Fiziologia Neuronului. Proprietatile Functionale ale Neuronului

Capitolul I – FIZIOLOGIA NEURONULUI

Până nu de mult se considera că sistemul nervos este o structură tridimensională formată din elemente neuronale interconectate într-o rețea masivă de circuite. Sistemul nervos nu este o rețea de elemente interconectate specializate și imuabile. Sistemul nervos este un organ plastic, viu, care crește, se dezvoltă și se modifică în continuu pe baza programelor genetice și sub influența mediului. Aceste probleme de neuroplasticitate sunt cercetări moderne actuale care-și pun din ce încă mai mult amprenta pe vechile concepte privind sistemul nervos. La baza organizării sistemului nervos stă unitatea elementară, neuronul, elementul celular al sistemului nervos. Neuronul este unitatea embriologică, anatomică, funcțională, trofică și metabolică a sistemului nervos.

Unitatea embriologică a neuronului

Dezvoltarea neuronală

Unitatea embriologică este asigurată de originea ectodermică a sistemului nervos. Sistemul nervos la om se dezvoltă într-o perioadă foarte timpurie a embriogenezei.

Fecundația, care inițiază întregul proces de dezvoltare a individului, are loc în trompa uterină în treimea externă a acesteia. Celula ou sau zigotul care ia naștere din contopirea spermatozoidului cu ovulul, parcurge drumul de la locul fecundației până în cavitatea uterină în aproximativ 7 zile. Deplasarea zigotului se realizează prin mișcările contractile ale musculaturii trompei și a uterului.

Odată cu deplasarea spre uter începe dezvoltarea propriu zisă a zigotului. Din ziua a 15-a până în cea de a 19-a de la fecundație ia naștere acest disc embrionar, numit placa cordo-mezodermică. Incepând cu ziua a 18-a de la fecundație, țesutul destinat să se dezvolte în sistemul nervos formează placa neurală formată dintr-un mic strat de țesut ectodermic situat pe suprafața dorsală a embrionului. Se formează într-o primă etapă șanțul sau jghiabul neural. Cele două creste laterale ale șanțului se vor uni între ziua a 25-a și a 31-a după fecundație în sens cranio-caudal fiind învelite în final de ectoderm la suprafață și dând naștere tubului neural. In acest fel tubul neural de origine ectodermică va pierde legătura cu ectodermul și rămâne în interiorul unui canal, limitat la exterior de mezoderm. Interiorul acestui tub va da naștere, în final, canalului ependinar de la nivelul măduvei și ventriculilor cerebrali de la nivelul creierului. La sfârșitul celei de a 4-a săptămâni de la fecundație, devine vizibilă o umflătură la capătul cronial al tubului, umflătură care este primordiul viitorului creier. In timpul transformării plăcii neurale în tub neural, celulele destinate să devină viitorul sistem nervos, rămâne relativ constant ca număr, în jur de 125.000 de celule. După ce tubul neural s-a format, celulele suferă un proces de proliferare rapidă. După ce neuronii cranian și caudal ai tubului neural se închid,celulele tubului neural din zona dorsală, provenite din crestele neurale, migrează prin mișcări ameboidale în sens lateral, fragmentându-se în grupe care se succed segmental și vor formamai târziu ganglioni spinali. După 40 de zile de la momentul fecundației umflătura craniană se divide inițial în trei vezicule din care se va dezvolta encefalul.

Din mezodermul care limitează tubul neural la exterior va proveni scheletul osos care protejează măduva spinării și creierul.

Inducerea plăcii neurale

Inaintea dezvoltării plăcii neurale celulele ectodermului dorsal sunt tutipotente, adică ele au capacitatea de a dezvolta ori ce tip de celulă a corpului. Dar odată cu dezvoltarea plăcii neurale celulele ectodemice își pierd tutipotențialitatea.

Odată ce marginile adânciturii plăcii neurale se unesc pentru a creia tubul neural, celulele tubului încep să crească rapid în număr. Cea mai intensă diviziune celulară din tubul neural o are zona ventriculară situată deasupra cavității ventriculare, centrul fiind umplut cu lichid. In zona ventriculară este locul în care ADN-ul celular se dublează ca etapă premergătoare procesului de diviziune. După diviziune cele două celule fiice se divid din nou sau migrează în altă zonă a tubului neural. Aceste celule primordiale ale neuronilor din tubul neural se mai numesc neuroblaste.

Migrarea neuronilor

In cursul perioadei de migrare apare o rețea de celule gliale denumite celule gliale radiale. Neuronii migratori se mișcă de-a lungul acestor celule gliale radiale până ajung la destinație. In timp ce celulele tubului neural încep să prolifereze, multe din ele vor ramâne pe loc formând un strat celular ce se îngroașă progresiv numit zonă intermediară. După ce această zonă este bine stabilizată, unele dintre celulele produse în zona ventriculară se multiplică formând un strat între zona ventriculară și cea intermediară. Aceste celule care alcătuiesc zona subventriculară vor forma neuronii și celulele gliale, intermediare. Celulele nou formate din zona creierului anterior migrează formând un strat de celule numit placa corticală care va da naștere straturilor neuronale ale cortexului cerebral. Stratul celular mai profund a neuronilor corticali ajung primii la destinație, neuronii celorlalte straturi mai superficiale ale scoarței trebuiesc să migreze printre ele. Când migrarea celulelor din zona ventriculară este terminată, celulele rămase în aceea zonă se transformă în celulele epiteliale epidimare, căptușind suprafețele interne ale ventriculilor cerebrali și a canalului epidimar medular.

Pe partea dorsală, de o parte și de alta a șanțului neural, se găsesc crestele neurale, care sunt formate din celule desprinse din tubul neural. De mare interes îl reprezintă migrarea celulelor crestelor neurale, deoarece ele se transformă în celule gliale și în neuroni ai sistemului nervos periferic care trebuiesc să migreze la cele mai mari distanțe. Mediul extracelular este acela care le ghidează în direcția destinației lor finale.

Odată dezvoltați neuronii își croiesc drumul spre zona în care vor funcționa în sistemul nervos al adultului. Ei trebuie să stabilească relații precise cu celelalte celule care și ele au migrat în aceea zonă. Acest proces se numește agregare. Agregarea este mediată de substanțe chimice denumite molecule ale adeziunii celulelor neuronale, localizate pe suprafața neuronilor și care au rolul de a recunoaște ceilalți neuroni de același tip și aderă la ei printr-o orientare specifică.

Odată cu neuronii au migrat și au ajuns în zona potrivită încep să crească axionii și dendritele, întinzându-se spre celelalte celule. Suntem tentați să considerăm că aceste proiecții se realizează de o manieră foarte precisă, pentrucă este foarte greu de imaginat cum ar putea funcționa sistemul nervos fără o bună armonizare, după un plan bine stabilit. Au putut fi puse în evidență modele clare și stereotipice ale creșterii axonilor la o serie de specii animale.

Pentru fiecare axon sau dendrită se poate evidenția în această fază o structură asemănătoare pseudopodelor amobelor denumite conuri de creștere. Aceste structuri își extind și își retrag ritmic extensiile sale citoplasmatice. Acest proces a fost denumit filopodie.

Dezvoltarea neuronală pare să funcționeze după principiul supraviețuirii celui care este mai potrivit. Se produc în general mai mulți neuroni și sinapse decât este necesar. Neuronii vor concura pentru resurse limitate și numai cei mai potriviți vor supraviețui. Este un proces cunoscut în biologie sub numele de apoptoză, adică procesul de moarte celulară programată. Mai multe experiențe sugerează că neuronii mor datorită eșecurilor în competiția pentru unii factori de supraviețuire primiți la țintele lor. Unul din acești factori ar putea fi și factorul de creștere al nervilor.

In timpul perioadei morții neuronale planificate multe conexiuni sinapice dispar, dar în același timp altele noi se vor forma. Astfel, în timpul acestei perioade se petrece o rearanjare a contactelor sinaptice, mai degrabă decât o simplă reducere a numărului lor.

Unitatea anatomică a neuronului

Din punct de vedere structural neuronul prezintă o structură perfect adaptată funcției sale. Neuronii sunt celule prevăzute cu prelungiri abundente, de lungimi variabile, uneori extrem de mari. Neuronii sunt celule specializate în transmiterea rapidă a informației, prin conducerea impulsurilor electrice și eliberarea de neurotransmițători. Impulsurile electrice se propagă de-a lungul fibrei nervoase spre zona lor terminală, unde inițiază o serie de evenimente care declanșează eliberarea mediatorilor chimici. Eliberarea acestora are loc la nivelul unor structuri speciale, la nivelul sinapselor, zona de contact dintre două celule neuronale sau dintre celula neuronală și organul efector.

Propagarea potențialului de acțiune, eliberarea mediatorilor chimici și activarea receptorilor membranei neuronale cu care vine în contact, constituie mecanisme, prin care neuronii comunică între ei, transmit unul altuia informații, dar comunică și cu organele efectoare (mușchi, glande) sau cu organele receptoare.

Neuronul are o structură înalt specializată pentru recepționarea și transmiterea informației. Din punct de vedere structural neuronul prezintă un corp celular (soma sau pericarionul) și numeroase prelungiri unele scurte și ramificate, numite dendrite, și o prelungire mică, de obicei mai lungă, ramificată în zona terminală, denumită axon. Anatomo-funcțional neuronul poate fi împărțit în trei zone principale:

Regiunea receptoare, specializată pentru recepționarea și procesarea informației. Este reprezentată de ramificațiile dendritice și de corpul celular. In această zonă neuronul realizează contactul cu alt neuron prin sinapse. Deci această zonă a neuronului este dotată cu receptori specifici pentru neurotransmițători. Pragul său de depolarizare este mare și de obicei la nivelul acestei zone nu se formează potențiale de acțiune.

Excitarea zonei, generează doar potențiale locale sub forma potențialelor postsinaptice, care codifică informația în amplitudine, direct proporționat cu intensitatea stimulului.

Regiunea conducătoare face legătura dintre regiunea receptoare și cea efectoare a neuronului. Este reprezentată de prelungirea axonică, de la locul în care aceasta iese din corpul celular, zonă denumită conul axonic sau hilul axonilor și se întide până la arborizația terminală a axonului. Membrana acestei zone este bogată în canale ionice activate electric denumite voltaj-dependente. Aici ia naștere potențialul de acțiune prin sumarea potențialelor locale generate în zona recepoare. Potențialul de acțiune se propagă apoi până la capătul distal al axonului supunându-se legii “tot sau nimic”.

Dintre toate regiunile funcționale ale axonului, conul axonic are cel mai mic prag de depolarizare. Începând de la conul axonic informația este codificată în frecvență. Potențialele de acțiune au aceeași amplitudine dar frecvența lor este proporțională cu intensitatea stimulului.

Regiunea efectoare este reprezentată după butonii terminali ai axonului. Informația propagată de-a lungul regiunii conducătoare, sub formă de potențial de acțiune ajunge în regiunea efectoare unde este recodificată în semnal chimic și apoi transmisă regiunii receptoare a neuronului următor.

Structura neuronului

Cele trei regiuni funcționale ale neuronului au particularități structurale, perfect adaptate funcției lor.

Corpul celular și dendritele sunt acoperite de o membrană plasmatică denumită neurilema, iar axonul este învelit în axolemă. Membrana joacă un rol esențial în funcția de excitație și conducere a neuronului. Organizarea sa moleculară este sub forma unui mozaic lichidian (Singer și Nicolson). Este o membrană permeabilă selectiv pentru ioni și din acest motiv încărcată electric. In această zonă a neuronului, canalele ionice joacă rol pentru difuziunea ionilor dinspre citoplasmă în exterior sau invers. Aceste canale sunt activate electric deci voltaj-dependente. In plus, se întâlnesc și canalele ligand-dependente, care sunt legate de proteine cu rol de receptor pentru mediatorii chi celular. In această zonă neuronul realizează contactul cu alt neuron prin sinapse. Deci această zonă a neuronului este dotată cu receptori specifici pentru neurotransmițători. Pragul său de depolarizare este mare și de obicei la nivelul acestei zone nu se formează potențiale de acțiune.

Excitarea zonei, generează doar potențiale locale sub forma potențialelor postsinaptice, care codifică informația în amplitudine, direct proporționat cu intensitatea stimulului.

Regiunea conducătoare face legătura dintre regiunea receptoare și cea efectoare a neuronului. Este reprezentată de prelungirea axonică, de la locul în care aceasta iese din corpul celular, zonă denumită conul axonic sau hilul axonilor și se întide până la arborizația terminală a axonului. Membrana acestei zone este bogată în canale ionice activate electric denumite voltaj-dependente. Aici ia naștere potențialul de acțiune prin sumarea potențialelor locale generate în zona recepoare. Potențialul de acțiune se propagă apoi până la capătul distal al axonului supunându-se legii “tot sau nimic”.

Dintre toate regiunile funcționale ale axonului, conul axonic are cel mai mic prag de depolarizare. Începând de la conul axonic informația este codificată în frecvență. Potențialele de acțiune au aceeași amplitudine dar frecvența lor este proporțională cu intensitatea stimulului.

Regiunea efectoare este reprezentată după butonii terminali ai axonului. Informația propagată de-a lungul regiunii conducătoare, sub formă de potențial de acțiune ajunge în regiunea efectoare unde este recodificată în semnal chimic și apoi transmisă regiunii receptoare a neuronului următor.

Structura neuronului

Cele trei regiuni funcționale ale neuronului au particularități structurale, perfect adaptate funcției lor.

Corpul celular și dendritele sunt acoperite de o membrană plasmatică denumită neurilema, iar axonul este învelit în axolemă. Membrana joacă un rol esențial în funcția de excitație și conducere a neuronului. Organizarea sa moleculară este sub forma unui mozaic lichidian (Singer și Nicolson). Este o membrană permeabilă selectiv pentru ioni și din acest motiv încărcată electric. In această zonă a neuronului, canalele ionice joacă rol pentru difuziunea ionilor dinspre citoplasmă în exterior sau invers. Aceste canale sunt activate electric deci voltaj-dependente. In plus, se întâlnesc și canalele ligand-dependente, care sunt legate de proteine cu rol de receptor pentru mediatorii chimici, având în vedere că membrana de la nivelul acestei zone joacă rolul de membrană postsinaptică. Neuronii prezintă de obicei un singur nucleu central, foarte mare. Acesta vine într-o oarecare discordanță cu faptul că până nu de mult neuronul se considera că nu se divide. Cercetările moderne au adus argumente în favoarea ideii după care neuronii sunt celule care au capacitatea de a se divide chiar și în perioada adultă. În cursul neurogenezei din perioada adultului, neuronii nou formați iau naștere din celule precursoare. Nucleul neuronal este implicat în sinteze proteice intense la nivelul corpului celular. La nivelul nucleului neuronal se produce mai mult ARN-m decât în orice alt tip de celulă a corpului uman. Din acest motiv cromatina nucleară este dispersată. Sintezele de proteine se realizează în structurile citoplasmatice neuronale și anume la nivelul ribozomilor endoplasmic rugos care la nivelul neuronilor se organizează sub forma corpusculilor Nissl sau corpi tigroizi. Aceste organite celulare sunt specifice structurii corpului celular neuronal. Axonul nu conține corpusculi Nissl și de aceea nici nu sintetizează proteine.

Reticulul endoplasmic neted este implicat în depozitarea Ca++ intracelular și menținerea lui la o concentrație constantă în citoplasmă la 10-7 moli. Dacă Ca++ intracitoplasmatic crește peste această valoare duce la degradarea și moartea neuronului.

În corpul celulelor întâlnim de asemenea aparatul Golgi. El este mai dezvoltat în neuronii cu proprietăți secretoare de hormoni cum sunt mai ales neuronii hipotalamici. Dar toți neuronii au proprietăți neurosecretorii.

Citoscheletul neuronilor este format din microfilamente, neurofilamente și microtubuli. Microfilamentele se găsesc mai ales în dendrite și sunt formate din actină. Neurofilamentele se găsesc atât în dendrite cât și în axoni. Ele conferă rigiditatea și menținerea formei neuronale. Ei nu apar în porțiunile cele mai dinamice ale neuronilor: cum ar fi conurile de creștere și în capetele dendritelor.

Microtubulii sunt responsabili de transportul rapid al substanței prin dendrită, dar mai ales prin axon. Ei sunt formați din proteine numite proteine asociate microtubulilor. Dendritele au proteine asociate microtubulilor cu greutate moleculară mare iar axonii proteine cu greutate mică. Aceste proteine asociate microtubulilor sunt responsabile de distribuția materialului în dendrite și axoni.Proteinele neurofilamentelor au proprietatea de a pune în mișcare sistemul de microtubuli. Cele două structuri, microtubilii și neurofilamentele, formează un tot unitar denumit neurofibrile, cel de al doilea organit specific al neuronului după corpusculii Nissl. Aceste organite pe lângă rolul lor structural îndeplinesc un rol de transport al proteinelor, veziculelor cu mediator chimic și al materialelor necesare pentru menținerea integrității structurale și funcționale a neuronului.

In corpul celular al neuronului se întâlnesc numeroase mitocondrii ce furnizează ATP-ul ca substrat energetic sintezei de proteine și mediatorilor chimici. Dar cea mai mare densitate de mitocondrii se află în regiunea terminală a axonului, în butonii terminali, unde ele furnizează pe de o parte energia necesară transmiterii sinaptice și pe de altă parte furnizează substrate pentru sinteza unor substanțe cu rol de neurotransmițători. Pe de altă parte,unele mitocondrii de la acest nivel joacă rol în degradarea moleculelor de mediatori chimici, fiind echipate cu enzime specifice.

Axonul, prelungirea unică, lungă, denumit și fibră nervoasă conduce centrifug potențialul de acțiune, influxul nervos, generat în conul axonic prin sumarea potențialelor locale, care au luat naștere în porțiunea receptoare a neuronului. Axonii neuronilor sunt organizați în căile de conducere ascendente și descendente din sistemul nervos central și în nervii periferici. Spre deosebire de dendrite, axonii sunt ramificați numai la capătul periferic unde se întâlnesc arborizațiile terminale care au butoni terminali la capete. Aceste formațiuni ale axonului sunt implicate în transmiterea sinaptică pe cale chimică. Această parte alcătuiește porțiunea efectoare a neuronului. Ele prezintă membrana presinaptică care vine în contact fie cu zona receptoare a altui neuron fie cu organele efecteoare (glande sau mușchi).

Axoplasma este străbătută de neurofibrile care penetrează până în regiunea butonului terminal. Axonul este învelit de axolemă care la rândul său este învelită la unii neuroni de trei teci: teaca de mielină, teaca celulelor Schwann și teaca lui Henle. Teaca Henle se află la exterior și este de natură conjunctivă. Ea asigură nutriția, protecția și legătura dintre fibrele neuronale. Sub ea se află teaca lui Schwann formată din celule gliale numite celule Schwann, care aderă de axolemă și se răsucește în jurul axonului secretând mielina.

Teaca de mielină este un înveliș de natură lipoproteică, fiind cosiderată ca unul din cei mai perfecți izolatori electrici cunoscuți. Teaca de mielină este întreruptă din loc în loc la nivelul strangulațiilor sau nodulilor Ranvier. La acest nivel pot ieși axonii colaterali, ramificații colaterale ale axonilor. Spațiul dintre două noduri Ranvier numit spațiu internodal este de dimensiune constantă pentru aceeași fibră. Teaca de mielină se formează datorită rulării în spirală a celulelor Schwann din care dispare citoplasma și rămân membranele celulare și mielina. Nodulul este zona de contiguitate între două celule Schwann învecinate. La acest nivel axolema este denudată venind în raport cu mediul extracelular.

La mamifere, căile motorii se mielinizează mult mai târziu, în uter mișcările fătului sunt relativ reduse. La om, fibrele motorii încep să-și secrete teaca de mielină în a doua lună de viață extrauterină. Mai întâi începe mielinizarea căilor extrapiramidale, apoi a celor piramidale. Procesul de mielinizare se încheie în jurul vârstei de 2 ani, când copilul are deja un mers sigur.

Fibrele nervoase amielinice numite fibrele Remach sunt lipsite de mielină sau un strat foarte subțire de mielină. Ele au un diametru în general redus și sunt acoperite de celulele Schwann care frecvent sunt comune pentru mai mulți axoni învecinați, pentru 10-15 axoni Remach.

Transportul axoplasmatic

Integritatea anatomică a prelungirilor unui neuron depinde de pericarion. Axonii sunt lipsiți de ribozomi care să le permită sinteza de proteine, de aceea proteinele axonale provin din pericarion și migrează de aici în prelungiri, fenomen numit transport sau flux axoplasmatic. Transportul axoplasmatic poate fi studiat prin ligatura fibrelor nervoase și analiza substanțelor acumulate deasupra ligaturii. Se distinge un transport anterograd, de la soma spre periferie și un transport retrograd în direcția corpului celular. Se distinge apoi un transport rapid, cu o viteză de 410 mm/zi, și un transport lent cu o viteză între 0,5 și 10 mm /zi. Kinezina este o proteină asociată microtubulilor, implicată în medierea transportului anterograd.

S-a evidențiat recent că sursa energetică locală legată de transportul rapid prin axon ar fi strâns corelată cu metabolismul oxidativ al nervului, deoarece în nervul asfixiat cu cianură, transportul rapid este blocat în cca 15 minute de la începutul asfixiei. Viteza de transport nu depinde de structura anatomică a neuronului. Microtubulii cu diametru de 25 nm sunt implicați în mecanismul transportului anterograd rapid. Tubulina, o proteină din structura microtubulilor, are acțiune ATP-azică, fiind o enzimă care scindează ATP-ul eliberând astfel energia necesară transportului.

Pe suprafața microtubulilor se observă numeroase proeminențe, așezate la intervale regulate. Dacă se administrează colhicină (o substanță citostatică extrasă din bulbul de brândușă – colhicis autumnalis) este dezorganizat sistemul microtubular. In aceste condiții este blocat transportul rapid, nu însă și cel lent. Aceste observații duc la concluzia că transportul rapid ar avea loc de-a lungul microtubulilor, pe când cel lent de-a lungul microfilamentelor. Fluxul axonal rapid servește mai ales la vehicularea mediatorilor chimici, fiind utilizat pentru transportul organitelor, veziculelor și membranelor glicoproteice necesar bunei funcționări a butonilor sinaptici. Acest transport necesită ca substrat energetic ATP-ul și se desfășoară independent de transmiterea potențialului de acțiune. Transportul lent este folosit pentru transportul Ca++, gucozei și ATP-ului.

În dendrite tranportul anterograd are o viteză de 0,4 mm/zi și solicită de asemea ATP-ul. transportul dendritic se realizează pentru ribozomi și ARN, sugerând că sintezele proteice sunt corelate cu funcția dendritelor.

S-a descris și un transport retrograd datorită căruia unele substanțe se îndreaptă de la periferie spre corpul celular, cu o viteză de cca 220 mm/zi. Transportul retrograd este mediat de către dineină, o altă proteină asociată microtubulilor. Acest transport se pare că joaă un rol important în reglarea sintezei de proteine din corpul celular. De acest lucru ne dăm seama după ce se secționază axonul. La câteva zile după secționarea unui axon apare în pericarion procesul de distrugere a corpusculilor Nissl numit cromatoliză sau tigroliză, ca o expresie a tulburării sintezei de proteine. Prin transport retrograd se propagă virusurile neutrotrope (de ex. virusul poliomielitei, herpetic, rabic etc.) care ajung de la periferia organismului la nivelul corpilor celulari din sistemul nervos central pe care îi distrug. Polinevritele (cum ar fi cele alcoolice sau avitaminotice B1 din boala Beri Beri) se explică prin tulburări metabolice le nivelul axonului care împiedică procesele de transport axonal.

Clasificarea neuronilor

Clasificarea neuronilor se poate face după prelungiri, după lungime, fupă funcții, după mediatorii chimici pe care îi sintetizează etc.

După numărul prelungirilor se deosebesc următoarele tipuri de neuroni:

– neuronii multipolari reprezintă majoritatea celulelor nervoase. Au o formă stelată, cu numeroase prelungiri și cu nucleu mare, sferic, situat central. Ei pot fi motori sau senzitivi, situați în interiorul sau în afara sistemului nervos central.

– neuronii bipolari, de formă ovalară sau fusiformă, se caracterizează printr-o prelungire la nivelul fiecărei extremități. Nucleul lor este ovalar și adesea situat excentric. Neuronii aceștia îi întâlnim în retină, în ganglionii Scarpa și în cel a lui Corti. Neuronii simpatici sunt adesea de tip bipolar.

– neuronii unipolari sunt rari, prezintă o unică prelungire axonală cum sunt celulele cu bastonaș și con din retină.

– neuronii pseudounipolari caracterizează ganglionii rahidieni sau spinali. Sunt celule sferice cu nucleu mare, rotund, dispus central. Au o prelungire unică inițial care se divide în două ramuri: una periferică și cealaltă centrală. Acești neuroni sunt atipici prin faptul că au o singură prelungire de obicei foarte lungă și mielinizată, considerată a fi un axon modificat. Ei sunt neuroni lipsiți de dendrite (neuronii senzitivi din ganglionii spinali sau cerebrali),

– neuroni lipsiți de axoni cum sunt celulele orizontale și amacrine din retină.

Din punct de vedere funcțional neuronii se împart în:

– neuroni motori sau eferenți, sunt de obicei celule mari, multipolare, cu axon lung. Din acest grup fac parte celulele piramidale ale scoarței și neuronii piramidali din cornul anterior al măduvei;

– neuronii de asociație sau interneuronii sunt mici, adesea multipolari și uneori bipolari:

– neuronii senzitivi aferenți sau receptori sunt de tip pseudounipolari fiind reprezentați de celulele din ganglionii spinali (ganglionii rahidieni) și în ganglionii nervilor cranieni.

Cercetările recente au demonstrat marea complexitate și heterogenitate funcțională a neuronilor. Astfel, neuronii motori pot fi de tip excitator sau inhibitor. Studiile histochimice au demonstrat existența în sistemul nervos central a unor neuroni nonadrenergici, colinergici, dopaminergici, serotoninergici și alții după natura mediatorului chimic pe care-l sintetizează.

Neuronii au dimensiuni foarte variate. Unii au dimensiuni foarte mari, care variază între 100 și 200 μm așa cum sunt celulele piramidale din scoarța cerebrală, motoneuronii din coarnele ventrale ale măduvei spinării, neuronii Purkinje din scoarța cerebeloasă. Alți neuroni au dimensiuni foarte reduse cum sunt de exemplu neuronii din stratul granular al scoarței cerebeloase, care ating dimensiuni de abea 4-8 μm.

Celulele gliale

Neuronii nu sunt singurele celule care populează sistemul nervos central. In sistemul nervos central sunt de asemenea așa numitele celule gliale care alcătuiesc nevroglia. Ele alcătuiesc țesutul interstițial al sistemului nervos central și sunt mai numeroase decât neuronii de 10-50 de ori. Aceste celule nu posedă axoni și nu fac contacte sinaptice între ele. Membrana a două celule gliale adiacente fuzionează și formează așa numitele “gap junctions” adică joncțiunea de mare conductanță ionică. Celulele gliale posedă capacitatea de a se divide în decursul vieții. Considerați înainte vreme doar un simplu țesut de susținere a neuronilor din SNC, celulele gliale par a deține un rol mult mai important în economia sistemului nervos. Studiile de microscopie electronică au arătat că spațiul dintre neuroni, rămas în afara contactelor sinaptice, este ocupat de celulele gliale. Rămâne doar un spațiu de 15-26 nm între neuroni, care reprezintă doar 5% din volumul total al creierului și doar acest spațiu este de fapt adevăratul spațiu extracelular. Celulele gliale posedă organitele unor celule active metabolic: mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, ATP și incluziuni celulare de glicogen și lipide. De menționat este faptul că celulele gliale proliferează abundent în regiunile cerebvral unde neuronii sunt distruși.

Au fost identificate trei tipuri de celule gliale:

Astrocitele constitue astroglia. Ele înconjoară vasele sanguine cerebrale. Capilarele cerebrale au o structură specială la nivelul sistemului nervos central, joncțiunile dintre celulele endoteliale fiind foarte strânse. Din acest motiv sunt considerate capilarele cele mai restrictive din organism. Astrocitele formează cea mai mare clasă de celule neexcitabile din SNC. Se disting două tipuri de astrocite: astrocitele protoplasmatice situate în substanța cenușie și astrocitele fibroase dispuse mai ales în substanța albă. Deoarece astrocitele se interpun între capilarele cerebrale și neuronii cerebrali, li s-a atribuit o funcție de transport specială. Numeroși cercetători sunt de părere că astrocitele reprezintă bariera hematoencefalică reală. Bariera hematoencefalică reprezintă un mecanism homeostatic cerebral de mare importanță în funcționarea sistemului nervos central. Dar la această barieră mai joacă un rol, poate mai important, structura specială a capilarelor cerebrale.

Astrocitele servesc drept canale de transport între vasele sanguine și neuroni, având deci rol simbiotic în metabolismul celular. Astrocitele joacă rol de asemenea în conducerea impulsului nervos și în transmiterea sinaptică. La nivelul sinapselor GABA-ergice și glutamat-ergice celulele gliale joacă rol în inactivarea acidului gamaaminobutilic și a glutamatului, prin captarea acestuia de la nivelul fisurii sinaptice. După captare mediatorii sunt inactivați și convertiți în glutamină, care apoi sunt transportați în butonul presinaptic și utilizați în sinteza GABA și glutamatului care sunt incorporați în vezicule presinaptice și utilizați ca mediatori chimici ai acestor sinapse.

O subgrupă de astrocite, denumite astrocite radiare, acționează ca o rețea, ca un eșafodaj, care permite migrarea neuronilor în cursul neurogenezei, de la punctul lor de origine embrionară spre destinațiile lor finale.

Oligocitele formează oligorendroglia. Sunt celule formatoare de mielină la nivelul SNC, fiind echivalentul celulelor Schwann din fibrele nervoase periferice. Dar spre deosebire de celulele Schwann care mielinizează porțiuni mici din axonii periferici, cuprins între spațiul internodal, oligodendrocitele realizează acest proces pentru aproximativ 40 de neuroni centrali învecinați și de aici consecințele negative pe care le joacă în procesul de regenerare a neuronilor centrali, care nu regenerează comparativ cu fibrele nervoase periferice care regenerează foarte ușor.

Microcitele formează microglia care facce parte din sistemul reticuloendotelial. Microcitele au origine din monocitele sanguine care părăsesc vasul și se fixează în țesuturi. Ele dețin rol fagocitar, având rol în apărarea imună a SNC împotriva agenților bacterieni, virali sau a celulelor proprii distruse sau moarte, curățind terenul în vederea cicatrizării.

Metabolismul neuronal

Metabolismul neuronal reprezintă unitatea trofică a sistemului nervos central. Glucoza pare a fi singurul material energetic utilizat de neuron “in vivo”. De aceea coeficientul respirator al țesutului cerebral este egal cu unitatea. Coeficientul respirator este dat de raportul dintre oxigenul consumat și dioxidul de carbon eliminat. Cu cât substanța metabolizată are în compoziția sa chimică raportul între hidrogen și oxigen de 2/1 acestă substanță se va degrada în totalitate în apă și dioxid de carbon. În compoziția glucazei avem acest raport deci coeficientul respirator al țesutului care o utilizează este unitar. Glucoza străbate ușor bariera hematoencefalică, printr-un mecanism activ, iar utilizarea ei este asigurată de aceleași enzime ca și celelalte celule ale corpului.

Lipidele neuronale prezintă cele mai importante caracteristici, neavând nimic comun cu cele din restul organismului. Astfel neuronii nu conțin trigliceride, componentul lipidic cel mai important în restul celulelor. Neuronul are în schimb un conținut foarte ridicat (50-54%) de lipide complexe: fosfolipide, sfingozine, proteolipide, colesterol neesterificat etc. Lipidele sunt sintetizate în întregime în neuron, deoarece nici un material “prefabricat” nu poate străbate bariera hematoencefalică. Spre deosebire de alte țesuturi, în neuroni catabolismul lipidic nu pare a fi utilizat pentru furnizarea de energie.

Aminoacizii, bogat reprezentați în neuron, în parte sintetizați local și în parte transportați prin bariera hematoencefalică, îndeplinesc numeroase funcții în sinteza de proteine neuronale, de acizi nucleici, amine biologic active sau mediatori chimici acizi aminați și polipeptidici. Sinteza proteică este foarte importantă în neuron, existând proteine de “structură” și proteinele “funcționale” (reprezentate de enzime, polipeptidele sau unele cu funcție hormonală.

Proprietățile funcționale ale neuronului

Neuronii reprezintă unitatea funcțională a sistemului nervos. Ei sunt celule specializate în recepționarea stimulilor din mediu, conducerea impulsurilor spre organele centrale precum și în transmiterea comenzilor spre organele efectoare. Neuronii reprezintă următoarele proprietăți importante: excitabilitatea, conductibilitatea, degenerescența, regenerarea și activitatea sinaptică.

Excitabilitatea

Excitabilitatea este proprietatea neuronilor sau a oricărei celule vii de a intra în activitate sub influența unui stimul. Excitabilitatea este datorată structurii membranei celulare. Prin stimul se înțelege modificarea bruscă a energiei din preajma membranei plasmatice, care mărește dintr-o dată permeabilitatea membranei celulare pentru Na+. Stimulii pot fi electrici, mecanici, termici, chimici etc. Reacția de răspuns a țesuturilor la un stimul poartă numele de excitație. Pentru ca stimulul să determine excitația, trebuie să îndeplinească anumite condiții:

Excitația apare numai sub acțiunea unor stimuli ce depășesc o anumită intensitate. Intensitatea minimă a curentului care provoacă excitația, are valoare prag (valoare liminală). Stimulii cu intensitate sub valoarea prag sunt numiți subliminali. Cei care depășesc pragul, stimuli supraliminali.

Variația de energie trebuie să aibă o anumită bruschețe. In cazul creșterii lente și progresive a intensității stimulului, țesutul nu mai răspunde, chiar dacă se depășește valoarea prag, întrucât are loc o acomodare a țesutului la stimuli. Acomodarea se explică ca și o creștere a pragului de excitabilitate a țesutului în timpul stimulării. Inlăturarea fenomenului de acomodare se obține prin folosirea unor stimuli electrici a căror intensitate crește extrem de rapid.

Pentru a declanșa excitația stimulul trebuie să realizeze o anumită densitate pe unitatea de suprafață. Aplicând pe un nerv doi electrozi, unul cu suprafață foarte mare, altul cu suprafață foarte mică, punctiformă și lăsând să treacă un curent electric de aceeași intensitate vom observa că excitația nervului va porni întotdeauna de la electrodul cu suprafață mică, deoarece creează o densitate mai mare pe unitatea de suprafață.

Excitarea țesuturilor depinde și de durata stimulării. Chiar și stimulii supraliminali, a căror intensitate crește brusc, dacă sunt aplicați o perioadă prea scurtă de timp, nu produce excitația.

Între stimulii mai sus amintiți, este utilizat în fiziologie și medicină de preferință stimulul electric. Stimularea electrică la intensități reduse nu provoacă leziuni neuronului sau determină modificări reversibile. Momentul aplicării stimulului se marchează cu precizie, poate fi bine localizat iar durata stimulării poate fi modificată după dorință.

Excitația se traduce la periferie prin variații ale potențialului electric al membranei neuronale.

Potențialul de repaus

Celula vie, în stare de repaus, este polarizată electric, având sarcini pozitive la exterior și negative la interior. Utilizând microelectrozi intracelulari s-a arătat că diferența între suprafața exterioară și interioară a membranei celulare măsoară pentru mușchii striați, în repaus, -90 mV pentru celulele musculare netede –30 mV, pentru nervii neexcitați –70 mV. Diferența de potențial al membranei celulare poartă numele de potențial de repaus sau de membrană.

Microelectrozii sunt niște tuburi efilate din sticlă neutră cu un diametru la vârf de aproximativ 0,2 μm, umplute cu soluție de clorură de potasiu. În interiorul microelectrodului se introduce un fir de platină care reprezintă unul din polii circuitului. celălalt pol este plasat pe suprafața celulară. Variațiile de potențial electric dintre cei doi poli sunt înregistrate cu ajutorul unui tub catodic. Microelectrodul pentru a fi introdus în celulă este purtat de un micromanipulator. În momentul străpungerii membranei neuronale apare o diferență de potențial de –70 mV între cei doi electrozi.

La producerea potențialului de repaus contribuie trei factori: transportul activ de Na+ și K+, difuziunea ionilor și echilibru Donnan la nivelul membranei neuronale.

Transportul activ de Na+ și K+ este datorat intervenției pompei ionice de Na+ și K+ prin care sunt expulzați din celulă trei ioni de natriu (3Na+) și captați doi ioni de potasiu (2K+). Deoarece se elimină din celulă mai multe sarcini pozitive decât pătrund, interiorul celulei se negativează. Prin mecanismul de transport activ se explică prima apariție a potențialului de membrană. Aceasta se realizează consecutiv instalării unor gradiente de concentrație ionică de o parte și de alta a membranei. Pompa de Na+ și K+ este o pompă electrogenă și este reprezentată de ATP-aza Na+ și K+ – dependentă fiind activată în urma descompunerii ATP în ADP și eliberarea energiei necesare transportului.

Difuziunea ionilor prin membrana celulară este inegală. Un prim factor il reprezintă inegalitatea distribuției ionilor de potasiu și sodiu de o parte și de alta a membranei celulare. Această inegalitate a concentrației ionilor reprezintă unul din factorii care inițiază difuziunea ionilor. Concentrația extracelulară a Na+ este de 143 mEq/l iar în celulă de 14 mEq/l, în timp ce concentrația intracelulară a K+ este de 155mEq/l iar în lichidul extracelular deste de 5 mEq/l. Un al doilea factor îl constituie permeabilitatea inegală a membranei pentru diferiții ioni. Permeabilitatea este de 50-100 mai mare pentru K+ decât pentru Na+. Din cauza concentrației intracelulare mai mare de K+ în comparație cu concentrația sa extracelulară, K+ difuzează spre exterior de-a lungul gradientului de concentrație. Ieșirea K+ din celulă conferă sarcini pozitive la suprafața membranei și mărește negativitatea în interior. Când interiorul celulei devine suficient de negativ pentru a împiedica difuziunea în continuare a K+, se ajunge la potențialul de echilibru pentru K+.

Potențialul de repaus se schimbă în funcție de concentrația K+ extracelular. Acumularea K+ intracelular nu poate fi explicată numai de acțiunea directă a pompei de ioni care pompează în interior doi ioni de K+ pentru trei de Na+ ieșiți din celulă. Din cauza negativității create în interior de pompa electrogenă cationii de K+ sunt atrași de la exterior la interior.

Ionii ce Cl- nu sunt pompați de membrana neuronală în nici o direcție. Negativitatea din interiorul celulei respinge ionii de Cl-, încât concentrația lor în celulă măsoară doar 4 mEq/l față de 103 mEq/l la exterior. Valoarea potențialului de membrană depinde în orice moment de distribuția ionilor de K+, Na+ și Cl- de o parte și de alta a membranei celulare și de permeabilitatea membranei pentru fiecare din ioni.

La repartiția inegală a ionilor de o parte și de alta a membranei mai participă și echilibrul de membrană a lui Donnan. El se produce din cauză că proteinele încărcate negativ nu pot părăsi celula și determină încărcarea electrică negativă interioară a membranei. In această situație ionii pozitivi, care străbat cu ușurință membrana, cum este ionul de K+ , se acumulează la suprafața membranei, conferindu-i sarcinile electrice la exterior.

Potențialul de acțiune

Modificarea potențialului de repaus ce apare după stimularea supraliminală a celulei, poartă numele de potențial de acțiune. El constă în ștergerea diferenței de potențial dintre interiorul și exteriorul celulei și în încărcarea electrică inversă a membranei, pozitivă în interior și negativă la exterior (până la aproximativ + 35 mV). Valoarea potențialului ce depășește valoarea zero se numește overshoot. Aceste valori sunt urmate de revenirea potențialului spre valoarea de repaus.

Creșterea și scăderea rapidă a potențialului se cunoaște sub denumirea de potențial de vârf sau spike potențial și durează în fibra nervoasă 0,5-1 ms. Revenirea potențialului are loc brusc până ce repolarizarea se face în proporție de cca 70%, după care viteza de repolarizare încetinește. O perioadă de cca 4 ms potențialul rămâne deasupra nivelului de repaus, constituind postdepolarizarea sau postpotențial negativ.

După ce potențialul a atins valoarea de repaus, se constată că el se subdenivelează (cu 1-2 mV) un interval de 40-50 ms sau chiar mai mult, ceea ce reprezintă posthiperpolarizarea sau postpotențialul pozitiv.

Denumirile de postpotențial negativ sau pozitiv s-au făcut pornind de la schimbările electrice survenite în timpul excitației la suprafața externă a membranei neuronale.

Apariția potențialului de acțiune este determinată de creșterea bruscă a permeabilității membranei celulare pentru Na+. Creșterea este de cca 5.000 ori. Modificarea permeabilității membranei celulare pentru Na+ și K+ a fost apreciată prin măsurarea conductanței pentru Na+ și K+. Conductanța reprezintă valoarea inversă a rezistenței electrice a membranei și se notează cu g. In faza de depolarizare crește foarte mult conductanța pentru Na+ (gNa+) iar în cea de repolarizare conductanța pentru K+ (gK+). In structura membranei celulare există canale de Na+și K+ voltaj-dependente și canale ligand-dependente.

Factorul principal în producerea depolarizării membranei neuronale îl constituie deschiderea și închiderea succesivă a canalelor de Na+ și K+. Ele se caracterizează prin permeabilitatea selectivă și prin prezența unor bariere sau porți care pot închide sau deschide canalele. Barierele sunt niște expansiuni ale moleculelor din structura proteică a canalului care prin schimbări conformaționale permeabilizează ori blochează canalul. După modul cum pot fi acționate barierele canalelor de Na+ și K+ ele pot fi: canale voltaj-dependente când variațiile de potențial ale membranei induc modificări ale barierei și determină fie deschiderea fie închiderea ei; sau canale ligand dependente când modificările conformaționale ale proteinelor survin după cuplarea lor cu anumite substanțe. Substanța care se fixează pe receptorii canalului ionic se numește ligand. Din categoria liganzilor se încadrează mediatorii chimici sau hormonii.

Canalul de Na+ are suprafața internă puternic încărcată negativ care atrage Na+ în interiorul canalului într-o măsură mai mare decât alți ioni. Spre partea extracelulară a canalului se află o barieră de activare, iar pe partea intracelulară o barieră de inactivare. La potențialul de repaus de –70 mV bariera de activare se află închisă iar cea de inactivare deschisă. Odată ce depolarizarea celulei ajunge de la –70 mV la –55 mV se produce schimbarea bruscă a conformației proteice a barierea de activare și se deschide canalul de sodiu. In consecință, ionii de sodiu năvălesc în celulă conform gradientului de concentrație. În momentul potențialului de vârf numărul canalelor de sodiu deschise depășește de 10 ori pe cel al canalelor de K+. De aceea permeabilitatea membranei pentru Na+ crește în timpul depolarizării de 5000 de ori. In faza de repolarizare, revenirea potențialului de vârf la valoarea de repaus, produce închiderea barierei de inactivare. Modificările conformaționale care închid bariera de inactivare se desfășoară mult mai lent decât cele care deschid bariera de activare. Odată cu închiderea barierei de inactivare Na+ nu mai poate pătrunde în celulă și potențialul de membrană începe să revină spre valoarea de repaus. Redeschiderea barierei interne de inactivare are loc numai în momentul în care potențialul de membrană atinge valoarea de repaus.

Canalele de K+ nu prezintă încărcătură electrică negativă. In absența sarcinilor negative lipsește forța electrostatică care atrage ionii pozitivi în canal. Forma hidratată a K+ are dimensiuni mult mai mici decât forma hidratată a Na+, de aceea ionii hidratați de K+ pot trece cu ușurință prin canal pe când cei de Na+ sunt respinși.

Pe partea intracelulară a canalului de K există o singură barieră, închisă în perioada potențialului de repaus. Membrana celulară, conține însă în repaus un număr de aproximativ 9 ori mai multe canale pentru K+deschise față de cele pentru Na+, ceea ce înseamnă o conductanță de 9 ori mai mare pentru K+ în comparație cu Na+. Depolarizarea celulei determină o modificare conformațională lentă a barierei, cu deschiderea ei și difuzarea K+ spre exterior. Din cauza încetinelii cu care se deschide canalul de K+ deblocarea lui are loc în același timp cu inactivarea canalelor de Na+, ceea ce accelerează procesul de repolarizare.

La sfârșitul perioadei de repolarizare numărul canalelor de K+ deschise este de 15 ori mai mare decât a canalelor de Na+ deschise.

Prin urmare, în cinetica fluxurilor ionice prin canalele membranale trebuie să se țină cont de faptul că fiecare canal odată activat rămâne deschis un anumit interval de timp după care se închide automat. Această constanță de inactivare este caracteristică fiecărui tip de canal.

Ionii de Ca++ participă la mecanismul de activare a canalelor de Na+ voltaj-dependente. Reducerea concentrației Ca++ în mediul extracelular scade pragul de declanșare al activării canalului, în timp ce creștere concentrației Ca++ tinde să stabilizeze canalul. Absența Ca++ duce la o creștere semnificativă a conductanței Na+, deci la o creștere a excitabilității celulei.

Mărirea permeabilității pentru Na+ se produce numai la acei stimuli care diminuă negativitatea potențialului de repaus cu 15 mV, de la –70 la –55 mV. Stimulii subliminali determină deschiderea unui număr restrâns de bariere de activare a canalelor de Na+ și membrana începe să se depolarizeze. In această situație membrana neuronală este facilitată, adică sensibilizată la acțiunea unui alt stimul subliminal.

Stimularea subliminală care nu e în măsură să provoace un flux important de Na+ duce la modificări de potențial cu caracter local. In timpul răspunsului local permeabilitatea pentru Na+ crește ușor, însă efluxul de K+ poate restabili potențialul la valoarea sa de repaus.

Răspunsul local nu este maximal, ci crește în amplitudine proporțional cu intensitatea stimulului până la valoarea prag a stimulului, când apare potențialul de vârf. Acest potențial are valoarea între 15-35 mV. Acțiunea mai multor stimuli subliminali succesivi fie temporari, fie spațiali se pot suma și să dea naștere la potențialul de vârf. Aceste potențiale locale au darul să faciliteze membrana neuronului. Potențialul de receptor și potențialele postsinaptice fac parte din această categorie de potențiale.

Trecerea Na+ prin membrana celulară în timpul potențialului de vârf se face pasiv, fiind dependentă exclusiv de gradientul de concentrație. De aceea geneza impulsurilor nervosase nu este subordonată proceselor metabolice și nu este consumatoare de energie.

Restabilirea potențialului de repaus are loc prin limitarea influxului de Na+ și creșterea permeabilității pentru K+.

Ionul de potasiu abandonând lichidul intracelular restabilește echilibrul electric. Ieșirea K+ nu reușește să readucă imediat potențialul la valoarea de repaus. Ca urmare, după potențialul de vârf urmează faza de postpolarizare sau postpotențial negativ. In perioada potențialului de vârf, depolarizarea se produce total, pe când la postpotențialul negativ, repolarizarea celulei nu se face deplin.

Posthiperpolarizarea sau postpotențialul pozitiv se caracterizează prin acumularea de Na+ și K+ la exterior și creșterea numărului de sarcini negative în interior. Faza de posthiperpolarizare se explică prin intervenția activă a pompelor de Na+ și K+. Prin împiedicarea transportului activ de ioni, are loc o dispariție a posthiperpolarizării, deși potențialul și postdepolarizarea continuă să apară încă o perioadă de timp.

Potențialul de acțiune se supune legii “tot sau nimic”, adică un stimul supraliminal indiferent de intensitate, nu poate depăși depolarizarea de 115 mV ( de la –70 mV la + 45 mV.

Variațiile excitabilității

Aplicarea pe un nerv a unui stimul a cărui intensitate crește progresiv și foarte lent, induce fenomenul de acomodare, descris anterior.

Excitabilitatea se modifică paralel cu potențialul de acțiune. In perioada potențialului de vârf, membrana neuronului devine inexcitabilă, deoarece membrana celulei este depolarizată. Timpul în care celula nervoasă rămâne inexcitabilă reprezintă perioada refractară absolută. Urmează o mică perioadă refractară relativă, în care din cauza creșterii pragului de excitabilitate, numai stimuli destul de puternici reușesc să declanșeze excitația, dacă potențiale de acțiune se produc acestea au amplitudine mai mică. Sfârșitul perioadei refractare relative corespunde cu restabilirea amplitudinii normale a potențialului de acțiune. Frecvența potențialelor de acțiune generate de un țesut depinde de durata perioadelor refractare absolute. Perioada refractară absolută durează 2 ms de la declanșarea potențialului de acțiune, ceea ce înseamnă că celula poate fi excitată cu maximum 500 stimuli / secundă. O reducere a excitabilității apare în faza posthiperpolarizării sau postpotențialului pozitiv.

In cursul stimulării nervului cu un curent electric continuu la stabilirea circuitului, excitația pornește de la catod, care aduce sarcini negative în plus și favorizează depolarizarea membranei. La întreruperea circuitului, excitația pornește de la anod unde se crează un dezechilibru electric mai puternic, care influențează țesutul. Trecerea neîntreruptă a curentului continuu cu valoare până la 7 mV printr-un nerv modifică excitabilitatea în apropierea polului pozitiv și negativ, fenomen numit electrotonus. Sub acțiunea curentului electric continuu, excitabilitatea nervului în jurul catodului se mărește, fenomen cunoscut sub numele de catelectrotonus. In apropierea polului pozitiv excitabilitatea diminuă (necesitând un stimul excitant de intensitate mai mare), modificare denumită anelectrotonus.

Excitabilitatea variază și în funcție de frecvența stimulilor. Tesuturile vii transmit impulsuri cu o anumită frecvență. Majoritatea celulelor au capacitatea de a emite sau de a propaga impulsuri cu o frecvență de 500 impulsuri/s. Când stimulul aplicat asupra țesutului viu depășește posibilitatea lui de a genera sau transmite impulsuri, excitația nu se mai produce. Numărul mare de stimuli ce pot fi generați sau propagați de un țesut viu în unitatea de timp poartă numele de mobilitate funcțională sau labilitate funcțională. Un stimul care depășește mobilitatea funcțională, nu produce excitație ci o stare numită parabioză. Curenții de înaltâ frecvență sunt utilizați în fizioterapie fără a produce excitații, deoarece este depășită mobilitatea funcțională a țesuturilor.

Măsurarea excitabilității țesuturilor

Pentru măsurarea excitabilității țesuturilor în medicină se folosește curentul electric. Pentru măsurarea excitabilității unui nerv sau mușchi se recurge la procedee convenționale. Se practică stimularea prin închiderea unui curent continuu sau prin aplicarea unui stimul rectangular. Se stabilește în mV sau în mA, valoarea curentului în măsură să producă într-o perioadă minimă de timp aceleași efecte ca și un curent de aceiași intensitate, acționând nedefinit. Durata minimă a unui curent de o anumită intensitate necesar pentru producerea excitației a fost numit de Gildemeister timp util și depinde de intensitatea curentului de excitație. Cu cât intensitatea curentului de excitație este mai mare cu atât timpul este mai redus. În cazul în care înscriem într-un sistem de coordonate raportul între timpul în ms și intensitatea curentului în mV apare o curbă de forma unei hiperbole cunoscută sub numele de curba timp-intensitate (sau tensiune) care reflectă excitabilitatea unui țesut. Ca indicatori de măsurare a excitabilității se utilizează următorii parametri:

Intensitatea minimă a curentului, capabil să producă excitația într-un timp nedefinit se numește reobază.

Timpul în ms în care un curent rectangular de o reobază produce excitația poartă denumirea de timp util principal.

Cronaxia reprezintă timpul în care un curent de două reobaze produce excitația. Acest parametru a fost introdus de Lapique în 1903. Determinarea cronaxiei constituie metoda de elecție pentru stabilirea excitabilității relative a țesuturilor excitabile. De exemplu cronaxia unei fibre mielinice groase A este de 0,1-0,2 ms; fibrele nervoase mielinizate subțiri au valori de 0,3 ms; fibrele amielinice 0,5 ms; fibrele musculaturii striate de la 0,25 la 1,0 ms; fibrele miocardice de la 1,0 la 3,0 ms; fibrele netede până la 20 ms.

Cronaxia este invers proporțională cu excitabilitatea. Cu această metodă se poate explora tulburările transmiterii neuromusculare. In acest sens se măsoară cu un electrod ac introdus în mușchi, cronaxia la stimularea mușchiului respectiv. Dacă transmiterea neuronală este normală, valoarea cronaxiei măsurate transcutan este cea a fibrei mielinice groase. In cazul alterării inervației motorii a mușchiului striat se obțin valori mai lungi ale cronaxiei peste 1 ms până la 100 ms.

Conductibilitatea

Conductibilitatea este proprietatea neuronului de a transmite impulsuri. Propagarea impulsurilor se face diferit în fibrele amielinice și mielinice.

Conductibilitatea în fibrele amielinice

In fibrele amielinice, excitația se transmite din aproape în aproape, prin curenți Hermann, care se răspândesc atât la suprafață cât și în interiorul fibrei nervoase. O scădere a potențialului de repaus cu 20 mV determină propagarea excitației în ambele direcții. Curenții locali, care se produc în interiorul zonei excitate, acționează asupra zonelor vecine, întocmai ca și catodul, care a produs excitația. Aceasta va produce o depolarizare în imediata vecinătate, care va progresa. Zona depolarizată, datorită pătrunderii inverse, din afara înăuntru a curentului este repolarizată în așa fel că zona depolarizată avansează sub forma unei unde. Unda de depolarizare se propagă astfel în ambele sensuri, plecând de la catod. Viteza de transmitere a impulsurilor prin prelungirile amielinice variază direct proporțional cu diametrul fibrei.

Conducerea în fibrele mielinice

Fibrele mielinice au o conductibilitate mai mare datorită prezenței tecii de mielină. Conducerea impulsului nervos prin fibrele mielinice se face saltator, de la o strangulație Ranvier, la alta. Fibra mielinică are membrana liberă numai în zona nodulilor Ranvier. In regiunile internodale nu se produc scurgeri de curent prin membrană, din cauza tecii de mielină, izolatoare, ce are o rezistență electrică de 500 ori mai mare. Depolarizarea din zona nodulului Ranvier se datorează pătrunderii Na+ prin membrana înzestrată cu canale de Na+ de cca 200 ori mai multe decât în membrana fibrelor amielinice. Fibrele amielinice sunt dotate cu 110 canale de Na+/μm2. Membrana pericarionului neuronilor mielinici conține între 50 și 5 canale de Na+/μm2, porțiunea incipientă a axonului (conul axonal) între 350 și 500/μm2 membrana de la suprafața tecii de mielină are 25/μm2, membrana strangulațiilor Ranvier între 2000 și 12000/μm2 iar axonul terminal între 20 și 75 canale de Na+/μm2. Potențialul de acțiune generat, se transmite fără întârziere ca și un curent electric, de la nodul la nodul, atât prin lichidul extracelular cât și prin axoplasmă. In zona nodulilor are loc o întârziere a conducerii din cauză că potențialul de acțiune trebuie să atingă un anumit prag, pentru a provoca excitația. Dar, variația potențialului este suficient de mare pentru a depolariza și strangulațiile următoare. Deci, transmiterea saltatorie are un grad de siguranță chiar dacă sunt excluse multe strangulații Ranvier, producând transmiterea potențialului de-a lungul întregii fibre.

Avantajul conducerii saltatorii constă în: 1) transmiterea mai rapidă a influxului nervos de cca de 50 ori mai iute decât cea mai rapidă fibră amielinică; 2) consumul mai redus de energie, întrucât se depolarizează numai zona restrânsă a strangulației Ranvier și 3) pierderile de ioni sunt de câteva sute de ori mai mici.

Legile conductibilității

Legile care guvernează conducerea influxului nervos sunt:

Legea integrității neuronului. Neuronul distrus chiar parțial nu conduce excitația.

Legea conducerii izolate. Excitația transmisă de o fibră nu trece în fibra alăturată.

Legea conducerii indiferente. Impulsurile se transmit prin neuroni și prelungirile sale în ambele direcții.

Legea conducerii nedecremențiale. Transmiterea influxului nervos se face fără scăderea amplitudinii potențialului de acțiune pe tot parcursul fibrei nervoase, deoarece intervin procesele biologice în mecanismele conductibilității.

Clasificarea fibrelor nervoase în funcție de viteza de conducere

Înregistrând potențialul de acțiune într-un nerv mixt (de ex. sciatic) la distanță față de locul de stimulare, se obține un potențial de acțiune compus, având mai multe deflexiuni care se înscriu sub forma electronervogramei. Deflexiunile se datorează conducerii impulsurilor cu viteză inegală prin fibrele ce alcătuiesc nervul. In funcție de structură, fibrele se împart în: fibre mielinice A și B și fibre amielinice C (vezi tabelul de mai jos).

Fibrele A la rândul lor, în raport de grosime se clasifică în fibre alfa, beta, gama și delta. Diametrul lor variază de la 1 la 20 m, iar viteza de conducere între 5 m/s și 120 m/s (alfa = 10-20 m ; 60-120 m/s; beta = 7-15 m, 40-90 m/s; gama = 4-8 m, 30-40 m/s; delta = 2,5 – 5 m, 15-25 m/s. Astfel de fibre sunt atașate motoneuronilor și proprioceptorilor.

Tipul B cu diametrul de 1-3 m și viteză de conducere de 3-14 m/s sunt fibre preganglionare vegetative.

Fibrele C, amielinice cu diametrul sub 1 m cu viteză de conducere de 0,5-2 m/s, formează fibrele postganglionare vegetative și nervii senzitivi ce conduc durerea.

Degenerarea și regenerarea neuronală

Degenerarea neuronală

Lezarea axonilor prin zdrobire, secționare, anoxie, injectare de substanțe toxice și altele, produce două tipuri de degenerare neuronală: o degenerare a segmentului distal denumită degenerare anterogradă și una a segmentului proximal denumită degenerare retrogradă.

Degenerarea anterogradă a fost studiată de A.V.Waller în 1850 și de aceea poartă numele și de degenerare sau degenerescență walleriană. Ea apare la scurt interval de la producerea leziunii și se datorează în principal separării segmentului distal al axonului de corpul celular care reprezintă centrul metabolic al neuronului. Această degenerare începe la 24 ore de la secționare și este urmată de o serie de modificări structurale, histologice și chimice, care se petrec de-a lungul întregii porțiuni distale. La început apare o umflare, o tumefiere a acestei porțiuni, iar începând cu aproximativ a 5-a zi detașarea în fragmente a porțiunii distale. Teaca de mielină se fragmentează. Acest proces este urmat de o invazie a macrofagelor la locul leziuni și fagocitarea fragmentelor. Intre ziua a 8-a și a 32-a teaca de mielină dispare complet. La locul leziunii rămân celule Schwann care se diferențiază în celule alungite. Aceste celule cresc în toate direcțiile de la capătul distal al nervului secționat. Acest proces se produce cu o viteză de aproximativ 1 mm/zi. Spațiul dintre capetele nervului secționat dacă nu depășesc 3 mm este umplut complet cu celule Schwann. Din acest motiv procesul este favorizat dacă capetele secționate sunt suturate prin procedeul de neurorafie.

În porțiunea proximală prima reacție la secționarea axonului este degenerarea porțiunii axonice adiacente secțiunii, de obicei până la prima stangulație Ranvier sau la a 2-a strangulație. Adesea în aproximativ 48 de ore de la secționare apar modificări și la nivelul corpului celular dar mai puțin intense și mai variabile decât primele. Aceasta constituie degenerescența retrogradă. Aceste modificări pot fi de două tipuri: degenerative sau regenerative. Modificările degenerative timpurii ale corpului celular al unui nerv secționat sunt de prost augur, semnalându-ne moartea posibilă a neuronului. Aceste modificări sunt traduse prin dezintegrări și pulverizări ale corpusculilor Nissl (fenomenul de cromatolză sau tigroliză), care dispar complet în 15-20 zile de la leziune.

În acest timp corpul celular se tumefiază, devine rotund și se produce dispariția și a celorlalte organite celulare (aparatul Golgi, mitocondrii). Gradul de cromatoliză depinde de varietatea neuronilor afectați, de natura și de distanța secțiunii față de corpii celulari. Modificările regenerative timpurii indică faptul că corpul celular este implicat într-o sinteză masivă de proteine necesare pentru înlocuirea porțiunii degenerate a axonului. “Reparațiile” celulare încep la cca 20 de zile după secționare și devin complete după 80 de zile. Corpusculii Nissl și aparatul Golgi se refac treptat iar celula capătă forma și dimensiunile normale. Această refacere celulară nu garantează însă și o supraviețuire de lungă durată a neuronului lezat. Dacă un neuron regenerat nu reușește să stabilească contacte sinaptice cu o celulă țintă potrivită, el poate muri.

Dacă axonii lezați se află în SNC celulele gliale specializate, și în primul rând microglia, dar și astroglia, proliferează și absorb prin fagocitoză resturile celulare. De aceea aceste tipuri de celule gliale se mai numesc și fagocite. Astrocitele fibroase vor forma țesutul cicatricial.

Degenerarea transneurală.

În general degenerescența se oprește la nivelul sinapselor. Dar în anumite situații ea se exercită și transneural. De exemplu degenerarea nervului optic secționat se transmite transsinaptic și în neuronii ganglionului geniculat lateral și chiar mai departe. La fel după secționarea rădăcinilor medulare posterioare apare degenerescența neuronilor din coarnele anterioare.

Regenerarea neuronală

Regenerarea neuronală reflectă de fapt fenomenele de neuroplasticitate. Se face pe seama celulelor Schwann care-și prelungesc citoplasma sub formă de muguri care dau naștere la 50-100 prelungiri. Procesul începe la 2-3 săptămâni de la secționarea axonului. Din cele 50-100 ramuri înmugurite abia una pătrunde în teaca endoneurală formată de teaca Schwann golită. Acest lucru este deci posibil dacă există o soluție de continuitate la distanță de cel puțin 3 min. între capetele secțiunii și de aici necesitatea apropierii acestor capete prin procedeul de neurorefie. Rata zilnică de creștere este de 0,25 mm în jurul leziunii și de 4 mm/zi în segmentul distal. Creșterea fibrelor nervoase se face deci foarte lent, regenerarea nervului necesitând perioade de unul sau mai mulți ani. Dacă spațiul care separă cele două fragmente secționate este mai mare de 3 mm și este ocupat de țesut cicatricial ce creiază un obstacol pentru fibrele care înmuguresc, acestea se încolăcesc și formează o structură tumorală numită neurom. Durerile fantomatice ce le semnalează unii bolnavi după amputații sunt cauzate de apariția acestei formațiuni tumorale.

În procesul regenerării pot survenii unele complicații. Este posibil ca un număr de fibre să crească în teaca altui nerv decât cel original sau ca fibrele unui nerv senzitiv să crească în segmentul distal al unui nerv motor, sau invers. Astfel se descrie regenerarea aberantă a nervului facial, când unele fibre pot lua direcția spre ganglionul sfenopalatin și glanda lacrimală. La astfel de persoane apare sindromul “lacrimilor de crocodil”, caracterizat prin hiperlacrimație în timpul masticației.

Axonii sănătoși din apropierea unei fibre secționate pot răspunde uneori la degenerarea acestora prin dezvoltarea unor muguri adiacenți colaterali care inervează zonele sinaptice abandonate de axonii degenerați. Aceste ramuri colaterale pot avea origine din terminațiile axonice sau din colateralele pornind de la nivelul strangulațiilor Ranvier.

Înainte vreme se credea că această înmugurire colaterală ar fi determinată de substanțe chimice eliminate de axonii degenerați, dar cercetările recente au arătat că ele sunt determinate de anumiți factori eliberați de țesuturile țintă. De exemplu înmugurirea colaterală poate fi indusă în neuronii motori prin simpla păstrare a mușchiului țintă într-o stare de inactivitate, și absentă dacă acest mușchi este stimulat electric.

Creșterea axonilor este determinată în mare măsură de interacțiunea între axonii care cresc în mediul tisular în care se dezvoltă. La capătul axonului există o structură numit conul de creștere a axonului. Axonul se strecoară prin țesuturi prin conul său de creștere. Penetrarea conului de creștere se numește filopodie. Conurile de creștere conțin actină, care determină extensii și retracții citoplasmatice cu un ritm de 6-10 μm/min. Noile structuri formate inclusiv microtubulii și neurofilamentele sunt aduse printr-un transport axoplasmatic din porțiunea proximală a axonului. Direcția de creștere a axonului este dictată în parte de moleculele de adeziune celulară, glicoproteine membranare care accelerează procesul de comunicare intercelulară.

Regenerarea nervilor este un proces care se realizează deosebit de greu la vertebratele superioare și la om, comparativ cu vertebratele inferioare și la nevertebrate, la care acest proces se realizează deosebit de ușor. Dacă factorii care promovează regenerarea precisă la vertebratele inferioare ar putea fi identificați și apoi aplicați în cazul regenerării nervoase la om, acest lucru ar putea face posibilă recuperarea unor leziuni cerebrale.

Neurotransplantarea

S-a pus problema dacă sistemul nervos poate fi transplantat și dacă acest țesut poate înlocui zonele lezate din SNC și sistemul nervos periferic.

In anul 1971 a început era modernă a neurotransplantării printr-un studiu care a adus dovezi indubitabile privind supraviețuirea țesutului neuronal transplantat în creierul unei gazde. Acești neuroni transplantați aveau ADN-ul nuclear marcat în prealabil cu timidină radioactivă. Era vorba de o porțiune din cerebelul unor șobolani tineri în vârstă de 7 zile. După două săptămâni examenul antoradiografic indica faptul că cei mai mulți din neuronii transplantați supraviețuiau.

Cercetări ulterioare au arătat că eliminarea transplantului în SNC este rară între membrii aceleași specii, în special dacă țesutul este preluat de la donatori nou născuți sau embrioni. Zonele optime pentru neurotransplant sunt acele zone puternic vascularizate și care au un suficient spațiu de creștere.

Un implant va dezvolta o structură normală spre proiecțiile sale neuronale doar dacă este implantat într-o zonă corespunzătoare. In această situație, neuronii transplantați se dezvoltă la fel ca și în organismul donatorului. De exemplu când precursorul embrionar al retinei este transplantat la șobolani nou născuți în cortexul nevizual sau cerebel, care în mod normal nu primesc informații de la retină, aceștia nu supraviețuiesc.

Aceste cercetări de pionierat privind neurotransplantarea au fost motivate de ideea că ele ar putea dovedi posibilitatea de realizare a unor procedee utilizate în terapia unor leziuni nervoase.

Eforturile pentru a promova regenerarea în SNC s-au focalizat pe întrebarea de ce neuronii sistemul nervos periferic regenerează, pe când cei ai SNC nu realizează această regenerare? Cercetările au dovedit că neuronii SNC au capacitatea de a regenera în cazul în care sunt implantați în structurile sistemului nervos periferic. Astfel, neuronii periferici senzitivi regenerează normal de-a lungul rădăcinilor medulare posterioare până ajung în măduva spinării, la nivelul căreia regenerarea se oprește. S-a pus problema că la nivelul SNC există ceva care împiedică regenerarea. Au fost discutate două posibilități: Una este că țesutul fibros al astrogliei care proliferează în zona lezată a SNC ar împiedica proliferarea. Dar s-a constatat că eliminarea acestui țesut cicatricial nu a creat posibilitatea regenerării neuronilor în SNC. A doua posibilitate este că în opoziție cu celulele Schwann din sistemul nervos periferic, oligodendroglia, care așa cum am amintit are rolul de a mieliniza mai mulți axoni din SNC. Acest proces s-a dovedit a fi un substrat fizic propice axonilor în vederea regenerării lor.

Cercetările făcute cu neuronii SNC care erau obligați să înmugurească și să se dezvolte în conducte formate din celule Schwann, au ajuns la concluzia că în aceste condiții acești neuroni pot regenera oprindu-și însă procesul de regenerare odată ajunși în zona SNC.

O arie largă de preocupări privind neurotransplantul a constat în posibilitățile de tratare a afecțiunilor cerebrale prin neurotansplantare, de înlocuire a țesutului bolnav lezat cu țesut sănătos. Această abordare a fost utilizată în mai multe direcții, dar cele mai mari progrese s-au obținut în tratamentul bolii Parkinson. Boala este dată de degenerarea unei populații de neuroni dopaminergici din substanța neagră a trunchiului cerebral și care se proiectează în zona neostriatului din nucleii bazali (este o boală degenerativă care se caracterizează printr-un comportament motor aberant).

Precursorii celulelor eliberatoare de dopamină din subtanța neagră obținute de la embrionii șobolanilor au fost transplantați în peretele ventriculului cerebral vis-a-vis de leziunile experimentale din substanța neagră care inducea simptomele bolii Parkinson sau într-o cavitate adiacentă creiată pe cale neurochirurgicală în apropierea neostriatului. Numeroși axoni din implant au crescut ulterior în neostriat. După șase luni de la neurotransplant se observa o îmbunătățire a comportamentului motor afectat de leziunile din substanța neagră. Imbunătățirea comportamentului motor era direct proporțională cu numărul neuronilor regenerați.

La bolnavii parkinsonieni s-a transplantat țesut dopaminergic din medulosuprarenală în zona ventriculilor laterali din apropierea neostriatului. Acest procedeu a dus la ameliorarea simptomelor bolii.

Una din cele mai recente și mai spectaculoase strategii de cercetare în domeniul neurotransplantării preconizează grefa de celule provenite de la embrioni avortați a căror celule regenerează prin colonizare țesuturile nervoase lezate sau distruse. Ca urmare, au fost inițiate studii ce urmăresc, pe parcursul dezvoltării embrionului evoluția sistemuli nervos, căutând să determine perioada optimă pentru recoltarea celulelor în vederea neurotransplantării și de aici interesul și dezvoltarea care a fost adusă cercetărilor privind embriogeneza și organogeneza SNC și sistemului nervos periferic. În această etapă cercetările se desfășoară încă pe animale de laborator.

In prezent, se efectuează experiențe pe maimuțe mult mai apropiate structural de om, iar primele rezultate sunt încurajatoare. Transplantul de țesut nervos promite să amelioreze sau chiar să vindece, în viitor și alte boli provocate de distrucții apărute la nivelul creierului și SNP cum ar fi epilepsia, scleroza în plăci, boala Altzheimeier.

Arcul reflex

Prin act reflex se înțelege reacția de răspund involuntară și inconștientă a organismului, apărută la aplicarea unui stimul asupra unei zone receptoare, cu participarea sistemului nervos. Reflexele secretorii și motorii gastrice și intestinale, reflexele respiratorii, circulatorii precum și reflexele motorii care mențin echilibrul și postura se desfășoară fără un control conștient. Atingerea cu degetul a unei suprafețe ascuțite provoacă retracția mâinii înainte de apariția durerii conștiente, ceea ce demonstrează caracterul involuntar al reflexului.

Baza anatomică a actului reflex este arcul reflex, compus din cinci elemente: receptorul, calea aferentă, centrul reflex, calea eferentă și efectorul.

Terminațiile nervoase libere sau specializate îndeplinesc rolul de receptori. In alcătuirea căilor aferente intră fibre nervoase senzitive a căror neuroni de origine sunt situați în ganglionii spinali sau în ganglionii nervilor cranieni. Este vorba de dentritele acestor neuroni.

Centrii nervoși pot fi localizați în măduva spinării sau în etajele supraiacente. Calea aferentă este constituită din fibre nervoase motorii somatice sau vegetative.

Deși majoritatea celulelor din organism se comportă ca și efectori, țesuturile specializate în răspunsuri efectoare sunt mușchii și glandele.

Receptorii

Receptorii transformă diferitele forme ale variațiilor de energie din mediul înconjurător, în semnale nervoase. In receptori are loc în același timp o codificare a informației.

Din punct de vedere structura, receptorii sunt fie terminații nervoase libere, fie formațiuni specializate. Clasificarea receptorilor a fost făcută pentru prima dată de Sherrington în 1906, în funcție de localizarea lor: exteroreceptori și interoreceptori. Exteroreceptorii răspund la stimuli care iau naștere în afara organismului, iar interoreceptorii la cei din interiorul lui.

Exteroreceptorii la rândul lor sunt de două feluri:

Telereceptori (receptorii la distanță). Sursa de energie care excită asemenea receptori este situată la distanță (de exemplu receptorii vizuali, auditivi).

Receptorii de contact, vin în contact direct cu sursa de energie (de ex. receptorii tactili).

Interoreceptorii, în funcție de amplasarea lor se împart în:

Proprioreceptorii, răspândiți în mușchi, tendoane, articulații și aparatul vestibular.

Visceroreceptorii, împrăștiați difuz în organele interne.

În ultima vreme se preferă o clasificare a receptorilor în funcție de natura energiei care îi influențează. Se disting astfel:

Mecanoreceptorii cum ar fi: receptori tactili, auditivi (sensibili la vibrații), presoreceptorii, baroreceptorii din artere (zona sinusului carotidian); fusurile neuromusculare și corpusculii tendinoși Golgi.

Termoreceptorii sensibili la radiațiile calorice: receptorii pentru cald și pentru rece.

Receptorii electromagnetici excitați de radiațiile electromagnetice reprezentați de celulele cu conuri și bastonașe din retină.

Chemoreceptorii sensibili la modificările chimice ale mediului intern: receptorii din muguri gustativi, receptorii epiteliului olfactiv, receptorii aortici și din glomusul carotidian, sensibili la pO2 sanguin și a pCO2 sanguin, receptori sensibili la concentrația sanguină a glucozei, a acizilor aminați și a acizilor grași, situați de asemenea în hipotalamus.

Osmoreceptorii din nuclei anteriori ai hipotalamusului.

Algoreceptorii sau nociceptorii impresionați de stimulii dureroși, reprezentați de fibrele nervoase libere.

Metodele moderne de studiu al receptorilor constau în introducerea unor microelectrozi fie în receptori, fie în nervii aferenți, cu înregistrarea potențialului de acțiune. Primele determinări au fost făcute în 1950 de Katz asupra proprioreceptorilor. Ulterior, astfel de cercetări s-au extins și asupra corpusculilor tactili Vater-Pacini. Fibra nervoasă din corpusculul Vater-Pacini are dimensiuni de 2μm. Capătul distal al fibrei nervoase aferente din interiorul corpscului este amielinic. Încă din interiorul corpusculului, fibra nervoasă începe să fie acoperită de teaca de mielină. Prima strangulație Ranvier se află în interiorul corpusculului, iar cea de a doua strangulație, în apropierea punctului în care fibra nervoasă părăsește corpusculul.

Microelectrozii introduși în receptor, în porțiunea de fibră nervoasă amielinică au arătat că sub influența stimulului, în fibra nervoasă apare o modificare a potențialului de repaus proporțională cu intensitatea stimulului, care nu se supune legii “tot sau nimic”. Cu cât presiunea exercitată asupra receptorului crește, cu atât se amplifică depolarizarea în corpusculul Vater-Pacini ajungând până la 100 mV. Variația de potențial electric apărută în receptor sub acțiunea stimulului poartă denumirea de potențial receptor sau potențial generator. Presiunea exercitată produce o deformare a terminațiunii nervoase, cu deschiderea canalelor pentru Na+ și pătrunderea Na+ în interiorul fibrei. Cu cât presiunea exercitată este mai mare, cu atât mai mult Na+ străbate membrana.

Modificările de potențial din receptor ce ating valoarea de 10 mV sunt transmise de-a lungul fibrei. Transmiterea depinde de diferența de potențial dintre prima strangulație Ranvier și receptor. Când se anesteziază sau se comprimă prima strangulație Ranvier potențialul generator din receptor nu se transmite. Potențialul generator ce se transmite prin nerv, dă naștere la potențialul de acțiune sau potențialul propagat care ia naștere între prima și a doua strangulație Ranvier.

Codificarea informației la nivelul receptorului

Până acum am prezentat funcția de traductor a receptorului, de transformare a energiei din mediul înconjurător în semnal nervos. Un stimul fiziologic ce acționează asupra receptorilor este caracterizat prin următorii parametri: calitate, intensitate, extindere care reprezintă distribuție spațială și durata de timp, care reprezintă desfășurare temporală. Toți acești parametri sunt codificați în semnalul pe care receptorul îl transmite centrilor nervoși superiori.

Codificarea calității stimulului

Codificarea calității stimulului depinde în primul rând de structura porțiunii aneurale a receptorului. Fiecare tip de receptor răspunde la un anumit tip de stimulare, sau cu alte cuvinte receptorii sunt celule specializate în perceperea unei forme de energie, reacționând slab sau deloc la alte forme.

Forma de energie la care terminația aferentă răspunde optimal în timpul funcționării normale poartă numele de stimul adecvat. In circumstanțe neobișnuite, terminațiile aferente descarcă și la alte forme de energie. Senzațiile percepute sunt însă întotdeauna cele ale stimulului adecvat pentru receptor, indiferent de forma de energie care a inițiat descărcările de potențiale de acțiune la nivelul terminațiilor sau de-a lungul căii aferente.

Codificarea intensității stimulului.

Potențialele propagate în nervul aferent sunt cu atât mai frecvente cu cât potențialul receptor este mai mare. Prin urmare, receptorul codifică informația prin modularea fecvenței. Stimulii slabi dau naștere la impulsuri slabe în nervi, iar stimulii puternici, la impulsuri frecvente. Creșterea potențialului generator nu schimbă amploarea potențialului de acțiune din nerv ci doar frecvența lui.

Sistemul nervos central interpretează intensitatea stimulului printr-o codificare în frecvență, existând un paralelism net între frecvența absolută și intensitatea stimulului, exprimată în legea Weber-Fechner, care demonstrează că frecvența impulsurilor nervoase generată de un nerv senzitiv (F) este proporțională cu logaritmul intensității stimulului (IS):

F = K log IS

Constanta K este constantă de proporționalitate

Răspunsul logaritmic al receptorilor la intensitatea stimulului conferă acestora o scară foarte largă de sensibilitate și perceptivitate. Dacă receptorii nu ar răspunde logaritmic, nu ar putea fi detectate decât modificările mari ale intensității stimulului.

Creierul însă apreciază de fapt intensitatea reală a stimulului (IR), senzația percepută, nu în raport cu logaritmul stimulului, ci cu intensitatea stimulului (IS) ridicat la o putere constantă (A) înmulțită cu constanta de proporționalitate (K). Acest fenomen este cunoscut în psihofiziologie sub numele de “legea puterii”:

IR = K.(IS)A

Exponentul A și constanta K sunt diferite pentru fiecare tip de senzație.

Legea nu este valabilă pentru toate tipurile de energie, lipsind corespondența între stimuli și senzație, mai ales la energiile foarte mici și foarte mari. La valorile medii ale energiei stimulul crește în progresie geometrică, iar senzația percepută în progresie aritmetică.

Se poate remarca o relație liniară atât cu intensitatea reală a stimulului cât și cu intensitatea actuală a stimulului. Stimulii de intensitate slabă și de intensități prea puternice, a căror existență, în genere iradiază ușor și se concentrează greu se află într-o relație nonlineară cu sensibilitatea ceea ce observăm la începutul și sfârșitul curbei.

Pe lângă frecvența potențialelor de acțiune, intensitatea reală a stimulilor se apreciază și după variația numărului de receptori activați. In mod obișnuit stimulii activează mai intens un câmp receptor. In acest mod numărul total al impulsurilor nervoase este de fapt suma frecvențelor individuale, a mai multor receptori și a mai multor fibre nervoase aferente, realizându-se o codificare spațială a informației primite de către receptor.

Adaptarea receptorilor

Potențialele de acțiune, potențialele propagate, din nervii conectați cu receptorul tactil Vater-Pacini apar în momentul comprimării receptorului. Deși compresiunea se menține, se constată că potențialele de acțiune se răresc și după un timp scurt dispar. Ele reapar odată cu înlăturarea compresiunii. Rărirea și dispariția potențialelor de acțiune din nervul aferent constituie fenomenul de adaptare. Receptorii care se adaptează rapid se numesc receptori fazici.

Există însă receptori care se adaptează foarte încet sau incomplet, numiți receptori tonici. Algoreceptorii, receptorii pentru frig, baroreceptorii, fusurile neuromusculare sunt receptori tonici ce informează în mod constant creierul asupra stării organismului și asupra relațiilor sale cu mediul înconjurător.

Senzațiile de durere și de rece sunt declanșate de stimulii cu potențial nociv. Dacă algoreceptorii și receptorii pentru frig s-ar adapta rapid, și-ar pierde din rolul lor fiziologic, de a dezvălui pericolul. Baroreceptorii sinocarotidieni și cardioaortici intervin în permanență în reglarea presiunii arteriale, iar adaptarea lor ar limita precizia cu care operează sistemul de reglare. Fusurile neuromusculare joacă un rol în adaptarea posturii de lungă durată.

Fenomenul de adaptare nu corespunde cu oboseala receptorului, întrucât stimularea lui mai intensă dă naștere la o nouă reacție de răspuns. In cursul adaptării s-a modificat pragul de excitabilitate a receptorului față de stimul. Fenomenul de adaptare este important în fiziologie, deoarece dă posibilitatea receptorilor să detecteze noi modificări de energie din mediul înconjurător. Receptorii sunt prin urmare, influențați numai de variațiile bruște de energie. Energia de aceeași intensitate, aplicată timp îndelungat, nu are nici o valoare informațională.

Adaptarea corpusculilor Vater-Pacini au loc în primul rând deoarece lamele conjunctive concentrice ale corpusculului rămân deformate în zona de maximă presiune, însă se extind rapid în partea opusă. Ca urmare, dispare distorsiunea terminației nervoase centrale. După îndepărtarea lamelor conjunctive ale corpusculului prin procedee de microdisecție, la compresiunea directă a terminației nervoase apare o adaptare lentă a receptorului, adică receptorul din fazic, devine tonic.

Receptorii fazici și tonici se deosebesc prin capacitatea lor de codificare temporară a stimulilor. O primă modalitate este cea în care receptorul descarcă tot timpul cât acționează excitantul, cazul receptorilor tonici și deci durata semnalizată de receptor coincide cu durata acțiunii excitantului.

Altă modalitate a codificării temporale este realizată mai ales de receptorii fazici de diverse tipuri, care semnalizează începutul acțiunii excitantului (celule receptoare tip “ON”), sfârșitul (celule receptoare tip “OFF”) sau începutul și sfârșitul acțiunii excitantului (receptor tip “ON-OFF”). In general, acești receptori semnalează variația intensității stimulului (ex. celulele receptoare din retină).

Sinapsa

Impulsurile nervoase sunt transmise de la un neuron la altul prin joncțiuni funcționale interneuronale denumite sinapse. Deci sinapsa este regiunea de comunicare neuro-neuronală sau neuro-efectoare (mușchi sau glande). La nivelul acestei porțiuni există diferențieri morfofuncționale ce determină excitația sau inhibiția elementului postsinaptic, atunci când neuronul presinaptic intră în activitate. Transmiterea impulsului nervos de la zona presinaptică la cea postsinaptică nu este o simplă săritură de potențial de acțiune, ci un proces mult mai complex, datorat faptului că membrana postsinaptică este inescitabilă electric.

In afară funcției sale în transmiterea excitației sau inhibiției de la un neuron la altul, sinapsa este și o zonă de comunicare intercelular prin care o celulă își exercită influențele trofice asupra celeilalte.

Sherrington în 1897 a denumit acest loc de contact între doi neuroni sinapsă. Ramon y Cajal la începutul secolului a adus argumente morfologice și experimentale pentru întreruperea continuității sistem nervos la nivelul joncțiunii interneuronale. Otto Loewi în 1921, a dovedit pentru prima dată existența mediatorilor chimici responsabili de transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapsei. În anul 1954 G.E. Palade a studiat ultrastructura sinaptică cu ajutorul microscopului electronic lămurind definitiv elementele ultrastructurale ale sinapsei.

Clasificarea sinapselor

Din punct de vedere al modalității de transmitere a impulsului nervos, sinapsele se clasifică în:

– sinapse chimice, la care efectul asupra zonei postsinaptice se exercită prin producerea unei neurosecreții de către zona presinaptică. Aceste sinapse predomină la mamifere și la om.

– sinapse electrice, asemănătoare morfologic cu cele chimice, dar la nivelul lor transmiterea impulsului nervos presinaptic asupra zonei postsinaptice se face printr-un curent de acțiune. In general, aceste sinapse au spațiu mai îngust decât primele (aproximativ 2 nm) față de 20-30 nm cât au sinapsele chimice. Sinapsele electrice se descriu mai ales la nevertebrate iar la om sunt discutabile. Ele formează joncțiuni lacunare sau “gap junctions”, care se caracterizează prin existența unor punți de joasă rezistență ionică, prin care ionii trec ușor dintr-o celulă în alta. La mamifere, ele au fost descrise doar în sinapsele din nucleul vestibular.

Din punct de vedere al naturii neurotransmițătorului chimic s-au descris sinapse colinergice (acetilcolina), adrenergice (noradrenalina), dopaminergice (DOPA-mina), serotoninergice, gabaergice etc.

Din punct de vedere funcțional se deosebesc sinapse excitatorii sau inhibitorii.

Din punct de vedere structural (ultrastructural) s-au descris trei tipuri de sinapse:

– tipul I, sinapse axo-dendritice, excitatorii cu o fantă sinaptică mai lungă 30 nm, cu o membrană presinaptică îngroșată și vezicule presinaptice sferice.

– tipul II, sinapse axo-somatice cu o fantă sinaptică mai îngustă (20 nm) cu o membrană presinaptică mai subțire, veziculele sinaptice sunt turtite sau alungite.

– tipul III de sinapse sunt cele cu spațiu sinaptic îngustat de 2 nm. Din acest tip fac parte sinapsele electrice.

Se descriu apoi în afară de sinapsele axo-dendritice și axo-somatice, sinapse axo-axonice, dendro-dendritice, somato-somatice și chiar dendro-somatice. Examinările ultrastructurale au relevat existența unor variate tipuri de sinapse la nivelul SNC și periferic. Un neuron poate primi fibre presinaptice de la mulți alți neuroni prin convergență și la rândul său poate trimite fibre la mai mulți neuroni prin divergență. Foarte rar se întâlnesc neuroni în raport de 1 la 1. Cele mai multe legături sinaptice sunt de ordinul sutelor sau mai frecvent de ordinul miilor. Aceste rapoarte determină securitatea sinaptică în interiorul sistemului nervos. Neuroplasticitatea structurală manifestată din viața embrionară se menține așa cum am văzut și în perioada adultă.

Neuroplasticitatea sinaptică

Sinapsele nu sunt formațiuni statice, rigide, ci prezintă o mare plasticitate, care constă în capacitatea de a-și modifica permanent funcționalitatea, de a fi înlocuite, de a spori sau de a se reduce ca număr în funcție de statusul funcțional. Această plasticitate apare mai pregnant în cursul dezvoltării organismului, dar ea este prezentă și la adult. Această proprietate are rolul de primenire necesară în anumite condiții. Lezarea sau distrugerea sinapsei, duce la refacerea acesteia în aproximativ 60 de zile. Primenirea la adult este un proces de remodelare funcțională. Această înlocuire și remodelare funcțională la adult se petrece în cca. 35-40 de zile. Acest proces se realizează atât datorită uzurii funcționale, care în cazul sinapselor se realizează relativ rapid din cauza suprasolicitărilor, cât și adaptarea permanentă a acestora la solicitările mereu crescânde. S-a constatat că sporirea complexității mediului ambiant duce la creșterea cu peste 10% a numărului crestelor sau sporilor dendritici. Se pot evidenția trei direcții sub care putem privii plasticitatea sinapselor: 1) în ceea ce privește calitatea și cantitatea eliberării mesagerilor chimici; 2) calitatea și numărul receptorilor postsinaptici și 3) modificarea dimensiunilor fantei sinaptice. Plasticitatea secretorie este accentuată prin eliberarea unor mesageri principali sau secundari (neurotransmițători, cotransmițători și neuromodulatori). Neuronul își poate schimba chiar profilul secretor, transformându-se din excitator în inhibitor și invers. Receptorii postsinaptici pot crește ca număr sau chiar suprafața postsinaptică poate crește prin sporirea spinilor dendritici. Ca urmare unei solicitări dimensiunea spațiului sinaptic se poate modifica și el în funcție de ritmul sau durata transmiterii sinaptice.

Structura sinapsei

Microscopia electronică a arătat că axonul presinaptic se termină la locul de contact cu neuronul postsinaptic printr-o porțiune lărgită de 0,5-2 µm, denumită din cauza formei sale buton sinaptic sau buton terminal. Partea mai îngroșată a butonului terminal alcătuiește zona sau membrana presinaptică. In apropierea butonului sinaptic, fibra nervoasă axonală își pierde teaca de mielină. In interiorul butonului există numeroase organite celulare reprezentate mai ales de mitocondri (mai numeroase decât într-un volum similar de citoplasmă celulară). Sunt în medie 10.000 de vezicule cu diametrul de 30-60 nm, mai numeroase în apropierea spațiului sinaptic. Veziculele se aglomerează în anumite puncte ale membranei presinaptice, iar în dreptul veziculelor membrana devine mai opacă. Veziculele conțin stocate mici pachete moleculare (numite cuante) cu transmițători chimici responsabili pentru transmiterea sinaptică. Morfologia veziculelor variază în funcție de neurotransmițătorul pe care-l conține. Așa de exemplu, veziculele din sinapsele adrenergice și cele dopaminergice apar de diametru mai mare, granulare și dense în centrul lor, pe când veziculele colinergice, glutamatergice și gabaergice apar de diametru mai mic și clare. Veziculele din sinapsele inhibitorii din cortexul cerebral apar turtite sau alungite în timp ce în sinapsele excitatorii apar rotunde. Veziculele reprezintă componentul cel mai important cantitativ, cel mai constant și specific al terminațiilor sinaptice.

Deși cantitatea și așezarea veziculelor variază în diferite sinapse întotdeauna se poate observa o strânsă asociere a lor cu membrana presinaptică. Veziculele ar avea rolul să stocheze mediatorii chimici sinaptici sintetizați în zona pericarionului și transportați prin microtubuli în butoni terminali. Din ele se eliberează apoi substanța mediatoare.

În butonul sinaptic se evidențiază de asemenea și un mănunchi de material amorf electrodens. Materialul dens este format din proteine filamentoase (proteine asociate membranei sinaptice sau asociate veziculelor, care se întind de la o veziculă la alta și din filamente mai groase situate în axoplasmă, dar cu baza pe membrana presinaptică sunt structurile citoscheletului butonului sinaptic. Deoarece veziculele sinaptice înconjoară și se atașează de proteinele filamentoase, s-a emis ipoteza după care ele ar juca un rol în procesul de exocitoză a conținutului veziculelor.

Procesul de fuziune a veziculelor de membrană presinaptică și eliberarea neurotransmițătorului reclamă două categorii de proteine asociate:

Proteinele asociate veziculelor din care intră:

sinapsina implicată în eliberarea veziculelor de pe citoscheletul butonului;

sinaptobrevina și sinaptofizina, care formează un canal ionic în momentul intrării în membrana veziculei;

sinaptoamina, care reprezintă senzorul ionilor de Ca++ necesar așa cum vom vedea în producerea acestui proces.

Aceste proteine interacționează cu a doua categorie de proteine cu proteinele asociate membranei sinaptice care sunt: sintaxina și proteina membranei presinaptice.

Pe lângă aceste proteine, aceste procese de fuziune și eliberare solicită proteina alfa asociată sinapsei și factorul senzitiv N-etilmalemid (NSF) cu rol în activarea ATP-ului, jucând rol ATP-azic.

Între membrana presinaptică și cea postsinaptică cu care vine în contact există un spațiu liber numit fisură sau fantă sinaptică a cărui grosime variază între 10-30 nm. Acest spațiu sinaptic este plin cu lichid extracelular și o rețea filamentoasă de proteoglican care are rolul de a asigura adezivitatea celor două membrane, pre și postsinaptică.

În zona postsinaptică nu există vezicule, regiunea fiind în general mai săracă în organite celulare. Pe suprafața internă a membranei postsinaptice există un strat de particule foarte fine. Funcția particulelor nu este încă cunoscută dar se presupune că reprezintă un material proteic implicat în menținerea și renovarea receptorilor din membrana postsinaptică. Membrana postsinaptică conține structurile receptoare, caracteristice mediatorului eliberat din zona presinaptică. Mediatorul acționează asupra receptorilor din membrana postsinaptică. Receptorii mediatorilor sunt molecule mari de proteine, inclavate în structura bimoleculară lipidică a membranei. Receptorii sunt formați din două componente: 1) o componentă fixatoare a mediatorului, care proemină în afara membranei în fisura sinaptică și 2) o componentă ionoforă, care pătrunde prin membrană în interiorul neuronului postsinaptică. Ionoforul se prezintă sub forma unui canal ionic, ce se deschide sub influența mediatorului chimic, deci este un canal ligand-dependent. Consecința interacțiunii mediatorului cu receptorul o constituie modificarea permeabilității membranei postsinaptice cu depolarizarea (în cazul sinapselor excitatorii) sau hiperpolarizarea (în cazul sinapselor inhibitorii) a neuronului postsinaptic.

Date generale despre mediatorii chimici

Ideea transmiterii chimice este mai veche, dar a fost confirmată de cercetările lui Otto Loewi (1921-1926). Pentru ca o substanță să fie considerată un mediator chimic este nevoie ca ea să îndeplinească o serie de condiții formulate de Paton (1958):

să existe ca atare sau sub forma de precursori în teritoriul presinaptic;

enzimele de sinteză să existe în același teritoriu;

sistemul enzimatic de inactivare să fie prezent în teritoriul sinaptic.

stimularea terminațiilor nervoase presinaptice să determine eliberarea în cantități suficiente a acestei substanțe;

aplicarea substanței la nivelul membranei postsinaptice să determine același efect cu stimularea presinaptică.

Neuronii, în calitate de celule secretoare, s-au dovedit a fi capabili să producă și să elibereze o gamă largă de substanțe chimice, cu rol semnalizator și reglator. In afară de neurotransmițătorii propriu ziși, care sunt principalele substanțe a căror eliberare și acțiune asigură transmiterea mesajului neuronal la nivelul sinapsei, astăzi se discută despre așa ziși cotransmițători, eliberați odată cu neurotransmițătorii. Ei participă atât la modificarea răspunsului postsinaptic, cât și la reglarea eliberării mediatorului din terminația nervoasă presinaptică sau exercitând efecte trofice în teritoriu. O a treia gamă de substanțe chimice eliberate în zona presinaptică sunt neuromodulatori. Aceste substanțe chimice nu sunt capabile să producă un răspuns sinaptic specific, dar ei realizează modificări de durată ale capacității de răspuns și transmitere neuronală pre- și postsinaptică.

Ansamblul chimic reprezentat de neurotransmițători, cotransmițători și neuromodulatori, asigură o activitate sinaptică fin ajustată nevoilor de moment ale organismului fiind unul din factorii responsabili de plasticitatea sinaptică. Mediatorul chimic al celor mai multe sinapse îl reprezintă acetilcolina. Mediatorii chimici se clasifică astfel:

Acetilcolina

Aminele biogene:

catecolaminele: Noradrenalina, adrenalina, dopamina

serotonina (5 – hidroxitriptamina)

histamina

Aminoacizii:

excitatori: glutamatul și aspartatul

inhibitori: acidul gamoaminobutiric (GABA) și glicina

Neuropeptidele:

opioizii endogeni: endorfinele, enkafalinele și dinorfina

substanța P, neuropeptidul Y, colecistokinina (CCK), somatostatina, angiotensina, peptidul vasoactiv intestinal (VIP)

Purinele: ATP, ADP, AMP și adenozina

Alte molecule cu funcție neuromodulatorie

gazele: monoxidul de azot (NO), monoxidul de carbon (CO)

steroizii: aldosteronul, cortizonul (și alți glicorticoizi), progesterenul, estrogeni (17β – estriolul), testosteronul

prostaglandinele (PGE)

interferonii

interleukinele (IL1)

Funcționarea sinapsei

Transmiterea sinaptică este constituită dintr-o secvență de șase evenimente a căror desfășurare este următoarea:

Sinteza mediatorului

Sinteza mediatorului are loc la nivelul corpului celular, dar și la nivelul butonilor terminali. Ambele zone sunt prevăzute cu echipamentul enzimatic necesar. Produs la nivelul corpului celular (pericarionului), mediatorul chimic este transportat, prin mecanismul fluxului axoplasmatic, până la nivelul terminațiilor.

Stocarea mediatorului

Stocarea mediatorului este procesul prin care se creează rezervele presinaptice de mediatori chimici necesari pentru momentul în care unda de depolarizare presinaptică va determina eliberarea acesteia într-un ritm accelerat și explosiv. Până nu de mult se considera că veziculele presinaptice ar reprezenta unicul sediu al stocurilor presinaptice de mediator.

Excesul de mediator chimic ce nu poate fi stocat de vezicule se consderă că este inactivat prin hidroliză enzimatică la nivelul citoplasmei (acetilcolinesteraza pentru acetilcolină, carboximetil transferaza, (COMT) și monoaminoxidaza, (MAO) pentru noradrenalină și dopamină.

Cercetările mai noi au evidențiat existența unor stocuri citoplasmatice de mediator chimic. Astfel, astăzi se descrie un compartiment stabil (sau de depozit) care cuprinde mediatorul de rezervă ce se va elibera mai târziu în cursul stimulării. Al doilea compartiment ar fi reprezentat de compartimentul labil, conținând mediatorul imediat disponibil în momentul stimulării.

Eliberarea mediatorului

Eliberarea mediatorului este procesul prin care acesta ajunge în spațiul sinaptic. Este în fond un fenomen de neurosecreție explosivă declanșat de apariția potențialului de acțiune (sau altfel spus al undei de depolarizare) la nivelul membranei butonului terminal. Această depolarizare a butonului terminal va determina în afara pătrunderii Na+ și un influx masiv de Ca++. Ionii de Ca++ din mediul extracelular pătrund într-o oarecare măsură prin canalele de Na+ voltaj-dependente deschise rapid de potențialul de acțiune. Insă majoritatea Ca++ pătrunde prin canale specifice de Ca++-voltaj-dependente care se deschid mai lent. Acest influx de ioni de Ca++ reprezintă mecanismul de cuplare a potențialului de acțiune cu secreția mediatorului chimic. Se produce o atașate, o fuziune, a 200-300 de vezicule la membrana presinaptică și evacuarea conținutului în spațiul sinaptic prin procesul de exocitoză.

Veziculele sinaptice sunt legate la nivelul butonului presinaptic de o proteină filamentoasă numită sinapsină. Eliberarea veziculelor se face prin procesul de fosforilare a sinapsinei de către proteinkinaza II. Ca++ pătruns în buton activează proteinkinaza. Sinapsina reține veziculele sinaptice până când fosforilarea inițială de creșterea concentrației ionilor de Ca++ în zona presinaptică, le eliberează, permițând deplasarea veziculelor spre membrana presinaptică în vederea exocitozei. Evacuarea mediatorului din vezicule se face direct proporțional cu influxul de Ca++ în zona presinaptică.

După golirea conținutului vezicular prin exocitoză, membrana acestora va fi incorporată în structura membranei presinaptice, din care ulterior se formează noi vezicule care se încarcă cu mediator chimic.

Conform teoriei cuantice elaborate în anul 1954 de Katz și Miledi, eliberarea mediatorului se realizează în pachete moleculare egale între ele, numite cuante. În momentul apariției potențialului de acțiune în teritoriul presinaptic, frecvența de descărcare a canalelor de mediator crește atât de mult încât determină apariția potențialului postsinaptic ce se poate propaga prin procesele de sumare temporare și spațiale. O singură descărcare în condiții normale conține aproximativ 150 de cuante eliberate simultan.

Traversarea spațiului sinaptic

Traversarea spațiului sinaptic de către cuantele de mediator chimic ce se realizează prin mișcare browniană tinzând să ajungă la membrana postsinaptică.

Acțiunea postsinaptică a mediatorului

Ajuns la nivelul membranei postsinaptice, mediatorul își exercită acțiunea prin cuplarea cu receptorii specifici. Acești receptori, incluși în structura membranei postsinaptice, reprezintă molecule proteice a căror conformație chimică le permite să intre în interacțiune specifică cu molecula de mediator. Apariția complexului mediator-receptor determină modificări în structura postsinaptică. Aceste transformări reversibile au drept consecință modificările de permeabilitate ce stau la baza răspunsului postsinaptic la realizarea potențialului postsinaptic.

Inactivarea mediatorului

Inactivarea mediatorului este procesul prin care se realizează scoaterea din circulație a mediatorului eliberat, în vederea reluării ciclului la stimulul următor. Viteza deosebit de mare cu care se realiza acest proces presupune existența unor mecanisme multiple. Acestea sunt:

Inactivarea enzimatică postsinaptică sau transinaptică se realizează cu ajutorul enzimelor hidrolitice din membrana postsinaptică sau din spațiul sinaptic. Aceste enzime plasate frecvent în imediata apropiere a receptorilor, desface complexul mediator-receptor pe măsură ce acesta se formează.

Captarea postsinaptică se realizează de către structurile postsinaptice și trecute în citoplasma acestuia unde este inactivat. Acest mecanism interesează mai ales o parte a mediatorului chimic ce nu a fost fixat pe receptori.

Difuzia extrasinaptică. O parte a mediatorului eliberat difuzează în spațiul extrasinaptic, unde este inactivat de enzimele hidrolizante cu sediu extracelular sau captat de celulele extrasinaptice (nevroglii, celule musculare, celule sanguine etc.).

Recaptarea. Zona presinaptică captează o parte a mediatorului eliberat în vederea reutilizării lui (de exemplu noradrenalina, dopamina, GABA etc.).

Potențialele postsinaptice

Dacă se înregistrează potențialele postsinaptice în cursul excitării neuronului presinaptic se constată că membrana poate să se depolarizeze, sau în alte cazuri să se hiperpolarizeze. Când potențialul de repaus din membrana postsinaptică, care are valoare de –70 mV începe să se depolarizeze, atingând valori mai puțin negative, se realizează un potențial postsinaptic excitator (PPSE).

Potențialul postsinaptic excitator

Depolarizarea membranei postsinaptice se realizează prin deschiderea canalelor pentru Na+. PPSE durează cca 20 ms și se aseamănă cu potențialul local. Linia ascendentă a PPSE atinge valoarea maximă în cca 2 ms, iar cea descendentă necesită în jur de 15 ms până ce revine la valoarea potențialului de repaus. Revenirea se explică prin scurgerea K+ în afara neuronului postsinaptic și prin expulzia activă a Na+ pătruns în celulă.

Recoltarea potențialelor din zona postsinaptică au relevat existența unor potențiale spontane miniaturale de amplitudine foarte mică de 0,5 mV. Ele sunt consecința descărcării spontane a 1-5 cuante de mediator chimic cu o frecvență de 1/sec. Ele constituie “zgomotul de fond” al sinapsei. Ele nu influențează sinapsa și nici excitabilitatea neuronală.

Pentru ca PPSE să se propage în neuronul postsinaptic el trebuie să atingă o anumită valoare. Pentru a genera un impuls nervos care să se propage, sinapsele trebuie să atingă un PPSE cu o valoare de 20-30 mV (adică să ajungă la valoarea de –40 –45 mV).

Suprafața membranei postsinaptice depolarizată imediat sub butonul sinaptic, este extrem de mică încât nu este capabilă să depolarizeze întreaga membrană. Pentru a apărea potențialul de acțiune în zona postsinaptică este necesar să se depolarizeze cca 10% dintre sinapsele cu care este conectat neuronul. Dacă nu se realizează acest lucru PPSE se produce fără propagare. Pentru descărcarea a cca 10% din sinapse este necesar fenomenul de sumare fie spațială, menționat mai sus sau sumare temporală prin descărcarea repetitivă a unei singure sinapse.

În concluzie, se poate spune că dacă prin sumația PPSE se obțin valori mai mari decât pragul pentru excitarea neuronului, se generează un potențial de acțiune care se propagă, iar dacă valoarea rămâne sub pragul de excitație, atunci neuronul postsinaptic rămâne facilitat, însă nu e excitat. Starea de facilitare a neuronului este tranzitorie și durează 15-20 ms, timp în care este posibilă sumația temporară sau spațială. Acest fenomen este posibil deoarece PPSE spre deosebire de potențialul de acțiune nu se supune legii “tot sau numic” și de aceea amplitudinea sa crește prin mărirea intensității impulsului aferent.

Potențialul postsinaptic inhibitor

În cazul în care se realizează o hiperpolarizare a zonei postsinaptice se produce un potențial postsinaptic inhibitor (PPSI). Există mediatori chimici cum ar fi acidul gama-aminobutiric (GABA) sau glicina sub acțiunea cărora potențialul de repaus se negativează cu cca -10 mV. PPSI persistă de asemenea 20 ms, atingând un maxim în 1-2 ms și revine treptat la potențialul de repaus în aproximativ 15 ms. Apariția PPSI determină blocarea transmiterii sinaptice. Direcția curentului de hiperpolarizare în PPSI este inversă față de PPSE, adică de la exteriorul membranei spre interiorul ei, ceea ce face ca membrana postsinaptică să devină mai puțin receptivă și ca urmare să scadă excitabilitatea neuronului postsinaptic.

PPSI se explică fie prin creșterea permeabilității membranei neuronale pentru Cl- care pătrund în celulă, fie prin deschiderea unor canale pentru K+ care părăsesc celula. Deschiderea canalelor pentru Cl- face ca acesta să treacă conform gradientului de concentrație din lichidul extracelular în interiorul celulei, mărind potențialul de membrană. La scurt timp se restabilește potențialul de repaus, probabil printr-un transport activ de Cl- în afara celulei.

Inhibiția provocată de PPSI poartă numele de inhibiție directă sau postsinaptică. Se cunoaște și o inhibiție presinaptică sau indirectă. In acest caz, neuronii inhibitori activați nu modifică potențialul transmembranar postsinaptic ci reduc amplitudinea PPSE, intervenind asupra butonului presinaptic și asupra cantității de mediator chimic eliberat de neuronul presinaptic. Inhibiția presinaptică poate dura 200-300 ms față de cea postsinaptică care durează așa cum am văzut 15-20 ms.

Particularitățile transmiterii sinaptice

Conducerea unidrecționată. Propagarea impulsului nervos prin sinapsă se face într-o singură direcție, din zona presinaptică spre zona postsinaptică. Dirijarea în sens unic a mesajului nervos se explică prin amplasarea veziculelor cu mediator chimic doar în zona presinaptică și prin prezența receptorilor membranari cu specificitate pentru mediatorii eliberați numai pe membrana postsinaptică.

Întârzierea sinaptică. Eliberarea mediatorilor chimici în fisura sinaptică, prin intermediul cărora se conduce influxul nervos de la un neuron la altul, explică întârzierea sinaptică de aproximativ 0,5 ms.

Fatigabilitatea transmiterii sinaptice. Stimularea repetitivă a unei sinapse excitatorii provoacă la început descărcări frecvente în neuronul postsinaptic, pentru ca în următoarele milisecunde sau secunde, descărcările să se rărească progresiv. Fenomenul poartă numele de oboseală sinaptică. Datorită oboselii sinaptice, zonele supraexcitate din sistemul nervos își reduc după un timp excitabilitatea excesivă. Oboseala sinaptică constituie astfel un mecanism de protecție a organelor efectoare.

Apariția oboselii sinaptice este pusă în primul rând pe seama epuizării stocurilor de mediatori din butonii sinaptici. Pe de altă parte oboseala sinaptică ar putea fi datorată inactivării treptate a mai multor receptori membranali postsinaptici.

4) Facilitarea posttetanică sau potențarea posttetanică. Aplicarea unor stimuli repetitivi rapizi pe o sinapsă excitatoare, urmată de o perioadă de repaus, face neuronul postsinaptic mult mai reactiv, mai receptiv la stimulii următori. Procesul este cunoscut sub termenul de facilitare posttetanică. Facilitarea se datorește în mare măsură concentrării excesive de Ca++ în butonii presinaptici, din cauza pompei de Ca++ care evacuează prea încet excesul ionilor penetrați în butonul terminal. Ionii de Ca++ acumulați se adaugă efectului potențialului de acțiune și astfel determină eliberarea, exocitarea mai multor vezicule în spațiul sinaptic. Din cauză că facilitatea posttetanică durează un timp destul de îndelungat, uneori ore în șir, în funcție de neuroni, ea stă la baza memoriei de scurtă durată. Vom aminti la memorie despre potențialele de lungă durată (LTP), unde se discută o astfel de facilitare posttetanică.

5) Vulnerabilitatea sinapselor la hipoxie și medicamente. Transmiterea sinaptică este împiedicată prin hipoxie. Fără aport de oxigen nu mai are loc sinteza de ATP și alte substanțe chimice necesare pentru producerea și eliberarea mediatorilor chimici. Ca urmare, eliberarea mediatorilor devine insuficientă pentru activarea membranei postsinaptice. Întreruperea circulației cerebrale pentru mai multe secunde determină pierderea cunoștinței, datorită mecanismelor menționate mai înainte.

Dintre substanțele medicamentoase anestezicele sunt cele mai puternic implicate în funcționarea sinapsei. Majoritatea anestezicelor își exercită acțiunea asupra sinapselor, fie reducând cantitatea de mediator eliberat, fie determinând eliberarea mediatorilor inhibitori.

6) Fenomenele de sumare temporală și spațială. Fenomenul de sumare în general se explică prin faptul că stimulul aferent, chiar când este insuficient pentru producerea unui potențial postsinaptic propagat, determină la nivelul neuronului postsinaptic o stare de facilitare, care persistă un timp foarte scurt și care se poate suma cu stările analoage create, concomitent sau succesiv de alți stimuli, putând atinge la un moment dat pragul de descărcare și astfel să devină eficient. De menționat că și impulsurile inhibitorii similar cu cele excitatorii, prezintă o sumare spațială și temporală.

7) Fenomenul de convergență și de ocluzie. Facilitarea unei sinapse se poate realiza prin convergența mai multor sinapse de la mai mulți neuroni, pe un singur neuron (ex. motoneuronul din coarnele anterioare ale măduvei spinării). Dacă stimulăm cu stimuli liminali doi neuroni din rădăcinile posterioare ale măduvei răspunsul motor este mai amplu decât suma răspunsurilor la stimulări separate a celor doi neuroni. Surplusul se explică prin antrenarea în răspuns a unui număr superior de neuroni. Ocluzia este fenomenul opus facilitării. Dacă repetăm experimentul de mai sus folosind un stimul maximal se constată că suma răspunsurilor individuale este mai mare decât răspunsul obținut prin excitarea concomitentă a celor doi neuroni. In acest caz, la stimularea individuală sunt antrenați în răspuns toți neuronii ce primesc aferențe de la fiecare din cele două celule. La stimularea concomitentă, răspunsul nu este la fel de intens ca suma fiecărui dintre cei doi neuroni aferenți deoarece neuronii pe care converg ambii neuroni nu mai participă de două ori la răspunsul motor.

8) Fenomenul de postdescărcare. La stimularea singulară a unei căi aferente se obține un răspuns multiplu și prelungit a neuronului eferent, fenomen numit postdescărcare. Fenomenul este explicat prin existența circuitelor reverberante, în care neuronii intercalari, așezați în circuit închis sau “în lanț” supun neuronul terminal eferent unui “bombardament” prelungit de stimuli.

Organele efectoare

Organul efector reprezintă așa cum am văzut ultimul segment al arcului reflex. Acest segment este reprezentat de mușchi sau glande. Porțiunea în care fibrele nervoase motorii vin în contact cu mușchii blocați, alcătuiesc placa motorie.

Placa motorie

Denumită și sinapsa neuromotorie sau joncțiunea neuromotorie este o formațiune anatomică specializată la nivelul căreia o fibră motorie somatică contactează o fibră musculară striată.

Terminațiile axonale ale fibrei motorii se afundă în sarcolema fibrei musculare. Intre membrana neuronală, care formează membrana presinaptică și sarcolemă există un spațiu numit fanta sinaptică de 20-50 nm. Membrana postsinaptică formată din sarcolema fibrei musculare apare foarte cutată, cu o mulțime de falduri principale și secundare, care-i măresc suprafața. In zona neuronală presinaptică, se evidențiază numeroase mitocondri și vezicule sinaptice conținând acetilcolină. Sarcolema este extrem de sensibilă la acetilcolină în zona plăcii terminale. În această zonă sarcolema este înzestrată cu 1 la 4 x 107 receptori colinergici pentru o joncțiune neuromotorie. Receptorii prezenți în sarcolemă sunt receptori colinergici nicotinici. Receptorii sunt sintetizați în aparatul Golgi din zona postsinaptică, de unde sunt transportați la locul de inserție din membrana postsinaptică. Receptorii captați, internalizați, sunt degradați de enzimele lizozomale din zona postsinaptică. Procesul de internalizare este un proces de endocitoză. Prin urmare, există un proces de reîmprospătare continuă, un turnover a receptorilor nicotinici în membrana sarcolemică a plăcii terminale. Membrana sarcolemică suferă modificări morfologice remarcabile în zona plăcii terminale. Așa cum am văzut, ea devine extrem de cutată, neregulată, formând o mulțime de fante sinaptice secundare care se deschid toate în spațiul sinaptic primar. Fanta sinaptică are în interiorul său un strat de material electrodens, numit substanța sau membrana de bază, care urmează fidel fiecare fantă postjonțională. Pe această membrană de bază se fixează acetilcolinesteraza, enzima care marchează acetilcolina. La marginea scobiturii sinaptice aceasta fuzionează cu un strat de celule Schwann, închizând fanta și formând o barieră împotriva difuziunii mediatorului în afara zonei sinaptice.

Fiecare veziculă din zona presinaptică conține aproximativ 4000 de molecule de acetilcolină (ceea ce reprezintă o cuantă de acetilcolină). Un impuls nervos depolarizează membrana postsinaptică cu 30-40 mV, deschizând canalele de Ca++ și determină golirea conținutului a 200-300 de vezicule cu acetilcolină în fanta sinaptică. Pentru fiecare moleculă de acetilcolină eliberată există un disponibil cca 10 receptori colinergici și 10 molecule de acetilcolinesterază. La om, o cuantă de acetilcolină, adică conținutul unei vezicule presinaptice deschide cca 1500 canale de Na+ care sunt penetrate de 5 x 104 ioni de Na+. S-a calculat că deschiderea numai a 4% din canalele de Na+ ar produce 90% din depolarizarea maximă a plăcii terminale. Prin urmare, există o lungă marje de siguranță pentru transmiterea neuromusculară. Răspunsul contractil dispare numai după blocarea a 90% dintre receptorii colinergici nicotinici. Ca urmare a penetrării ionilor de Na+ în zona postsinaptică a mușchiului, se produce un potențial de placă terminală, asemănător cu PPSE. Potențialul crește de la –90 mV, valoarea potențialului de repaus a sarcolemei, la valori mai puțin negative și când atinge –50 mV apare potențialul de acțiune propagat, condus de-a lungul sarcolemei cu o viteză de 3-5 m/sec, care inițiază contracția mușchiului striat.

Înregistrându-se activitatea electrică în zona postsinaptică se pot observa potențiale miniaturale ale plăcii terminale de 1-2 mV, cu o frecvență de cca 1 potențial/sec, ce sunt datorate spargerii spontane a unor vezicule de acetilcolină. Potențialele miniaturale au amplitudine atât de redusă, încât pot fi înregistrate numai în imediata vecinătate a joncțiunii neuro-motorii. Până când potențialul plăcii terminale nu ajunge la valoarea prag, adică la un potențial de –50 mV nu se produce potențialul propagat.

Joncțiunea neuro-motorie se deosebește de sinapsele neuro-neuronale prin următoarele caracteristici:

Influxul nervos eliberează în fanta sinaptică a plăcii terminale cantități suficiente de acetilcolină, în stare să inducă potențialul de acțiune și răspunsul motor, nefiind necesară sumarea temporală și spațială ca în cazul celorlalte sinapse.

Acetilcolina se desprinde rapid de pe receptorii colinergici nicotinici din sarcolemă, iar în cca 1 msec are loc hidroliza ei sub acțiunea acetilcolinesterazei prezentă chiar în spațiul sinaptic. Degradarea promptă a acetilcolinei previne reexcitarea mușchiului.

Joncțiunea neuromusculară nu conține mediatori inhibitori, acetilcolină este un mediator excitator.

Transmiterea sinaptică în fibrele vegetative

Fibrele nervoase vegetative postganglionare simpatice sau parasimpatice, constituie o sinapsă chimică specială, care însă nu ia contact direct cu celulele musculare netede sau cu celulele glandulare. Unele fibre nervoase vegetative prezintă pe traiectul lor din loc în loc porțiuni numite varicozități, cu un diametru de 0,5-1 μm. Aceste varicozități conțin granule de noradrenalină sau vezicule cu acetilcolină, care sunt eliberate când unda de depolarizare ajunge în dreptul lor. Datorită faptului că mediatorul se eliberează pe întreg traiectul fibrei nervoase, sunt antrenate în contracție un număr mare de celule musculare netede sau celule glandulare.

Persistența locală a mediatorului chimic explică răspunsul repetitiv după un singur stimul. Fibrele nervoase nevenind în contact intim cu fibrele musculare netede, fiind separate de acestea printr-un spațiu de 20-30 nm, mediatorul se răspândește la numeroase celule musculare învecinate, unde receptorii sunt împrăștiați pe întreaga sarcolemă. Aceste joncțiuni de contact funcționează aproape ca și placa motorie dar din cauză că mediatorul este nevoit să se reăspândească pe o distanță mai mare decât a unei suprafețe sinaptice obișnuite, răspunsul contractil a musculaturii netede are o latență mai mare decât a mușchiului striat. De asemenea și durata contracției este de cca 30 ori mai mare comparativ cu secusa mușchiului striat.

Secreția glandulară

Distingem pe de o parte o secreție glandulară de substanțe organice (secreție ecbolică), iar pe de altă parte o secreție de apă și electroliți (secreție hidrolitică). Eliberarea produșilor de secreție din celulele glandulare se face prin exocitoză. Veziculele sau granulele de secreție se apropie de polul apical al celulei glandulare. Membrana acestora fuzionează cu membrana celulară, apoi produsul de secreție este exocitat în lumenul glandular sau în vasele sanguine. Procesul de exocitoză apare sub influența semnalelor nervos-vegetative sau hormonale. Odată cu impulsul nervos-vegetativ sau hormonal se produce depolarizarea membranei a celulei glandulare, care determină creșterea permeabilității acesteia pentru Ca++ care va induce exocitarea produsului de secreție organică. Deci procesul de secreție glandulară, la fel ca și exocitarea mediatorului chimic în sinapsele neuro-neuronale este un proces Ca++ dependent.

Odată cu substanțele organice din celulele glandulare se eliberează apa și electroliții. In momentul stimulării parasimpatice a glandei se modifică permeabilitatea glandei pentru ionii de Cl-. Ca urmare a penetrării clorului în celula glandulară, interiorul celulei devine cu 10-15 mV mai negativ decât potențialul de repaus, care în cazul celulelor glandulare este de –30 – 50 mV. Ionii de Cl- atrag ionii de Na+. Ionii de Na+ și Cl- măresc presiunea osmotică intracitoplasmatică, atrăgând apa în interiorul celulei. Celula se umflă, crește presiunea hidrostatică intracitoplasmatică determinând trecerea apei și electroliților în canalul excretor al glandei.