Forme Farmaceutice Oftalmice

FORME FARMACEUTICE

OFTALMICE

I.1. ISTORIC

Medicamentele pentru ochi sunt folosite din timpuri străvechi. Se cu-

nosc formule de colire din antichitate, în papirusul lui EBERS și mai apoi

din lucrările lui HIPOCRATE si GALENUS.

La români, cele mai frecvente colire erau sub forma unor turte mici,

formate din făinuri, care se aplicau calde, pe globul ocular.

Altele se prezentau sub forma unor soluții: macerate, ceaiuri, decocturi

și infuzii din plante (petale de trandafir, rădăcină de revent, coajă de stejar)

sau ca unguente, pe bază de grăsimi animale.

Vechea denumire de colir, care este frecvent folosită și astăzi poate avea următoarele origini:

-limba greacă veche: kollao = aglutinare, întrucât în antichitate prepa-

ratele oftalmice aveau consistența unei paste sau a unui unguent;

-sau de la cuvântul grec kollirion, care provine de la kolla = clei, tot

datorită formei de paste turtite, umectate cu apă și aplicate pe globul

ocular;

-din limba arabă kohl=stibină, minereu numit și khol el Hhagar, utili-

zat pentru colorarea genelor în negru și pentru a da ochilor strălucire

mai mare, cuvântul luând apoi sensul general, de preparate pentru ochi.

La prepararea medicamentelor oftalmice, încă din vechime se păstra o

deosebită grijă, în ceea ce privește acuratețea cu care se lucra.

Ca formă farmaceutică distinctă, Collyria apare prima dată în F.R. ediția

a III- a (1892), dar în partea a treia, la Farmacia veterinară, care înscrie trei exemple de colire: cu atropină, nitrat de argint și opiaceu.

Medicamentele oculare locale au fost administrate numai sub două forme galenice: soluții si unguente, ambele multidoze, până în anul 1950,

când apar colirele prezentate sub formă liofilizată.

Colirele in doză unitară au fost dezvoltate abia în 1976, sub numele de

oftadoze, prezentate în recipiente de plastomeri (polietilenă).

I.2. DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

Medicamentele oftalmice sunt forme farmaceutice sterile folosite În tratamentul și pentru diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat.

F.R.X prevede ca monografii de generalități:

-Oculoguttae (picături pentru ochi, colire): preparate farmaceutice

sterile, sub formă de soluții sau suspensii folosite în tratamentul

sau diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta și sub formă de

pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă înainte de folosire

într-un vehicul steril. Această monografie include și Băile oftalmi-

ce: condiții asemănătoare de preparare, conservare și control, se

aplică și pentru băile oculare, care se prescriu în cantități de cel pu-

țin 50 de grame;

-Unguenta ophtalmica (unguente oftalmice, oculente): preparate far-

maceutice semisolide, care se aplică pe mucoasa conjunctivală.

Denumirea de preparate oftalmice, provine de la cuvântul grecesc

Ohaltomos = ochi sau medicamente oculare (lat. oculus, i = ochi ), de aseme-

nea, mult folosită este și vechea denumire de colir.

Preparatele oftalmice se utilizează, în general, pentru acțiune locală și se aplică pe mucoasa conjunctivală oculară, cornee sau pleoape, gene dar si sub formă de injecții oculare locale, cât și pentru acțiune generală.

Din definiție reiese o diferențiere a formelor oftalmice în două mari

grupe:

1. -preparate oftalmice destinate tratamentului afecțiunilor oculare, din

care cea mai mare categorie o constituie formele lichide, numite și

colire;

2. -preparate pentru oftalmodiagnostic (gr. ohtalmos=ochi+dia+gr.

gnosis=cunoaștere);diagnostic bazat pe reacția oculară produsă

prin instilarea în ochi a unei soluții cu substanțe specifice; ele sunt

utilizate numai de personal specializat, pentru a facilita un examen

medical. De ex. :măresc sau micșorează pupila, sensibilizează ochiul

la atingere etc.;

-la acestea se mai adaugă o a treia categorie – soluțiile care permit

aplicarea, întreținerea, umectarea sau lubrifierea lentilelor de contact.

Se cunosc următoarele forme farmaceutice:

Picături pentru ochi, colire (OCULOGUTTAE,F.R.X.).Ele conțin

concentrații relativ mari de substanța medicamentoasă, dar se aplică

în cantități mici, prin instilare (instiller= a picura) în sacul conjunctival sau pe cornee;

Bai oculare, ape de ochi, loțiuni oculare (Oculobalnea): soluții apoa-

se diluate, pentru spălarea mucoasei oculare (a globului ocular și a conjunctivei); ele se aplică cu ajutorul unor pahare oculare speciale,

cu marginea ușor adâncită. Au efect calmant, astringent sau decongestionant;

Unguente oftalmice (UNGUENTA OPHTALMICA,F.R.X),numite

și colire moi, sunt unguente sterile pentru aplicarea pe ochi, pleoape,

gene;

Spray-uri oftalmice, aerosoli dozați, care se administrează pe ochi;

Injecții intraoculare : soluții injectabile care se administrează subcon- junctival sau retrobulbar, prin injectare;

Pulberi oftalmice: preparate solide sub formă de pudre sterile care se

aplică prin insuflare în ochi, cu tuburi speciale; se utilizează mai mult

în medicina veterinară;

Creioane oftalmice: preparate solide sub forma de mici cilindri, care se utilizează pentru cauterizare (pe bază de azotat de argint);

Comprimate oftalmice: preparate solide sub formă de mici discuri, sub-

țiri, care se aplică pe mucoasa oculară;

Soluții pentru lentile de contact: soluții de întreținere, umectare și aplicare, care previn complicațiile folosirii lentilelor de contact (înlocuitoare de ochelari);

Unguente pentru gene: se aplică pe marginea pleoapelor (în blefarite);

Inserte oftalmice(denumirea provine de la cuvântul francez inser = a

introduce): sunt preparate solide sub formă de lamele ovale, subțiri,

Transparente, discuri sau cilindri, dar pot fi și semisolide, gel, film.

Primele lamele oftalmice au fost preparate pe bază de gelatină, alcool

polivinilic, în care era dizolvată sau dispersată substanța medicamentoasă. Se pot folosi și alte materiale plastice poroase, impregnate cu substanțe active. Ele sunt destinate a fi inserate în sacul conjunctival, în scopul unei acțiuni locale sau generale.

Medicamentele oftalmice oferă următoarele avantaje:

Permit să localizeze efectele substanțelor medicamentoase în ochi,

evitându-se astfel efectele sistemice nedorite. Tratamentul se adresează în special aparatului lacrimal, conjunctival și tunicii externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infecții sau pot suferi lezări, în care aplicarea locală a diferitelor substanțe active este obligatorie.

Terapia locală a zonei oculare are avantajul unei acțiuni rapide și di-

recte, cu concentrații mici de medicamente .

3. Marele avantaj al căii de administrare locală, oculară, în comparație cu administrarea sistemică, constă în realizarea unor concentrații terapeutice mult mai ridicate în țesuturile respective, mai ales în umoarea apoasă. Prin sânge (administrarea pe cale generală) acestea nu sunt posibile datorită existenței generală hemato-oculare, care se opune în mare măsură absorbției medicamentului, ceea ce justifică preferența medicilor pentru tratamentul local în oftalmologie. Terapia locală este favorizată de sistemul larg de spații

limfatice, care comunică între ele și permit o absorbție rapidă a substanțelor medicamentoase.

4. În terapia locală oftalmică se utilizează o gamă largă de forme farma-

ceutice: soluții, suspensii, emulsii, soluții vâscoase, unguente, pulberi, compri-

mate, aerosoli, inserte, sisteme terapeutice.

5.Calea oftalmică permite o aplicare ușoară, rapidă, nedureroasă netraumatizantă, cu ajutorul picătorului, direct sacul conjunctival, în locul in-

flamat, traumatizat sau infectat. Prin mișcările pleoapelor, medicamentul li-

chid se răspândeste pe toată suprafața ochiului. Această administrare garantea-

ză consințământul pacientului, în particular, în timpul tratamentului cronic.

Deși picăturile pentru ochi sunt destul de ușor de administrat, pacienții tind încă să le evite. Ca urmare, cercetările actuale studiază dezvoltarea unui sistem de eliberare medicamentoasă îndelungată prin utilizarea de diferite

procedee care să crească permeabilitatea oculară și să prelungească durata

de acțiune.

6. Mult folosită, în mod curent, este și terapia locală cu unguente oftal-

mice, datorită aplicării simple și menajate, în special a unguentelor cu antibi-

otice.

7. De asemenea, prin aplicarea de băi oculare, care se practică ușor, se

realizează rapid efecte antiinflamatoare, astringente, antiseptice, calmante.

8. Un colir acționează, în general, asupra corneei, conjunctivei și în pro-

funzime în țesutul ocular, dar poate avea și un efect sistemic.

Dintre dezavantaje enumerăm :

Specificul strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea deosebită

a mucoasei oculare, care se accentuează în perioada de tratament (când aceas-

ta este inflamată), cât și importanța organului văzului impun o serie de exigen-

țe specifice, privind prepararea, condiționarea cât și administrarea colirelor, ca

și pentru medicamentele injectabile.

2. Administrarea la nivelul zonei oculare a unor medicamente care au acțiune generală nu dă rezultate, deoarece corneea este puțin vascularizată și majoritatea substanțelor medicamentoase folosite în terapia oftalmică nu acți-

onează decât dacă sunt absorbite la nivelul camerei anterioare a ochiului.

3.Soluțiile oftalmice, în special, sunt medii prielnice pentru dezvoltarea

microorganismelor și pot produce suprainfecții.

4.Administrarea unei soluții oftalmice cauzează uneori microtraumatis-

me și declanșează mecanismul de apărare a ochiului. Datorită bogatei inerva-

ții a corneei, apar reflexul de lăcrimare, senzația de durere și fotofobie, iritație locală, uneori hiperemie, edem al conjunctivitei și hipersecreție lacrimală. O

dată cu lacrimile, se elimină și soluția oftalmică, deci substanța activă se pierde și respectiv efectul terapeutic este diminuat.

5.Durata staționării soluțiilor oftalmice în ochi este scurtă: de 4-5 minu-te (după alți autori 5-6 minute).

6.Un alt dezavantaj este determinat de intoleranța locală a unor colire,

care produc iritații;aceasta are ca urmare eliminarea mai rapidă a colirului, de-

ci și a substanței active de către lichidul lacrimal, prin septul nazal.

I.3. CLASIFICARE

Având în vedere gama variată de medicamente oftalmice, clasificarea acestora se poate prezenta în funcție de :

Natura solventului:

– colire apoase ;

– colire uleioase ;

– colire cu vehicul vîscozifiant.

II. Gradul de dispersie:

Forme lichide:

– soluții ;

– suspensii ;

– emulsii ;

– latexuri .

Forme semisolide :

-unguente oftalmice .

Forme gazoase :

Având în vedere gama variată de medicamente oftalmice, clasificarea acestora se poate prezenta în funcție de :

Natura solventului:

– colire apoase ;

– colire uleioase ;

– colire cu vehicul vîscozifiant.

II. Gradul de dispersie:

Forme lichide:

– soluții ;

– suspensii ;

– emulsii ;

– latexuri .

Forme semisolide :

-unguente oftalmice .

Forme gazoase :

– aerosoli ;

– spray-uri .

Forme solide :

– pulberi liofilizate, pudră ;

– creioane ;

– comprimate ;

– inserte ;

– sisteme terapeutice .

III. Modul de administrare

1. Colire care se administrează local, fără suport intermediar:

Colire multidoze : soluții sau suspensii (administrate în picături) al căror volum unitar a fost de 15 ml până în 1950 și a scăzut până la 5 ml, ca o consecință a regulii de utilizare a unui colir în termen de 15 zile după ce s-a deschis flaconul (Directiva M.S. , Franța , 1975). În prezent 60% din colirele industriale sunt condiționate în recipiente din plastomeri și 40% în recipiente de sticla (mai ales sub formă de pulbere liofilizată) ;

Colire unitare (colir unidoză), numite și oftadoze conțin formule clasice,

simple, de colire, condiționate în recipiente din polietilenă, ambalate în

cutii a 50 sau 100 unități de 0,4 ml, pe pachete de 10 unități .Se utilizează

o singură dată. Ele oferă în primul rând avantaje de ordin bacteriologic :

bolnavul primește, la fiecare instilație, o soluție necontaminată ; posibili-

tatea de trasmitere a unor germeni microbieni la bolnav, în mediul spitali-

cesc, este teoretic nulă. Se fabrică numai industrial.

Preparate pentru spălarea externă a ochiului : băi oculare multidoze, livrate

împreună cu un pahar ocular, pentru o aplicare ; conțin mai ales extracte de plante și ape de flori.

Soluții chirurgicale apoase, unitare, sterile :

– pe bază de formule simple : lacrimi artificiale, injecții oculare (volum de

5-15 ml), ele sunt rezervate irigației sau injecțiilor intraoculare, în cursul

intervențiilor chirurgicale, de tipul soluțiilor de clorură de sodiu 0,9 % sau

al soluțiilor saline echilibrate ;

– fie pe bază de macromolecule (metilceluloza, gelatina, acidul hialuronic)

utilizate pentru a facilita aplicarea implantelor oculare, sau mai general, a

facilita chirurgia în umoarea vitroasa. Aceasta grupă este în plina dezvoltare și la ea se adaugă soluțiile destinate conservării grefoanelor corneene (Banca de ochi) ;

Injecții locale de tip subconjunctival de 1 sau 2 ml, care permit o concen-

trați superioară a substanței active, față de cea obținută prin instilare, mai

ales când substanța traversează greu corneea, cum este cazul multor antibi-

otice.

Soluții pentru lentile de contact : sunt de două tipuri :

– soluții pentru întreținere, care nu vin în contact cu ochiul, acestea sunt produse de decontaminare și de curățire ;

– soluții pentru aplicarea lentilelor de contact, ele vin în contact direct cu mucoasa oculară, sunt fabricate în doze unitare de10 ml ;

Unguente oftalmice : sunt din 1988 prezentate sub două tipuri : unguente multidoze, în tuburi de 3-10g și al căror excipient este cel mai frecvent

vaso-lanolina și unguente unitare, prezentate în capsule gelatinoase moi, sterile(apărute din 1976) ;

Pompe portabile pentru administrarea locală a medicamentelor oculare, cu mecanism electronic, care permit irigarea ochilor cu o soluție de clorură de sodiu 0,9%.

Colire care se administrează local, utilizând un suport intermediar :

Hârtiile pentru diagnostic, utilizat zilnic în sălile de examen oftalmologic ;

Se prezintă ca fâșii de 5,5 cm lungime, fie neimpregnate și gradate simplu,

fie impregnate cu fluoresceina, pentru depistarea leziunilor corneene ;

Forme farmaceutice care opun rezistență la drenajul lacrimal :

– inserte extraoculare insolubile, de tip OCCUSERT, apărute în 1973 în

S.U.A., de forma unui rezervor, care elimina, lent, în câteva zile substanța

activă, la nivelul fundului de sac conjunctival. După epuizare, insertul

este scos și eventual înlocuit (utilizat în glaucom-pilocarpină), cu acțiune

retard ;

– Inserte extraoculare solubile ; acestea sunt preparate sterile, solide, care se introduc în sacul conjunctival, în vederea unei acțiuni locale sau generale ; ele eliberează substanța, în timpul unei perioade determinate, dintr-un suport polimeric biodegradabil. Ele sunt condiționate individual, în recipiente sterile ; un insert cântărește 5 mg și durează 24 ore, el se dizolva în lichidul lacrimal ;

Lentile terapeutice : lentile de contact suple și hidrofile, dezvoltate din anul 1970, aplicate în serviciu spitaliere specializate. Ele au rol cicatrizant. Pot fi lentile-pansamente sau lentile-rezervoare (cu medicamente) ;

O clasă aparte o constituie produsele para farmaceutice sub formă de :

Proteze intraoculare, care au ca scop înlocuirea funcțională a cristalului ;

Proteze oculare care caută să restabilească estetica globului ocular. Ele se împart în două grupe :

– proteze oculare interne care au scopul de a menține forma globului ocular

(primul implant intern – 1884 – MULER) ;

– proteze oculare externe, cu rol în menținerea fundului de sac conjunctival

și de a restabili estetica (1949 – RIDLEI a implantat primul cristal

artificial)

IV. Tipul de condiționare.

– colire multidoze ;

– colire unitare.

V. Scopul urmărit:

– preparate pentru tratamentul afecțiunilor oculare ;

– preparate pentru oftalmodiagnostic ;

– soluții pentru lentile de contact ;

– înlocuitor de lacrimi ;

VI. Durata efectului terapeutic :

– acțiune imediată : colire apoase ;

– acțiune prelungită : suspensii apoase, uleioase, soluții vâscoase, unguente

oftalmice, inserte etc.

VII. Viteza de eliberare convențională (clasică) :

– colire apoase ;

– băi oftalmice ;

– pulberi și comprimate pentru colire apoase :

Forme oftalmice cu eliberare modificată :

– forme oftalmice cu eliberare prelungită :

– colire apoase vâscoase ;

– colire uleioase ;

– suspensii apoase și uleioase ;

– spray-uri oftalmice ;

– unguente oftalmice ;

Forme oftalmice cu eliberare controlată :

– inserte insolubile ;

– inserte solubile ;

– mini pompe oftalmice ;

Forme oftalmice de transport și eliberare la țintă :

– lipozomi ;

– latexuri ;

-sisteme încapsulate : – microsfere, microcapsule ;

– nanosfere, nanocapsule ;

VIII. Acțiunea terapeutică : antiinfecțioase, antiinflamatoare, cicatrizante,

anestezice locale, midriatice, miotice și antiglaucomatoase, tratamentul cataractei

sedative, de diagnostic, adjuvante în chirurgia oculară etc.

II. CALEA DE ADMINISTRARE

Forma farmaceutică de colir este indicată a fi aplicată a fi aplicată local, pe

mucoasa conjunctivală oculară, cornee, pleoape, gene, fiind esențial destinată

a realiza o concentrație tisulară crescută.

Efectul terapeutic urmărit este în general localizat la teritoriul mucoasei of- talmice, dar se poate vorbi și de o acțiune sistemică.

Dacă aceste preparate sunt considerate ca destinate uzului extern, ele pot

da local o absorbție suficientă, pentru a produce uneori și o acțiune generală. Pe

de altă parte este important de cunoscut că eventualele leziuni locale, stările infla-

matorii permit o absorbție generală, rapidă.

Intensitatea și durata acțiunii unui medicament aplicat la nivelul zonei ocu-

lare depinde, pe lângă alți factori, de exigențele căi oftalmice: caracteristicile organului văzului.

II.1. ANATOMIA OCHIULUI

Ochiul este un organ prețios și delicat, ceea ce impune ca preparatele a fi apli-

cate în contact direct cu acesta să se prepare după aceleași reguli și exigențe ca și

preparatele parenterale.

Plasat în partea anterioară a cavități osoase craniene (orbită), ochiul este pro-

tejat prin două pliuri ale pielii : pleoapele, mărginite de cili.

Două dintre ele ne interesează în mod deosebit, deoarece vin în contact cu co-

lirele : conjunctiva și corneea. În secțiune, globul ocular prezintă succesiv :

Pleoapele, tapisate în interior de o mucoasă dublă : conjunctiva, aceasta for-

mează joncțiunea între pleoape și cornee. Ea comportă două părți : una aco-

peră fața internă a ploapelor și alta, corespunde suprafeței numită albul o-

chiului. Zona de joncțiune a celor două zone constitue fundul de sac con-

junctival. Conjunctiva este bogat vascularizată. Infecțiile microbiene sau

corpurile străine care pătrund în ochi produc iritație sau inflamație, ceea ce

conduce la o dilatație a vaselor sanguine și are loc o înroșire a conjunctivei.

Inflamațiile țesutului conjunctival sunt denumite conjunctivite. Zona conjuc-

tivei este locul principal unde are loc absorbția medicamentelor.

Corneea este un țesut fin, transparent și nevascularizat, dar bogat în termina-

ții nervoase, ceea ce face să fie țesutul cel mai sensibil din tot organismul.

Ea este formată din cinci formații tisulare: la exterior se află filmul precor-

neean, epiteliul anterior lipofil, foarte fragil, care permite penetrarea sub-

stanțelor lipofile; o lamă elastică numită membrana lui Bowmann, care leagă

epiteliul de țesutul cornean propriu-zis; stroma corneană, ce reprezintă a-

proape 90 % din grosimea totală a corneei și este formată din fibre de cola-

gen, fără capilare sanguine (ceea ce o face perfect transperentă) fiind perme-

abilă numai pentru substanțele hidrofile și electroliți și nu permite trecerea

produselor lipofile: urmează membrana bazală Descement și ultimul strat,

endoteliul, foarte bogat în fosfolipide, care permite trecerea numai a substan-

țelor lipofile. Deci pentru a traversa corneea, un medicament trebuie să pre-

zinte proprietăți amfifile. Afecțiunile corneei se numesc keratite.

Sclerotica, o membrană fibroasă, opacă, vascularizată, are și terminații ner-

voase; ea este plasată sub conjunctivă, iar în partea anterioară este întreruptă

și continuată de cornee;

Coroida racordată, în partea sensibilă, constituită din terminațiile nervului optic. Cristalinul este fixat prin ligamente suspensoare, atașate la mușchi

ciliari. Din corpul ciliar se detașează o membrană, irisul, care joacă rolul

unei diafragme, determinând deschiderea circulară a pupilei.

Irisul separă globul ocular în două camere: partea anterioară închide umoa-

rea apoasă, secretată prin procesul ciliar, care este o soluție foarte puțin vâs-

coasă sau corpul sticlos, masă de consistență vâscoasă, semi-lichidă.

II.2. LICHIDUL LACRIMAL

Suprafața globului ocular este permanent acoperită de lichidul lacrimal (secretat de glanda lacrimală), pe care pleoapele îl etalează continuu, împiedi-

când uscarea porțiuni expuse la aer și facilitând închiderea pleoapelor. Lichidul

lacrimal este recoltat prin intermediul canalelor lacrimale în sacul lacrimal.

Lichidul lacrimal este apoi evacuat prin canalul nazal, în fosele nazale.

Filmul subțire de lichid etalat pe suprafața globului ocular ce acoperă cor-

nea cât și conjunctiva, la nivelul fantei palpebrale, are rolul de a asigura condi-

țiile optime de viziune și funcționare normală a ochiului. El nu are numai un rol

optic, dioptrie -aer -cornee, ci și metabolic, nutriția țesutului cornean, dar asigu-ră totodată și apărarea imunologică, protecția – barieră fiziologică și curățirea me-

canică a suprafeței corneene, prin eliminarea corpilor străini. Filmul lacrimal se

compune din trei straturi principale suprapuse :

– stratul interior cu celulele epiteliale ale stratului cornean, în stare de repaus

cu grosimea de 0,02-0,05 micrometrii și format în special din mucină, un muco-

polizaharid, care prin grupele sale hidrofile se leagă de celelalte straturi ;

– stratul intermediar, de circa 7 micrometrii, o soluție mucinică, care conține

98-99% apă, albumine și globuline, care asigură lichidului lacrimal o anumită ca-

pacitate de tamponare, cât și săruri minerale, o enzimă numită lizozim, cu propri-

etăți de “liză” a macromoleculelor lipoproteice microbiene. Această enzimă asi-

gură acțiunea antimicrobiană a lichidului lacrimal. Mai conține mici cantități de

săruri organice.

-deasupra se află un strat lipidic de 0,1 micrometri,cu rol de protecție.

Volumul mediu al lichidului lacrimal este la adult între 7-10 microlitri ;

el poate să ajungă în stare de repaus la 30 microlitri. Deci între pleoape și globul

ocular se află echivalentul a 1-2 picături de film lichid.

Caracteristicile fizico-chimice ale lacrimilor sunt :

marea diversitate a valorilor pH-ului lacrimilor, care se întinde pe o scară de

la 5,2-6,8 ; amplitudinea și frecvența fluctuațiilor sunt zilnice ; ele depind de fiecare individ. Dacă ochii sunt deschiși, se stabilește un echilibru cu CO2 din aer și pH-ul urcă la 9 într-un minut. Închiderea pleoapelor produce o acidifiere rapidă. pH-ul normal are valorile cuprinse între 7,1-7,6 , apropiat

de acela al sângelui ;

temperatura lichidului lacrimal este de 30-35 grade C, când ochii sunt închi-

și ; ea crește cu 0,5 grade C dacă ochii sunt deschiși. În absența clipirii, tem-

peratura scade cu 1 grad C.

De asemenea suprafața globului ocular are o temperatură variabilă, în

funcție de locul de măsurare – corneea este mai rece, lacrimile mai calde;

capacitatea tampon a lacrimilor este mică : tamponul carbonat este princi-

palul sistem de reglare a pH-lui lacrimal, dar la acest echilibru mai participă

unele proteine ca lizozimul (proteină bazică) sau albumina (proteină acidă)

și chiar mucina (alcalină);

vâscozitatea lacrimilor se situează în domeniul de 1,3-5,9 m.Pa.s și scade în

momentul închiderii pleoapelor ; ea provine mai ales datorită prezenței lipi-

delor și formării unui film rigid prin agregarea proteinelor ;

osmolalitatea lichidului lacrimal este legată de ionii dizolvați și mai puțin de

proteine ; are valoarea medie de : 318 m. moli/kg. În cursul zilei se observă o hipertonicitate, cu un nivel de concentrație de 1,43 m. moli/kg/h.

tensiunea superficială a stratului lipidic pre-cornean are valorile cuprinse între 46-71 dyn/cm.

În mare, lichidul lacrimal conține cantități mici de proteine, clorură de sodiu circa 0,78% și bicarbonat de sodiu, circa 0.2%. El conține și acid carbonic și este tamponat la pH în jur de 7, asemănător cu cel al plasmei sanguine.

II.3. CIRCULAȚIA SANGUINĂ

OCULARĂ

Ochiul este hrănit cu sânge care vine de la două artere majore : vasele retinale

și vasele ciliare (sau uveale).

Arterele retinale intră în globul ocular împreună cu nervul optic și apoi se ra-

mifică în discul optic și hrănesc părțile interioare ale retinei.

Vena retinală drenează sângele și părăsește globul ocular prin același loc prin

care intră artera retinală, apoi se scurge prin sinusul cavernos sau în vasele orbitale.

Arterele ciliare intră în globul ocular prin mai multe locuri. Aceste artere in-

clud două artere ciliare posterioare lungi, câteva artere ciliare anterioare și un nu-

măr variabil de artere ciliare posterioare scurte.

În corpul ciliar, la baza irisului, artera ciliară posterioară lungă și artera ciliară

anterioară se unesc, pentru a forma cercul arterial al irisului.

Sângele din coroidă și din zona anterioară este drenat prin venele vortex în ve-

na orbitală.

Sângele din sclerotica posterioară este drenat în venele ciliare posterioare.

Există plexuri venoase în epliscleră și intrascleră, care comunică cu venele subcon-

junctivale și conjunctivale și primesc umoare apoasă drenată de către canalele co-

lectoare de la canalul SCHLEMN.

Medicamentul administrat în partea anterioară a ochiului este înlăturat efici-

ent prin difuzia în circulație și/sau curgerea prin canalul Schlemn.

Prin urmare, medicamentul instilat topic nu atinge concentrații eficiente în

partea posterioară a ochiului.

În alte cazuri, singura metodă utilizată o constituie injecțiile : subconjuncti-

vale, retrobulbare, intraoculare, intravitrale ș.a

III. FORMULAREA COLIRELOR

Cele mai multe preparate oftalmice sunt formulate sub formă de soluții sterile,

izotonice și tamponate, deoarece majoritatea substanțelor active sunt solubile în

apă. Forma farmaceutică de soluție este preferată, deoarece se administrează mai

ușor, sub formă de picături.

Cu toate acestea, în situațiile în care există o solubilitate limitatăsau când este

necesară o prelungire a acțiunii terapeutice, sunt indicate sistemele disperse ca

suspensii, geluri, unguente, inserte, sisteme terapeutice.

Colirele, ca forme farmaceutice sterile trebuie să răspundă la aceleași condiții

cerute pentru soluțiile injectabile.

La aplicarea unui colir în ochi, acesta se comportă ca un corp străin, putând de-

clanșa, după caz : închiderea pleoapelor, lacrimare, o reacție dureroasă, o înroșire

a conjunctivei. De aceea, pentru ca aceste două reacții să fie minime sau să nu aibă

loc, cât și pentru a se opune tendinței de eliminare a colirului din ochi, în formula-

rea preparatelor oftalmice se va ține seama de următorii factorii : sterilitate, izoto-

nie, izohidrie, stabilitate, toleranță, lipsa particulelor insolubile (pentru soluții), to-

xicitate, timpul de contact cu mucoasa oculară și penetrație.

Aceste condiții specifice implică alegerea substanței medicamentoase, selecta-

rea de solvenți, vehicule, excipienți și adjuvanți, stabilirea metodei de preparare,

alegerea recipientelor de condiționare primară și ambalajul, cât și a condițiilor opti-

me de depozitare.

De asemenea, în alegerea formei farmaceutice, se va avea în vedere locul de ac-

țiune a colirului, dacă se urmărește o terapie locală sau sistemică, în fiecare caz in-

tervin o serie de factori, ce influențează efectul terapeutic.

III.1. STERILITATE

Prin definiție, colirele sunt forme sterile, pe toată durata de valabilitate și ad-

ministrare. Ochiul sănătos prezintă o mare capacitate de apărare față de acțiunea

microorganismelor, epiteliul cornean constituind o barieră față de infecții.

Când corneea este lezată, ea este mai sensibilă decât alte țesuturi la infecții, da-

torită absenței vascularizației. În cazul distrugerii corneei, bacteriile pot pătrunde

până în stroma și, prin dezvoltarea lor, provoacă ulcerații grave putând duce la pirderea ochiului.

Germenul cel mai periculos, la acest nivel, este Pseudomonos aeruginosa,care secretă o enzimă ce lezează colagenul și deci fibrele țesutului cornean.

O rană superficială (care nu totdeauna este ușor vizibilă, nici dureroasă), poate fi periculoasă pentru penetrația bacteriană, pe care o permite. O ușoară eroziune poate apărea accidental din cauza unei utilizări necorespunzătoare a lentilelor de contact

Dacă epiteliul cornean este intact, riscurile sunt mai mici, deoarece eventualele bacterii prezente sunt rapid antrenate și eliminate prin lichidul lacrimal, care de altfel conține lizozim, enzimă cu acțiune antibacteriană.

Alți contaminanți ai soluțiilor oftalmice sunt : Ps. fluorescens, Ps. pyoceanea, Staphilococcus aureus Escherichia coli, Proteus vugaris, Bacillus subtilis.

Sterilitatea colirelor este asigurată prin următoarele procedee :

– sterilizare ;

– preparare pe cale aseptică ;

– filtrare sterilizantă ;

– adăugare de substanțe conservante antimicrobiene ;

– combinarea procedeelor menționate, ținându-se seama de proprietățile fizi-

co-chimice ale substanțelor medicamentoase.

Pentru majoritatea soluțiilor oftalmice se prevăd procedeele de sterilizare în

recipientul de condiționare definitivă :

– autoclavarea (cu vapori sub presiune, la autoclav)la 121 grade C, timp de 15-20 minute sau la 115 grade C, timp de 25-30minute (în industria de medicamente

– sterilizarea la 98-100 grade C, timp de 30 minute (în farmacie).

Sterilizarea prin vapori sub presiune în autoclav se aplică la soluțiile sau sus-

pensiile apoase de medicamente termostabile. Ustensilele și recipientele din sticlă

și porțelan se sterilizează prin încălzire cu aer cald, în etuve la 180 grade C, 60 minute, iar vehiculele uleioase la 140 grade C, 3 ore sau la 160 grade C, 2 ore.

În industrie, pentru recipiente, dopuri, picătoare din polietilenă sau din alte mate-

riale plastice se recomandă sterilizarea cu oxid de etilen.

Operația de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoze care sunt destina-

te ochiului traumatizat sau folosirii în urma unei intervenții chirurgicale ; la aces-

te colire adăugarea de conservanți nu este permisă, preparatele putând devenii iri-

tante.

Sterilizarea soluției oftalmice se realizează după divizarea în recipiente sterile,

respectând condițiile de prelucrare aseptică.

Procesul de bază pentru realizarea de medicamente oftalmice sterile îl prezintă

prepararea pe cale aseptică.

Filtrarea sterilizantă se aplică soluțiilor oftalmice cu substanțe termolabile ; se

utilizează filtre speciale, bacteriologice, din materiale poroase sau membrane fil-

trante care rețin microorganismele și sporii, toate operațiile efectuându-se pe cale aseptică, cu ustensile, recipiente și vehicule sterilizate în prealabil.

În farmacie, pentru cantități mici de soluție, se utilizează filtre care se pot adap-

ta la o seringă hipodermică. Cele mai moderne sunt filtrele Millipore, Sartorius, membrane filtrante, constituite din esteri de celuloză, cu dimensiuni și porozitate

variabile, fixate pe un suport poros, rigid, care se adaptează la seringă.

Filtrele sunt spălate, sterilizate și păstrate în condiții aseptice.

Este de preferat ca aceste filtre (condiționate în ambalaj steril) să se utilizeze o singură dată.

Eficacitatea filtrului depinde și de alți factori ca : pH-ul soluției, absorbția de substanță medicamentoasă pe filtru, sarcinile electrice ale filtrului și bacteriilor,

de tipul de filtrare, presiunea folosită (pozitivă sau negativă-vid).

Spălarea și sterilizarea filtrelor sunt dificile ; există riscul de a se dezvolta bac-

terii în interiorul filtrului ; de asemenea, unele substanțe reținute pe filtru pot im-

purifica soluția care se va filtra ulterior prin acesta.

Adăugarea de agenți antimicrobieni este indicată pentru soluțiile apoase oftal-

mice multidoze.

În formularea colrelor se vor evita eventualele interacțiuni între substanța medi-

camentoasă și conservant și se va realiza totodată o corelație cu pH-ul optim de activitate a conservanților.

O problemă particulară a colirelor este aceea a menținerii sterilității în cursul utilizării lor. Pentru colirele administrate în picături, în cursul fiecărei prelevări,

preparatul poate fi contaminat, cu consecințe posibile ca : dezvoltarea de culturi

microbiene, modificarea pH-lui, degradarea substanțelor active și infecția ulteri-

oară a ochiului.

Posibilitatea de a evita această contaminare o constituie adăugarea de conser-

vanți antimicrobieni, dar și realizarea de recipiente de condiționare adecvate.

Conservanții utilizați trebuie să fie bacteriologic activi în concentrații compati-

bile, cu o bună toleranță locală. Ei vor fi selecționați ținând seama de compatibili-

tatea cu componentele asociate în formula de colir. În unele cazuri, însăși subs-

tanța activă este antiseptică.

Asigurarea sterilității, factor obligatoriu pentru preparatele oftalmice, în cazul colirelor multidoze, se realizează prin adăugarea de borat fenilmercuric, clorură

de benzalconiu, diacetat de clorhexidină (F.R. X), în concentrația care să confere

autosterilitatea produsului începând din prima oră după preparare.

Utilizarea conservanților este interzisă pentru un grup de produse oftalmice cum sunt : mioticele, soluțiile irigatoare din chirurgia oculară și produsele enzi-

matice care se folosesc intraocular, în timpul operțiilor pe ochi. În acest caz, exis-

tă un risc de toxicitate când colirele conțin conservanți. Aceste produse vor fi condiționate în recipiente uni-doză, sterile.

La colirele fabricate industrial, sterilizarea soluției se poate realiza fie înainte de divizarea ei în recipiente sterile în condiții aseptice, fie în final, după condițio-

narea primară.

În nici un caz, un colir nu se va utiliza mult timp după prima deschidere a reci-

pientului (maximum 15 zile).

Pentru studiile de sterilitate sunt precizate condițiile de prelevare a soluțiilor of-

talmice, în F.R.

III.2. IZOTONIE

Lacrimile lubrifiază continuu suprafața ochiului, datorită mișcării ploapelor. Ele sunt izotonice și menținute la un pH vecin cu 7,4.

În mod ideal soluțiile oftalmice trebuie să fie izotone cu lichidul lacrimal, dar

tonicitatea soluțiilor are importanță numai în momentul administrării.

După instilare în ochi colirele sunt imediat diluate în filmul lacrimal care im-

pregnează suprafața corneei și este de dorit ca, în măsura posibilităților să nu se modifice acest echilibru.

Presiunea osmotică nu influențează pasajul medicamentelor, decât în măsura în

care hipotonicitatea sau hipertonicitatea alterează sau deteriorează stratul epitelial

provocând iritații. Distincția între izotonicitate și izoosmoză nu are însă o valoare

practică semnificativă la soluțiile oftalmice.

Dacă se administrează cantități mici de lichid (1-2 picături), instilarea nu are ni-

ci o influență. Din punct de vedere osmotic, soluțiile a căror concentrație cores-

pund la o soluție 0,6-2% clorură de sodiu nu par a provoca intoleranță. Din contră

în cazul aplicării de volume mari (băi oftalmice), izotonia trebuie să fie riguroasă.

Un colir hipertonic provoacă imediat o secreție de lacrimi, care diluează lichi-

dul instilat. Aceasta se explică prin faptul că de ambele părți ale epiteliului cor-

neean se exercită o presiune osmotică. Dacă picătura oftalmică are o presiune os-

motică diferită de cea a lichidului lacrimal, se produce transportul prin membrană

către concentrația mai mare. La variații mai mari de concentrații pot apare dureri și iritație. De aceea este necesar ca soluțiile oftalmice să prezinte o presiune os-

motică în limitele fiziologice. În mod ideal, ele trebuie să aibă aceeași presiune

osmotică cu lichidul lacrimal, care este aceeași cu a sângelui.

În mod corect nu este vorba de izotonia soluțiilor oftalmice ci de izoosmoză,

deoarece lichidul transportor nu este intravazal. În domeniul clinic, s-a obișnuit

să se folosească termenul de izotonie deși nu este sinonim. Domeniul de tonicita-

te, care nu dă dureri, se incadrează între slab hipotonic și puternic hipertonic, co-respunzător unei concetrații de clorură de sodiu cuprinsă între 0,7-1,4%.

Tonicitatea picăturilor pentru ochi este cuprinsă între 250-300 mosmoli/kg-1.

Soluțiile hipertonice sunt mai bine tolerate decât cele hipotonice ; aceasta are o mare importanță, deoarece concentrațiile eficiente ale unor substanțe (sulfamide-

le), conduc la soluții hipertonice.

Soluțiile hipotonice pot cauza temporar edem al corneei, care are ca rezultat o

micșorare a vederii, iar soluțiile hipertonice pot produce un disconfort, datorită

inabilității rapide a lacrimilor de a dilua soluția. De aici apare necesitatea de a ajusta tonicitatea colirelor hipotone cu clorură de sodiu.

În caz de deficiență a filmului lacrimal, pacientul nu tolereză soluții neizotoni-

ce ; astfel, lacrimile artificiale care se utilizează trebuie să fie izotonice.

Izoosmoza colirelor este necesară atunci când ele se aplică pe ochiul operat, în

cazul băilor oftalmice cât și în cazul colirelor indicate pentru tratamente de lungă

durată.

F.R. X prevede ca soluțiile hipotonice să se izotonizeze ; când masa substanței

active este sub 1 % (m./m.), calculul se va efectua conform formulei de la Injec-

tabilia.

Soluțiile oftalmice coloidale nu se izotonizează.

Datorită naturii complexe a preparatelor oftalmice, este mult mai ușor să se pre-

pare la început colire fără agenți de ajustare a osmolarității, după care se crește

osmolaritatea până la valoarea izoosmotică, prin adăugarea unor cantități necesa-

re de agenți izotonizanți. Câteodată, colirele pot fi hipertonice, chiar fără a adău-

ga nici un agent de ajustare a osmolarității, fapt datorat concentrației mari de sub-

ștanță activă, din rațiuni terapeutice. În acest caz, pentru s micșora posibilitatea apariției de iritații oculare și disconfort, se utilizează cantități minime din alte componente, asociate în formulă.

Ca soluții izotonice se utilizează : clorura de sodiu 0,9 % ; azotat de sodiu (po-

tasiu) 1.45 % (concentrația izotonică 1,62 %) pentru săruri de argint și soluția de

acid boric 1,8 % pentru săruri de alcaloizi (concentrația izotonică 1,9 %).

Pentru calculul izotoniei se pot utiliza, de asemenea, tabele cu scăderea puncte- lor de congelare, cu echivalenți în clorură în clorură de sodiu sau diferite mono-

grame.

III.3. IZOHIDRIE

Un rol important în asigurarea stabilității fizico-chimice a substanțelor medica-

mentoase, a toleranței, penetrației prin cornee, deci a eficacității terapeutice, îl are realizarea unui pH adecvat.

Capacitatea tampon a lichidului lacrimal este mai slabă decât cea a sistemului

hemoglobină/peroxihemoglobină din sânge. PH-ul lichidului lacrimal este de 7,4

(7,35-7,95), deci ușor alcalin prin pierderea dioxidului de carbon, valori la care

multe substanțe utilizate în colire sunt instabile, deci realizarea unui pH apropiat

de cel fiziologic, izohidria, nu este întotdeauna posibilă.

S-a determinat experimental că valorile pH-ului tolerate de ochi variază între

7,5-9,5 ; soluțiile ușor alcaline fiind mai bine tolerate de ochi decât cele acide.

De aceea se caută un pH optim, ca rezultat al unui compromis, ținând seama în primul rând de stabilitatea chimică, solubilitate, de permeabilitatea celulară a me-

dicamentului (cazul alcaloizilor, în general mai difuzibili în starea de bază neio-

nizată) cât și de toleranța oftalmică.

Valoarea de pH la care stabilitatea substanței este optimă este denumită valoa-

rea euhidrică a pH-lui.

Alegerea valorii pH-lui colirului este în funcție de asigurarea stabilității subs-

tanței și în al doilea rând de asigurarea toleranței la nivelul zonei oculare.

Farmacistul trebuie să realizeze colire cu un pH cât mai apropiat de cel fiziolo-

gic, numai dacă substanțele medicamentoase sunt stabile la acest pH, deci se a-

cordă prioritate pH-ului de stabilitate fizico-chimică a substanțelor active = pH euhidric.

La valori mici de pH (exemplu : picăturile pentru ochi cu sulfat de atropină pH

=4-5,5, tetracaină pH =4-6), sensibilitatea ochiului este considerabilă. Un dome-

niu de pH cuprins între 7-9 nu este dureros ; valori de pH sub 3,5 și peste 10,5 dau durere după aplicarea unui colir. Problema solubilității se pune pentru sulfa-

mide, mai ușor solubile în mediu alcalin, cât și pentru alcaloizi, mai solubili în mediu ușor acid.

Permeabilitatea celulară are de asemenea importanță,. Se știe că membrana ce-

lulară este în general mai permeabilă pentru o moleculă neionizată, bariera lipofi-

lă celulară fiind mai accesibilă pentru acestea. Acest concept este aplicabil și în

cazul epiteliului corneean, la nivelul căruia resorbția are loc printr-un mecanism

de difuziune pasivă. Astfel, o soluție de pilocarpină, va fi mai puțin rapid activă

la pH 4 decât la pH 7. Aceeași remarcă se impune pentru un anestezic local : co-

caina.

Experimentarea clinică arată, câteodată, că există în unele cazuri un pH optimal

pentru buna toleranță oftalmică. Astfel, un colir pe bază de bromhidrat de scopo-

lamină este bine tolerat la pH 6,5 dar devine dureros la pH 7,5. Un colir cu cocai-

nă va fi bine acceptat la pH = 6,1, dar devine dureros la pH = 6,8.

Studiile de toleranță pot fi utilizate pentru a aprecia pH-ul optimal al unui colir.

Ele trebuie să țină seama de reacțiile subiective : lăcrimare, fotofobie, senzație dureroasă dar, și de date obiective, ca hipertermia conjunctivei.

În studiul unei noi formulări de colir, este util să testăm soluțiile la pH-uri dife-

rite, pentru a găsi zona de pH optimală.

Lichidul lacrimal are o anumită capacitate tampon asupra colirului ; imediat după aplicare are loc o intensificare a secreției lacrimale și prin tamponare se în-

lătură declanșarea durerii, datorită apropierii de pH-ul fiziologic.

Datorită administrării sub formă de picături a soluțiilor oftalmice, lichidul lacri-

mal prin sistemele tampon (hidrogenocarbonat de sodiu, proteine) are capacitatea de tamponare a colirelor cu pH diferite de al lichidului lacrimal, prin intensificarea secreției de lacrimi . Soluția izotonică de acid boric (1,9%) cu pH = 4,5-5 nu produce senzații de durere la administrare.

Valoarea de pH convenabilă diferă de la o substanță la alta . În general, se vor utiliza, pentru tamponare, soluții cu capacitate tampon slabă.

Se indică o tamponarea a colirelor numai pentru abateri mari de pH, deoarece în celelalte cazuri intervine capacitatea de tamponare a lichidului lacrimal (exemplu : tartratul de adrenalină, colhidratul de pilocarpină) , dar pentru băile oculare izohidria este obligatorie. În acest caz, capacitatea de tamponare a lacrimilor nu poate avea efect, deoarece volumul soluției cu care ochiul vine în contact este mare ; de aceea băile oculare trebuie să fie izotone și euhidrice.

Pentru ajustarea pH-ului se utilizează acidul boric sau bicarbonatul de sodiu. Se mai pot utiliza soluții tampon diferite ca :

– tampon borat (acid boric/borax) cu pH = 6,8-9,1 ;

– tampon fosfat (fosfat monosodic/fosfat disodic) cu pH = 4,5-8,5 ;

-tampon citrat (acid citric/citrat de sodiu) cu pH = 2,5-6,5.

Componentele sistemelor tampon trebuie să fie stabile la autoclavare, netoxice pentru ochi în concentrațiile utilizate.

Soluțiile tampon borat și fosfat sunt incompatibile cu unele săruri de alcaloizi și

compuși anorganici, incluzând sărurile de zinc. Tamponul borat formează chelați

cu poliolii (glicerol), alcool polivinilic. Tamponul borat are o bună toleranță dar și o ușoară putere bacteriostatică, asigurând o mai bună protecție ca tamponul fosfat, la o contaminare microbiologică.

Sistemul tampon selectat va trebui să aibă capacitatea de a menține pH-ul coli-

rului, fără a specifica limitele din timpul păstrării, dar trebuie să permită lichidului lacrimal să ajusteze pH-ul preparatului la valoarea psihologică, după

instilarea în ochi.

În general, valoarea concentrațiilor sistemelor tampon este cuprinsă între 500-200 milimoli, dar cel mai frecvent sub 100 milimoli.

În cazul substanțelor slab acide sau slab bazice, capacitatea intrinsecă a tampo-

nului este adecvată, fără adăugarea de alte sisteme tampon.

III.4. STABILITATE

În general, stabilitatea unui medicament oftalmic diferă de la o formă farma-

ceutică la alta. Cele mai puțin stabile sunt formele lichide – soluțiile apoase, care sunt expuse alterărilor.

Factorii care influențează reacțiile de degradare sunt grupați în :

factori externi : aerul lumina, temperatura ; ei pot fi mai ușor controlați printr-o condiționare și o depozitare adecvate ale colirelor. Stabilitatea sub-

stanțelor medicamentoase din soluțiile oftalmice este asigurată prin utiliza-

rea de apă fiartă, pentru dezaerare, înainte de preparare sau prin înlocuirea

aerului din flacon cu un gaz inert, azot în cazul fabricării în industrie. De asemenea , se indică repartizarea în recipiente de condiționare primară, de

culoare brună (pentru foto-protecție) și depozitarea colirelor la loc răcoros,

ferit de lumină.

factori interni : natura substanțelor active și auxiliare (solvenți, adjuvanți),

pH-ul soluției. Multe substanțe utilizate în colire sunt oxidate la aer și-și scad activitatea. Apa, solventul larg folosit la prepararea colirelor, favori-

zează cele mai multe reacții de descompunere, din care, degradarea hidroli-

tică este cea mai frecventă.

Mai pot avea loc reacții de oxidare, reducere, decarboxilare, apariția de precipi-

tate sau colorarea soluției. Pentru a evita alterările, se adaugă adjuvanți ca : anti-

oxidanți, chelatanți și fotoprotectori. Înlocuirea apei cu un solvent anhidru, hidro-

miscibil, de tipul propilenglicolului sau polietilenglicolilor lichizi nu este posibilă

deoarece acești solvenți sunt iritanți pentru ochi. În locul apei se poate folosi ulei-

ul de floarea soarelui neutralizat și sterilizat.

Dacă nu se poate realiza stabilitatea substanțelor în soluție apoasă, atunci se prepară soluții cu agenți vîscozifianți, care încetinesc viteza de hidroliză, sau se recurge la forma de suspensie.

O altă posibilitate constă în liofilizarea substanțelor și dizolvarea “ex tempore”

în solventul adecvat, pentru a obține un colir lichid.

Unele substanțe auxiliare, ca polisorbatul 80, clorura de benzalconiu și altele, pot favoriza reacții de oxido-reducere, grăbind colorarea soluției oftalmice în

timp (colirele cu cloramfenicol, sulfacetamidă).

PH-ul este factorul primcipal care asigură stabilitatea substanțelor în soluție ;

acest pH este dat de solvent (apa distilată), de substanțele care se dizolvă în apă,

cât și de recipientul de condiționare primară – sticla, care poate ceda din alcalini-

tate soluției oftalmice, cu care vine direct în contact.

Cea mai mare parte a alcaloizilor și anestezicelor locale utilizate în terapia of-

talmică sunt esteri și săruri care hidrolizează în soluție apoasă și la care viteza de hidroliză este dependentă de pH. Pe baza studiilor de stabilitate în timp, la diferi-

te valori de pH, s-a stabilit cinetica de hidroliză pentru fiecare substanță în parte.

De aceste studii se ține seama în formularea unui colir industrial.

S-a constatat că soluțiile oftalmice care prezintă un pH ce asigură o stabilitate

îndelungată nu sunt bine tolerate. Astfel, la formularea colirului este necesar să se facă, după cum s-a prezentat, un compromis între valoarea de pH, toleranță și efectul terapeutic, dar în primul rând se ține seama de asigurarea stabilității substanței și în al doilea rând de toleranță.

Medicamentele oftalmice preparate în farmacie se păstrează timp scurt, maximum 2 luni (dacă conțin conservant) și 15 zile după deschiderea flaconului, pentru utilizare.

Formele industriale au un termen de valabilitate între 1-5 ani. La aceste preparate, concentrația în substanță nu trebuie să scadă sub 90% ca de altfel la toate specialitățile farmaceutice, pentru timpul prevăzut pe recipient și ambalaj.

III.5. TOLERANȚA, LIPSA DE

TOXICITATE

O importanță deosebită o are modul de formulare a preparatelor oftalmice în vederea realizării de medicamente bine tolerate la nivelul zonei oculare. Tolerabilitatea este strâns legată de eficiența terapeutică, asigurând o biodisponibilitatea optimă.

Prin structura anatomo-fiziologică ochiul este puțin vascularizat, dar foarte sensibil (sclerotică și corneea fiind zone cu terminați nervoase) , reacționând la iritațiile chimice și fizice prin declanșarea lacrimilor.

Astfel, prima reacție care apare la aplicarea unui colir este senzația de durere, ca urmare a excitării nervilor oculari, urmată de declanșarea lacrimilor ; fenome-

nele sunt de lungă durată, dar ele influențează efectul terapeutic.

Toleranța colirelor deoinde de natura substanței active, de concentrație, de izotonomie, de vehicul, izohidre, adjuvanți (sistem tompon, agenți de stabilizare conservanți etc.).

Pentru a traversa corneea și a produce un efect terapeutic optic, substanțele medicamentoase trebuie să prezinte proprietăți amfifile (să fie solubile atât în lichidele apoase cât și în lipide). Această caracteristică este inpusă de structura corneei, care la suprafață este formată din celulele epiteliale bogate în substanțe

lipoide, fiind un obstacol pentru trecerea electroliților – comportându-se ca o membrană semipermeabilă (permite doar trecerea apei). Straturile imediat urmă-

toare, stroma sunt permeabile pentru substanțele hidrofile (substanțele lipofile nu penetrează). Astfel se explică penetrația prin cornee a alcaloizilor și anestezicelor de bază ; pe de altă parte, substanțele ionizabile pot traversa corneea pe calea li-

chidului extracelular, în cantități direct proporționale cu mărimea moleculelor și

respectiv a ionilor.

Datorită proprietăților fizico-chimice unele substanțe medicamentoase sunt iri-

tante și produc durere la administrare : anestezicele locale sub formă de clorhi-

drați, ionii metalelor grele (zincul), produși cuaternari de amoniu în concentrații

mari ; mai bine tolerate sunt nitratul de pilocarpină decât clorhidratul, sulfatul de

zinc decât clorura, clorhidratul de epinefrină decât tartratul etc. Aceste substanțe,

care în soluție disociază în ioni, se absorb pe membrana corneei, creînd concen-

trații mari în anumite puncte, provocând leziuni dureroase la interfața țesut-lichid

în mod asemănător soluțiilor hipertonice.

Potențialul de iritare oculară este dependent de natura și pH-ul substanței, ti-

pul (slab sau tare) și concentrația sistemului tampon ales, de vehicule și adjuvanți

care pot cauza reacții de sensibilizare. Reacții alergizante pot fi date mai ales de :

anestezice locale, sulfamide, antibiotice, corticosteroizi, ionii metalelor grele (zincul), compușii de amoniu cuaternar în concentrații mari.

Solvenții anhidri (propilenglicolul, polietilenglicolul 400) nu sunt indicați pen-

tru prepararea colirelor, datorită senzației de arsură și higroscopicității mari.

Substanțele tensioactive pot prelungi durerea, prin întârzierea eliminării subs-

tanței medicamentoase absorbite de către lacrimi, iar în concentrații mari, pot provoca leziuni superficiale, datorită denaturării proteinelor corneei.

Soluțiile oftalmice uleioase nu au acțiune iritantă, ele sunt emoliente și mai bi-

ne tolerate și au totodată un efect prelungit.

Toleranța se realizează printr-o tonicitate corespunzătoare, o valoare adecvată

de pH și prin prevenirea impurificării microbiologice.

Stabilitatea, eficacitatea și toleranța care asigură o biodisponibilitate optimă medicamentelor oftalmice depind de o serie de factori (interni – natura și con-

centrația substanțelor medicamentoase, natura solventului, natura substanțelor

auxiliare folosite, izotonie, pH și externi – lumină, temperatură,aer) care concură

la realizarea de preparate neiritante și sterile pe toată durata de administrare. Pro-

ducerea unei iritații (care este de obicei cumulativă) crește brusc secreția lacrima-

lă și ca urmare are loc diluarea principiului activ și antrenarea sa în fosa nazală, cu piederea eficacității terapeutice.

Efectul terapeutic al unui colir depinde în mare parte de timpul de contact al substanței active cu mucoasa oculară, cât și de stabilitatea substanței medicamen-

toase care poate suferi reacții de hidroliză, oxido-reducere, racemizare etc., ce

impun studii aprofundate în vederea realizării unor formulări potime ale medica-

mentelor oftalmice.

Aprecierea potențialului iritativ al colirelor este un parametru important în cer-

cetarea unei noi formule. Cercetările se îndreaptă și spre alte preparate chimice,

cosmetice, recipiente oftalmice și alte materiale care în mod accidental sau inten-

ționat pot veni în contact cu ochiul, în timpul utilizării lor.

Cercetările recente asupra evaluării tonicității preparatelor oftalmice utilizează o singură aplicare sau aplicații multiple de colir. Aplicațiile multiple pot fi extin-

se până la 21 zile și implică atât studii asupra fenomenului de iritare cât și studii

asupra gradului de toxicitate sistemică. Se efectuează examene oculare și biomi-

croscopice, care sunt însoțite de observații asupra congestiei conjunctivei, infla-

mării acesteia, măririi cantității de apă, complicații ale irisului, opacifierea sau

încețoșarea corneei.

Aceste studii au dus la descoperirea a numeroase metode in vitro și in vivo.

O atenție deosebită a fost acordată evaluării efectelor conservanților asupra penetrației corneene, studiilor de citotoxicitate și efectelor în ceea ce privește vindecarea rănilor oculare.

IV.1. SPAȚII DE PRODUCȚIE

În farmacie, prepararea colirelor se efectuează în condiții asemănătoare prepa-

rării volumelor mici de perfuzii, în spații special amenajate, delimitate strict, cu

1-2 compartimente, echipate cu mobilierul necesar.

În spațiul farmaciei se pot amenaja boxe sterile, sub forma unor dulapuri (cutii)

cu pereții de sticlă sau plexiglas, prevăzute cu două deschideri, pentru introducerea

mâinilor operatorului, prin intermediul unor mănuși sterile; în aceste boxe se efec-

tuează dizolvarea, filtrarea și condiționarea și anexe pentru pregătirea și sterilizarea

ustensilelor, recipientelor de condiționare primară, sterilizarea vehiculelor.

Boxa este echipată cu ustensile speciale preparării și recipiente sterile pentru

condiționarea colirelor.

Asigurarea sterilității boxei sterile se realizează prin curățenia perfectă a spațiu-

lui, spălarea zilnică cu soluții antiseptice a suprafețelor (bromocet, fenosept, cloru-

ră mercurică), iradierea cu raze ultraviolete timp de o oră înaintea începerii lucru-

lui; preparatorul va purta echipament steril, mănuși de cauciuc.

În etuvă vor fi sterilizate ustensilele de lucru, vehiculele uleioase, substanțele

active termostabile etc. , iar la autoclav dopurile și picătoarele din material plas-

tic și unele preparate finite.

În industria de medicamente, pentru fabricarea unor cantități mari de soluții of-

talmice, spațiile de producție sunt aceleași ca și pentru soluțiile injectabile.

Se pot utiliza și vitrine (boxe) sterile, ele fiind prevăzute cu flux de aer laminar,

filtre HEPA (vezi medicamente injectabile), care trebuie să corespundă clasei 100

(G.M.P.).

Intrările pentru personal sunt separate prin filtre (sas-uri) speciale, menținute la

presiune negativă,ca și în zona de preparare aseptică și la presiune pozitivă în zo-

nele nesterile.

Personalul care lucrează este echipat cu îmbrăcăminte sterilă și instruit pentru

tehnica de filtrare aseptică. Pentru confortul maxim al personalului și pentru a re-

duce la minim degradarea celulelor epidermice și părului operatorului, temperatura

trebuie menținută între 20-27,7 grade C și 45-60 % umiditate relativă.

IV.2. ECHIPAMENT DE PRODUCȚIE

Proiectarea instalațiilor utilizate în ariile de lucru, controlate microbiologic,

este aceeași, indiferent dacă sunt pentru fabricarea de produse injectabile sau oftalmice ; ea este aleasă în funcție de operațiile procesului tehnologic. Toate

aparatele, ustensilele, tuburile, rezervoarele, pompele și conductele trebuie să fie realizate din oțel rezistent la cel mai înalt grad de coroziune, cu suprafețe netede,

fără zgârieturi sau defecte care ar putea servi ca puncte pentru începerea corozi-

unii. De asemenea, în proiectarea acestor instalații se va evita orice mecanism generator de particule (se preferă mecanismul hidraulic). Tot echipamentul trebu-

ie să fie bine curățat, spălat și dezinfectat, de fiecare dată, când se începe fabrica-

rea unei șarje de colir, la fel ca la medicamentele injectabile.

Dezinfectanții potriviți sunt apa oxigenată, soluții de fenol și derivați, acidul peracetic, bromocetul, soluția de clorură mercurică, în special pentru suprafețe și

spațiul de lucru.

Echipamentul liniei de fabricație, după caz, se va steriliza cu alcool, apă fiartă,

vapori fluenți, autoclavare sau căldură uscată. Frecvent, se utilizează vapori flu-

enți, filtrați prin :

circularea aerului, filtre de aer în teflon ;

circuite lichide .

Sterilizarea se va efectua la 121 grade C, timp de o oră .

Sterilizarea aerului din încăperi se efectuează cu vapori de formol, timp de 6

ore, după care vaporii sunt eliminați și înlocuiți cu aer steril. Înainte de începerea

lucrului, aerul și suprafețele boxei sterile se iradiază cu raze ultra violete timp de

o oră. De asemenea, în compartimentele anexe, la etuvă, se sterilizează ustensile-

le de lucru, substanțele termostabile, vehicule uleioase. La autoclav se sterilizea-

ză recipientele de sticlă, capacele și subcapacele, picătoarele de sticlă ; cele din

plastomeri sunt supuse la oxid de etilen.

IV. 3. RECIPIENTE DE CONDIȚIONARE

Pentru condiționarea colirelor se utilizează la fabricare un material ușor steri-

lizabil, facil de manipulat și fără pericol pentru bolnav. Se folosesc : sticla, plas-

merii și elastomerii.

F.R. X nu prevede nici o specificare în ceea ce privește calitatea sticlei pentru colire, dar se preferă să se utilizeze sticla neutră, pentru a nu modifica pH-ul coli-

relor. Se utilizează sticla de culoare brună sau plastomeri opaci, pentru protecția

față de lumină.

Dintre plastomeri, cel mai mult se indică polietilena, din care se fabrică capa-

ce și subcapace, picătoare pentru flacoane de sticlă cât și din plastomeri. Plasto-

merii prezintă următoarele inconveniente : sunt destul de dificil de sterilizat prin

căldură, sunt mai puțini transparenți decât sticla, nu sunt suficient de etanși, în

particular pentru oxigen, aer, în cazul substanțelor sensibile la oxidare ; se pretea-

ză foarte puțin la operațiile de liofilizare.

Elastomerii se folosesc pentru dopuri ; ei trebuie verificați dacă nu cedează

componente în soluție, dar nici nu trebuie să absoarbă substanțele active sau auxi-

liare din colir (conservantul mai ales) .

Frecvent, la ora actuală, capacitatea flacoanelor pentru colirele multidoze este de 3-5 ml , suficientă pentru un tratament de câteva zile ; în general, nu se depă-

șește volumul de 10 ml . În caz de operații sau leziuni accidentale importante ale ochiului, se vor utiliza doze unitare de colir-oftadoze (care nu conțin conservant)

Colirele unidoze se fabrică industrial ; inițial ele au fost condiționate în fiole de sticlă de 1-2 ml ; mai nou ele se fabrică din polietilenă și au o capacitate unitară de 0,4-1 ml ; după deschiderea capilarului, conținutul este eliberat prin apăsare.

Industria de medicamente utilizează astăzi pentru colire, recipiente de condi-

ționare primară, foarte diferite ca formă, dimensiune, compoziție a materialului

de fabricare :

flacoane din sticlă, însoțite de picător (instilator) sterilizat la 121 grade C,

timp de 15 minute, ambalat separat, în plic de polietilenă termosudat ( for-

ma clasică) ; picătorul prezintă o extremitate cu cauciuc, care prin apăsare

eliberează picăturile de colir ; picătorul este plasat în interiorul flaconului;

flacon din sticlă, prevăzut cu dop picător din plastic, extern, care prin răs-

turnare permite obținerea de picături, printr-o apăsare ușoară, el este prote-

jat de un capac ; pot fi și alte dispozitive de picurare ;

fiole de sticlă cu unul sau două capilare, închise, sterilizate prin autoclava-

vare. În momentul utilizării, se sparge la un capăt și se aplică un picător de

plastic ; tipurile mai vechi cu două capilare se sparg la ambele capete : la unul se fixează o tetină de cauciuc, celălalt servind pentru instilare (riscul

de particule de sticlă este mare) ;

flacon de sticlă standard – tip antibiotic : închis cu un buton de cauciuc și

capsulă de aluminiu . În momentul utilizării se aplică un dop picător din

material plastic, condiționat în sașet sterilizat.

Flacon din material plastic (polietilenă) multidoze cu dop picător sau flacon plastic monobloc închis, necesitând perforarea emboului vărsător

de un perforator plasat în capac sau prin secționarea emboului vărsător cu

un foarfece steril. Tipul cel mai nou de recipient pentru condiționarea coli- relor îl reprezintă flacoanele din plastomer monobloc, care se deschid prin răsucirea capilarului ; pot avea dimensiuni de la 1-10 ml.

Flacon din material plastic pentru o singură administrare – oftadoze, obți-

nute prin procedeul modern de suflare-umplere-sigilare automată de 0,4-0,5 ml.

Dacă substanța este instabilă ea poate fi condiționată sub formă de pulbe-

re sterilă sau comprimate sterile, în flacon tip antibiotic sau fiolă de sticlă,

ambalată împreună cu o a doua fiolă, care conține solventul steril, pentru prepararea colirului „ex tempore “.

Colir presurizat, prezentat în „bombă de aerosol “ :

Flacoanele de sticlă se spală, se usucă și se sterilizează prin fierbere cu apă

distilată sau în etuvă la 180 grade Celsius, o oră. Capacele, subcapacele,

dopurile picătoare din plastomeri termostabili se pot steriliza în casolete la

autoclav, la 121 grade Celsius, 15-20 minute ; cele din plastomeri termola-

bili se sterilizează cu oxid de etilen.

Recipientele tip oftadoze se fabrică steril prin procedeul automat de sufla-re-umplere-sigilare (la 165 grade Celsius ).

IV.4. FAZELE PREPARĂRII

MEDICAMENTELOR OFTALMICE

Medicamentele oftalmice se pot prezenta sub diferite forme farmaceutice, care

se prepară după regulile specifice fiecăreia, în parte, ca și medicamentele injecta-

bile.

În cazul colirelor, deosebim două direcții :

prepararea în farmacie ;

fabricarea în industria de medicamente.

Prezentarea acestora va fi efectuată în funcție de viteza de eliberare a substan-

ței medicamentoase din forma farmaceutică .

Forme oftalmice cu eliberare convențională

Acestea sunt reprezentate de formele oftalmice clasice, tradiționale : soluții

apoase, băi oculare, comprimate și pulberi pentru soluții oftalmice, soluții pentru lentile de contact .

Soluții oftalmice apoase

Colirele apoase sunt forme oftalmice cu acțiune locală, imediată, după aplica-

re, la nivelul zonei oculare (Oculoguttae, F.R. X)

În farmacie, prepararea picăturilor pentru ochi constă în următoarele faze :

cântărirea substanțelor medicamentoase și auziliare ;

dizolvare ;

clarificarea soluției ;

umplerea și închiderea recipientelor ;

sterilizare ;

aplicarea etichetei .

La preparare se respectă aceleași reguli generale descrise pentru soluții, ur-

Mând calea aseptică (prin metode care să asigure sterilitatea și să evite contami-

narea ulterioară cu microorganisme) .

Cântărire și dizolvare

Substanțele medicamentoase și auxiliare se cântăresc, se dizolvă în solventul

indicat ; ca substanțe auxiliare se pot folosi agenți de ajustare a pH-lui, conser-

vanți și se completează cu solvent la masa prescrisă (m./m.).

Clarificarea soluției se efectuează prin filtrare, pentru a se obține soluții lim-

pezi, lipsite de particule. Se utilizează ca material filtrant, hârtia de filtru, filtru

din sticlă sinterizată, filtre cu membrană, care au mărimea porilor de 0,45-1,2

micrometrii .Clarificarea soluției poate fi efectuată direct în recipientul final, da-

că soluția este sterilizată prin filtrare .

Operația are drept scop eliminarea totală a particulelor și particulelor mai mari

de 50 micrometrii, în special de formă aciculară, care pot provoca iritații, durere,

la nivelul zonei oculare .

Umplerea, închiderea recipientelor. Sterilizarea.

Soluția este filtrată în recipientul de condiționare primară final și acesta este închis cu dop picător sau alt dispozitiv de închidere adecvat, care asigură etanșei-

tatea flaconului .În farmacie, se utilizează recipiente de sticlă incolore sau colora-

te în brun, care se închid cu dop picător, exterior, protejat de un capac.

Pentru sterilizare se utilizează metodele indicate la soluțiile injectabile : prepa-

rarea pe cale aseptică, sterilizarea prin căldură, filtrare sterilizantă, adăugarea de

conservanți și combinarea procedeelor menționate, ținându-se seama de proprie-

tățile fizico-chimice ale substanțelor.

– Sterilizarea la autoclav se aplică substanțelor termostabile prelucrate în coli-

re apoase ; metoda se utilizează în farmaciile de spital, care posedă aparatura

necesară. Soluția este transferată în recipientul final, care este închis, pentru

a evita expunerea la microorganisme ; sterilizarea are loc la vapori sub pre-

siune, în autoclav, la 121 grade Celsius, 15 minute sau 115 grade Celsius,30

de minute. Operația de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoză.

Metoda de sterilizare prin autoclavare este o metodă frecvent utilizată în ca-

zul fabricării colirelor în industrie.

– Sterilizarea la cald și asocierea de conservant. Soluția apoasă conținând și un

conservant este adusă în recipientul final, care este închis și expus la 98-100

grade Celsius, 30 de minute ; metoda se explică frecvent in farmacie.

– Filtrarea sterilizantă se aplică colirelor cu substanțe termolabile. Se utilizea-

ză filtre speciale, din materiale poroase sau membrane, filtrante, care rețin

microorganismele și sporii. Toate operațiile se efectuează, pe cale aseptică,

cu ustensile, vehicule și recipiente sterilizate în prealabil. Se lucrează în boxe

sterile, sub flux de aer laminar. Soluția apoasă este sterilizată prin filtrare și

transferată, prin tehnica aseptică, într-un recipient steril, care se întinde ime-

diat. Se utilizează filtre bacteriene cu mărimea porilor de 0,22 micrometri.

Acest tip de filtru poate fi plasat într-un suport Swinnex, sau o seringă hipo-

dermică (autoclavate înainte de folosire). Mult utilizate la ora actuală sunt

membranele filtrante tip Millipore, Gelmer.

În farmacie, picăturile pentru ochi se eliberează în flacoane prevăzute cu dop

picător. Pe flacon se aplică eticheta de uz extern, pe care se notează : denumirea

colirului, numărul rețetei, modul de administrare, condițiile de păstrare : “la rece”

“ferit de lumină”, cu specificația, după caz, „conține conservant” și termenul de valabilitate.

La eliberare, se controlează soluția, dacă este limpede sau dacă nu s-au propus modificări în aspectul acesteia.

Fazele procesului tehnologic de fabricare a colirelor în industria farmaceutică, fazele procesului tehnologic de fabricare a soluției oftalmice sunt aceleași ca și pentru soluțiile injectabile :

livrarea materiilor prime ;

cântărire ;

sterilizarea materiilor prime termostabile (substanțe, vehicul) ;

dizolvare ;

completare la masa prevăzută ;

filtrarea soluției ;

condiționarea primară ;

sterilizare ;

marcare, grupare, ambalare ;

depozitare ;

controlul în cursul fabricării .

Fabricarea industrială a colirelor se efectuează în instalații automatizate de preparare și condiționare, în flux continuu, respectându-se condițiile riguroase de asigurare a sterilități .

În industrie, ca și în cazul preparări în farmacie, pentru colire se respectă regulile generale descrise la monografia de generalități “Oculoguttae” , urmărindu-se, după caz, tehnologia de preparare aseptică – filtrare sterilizată, conservanți-filtrare prin membrane microporoase sau sterilizare prin autoclavare.

Dacă substanțele sunt instabile, în timpul procesului de repartizare în recipientele de condiționare primară, aerul înlocuit de azot sau gaz inert, sterilizat (trece prin filtru bacterian) .

În ultimi ani a evoluat considerabil fabricarea colirelor în recipiente unitare, pe bază de polietilenă, numite oftadoze, care nu prezintă riscul de spargere ca sticlă. Acest avantaj a condus uni creatori de mașini industriale să producă mașina numită BOTTLE-PACK, care realizează automat prepararea și condiționarea.

Schema de fabricare este următoarea : realizarea continuă, pe o singură mașină compactă, plecând de la gradul de polietilenă de densitate joasă prin :

extruzime-suflare de plachete cu recipient unidoză : granule de plastomer sunt supuse în extrudor la o presiune de 200-250 kg/cm. pătrații și la o temperatură de 160-180 grade Celsius, materialul fiind deci “steril” în timp ce capătă formă ;

umplere aseptică a dozelor de plastomer cu soluție oftalmică sterilă ;

închiderea la cald, signarea recipientelor ;

răcire, eliminarea și divizarea în plachete cu 5 sau 10 doze ;

ambalarea și depozitarea.

Granulele de polietilenă trec astfel, în câteva secunde, la starea pseudoplastică

Includ soluția sterilă și ajung din nou în starea solidă, sub formă de plachete rigide.

Mașina funcționează în spațiu aseptic (boxă sterilă) , 12 ore continuu și necesită o pregătire de mai puțin de o oră, pentru spălare și sterilizare (la 121 grade Celsius , 1 oră) . Pentru colire realizează oftadoze de 0,4sau 0,5 ml , cu o șarjă de 8 litri soluție.

În funcție de matriță se pot realiza și colire multidoze cu volum mai mare de 5 sau 10 ml ,cu o șarjă 25 litri .

Dar în flacoane de polietilenă nu pot fi condiționate toate colirele. Astfel este cazul produselor oxidabile de tipul adrenalinei, vitaminei C, unii derivați minerali, produse volatile ș.a.

IV.5. AMBALAREA

În industrie, recipientele unidoză și multidoză se ambalează în cutii de carton.

Pe eticheta recipientului și ambalajului sunt inscripționate :

– denumirea și formula produsului industrial ;

– concentrația soluției oftalmice ;

– marca și denumirea fabricii ;

– termenul de valabilitate (data expirării) ;

– modul administrării ;

– condiții de păstrare.

Recipientele se ambalează în cutii de carton reprezentative fiecărei specialități farmaceutice. Dacă recipientul nu are sistem picător, în cutie se introduce un picător în ambalaj steril, o fișă de control, care prevede data fabricării, număr de șarje de fabricație, numărul verificatorului, date necesare în vederea identificării

lotului în caz de erori și prospect cu date fizico-chimice și farmacologice ale colirului (mod de întrebuințare, posologie, eventuale contraindicații sau efecte secundare).

Cutiile sunt grupate în pachet, care se stochează în depozitul fabricii, până la obținerea avizului de calitate : buletinul de analiză, de la laboratorul de control, și fișa verde de mențiunea : “Corespunde” (dacă lotul este necorespunzător se aplică fișa roșie). În timpul cât este în carantină, pentru analiză, lotul are eticheta portocalie.

IV.6. DEPOZITAREA

Colirele se păstrează la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura camerei.

Termenul de valabilitate a colirelor este diferit și depinde de stabilitatea

fizico-chimică a substanțelor active, de prezența sau absența conservantului.

F.R. X nu menționează un termen de valabilitate anumit pentru colire, dar recomandă să fie preparate la nevoie și să se specifice pe etichetă termenul de valabilitate.

Colirele preparate în farmacie se păstrează timp scurt, maximum 2 luni când

conțin conservant, și se utilizează în termen de 15 zile de la deschiderea flaconu-

lui.

Colirele preparate de industrie trebuie să aibă în general un termen de valabi-

litate de aproximativ 1-5 ani.

Colirele multidoze (sterilizate prin adaos de conservanți) nu se vor folosi

mai mult de 15 zile de la deschiderea flaconului, dacă este asigurată stabi-

litatea substanței medicamentoase.

Colirele unidoze se utilizează o singură dată.

Pentru băile oculare se recomandă folosirea timp de 24 ore de la deschiderea

flaconului.

IV.7. FORME OFTALMICE CU

ACȚIUNE PRELUNGITĂ

La aceste forme oftalmice, efectul terapeutic se produce într-o perioadă de

timp mai lungă. Eliberarea substanței medicamentoase este modificată prin ace-

leași metode prezentate la medicamentele injectabile.

Soluții oftalmice apoase cu vehicul vîscozifiant

Utilizarea substanțelor macromoleculare hidrofile, în soluții apoase, ca vehicule pentru medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea efectului

terapeutic, influențând eficacitatea, toleranța și stabilitatea în timp, a colirului.

Prin mărirea vîscozității mediului, colirele devin emoliente, bine tolerate și

determină un contact prelungit al substanței cu mucoasa oculară, ceea ce măreș-

te durata de acțiune. Preparatele vâscoase micșorează producerea reflexă a lacri-

milor, ceea ce evită îndepărtarea colirului din ochi, realizând și absorbția unei cantități mai mari de substanță activă. Totodată, asigură o stabilitate optimă a

substanței în timp, încetinind eventualele reacții de degradare.

Dar, vâscozitatea nu poate depăși limita de 40-50 mPa – s, deoarece apare ris-

cul obstruării canalelor lacrimale.

De asemenea s-a constatat că agenții vîscozifianți au și rolul de a micșora to-

xicitatea medicamentului.

Se utilizează derivați de metilceluloză, alcool polivinilic, polividonă, dextrani,

gelatină, carbopoli. Soluția vîscozifiantă se prepară prin umectarea, înbibarea și

dizolvarea la rece sau la cald, în funcție de natura substanței macromoleculare.

Soluții oftalmice uleioase

Colirele uleioase sunt forme oftalmice mai puțin utilizate ca cele apoase.Folo-

sirea lor este justificată dacă se urmărește un contact prelungit cu mucoasa ocula-

ră, deoarece prin efectul depot, prelungesc activitatea medicamentului.

Ca solvent se utilizează vehicule lipofile, în principal uleiul de floarea soarelui

neutralizat și sterilizat (F.R.X) ; pentru prepararea colirelor cu substanțe liposolu-

bile se mai pot folosi : uleiul de ricin, de arahide, sau de soia.

În colire este necesară asocierea de agenți antioxidanți ca tocoferol 0,01 %.

Se pot adăuga și alte substanțe auxiliare ca : acidul oleic, alcoolul benzilic, 0,05 %, cu rol de mărire a solubilității.

Se lucrează aseptic, cu vehiculul sterilizat în prealabil, la 150 grade C, o oră.

Colirele uleioase sunt mai stabile la contaminarea cu microorganisme ; de ase-

menea, nu necesită izotonizanți și nici ajustarea de pH. Colirele uleioase au o uti-

lizare mai limitată, ele nu aderă de mucoasa oculară, hidrofilă, dar sunt transpa-

rente. În locul lor se preferă unguentele oftalmice.

Sub formă de colire lipofile se prepară : substanțele liposolubile : alcaloizii

bază, pilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.

Suspensii oftalmice

Suspensiile oftalmice sunt forme oftalmice lichide, sterile, formate dintr-o fa-

ză solidă, fin dispersată într-o fază lichidă, destinate tratamentului afecțiunilor o-

culare.

Aceste sisteme disperse bifazice sunt indicate în cazul în care substanțele me-

dicamentoase prezintă o solubilitate limitată în apă, sau când este necesară o pre-

lungire a acțiunii terapeutice.

Condițiile de fabricare și necesarul de echipament sunt asemănătoare cu cele

pentru medicamentele parenterale. materiile prime, substanțele medicamentoase

și auxiliare (vehicule și adjuvanți) trebuie să fie de cea mai înaltă puritate fizică,

chimică și microbiologică. Se utilizează aceleași vehicule și adjuvanți ca și pen-

tru soluțiile oftalmice.

Unguente oftalmice

Unguentele oftalmice (Oculenta)sunt forme sterile, de consistență semisolidă,

obținute prin dispersarea subsranțelor medicamentoase în excipienți și destinate

tratamentului afecțiunilor oculare sau în scop diagnostic. Ele trebuie să corespun-

dă prevederilor monografiei de generalități Unguenta ophtalmica (F.R. X).

Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logică a picăturilor of-

talmice vâscoase. Mai bune decât soluțiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales

pentru prelungirea acțiunii unui medicament : secreția lacrimală va dilua mai di-

ficil unguentul și remanența sa va permite o acțiune prelungită.

Se preferă aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formează cu

lacrimile o emulsie, care împiedică vederea (voalare).Se aplică în sacul conjunc-

tival, pentru tratamentul afecțiunii pleoapelor sau pe gene.

IV.8. FORME OFTALMICE DE TRANSPORT

ȘI ELIBERARE LA ȚINTĂ

În această categorie de forme oftalmice noi intră lipozomii și formele încap-

sulate : microcapsule și nanoparticule.

Lipozomii oftalmici (sisteme vectorizate, veziculare) se obțin în același mod

ca cei injectabili. S-au preparat lipozomi oftalmici cu antibiotice (gentamicină), cu iodoxuridină (pentru tratamentul keratitei herpetice).

Preparatele astfel aplicate se mențin la concentrații terapeutice o perioadă de

timp mai lungă, decât formele cu administrare convențională.

Diferitele sisteme terapeutice oftalmice descrise nu pot fi considerate ideale.

Costul ridicat, senzația de corp străin în ochi, toleranța insuficientă și încă lipsa

de obișnuință explică succesul mic al produsului Occusert.

Insertele solubile nu asigură un control real al eliberării. Ele produc adesea

o senzație de jenă, disconfort, mai ales în perioada inițială ce precede hidratarea lor.

Dispozitivele inplantabile sunt interesante pentru tratamentul regulat, de lun-

gă durată, la animal ; la om se pune problema actului chirurgical de plasare.

Sistemele polimerice ultradispersate : lipozomi, sistemele incapsulate, late-

xurile constitue o soluție de studiat pentru viitor.

IV.9. CARACTERELE ȘI CONTROLUL

CALITĂȚII

Atât pentru colirele preparate în farmacie cât și pentru cele industriale, contro-

lul de calitate se efectuează de către laboratorul de control.

Pentru colirele industriale, calitatea este asigurată, prin controlul efectuat în

cursul procesului de fabricare, la fiecare etapă.

Produsele finite, în carantină, în depozitul fabricii sunt supuse la control fizic,

chimic, microbiologic și biologic, cât și clinic.

Calitatea formelor farmaceutice oftalmice se controlează după farmacopee și

normele de fabricație prin examene macroscopice, analize chimice, biologice și

microbiologice.

F.R. X prevede următoarele controale :

aspect :

– picăturile pentru ochi – soluții apoase sau uleioase, trebuie să fie limpezi,

practic lipsite de impurități mecanice ; colirele vâscoase să fie

transparente sau slab opalescente, cu aspect omogen ;

– picăturile pentru ochi – suspensii pot prezenta un sediment ușor, redisper-

sabil prin agitare.

pH-ul picăturilor pentru ochi de determină potențiometric ;

masa totală de recipient, dozarea substanțelor active și sterilizarea.

Se mai poate controla :

– vâscozitatea, pentru colirele vâscoase, după metodele F.R. ;

– tonicitatea, prin metode indirecte ; determinarea punctului de congelare

a soluțiilor cu ajutorul unui termometru Beckmon (prin crioscopie se de-

termină caracteristicile izoosmotice ale soluțiilor oftalmice) ; iar pentru

determinarea caracteristicilor izotonice se utilizează metode biologice

(metoda hematocritului).

V.1. PREPARATE PREVĂZUTE DE F.R. X

Picături pentru ochi cu sulfat de atropină 1%

Rp./ Atropinii Sulfas 1 g

Acidum boricum 1,5 g

Natrii Tetraboras 0,15 g

Soluțio phenylhydrargyri boratis 0,2 % 1 g

Aqua destillata q.s. ad. 100 g

M.f. soluțio

D.S extern. Colir

Preparare : Acidul boric și tetraboratul de Na, se dizolvă în 90g apă la fierbere

iar după răcire se adaugă sulfatul de atropină, soluția de borat-fenil

mercur 0,2 %, se completează cu apa distilată până la 100 g și apoi

se filtrează.Este o soluție limpede, incoloră.

Conservare : ferit de lumină și umezeală, la VENENA în flacoane prevăzute cu picător, iar pe etichetă se menționează OTRAVĂ.

Acțiune terapeutică :provoacă midriază prin paralizia terminațiilor nervului

oculomotor comun homolateral ; paralizia acomodării de

lungă durată (zile), relaxează mușchii ciliari, determinând

obstrucția canalelor de drenaj din zona ciliară și creșterea

tensiunii intraoculare.

Mod de administrare : sub formă de picături

Picături pentru ochi cu nitrat de pilocarpină 2%

Rp./ Pilocarpinii nitras 2 g

Acidum boricum 1,5 g

Natrii tetraboras 0,15 g

Soluțio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 1 g

Aqua destillata q.s ad. 100 g

M.f. soluțio

D.S extern. Colir

Preparare : Acidul boric și tetraboratul de sodiu, se dizolvă prin încălzire, la

fierbere în 90g apă, se adaugă nitratul de pilocarpină și soluția de

borat- fenil- mercur 0,2 % , se completează cu apă până la 100g și

apoi se filtrează. Este o soluție limpede incoloră.

Conservare : în recipiente colorate, la VENENA, iar pe etichetă se menționează

OTRAVĂ.

Acțiune terapeutică : stimulează contracția musculaturii netede a globului ocu-

lar.

Mod de administrare : se instilează de 4-6 ori/zi, câte o picătură.

Picături pentru ochi cu rezorcinol 1 %

Rp./ Resorcinolum 1 g

Acidum boricum 1,3 g

Soluțio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 0,5 g

Aqua destillata q,s ad. 100 g

M.f soluțio

D.S. extern. Colir

Preparare : acidul boric se dizolvă la fierbere în 80g apă. După răcire se ada-

ugă rezorcinolul și soluția de borat- fenil-mercur 0,2 % ; se com-

pletează cu apă până la 100 g și se filtrează.

Conservare : în recipiente colorate, deoarece rezorcinolul sub acțiunea limi-

nii se degradează, la SEPARANDA.

Acțiune terapeutică : antiseptic slab.

Mod de administrare : instilare de picături sau sub formă de spălături ocula-

re.

Oculoguttae Argenti Nitras 1 %

Rp./ Argenti nitras 1 g

Natrii nitras 1 g

Aqua destillata q.s. ad. 100 g

M.f. soluțio

D.S. extern. Colir

Preparare : azotatul de argint și azotatul de sodiu se dizolvă în 90 g apă

distilată, proaspăt fiartă și răcită, se completează la 100 g și se

filtrează.

Conservare : în recipiente prevăzute cu dop picător

Acțiune terapeutică : astringent, caustic, ușor dezinfectant.

Mod de administrare : sub formă de picături.

Soluție Protargol 1 %

Rp./ Protargol 1 g

Aqua destillata q.s. ad. 100 g

M.f. soluțio;

D.S. extern.Colir

Preparare : Soluția oftalmică de protargol se prepară în concentrație de 5 %.

Apa distilată fiartă și apoi răcită se aduce într-o capsulă și la su-

prafața lichidului se presară protargolul fără a amesteca. Se lasă

30 de minute apoi soluția se traversează într-o sticlă neutrâ, bru-

nă și sterilizată. Se folosește apa fiartă și răcită deoarece variații-

le de temperatură micșorează stabilitatea soluțiilor coloidale cu

apariția de tulbureli sau de precipitate.

Soluția nu se agită, deoarece spumifică puternic antrenând substanța activă

nedizolvată în spumă. Astfel protargolul se aglomerează și se dispersează greu.

Pentru ionizare acestui colir se recomandă glucoză 4,4 % sau azotat de sodiu

1,38 %.

Soluția de protargol nu se filtrează deoarece coloidul poate fi reținut în porii

filtrului prin fenomene de absorbție și capilaritate. Se poate filtra dacă este ne-

voie prin tifon steril.

Se eliberează în flacoane colorate și neutre. Sub acțiunea luminii complexul coloidal de argint se poate descompune cu separarea de argint metalic. Se re-

comandă să se prepare la nevoie.

Se întrebuințează în tratamentul conjunctivitelor, oftalmii purulente, blefari-

te. În concentrații 1-5 % se folosește pentru prevenirea oftalmiei gonococice

la nou-născuți.

V.2. PREPARATE DIN IMPORT

I. Substanța activă : Betaxolol clorhidrat echivalent cu betaxolol bază

BETOPTIC –soluție sterilă oftalmică (0,5 %)

BETOPTIC S – suspensie sterilă oftalmică (0,25 %)

INDICAȚII : tratamentul glaucomului cronic cu unghi deschis și a hipertensi-

unii intraoculare.

II. Substanța activă : Betametazonă și cloramfenicol

BETABIOPTAL – soluție oftalmică

INDICAȚII : în infecțiile oftalmice nepurulente cu germeni sensibili la

cloranfenicol atunci este utilă asocierea acțiunii antiinflama-

torii a betametazonei.

III. Substanța activă : Betametazonă sodiu fosfat și gentamicină sulfat

GARASONE – soluție pentru uz oftalmic/otic și unguent oftalmic

INDICAȚII : ameliorează edemul, roșeața și pruritul asociate unor afecți-

uni oculare, inclusiv cele asociate alergiilor sau infecțiilor

bacteriene suspectate sau dovedite și cele consecutive trau-

matismelor sau intervențiilor chirurgicale.

IV. Substanța activă : Cloramfenicol

COLBIOCIN – soluție oftalmică

SIFICETINĂ – soluție oftalmică și unguent oftalmic

SPERSADEX – picături pentru ochi

INDICAȚII : toate infecțiile oculare externe produse de germenii sensibili

la Cloramfenicol : conjunctivite, keratite, traumatisme me-

canice sau termice, infecții pre- și post- operatorii.

V. Substanța activă : Ciprofloxacină

CILOXAN – soluție sterilă oftalmică și auriculară

CIPLOX – soluție oftalmică și unguent oftalmic

INDICAȚII : tratamentul infecțiilor superficiale oculare date de germeni

sensibili la ciprofloxacină : conjunctivite, keratite, kerato-

conjunctivite, ulcere corneene, blefarite.

VI. Substanța activă : Dexametazonă

ETA BIOCORTILEN VC – soluție oftalmică

MAXITROL – suspensie sterilă oftalmică

MAXIDEX – suspensie sterilă oftalmică

TOBRA DEX – suspensie sterilă oftalmică și unguent oftalmic

INDICAȚII : inflamațiile oculare care răspund la tratamentul cu cortico-

steroizi, asociate cu infecțiile oculare bacteriene superficiale

precum și atunci când există riscul apariției infecțiilor ocula-

re.

BIBLIOGRAFIE

Victor Stanescu – TEHNICA FARMACEUTICA

Editia Medicala Bucuresti – 1983

Dumitru Lupuleasa – TEHNICA FARMACEUTICA

Editia Medicala Bucuresti – 1995

F.R. X – Editia Medicala Bucuresti – 1995

Agenda Medicala – Editia Medicala Bucuresti – 2003

Memo – Editia Medicala Bucuresti – 2004