Fluorochinolone In Terapie

FLUOROCHINOLONE ÎN TERAPIE

CUPRINS

INTRODUCERE

CAPITOLUL I- CHINOLONE ȘI FLUOROCHINOLONE.

CAPITOLUL II- FLUOROCHINOLONE.

2.1 Descriere.

2.2 Mecanism de acțiune.

2.3 Activitate antibacteriană.

2.4 Framacocinetică.

2.4.1 Absorbția.

2.4.2 Distribuția.

2.4.3 Eliminarea.

2.5 Interacțiuni cu mecanisme de apărare eucariote.

2.6 Rezistența dobândită.

2.7 Toxicitate și reacții adverse.

2.7.1 Reacții adverse gastro-intestinale.

2.7.2 Reacții central nervoase.

2.7.3 Reacții adverse la nivelul pielii.

2.7.4 Efecte adevrse hematologice și imunologice.

2.7.5 Nefrotoxicitate.

2.7.6 Reacții adverse articulare.

2.8 Interacțiuni medicamentoase.

2.9 Utilizare clinică.

2.9.1 Infecțiile tractului urinar.

2.9.2 Infecțiile tractului respirator.

2.9.3 Infecții ale pielii și țesuturilor moi.

2.9.4 Infecții enterale.

2.9.5 Infecții meningeale.

2.9.6 Utilizări profilactice.

CAPITOLUL III- CIPROFLOXACIN

3.1 Descriere.

3.2 Farmacocinetică.

3.3 Spectru de acțiune.

3.4 Utilizare clinică.

3.5 Toxicitate și reacții adverse.

INTRODUCERE

Fluorochinolonele sunt un grup de antibiotice aparținând familiei chinolonelor, aflat în plină expansiune. Spectrul lor s-a lărgit pe măsură ce au apărut compuși noi. Dacă primele fluorochinolone apărute au activite în principal asupra bacililor gram negativi aerobi, generațiile următoare de fluorochinolone și-au extins activitatea asupra germenilor gram pozitivi, atipici și anaerobi, păstrând în același timp acțiunea asupra celor gram negativi.

De asemenea, apariția fluorochinolonelor noi, cu o farmacocinetică și o biodisponibilitate ameliorate și cu un spectru de acțiune și difuzie tisulară net superioare au permis lărgirea paletei de indicații clinice.

Din nefericire utilizarea extensivă a florochinolonelor a dus la apariția din ce în ce mai frecventă a tulpinilor rezistente, mai ales la cele din prima generație. Din acest motiv cunoașterea proprietăților farmacodinamice și a spectrului de rezistență sunt necesare pentru utilizarea judicioasă a acestui grup de antibiotice și a tuturor antibioticelor în general.

Sunt descrise trei mecanisme de rezistența la fluorochinolone: mutații cromozomiale și topoizomeraza IV (rezistența prin acest mecanism instalându-se în trepte); reducerea pătrunderii intracelulare; eflux activ. Diminuarea concentrațiilor intracitoplasmatice (calea de pătrundere a fluorochinolonelor prin membrana bacteriană) precum și de o hiperexpresie a pompelor de eflux.

Fluorochinolonele administrate pe cale orală se absorb bine din tractul gastro-intestinal superior, noile flourochinolone având biodisponibilitate superioară. De asemenea, fluorochinolonele noi au Cmax și AUC crescute semnificativ comparativ cu ciprofloxacina, iar T1/2 mai lung permite administrarea în doză unică zilnică. Legarea de proteinele serice este joasă, fluorochinolonele atingând în țesuturi și fluide concentrații în general mai mari decât concentrațiile plasmatice. Fluorochinolonele sunt antibiotice cu activitate bactericidă depdendentă de concentrație, astfel încât valoarea AUC/CMI poate fi crescută prin creșterea dozei administrate, crescându-se astfel activitatea bactericidă.

Cunoașterea farmacocineticii, dar mai ales a farmacodinamiei fluorochinolonelor permite o bună utilizare clinică a acestora, fiind cunoscut faptul că infecțiile cu inoculum bacterian important există subpopulații bacteriene rezistente, care nu sunt detectate de testele standardizate de testare a susceptibilității.

Conceptul concentrației de prevenire a mutantelor rezistente permite explicarea selectării și amplificării rezistenței, oferind totodată datele necesare unei strategii de prevenire a amplificării subpopulațiilor rezistente.

CAPITOLUL I – CHINOLONE ȘI FLUOROCHINOLONE.

Chinolonele au intrat în terapeutică în 1962, prin intermediul acidului nalidixic (figura 1.1) – ,,capul de serie” al grupului.

Figura 1.1 – Structura chimică a acidului nalidixic

Până în 1990, chinolonele s-au clasificat în următoarele grupe [1]:

– chinolone de grupa I: acid nalidixic;

– chinolone de grupa II: acid oxolinic, acid pipemidinic, cinoxacina, rosoxacina, etc.;

– chinolone de grupa III: norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, ofloxacina.

Acidul nalidixic (nalidixic acid, negram, nevigramon, nogram) este derivat chinolonic activ mai ales față de bacilii gram–negativ. Enterobacteriaceele sunt foarte sensibile – concentrații de 16μg/ml sau mai mici sunt active față de 99% din tulpinile de Escherichia Coli și 92% din cele de Klebsiella și Enterobacter. Proteus mirabilis și alte specii prezintă de asemenea o sensibilitate mare; Serratia, Salmonella, Shigella sunt ceva mai puțin sensibile. Pseudomonas și cocii gram–pozitiv sunt rezistenți.

Rezistența enterobacteriaceelor la acidul nalidixic poate fi indusă in vitro. Clinic, germenii devin rezistenți în proporție de 25% sub tratament, de aceea administrarea prelungită impune efectuarea de uroculturi și testarea sensibilității. Rezistența nu este transferabilă, ceea ce explică răspândirea sa limitată 2.

Acidul nalidixic se absoarbe din tubul digestiv în proporție de 96%. Este metabolizat în parte, formând acid hidroxinalidixic, mai activ (cu o potență de 16 ori mai mare) și glucuronoconjugați, inactivi față de bacterii. După două ore de la administrarea orală a unei doze de 1g, plasma cuprinde 20–25μg/ml, dintre care aproximativ două treimi acid nalidixic și o treime derivat hidroxilat; primul este legat de proteine în proporție de 93%, cel de-al doilea, de 63%. Timpul de înjumătățire este în jurul a o oră și treizeci de minute. Concentrațiile realizate în țesuturi, inclusiv în prostată, sunt joase, cu excepția rinichiului, unde nivelul de substanță activă este mai mare decât în plasmă. Eliminarea se face repede prin urină, 80% sub formă de conjugați inactivi, 20% ca acid hidroxinalidixic activ. Dozele obișnuite, administrate repetat, realizează concentrații urinare de 50-500μg/ml substanță activă, mult superioare concentrației minime inhibitorii (CMI) pentru germenii sensibili. În insuficiența renală se pot acumula în organism glucuronoconjugați, ajungând până la niveluri toxice pentru organismul gazdă.

Acidul nalidixic se administrează pe cale orală, câte 1g dimineața și seara timp de una sau două săptămâni (sau mai mult). La nevoie se poate crește până la 1g de trei ori pe zi. Pentru tratamentul de durată se recomandă administrarea zilnică a unei doze unice de 1g. La bolnavii cu insuficiență renală avansată doza de întreținere se reduce la jumătate. La copii (mai mari de trei luni) se administrează 30mg/kg pe zi, în două prize; în infecțiile grave, doza poate fi crescută până la 60mg/kg pe zi, în patru prize.

Acidul nalidixic este indicat în infecțiile urinare acute și recurente, necomplicate, cu microorganisme coliforme. Dezvoltarea rezistenței este un factor limitativ atunci când medicamentul se folosește pentru profilaxia infecțiilor recurente sau în scopul suprimării bacteriuriei cronice la bolnavii cu sondă vezicală 2.

Acidul nalidixic este, de regulă, bine suportat. Tulburările digestive – greață, vomă, diaree, crampe abdominale – sunt relativ frecvente, dar minore. Uneori apar reacții alergice – erupții cutanate, urticarie, prurit, fotosensibilizare, eozinofilie. Ocazional se produc tulburări neurologice reversibile: cefalee, amețeli cu tendință la lipotimie, vedere încețoșată și colorată. Au fost semnalate, rareori, reacții toxice psihotice, convulsii, mărirea presiunii intracraniene.

După 1970, pornind de la acidul nalidixic (figura 1.1), s-au sintetizat noi derivați: acidul pipemidinic, acidul oxolinic, acidul pironidinic, cinoxacina, rosoxacina, etc., toate având un nucleu comun (4-oxo-1,4-dihidroxochinoleina), care a dat numele familiei: 4-chinolone.

Acidul pipemidic (pipemidic acid, deblason, pipram), antiseptic urinar aparținând grupei chinolonelor, are proprietăți asemănătoare acidului nalidixic. Acționează bactericid față de majoritatea bacililor gram-negativ, inclusiv unele tulpini de piocianic și față de stafilococi. Concentrațiile minime inhibitorii pentru germenii sensibili sunt în jur a 8μg/ml. Se elimină renal, 96% sub formă activă. Concentrațiile realizate în urină, după o doză obișnuită, sunt de 700-900μg/ml la o oră și 100μg/ml la 12 ore. Se administrează oral, câte 400mg dimineața și seara, având aceleași indicații ca acidul nalidixic. Este bine suportat, totuși circa 2% din bolnavi se plâng de greață și epigastralgii. Reacțiile alergice – erupții cutanate, urticarie – sunt rare (0,2%). Poate provoca fotosensibilizare. La bătrâni au fost semnalate, ocazional, amețeli și tulburări de echilibru. Este contraindicat în insuficiența renală avansată și la copii; trebuie folosit cu prudență la epileptici și în timpul sarcinii 2.

Acidul oxolinic (oxolinic acid, urotrate, utibid), alt derivat chinolonic, are proprietăți asemănătoare acidului nalidixic. Potența antibacteriană in vivo este de câteva ori mai mare. Spectrul de acțiune cuprinde enterobacteriaceele, proteusul, stafilococul auriu. Rezistența este încrucișată cu acidul nalidixic. Se administrează oral în doză de 750mg de două ori pe zi, având aceleași indicații ca acidul nalidixic. Tulburările digestive sunt mai rare, dar unele fenomene nedorite – nervozitate, insomnie, cefalee, amețeli – sunt ceva mai frecvente 2.

Chinolonele din grupa II (acid oxolinic, acid pipemidinic, cinoxacina, rosoxacina) au fost abandonate deoarece nu s-au dovedit superioare acidului nalidixic.

Din anul 1980, prin introducerea unui atom de fluor în poziția 6 a nucleului de bază (figura 1.2), modificare care a influențat atât spectrul antimicrobian, cât și proprietățile farmacocinetice, s-au sintetizat derivații 6-fluorinați, denumiți fluorochinolone.

Figura 1.2 – Structura chimică de bază a fluorochinolonelor

Fluorochinolonele reprezintă importantă achiziție a terapiei antibacteriene a ultimului deceniu. După numărul atomilor de fluor, fluorochinolonele se grupează în derivați monofluorurați, difluorurați și trifluorurați (tabelul 1.1). După 1990, s-a adoptat o nouă clasificare: chinolone ,,vechi ”, incluzând grupul acidului nalidixic și chinolone ,,noi” sau fluorochinolone.

Tabelul 1.1. Clasificarea chinolonelor (după 1990)

* Izomerul S al ofloxacinei, de 8 ori mai activ decât aceasta ** Foarte asemănător ofloxacinei

Dezvoltarea fluorochinolonelor continuă și în prezent. La al XVIII-lea Congres Internațional de Chimioterapie (Suedia, 1995) au fost prezentați numeroși compuși, aflați în faza de experimentare de laborator. Se remarcă două tendințe principale: obținerea unor derivați cu mai mulți atomi de fluor la catena laterală de la C7 și introducerea unei grupări metoxi (-O-CH3) în poziția 8. Prin aceste două modificări, se păstrează acțiunea foarte bună pe bacili gram-negativi și crește semnificativ activitatea pe cocii gram-pozitivi (stafilococ auriu, enterococ, pneumococ) 1.

Spectrul de acțiune al fluorochinolonelor este ,,ultralarg”. Spre deosebire de acidul nalidixic, activ doar pe unii bacili gram-negativ aerobi, fluorochinolonele (tabelul 1.2) au următorul spectru:

– coci gram-pozitiv (streptococi, pneumococi, enterococi, stafilococi, coagulazopozitiv, meti-S și meti-R, stafilococi coagulazonegativ);

– coci gram-negativ (meningococ, gonococ);

– bacili gram-negativ aerobi (Haemophilus, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Shigella, Proteus, piocianic, Campylobacter, Salmonella spp., Legionella, vibrioni, etc.);

– bacterii anaerobe (Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides spp.);

– Mycoplasma, ureaplasma, Chlamydia, Rickettsia, unele micobacterii (cu creștere rapidă).

Tabelul 1.2 – Activitatea antibacteriană in vitro a unor fluorochinolone antibacteriene

Fluorochinolonele sunt indicate, în primul rând, pentru tratamentul infecțiilor urinare complicate, îndeosebi când acestea sunt provocate de Pseudomonas aeruginosa sau bacilam-pozitivi (stafilococ auriu, enterococ, pneumococ) 1.

Spectrul de acțiune al fluorochinolonelor este ,,ultralarg”. Spre deosebire de acidul nalidixic, activ doar pe unii bacili gram-negativ aerobi, fluorochinolonele (tabelul 1.2) au următorul spectru:

– coci gram-pozitiv (streptococi, pneumococi, enterococi, stafilococi, coagulazopozitiv, meti-S și meti-R, stafilococi coagulazonegativ);

– coci gram-negativ (meningococ, gonococ);

– bacili gram-negativ aerobi (Haemophilus, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Shigella, Proteus, piocianic, Campylobacter, Salmonella spp., Legionella, vibrioni, etc.);

– bacterii anaerobe (Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides spp.);

– Mycoplasma, ureaplasma, Chlamydia, Rickettsia, unele micobacterii (cu creștere rapidă).

Tabelul 1.2 – Activitatea antibacteriană in vitro a unor fluorochinolone antibacteriene

Fluorochinolonele sunt indicate, în primul rând, pentru tratamentul infecțiilor urinare complicate, îndeosebi când acestea sunt provocate de Pseudomonas aeruginosa sau bacili gram-negativ rezistenți la alte chimioterapice. Sunt foarte eficace în infecțiile urinare necomplicate și pentru profilaxia infecțiilor urinare recurente, dar folosirea largă legată de aceste indicații trebuie evitată, deoarece favorizează dezvoltarea rezistenței. Infecțiile gonococice necomplicate – uretrite, cervicite – pot fi vindecate printr-o singură doză orală, dar utilitatea în bolile transmise sexual este limitată de necesitatea de a exclude sifilisul și de contraindicarea la femeile însărcinate.

Infecțiile gastrointestinale reprezintă un alt domeniu de indicații. Fluorochinolonele sunt de primă alegere în gastroenteritele bacteriene grave, în care tratamentul este obligatoriu înainte de rezultatul culturilor; de asemenea, pentru eradicarea purtătorilor de Salmonella typhi.

Fluorochinolonele sunt avantajoase pentru tratamentul osteomielitei cronice cu bacili gram-negativ. De asemenea, sunt indicate în cazuri selecționate de infecții ale pielii și țesuturilor moi cu bacili gram-negativ sau stafilococi – ulcerații, abcese, celulite, plăgi infectate – dar și în aceste cazuri trebuie evitată folosirea abuzivă, care determină compromiterea acestor chimioterapice prin dezvoltarea rezistenței.

În general concentrațiile active de fluorochinolone sunt cuprinse între 1 și 5μg/ml dar cifrele variază cu germenul și cu fluorochinolona. Este caracteristică eficacitatea față de bacilii gram-negativ multirezistenți, stafilococii rezistenți la benzilpenicilină și meticilină, tulpinile de gonococ rezistente la penicilină.

Fluorochinolonele administrate oral au o biodisponibilitate (tabel 1.3) ce depășește 50%, ajungând la peste 95% pentru ofloxacină și pefloxacină. Concentrațiile plasmatice maxime realizate de dozele uzuale sunt cuprinse între 1,5μg/ml (pentru ciprofloxacină) și 5 μg/ml (pentru fleroxacină). Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 18-54%. Ofloxacina și, în măsură mai mică, pefloxacina, pătrund bine în lichidul cefalorahidian, restul fluorochinolonelor nu realizează nivele eficace. Timpul de înjumătățire este cuprins între 3,3ore (pentru ciprofloxacină) și 10-11ore (pentru pefloxacină și fleroxacină) 2.

Tabel 1.3 – Câțiva parametri farmacocinetici ai unor fluorochinolone antibacteriene

* CPM = concentrație plasmatică maximă, VD = volum de distribuție, t1/2 – timp de înjumătățire

Spectrul de acțiune nu este identic pentru toate fluorochinolonele. În tabelul 1.4, se observă aceste deosebiri, care au permis împărțirea fluorochinolonelor în patru grupe; cele din grupa I (norfloxacina, enoxacina) au fost depășite ca activitate antibacteriană de cele din grupa II (ofloxacina, pefloxacina și, mai ales, ciprofloxacina); cele din grupele III și IV, net superioare, sunt folosite de câțiva ani în țara noastră 1.

Tabelul 1.4 – Spectrul de activitate a fluorochinolonelor

Mecanismul de acțiune al fluorochinolonelor constă în inhibiția rapidă a ADN bacterian, în timp ce sinteza de proteine și ARN continuă. Acțiunea bactericidă se realizează prin inhibarea ADN–topoizomerazelor, enzime denumite și giraze, care au rol în procesul de supraspiralare a cromozomului ADN bacterian (figura 1.3).

Figura 1.3 – Mecanismul de acțiune a fluorochinolonelor.

Mutațiile cromozomiale spontane, care determină rezistența, sunt rare, dar folosirea extensivă și abuzivă a fluorochinolonelor a exercitat o presiune de selecție considerabilă. Aceasta a determinat sporirea tulpinilor rezistente de Pseudomonas, ca și dezvoltarea de tulpini de Staphylococcus aureus rezistente atât la meticilină, cât și la chinolone. Între ofloxacină, pefloxacină și ciprofloxacină, rezistența bacteriană este încrucișată.

În ultimul deceniu, pe măsura folosirii în practica terapeutică, s-a raportat selectarea de tulpini rezistențe ale unor bacterii inițial sensibile.

Principalele bacterii, care și-au selectat mutante rezistente la fluorochinolone, sunt: stafilococul, enterococul, pneumococul și piocianicul. În același timp, s-a remarcat rezistența piocianicului (20%), precum și a cocilor gram-pozitiv, în special a stafilococilor meticilino-rezistenți (80%). Noile fluorochinolone multifluorinate, aflate în experimentare sunt foarte active pe stafilococii meticilino-rezistenți 1.

Fluorochinolonele sunt în general bine suportate. Frecvența globală a reacțiilor adverse este în jurul a 5%, în 2% din cazuri acestea obligând la întreruperea tratamentului. Sunt relativ frecvente (3-6%), greața, disconfortul abdominal, voma, diareea; au fost semnalate cazuri rare de colită cu Clostridium difficile. Reacțiile alergice (0,5-2%) se manifestă prin erupții cutanate pruriginoase, fotosensibilizare (pentru pefloxacină și fleroxacină), rareori febră, urticarie, reacții anafilactice, vasculită. Uneori cresc trecător transaminazele serice; de asemenea se pot produce leucopenie și eozinofilie. Au fost semnalate cazuri rare de artrită sau tendinită. Fluorochinolonele trebuie evitate la copii datorită faptului că experimental pot provoca la animalele tinere afectarea articulațiilor cu eroziuni și alte leziuni ale cartilagiilor.

Câteva interacțiuni medicamentoase pot fi semnificative clinic: micșorarea absorbției intestinale a fluorochinolonelor de către antiacidele cu aluminiu, magneziu sau calciu, preparatele de fier; inhibarea epurării teofiliniei, cu creșterea concentrației plasmatice și risc toxic (mai ales în cazul asocierii cu enoxacina sau ciprofloxacina). 2

Cinoxacina (cinoxacin, cinobactin), o piperazinil chinolonă, face trecerea către a doua grupă de chinolone.

Figura 1.4 – Structura chimică a cinoxacinei

Are spectru antibacterian mai larg decât acidul nalidixic, cuprinzând germeni gram-pozitiv și gram-negativ aerobi, inclusiv stafilococi, enterococi și Pseudomonas. Administrată oral se absoarbe 30-40%. Doza de 400mg realizează după o oră concentrația plasmatică maximă de 1,5μg/ml. Se leagă de proteinele plasmatice mai puțin de 15%. Timpul de înjumătățire mediu este de 3,3ore.

Norfloxacina se administrează oral 400mg de două ori pe zi.

Figura 1.5 – Structura chimică a norfloxacinei

Este indicată în infecțiile urinare și prostatice cu germeni sensibili: Escherichia Coli, P. Mirabilis, P. Indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphilococus aureus și S. Epidermidis, streptococi de grupă D. Au fost semnalate rezultate bune și în unele infecții digestive. Ca reacții adverse provoacă frecvent greață, cefalee, amețeli și ocazional, depresie, insomnie, dureri abdominale, rareori uscăciunea gurii, diaree, vomă, febră, eritem. Poate produce eozinofilie, leucopenie, creșterea transminazelor și fosfatazei alcaline, mai rar creșterea ureei și creatininei serice 2.

Ciprofloxacina (ciprofloxacin, ciflox, ciprinol, ciprobay, ciprocinal, grenis-cipro, medociprin) este o fluorochinolonă cu potență foarte mare in vitro.

Figura 1.6 – Structura chimică a ciprofloxacinei

CMI90 sunt față de Escherichia coli – 0,03μg/ml, Salmonella și Shigella – 0,02μg/ml, Pseudomonas aeruginosa – 0,05μg/ml, N. Gonorrhoeae – 0,01μg/ml, Staphylococcus aureus – 1μg/ml. Administrată oral, ciprofloxacina are o biodisponibilitate medie de 60%. Dozele de 250mg, 500mg și 750mg realizează concentrații plasmatice maxime de 0,8μg, 1,6μg, respectiv 2,5μg/ml. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 40%. Se distribuie larg. Concentrații mari sunt obținute în rinichi, prostată, parenchimul pulmonar și mucoasa bronșică. Timpul de înjumătățire mediu este de 3,3ore 2.

Ofloxacina (ofloxacin, floxal, novecin, oflocet, tarivid) are in vitro o potență antibacteriană mai mică decât ciprofloxacina.

Figura 1.7 – Structura chimică a ofloxacinei

CMI90 sunt de 0,12μg/ml pentru Escherichia coli, 2μg/ml pentru P. Aeruginosa și 0,4μg/ml pentru Staphylococcus aureus. Biodisponibilitatea după administrarea orală este mai mare de 95%. Timpul de înjumătățire mediu este de 5ore și crește substanțial în caz de insuficiență renală.

Enoxacina (enoxacin, abenox, bactidan, comprecin, gvramid) are potență bacteriană, in vitro, mai mică decât alte fluorochinolone.

Figura 1.8 – Structura chimică a enoxacinei

CMI90 sunt de 0,4μg/ml pentru E. coli, 0,4μg/ml pentru P.aeruginosa și 3,1μg/ml pentru S. Aureus. Doza de 300mg realizează o concentrație plasmatică maximă de 2μg/ml iar cea de 400mg de 2,3μg/ml. Timpul de înjumătățire mediu este de 4,9ore. Este indicată în infecțiile urinare și respiratorii cu germeni sensibili 2.

Pefloxacina (pefloxacin, abaktal, peflox) are o potență antibacteriană in vitro apropiată de cea a ciprofloxacinei.

Figura 1.9 – Structura chimică a pefloxacinei

CMI90 pentru E. coli este de 0,25μg/ml, pentru P. aeruginosa, 2μg/ml, pentru S. Aureus de 0,5μg/ml. Biodisponibilitatea după administrarea orală depășește 95%. Doza de 400mg realizeauă o concentrație plasmatică maximă de 3,2μg/ml. Timpul de înjumătățire mediu este de 10,5 ore. Pefloxacina are indicațiile obișnuite fluorochinolonelor antibacteriene 2.

Fleroxacina (fleroxacin, quinodis) are activitate antibacteriană comparabilă cu a ciprofloxacinei.

Figura 1.10 – Structura chimică a fleroxacinei

CMI90 in vitro pentru E. coli și S. Aureus este de 1μg/ml, pentru P. aeruginosa este de 2μg/ml. Timpul mediu de înjumătățire este de 11,2 ore 2.

Nitrofurantoina (nitrofurantoin, furadantin, furadonin, ituran, orafuram) este un derivat de 5-nitrofuran.

Figura 1.11 – Structura chimică a nitrofurantoina

Are proprietăți antibacteriene, fiind activă față de majoritatea germenilor întâlniți obișnuit în infecțiile urinare. Colibacilul este foarte sensibil – concentrația minimă inhibitorie față de acest germen este în jurul a 16μg/ml. Proteus mirabilis este mai puțin sensibil, iar Pseudomonas este de regulă rezistent. Nitrofurantoina este activă și față de stafilococul auriu (CMI=4μg/ml) și enterococ (CMI=25μg/ml). Riscul de a dezvolta rezistență în timpul tratamentului este mic. Mecanismul acțiunii antibacteriene nu este precizat. Nitrofurantoina inhibă o serie de enzime ale microorganismelor, dintre care acetilcoenzima A.

Timpul de înjumătățire plasmatic este sub o oră. Este metabolizată în proporție de 60-70%, restul eliminându-se repede sub formă neschimbată, prin filtrare glomerulară și secreție tubulară 2.

Niitrofurantoina este indicată în tratamentul infecțiilor urinare, fiind eficace pentru combaterea bacteriuriei vezicale și a pielonefritei. Este avantajoasă și pentru profilaxia de durată a infecțiilor recurente, dar la oprirea tratamentului recăderile sunt frecvente, eradicarea infecției fiind dificilă. Ca și pentru celelalte antiseptice urinare, beneficiul terapeutic este mai mic la bărbat, probabil datorită persistenței infecției la nivelul prostatei.

Medicamentul provoacă frecvent tulburări digestive – anorexie, greață, vomă, mai rar diaree și colici abdominale. Ocazional survin reacții alergice: erupții cutanate, urticarie, prurit, edem angioneurotic, febră, artralgii, un sindrom pulmonar acut (cu tuse, dispnee, febră, erupții cutanate, eozinofilie), un sindrom lupoid. Ca reacții toxice, au fost semnalate diverse tulburări neurologice – cefalee, amețeli, ataxie – rare și reversibile. Fenomene de polinevrită și parestezii, care pot fi progresive, sunt mai frecvente la bolnavii cu insuficiență renală, la bătrâni, debilitați, în caz de anemie gravă, diabet decompensat, în condiții de dezechilibru electrolitic sever. Tratamentul îndelungat poate fi cauză de anemie megaloblastică (care cedează la acid folic) 2.

Metenamina (methenamine, hexamine), cunoscută și sub denumirea mai veche de urotropină, este hexametilentetramina. Inactivă ca atare, este hidroxilată la pH acid, cu formare de formaldehidă.

Figura 1.12 – Reacția de formare a formaldehidei din metenamină

Formaldehida eliberată din metenamină are acțiune germicidă, interesând practic toate bacteriile și fungiile, la concentrații de 20μg/ml. Substanțele organice îi reduc eficacitatea. Omorârea microorganismelor se datorează denaturării proteinelor. Nu dezvoltă rezistență.

Metenamina, administrată oral, se hidroxilează în oarecare măsură (10-30%) în mediul acid din stomac. În urina acidă (pH=5-6), până la 20% din metenamină se transformă în formaldehidă. Reacția se desfășoară lent, după o oră concentrația formaldehidei ajunge la 25μg/ml, terminarea reacției necesitând 3 ore. Concentrațiile de formaldehidă sunt de regulă suficiente pentru a omorî germenii infecțiilor urinare. O excepție o reprezintă Proteusul, bacterie ureazo-pozitivă, care hidrolizează ureea, cu formare de hidroxid de amoniu; acesta alcalinizează urina, împiedicând generarea de formaldehidă activă 2.

Metenamina mandelat (methenamine, mandelate, mandelamine) și metenamina hipurat (methenamine hypurate) sunt preparate considerate mai avantajoase decât metenamina bază, datorită acțiunii bacteriostatice a acidului conținut (acid mandelic, acid hipuric) și acidificării urinei de către acesta, ceea ce favorizează generarea formaldehidei. În realitate, dozele recomandate sunt prea mici pentru a exercita aceste acțiuni, eficacitatea terapeutică fiind datorită exclusiv metenaminei. În folosire trebuie avut în vedere că metenamina bază reprezintă circa 50% din greutatea substanței. Metenamina mandelat și metenamina hipurat sunt contraindicate în prezența insuficienței renale, deoarece pot declanșa sau pot agrava acidoza 2

CAPITOLUL 2. FLUOROCHINOLONELE

2.1 DESCRIERE

Chinolonele sunt un grup relativ numeros și în continuă creștere de compuși sintetici bazați pe nucleul 4-chinolonic. Termenul “chinolone” se referă la compuși chimioterapici antibacterieni sintetici extrem de potenți , fiind numele primei generații a acestor compuși , generație care a apărut dintr-o incercare de a crea o formă sintetică de clorochină. Aceasta a fost descoperită în 1934 de Hans Andersag în Germania la Laboratoarele Bayer I.G. fiind folosită pentru tratamentul malariei în al doilea război mondial.

Fig.1 Structura de bază a chinolonelor ( 28 )

Prima chinolonă a fost acidul nalidixic , descoperit în 1962 de către George Lesher și colaboratorii săi , într-un distilat , încercând să sintetizeze , de asemenea , clorochină. Prima generație conține și acidul pipemidic , acidul oxolinic și cinoxacinul , introduse în terapia clinică în anii ’70. ( 1 ) Folosirea acestora a cunoscut un regres major datorită dezvoltării rapide a rezistenței bacteriene și a efectelor adverse pe sistemul nervos central relativ frecvente și severe. Eforturi intense au fost făcute pentru producerea de compuși cu proprietăți asemenătoare și acest fapt a cunoscut un avânt considerabil odată cu introducerea fluorului (F) în poziția 6 a moleculei , ceea ce a adăugat potență mai mare și spectru de acțiune mai larg.

Ca rezultat grupul conține acum două familii de compuși : 4-chinolonele ( numite și chinolone “ vechi ”) și fluorochinolone ( cele “noi” sau “moderne”) , deși toți compușii sunt denumiți , cel puțin în literatura anglo-saxonă , chinolone. (15)

Fluorochinolonele pot la rândul lor să fie împărțite în patru grupe :

monofluorinate : din care cei mai studiați sunt compușii 6-fluorinați , de tipul flumechinului ; acest compus diferă de predecesori prin activitatea împotriva P.aeruginosa

6-fluoro-7-piperazil : este cea mai largă grupă , cele mai cunoscute fiind ciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , levofloxacin (izomerul L al ofloxacinului)

polifluorinați: compusul cel mai studiat din această grupă fiind fleroxacin

derivați nafteridinici: aceștia contin un substituent pirolidinil- în poziția 7 , reprezentanți fiind clinafloxacin și tosufloxacin.

Tabel I. Principalele fluorochinolone utilizate în terapie (17)

2.2 MECANISM DE ACȚIUNE

Toate chinolonele acționează prin inhibarea activității enzimatice a ADN-girazei (topoizomeraza) ce are rol de superrasucire negativă a ADN dublu catenar , deci inhibă replicarea , enzimele mamiferelor nefiind susceptibile la acțiunea grupului ( 6 ). Celulele eucariote nu conțin giraze. Totuși s-a identificat o enzimă cu mecanism asemănător , ADN topoizomeraza II care previne superspiralarea în cursul replicării ( 9 ). La concentrații mari (care blochează sinteza ARN ) și în prezența inhibitorilor sintezei ARN sau ai sintezei proteinelor , activitatea antibacteriană a unor fluorochinolone este redusă , deși inhibarea replicării nu este afectată. Aceasta sugerează că doar blocarea ADN-girazei nu atrage după sine moartea celulară.

Într-adevăr , trei mecanisme au fost identificate pentru activitatea bactericidă :

mecanismul A este primul recunoscut și este comun tuturor compușilor , fiind singurul întâlnit la chinolonele “vechi”. Acesta este dependent de diviziunea celulară și de transcripție și translație , fiind inhibat de rifampicină (antibiotic ce inhibă ARN-polimeraza) și cloramfenicol (inhibitor al sintezei proteice ).

Mecanismul B este întânit numai la ciprofloxacin și ofloxacin și nu este inactivat de prezența antibioticelor amintite la punctul precedent , ceea ce sugerează că este independent de diviziunea celulară , de transcripție și translație.

Mecanismul C care a fost identificat în studii cu norfloxacin , se realizează tot pe celula care nu se află în diviziune , dar este dependent de sinteza ARN , respectiv sinteza proteinelor.

Existența acestor trei mecanisme poate explica de ce reprezentanții noii generații sunt mai potenți decât compușii originali (6;15 ) .

Fluorochinolonele prezintă , așa cum s-a arătat în numeroase studii , un efect post-antibiotic (EPA) prelugit la concentrații variind între 1x concentrația minimă inhibitorie (CMI) și de 10 ori valoarea acesteia. Durata EPA pentru bacteriile Gram negative tinde să fie mai mare decât pentru cele Gram pozitive ( până la 4ore , respectiv 2 ore ) . Cu toate acestea , durata pare să varieze în limite largi , potrivit concentrațiilor compusului studiat , durata expunerii la acesta , specia bacteriană și metoda de determinare a EPA ( 15 ) .

2.3 ACTIVITATE ANTIBACTERIANĂ

Chinolonele vechi prezintă un spectru de activitate relativ larg comparativ cu alte clase de antibiotice. Acestea au o potență relativ bună pentru o varietate mare de Enterobacteriaceae ca și pentru Haemophilus influenzae și Neisseria spp. Au activitate slabă sau inexistentă asupra bacililor Gram negativi aerobi nonfermentativi ( Pseudomonas aeruginosa ) și asupra Acinetobacter spp. , anaerobi și bacili Gram pozitivi.

Manipularea structurii de bază 4-chinolonică a permis crearea succesivă de compuși atât cu potență cât și cu spectru de activitate mai mari. CMI ale compușilor 6-fluorinați sunt de până la 100 ori mai mici decât ale acidului nalidixic , de exemplu , asupra Enterobacteriaceae , Aeromonas spp , Yernisia spp. ( ambele familii fiind bacili Gram negativi , facultativ anaerobi) , Campylobacter spp. ( bacili Gram negativi microaerofili ) , Haemophilus influenza , Neisseria spp. și Moraxella catarrhalis (coci Gram negativi aerobi ). Spre deosebire de compușii nefluorinați , fluorochinolonele sunt active și pe Pseudomonas aeruginosa , deși alte specii Gram negative aerobe non-fermentative , cum sunt unele subspecii non-aeruginoase de Pseudomonas , Acinobacter spp. , și Sternotrophomonas maltophilia sunt în general mai puțin sensibile ( 10; 15 ).

Fluorochinolonele au activitate bună împotriva tulpinilor de Staphilococcus aureus (atât cele sensibile la meticilină , cât și cele meticilino-rezistente) și a celor de Staphilococcus epidermidis , dar majoritatea agenților disponibili la ora actuală sunt inactivi pe alte specii Gram pozitive , de exemplu Streptococcus spp. , Enterococcus spp. și Listeria monocytogenes , valoarea concentrațiilor minine inhibitorii la care 90% dintre tulpini sunt omorâte ( CMI90 ) fiind apropiate sau chiar peste concentrațiile serice maxime realizabile ( 16 ; 22) .

Mai mulți agenți patogeni intracelulari între care Legionella spp. , Mycoplasma pneumoniae , Mycoplasma hominis , Ureaplasma urealyticum , Chlamydia pneumoniae și C.trachomatis , Coxiella burnetti și Brucella spp. sunt susceptibile la un număr de fluorochinolone , iar unii compuși sunt activi și pe Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium kansasii , Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium xenopi (ultimele trei ne-tuberculoase ) și unele tulpini de Mycobacterium chelonae . Activitatea tuturor agenților împotriva Mycobacterium avium și Mycobacterium intracellulare care formează complexul M.avium (CMA) este în general slabă. (1; 4 ; 6; 10 )

Majoritatea fluorochinolonelor exercită activități minime pe bacilii anaerobi și nu au activitate antifungică , dar există dovezi că Plasmodium falciparum are susceptibilitate in-vitro ( 15 ) .

Ciprofloxacin s-a dovedit a fi cel mai potent pe bacilii Gram negativi , iar sparofloxacin cel mai activ pe Gram pozitivi , anaerobi și mycobacterii.

Agenții fluorinați sunt rapid bactericizi împotriva majorității speciilor sensibile , concentrațiile minime bactericide (CMB ) depășind de obicei de aproximativ 4 ori CMI. Se pare că totuși mecanismul bactericid este bifazic : medicamentele au o singură concentrație la care prezintă efect bactericid maxim și concentrații mai mici sau mai mari decât aceasta la care efectul bactericid este diminuat ( 6 ) .

Tabel nr. II CMI ale principalelor flurochinolone ( 15 )

2.4 FARMACOCINETICĂ

Fluorchinolonele diferă foarte mult în privința comportamentului farmacocinetic , existând variații individuale.

2.4.1 Absorbția

Fluorochinolonele se absorb la nivel gastric după administrarea orală , variabil , absorbția fiind eficientă la unii compuși ( ofloxacin ) și mai degrabă slabă la alții (norfloxacin). Aceasta este diminuată de asocierea cu majoritatea antacidelor care conțin metale divalente , de tipul Mg2+ , cu care formează compuși chelați insolubili. De asemenea fierul administrat concomitent poate avea același efect. Anumiți compuși sunt disponibili și pentru administrarea intravenoasă (i.v.) , deși comportamentul lor este asemănător cu cel din administrarea orală (p.o.) ( 15 ) .

Nivelele serice maxime se ating între 1 și 3 ore , de asemenea cu variații individuale. Timpul de înjumătățire a concentrației plasmatice ( T1/2 ) este între 3 și 5 ore pentru norfloxacin și ciprofloxacin și 10-11 ore în cazul pefloxacinului.

Biodisponibilitatea generală este de aproximativ 50 % , unii compuși ajungând până la un procent de 95%.

2.4.2 Distribuția

Legarea de proteine este în general slabă , necesitând un volum de dispersie mare. Penetranța în țesuturi este relativ bună , inclusiv la nivel osos și prostatic. În fluidele tisulare se ating concentrații aproximativ asemănătoare cu cele plasmatice , iar concentrațiile din mucoasa bronșică și din lichidul interstițial al epiteliului alveolar sunt chiar mai mari decât cele serice , în multe cazuri la valori considerabile. Concentrațiile la nivelul macrofagelor pulmonare sunt de asemenea mari și fluorochinolonele tind să fie active împotriva microorganismelor susceptibile când sunt încorporate în neutrofile și macrofage.

În lipsa inflamației meningelor , concentrațiile în lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) sunt mai scăzute , aproximativ o treime până la o jumătate din cele plasmatice și , pe baza datelor existente până acum , acestea nu par să se amplifice semnificativ în caz de prezență a condiției mai sus menționate.

2.4.3 Eliminarea

Chinolonele “vechi” sunt metabolizate în cea mai mare parte , dar complexitatea produșilor și gradul în care pastrează activitatea microbiologică diferă.

Fluorochinolonele sunt în principal eliminate renal , producând concentrații crescute în urină , parte nemodificate , parte metabolizate și conjugate. Consecutiv , va apărea acumulare în insuficiența renală , dar ca rezultat al metabolismului continuu și posibil crescut , există modificări minime în eliminarea medicamentului ca atare. (1 ; 15 )

Concentrații semnificative pot fi găsite în fecale , parte datorită absorbției incomplete , parte ca rezultat al excreției biliare ; acest fenomen poate reduce dramatic numărul de Enterobacteriaceae fecale ( acest fenomen fiind observat mai ales la ciprofloxacin și ofloxacin) ( 9 ; 12 ; 13 ) . De menționat că nu există substituire cu tulpini rezistente și flora revine la normal după o săptămână sau două ( 9 ) .

Există modificări minime ale florei comensale oro-faringiene , numai Neisseria spp. fiind afectate notabil ( 9 ) .

Diferențe marcante există și între gradul în care fluorochinolonele sunt eliminate prin transformare metabolică , respectiv prin excreție renală. Ofloxacinul este eliminat în urină aproape în întregime nemodificat . În contrast pefloxacinul este convertit aproape total în metaboliți pentru a-i reduce activitatea antibacteriană . Ciprofloxacinul și norfloxacinul sunt eliminate parțial prin fiecare din cele două procese. Totuși , există o diferență între cei doi compuși la administrarea cimetidinei ( deși nu și al antihistaminicele H2 mai noi ) . Prin efectul acesteia pe metabolismul hepatic , afectează concentrațiile plasmatice ale pefloxacinului , dar nu și pe cele ale ciprofloxacinului. La pacienții cu reducerea funcției hepatice ușoară spre moderată , farmacocinetica ofloxacinului este nemodificată , în timp ce cea a ciprofloxacinului este ușor modificată ; farmacocinetica pefloxacinului suferă modificări semnificative cu creșterea T1/2 plasmatic și a timpului de excreție ( 15 ).

Excreția se face în principal prin secreție tubulară si poate fi modificată prin administrare de probenecid ( agent uricozuric ) . Aproximativ 90% dintr-o doză de ofloxacin apare nemodificată în urină , comparativ cu doar 10 % dintr-o doză de pefloxacin. Ca urmare în caz de insuficiență renală , ofloxacinul se va acumula nemodificat , în timp ce majoritatea celorlalți compuși se vor elimina prin metaboliți.

La pacienții vârstnici modificările farmacocinetice sunt variabile și de obicei de mică importanță , de aceea ajustarea dozelor nu este de obicei necesară (1 ; 15 ).

Tabel nr.III Parametrii farmacocinetici ai fluorochinolonelor uzuale ( 15 )

Cmax = concentrația maximă după o doză

T1/2= timp de înjumătățire

Vdistrb=volum de distribuție

Lprot=legarea de proteinele plasmatice

Eurina=procentul din doză eliminat integral și/sau metabolizat

Efecale=procentul din doză eliminat prin materiile fecale

Curina= concentrația urinară maximă dupa o doză

2.5 INTERACȚIUNI CU MECANISMELE DE APĂRARE EUCARIOTE

S-a dovedit că fluorochinolonele prezintă interacțiuni cu mecanismele protective ale gazdei cu implicații terapeutice. Compușii se acumulează rapid în fagocite , atât polimorfonucleate (PMN ) cât și monocite , cel puțin în parte datorită liposolubilității lor.

Compușii sunt activi și intracelular , demonstrând activitate bactericidă intrafagocitară împotriva unui număr de patogeni. Nu au nici un efect asupra chimiotaxiei ( fenomenul de atragere sau respingere a neutrofilelor , macrofagelor sau limfocitelor de către anumite substanțe ce se formează în focarul lezional ) , dar preincubarea anumitor patogeni în prezența de concentrații subinhibitorii de flourochinolone , determină distrugerea fagocitelor. Concentrațiile subinhibitorii au proprietatea de a inhiba aderența , atât a bacililor Gram pozitivi , cât și a celor Gram negativi , de celulele epiteliului bucal și ale epiteliilor tubului urinar și de matricea trombo-fibrinară ; acest aspect poate fi atribuit scăderii producției de adezine bacteriene , alterării structurii proteinare a membranei externe sau schimbării proprietăților de suprafață ale celulelor gazdă ( 15 ) .

2.6 REZISTENȚA DOBÂNDITĂ

Mutații spontane pentru rezistența la fluorochinolone tind să apară cu frecvență destul de mică și să ducă la creșteri mici ale CMI care nu sunt detectabile clinic ; deci microorganismele care pot deveni rezistente prin mutații spontane , într-un singur pas , sunt cele care au deja CMI ridicate : Pseudomonas aeruginosa , Serratia spp. , Acinetobacter spp. , Streptoccpcus spp. . Pe de altă parte acei patogeni care sunt susceptibili la fluorochinolone rămân susceptibili și dacă apare o astfel de mutație.

În general bacilii Gram pozitivi realizează mutații pentru rezistență cu o frecvență mai mare decât patogenii Gram negativi. Mai mult , apariția rezistenței este mai frecventă la compușii nefluorinați , cum este acidul nalidixic , decât la chinolonele “noi” , posibil datorită faptului că acestea posedă două mecanisme de acțiune. Totuși , rezistenăa prin mutații la un compus tinde să confere rezistență la toți compușii din acest grup ( 9 ; 10 ) .

Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile pot deveni rezistente la chinolone este prin mutații cromozomiale , ceea ce se poate realiza prin unul din următoarele mecanisme.

Primul implică alterări ale ADN-girazei care determină legări ineficiente ale fluorochinolonelor de aceste enzime. Mutații ale genelor care codifică aceste enzime conferă rezistență încrucișată la toate 4-chinolonele , dar nu sunt asociate în mod normal cu rezistența la alte clase de antibiotice.

Al doilea mecanism se validează prin afectarea permeabilității chinolonelor , reducând up-take-ul în celule. Aceasta poate fi rezultatul unei producții scăzute de proteine ale membranei externe , alterări în structura și compoziția acestor proteine , sintezei unor noi proteine sau scăderii difuziunii prin stratul dublu lipidic al membranei externe datorită alterării componentelor glicolipidice. Acest mecanism a fost identificat numai la bacteriile Gram negative sau la cele Gram pozitive fără membrană externă și interesează în mod practic pentru că duce la scăderea permeabilității și a antibioticelor fără asemănare structurală ( β-lactamine , aminoglicozide , cloramfenicol , tetracicline ) .

Un al treilea mecanism , care de asemenea previne atingerea de concentrații inhibitorii efective , implică un sistem de eflux la nivelul membranei interne . A fost observat la ambele tipuri de bacterii , dar s-ar putea să nu afecteze toate chinolonele. Mecanismul nu este singur răspunzător de apariția rezistenței , ci se pare că acționează conjugat cu un alt mecanism , posibil unul care determină scăderea difuziunii prin membrana externă.

Până la momentul actual , nu a fost identificată nici o enzimă de inactivare sau de degradare a fluorochinolonelor , ca mecanism de bază în apariția rezistenței bacteriene.

Apariția rezistenței în timpul tratamentului este mai des întalnită în cazul prezenței unui număr mare de microorganisme și/sau când concentrațiile antibioticelor sunt subinhibitorii. Astfel de situații apar în cazul tratamentelor prelungite și repetate la pacienți cu infecții cronice , când vascularizația este compromisă , când un număr mare de agenți patogeni este sechestrat la nivelul țesuturilor la care penetranța antibioticelor este slabă și în prezența corpilor străini.

Strategiile de minimalizare a apariției rezistenței includ folosirea unei doze mai mari ( asigurând astfel concentrații inhibitorii la nivelul situsurilor de infecție ) , limitarea duratei tratamentului , rotirea compușilor și combinarea fluorochinolonelor cu antibiotice fără similitudini structurale. O altă tehnică este administrarea concomitentă a mai multor antibiotice la care microorganismul este sensibil în primele 2-5 zile de tratament și continuarea cu chinolone . Totuși , fără discuție , cea mai bună strategie este prescrierea fluorochinolonelor numai în situațiile adecvate ( 6 ; 9 ; 10 ) .

2.7 TOXICITATE ȘI REACȚII ADVERSE

Per total , frecvența reacțiilor adverse la pacienții care primesc fluorochinolone este comparabilă cu cea a celorlalte antibiotice uzuale. Au fost raportate rate de 6-10 % , cu o frecvență de sub 1 % a reacțiilor adverse severe. Deși frecvența și gravitatea diverselor tipuri de efecte adverse variază între diferitele tipuri de compuși , natura evenimetelor este similară pentru toți compușii înrudiți. Reacțiile adverse legate de tractul gastro-intestinal sunt , de departe , cele mai comune ( apx.5% ) , în timp ce cele ale sistemului nervos central ( 1-2 % ) ocupă locul al doilea ca frecvență , urmate de reacțiile adverse ale pielii ( 0,5-1,5 % ). Marea majoritate a acestor evenimente se rezolvă fără sechele la oprirea tratamentului ( 15 ).

2.7.1 Reacții adverse gastro-intestinale

Se manifestă cel mai frecvent prin greață , diaree , sindrom dispeptic , dureri abdominale difuze , anorexie ; vărsăturile au fost raportate mai rar. Colita pseudomembranoasă sau eliminarea asimptomatică a toxinei Clostridium difficile au fost descrise atât la ciprofloxacin cât și la norfloxacin.

2.7.2 Reacții central nervoase

Cele mai frecvente fenomene sunt reprezentate de amețeală , cefalee , oboseală , tremor , confuzie , mers ebrios , transpirații. Hipertensiunea intracraniana benigna a fost descrisă la acidul nalidixic , dar și la ciprofloxacin . Tulburări ale somnului ( mai frecvent insomnie ) sunt asociate cu toate chinolonele , dar mai marcat la fleroxacin. Psihozele organice manifestate prin halucinații ( de obicei olfactive sau gustative , dar rar și auditive ) au fost raportate cu o frecvență mică la diferite tipuri de compuși. Mecanismul prin care se produc aceste simptome este reprezentat de blocarea sinapselor sau receptorilor GABA.

Convulsiile sau diskinezile sunt rar asociate cu fluorochinolonele și apar de obicei la pacienți cu istoric de tulburări SNC de tipul epilepsiei sau la cei cu insuficiență renală , pacienți la care se evaluează cu grijă raportul risc/ beneficiu ( 1 ; 6 ; 17 ; 23 ).

2.7.3 Reacții adverse la nivelul pielii

Cel mai comun simptom la acest nivel este rash-ul cutanat (care reprezintă o erupție cutanată de scurt timp caracterizată prin înroșirea tegumentului fie sub forma unor macule fie sub formă generalizată însoțită de prurit ; este de fapt o reacție de hipersensibilitate de tip imediat ) . Foarte rar poate fi datorată unei vasculite și poate apărea, de asemenea , la locul de administrare i.v.

Este binecunoscut că poate apărea fototoxicitate , care pare să fie fotoalergică la origine. O rată mai mare de apariție se întâlnește la compușii trifluorinați de tipul fleroxacin (1 ; 15 ;22 ).

2.7.4 Efecte adverse hematologice și imunologice

Trombocitopenia a fost descrisă la administrarea de acid nalidixic și la fluorochinolone , la ultimele în asociere cu leucopenia ; leucopenia a fost mai frecvent raportată la ciprofloxacin și norfloxacin. La pacienții aflați în tratament cu norfloxacin s-a descoperit existența unei leucoaglutinine , punându-se problema unui mecanism imun al toxicității. Foarte rar a fost observată reacție anafilactoidă ( manifestată prin hipotensiune , bronhospasm , angioedem ) la 4-chinolone și fluorochinolone. Debutul este în principiu imediat , sugerând o atopie preexistentă și de aceea , dacă este posibil , se recomandă evitarea compușilor chinolonici la pacienții cu teren alergic ( 4; 6 ; ).

2.7.5 Nefrotoxicitate

Insuficiența renală a fost asociată cu norfloxacinul și ciprofloxacinul , în particular la pacienții vârstnici. În anumite situații factorul declanșator părea să fie nefrita internă , cu leziuni care s-au rezolvat la întreruperea tratamentului. Cristaluria este o urmare a terapiei , dar acidifierea urinii nu este recomandată datorită afectării activității antibacteriene a fluorochinolonelor ( 4; 10 ).

2.7.6 Reacții adverse articulare

Artropatiile au fost raportate la adolescenții tratați cu pefloxacin și ciprofloxacin , dar , spre deosebire de leziunile observate pe câinii de laborator , acestea se vindecă la stoparea tratamentului. Această condiție nosologică a fost observată și la pacienții vârstnici aflați în tratament cu acid nalidixic sau norfloxacin. Mai recent , tendinita achileană a fost asociată cu terapia chinolonică la primitorii de transplant renal (1 ; 17 ).

2.8 INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

Câteva dintre interacțiunile fluorochinolonelor au importanță clinică. Compușii metabolizați pot inhiba sistemul enzimatic al citocromului P450 , reducând eliminarea unor medicamente metabolizate asftel ; o atenție specială fost acordată potențării efectelor metilxantinelor . Inhibarea metabolizării teofilinei și a altor derivați xantinici determină creșterea concentrațiilor lor serice chiar până la valori toxice , dacă dozarea nu este corectă. Manifestări ale toxicității includ halucinații , convulsii , apariția fibrilației artiale sau tahicardiei supraventriculare. Din moment ce se știe că interferența este determinată de metaboliții fluorochinolonelor , nu este deloc surprinzător că produșii care nu sunt metabolizați au un efect slab sau nul asupra teofilinei ( 9 ;10 ; 29 ).

Antacidele ce conțin Mg2+ sau Ca2+ interferă cu absorbția chinolonelor prin formare de produși chelați , insolubili , de aceea se recomandă administrarea lor cu cel puțin 6 ore înainte și cu cel puțin 2 ore după administrarea fluorochinolonelor.

Acidul nalidixic și unele fluorochinolone ( ofloxacin , ciprofloxacin ) au capacitatea de a crește timpul de activare a tromboplastinei parțial activate ( APTT ) la pacienții tratați cu warfarina , deși mecanismul este incă neelucidat ( 15 ).

La pacienții tratați concomitent cu antidiabetice orale au fost observate tulburări ale glicemiei , atât în sensul creșterii acesteia ( hiperglicemie ) , cat și în sensul scăderii ( hipoglicemie ) . De aceea se recomandă monitorizarea atentă a valorilor serice ale glucozei pe durata tratamentului ( 10 ).

Alte interacțiuni includ scăderea absorbției unor fluorochinolone la administrarea de sucralfat ( compus care include sucroză și sulfat de aluminiu și este folosit ca protector al mucoasei gastrice ) și sulfat de fier ( folosit în tratamentul anemiilor feriprive ), creșterea timpului de înjumătățire plasmatică la administrare de cimetidină ( antagonist al receptorilor H2 ai histaminei ) și posibila potențare a potențialului epileptogen al fluorochinolonelor de către antiinflamatoarele nesteroidiene ( 4; 15 ;21; 22 ) .

2.9 UTILIZARE CLINICĂ

Spectrul și profilul farmacologic al primelor chinolone au restricționat mult folosirea lor , fiind utile azi pentru tratamentul infecțiilor tractului urinar și într-o masură mai mică a celor gastrointestinale , în special a celor produse de Shigella spp.

În contrast , fluorochinolonele care prezintă un spectru larg , potență , proprietăți farmacocinetice și siguranță , sunt utile terapiei infecțiilor în aproape toate organele , având în plus avantajul administrării atât pe cale orală cât și parenteral.

2.9.1 Infecțiile tractului urinar

În trialurile clinice , fluorochinolonele s-au dovedit eficiente în infecțiile necomplicate (unde rata de vindecare a fost de 100 % ) , pielonefrite și infecții complicate , inclusiv cu tulpini multirezistente. Sunt utile și în tratamentul infecțiilor prostatei , uretrei și infecțiile endocervicale , mai ales cu gonococ.

Totuși , pentru moment , fluorochinolonele ar trebui rezervate pentru germeni rezistenți la agenții terapeutici standard. Chiar și atunci trebuie acordată o atenție deosebită tulpinilor capabile de rezistență.

2.9.2 Infecțiile tractului respirator

Fluorochinolonele au fost cercetate într-un număr mare de studii pe pacienți cu bronșită , bronhopneumopatii cronice obstructive ( BPOC ) cu exacerbări acute , pneumonii ( atât comunitare cât și noso-comiale ) sau bronșiectazii , arătându-se rate de răspuns clinic echivalente sau superioare celor ale agenților dovediți . Rate de eradicare remarcabile s-au raportat în cazul infecțiilor cu Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalissi Enterobacteriaceae , dar au existat eșecuri la pacienții infectați cu Streptoccocus pneumoniae sau Pseudomonas aeruginosa . În plus , persistența , recurența sau reinfecția au fost documentate la pacienții cu infecție pneumococică , iar ratele de eradicare bacteriologică au fost sensibil mai mici.

Noile chinolone nu s-au arătat superioare față de agenții convenționali și deci nu pot fi considerate de elecție la pacienții cu bronșită purulentă , bronhopneumonie sau exacerbările acute în bronșita cronică. Pe de altă parte , pot fi luate în considerare la pacienții fără răspuns sau alergici la terapia standard.

Acoperirea slabă asupra germenilor anaerobi le face nepotrivite pentru pneumonia de aspirație. Pentru pneumonia dobandită noso-comial cauzată de anaerobi Gram negativi administrarea i.v. urmată de cura p.o. de fluorochinolone s-a dovedit eficientă , dar pacienții cu pneumonie determinată de Pseudomonas aeruginosa pot să nu răspundă și este posibilă apariția rezistenței la un număr mare de tulpini. Teste in vitro împotriva acestei bacterii au validat folosirea orală de fluorochinolone în exacerbările acute ale pacienților cu fibroză chistică. Într-un număr de trialuri clinice s-a arătat o rată de răspuns superioară față de terapia clasică cu β-lactamine antipseudomonice și aminoglicozide , dar în asociere cu alte regimuri au fost incapabile de eradicarea agentului patogen din spută ( 10 ; 15 ).

Într-un număr mic de studii ciprofloxacinul s-a dovedit eficient la pacienții cu infecție dovedită cu Legionella , inclusiv la cei fără răspuns la eritromicină. Totuși , s-a raportat de asemenea și eșecul terapeutic și pentru moment , chinolonele ar trebui rezervate numai cazurilor ce nu au răspuns la agenții clasici.

Unele fluorochinolone (sparofloxacin , ciprofloxacin , ofloxacin ) , ca parte a unor regimuri multi-drog , au determinat vindecări clinice și microbiologice la pacienți cu Mycobacterium tuberculosis multirezistent și la cei cu infecție diseminată determinată de CMA.

2.9.3 Infecții ale pielii și țesuturilor moi

Agenții chinolonici s-au dovedit eficienți în numeroase infecții incluzând celulita , abcese cutanate , infecții posttraumatice și postoperatorii , escare infectate , ulcere diabetice și ischemice , arsuri suprainfectate. Infecțiile cauzate de anaerobi frecvent nu răspund la terapia cu acești agenți , în particular la pacienții cu diabet zaharat la care s-au semnalat infecții persistente și recurente cu Pseudomona saeruginosa , unele tulpini dezvoltând rezistență.

Atât răspunsul clinic cât și bacteriologic au fost mai scăzute pentru Staphiloccocus aureus și Streptoccocus β-hemolitic decât pentru bacterii aerobe Gram negative. La pacienții colonizați sau infectați cu MRSA , fluorochinolonele au avut rate joase de eradicare , frecvente recolonizări și apariția de tulpini rezistente. De aceea , în afară de cazul în care există contraindicații la penicilinele antistafilococice , chinolonele nu ar trebui administrate în tratamentul MRSA , cu excepția probabil a asocierilor cu rifampicină pentru prevenirea rezistenței.

2.9.4 Infecții enterale

Un număr de studii au evaluat eficacitatea fluorochinolonelor asupra Salmonella typhi și

paratyphi , relevând rate de vindecare superioare celor produse de alte regimuri terapeutice. De asemenea , s-au dovedit mai eficiente , datorită concentrațiilor mari atinse în ficat și vezicula biliară , în tratamentul portajului cronic de Salmonella typhi în fecale.

Numeroase studii la pacienți cu diaree infecțioasă produsă de Salmonella , Shigella , Campylobacter au aratat că fluorochinolonele sunt semnificativ superioare celorlalte antibiotice , datorită reducerii perioadei febrile și diareice și distrugând patogenii din fecale . În special ciprofloxacinul s-a dovedit eficient în eliminarea portajului cronic la pacienții din mediul spitalicesc. Totuși s-a raportat persistența infecției și recurența , mai ales la pacienții cu SIDA.

Existența de tulpini rezistente de enteropatogeni ( alții decât Campylobacter spp. ) a fost rară și de aceea fluorochinolonele sunt considerate de elecție în tratamentul infecțiilor gastrointestinale de etiologie bacteriană , susceptate sau dovedite , și în eradicarea portajului cronic prin fecale.

2.9.5 Infecții meningeale

Fluorochinolonele se regăsesc în lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) la concentrații care sunt bactericide pentru Haemophilus influenzae . Neisseria gonorrhoeae , bacili aerobi Gram negativi , dar aceste concentrații , chiar și după administrare i.v. sunt puțin probabil să atingă CMI90 pentru Streptoccocus pneumoniae . Nu există date suficiente privind efectul fluorochinolonelor la pacienții cu meningită câștigată în comunitate și nu trebuie considerate de primă linie în tratamentul infecțiilor meningeale de etiologie necunoscută. Pot fi alternative terapeutice salvatoare de viață în infecții cu tulpini multirezistente de bacterii aerobe Gram negative , inclusiv Pseudomonas aeruginosa. Ciprofloxacinul în doză unică sau de două ori pe zi , are o eficacitate mare ( 93-96 % ) în eradicarea portajului nazofaringian de meningococ , fiind o alternativă la rifampicină și se poate folosi și pentru profilaxia contacților pacienților cu meningită meningococică.

2.9.6 Utilizări profilactice

Ciprofloxacin s-a dovedit foarte util în prevenirea infecțiilor urinare la pacienții supuși prostatectomiei transuretrale și în profilaxia intervențiilor chirurgicale pe tractul biliar , în implanturile ortopedice , chirurgia vasculară și cardiacă.

S-a dovedit prevenirea infecțiilor la pacienții care au suportat intervenție de transplantare hepatică , la cei cu insuficiență hepatică acută și la pacienții cu ciroză hepatică care prezentau hemoragii digestive superioare. La folosirea unei fluorochinolone ( norfloxacin ) ca agent unic sau în locul unei aminoglicozide pentru decontaminarea tractului gastrointestinal la pacienții din secțiile de terapie intensivă s-a observat o reducere a incidenței infecțiilor noso-comiale.

CAPITOLUL 3 CIPROFLOXACIN

3.1 DESCRIERE

Ciprofloxacin este denumirea comună internațională a celui mai folosit preparat din familia fluorochinolonelor , denumirea IUPAC ( sistematică ) a acestuia fiind acid 1-ciclopropil – 6-fluoro – 4-oxo – 7-piperazin – 1-il – chinolin – 3-carboxilic. Formula sa C17H18FN3O3 îl include în grupa a doua de fluorochinolone și anume aceea a compușilor 6-fluorinați – 7-piperazilici. ( 29 )

Există o referință pentru patent în Europa din 1982 și încă una din Germania din ianuarie 1986. Bayer Germania a introdus prima dată ciprofloxacin pe piață în 1987 , fiind apoi aprobat de către Food and Drug Administration ( FDA ) și în SUA . În 1991 a fost introdusă pe piață și formula pentru administrare i.v. Bayer deține în prezent patentul în SUA.

Fig. 3 Structura chimică a ciprofloxacinului ( 29 )

În 1999 ciprofloxacin a fost al unsprezecelea cel mai prescris antibiotic în SUA (bazat pe rețetele noi ) și vânzările sale au cunoscut o creștere explozivă începand cu 2001 după panica produsă de pericolul infecției antrax.

În România autorizația de punere pe piață pentru prima dată aparține de asemenea Bayer AG ( o diviziune a Bayer Pharmaceuticals Germania ) și datează din ianuarie 2003 , urmată apoi de Zentiva România și KRKA Slovenia. În prezent , 26 de companii și laboratoare farmaceutice comercializează ciprofloxacin sub diferite forme farmaceutice. ( 29 )

3.2 FARMACOCINETICĂ

Ciprofloxacin se absoarbe prin administrare orală , peek-ul mediu de concentrație plasmatică crescând proporțional cu doza ( între 50 mg și 1g ) de la 0,3 mg/L la 5,9 mg/L în 0,5-2 ore de la administrare. (4 ; 9 ; 29 )

Timpul de înjumătățire plasmatic este de 3-4 ore , existând posibilitatea acumulărilor la administrarea de 500 mg p.o sau 200 mg i.v. de două ori pe zi. De asemenea , T1/2 poate crește la aproximativ 6 ore după un regim de 250 mg administrate la 12 ore timp de 6 zile.

Absorbția este întărziată , dar altfel nemodificată , de către alimente și , ca și la toți compușii clasei , antiacidele scad absorbția ; s-a postulat ideea că grupările 3-carboxil și 4-oxo leagă aluminiul ( Al ) formând compuși insolubili și neabsorbabili. Fiecare moleculă de sucralfat conține 16 atomi de Al care sunt eliberați la nivel gastric , administrarea concomitentă reducând peak-ul plasmatic al ciprofloxacinului până la valori nedetectabile la unii subiecți , respectiv valoarea medie de la 2mg/L la 0,2 mg/L.

Sulfatul feros și preparatele multivitaminice care conțin zinc scad dramatic absorbția , care este de asemenea afectată la pacienții aflați sub tratament citotoxic pentru boli maligne hematologice.

Biodisponibilitatea totală a fost calculată la 60-70 % . După perfuzia a 200 mg i.v.timp de 15 minute , concentrația la finalul infuziei a fost în jur de 3,5 mg/L.

Legarea de proteinele plasmatice se face în proporție de 20-40 %.

Ciprofloxacin este parțial metabolizat hepatic , inclusiv în citocromul CYP1A2 , unii metaboliți fiind microbiologic activi.

Compusul se distribuie în volume mari în fluidele organismului , concentrațiile din țesuturi și fagocite fiind aproximativ similare celei plasmatice. În LCR , chiar în prezența meningitei , concetrația ajunge de regulă la jumătatea celei plasmatice simultane. La pacienții cu hidrocefalie fără inflamație meningeală care au primit un regim de 200 mg perfuzie i.v. timp de 30 minute de două ori pe zi , concentrația în LCR a atins 0,04-0,2 mg/L și nu s-a modificat pe masura avansării tratamentului. ( 15 ). În prostată și plămân concentrațiile ciprofloxacinului depășesc frecvent și cu mult concentrațiile serice.

Aproximativ 95% dintr-o doză de ciprofloxacin se poate recupera din fecale și urină și aproximativ 40 % din doza p.o și 75 % din doza i.v. apar în urină dupa 24 ore.

Excreția este atât prin filtrare glomerulară cât și prin secreție tubulară ( 60-70 % ) și este redusă la administrare concomitentă de probenecid și în insuficiența renală . O parte minimă se excretă prin bilă .Administrarea cu azlocilină ( ureidopenicilină cu spectru larg de acțiune indicată în infecții sistemice mai ales cu bacili Gram negativi ) scade clearance-ul și crește concentrația plasmatică a ciprofloxacinului , fără vreo modificare asupra farmacocineticii azlocilinei.

Este slab înlocuit la hemodializă ( 4 ; 6 ; 9; 12 ).

3.3 SPECTRU DE ACȚIUNE

Ciprofloxacin este un chimioterapic cu spectru larg de acțiune. Este cel mai potent dintre fluorochinolonele disponibile împotriva bacteriilor Gram negative. Este în special activ împotriva Enterobacteriaceaelor , inclusiv a celor rezistente la alte clase de antibiotice și împotriva P.aeruginosa și Acinetobacter spp. ; alți bacili Gram negativ aerobi non-fermentativi sunt mai puțin susceptibili. H.influenzae , M.catarrhalis și Neisseria spp. inclusiv tulpini producătoare de β-lactamaze de N.gonorrhoeae sunt de asemenea foarte sensibile. Susceptibili sunt atât S.aureus meticilino-sensibil cât și tulpinile meticilino-rezistente , Staphilococcus coagulazo-negativ și S.pyogenes , în timp ce S.pneumoniae și enterococii sunt mai puțin susceptibili. Ciprofloxacin are activitate minimă împotriva M.tuberculosis și a altor mycobacterii. Microorganismele intracelulare cum sunt Clamydia , Listeria și Mycoplasma sunt de asemenea sensibile (11 ; 12 ; 22 ).

3.4 UTILIZARE CLINICĂ

În România ciprofloxacin se administrează numai pe bază de prescripție medicală și și-a dovedit utilitatea în tramamentul pacienților cu o varietate mare de infecții.

Formele farmaceutice sub care este condiționat în România sunt reprezentate de comprimate filmate ( de 100mg , 250mg , 500mg și 750mg ) , comprimate cu eliberare prelungită de 500mg sau 1000mg . Pentru administrarea parenterală există soluții perfuzabile în concentrații de 200mg/100mL sau 400mg/200mL și concentrat pentru soluție perfuzabilă în dozaj de 100mg/10mL. Pentru tratament topic sunt disponibile picături oftalmice sau soluții auriculare ( 3mg/mL ) și unguent oftalmic în concentrație de 0,3%. ( 4 )

Este foarte eficient în infecțiile urinare de toate complexitățile , deși la aceasta dată este folosit numai pentru bacterii rezistente la terapia standard. În plus promite în tratamentul prostatitelor ( cu atât mai mult cu cât atinge concentrații foarte bune la acest nivel ) , dar sunt încă necesare studii clinice. O singură doză este eficare în gonoreea urogenitală și rectală , inclusiv în cele a căror etiologie sunt bacterii producătoare de β-lactamaze. Tratamentul de 3 zile cu ciprofloxacin a fost un real succes la pacienții cu șancroid. Totuși este inferior agenților convenționali ( de tipul doxiciclinei ) în tratamentul infecțiilor genitale produse de C.trachomatis.

Numeroase studii au demonstrat că ciprofloxacinul este cel puțin comparabil cu agenții clasici în terapia bronșitelor purulente , pneumoniilor și bronhopneumoniilor ( inclusiv a celor noso-comiale ) , exacerbărilor acute din bronhopneumopatia cronică obstructivă ( BPOC ) și bronșiectaziei ( 15 ; 16 ; 18 ) . Totuși ar trebui rezervat numai pentru pacienții cu eșec terapeutic și ar trebui evitat dacă se suspicionează sau s-a confirmat infecția cu S.pneumoniae , M.pneumoniae sau C.pneumoniae. Pe de altă parte , ciprofloxacinul are un rol terapeutic clar în tratamentul exacerbărilor acute la pacienții cu fibroză chistică , fiind alternativa macrolidelor și ca parte a regimurilor multidrog în infecțiile determinate de M.tuberculosis și M.avis ( inclusiv MAC ).( 1; 6 ; 10 ; 18 )

Ciprofloxacin a fost folosit cu succes la pacienții cu infecții variate ale pielii și țesuturilor moi și în tratamentul osteomielitei produse de Gram negativi , dar nu ar trebui să înlocuiască penicilinele sau cefalosporinele când agenții etiologici sunt streptococi sau stafilococi.

Este activ efectiv împotriva tutror bacteriilor enteropatogene și este luat în considerare ca primă linie de terapie în toate infecțiile gastroenterale ; a fost folosit cu succes în tratarea holerei și pentru eradicarea pasajului de Salmonella în microepidemiile intraspitalicești.

Este folosit și în profilaxia pacienților neutropenici , totuși nu oferă protecție adecvată contra bacteriilor Gram pozitive și există ingrijorări care sunt justificate de izolarea de tulpini de E.coli rezistente la fluorochinolone la pacienți neutropenici care prezentau bacteriemie tratați profilactic cu ciprofloxacin ( 2 ; 9 ; 10 ; 22 ).

Alte situații în care ciprofloxacin și-a dovedit eficacitatea includ portajul nazofaringian de N.meningitidis , tratamentul pacienților cu otită externă malignă , profilaxia infecțiilor la pacienții supuși intervențiilor chirurgicale pe tractul biliar ( 15 ) .

Preparatele topice pentru afecțiunile oftalmologice nu sunt nici mai eficace nici mai sigure decât agenții topici cunoscuți ; totuși pot fi indicate în infecțiile oculare cu microorganisme rezistente la agenții convenționali sau la pacienții care nu îi pot tolera.

Nu este indicat la populația pediatrică decât în caz de mucoviscidoză suprainfectată cu P.aeruginosa dovedită microbiologic și după evaluarea raportului beneficiu/risc ( 12 ; 15 ) .

3.5 TOXICITATE ȘI REACȚII ADVERSE

Reacțiile adverse semnificative sunt nespecifice , cele întâlnite fiind tipice grupului. Reacții severe apar la mai puțin de 2% dintre pacienți.

Cele mai frecvent întâlnite reacții sunt cele gastrointestinale ( 5 % ) manifestate prin grețuri , vărsături , durere abdominală , flatulență , anorexie.

La 1-2 % din cazuri pot apărea reacții adverse neurologice de tipul amețelii , confuziei , anxietății , tremorului și mai rar insomnie , parestezii , mers ebrios , convulsii , depresii , halucinații ; în cazuri izolate ciprofloxacinul poate determina reacții psihotice , tulburări ale mirosului și văzului , hipertensiune intracraniană , agravarea simptomelor din miastenia gravis ( 12 : 15 ) .

În încercarea de a explica mecanismul de bază al afectării nervoase au fost propuse ca și țintă receptorii GABA sau ai adenozinei , alături de receptorii dopaminergici , opiozi și glutaminergici. S-a postulat că cel mai frecvent ciprofloxacinul se leagă de receptorii GABAA din creier , blocând ligandul natural și ducând la stimulare nervos centrală.

În plus există dovezi că fluorochinolonele ( inclusiv ciprofloxacinul ) sunt capabile să reducă pragul convulsivant al pentilentetrazolului și β-lactaminelor , ambii compuși fiind capabili să antagonizeze complexul GABAA- receptor benzodiazepinic ( BZD).

Prin studii de electrofiziologie s-a demonstrat că ciprofloxacinul este un inhibitor relativ slab a potențialelor GABA evocate înregistrate din neuroni ganglionari de măduvă de șobolan.

Numeroase studii au arătat că fenomenele excitatorii cerebrale au fost asociate cu factori predispozanți cum ar fi vârsta înaintată , ateroscleroza cerebrală severă , epilepsie , tumori cerebrale , anorexie sau alcoolism. Altfel , apar la pacienții care primesc teofilină sau AINS .

Trebuie menționat faptul că ciprofloxacinul , chiar administrat conform indicațiilor , poate afecta timpul de reacție și alertă în așa măsură încat abilități precum șofatul sau manevrarea unor utilaje să fie afectate ( 17 ; 23 ) .

Altă categorie de efecte adverse sunt cele cutanate : rash ( aproximativ 1 % ) , erupții cutanate maculare însotite de prurit , fotosensibilitate ( foarte rar ) , sindrom Stevens-Johnson sau sindrom Lyell ( 12 ; 22 ).

Alte efecte care pot apărea rar sunt artralgiile , reacții la locul de injectare și cristalurie. Ciprofloxacin poate modifica parametrii paraclinici , în sensul creșterii transaminazelor și fosfatazei alcaline ( mai ales la pacienții cu disfuncții hepatice ) și creșteri tranzitorii ale bilirubinei , ureei și creatininei serice.

Studii efectuate pe animale de laborator nu au evidențiat efecte teratogene , iar utilizarea la un număr mic de gravide nu a evidențiat reacții fetotoxice sau malformative ; totuși , deoarece prin studii epidemiologice nu a fost demonstrată absența riscului , ciprofloxacin nu se recomandă la gravide.

Deoarece ciprofloxacin se excretă în laptele matern și implică risc de afectare articulară la nou-născut , este contraindicată administrarea în timpul alăptării ( 4 ; 17 ; 22 ).

CONCLUZII

Fluorochinolonele sunt antibiotice foarte active, cu spectru larg, cu multiple utilizări în medicina umană și veterinară. Totuși, ca și în cazul altor clase de antibiotice, și pentru fluorochinolone s-a dezvoltat rezistența sau reducerea sensibilității.

Rezistența este, de obicei, mediată cromozomial, așa că răspândirea bacteriilor rezistente contribuie la apariția unui numar mare de tulpini rezistente. Deși pentru multe infecții modificarea sensibilității unei bacterii nu are un impact clinic imediat, recent, au apărut tulpini înalt rezistente. Pentru unele infecții și specii bacteriene, utilitatea clinică a fluorochinolonelor va fi redusă, daca folosirea lor nu e limitată.

Structura chimică a fluorochinolonelor influențează spectrul antibacterian, parametri farmacocintici, frecvența și severitatea reacțiilor adverse.

Fluorochinolonele au un spectru larg de activitate, care nu este identic pentru toți membri acestei clase de antibiotice. Spectrul de activitate s-a lărgit pe măsură ce au fost sintetizate noi generații de fluorochinolone. Primele fluorochinolone ( ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina) au activitate crescută asupra bacililor gram negativi aerobi și activitate moderată asupra unor germeni gram pozitivi.

Generațiile următoare de fluorochinolone ( levofloxacina, trovafloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) au activitate crescută pe germenii gram pozitivi, germeni atipici și anaerobi, păstrând în același timp activitatea față de germenii gram negativi.

Fluorochinolonele administrate pe cale orală se absorb bine din tractul gastro-intestinal superior, noile fluorochinolone având biodisponibilitate superioară ciprofloxacinei, fiind rapid și aproape complet absorbite din tractul gastro-intestinal.

Biodisponibilitatea orală excelentă permite trecerea de la administrarea pe cale intravenoasă la administrarea pe cale orală de îndată ce pacientul tolerează medicația administrată per os.

Fluorochinolonele difuzează foarte bine în țesutul pulmonar, prostată, bilă și vezica biliară, sfera ORL, tractul genital, realizând concentrații superioare concentrațiilor serice, iar cele care se elimină preponderent de cale renală pătrund foarte bine în urină și rinichi (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina). Se concentrează intracelular foarte bine în neutrofile și macrofage.

Ofloxacina și ciprofloxacina pătrund slab prin meningele neinflamat realizând concentrații de 20-30% din concentrația serică, dar trecerea barierei hematoencefalice poate crește când meningele este inflamt. Dintre fluorochinolonele noi trovafloxacina se pare că atinge 40 până la 90% din nivelele serice.

Fluorochinolonele sunt eliminate din organism predominant prin mecanisme renale dar și hepatic și gastrointestinal. Căile de eliminare principală diferă: ofloxacina, gatifloxacina de elimină predominant renal. Eliminarea renală se face prin secreție tubulară și prin filtrare glomerulară.

Ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina și clinafloxacina sunt puțin metabolizate în organism, eliminarea urinară sub formă neschimbată fiind de peste 60%.

Fluorochinolonele sunt antibiotice cu activitate bactericidă dependentă de concentrație, iar datele recente privind farmacodinamia sugerează că pentru aceste antibiotice sunt importanți doi parametri: raportul dintre concentrația serică maximă și CMI (Cmax/CMI) și raportul dintre aria de sub curba concentrațiilor serice și CMI (AUC/CMI).

Cunoașterea farmacocineticii, dar mai ales a farmacodinamiei fluorochinolonelor permite o bună utilizare clinică a acestora, fiind cunoscut faptul că în infecțiile cu inoculum bacterian important există subpopulații bacteriene rezistente, care nu sunt inhibate de concentrații de antibiotic apropiate de CMI și care nu sunt detectate de testele standardizate de testare a susceptibilității.

Conceptul concentrației de prevenire a mutantelor rezistente permite explicarea selectării și amplificării rezistenței, oferind totodată datele necesare unei strategii de prevenire a amplificării subpopulațiilor rezistente.

BIBLIOGRAFIE

1. M. Angelescu, Terapia cu antibiotice, Editura Medicală, București, 1996, 85-90.

2. V. Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicală, București, 1995, 1229-1239.

3. D. Dobrescu , Farmacoterapie practică, Vol. I, Ed. Medicală, București, 1989, 11-85.

4. V. Stroescu , Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ediția a VII-a, Ed. Medicală, București, 2001, 1194-1306.

5. Memomed editia 2012,2013

BIBLIOGRAFIE

1. M. Angelescu, Terapia cu antibiotice, Editura Medicală, București, 1996, 85-90.

2. V. Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicală, București, 1995, 1229-1239.

3. D. Dobrescu , Farmacoterapie practică, Vol. I, Ed. Medicală, București, 1989, 11-85.

4. V. Stroescu , Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ediția a VII-a, Ed. Medicală, București, 2001, 1194-1306.

5. Memomed editia 2012,2013