Formularea Preparatelor Farmaceutice Oftalmice

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „Grigore T. Popa” IAȘI

FACULTATEA DE FARMACIE

DISCIPLINA DE TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

Conf. dr.

Carmen GAFIȚANU

ABSOLVENT

Renata ROTARU

IAȘI

2016

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „Grigore T. Popa” IAȘI

FACULTATEA DE FARMACIE

DISCIPLINA DE TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

FORMULAREA PREPARATELOR FARMACEUTICE OFTALMICE

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

Conf. dr.

Carmen GAFIȚANU

ABSOLVENT

Renata ROTARU

IAȘI

2016

CUPRINS

Introducere…………………………………………………………………………………………………..1

Administrarea oculară a medicamentelor

Forme farmaceutice oftalmice – condiții de formulare

2.1. Sterilitate

Izotonie

2.2.1 Izohidrie

Stabilitate

Toleranță

Timp de contact

Forme farmaceutice oftalmice cu eliberare convențională

Forme farmaceutice oftalmice cu acțiune prelungită

4.1. Soluții oftalmice apoase cu vehicul viscos

4.2. Soluții oftalmice uleioase

4.4. Suspensii oftalmice

Preparate farmaceutice oftalmice semisolide

Latexuri oftalmice

Concluzii

6.Bibliografie

DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

Medicamentele oftalmice sunt forme farmaceutice sterile folosite în tratamentul și pentru diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat. Denumirea de preparate oftalmice provenite de la cuvântul grecesc ophtalmos = ochi, sau de medicamente oculare(lat.oculus, i = ochi), de asemenea, mult folosită este și vechea denumire de colir.

Preparatele oftalmice se utilizează, în general, pentru acțiunea locală și se aplică pe mucoasa conjunctivală oculară, cornee sau pleoape, gene, dar și sub formă de injecții oculare locale, cât și pentru acțiune generală.

Din definiție reiese o diferențiere a formelor farmaceutice oftalmice în două mari grupe:

preparate oftalmice destinate tratamentului afecțiunilor oculare, din care cea mai mare categorie o constituie formele lichide, numite și colire;

preparate pentru oftalmodiagnostic, ce se bazează pe reacția oculară produsă prin instilarea în ochi a unei substanțe specifice, dar sunt utilizate doar de personal specializat(spre exemplu: măresc sau micșorează pupila, sensibilizează ochiul la atingere;

se mai adaugă și o a treia categorie-soluții care permit aplicarea, umectarea sau lubrifierea lentilelor de contact.

Se disting următoarele preparate oftalmice:

Picături oftalmice(lat. Oculoguttae, engl. Eye drops): soluții sau suspensii sterile, apoase sau uleioase, care conțin una sau mai multe substanțe active destinate administării pe globul ocular;

Soluții pentru băi oculare (engl. Eye lotions, lat. Oculobalnea) : soluții apoase sterile, destinate spălării sau împregnării pansamentelor oculare;

Pulberi pentru soluții oftalmice și pentru băi oculare(engl.Powder for eye and powder for eye lotions) : pulberi condiționate sub formă uscată, sterilă, ce se dispersează într-un lichid corespunzător înainte de administrare;

Preparate oftalmice semisolide(lat. Unguenta ophtalmica, engl. Semi-solid eye preparations) : sunt unguente, creme, sau geluri sterile, destinate aplicării pe conjunctivă.Trebuie să corespundă și prevederilor monografiei : Preparate semisolide pentru aplicații cutanate;

Inserte oftalmice(până în 2009 au fost numite „implanturi” , engl. Ophtalmic insert) : sunt preparate solide, semisolide, sterile destinate aplicării în sacul conjuntival,pentru a produce un efect local( fr. inserer = a introduce). Acestea sunt condiționate individual în recipiente sterile,iar alături de aceste forme oftalmice oficializate de supl. 2004 al FR X.

În practica medicală se mai utilizează și alte forme:

Spray-uri(aerosoli) oftalmice; forme sterile ca soluții, suspensii în flacoane sub presiune, cu valvă dozatoare, se pulverizează pe mucoasa oculară;

Injecții intraoculare: soluții injectabile care se administrează subconjunctival și retrobulbar;

Pulberi oftalmice: preparate sterile solide care se administrau prin insuflare în ochi (în medicina veterinară mai ales); dar au fost înlocuite de spray-uri;

Creioane oftalmice: forme farmaceurice solide sub formă de mici cilindri, care se administrează pentru cauterizare (pe bază de azotat de argint);

Comprimate oftalmice: forme farmaceutice solide,sub formă de discuri mici subțiri, care se aplică pe mucoasa oculară;

Lamele oftalmice: forme farmaceutice solide, sterile, transparente sau opace, ovale sub formă de discuri sau film, care se aplică pe globul ocular, unde se dizolvă;

Soluții pentru lentile de contact: sunt soluții sterile destinate întreținerii, umectării și aplicării lentilelor de contact;

Lentile terapeutice: lentile de contact hidrofile, suple cu rol cicatrizant ce pot fi și lentile-pansament sau lentile-rezervor ce dețin substanța medicamentoasă, utilizate în servicii spitaliere specializate.

ISTORIC

Medicamentele pentru ochi sunt printre primele preparate înscrise în papirusurile egiptene fiind menționate de EBERS apoi de Hipocrate și Galenus în lucările lor.În codul regelui Hammurabi se face referință la unele preparate pentru ochi folosite ca prișnițe, comprese și cataplasme.Egiptenii foloseau compușii de cupru ca malachitul ochilor în verde, care avea și efect benefic în infecții datorită proprietăților antibacteriene ale cuprului.

Toți vechii egipteni foloseau grăsimea animală și mierea de albine ca baze de unguent pentru tratamentul bolilor ochiului. Denumirea provine de la cuvântul „Kollirion” (kolla = clei sau kollao = a aglutina) deoarece inițial preparatele aveau aspectul unor bastonașe formate dintr-un clei. În acest fel, colirele erau sub formă de pastă ce se obțineau prin aglutinarea unui minereu de stibină utilizat în antichitate pentru colorarea în negru a genelor sau pentru a da ochilor un plus de strălucire. Grecii și romanii foloseau alifii ce conțineau săruri de cupru, plumb sau aluminiu, cu adaos de mirrha, pentru tratarea afecțiunilor oculare.

Se mai utilizau si stick-uri, numite collyria, unele puteau fi dizolvate în apă, lapte sau albuș de ou, care se utilizau ca picături. La romani, cele mai frecvente colire erau sub forma unor turte mici, formate din făinuri, care se aplicau calde, pe globul ocular.

La prepararea medicamentelor oftalmice,încă din antichitate se păstra o deosebită grijă, în ceea ce privește stictețea cu care se lucra.

În Evul Mediu se utilizau unele colire ce conțineau componente din plante (mătrăgună, Atropa belladona) cu rolul de a dilata pupila ochilor doamnelor în scopuri cosmetice, de aici derivând denumirea de belladonna = „doamnă frumoasă”. Ca formă farmaceutică distinctă, Collyria apare prima dată în FR. ed. a III-a (1892), iar în ediția a IV-a este înscrisă o monografie: Collyrum adstringens luteum. FR ed. a V-a (1943), introduce prima monografie de generalități intitulată Collyria și două exemple: Collyrum adstringens luteum și Collyrum argentum nitrici. Aceeași denumire se menține și în următoarele două ediții; ediția a VIII-a a schimbat denumirea în Solutiones ophtalmicae, iar în ediția a IX-a în Oculoguttae sau Collyria și prevede șase exemple. Ediția a X-a menține denumirea de Oculoguttae și înscrie trei exemple, dar introduce și monografia de generalități Unguenta ophtalmica, tot cu trei exemple.

Suplimentul FR X din 2004 schimbă denumirea de Preparate oftalmice ce grupează toate formele de colire lichide, semisolide și solide, fără a înscrie exemple. Colirele în formă unitară au fost dezvoltate abia în 1976, sub numele de oftadoze, prezentate în recipiente de plastomeri (polietilenă).

Administrarea oculară a medicamentelor

Ochiul este organul văzului, situat în partea anterioară a orbitei, iar din punct de vedere anatomic este alcătuit din glob ocular si anexe.Globul ocular prezintă formă sferică si puțin turtit alcătuit din trei staturi suprapuse concentric(tunici) și anume:

-Tunica externă sau fibroasă este alcătuită din cornee si scleră

-Tunica medie vascularizată formată din coroidă, corp ciliar si iris

-Tunica internă nervoasă se mai numește și retină

Aparatul conjunctival și aparatul lacrimal constituie anexele ochiului împreuna cu genele, sprâncenele si pleoapele.

Din punct de vedere al funcțiilor îndeplinite de ochi, acesta este alcătuit din: sistemul optic responsabil de proiectarea imaginii, sistemul de primire ci „codare” a informației primite pentru creier și din sistemul de „deservire” a asigurarii necesitații vitale.

Fig. 1.1. Secțiune transversală prin ochi ⃰ (Manualul Merck, Ediția XVIII, Editura All, București,2009, pagina 869)

În timpul administrării, picăturile pentru ochi vor ajunge in contact cu conjunctiva și corneea.Conjunctiva este o membrană transparentă și subțire care formează joncțiunea( fundul de sac conjunctival) dintre pleoape și cornee, ce acoperă atât partea anterioară a globului ocular cât si partea internă a pleoapelor.

Conjunctiva reprezintă locul principal de absorbție a substanțelor medicamentoase deoarece este o membrană puternic vascularizată, iar in caz de iritare aceasta se înroșește datorită dilatării vaselor de sânge.Inflamația conjunctivei poartă denumirea de conjunctivită.

Corneea formează partea anterioară a tunicii externe a ochiului fiind un țesut transparent, este puternic inervată, dar nu este vascularizată, iar terminațiile nervoase ciliare reprezintă calea senzitivă a reflexului corneean.Afecțiunile corneei poartă denumirea de cheratite.

Corneea se continuuă cu sclerotica albă, opacă cu terminații nervoase, plasată sub conjunctivă în partea anterioară, se întrerupe si continuată de cornee.

În cazul copiilor, sclera poate avea o tentă albăstruie pentru că prin sclera subțire se observă coroida pigmentată, iar la vârstnici poate deveni galbenă datorită acumulării de grasime si elastină.

Corneea este alcătuita din mai multe straturi: filmul corneean, epiteliul anterior nekeratinizat, membrana Bowman, stroma, membrana posterioară( membrana Descement )si endoteliul cornean. Stratul epitelial reprezintă suprafața de protecție a corneei. Deoarece corneea este un strat fără capilare, pentru „livrarea oxigenuluiˮ răspunde epiteliul, care îl extrage din membrana lacrimală ce acoperă suprafața ochiului.

Membrana Bowman este vizibila la microscopul elecronic, responsabilă de protecție și participă la alimentarea corneei, legând epiteliul de țesutul cornean și nu este rezistentă in cazul lezărilor.

Stroma reprezintă 90% din grosimea corneei fiind compusă din fribroblaste, fibre de colagen si matrița de proteoglicani.

Membrana Descement desparte stroma de endoteliu, fiind alcătuită dintr-o rețea de fribre de colagen atipice, cu o elasticitate crescută și rezistența în cazul lezărilor.

Endoteliul este responsabil pentru transparența corneei și participa la alimentarea acesteia.Se restabilește foarte greu.

Fig. 1.2. Structura corneei

Ceea ce este important în cazul administrarii medicamentelor la nivel oftalmic este că epiteliul corneean este de natură lipidică, ceea ce inseamnă că permite absorbția substanțelor cu caracter lipofil, dar este un obstacol in trecerea electroliților.În sens opus, stroma este permeabilă substanțelor hidrofile si electroliților, dar nu permite pătrunderea substanțelor cu caracter lipofil.De aceea pentru ca un medicament sa traverseze corneea este necesar sa aibă proprietați amfifile.

Aparatul lacrimal este compus din glanda lacrimală ce secretă lacrimile și din căile lacrimale, iar acestea ajung în sacul conjunctival prin mișcări ale pleoapelor ce mai departe ajung în cavitatea nazală prin căile lacrimale.

Rolul lichidului lacrimal este de a forma o barieră imunologică asigurând curățarea mecanică a suprafeței corneene si facilitează eliminarea corpilor străini.

De altfel, în momentul in care ochiul este infectat, inflamat sau lezat integritatea stratului superficial extern al ochiului este distrusă, iar mecanismele normale de apărare nu mai funcționează si agenții patogeni pătrund în țesuturile profunde ale globului ocular.

Dacă țesuturile nu sunt vascularizate rezistența la infecții este mică, se produc ulcerații care favorizează pătrunderea agenților patogeni în profunzime.

În cazul administrării unui preparat farmaceutic la nivel oftalmic, este necesar să se tină cont de particularitățile fizico-chimice ale lacrimilor.Prin urmare, atunci când ochii sunt închiși ,temperatura lichidului lacrimal este de de 30-35˚C, crește cu 0,5˚C dacă ochii sunt deschiși și scade cu 1˚C în absența clipirii.

PH-ul lacrimal variază între 5,2-6,8 și depinde de fiecare persoană; atunci când ochii sunt deschiși, ph-ul crește la valoarea 9, pe când închiderea pleoapelor determină o acidifiere rapidă.Valoarea ph-ului normal este cuprinsă între 7,1-7,6 și este apropiat de cel al sângelui.

Lizozimul, proteina bazică, proteina acidă, albumina, mucina alcalină contribuie la reglarea ph-ului lacrimal alături de principalul sistem de reglare și anume tamponul carbonat.

Lichidul lacrimal pe lâangă proteine mai conține si bicarbonat de sodiu 0,2%,clorură de sodiu 0.78% si acid carbonic.

Coroida(tunca medie) este un țesut conjunctiv puternic vascularizat și pigmentat, fiind responsabilă pentru asigurarea nutrimentelor pentru partea externă a retinei. Prezintă culoare brun închis datorită porțiunii pigmentare a retinei(tunica internă) având rolul de a împiedica difuziunea soarelui și la formarea unei camere obscure.Corpul ciliar este format din mușchi ciliari și procesele ciliare situat în partea anterioară a coroidei cu rol în acomodarea vederii.

Irisul are formă circulară, în interiorul căruia se află un orificiu nimit pupilă, este de culoare neagră deoarece prin el se vede fundul ochiului întunecat din cauza pigmenților din coroida și stratului pigmentar al retinei.

Acesta este responsabil de dozarea cantității de lumină ce pătrunde în interiorul ochiului și, nu în ultimul rând determină culoarea caracteristică ochilor.

Cristalinul este un disc biconvex, transparent ce este situat între corpul vitros și camera posterioară a ochiului.Acesta vine în contact cu irisul, iar umoarea apoasă este cea care îl hranește, fiind un țesut avascular si neinervat. Corpul vitros umple spațiul dintre cristalin, corp ciliar și retină și are consistența unui gel, fiind important pentru că menține forma ochiului și retina în poziție, transmite si reflectă razele luminoase.

Retina este alcătuită din trei straturi: stratul celulelor receptoare, stratul intermediar si stratul neuronilor ganglionari.

Cele două tipuri de celule receptor de la nivelul retinei sunt: conuri si bastonașe.La nivelul lor se produce rodipsina și are loc reacția fotochimică.Conurile au nevoie de multă lumină pentru a-și desfășura activitatea(sunt responsabile pentru vederea centrală și de a diferenția culorile), iar celulele cu bastonaș nu permit vederea nocturnă deoarece sunt fotosensibile(acestea fiind responsabile de vederea periferică).

Cele mai mari aglomerări de conuri sunt localizate la nivelul maculei ce asigura cea mai înaltă acuitate vizuală.

Globul ocular este asemănat cu un aparat fotografic construit dintr-un sistem de lentile, pupilă si retină, aceasta din urmă a fi asemănată a fi ca un film fotografic.De astfel, focalizarea imaginii pe retină are loc asemănător cu focalizarea unei imagini pe o foaie de hârtie cu ajutorul unei lentile din sticlă.

Diferența este că imaginea obținută pe retină este una răsturnată si inversată, dar creierul consideră că e în poziție normală .În emisfera cerebrală ajunge jumătatea dreaptă a imaginii percepute de ochiul uman cu ajutorul nervului optic și este transmisă mai departe în partea dreaptă a retinei.În acest fel, la nivelul creierului sunt unite ambele imagini(dreaptă,strangă), iar fiecare ochi are propriul tablou.

Circulația sangvină la nivelul ochiului este asigurată de cele două artere, vasele retinei și vasele ciliare.Orbita este în legătură cu venele subconjunctivale și conjunctivale, colectând sângele din coroidă alături de zona uveală anterioară, iar venele ciliare posterioare colectează sângele din sclerotica posterioară.Majoritatea moleculelor ce sunt reprezentate de antibiotice nu pot ajunge la locul de acțiune datorită epiteliului ciliar din procesele ciliare.

Formele oftalmice respectă exigențele de formulare ale preparatelor injectabile, deci trebuie sa fie obligatoriu sterile și sunt destinate a fi aplicate local, pe mucoasa conjunctivală, cornee, pleoape, gene. Efectul urmărit este în general local, dar se poate obține și un efect sistemic. Sensibilitatea mucoaselor externe ale conjunctivei și corneei cresc foarte mult când țesuturile sunt inflamate.

Pe lângă senzația de jenă și iritarea ochiului, are loc și stimularea secreției de lacrimi, la administrarea picăturilor, există și tendința spălării lor de fluxul lacrimal ceea ce duce la micșorarea timpului de contact al preparatului cu ochiul, diminuând si efectul terapeutic.

De aceea, pentru a obține efectul terapeutic dorit se va urmări ca timpul de contact să se mărească la administrare la nivelul mucoasei conjunctivale prin formularea unor preparate care să îndeplinească condițiile de calitate.

Soluțiile trebuie să fie sterile, să fie izohidrice (ph-ul să fie același cu cel lacrimal) izoosmotice cu secreția salivară și să fie lipsite de particule în suspensie.

Dacă vorbim despre suspensiile oftalmice acestea nu trebuie să depășeasca 25 µm, din care în procent de 10% pot avea diametrul de cel mult 50µm, omogene și de formă sferică.

Biodisponibilitatea este influențata de atingerea concentrației terapeutic active la locul de aplicare, care la rândul său este influențată de gradul de ionizare al substanței active și coeficientul de repartiție lipide/apă.Formele lipofile ale unor substanțe vor străbate mai ușor corneea, deci sunt mai active, producând un efect terapeutic fiind necesară o cantitate mult mai mică de soluție și cu o concentrație redusă.

Pătrunderea prin cornee este mărită când aceasta este lezată, ceea ce este necesar ca substanța medicamentoasă să străbată corneea, iar moleculele să existe în soluție atât în stare lipofilă cât si hidrofilă.

Preparatele oftalmice după formulare și mod de administare pot fi unidoză si multidoze.

Colirele unidoză se administrează in doză unică, sunt formulate pentru o singură folosință, aplicate pe locul lezat, accidentat sau pentru intervenții chirurgicale.Sterilitatea este o condiție obligatorie la aceste preparate; sterilizare prin căldură umedă fie prin filtrare sterilizată și nu se admite adaosul de conservanți.

Colirele multidoză sunt folosite pentru tratament prelungit, sterilizarea se asigură de obicei prin adaos de conservanți.

Avantajele și dezavantajele administrării preparatelor la nivel oftalmic

Avantaje: terapia locală asigură o acțiune rapidă a substanței medicamentoase în cantități mici, de altfel prin administrarea colirelor se realizează concentrații terapeutice mult mai mari prin de aplicarea locală în țesuturile respective.

Prin sânge (administare pe cale sistemic ) acestea nu sunt posibile datorită prezențri barierei hemato-oculare, ceea ce justifică preferința medicilor pentru tratamentul local în oftalmologie.Terapia locală este favorizată de sistemul larg de spații limfatice,ce comunică între ele și permit o absorbție rapidă a substanțelor medicamentoase;

Pentru a realiza tratamentul local colirele se pot formula în diverse preparate farmaceutice: soluții, suspensii, aerosoli, unguente, comprimate.

Administrarea oftalmică este una ușoară, nedureroasă, rapidă, de altfel preparatele sub formă de soluții, suspensii se administrează cu instilatorul(prin picurare), direct în sacul conjunctival, prin mișcarea pleopelor. Picăturile pentru ochi sunt destul de ușor de aplicat,însă pacienții tind să le evite.

Unguentele oftalmice se aplică simplu ,menajat și conțin substanțe antiseptice sau antibiotice ce se aplică cu ajutorul unor baghete din sticlă sau din material plastic.Băile oculare se utilizează pentru acțiunea lor rapidă antiinflamatoare, astringentă, antiseptică și calmantă. Colirele sunt folosite în general, local, asupra mucoasei oculare, corneei, conjunctivei și în profunzime în țesutul ocular, însă poate avea și efect sistemic (general).

Dezavantaje: prezintă o perioadă de timp scurtă de staționare la nivelul ochiului(de câteva minute) a soluțiilor, ceea ce este necesar administrarea picaturilor la intervale scurte de timp, iar mucoasa conjunctivală se poate irita.

Soluțiile oftalmice, în special cele apoase sunt un mediu prielnic de dezvoltare a microorganismelor, putându-se produce infecții.

Formularea, prepararea, condiționarea si administrarea colirelor necesită exigențe crescute de calitate, determinate de specificului strict local al leziunilor oculare și se ține seama de sensibilitatea crescută a mucoaselor oculare, care se accentuează în perioada de tratament, dar și a importanței ochiului.

Administrarea unei soluții oftalmice cauzează uneori microtraumatisme și declanșează mecanismul de apărare al ochiului.

Corneea este bogat inervată și apare reflexul de lăcrimare, senzația de durere și fotofobie, iritație locală, edem al conjunctivei și hipersecreție lacrimală. Un alt dezavantaj este determinat de intoleranța locală a unor colire, care produc iritații, precum și eliberarea rapidă a colirului implicit a substanței active de către lichidul lacrimal, prin septul nazal.

2. FORME FARMACEUTICE OFTALMICE-CONDIȚII DE FORMULARE

Clasificarea preparatelor oftalmice se face în funcție de mai multe criterii. Astfel, după natura solventului se deosebesc colire apoase, uleioase și cu vehicul vâscozifiant. Preparatele farmaceutice oftalmice sunt cel mai adesea sub formă de soluție, iar dacă substanța activă este instabilă, aceasta se va afla sub formă de suspensie sau soluție oftalmică uleioasă. După starea fizică, există forme lichide: soluții, suspensii, emulsii și latexuri; forme semisolide reprezentate de unguentele oftalmice, forme gazoase: aerosoli, spray-uri; forme solide: pulberi liofilizate, pudre, creioane, comprimate, inserte. Cel de-al treilea criteriu de clasificare se referă la modul de administrare.

Se disting colire cu administrare locală, fără suport intermediar, categorie in care sunt incluse: colire multidoză, unidoză, băi oculare multidoză, soluții chirurgicale sterile, apoase, unitare, injecții locale de tip subconjunctival, soluții pentru lentile de contact, unguente oftalmice multidoză sau unidoză și pompe portabile.

Aceste pompe au mecanism electronic, se utilizează pentru administrarea locală a preparatelor oftalmice. Din categoria colirelor cu administrare locală, utilizand un suport intermediar fac parte: hârtiile pentru diagnostic utilizate pentru depistarea leziunilor pe cornee, preparate farmaceutice care opun rezistență la drenajul lacrimal: inserte extraoculare insolubile și solubile; și lentilele terapeutice.

În funcție de tipul de condiționare, formele oftalmice pot fi multidoză sau unidoză. După scopul urmărit, există înlocuitori de lacrimi, preparate pentru oftalmodiagnostic, soluții pentru lentile de contact și preparate pentru tratamentul afecțiunilor oculare.

O altă modalitate de condiționare este aceea sub formă de pulbere sterilă, uscată prin liofilizare, într-un recipient și un alt recipient în care se află vechiculul sterilizat urmând dispersarea pulberii în vehiculul respectiv.

Soluțiile sunt cea mai preferate forme farmaceutice, deoarece sunt bine tolerate, iar acestea trebuie sa fie izotone, izohidrice și sterile.

Pe lângă acestea, se vor lua în considerare și factorii care influențeaza biodisponibilitatea cum ar fi: sterilitate, stabilitate, toleranță, lipsa particulelor în suspensii pentru soluții, penetrația și timpul de contact cu muscoasa oculară.

Trebuie să se mai țină seama si de faptul că soluțiile trebuie să aibă aceleași caracteristici ca și cele ale secreției lacrimale: punctul crioscopic al lichidului lacrimal este de -0,52⁰C, pH-ul=7,4, iar umoarea apoasă are indice de refracție de 1,337. pentru lentile de contact și preparate pentru tratamentul afecțiunilor oculare.

Din punctul de vedere al duratei efectului terapeutic, preparatele oftalmice pot avea acțiune imediată, mai exact colirele apoase, sau acțiune prelungită: suspensii apoase, uleioase, soluții vâscoase, unguente oftalmice.

După viteza de eliberare a substanței medicamentoase distingem forme cu eliberare convențională: pulberi și comprimate pentru colire apoase, băi oftalmice, colire apoase; și forme oftalmice cu eliberare modificată.

În această a doua categorie sunt incluse preparate cu eliberare prelungită: colire apoase vâscoase, colire uleioase, suspensii apoase și uleioase, spray-uri oftalmice și unguente oftalmice ; forme oftalmice cu eliberare controlată: inserte solubile și insolubile, minipompe oftalmice; preparate oftalmice cu funcție de transport și eliberare la țintă: latexuri, lipozomi și sisteme încapsulate care includ microsfere, microcapsule, nanosfere și nanocapsule.

În funcție de acțiunea terapeutică se deosebesc preparate oftalmice: miotice, midriatice, anestezice locale, sedative, pentru diagnostic, adjuvante în chirurgia oculară, antiinfecțioase, antiinflamatoare, antiglaucomatoase, preparate pentru tratamentul cataractei.

Prin aplicarea în ochi a unui colir, acesta se comportă ca un corp străin și poate declanșa în primă fază închiderea pleoapelor, ca o reacție de apărare impotriva agentului extern. Pot să mai apară: lăcrimare, durere, înroșirea conjunctivei.

Obținerea unui efect terapeutic la nivel oftalmic presupune evitarea eliminării rapide a colirului din ochi. Pentru a îndeplini această condiție și pentru a evita celelalte reacții nedorite, formularea preparatelor oftalmice va ține seama de o serie de condiții: sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate, toleranță, timp de contact cu mucoasa oculară și penetrație.

2.1. Sterilitatea

Colirele sunt forme farmaceutice sterile pe toată perioada de valabilitate si administrare.Sterilitatea reprezintă îndepărtarea sau distrugerea microorganismelor vii, în formă vegetativă sau sporulată.

Ochiul sănătos prezintă o mare capacitate de apărare față de acțiunea microorganismelor, epiteliul, corneea constituind o barieră față de infecții. Când corneea este lezată, ea este mai sensibilă decât alte țesuturi la infecții datorită absenței vascularizației.

Dintre cei mai nocivi agenți microbieni amintim Pseudomonas aeruginosa care secretă o enzimă ce lezează colagenul, afectând fibrele țesutului corneean.Acesta este răspândit destul de mult, contaminând destul de ușor soluțiile oftalmice. O rană superficială ( care nu întotdeauna este ușor vizibilă, nici dureroasă), poate fi pentru penetrația bacteriană, pe care o permite.O ușoară eroziune poate apărea accidental din cauza unei utilizări necorespunzătoare a lentilelor de contact.Dacă epiteliul corneean este intact, riscurile sunt mai mici, deoarece eventualele bacterii prezente sunt rapid eliberate din lichidul lacrimal, ce conține lizozim, aceasta fiind o enzimă cu acțiune antibacteriană.

Alte microorganisme ce pot fi găsite în soluțiile oftalmice: Stafilococus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis,etc.

Sterilitatea colirelor este asigurată prin următoarele procedee:

-sterilizare cu aer cald, autoclav, gaze/radiații ;

-preparare pe cale aseptică ;

-filtrare sterilizantă ;

-adăugare de substanțe conservante antimicrobiene ;

-combinarea procedeelor menționate, ținându-se seama de proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase.

De regulă,soluțiile oftalmice prevăd procedee de sterilizare în recipientul de condiționare definitivă:

-autoclavarea la 121⁰C, timp de 15-20 minute sau la 115 ⁰ C, timp de 25-30 minute (la industria de medicamente)

-sterilizarea la 98⁰-100⁰ C,timp de 30 minute (în farmacie)

Sterilizarea prin vapori sub presiune în autoclav se aplică la soluțiile sau suspensiile apoase de medicamente termostabile,iar recipientele si ustensilele din sticlă și porțelan se sterilizează prin încălzire cu aer cald, la 180° C , timp de 60 de minute.De asemenea, vechiculele uleioase sunt sterilizate la 140 ° C 3 ore, sau 160° C timp de 2 ore.

Sterilizarea cu oxid de etilen se recomandă în industrie pentru recipiente, dopuri, picătoare din polietilenă sau din alte materiale plastice.

Colirele unidoză ce sunt destinate ochiului traumatizat sau folosirii în urma unei intervenții chirurgicale trebuie sa fie obligatoriu sterile ; adăugarea de conservanți la aceste colire nu este permisă, deoarece aceștia pot fi iritanți. Sterilizarea soluției oftalmice se realizează după divizarea în recipiente sterile și se respectă condițiile de prelucrare aseptică ,fiind un proces de bază pentru realizarea de medicamente oftalmice sterile.

Filtrarea sterilizantă se aplică soluțiilor oftalmice cu substanțe termolabile ; se utilizează filtre speciale, bacteriologice, din materiale poroase sau membrane filtrante ce rețin microorganismele și sporii , toate operațiile efectuându-se pe cale aseptică, cu recipiente, ustensile și vehicule sterilizate în prealabil.

În farmacie se utilizează pentru cantități mici de soluție , filtre care se pot adapta la o seringă hipodermică.

Filtrele sunt în prealabil spălate, sterilizate și păstrate în condiții aseptice. Pentru sterilizarea prin filtrare se folosesc filtre Millipore cu diamentrul de 22 µm, foarte subțiri ce se atașează pe un suport rigid și apoi sunt adaptate la dispozitive asemănătoare seringilor hipodermice, acestea putând fi folosite și în farmacie pentru filtrarea unor cantități mici de soluții oftalmice. Este de asemenea de preferat ca aceste filtre( condiționate în material steril) să se utilizeze o singură dată.

Înainte de filtrare filtrele sunt sterilizate în autoclav. Eficacitatea filtrului depinde și de alți factori ca : pH-ul soluții, absorbția de substanță medicamentoasă pe filtru, bacteriile și sarcinile electrice ale filtrului , presiunea(pozitivă sau negativă-vid) folosită cât si de tipul de filtrare. Sterilizarea și spălarea filtrelor sunt dificile ; deoarece există riscul de a se deyvolta bacterii în interiorul filtrului, dar și de unele substantțe reținute pe filtru pot impurifica soluția care se va filtra ulterior prin acesta

Pentru preparatele oftalmice ce sunt condiționate în recipiente de plastomeri se pot utiliza două sau mai multe metode din procedeele de sterilizare prevăzute.

Suspensiile oftalmice sterile, recipientele, picătoarele și capacele (din plastomeri) pot fi sterilizate cu oxid de etilen sau prin radiații gama : substanța activă solidă care se suspendă poate fi sterilizată prin căldură uscată ( în etuvă), radiații gama sau prin oxid de etilen.

Partea apoasă de soluție în care se va suspenda substanța, poate fi sterilizată prin filtrare

La final, se va prepara suspensia în condiții aseptice ,cu repartizarea suspensiei în recipientul final,obligatoriu steril. Există o problemă particulară a colirelor este aceea de a se menține sterilitatea pe tot parcursul utilizării lor.

Pentru colirele administrate în picături , în cursul fiecărei prevederi , preparatul poate fi contaminat , iar pentru a evita această contaminare se adaugă agenți antimicrobieni, dar și de realizarea unor recipiente de condiționare adecvate.

Agenții antimicrobieni folosiți la prepararea colirelor vor fi substanțe care trebuie să prevină creșterea și dezvoltarea microorganismelor ce pătrund în preparate în timpul utilizării ,dar și administrării .De astfel agenții antimicrobieni (conservanții) vor îndeplini o serie de condiții de calitate :

-să fie activi față de un număr mare de microorganisme (fungi, bacterii, virusuri) ;

-acțiunea lor sa nu fie influențata de pH-ul soluției ;

-să fie solubili în apă ;

-să aibă efect de durată ;

-să prezinte inocuitate față de organismul uman ;

În formularea colirelor se vor evita eventualele interacțiuni între substanța medicamentoasă și conservant și se va realiza o corelație cu pH-ul optim de activitate a conservanților.

Asigurarea sterilității ,factor obligatoriu pentru pentru preparatele oftalmice , în cazul colirelor multidoze , se realizează prin adăugarea de borat fenilmercuric, clorură de benzalconiu, diacetat de clorhexidină (FR X) , în concentrația care să confere autosterilitatea produsului începând din prima oră după preparare.

Boratul de fenilmercur se va folosi în concentrație de 0,002 g‰ sau 0,00l g‰ fiind activi față de germenii Gram (+), Gram(-) și fungi, la diferite valori de pH, dar activitatea maximă este la pH alcalin. Nu sunt activi față de spori și sunt incompatibili cu: halogenurile, săruri de aluminiu sau alte metale; săruri de amoniu, compușii cu sulf.

De menționat este că acțiunea boratului de fenilmercur este micșorată de E.D.T.A. disodic, unii agenți de suspendare, agenți umectanți (Tween 80). Poate fi absorbit de dopurile de cauciuc, nu este iritant pentru ochi, la concentrații uzuale; la administrări prelungite se pot produce depuneri de mercur intraoculare, ducând la alergii și cheratopie (depuneri în cornee), în cazul colirelor folosite un timp îndelungat în glaucom.

Clorura de benzalconiu (o sare cuaternară de amoniu) se comportă ca tensioactiv cationic, fiind utilizat la concentrația de 0,0l%. Acționează asupra unui număr mare de germeni Gram (+) și Gram (-), acțiunea fiind mai puternică la pH=8(slab alcalin), producând creșterea permeabilității membranei celulei bacteriene.

Este ușor solubilă în apă, soluția apoasă fiind stabilă în absența aerului și luminii, putându-se steriliza la autoclav. Având și proprietăți tensioactive poate irita țesutul ocular, mărind permeabilitatea transcorneană a unor substanțe insolubile în faza lipofilă.Prezența compușilor macromoleculari și ai ionilor de Mg2+, Ca2+, K+ micșorează activitatea sa,dar în schimb este potențată de alcoolul benzilic, alcoolul fenil etilic și E.D.T.A. disodic.

Este puțin absorbit de cauciuc și prezintă incompatibilități cu substanțe anion active, ioduri, citrați, nitrați, salicilați, sulfat de zinc și unele sulfamide.

Diacetatul de clorhexidină (dezinfectant cationic) este activ la concentrație de 0,01% și eficace față de germeni Gram (+) și unii germeni Gram(-), acționând prin ruperea membranei celulare. Este inactiv față de sporii bacteriilor, fungilor și virusurilor ,acționează la pH neutru sau la pH slab alcalin.

Activitatea sa antimicrobiană este micșorată de prezența materiilor organice, compușii insolubili ai zincului, calciu și magneziu și favorizată de E.D.T.A.- disodic. Soluțiile oftalmice care conțin diacetat de clorhexidină nu pot fi sterilizate la cald, deoarece acesta se descompune parțial, cu formare de 4-cloranilină. Este bine suportat de ochi, dar uneori poate da reacții alergice,fiind compatibil cu multe substanțe active folosite la formularea picăturilor pentru ochi.

Utilizarea conservanților este interzisă pentru un grup de produse oftalmice cum sunt : mioticele, soluțiile irigatoare din chirurgia oculară și produsele enzimatice care se folosesc intraocular, în timpul operațiilor pe ochi. În acest caz, există un risc de toxicitate când colirele conțin conservanți.Aceste produse se vor condiționa în recipiente uni-doză, sterile.

Colirele fabricate la nivel industrial, sterilizarea coluției se poate steriliza fie înainte de divizarea în recipiente sterile,obligatoriu în condiții aseptice, fie în final, după condiționarea primară.

Atenție însă la utilizarea colirelor! Un colir nu se va utiliza mult timp după deschidere a recipientului, ci maxim 30 de zile.

2.2.Izotonie

Soluțiile ofttalmice trebuie să aibă aceeași presiune osmotică cu cea a lichidului lacrimal, care la rândul său are același punct crioscopic cu cel al sângelui (-0,52 C) și aceeași presiune osmotică; aceste caracteristici sunt echivalente cu cele ale soluției de clorură de sodiu 0,9%.

Presiunea osmotică nu influențează pasajul substanțelor medicamentoase decât atunci când hipotonicitatea sau hipertonicitatea deteriorează stratul epitelial provocând iritații, iar diferența între izotonicitate și izoosmoză nu are valoare practică semnificativă la soluțiile oftalmice.

Lacrimile lubrefiază continuu suprafața ochiului, datorită mișcării pleoapelor, fiind izotonice și menținute la un pH vecin cu 7,4.

Este important ca soluțiile oftalmice să fie izotone cu lichidul lacrimal, dar această tonicitate este ideală numai la administrare.

După administrarea la nivel oftalmic, colirele sunt imediat diluate în filmul lacrimal care impregnează suprafața corneei și este de preferat să nu se modifice acest echilibru.

Ochiul normal tolerază mai bine soluțiile hipertone decât cele hipotone ceea ce este necesar ca soluțiile hipotone să se izotonizeze.

Din punct de vedere osmotic , soluții a căror concentrații corespund la o soluție de 0,6-2 % de clorură de sodiu nu produce intoleranță. Din contră,la instilarea unei cantitații mari de soluție(băi oculare), izotonia trebuie să fie strictă. Dacă un colir este hipertonic poate produce destul de repede o secreție de lacrimi, care diluează lichidul instilat, însă dacă picătura oftalmică are o presiune osmotică diferită de cea a lichidului lacrimal, se produce transportul prin membrană, către concentrația mai mare.

În mod corect, nu este vorba de izotonia soluțiilor oftalmice ci de izoosmoză ,deoarece lichidul transportor nu este intravazal.

Soluțiile puternic hipotone pot produce pe o perioadă scurtă de timp edeme ale corneii diminuând vederea sau chiar dureri până când lacrimile vor dilua soluția. Izoosmoza colirelor este necesară în cazul ochiului operat și atunci când se utilizează tratamentul pe o perioadă mai mare de timp.

Conform F.R. X soluțiile hipotone se izotonizează,iar atunci când substanța activă este în concentrație sub 1g%, soluția izotonică se realizează prin dizolvarea substanei active într-o soluție izotonică sterilă; când substanța activă depășește concentratia de 1g% soluția se izotonizează adăugând o substanță izotonizantă, într-o cantitate calculată cu ajutorul formulei de la monografia Iniectabilia din FR X:

reprezintă cantitatea de substanță necesară pentru izotonizarea a 1000 ml soluție (exprimată în grame);

C,C1,C2 – raportul între concentrația ‰ și masa moleculară a substanțelor conținute în soluția de izotonizat;

i ,i1, i2 – coeficienții de disociere ai substanțelor din soluția de izotonizat;

Mr – masa moleculară relativă a substanței izotonizante;

i’ – coeficientul de disociere al substanței izotonizante.

Cel mai folosit izotonizant este clorura de sodiu, componentă de bază a secreției lacrimale, iar în caz de incompatibilitate cu substanțele active se poate folosi azotatul de sodiu și de potasiu 1,45%( concentrația izotonică 1,62%) sau acidul boric 1,8% (concentrația izotonică 1,9%), glucoza sau amestecuri tampon care corectează atât tonicitatea cât și pH-ul. Stabilirea cantității de izotonizant, se poate calcula conform formulei ce se bazează pe scăderea punctului de congelare:

x = (0,52 – a)·c/b

x = cantitatea(g) de substanță izotonizantă necesară pentru a izotoniza 100 ml soluție injectabilă hipotonică;

a = punctul crioscopic al soluției de analizat;

b = punctul crioscopic al soluției susbtanței izotonizante;

c = cantitatea(g) de substanță izotonizantă care dizolvată în 100 ml apă distilată dă o soluție cu punct crioscopic

Izotonizarea nu se aplică în cazul soluțiilor oftalmice coloidale.

Preparatele oftalmice reprezintă un procedeu complex,fiind mai ușor ca să se prepare la început colire fără agenți de ajustare a osmolarității, apoi se crește osmolaritatea până la valoarea izoosmotică.Atunci când este o concentrație mare de substanță activă, fară adăugare de agent de ajustare a osmolarității ,iar colirele sunt hipertonice se va reduce posibilitatea apariției de iritații oculare prin utilizarea unei cantități minime din alte componente asociate în formulă.

Pentru calculul izotoniei se pot utiliza, de asemenea, tabele cu săderea punctelor de congelare, cu echivalenți în clorură de sodiu sau diferite nomograme.

În practică se utilizează:

I.Metode care utilizează formule de calcul

-formula bazată pe scăderea punctului de congelare :

x = (-0,52 – a)·c/b

unde : x = cantitatea(g) de substanță izotonizantă necesară pentru a izotoniza 100 ml soluție injectabilă hipotonică;

a = punctul crioscopic al soluției de analizat;

b= punctul crioscopic al soluției substanței izotonizante;

c= cantitatea(g) de substanță izotonizantă care dizolvată în 100 ml apă distilată dă o soluție cu punct crioscopic b.

-0,52°=punctul de congelare a lichidului lacrimal (după unii autori -0.56° ) ;

Izotonizarea nu se realizează în cazul soluțiilor coloidale.

Dacă în tabele nu se prevăde scăderea punctului de congelare, pentru soluțiile sărurilor de alcaloizi ( concentrație până la 0,1M) se va utiliza formula lui V. HORST și H. BÖHME :

Tabelul 1. Scăderea punctului de congelare a unor soluții medicamentoase de diferite concentrații, exprimate procentual în g/g ( x) sau g/mL (xx)

II. Metode care utilizează tabele :

-cu valorile Sprowl : reprezintă cantitatea de soluție izotonică obținută dintr-un gram de substanță activă-tabelul 2 ; iar soluția izotonică (soluție de acid boric 1,9 %, soluție de clorură de sodiu 0,9 % .) va juca rol de vehicul pâna la completarea masei prescrise.

Tabelul 2. Izotonizarea colirelor după metoda VINCENT sau WHITE. Volume de soluții izotonice obtinute prin dizolvarea de 1g substanță medicamentoasă în apă distilată

-cu echivalenți de clorură de sodiu (tabelul 3).

Echivalenții de clorură de sodiu ( grame de clorură de sodiu) exprimă capacitatea de izotonizare a substanțelor medicamentoase folosite în realizarea soluțiilor oftalmice. Însă, acești echivalenți se multiplică cu cantitățile de substanțe medicamentoase (tabelul 1) date într-o formulă și se află cantitatea de clorură de sodiu ; suma obținută se scade din clorura de sodiu în cantitatea de 0,9 %.

Tabelul 3. Concentrația izotonică, valorile Sprowl și echivalenții de clorură de sodiu ,pentru cele mai utilizate substanțe medicamentoase în formularea soluțiilor oftalmice

2.2.1 Izohidrie

S-a determinat experimental că soluțiile ușor alcaline sunt mai bine tolerate de ochi decât cele acide, iar pH-ul tolerat de ochi variază între 7,5-9,5. Izohiria este destul de dificil de îndeliplit, deci pentru o eficacitate terapeutică trebuie obținut un pH euhidric, asigurarea stabilitații fizico-chimice a substanțelor medicamentoase, precum și a toleranței corneene.

Capacitatea -tampon a lichidului lacrimal este mai slabă decât a sistemului hemoglobină/peroxihemoglobină din sânge.

Lichidul lacrimal, cu ajutorul proteinelor si al hidrogenocarbonatului de sodiu din compoziție, funcționează ca sistem tampon pentru colirele cu pH diferit de cel ideal. El acționează prin stimularea secreției lacrimale ce modifică pH-ul în sensul creșterii sau scăderii acestuia, însă, valori de pH sub 3,5 și peste 10,5 pentru produsele oftalmice produc durere după aplicarea unui colir.

Un factor important este și permeabilitatea celulară ,deoarece membrana celulară este permeabilă pentru molecula neionizată. Spre exemplu, soluția de pilocarpină și cea de cocaină va fi mai activă la pH =7, decât la pH= 4. Colirul de bromhidrat de scopolamină este bine tolerat la un pH =6,5, dar devine dureros la pH =7,5, iar un colir cu cocaină fiind un anestezic local este bine tolerat la un ph=6,1 ,dar dureros la pH=6,8.

Studiile de toleranță sunt utilizate pentru a aprecia pH-ul optim în realizarea unui colir și trebuie să se țină seama de următoarele condiții : gradul de lăcrimare, fotofobie , senzația dureroasă cât și de hipertermina conjunctivei.

La aplicarea unui colier la nivelul mucoasei oftalmice are loc o creștere a cantității lichidului lacrimal, ce are o anumită capacitate-tampon asupra colirului, iar prin tamponare se îndepărtartează durerea datorită apropierii pH-ului fiziologic.

Valoarea de pH convenabilă este diferită de la o substanță la alta ; soluția izotonică de acid boric (1,9%) cu pH=4,5-5 nu produce senzații de durere la administrare. Pentru ajustarea pH-ului se utilizează soluții-tampon ca :

-tampon fosfat (fosfat monosodic/ fosfat disodic) cu pH=4,5-8,5 ;

-tampon citrat (acid citric/citrat de sodiu) cu pH=2,5-6,5 ;

-tampon borat (acid boric/borax) cu pH=6,8-9,1.

Aceste componente trebuie sa fie netoxice pentru ochi și stabile la autoclavare .

Soluțiile tampon formează însă și unele incompatibilități ce trebuie luate în considerare, spre urmare, soluțiile de tampon borat și fosfat nu se vor asocia în același preparat cu sărurile unor alcaloizi și cu săruri anorganice, inclusiv săruri de zinc. Spre deosebire de tamponul fosfat, tamponul borat este mai bine tolerat și are o ușoară putere bacteriostatică, realizând în acest fel o mai bună protecție față de o eventuală contaminare microbiologică.

Cu toate acestea, prezintă și dezavantajul că formează chelați cu glicerolul. Datorită clorurii de argint insolubile, colirele conținând compuși coloidali cu argint nu pot fi izotonizate cu clorură de sodiu.

Este important ca să se evalueze efectul sistemelor-tampon asupra stabilității medicamentelor, deoarece acestea pot acționa ca acizi sau baze, catalizând degradarea medicamentelor.S-a demonstrat că pH-ul unui colir poate influența efectul terapeutic ; de astfel, la adimistrarea a două păcături de tampon borat la pH=9,2 , a avut loc o creștere a acțiunii farmacoterapeutice a unor colire cu alcaloizi- denumit pre-tamponare.

2.3. Stabilitate

Stabilitatea preparatelor oftalmice diferă în funcție de forma farmaceutică ; de astfel cele mai instabile și predispuse alterării cu microorganisme sunt soluțiile apoase .

Factorii care influențează procesele de degradare sunt :

-factori externi : aerul, lumina, temperatura ; fiind mai ușor de controlat printr-o condiționare și o depozitare adecvate ale colirelor.

-factori interni : caracteristicile substanțelor active și auxiliare printre care și pH-ul soluției.

Apa proaspăt fiartă și răcită este dezaerată și asigură stabilitatea substanțelor medicamentoase în prepararea colirelor precum și înlocuirea aerului din flacon cu un gaz inert (industrie).

Colirele obținute se păstrează în recipiente de culoare brună, la loc răcoros și ferite de acțiunea directă a razelor de soare.

Termenul de valabilitate al soluțiilor oftalmice se alege astfel încât conținutul în substanță activă să nu scadă sub 90%, față de valoarea declarată pe recipient, dar asta în cazul preparatelor industriale (1-5 ani), iar cele preparate în farmacie se păstrează un timp scurt , maxim 2 luni (dacă conțin conservanți) și de la deschiderea flaconului valabilitatea este de 15 zile.

Se recomandă pentru soluțiile oftalmice cu cloramfenicol un termen de cel mult 12 zile, iar pentru solvenții soluțiilor oftalmice maxim 30 de zile. Băile oculare au un termen de valabilitate între 1-3 zile de la deschiderea flaconului.

Stabilitatea preparatelor farmaceutice diferă în funcție de natura substanței active, precum și de adjuvanții adăugați deoarece se pot declanșa reacții de hidroliză, oxido-reducere , decarboxilare precipitare, colorare a soluției sau racemizare. Pentru evitarea alterării preparatelor oftalmice contribuie și adăugarea unor adjuvanți de tipul substanțelor antioxidante, chelatante și fotoprotectoare.

Apa nu poate fi înlocuită cu solvenți anhidri deoarece aceștia sunt intolerați de ochi, dar se poate utiliza uleiul de floarea soarelui neutralizat și sterilizat.

De astfel, dacă substanța/substanțele active nu sunt stabile în soluție ,se pot adăuga agenți văscozifianți care reduc reacția de hidroliză ,sa se alege forma de suspensie.

Pulberea liofilizată se poate formula pentru o substanță medicamentoasă prin dizolvarea într-un solvent adecvat ex tempore.Cel mai important factor ce influențează stabilitatea este pH-ul.Acesta este dat de solvent, de substanțele dizolvate în solvent ,dar și de recipientul în care este condiționat ce poate ceda alcalinitate.

În terapia la nivel oftalmic cea mai mare parte a alcaloizilor și a anestezicelor locale sunt esterii și sărurile la care gradul de hidroliză depinde de pH. Pe baza unor studii de stabilitate s-a constatat că, cele mai bine tolerate preparate oftalmice sunt cele cu un pH ce conferă stabilitate pe termen mai lung.

2.4. Toleranța

Preparatele farmaceutice bine tolerate la nivel oftalmic sunt în strânsă legătură cu eficiența terapeutică ,cu biodisponibilitatea crescută, cât și de valoarea potrivită de pH cu prevenirea eventualelor impurificări microbiologice.

Toleranța, eficacitatea și stabilitatea ce asigură o biodisponibiltate optimă a medicamentelor aplicate la nivel oftalmic depend de o serie de factori interni și externi.Factori interni :natura și concentrația substanței active, a solventului, pH-ul , adjuvanții folosiți ; iar factorii externi : lumina, temperature

Ochiul prin natura lui este puțin vascularizat (doar sclerotica și corneea sunt zone cu terminații nervoase) foarte sensibil ,iar în cazul apărării unor iritații fizice sau chimice apare hipersecreția lacrimală. Drept urmare a excitării nervilor oculari, apare senzația de durere la aplicarea unui colir, urmată de declanșarea lacrimilor cu influențarea biodisponibilității preparatului , deoarece substanța activă este diluată și antrenată către fosele nazale unde eficacitatea terapeutică scade.

Pentru a obține un efect terapeutic dorit, substanțele medicamentoase trebuie să aibă proprietăți amfifile( cu solubilitate în lipide și lichide apoase) pentru a traversa cornea. Corneea prezintă la suprafața ei celule epiteliale bogate în substanțe lipoide comportându-se ca o membrană semipermeabilă, iar în straturile următoare-stroma există permeabilitate pentru substanțele hidrofile( așa se explică penetrația prin cornee a alcaloizilor și a anestezicelor locale).

Un lucru important în dezvoltarea unui colir o constituie studiul potențialului de iritare oculară și gradul de toxicitate a preparatelor oftalmice

Particularitățile medicamentelor, concentrația acestora în preparat, izotonia, izohidria, adjuvanții sau vehiculul influențează fiecare în parte toleranța unu medicament oftalmic. De asemenea, există anumiți compuși care dau reacții alergizante frecvent, categorie în care sunt incluse anestezicele locale, antibiotice, sulfamide, ioni ai metalelor grele (inclusiv zinc), corticosteroizii, concentrații crescute în compuși cuaternari de amoniu.

Pe de altă parte, este mai bine tolerat nitratul de pilocarpină decât forma de clorhidrat, sulfatul de zinc decât clorura de zinc sau clorhidratul de epinefrină decât tartratul.

Agenții tensioactivi întârzie eliminarea substanței medicamentoase prin reținerea de către lichidul lacrimal și în felul ăsta pot continua durerea, iar dacă protenele sunt denaturate în concentrații mari a substanței pot provoca chiar leziuni superficiale.

Complianța pacientului este un alt factor ce influențează biodisponibilitatea la nivel oftalmic, cât și modul de utilizare a medicamentului.Pot apărea efecte adeverse ca :

-iritație locală ( se produce în special la cele cu concentrație mărită de substanță)

-arsuri ,întepături sau încețoșare a vederii

Cantitatea ideală de colir este cuprinsă între 5-10 µL,dar acest volum se obține mai greu ; spre exemplu aplicarea a mai mult de o picătură nu este potrivită, deoarece medicamentul este redus mult când a doua picătură este administrată mai puțin.

2.5. Timpul de contact

Prin instilarea unei picături a 50 µL în sacul conjunctival ce susține între 7-10 µL până la 30 µL, ceea ce duce imediat la o revărsare a medicamentelor în sistemul de drenaj naso-lacrimal timp de căteva secunde. În maxim 20 de minute întreaga cantitate instilată se va elimina. Materiile proteice pe care le conține lichidul lacrimal oferă o anumite vâscozitate, iar soluțiile oftalmice trebuie sa fie asemănătoare.

De aceea adăugarea unor agenți vâscozifianți în colire prelungește timpul de retenție, realizează un contact prelungit cu ochiul, diminuând producerea reflexă a lacrimilor și prelungește astfel acțiunea preparatului.

În felul acesta se absoarbe o cantitate mai mare din medicament, biodisponibilitatea crește, iar efectul terapeutic este unul prelungit. Agenții de vâscozitate sunt utilizați și pentru suspensii oftalmice, mărind timpul de retenție și în acest fel se realizează un contact prelungit a substanței medicamentoase cu mucoasa oculară producând micșorarea reflexă a lacrimilor cu creșterea duratei de acțiune.

Agenții de vâscozitate oferă :

-stabilitate în timp

-micșorează toxicitatea medicamentului

-o bună tolerabilitate și rol emolient.

-formează un vehicul adecvat

În oftalmologie se folosesc soluții apoase de macromolecule hidrofile și pentru înlocuirea secrețiilor lacrimale insuficiente sub denumirea de lacrimi artificiale.

Ajustarea pH-ului și nici izotonizarea nu mai este necesară în cazul colirelor uleioase cu vâscozitate mare. Dezavantajul polimerilor hidrofili îl constituie formarea de cruste în jurul pleoapelor; de asemenea, părerile sunt împărțite în ceea ce privește relația directă dintre vâscozitate și puterea de penetrație a unui medicament deoarece există situații în care un vâscozifiant să frâneze viteza de transport a substanțelor active.

Agenții tensioactivi cresc viteza de penetrație intraoculară a substanțelor intramoleculare, măresc solubilitatea(pentru o concentrație mai mare de substanță) și o mai bună umectare a corneei.

Substanțele tensioactve influențează volumul și greutatea picăturilor și se aleg în funcție de coeficientul de partaj, de valoarea HLB și de polaritate.

Tensidele anionice sunt mai bine tolerate decât cele cationice sau neionice care se vor adăuga, prin urmare în cantități mai mici. De asemenea, agenții tensioactivi anionici produc iritații similare sărurilor, pe când surfactanții cationici( sărurile de amoniu cuaternar) au avantajul că sunt și bactericide și antifungice.

Agenții tensioactivi :

scad tensiunea superficială prin mărirea miscibilităîii cu lacrimile;

cresc timpul de contact cu corneea si conjunctiva;

scad legăturile dintre substanța activă și proteinele;

scad rezistența barierei epiteliale

Drept urmare, pe baza celor prezentate în cadrul formulării preparatelor oftalmice necesită un cumul mare de informații pentru a concepe un nou produs și într-o perioadă lungă de timp.

3. Forme farmaceutice oftalmice cu eliberare convențională

Formele farmaceutice convenționale sunt menite ca prin administrarea repetată să elibereze rapid și complet doza de substanță medicamentoasă conținută, imediat după administrare, cu codiția ca marimea dozei și a intervalul dintre administrări să fie respectate.

1.Maxidex ??

Se prezintă sunt formă de suspensie oftamică indicată în inflamații( conține dexametazonă, substanță similară cortizonului) ale segmentului anterior ocular. Se indică în tratarea inflamațiilor de pe suprafața ochiului (conjunctivă, cornee) și ale părții frontale a ochiului (segmentul anterior); în toate cazurile ce necesită tratament cu antiinflamatoare steroidiene: conjunctivită și blefaroconjunctivită alergică, keratită, sclerită și episclerită.

Se indică în profilaxia și tratamentul inflamațiilor oculare postoperatorii.Se administrează o picătură la nivelul sacului conjunctival ,la fiecare oră, în afecțiuni acute, severe, la început; de 3-6 ori/zi în alte cazuri timp de 7 zile.

Se recomandă ca durata tratamentului să nu depășească 2 saptămâni, iar dacă este necesar acest lucru, doar cu supraveghere oftalmologică. Dacă se administrează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate separat la un interval de cinci sau zece minute.

Înaintea administrării flaconul se agită pentru a uniformiza substanța activă, se îndepărtează pleoapele și se instilează picătura în sacul conjunctival, apoi se închide pleoapa și se aplică simultan cu degetul o ușoară presiune pe canalul lacrimal, timp de cel puțin un minut.

Maxidex nu se administrează în următoarele cazuri:

-în caz de alergie la dexametazonă;

-în caz de infecție bacteriană netratată

– keratită indusă de Herpes simplex, variolă, varicelă/herpes zoster sau orice alte infecții virale ale ochiului – afecțiuni fungice ale ochiului – tuberculoză oculară

Dacă se instilează pe o perioadă mai îndelungată de timp poate crește presiunea intraoculară; la copii și adolescenți presiunea intraoculară poate să apară mai devreme decât la adulți în urma utilizării de corticosteroizi, de aceea nu este recomandat utilizarea de către această categorie de pacienți.

Steroizii administrați pot întârzia procesul de vindecare a leziunilor oculare.

AINS (antiinflamatoarele nesteroidiene) administrate topic au de asemenea ca efect încetinirea sau întârzierea procesului de vindecare. Utilizarea concomitentă a AINS administrate topic și a steroizilor administrați topic poate crește riscul de probleme la vindecare.

Nu se recomandă utilizarea de către conducătorii auto, deoarece vederea poate fi încețoșată o perioadă de timp în urma utilizării. De asemenea Maxidex conține clorură de benzalconiu ce poate decolora lentilele de contact moi sau poate provoca iritații. Se recomandă îndepărtarea lor înainte de aplicare si reaplicare după 10-15 minute.

Reacții adverse posibile: disconfort ocular, inflamarea suprafeței ochiului, ochi uscați, pată pe cornee, sensibilitate la lumină, senzații anormale în ochi, vedere neclară, lacrimație abundentă, creșterea presiunii intraoculare, mărirea pupilei, durere de cap, amețeală.

Cum se păstrează Maxidex-se păstrează ferit de copii, în ambalajul original la temperaturi sub 25 de grade. Nu se utilizează după 28 de zile de la deschiderea flaconului.

Mod de condiționare : cutie cu un flacon picurător din polietilenă 5 mL picături oftalmice, suspensie.

4.Forme farmaceutice oftalmice cu eliberare prelungită

La aceste forme farmaceutice, efectul terapeutic se produce într-o perioadă de timp mai îndelungată. Sunt capabile să controleze viteza și locul eliberării substanței active, asigură concentrații optime în timp și eliberarea substanței medicamentoase la locul afectat-în cazul nostru, organul văzului. Aceste forme farmaceutice sunt mijloace terapeutice eficiente, prin intermediul cărora se optimizează biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase, de astfel se obțin profilele dorite ale concentrațiilor plasmatice în funcție de timp. Cu ajutorul lor se obțin efectele dorite, oferind confort pacientului și siguranță, efecte ce nu pot fi îndeplinite prin intermediul formelor farmaceutice convenționale.

Soluții oftalmice apoase cu vehicul vâscos

În soluțiile apoase utilizarea substanțelor macromoleculare hidrofile, vehicule pentru medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea efectului terapeutic, influențând eficacitatea, toleranța si stabilitatea în timp, a preparatului farmaceutic.

Dacă se mărește vâscozitatea mediului, colirele devin emoliente sunt bine tolerate și determină un contact prelungit al substanței cu mucoasa oculară, ceea ce mărește durata de acțiune. Preparatele vâscoase reduc producerea reflexă a lacrimilor ceea ce împiedică înlăturarea colirului din ochi, iar substanța activă este mai bine absorbită și asigură stabilitate în timp împiedicând reacțiile de degradare.

Agenții vâscozifianți micșorează toxicitatea medicamentului și se utilizează derivați de metilceluloză, alcool polivinilic, polividonă, dextrani, gelatină și carbopoli.

Soluția de metilceluloză 1% cu 25 mPa sau 0,25 % de 4000 mPa se obține prin dispersarea cu agitare a coloidului în jumătatea de apă fierbinte (cu adaos de conservanți), restul de apă se adaugă la temperatura obișnuită, se menține 24 ore la +4° C, pentru structurarea coloidului, iar soluția se filtreză prin filtru G.

Polividona (PVP) este un polimer sintetic, neionogen, foarte solubil în apă și solvenți organici (alcool). Pentru stabilizarea suspensiilor se pot folosi ca pulbere sau ca soluție coloidală 10%, cu pH=5,7.

Alcoolul polivinilic, în concentrație de 1,4-4%, se dizolvă numai la cald, în timp (în baia de apă), formează soluții cu vîscozitatea de 4- 400 mPa, ce pot fi sterilizate prin autoclavare.

Carbopolii se folosesc în concentrații de 0,25-0,50 %, sunt solubili la temperatură camerei, însă structurarea coloidului poate avea loc numai în prezența unei substanțe alcaline.

Gelatina-este de origine animală și face parte din clasa polipeptidelor, În procent de 0,5% se va umecta și imbiba cu apă timp de 30 de minute, la temperatura camerei, după care are loc dizolvarea la cald la o temperatură de 80° C, urmată de sterilizare timp de 30 de minute la 100 ° C.

Lacrisifi

Compozitie:

Hidroxipropil-metilceluloza 4000 CPS: 0,50; fosfat de sodiu monofazic H2O: 0,80 g; fosfat de sodiu dibazic 12H2O: 1,80; clorură de benzalconiu: 0,01 ; edetat de sodiu: 0,10 g; clorura de sodiu : 0,20 g; apă distilată până la 100 mL

Acțiune terapeutică:

Hirdroxipropil –metilceluloza are proprietăți lubrefiante, emoliente, permite prelungirea timpului de contact corneean datorită vâscozității sale și are un indice de refracție comparabil cu cel al fluidului lacrimal. Lacrisifi are o acțiune antiseptică blândă și asigură hidratarea și lubrefierea corneei. Lacrisifi regenerează, îmbunătățește stabilitatea și reproduce caracteristicile vizuale ale filmului lacrimal.

Indicații:

Este recomandat ca adjuvant în sindroamele “sicca” , atât în sindroamele de origine endogenă (alterarea filmului lacrimal) și în cele de origine exogenă( purtători de lentile de contact, factori de mediu ). Se indică în caz de iritații oculare produsă de praf, de vânt, apa de mare, smog, sporifică eliminarea corpilor straini și a substanțelor toxice.

Mod de administrare:

Se instilează 1-2 picături de 4-8 ori pe zi, după sfatul medicului.

Contraindicații:

Lacrisifi este contraindicat la persoanele cu hipersensibilitate la una din componente.

Precauții:

De la deschiderea flaconului se va folosi maxim 30 de zile de la deschiderea flaconului.

Trusopt

Trusopt conține clorhidrat de dorzolamidă, un nou inhibitor al anhidrazei carbonice destinat administrării topice oculare și exercită efectele direct la nivelul ochilor. Acest medicament scade presiunea intraoculară și este indicat în tratamentul glaucomului cu unghi deschis, glaucom pseudoexfoliativ, glaucom secundar, putând fi folosit în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente ce scad presiunea din interiorul ochiului ( blocantele beta-adrenergice).

Trusopt conține clorură de benzalconiu cu rol conservant, iar dacă se folosesc lentile de contact, mai întâi trebuie îndepartate deoarece se pot decolora.

Trebuie avut grijă la utilizarea acestui medicament în caz de hipersensibilitate la clorhidrat de dorzolamidă sau la celelalte componente; de asemenea nu este indicată utilizarea lui în probleme renale, dacă s-au efectuat intervenții chirurgicale la nivelul ochiului inclusiv afecțiuni oculare.

Utilizarea la copii

Trusopt a fost utilizat la sugari și copii cu vârsta mai mică de 6 ani și s-a constatat o presiune crescută la nivelul ochilor (in interior) sau care au fost diagnosticați cu glaucom.

Utilzarea la vârstnici

Efectele administrării la pacienții vârstnici au fost similare cu efectele produse la pacienții tineri.

Utilizarea în timpul sarcinii și alăptării

Nu se recomandă utilizarea lui în timpul sarcinii, iar în timpul alăptării doar dacă este necesar, sub supravegherea medicului oftalmolog.

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea amețeli și vedere încețoșată care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sa a folosi utilaje.

Artelac Rebalance

Descriere:

Artelac Rebalance conține componente importante ce se găsesc în mod natural în lacrimi și ochi, hialuronat de sodiu cu rol hidratant ce formează cu apa, ionii purificatori( de sodiu, potasiu și calciu) și cu substanțe nutritive un film protector ce asigură o foarte bună hidratare și calmare. Conține vitamina B12, fiind un antioxidant oferind protecție, dând culoarea roz, însă nu decolorează lentilele de contact, nu pătează vestimentația și dispare imediat după clătire.Artelac rebalance este hipotonic și reface ehilibrul osmotic al suprafeței oculare,mai conține PEG 8000 cu rol calmant, Oxyd –este un conservat ce se transformă în apă, oxigen și sare la contactul cu suprafața ochiului.

Caracteristici:

Este potrivit pentru calmarea și reducerea simptomelor persistente de ochi uscați cauzate de deficitul cronic de lacrimi. Deficitul lacrimal poate fi cauzat de slaba calitate a lacrimilor, deficiențe senzoriale sau inflamația glandelor lacrimale. Poate rezulta un dezechilibru al peliculei lacrimale alături de o serie de simpotome neplăcute cum ar fi : inflamație la nivelul ochiului, senzație de arsură, uscăciune și sensibilitate la lumină, de nisip în ochi, care, netratate pot produce deteriorarea corneei.

Interacțiunea cu alte medicamente:

Unele pilule, beta-blocante, antihistaminice, diuretice, antispastice și anumiți conservanți din compoziția picaăturilor pentru ochi pot cauza uscăciunea globului ocular precum și a leziunilor corneene.

Compozitie:
Artelac Rebalance contine 0.15% acid hialuronic (hialuronat de sodiu), 0.5% polietilen glicol 8000 (PEG 8000), clorură de potasiu, clorură de calciu, clorură de magneziu, clorură de sodiu, vitamina B12, apa sterila, acid boric si Oxyd .

Scopul utilizării:

În lubrefierea globuilor ochulari și umezirea lentilelor de contact.

Administrare:

Tratamentul ochilor uscați prin administrarea unei picături de Artelac Rebalance în ochi de 3 până la 5 ori pe zi( fig.1.3) atunci când este necesar.

Se prezintă sub forma a 10 mL într-un flacon prevăzut cu picurător.

Fig. 1.3 Administrarea oculară a medicamentelor

Cosopt 20mg/mL +5 mg/mL picături oftalmice soluție

Cosopt reprezintă o asociere dintre un medicament care inhibă enzima numită anhidrază carbonică( dorzolalidă) și un medicament cu efect beta –blocant(timolol) ambele scăzând

presiunea intraoculară.

Se prescrie în tratamentul glaucomului sau glaucomului pseudoexfoliativ atunci când tratamentul cu un beta-blocant oftalmic nu este adecvat.

Nu se utilizează în caz de alergie la una din substanțele active sau componente ale soluției oftamice; în boală respiratorie( astm bronșic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică; afecțiuni renale grave, insuficiență respiratorie.

Trebuie avut grijă inainte de utiliza Cosopt în caz de astm bronșic sau alte afecțiuni pulmonare, afecțiuni hepatice, cardiace, pulmonare, dibet zaharat, hipoglicemie.

Nu se recomandă tratamentul concomitent cu dorzolamidă și inhibitori ai anhidrazei carbonice administrați pe cale orală. Pacienții care utilizează concomitent beta-blocante sistemice și Cosopt trebuie să fie monitorizați pentru a se observa posibilul efect aditiv, fie în ceea ce privește presiunea intraoculară fie în ceea ce privesc efectele sistemice cunoscute ale beta-blocadei. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a două medicamente beta-blocante cu administrare locală. Nu se recomandă utilizarea cosopt la copii.

Cosopt conține clorură de benzalconiu cu rol conservant, iar dacă se folosesc lentile de contact, mai întâi trebuie îndepartate deoarece se pot decolora.

Mod de administrare

 Doza uzuală este de câte o picătură administrată la nivelul fiecărui ochi afectat, dimineața și seara. Dacă se utilizează cosopt în asociere cu alte picături oftalmice, acestea trebuie administrate la interval de cel puțin 10 minute între administrări.

Se va avea grijă să nu se atingă cu vârful picurătorului ochiul sau suprafețele înconjurătoare. Acesta se poate contamina cu bacterii care pot determina apariția unei infecții oculare care pot să producă leziuni oculare grave, chiar pierderea vederii. Pentru a se evita contaminarea flaconului, nu se atinge nicio suprafață cu vârful picurătorului.

Apariția eventualelor reacții adverse

Poate apărea o senzație de arsură sau înțepături la nivelul ochiului, înroșirea ochiului cu iritație, durere la nivelul ochiului, vedere încețoșată, senzație de mâncărime la nivelul ochiului. De asemenea s-a observant o senzație de lipsă de aer, erupții cutanate, greață, sângerare în nas, senzație de uscăciune a gurii. Poate apărea reacții adverse la clorhidratul de dorzolamidă cum ar fi iritație ocular inclusiv blefarită, keratită, diminuarea sensibilității corneene și senzație de uscăciune a ochilor, astenie/oboseală, amețeli, senzație de furnicături, reacții alergice inclusiv reacții palpebrale,

Soluția oftalmică de maleat de timolol poate da ca reacții adverse următoarele: tulburări ale vederii inclusiv modificări de refracție,  diplopie, tinnitus, bradicardie, hipotensiune arterială, sincopă, diminuarea sensibilității corneene și senzație de uscăciune a ochilor, dezlipire coroidiană, aritmii, hipotensiune arterial, insuficiență cardiacă congestivă, palpitații, stop cardiac, edem, fenomen Raynaud, senzație de rece la nivelul mâinilor și picioarelor, bronhospasm, dispnee, tuse, durere de cap, durere în piept, erupție pe piele asemănătoare celei din psoriazis, angioedem, urticarie, erupție pe piele localizată sau generalizată, amețeli, depresie, insomnie, agravarea semnelor și simptomelor miasteniei gravis, senzație de furnicături, greață, diaree, senzație de uscăciune a gurii, diminuarea libidoului, lupus eritematos sistemic.

 Substanțele active sunt clorhidratul de dorzolamidă și maleatul de timolol. Fiecare mililitru de picături oftalmice, soluție conține dorzolamidă 20 mg sub formă de clorhidrat de dorzolamidă 22,26 mg și timolol 5 mg sub formă de maleat de timolol 6,83 mg.

Excipienți : clorură de benzalconiu, hidroxietilceluloză, manitol, citrat de sodiu, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

Cosopt este o soluție limpede, incoloră până la aproape incoloră, ușor vâscoasă. Cosopt este condiționat în cutii de carton care conțin câte un flacon OCUMETER PLUS a câte 5 ml picături oftalmice, soluție. Nu se va utiliza mai mult de 28 de zile de la deschiderea flaconului și se va păstra în ambalajul original ferit de copii.

SOLUȚII OFTALMICE ULEIOASE

Solutiile oftalmice uleioase sunt preparate farmaceutice mai puțin utilizate comparativ cele apoase. Folosirea lor este justificată dacă se urmărește un contact prelungit cu mucoasa oculară, deoarece prin efectul depot, prelungesc activitatea medicamentului