul rănilor, în suturi. Datorită profilului de siguranță și de degradare previzibil, polimerii biodegradabili se utilizează în diverse sisteme terapeutice cu cedare controlată [18]. Sistemele cu cedare controlată sunt foarte flexibile și se pot utiliza pe diverse căi de administrare, însă cele ce conțin polimeri biodegradabili sunt utilizate în special pentru calea parenterală, precum: nanoparticule, microsfere, prodruguri și implanturi cu hidrogel. Acestea se administrează intravenos, subcutanat și intramuscular și sunt mai compatibile cu corpurile străine decât polimerii non-degradabili. Există câteva condiții pentru ca polimerii biodegradabili să poată fi utilizați în sistemele parenterale: trebuie să fie eliminați din corp natural și complet; polimerii și degradanții trebuie să fie non-toxici și non-imunogenici; să fie compatibili cu agentul/agenții terapeutici și cu excipienții; să nu interfere cu efectele terapeutice ale medicamentului; ușor de sintetizat și caracterizat; stabili și ușor de sterilizat [18]. Prin definiție, polimerul este o moleculă mare, alcătuită din unități mai mici, repetitive, numite monomeri, legate între ele prin legături covalente. Ruperea legăturilor covalente sub acțiunea enzimelor sau prin procesul de hidroliză, reprezintă fenomenul de biodegradare [18]. Excipienții biodegradabili pot fi sintetici sau naturali [2]. Alegerea excipienților reprezintă un pas important în formularea sistemelor cu eliberare prelungită [36]. 3.3.1. Excipienți biodegradabili naturali Excipienții biodegradabili naturali trebuie să fie biocompatibili, non-toxici și bio-eliminabili. Sunt produși de unele organisme vii, iar câteva exemple tipice utilizate în industria farmaceutică sunt prezentate în figura 5 [36].

Figura 5. Structuri chimice ale diverșilor polimeri naturali: (a) acid hialuronic, (b) metilceluloză, (c) dextran, (d) alginat, (e) chitosan [36].

Printre excipienții biodegradabili naturali se numără: proteinele (colagen, gelatină, albumină, elastină, fibrină) și polizaharidele (chitosan, dextran, alginat, acid hialuronic). Majoritatea sunt solubili în apă, au greutăți moleculare și compoziții variate și pot declanșa un răspuns imunogenic. Cei mai utilizați sunt colagenul și gelatina [2,18].

Colagenul este o proteină structurală fibroasă, insolubilă în apă, care se întâlnește în țesutul conjunctiv. În aplicațiile farmaceutice, colagenul suferă anumite modificări pentru a-i crește solubilitatea. Este degradat enzimatic de către enzime precum colagenaza și metaloproteinaza. Eliberarea substanței medicamentoase este controlată prin variația gradului de reticulare și a unor proprietăți fizice (densitate, porozitate, grad de degradare in vivo de către enzime) [18].

Chitosanul este un polimer natural, netoxic și biodegradabil, alcătuit din beta-(1,4)-D-glucozamina (unitate deacetilată) și N-acetil-D-glucozamina. Chitina se regăsește în exoscheletul unor crustacee, iar prin deacetiliarea acesteia se obține chitosanul [2].

3.3.2. Excipienți biodegradabili sintetici

Excipienții biodegradabili sintetici sunt reprezentați de: poliesteri ( acid poliglicolic, acid polilactic, acid polilactic-glicolic, poli-caprolactona), polianhidride, poliortoesteri (încă necomercializați), poliuretani, policarbonați tirozin-derivați. Cei mai utilizați în industria farmaceutică sunt poliesterii și polianhidridele [2,18].

Poliesterii și copolimerii lor sunt cei mai utilizați polimeri în prepararea formelor farmaceutice cu administrare parenterală. Degradarea lor se realizează prin hidroliza esterilor în prezența apei, eliberând produși de degradare acizi, acesta reprezentând un dezavantaj pentru această grupă de polimeri. Un alt neajuns al acestor esteri este reprezentat de proprietățile mecanice limitate și de dificultățile de procesare [18]. Polianhidridele alifatice au fost introduse în 1932 ca polimeri formatori de fibre în industria textilă. Deoarece se pot hidroliza și eroda la suprafață, Langer et al. a decis să studieze această clasă pentru aplicațiile în domeniul cedării controlate în anii 1980, astăzi fiind utilizate în tratamentul cancerului de creier și al osteomielitei [18]. Poliuretanii sunt des utilizați în aplicațiile biomedicale precum valve cardiace, catetere cardiace, baloane intra-aortice, datorită gradului crescut de biocompatibilitate dar și a proprietăților fizice bune. Pentru a crește biocompatibilitatea poliester- și polieter-uretanilor, aceștia se asociază cu hidroxipropilceluloză [45].

4. MOTIVAȚIA ALEGERII KETOPROFENULUI CU ROL DE SUBSTANȚĂ MEDICAMENTOASĂ MODEL

4.1. Denumire chimică

Ketoprofenul este un derivat de acid propionic și are următoarea denumire chimică: (RS)-2-(3-benzoilfenil) acid propionic, fiind un amestec racemic al celor doi enantiomeri [46-48].

4.2. Formula brută și masa moleculară

C16H14O3 M= 254,28056 [47]

4.3. Formula structurală

4.4. Proprietăți fizico-chimice

Ketoprofenul este o pulbere cristalină albă sau aproape albă, practic insolubilă în apă, solubilă în acetonă, alcool și clorură de metilen. Se depozitează în flacoane bine închise [48].

4.5. Proprietăți biofarmaceutice și farmacocinetice

Ketoprofenul este absorbit rapid și complet din tractul gastro-intestinal după administrare orală, fixându-se în procent de 99% de proteinele plasmatice. Gradul de absorbție nu este influențat de ingestia de alimente [46,49].

Este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic. Timpul de înjumătățire este de 1,5 ore, însă persistă mai mult în lichidul sinovial. Suferă procese de biotransformare prin hidroxilare și conjugare cu acid glucuronic (proces predominant). În procent de 1% se regăsește nemodificat în urină, iar în procent de 65-75% se regăsește ca metabolit glucuronoconjugat [46,49].

Rata de excreție este rapidă, eliminându-se aproximativ 50% în primele 6 ore de la administrare, indiferent de calea aleasă. Chiar dacă forma farmaceutică este cu eliberare prelungită, procesul de excreție renală nu se modifică [49].

4.6. Proprietăți farmacodinamice

Făcând parte din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene clasice, ketoprofenul are efecte antiinflamatoare și antipiretice însemnate, efect analgezic (relativ slab) și effect de inhibare a funcțiilor plachetare [46,49,50].

Ca mecanism de acțiune, acesta inhibă ciclooxigenaza (COX) cât și lipoxigenaza (LOX), biosinteza de prostaglandine (PG) și de leucotriene (LT) responsabile de producerea inflamației, fiind astfel inhibate. De asemenea, ketoprofenul antagonizează efectele bradikininei (mediator al inflamației) și stabilizează membranele lizozomale [46,50].

Este indicat în poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, artroze, discopatii, reumatism extraarticular și în artrite acute [46, 50].

4.7. Motivarea alegerii ketoprofenului ca substanță medicamentoasă Pe baza considerentelor amintite, se poate aprecia că există proprietăți convenabile ale ketoprofenului, pentru a putea fi utilizat în formulările cu cedare prelungită, precum: absorbție uniformă și completă de-a lungul tractului gastro-intestinal, timp de înjumătățire scurt, legare în procent mare de proteinele plasmatice [49]. Este o substanță medicamentoasă bine caracterizată din punct de vedere farmacocinetic, farmacodinamic și farmacologic, folosindu-se cu succes pentru rolul său antiinflamator, în special [51]. Ketoprofenul se absoarbe ușor din tractul gastro-intestinal, timpul de înjumătățire este scurt, dar cauzează o ușoară iritație a mucoasei gastrice și lasă un gust amar după administrare, fiind astfel un bun candidat pentru formularea medicamentelor cu eliberare prelungită. Formele farmaceutice multiparticulate precum granulele, peletele sau preparatele monolitice (comprimate acoperite sau neacoperite) protejează mucoasa gastric, prevenind astfel iritația, mascând totodată gustul amar al acestuia [51].

II. CONTRIBUȚII PERSONALE

1. FORMULAREA ȘI CARACTERIZAREA UNOR COMPRIMATE DE TIP MATRIȚĂ INERTĂ CU CEDARE PRELUNGITĂ A KETOPROFENULUI

1.1. Introducere

Preparatele cu cedare prelungită au primit tot mai multă atenție în ultimii ani datorită avantajelor pe care le prezintă față de formele farmaceutice cu cedare imediată: cresc complianța pacientului în tratamentele bolilor cronice datorită reducerii numărului de administrări pe zi; se obțin concentrații plasmatice constante ale medicamentului pe o perioadă mai lungă de timp; scade incidența reacțiilor adverse [1,2,5].

În studiul efectuat s-a urmărit realizarea de comprimate de tip matriță inertă cu cedare prelungită pe o perioadă de 12 ore, folosind un excipient coprocesat, Kollidon SR. Acesta este alcătuit din 80 de părți polivinilacetat, care reprezintă componenta hidrofobă, și 20 de părți polivinilpirolidonă, care reprezintă componenta hidrofilă a excipientului, și prezintă proprietăți reologice excelente. Polivinilacetatul intră în compoziția scheletului matriței inerte, iar polivinilpirolidona fiind solubilă în apă, are rolul de formator de pori alături de lactoză, manitol și isomalt, determinând astfel o structură spongiformă care eliberează treptat substanța medicamentoasă [52, 53].

Procentul de excipient formator de matriță, tipul excipientului diluant folosit și dimensiunea comprimatului, pot influența cedarea substanței medicamentoase din acest tip de comprimate. În cazul utilizării Kollidonului SR, cedarea nu este influențată de pH-ul mediului de dizolvare [19, 21, 52].

Substanța model aleasă în prepararea formelor farmaceutice cu cedare prelungită a fost ketoprofenul. Acesta este un antiinflamator nesteroidian cunoscut pentru bunele sale proprietăți antiinflamatoare și antipiretice. Ketoprofenul se absoarbe ușor, rapid și complet din tractul gastro-intestinal, timpul de înjumătățire este scurt, fiind astfel un bun candidat pentru formularea medicamentelor cu eliberare prelungită.

În cercetarea efectuată, pentru o abordare rațională a formulării, s-a folosit un plan experimental de cercetare. Scopul planului experimental dezvoltat a fost de a urmări influența proporției de excipient formator de matriță, cât și cea a excipienților diluanți folosiți, asupra cedării substanței model alese.

Au fost testate mai multe aspecte ale formulărilor precum proprietățile fizice ale comprimatelor, dar și profilul de dizolvare in vitro al ketoprofenului din comprimatele preparate.

1.2. Materiale și metode

1.2.1. Materiale

Ca substanță activă în acest studiu s-a utilizat ketoprofenul. Acesta se prezintă sub formă de pulbere cristalină de culoare albă și este produs de către S&I Chemicals, Marea Britanie.

Cu rol de excipient formator de matriță și de retardare a cedării, s-a utilizat Kollidon SR (polivinilacetat/polivinilpirolidonă), produs de către BASF, Germania. S-au utilizat excipienți cu rol diluant precum: lactoza DC (direct compresibilă), produsă de către Super Tab 14 SD, DMV Fontera Excipients Gmbh, D.; manitol DC de tip Parteck M200, produs de către Merk, Germania; izomalt DC cu denumirea comercială GalenIQ 721, produs de către Palatinit Gmbh, Germania. Cu rol glisant și lubrifiant s-a utilizat aerosilul (Degussa, Germania) și stearatul de magneziu (Merck, Germania). S-a utilizat polivinilpirolidona – PVP (Kollidon K30, BASF, Germania) cu rol de liant, de dispersie solidă; hidroxid de sodiu granule (POCH Basic, Polonia), fosfat monopotasic PA (Cristal R Chim, România) pentru testul de dizolvare in vitro și la dozarea ketoprofenului.

1.2.2. Metode

1.2.2.1. Echipamente

Comprimatele de tip matriță au fost realizate prin metoda granulării umede, urmată de comprimarea directă a patului de pulbere. Echipamentele folosite în acest scop au fost:

balanță Sartorius cu trei zecimale (Germania);

granulator oscilant Erweka tip FGS;

mașină de comprimat cu excentric de tip Korsh EK0 (Germania) echipată cu matriță și ponsoane plate de 8 mm;

dispozitiv Dr. Schleumiger (Pharratrom model 6D) pentru testarea rezistenței mecanice a comprimatelor;

friabilizatorul Erweka tip TA;

aparat pentru testarea dizolvării in vitro Pharna Test DT-7 (PharmaTest, Germania) echipat cu dispozitivul de testare nr. 1 (coșuleț);

spectrofotometru UV-VIS AnalyticJena Specord 200 plus pentru determinarea concentrațiilor probelor.

1.2.2.2. Software

Dezvoltarea planului experimental și filtrarea datelor, precedată de calcularea parametrilor statistici pentru validarea planului experimental s-a realizat cu ajutorul programului de optimizare Modde 6.0 (Umetrics, Suedia). Filtrarea datelor s-a făcut utilizând metoda Partial Least Squares (PLS).

1.2.2.3. Prepararea comprimatelor de tip matriță cu ketoprofen

S-au preparat 12 formulări, fiecare cu un conținut de 100 mg ketoprofen/comprimat, cu masa medie de 435 mg/comprimat. Pentru realizarea studiului s-a dezvoltat un plan experimental factorial cu doi factori și nivele.

Variabilele studiate au fost: procentul de Kollidon SR din formulare (25, 40 și 55%) și tipul de diluant folosit (lactoză DC, manitol DC și isomalt DC) toate acestea fiind prezentate în tabelul II. Matricea planului experimental este prezentată în tabelul III. Variabilele studiate sunt prezentate în tabelul IV.

TABEL PLAN EXPERIMENTAL!!!

Tabel III. Matricea planului experimental

X1- procentul de Kollidon, X2- excipientul diluant folosit

Tabel IV. Variabilele dependente (răspunsurile)

Pulberile de ketoprofen și lactoză, manitol și isomalt, au fost cântărite în prealabil pe balanța Sartorius, apoi pulverizate și amestecate în mojar. Acestea au fost umectate cu o soluție de polivinilpirolidonă, iar apoi trecute prin granulatorul oscilant Erweka tip FGS. Granulatul umed a fost lăsat să se usuce iar apoi amestecul uscat a fost trecut prin sita cu ochiurile de 700 µm în scopul obținerii distribuției granulometrice dorite. După cernere, amestecul de pulberi a fost supus comprimării prin metoda directă.

1.2.3. Metode de control

1.2.3.1. Determinarea caracteristicilor fizice a comprimatelor preparate Pentru toate seriile de comprimate preparate s-au făcut următoarele determinări: uniformitatea masei, rezistența la rostogolire (friabilitatea) și rezistența mecanică. Uniformitatea masei s-a realizat pe 20 de comprimate din fiecare serie conform metodei în vigoare din Farmacopeea Europeană (Ph. Eur. 6), monografia – Uniformity of mass of single-dose preparations [4,10]. Friabilitatea s-a realizat conform monografiei din Farmacopeea Europeană – Friability of uncoated tablets, pe 20 de comprimate din fiecare serie, cu ajutorul friabilizatorului Erweka tip TA. S-a determinat procentul de masă pierdut al pulberii în urma unor rostogoliri repetate [4,10]. Rezistența mecanică s-a determinat cu ajutorul dispozitivului Dr. Schleumiger, produs de Pharratrom, model 6D. S-a realizat pe 10 comprimate din fiecare tip de comprimate conform metodei oficinale in Farmacopeea Europeană ediția a 6-a, monografia- Resistance to crushing of tablets. Prin intermediul acestei metode se măsoară forța necesară pentru a provoca ruperea comprimatelor prin strivire. Exprimarea forței necesare se măsoară în newtoni [4,6].

1.2.3.2. Testarea dizolvării in vitro

Testul de dizolvare in vitro s-a realizat conform metodei de dizolvare in vitro din mmonografia de comprimate cu cedare prelungită cu ketoprofen, monografie înscrisă în USP30. Condițiile testului au fost următoarele: dispozitivul numărul 1 (coșuleț), mediul de dizolvare 900 ml de soluție de tampon fosfat pH=6,4, termostatat la 37±0,5ºC, viteza de rotație de 100 de rotații pe minut. Aparatul de dizolvare in vitro folosit a fost Pharma-Test PT-DT7. Timpii de prelevare ai probelor au fost: 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 și 12 ore. La timpul corespunzător s-au prelevat 5 ml de soluție care a fost înlocuită cu 5 ml mediu de dizolvare proaspăt. Concentrația în ketoprofen a probelor recoltate s-a determinat spectrofotometric, cu ajutorul spectrofotometrului UV-VIS AnalyticJena Specord 200plus, la lungimea de undă 258 nm.

1.3. Rezultate și discuții

1.3.1. Uniformitatea masei

În tabelul V sunt prezentate valorile maselor medii exprimate în grame ale fiecărei serii de comprimate precum și abaterea procentuală admisă pentru fiecare serie. Masa medie declarată este de 0,435 g, iar abaterea procentuală admisă față de masa medie este de ±5%.

Tabelul V. Masa medie (exprimată în grame) și intervalul abaterii procentuale admise față de masa medie

Rezultatele obținute s-au încadrat în intervalele calculate. Toate comprimatele au fost corespunzătoare din punctul de vedere al uniformității masei.

1.3.2. Rezistența la rostogolire (friabilitatea)

Valorile obținute în urma testului de rezistență la rostogolire sunt redate în tabelul VI. Valorile sunt exprimate în procente de masă pierdute de către o serie de comprimate în urma testării acestora.

Friabilitatea comprimatelor preparate a fost foarte mică, iar pierderile de masă datorate friabilității, în urma testului, au fost nesemnificative. Rezultatele obținute se încadrează în limitele impuse de către Ph. Eur., care precizează că pierderea de masă în urma acestui test trebuie să se încadreze sub limita de 1% pentru ca acestea să fie corespunzătoare. Toate valorile obținute se încadrează în limitele impuse de normativele în vigoare.

Tabel VI. Friabilitatea

1.3.3. Rezistența mecanică

Valoarea rezistenței mecanice determinată în acest studiu se exprimă în newtoni forță necesară pentru a provoca ruperea comprimatelor prin strivire. În tabelul VII sunt prezentate valorile rezistențelor mecanice obținute în urma testărilor. O rezistență mecanică de peste 100 N (newtoni) forță se consideră a fi corespunzătoare.

În urma determinărilor realizate se poate observa că toate seriile de comprimate au prezentat o rezistență mecanică mai mare de 100 N forță, ceea ce indică faptul că toate comprimatele prezintă o rezistență mecanică corespunzătoare, majoritatea formulărilor având rezistența mecanică peste 250 newtoni forță.

Tabelul VII. Rezistența mecanică (valori exprimate în newtoni)

1.3.4. Cedarea in vitro a ketoprofenului

Bibliografie

Popovici I, Lupuleasa D. Tehnologie farmaceutică volumul 3. București: Editura Polirom; 2009.

Leucuța SE. Medicamente cu cedare modificată. Cluj-napoca: Editura Casa Cărții de Știință; 2011.

Stoian I, Ludovic A, Rub SA, Ciocănelea V, Ban I, Georgescu E et al. Tehnică farmaceutică. Ediția a II-a revizuită. București: Editura Didactică și Pedagogică; 1974.

***European Pharmacopoeia. 6th Edition, 2008.

Ranade VV, Hollinger MA. Drug Delivery Systems. Second Edition. Boca Raton, Florida: CRC Press LLC; 2004.

Popovici A, Ban I. Tehnologie farmaceutică. Târgu-Mureș: Editura Tipomur; 2004.

Leucuța SE. Biofarmacie și farmacocinetică. Cluj-Napoca: Editura Dacia; 2002.

Siepmann F, Siepmann J, Walther M, MacRae RJ, Bodmeier R. Polymer blends for controlled release coatings. J Control Release. 2008; 125:1-15.

Leucuța SE. Tehnologie farmaceutică industrială. Ediția a II-a. Cluj-Napoca: Editura Dacia; 2008.

Leucuța SE, Achim M, Tomuță I, Portfire A, Iovanov R. Tehnologie farmaceutică industrială, Procedee de laborator. Ediția a II-a. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară „Iuliu-Hațieganu”; 2010.

Verma RK, Krishna DM, Garg S. Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems. J Control Release. 2002; 79:7-27.

Li X, Jasti BR. Design of controlled release drug delivery systems. McGraw Hill, 2006.

Malaterre V, Ogorka J, Loggia N, Gurny R. Oral osmotcally driven systems: 30 years of development and clinical use. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 73: 311-23.

Leucuța SE. Tehnologie farmaceutică industrială. Cluj-Napoca: Editura Dacia; 2001.

Leucuța SE. Sisteme farmaceutice cu cedare controlată și transport la țintă. București: Editura Medicală; 1987.

Prabakaran D, Singh P, Kanaujia P, Vyas SP. Effect of hydrophilic polymers on the release of diltiazem hydrochloride from elementary osmotic pumps. Int J Pharm. 2003; 259: 173-179.

Qin C, He W, Zhu C, Wu M, Jin Z, Zhang Q et al. Controlled release of metformin hydrochloride and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet. Int J Pharm. 2014; 466: 276-285.

Siepmann J, Siegel RA, Rathbone MJ. Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug delivery. New York: Springer; 2012.

Kranz H, Le Brun V, Wagner T. Development of a multi particulate extended release formulation for ZK811752, a weakly basic drug. Int J Pharm. 2005; 299:84-91.

Reza MS, Quadir MA, Haider SS. Comparative evaluation of plastic, hydrophobic and hydrophilic polymers as matrices for controlled release drug delivery. J Pharm Sci. 2003; 6(2): 274-91.

Kranz H, Guthmann C, Wagner T, Lipp R, Reunhard J. Development of a single unit extended release formulation for ZK811752, a weakly basic drug. Eur J Pharm Sci. 2005; 26: 47-53.

Quinten T, Gonnissen Y, Adriaens , De Beer T, Cnudale V, Masschaele B et al. Development of injection moulded matrix tablets based on mixtures of ethylcellulose and low-substituted hydroxpropylcellulose. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 37: 207-16.

Hayashi T, Kanbe H, Okada M, Kawase I, Ikeda Y, Onuki Y et al. In vitro and in vivo sustained- release characteristics of theophylline matrix tablets and novel cluster tablets. Int J Pharm. 2007; 341: 105-13.

Verhoeven E, De Beer TR, Van den Mooter G, Remon JP, Vervaet C. Influence of formulation and process parameters on the release characteristics of ethylcellulose sustained-release mini-matrices produced by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Biopharm. 2008; 69: 312-9.

Verhoeven E, De Beer TR, Schacht E, Van den Mooter G, Remon JP, Vervaet C. Influence of polyethylene glycol/ polyethylene oxide on the release characteristics of sustained- release ethylcellulose mini-matrices produced by hot-melt extrusion: in vitro and in vivo evaluations. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 72: 463-70.

Verhoeven E, Vervaet C, Remon JP. Xanthan gum to tailor drug release of sustained- release ethylcellulose mini-matrices prepared via hot-melt extrusion: in vitro and in vivo evaluation. Eur J Pharm Biopharm. 2006; 63: 320-30.

Brijesh R, Gupta MM. Formulation and evaluation of once daily sustained release matrix table of verapamil hydrochloride. Drug Delivery & Therapeutics. 2013; 3(1): 55-58.

Rosiaux Y, Jannin V, Hughes S, Matchaud D. Solid lipid excipients- Matrix agents for sustained drug delivery. J Control Release. 2014; 188: 18-30.

Cannon JB. Strategies to formulate lipid-based drug delivery systems. Am Pharm Rev. 2011; 14: 84-92.

DeNigris SJ, Hamosh M, Kasbekar DK, Fink CS, Lee TC, Hamosh P. Secretion of human gastric lipase from dispersed gastric glands. Biochim Biophy Acta. 1985; 836: 67-72.

Porter CJ, Pouton CW, Cuine JF, Charman WN. Enhancing intestinal drug solubilisation using lipid-based delivery systems. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60: 673-691.

Pouton CW, Porter CJ. Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60: 625-637.

Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook of pharmaceutical excipients. 6th edition. Great Britain: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association; 2009.

Amato P, Quercia RA. Historical perspective and review of the saftey of lipid emulsion in pregnancy. Nutr Clin Prac. 1991; 6(5): 189-192.

Saša B, Odon P, Stane S, Julijana K. Analysis of surface properties of cellulose ethers and drug release from their matrix tablet. Eur J Pharm Sci. 2006; 27: 375-383.

Kim JK, Kim HJ, Chung JY, Lee JH, Young SB, Kim YH. Natural and synthetic biomaterials for controlled drug delivery. Arch Pharm Res. 2014; 37: 60-68.

Tomuță I. Curs- Tehnologii farmaceutice. Cluj-Napoca: 2013.

Sangalli ME, Maroni A, Zema L, Cerea M, Cente U, Gazzaniga A. A study on the release mechanism of drugs from hydrophilic partially coated perforated matrices. Il Farmaco. 2003; 58: 971-976.

Hogan JE. Hydroxypropyl methylcellulose sustaineed release technology. Drug Dev Ind Pharm. 1989; 15: 975-999.

Jamzad S, Tutunji L, Fassihi R. Analysis pf macromolecular changes and drug release from hydrophilic matrix systems. Int J Pharm. 2005; 292: 75-85.

Sauer D, Watts AB, Coots LB, Zheng WC, McGinity JW. Influence of polymeric subcoats on the drug release properties of tablets powder-coated with pre-plasticized Eudragit® L 100-55. Int J Pharm. 2009; 367:20-8.

Türkoğlu M, Varod H, Çelikok M. Tableting and stability evaluation of enteric-coated omeprazole pellets. Eur J Pharm Biopharm. 2004; 57: 279-86.

Husson I, Leclerc B, Spenlehauer G, Veillard M, Couarraze G. Moddelling of drug release from pellets coated with an insoluble polymeric membrane. J Control Release. 1991; 17: 163-74.

Tayade PT, Kale RD. Encapsulation of water insoluble drug by a cross-linking technique: effect of process and formulation variables on encapsulation efficiency, article size, and in vitro dissolution rate. AAPS Pharm Sci. 2004; 6(1): E12.

Macocinschi D, Filip D, Vlad S, Oprea AM, Gafitanu CA. Characterization of a poly(ether urethane)- based controlled release membrane system for delivery of ketoprofen. Applied Surface Science. 2012; 259: 416-423.

Cristea AN. Tratat de farmacologie. Ediția I. București: Editura Medicală; 2012.

***Ketoprofen. [accesat în 07.07.2014]; Disponibil la: http://www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=3825.

***European Pharmacopoeia. 3rd Edition, 1997.

Keithon [prospect]. Meda pharma GMBH, Germania. [accesat în 07.07.2014]; Disponibil la

Buzoianu AD. Farmacologie. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară ”Iuliu- Hațieganu”; 2007.

Prajapati CV, Patel RP, Prajapati BG. Formulation, optimization and evaluation of sustained release microsphere of ketoprofen. J Pharm Bioallied Sci. 2012; 4(Suppl 1): 101-103.

Fussnegger B. Kollidon SR: A polyvynil acetate based excipient for direct compression sustained release dosage forms. BASF Aktiengesellschaft; 2008.

Kolter K, Fraunhofer W, Ruchatz F. Properties of Kollidon® SR as a new excipient for sustained release dosage forms. Ludwigshafen, Germany: BASF Aktiengesellschaft, Product Development Pharma/Food; 2008.