Fiindca suntem unii cu carnea cea pătimitoare, care din cauza păcatului [301839]

“[anonimizat]

a [anonimizat] s-a [anonimizat]”.

(Sf. Vasile cel Mare)

Reflecții….

[anonimizat].

[anonimizat]. Totuși, [anonimizat] a pacientului, deși uneori răspunsul nu poate fi argumentat nici de nivelul științific medical actual.

Deci, [anonimizat]. [anonimizat]: [anonimizat]? [anonimizat] – nu? De ce la unii bolnavi se tratează infecția cu virusul B sau C, [anonimizat]? [anonimizat].

Concepțiile noi și atitudinea revoluționară în știință este acceptată greu. Mai ales știind că tot ce este nou echivoc reprezintă refuzul a [anonimizat]-am deprins. [anonimizat] a [anonimizat] a preveni acceptarea irealului. Totuși, [anonimizat].

Chiar, [anonimizat]: [anonimizat], cea mai fidelă metodă de orientare a diagnosticului clinic. [anonimizat], cum ar fi: examinarea, reflectarea, diferențierea, cunoașterea exactă și definitivarea corectă ([anonimizat]).

[anonimizat], nomenclatura, [anonimizat]-practice sunt în dependență de viziunea diferitor școli și nu întotdeauna sunt argumentate.

[anonimizat], fizioterapeutice cât și către legitățile administrării medicamentelor. [anonimizat].

[anonimizat]. Totodată, modificărilor în timp sunt supuse și afecțiunile (tubului digestiv), [anonimizat], precum și consecințelor sale.

[anonimizat]-cronic al majorității bolilor digestive. Sunt de accentuat câțivă factori care favorizează acest caracter cronic: [anonimizat] a mai multor boli și ignorarea recomandărilor medicale (după ameliorare subiectivă a pacientului). [anonimizat] (și nu vorbim numai de administrarea de medicamente, care poate fi sistată în unele boli dupa ce s-a atins efectul scontat, dar ne refeim și la regimul nutritiv, modul de viață).

Formularea diagnosticului clinic în afecțiunile digestive, dar și în oricare tip de afecțiuni (pulmonare, cardiovasculare, osteoarticulare și altele) presupune că în gândirea medicală există deja gata conceptele bolilor respective. Deși fiecare bolnav prezintă tabloul său de boală hepatică, în care specificul manifestărilor clinice și al condițiilor etiopatogenetice realizează o individualitate, totuși pe baza unor caractere specifice comune, cazurile clinice pot fi grupate în anumite grupuri (boli autoimune, boli colestatice, boli vasculare, boli metabolice ale ficatului), care reprezintă concepte generice de boli. A diagnostica presupune tocmai cunoașterea acestor cadre, concepte de boală, plasând cazul individual de boală hepatică în unul dintre ele.

Diagnosticul în general, trebuie să fie diferențial, ceea ce înseamnă excluderea bolilor cu simptomatologie asemănătoare.

Precizarea diagnosticului de afecțiune hepatică presupune un parcurs din două etape: prima fiind analiza manifestărilor prezenteate de bolnav (culese din anamneză, examen clinic și paraclinic), iar a doua cuprinde interpretarea și sinteza datelor obținute, pe baza unui raționament.

Oricât de corecte și complete ar fi examneul clinic și raționamentul, există și posibilitatea erorilor de diagnostic. Dar, dacă există erori inevitabile, nu pot fi permise cele prin ignoranță și mai ales cele prin neglijență.

Punctul de plecare în tratamentul oricărei boli este diagnosticul clinic precis și complet. Pot fi identificate, uneori erori de conduită terapeutică, ca consecința erorilor de diagnostic.

De la vechiul aforism „medicina este o artă care vindecă uneori, ușurează adesea și consolează totdeauna”, drumul parcurs a fost mare, datorită marilor descoperiri științifice cu utlitate și aplicabilitate practică din ultimele secole. Este adevărat, că unele boli nu pot fi prevenite, nici tratate definitiv, dar acestea nu înseamnă că medicina ar fi neputincioasă. Când nu se obține o vindecare completă sau definitivă, se poate reda organismului o parte sau întreaga sa capacitate de muncă pentru un timp mai mult sau mai puțin îndelungat. Totuși, scopul primar al medicinei a fost și va rămâne prevenirea și vindecarea bolilor, cunoașterea și diagnosticarea (cât mai precoce și corect) acestora, ca etape necesare spre realizarea acestui scop.

“Când mergem la doctor nu trebuie să uităm

că fără Dumnezeu nu ne putem vindeca.

Cel ce se predă mesteșugului vindecării trebuie să se daruiasca

lui Dumnezeu si Dumnezeu ii va trimite ajutor.

Mestesugul vindecării nu este o piedică in calea evlaviei,

dar trebuie să-l practici cu frică de Dumnezeu”.

(Sfinții Varsanufie si Ioan).

De la începuturi….

Din timpurile imemorabile, chiar din timpul comunei primitive, se cunoaște existența unor practici medicale. E greu de precizat dacă acestea reprezentau ritualuri sau practici terapeutice, dar este clar că vindecătorul cumula funcția de medic sau chirurg. Practica milenară a arătat oamenilor că unele afecțiuni puteau fi tratate cu instrumente (extracția dintelui, fractura), iar durerea provocată de afecțiunile organelor interne, putea fi calmată prin utilizarea unor remedii căutate în lumea animală, vegetală sau printre minerale.

Una din cele mai reprezentative figuri în medicina precoce (înaintea erei noastre), denumit și „părintele medicinei”, rămâne Hipocrate – un medic generos, înțelept și uman, ce consolidează recomandările practicii sale medicale în cunoscutul Jurământul lui Hipocrate, depus secole de-a rândul de către medici înainte de a incepe practica medicală. Redăm mai jos acest jurământ în varianta integrală, pentru a fi analizat atât de medicii actuali cât și de pacienții prea-cunoscători (care operează în special, cu varianta prescurtată “comodă“ a Jurământului respectiv).

„Jur pe Apolo, medicul, pe Asklepios, pe Hygeea și pe Panacheia și, luând în considerație ca martori pe toți zeii și zeițele, mă angajez să duc la îndeplinire, după puterile și judecata mea, acest jurământ și angajament scris.

Jur să socotesc ca pe egalul părinților mei pe acela care m-a învățat arta medicinei: să împart cu el bunurile mele și să-i asigur toate nevoile în caz de lipsă; să consider pe copiii lui ca pe proprii mei frați și, dacă doresc să studieze această artă, să îi învăț fără înțelegere scrisă și fără plată; să împărtățesc preceptele generale, lecțiile prin viu grai și tot restul doctrinei copiilor mei, copiilor maestrului meu și tuturor discipolilor care s-au înrolat și au depus jurământ să slujească legea medicală, și nu alta.

Voi dispune, după puterea și judecata mea, ca regimul dietetic să fie folosit în folosul bolnavilor și nu în dezavantajul sau spre răul lor. Și nu voi da oricine mi-ar cere acest lucru, un drog ucigător și nici nu voi lua inițiativă ca să sugerez vreodată așa ceva. De asemenea nu voi provoca unei femei avortul niciodată. Prin probitate și castitate, imi voi menține curate viața și profesiunea mea.

Nu voi face incizie perineală la calculoși, lăsând această practică profesioniștilor. În orice casă va trebui să intru, voi merge acolo numai spre binele bolnavilor, evitând orice stricăciune voluntară sau act de corupere și cu, deosebire, orice raporturi venale, cu femei sau bărbați, fie ei oameni liberi sau sclavi.

Toate cele ce în decursul sau în afara exercițiului artei mele aș putea vedea sau auzi, privind viața semenilor mei, și care nu trebuie divulgate, le voi reține pentru mine, socotind că toate acestea au dreptul la cel mai deplin secret.

Dacă voi îndeplini până la capăt acest jurământ și îl voi onora tot timpul, să imi fie permis să mă bucur de toate plăcerile vieții și ale artei, cinstit fiind pentru totdeauna de către oameni. Dacă îl voi viola și voi deveni sperjur, să mi se întâmple tocmai contrariul.”

Acest Jurământ este controversat în timp, din motive lesne de înțeles. Astfel, scris în perioada de până la Hristos, când se închinau zeiilor greci, devine un Jurământ păgânesc pentru creștini.

În mare parte fiind înlăturarate careva fragmente din Jurământul lui Hipocrrate și datorită prezenței în interiorul acestui text a unor pasaje legate de integritate morală, confidențialitate, priorități, relația cu breasla medicală face acest Jurământ actual și și un reper moral în practica medicală. Astfel, în mai multe țări (dar nu în toate țările din lume) este păstrat Jurământul în versiunea emisă în 1948 în Geneva.

În 1948, Geneva de către Asociația Medicală Mondială a fost emisă și acceptată versiunea redactată și actualizată a Jurământului lui Hipocrate:

“Odata admis printre membrii profesiunii de medic:

Mă angajez solemn să-mi consacru viața in slujba umanității.Voi păstra profesorilor mei respectul și recunostința care le sunt datorate. Voi exercita profesiunea cu constiința si demnitate. Sănătatea pacienților va fi pentru mine obligație sacră. Voi păstra secretele încredințate de pacienți, chiar si după decesul acestora.Voi menține prin toate mijloacele onoarea si nobila tradiție a profesiunii de medic. Colegii mei vor fi frații mei. Nu voi ingădui să se interpună între datoria mea si pacient considerații de naționalitate, rasă, religie, partid sau stare socială.Voi pastra respectul deplin pentru viața umană de la inceputurile sale chiar sub amenințare si nu voi utiliza cunostintele mele medicale contrar legilor umanității. Fac acest jurământ în mod solemn, liber, pe onoare!”

Totuși, Doctoria Duhovnicească, fiind cea mai înaltă medicină, își dovedește în timp supremația, fiind la căpătâiul tuturor bolnavilor și servind succesul în tămăduirea celor mai incurabile boli. Iar medicii creștini sunt chemați să slujească omul în integritatea sa de persoană cu trup și suflet și nu doar un trup bolnav sau nu o boală. Astfel, spre binele bolnavului și vindecarea lui cu celeritate, acesta va fi îndrumat în a urma și un tratament sufletesc.

Sfântul Ermolae l-a întrebat iarăși: „Ce fel de învățătură te învață pe tine dascălul tău?" Tânărul a răspuns: „Invățătura lui Asclipie, a lui Hipocrate și a lui Galen, pentru că așa voiește tatăl meu. Dar și dascălul meu zice că de voi învăța acele învățături, voi putea, cu înlesnire, să tămăduiesc toate bolile oamenilor". Atunci Sfântul Ermolae, luând pricină spre vorba cea de folos, a început a semăna în inima tânărului, ca într-un pământ bun, sămânța cea bună a cuvintelor lui Dumnezeu. Deci i-a zis: „Crede-mă pe mine, bunule tânăr, că învățăturile și meșteșugurile lui Asclipie, Hipocrate și Galen sunt mici și puțin pot să ajute celor ce lucrează cu ele. Incă și zeii, pe care îi cinstesc împăratul Maximian, tatăl tău și ceilalți elini, sunt deșerți, fiind povești și înșelăciuni ale celor cu minte puțină. Iar adevărat și Atotputernic Dumnezeu este Unul Iisus Hristos, în Care de vei crede, apoi numai cu chemarea Preacinstitului Lui nume, vei putea tămădui toate bolile. Pentru că Acela orbii a luminat, leproșii a curățit, morților le-a dăruit viață, iar pe diavolii care sunt cinstiți de elini, i-a izgonit din oameni cu un cuvânt. Căci precum nu este cu putință a număra stelele cerului, nisipul mării și picăturile de ploaie, tot așa nu se pot spune nici minunile și măririle lui Dumnezeu. El este și acum ajutător tare robilor Săi, că mângâie pe cei mâhniți, tămăduiește pe cei bolnavi, izbăvește din primejdii și scoate din toate răutățile potrivnice, neașteptând să fie rugat de cineva; ci întâmpinând mai înainte de rugăciune și chiar de pornirea inimii. El dă celor ce-L iubesc pe El putere să facă unele ca acestea, încă le dăruiește și mai mari faceri de minuni, iar la urmă le dă lor desăvârșit viață fără de sfârșit, întru slava cea veșnică a împărăției cerurilor".

Sfântul Pantelimon (intru totul molostiv) era doctor nu numai de răni, ci și de sărăciile omenești, căci toți primeau de la dânsul milostenie îndestulată și, cu îndurările lui, săracii se îmbogățeau. Iar întru leacuri îi ajuta lui darul lui Dumnezeu, căci i se dăduse de sus darul tămăduirilor, și nu atâta tămăduia cu doctoriile cele cumpărate, pe cât cu chemarea numelui lui Iisus Hristos.

“Viața Marelui Mucenic și Tămăduitor Sfântul Pantelimon”

Pe lângă Marele Mucenic Sfântul Pantelimon, în cărțile duhovnicești sunt amintiți și alți Doctori creștini, bineplăcuții lui Dumnezeu și făcătorii de minuni cum ar fi Cosma și Damian din Arabia, Cosma și Damian din Asia Mică, Chir și Ioan, Trifon, Iulian, Talaleu, Cosma și Damian din Roma, Ermolae, Anichit și Fotie, Diomid, Luca, Mohie, Samson, Nectarie, Modest, Arhiepiscopul Crimeii etc. Din acestea citim că, după porunca Evangheliei, unii dintre acești Mari Sfinți au cutreierat orașele și satele, propovăduind pe Hristos și vindecând pe cei bolnavi. Din iubire fierbinte față de Dumnezeu și față de semeni, ei nu luau niciodată plată pentru serviciile lor, respectând porunca Mântuitorului Hristos Care a spus: „În dar ați luat, în dar să dați” (Mt. 10, 8). Ca urmare a acestor minunate fapte, lumea i-a supranumit „doctori fără de arginți”.

Sfânta Scriptură în scrierile sale face referire și la respectul datorat medicilor. Astfel, în cartea Înțelepciunii lui Isus Sirah (cap. 38, 1) stă scris:

„Cinstește pe doctor cu cinstea ce i se cuvine, că și pe el l-a făcut Domnul”; „Și doctorului dă-i loc că și pe el l-a făcut Domnul și să nu se depărteze de la tine, căci și de el ai trebuință. Că este vreme când și în mâinile lui este miros de bună mireasmă” (Is. Sir. 38, 12-13). Este o misiune mare, de maximă importanță, nobilă și sfântă aceea de a fi medic, de a ajuta la menținerea vieții și la sporirea ei, de a alina durerea și de a tămădui suferința. Sfântul Vasile cel Mare, unul dintre marii luminători ai Bisericii, numește medicina „artă”, care ni s-a dat de către Dumnezeu, spre ajutor, căci ea ajută, atât cât se poate, pe bolnavi:„Fiecare artă ne-a fost dată de Dumnezeu ca ajutor pentru natura noastră slabă”. Acelaș Sfânt spune: Toți cei care vă îndeletniciți cu medicina știți că chemarea voastră înseamnă grija față de om. Și mi se pare că cel care pune știința aceasta înaintea tuturor celorlalte îndeletniciri, cărora își poate închina omul râvna, și-a găsit judecata cuvenită și nu s-a depărtat de ceea ce trebuie crezut; în schimb e tot atât de adevărat că de lucrul cel mai prețios dintre toate, care este viața, îți vine greu să fugi ca de ceva dureros atunci când nu poți reda cuiva sănătatea”. (Epistola 189, PSB, 12, p. 183).

Hristos Doctorul, care a venit printre oameni pentru a vindeca bolile sufletești, n-a ezitat niciodată să-i ușureze de bolile și neputințele lor trupești pe cei ce-L rugau. El n-a văzut în ele o durere necesară și a dat pildă în ce privește atitudinea pe care se cuvine să o adoptăm împotriva lor. El nu ezita niciodată să se prezinte oamenilor ca doctor: „Nu cei sănătoși au trebuință de doctor, ci cei bolnavi”. (Mc. II, 12: Lc.VII,31).

“Daca, pe de o parte, este lucru nesocotit să-și pună cineva toata

nădejdea de însănătoșire numai în mâinile doctorilor, pe de altă parte,

este încăpățânare să fugi complet de orice foloase

pe care le poate aduce medicina”.

(Sf. Vasile cel Mare).

Inițiere….

Această scriere a fost concepută ca o recomandare practică pentru participanții actului medical de divers nivel, începând cu studenții mediciniști, rezidenții de diversă specialitate, precum și medicii specialiști și non-specialiști. Astfel, descrierea unor cazuri clinice, care întrunesc elementele de semiologie cu cele investigaționale de performanță, precum și analiza detaliată prin prezentarea și a unor subtilități necesare de a fi considerate în practica de zi cu zi, fundamentate de recomandările clinice de diagnostic și tratament internaționale (correlate cu ghidurile de performanță europene EASL, americane AASLD și asiatice APASL) vor constitui un reper important în formarea oricărui medic, indifirent de specialitate. În această publicație au fost selectate cele mai representative cazuri din experiența proprie, dificil de diagnosticat (poate chiar omise) la careva etapă medicală, dar diagnosticul precoce al cărora oferă șansa de supravețuire mai mare prin instituirea unui tratament adecvat la momentul potrivit.

Scrierea respective face referire către bolile hepatice non-virale, care pe fondalul patologiei hepatice virale s-au șters din peisajul medical, dar totodată rămânând o problemă de amploare prin mortalitatea în creștere. O parte din bolile hepatice non-virale sunt considerate boli rare, și sunt atribuite în special celor genetice. Dar, trebuie să recunoaștem că dacă toate bolile genetice sunt rare, totuși nu toate bolile rare sunt genetice. Se consideră că bolile rare sunt cele definite prin afectarea in prevalenta redusa si anume circa 1-2 persoane la 2000 de subiecți in Europa, si 1-2 cazuri la 100000 in SUA.

Bolile hepatice non-virale sunt boli hepatice difuze care încadrează: bolile ereditare hepatice (glicogenozele, hemocromatoza ereditarp, boala Wilson), bolile hepatice autoimune, bolile hepatice toxice și medicamentoase, afecțiunile hepatice alcoolice; sunt bolile hepatice vasculare și hepatopatia circumscrisă sau focală. Diagnosticarea acestor boli, deobicei se efectuiază după excluderea cauzelor infecțioase, adică hepatitei virale B, C, D, E, totodată ținem să menționăm ca hepatopatia virală se poate asocia cu alte boli hepatice, care trebuie luate în considerație la pacienții suspecți. În algoritmul propus (mai jos) sunt menționate aceste afecțiuni hepatice non-virale, care trebuie luate în considerație în evaluarea pacientului cu hepatomegalie sau/și cu citoliză.

Afecțiunile hepatice non-virale rămân oarecum în umbră, posibil din cauza că afecțiunea nu este conștientizată sau cunoscută, lucru care poate duce la un diagnostic greșit sau întârziat, sau timpul insuficient pentru o consultație amănunțită a pacientului. Alt obstacol în nediagnosticarea acestor boli poate fi considerat și comunicarea ineficientă în rândul personalului unităților medicale, între medici și pacienți sau familiile lor și între medici și consultanții specializați, precum și atitudinea descurajatoare a medicilor, care consideră că boala este prea costisitoare sau prea complicat de tratat, ori că nu există terapii eficiente.

Sperăm că această publicație va trezi interesul specialiștilor (poate chiar și critici, cred constructive) și totodată va fi ca orientare în formarea studentului, în ceea ce privește descrierea și analiza unui caz raportat la materialul informativ teoretic existent la această etapă.

BOLI HEPATICE AUTOIMUNE

Clasificarea bolilor hepatice autoimune

Hepatita autoimună

Colangita iliară primară

Colangita sclerozantă primitive

Colangita autoimună IgG4

Overlap-sindromul și sindromul secvențial autoimun

“Spuneti-i pacientului ca desi nadejdea si credinta lui sunt tari,

nu trebuie sa dispretuiasca ajutorul doctorului.

Dumnezeu este Creatorul tuturor oamenilor si lucrurilor:

nu numai al pacientului, ci si al doctorului, al intelepciunii acestuia,

al plantelor medicinale si al puterii vindecatoare”.

(Sf. Macarie cel Mare).

Observație clinică Nr.1

Pacienta P. Alina, născută în Republica Moldova, cu vârsta de 21 ani, se adreseaza la consultatie (anul 2014) cu următoare acuze: astenie fizica, discomfort in hipocondriul drept, periodic prurit cutanat.

Anamnezis morbi: Debut bolii a fost în copilărie (din primele zile de la nastere) cu icter, prurit cutanat, masă ponderală scazută. De mai multe ori a fost spitalizata, fiind suspectate diverse maladii: sindromul Jilber (la vîrsta de 1 an), boala Wilson (la vârsta de 4-5 ani), colangita sclerozantă primitivă (vârsta de 12 ani), sindromul Allagile (vârsta de 13-14 ani), hepatita cronică, geneză neidentificată cu hipertensie portal (la vârsta de 18 ani).

Figura 1. Evaluare de caz 1 (anamnesis morbi).

În datele de laborator anterioare ne atrage atenția sporirea activității aminotransaminazelor ALT, AST mai mult de 5-7 valori normale (începînd cu vârsta de 6 ani – pînă în prezent) asociate cu o colestază moderată pe fondal de icter, prurit neinsemnat si deficit ponderal.

Pe întreaga perioadă de suferință pacienta administreaza diverse medicamente, fără efect de lungă durată.

Fig 2. Evaluare de caz 1 (anamnesis morbi – continuare)

Statutul social și medical:

Născută prematur, fiind primul copil al familiei. S-a dezvoltat fizic și psihic conform vârstei. Momentan își face studiile la o universitate din țară.

La virsta de 10-11 ani a fost supusa interventiei chirurgicale pe contul stenozei a.pulmonare (dilatare cu balon).

Membrii familiei nu sufera de careva boli hepatice

Nu fumează, nu consumă băuturi alcoolice.

Examenul obiectiv:

Tegumente palide, curate, turgor cutanat păstrat. Constituție normostenică. Edeme periferice absente. Mucoasele vizibile curate. Ganglionii periferici nu se palpează măriți.

Sistemul respirtator: Auscultativ – murmur vezicular pe întreaga arie pulmonară. FR 19 r/min.

Sistemul cardiovascular: Auscultatic – zgomotele cardiace ritmice, clare. FCC – 74 b/min, TA 120/70 mmHg.

Sistemul digestiv. Limba umedă, cu depuneri albicioase. Abdomenu moale, indolor la palparea superficială. La palparea profundă nu au fost detectate careva modificări patologice. Percuția ficatului după Kurlov a relevat următoale dimensiuni: 14x13x11 cm, palparea ficatului evidențiază prezența hepatomegaliei, marginea ficatului fiind semidură, semirotunjită, suprafața regulate, indoloră. Percutor splina este detectată în limitele: 12×10 cm, palpator marginea proemină cu 4-5 cm sub rebordul costal stâng, este semidură și ușor sensibilă.

Sistemul nefro-urinar – fără patologie.

Analiza datelor existente, referindu-ne la debutul bolii din copilărie, prezența unei hepatopatii cronice pe fondalul s-lui de citoliză și colestază (anamnestic), determinarea hepato-splenomegaliei (examen obiectiv), orientează spre un diagnostic preventiv de:

Afecțiune hepatica cronică (ereditară?), de geneză neprecizată cu semne de hipertensie portală.

La etapa primară este nevoie de confirmat prezența afecțiunii hepatice cronice și de stabilit stadiul, activitatea și etiologia procesului hepatic.

Planul de investigație recomandat (de I-a etapă):

Analiza generală de sânge. Analiza generală de urină.

Teste biochimice hepatice (evaluarea activității hepatopatiei).

Markerii hepatitei virale: HBV (HbsAg, antiHBs, antiHBcor, HbeAg, antiHBe; AntiHCV) – pentru evaluarea etiologiei hepatice.

Cuprul în urină și ser, ceruloplasmina, alfa1-antitripsina (excluderea sau confirmarea unei hapatopatii ereditare, având în vedere debutul bolii din copilărie)

Fibrotest – pentru evaluarea gradului de fibrozei hepatice

USG a organelor interne, Dopler a sistemului portal

Fibroesofagogastroduodenoscopia

Tabel 1. Rezultatele investigațiilor paraclinice (caz clinic N1)

Având aceste rezultate, unde este relevantă citoliza (predomină activitatea ALT), colestaza (din contul gGTP și fosfatazei alcaline), în prezența unei protrombine normale, precum și testele care exclud geneza virală sau ereditară (boala Wilson, deficitul de alfa1-antitripsină, hemocromatoza juvenilă), și lipsa semnelor pentru hipertensiunea portală, gradul de fibroză F3 (evaluat la Fibrotest), la această etapă putem formula diagnosticul:

Hepatita cronică, geneză neidentificată, activitate maximală, grad de fibroză F3.

În următoarea etapa vom identifica etiologia hepatitei, ulterior selectând terapia adecvată. Având în vedere genul femenin al pacientei, precum și debutul în copilărie, prezența citolizei și colestazei pe durata mai multor ani, totodată excluzând hepatita virală, boala Wilson, hemocromatoza, deficitul de alfa1-antitripsină, sugerăm evaluarea acestei paciente pentru hepatita autoimună (poate debuta în copilărie), colangita biliară primară (nu este descrisă la copii), colangita sclerozantă primară (poate să se dezvolte în copilărie atât la băieței, cât și la fetițe) și glicogenoza hepatică. Astfel, vom recomanda investigațiile definitorii, de etapa a doua.

Plan de investigații de a II-a etapă:

Autoanticorpii: ANA, antiLKM, AMA, pANCA

IgA, IgG, IgM

RMN în regim colangiografic

Biopsie hepatică cu examen histopatologic

Rezultatele obținute:

ANA (imunofluorescență) > 1:80, AMA (ELISA) – pozitiv, antiDNA – negativ, antiLKM-negativ

IgA – 280 mg/dl, IgM – 200 mg/dl, IgG 2200 mg/dl (sporirea IgG)

RMN în regim colangiografic: Vizualizarea căilor biliare extrahepatice: DHC – 5.5 mm (2D), coledoc – 5.3 mm (2D), ducturile lobare cert nu se vizualizează (plan coronarian MRCP), ductul pancreatic Wirsung – preampular și intraglandular – sub 3 mm. Colecist piriform cu cudură în regiunea colului, pereți îngroșați, 4.2/2.2 cm, alitiazic. Ficat mărit în volum, structură neomogenă, cu sectoare difuze de fibroză. Splenomegalie 16/8.9 cm, cu evidențierea structurii trabeculare.

Biopsia hepatică: fragmentul de țesut hepatic prezintă modificări de fibroza hepatică în stadiu moderat, cu infiltrație limfoplasmocitară periportală, aspecte focale de hepatită de interfață, fibroză periportală semnificativă.

Corelând ultimele date obținute (ANA 1:80), hipergamaglobulinemia (IgG > 1.2 norme), infiltrat limfoplasmocitar si aspect de hepatită de interfață (în examenul histopatologic al bioptatului hepatic) cu datele anamnestice, clinice și paraclinice anterioare putem susține diagnosticul clinic de:

Hepatita autoimună tip I, cu activitate maximală.

În acest caz criteriile de diagnostic pozitiv pentru hepatita autoimună au fost:

Sexul feminin

Sporirea ALT/AST mai mult de 7 norme

Sporirea gamaglobulinelor mai mult de 1.2 norme

Prezența autoanticorpilor: ANA 1:80

Paternul histopatologic: hepatită de interfață, infiltrare cu limfoplasmocitare

Imaginea 1. Rezultatele RMN în regim colangiografic (caz clinic 1)

Evaluarea diagnosticului clinic implică discuții, în ceea ce privește titrul redus ANA (1:80), știind că titrul înalt > 1:160, certifică natura imună a bolii hepatică. Totodată, titrul redus 1:40, 1:80 nu exclud diagnosticul de hepatita autoimună la bolnavii cu alte modificări ale hepatitei autoimune, cum ar fi paternul histopatologic.

Aproximativ 10-15% dintre bolnavii cu hepatita autoimună nu au marcheri serologici la internare, dar prezintă alte criterii specifice bolii hepatice autoimune – formele de „hepatita autoimună anticorpi negativă”.

Atragem atenția că:

ANA în divers titru (mediu 1:40) poate fi identificat și în alte situații: sănătoși – 4-26%, în sarcină – 10%, neoplazii – 30%, infecții – 50%.

metoda de elecție pentru determinarea titrului ANA este imunofluorescența, prin alte metode (ELISA) pot fi determinate rezultate fals-negative, astfel o categorie de bolnavi (circa 10% nu vor fi diagnosticați).

titrul ANA se poate modifica pe durata bolii, fiind înregistrată și dispariția acestor autoanticorpi după terapia cu prednisolon.

în unele cazuri, nivelul sporit al autoanticorpilor ANA poate fi determinată mai tîrziu de la debutul bolii.

La 20% dintre pacienții cu hepatita autoimună, poate fi detectat autoanticorpii antimitocondriali (AMA) în titrul redus (este caracteristic și pentru cazul prezentat), deobicei sunt rezultate fals negative (se dezvoltă reacții încrucișate datorate mimetismului molecular).

În acest caz, este necesar de diferențiat hepatita autoimună de alte boli hepatice autoimune, în special cu:

colangita (ciroză) biliară primară , care se întâlnește mai frecvent la femei a 3-a decadă de viață (în copilărie practic nu se dezvoltă), în prezența anticorpilor antimitocondriali , fracția M2 (AMA-M2 – pozitiv), iar histologic – patern pentru colangiopatie non-supurativă;

colangita sclerozantă primitivă, care se poate dezvolta și în copilărie atît la fetițe cit si la băieței (mai frecvent la barbații tineri), în prezența anticorpilor perinucleari antictoplasma neutrofilelor ( pANCA ) și patern imagistic de neregularități ale tractului biliar extra- și intrahepatic.

Deasemenea, în cazul nostru ar fi necesar de diferențiat hepatita autoimună tip I de:

hepatita autoimună tip II, care se caracterizează prin prezența anticorpilor antimicrosomali hepatici hepatici-renali tip 1 (antiLKM1) și posibila asociere cu endocrinopatii autoimmune, cu debut în copilărie.

hepatita autoimună tip III, caracterizată de prezența anticorpilor anti-actină, anticorpilor antigen hepatic solubil/ficat-pancreas (antiSLA/LP) și/sau anticitosol hepatic tip 1 (antiLC 1), în prezența similarităților clinice cu hepatita autoimună tipul I.

Conduita terapeutică

Odată, definitivat diagnosticul clinic, a fost inițiată terapia adecvată, știind că terapia standard în această afecțiune este imunosupresia, în două variante: Prednisolon sau Azatioprina.

Am inițiat terapia cu Prednisolon 60 mg/zit imp de 1 săptămînă, cu scăderea progresivă a dozei până la doza de 15 mg/zi. Reevaluarea pacientei a fost după 1 lună, apoi fiecare 3 luni pe durata primului an.

Durata terapiei (deobicei, pe întreaga durată a vieții) va fi in concordanță cu ameliorarea clinico-biologică și eventual histologică.

Am recomandat pacientei scăderea treptată a Prednisolonului până la eventuala întrerupere, dar nu mai devreme de 6 săptămâni. Pacienta este monitorizată, inclusiv și pentru surprinderea recăderilor. Periodic se dozează aminotransferazele, bilirubina și gamaglobulinele.

Dacă are loc agravarea parametrilor clinici, paraclinici și histologici alături de apariția icterului, a encefalopatiei hepatice sau a ascitei, asociate unei complianțe bune la tratament, înseamnă că suntem în situația unui eșec terapeutic, caz în care fie mărim doza de Prednisolon, fie adăugăm Azatioprină.

Pacienta este evaluată pentru efectele adverse ale Prednisolonului, dintre care amintim:

Diabet zaharat

Osteopenia simptomatică

Crelterea în greutate

Cusingoidul

Hipertensiune arterială

Citopenie progresivă

Labilitate emoțională

În cazul apariției acestor fenomene, vom pleda pentru reducerea sau eliminarea medicamentului în funcție de intensitatea reacțiilor adverse sau menținerea medicamentului tolerat în doze ajustate.

Monitorizată pe durata a 2 ani s-a observant o evoluție clinico-biologică satisfăcătoare, momentan doza de menținere fiind Prednisolon 10 mg per zi. Azatioprina nu a fost adăugată, având în vedere suportarea satisfăcătoare a prednisolonului, iar efectele adverse nu s-au evidențiat, cu excepția unui cușingoid minim.

De menționat că corticoterapia induce rezoluția clinică, biochimică și histologică la majoritatea bolnavilor.

Comentarii:

Acest caz ne relevă, debutul acut al patologiei hepatice în copilărie la o pacientă de gen femenin, cu predominarea citolizei și colestazei pe fondalul hepatosplenomegaliei, în absența marcherilor virali pentru hepatita B, C, cu evoluție progresivă spre apariția de hipertesiune portală în adolescență.

Aceste momente ne sugerează chiar de la debutul bolii cîteva maladii hepatice care se dezvoltă mai frecvent la copil (în special la fetițe), cum ar fi: hepatita autoimună, boala Wilson, colangita sclerozantă primitivă și bolile hepatice virale.

Boala Wilson a fost suspectată (chiar inițiindu-se terapia cu D-penicilamina) pe baza modificării nivelului cuprului seric și reducerii ceruloplasminei, fără confirmarea testului genetic. Dar este cunoscut, că metabolismul cuprului poate fi alterat și în prezența altor boli hepatice: oricare boli hepatice severe, boli hepatice colestatice.

Colangita sclerozantă primitivă poate debuta în perioada copilăriei, recomandabil ca la toți copii cu simptomatică hepatica neexplicabilă, în special asociat cu sindrom de colestază este obligator de efectuat RMN în regim colangiografic. În cazul nostru a fost efectuată CT organelor abdominale, care nu a evidențiat modificări de ducturi biliate intra-și extrahepatice, precum și predominarea citolizei (colestaza minima-moderată, din contul bilirubinemiei, fără sporiri de fosfataza alcalină sau gGTP) au fost contr-argumente pentru această maladie.

Hepatita autoimună nu a fost suspectată, posibil din cauza lipsei autoanticorpilor (în cartela de ambulator s-au identificat câteva teste pentru aprecierea titrului autoanticorpilor ANA, antiDNA, antiLKM1), testarea cărora a fost efectuată prin metoda ELISA (această metodă nu este recomandată în evaluarea ANA, antiLKM1), care poate furniza date fals-negative, totodată sunt situații când hepatita autoimună poate debuta în lipsa nivelului sporit de ANA, antiLKM1 (acești autoanticorpi pot apărea ulterior.

Standard-ul de aur în acest caz ar fi fost biopsia hepatică, care nu a fost efectuată la momentul debutului bolii (a fost constat refuzul părinților).

Peste aproximativ 10 ani de la debutul bolii, a fost stabilit diagnosticul clinic, cu regret în stadiul de fibroză hepatica avansată. Este binecunoscut ca aproximativ 50% dintre bolnavi au deja fibroză de divers grad la momentul stabilirii diagnosticului de hepatită autoimună, iar la 20 % este detectată ciroza, ceea ce indică că patologia rămâne nerecunoscută timp îndelungat (cazul nostru nu este excepție).

Hepatita autoimună

Recomandări practice de diagnostic:

Hepatita autoimună trebuie considerată la oricare pacient cu afecțiune hepatica cronică, în special associate cu hipergamaglobulinemia.

Diagnosticul promt și precoce de este crucial pentru hepatita autoimună (hepatita autoimună netratată este însoțită de mortalitate înaltă).

Aproximativ o treime dintre adulți și o doime dintre copii au ciroză la prima prezentare pentru hepatita autoimună (boala este asimptomatică și timp îndelungat nu este recunoscută).

Hepatita autoimună se poate prezenta cu debut acut a bolii nediagnosticate anterior, fără modificări histologice suggestive pentru afecțiune cronică.

Hepatita autoimună se poate asocia cu un spectru variat de boli autoimmune.

Toți copii suspectați pentru hepatita autoimună trebuie investigați prin RMN-colangiografie, pentru a exclude colangita sclerozantă primitivă.

Pacienții cu hepatită autoimună în stadiul de ciroză hepatica trebuie monitorizați ecografic (și alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni, pentru screeningul cancerului hepatocelular.

Hepatita autoimună este un diagnostic clinic, în particular bazat pe: prezența autoanticorpilor și hipergamaglobulinemiei, definitivat de examneul histopatologic tipic și compatibil.

Prezența nivelului sporit de IgG, în special în absența cirozei hepatice, reprezintă trăsătura distinctivă a hepatitei autoimmune. Sporirea selectivă a nivelului IgG, în absența sporirii IgA și IgM, element sugestiv pentru hepatita autoimună.

Valoarea normală pentru IgG sau gama-globulinelor nu exclude prezența hepatitei autoimmune (de menționat, că valoarea Ig G se reduce pe durata sau post-tratament).

Auto-anticorpii non-organici specifici circulanți sunt prezenți la majoritatea pacienților cu hepatita autoimună. Profilul autoanticorpilor este utilizat în clasificarea hepatitei autoimmune:

AIH tip I (ANA pozitiv cu/fără SMA pozitiv),

AIH tip II (LKM1 pozitiv, LKM3 pozitiv cu sau fără LC1 pozitiv),

AIH III (SLA/LP pozitiv).

De menționat, că autoanticorpii pot fi prezenți și în alte situații clinice, fapt ce necesită a fi luat în considerație la evaluarea pacientului. Astfel, autoanticorpii ANA (antinucleari pot fi identificați în următoarele condiții: hepatita autoimună, colangita biliară primară, colangita sclerozantă primitivă, hepatita indusă – medicamentos, hepatita cronică virală C, hepatita cronică virală B, steatohepatita non-alcoolică. Autoanticorpii SMA (antimusculatură netedă) pot fi detectați în hepatita autoimună, hepatita virală C, colangita biliară primară, hepatita medicamentoasă. Autoanticorpii LKM1 (antimicrosomali ficat/rinichi tip1) pot fi decelați în hepatita autoimună tip 2, hepatita cronică virală C. Autoanticorpii LC1 (anticitosol hepatic tip 1) pot fi identificați hepatita autoimună tip 2, hepatita cronică virală C. Autoanticorpii SLA (anti-antigen hepatic solubile) pot fi determinați în hepatita autoimună, hepatita cronică virală C.

Testatea prin imunofluorescență indirectă a autoanticorpilor ANA, SMA, LKM și LC1 este metoda specifică și preferabilă, în timp ce alte metode pot prezenta și rezultate fals-negative (astfel, pierzîndu-se din vedere 10-15% dintre pacienții cu hepatita autoimună). ELISA este utilă ân detectarea autoanticorpilor SLA/LP, AMA.

Demonstrarea histologică a hepatitei autoimmune este recomandabilă pentru diagnosticul hepatitei autoimmune și constiutuie parte obligatorie a work-up-ului de diagnostic.

Modificările morfologice nu sunt strict specifice în hepatita autoimună, dar prezintă elemente patognomice sugestive: hepatita de interfață, necroza periportală, hepatocite rozetate și emperipolesis hepatocitar.

În analiza histomorfologică obligator va fi descris gradul de activitate și stadiul de afectare hepatica.

Necroza pericentrală poate fi prezentă în debutul acut al hepatitei autoimmune și a hepatitei medicamnetos-induse imperceptibile.

Scorul simplificat al Grupului international de studiu al hepatitei autoimune din 2008 este util în practica clinică, scorul elaborate în 1999 este aplicabil ân cazurile atipice de boală.

Adulții cu hepatita autoimună și colestază biochimică necesită RMN colangiografie pentru recunoașterea colangitei sclerozante primitive.

Hepatita autoimună poate coexista cu alte boli autoimmune, cum ar fi colangita biliară primară și colangita sclerozantă primitive.

Managementul hepatitei autoimmune include recunoașterea manifestărilor extra-hepatice, precum asocierea altor boli autoimmune și depistarea precoce a complicațiilor associate terapiei de bază.

Practic, toți pacienții cu hepatită autoimună trebuie tratați, dosajul medicamentului trebuie să fie adaptat gradului de activitate a bolii hepatice. Numai pacienții cu remisiune spontană nu necesită tratament, dar rămân sub monitorizare fiecare 3-6 luni.

Tabel 1. Sistemul de scorificarea al hepatitei autoimmune pentru adultul atipic (aprobat în 1999)

Explicații:

definirea hepatitei autoimune după calcularea acestui scor este posibilă dacă pacientul întrunește minim 15 puncte pretratament și minim 17 puncte post tratament,

iar probabilitatea existenței HAI se definește printr-un scor între 10-15 puncte pretratament și 12-17 puncte post-tratament.

Tabel 2. Scorul simplificat pentru definirea hepatitei autoimmune

Explicații:

hepatita autoimună definită – când scorul va fi >7 puncte

hepatita autoimună probabilă 6 -7 puncte

*tablou histologic tipic cu hepatita autoimună, va conține fiecare din următoarele: hepatita de interfață, infiltrate limfocitar și limfoplasmocitar, în tractul portal cu expresie spre lobul, empiropolesis (penetrarea active a unei cellule în altă celulă mai mare), rosete hepatice.

**tablou histologic compatibil, va evidenția hepatita cronică cu infiltrare limfocitară, fără careve din semnele tipice (descries mai sus).

Recomandări terapeutice în hepatita autoimună

Tratamentul hepatitei autoimmune are ca obiectiv obținerea rezoluției biochimice și histologice, rezultate direcționate spre prevenirea progresiei și dezvoltării complicațiilor.

Prima linie de tratament în hepatita autoimună este:

terapia cu Prednisolon – ca medicament de inițiere, ulterior (peste două săptămâni) asociat cu Azatioprină.

Doza ințială de Predinsolon este 0.5-1.0 mg/kg/zi. Dozele mai mari pot induce remisunea mai rapid, cu prețul efectelor adverse steroid-dependente mai mari.

Azatioprina trebuie inițiată (regulamentar și ideal peste 2 săptămâni de la inițierea Prednizolonului) cînd valoarea bilirubinei totale nu este mare de 6 mg/dl (100 mmol/l). Doza inițială a Azatioprinei este de 50 mg/zi, cu creștere în funcție de efectele toxice și obținerea răspunsului, ajungând la doza de menținere de 1-2 mg/kg/zi.

Terapia hepatitei autoimmune trebuie să fie ghidată de răspuns, iar regimul terapeutic necesită a fi individualizat.

Eșecul răspunsului adecvat dictează reconsiderarea diagnosticul clinic sau re-evaluarea aderenței către tratament.

La pacienții cu răspuns sub-optimal, necătând la reconfirmarea diagnosticului clinic, dozajul Prednisolonului și Azatioprinei necesită a fi mărit, sau este nevoie de întrodus medicamentele de alternative.

Pacienții cu hepatită autoimună acută severă trebuie tratați (cît mai precoce) cu Prednisolon forma intravenoasă în doza mai mare de 1 mg/kg/zi. Lipsa de ameliorare în 7 zile dicteaza evaluarea pacientului spre transplant hepatic de urgență.

Remisia biochimică este definită de normalizarea transaminazelor și nivelului IgG.

Remisia histologică este exprimată prin normalizarea tabloului histologic sau prezența hepatiei minime (scorul hepatitei autoimune mai mic de 4).

Terapia imunosupresivă trebuie continuată cel puțin 2-3 ani după normalizarea transaminazelor și IgG.

Pacienții care prezintă remisie biochimică mai mult de 2 ani necesită biopsie hepatica anterior suspendării tratamentului. La pacienții cu activitate histologică (scor mai mare de 3) se prelungește terapia imunosupresivă.

Pacienții care au obținut remisie și tratamentul imunosupresiv este suspendat, necesită o monitorizare activă pentru recunoașterea precoce a unui eventual relaps (care se poate manifesta prin sporirea IgG, ulterior creșterea activității transaminazelor).

Detectarea precoce a relaps-ului sau acutizării hepatitei autoimune necesită tratamentul cu doze înalte de steroizi (similar dozelor de inducție).

Pacienții care au administrat imunosupresie adecvata și au suferit relaps, după suspendarea terapiei, precum și cei care pe fondalul imunosupresiei de menținere adecvate dezvoltă stări de acutizare trebuie să păstreze tratamentul permanent.

Pacienților cu hepatită autoimună cu activitate moderată sau cu intoleranță la Azatioprină, se va recomanda monoterapia cu Prednizolon – ca terapie de menținere.

La ceilalți toți pacienți, monoterapia cu Azatioprină va fi considerată ca terapie de menținere.

Terapia de menținere necesită a fi adaptată pentru susținerea remisiei stabile, exprimată prin normalizarea IgG și activității transaminazelor.

Anterior inițierii terapiei cu Prednizolon tuturor pacienților este recomandabil de evaluat densitatea osoasă. Toți pacienții care administrează steriozi trebuie să suplimenteze tratamentul cu vitamin D și suplimente de calciu.

Pacienții cu hepatită autoimună care administrează doze înalte de steroizi (>20 mg/zi), tratamentul trebuie optimizat prin asocierea cu Azatioprină (2 mg/kg/zi) sau de inițiat terapia alternativă.

Terapia de linia a II-a în hepatita autoimună vizează: Ciclosporina sau Tacrolimus, Infleximab, Metotrexat or Ciclofosfamida. Acest tratament va fi inițiat doar în centrele specializate.

În prezența intoleranței la Azatioprină la pacienții cu hepatitită autoimună poate fi recomandat Mycophenolate.

Concluzie: Hepatita autoimună este o maladie care poate fi diagnosticată precoce, precum și tratată complet, dar aceste deziderate sunt în corelație directă cu profesionalismul medical și aderența pacientului. Heterogenitatea și complexitatea hepatitei autoimmune necesită crearea de centre specializate în diagnostic și servicii terapeutice adecvate. Mortalitatea prin hepatita autoimună este în creștere datorită mai multor factori, dintre care: omiterea sau întârzierea diagnosticării acestei maladii, efectelor adverse ale tratamentului, răspunsului insuficient terapeutic, managementului sărac și complianței reduse al pacientului.

“Pentru aceasta, toate din această lume trebuie

să le privim ca pe niște umbre trecătoare și să

nu ne lipim inima de nimic, deoarece cele văzute

sunt trecătoare, iar cele nevăzute sunt veșnice”

(Sf. Ioan Gura de Aur).

Observație clinică Nr.2

Pacienta P. Ana, cu vârsta de 32 ani, născută în Republica Moldova se adresează pentru consult medical (anl 2013) cu următoarele acuze: astenie fizică, periodic discomfort în hipocondriul drept, dureri lombare bilateral.

Anamnesis morbi: Se consideră bolnavă de 6-7 ani, cu simptomatică renală: hematuria, dureri lombare, edeme periferice. A fost consultată de nefrolog, stabilit diagnosticul de boală renală cronică, pentru care periodic urmează tratament. Din aceea perioadă, la pacientă se constată sporirea izolată a AST (>2 valori normale). Pe durata a 5 ani pacienta periodic face infecții urinare, pentru care urmează antibioticoterapie. Evaluată anual se observă sporirea AST, periodic asociată cu elevarea fosfatazei alkaline – circa 1.5 norme, profilul virusologic hepatic negativ, profilul immunologic (ANA, AMA, antiLKM) negativ, pe fondalul unei hepatomegalii minore. Cu 4 luni anterior adresării curente, după administrarea de cefalosporine (infecție urinară) pacienta dezvoltă o hepatită medicamentos-indusă, varianta hepatocelulară, activitate înaltă (aminotransaminaze > 7-8 norme) asociată cu anemie hemolitică severă, insuficiență renală acută. După un tratament intensiv de 4 săptămîni, starea s-a ameliorat evident. Recent, un examen biochimic repetat relevă sporirea moderată a activității AST și o sporire nesemnificativă a fosfatazei alcaline și gGTP, pentru care și se adresează la consult medical.

Statut social și medical

Pacienta este căsătorită, mamă a doi copii sănătoși (nașterile au fost pe cale naturală fără complicații).

Anamneza eredocolaterală nu este agravată.

Nu a fost în contact cu bolnavi de hepatita virală B, C. Hemotransfuzii nu au fost efectuate. Nu a călătorit recent în țări enedemice pentru hepatita virală sau alte infecții.

Anamneza alergologică: sunt evidențiate reacții alergice la unele medicamente (cefalosporine, soluții alcoolice).

Nu fumează, neagă consumul abuziv de alcool.

Examenul obiectiv

Tegumentele palide, uscate. Turgorul cutanat este păstrat. Constituție normostenică. IMC- 20.

Ganglionii limfatici periferici nu au fost detectați măriți.

Sistemul pulmonar – fără particularități patologice. FR 18 r/min.

Sistemul cardiovascular – fără particularități patologice. FCC 74 b/min. TA 110/65 mmHg.

Sisitemul digestiv: Limba umedă curată. Abdomenul este suplu, indolor la palpare. Percutor ficatul se determină la dimensiunile: 10x9x9 cm, palpator marginea ficatului se identifică cu 1-1.5 cm sub rebordul costal drept, consistență moale, indolor. Percutor splina: 6×4 cm.

Sistemul nefro-urinar: topotamentul bilateral – slab pozitiv. Micții libere, indolore.

Prezența persistentă activității AST sporit (pe durata a 5 ani), necătând la faptul ca această enzimă hepatica poate spori neânsemnat și în alte afecțiuni: renale, pancreatice, colecistopatii, cardiace, musculare, dar fiind asociată cu eleverea tranzitorie de fosfataza alcalină, gGTP și în asociere cu hepatomegalie non-virală, detectată la examenul obiectiv ne orientează diagnosticul către o patologie hepatica cronică non-virală.

Recomandăm investigațiile paraclinice pentru stabilirea gradului suferinței hepatice și determinării etiologiei, totodată excluzând deja cauza virală și alcoolică (anamneză negativă pentru abuz de alcool).

Planul de investigație:

Hemoleucograma, urograma, Hb liberă.

Testele biochimice hepatice, reticulocite.

Autoanticorpii: ANA (imunofluorescența), ASMA, SLA/LP, AMA-M2, antiLKM

USG organelor interne, eventual cu Dopler duplex a sistemului portal.

FEGD-scopia

Biopsia hepatica

Tabel 2. Rezultatele investigațiilor obținute (caz clinic N2)

Astfel, conform rezultatelor obținute s-a observat sporirea AST (moderată), pe fondalul unui sindrom de colestază minimal, din contul sporirei nesemnificative a fosfatazei alkaline și gGTP.

Iar în evaluarea imunologică, pentru prima data se evidențiază pozitivitatea AMA-M2 (remarcăm că anterior a fost efectuată repetat (pe durata a 4 ani) testarea autoanticorpilor: ANA, AMA, antiLKM, care au fost în limitele valorilor normale.

Aceste date paraclinice (pozitivitatea pentru AMA-M2) semnalează (fiind înalt specifice) Ciroza (mai nou, denumită colangita) biliară primară, posibil stadiul incipient.

Pentru definitivarea diagnosticului clinic a fost recomandată biopsia hepatica (materialul histologic a fost descris de morfopatologi din țara noastră, precum și de peste hotarele țării).

Biopsia hepatica – la nivelul unui spațiu portal se prezintă un marcat infiltra inflamator granulomatous alcătuit din numeroase histiocite epitelioide, cu distribuție densă în jurul ductului biliar, cu arii de distrucție a epiteliului ductal biliar, frecvente limfocite asociate, extinse zonal perportal interlobular cu aspect focal de hepatită de interfață. Concluzie: ciroză biliară primitive stadiul II (inflamație/ hepatită periportală).

Diagnosticul clinic definitiv: Colangita (ciroza) biliară primitivă, stadiul de inflamație periportală (stadiul II/III).

Odată stabilit acest diagnostic am inițiat terapia clasică pentru colangita biliară primară, care este constituită de Acidul ursodeoxicolic 15 mg/kg/zi pe o durată indefinită.

Pacienta este sub monitorizare, evaluându-se la fiecare 3-6 luni prin examen biochimic (transaminaze, fosfatază alcalină și gGTP, alfa-fetoproteina), immunologic (nivelul IgM, titrul autoanticorpilor AMA-M2).

Totodată, având în vedere prezența hepatitei de interfață în materialul histologic, semn clasic pentru hepatita autoimună (testarea autoanticorpilor ANA, LKM, SLA/LP), pacienta este monitorizată și pentru hepatita autoimună, având risc de dezvoltarea a overlap-ului autoimun (ciroza biliară primară asociată cu hepatita autoimună).

Comentarii:

Analizând acest caz, putem menționa evoluția asimptomatică a maladiei asociată cu profilul biochimic scund, care implică întârzierea stabilirii diagnosticului sau chiar omiterea acestei boli în stadiile inițiale. Diagnosticul de colangită biliară primară trebuie de avut în vedere la femeile din decada a III-a, cu prurit cutanat, fatigabilitate, icter, scădere ponderală, steatoree și uneori hiperpigmentare. Acesta ar fi tabloul classic de colangită biliară primară, fiind descrisă de Adisson încă în 1851. Pe perioada evoluției, tabloul clinic al bolilor se modifică, ceea ce s-a înregistrat și în cazul nostru. Astfel, criteriile definitive pentru pacienta noastră: au fost apariția autoanticorpilor AMA-M2 (cei mai specifici autoanticorpi pentru această maladie) și tabloul histopatologic relevant, pe fondal tabloului clinic sărac.

Colangita (ciroza) biliară primitivă

Recomandări de diagnostic:

Istoricul detaliat și examenul fizic sunt esențiale în stabilirea diagnosticului clinic.

Diagnosticul de colangita biliară primitive este suspectată la un pacient adult, prezentând sporirea inexplicabilă a fosfatazei alkaline în prezența AMA în titrul mai mare de 1:40 cu/fără AMA-M2 pozitiv.

Autoanticorpii AMA pot fi dectați anterior afectării ducturilor biliare, precum și în lipsa colestazei biochimice evidente. Sunt evidențiate 9 subtipuri ale anticorpilor antimitocondriali: începând cu AMA – M1 și finisând cu AMA-M9, iar sensibili în diagnosticul colangitei biliare primare sunt 4 subtipuri: AMA-M2, M4, M8 și M9.

AMA-M2 – un test patognomic pentru colangita biliară primară, detectat cel mai frecvent, chiar din stadiile timpurii (asimptomatice) și indică o evoluție progresivă a bolii, cu dezvoltare de consecințe grave în timp,

AMA-M4 – se identifică numai la persoanele pozitivi și pentru AMA-M2, deobicei care sunt în stadiul de hepatita active cronică sau ciroză și indică evoluție progresivă;

AMA-M8 – detectat în stadiul de hepatita cronică active, la persoanele simptomatice, doar în prezența fracției M2, indică evoluția progresivă;

AMA-M9 – se determină atât la pacienții cu AMA-M2 pozitiv, cât și în variant AMA-M2 negativă. Deobicei se identifică în stadiul timpuriu al bolii și indică o evoluție lentă benignă a bolii.

La pacienții cu colangită biliară primară pot fi identificați și alți autoanticorpi deobicei în titru mic: ANA, antiDNA, ASMA. Și totuși, coexistența dintre AMA și titrul sporit al ANA, antiDNA va orienta evaluarea pacienților în contextul overlapului dintre hepatita autoimună și colangita biliară primară).

Colestaza intrahepatică la adult, în funție de segmentul afectat este separată în următoarele tipuri (trebuie suspectate și evaluate la fiecare pacient cu modificări de colestază):

colestază colangiocelulară (colangita (ciroza) biliară primitive, colangita sclerozantă primitive, colangiopatia IgG4, ductopenia idiopatică a adultului, fibroza chistică, colestaza toxico-medicamentoasă, colangita secundară;

colestază hepatocelulară (hepatita virală, ciroza hepatica, steatohepatita alcoolică or non-alcoolică.

Colestaza intrahepatică la copil este identificată în următoarele condiții:

boli metabolice: deficiența alfa1-antitripsinei, fibroza chistică, galactozemia, glicogenozele, tirosinemia;

paucitatea ducturilor biliare: sindromul Alagille, colangita sclerozantă primitivă;

alte boli: infecții bacteriene și virale; medicamentoase; nutriție parenerală, hepatita idiopatică neonatală, ciroza hepatica.

Ecografia organelor abdominală este metodă non-invazivă de primă etapă în aprecierea diferențială a colestazei extrahepatice de cea intrahepatică.

Testarea autoanticorpilor specifici serici: antimitocondriali (AMA), apreciați prin imunofluorescență, este obligatorie la adulții cu suspecție de colestază intrahepatică.

Colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică reprezintă metoda obligatorie (de etapa II) în evaluarea unui pacient cu colestază inexplicabilă.

Ultrasonografia endoscopică este ca metodă alternative colangiopancreatografiei prin RMN în evaluarea obstrucției tractului biiar distal.

Colangiopancreatografia endoscopică este rezervată cazurilor speciale. Dacă necesitatea manoperei terapeutice nu este anticipate, colangiografia prin RMN rămâne preferabilă versus colangiopancreatografia endoscopică, care este asociată cu mobiditate și mortalitate sporită.

Biopsia hepatica trebuie considerată la pacienții cu colestază intrahepatică etiologic nedeterminată în absența AMA (AMA va fi negativ).

Biopsia hepatica nu este esențială pentru diagnosticul etiologic la pacienții cu tablou tipic clinic, biochimic și immunologic, dar este utilă în evaluarea severității și gradului de afectare hepatica.

Biopsia hepatica poate fi utilă în prezența disproporționalității dintre sporirea transaminazelor serice și/sau nivelului IgG, în identificarea proceselor adiționale or alternative.

Testarea genetică pentru ABCB4 (genă ce codifică pompa de export fosfolipidic canalicular) se recomandă la pacienții cu AMA negative iar tabloul histologic compatibil cu ciroza biliară primară sau colangita sclerozantă primitive.

Pacienții cu AMA pozitiv și teste biochimice normale, trebuie monitorizați anual biochimic și immunologic.

Recomandări terapeutice în colangita biliară primară:

Pacienții cu colangita biliară primară, simptomatici și asimptomatici trebuie tratați cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) 13-15 mg/kg/zi, pe o durată prelungită.

Efectul favorabil al UDCA a fost observat la pacienții cu colangită biliară primară în stadiile inițiale, precum și la cei cu răspuns biochimic satisfăcător (evaluat după un an de terapie).

Răspunsul biochimic satisfăcător, evaluat peste un an de terapie cu UDCA este definit prin criteriile Paris (bilirubina serică <1 mg/dl (17 mmol/l), fosfataza alcalina <3 valori normale, AST < 2 valori normale sau descresterea lor cu 40%) sau prin criteriile Barselona.

UDCA acționează prin mecanisme multiple: scade acumularea de acid colic și chenodeoxicolic, inhibă absorbția intestinală de acizi biliary, crește excreția canaliculară a acizilor biliary, stabilizarea membrane hepatocitare.

Asocierea UDCA cu alte medicamente nu a dus la sporirea eficienței terapeutice.

Managementul terapeutic în pruritul cutanat va include: la prima etapă se recomandă sequestranți de acizi biliary (colesteramină, colestepol, colesevalam), de linia a II-a (în cazul neeficacității primelor preparate) este rifampicina, de linia III – antagoniștii opioizi orali: naltrexone, nalmefene și de linia a IV-a sunt inhibitorii selectivi ai captării serotoninei: sertraline.

Corticoizii pe termen scurt, în special în formele asociate cu citoliză înaltă sau dovedit a fi favorabili.

Transplantul hepatic este considerat la pacienții cu afecțiune severă sau ciroză hepatica.

“Cei ce se smeresc pentru greșelile lor păstrează virtuțile

ce le au; ceilalți, trufindu-se cu binele ce-l află în ei,

îl pierd, și se pierd pe sine”.

(Sf. Grigorie Teologul).

Observație clinică Nr.3

Pacientul B. Sergiu, vârsta de 28 de ani, născut și locuitor al Republicii Moldova (centrul țării) s-a adresat la consultație (anul 2010) cu următoarele acuze: astenie fizică, periodic prurit cutanat, discomfort în hipocondriul drept, artalgii ale articulațiilor miînii.

Anamnesis morbi: Debutul simptomaticii a fost treptat, fiind precedat de o infecție pseudo-gripală (remisă în 3 zile). La examnările medicale a fost depistat hepatomegalie moderată cu splenomegalie minimă, sindrom de citoliză minim și un sindrom de colestază evident, din contul gGTP. Marcherii serologici virali au evidențiat prezența antiHBcor sumar pozitiv, HbsAg negativ, HbeAg negativ, AntiHCV negativ, alfa-fetoproteina în limitele normalului. Urmare a acestor rezultate a fost considerat diagnosticul clinic de Hepatita cronică etiologie mixtă: toxico-medicamentoasă și virală (infecția ocultă cu HBV) și pacientului i s-a recomandat terapie cu hepatoprotectoare, dezintoxicante, suplimente cu aminoacizi, consult repetat peste 3 luni. Starea pacientului s-a ameliorat, pacientul a plecat peste hotarele țării (la munca), revenind peste doi ani, adresându-se la consultație cu acuzele sus-numite.

Statut social și medical

Născut în familie completă, al II-lea copil, celibitar, profesie programator.

Se consideră persoană practic-sănătoasă (nu a suportat careva boli, pînă la momentul actual)

Anamneza eredocolaterală: tată-l pacientului a decedat la vîrstă tânără de cancer hepatic.

Nu fumează, consumă periodic băuturi alcoolice în cantități minore.

Examen obiectiv:

Tegumentele cu nuanță subicterică, uscate, sclere- subicterice. Normostenic, IMC 26. Pe spate sunt prezente leziuni de grătaj neînsemnate. Edeme periferice nu se vizualizează. Ganglionii limfatici periferici nu se palpează măriți.

Sistemul pulmonar – fără particularități patologice. Auscultativ – murmur vezicular pe întreaga arie pulmonară. FR 18 r/min.

Sistemul cardiovascular: Zgomotele cardiace ritmice, clare. FCC 68 b/min. TA 125/80 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba umedă cu depuneri albicioase. Abdomenul suplu, sensibil la palpare în hipocondriul drept. Ficatul percutor (metoda Curlov) s-a determinat la dimensiunile: 15x13x13 cm, palpator – proemină cu 5-6 cm sub rebordul costal drept, marginea ascuțită, suprafața netedă, consistență semi-dură, usor sensibil. Splina percutor relevă dimensiunile: 10×7 cm, palpator predomină cu 2-3 cm sub rebordul costal stâng, semidură, indoloră.

Scaunul 1-2 or per zi, terciform.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral negativ. Micții libere, indolore.

Sistemul osteo-articular: tumefierea neînsemnată a articulațiilor interfalangiene proximale.

Deci, tabloul clinic (prezența sindromului dispeptic, icteric, dolor abdominal și hepatosplenomegaliei) precum și anamneza bolii suprapusă pe anamneză eredocolaterală agravată, impune un demers evaluator considerând ipoteza diagnostică (la etapa respectivă) a unei hepatopatii cronice, etiologie nedeterminată.

Contextul clinic prezent al pacientului descris, suspect pentru o afecțiune hepatică cronică justifică investigarea acestuia în vederea stabilirii gradului de alterare a funcționalității ficatului, precum și determinării etiolgice a afecțiunii.

La această etapă (prima etapă) au fost recomandate următoarele investigații:

Analiza generală de sânge

Analiza generală de urină

Testele biochimice hepatice

ADN HBV cantitativ

Profilul imunologic: IgG, IgA, IgM; precum și ANA, AMA, ANCA, antiDNA

Alfa-fetoproteina

USG organelor interne+Dopler duplex sistemului portal

FEGD-scopia

Evaluarea gradului de fibroză hepatică: Fibroscan or/sau Fibromax

Rezultatele obținute relevă următoarele:

Hemograma și urograma fără particularități patologice

Prezența citolizei: ALT 101 U/l, AST 189 U/l;

Prezența colestazei: bilirubina totală – 30 mkmol/l (fracția directă predomină), FA 205 U/l, gGTP 278 U/l, colesterol 6.9 mmol/l;

Sindromul hepatopriv constată doar hipoalbuminemie nesemnificativă (albumina 30 g/l) în prezența protrombinei normale (101 %).

Alte teste precum: amilaza, lipaza, glucoza, creatinina, uree – în limitele valorilor normale.

ADN HBV cantitativ – negativ, alfa-fetoproteina – 6.9 ng/ml.

Profilul imunologic atestă creșteri ale IgG și IgM, iar autoanticorpii evaluați: ANA, AMA, antiLKM, antiDNA – negativi. ANCA- nu a fost efectuată pe moment.

La examnul ecografic a fost vizualizată hepatosplenomegalie moderată fără semne de hipertensie portală, vezia biliară și căile biliare extrahepatice, pancrasul – fără modificări patologice.

Evaluarea endoscopică a tubului digestiv superior a relevat duodenopatie eritematoasă, reflux duodeno-gastral.

Astfel, rezultatele investigațiilor paraclinice obținute ne confirmă prezența unei hepatite cronice, cu sindrom de colestază și citoliză moderată în prezența unei hipergamaglobulinopatii (IgG și IgM sporite). Totuși, etiologic hepatopatia cronică nu a fost identificată (a fost exclusă etiologia toxică (nu consumă băuturi alcoolice în cantități sporite, precum și administrarea unor medicamente cu potențial hepatotoxic), în absența marcherilor serologici ai hepatitei virale (prezența doar a antiHBcor sumar nu argumentează citoliza și colestaza prezentă) și negativitatea autoanticorpilor specifici.

Deci, necătând la multitudinea investigațiilor efectuate, vom continua demersul investigațional de probare etiologică a diagnosticului.

Având în vedere predominarea sindromului de colestază (prin fosfatază alcalină și gGTP) în prezența IgG și IgM sporite, la un pacient de sex masculin, de vârstă tânără va redirecționa evaluarea spre diferențierea următoarelor afecțiuni: Colangita sclerozantă primitivă de Colangita (ciroza) biliară primară.

S-au recomandat următoarele investigații (investigații de a doua etapă):

RMN în regim colangiografic

pANCA

Biopsia hepatică

Rezultatele obținute au remarcat următoarele:

pANCA – negativ

Colangiopancreatografia prin RMN. Vezica biliară mărită în dimensiuni, conturui nete, fără defecte de umplere, perții sunt ușor îngroșați. Ductul cistic ușor dilatat, cu inflexiune ușoară în raport cu vezica biliare. Ducturile biliare intrahepatice cu dilatări și stenozări focale. Ductul hepatic comun și coledocul sunt de poziție și lungme normală, în regiunea distală a coledocului se determină zonă de stenoză. Ductul pancreatic – de poziție, calibru și lungme nemodificată, cu structură internă omogenă și contururi nete pînă la 0.2 cm. Se mai apreciază hepatomegalie, din contul lobului drept. V.portae 1.2 cm, splenomegalie minoră.,v.leinală 0.9 cm. Concluzie: Tabloul este sugestiv pentru colangita sclerozantă primitivă.

Biopsia hepatică – nu a fost efectuată (din motive tehnice). Trebuie menționat că în ciuda aserțiunii asupra valorii capital-probatorii a acesteia în bolile hepatice, în colangita sclerozantă primitivă, biopsia hepatică nu este necesară pentru confirmarea diagnosticului clinic (în condițiile unui examen colangiografic concludent), doar ar permite stadializarea bolii.

În final, raportate manifestările cinice la vârstă, sex și tangențiate pe rezultatele paraclinice (colestază, IgG sporit), fundamentate de tabloul colangiografic definitivăm diagnosticul clinic de: Colangită sclerozantă primitivă, forma clasică, varianta seronegativă (pANCA negativ).

Tratamentul acestui pacient s-a recomandat pe întreaga viată, cu:

Acidul ursodeoxicolic 20-25 mg/kg corp pe zi

Vitaminele liposolubile

Aminoacizi

Suplimente cu calciu

Enterosorbenți

Evoluția bolii: Pacientul este monitorizat și evaluat de 1-2 ori pe an. Evoluția a fost stabilă, pînâ în anul 2014, când au apărut semne de decompensare hepatică. A fost stabilită ciroza hepatică, ca complicație a colangitei sclerozante primitive. Pacientul a fost întrodus în lista de asteptare pentru transplant hepatic (peste hotarele țării). În 2016, februarie – a fost efectuat transplantul hepatic, cu succes.

Commentarii:

Cazul respectiv descrie profilul clasic pentru colangita sclerozantă primitivă, cum ar fi bărbatul tânăr, cu prurit cutanat, hepatomegalie și colestază din contul fosfatazei alcaline și gGTP, în absența marcherilor pentru hepatita virală. Chiar de la debutul bolii, era necesar de evaluat mult mai amănunțit acest pacient în vederea diagnosticului corect, care fiind odată stabilit, în stadiile timpurii ar impune o tactică terapeutică precoce și ar întârzia progresia bolii.

În evaluarea acestui pacient, un rol decisiv au fost rezultatele colangiografiei prin RMN, investigație ușor de efectuat și la nivel prespitalicesc, iarăși fiind omisă la prima adresare. Totuși, evoluția bolii a fost, cu regret progresivă și în cazul nostru deja peste 4 ani, de la prima adresare se instalează ciroza hepatică, iar încă peste 2 ani starea se decompensează hepatic, fiind motiv pentru transplantul de ficat efectuat peste hotarele țării noastre. Clar, că acest caz elucidează unele erori medicale în stabilirea diagnosticului clinic la nivel de asistență primară și secundară, cred totuși că nu sunt din ignoranță sau neglijență medicală.

Colangita sclerozantă primitivă

Recomandări practice de diagnostic:

Simptomatica clinică carcateristică pentru colangita sclerozană primitivă cuprinde: pruritul difuz, durere (de diversă intensitate în hipocondriul drept, scădere ponderală, periodic febră, astenie fizică marcată la un pacient (de obicei la un un bărbat) tânăr (vârsta medie). Totuși, practic 50% dintre pacienți sunt asimptomatici.

Diagnosticul de colangită sclerozantă primitivă este orientat către pacienții cu parametrii de colestază biochimică inexplicabilă și manifestări specifice imagistice ale ducturilor biliare intra-și extrahepatice (evaluate prin RMN colangiografie), iar cauzele de colangită secundară sunt excluse.

Fosfataza alcalină va fi sporită la majoritatea pacienților (pe fondalul unei citolize minore), dar o fosfatază alcalină normală, nu va exclude evaluarea pacientului pentru colangita sclerozantă primitivă într-un context clinic suspect.

pANCA poate fi detectat la pacienții cu colangita slerozantă primitivă, dar nu reprezintă un autoanticorp specific și nu este recomandat ca test de screening de rutină.

Biopsia hepatică nu este esențială pentru diagnosticul de colangită sclerozantă primitivă, dar este utilă în evaluarea gradul activității și stadiul fibrozei hepatice.

Biopsia hepatică se recomandă de efectuat în colangita sclerozantă primitivă a ducturilor mici când RMN colangiografic este normal.

Biopsia hepatică poate fi utilă în prezența disproporționalității dintre transaminazele sporite și/sau nivelul crescut de IgG, întru identificarea altor procese adiționale sau alternative.

Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică poate fi considerată în următoarele situații:

când tabloul imagistic prin RMN colangiografie este inconcludent

la pacienții cu boală inflamatorie intestinală, cu RMN colangiografic normal, dar cu suspecție clinică pentru colangita sclerozantă primitivă.

Pacienților cu diagnosticul definitivat de colangită sclerozantă primitivă, fără boală inflamatorie știută se recomandă de efectuat colonoscopia totală cu biopsii, precum și monitorizarea cu repetrea anuală a colonoscopiei. Deasemnenea, pacienții cu boli inflamoatorii intestinale este recomandibil să fie evaluați periodic pentru colangita sclerozantă primitivă (marcherii biochimici de colestază, RMN regim colangiografic).

Figura 1. Momente evolutive în colangita sclerozantă primitivă.

Colangita sclerozantă primitivă se asociază într-un procentaj major (80%) cu boala inflamatorie intestinală (mai frecvent cu colita ulcerativă, ma rar cu Boala Cronh și colita nederminată). De obicei, colita ulcerativă precedează apariția colangitei.

Pacienților cu colangită sclerozantă primitivă stabilită se recomandă anual de efectuat ultrasonografia organelor abdominale pentru identificarea modificărilor vezicii biliare și ficatului (adenocarcinomul vezicii biliare, prezența formațiunilor tumorale în vezica biliare > 1 cm necesită colecistectomie, colangiocarcinomul, cancer pancreatic).

Recomandări de tratament în colangita sclerozantă primitivă.

Acidul ursodeoxicolic (15-20 mg/kg per zi) ameliorează indicii biochimici (descrește activitatea ALT, AST) și marcherii surogat ai prognosticului, dar nu determină benificii în supravețuirea pacientului cu colangita sclerozantă primitivă.

Sunt opinii sugestive, dar cu evidență limitată despre rolul acidului ursodeoxicolic în prevenirea cancerului colorectal la pacienții cu colangita sclerozantă primitivă. Acidul ursodeoxicolic este recomandat particular, la pacienții cu colangită sclerozantă primitivă și risc înalt pentru cancer colorectal: cu istoric familial de cancer colorectal, neoplazie colorectală anterioară, colită extensivă de durată.

Corticoizii și alte imunosupresive nu sunt recomandate la adulții cu colangita sclerozantă primitivă, cu excepția situațiilor de overlap (colangita sclerozantă primitivă și hepatita autoimună).

Stricturile dominante ale ducturilor biliare cu colestază evidentă se recomandă a fi tratate cu dilatare biliară. Inserția stendului biliar este recomandate în cazurile de rezultate nesatisfăcătoare a dilatării și drenajului biliar. În această situație este recomandată antioticoterapia profilactică.

Stricturile dominante ale ducturilor biliare sunt definite ca stenoze < 1.5 mm în diametru al ductului biliar comun și < 1 mm al ductului hepatic drept și/sau stâng.

Decompresia obstrucției biliare poate preveni alterarea ulterioară hepatică și duce la regresia fibrozei hepatice.

Transplantul hepatic este recomandat în stadiul tardiv al colangitei sclerozante primitive și este considerat la pacienții cu evidență de displazie colangiocitară or colangită bacteriană recurentă severă. Colectomia pentru colita avansată sau displazia de colon, anterior efectuării transplantului de ficat previne recurența colangitei sclerozante primitive.

“Nu te ridica la înălțime, ca să nu cazi în adâncime”

(Sf. Grigorie Teologul).

Observație clinică Nr.4

Pacientul P. Igor, vârsta de 38 ani, născut și locuitor a Republicii Moldova (regiunea centrală), s-a adresat la consultație (2015) cu următoarele acuze: discomfort în hipocondriul drept, astenie fizică marcată, scădere ponderală involuntară (3 kg/ lună), artralgii.

Anamnesis morbi: Debutul bolii a fost insidios în urmă cu 1 an, acuzând durere în etajul superior abdominal, senzație de plenitudine gastrică, astenie fizică accentuată progresiv. După un examen medical s-a decelat hepato-splenomegalia, iar paraclinic a fost identificat citoliză (ALT, AST > 3 valori normale) și colestază (bilirubina 30 mcmol/l, fosfataza alcalină 190 U/l, gGTP 257 U/l). Profilul marcherilor serologici virali a fost negativ (HbsAg, antiHBcor sum, antiHCV – negativi). Sub terapia cu hepatoprotectoare (a fost stabilit diagnosticul de hepatita cronică neidentificată), starea pacientului devine cu o usoară ameliorare subiectivă. Revine în atenție, peste aproximativ 1 an, când apar acuzele sus-numite.

Statut social și medical

Căsătorit, 1 copil practic sănătos, lucrător de oficiu.

În antecedente – apendeectomie.

Anamneza eredocolaterală – neagravată.

Nu fumează, consum de băuturi alcoolice periodic, în cantități moderate (1-2 ori per săptămână, cantități reduse).

Examenul obiectiv relevă:

Tegumente palide, cu usoară nuanță icterică, hiperpigmentări pe spate. Sclere subicterice. Edeme periferice absente. Ganglionii limfatici periferici – nu se apreciază măriți. IMC 27 (supraponderal).

Sistemul respirator – fără particularități patologice. Auscultativ – murmur vezicular. FR 20 r/min.

Sistemul cardiovascular: Auscultativ se apreciază zgomotele cardiace ritmice, clare. FCC 76 b/min. TA 160/90 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba umedă, cu depuneri albicioase. Abdomenul mârit în volum din contul țesutului adipos (circumferința abdominală 102 cm), sensibil la palpare în hipocondriul drept și epigastru. Percutor ficatul se determină la dimensiunile: 13 x 10 x 10 cm., palpator marginea ficatului proiemină cu 2 cm sub rebordul costal drept, semirotunjită, suprafața netedă, consistență semidură, usor sensibilă. Percutor splina: 9 x 6 cm, palpator marginea splinei semidură, indoloră. Scaunul este oformat, odata pe zi.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral negativ. Micții libere, indolore.

Sistemul osteoarticular: careva deformări osteoarticulare vizibil nu se identifică.

Anamneza (debut insidios, hepatomegalia, citoliza, colestaza și lipsa marcherilor virali) și examenul obiectiv (subicter scleo-tegumentar, hepato-splenomegalie moderată) ne orientează diagnosticul către o patologie hepatică cronică non-virală.

Totodată, remarcăm lipsa abuzului de băuturi alcoolice, precum și administrării medicamentelor cu potențial hepatotoxic, astfel, excluzînd cauza de hepatopatie alcoolică sau medicamentos-indusă.

În vederea stabilirii gradului suferinței hepatice și determinării etiologiei acesteia se recomandă următoarele investigații:

Analiza generală de sânge. Analiza generală de urină.

Teste biochimice hepatice

Profilul imunologic: IgA, IgM, IgG; autoanticorpii: ANA, AMA, antiDNA, anti LKM, ANCA

Cuprul în urină, ceruloplasmina, ferul seric, feritina

Alfa-fetoproteina

USG a organelor interne

FEGDS-copia

Evaluarea fibrozei heptice: Fibromax sau Fibrotest

Tabel 3. Rezultatele obținute (caz clinic 4)

Rezultatele obținute ne relevă prezența citolizei marcante și o colestază semnificativă, în special pe baza fosfatazei alcaline și gGTP, asociate cu un profil imunologic perturbat (exprimat prin hipegamaglobulinopatie (IgG, IgM sporite) și nivel sporit al autoanticorpilor ANA, AMA (autoanticori specifici bolilor autoimune hepatice).

Astfel, acest cadru de manifestări clinico-paraclinice ne orientează diagnosticul clinic către: Boală autoimună hepatică: Hepatita autoimună tip I (ANA 1/320) sau Colangită (ciroză) biliară primară (AMA-M2 pozitiv). Formațiune tumorală hepar?

Explicații:

În cazul descris se impune analiza a două boli autoimune, mai rar întâlnite la bărbați, cum ar fi hepatita autoimună și ciroza biliară primară. În evaluarea paraclinică sunt criterii certe atât pentru hepatita autoimună (sindromul de citoliză marcant, hiper IgG și ANA 1/320), cât și pentru ciroza biliară primară (sindromul de colestaza semnificativ, în special din contul FA și gGTP, hiperIgM, precum și autoanticorpii AMA-M2), deeacea punctul final în diagnostic va fi atribuit biopsiei hepatice.

În etapa ulterioară a fost recomandată tomografia computerizată a organelor abdominale, pentru evaluarea formațiunii tumorale hepatice depistate ecografic (în prezența nivelului normal de afla-fetoproteină), precum și biopsia hepatică.

Imaginea 1. Rezultatele analizelor ale pacientului P. Igor

CT a organelor abdominale cu contrast a relevat: hepato-splenomegalie, hemangiom capialr în S7. Adenopatie intraabdominală (hilar hepatic – 1.2 cm, porto-caval pînă la 1.2 cm, mezenteriali pînă la 1.1 cm).

Biopsia hepatică nr. 2x50x reprezintă: dezorganizarea parțială a structurii lobulare, hepatocite hipertrofiată, steatoză hepatică microveziculară (5%), infiltrații limfocitare periportale moderate difuze, intralobulare-moderate, hepatită de interfață, sectoare de necroză hepatocitară și colestază moderată intraductală și intracelulară, hiperplazie ductală minimală cu fibroză moderată periductală, formare de structuri limfoide mici periductal, grad de fibroză – F1.

Comportând un caracter relevant, rezultatul examenului histopatologic descris asociat nivelului sporit de ANA, AMA-M2 (precum și IgG, IgM sporite) este confirmativ pentru diagnosticul de:

Overlap-sindrom: Colangita (ciroza) biliară primară asociată cu hepatita autoimună tip I, activitate înaltă, grad de fibroză F1.

Conduită terapeutică:

Pacientului s-a inițiat terapia cu corticosteroizi: Prednison 60 mg per os (cu ulterioară scădere a dozei, dependentă de activitatea transaminazelor) asociat cu Acid ursodeoxicolic 20 mg/kg corp per zi, precum și gastroprotectoare, preparate de calciu. Pacientul este monitorizat fiecare 3 luni. Starea biochimică este cu ameliorare.

Commentarii:

Situația descrisă în acest compartiment elucidează problema patologiei combinate autoimune, care se întâlnește tot mai frecvent în ultimii ani. Astfel, descriem un bărbat în decada a III de viată, fiind diagnosticat primar cu o hepatită cronică non-virală, fără stabilirea etiologiei finale. Cu regret, aceste omiteri în definitivarea etiologică a diagnosticului sunt frecvente. Era posibil, chiar de la prima adresare de suspectat o patologie hepatică colestatică, și cred că ar fi fost cea mai bună abordare evaluarea imunogramei celulare și autoanticorpilor,precum și tomografiei organelor interne, sau mai bine RMN în regim colangiografic (pentru a evidenția ducturile biliare intra- și extrahepatice), ulterior acest bolnav putea fi trimis pentru evaluarea specializată și anume pentru biopsie hepatică.

Așa numitele sindroame de overlap autoimun se întâlnesc mai frevent pentru hepatita autoimună asociată cu colangita biliară primară sau hepatita autoimună asociată cu colangita sclerozantă primitivă, sau hepatita autoimună asociată cu hepatita cronică virală C. Pentru a stabili un diagnostic de overlap sindrom este necesar ca să fie prezente 2-3 criterii pentru o boală și 2-3 criteii pentru altă boală. Astfel, în cazul nostru au fost detectate 3 criteii pentru hepatita autoimună tip I (ALT mai mare de 5 valori normale, Ig G sporită, și elemente histologice caracteristice) și pentru colangita biliară primară (fosfataza alcalină sporită mai mult de 3 valori normale, titrul AMA-M2 sporit și elemente histologice caracteristice). Definitivat acest diagnostic a impus necesitatea terapiei cu corticosteroizii (Prednisolon) asociați cu acidul ursodeoxicolic. Terapia respectivă a indus o ameliorare biochimică a pacientului, la moment aflându-se sub doze de menținere cu prednisolon.

Overlap- sindrom sau sindromul secvențial

Termenul de overlap-sindrom descrie entitățile clinico-patologice care prezintă un patern mixt – colestatic și hepatocitolitic, în ceea ce priveste tabloul clinic și biologic, profilul serologic și caracteristicile histopatologice. Ele mai sunt denumite “variant syndromes” și se refera la pacienții cu Hepatită Autoimună care însă prezintă și caracteristici de Colangită biliară primitivă sau Colangită sclerozantă primitivă sau invers, pacienți care prezintă criterii de încadrare în diagnosticul de afecțiune hepatică colestatică dar au aspecte sugestive pentru hepatită autoimună. Nu s-a realizat încă o standardizare a criteriilor de diagnostic al sindroamelor de overlap autoimune hepatice. Posibilitatea prezentei unui sindrom de overlap trebuie luata în considerare încă de la diagnosticarea unui pacient cu o afecțiune autoimuna hepatica.

Ovelap-sindrom: Hepatita autoimună și Colangita (ciroza) biliară primară

Manifestările clinice, biochimice, serologice și/sau histologice reminiscente pentru hepatita autoimună și colangita biliară primară, ce evoluiază simultan sau consecutiv pot fi recunoscute ca overlap-sindrom.

Adițional sindromului-overlap se poate identifica și sindromul – secvențial sau consecutiv, ce se caracterizează prin tranziția hepatitei autoimune în colangita biliară primară sau vice-versa.

Criteriile de diagnostic pentru overlapul: hepatita autoimună și colangită biliară primară vor fi constituite din asocierea elementelor caracteristice fiecărei boli separat:

Criterii pentru hepatita autoimună:

Activitatea ALT sau AST > de 5 valori normale;

IgG sau g-globuline > 2 valori normale, sau autoanticorpii ASMA vor fi pozitivi

Biopsia hepatică: necroză piecemeal periportală și periseptală mederată sau severă

Criterii pentru colangita (ciroza) biliară primară:

Fosfataza alcalină > 2 valori normale sau gGTP > 5 valori normale

Autoanticorpii AMA > 1:40

Biopsia hepatică relevă: leziuni floride ale ducturilor biliare.

Pentru definirea overlap-ului sunt necesare câte cel puțin 2 criterii din ambele categorii, dintre care obligator sa fie prezent tabloul histologic clasic pentru hepatita autoimună.

Tratamentul combinat dintre acidul ursodeoxicolic și corticosteroizi este recomandat ca opțiune terapeutică pentru pacienții cu ovelap-ul dintre hepatita autoimună și coangita biliară primară.

Opțiune terapeutică alternativă la pacienții cu overlap, predominând manifestările de colangită biliară primară, este inițierea terapiei cu acidul ursodeoxicolic (3 luni), ulterior dacă nu este ameliorare biochimică combinăm cu corticosteroizii.

În cazul ovelapului, cu predominarea hepatitei autoimune, se inițiază terapia cu imunosupresante, iar la u răspuns biochimic ineficient se adaugă acidul ursodeoxicolic.

Ovelap-sindrom: Hepatita autoimună și Colangita sclerozantă primitivă

Asocierea dintre colangita sclerozantă primitivă și hepatita autoimună mai frecvent este întîlnită la copii, adolescenți și tineri (implicând ambele sexe).

Acest overlap include manifestările clinice, iochimice, serologice și histologice pentru hepatita autoimună asociate cu tabloul colangiografic tipic pentru colangita sclerozantă primitivă.

Tratamentul medical este constituit din acidul ursodeoxicolic și imunosupresive. Transplantul hepatic este o opțiune pentru pacienții dificil de tratat, în special în stadiile de ciroză hepatică.

Referințe bibliografice:

AASLD Practice Guidelines Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis by Mann’s et.al. Hepatology 2010, 1-18

AASLD Practice Guidelines Primary Biliary Cirrhosis by Lindor et.al. Hepatology 2009, 291-308

AASLD Practice Guidelines Diagnosis and Management of Primary Sclerosing Cholangitis by Chapman et.al. Hepatology 2010, 661-678.

ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing cholangitis by Keith D. Lindor, Kris V.Kowdley, M.Edwin Harrison in Am J Gastroenterol 2015; 110:646–659

APASL Guidelines for Acute-on-chronic Liver Failure by Shiv Kumar Sarin, Chandan Kumar Kedarisetty, Zaigham Abbas, Deepak Amarapurkar, Chhagan Bihari, Albert C. Chan, Yogesh Kumar Chawla et.al. Hepatol Int 2014; 8: 453-471

EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2015, vol.63, 971-1004

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journal of Hepatology, 2009, vol 51, 237-267

Canacado El, Harriz M. The importance of autoantibody detection in primary biliary cirrhosis. Front Immunol, 2015, 23:6:309

Czaja AJ Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2015, 19(1):57-59.

Hirschfield GM, Karlsen TH , Lindor KD et al. Primary sclerosing cholangitis. Lancet 2013; 382: 1587 – 99

Manns MP, Czaja AJ, Gorhan JD, Krawit EL, Mieli-Vergani J, Vergani D et.al Diagnosis and management of utoimmune hepatitis. Guidline. Hepatology 2010, 51(6):2193-213

Nakamura M. Clinical significance of autoantibodies in primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis. 2014, 34 (3): 334-340.

Ulrich Beuers M., Eric Gershwin, Robert G. Gish, Pietro Invernizzi, et.al Changing nomenclature for PBC: from cirrhosis to cholangitis. Journal of Hepatology 2015, volum 63, issue 5, 1285-1287

Wang Q, Yang F, Miao Q, Krawit El, Gershwin Me, Ma X The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: A comprehencive review. J Autoimmun 2016, 66:98-107.

BOLI HEPATICE EREDITARE

Boala Wilson

Hemocromatoza ereditară

Glicogenoza hepatica

Deficitul de alfa 1- antitripsina

“Mai bine o bună neștiință, decât o rea știință”

(Sf. Antonie cel Mare)

Observație clinică Nr.5

Pacienta D. Emilia, vârsta de 28 de ani, născută în Republica Moldova (nordul țării), spitalizată (anul 2015) cu următoarele acuze: mărirea abdomenului în volum, scăderea poftei de mîncare, xerostomia, icter sclera-tegumentar, gingivoragii, astenie fizică marcată, vertije, labilitate emoțională, tuse uscată, dispnee mixtă, insomnia.

Anamnesis morbi: Se consideră bolnavă din copilărie, fiind frecvent spitalizată cu infectii recurente ale căilor respiratorii, intestinale, ulterior de la vârsta de 5-6 ani se detectă hepatomegalia pe fondalul unui sindrom citolitic și colestatic moderat. Fiind suspectată o hepatopatie au fost testați marcherii virali pentru hepatita B și C, care au fost negativi. Pe durata bolii, până la vîrsta de 10 ani au fost evaluate mai multe teste: anticorpii autoimuni (ANA, AMA, antiDNA) – au fost negativi, nivelul imunoglobulinelor serice (IgA, IgM, IgG) care au evidențiat concentrație sporită de IgM, spirografia repetată – decelează disfuncție ventilatorie moderată, radiografia pulmonară repetată – caracteristică pentru bronșită cronică, în unele cazuri a detectat pneumonii ale lobului inferior și mediu.

FEGDS-copia relevantă pentru gastroduodenopatie hiperplastică, granulomatoasă (biopsii nu au fost efectuate).

USG organelor interne releva hepatosplenomegalie, modificări de eocogenitate pancreatică.

La vârsta de 10 ani, a fost efectuat testul sudorii și biopsia hepatică. Testul sudorii a constituit 8.9 mmol/l – a fost evaluat ca test pozitiv.

Biopsia hepatică a evidențiat: steatoză hepatică macroveziculară (80%), necroza focală și pe alocuri infiltrație limfo-histiocitară periportal, microfocare de formare a țesutului conjunctiv intralobular. La vârsta de 10 ani a fost stabilit diagnosticul clinic de Mucoviscidoză forma mixtă: gastro-hepato-pulmonară. Ciroză hepatică, compensată. Până la vârsta de 17-18 ani pacienta este monitorizată medical, aflându-se în stare generală de gravitate medie, stabilă. Au fost repetați marcherii virali hepatici (HBsAg, antiHBcor, antiHCV) care au fost negativi. Pe intreaga perioadă s-a aflat pe tereapia cu beta-blocante, enzime pancreatice, diuretice, aminoacizi, hepatoprotectoare, periodic – antibioticoterapie (pneumonii, bronșite repetate).

Recent, starea se agravează cu apariția sindromului edematos, encefalopatiei, sindromului astenic progresiv.

Statut social și medical

Născută la termen în familie complete, fiind al II-lea copil în familie. S-a dezvoltat fizic și psihic conform vârstei.

A negat consumul de alcool și administrarea medicamentelor cu potential hepatotoxic.

Anamneza eredocolaterală relevă decesul de ciroză hepatică a unei rude apropiate: sora bunicii la vârsta de 40 ani).

Examenul obiectiv:

Tegumentele și sclerele icterice, uscate, pe alocuri cu desquamări. Sunt prezente edeme ale membrelor inferioare. Ganglionii limfatici periferici nu se detect măriți. În zona decolteului și pe antebrațe se observă steluțe vasculare.

Sistemul respirator: Percutor – sunet pulminar normal, submatitate în lobul inferior pe dreapta. Auscultativ – murmur vezicular diminuat, raluri buloase mici în lobul inferior pe dreapta, raluri uscate difuze. FR 20 r/min.

Sistemul cardiovascular: Zgomotele cardiace ritmice, tahicardice, suflu systolic la apex și pe artera pulmonară. FCC 94 b/min. TA 100/60 mmHG.

Sistemul digestiv: Limba uscată, cu depuneri albicioase. Abdomenul marit în volum din contul lichidului ascitic, lipsa “caput medusa”, indolor la palpare. Palpator marginea ficatului se determină cu 2-3 cm sub rebordul costal drept, cu predominarea lobului sting, consistență dura, suprafața neregulată, sensibil. Splina nu a fost posibil de determinat din cauza ascitei.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral negativ. Diureza pozitivă. Micții indolore.

Corelând datele subiective (sindromul dispetic, sindromul edematos, sindromul icteric, sindromul hemoragipar), cu datele anamnestice (debutul în copilărie, evoluția progresivă a bolii, prezenta hepat-splenomegaliei in prezența sindromului de citoliză și colestază, steatoza macroveziculară și fibroza hepatică stabilită prin biopsie hepatică), anamneza eredocolaterală agravată de ciroză hepatică, cu datele obiective (ascită, icter sclerotegumentar, steluțe vasculare, hepatomegalie) susținem diagnosticul clinic de Ciroză hepatică, etiologie neidentificată (posibil ereditară).

După ce am exclus deja cauza virală (prin absența marcherilor serologici hepatici), și cauza toxic-nutrițională prin negarea consumului de alcool, precum și a unor eventuale medicamente hepatotoxice, vom continua investigarea pe linie imunologică.

Astfel, la această etapă recomandăm următoarele investigații:

Analiza general de sânge. Analiza general de urină

Teste biochimice hepatice

Autoanticorpii: ANA, antiLKM, ASMA, AMA, antiDNA

Fierul seric, feritina, transferina, ceruloplasmina, cuprul urinar și seric, de alfa1-antitripsina

IgA, IgG, IgM, crioglobuline

Testul sudorii

FEGDS-copia cu biopsie duoden, stomac la necessitate

USG a organelor interne cu Dopler duplex a sistemului portal

Biopsie hepatică

Imaginea 1. Rezultatele analizelor de laborator

Tabel 4. Rezultatele investigațiilor de laborator (caz clinic 5)

Table 5. Rezultatele investigațiilor instrumentale (caz clinic 5).

Explicații:

Reevaluarea cazului respectiv luând în vedere și rezultatele de laborator și cele instrumentale, exteriorizeză cîteva incertitudini, și anume:

Testul sudorii repetat negativ – va exclude mucoviscidoza?

Nivelul cuprului în urină sporit circa de 9 ori versus valorile de referință, pe fondalul unei ceruloplasmine normale – suspectăm boala Wilson?

Concomitent cupruuriei sporite se decelează coeficientul de saturare a transferinei >45 – relevant pentru hemocromatoza ereditară.

Cum se explică tabloul de steatoză hepatică macroveziculară (detectată la biopsia hepatică) la o fetiță de 10 ani?

Lipsa bioptatului hepatic repetat, pentru evaluarea etiologică a procesului hepatic.

Este binecunoscut, ca sensibilitatea testului sudorii este de 95-98% pentru stabilirea diagnosticului de mucoviscidoză. Dar, uneori acest test poate fi interpretat eronat, datorită unor erori tehnice sau erori în interpretare, precum și în prezența unor condiții medicale.

Rezultatele false ale testului sudorii

Rezultate fals-pozitive ale testului sudorii pot fi întîlnite în: anorexia nervosa, dermatita atopică, displazie ectodermală, sindromul de colestază, deficineța de gluco-6-fosfat dehidrogenaza, glicogenoza tip1, hipogamaglobulinemie, mucopolysaccharidoza tip 1, diabetul insipid, malnutriția proteică, hiponatriemia.

Rezultatele false-negative ale testului sudorii vor fi înregistrate în sindromul edematos, utilizarea mineralocorticoizilor.

Imaginea 2. Parametrii Dopler duplex color al sistemului portal al pacienetei D. Emilia.

În cazul respectiv s-au înregistrat abnormalități în metabolismul cuprului. Este bine știut că, nivelul cuprului urinar sporit reprezintă un test de sensibilitate pentru boala Wilson. De obicei, cupruria se asociază cu nivelul redus de cupru în ser și reducerea ceruloplasminei, dar pot fi și situații cînd cuprul în ser să nu fie modificat. Astfel, rezultatele obținute în cazul descris ne sugereaza ideia despre posibila evoluție a bolii Wilson, care a debutat în copilărie cu forma hepatică (tabloul histopatologic a evidențiat steatoză hepatică, care este descrisă și ca primă manifestare în această boala).

Totuși, pentru definitivarea diagnosticului clinic se recomandă consultația geneticianului și testarea genetică.

Recomandări de etapa a II-a:

Consultația geneticianului (Mucoviscidoză? Boala Wilson?)

Testare genetică (determinarea mutațiilor genei ATP7B)

Consultația oculistului (inelul Kayser-Fleischer)

Consultația neurologului (determinarea manifestărilor neurologice)

Biopsia hepatică (cu dozarea cuprului hepatic)

Rezultatele obținute:

Consultația geneticianului (IȘMPO, Centrul mamei și copilului) – a fost exclusă Mucoviscidoza. A fost stabiliti diagnosticul de Boala Wilson, forma hepato-neurologică.

S-a recomandat diagnosticul molecular (care este puțin accesibil datorită dimensiunilor mari ale genei, diversității mutațiilor și faptului că majoritatea pacienților sunt heterozigoți compuși).

Consultația oculistului: Miopie gradul II. Inelul Kayser nu a fost detectat.

Consultația neurologului: Encefalopatie mixtă.

Biopsia hepatică nu a fost efectuată.

Diagnosticul clinic final: Ciroză hepatică, activă, decompensată, stadiul Child-Pugh C expresie a bolii Wilson, forma hepato-neurologică, cu posibilă implicare multiorganică (pancreas, cord, sistemul osteoarticular, rinichi, sistemul hematopoietic). Bronhopneumonie în lobul inferior pe dreapta.

Criteriile în susținerea bolii Wilson au fost:

Boala a debutat în copilărie, după vârsta de 6 ani, manifestată prin simptome hepatice, neurologice.

Manifestările hepatice au precedat cele neurologice.

Evolutiv boala Wilson încadrează la tineri predilect forma hepatică, iar la cei vârstnici – forma neurologică

Elevarea nivelului de cupru în urină, mai mult de 8-9 limite ale valorilor normale – test foarte sugestiv pentru boala Wilson.

Lipsa inelului Kayser-Fleicshner nu exclude boala Wilson, doar în 40% cazuri acest inel poate fi prezent în forma hepatică și 90% – în forma neurologică.

Evoluția leziunilor hepatice de la steatoză la ciroză este caracteristică bolii Wilson.

Conduită terapeutică: Pe fondalul terapiei simptomatice (antibioticoterapie, beta-blocanți, aminoacizi, albumină, plasma proaspăt congelată, hepatoprotectorii) starea pacientei s-a ameliorat.

S-a recomandat terapia cu chelatori: D-pencilamina. Pacienta a refuzat terapia cu chelatori.

Pacienta a fost inclusă în lista de așteptare pentru transplant hepatic.

Comentarii:

Boala Wilson este o patologie ereditară, întâlnită tot mai frecvent în ultimii ani, cu debutul în copilărie sau adolescență și este datorată perturbării metabolismului Cuprului ca urmare a mutațiilor genetice la nivel de gena ATP7B. În cazul descries se observă dificultatea diagnosticării acestei patologii, prin omiterea suspectării de către specialiștii de asistență primară, precum și confundării cu alte maladii de către specialiștii de asistență secundară sau terțiară. De recunoscut, ca deseori eroarea în diagnostic este preovocată și de obstacolele și erorile în evaluarea paraclinică (de laborator și instrumental) dependent în mare masură de profesionalismul personalului medical implicat în acest act medical, precum și metodele applicate (main oi, mai vechi; cu specificitate înaltă sau redusă și altele). Spre exemplu în acest caz au fost mai multe elemente care au jucat rolul hotărâtor în stabilirea diagnosticului eronat, aceste memente subtile nu au fost luate în considerație în cadru de ansamblu al pacientei, cum ar fi: testul sudorii (s-au omis perceperea și interpreatea testului fals-pozitiv), prezența steatozei hepatice la biopsie (nu s-au evaluat afecțiunile care provoacă steatoză hepatica secundară mai ales la copii), precum și alte aspect. În cazul descries, se atenționează încă odată rolul medicului de familie în diagnosticarea acestor pacienți, fiind cel care are contact direct și frecvent cu pacientul, asigurând suportul medical și înțelegerea corectă a bolii, precum și îndrumarea pacientului și familiei acestuia spre medicul serviciile specializate de diagnostic și tratament. Astfel, neconștientizarea afecțiunii respective (boala Wilson) sau accesul limitat la serviciile medicale suplimentare a direcționat specialiștii spre un diagnostic greșit și întârziat, cee ace a favorizat progresia maladiei respective. Astfel, la acest stadiu al bolii a fost recomandat ca metodă terapeutică eficientă (ce necesită cât mai curând să fie aplicată) transplantul de ficat.

“Nu-i nimic mai bun decât să-ții cunoști

neputința și necunostința”

(Sf. Petru Damaschin)

Observație clinică Nr.6

Pacienta M. Maria, vârsta 20 ani, născută în Republica Moldova (zona central) se adreseaza (anul 2009) cu următoarele acuze: grețuri matinale, xerostomia, scădere ponderală, discomfort în ambii hipocondri, gingivoragii, epistaxis, edeme periferice, artalgii, amenoree (de 7 luni).

Anamnesis morbi: Debutul boli este menționat în copilărie, la vârsta de 12 ani, cînd aparea icter sclera-tegumentar, fiind identificată o hepatomegalie în absența marcherilor pentru hepatita (VHA, VHB, VHC negative). După tratament starea se amelioreaza și pacienta nu se adreseaza la medic pînă la vârsta de 17 ani. În această perioadă pacienta se adresează la consultație medicală prezentând dificultate la înghițire (disfagie) pentru alimente solide, insomnia, cefalee, labilitate emoțională. La un examen general este depistat sindom de citoliză, colestază și hepatopriv evident în prezența unei hepatosplenomegalii moderate. Au fost repetați marcherii virali: HBsAg, antiHBcor sum, antiHCV care au fost negative, astfel excluzându-se etiologia virală. Totodată, fiind negat consumul de alcool și administrarea medicamentelor hepatotoxice au servit ca repere pentru excluderea etiologiei alcoolice sau medicamentos-induse. Pacienta se spitalizează în clinică specializată pentru evaluare de diagnostic și conduit terapeutică adecvată.

Statutul social și medical

Născută la termen, în familie completă, fiind al II-lea copil din cei trei. S-a dezvoltat fizic și psihic în conformitate cu vârsta. Nu lucrează momentan, celibatară.

În antecedente: apendectomie (la 14 ani)

Anamneza eredocolaterală agravată: nepoata mamei – a decedat la vârsta de 30 de ani, cauza fiind – ciroza hepatică.

Nu fumează, nu consumă băuturi alcoolice

Examenul obiectiv:

Tegumentele palide, uscate, edem al feței, edeme ale gambelor. Pe torace, brațe se observă multiple steluțe vasculare. Ganglionii limfatici periferici nu se determină măriți.

Sistemul respirator fără particularități. FR 19 r/min.

Sistemul cardiovascular. Auscultativ se determină zgomote cardiace ritmice, tahicardic, suflu sistolic la apex. FCC 96 b/min. TA 100/60 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba umedă, cu depuneri albicioase. Abdomenul moale, ușor mărit în volum din contul lichidului ascitic (fiind detectat prin metoda prin combinarea percuției cu auscultația abdominală), sensibil la palpare în hipocondriul drept și stâng. Percutor ficatul se determină cu dimensiunile: 14x11x9 cm, palpator marginea ficatului proemină cu 3-4 cm sub rebordul costal drept, de consistență crescută, margine ascuțiă, suprafațî neregulată. Splina proemină cu 5-6 cm sub rebordul costal sting, sensibilă. Scaun regulat, oformat.

Ssitemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral pozitiv. Diureza pozitivă.

Raportat acestui complex de manifestări clinice (sindromul dispeptic, hemoragipar, edematous, hepatosplenomegalia) în lipsa etiologiei virale, abuzului de alcool sau medicamente cu eventual potențial hepatotoxic, precum și asociat cu debutul maladiei în copilărie, pe fondalul unei anmneze agravate la această etapă este sugestiv diagnosticul: Afecțiune hepatică cronică, etiologie non-virală (posibil ereditară) cu evoluție în ciroză hepatică.

În acest context clinic sunt relevante recomandările diagnostice de laborator și instrumental, pentru evaluarea eiologiei și gradului de afectare hepatică.

Plan de investigații (de primă etapă):

Analiza generală a sângelui, analiza general a urinei.

Testele biochimice hepatice

Anticorpii autoimuni: ANA, antiLKM, ASMA, AMA, CIC, crioglobuline

IgA, IgM, IgG

Cuprul în ser și urină, ceruloplasmina, feritina serică, transferina, coeficientul de saturație a transferinei

FEGDS-copia cu biosia mucoasei gastrice la necessitate

USG a organelor interne + Dopler duplex a sistemului portal

Biopsia hepatică

Table 6. Rezultatele de laborator (caz clinic 6).

Table 2. Rezultatele investigațiilor instrumentale:

În relație cu manifestările clinice și debutul maladiei, determinările diagnostice au relevant sporirea valorii cuprului în urină asociat cu reducerea ceruloplasminei și nivelului cuprului seric, putem să tranșăm diagnosticul clinic de:

Boala Wilson, forma hepatică. Ciroză hepatică, subcompensată, st. Child—Pugh B.

Odată stabilit diagnosticul clinic este recomandabil evaluarea ulterioară pentru definitivarea diagnosticului clinic.

Biopsia hepatică.

Cu referire la relevanța explorării histopatologice trebuie menționat că, în ciuda aserțiunii asupra valorii diagnostice a acesteia în bolile hepatice, în microscopia optică diagnosticul de boală Wilson comportă adesea dificultăți iar uneori nu poate fi afirmat decât prin interpretarea seriată de specimene bioptice prelevate dinamic. La pacientul asimptomatic se poate detecta steatoza hepatică microveziculară de divers grad, la cei simptomatici – sunt prezente diverse leziuni hepatice non-specifice (divers grad de necroză, fibroză, proliferarea celuleor Kupfer, proliferare ductală biliară).

Tomografia computerizată cerebrală.

La pacienta examinată s-au exclus careva modificări semnificative la nivelul structurilor cerebrale.

Testarea genetică

Evaluarea genetică este limitată la nivel clinic, dat fiind faptul că au fost identificate peste 300 mutații ale genei ATP7B și majoritatea pacienților sunt heterozigoți cu mutații diferite ale aceleiași alele, motiv pentru care analiza directă a mutațiilor este obișnuit neprofitabilă.

Rezultatul testării genetice:

La pacienta M.Maria, testarea genetică a fost efectuată la Centru Național de Sănătate a Reproducerii și de Genetică Medicală, fiind identificată mutația pH1069Q a genei ATP7B.

A fost efectuată consultația geneticianului, care a confirmat diagnosticul de boala Wilson.

Stabilirea acestui diagnostic clinic impune abordarea unei terapii adecvate.

Conduita terapeutică:

Tratamentul dietetic al pacientei vizează restricționarea consumului alimentelor cu un conținut bogat în Cu (preparate de ficat, fructelor de mare (lobster, în special), ciocolatei, alunelor, ciupercilor, legumelor și apei potabile pentru care sunt identificate concentrații înalte de Cu.

Terapia medicamentoasă a fost inițiată cu D-penicilamină, doza inițială fiind 500 mg/zi, uterior ajungînd la doza de 1000 mg/zi, asociată cu vitamin B6, vitamin E, hepatoprotectoare.

Pacienta este monitorizată la fiecare 3-6 luni (în primul an evaluarea a fost la fiecare 2-3 luni). Starea pacientei este compensată clinico-biologic. Terapia cu D-penicialimină rămîne pe întreaga viață.

Pacienta a fost inclusă în lista de așteptare pentru transplantul hepatic.

Comentarii:

Cazul respectiv invocă debutul asimptomatic al bolii Wilson, manifestată în copilărie printr-o hepapomegalie, totodată atrage atenția asupra omiterii definitivării diagnosticului de către medicul primar, astfel maladia respective a evoluat progresiv și pacienta revine în atenția medicilor deja în stadiile ireversibile a bolii, în ciroză hepatica. Totodată, acest caz poate fi considerat și ca un algoritm de diagnostic pentru stabilirea bolii Wilson, fiind propuse și evaluate toate etapele pentru diagnosticarea acestei maladii. Astfel, a fost menționat rolul anamnezei bolii și celei eredo-colaterale în ansamblu cu examenul obiectiv – fiind prima etapă de orientare spre un diagnostic preventiv, ulterior fiind completat cu analiza rezultatelor investigațiilor paraclinice (menționându-se și sterile de falsă interpretare), constituind etapa a II-a în evaluare și suplimentată cu recomandările de etapa III (vor fi sugerate doar în cunoștință de cauză), mai sofisticate și cu rol definitiv. În acest context, evaluarea pacientei descrise (care nu reprezintă un caz separat în practica noastră medicală) poate fi considerate și ca exemplu de conduit terapeutică pentru boala Wilson, forma hepatica. Astfel, este descrisă terapia de inițiere și menținere a bolii Wilson, forma hepatică (în ciroză hepatica) cu D-penicilamină, precum și evaluarea parametrilor obligatori pe fondalul terapiei, care vor dicta dosajul și durata administrării acestui medicament, sau înlocirea cu alt preparat medicamentos. Deasemenea, s-a atras atența și asupra terapiei complementare (necesare) în această maladie, cum ar fi vitaminoterapia, hepatoprotectoarele (selectate-patogenetic correct).

Totuși, fiind depistată maladia în stadiile tardive impune evaluarea pacientei pentru transplantul hepatic, medoda cea mai efectivă pentru acest stadiu al bolii. Astfel, pacienta a fost întrodusă în lista de așteptare pentru transplant hepatic.

Boala Wilson

Boala Wilson reprezintă o entitate clinico-biologică corelată tulburărilor metabolismului cuprului cu afectarea excreției biliare, cu acumulare prioritară la nivelul ficatului dar și altor țesuturi și organe (sistem nervos, cornee, rinichi, cord, sistem osos), patogenetic subsecvente exprimării unui defect genetic (gena ATP7B) cu transmitere autosomal recesivă. Incidența globală a bolii Wilson este estimată la 10-30 milioane de cazuri. Manifestată ca boală hepatică, afecțiunea este diagnosticată în copilărie și adolescență, îndeosebi în intervalul 10-13 ani, exprimarea psiho-neurologică caracterizând ca vârstă de debut intervalul 19-20 ani. Incidența dominantă a cazurilor cu debut fulminant se detectează la sexul feminin (4:1).

Recomandări de diagnostic în boala Wilson.

Boala Wilson trebuie considerate la orice individ cu abnormalități hepatice identificate cu sau fără modificări neurologice associate, de geneză neclară.

Manifestată ca boală hepatică, afecțiunea este diagnosticată în perimetrul copilăriei și adolescenței, îndeosebi în intervalul 10-13 ani, exprimarea psiho-neurologică caracterizând ca vârstă de debut intervalul 19-20 ani. Totuși, vârsta singular nu poate considerate ca bază de excludere a bolii Wilson.

Manifestările hepatice, neuropsihice și inelul Keyser-Fleischer se constituie ca repere clinice fundamentale în recunoașterea bolii Wilson.

Manifestările hepatice în boala Wilson au o exprimare larg variabilă, într-o plajă desfășurată între alterări biochimice fără corespondent simptomatic și manifestările insuficienței hepatice acute cu evoluție fulminantă. Astfel în boala Wilson, pot fi identificate: hepatomegalia izolată, splenomegalia izolată, steatoză hepatica, citoliză persistentă, hepatita acută, hepatită cronică, hepaatita like-autoimună, ciroză hepatica compensate sau decompensată, insuficiență hepatica fulminantă.

Manifestările hepatice nu apar niciodată înaintea vârstei de 3-5 ani, relevându-se în primele decenii de viață

Manifestările neurologice (tremurături, mișcări involuntare, dizartrie, distonie, convulsii, sindromul pseudobulbar ș.a.) prezente în mare parte și la vârsta copilăriei, sunt exprimate deobicei, mai târziu decât cele hepatice, adesea în al treilea deceniu de viață.

Inelul Keyser-Fleisher trebuie evaluat cu ajutorul lampei cu fantă și gonioscopic, examene ce vor optimiza constatarea inelului (pericornean), prezent în aproape 40-50% dintre cazurile cu manifestări hepatice și la peste 95% din cazurile cu manifestări neurologice.

Absența inelului Keyser-Fleisher nu exclude diagnosticul de boala Wilson, mai ales la acei cu manifestări neurologice evidente.

Totodată, trebuie de luat în vedere că inelul Keyser-Fleischer poate să apară deasemenea și în afecțiuni hepatice cronice colestatice: atrezia biliară parțială, colangita biliară primitivă, colangita sclerozantă primitivă și unele cazuri de ciroze criptogenetice.

Examenul neurologic și evaluarea imagistică cerebrală (preferabil RMN cerebrală) trebuie considerate prioritare, ca parte obligaterie pentru pacienții cu boala Wilson, anterior tratamentului.

Nevelul redus de ceruloplasmină (sub 20 mg/dl), trebuie luat în considerație pentru diagnosticul de boala Wilson. Valorile ceruloplasminei de limită necesităevaluarea ulterioarăpentru boala Wilson, iar valorile normale nu exclude această boală.

Menționăm faptul că, valori scăzute ale ceruloplasminei serice pot fi regăsite și în condiții patologice cu pierderi proteice renale sau intestinale precum și în evoluția altor afecțiuni hepatice severe de etiologie diversă.

Determinarea valorii cuprului urinar/24 ore este obligatorie în identificarea bolii Wilson, astfel valori > 100 ug/24 ore sunt considerate cu valoare diagnostică în context simptomatic sugestiv, 40 ug/24 ore acceptându-se ca limită superioară pentru intervalul de referință cu valoare diagnostică. Aprecierea Cuprului urinar în condițiile tratamentului cu D-penicillamină, (standardizată) pentru copii (500 mg D-penicillamină administrată la început și 12 ore, pe durata de recoltare de 24 de ore a urinei), iar valoarea obținută > 1600 ug Cu/24 ore este calificată cu semnificație diagnostică.

Aprecierea conținutului de Cupru în țesutul hepatic uscat este justificată în cazurile indecise (incadrabile în contextual clinic) și la pacienții tineri. Valori > 250 ug/g au valoare diagnostică, iar cele < 40 ug/g, la subiecți netratați, exclud diagnosticul de boală Wilson.

Biopsia hepatica prin explorarea histopatologică nu este relevantă pentru boala Wilson.

Testarea genetică este recomandabilă ân boala Wilson, identificând mutațiile genei ATP7B (caracterul homozigot sau heterozigot, sau absența modificărilor).

Evoluția particularizată a bolii Wilson impune recomandarea investigării bolii Wilson în toate cazurile de:

hepatită autoimună încadrată la vârsta copilăriei și cele de vârstă adultă cu răspuns necorespunzător la corticoterapie.

steatoză hepatica,poate exprima prima încadrare diagnostic a bolii Wilson (histologic fiind documentată steatoza sau steatohepatită nonalcoolică).

în prezența manifestărilor de insuficiență hepatică fulminantă asociind hemoliză intravasculară Coombs-negativă, sindrom citolitic necorelat severității clinice și nivel scăzut al fosfatazei alcaline, cu raport fosfatază alcalină/bilirubină <2.

Recomandări terapeutice în boala Wilson

Terapia bolii Wilson este constituită din tratamentul dietetic și cel farmacologic (agenții chelatori și preparatele ce blochează absorbția cuprului la nivelul tubului digestiv).

Regimul dietetic în boala Wilson implică limitarea diferențiată stadiilor evolutive ale bolii a consumului de preparate de ficat, fructelor de mare (lobster, în special), ciocolatei, alunelor, ciupercilor, legumelor și apei potabile pentru care sunt identificate concentrații înalte de Cu.

Tratamentul initial al pacientului simptomatic se recomandă de efectuat cu agenții chelatori: D-penicilamina sau Trientina.

La pacientul adult D-penicillamina se recomandă în varianta dozelor progresive, începând cu 250-500 mg/zi și creșteri săptămânale cu 250 mg până la maximum 1500 mg/zi, administrate în 2-4 prize. Dozele de întreținere obișnuite sunt de 750-1000 mg/zi, în două prize. Pentru pacientul pediatric, dozele indicate sunt de 20 mg/Kgcorp/zi, în 2-3 prize. In toate situațiile administrarea prizelor este optim indicată cu o oră înainte sau la 2 ore după mese. Tratamentul cu D-penicillamină se supraveghează prin determinarea Cu urinar și se adaptează pentru o eliminare eficace de 200-500 ug/zi.

Trientina este indicată în tratamentul bolii Wilson pentru cazurile de intoleranță la D-penicillamină sau la cele cu risc evaluat major pentru efecte secundare (istoric de boală renală, splenomegalie, boli autoimmune). Trientina are mai puține efecte adverse. Dozele standard sunt de 750-1500 mg/zi, în 2-3 prize, similare dozelor de întreținere. Semonitorizează prin determinarea valorii cuprului urinar eliminarea eficace circa 200-500 ug/zi).

Sărurile de zinc (acetatul de zinc este preferabil, ca alternative poate fi sulfatul și gluconatul de zinc) sunt recomandate ca tratamente de primă linie la asimptomatici, sau tratament de întreținere la simptomatici. Dozele terapeutice zilnice sunt echivalente la 150 mg de zinc elemental, administrate în 3 prize. La bolnavul pediatric (masa corporală < 50 kg) doza zilnică este de 75 mg în 3 prize. Eficiența terapeutică este apreciată pe criterii clinice și biochimice și este sugerată de eliminări urinare ale Cu < 75 ug/ 24 ore.

Pe durata sarcinii, tratamentul trebuie continuat, o reducere a dozelor de agenți chelatori operată în ultimul trimestru de sarcină.

Transplantul hepatic este indicat în insuficiența hepatică fulminantă și cazurile de boala hepatică severă refractare la terapia chelatoare.

“Tot ce am săvârșit fără rugăciune și ascultare,

ne este pe urmă vătămător si fără preț”.

(Sf. Marcu Ascetul).

Observație clinică Nr.7

Pacienta N. Nadeja, vârsta 66 ani, născută și locuitoare a Republicii Moldova, se adresează la consult (2013) cu următoarele acuze: astenie fizică evidentă, scăderea memoriei, dispnee mixtă la effort fizic minim, discomfort în ambii hipocondri, grețuri, periodic prurit cutanat nesemnificativ, edeme a membrelor inferioare.

Anamnesis morbi: Se consideră bolnavă de 10 -11 ani, adresîndu-se la consult medical cu sindrom asteno-neurotic, sindrom dyspeptic, artralgii, cardialgii. La examenul paraclinic s-a depistat anemie, citoliză, marcherii pozitivi pentru VHC (antiVHC, ARN HCV calitativ – pozitivi). Se recomandă tratament cu hepatoprotectoare, starea cu amelioarare. Pe durata a 7 ani, pacienta periodic este examinată (biochimic – se menține citoliză moderată, colestaza minima), urmînd terapia cu hepatoprotectoare, aminoacizi. Peste 7-8 ani de la debutul bolii starea se agravează cu apariția unui sindrom asteno-neurotic evident, parestezii a membrilor inferioare, artralgii, dispnee mixtă, scăderea poftei de mincare, scadere ponderală evidentă, pacienta este spitalizată în secție specializată. La examenle clinico-paraclinice s-a evidențiat anemie severă (Hb-51 g/l, er.-1.8×10 12/l, leuc. 2 x 10 9/l, VSH 11 mm/h), în prezența Fierul seric normal (30 mg/dl), citoliză și colestază moderată, hipoproteinemie și protrombină redusă – 70%. A fost consultată de hematolog, care a stabilit Anemia megaloblastică (a fost efectuată puncția sternală). Alte investigații: USG organelor interne, FEGD-scopia, evaluarea marcherilor virală au fost sugestivi pentru hepatita cronică virală C, fără semne de hipertensiune portală. După terapia efectuată (transfuzii cu masa eritrocitară, viamina B12, aminoacizi ș.a) starea s-a ameliorat. Revine în atenție peste 2 ani cu acuzele sus-numite.

Statut social și medical

Căsătorită, 1 copil

Lucrător medical

Anamneza alergologică negative

Comorbidități: Cardiopatie ischemică, HTA de la vârsta de 50 ani, nefrolitiază de la vârsta de 40 ani

Nu fumează, nu consum alcool.

Examen obiectiv:

Tegumente de culoarea “bronz”, uscate, cu desquamări pe alocuri, turgorul cutanat – scăzut, IMC 18. Se observă edem al feței, gambelor. Ganglionii limfatici periferici nu sunt detectați măriți.

Sistemul respirator: auscultativ – murmur vezicular diminuat, raluri uscate difuze, FR 17 r/min.

Sistemul cardiovascular: Matitatea relative a cordului deplasată spre dreapta. Auscultativ – zgomotele cardiace ritmice, attenuate la apex, suflu sistolic pe aorta. TA 160/100 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba uscată, cu amprente dentare, depuneri albicioae. Abdomenul suplu, sensibil la palpare în mezogastru și hipocondriul sting. Percutor ficatul se identifică la dimensiunile: 15x11x8 cm, palpator marginea ficatului proemină cu 3 -4 cm sub rebordul costal drept, suprafața netedă, consistență semidură, indolor. Percutor splina se apreciază la dimensiunile: 13×10 cm, palpator se determină sub rebordul costal stâng cu 3-4 cm, semidură, sensibilă. Scaunul odată pe zi, oformat.

Sistemul nefro-urinar: topotamentul bilateral pozitiv. Micții frecvente, reduse cantitativ.

Sistemul osteoarticular: articulațiile interfalangiene distale, radiocarpiene sunt dureroase, ușor tumefiate.

Coroborând datele subiective (sindromul dyspeptic, algic, edematous) cu cele anamnestice (evoluție progresivă, cu debut de la vârsta de 50 ani, prezența antiVHC), precum și examenul obiectiv (hepatosplenomegalia), totodată excluzînd hepatita alcoolică sau drog-indusă, înaintăm ca diagnostic de etapă: Hepatita cronică virală C, cu semne de hipertensiune portală. Cardiopatie ischemică. Angor pectoral de effort CF II, IC II NYHA. HTA gr II, risc înalt. Artropatie cronică? Boală cronică renală?

La această etapă totuși, ne atrag atenția cîteva aspecte medicale:

Culoarea “bronz” a tegumentelor (sindrom paraneoplastic? Hemocromatoză?).

Polimorbidități asociate: ficat, cord, rinichi, articulații (pluripatologie cu punct comun?).

Planul de investigații de I-ă etapă:

Analiza generală de sânge. Analiza generală de urină

Teste biochimice hepatice și renale (pentru evaluarea activității procesului hepatic)

ARN HCV cantitativ (PCR)

Alfa-fetoproteina (pentru excluderea cancerului hepatocellular)

Autoanticorpii: ANA, ASMA, antiDNA, AMA (excluderea hepatitei autoimmune)

Fierul seric, feritina

USG organelor interne + Dopler a sistemului portal (evidențierea prezenței și gradului de hipertensie portal, prezența formațiunilor de volum în ficat)

Evaluarea fibrozei hepatice (Fibromax) – evaluarea gradului de fibroză hepatică

FEGD-scopia (vv.esofagiene?)

Tabel 7 Rezultatele investigațiilor de etapă (caz clinic N.Nadejada):

În rezultatul investigațiilor paraclinice de ptimă etapă s-a determinat anemie moderată, hepatocitoliză, colestază și hipoproteinemie. Totodată, valori neașteptate au fost observate in timpul evaluării metabolismului fierului cand s-au descoperit urmatoarele: sideremie 1.2xN, și o valoare a feritinei de 4xN.

În fața acestor dovezi de supraincarcare cu fier s-a decis efectuarea investigațiilor suplimentare (de a II-a etapă) IRM abdominal și coeficientului de saturare a transferinei.

Rezultatele investigațiilor de etapa II:

Coeficientul de saturare a transferinei 68% (valorile normale 22-45%).

RMN abdominal: ficat global mărit, intens hiposemnal T1/T2, aspect de încărcare ferică, litiază biliară, micronefrolitiază.

.

Astfel, aceste rezultate (tegumente de culoare bronz, associate cu sideremie, feritinemie, CST 68%, aspect RMN caracteristic) ridica suspiciunea de hemocromatoza ereditară (totodată ținîndu-se cont de faptul că hepatita C poate fi cauza unei hemocromatoze secundare) se recomandă testarea genetica pentru determinarea mutațiilor la nivelul genei HFE.

Odată stabilită hemocromatoza s-a efectuat diagnosticul diferențial cu alte cauze secundare de suprâncarcare cu fier:

Boli hematologice – precum transfuzii repetate (insa pacienta nu a relatat antecedente in acest sens), talasemia majora si anemia sideroblastica au fost de.asemenea excluse (pacienta a fost consultată de hematolog, a fost efectuată puncția sternală). În toate aceste situații, inițial fierul se acumulează în celulele sistemului reticuloendotelial și numai după saturarea acestora și în organelle parenchimatoase.

Ciroza hepatica alcoolică – poate simula manifestările hepatice din hemocromatoză. Atît pacienta cît și rudele pacientei au negat consumul de băuturi alcoolice.

Porfiria cutanată tardive se însoțește de acumularea excesivă de fier în ficat. Este, de obicei o complicație a hepatiei alcoolice (a fost exclusă la pacienta respective).

Hepatita cronică virală C, B care pot evolua cu hemocromatoză secundară sau se pot asocial cu hemocromatoza ereditară, diagnosticul definitiv va fi dictat de testarea genetică.

Testarea genetică a pacientei N. Nadejda

Analiza ADN pentru hemocromatoza ereditară a evidențiat: Homozigot pt mutația HFE- C282Y.

În contextul clinico-paraclinic relevant, aprofundat de testarea genetică validă stabilim diagnosticul final:

Hemocromatoză ereditară (homozigot pentru mutația HFE-C282Y), cu afectare pluriorganică (cord, ficat, vezică biliară, rinichi) în asociere cu Hepatita cronică virală C, activitate moderată cu semne de hipertensie portală.

A fost recomandat terapia cu Desferoxamină 750 mg/zi subcutanat (având în vedere prezența anemiei, care reprezintă contraindicație pentru flebotomie), asociată cu acid ascorbic 100 mg x 2 ori per zi, pe fondalul unei terapii simptomatice.

Comentarii:

Hemocromatoza ereditară

Există mai multe tipuri de hemocromatoză, care diferă în funcție de caracteristici genetice, biochimice și clinice.

Hemocromatoza tip 1 – cea mai comună formă și 4 care sunt apanajul adultului, hemocromatoza tip 2 juvenilă, hemocromatoza tip 3 – cu debut intermediar între tipul 1 și 4 și hemocromatoza neonatală. Fiecare tip de hemocromatoză este cauzat de o mutație genetică specifică. Tipurile 1, 2, și 3 au o transmitere autozomal recesivă, iar tipul 4 autozomal dominantă; nu se cunoaște modul de transmitere al hemocromatozei neonatale. Cel mai frecvent tip de hemocromatoză este cea de tipul 1, pentru care s-au constatat mutații genetice la nivelul genei HFE, situată pe cromozomul 6 (6p21.3), mutația C82Y, prezentă la 85% dintre homozigoții cu hemocromatoză. Absența acestei mutații infirmă, în general, diagnosticul de hemocromatoză genetică. La adolescenți se identifică tipul 2 de hemocromatoză este cauzat de mutații fie la nivelul genei HFE2, numită și HJV de pe cromozomul 1, fie la nivelul genei HAMP, de pe cromozomul 19.

În diagnosticul pozitiv al afecțiunii un rol esențial îl are o valoare crescută a coeficientului de saturație al transferinei, de peste 45% (sensibilitatea metodei este de peste 95%); acest coeficient nu dă informații asupra mărimii depozitelor marțiale (feritina serică este utilă în acest sens, dar aceasta nu este specifică în diagnosticul afecțiunii). Diagnosticul de certitudine se face prin precizarea existenței mutației genetice.

Recomandări de diagnostic în hemocromatoza ereditară.

Toți pacienții cu afecțiuni hepatice, indiferent de vârsta, trebuie evaluați pentru hemocromatoză.

Toți pacienții cu teste abnormale ale Fierului seric și/sau feritinei serice și/sau saturării transferinei trebuie evaluați pentru hemocromatoza ereditară.

În prezența manifestărilor clinice suggestive (hepatomegalie cu/fără splenomegalie, ascită, cardiopatie dilatativă, diabet zaharat tip 1, artropatii, hiperpigmentarea pielii, porfiria cutanea tarda, hypogonadism, atrofie testiculară, hipotiroidism ș.a.), istoricului familial agravat, evaluarea combinată dintre saturarea transferinei și feritinei serice este oportună pentru confirmarea diagnosticului de hemocromatoză ereditară.

Toți pacienții cu teste positive pentru supraâncarcare de fier trebuie evaluați pentru hemocromatoza ereditară, totodată și excluzând cauzele secundare de supraîncărcare cu fier.

Hemocromatoza secundară se poate întâlni în următoarele situații:

Anemie: talasamia major, anemia sideroblastică, anemia hemolitică, anemia aplastică, deficiența piruvat-kinazei, anemia piridoxin-responsivă.

Cauze parenterale: transfuzii de masă eritrocitară, administrare de compuși fier-dextran, hemodializa de durată.

Boli hepatice cronice: hepatita cronică virală B, C, alcoolică, porfiria cutaneea tarda, steatoza hepatica nonalcoolică, boala Gausher.

Boli miscellaneous: supraîncărcare cu fier neonatală, aceruloplasminemia, atransferinemia congenitală.

Pacienții suspecți pentru supraîncărcarea cu fier (hemocromatoză), initial trebuie să evaluieze nivelul feritinei serice și saturarea transferinei (coeficientul de saturare a transferinei), pe nemâncate. Ulterior celor care au coeficientul de saturare a transferinei sporit, se va recomanda testarea genetică (polimorfizmul genei HFE, în special C282Y și H63D.

Metodele de evaluarea a supraâncrcării cu fier vor include: marcherii serici ai metabolismului fierului: fierul seric, transferina serică, feritina serică și coeficientul de saturarea a transferinei serice; evaluarea concentrației de fier în țesutul hepatic și alte orange (biosie hepatica, RMN cardiac și RMN hepatica).

Tabel 1. Metode de evaluare a supraâncărcării cu fier

Testul genetic – HFE-C282Y și H63D trebuie aplicat la toți pacienții cu sporire inexplicabilă a feritinei serice sau a coeficientului de staurare a transferinei.

Recomandările pentru testarea genetică în hemocromatoză include următoarele grupe:

Populația generală: screening-ul genetic pentru hemocromatoza ereditară nu este recomandabil, știind că penetranța bolii este redusă și numai în puține cazuri de subiecții homozigoți C282Y se detrmină progresia afecțiunii.

Bolnavii:

Testarea genetică (C282Y și H63D) se aplică la toți bolnavii cu afecțiune hepatica cronică inexplicabilă, preselectați prin nivelul seritinei sporit și coeficientul de saturare a transferinei majorat.

Testarea genetică pentru polimorfismul genei HFE trebuie supuși bolnavii cu: porfiria cutaneea tarda, chondrocalcinoza, carcinoma hepatocellular, diabet zaharat tip 1.

Testarea genetică pentru hemocromatoza ereditară nu este recomandabilă la pacienții cu artrita sau artralgii inexplicabile, diabet zaharat tip 2.

Table 2 Interrelația dintre genotipul HFE și fenotipul persoanei evaluate

Diagnosticul de hemocromatoză ereditară nu trebue să fie bazat doar pe C282Y homozigot singular, necesitând și prezența dovedită a depozitelor de supraâncărcare cu fier (ficat, pancreas, rinichi, cord ș.a.).

Diagnosticul de hemocromatoză ereditară se stabilește în prezența feritinei serice > 200 µg/l la femei, >300 µg/l la bărbați, coeficientul de saturare a transferinei > 45% la femei, și >50% la bărbați și polimorfizmul genetic pentru HFE: C282Y/C282Y homozigot.

C282Y/H63D heterozigoții și H63D homozigoții cu nivelul sporit de feritină serică și coeficientul de saturare a transferinei majorat, trebuie initial evaluați pentru alte cause (secundare) de supraîncărcare cu fier.

Testarea genetică pentru alte gene în hemocromatoza ereditară (TfR2, SLC40A1, HAMP, HJV), trebuie considerate la pacienții cu supraâncărcare cu fier (argumentată prin explorări biochimice și imagistice), după excluderea C282Y homozigot.

Este recomandabilă testarea genetică a rudelor de gradul I al pacieților cu hemocromatoză ereditară stabilită.

Biopsia hepatica este recomandată pentru:

diagnosticarea și stabilirea prognosticului pacienților cu marcherii fenotipici caracteristici supraîncărcării cu fier, care nu au fost dovediți ca C282Y homozigoți sau heterozigoții compuși.

evaluarea stadiului bolii la pacienții C282Y homozigoți, dacă este înregistrată sporirea aminotransferazelor sau hiperferitinemia > 1000 µg/l.

Recomandări terapeutice în hemocromatoza ereditară

Pacienților diagnosticați cu hemocromatoza ereditară sunt recomandate emisiile de sânge (flebotomia).

Pacienții cu hemocromatoză ereditară cu HFE-C282Y homozigoții, fără evidență de supraîncărcare de fier în organe, trebuie monitorizați annual și instituit tratamentul (flebotomia) în momentul când nivelul feritinei depășește valoarea normală.

Flebotomia sau emisiile de sânge sunt recomandate săptămânal sau bisăptămânal, câte 400-500 ml de sânge, ce corespunde 200-250 mg de fier. Fiecare flebotomie trebuie să fie precedată de testarea hemoglobinei și hematocritului, pentru a Evita reducerea lor cu mai mult de 20% din valoarea inițială. Nivelul feritinei serice se evaluiază după fiecare 10-12 flebotomii. Când nivelul feritinei serice atinge 50-100 µg/l stopăm emisiile frecvente de sânge. Menținerea flebotomiei va fi individualizată, în funcție de rata acumulării fierului, unii pacienți necesită repetarea flebotomiei lunar, alții 1-2 ori per an. Sunt contraindicate suplimentele cu vitamin C, sporește mobilizarea fierului în organe. Anterior flebotomiei și postflebotomie este recomandată hidratarea corectă, deasemenea este recomandată evitarea efortului fizic viguros timp de 24 de ore după flebotomie. Flebotomiea este recomandată și la pacienții cu ciroză hepatica sau fibroză avansată.

În hemocromatoza secundară poate fi utilă flebotomia (particularizat în porfiria cutanea tarda, hepatita C cu nivel înalt de supraâncărcare de fier, steatohepatita nonalcoolică) precum și chelatorii de fier: Deferoxamine parenteral sau Deferasirox oral.

Însă, în cazul în care hemocromatoza ereditară se complică cu anemie sau insuficiență cardiacă severă, se poate indica tratament cu Deferoxamină, singură sau asociată cu Deferiprone, terapie care poate reduce mortalitatea prin ameliorarea racției de ejecție a ventriculului stâng.

Referințe bibliografice:

AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and treatment of Wilson Disease: Update by Roberts and Schilsky, Hepatology, 2008, 2088-2111

AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hemochromatosis: 2011 Practice Guidelines by the American Association for the Sudy of Liver Diseases by Bruce R.Bacon et al., Hepatolgy 2011, vol.54, nr.1, 328-344

EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. Journal of Hepatology 2012, vol.56, 671-685

EASL Clinical Practice Guidelines: HFE Hemochromatosis. Journal of Hepatology, 2010, 1-26

EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. Journal of Hepatology 2000, vol.33, 485-504

BOLI HEPATICE TOXICE

Hepatopatia indusă medicamentos

Hepatopatia alcoolică

“Si astfel nimic n-o să-l poata impiedica pe om să se faca așa

cum a voit Dumnezeu să fie la început: nepătimitor,

bun si ințelept fie in bogăție, fie in sărăcie,

fie in feciorie, fie in căsătorie, fie la conducere și în libertate,

fie întru supunere și robie și, simplu vorbind,

în orice vreme, loc și lucru”

(Petru Damaschinul)

Observație clinică Nr.8

Pacientul M. Victor, 46 ani, născut și locuitor al Republicii Moldova, se adresează pentru consultație (anul 2009) cu următoarele acuze: discomfort abdominal, cu predilecție în hipocondriul drept (nu cedează la spasmolitice), icter tegumentar grețuri, scăderea poftei de mâncare, diaree (3 scaune per zi, semioformate, decolorate), prurit cutanat, astenie fizică marcată.

Anamnesis morbi: Debutul bolii este cu 2 săptămîni anterior adresării, cu un sindrom pseudogripal cu tuse, odinofagie, lumbalgie și febră, simptomatologie remisă după patru zile de administrare de antiinflamatoare nonsteroidiene (2-3 pastile/zi), iar la 5-6 zi de boală apare icter sclerotegumentar însoțit de urină hipercromă și scaun acolic. Pacientul menționează consumul de alcool pe durata acestei îmbolnăviri (și în zilele de administrarea AINS).

Statut social și medical:

Este căsătorit, 2 copii sănătoși, de profesie – farmacist.

Antecedentele heredocolaterale: frate cu DZ tip II

Alergii neagă

Comorbidități: de 5 ani suferă de HTA gr II, risc addițional moderat, pentru care administrează în fiecare zi Indap, Enalapril.

Nu fumează, consumă băuturi alcoolice moderat (40-60 g alcool pur per săptămînă).

Examenul obiectiv:

Examenul obiectiv relevă un pacient supraponderal (IMC 30), cu icter sclerotegumentar, afebril. Ganglionii limfatici periferici nu se apreciază măriți. Edeme periferice absente.

Sistemul respirator: Auscultativ se determină murmur vezicular pe întreaga arie pulmonară, unice raluri uscate bilateral. FR 20 r/min.

Sistemul cardiovascular: Auscultativ se apreciază zgomote cardiace ritmice, suflu systolic la apex. FCC 92 b/min. TA 155/90 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba umedă, cu depuneri albicioase. Abdomenul mărit în volum din contul țesutului adipos, plica în spațiul Traube – 5.5 cm. Percutor ficatul este apreciat cu dimensiunile: 16x12x9 cm, palpator marginea proemină cu 5-6 cm, semidură, suprafața netedă, sensibil. Splina – percutor: 9×6 cm.

Scaunul de 2-3 ori per zi, semioformat, acolic.

Sistemul nefro-urinar – fără particlarități, cu excepția urinei hipercrome.

Anamneza și examenul obiectiv ne orientează diagnosticul către o patologie hepatica acută?.

La această etapă este nevoie să stabilim etiologia și gradul suferinței hepatice.

Vom recomanda următoarele investigații:

Analiza generală de sânge. Analiza generală de urină. Coprograma

Teste biochimice hepatice

Marcherii serologici ai hepatitei virale B, C

Autoanticorpii: ANA, ASMA, AMA

USG organelor interne

ECG, R-grafia cutiei toracice

Evaluarea gradului de fibroză hepatică

Rezultatele investigațiilor paraclinice relevă:

Hemoleucogramă în limitele normalului

Sindromul citolitic marcant: ALT 976.7 U/l, AST 546 U/l

Sindrom de colestază: bilirubina totală – 211.2 mmol/l, bilirubina indirectă – 129.6 mmol/l, fosfataza alcalină – 410 U/l, gGTP 160.1 g/l

Alte analize: proteina totală, albumină, cholesterol, glucoză, uree, creatinina – în limitele normalului.

Analiza de urină: densitate 1015, reacție acidă, bilirubinurie, prezență de nitrați

Marcherii hepatitei virale: HBsAg, antiHBcor, antiHCV – negativi.

Ecografia organelor interne relevă hepatomegalie, steatoză hepatica, sludj biliar; fără obstrucție litiazică sau dilatații de căi biliare, fără semne de hipertensiune portală.

Fibromax: F2, S3, A3, H1, Nash2

In contextul acestor rezultate raportate datelor clinice anterior expuse, sugerăm diagnosticul clinic de: Steatohepatită toxico – nutrițională (metabolică+alcoolică) asociată cu hepatită acută (virală, medicamentoasă?), activitate maximală.

În acest context se impune investigarea particularizată acestui pacient întru justificarea etiologiei bolii.

Recomandările de următoarea etapă (II) vor fi:

Profilul immunologic (autoanticorpii ANA, AMA, ASMA, SLA/LP)

Marcherii serologici pentru alți viruși cu tropism hepatic: HAV, HEV, CMV, EBV, HSV1+2.

Cuprul în urină și ser, ceruloplasmina, feritina serică, coeficientul de saturare a transferinei

Biopsia hepatică

Rezultatele obținute:

Markerii serologici de infecție acută ai virusurilor hepatitice (HAV, HBV, HEV) au fost negativi.

ARN HCV a fost nedetectabil.

S-au efectuat teste pentru determinarea prezenței altor virusuri cu tropism hepatic (Ebstein Barr și Citomegalovirus) care au fost negative.

Evaluarea imunologică a eliminat ipoteza unei afecțiuni autoimmune: ANA, AMA, Ac anti fibră musculară netedă, Ac anti ADNdc au fost negativi.

Cupruria pe 24 de ore – 30μg/24h, ceruloplasmina în limitele normalului.

Fierul seric – 40 ummol/l, feritina serică – 350 ng/ml, coeficientul de saturare a transferinei – 50.

Examenele bacteriologice (urocultura și coprocultura pentru Shigella și Salmonella- negative

Elementul definitoriu în acest caz îi revine biopsiei hepatice.

Biopsia hepatica. Descriere: lobulii hepatitici sunt dezorganizați, hepatocitele hipertofiate, reprezintă infiltrații limfocitare difuze și periportale moderate spre pronunțate. Se determină steatoză macroveziculară (60%) și microveziculară (20%), colestază intraductală moderată spre pronunțată, necroză hepatocitară focală, fibroză periportală moderată, focare distrofice moderate spre pronunțate.

Sistematizarea rezultatelor obținute în contextul clinic și anamnestic, fundamentat de examenul histopatologic relevant a stabilit diagnosticul clinic final:

Hepatita toxico-medicamentoasă (posibil AINS), variantă mixtă (hepato-celulară și colestatică) R=2.3, activitate maximală în prezența Steatohepatitei alcoolice (S3, H1, Nash2).

Este necesar de menționat unele aspecte evolutive ale bolii în acest caz: sub tratamentul administrat (corticoterapie: Prednisolon 90 mg/zi intravenos; perfuzii cu aminoacizi, pentoxifilină, ademetionină, detoxifiante și adsorbante intestinale, baroterapie) pacientul s-a menținut afebril, iar sindroamele citolitic și colestatic au evoluat spre remisiune.

Pacientul a fost urmărit pe o perioadă de 5 ani, cu repetarea analizelor la 1-3-6 luni și apoi anual de la momentul externării. Pe parcursul acestor ani pacientul s-a aflat pe regim dietetic adecvat (cu caloraj redus, hipoglucidic; a minimalizat utilizarea băuturilor alcoolice, practica înotul și mersul pe bicicletă), periodic administrează antioxidanți și hepatoprotectoare. Peste 5 ani a fost repetat testul Fibromax, care a relevat: F1-2, S1, A0, H0, Nash0.

Comentarii: În acest caz, diagnosticul a fost dificil de stabilit în lipsa elementelor de specificitate, doar anamneza și lipsa marcherilor virali, prezența steatozei hepatice anterior ne-a sugerat ideia despre debutul unei hepatite toxice. Fiind, bine cunoscut că prezența concomitentă a unei hepatite virale sau a unei afecțiuni hepatice severe (cum ar fi ciroza sau steatoza hepatică), consumul de alcool în cantități crescute (mai mult de două pahare de vin pe zi), existența unor defecte genetice la nivelul enzimelor hepatice care metabolizează medicamentele pot face ca pacientul sa fie mult mai sensibil la apariția unei hepatite induse de administrarea de medicamente. Pacientul evaluat nu este o excepția în practica nostră, fiind unul din multiplelor cazuri de hepatite induse medicamentos și nerecunoscute de către specialiși, ulterior evoluând spre stadiul de decompensare hepatica ireversibilă, fiind considerate ca indicație pentru transplant hepatic. Hepatopatia medicamentos indusă este o problem atât medical cât și social, necesară de a fi luată în considerație de politicile de sănătate din țară, având în vedere extinderea lor în ultimele decenii. Afecțiunile hepatice medicamentoase sunt în creștere datorită mai multor condiții: achiziționarea de către populație a medicamentelor fără prescripție medicală, apariția pe piață a diferitor medicamente sau suplimente, fără dovezi științifice medicale despre eficacitatea lor, polipragmazia susținută de unii medici, prezența cofactorilor pentru dezvoltarea acestui tip de toxicitate medicamentoasă: prezența afecțiunilor hepatice anterioare, obezitatea, diabetul zaharat, alcoolul, fumatul, malnutriția și altele, precum și nerecunoașterea imediată a acestor boli.

Hepatopatia medicamentos – indusă

Recomandări practice în diagnosticul și tratamentul afecțiunilor hepatice induse medicamentos

Afecțiunea hepatica indusă-medicamentos reprezintă o hepatopatie (cu divers tablou clinic sau/și histopatologic) provocată de diverse medicamente, suplimente dietetice sau fitoterapice.

Afecțiunea hepaticăindusă-medicamentos este fi de 2 tipuri: intrinsecă (predictibilă, dependentă de doza medicamentului) și idiosincratică (nepredictibilă, se dezvoltă doar la subiecții succeptibili, nu depinde de doza medicamentului).

Unii factori de risc sunt vizați ca factori majori în dezvoltarea afecțiunii hepatice induse-medicamentos. Astfel, menționăm următorii factori: dependenți de gazdă (vârstă, sex, sarcină, malnutriție, obezitate, diabet zaharat), de mediu (tabagismul, abuzul de alcool, episoadele de inflamație sau infecție), dependente de medicament (doză, profilul metabolic, interacțiune cu alte medicamente, polifarmacie).

În stabilirea corectă a diagnosticului un rol crucial își asumă anamnesticul colectat cu acuratețe în identificarea expunerii medicamentului suprapus pe debutul și evoluția abnormalităților biochimice.

Cele mai frecvente afecțiuni hepatice induse de medicamente sunt provocate de antibiotic și antiepileptice, mai rar apar pe fondalul utilizării antidiabeticelor și antihipertensivelor (dar, trebuie luate în considerație). FDA a prezentat circa 90 de medicamente (din anul 2007 până în 2011), care induc hepatopatie medicamentosă. Cele mai commune medicamente care induc afecțiune hepatica sunt: analgeticele (antiinflamatoarele non-steroidiene, acetaminofen, paracetamol); antibioticele: amoxacilin/clavulanate, trimethoprim/sulfametoxazol, izoniazida, fluorchinolonele, macrolidele, nitrofurantoina, minociclina; imunomodulatoarele: interferon-alfa, interferon-beta, azatioprina, anti-tumor necrosis factor; suplimentele dietetice și fitosuplimentele: extractul de ceai verde (cathechina), steroizii anabolizanți, alacaloizii pirolizidinici, flavocoxib; alte medicamente: amiodarone, sulfasalazine, allopurinol, metotrexat, steroizii cu conținut de androgen, conttraceptivele hormonale, anesteticele inhalatorii, inhibitorii pompei de proton, citostaticele, valproatul, corticosteroizii și alte medicamente.

Tabel Medicamente/droguri/toxine ce pot induce hepatopatii

Diagnosticul afecțiunii hepaice medicamentoase este definit de paternal activității procesului, prezentat prin scorul R = raportul valoarea ALT (limita superioară) / valoarea fosfatazei alkaline (ULN). Se defines 3 variante de hepatopatie medicamentoasă: varianta hepatocelulară (R>5), varianta colestatică (R<2) și varianta mixtă (R= 2-5).

Tabloul hepatopatiei induse medicamentos poate fi mascat de hepatita acută C sau E. Deaceea toți pacienții suspectați pentru afecțiune hepatica indusă de medicamente trebuie să fie testați pentru hepatita C (ARN HCV, anti HCV poate fi negative în primele zile de debut) și anti HEV IgM. Deasemenea, după excluderea hepatitei virale acute clasice, se recomandă testarea infecțiilor citomegalovirale, Ebstein-Barr sau herpetică.

Unele medicamente pot provoca hepatite pseudo-autoimune, deeaceea în evaluarea pacientului suspect pentru afecțiune medicamentos-indusă se recomandă de efectuat teste penttru autoanticorpii autoimuni: ANA, ASMA, AMA, IgM, IgG.

În evaluarea afecțiunii hepatice induse medicamentos trebuie excluse boala Wilson (aprecierea valorii ceruloplasminei și Cuprului seric) și sindromul Budd-Chiarri (ecografia organelor abdominale cu Dopler duplex a sistemului portal).

Un rol major în diagnosticul afecțiunii hepatice medicamentoase îi revine strategiei “wash-out” sau “re-challenge”, care se manifestă prin declinul abnormalităților biochimice la stoparea administrării medicamentului suspect pentru o eventuală hepatotoxicitate. Persistența perturbărilor biochimice după înlăturarea medicamentului suspect, presupune prezența altor maladii hepatice, cum ar fi: hepatita autoimună, colangita (ciroza) biliară primară, colangita sclerozantă primitivă, hepatita granulomatoasă sau cancerul hepatocelular.

Biopsia hepatica nu este obligatorie în diagnosticul hepatopatiei induse-medicamentos, dar este utilă pentru excluderea altor boli hepatice (particularizat în excluderea hepatiteti autoimmune), suplimentând work-up-ul. Biopsia hepatica este recomandată:

în cazurile de progresie a hepatopatiei, necâtând la întreruperea medicamentului suspect,

când nivelul ALT nu se reduce cu >50% la 30 de zile de la debutul bolii, în varianta hepatocelulară sau fosfataza alcalină nu se reduce cu >50% la 180 de zile în varianta colestatică (evident, pe fondalul suspendării medicamentului causal),

când este nevoie de continuat sau re-administrat medicamentul implicat în hepatopatia medicamentos-indusă anterior.

Reexpunerea catre medicamentul cauzativ afecțiunii hepatice medicamentos-indusă, este descurajată, în special la subiecții care au dezvoltat pe fondalul acestui medicament sporirea >5 valori normale a ALT, și se individualizează doar în situațiile fără altă alternativă.

Tratamentul de bază ân afecțiunea medicamentos-indusă este excluderea agentului medicamentos cauzal.

În majoritatea cazurilor, nu sunt disponibili antidoți pentru medicamentele cu potențial hepatotoxic, cu excepția N-acetilcisteinei în hepatopatia intrinsecă, produsă de acetominofen.

În unele situații sunt argumentate utilizarea acidului ursodeoxicolic, antihistaminele (difenhidramine sau hydroxizine) în prezența pruritului; corticoterapiei în cazurile de evoluție severă, dezintoxicantele ș.a.

Transplantul hepatic rămâne terpia optimă în insuficiența hepatică indusă-medicamentos.

“Scris este că nu numai cu pâine va trăi omu

ci cu orice cuvânt al lui Dumnezeu”.

Iisus Hristos

Observație clinică Nr.9

Pacienta N.Nina, 56 de ani, locuitoare a Republicii Moldova, nordul țării, s-a adresat la consultație (2008) cu următoarele acuze: discomfort în hipocondriul drept, febră de 5 zile, scăderea poftei de mîncare, icter sclero-tegumentar nesemnificativ, astenie fizică importantă, somnolență periodic alternează cu insomnie.

Anamnesis morbi:

Debutul manifestărilor clinice se anunță cu 2 sâptâmâni anterior, după un abuz de băuturi alcoolice. Astfel, fiica pacientei povestește despre acest viciu al mamei, care a apărut cu vre-o trei ani în urmă, cînd femeia (fostă profesoară), a rămas singură acasă (decesul soțului și plecarea copiilor peste hotare) a început să consume alcool în exces. Erau perioade cînd aceasta petrecea zile în șir în stare de ebrietate. Aceste acuze au apărut pentru prima data. Din anamnestic se mai cunoaște că pacienta a fost testate de cîteva ori pentru hepatita virală – marcherii erau negativi.

Statutul social și medical

Vaduvă, nu lucrează, are 2 copii

În copilărie a suportat hepatita acută virală A, în adolescență apendectomie

Anamneza eredocolaterală: tată-l a decedat de ciroză hepatica

Nu fumează, consumă alcool în exces – 1-2 l de vin per zi, periodic și alte tipuri de băuturi alcoolice/ timp de 3-4 ani (din spusele fiicii, pacienta nu recunoaște)

Examenul obiectiv:

Examenul obiectiv relevă o persoană febrile (37.9 grade Celsius), astenizată, icterică, tegumente uscate, cu desquamări, ciarcăne sub ochi, teleangiectazii ale pomeților și nasului, miinile tremurînde, apatică. IMC 17. Edeme maleolare.

Sistemul respirator: Percutor – sunet pulmonar normal. Auscultativ – murmur vezicular pe întreaga arie pulmonară. FR 16 r/min.

Sistemul cardiovascular: Zgomotele cardiace ritmice, clare. FCC 55 b/min. TA 110/65 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba zmeurie. Abdomenul ușor mărit în volum, din contul pneumatozei intestinale, sensibil la palpare în hipocondriul drept, epigastru și hipocondriul stîng. Percutor ficatul: 16x14x15 cm, palpator marginea ficatului proiemină cu 6-7 cm sub rebordul costal drept, dur, suprafața netedă. Splina se palpează cu 2 cm sub rebordul costal sting, indoloră.

Scaunul 1-2 ori pe zi, terciform.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral negative. Micțiuni libere, indolore.

Icterul sclero-tegumentar, sindromul astenic evident, durerea din hipocondriul drept, hepatomegalia, malnutriția, asociată cu o anamneză relevantă pentru un abuz alcoolic reprezintă circumstanțele clinice care pot sugera o hepatopatie alcoolică, forma severă.

Raportate acestui complex de manifestări clinice, la etapa evaluării paraclinice se impun următoarele recomandări:

Analiza generală de sânge. Analiza generală a urinei.

Teste biochimice hepatice

Marcherii serologici ai hepatitei virale B, C, A, E

Profilul immunologic: IgA, IgM, IgG; autoanticorpii: ANA, AMA, antiLKM

Alfa-fetoproteina

Echografia abdominală și FEGD-scopia

Rezultatele obținute au relevat următoarele:

Hemograma: anemie (Hb 92 g/l, er 3.0 x 10 12g/l), leucocitoză (12 x 10 9/l), VSH 26 mm/h

Testele biochimice hepatice: ALT 187 u/l, AST 247 u/l, bilirubina totală 132 mmol/l (fracția directă 96 mmol/l), gGTP 645 u/l, FA – 288 u/l, colesterol 6.1 mmol/l, albumina 22.1 g/l, protrombina 68%, timpul de protrombină 28 sec, lipaza 118 u/l, glucoza serică 2.8 mmol/l, amilaza, urea și creatinina – în limitele normalului.

Marcherii serologici ai hepatitei virale: antiHCV, antiHBcor sumar și HBsAg – negative.

Profilul immunologic relevă creșteri ale IgA – 4.78 g/l (IgG, IgM – în limitele normalului). Autoanticorpii: ANA >1/100, AMA și antiLKM – negativi

Alfa-fetproteina -10.7 ng/ml (<7 ng/ml – limitele normalului)

Ecografia abdominală a detectat: hepatomegalie (lob drept 16.4, lob sting 9.4 cm, lob caudat 19 cm), splenomegalie minoră (12.6×7.4 cm), pancreas: cap 3.4, corp 2.2, coadă 2.3 cm, ecogenitate sporită, fără semne de hipertensie portal, fără lichid liber în cavitatea abdominală.

FEGD-scopia: nu a evidențiat varice esofagiene, a relevat reflux duodeno-gastral, duodenită erozivă.

Rezumând rezultatele obținute (cu semnificație relevantă: febra, leucocitoza, AST mai mare decît ALT, nivelul gGTP predominant pe ceilalți marcher de colestază, hipercolesterolemie, nivel sporit de IgA) încadrate în cadrul de manifestări clinice și anamnestic relevant ne oferă un diagnostic clinic final: Hepatita cronică (acută?) alcoolică, cu activitate înaltă. Pancreatita cronică recidivantă (etiologie alcoolică), cu sindrom dolor moderat și dereglarea funcției exocrine, acutizare

A fost calculat scorul Madrey (utilizînd calculatorul electronic: http://www.thecalculator.co/health/Maddrey-Score-for-Alcoholic-Hepatitis-Calculator-850.html) reprezintă un scor de estimarea a pronosticului în hepatita alcoolică, valoarea > 32 semnifică un pronostic nefavorabil. Pentru pacienta noastră a fost obținut scorul Madrey – 72.12. Acest rezultat va fi luat în considerație la tratamentul pacientei.

La această etapă apar câteva incertitudini (discutabile), cum ar fi:

Prezența autoanticorpilor antinucleari (ANA) pozitivi

Nivelul alfa-fetoproteinei sporit

Necesitatea biopsiei hepatice

Este binecunoscut, că în hepatopatia alcoolică se pot determina valori sporite și a altor parametri non-specifici: feritina serică sporită, fier seric, alfa-fetoproteina (de 1.5-2 ori mai mult ca limitele normale), scăderi de ceruloplasmină. Astfel, doar în prezența anamnezei specifice și la excluderea altor etiologii vom putea cu certitudine să definitivăm diagnosticul clinic.

Biopsia hepatica oferă diagnostic de certitudine. Și este de menționat că la pacienții cu fibroză perivenulară se poate dezvolta hipertensiunea portală, ascita, splenomegalia, varice esofagiene, chiar și în absența cirozei. Aceste manifestări sunt reversibilă, odată ce a fost înlăturată cauza.

Pacienta, precum și rudele pacientei au refuzat biopsia hepatica.

Tratamentul recomandat a vizat un regim dietetic hipercaloric, cu corectarea deficitului nutritional (regim hiperproteic, bogat în viaminele grupului B, suplimente cu zink, potasiu).

Tratamentul medicamentos a inclus:

Corticoterapia (argumentul de bază a fost: Scorul Madrey 72.12, lipsa insuficienței renale și infecțiilor sistemice active) a constat din: Prednisolon 90 mg/zi i/v – 10 zile, apoi 40 mg per/os, sub protecție gastrică cu inhibitori ai pompei de protoni (Pantoprazol).

Plasmă proaspăt congelată izogrupă

Pentoxifilina perfuzabilă (pe soluție fiziologică 0.9%) – 10 zile, apoi forma per os 400 mg de 2 ori pe zi.

Aminoacizi perfuzabili, ulterior buvabili

Vitaminoterapia: B1, B6, C, E, Acid folic.

S-adenonosylmetionina 400-800 mg i/v, apoi per os

Pacienta a fost monitorizată timp de 3 ani, cu evaluarea la 3 luni, apoi 1-2 ori în fiecare an. Inițial starea a fost cu ameliorare clinico-biologică (primele 3 luni fiind exclus consumul de alcool), dar la finele primului an de monitorizarea a reînceput consumul excesiv de băutri alcoolice, starea ulterior s-a agravat, și peste 4 ani pacienta a decedat (a dezvoltat insuficiență hepatica severă).

Comentarii:

Este binecunoscut că, nu tuturor indivizilor ce dezvoltă alcoolism li se pot decela aceleași caracteristici, ci din contra, parcă fiecare individ este altfel, ca și cum fiecare alcoolic a avut propriul lui drum. Această situație vine să decepționeze într-un anume grad practicianul obișnuit să aibă de-a face cu tulburări omogene, izvorâte din aceeași cauzalitate și care i-a indus treptat o gândire clinică cartezianistă, liniară.

Diagnosticul paologiei hepatice induse de alcool se bazează pe o combinație de parametri ce includ: istoricul de consum exagerat de băuturi alcoolice, examenul clinic, probele biologice, tehnicile imagistice, elastografia hepatică și biopsia hepatică. Examenul fizic variază considerabil la pacienții cu ALD, iar semnele fizice sunt sugestive, dar au sensibilitate mică. Formele inițiale ale ALD determină modificarea unor parametri ca: volumul eritrocitar mediu (MCV), gammaglutamiltranspeptidaza (GGT), AST și ALT, în timp ce în stadiile avansate specifice sunt modificările albuminei, testelor de coagulare, bilirubinei și trombocitelor.
Cei mai indicați markeri ai consumului de alcool sunt: deficiența transferinei în carbohidrați (CDT) și gammaglutamiltranspeptidaza (GGT).

Hepatita alcoolică reprezintă un sindrom clinic caracterizat prin icter și insuficiență hepatică, care apare la pacienții consumatori de băuturi alcoolice.
Desi majoritatea pacienților care se prezintă cu boală hepatică alcoolică au ciroză, până la 50% dintre ei pot avea manifestările hepatitei alcoolice. Pentru clinician, acest lucru are o însemnătate deosebită, având în vedere faptul că hepatita alcoolică are un potențial de reversibilitate clinică și histologică, iar pacienții care supraviețuiesc și rămân abstinenți pot avea o recuperare importantă a funcției hepatice.
Tratamentul hepatitei alcoolice trebuie să includă măsuri generale referitoare la boala hepatică decompensată, la deficientele nutriționale, la imunodepresia care însoțește afecțiunile hepatice, precum și la afectarea renală frecventă în aceste cazuri. Măsurile specifice trebuie să se adreseze injuriei hepatice propriu-zise determinată de alcool. În acest sens, tratamentul trebuie să includă măsuri generale: resuscitarea hemodinamică, nutriția frecvent enterală cu administrarea a 1,5 g proteine/kgc/zi și valoare energetică 2000 kcal/zi, supliment de vitamine din grupul B, supresia gastrică acidă.

O atenție deosebită trebuie acordată screeningului și tratamentului precoce al infecțiilor, a căror apariție agravează prognosticul. Administrarea vasoconstrictoarelor (de exemplu, octreotid) este indicată dacă este prezent sindromul hepatorenal.

Bolile hepatice alcoolice, fiind și o problem socială necesită abordare în ansamblu al medicilor și politicilor de sănătate. Astfel, costurile alcoolismului legate de cheltuielile cu diagnosticul, medicația, automedicația și invaliditatea de muncă sunt mult mai ridicate la consumatorii de alcool față de abstinenți. Profitul rezultat din accize și taxe comerciale obținut prin vânzarea de alcool sau a ingredientelor necesare producerii de alcool este mult mai mic față de cheltuielile aferente tratamentului afecțiunilor produse de consumul de alcool.

Patologia hepatica indusă de alcool

Recomandări practice în diagnosticul afecțiunilor hepatice alcoolice

Consumul excesiv de alcool reprezintă cauza majoră (preventibilă) a patologiei hepatice în lume.

Ficatul este oragnul, care întotdeauna este afectat de alcool, iar afecțiunile hepatice alcool induse se categorisesc în trei forme: steatoza hepatica, hepatita alcoolică și ciroza hepatica.

Consumul per capita de alcool corelează strict cu mortaliatea prin ciroza hepatica alcoolică, effect dovedit în toate țările.

Paternal binge drinking sporește în prevalență, în special la subiecții tineri, iar impactul afecțiunilor hepatice alcool-induse la această categorie de personae încă este necunoscut pe deplin.

Obiceiul de a bea (binge drinking) al pacienților trebuie evaluat, chiar la prima adresare la medicul de familie sau orice altă specialitate.

Chestionarul de screening CAGE este în prezent singurul instrument pentru depistarea formelor mai puțin severe ale consumului de alcool. CAGE un test screening format din 4 întrebări care se concentrează mai mult pe comportamentul față de băutură de-a lungul vieții decât pe consumul curent. Testul CAGE are limitări în anumite populații și poate fi folosit doar pe anumite tipuri de probleme legate de consumul de alcool, utilizarea mai largă a acestuia ar îmbunătăți furnizarea de asistență medicală pentru acești pacienți.Alte chestionare utilizate ân evaluarea pacientului cu abuz de alcool sunt: scala de dependență de alcool (ADS), scala de tulburări în urma consumului de alcool (AUDIT), scala de consum de băuturi alcoolice si tulburări obsesiv compulsive (OCDSG) și scala CIWA – tulburări ce apar în urma abstinenței. Aceste chestionare, trebuie utilizate etapizat, în cadrul evaluării subiecților cu abuz sau dependență de alcool.

Intervenția de motivarea a subiectului pentru excluderea alcoolului trebuie să fie parte component în managementul persoanei cu abuz de alcool.

Prezența afecțiunilor hepatice alcool-induse este suspectată pe baza anamnesticului de consum alcoolic îndelungat, combinat cu examenul fizic și biologic. Totuși biopsia hepatica este necesară pentru confirmarea diagnosticului clinic și aprecierea severității procesului hepatic.

Biopsia hepatica este recomandată la pacienții cu patologie hepatica alcoolică cu evoluție agresivă, sau în cazurile incerte.

Un debut de decompensare hepatica la pacienții cu afecțiune hepatica cronică indusă de alcool, sugerează suprapunerea une hepatite alcoolice acute. Hepatita alcoolică (mai numită: steatohepatita alcoolică) este suspectată în baza criteriilor clinice, paracline și definitivată de paternal histologic.

Este recomandabiă utilizarea scorurilor prezente în identificarea hepatitei severe și prognozarea risk-ului de deces prematur. Scorurile utilizate actualmente (prezente și variant online) sunt: scorul Maddrey (http://www.thecalculator.co/health/Maddrey-Score-for-Alcoholic-Hepatitis-Calculator-850.html), scorul Lille (http://www.mdcalc.com/lille-model-for-alcoholic-hepatitis/), scorul MELD (http://www.mdcalc.com/original-meld-score-pre-2016-model-for-end-stage-liver-disease/).

La pacienții cu hepatita alcoolică severă trebuie evaluată și monitorizată funcția renală și prezența infecțiilor.

Recomandările generale pentru screening-ul și managementul cirozei hepatice trebuie applicate și în ciroza hepatica indusă de alcool.

Recomandări practice în tratamentul patologiei hepatice indusă de alcool

Oprirea consumului de alcool.

Cu toate că nu există indicații ale ghidurilor de tratament, se recomandă ca pacienții cu hepatită alcoolică severă, mai ales cei aflați la prima prezentare și tinerii să fie internați în centre de specialitate de gastroenterologie și hepatologie, pentru a beneficia de maximul suport interventional necesar.

Pacienților cu sindrom de abstinență acut sau hepatită alcoolică acută sunt recomandabile benzodiazepinele.

Pentru pacienții cu consum de alcool și fără patologie hepatica, or cu patologie hepatica minima (steatoza alcoolică) sunt recomandate medicamentele: disulfiram, naltrexone și acamprosale combinate cu consigliere psihologică. Aceste medicamente nu sunt recomandate în afecțiunile hepatice severe alcool-induse. Pentru pacienții cu abuz de alcool și afecțiuni hepatice severe este recomandabil Baclofenul, cu scopul de prevenire a relapsului alcoolic.

Prima opțiune terapeutică pentru hepatita alcoolică severă este administrarea corticoterapiei (în lipsa contraindicațiilor): Prednisolonul 40 mg pe zi/28 de zile, ulterior cu scădere progresivă a dozelor pe o perioadă de 20-24 zile.

În cazul prezenței contraindicațiilor către corticoterapie ca primă linie terapeutică este utilizată Pentoxifilina 1200 mg/zi, cu effect antiTNFalfa, reduce incidența sindromului hepatorenal.

Este recomandabilă administrarea vitaminoterapiei (complex de vitamin B, vitamin C, vitamin K, acidul folic).

Ca măsură terapeutică este și corecția malnutriției proteice (regim hiperproteic) prin administrarea de aminoacizi.

Sunt careva date (încă nesusținute echivoc) despre eficacitatea unor hepatoprotectoare în patologia hepatica alcoolică, cum ar fi: betaine, fosfatidilcolina, s-adenosilmetionina.

Ciroza hepatica alcoolică este ireversibilă și tratamentul va fi direcționat spre complicațiile acesteia: ascita, encefalopatia, sindromul hepato-renal, hemoragia digestive superioară.

Transplantul hepatic oferă beneficii în supravețuirea pacienților cu ciroză alcoolică, clasa Child-Pugh C sau scorul MELD > 15.

Criteriile de selecție a pacienților cu ciroză hepatică alcoolică pentru transplantul hepatic includ: abstinența > de 6 luni, clasa Child-Pugh C, lipsa afectării altor organe extarahepatice.

Referințe bibliografice:

AASLD Practice Guidelines. Alcoholic liver disease by O"Shea, Darasathy. Hepatology 2010, 307-331

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury by Naga P Chalasani, Paul H Hayashy et.al. The American Journal of Gastroenterology 2014, 109, 950-966.

EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. Journal of Hepatology 2012, vol.57, 399-420

Czaja AJ Drug-indused autoimmune-like hepatitis. Digestive Disorder Science 2011, 56, 958.

Zhang X, Ouyang J, Thung SN. Histopathologic manifestations of drug-induced hepatotoxicity. Clinical Liver Disease 2013, 17, 547

HEPATOPATIA VASCULARĂ

Clasificarea bolilor hepatice vasculare

Hepatopatia de stază (congestivă)

Hepatita ischemică

Sindromul Budd-Chiari

Boala veno-ocluzivă

Tromboza de venă porta

Pelioza hepatică

“Prin răbdarea voastră ve-ți dobândi sufletele voastre”.

Iisus Hristos

Observație clinică Nr.10

Pacientul G. Gh., vârsta de 25 ani, născut și locuitor al Republicii Moldova (nordul țării) s-a adresat la consultație (anul 2013) cu următoarele acuze: durere abdominală, mărirea abdomenului în volum, grețuri, scăderea poftei de mîncare, scaun diareic (3 ori per zi), febră, astenie fizică evidentă.

Anamnesis morbi: Simptomatica a debutat cu o săptămână anterior, când după un effort fiziv semnificativ și ulterior abuz alimentar, peste 4-5 ore a apărut voma, durerere abdominală de intensitate înaltă, difuză, ulterior cu mărirea abdomenului în volum, febra 37.4-37.8 grade Celsius. La examenul medical (a doua zi pacientul a apelat la consult medical) s-a determinat ascita, hepato-splenomegalie, prezența citolizei (ALT > 4 valori normale, AST > 3.5 valori normale), colestază minimă, marcherii hepatitei virale A, B, C – negativi. Ecografia a relevant hepatosplenomegalia, cu predominarea splenomegaliei, endoscopic nu au fost vizualizate varicele esofagiene. Tratamentul simptomatic (diuretic, hepatoprotectoare) a fost neefectiv.

Statutul social și medical

Căsătorit, 1 copil sănătos, lucrează peste hotarele țării (Rusia), munci fizice (în construcții).

Pînă la vîrsta de 25 de ani – s-a considerat practice sănătos.

Anamneza eredocolaterală neagravată

Alergii neagă

Nu fumează, consum de băuturi alcoolice ocazional (80-100 gr de alcool pur per săptămână).

Examen obiectiv:

Tegumentele palide, sclere cu nuanță subicterică, edeme maleolare. IM 19. Ganglionii imfatici periferici nu se determină măriți. Nu sunt evidente careva stigmata hepatice (spider naevi, eritem palmar ș.a).

Sistemul respirator. Auscultativ – murmur vezicular pe întreaga arie pulmonară. FR 20 r/min.

Sistemul cardiovascular: Auscultativ – zgomotele cardiace ritmice, clare. FCC 90 b/min. TA 115/75 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba umedă cu depuneri albicioase. Abdomenul mărit în volum, din contul lichidului ascetic (semnul “vălului pozitiv”), nu sunt observate colaterale porto-cavale sau cavo-cavale. Palpator ficatul (prin metoda balotării) s-a determinat cu 4-5 cm sub rebordul costal drept, cu marginea ascuțită, suprafața netedă, consistență dură, sensibil. Splina se apreciază palpator proeminînd cu 5-6 cm sub rebordul costal stîng, dură, sensibilă.

Scaunul 2-3 per zi, terciform.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bialteral pozitiv. Diureza pozitivă.

Cele expuse la această etapă ne orientează spre diagnosticul de afecțiune hepatică cronică non-virală. Ascita de geneză neclară. Pielonefrită bilaterală?

Care sunt incertitudinele la această etapă?

Ascita apărută brusc, fără caput medusae, sau alte stigmate hepatice vizibile – ne sugerează despre ascita de altă etiologie decît cea din ciroza hepatică.

Asocierea dintre ascită, durere abdominală, febră, scădere poftei de mîncare sunt manifestări caracteristice pentru ascita tuberculoasă.

Debutul după efort fizic și exces alimentar, asociat cu vomă și diaree – tablou caracteristic pentru puseu de pancreatită acută (care poate evolua cu ascita pancreatică).

Hepatosplenomegalie semnificativă (non-virală) la un pacient tânăr, anterior practic-sănătos (ecografic, fără careva anomalii de vase, obstrucții, tromboze sau formațiuni de volum) – ne orientează spre patologie ereditară sau autoimună.

Astfel, la această etapă am recomandat următoarele investigații:

Analiza generală de sînge. Analiza generală de urină + Neciporenco

Hemocultura, urocultura

Coprograma

Teste biochimice hepatice, amilază, lipază, glucoză

Autoanticorpii: ANA, antiLKM, antiDNA, AMA

Cuprul în ser și urină, ceruloplasmina, alfa1 antitripsina

Fier seric, feritina serică, coeficientul de saturare a transferinei

Alfa-fetoproteina

Dopler duplex a sistemului portal

Tomografia computerizată a abdomenului

Biopsia hepatică

Rezultatele obținute:

Anemie nesemnificativă, trombocitoză (460 x 10 3/l), VSH -22 mmHg

Ciroliză moderată, colestază cu predominarea gGTP (>4 limite normale), hipoproteinemie, hipoalbuminemie, protrombina -80%.

Amilaza, lipaza, glucoza, creatinina, uree – în limitele normalului

Cuprul seric și urinar, ceruloplasmina în limitele normalului

Fier seric – diminuat, feritina – în limitele normalului

Autoanticorpii – ANA, AMA, antiLKM în limitele valorilor normale

Alfa-fetoproteina – în limitele normalului

Dopler duplex a sistemului portal (2013). Hepatosplenomegalie moderată, cu predomianrea lobului stâng și cel caudat, vena portae 12.5 mm, vena lienală 9 mm. Vena hepatică stîngă și medie cu diametru redus, flux monofazic prezent, compresate de lobul hepatic drept. Vena hepatică dreaptă se vizualizează sub forma unei trame fibroase, flux absent. Colaterale sistemice intraparenchimatoase la nivelul lobului drept hepatic. Indice vascular portal – normal, indicele hipertensiunii portale (1.2) cu tendință spre majorare.

Aortografie prin CT spiralată a aorganelor abdominale (2013). Hepatosplenomegalie. Modificări ce exprimă compresiune extrinsecă circumferențială a segmentului intrahepatic al Venei Cava Inferior și dezorganizarre a arhitecturii vasculare. Se determină dereglări de perfuzie în faza arterială, fluxul arterial avansat majorat. În faza porto-venoasă se determină lipsa contrastării venelor hepatice. Vena portae se evidențiază pe tot traseul, 12.4 mm – diametru.

Pacientul, aflându-se pe tratamentul cu diuretice, Plasmă proaspăt congelată, aminoacizi, dezagregante, antibioticoterapie – starea i se ameliorează, după 6-7 zile ascita se reduce evident (rămîne o cantitate neînsemnată în bazinul mic – evaluată la ecografia repetată), durerea abdominală scade, devine afebril.

Rezultatele obținute, în special cele imagistice, au direcționat diagnosticul clinic către: Sindromul Budd- Chiari subacut?

Explicații: Reevalând cazul respectiv, recunoaștem că chiar de la debutul bolii era posibil de suspectat această maladie, prin triada clinică caracteristică: durere abdominală + ascită + hepatomegalie.

Odată apărut acest sindrom a indus blocarea prin vena hepatică dreaptă a circulației venoase hepatice și a detrminat o hepatopatie congestivă prin creșterea presiunii sinusoidale caracterizată prin hepatomegalie, hipertensiune portală, ascită.

După ce a fost stabilit diagnosticul clinic, este necesar de a elucida cauza apariției acestui sindrom la pacientul descris. Cauzele necesare de a fi explorate sunt:

Afecțiuni hematologice (policitemia vera, sindroamele mieloproliferative, sindromul anticorpilor antifosfolipidici, trombocitoza essențială);

Coagulopatii (deficitul de proteina C, deficitul de proteina S, deficitul de antitrombina III);

Infecții cronice (chistul hidatic, sifilis, tuberculoza);

Afecțiuni inflamatorii cronice (sarcoidoza, lupusul eritematos, boala mixtă de țesut conjunctiv, sindromul Shogren, boli inflamatorii intestinale);

Tumori (hepatocarcinomul și alte tipuri de tumori maligne)

Obstrucție posttraumatică

Perioada post-partum, sarcina, utilizarea de contraceptive

Ulterior, pacientul a fost consultat de hematolog (s-a efectuat puncția sternală) care a exclus patologia hematologică, testele pentru sifilis (MRS), tuberculoză (analiza lichidului ascitic) au fost negative, precum și manifestările clinico-paraclinice au exclus pe moment alte boli inflamatorii.

Diagnosticul clinic, fiind etiologic nedefinitivat s-a efectuat biopsia hepatică prin laparascopie.

Biopsia hepatică N1452 (2014) a relevat: dilatare pronunțată a sinusoidelor, stază perivenulară cu hemoragii, stază biliară focală și fibroză interstițială cu atrofie diseminată a hepatocitelor. Modificările morfologice se includ în tabloul sindromului Budd-Chiari.

Astfel, aceste rezultate obținute au confirmat diagnosticul de Sindrom Budd-Chiari primar, evoluție subacută. Hipertensiune portală subhepatică (hepatopatie congestivă, ascită).

Pacientul a fost direcționat către specialiștii chirurgi pentru selectarea tacticii terapeutice. La moment se află pe lista de așteptare pentru transplant hepatic.

Commentarii:

Sindromul Budd-Chiari

Recomandări de diagnostic în Sindromul Budd-Chiari

Sindromul Budd-Chiari, mai fiind denumit și boala veno-ocluzivă hepatică este datorat obstrucției fluxului venos hepatic. În funcție de cauză sunt descries două tipuri de Sindrom Budd-Chiari:

tipul primitiv este când obstrucția este de origine venoasă (endoluminală sau parietală),

tipul secundar se destinge când obstrucția este datorată unui material de origine extravasculară sau compresiei extrinseci.

Caracteristica clinică clasică se exprimă prin triada compusă din durere abdominală, ascită și hepatomegalie. Totuși, această triadă poate lipsi la debutul maladiei, totodată fiind nespecifică necesită suspiciune din partea clinicistului. Astfel, evolutiv sunt identificate 4 variante clinice:

varianta asimptomatică, care poate fi diagnosticată intâmplător sau ca urmare a unor teste de laborator biochimice modificate;

varianta acută este identificată mai rar, apare ca rezultat al obstrucției simultane a trei vene suprahepatice, și poate dezvolta insuficiență hepatică în câteva zile, clinic este determinate triada clasică iar biologic se constată citoliză importantă, colestază cu sau fără insuficiență renală;

varianta subacută, care se dezvoltă su 2 luni, conție unul sau mai multe elemente din variant acută și cel puțin un criteriu din variant cronică;

varianta cronicã este caracterizată de manifestările hipertensiunii portale, cu un dimorfism hepatic accentuat, rețeaua venoasă colaterală bine dezvoltată, ascită, iar modificările biochimice evidențiază citoliză moderată cu sau fără colestază. O parte din pacienți pot dezvolta hemoragie variceală, insficiență renală, totuși insuficiența hepatica rareori este severă.

Pentru evaluarea etiologică a sindromului Budd-Chiari trebuie excluse sau confirmate cele mai frecvente cauze:

afecțiunile hematologice (trombofilia, policitemia rubra vera, sindroamele myeloproliferative, sindromul anticorpilor antifosfolipidici, trombocitoza esențială, hemoglobinuria nocturnă paroxistică, diatezele trombotice dobândite: deficiența protein C, deficiența protein S, deficiența de antitrombină III, deficiența de factor V Leiden);

afecțiuni inflamatorii cronice: boli inflamatorii intestinale, sarcoidoza, boala mixtă de țesut conjunctiv, lupusul eritematos systemic, boala Bechcet, sindromul Sjogren;

infecții cronice: aspergiloza, sisfilis, tuberculoza;

chisturi și formațiuni tumorale: chistul hidatic, carcinomul hepatocellular, leiomiosarcomul, mixomul atrial drept;

stări hormonale: utilizarea contraceptivelor, sarcina și perioada post-partum.

Diagnosticul de sindrom Budd-Chiarri trebuie suspectat la pacienții cu:

afecțiune orice afecțiune hepatică cronică neexplicabilă;

insuficiență hepatică severă cu ascită și hepatomegalie;

ascită refractară ân prezența probelor biochimice hepatice moderat alterate;

durere abdominală asociată cu hepatomegalie și ascită;

afecțiune hepatică pe fondalul unei patologi pro-trombogene.

Examenul instrumental de primă etapă este ecografia cu modulul Dopler duplex a sistemului portal, care va vizualiza un material solid în lumenul vascular, cu caracter obstructiv, circulație venoasă colaterală, flux venos hepatofugal sau stagnant, nevizualizarea venelor hepatice, hipertofie de lob caudat hepatic.

Tomografia computerizată prin angiografie sau Rezonanța magnetică sunt investigații confirmative, și prezintă date suplimentare cu privire la circulația colaterală intrahepatică, starea venei cave inferioare sau determinarea cauzelor secundare de sindrom Budd-Chiari.

Pacientul identificat imagistic pentru sindromul Budd-Chiari trebuie referit la un centru – expert.

Biopsia hepatică este recomandată ân cazul suspiciunii obstrucției venelor mici hepatice, iar tabloul morfologic va determina o congestie venoasă importantă, atrofie celulară centro-lobulară și prezența unor trombi în venulele hepatice terminale.

Se recomandă screening-ul pacienților cu sindrom Budd-Chiari pentru hepatocarcinom.

Recomandări de tratament în sindromul Budd-Chiari

Scopul tratamentului este restabilirea drenajului venos hepatic și eradicarea sau controlul procesului cauzativ, precum și prevenția retrombozei venoase la pacienții cu afecțiune pro-trombogenă cunoscută.

Toți pacienții cu sindrom Budd-Chiari trebuie să inițieze terapia cu anticoagulante, în absența contraindicațiilor majore. Hipertensia portală adecvat controlată nu este contraindicație pentru anticoagulante.

Se utilizează heparină cu greutate moleculară joasă și apoi cu antagoniști de vitamina K (INR 2-3).

Se ia în considerație scurta întrerupere a terapiei cu anticoagulante când sunt efectuate proceduri invazive, inclusiv și paracenteza.

Pentru repermeabilizarea venoase se recomandă angioplastia percutană transluminală cu sau fără tromboliză farmacologică.

Alt mijloc terapeutic este efectuarea unei derivații porto-sistemice realizate chirurgical (anastomoze latero-laterale sau mezo-cave), fie prin TIPSS (șunt porto-sistemic transjugular).

Transplantul hepatic este indicat la pacienții cu sindrom Budd-Chiari non-responderi la tratamentul anterior sau cei cu afecțiuni hepatice subiacente.

Terapia cu anticoagulante este recomandabil de afi continuată și în perioada post-transplant.

Referințe bibliografice:

EASL Clinical Practice Guidlines: Vascular disease of the liver. Journal Hepatology of the liver, 2015 vol xxx/xxx-xxx, 24 pp.

Justo D. FinnT, Atzmony L, Guy N., Steinvil A., Trombosis associated with acute citomegalovirus infection: a meta-analysis. Eur J Intern Med 2011, 22, 195-199

Kochhar R, Masoodi I., Singhal M, Miglani A, Singh P, et.al. Celiac disease and Budd-Chiari syndrome: report of a case with review of literature. Eur Jgastroenter Hepatol2009, 21: 1092-1094.

Plessier A, Rautou PE, Valla DC. Management of hepatic vascular diseases.J Hepatol 2012, 56: S25-S38

Rautou PE,Douarin L, Denninger MH,Escolano S, Lebrec D, Moreau R, et.al. Bleeding in patients with Budd-Chiarry syndrome. J Hepatology 2011:54:56-63.

Sejio S, Pleisser A, Hoekstra J, Dell Era A, Mandair D, Rifai K, et al. Good longterm outcome of Budd-Chiarri syndrome with a step-wise management.Hepatology 2013: 57, 1962-1968

Senzolo M, Riggio O, Prmignani M. Vascular disorders of the liver: recomendations from Italian Association for the Study of the Liver ad hoc committee. Dig Liver Dis 2011:43:503-514.

Smalberg JH,Arends LR,Valla DC, Kiladjian JJ, Janssen HL, Leebeek FW. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2012: 120,4921-4924.

Tait C, Baglin T, Watson H, Makris M, Perry D, et.al. Guidlines on the investigation and management of venous thrombosis at unusual sites. Br J Haematol 2012; 159:28-38

“Niciodată nu este prea târziu pentru a pune început nou”.

Părintele Cleopa Ilie

Observația clinică Nr.11

Pacientul L.Constantin, în vârstă de 58 de ani, născut în Republica Moldova, se adresează cu următoarele acuze: discomfort

în hipocondriul stâng, gețuri, scădere ponderală, mărirea abdomenului în volum, dispnee mixtă de efort minim, astenie fizică evidentă.

Anamnesis morbi: Simptomatologia a debutat în urmă cu aproximativ 2 luni și s-a aravat progresiv până la data prezentării. De două săptamâni starea generala s-a agravat semnificativ cu apariția dispneei de efort, care a progresat pe parcursul ultimelor zile până la dispnee de repaus, însoțită de durere ân hipocondriul sting, scăderea ppftei de mîncare, scădere ponderală. De menționat că pacientul este bolnav cardiac de 15 ani, prezentând dereglări de ritm (fibrilație atrială tahiformă) pe fondal de
stenoză aortică largă și boală cardiacă ischemică cu modificari electrocardiografice (examen efectuat cu 2 săptămână anterior adresării), fiind pe tratament ambulator cu antiaritmice, antihipertensive. Anterior (cu 3 luni) pacientul a fost evaluat pentru boală hepatica: HBsAg, antiHBcor, antiHCV – au fost negativi.

Statut social și medical

Este văduv, are 5 copii practic sănătoși, nu lucrează (40 de ani a lucrat șofer).

Comorbidități: cardiopatie ischemică, fibrilație atrială, HTA (administrează antiaritmice, antihipertensive, dezagregante periodic).

Antecedente eredocolaterale: fratele suferă de diabet zaharat tip II și HTA, tată-l a decedat de ciroză hepatica.

Nu fumează, consumă băuturi alcoolice în cantități moderate săptămânal.

Examenul obiectiv relevă:

Stare generală deteriorată moderat, pacientul este subponderal (IMC=17.6 kg/m2),

Tegumentele – palide, cianoza buzelor, se observă turgescența venelor jugulare, nu se detect adenopatii palpabile, ușoare edeme gambiere,

Sistemul pulmonar: Percutor – sonoritate pulmonară normal. Auscultativ – murmur vezicular prezent bilateral, unice raluri sibilante difuze, FR 21 r/min.

Sistemul cardiovascular: Șoc apexian detectabil în spațiul VI intercostal stâng pe linia axilară anterioară. Auscultativ: zgomote cardiace aritmice (fibrilație atrială tahisistolică), suflu sistolic gradul II/VI în focarul aortei iradiat pe arterele carotide, FCC 96-102 b/min, TA=160/100 mmHg,

Sistemul digestiv: Limba umedă, curată. Abdomen mărit în volum din contul lichidului ascitic (semnul vălului este pozitiv), sensibil la palpare în hipocondrul drept și stâng, fără semne de iritație peritoneala. Percutor ficatul se apreciază la dimensiunile: 13 x 13x 11 cm, cu marginea inferioară rotunjită, la 5 cm sub rebordul costal, suprafața regulată, consistență semidură, sensibilă. Percuția splinei: 12×10 cm, palpator marginea splinei proiemină cu 4 cm sub rebordul stâng, marginea ascuțită, sensibilă.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral negativ. Diureza pozitivă.

Datele subiective (prezența sindromului dolor abdominal, dispeptic, sindromului edematous), correlate cu anamneza bolii (cunoscut pentru boală cardiacă cronică, absența marcherilor virali hepatici) și examenul obiectiv (hepato-splenomegalia sensibilă, asicta, turgescența venelor jugulare, fibrilație atrială) ne sugerează prezența hepatopatiei de stază pe fondal de boală cronică cardiacă.

Totuși, starea generală alterată progresiv, scăderea ponderală, apariția ascitei, sensibilitatea ficatului și splinei sunt suspecte pentru mai Ciroză hepatica? Cancer hepatic? Tromboză de venă porta? Pentru ecluderea sau confirmarea acestor situații sau recomandat investigațiile paraclinice.

Investigațiile paraclinice recomandate:

Hemograma. Urograma

Teste funcționale hepatice

Alfa-fetoproteina

Eco-cardiograma

USG organelor abdominale cu Dopler duplex a sistemului portal

R-grafia cutiei toracale

FEGD-scopia? R-scopia stomac și esofag

Evaluarea fibrozei hepatice (Fibromax)

Analizele de laborator au remarcat:

Trombocitoză (580 x 10 9/l), leucocitoză 12 x 10 9/l)

Biochimic: ALT 127 U/l, AST 278 U/l, bilirubina totală 30 umol/l (directă 21 umol/l), FA 247 U/l, gGTP 228 U/l, albumina 30 g/l, colesterol 3.1 mmol/l, uree 9.2 mmol/l, creatinine 69.1 umol/l, lipaza 29.7 U/l, protrombina 70%, INR 1.8, fibrinogenul 5.2 g/l.

Alfa-fetoproteina – 215.4 ng/ml, CEA 4.0 ng/ml.

USG organelor interne+Dopler duplex portal relevă hepatosplenomegalie, în lumenul v.portae – conținut hiperecogen, neomogen – tromb. Fluxul în v.portae heptofugal, în parenchimul splinei se detectă o arie sonotransparentă, intens neomogenă, de formă triunghiulara.

R-scopia stomacului și esofagului: reflux esofagian, gastroduodenopatie eritematoasă.

Examen ecocardiografic: indurația pereților aortei ascendente. Valvulei aortale și mitrale. Stenoză largă a valvulei mitrale. Dilatarea moderată a atriului stâng și drept. Funcția de pompă este păstrată. Hipertofia miocardului ventriculului stâng. În atriul drept se vizualizează o formațiune hiperecogenă, fixate de peretele posterior a atriului drept cu dimensiuni 42×32 mm, posibil mixom.

În contextul rezultatelor obținute, care remarcă trombocitoză și leucocitoză, citoliză și colestază asociate cu sporirea > 20 de ori față de valoarea normală a alfa-fetoproteinei și supraadăugate pe o hepatosplenomegalie, cu tromboză de venă portă și flux hepatofugal, precum și semne de infarct splenic la un pacient cardiac orientează diagnosticul clinic către: Cardiopatie ischemică. Fibrilație atrială, tahiformă. Angor pectoral de efort CF II, IC III (NYHA). Hepatopatie cronică cardiacă (de stază), activitate înaltă. Tromboză de v.porta. Infarct lienal.

În conduita acestui pacient apar câteva neclarități:

Infarctul lienal detectat ecografic este cauzat de aritmia cardiacă?

Alafa-fetoproteina sporită evident ne sugerează prezența cancerului hepatocellular (nedetectat la ultrasonografie)?

Formațiunea tumorală din atriul drept este mixom sau tromb sau masă tumorală metastatică?

Astfel, pentru elucidarea cazului se recomandă tomografia computerizată a organelor interne, consultația cardiolog-cardiochirurg.

Tomografia computerizată: Concluzie – hepatosplenomegalie, tromboza parțială a venei portae și v. lienale, infarct splenic, în segmental VII se detect formațiune tumorală 15×20 mm. Tablou characteristic pentru cancer hepatic.

Prezența cancerului explică fenomenele associate: scăderea ponderală, leucocitoza, trombocitoza, tromboza de vena portae, alfa- fetoproteina sporită, posibil și formațiunea tumorală din atriul drept – ca masă tumorală metastatică. Pacientul a fost redirecționat către oncologi.

Commentarii:

Acest caz, încă odată ne reamintește despre hepatopatia secundară, adică implicarea ficatului secundar unor boli, cum ar fi patologia cardiacă. Astfel, atargem atenția asupra necesității evaluării amănunțite a pacienților cu afecțiune hepatica non-virală cu anamnestic de boală cronică cardiacă, care poate masca patologia hepatica, totodată poate fi agravată de afectarea hepatica. Dacă se revizuim sursele de informație specializată, vom identifica mai multe tipuri de afectarea hepatica în maladiile cardiovasculare: hepatopatia de stază, hepatita ischemică, ciroza cardiacă. Totodată, cazul descris vizează și unele complicații pe fondal de boală cronică cardiacă, cum ar fi tromboza din sistemul venos hepatic, infarctul de splină (poate să se asocieze și cu infarctul hepatic), care nu trebuie omise, și necesită a fi suspectate la orice bolnav cu hepatopatie inexplicabilă mai ales cu anamneză agravantă. Iar odată dezvăluite aceste complicații, în special tromboza venoasă hepatica impune evaluarea obligatorie pentru alți factori cauzativi, mai ales cancerul hepatocelular sau sindroamele mieloproliferative.

Ficatul și patologia cardiacă

Bolile cardio-vasculare, în special insuficiența cardiacă globală, dereglările de ritm cardiac, stările de șoc cardiogen pot favoriza dezvoltarea unor afecțiuni hepatice, precum:

Hepatopatia de stază cardiacă (ficatul de stază);

Hepatita ischemică;

Fibroza cardiacă hepatica și ciroza hepatica cardiacă.

Ficatul de stază sau hepatopatia de stază cardiacă, diagnostic care nu trebuie omis de către specialiști în evaluarea unui pacient cu hepatomegalie non-virală sau tulburări biochimice (creșteri ale transaminazelor) pe fondal de boală cardiacă. Cauza primordială a acestei afecțiuni este staza venoasă, iar manifestările clinice pot fi destul de scunde.

Astfel, pacientul cu hepatopatie de stază poate prezenta următoarele forme clinice:

Asimptomatică – clinică mascată de patologia cardiacă sau prezintă o simptomatică scundă (astene fizică, sindrom dyspeptic).

Prezența unei hepatomegalii dureroase (in special zona lobului stang), consistenta ficatului este crescuta; este elastic, iar marginea lui inferioara este rotunjita; iar când insuficienta cardiaca se complica prin instalarea insuficientei tricuspidiene, ficatul de staza devine pulsatil; palpat cu toata palma, se simte o expansiune sistolica.

Splenomegalia moderata insoteste, intr-un procent mic de cazuri, ficatul de staza sau ciroza cardiaca; se prezintă o splenă congestive (din cauza stazei venoase).

Creșteri ale activității ALT, AST nu mai mult de 2-3 ori mai mult de limitele normale

Hipoalbuminemie, nu mai mica de 25 g/l (nu corelează cu gradul de afectare histologică a țesutului hepatic)

Hiperbilirubinemie moderată (din conul fracției libere)

Creșteri neînsemnate ale fosfatazei alkaline și gGTP

Sporirea timpului de protrombine

Semnele de hipertensie portal se identifică rareori (în ficatul de stază cardiac procesul fibrotic nu cuprinde tracturile portale)

Rareori se poate asocial ascita, care apare datorită sporirii importante a presiunii centrale venoase, pe fondalul necrozei hepatice reduse.

Hepatita ischemică (hipoxică) poate să se dezvolte în prezența patologiei cardiace și necesită a fi luată în discuții la pacienții cu: dereglări de ritm cardiac, hepatopatia de stază cardiac, șoc coronar sau non-cardiogen, deshidratare severă, hemoragie profuză, precum și în unele cazzuri non-cardiace: infecții și septicemii, pancreatiite acute și alte cauze.

Caracteristic pentru pacienții cu hepatita toxică este creșterea bruscă a activității transaminazelor, care depășesc de 10-20 de ori valoarea normală. Aceste abnormalități biochimice pot fi identificate peste 2-3 zile de la un episod de ischemie cardiacă (infarct miocardic, trombembolia a.pulmonare, aritmie cardiacă) și pot regresa peste 7-14 zile de la debut în prezența unei hemodinamici stabile.

Clasic hepatita toxică poate fi sugerată de triada clasică: transaminase “gigantice” asociate cu creșteri ale timpului prtombinic și modifcări funcționale renale (creșteri ale creatininei, nivelului de potasiu). Sporirea semnificativă, bruscă a activității ALT, AST poate fi ânsoțită de o hiperbilirubinemie moderată.

Sporirea izolată a transaminazelor asociate cu testul negativ pentru troponine și valoarea negativă a fracției MB de creatininfosfochinază, precum și ân lipsa modificărilor de focar pe electrocardiogramă orientează diagnosticul spre hepatita hipoxică (ischemică).

Morfologic vor fi identificate hepatocite din zona centarlă atrofiate prin compresie, leziuni distrofice reduse, iar hepatocitele din zona mediolobulară (cele mai sensibile la hipoxie) capătă aspect de steatoză, hepatocitele periferice aparent normale.

Un parametru biochimic care ne sugereaza ca afectarea este de origine cardiaca este LDH, cu valori foarte mari, mai mari decat ale transaminazelor. Mai apar, tot datorita hipoperfuziei hepatice, tulburari de coagulare, cresterea bilirubinei si chiar a creatininei, prin afectarea si a rinichilor, tot prin acelasi mecanism de hipoperfuzie (in cazurile severe afecteaza toate organele, ducand la insuficienta multipla de organe si sisteme cu deces).

Evolutia hepatitei hipoxice variaza, in functie de gravitatea si eficienta tratamentului cardiologic, de la recuperare in cateva zile pana la insuficienta hepatica fulminanta, mai ales daca pacientul avea o suferinta hepatica anterioara (hepat

Fibroza hepatica și ciroza hepatica de geneză cardiacă

Atunci cand se produce ciroza cardiaca, ficatul devine dur, nedureros, cu marginea ascutita si nu mai are tendinta sa revina la volumul normal asa cum se intampla cu ficatul de staza. Splenomegalie se depistează mai rar.

Simptomatica la pacienții cu ciroză cardiac poate fi mascată de manifestările insuficienței cardiace (drepte, globale).

Ascita deobicei este refractară la diuretice, apare pe fondalul unei hipoalbuminemii (dar nu mai mică de 25 g/l), iar gradientul AS-ALA (albumina serică minus albumina lichidului ascetic) este mai mare de 11 g/l.

Lipsa hepatomegaliei sau un ficat cu diametrele subnormale, la un bolnav cu insuficienta cardiacă si stază venoasă evidentă, sunt cauzate de prezența cirozei atrofice hepatice (care nu mai permite acumularea de sange in ficat).

Boli vasculare hepatice: Tromboza de venă portae

Recomandări practice de diagnostic în tromboza de venă portă:

Factorii de risc pentru tromboza de venă porta pot fi divizați în factori locali și sistemici. Prin urmare, în cazul dezvoltării trombozei venoase hepatice se impune abordarea amănunțită acestor factori, care odată diagnosticați vor influența conduita terpeutică și prognosticul acestor pacienți. Astfel, vom evolua următorii factori cauzali:

Factorii locali vizează următoarele condiții clinice:

ciroza hepatica virală sau non-virală

tumorile maligne bilio-pancreatice și hepatice

chisturile hidatice care provoacă compresia tractului venos

intervenții chirurgicale intra-abdominale

infecții sau inflamații intra-abdominale

Factorii sistemici, care favorizează tromboza de venă porta sunt:

boli hematologice (trombofilia ereditară sau dobândită, hemoglobinuria paroxismală nocturnă),

neoplasme mieloproliferative,

vasculite sistemice,

sarcoidoza, boala Behcet,

boli autoimmune,

boli inflamatorii iintestinale

factorii hormonali: utilizarea îndelungată a contraceptivelor orale, sarcina și perioada de lăuzie,

mai nou, a fost identificat rolul infecției cu Citomegalovirus și bolii Celiace în dezvoltarea trombozei în sistemul venos hepatic.

Identificarea unui factor de risc nu trebuie să stopeze cercetarea altor factori adiționali, fiind binecunoscut faptul că tromboza sistemului venos hepatic este în mare parte, multifactorială.

Pacienții cu tromboză a sistemului venos hepatic trebuie evaluați de hematolog.

Screeningul trombofiliei va include aprecierea nivelului proteinei S, proteinei C, antitrombinei (deficitul acestor factori vor susține tromboza sistemului venos hepatic), mutația genei G20210A protrombinei, nivelul anticorpilor antifosfolipidici (dacă se va aprecia testul pozitiv, atunci aprecierea lor se va repeat peste 12 săptămâni).

Este recomandabilă evaluarea neoplasmului mieloproliferativ prin testarea mutației JAK2V617F la pacienții suspecți (tabloul sugestiv pentru boala mieloproliferativă se bazează pe caracteristica sângelui periferic (sporirea hemoglobinei și trombocitoză) și celularitatea măduvei osoase).

Tromboza acută de venă porta – prezența trombului în vena porta sau ramurile dreaptă ori stângă, care se poate extinde în vena mezenterică sau splenică, poate ocluziona total sau partial vasul. Manifestările caracteristice sunt: durerea abdominală, sindromul de inflamare sistemică (include parametrii: tahicardie, tahipnee, febra sau temperature corporală mai mica de 36 grade Celsius, leucocitoză sau leucopenie, hiperglicemie în absența diabetului zaharat), ascită associate cu abnormalități biochimice tranzitorii.

Ecografia abdominală în modulul Dopler a sistemului portal este prima investigație recomandabilă în contextul unei dureri abdominale neclare sau suspecției de tromboză de vase hepatice. Sensibilitatea și sensitivitatea acestei investigații este mare, dar este o corelație direct cu profesionalismul specialistului care efectuiază.

Tomografia computerizată (or RMN) este investigația confirmativă, specificând ca este obligatorie evaluaria fazei portale și arteriale ale fluxului.

Recomandări practice de tratament în tromboza de venă porta

Tratamentul în tromboza de vene hepatice are ca scop de a preveni extensia trombului din vena porta în vena mezenterică și astfel evitând dezvoltarea de infarct mesenteric, precum și obținerea recanalizării venei.

Tratamentul de bază este constituit din anticoagulante, particularizat heparina nefracționată sau heparina cu greutate moleculară joasă.

După indicații, adică în prezența stărilor septice (tromboflebita septică) adiționăm antibioticoterapia.

Tratamentul cauzei trombozei continuie pe fondalul anticoagulantelor.

Recanalizarea venei portale poate fi atinsă după 6 luni, iar cea de v.mezenterică sau splenic – circa 12 luni, cee ace argumentează durata prelungită ale anticoagulantelor.

O parte dintre pacienți pot să nu obțină recanalizarea venei porta nici chiar după 2 ani de la inițierea anticoagulantelor, ulterior dezvoltînd varice esofagiene complicate cu hemoragii.

În absența recanalizării, lumenul venei porte devine obliterate cronic, astfel fiind condiție pentru dezvoltarea colateralelor porto-portale, acest fenomen fiind denumit transformarea cavernoasă a venei porte, ulterior dezvoltând cavernomul portal. Acest process este referit către tromboza de venă porta cronică, care va necesita timp îndelungat terapia cu anticoagulante.

Se recomandă repetarea CT prin angiografie peste 6-12 luni după inițierea anticoagulantelor.

Se recomandă screening-ul pentru varice esofagiene la pacienții care nu au atins recanalizarea.

Menționăm, pentru pacienții cu tromboză de venă porta pe fondal de ciroză hepatica nu este recomandabilă heparina nefracționată. În ceea ce privește farmacocinetica heparinei cu greutate moleculară joasă este greu de stabilit în special la pacienții cu ciroză hepatică decompensată, clasa Child-Pugh C, cu cantitate mare de ascită la care atât doza (care se calculează în funcție de greutate) cât și rata de eliminare renală, dar mai ales distribuția medicamentului activ inclusiv în lichidul de ascită nu pot fi stabilite cu siguranță. Anticoagulantul oral (este fi mai sigur de utilizat la pacienții cirotici, fiind administrat oral, cu menținerea INR între 2 și 3, iar în situația apariției unor evenimente hemoragice administrarea de plasma sau concentrat de factori ai coagulării poate inhiba efectul anticoagulantului.

Referințe biblografice:

Berzigotti A, Garcia-Criado A, Darnell A, Garcia-Pagan JC Imaging in clinical decision-making for portal vein thrombosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatology 2014:11 (5): 308-316

DeLeve LD, Valla DC, Garciaa-Tsao G. Vascular disorders of the liver. Hepatology 2009:49:1729-64

EASL Clinical Practice Guidlines: Vascular disease of the liver. Journal Hepatology of the liver, 2015 vol xxx/xxx-xxx, 24 pp.

Justo D. FinnT, Atzmony L, Guy N., Steinvil A., Trombosis associated with acute citomegalovirus infection: a meta-analysis. Eur J Intern Med 2011, 22, 195-199

Hall TC, Garcia G, Metcalfe M,Bilku D,Dennison AR. Management of acute non-cirrhotic and non-malignant portal vein thrombosis: a systematic review. World J Surg 2011:35:2510-2520

Kochhar R, Masoodi I., Singhal M, Miglani A, Singh P, et.al. Celiac disease and Budd-Chiari syndrome: report of a case with review of literature. Eur Jgastroenter Hepatol2009, 21: 1092-1094.

Plessier A, Rautou PE, Valla DC. Management of hepatic vascular diseases.J Hepatol 2012, 56: S25-S38

Rajani R, Bjornsson E,Bergquist A, Danielesson A, Gustavsson A,Grip O,et.al. The epidemiology and clinical features of portal vein thrombosis: a multicentre study.Aliment Pharmacol Ther 2010:32:1154-1162.

Raffa S, Reverter JC, Sejio S, Tassies D, Abraldes JG, Bosch J et.al. Hypercoagulability in patients with chronic noncirrhotic portal vein thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012: 10:72-78

Senzolo M, Riggio O, Prmignani M. Vascular disorders of the liver: recomendations from Italian Association for the Study of the Liver ad hoc committee. Dig Liver Dis 2011:43:503-514.

Tait C, Baglin T, Watson H, Makris M, Perry D, et.al. Guidlines on the investigation and management of venous thrombosis at unusual sites. Br J Haematol 2012; 159:28-38

BOLI HEPATO-BILIARE

Obstrucția biliară extrahepatică (calculoasă, tumorală sau stricturi)

Colangita primară sau secundară ( cronică, lentă sau acută, septică, medicamentoasă sau toxică ș.a.)

„Pe unii oameni îi vindeci cu cuvântul, pe alții numai cu pilda vieții tale„

Sfântul Grigore Teologul

Observație clinică Nr.12

Pacienta T. Ana, 52 de ani, născută în Republica Moldova, s-a adresat la consultație cu următoarele acuze: subfebrilitate (37.2-38 grade Celsius) de 3 săptămâni, frison periodic, discomfort în hipocondriul drept, scăderea poftei de mîncare, intoleranță la alimente grase și prăjite, astenie fizică.

Anmnesis morbi:

Se consideră bolnavă de 2 luni, după o suportarea unei pneumonii, pentru care a fost spitalizată pe durata a 10 zile, administrându-se antibioticoterapie (grupa cefalosporinelor), starea generală ameliorându-se (a dispărut tusea, febra a dimunuat). Dup externarea, peste 2-3 zile au reapărut acuzele sus-numite, pentru care pacienta se adresează la consultație.

Statutul social și medical:

Este căsătorită, are 2 copii practic sănătoși, contabilă.

Comorbidități: pilonefrită bilaterală cronică de 10 ani (ultima acutizare cu 4 luni anterior), steatoză hepatică (diagnosticată cu 3 ani în urmă).

Anamneza eredocolaterală: tată-l suferă de diabet zaharat tip II

Nu fumează, nu consumă băuturi alcoolice în exces

Examenul obiectiv relevă:

Tegumente palide, umede, ușoară nuanță subicterică ale sclerelor. IM 29.4. Edeme periferice absente. Ganglionii limfatici periferici nu se apreciază măriți. Subfebrilitate: 37,6 grade Celsius.

Sistemul respirator: Sunet percutor pulmonar – normal. Auscultativ – murmur vezicular pe întreaga arie pulmonară, unice raluri uscate difuze. FR 20 r/min.

Sitemul cardiovascular: Zgomotele cardiace ritmice, tahicardice. FCC 92 b/min. TA 100/60 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba umedă, depuneri albisioase și gălbui. Halenă. Abdomenul – mărit în volum din contul țesutului adipos, moale, dureros la palpare în hipocondriul drept și zona coledoco-duodenală. Ficatul, percutor se apreciază la dimensiunile 14x13x13 cm, palpator proemină sub rebordul costal drept cu 3-4 cm, etse de consistență semidură, suprafața netedă, sensibil. Splina nu se palpează. Scaunul alternat: constipații cu diaree.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral negativ. Micțiuni libere, indolore.

Evaluarea pacientei la această etapă, a remarcat sindromul dureros abdominal, asociat cu sindromul febril (cu frison) și dispetic (intoleranța la alimentele grase și prăjite?), însoțite de hipotensiune și tahicardie, precedate de un sindrom infecțios ne orientează spre diagnosticul de Afecțiune biliară acută (colecistită, angiocolită?) pe fondal de steatoză hepatică nonalcoolică.

În acest context au fost recomandate următoarele investigații paraclinice:

Analiza generală de sânge. Analiza generală de urină.

Hemocultura

Teste biochimice hepatice

Marcherii virali serologici: HbsAg, antiHBcor sum, antiHCV

Alfa-fetoproteina

Sondajul (tubajul) duodenal trifracționat, analiza bilei, bilicultura

USG a organelor interne

FEGD-scopia, biopsia mucoasei gastrice pentru H.pylori

Rezultatele obținute relevă:

Hemograma: leucocitoză (16 x 10 9/l), VSH 32 mm/24 ore

Testele biochimice hepatice: ALT 39 U/l, AST 76 U/l, FA 176 U/l, gGTP 88 U/l, bilirubina totală 26 mkmol/l, albumina, protrombina, glucoza, uree, creatinina, colesterol , alfa-fetoproteina – în limitele normalului.

Marcherii serologici pentru hepatitele B, C – negativi.

USG organelor interne vizualizează hepatomeggalie moderată (scor de steatoză 2), fără semne de hipertensiune portală, vezica biliară cu pereții îngroșați, sludje biliar, coledocul 5.8 cm, pancreasul – parenchim cu ecogenitate sporită.

FEGDS – gastroduodenită eritematoasă, reflux duodenogastral. H.pylori – negativ.

Sondajul duodenal (repetat) detectă în porția B și C leucocite în aglomerări. Bilicultura – pozitivă pentru streptococi și stafilococi, sensibili la fluorchinolone, trimetoprim.

Suprapunerea rezultatelor obținute investigațiilor de laborator, dintre care se evidențiază leucocitoza, sporirea AST, FA, gGTP datelor instrumentale: ecografic – pereții îngroșați ai colecistului, sludj-ul bilar, dilatare de coledoc; endoscopic – refluxul duodeno-gastric, precum și analiza conținutului bilio-duodenal (colectatat prin sondajul duodenal), ce relevă leucocitoza, hematii, mucus (porția B, C) și bilicultura pozitivă ne confirmă diagnosticul clinic de Colangită lentă septică, pe fondal de colecistită cronică acalculoasă, acutisare. Sludje bilia. Steatoză hepatică nonalcoolică.

În susținerea ideii de afectare a tractului biliar extrahepatic, este recomandabil de a evalua mai amănunțit permiabilitatea tractului biliar extrahepatic și intrahepatic, prin recomandarea metodelor imagistice cu sensibilitatea și specificitate mai înaltă (colangiopancreaografia retrogradă endoscopică, rezonanța magneto-nucleară în regim colangiografic).

Evoluție: Pacientei s-a inițiat terapia antibacteriană cu fluorchinolone (intravenos), în combinație cu administrarea intraduodenală (sondaj duodenal curativ) de antimicrobiene, reechelibrare hidro-elecrolitcă, precum și preparate coleretice, spasmolitice, enterosorbenți, viataminoterapie.

De la a treia zi de tratament s-a obținut ameliorarea subiectivă a pacientei, s-a redus febra și durerea abdominală. La a șaptea zi de tratament – a dispărut frisonul, a repărut pofta de mîncare (totuși remarcăm pierderea ponderală, circa 3 kg într-o săptămână). În investigațiile de laborator se menținea leucocitoza, VSH sporit, trombocitoza – parametri specifici unui proces inflamator.

A fost recomandat RMN în regim colangiografic. Concluzie: hepatomegalie, semne de colangită (coledoc 5.5 cm), lipsa obstacolelor la nivel de căi bilare. Caile biliare intrahepatice nedilatate.

Starea pacientei s-a ameliorat la a doua săptămână de tratament.

Pacienta a rămas sub monitorizare la prima, a 3-a lună și a 6-a lună după externare.

Sondajul duodenal repetat peste 3 luni, nu a pus în evidență careva modificări patologice. Pacienta s-a aflat sub terapia cu acid ursodeoxicolic 15 mg/kg timp de 6 luni, a redus masa ponderală.

Comentarii:

Cazul descris reflectă o patologie frecventă, dar rareori diagnosticată. Angiocolita a rămas în umbra medicului gastroenterolog, fiind mai frecvent diagnosticată și tratată, în special formele acute de specialiștii chirurgi. Pacienta evaluată suferă de o patologie combinată a tractului biliar, cum ar fi sludje-ul biliar, colecistita cronică și angiocolita coledociană. Dezvoltarea colecisto-colangitei, posibil a fost determinată de cauza infecțioasă și favorizată de sludje-ul biliar și refluxul duodeno-gastral.

Necătând la toate criticile ce vizează sondajul duodenal, totuși din experiența noastră – este o metodă destul de utilă în diagnosticul și tratamentul colecisto-colangitelor. În special, ca opțiune terapeutică, referindu-ne la administrarea prin sonda intra-duodenală a preparatelor antibacteriene.

Sondajul (tubajul duodenal), păstrându-se ân timp ca metodă de diagnostic și terapeutică, este utilizată astăzi în foarte puține țări, după părerea noastră, totuși rămâne o metodă utilă, aplicabilă și valoaroasă pentru diagnosticul patologiei biliare. Deaceea am hotărât să descriem această metodă, care este pe cale de dispariție în medicina actuală.

Sondajul (tubajul) duodenal se face cu ajutorul sondei Einhorn. Dimineața pe nemâncate, se întroduce sonda până în stomac, la 45-55 cm de la arcada dentară, bolnavul stând așezat. Apoi bolnavul este culcat în decubit lateral drept și i se va pune o pernă, nu prea mare sub mijloc. Pacientul va înghiți apoi puțin câte puțin sonda, încet câte 1 cm la 1-2 min, până ce ajunge cu diviziunea 65-67 cm la arcada dentară. Vom ști dacă oliva sondei a ajuns în duoden (și nu s-a încolăcit în stomac) dacă se scurge spontan, prin sondă un lichid galben, vâscos, alcalin sau dacă la aspirația cu seringa se obține un asemenea lichid. La bolnavii iritabili este bine să se recomande o sedare anterior sondajului. Astfel, după pătrunderea sondei în duoden se scurge un lichid galben-închis, pe care-l colectăm în 3 eprubete: eprubeta A – bila coledociană (după ce fluxul de bilă A se micșorează se administrează prin sondă o substanță colecisochinetică, cum ar fi soluția călduță de sulfat de magneziu 33% – 30 ml, după care se mai scurge 15 min bila A, apoi se colectează eprubeta B – bila veziculară, culoare brun-verzuie, vâscoasă (normal, se extrage circa 50 ml), după care se va colecta eprubeta C cu bila hepatică, de culoare galben-auriu-deschisă. Toate tipurile de bilă se vor colecta separat, în eprubete etichetate, spre a fi supuse examenului macroscopic și de laborator. Macroscopic ne interesează: dacă s-au obținut sau nu bilă vezicală, culoarea, viscozitatea, claritatea și cantitatea. Examenele de laborator urmăresc aspectele: citologic (prezența și cantitatea celuleor epiteliale, eritrocitelor, leucocitelor, precum și prezența cristalelor de colesterol și bilirubinat de calciu), chimic (derminarea conținutului de bilirubină), parazitologic și bacteriolgic (bilicultura). Pentru a obține informații mai precise despre funcția motorie a căilor biliare se urmăresc în timp scurgerea bilei și modificările care survin în scurgerea ei – acest tip de sondaj se numește sondajul sau tubajul duodenal minutat. Sondajul minutat comportă cinci timpi succesivi: 1. – timpul coledocian – începe cu deschiderea sfincterului Oddi, permite recoltarea a 10-15 ml bilă și are o durată nedefinită, se recoltează bila și întroduce prin sondă a 20-40 ml de untelemn călduț; 2.- timpul Oddi închis, durează circa 5 minute, și scurgerea bilei este întreruptă; 3.- scurgerea bilei A, scurgerea bilei durează 4-5 minute, cu un debit de 1-2 ml/min, se recoltează bila din coledoc (când sfincterul Oddi a fost închis); 4. – timpul vezicular (bila B), durează circa 20 min, acumulându-se un volum mediu de 40 ml; 5. – timpul hepatic (bila C).

.

Diagnosticul stabilit în cazul descris, reprezintă un grup de afecțiuni ai căilor biliare extrahepatice, care reflectă o continuitate patogenetică, astfel prezența sludje-ului biliar reprezentând un factor local de iritație și inflamație a colecistului, fiind și un element de stază biliară ce favorizează infecția bacteriană (cu germeni aerobi sau anaerobi de origine intestinală), asigurând colecistita cronică, iar ulterior existența infecției și prezența refluxului conținutului duodenal la nivelul căilor biliare înaintează condiții de dezvoltare ale colangitei (angiocolitei). Diagnosticul întârziat al angiocolitei favorizează diverse complicații severe, cum ar fi: în angiocolita acuta, supurativă – microabscese hepatice, insuficiență hepatică, septicemie, în forma cronică – se instalează hepatopatie colestatică, cu evoluție progresivă în ciroza biliară secundară.

Colangita (angiocolita)

Colangita sau angiocolita reprezintă o afecțiune inflamatorie care afectează tractul biliar integru (intrahepatic și extrahepatic) sau doar căile biliare inttrahepatice.

Cea mai frecventă cauză a colangitei este litiaza căii biliare principale, alte cauze mai rare sunt: anomaliile congenitale, parazitozele, stenoza de canal hepatic, diseminare septică, difuziunea infecției de la un absces hepatic, ruptura de chist hidatic, tumorile căilor biliare.

Colangita dezvoltată în lipsa obstrucției ducturilor biliare intra- și extrahepatice este o condiție rar întâlnită, mai frecvent dezvoltându-se pe un profil imunodeprimat.

Colangita este favorizată de preexistența infecției la nivelul căilor biliare, de refluxul conținutului duodenal în arborele biliar, manoperele exploratorii sau terapeutice pe arborele biliar (colangiopancreatografia endoscopică).

Agenții patogeni mai frecvent întâlniți în colangită sunt: Klebsiela, E.coli, Pseudomaonas, Proteus, Enterococi, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis.

Manifestările clinice caracteristice colangitei sunt: triada Charcot (mai frevent întâlnit în colangita de natură litiazică) ce include durerea abdominală, febra cu frison și icter) sau poate fi prezentă o durere abdominală în hipocondriul drept sau difuză (hepatomegalie sensibilă) cu sau fără icter, frisonul și febra vor fi persistente în colangita septică, iar în cazurile seere se poate asocia insuficiența renală (colangita uremigenă. O evoluție lentă cu simptomatică scundă (subfebrilitate, subicter, scădere ponderală) poate fi caracteristică pentru colangita cronică (în special, la persoanele colecistectomizate sau la vârstnici).

Colangita este separată clinic în două tipuri: acută și cronică. Colangita acută evoluiază sub trei variante dependente de severitatea manifestărilor clinice (gradul de severitate 1, 2 și 3). Astfel,

Gradul 1 de severitate se caracterizează printabloul clinic de colangită acută (triada Sharcot) este responsivă la antibioticoterpia inițială (prin ameliorare clinică);

Gradul 2 de severitate se prezintă prin tabloul clinic de colangită acută neasociată de disfuncție de organ, dar neresponsivă la antibioticoterapia inițială (nu este identificată amelioarea clinică și de laborator);

Gradul 3 de severitate este atribuit în prezența clinicii de colangita acută asociată cu cel puțin o disfuncție de organ (cauzată de SIRS sau sepsis), neresponsivă la terapia inițială.

Complicațiile hepatice dezvoltate ca urmare colangitei cronice sau acute sunt: abscesele hepatice, nepatita biliogenă secundară, ciroza hepatică biliară secundară, colangita scelrozantă biliară secundară, insuficiența hepatică.

Elementele de diagnostic de laborator, care vor sugera colangita sunt: leucocitoza, VSH sporit; sporirea AST, nivelului bilirubinei, fosfatazei alcaline iar uneori și creșteri ale gGTP. Deasemenea pot fi decelate hemocultura, bilicultura pozitivă.

Diagnosticul imagistic recomandabil pentru stabilirea colangitei este ecografia organelor abdominale, tomografia computerizată și RMN în regim colangiografic, care vor vizualiza arborele biliar extrahepatic și intrahepatic și vor decela posibelele cauze.

Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă este recomandabilă în colangita acută calculoasă sau provocată de stenoza, neoplasmul coledocian atît cu scopul de stabilire a cauzei cât și ca metodă terapeutică.

Tabel 1. Caracteristica clinică a colangitei infecțioase

Recomandările terapeutice în colangită:

Terapia de bază în colangită este în dependență de forma (acută, cronică, lentă septică, recurențială) și cauza colangitei (calculoasă, tumorală, acalculoasă, etc.).

În colangita cronică, colangita recurențială și forma acută (severitate gradul 1) acalculoasă se impune terapia conservatorie cu antimicrobiene în mono-terapie sau asociate, precum și menținerea sau restabilirea funcției hepatice și reechilibrarea hidro-electrolitică.

În colangita acută, supurativă este obligatorie intervenția de urgență (în condițiile de stază biliară, antibioticele nu se excretă biliar astfel, apare necesitatea drenajului biliar decompresiv. Anterior intervenției chirurgicale este obligatorie antibioticoterapia și reechilibrarea hidro-electrolitică, precum și menținerea funcției hepatice și renale.

Agenții antimicrobieni trebuie administrați la toți pacienții cu colangită suspectă sau diagnosticată.

Agenții antimicrobieni recomandați inițial empiric în colangită vor fi modificați în funcție de sensibilitatea microflorei detectate

În colangita acută cu grad de severitate 1, durata antibioticoterapiei este nu mai puțin de 2-3 zile.

În colangita acută cu grad de severitate 2, 3, durata antibioticoterapie este nu mai puțină de 5-7 zile, iar prelungirea va fi dictată de prezența bacteriemiei, răspunsul clinic (evaluat priprezența febrei, leucocitozei, nivelului proteinei C-reactive).

Recomandarea antimicrobienelor va fi în funcție de spectru penetrării biliare. Vor fi recomandte antibacterienele cu penetrare biliară bună.

Tabel 2. Antimicrobiale cu penetetrare biliară bună

În colangita acută de severitate de gradul I se vor recomanda cefalosporinele de generația I sau II, sau penicilina în monoinfecție, pe când în colangita acută cu gradul II sau III de severitate se vor recomanda asocieri dintre: cefalosporine de generația III sau IV (sau monbactame, sau penicililina/inhibitor b-lactamic sau fluorchinolone) cu Metronidazol.

Intervenția chirurgicală în colangita acută, severă, supurativă constă în dezobstrucția coledociană cu drenaj biliar.

Referințe bibliografice:

Eun HW, Kim JH, Hong SS, Kim YJ. Malignant versus benign hepatic masses in patients with recurrent pyogenic cholangitis: MR differential diagnosis. Abdom Imaging. 2012 Oct. 37(5):767-74

Ding ZX, Yuan JH, Chong V, et al. 3 T MR Cholangiopancreatography appearances of biliary ascariasis. Clin Radiol 2011; 66:275

Koh YX, Chiow AK, Chok AY, Lee LS, Tan SS, Ibrahim S. Recurrent pyogenic cholangitis: disease characteristics and patterns of recurrence. ISRN Surg. 2013. 2013:536081.

Kiriyama S, Takada T, Strasberg SM, et al. TG13 guidelines for diagnosis and severity grading of acute cholangitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013; 20:24.

Metwally O, Man K. The role of endoscopy in the management of recurrent pyogenic cholangitis: a review. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2015. 5 (4):27858.

Mosler P. Diagnosis and management of acute cholangitis. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13:166.

Mueller T, Beutler C, Picó AH, Shibolet O, Pratt DS, Pascher A, et al. Enhanced innate immune responsiveness and intolerance to intestinal endotoxins in human biliary epithelial cells contributes to chronic cholangitis. Liver Int. 2011 Nov. 31(10):1574-88.

Negm AA, Schott A, Vonberg RP, et al. Routine bile collection for microbiological analysis during cholangiography and its impact on the management of cholangitis. Gastrointest Endosc 2010; 72:284.

Nishino T, Hamano T, Mitsunaga Y, et al. Clinical evaluation of the Tokyo Guidelines 2013 for severity assessment of acute cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2014 Dec. 21(12):841-9

Park TY, Choi JS, Song TJ, Do JH, Choi SH, Oh HC. Early oral antibiotic switch compared with conventional intravenous antibiotic therapy for acute cholangitis with bacteremia. Dig Dis Sci. 2014 Nov. 59(11):2790-6.

Takada T, Strasberg SM, Solomkin JS, Pitt HA, Gomi H, Yoshida M, Mayumi T, Miura F, Gouma DJ, Garden OJ, Büchler MW, Kiriyama S, Yokoe M, Kimura Y, Tsuyuguchi T, Itoi T, Gabata T, Higuchi R, Okamoto K, Hata J, Murata A, Kusachi S, Windsor JA, Supe AN, Lee S, Chen XP, Yamashita Y, Hirata K, Inui K, Sumiyama Y; Tokyo Guidelines Revision Committee. TG13: Updated Tokyo Guidelines for the management of acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2013 Jan;20(1):1-7

Tsui WM, Chan YK, Wong CT, Lo YF, Yeung YW, Lee YW. Hepatolithiasis and the syndrome of recurrent pyogenic cholangitis: clinical, radiologic, and pathologic features. Semin Liver Dis. 2011 Feb. 31(1):33-48.

Zimmer V, Lammert F. Acute bacterial cholangitis. Viszeralmedizin. 2015 Jun. 31 (3):166-72.

BOLI HEPATICE ȘI IMUNODEFICIENȚA PRIMARĂ

Imunodeficiența primară și manifestările hepatice la adult

Imunodeficianță comună variabilă la adult

“Orice păcat constituie o cedare, orice patimă o trădare,

orice răutate o înfrângere”.

Sfântul Iustin Popvici

Observație clinică Nr.13

Pacienta C. Maria, nascută si locuitoare a RM, vârsta 25 ani, se adresează la consultație medicală (anul 2009) cu urmatoarele acuze: febră de geneză neclară, cu durata mai mare de 3 luni, durere abdominală difuză ce se intensifică post alimentar, scăderea poftei de mincare, scădere ponderală circa 10 kg in 3 luni, scaun diareic de 4-7 ori pe zi, apos, fără mucus și sânge, cu alimente neprelucrate, în cantități mari, urât mirositor, astenie fizică eidentă, edeme periferice.

Anamnesis morbi:

Din spusele pacientei simptomatica a debutat de la vârsta de 15 ani, cu aparitia inițial a diareei (5-7 scaune per zi), de consistența apoasă, însoțită de durere abdominală difuză și febra pînă la 40 grade Celsius. A fost spitalizată cu suspecție de infecție enterovirală și meningită seroasă. După examinările efectuate, inclusiv și hemocultura, coprocultura, urocultura s-a exclus diagnosticul de patologie infecțioasă acută și sistemică, iar pacienta este externată în stare ameliorată, recomandat fiind terapia cu enzime pancreatice și probiotice. Pe durata următorilor ani pacienta prezinta febra periodic (durata prelungita 1-2 luni) asociată de diaree apoasă și scăderea capacității de memorie și randamentului muncii. Peste 5 ani de la debutul bolii fiind consultată de gastroenterolog, se depisteaza hepatosplenomegalie, sindrom citolitic, pe fundal de markeri virali (VHB, VHC) negativi. Este nevoie de menționat ca pe fondalul febrei pacienta face două atacuri convulsive pentru care este luata la evidența de neurolog și periodic spitalizată cu diagnostic de febra de geneza centrală.

Statut social și medical:

Nascută în familie completă, cea mai mare dintre cele 2 fete, cu anamneza eredocolaterala agravata: o soră a mamei decedată la vârstă tinără (36 ani) de pneumonie pe fondal de ciroză hepatică.

Anamneza alergologică prezentă: alergii repetate la unele alimente, la soare.

A suportat repetate infecții respiratorii și urinare.

Nu lucreaza din cauza stării sănătății.

Nu fumează, nu consumă băuturi alcoolice

Nu utilizează careva medicamente cu potențial hepatotoxic

Examenul obiectiv relevă:

Hiponutriție severă, IMC – 13 (înălțimea 1.70 m, greutatea – 37 kg), hipotrofie musculara. Tegumente palide, uscate, pe alocuri cu desquamări. Edeme maleolare bilaterale (palide, calde). Mucoasele vizibile curate. Ganglionii limfatici periferici nu se dermina măriți. Sistemul osteoarticular – fără patologie vizibilă.

Sistemul pulmonar: Percutor se determina sunet pulmonar normal, în lobul inferior pe dreapta – submatitate. Auscultativ în pulmoni – murmur vezicular înăsprit pe întreaga arie pulmonară, iar în lobul inferior pe dreapta – raluri buloase mici. FR 20 r/min.

Sistemul cardiovascular: zgomotele cardiace ritmice, suflu sistolic la apex. FCC 100 b/min, TA – 100/60 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba cu depuneri albicoase difuze. Abdomenul mărit în volum din contul lichidului ascitic și pneumatozei intestinale, sensibilitate difuză la palpare, mai intensă în regiunea sigmoidului și transversului. Percutor (după Curlov) ficatul se apreciază în limitele: 16x14x12 cm, palpator marginea ficatului este dura, ascuțită, sensibilă, suprafața noduroasă. Splina percutor se determină cu d-le: 17×8 cm, palpator marginea este semidură, suprafața netedă, sensibilă.

Scaunul frecvent (3-5 ori pe zi), postalimentar, apos, polifecalie.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral pozitiv. Micții libere, indolore.

La această primă etapă, luind în considerație datele subiective (scăderea ponderală, diaree, durerea abdominală difuză, febra prelungită), precum și debutul bolii in copilărie, cu evoluție progresivă în timp, anamneza eredocolaterală agravată, precum și datele obiective (prezența deficitului ponderal și de insuficiență alimentară, edemele și asicta, hepato-splenomegalia, diareea apoasă) am presupus diagnosticul clinic: S-m de malabsorbție pe fondal de enteropatie cronică (glutenică?). Pancreatită cronică cu insuficiență exocrină, acutisare. Hepatopatie cronică de geneza neprecizată. Febră de geneză neclară.

Acest prim diagnostic, sigur este incomplet, se bazează mai mult pe simptomatica clinică și evoluția bolii. Dignosticul respectiv (fiind o configurație sindromatică), are rol binedefinit în direcționarea ulterioară de conduită individualizată a pacientei, pentru stabilirea diagnosticului definitiv și instituirea terapiei adecvate. Investigațiile vor fi orientate de necesitățile diagnostice. Astfel, vom evalua pacienta în etape (pentru selectarea etapizată a investigațiilor, poate pentru scutirea unor investigații inutile, sau din contra efectuarea unor investigații suplimentare complexe și sofisticate).

S-au recomandat investigațiile de I-a etapă:

Analiaza generală de sânge, Analiza generală a urinei, Coprograma – proces infecțios intestinal?.

Analiza sputei generală, precum și bc.Koch – tuberculoză (febră prelungita, fenomene ausculative din plămâni, diaree, scădere ponderală).

Analiza biochimică a sângelui: albumina, colesterol, uree, creatinina, ALT, AST, bilirubina generală și fracțiile, fosfataza alcalina, gGTP, amilaza pancreatică, lipaza.

Marcherii serologici hepatitici: HbsAg, antiHBcor sum, antiHCV (evaluarea etiologiei hepatopatiiei).

Hemocultura, urocultura (prezența febrei prelungite).

Analiza lichidului ascitic (tuberculoza peritoneală, canceromatoză).

SIDA (febra prelungită)

USG organelor interne

FEGDS tubului digestiv superior, cu biopsie duoden și la necesitate stomac (enetropatie glutenică?).

Radioscopia tubului digestiv superior cu pasaj pe intestinul subțire

ECG, R-grafia cutiei toracice.

Tabel 8. Rezultatele de laborator de etapă (caz clinic 12)

Tabel 9. Rezultatele investigațiilor instrumentale (caz clinic 12)

Analiza rezultatelor investigațiilor de primă etapă ne confirmă prezența S-lui de malabsorbțe pe fondalul unei enteropatii cronice , posibil cauzată de flora condiționat-patogenă, exprimat prin diaree cronică și insuficiență alimentară severă. Febră de geneză neclara. Bronhopneumonie, lob inferior pe dreapta. Totodata se apreciază o afecțiune hepatică cronică non-virală, cu activitate minimală.

La această etapă se tranșează clar citeva intrebări:

Care este geneza febrei prelungite (periodice), avind în vedere hemocultura, urocultura negativă? Este nevoie de exlus patologia hematologică (leucemie, limfom).

Este posibilă dezvoltarea enteropatiei cronice cauzată de flora condiționat- patogenă la un pacient imunocompetent? Este nevoie de exclus enteropatia gllutenică?

Care este geneza patologia hepatice?

S-l edematos este pe fondalul patologiei hepatice or pe fondalul altei afecțiuni (renale, malabsorbția)?

Pe perioada examinării pacienta administrează medicație: nutriție parenterală cu aminoacizi, fosfolipide esențiale, vitamine si nutrienți metabolici, antibioticoterapie, antisecretorii.

Starea practic nu se amelioreaza: se menține febra intermitentă, până la 39-40 grade Celsius, apar poliartralgii, starea de astenie fizică marcata se menține, s-m dolor abdomina cu usoară ameliorare, diareea 3-4 scaune apoase per zi, dupa alimentatie, polifecalie.

Pentru elucidarea definitivă a diagnosticului ne-am propus să recurgem la investigațiile de etapa II.

Planul de investigații – etapa a II-a:

Imunograma umorală: IgA, Ig M, IgG; celulară T, B-limfocite

Autoanticorpii hepatici: ANA, AMA, antiLKM, antiSLA, antiDNA (pentru excluderea unei hepatite autoimune)

Marcherii virusurilor facultativ-hepatotrope: HSV1+2, EBV, CMV

Cuprul in urină și ser, ceruloplasmina, feritina serică, transferina (pentru excluderea bolii Wilson sau hemocromatozei juvenile)

FEGDS cu biopsie stomac, duoden (pentru confirmarea sau excluderea enteropatiei gutenice)

Consultația hematolog, la necesitate puncție sternala (pentru excluderea unei patologii hematologice, care ar explica febra prelungita si hepatosplenomegalia).

Tomografia organelor interne (evaluarea ficatului, splinei, ganglionilor limfatici)

Biopsia hepatică (evaluarea gradului de fibroza, activității necro-inflamatorii).

Tabel 10 Rezultatele analizelor de laborator (caz clinic 12)

Tabel 11. Rezultatele investigațiilor instrumentale (caz clinic 12).

Astfel, analiza evoluției maladiei (progresivă, non-responsivă la tratament), precum și rezultatele obținute ulterior (după investigațiile de etapa II), exclude etiologia autoimună sau ereditară (boala Wilson, Hemocromatoza) a afecțiunii hepatice, totodata remarcîndu-se prezența unui imunodeficit umoral evident, exprimat prin hipogamaglobulinopatie și infiltrare limfocitară stomac, duoden (posibil intestine subțire). Biopsia hepatica relevă un rezultat sărac (posibil din cauza fragmentului mic de țesut hepatic) pledând pentru ciroză hepatică, dar fără care argumente etiologice.

Conform tuturor datelor obținute ca urmare a examenului clinic și paraclinic a acestei paciente s-a concluzionat următorul diagnostic clinic:

Sindrom de imunodeficiență variabilă exprimat prin hipogamaglobulinemie, splenomegalie (cu dezvoltare de hipertensie portală sinusoidală), infiltrare limfocitară a mucoasei gastro-intestinale, infecții recurente ale căilor respiratorii și nefro-urinare. Insuficiență alimentară severă, gr III. Ciroza hepatica criptogenă, compensate. St. Chiald-Pugh A (5 p.).

Terapia cu imunoglobulina umană, 0.5 mg/kg, administrată intravenous, precum și antibioticoterapia cu Vancomicini 250 mg (cite 1 caps la fiecare 6 ore) și Metronidazol 250 mg (2 caps la fiecare 6 ore), Pantoprazol 40 mg dimineața pe nemincate, complex de vitamin și minerale. Peste 10 zile de la inițierea terapiei, pacienta devine apiretică, cu scaun obișnuit. Terapia cu imunoglobulină ramâne pe intreaga viată.

Comentarii

„Dumnezeu face minuni când cineva participă

cu inima sa la durerea celuilalt”.

Sfântul Paisie Aghioritul

Observația clinica Nr.14

Pacienta Ț. Doina, 19 ani, originară din sudul Republicii Moldova, spitalizată primar (2007) cu următoarele acuze: mărirea abdomenului în volum, edeme ale membrelor inferioare, astenie fizică marcată, febră prelungită > 3 săptămâni (37.5-38 grade Celsius), scăderea poftei de mincare, scădere ponderală, diaree alternantă cu constipație, dispnee mixta, tuse umedă, oligurie.

Anamnesis morbi: Debutul bolii îl prezintă din copilărie, de la vârsta de 10 ani, cind apar edemele membrelor inferioare și ale feței, pe fundalul unei hepatosplenomegalii non-virale (HbsAg, antiHBcor sum, antiHCV – negativi), în prezența sindromului de citoliză moderat și hepatopriv marcant (hipoalbuminemie, hipoproteinemie, hipogama-globulinemie, protrombina în limitele normei. Se află sub supraveghere cu diagnosticul de ciroză hepatică neidentificată. Ulterior, practic în fiecare an până la virsta de 15 ani, este spitalizată cu pneumonii repetate, edeme periferice, crize de hipertensiune arterială, dereglari de micții, hematurii, amenoree. Se stabilește și diagnosticul de glomerulonefrită acută (la vîrsta de 12 ani), fiind suspectată amiloidoza renală. Tratamentul de bază au constituit: diureticele, antibioticele, hepatoprotectoarele, mucoliticele, bronhodilatatoarele. Cind a fost stabilit diagnosticul clinic de boală renală difuză (glomerulonefrita) a fost inițiată hormonoterapia cu prednisolon 60 mg per zi, pe durata a 1 an, dar cu suspendarea ulterioară din cauza progresării edemelor. Agravarea recentă a debutat cu 10 zile anterior după o suprarăceală.

Statutul social și medical.

Nascută în familie completă, fiind primul copil. S-a dezvoltat fizic și psihic în limitele normei. A finisat invățătura în clasele gimnaziale cu media 8.0. Momentan – nu lucreaza, nu învață.

Chiar de la naștere a fost luată la evidența medicului-pediatru, fiind frecvent spitalizată cu diverse infecții recurente (otita, bronșită, pneumonii repetate trenante, infecții urinare, sinuvite a ambilor genunchi).

Nu prezintă anamneza agravată marcată.

Nu consumă băuturi alcoolice, nu fumează

Examenul obiectiv:

Constituție astenică, prezentă hipoponderabilitatea, înălțimea 162 cm., greutatea 48 kg (în prezența s-lui edematos). Tegumentele palide, uscate, pe alocuri cu excoriații și descuamări. Edeme generalizate: gambe, coapse, regiunea lombară, al feței, asictă). Spider naevi, eritem palmar sau alte semne caracteristice cirozei hepatice clasice lipsesc.

Sistemul respirator: Percutor se determină matitate a lobului inferior pe dreapta, submatitate a lobului inferior sting. Auscultativ – murmur abolit în lobul inferior pe dreapta, murmur diminuat bazal pe stînga. FR 22 r/min.

Sistemul cardiovascular: Zgomotele cardiace ritmice, tahicardice, suflul sistelic la apex. FCC 110 b/min. TA – 110/67 mmHg.

Sistemul digestiv: Limba umedă cu depuneri albicioase. Abdomenul mărit în volum din contul ascitei evidente (se evidențiază semnul „vălului”). Palparea ficatului efectuată prin metoda balotării a evidențiat proeminarea marginii ficatului cu 4-5 cm sub rebordul costal, predominat lobul stîng, de consistență semidură, suprafață regulată, sensibil. Splina nu a fost posibil de palpat.

Sistemul nefro-urinar: Topotamentul bilateral pozitiv. Oligurie.

Astfel, evaluând datele subiective și obiective a pacientei respective și luând în considerația vârsta pacientei, debutul bolii, simptomele de debut (infecțiile recurente: pulmonare, renale; prezența hepatosplenomegaliei non-virale din copilărie), febra prelungită, edemele generalizate, insuficiența alimentară severă, prezența matității pulmonare, oliguria, ascita masivă vom sugera la această etapă un diagnostic preliminar: Hepatopatie cronică de geneză neidentificată pe fondal de Anasarcă (ascită, pleurizie, edeme periferice). Boală renală cronică? Pneumonie bazală pe stânga? Enteropatie glutenică?

Să explicăm de ce la această etapă a sugerat diagnosticul de hepatopatie cronică și nu de ciroză hepatică. Argumentele ar fi: imposibiltatea examinării obiective a ficatului, lipsa semnelor caracteristice cirozei hepatice ( caput medusae, eritem palmar, steluțele vasculare). Totodată multitudinea de simptome prezente, precum și anamneza agravată din copilărie ne face să înaintăm ideia despre o pluripatologie cu punct comun (avînd în vedere infecțiile frecvente, trenante, diareea, febra prelungită, hepatosplenomegalia din anamneza, boala renală suspectată).

Deaceea, la această etapă recomandăm următoarele investigații:

Analiza generală de sânge, analiza generală de urină

Analiza biochimică a sângelui: testele funcționale hepatice, testele de evaluare a funcției renale

Ionograma

Probele funcționale renale, proteinograma nictemirală

Autoanticorpii: ANA, anti LKM, AMA

Examenul sputei

Examenul lichidului ascitic

Examenul lichidului pleural

Coprograma

Rgrafia cutiei toracle

ECG, Ecocardiograma

USG a organelor interne

FEGDS-copia cu biopsie din duoden, stomac

Laparascopia de diagnostic

Tabel 12. Rezultatele investigațiilor de laborator (caz clinic 13)

Tabel 13. Rezultatele investigațiilor instrumentale (caz clinic 13).

Astfel, la etapa respectivă putem sa concluzionăm următoarele:

Hepatopatia rămîne de geneză neelucidată ( markerii pentru VHB, VHC au fost excluși, etiologia autoimună a fost exclusă)

Ascita este de geneză non-portal-hipertensivă (indicele SAAG: albumină serică-albumină lichid ascitic <1.1 mg/dl presupune ascită de geneză non-portal-hipertensivă, la ultrasonografie nu a fost identificată hipertensia portală, iar la FEGDS – nu au fost vizualizate vv.esofagiene. Ne atrage atenția ca lichidul ascitic este de tip transudat (r. Rivalt negativă, sărac în proteine, precum si este bogat în limfocite.

Enteropatia glutenică a fost exclusă – examenul histologic al țesutului duodenal prezintă vilozități păstrate, totodată se observa o infiltrare cu lomfocite și eozinofile.

A fost exclusă tuberculoza pulmonara sau peritoneală (BAAR în lichidul ascitic, pleural, sputa – negativ).

Boala renală cronică rămîne suspectă: sindromul urinar absent pe fondal de hipoproteinemie, hipoalbuminemie, sindrom edematos.

Necătând la toate investigațiile efectuate, la această etapă diagnosticul clinic ramâne incert.

În acelaș timp pacienta urmeaza tratament cu: antibiotice, mucolitice, aminoacizi, complexe de vitamine, perfuzii cu albumina hiposodată, diuretice, hepatoprotectoare. Evoluția bolii este cu ameliorare, pacienta devine apiretică, scaunul se normalizează, ascita se reduce, diureza devine pozitivă.

Recurgem la examinări de a II-a etapă:

IgA, IgG, IgM, IgE; CD3, CD4, CD8, CD16, crioglobuline, CIC

Cuprul în ser și urină, ceruloplasmina

Fierul seric, transferina, feritina serică

Alfa 1-antitripsina, alfa2-macroglobulina

CT a organelor interne, CT pulmonar

Tabel 14. Rezultatele obținute (caz clinic 13)

Rezultatele obținute sunt marcante ca argumente finale pentru diagnosticul clinic:

Imunodeficiența comună variabilă ( CVID) caracterizat prin hipogamaglobulinemie (deficit IgA, IgG), limfoadenopatie (mediastinală), hepatosplenomegalie, infiltrare limfocitară a tractului gastrointestinal (enteropatie cu pierdere de proteină și dezvoltare de hiporoteinemie, hipoalbuminemie, complicată cu anasarca), infectii respiratorii recurente (pneumonie bazală pe dreapta), boală cronică renală, amenoree.

În cazul respectiv, ramân neelucidate unele aspecte medicale, cum ar fi:

Necesitatea biopsiei hepatice (pacienta refuza)

Colonoscopia cu biopsie (pacienta refuza)

Testarea HLA DQ2/DQ8 (CNAM nu acoperă acest test)

Terapia cu imunoglobulina (nu a fost inițiată)

Comentarii:

Este evident, că bolile hepatice, precum și cele digestive pot fi și ca manifestări secundare în alte boli sistemice, precum și a celor cu deficit imun primar. Deeaceea patologia hepatica non-virală, inexplicabilă prezentă în contextul sugestiv pentru imunodeficiență (infecții frecvente, recurente, trenante; febră neclară și incurabilă, diaree inexplicabilă cronică și altele) este un indicator al evaluării imunogramei celulare și umorale al pacientului respectiv. Clar, că odată identificată tulburarea imunogramei este nevoie de exclus cauzele care ar explica imunodeficiența secundară și numai după aceea vom evalua pacientul pentru varianta primară a imunodeficeinței. Cea mai frecventă imunodeficiență primară la adult este imunodeficiența variabilă comună, patologie ce trebuie abordată în prima linie la adultul suspect. Recunoașterea precoce a acestei maladii va dicta și abordarea terapeutică adecvată și va preveni dezvoltarea complicațiilor nefaste.

Imunodeficiența primară și bolile hepatice.

Imunodeficiența primară este foarte rar depistată la adulți, nu numai din motive că ar fi o boală rară (totuși, nu este mai rară decât glicogenoza hepatică, sau boala Wilson, sau sindromul Budd-Chiari), dar și din cauza nerecunoașterii clinice de către medicii – specialiștii.

Imunodeficiențele primare sunt boli cu transmisie genetică variabilă, fiind descrise până în prezent o multitudine de variante clinice și de mutații genetice iar numărul persoanelor care suferă de această afecțiune este mai mare decât arată datele oficiale. Pacienții cu imunodeficiențelor primare sunt persoanele care chiar de la naștere nu au capacitatea de a produce anticorpi, iar în timp aceștia devin susceptibili la infecții, unele dintre ele chiar severe, urmate de multe alte complicații, cum ar fi cele digestive, respiratorii sau de altă natură.

Imunodeficiența primară este referită la entitatea de boli rare, este o maladie cu debut în copilărie, dar poate fi identificată și la adulți (în special imunodeficiența primară comună variabilă).

Diagnosticul de imunodeficiență primară nu se poate pune pe baza analizelor uzuale, totodată pentru formele comune de boală este nevoie de analize relativ simple cum ar fi dozarea imunoglobulinelor (IgG, IgM, IgA, IgE) din sânge, în cazurile complexe fiind necesar un bilanț de laborator mai amplu.

Tabel 1. Manifestările hepatice și gastrointestinale în imunodeficiența primară

Imunodeficiențele primare se întâlnesc în practica medicală, iar în funcție de complicația prezentată pacienții respective sunt evaluați de diverși specialiști. Manifestările digestive sunt depistate practic la jumatate dintre pacienții cu imunodeficiență primară, astfel, specialiștii gastroenterologici trebuie să nu omită și evaluarea pacienților neclari (fără etiologie stabilită) spre detectarea imunodeficienței primare, care deobicei se întâlnește la copii, dar pot fi și la adulți. Lipsa de referințe în timp util, facilități de diagnosticare și expertiză disponibile întârzie adeseori aplicarea unui tratament adecvat. Pentru că un număr tot mai mare de adulți sunt acum diagnosticați cu deficiențe ale sistemului imunitar, există nevoia de a intelege mai bine deficitele imune in aceasta grupa de varsta.

Imunodeficiența comună variabilă și bolile hepatice

Recomandări de diagnostic în imunodeficiența comună variabilă și bolile hepatice la adult

O formă mai frecventă a imunodeficienței primare (depistată la adult, în majoritatea cazurilor) este imunodeficiența comună variabilă (CVID), o patologie caracterizată (etiologic nedefinită) prin nivele scăzute ale imunoglobulinelor serice (anticorpi) și o susceptibilitate crescută la infecții. Este o formă relativ frecventă de imunodeficiență, de unde și termenul “comun”. Gradul deficienței și tipul imunoglobulinelor serice deficitare, precum și evoluția clinică, variază de la pacient la pacient, de unde și termenul “variabil”. La unii pacienți sunt scăzute atât IgG cât și IgA iar la alții sunt scăzute toate cele trei tipuri majore de imunoglobuline (IgG, IgA si IgM).

Simptomatica clinică este foarte variată de la manifestări infecțioase la complicații non-infecțioase, astfel categorizând clinic această maladii în două grupe:

Varianta cu manifestări infecțioase (primele manifestări infecțioase pot debuta în copilărie, sau se pot identifica doar în decada a II-a de viață), caracterizată prin infecții recurente, trenante cu bacterii încapsulate, mai frecvent afectând tractul respirator și sinusurile. Germenii mai frecvent întâlniți sunt: Streptococcus Pneumoniae, Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae. În formele mai severe se semnalează infecția cu germeni oportuniști: Pneumocistis carini, micobacterii, fungi.

Varianta cu manifestări non-infecțioase, ce se prezintă prin afecțiuni autoimmune, inflamatorii și limfoproliferative. Patologia autoimună identificată în imunodeficiența comună variabilă vizează: citopenia autoimună, trombocitopenie autoimună, neutropenia autoimună, hepatita autoimună.

Figura 1. Evoluția naturală a imunodeficenței primare

CVID evoluiază în unele cazuri (dar, nu obligator) cu boli pulmonare infecțioase sau non-infecțioase (bronșiectazii, pulmonopatii interstițiale, infiltrative sau granulomatoase).

Caracteristic pentru pacienții cu imunodeficiența comună variabilă este prezentarea de manifestări clinice digestive: gastroenteropatie severă (care impune diagnosticul diferențial cu boalainflamatorie a intestinului, boala celiacă sau hiperplazia limfoidă nodulară), gastrita atrofică fundică sau localizată în antru, cu aclorhidrie și anemie pernicioasă.

La bolnavii cu CVID se identifică hiperplazie limfoidă atipică, adică dezvoltarea procesului limfoproliferativ, iar cele mai afectate oragane sunt: tractul gastrointestinal, ficatul, splina, pielea și glanda parotidă. La acești pacienți crește riscul de a dezvolta neoplazii: carcinom gastro-intestinal (de colon, gastric), limfoame (mai frecvent identificate din decada a IV-a de viață).

Tabel 1. Aspecte de diagnostic în imunodeficiențe primare la adult.

Complicațiile digestive (malabsorbția și bolile inflamatorii ale tractului gastrointestinal sporește mortaliatea imunodeficienței commune variabile. Dintre manifestările tractului digestive mai frecvent întâlnite în CVID sunt: diareea cronică, malabsorbția, dispepsia, durerea abdominală, anemia pernicioasă.

În CVID frecvent sunt observate asocieri dintre enteropatia inflamatorie și alte boli autoimmune: anemia hemolitică autoimună, trombocitopenia autoimună, neutropenia, artrita, tiroidita autoimună și altele.

Histopatologia tractului digestiv din cadrul CVID identifică: paucitatea celulelor plasmatice în mucoasa tubului gastro-intestinal; în intestinal subțire se pot observa hipotrofia viloasă moderată sau subtotal, sporirea intraepitelială de limfocite, hiperplazia limfoidă nodulară; în colon se descrie apoptoza epitelială, infiltrarea cu mononucleare și obliterarea glandulară sau de cripte.

Afecțiunile hepatice, deseori se dezvoltă în evoluția CVID, dar prevalența lor nu este încă definită. Odată, dezvoltate aceste afecțiuni hepatice influențează mortalitatea pacienților cu acest tip de imunodeficiență. Hepatopatia este caracterizată de:

un process de hiperplazie nodulară regenerative (HNR), care este definit prin transformarea difuză a parenchimului hepatic în noduli regenerative mici, fără fibroză marcantă, associate cu infiltrații limfocitare intrasinusoidale cu cellule CD8+;

prezența în parenchimul hepatic a granuloamelor non-cazeoase associate cu endoteliita venei porta;

proces hepatic autoimun, cu tablou de hepatită de interfață, fibroză periportală și perisinusoidală, bridging-necrosis.

Este important de menționat că în imunodeficiența comună variabilă hepatopatia se poate asocia evolutiv cu hipertensiunea portală manifestă (ascita, varice esofagiene, gastropatie portal-hipertensivă).

Manifestările hepatice din CVID clinic evoluiază sub trei forme:

evoluție statică (stabilă) – nu progresează, chiar uneori regresează;

evoluție lentă, cu progresie încetinită;

evoluție rapidă, progresivă cu dezvoltarea în 1-2 ani de hipertensiune portală și complicațiile sale.

Table 2. Diagnosticul diferențial dintre hipogamaglobulinemia din imunodeficiența comună variabilă și din cadrul altor maladii

Recomandări terapeutice la pacienții cu imunodeficiență comună variabilă și boli hepatice

Tratamentul în imunodeficiența comună variabilă include: antibioticoterapia, terapia cu imunoglobulină, imunosupresia sau corticosteroizii.

Antibioticoterapia se recomandă numai în infecțiile cronice sau recurente.

Terapia de subsituție cu Ig, pe cale intravenoasă lunară este recomandabilă pentru toți pacienții cu CVID. Limita inferioară a IgG trebuie să se mențină peste nivelul de 300 mg/dl. Totuși necătând la faptul că această terapie reduce rata infecțiilor, totuși nu schimbă cursul progresiei spre manifestări autoimune la pacienții cu CVID. Dozaj recomandabil pentru forma i/venoasă este între 0.4-0.8 g/kg săptămânal. Administrarea subcutanată de Ig este o metodă alternativă pentru pacienții cu acces venos periferic dificil. Efectul este comparabil cu Ig intravenoasă. Tratamentul cu forma subcutanată se poate face și la domiciliu de către pacienții instruiți adecvat. Dosaj recomandabil pentru Ig s/c este de 0.1-0.2 g/kg.

Terapia cu Ig este de durată, iar administrarea regulate reduce incidența infecțiilor și astfel, a complicațiilor severe.

Tratamentul manifestărilor autoimmune, impune asocierea corticosteroizilor sau imunosupresantelor.

Terapia simptomatică pentru patologia hepatica va include hepatoprotectoare și tratamentul hipertensiunii portale și manifestărilor sale.

Terapia simptomatică pentru complicațiile digestive vizează malabsorbția și deficitul nutritiv, enteropatia cronică, diareea cronică, aclorhidria, anemia pernicioasă și alte manifestări prezente.

Concluzii:

Imunodeficiența comună variabilă este varianta cea mai frecventă clinic-relevantă a imunodeficienței primare, a cărui prevalență este 1:25000 populație.

Necătând la utilizarea uzuală a terapiei cu imunoglobulină intravenoasă sau subcutanată în vederea profilaxiei complicațiilor infecțioase, supravețuirea pacienților cu CVID este mult mai scurtă decât în opulația general, datorită dezvoltării complicațiilor non-infecțioase. Aceste condiții non-infecțioase frecvent se instaurează anterior diagnosticării imunodeficienței commune variabile.

Imunodeficiența comună variabilă trebuie să fie abordată ca un diagnostic diferențial la pacienții cu citopenii autoimmune, afecțiuni granulomatoase, afecțiuni pulmonare interstițiale, enteropatie inflamatorie, hepatita non-infecțioasă (în special varianta autoimună seronegativă sau cea criptogenă) și în prezența hiperplaziei nodulare regenerative. Aceste condiții inflamatorii și autoimmune, deseori formează un tandem comun la pacienții cu CVID, iar identificarea uneia dintre ele nu va exclude evaluarea și supravegherea celeilalte condiții.

Tratamentul manifestărilor non-infecțioase a imunodeficienției commune variabile necesită utilizarea medicației imunosupresoare la pacienții deja imunocompromiși, care favorizează sporirea riscului și așa prezent, către infecții, necesitând profilaxia agresivă și iarăși monitorizarea activă a acestor pacienți. Mai mult decât atât este observată rata de eșec terapeutic destul de înaltă, la administrarea agenților medicamentoși de primă linie, cum ar fi coticoizii, astfel necesitându-se alte medicamente imunomodulatorii adiționale sau alternative.

Cu regret, în țara noastră nu există centru medical pentru luarea în evidență pacienții adulți diagnosticați cu imunodeficiență primară și care, în baza contractelor cu Compania Națională de Asigurări de Sănătate ale acestora, poate asigură tratamentul de substituție cu imunoglobuline, pe termen mediu și lung, în funcție de caz și evoluția bolii.

Referințe bibliografice:

Agarwal S, Cunningham-Rundles C (2009): Autoimmunity in common variable immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 9: 347-352.

Bonilla FA, Geha RS. 12. Primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111:S571–81

Chapel H. Classification of primary immunodeficiency diseases by the International Union of Immunological Societies (IUIS). Expert Committee on Primary Immunodeficiency, 2011. Clin Exp Immunol. 2012; 168(58

Cunningham-Rundles C How I treat common variable immune deficiency. 2010, Blood 116: 7-15.

Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in primary immune deficiency: taking lessons from our patients. Clin Exp Immunol. 2011;164(Suppl 2):6–11

Cunningham-Rundles C. The many faces of common variable immunodeficiency. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:301-5.

da Silva SP, Resnick E, Lucas M, et al. Lymphoid proliferations of indeterminate malignant potential arising in adults with common variable immunodeficiency disorders: unusual case studies and immunohistological review in the light of possible causative events. J Clin Immunol. 2011;31:784–791

International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies.

Malamut G, Ziol M, Suarez F, et al. Nodular regenerative hyperplasia: the main liver disease in patients with primary hypogammaglobulinemia and hepatic abnormalities. J Hepatol. 2008;48:74–82

Notarangelo LD, Fischer A, et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1161)

Pietrucha B, Heropolitańska-Pliszka E, Klaudel-Dreszler M, et al. Selected issues in clinical immunology – humoral and cellular deficiencies (Part I), 2011, Pediatr Pol 86: 548-558.

Szczawinska-Poplonyk A New insight into the pathogenesis of common variable immunodeficiency. Alergia Astma Immunologia 2009, 14, 230-238.

Saleh Z. Al-Muhsen Gastrointestinal and hepatic manifestation of Primary Immunodeficiency Disease. Saudi J Gastroenterology, 2010, 16(2): 66-74.

Seymour B, Miles J, Haeney M Primary antibody deficiency and diagnostic delay, 2005, J Clin Pathol 58: 546

Shrada Agarwal, Lloyd Mayer Diagnosis and treatment of gastrointestinal disorders in patients with primary immunodeficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2013, 11(9), 1050-1063

Srinvasa BT, Alizadehvar R, Desrodiers M, Schuster J, Pai NP, Tsoukas CM Adult primary immunodeficiency: what are we missing? Am J Med, 2012, 125(8): 779-786.

Ward C, Lucas M, Piris J, et al. Abnormal liver function in common variable immunodeficiency disorders due to nodular regenerative hyperplasia. Clin Exp Immunol. 2008;153:331–337.

Waleed Al-Herz, Aziz Boushifa, Jean-Lorent Casanova, Talal Chatila, Marry Ellen Conley, Charlotte-Cunningham-Rundles, Amos Etzioni, Jose Luiz Franco, H.Bobi Gaspar et.al Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Commity for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology, 2014, vol 5, art.165, 33 p.

Autoevaluare:

Observație clinică N14

Pacienta M. Angela, vârsta 19 ani, născută în regiunea de nord a Moldovei, se prezintă la consultație (anul 2013) cu următoarele acuze: astenie fizică marcată, grețuri matinale, scădere ponderală involuntară (4 kg în 2 luni), jenă în hipocondriul drept, epistaxis periodic.

Anamnesis morbi: se consideră bolnavă din copilărie, fiind periodic spitalizată în clinică pediatrică din țara noastră, cu diverse infecții respiratorii (în copilăria precoce), ulterior cu durere abdominală, diaree. Din cartel de ambulator a remarcat prezența citolizei moderate persistente (evidențiată de la 8-9 ani), hepatomegalie ecografic stabilită. Pacienta a fost supusă mai multor teste pentru identificarea cauzei hepatopatiei, cum ar fi marcherii hepatici obligatori (B, C) și facultative (CMV, EBV, HSV 1, 2), cuprul în ser și urină, ceruloplasmina, feritina serică, alfa1-antitripsina, testul sudorii. Toate testele menționate au fost negative, adică excluzând bolile suspectate. Pacienta s-a aflat timp îndelungat pe hepatoprotectoare, vitaminoterapie, aminoacizi.

Statutul social și medical

Este născută în familie completă, din 2 copii (fiind al doilea copil), s-a dezvoltat fizic și psihic conform vârstei.

Comorbidități: apendectomie la vârsta de 10 ani

Anamneza eredocolaterală: sora mai mare bolnavă de diabet zaharat tip 1, bunica a decedat la vîrsta de 42 ani de ciroză hepatica.

Vicii: neagă abuz de alcool, utilizare de droguri, fumatul

Examenul obiectiv:

Conștiientă, activă. Se remarcă un tremor neânsemnat al mîînilor. Tegumente palide, uscate. Înălțimea 156 cm, masa corporală 55 kg.

Sistemul respirator: percutor și auscultative fară careva particularități patologice.

Sistemul cardiovascular: auscultativ zgomotele cardiace sunt ritmice, clare, zgomotul 1 accentuat la apex. FCC 78 b/min. TA 150/80 mmHg.

Sistemul digestiv: limba umedă, saburată, miros de acetonă. Abdomenul ușor mărit în volum, din contul țesutului adipos, sensibil la palpare în hipocondriul drept. Percutor ficatul se determină la d/le: 16x14x13 cm, palpator marginea proemină cu 5-6 cm sub rebordul costal drept, sensibilă la palpare, marginea semiascuțită, consistența elastică. Splina se apreciază percutor: 7×4 cm. Scaunul este regulat, oformat.

Sistemul osteoarticular: ușoară hipotrofie musculară a antebrațelor.

Sistemul renal: topotamentul bilateral negativ. Micțiuni frecvente, nocturne.

Corespunzător acestor date clinice, primare obținute la prima întâlnire cu pacienta am sugerat diagnosticul preliminar de hepatopatie cronică idiopatică (ereditară?).

Evaluarea patologiei suspectate a impus diferențierea mai multor boli cu implicare hepatica, totuși ținând cont de evaluările din anamnestic, precum și debutul din copilărie, ne-am orientat în special spre maladiile ereditare cu implicare hepatica (excluzându-le pe cele deja investigate, cum ar fi: boala Wilson, hemocromatoza juvenilă, deficiența de alfa1-antitripsina, mucoviscidoza), cele virale fiind excluse prin negativitatea marcherilor virali menționați în cartela de ambulator.

În planul primar de diagnostic au fost recomandate examinările de laborator și instrimentale de primă etapă. Rezultatele obținute au remarcat următoarele:

Anailza generală de sânge: anemie microcitară

Testele biochimice hepatice: citoliza (ALT 330, AST 303 U/l), colestază (gGTP 77 U/l, FA 198 U/l, cholesterol 7.2 mmol/l), proteina generală, albumina, protrombina – limitele normei, glucose 7.1 mmol/l, ureia, creatinine – limitele normei.

Profilul immunologic: IgA, IgG, IgM, CIC, ac.ANA, antiLKM, AMA – fără schimbări patologice.

Funcția tiroidei: hormonii tiroidieni în limitele normalului.

Ecografia abdominală cu Dopler duplex a sistemului portal: hepatomegalie, fără splenomegalie, fără semen de hipertensie portală.

FEGDS – gastrita atrofică. Celiachia a fost exclusă prin biopsie din duoden. H.pylori – negativ.

Consultația neurolog: encefalopatie discirculatorie?

Rezultatele investigațiilor obținute ne-au confirmat prezența hepatopatiei, dar cu regret, în vederea etiologiei nu am înaintat, cu excepția că am exclus deja și cauza autoimună, și totodată am remarcat hipeglicemia, hipercolesterolemia pe fondalul unei citolize severe. Au fost testate ulterior Hemoglobina glicată, care a fost sporită circa 6.6% (ne sugerează prezența hiperglicemiei și anterior testării recente), presupune prezența riscului sau diabetului zaharat la pacienta respective. Ulterior, profilul glicemic, consultația endocrinologului au diagnosticat Diabetul zaharat tip 1, necontrolat, instituind insulinoterapia.

Au fost sugerate mai multe maladii ereditare cu hepatopatii, care necesitau a fi excluse.

Vom analiza pe rând aceste afecțiuni, coroborându-le cu pacienta descrisă.

Hepatopatia toxică/medicamentoasă sau drog-indusă – a fost exclusă (factorul toxic a fost negat cu vehemență de pacientă și mama sa).

Hepatopatia autoimună, în special varianta sero-negativă (hepatita autoimună și colangita biliară primară variant sero-negativă – diagnosticul va fi dictat doar de biopsia hepatica.

Hepatopatia vasculară (Budd-Chiari, boala veno-ocluzivă) – a fost exclusă prin Dopler duplex a sistemului portal.

Anomaliile ereditare ale metabolismului proteic, glucidic și lipidic. Dintre aceste afecțiuni selectăm patologia cu debut în copilăria tardive, după vârsta de 8 – 9 ani, dintre care menționăm glicogenoza hepatica (I, III, IV), tirosinemia tip I, cistinoza, boala Salla.

Deci, după cum intuiți parcursul diagnosticării acestei hepatopatii este de durată și costisitor, în special fac referire la evaluarea bolilor rare, a căror investigații nu sunt acoperite de CNAS.

Au fost recomandate investigațiile de etapa a doua: CT a organelor interne prin angiografie, biopsia hepatica.

Aceste investigații nnu au fost efectuate, la acel moment, motivul fiind plecarea pacientei peste hotarele țării, în Italia (la insistența părinților).

Să menționez, pe fondalul insulinoterapiei, vitaminoterapiei, hepatoprotectoarelor, vascularelor s-a evidențiat o ameliorare clinic-biochimică vădită, astfel după 1 săptămână de tratament s-au identificat: ALT 161 U/l, AST 139 U/l.

Revine în atenție pacienta peste 4 luni, prezentând rezultate ale biopsiei hepatice efectuate într-o clinică de gastroenterologică din Modena.

Rezultatul biopsiei hepatice în original:

Examenul histopatologic relevă o hepatopatie cronică, cu activitate inflamatorie moderată, necroză piecemeal focală moderată, lipsa steatozei hepatice, prezența nucleilor hepatocitari glicogenați, etiologie nedefinită (desi au fost excluse și colangiopatia G4, etiologia autoimună a hepatopatiei).

Definirea acestei boli rămâne deschisă, pentru a fi supusă discuției (componentă necesară în autoevaluare), iar pentru inițierea reflecțiilor pe acest subiect (hepatopatie cronică non-virală) înaintez câteva întrebări suggestive.

Să răspunedm la următoarele întrebări:

Care este diagnosticul clinic final la pacient descrisă în observația clinică 14. Ce elemente au sugerat acest diagnostic?

Care cele mai frecvente boli hepatice non-virale, cu debut în copilărie se pot fi identifica la persoane de gen femenin? Care vor fi testele ce ne vor sugera aceste maladii?

Care maladii hepatice non-virale se asociază cu diabetul zaharat sau cu stări de hiper-/hipoglicemii?

Care hepatopatii ereditare (cu debut tardiv) pot fi sugerate la o persoană adultă? Care teste ne vor indica aceste maladii?

Care este rolul biopsiei hepatice în dignosticarea hepatopatiei non-virale?