Farmacoterapia Bolilor Reumatismale
Farmacoterapia bolilor reumatismale-
actualități
CUPRINS
ARTRITA REUMATOIDĂ, SPONDILITA ANCHILOZANTĂ ȘI
SPONDILARTROPATIILE NEDIFERENȚIATE – GENERALITĂȚI
SPONDILITA ANCHILOZANTĂ
ARTRITA REUMATOIDĂ
Manifestări clinice
Manifestări extraarticulare
TRATAMENTUL ARTRITEI REUMATOIDE
Evaluare clinică și factori care influențează decizia terapeutică
Recomandările EULAR în managementul AR
Tratamentul farmacologic
1.1 Terapia remisivă a artritei reumatoide (MARMB)
Methotrexatul (MTX)
Leflunomidul
Sulfasalazina
Ciclosporina A (CsA)
Sărurile de aur
D-penicillamina
Azathioprina
Ciclofosfamida
1.2 Terapia biologică
A.Terapia anti-TNFα și anti IL-6
Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanți de TNFα
Infliximab (Remicade®)
Etanercept (Enbrel®)
Adalimumab (Humira®)
Golimumab (Simponi®)
Certolizumab pegol (Cimzia®)
Scheme terapeutice în tratamentul cu blocante ale IL-6
Tocilizumab
B. Terapia anti CD-20 – Rituximabum
C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T – Abataceptum
1.3 Terapia simptomatică
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
Hormonii glucocorticoizi (GC)
GHIDUL EULAR DE MANAGEMENT AL ARTROZELOR
GONARTROZA
COXARTROZA
ARTROZA MÂINII
NOI ABORDĂRI TERAPEUTICE ÎN ARTRITA REUMATOIDĂ
Abatacept (Orencia®)
Tocilizumab (RoActemra®)
Apremilast (Otezla®)
Tofacitinib (Xeljanz®)
CONCLUZII
BIBLIOGRAFIE
ARTRITA REUMATOIDĂ, SPONDILITA ANCHILOZANTĂ ȘI
SPONDILARTROPATIILE NEDIFERENȚIATE – GENERALITĂȚI
Spondilartropatiile sunt un grup de boli care au în comun anumite manifestări clinice și asocierea cu alelele HLA B27. Sunt incluse în acest grup spondilita anchilozantă, sindromul Reiter, artrita reumatoidă, artrita și spondilita psoriazică, artrita și spondilita enteropatică, spondilartropatia juvenilă și spondilartropatia nediferențiată. Similitudinea manifestărilor clinice și predispoziția genetică sugerează un mecanism patogenic comun al acestor afecțiuni.
SPONDILITA ANCHILOZANTĂ
Spondilita anchilozantă (SA) este o boală inflamatorie de cauză necunoscută, care afectează în primul rând scheletul axial; pot fi de asemenea, afectate articulațiile periferice și structurile extraarticulare. Boala debutează frecvent în a doua sau a treia decadă de viață; prevalența este de aproximativ trei ori mai mare la bărbați decât la femei. Este considerată prototipul spondilartropatiilor.
Epidemiologie
Există o strânsă corelație între SA și antigenul de histocompatibilitate HLA
B27, răspândirea bolii în lume urmând cu aproximație prevalența acestui antigen în populație. La caucazienii nord americani, prevalența generală a HLA B27 este de 7% și aproximativ 90% din pacienții cu SA au moștenit acest antigen.
Asocierea cu HLA B27 este independentă de severitatea bolii.
În studiile populaționale, 1-2% dintre adulții cu HLA B27 au SA. În schimb, în familiile pacienților cu SA, prevalența bolii este de 10-20% printre rudele adulte de gradul I care au moștenit B27. Rata concordanței la gemenii monozigoți este estimată la 50%. Aceste date indică faptul că atât factorii genetici cât și factorii de mediu au un rol în patogenia bolii și că factorii genetici probabil includ genele alele asociate HLA B27. SA este puternic asociată cu bolile inflamatorii intestinale (BII) incluzând colita ulceroasă și boala Chrohn.
BII sunt un factor de risc pentru SA independent de HLA B27, deși 50 până la
75% din pacienții care au atât SA cât și BII sunt B 27 pozitivi.
Patologie
Sacroileita este una din manifestările precoce ale SA. Leziunea inițială constă din țesut de granulație subcondral conținând limfocite, plasmocite, mastocite, macrofage și condrocite. De obicei cartilajul iliac, mai subțire, este erodat înaintea celui sacrat, care este mai gros. Marginile sclerotice ale articulațiilor erodate neregulat sunt înlocuite gradat de regenerarea fibrocartilajului și apoi de osificare. În final articulația poate fi în totalitate obliterată.
Manifestări clinice
Simptomele bolii sunt frecvent observate târziu în adolescență sau la adultul tânăr; debutul după 40 ani este neobișnuit. Simptomul inițial este durerea surdă cu debut insidios, simțită profund în regiunea lombară inferioară sau gluteală, însoțită de redoare matinală cu durată de câteva ore, care se ameliorează cu mișcarea și revine după perioade de inactivitate. La câteva luni după debut durerea devine persistentă și bilaterală. Sunt frecvente exacerbările nocturne ale durerii, obligând pacientul să se ridice din pat și să efectueze mișcări.
Tratament
Nu există un tratament definitiv pentru SA. Un obiectiv important al tratamentului este participarea conștiincioasă a pacientului la un program de exerciții în scopul menținerii posturii funcționale și păstrării mobilității. Se cunoaște că exercițiul crește mobilitatea și îmbunătățește funcția. Mulți pacienți necesită administrarea de agenți antiinflamatori cu scopul ameliorării simptomatologiei pentru a fi capabili să-și desfășare programul de exerciții. Nu se cunoaște în prezent dacă există un agent terapeutic care să modifice progresia bolii.
Numeroase antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și-au dovedit eficiența în reducerea durerii și a redorii matinale a SA și sunt frecvent folosite.
Indometacinul este eficient în preparate de 75 mg cu eliberare lentă administrat o dată sau de două ori pe zi. Deși fenilbutazona în doze de 200-400 mg/zi a fost considerată de mai mulți autori ca fiind cel mai eficient agent în SA, folosirea ei în SUA este restrânsă la pacienții cu boală severă, a căror simptome nu răspund bine la alți agenți, datorită potențialului crescut al efectelor adverse severe cum ar fi anemia aplastică și agranulocitoza. Cercetări recente sugerează că sulfasalazina în doze de 2-3 g/zi este utilă în reducerea simptomelor articulare, la fel ca și în ameliorarea testelor inflamatorii de laborator. Unele studii nu au demonstrat un beneficiu al acesteia pe artritele axiale, iar efectele ei pe progresia naturală a bolii nu sunt dovedite.
Artritele periferice răspund de asemenea la metotrexat, un antagonist al acidului folic. Nu s-a dovedit că ar avea un rol terapeutic în SA sărurile de aur, penicilamina, agenții imunosupresori sau glucocorticoizii sistemici. Ocazional, administrarea de glucocorticoid intralezional sau intraarticular poate fi benefică la pacienții cu entezopatii persistente sau sinovite care nu răspund la agenții antiinflamatori. Studii recente au sugerat că un beneficiu simptomatic poate fi obținut prin injectarea de glucocorticoizi, ghidată de CT, în articulația sacroiliacă.
ARTRITA REUMATOIDĂ
Artrita reumatoidă (AR) este cea mai cunoscută boală autoimună care
afectează articulațiile. Noi studii sunt în curs de desfășurare pentru a analiza mai bine inițierea autoimunității în AR. Acestea includ: declinul toleranței celulelor
T precoce în boală; reacția încrucișată a celulelor T activate de antigene străine cu auto-antigene (mimetism molecular) și reacția celulelor T la neo-epitopi articulari. Studiile au arătat că factorul reumatoid IgM și anticorpii anti-citrulină pot fi detectate în serul pacienților cu AR mulți ani înainte de inițierea clinică a bolii. Recent, un studiu a arătat că sinoviala nu este anormală în acest stadiu preclinic, sugerând că autoimunitatea precede dezvoltarea sinovitei la persoanele cu risc de dezvoltare AR. Deși există o varietate de manifestări sistemice, trăsătura caracteristică a AR este sinovita inflamatorie persistentă, afectând de obicei articulațiile periferice într-o distribuție simetrică. Potențialul inflamației sinovialei de a induce distrucții ale cartilajului și eroziuni osoase și modificări ulterioare în integritatea articulației reprezintă marca bolii.
În ciuda potențialului său distructiv, evoluția AR poate fi destul de variabilă. Unii bolnavi pot prezenta numai o suferință oligoarticulară de durată scurtă cu leziuni articulare minime, în timp ce alții pot avea o artrită progresivă continuă cu insuficiență funcțională marcată.
Epidemiologie și genetică
Prevalența AR este de aproximativ 0,8% din populație (între 0,3 și 2,1%); femeile sunt afectate de aproximativ trei ori mai frecvent decât bărbații.
Prevalența crește cu vârsta și diferențele între sexe scad în grupul de vârstă înaintată. AR este observată pe tot globul și afectează toate rasele. Totuși, incidența și severitatea par să fie mai mici în Africa rurală subsahariană și la negrii din Caraibe. Debutul este cel mai frecvent în a patra și a cincea decadă de viață, 80% dintre toți bolnavii dezvoltând boala între 35 și 50 de ani. Incidența AR este de peste 6 ori mai mare la femeile de 60-64 de ani comparativ cu femeile în vârstă de 18-29 de ani.1
Studiile familiale indică o predispoziție genetică. De exemplu, AR severă este întâlnită cu o frecvență de aproximativ patru ori mai mare decât cea prevăzută, la rudele de gradul întâi ale bolnavilor ce prezintă autoanticorpul factor reumatoid; aproximativ 10% dintre bolnavii cu AR vor avea o rudă de gradul întâi suferindă. Totuși, gemenii monozigoți au o probabilitate de cel puțin patru ori mai mare să fie concordanți pentru AR decât gemenii dizigoți, care au un risc de a dezvolta AR similar cu descendenții care nu sunt gemeni. Aproximativ 15-20% dintre gemenii monozigoți sunt concordanți pentru AR, ceea ce implică faptul că alți factori decât cei genetici joacă un important rol etiopatogenic. Unul dintre factorii genetici majori ai etiologiei AR este produsul genei HLA-DR4 a complexului major de histocompatibilitate clasa a II-a. 70% dintre bolnavii cu AR clasică sau definită exprimă HLA-DR4 în comparație cu 28% dintre indivizii de control.
Etiologie
Cauza AR rămâne necunoscută. S-a sugerat că AR ar putea fi o manifestare a răspunsului la un agent infecțios la o gazdă cu susceptibilitate genetică. Datorită distribuției AR în toată lumea, s-a sugerat că dacă este implicat un agent infecțios, acesta trebuie să fie ubicuitar. S-a sugerat un număr de agenți cauzali, inclusiv Mycoplasma, virusul Epstein-Barr, virusul citomegalic, parvovirusuri și virusul rubeolic, dar argumente convingătoare că acești agenți infecțioși sau alții provoacă AR nu au apărut. Procesul prin care un agent infecțios ar putea induce o artrită inflamatorie cronică cu o distribuție caracteristică rămâne de asemenea o problemă controversată. O posibilitate este că există o infecție persistentă a structurilor articulare sau retenția unor produse microbiene în țesutul sinovial care generează un răspuns inflamator cronic. În mod alternativ, microorganismul sau răspunsul la microorganism ar putea induce un răspuns imun față de componentele articulare prin alterarea integrității sale și prin evidențierea unor peptide antigenice. În acest sens, s-a demonstrat reactivitatea față de colagenul de tip II și față de proteinele de șoc termic. Altă posibilitate este aceea că microorganismul infectant ar putea sensibiliza gazda la determinanți pentru reactivitate încrucișată exprimați în articulație ca rezultat al „mimetismului molecular“. O dovadă recentă a similitudinii între produsele unor bacterii gram-negative și însăși molecula HLA-DR susține această posibilitate. În cele din urmă, produsele unor microorganisme infectante ar putea induce boala.
Patogenie și anatomie patologică
Cele mai precoce leziuni ale sinovitei reumatoide par să fie lezarea microvasculară și o creștere a numărului celulelor sinoviale. Natura injuriei cauzatoare a acestui răspuns este necunoscută. Apoi, un număr crescut de celule sinoviale este observat odată cu infiltrarea perivasculară cu celule mononucleare. Odată cu continuarea procesului, sinoviala devine edematoasă și protruzionează în cavitatea articulară ca vilozități.2
Sinoviala reumatoidă se caracterizează prin prezența unui număr de produse de secreție ale limfocitelor, macrofagelor și fibroblastelor activate. Producția locală a acestor citokine și chemokine pare să fie responsabilă de multe dintre manin răspuns imun față de componentele articulare prin alterarea integrității sale și prin evidențierea unor peptide antigenice. În acest sens, s-a demonstrat reactivitatea față de colagenul de tip II și față de proteinele de șoc termic. Altă posibilitate este aceea că microorganismul infectant ar putea sensibiliza gazda la determinanți pentru reactivitate încrucișată exprimați în articulație ca rezultat al „mimetismului molecular“. O dovadă recentă a similitudinii între produsele unor bacterii gram-negative și însăși molecula HLA-DR susține această posibilitate. În cele din urmă, produsele unor microorganisme infectante ar putea induce boala.
Patogenie și anatomie patologică
Cele mai precoce leziuni ale sinovitei reumatoide par să fie lezarea microvasculară și o creștere a numărului celulelor sinoviale. Natura injuriei cauzatoare a acestui răspuns este necunoscută. Apoi, un număr crescut de celule sinoviale este observat odată cu infiltrarea perivasculară cu celule mononucleare. Odată cu continuarea procesului, sinoviala devine edematoasă și protruzionează în cavitatea articulară ca vilozități.2
Sinoviala reumatoidă se caracterizează prin prezența unui număr de produse de secreție ale limfocitelor, macrofagelor și fibroblastelor activate. Producția locală a acestor citokine și chemokine pare să fie responsabilă de multe dintre manifestările clinice și anatomopatologice ale AR. Aceste molecule efectoare includ pe cele care derivă din limfocitele T ca interleukina (IL) 2, interferonul y (IFNy), IL-6, IL-10, factorul de stimulare al coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), factorul de necroză tumorală α (TNFα) și factorul transformant al creșterii β (TGFβ); cei cu originea în macrofagele activate, incluzând IL-1, TNFα, IL-6, IL-8, IL-10, GM-CSF, CSF macrofagic, factorul de creștere derivat din plachete, factorul de creștere asemănător insulinei și TGFβ; la fel ca alții secretați în sinovială de alte tipuri celulare ca fibroblastul și celulele endoteliale, incluzând IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF și CSF macrofagic.3
Figura 1. Imagini comparative ale afecțiunilor articulare (reproducere după bibl. 4).
Activitatea acestor citokine și chemokine pare să răspundă de multe caractere ale sinovitei reumatoide, incluzând inflamația țesutului sinovial, inflamația lichidului sinovial, proliferarea sinovială și lezarea cartilajului și osului, la fel ca și manifestările sistemice din AR (figura 1)4.
Manifestări clinice
Debut
În mod caracteristic AR este o artrită cronică. La aproximativ două treimi dintre bolnavi, ea începe insidios cu oboseală, anorexie, slăbiciune generalizată și simptome vagi musculoscheletice până la apariția evidentă a sinovitei. Acest prodrom poate persista pentru săptămâni sau luni și întârzie diagnosticul. Simptomele specifice apar de obicei gradat, când mai multe articulații, mai ales cele ale mâinilor, pumnului, genunchiului și piciorului sunt afectate într-o modalitate simetrică. La aproximativ 10% dintre indivizi, debutul este mai acut cu o dezvoltare rapidă a poliartritei, deseori însoțită de semne generale care includ febra, limfadenopatia și splenomegalia. La aproximativ o treime dintre bolnavi, simptomele pot fi inițial limitate la una sau câteva articulații. Deși tiparul implicării articulare poate rămâne asimetric la puțini bolnavi, tiparul simetric este mai tipic.
Semne și simptome ale bolii articulare
Durerea, tumefierea și sensibilitatea la atingere pot fi slab localizate la început la articulații. Durerea în articulațiile afectate, agravată de mișcare, este cea mai comună manifestare a AR stabilite.
Ea corespunde ca tipar implicării articulare dar nu se corelează întotdeuna cu gradul inflamației aparente. Redoarea generalizată este frecventă și este de obicei mai mare după o perioadă de inactivitate. Redoarea matinală de peste peste o oră este aproape un caracter invariabil al artritei inflamatorii și poate servi la deosebirea de alte afectări articulare neinflamatorii. Observații recente sugerează totuși că prezența redorii matinale poate să nu deosebească definitoriu artritele neinflamatorii de cele inflamatorii deoarece se întâlnește de asemenea frecvent la acestea din urmă. Majoritatea bolnavilor vor manifesta simptome generale ca slăbiciune, fatigabilitate ușoară, anorexie și pierdere ponderală. Deși febra spre 40°C apare ocazional creșterea de temperatură peste 38°C este neobișnuită și sugerează prezența unei probleme intercurente cum este infecția.
Clinic, inflamația sinovialei provoacă tumefiere, sensibilitate și limitarea mișcării. Căldura este de obicei prezentă la examinare, în special la articulațiile mari ca genunchiul, dar eritemul este rar. Durerea se naște predominant din capsulă, care este aprovizionată abundent cu fibre ale durerii și este în special sensibilă la întindere sau distensie. Tumefierea articulară este urmarea acumulării de lichid sinovial, hipertrofiei sinovialei și îngroșării capsului articulare. La început mișcarea este limitată de durere. Articulația inflamată este de obicei ținută în flexie ca să mărească volumul articular și să diminue distensia capsulei. Mai târziu anchiloza fibroasă sau osoasă sau contractura țesuturilor moi conduce la deformări fixe.5
Manifestări extraarticulare
AR este o boală sistemică cu o varietate de manifestări extraarticulare.6 Deși acestea apar frecvent, nu toate au o semnificație clinică. Totuși, uneori ele pot fi semnul principal de activitate a bolii și sursă de morbiditate și necesită tratament per se. De regulă aceste manifestări apar la indivizi cu un titru ridicat autoanticorpi față de componenta Fc a imunoglobulinei G (factori reumatoizi).
Nodulii reumatoizi apar la 20-30% dintre bolnavii de AR.
Ei sunt găsiți de obicei pe structurile periarticulare, suprafețele de extensie, sau alte suprafețe supuse presiunii mecanice, dar ei se pot dezvolta și în alte locuri inclusiv în pleură și meninge. Localizările comune includ bursa olecraniană, ulna proximal, tendonul lui Achille și occiput. Nodulii variază în dimensiune și consistență și rareori sunt simptomatici, dar uneori se rup posttraumatic și se infectează. Ei se găsesc aproape invariabil la indivizi cu factor reumatoid seric. Histologic, nodulii reumatoizi consistă dintr-o zonă centrală de material necrotic ce include fibre de colagen, filamente necolagenice și resturi celulare; o zonă medie de macrofage dispuse în palisadă care exprimă antigene HLA-DR; și o zonă exterioară de țesut de granulație. Examinarea nodulilor recenți a sugerat că evenimentul inițial poate fi o vasculită focală.
Astenia clinică și atrofia mușchilor scheletici sunt comune.
Atrofia musculară poate fi evidentă în săptămâni de la debutul AR și de obicei este cel mai vizibilă la musculatura din jurul articulațiilor afectate. Biopsia musculară poate arăta atrofia fibrelor de tipul II și necroza fibrei musculare cu sau fără infiltrat celular mononuclear.
Vasculita reumatoidă, care poate afecta aproape orice organ, este văzută la bolnavii cu AR severă și cu titru mare de factor reumatoid seric. Vasculita reumatoidă este foarte neobișnuită la americanii de origine africană. În forma ei cea mai agresivă, vasculita reumatoidă poate provoca polineuropatie și mononevrită multiplex, ulcerații cutanate și necroză dermică, gangrenă a degetelor și infarcte viscerale.
Deși această vasculită diseminată este foarte rară, formele limitate nu sunt neobișnuite, în special la bolnavi albi cu titruri înalte de factor reumatoid. Boala neurovasculară care se prezintă fie ca o neuropatie sensitivă distală ușoară sau ca mononevrită multiplex poate fi singurul semn de vasculită.
Vasculita cutanată de obicei se prezintă ca buchete de pete maronii în patul unghial, repliul unghial și pulpa degetelor.
Se pot dezvolta de asemenea ulcere ischemice mai mari, în special la extremitățile inferioare. A fost relatat infarct de miocard secundar vasculitei reumatoide, ca și interesări vasculitice ale pulmonilor, intestinului, ficatului, pancreasului, ganglionilor limfatici și testiculelor. Vasculita renală este rară.
Manifestările pleuropulmonare, care sunt observate mai adesea la bărbat, includ boala pleurală, fibroza interstițială, nodulii pleuropulmonari, pneumonii și arterită. Pleurita este evidențiată în mod obișnuit la necropsie, dar boala asimptomatică în timpul vieții este rară. În mod tipic, lichidul pleural conține glucoză la nivel foarte scăzut în absența unei infecții. Complementul în lichidul pleural este de asemenea scăzut în comparație cu nivelul seric când acestea sunt raportate la concentrația proteică totală. Fibroza pulmonară poate produce insuficiență a capacității de difuziune a plămânilor. Nodulii pulmonari pot apărea unici sau în buchete. Uneori, nodulii pulmonari se pot excava și produce pneumotorax sau fistulă bronhopleurală. Rareori apare hipertensiune pulmonară secundară obliterării vascularizației pulmonare. În plus față de boala pleuropulmonară, se poate dezvolta obstrucția căilor aeriene superioare prin artrită cricoaritenoidiană sau noduli laringieni.
Boala cardiacă evidentă clinic atribuită procesului reumatoid este rară, dar marca unei pericardite asimptomatice este prezentă la autopsie la 50% dintre bolnavi. Lichidul pericardic are un nivel scăzut de glucoză și este frecvent asociat cu prezența lichidului pleural. Deși pericardita este de obicei asimptomatică, în situații rare poate surveni decesul prin tamponadă cardiacă.
De asemenea poate apărea pericardită cronică constrictivă.
AR are tendința de a nu afecta sistemul nervos central în mod direct, deși vasculita poate induce neuropatie periferică.
Manifestările neurologice pot fi produse de asemenea, prin subluxații atlantoaxiale sau ale coloanei vertebrale medii.
Compresiunea nervoasă secundară sinovitei proliferative sau deformărilor articulare pot produce neuropatii ale nervilor median, ulnar, radial (ramura interosoasă), sau tibial anterior.
Procesul reumatoid afectează ochiul la mai puțin de 1% dintre bolnavi. Bolnavii afectați au de obicei o boală de lungă durată și noduli. Cele două manifestări principale sunt episclerita care este de obicei ușoară și tranzitorie și sclerita care interesează straturi mai profunde ale ochiului și reprezintă o stare inflamatorie mai severă. Histologic, leziunea este similară nodulului reumatoid și poate duce la subțierea și perforarea globului (scleromalacia perforans). 1520% dintre persoanele cu AR pot dezvolta sindromul Sjögren.
Sindromul Felty consistă din AR cronică, splenomegalie, neutropenie și uneori anemie și trombocitopenie. Este mai frecvent la indivizi cu suferință îndelungată. Acești bolnavi au titruri ridicate de factor reumatoid, noduli subcutanați și alte manifestări ale bolii reumatice sistemice. Sindromul Felty este foarte neobișnuit la americanii de origină africană. El se poate dezvolta după regresia inflamației articulare. Complexele imune circulante sunt deseori prezente și există dovada consumului de complement. Examinarea măduvei osoase evidențiază de obicei hipercelularitate cu o sărăcie de neutrofile mature. Totuși măduva osoasă poate fi normală, hiperactivă, sau hipoactivă; se poate vedea oprire în maturare. S-a sugerat că hipersplenismul poate fi una dintre cauzele leucopeniei, dar splenomegalia nu este invariabil prezentă și splenectomia nu corectează întotdeauna anomalia. Marginalizarea excesivă a granulocitelor produsă de anticorpii față de aceste celule, activarea complementului, sau fixarea complexelor imune pot contribui la granulocitopenie. Bolnavii cu sindromul Felty au o frecvență crescută de infecții de obicei asociate cu neutropenia. Creșterea susceptibilității la infecții este în relație cu funcția deficitară a leucocitelor polimorfonucleare și cu scăderea numărului de celule.
Osteoporoza secundară suferinței reumatoide este comună și poate fi agravată de terapia glucocorticoidă. Tratamentul cu glucocorticoizi poate induce o pierdere semnificativă de masă osoasă, în special la începutul terapiei, chiar când sunt folosite doze mici. Osteopenia afectează atât osul juxtaarticular cât și oasele lungi, la depărtare de articulația interesată. AR este asociată cu o scădere moderată a masei osoase medii și o creștere moderată a riscului de fractură. Masa osoasă pare să fie afectată negativ și de insuficiența funcțională și de inflamația activă mai ales în etapele precocoe ale evoluției bolii.6
Date de laborator
Nu există un test specific pentru diagnosticul AR. Totuși, factorii reumatoizi, care sunt autoanticorpi care reacționează cu porțiunea Fc a IgG, sunt prezenți la mai mult de două treimi dintre adulții bolnavi.
Testele larg utilizate detectează în mare măsură factorii reumatoizi de tip IgM. Prezența factorului reumatoid nu este specifică pentru AR. Factorul reumatoid este prezent la 5% dintre persoanele sănătoase. Frecvența factorului reumatoid în populația generală crește cu vârsta și 10-20% dintre indivizii peste
65 ani au un test pozitiv. În plus, un număr de condiții în afara AR sunt asociate cu prezența factorului reumatoid.
Evoluție clinică și prognostic
Evoluția AR este destul de variabilă și dificil de prezis la pacientul individual. Majoritatea bolnavilor manifestă activitate de boală persistentă dar fluctuantă, însoțită de un grad variabil de anomalii articulare și incapacitate funcțională. După 10-12 ani doar mai puțin de 20% dintre bolnavi nu prezintă elemente de invaliditate sau anomalii articulare.7
TRATAMENTUL ARTRITEI REUMATOIDE
Scopul tratamentului
În ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaște nici un remediu curativ pentru AR, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice.8
Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum și utilizarea la timp a agenților care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de AR (uneori dificilă în stadiile incipiente), urmată de evaluarea periodică a activității bolii, a eficienței programului terapeutic și a toxicității medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări.
Este demonstrat că pacientii cu AR activă, poliarticulară și seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluția în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniază în prezent
pentru o schemă terapeutică precoce și agresivă.
Deși scopul final al tratamentului AR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă.7,9 Remisiunea se definește ca fiind absența:
durerii de tip inflamator și a simptomelor de inflamație sinovială,
redorii matinale,
asteniei,
modificării reactanților de faza acută (VSH si PCR), • progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.
În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a:
controla activitatea bolii,
reduce durerea și simptomele inflamației sinoviale,
menține capacitatea funcțională de gestică uzuală și muncă,
menține calitatea vieții,
încetini evoluția leziunilor articulare.
Diversele tratamente folosite sunt îndreptate spre suprimarea nespecifică a procesului imunologic în speranța ameliorării simptomelor și prevenirii alterării progresive a structurilor articulare.
Tratamentul bolnavilor cu AR implică o abordare interdisciplinară, cu încercarea de rezolvare a diverselor probleme cu care acești bolnavi se confruntă, cu interacțiuni funcționale sau psihosociale. O varietate de modalități fizioterapice pot fi folositoare pentru reducerea simptomelor AR.
Repausul ameliorează simptomele și poate fi o componentă importantă a programului terapeutic global. În plus, atelele puse pentru a reduce mișcările nedorite ale articulațiilor inflamate pot fi folositoare. Exercițiul făcut pentru menținerea forței musculare și a mobilității articulare fără exacerbarea inflamației articulare este de asemenea un aspect important al regimului terapeutic. O diversitate de instrumente ortopedice și de asistență pot fi utile pentru a susține și a menține axialitatea articulațiilor deformate pentru a reduce durerea și a ameliora funcția. Educația bolnavului și a familiei reprezintă o componentă importantă a planului terapeutic de a ajuta ca cei implicați să devină conștienți de impactul potențial al bolii și să facă corecțiile corespunzătoare în stilul de viață pentru a crește ameliorarea și a scădea solicitarea articulațiilor.
Evaluare clinică și factori care influențează decizia terapeutică
Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR:
redoare matinală: la nivelul și în jurul articulațiilor, cu durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime;
artrită în cel puțin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentând simultan tumefacție de țesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele
14 zone articulare posibil afectate sunt: articulațiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stânga;
artrită a articulațiilor mâinilor: cel puțin o zonă articulară tumefiată (conform definiției de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP;
artrite simetrice: afectarea simultană bilateral a acelorași arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută;
noduli reumatoizi: subcutanați, dispuși deasupra proeminențelor osoase, suprafețelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observați de un medic;
factor reumatoid (FR) seric: evidențierea unei cantități anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puțin de 5% dintr-o populație martor de subiecți sănătoși;
modificări radiologice: leziuni tipice pentru AR evidențiate pe radiografia posteroanterioară de mâini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulațiilor afectate
(modificările izolate artrozice nu satisfac acest criteriu).10
Criteriile 1-4 trebuie să fie prezentate pe o perioadă de minim 6 săptămâni.
Pentru diagnosticul AR este necesară prezența a minim 4 din cele 7 criterii.
Pentru fiecare caz de AR este necesară stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opțiunilor terapeutice: în alegerea terapiei de fond se va ține cont de particularitățile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacțiilor adverse și monitorizarea lor, de costul terapiei precum și de preferințele bolnavului. Educarea pacientului este esențială pentru stabilirea unui parteneriat între medic și bolnav, care va contribui semnificativ la reușita tratamentului.
Momentul aplicării și agresivitatea programului de tratament necesită aprecierea corectă a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanților de fază acută (Proteina C reactivă-PCR sau viteza de sedimentare a hematiilor-VSH), numărul mare de articulații tumefiate, status funcțional alterat (apreciat prin Health Assessment
Questionnaire – HAQ), prezența manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).
Recomandările EULAR în managementul AR
Liga Europeană împotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat recomandările EULAR în managementul AR.11,12
Aceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoștințe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică și folosind ca fundamentare nivele de evidență unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv:
1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă
2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă
3a/3b: studii case-control
4: serii de cazuri
5: opinia experților.
Pornind de la nivelele de evidență disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii:
A: studii consistente de nivel 1
B: studii consistente de nivel 2-3
C: studii consistente de nivel 4
D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.
Grupul a formulat un număr de 4 principii universale și 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă științifică (metodologică) dar și dintr-o perspectivă economică (de cost-eficiență).
Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:
Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă,
Reumatologii sunt specialiștii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienții cu PR,
Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient și reumatolog,
PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât și social (dpdv al pierderii capacității de muncă), ambele aspecte trebuie luate în considerație de reumatologul curant.
Recomandarea 1 ”inițierea terapiei”: terapia cu remisive sintetice (clasice) trebuie inițiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspectivă științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență neprecizat)
Recomandarea 2 “treat to target”: la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel încât să se obțină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluției acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă și frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva științifică: nivel de evidență Ib, grad de recomandare A, perspective economică: nivel de evidență Ib, grad de recomandare A).
Recomandarea 3 “primul remisiv”: methotrexatul trebuie să facă parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienții cu AR activă (perspective științifică : nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare B)
Recomandarea 4 “prime remisive alternative”: numai în caz de contraindicație sau intoleranță la MTX, următoarele remisive pot fi luate în considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspective economică: nivel de evidență I sau IIb, grad de recomandare B).
Recomandarea 5 “monoterapie versus terapia combinată”: la
pacienții naivi la remisive se recomandă monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decât terapia combinată (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).
Recomandarea 6 “glucocorticoizii“: glucocorticoizii pot fi utili ca terapie inițială de scurtă durată în combinație cu remisive sintetice (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).
Recomandarea 7 “terapia biologică”: dacă ținta terapeutică nu este
atinsă cu prima strategie remisivă, adăugarea unui remisiv biologic este necesară în prezența unor factori individuali de prognostic nefavorabil; în absența acestora se va lua în considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic
(perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare B).
Recomandarea 8 “terapia biologică”: la pacienții care răspund insuficient la MTX și/sau alte remisive sintetice, trebuie începută terapia biologică. Practica curentă este de a începe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare B).
Recomandarea 9 “după eșecul unui blocant de TNF“: la pacienții care au prezentat eșec la primul blocant TNF se vor încerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare B).
Recomandarea 10 “AR refractară“: în caz de AR refractară severă sau de contraindicații la agenți biologici sau remisivele sintetice menționate anterior, următoarele remisive sintetice pot fi luate în considerație: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida, ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menționate anterior (perspectiva științifică: nivel de evidență Ia, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate).
Recomandarea 11 “ strategii terapeutice”: o strategie terapeutică intensivă trebuie aplicată la fiecare pacient, cu mențiunea că beneficiul maxim al acestei abordări se va înregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili
(perspectiva științifică: nivel de evidență Ib, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate).
Recomandarea 12 “oprirea terapiei”: la pacienții în remisie
persistentă glucocorticoizii pot fi opriți și se poate lua în calcul oprirea remisivelor biologice, în special dacă sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva științifică: nivel de evidență 3b, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).
Recomandarea 13 “oprirea terapiei”: la pacienții în remisie persistentă pe termen lung, reducerea progresivă, cu prudență a remisivelor sintetice poate fi luată în calcul, ca o decizie comună a medicului și pacientului (perspectiva științifică: nivel de evidență neprecizat, perspectiva economică: nivel de evidență IIc, grad de recomandare B).
Recomandarea 14: în cazul pacienților naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua în considerație o terapie inițială combinată cu MTX și un biologic (intervenția nu este cost – eficientă, dar este considerată medical justificată) (perspectiva științifică: nivel de evidență IIb, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidență Ib, grad de recomandare A)
Recomandarea 15 “alți factori“: în ajustarea terapiei, în afară de activitatea bolii, trebuie luați în calcul și alți factori, precum progresia leziunilor structurale, comorbidități și problemele de siguranță a tratamentului (perspectiva științifică: nivel de evidență 3b, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidență, grad de recomandare neprecizate).11,12
Tratamentul farmacologic
1. Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei AR. Acesta trebuie încadrat într-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru menținerea funcției articulare cât mai complete a bolnavului. Medicina fizică, recuperarea și reeducarea, terapia ocupațională, metodele psihologice sunt menite să contribuie la conservarea integrității funcționale a aparatului locomotor. În functie de principalele caracteristici terapiile adresate AR pot fi clasificate în terapii modificatoare ale bolii- MARMB (terapii remisive sau
de fond) și terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene și corticosteroizii.
Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide
1.1 Terapia remisivă a artritei reumatoide (MARMB)
Tratamentele de fond ale AR sunt terapii susceptibile de a influența pe termen lung evoluția clinică a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deși rareori determină o remisie reală a AR, au adesea un efect benefic, împiedicând progresia leziunilor osteoarticulare și pierderea funcțiilor articulare.
Se consideră în prezent că toți pacienții cu AR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesită administrarea unei terapii de fond. Formele active de AR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS și CS deși poate ameliora simptomele bolii nu
împiedică progresia modificărilor articulare.
Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instalează încet în timp, cu un interval liber de 1-6 luni până la evidențierea eficienței clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică ce necesită monitorizare atentă.
Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al AR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazină.
În condiții speciale, de obicei legate de lipsa unui răspuns la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al AR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacțiilor toxice severe și uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare.
De obicei medicamentele ce aparțin terapiilor de fond se administrează secvențial (schema numita switch), este însă posibilă și tehnica utilizării aditive. Astfel, este descrisă tehnica inițierii tratamentul cu o combinație de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se realizează controlul bolii (schema numita step-down). În majoritatea cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond și la care pe lângă preparatul remisiv în uz se adaugă un altul (schema numită step-up). Cele mai frecvente combinații sunt:
MTX/sulfasalazină,
MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin, MTX/ciclosporina A,
MTX/hidroxiclorochină , MTX/agenți biologici.
Tabelul 1. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia PR.
Terapiile de fond pot controla evoluția AR, dar de obicei nu vindecă boala. Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obține remisia sau un control satisfăcător al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de întreținere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicității o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariției unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanție că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS și a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control.
Methotrexatul (MTX)
Se acceptă în prezent că MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient și cel mai bine tolerat al AR. Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menținere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), însoțindu-se de o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici și a statusului funcțional.
Metotrexat
Debutul acțiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după inițierea terapiei și efectul său este în general complet după 6 luni de tratament.
MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbția digestivă a MTX este deficitară și din acest motiv, dacă se constată o eficiență redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10 mg/săptămână) sau s.c. Doza utilizată variază între 7,5 și 25 mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcție de răspunsul individual.13
În cazul unor intervenții chirurgicale programate la bolnavii tratați cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator și va fi reluat la 10-14 zile după acesta.
În cazul unor infecții intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive, etc.) la pacienții cu AR tratați cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, și se va administra un tratament antiinfecțios adecvat.
Principalele reacții adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară și hematologică.
Toxicitatea hepatică se manifestă prin apariția steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.
Prevenirea acestor complicații se face prin evitarea administrării MTX la pacienții care prezintă factori de risc favorizanți : consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecția cronică cu virus hepatitic B si C.
Precautiile impuse de monitorizarea toleranței hepatice la pacienții tratați cu MTX includ:
A. La inițerea tratamentului:
1) pentru toți pacienții:
teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfatază alcalină, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) și C (VHC). În cazul infecțiilor virale ar fi utilă și determinarea viremiei VHB sau VHC.
alte teste standard: hemograma completă, creatinina serică;
2) indicarea puncției bioptice hepatice se face în următoarele situații (în care se dorește totuși prescrierea MTX):
istoric de consum exagerat de alcool;
creștere persistentă a valorilor ALAT;
infecție cronică cu VHB sau VHC (eventual numai după demonstrarea prezenței viremiei)
Monitorizarea la 2-4 săptămâni în primele 6 luni de tratament sau la creșterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.
Creșteri de <X2 normalul impun repetarea la 2-3 săptămâni, creșteri moderate (între X 2-3normalul) necesită reducerea dozelor iar creșteri peste
X3 normalul impun întreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice.
Biopsia hepatică este recomandată numai dacă:
după o întrerupere a MTX de trei săptămâni, după încă trei săptămâni titrul ALAT nu se normalizează
într-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinări ALAT (sau 9 din 12, în cazul evaluării lunare) sunt anormale
D. Conduita funcție de rezultatul biopsiei hepatice:
grad inflamație cu scor necroinflamator egal sau mai mic decât 6 și/sau fibroză stadiul 0 sau I (ISHAK) → se reia MTX și se
monitorizează ca la punctele B, C1 și C2;
grad inflamație cu scor peste 6 și/sau fibroză stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) → se întrerupe MTX.
E. Pacienți cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 și C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică → se întrerupe MTX.
Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicității hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacțiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.
Cele mai frecvente reacții adverse sunt cele de toxicitate
gastrointestinală, exprimate prin: anorexie, greață, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulcerații și eroziuni bucale. Aceste reacții toxice sunt în general ușoare, apar devreme după inițierea terapiei și se ameliorează după: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterală și/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).
Toxicitatea hematologică include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, și apare la mai puțin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentați de: utilizarea de antifolați (ex.: trimetoprim), deficitul de folați, insuficiența renală. Monitorizarea hematologică a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 săptămâni a unei hemograme complete (inclusiv numărătoare de trombocite). Evidențierea unui volum corpuscular mediu > 100μm3 indică prezența deficitului de folați și poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacțiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicației cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifestă) se va administra de urgență acid folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabil.
Pentru că rinichiul este principala cale de excreție a MTX, insuficiența renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. Din această cauză se impune monitorizarea funcției renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficiență renală acută prin precipitare în tubii renali.
Toxicitatea pulmonară, atât acută cât și cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potențial fatală. Factori de risc pentru apariția acesteia sunt reprezentați de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstițială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstițiale fibrozante și poate apare oricând în cursul terapiei precum și la orice doze. Se recomandă efectuarea radiografiei pumonare la inițierea terapiei și ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcționale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei.
Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menționate dupa terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor articulare ale bolii, s-a constatat o creștere atât a numărului cât și a mărimii nodulilor subcutanați.
MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzisă, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie.MTX poate determina oligospermie tranzitorie
Există de asemenea precizat în literatură un risc crescut de apariție al limfoamelor nonHodgkiniene.
Este preferabil să fie excluși de la administrarea MTX:
pacienții cu insuficiență renală cronică;
deficit netratat de folat;
boală hepatică activă; – consum excesiv de alcool;.
boli severe concomitente;
noncomplianță față de programul terapeutic și de monitorizare.
Pentru evitarea reacțiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacțiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.
Datorită profilului de eficacitate, toleranței și nivelului de menținere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul și prima opțiune în tratamentul remisiv al PR.
Leflunomidul
Leflunomidul (LEF) este un compus remisiv al cărui metabolit activ
(A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea și activarea limfocitelor T.
Se poate folosi în monoterapie sau în asociere cu alte preparate remisive:
MTX, SSZ, blocanți ai TNF α.
Leflunomid
Conform indicațiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de primă intenție sau ca alternativă la pacienții care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX.
Efectele benefice pe reducerea activității bolii, păstrarea funcției articulare și întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât
Leflunomid este considerat la fel de eficace ca și MTX în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung față de MTX și LEF.14
Tratamentul cu leflunomid se face cu o doză de 10-20 mg o dată pe zi, în funcție de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni și atinge un maximum până la 4-6 luni.
Toxicitatea hepatică a leflunomidului se poate manifesta prin creșteri ușoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariția de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS).
Terapia este contraindicată în aceleași condiții ca și pentru terapia cu MTX.
Asocierea cu MTX crește mult riscul toxicității hepatice (creșteri ale ALAT la 60% din cazuri).
Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creșteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele:
creșteri sub 2xN – urmărire, se normalizează de obicei după 2-3 săptămâni
creșteri între 2-3xN – se reduce doza de leflunomid
creșteri peste 3xN sau creșteri mai mici dar persistente – se oprește terapia.
Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenței medicamentului în circuitul enterohepatic, situație în care se recomandă administrarea de colestiramină.
Leflunomid este contraindicat la pacienții cu funcție medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmează același protocol ca MTX.
Are o latență foarte mare în organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum și după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliților activi ai produsului). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclusă eventualitatea existenței unei sarcini.
Sulfasalazina
În prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenței scurte până la instalarea efectului și toleranței relativ bune.
SSZ este fiind recomandată în primul rând pacienților care prezintă contraindicații pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum și în cursul sarcinii. SSZ influențează în sens favorabil toți parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinând reducerea semnificativă a acestora la peste jumătate din pacienții tratați. Administrată precoce, SSZ poate încetini progresia radiologică a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab decât MTX sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6 săptămâni.15
Sulfasalazina
Toleranța SSZ este în general bună, spectrul reacțiilor adverse cuprinzând mai ales intoleranța gastrointestinală (greață, vărsături, dureri abdominale, dispepsie) și erupții cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoză) dar impune monitorizare periodică. Monitorizarea transaminazelor și a hemoleucogramei se face dupa un protocol asemănător MTX și Leflunomida.
Înainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar bărbații trebuie avertizați asupra riscului apariției oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie).
Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreținere de 2000 mg/zi. În caz de ineficiență aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi.
Antimalaricele de sinteză
Hidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate în formele ușoare de AR.
Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deși pot produce o varietate de reacții adverse minore) și nu necesită monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodică oftalmologică (la inițierea terapiei și apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicității retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienți poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant și antiagregant.
Ciclosporina A (CsA)
Datele studiilor clinice existente evidențiază eficacitatea CsA în tratamentul AR, medicamentul fiind indicat pacienților cu afecțiune severă și activă, care nu au răspuns la terapiile convenționale.
Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcție de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de 5 mg/kg corp/zi.
Scopul creșterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil.
În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obține un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).
Principalele reacții adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterială și toxicitatea renală (potențial severă și ireversibilă).
Sărurile de aur
Efectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latență fiind cuprins între 3 și 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se dorește o intervenție terapeutică precoce.
Sărurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg și 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmate de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreținere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni.
Aurothiomalat
Frecvența mare a reacțiilor adverse impune o monitorizare frecventă și atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie și neutropenie).
Indicele de menținere terapeutic este din această cauză modest.
Principalele reacții adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastică (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei și se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic.
Principala reacție toxică renală și care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunțată în general de apariția proteinuriei și a hematuriei. În cazul constatării unei proteinurii, aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depășește 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt.
Monitorizarea toxicității hematologice și renale se face prin determinarea lunară a:
hemogramei complete;
sumarului de urină, cu determinarea cantitativă a proteinuriei.
Alte reacții toxice includ: ulcerații bucale, rash, prurit, reacții vasomotorii (în special după aurothiomalat).
Sărurile de aur cu administrare orală prezintă eficiență clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicității hematologice și renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacție adversă diaree.
D-penicillamina
Este eficientă în tratamentul AR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvența mare a reacțiilor adverse, unele dintre acestea severe.
Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită, disgeuzie, mielosupresie (în special trombocitopenie), proteinurie.
Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficiența renală și inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture.
Schema de administrare este dificil de manevrat și presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăși 1000 mg/zi. În cazul apariției unor reacții toxice medicația trebuie întreruptă imediat.
Azathioprina
Se folosește în tratamentul AR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situație în care poate aduce beneficii clinice.
La dozele utilizate în AR, azathioprina induce frecvent mielosupresie
(neutropenie, cu complicații septice; trombocitopenie, cu sângerări; anemie severă), care necesită întreruperea administrării preparatului.
Alte reacții adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) și de hipersensibilitate.
Azathioprina
Este discutat potențialul oncogen al azathioprinei, în special pentru bolile limfoproliferative.
Monitorizarea pacienților tratați presupune determinarea lunară a:
hemogramei complete;
testelor hepatice;
nivelului creatininei.
Ciclofosfamida
Este un agent alchilant cu puternice proprietăți antiinflamatorii și imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permițând utilizarea de doze cumulative mai mici).
Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de AR sau în AR refractare la schemele uzuale de tratament.
Ciclofosfamida
Reacțiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranța digestivă, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară), cistită hemoragică, infecții oportuniste, infertilitate. Sterilitatea masculină este aproape inevitabilă; infertilitatea și amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetică, în special pentru țesutul limforeticular și piele.
Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea :
hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar în cazul administrarii p.o. (scăderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scăderea dozei cu 25%, scăderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului);
examenului sumar de urină la 6-12 luni.
1.2 Terapia biologică
A.Terapia anti-TNFα și anti IL-6
Criterii de includere a pacienților cu artrită reumatoidă în tratamentul cu blocanți de TNFα (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Golimumab,
Certolizumab pegol) sau blocanți IL-6 (Tocilizumab)
Este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:
Diagnostic cert de AR conform criteriilor ACR;
Pacienți cu artrită reumatoidă severă, activă (Disease Activity Score –
DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puțin: 5 sau mai multe articulații cu sinovită activă (articulații dureroase și tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii:
redoare matinală peste 60 minute
VSH > 28 mm la o oră
proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).
Numai la cazurile de artrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 soluții terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Metotrexat, cu excepția cazurilor cu contraindicație la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piața farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistența criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată și tolerată din preparatul remisiv respectiv.
Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoză, în condițiile în care această populație are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD și teste de tip IGRA – Quantiferon TB Gold.
Pentru pacienții cu IDR >5mm sau testați pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic.
Ținând cont de riscul reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice, la inițierea terapiei cu un agent biologic, se impune screening pentru Ag HBs și Ac VHC.
Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanți de TNFα
La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei cu blocanți TNF medicul curant va alege, funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:
Infliximab (Remicade®)
Mecanism de acțiune
Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leagă cu o afinitate mare de formele solubile și de cele transmembranare ale
TNFα, dar nu și de limfotoxina α (TNFβ).16
Efecte farmacodinamice
Infliximabul inhibă activitatea funcțională a TNFα într-o mare varietate de teste biologice in vitro. Infliximab a prevenit boala la șoarecii transgenici care prezintă poliartrită, ca o consecință a exprimării TNFα uman constituțional, iar când a fost administrat după debutul bolii, a permis vindecarea articulațiilor erodate. In vivo, infliximab formează rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivității TNFα.
În articulațiile pacienților cu poliartrită reumatoidă, s-au observat concentrații mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescută a bolii. În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele inflamate ale articulației, precum și expresia moleculelor care mediază adeziunea celulară, chemotactismul și degradarea tisulară. După tratamentul cu infliximab, pacienții au prezentat niveluri plasmatice scăzute de interleukină 6 (IL-6) și de proteină C reactivă (PCR), precum și concentrații crescute ale hemoglobinei la pacienții cu poliartrită reumatoidă având concentrații plasmatice scăzute de hemoglobină, în comparație cu valorile inițiale. Limfocitele din sângele periferic nu au prezentat o scădere numerică semnificativă sau a răspunsurilor proliferative la stimularea mitogenă in vitro, comparativ cu celulele pacienților netratați. La pacienții cu psoriazis tratați cu infliximab s-a obținut scăderea inflamației epidermale și normalizarea
diferențierii keratinocitelor la nivelul plăcii psoriazice. În artrita psoriazică, tratamentul pe termen scurt cu Remicade a redus numărul celulelor T și a vaselor de sânge în sinovială și pielea psoriazică.16
Remicade, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor și a simptomelor, precum și îmbunătățirea stării fizice la:
pacienți adulți care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB), inclusiv metotrexat.
pacienți adulți cu boală severă, activă și progresivă, netratați anterior cu metotrexat sau alte MARMB.
La aceste grupuri de pacienți, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare.
Se utilizează de regulă asociat cu Metotrexat (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de infliximabum până la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.17
Etanercept (Enbrel®)
În asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienții adulți la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluției bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepția cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.18
Mecanism de acțiune
O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă și spondilita anchilozantă, precum și din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule proinflamatorii, care fac parte dintr-o rețea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acțiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la
TNFR de pe suprafața celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF și conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule.19
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranță la metotrexat sau în situațiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă și progresivă la pacienții adulți care nu au fost tratați anterior cu metotrexat.
Singur sau în asociere cu metotrexatul, Enbrel și-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice și de a îmbunătăți funcția fizică.
Se utilizează 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Metotrexat (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică).18,19
Adalimumab (Humira®)
Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinat exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.
Mecanism de acțiune
Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei. De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 și ICAM-1 cu un
CI50 de 0,1–0,2 nM).20
Efecte farmacodinamice
La pacienții cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu Humira, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanților de fază acută a inflamației (proteina C reactivă (CRP) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile inițiale. Concentrațiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1și MMP-3) care determină remodelarea țesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de Humira.
Pacienții tratați cu Humira au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamației cronice. S-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu Humira la pacienții cu poliartrită reumatoidă juvenilă idiopatică, boală Crohn și colită ulcerativă.
Se administrează 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Metotrexat21 (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică).
Golimumab (Simponi®)
Anticorp monoclonal umanizat de tip IgG1κ produs într-o linie celulară hibridom murină prin tehnologie ADN recombinant. La pacienții cu AR, se administrează 50 mg injectabil s.c. o dată pe lună, în aceeași dată a fiecărei luni, concomitent cu MTX.22
Datele disponibile sugerează că de obicei, răspunsul clinic este obținut în termen de 12 – 14 săptămâni de tratament (după 4 doze). Continuarea
tratamentului trebuie reevaluată în cazul pacienților care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă de timp.
Dacă un pacient uită să își injecteze Simponi la data planificată, doza omisă va trebui să fie injectată imediat după ce pacientul își aduce aminte. Pacienții trebuie instruiți să nu își injecteze o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Doza următoare va trebui administrată conform următoarelor instrucțiuni:
dacă administrarea a întârziat cu mai puțin de 2 săptămâni, pacientul trebuie să-și injecteze doza omisă și să-și urmeze apoi schema terapeutică inițială.
dacă administrarea a întârziat cu peste 2 săptămâni, pacientul trebuie săși injecteze doza omisă și, de la data acestei injectări, trebuie stabilită o nouă schemă terapeutică.
Mecanism de acțiune
Golimumab este un anticorp monoclonal uman care formează cu mare afinitate complexe stabile atât cu forma solubilă cât și cu cea transmembranară bioactivă a TNF-α uman, împiedicându-l astfel pe acesta să se lege de receptorii specifici.
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că legarea TNF uman de către golimumab neutralizează expresia moleculei de adeziune E-selectină la suprafața celulară, efect indus de către TNF-α. De asemenea, neutralizează expresia moleculei de adeziune pentru celula vasculară (VCAM)-1 și a moleculei intercelulare de adeziune (ICAM)-1 de către celulele endoteliale umane. In vitro, golimumab a inhibat și secreția indusă de TNF a interleukinelor (IL)-6, IL-8 și a factorului de stimulare a coloniilor de granulocitemacrofage (GM-CSF) la nivelul celulelor endoteliale umane.
S-a constatat ameliorarea nivelului de proteină C reactivă (PCR) comparativ cu grupurile cu placebo, iar tratamentul cu Simponi a dus la o scădere semnificativă față de valorile inițiale a valorilor serice de IL-6, ICAM-1, matrix-metaloproteinază (MMP)-3 și a factorului de creștere vascular endotelial (VEGF), comparativ cu tratamentul de control.
În plus, valorile de TNF-α au fost scăzute la pacienții cu poliartrită reumatoidă și spondilită anchilozantă, iar valorile de IL-8 au fost scăzute la pacienții cu artrită psoriazică. Aceste modificări s-au observat la prima evaluare
(săptămâna 4) după prima administrare a Simponi și s-au menținut, în general, până în săptămâna 24.
Certolizumab pegol (Cimzia®)
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNFα).
Mecanism de acțiune
Cimzia are o afinitate mare pentru TNF-α uman și se leagă cu o constantă de disociere (KD) de 90 pM. TNF-α este o citokină proinflamatorie cheie cu un rol central în procesul inflamator. Cimzia neutralizează selectiv TNF-α (CI90 de 4 ng/ml pentru inhibarea TNF-α uman în testul in vitro de citotoxicitate pe fibrosarcom murin L929) dar nu neutralizează limfotoxina α (TNF-β).23
S-a evidențiat faptul că Cimzia neutralizează TNF-α uman solubil și asociat membranelor într-un mod ce depinde de doză. Incubația monocitelor cu Cimzia a dus la inhibarea dependentă de doză a producerii de TNF-α și IL-1β induse de lipopolizaharide (LPS) la nivelul monocitelor umane.
Cimzia nu conține o regiune cu fragment cristalizabil (Fc), care este prezentă în mod normal la nivelul unui anticorp complet și, de aceea, nu fixează complementul și nu determină citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi in vitro. Nu induce apoptoza in vitro a monocitelor sau limfocitelor din sângele uman periferic și nici degranularea neutrofilelor.23
Se administrează 2 injecții pe zi de 200 mg subcutanat în săpt. 0, 2, 4 apoi doza de întreținere 200 mg inj s.c. la fiecare 2 săpt. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Metotrexat (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică).24
Eficacitate clinică în AR
Eficacitatea și siguranța Cimzia au fost evaluate în 2 studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo la pacienți cu vârsta ≥ 18 ani cu poliartrită reumatoidă activă diagnosticați conform criteriilor Colegiului american de reumatologie (American College of Rheumatology –ACR)25, RA-I (RAPID 1) și RA-II (RAPID 2). Pacienții aveau fiecare ≥ 9 articulații inflamate și dureroase și aveau AR activă de cel puțin 6 luni la momentul inițial. În ambele studii, Cimzia s-a administrat subcutanat în asociere cu MTX pe cale orală, timp de cel puțin 6 luni, cu doze stabile de cel puțin 10 mg pe săptămână timp de 2 luni.
Nu există experiență cu Cimzia în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB) în afară de MTX.
Scheme terapeutice în tratamentul cu blocante ale IL-6
Tocilizumab
Poate fi administrat pacienților cu răspuns insuficient la MARMB, sau alți agenți biologici în terapie combinată asociat cu Metotrexat (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranță și dacă acesta este disponibil pe piața farmaceutică). Produsul poate fi administrat și în monoterapie la pacienții cu intoleranță la Metotrexat. Doza recomandată este de 8mg/kgc dar nu mai mică de 480 mg o dată la fiecare 4 săptămâni. Pacienții care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu tocilizumabum și au indicație de continuare a terapiei vor fi evaluați ca ți continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la inițierea terapiei (foaia de observație copie, bilet externare sau scrisoare medicală).26
B. Terapia anti CD-20 – Rituximabum
Criterii de includere a pacienților cu artrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximab:
Pacienți cu artrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți anti TNF-α (Infliximabum, Etanerceptum,
Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi).27
Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximab
Rituximabul se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100 mg methylprednisolonum sau echivalente.
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Rituximab
Evaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 – 6 luni de la inițiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu >1,2 .
Repetarea tratamentului se va face după cel puțin 6 luni doar la responderi, în condițiile în care :
există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥3,2), sau
se produce o reactivare a bolii (creșterea DAS28 cu ≥ 1,2).
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu Rituximab:
hipersensibilitate la Rituximab sau proteine murine,
infecții severe precum: stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecții cu germeni oportuniști,
insuficiența cardiacă severă (clasa III, IV NYHA),
sarcina și alăptarea,
administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.
C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T – Abataceptum
Abatacept este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule de ovar de hamster chinezesc.
Mecanism de acțiune
Abatacept modulează selectiv un semnal costimulator cheie, necesar pentru activarea completă a limfocitelor T CD28 pozitive. Activarea completă a limfocitelor T necesită două semnale furnizate de celulele care prezintă antigen: recunoașterea unui antigen specific de un receptor al celulei T (primul semnal) și al doilea, semnalul de costimulare. O cale de costimulare importantă implică legarea moleculelor CD80 și CD86 de pe suprafața celulelor care prezintă antigen la receptorul CD28 din limfocitele T (al doilea semnal). Abatacept inhibă selectiv această cale de costimulare prin legarea specifică la CD80 și CD86. Studiile arată că răspunsul limfocitelor T naive este mai afectat de abatacept decât răspunsul limfocitelor T de memorie.
Criterii de includere a pacienților în tratamentul cu Abatacept (Orencia)
Pacienții cu artrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau intoleranță la cel puțin un inhibitor al TNF sau alt agent biologic.28 Schema de utilizare:
Abatacept se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute. Tratamentul se repetă la 2 și la 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abatacept de administrat se calculează funcție de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg– 500 mg, 60-100kg–750 mg, iar peste 100 kg–-1000 mg.
Evaluarea răspunsului
Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la inițiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu >1,2, aceasta permițând continuarea tratamentului.
Criterii de excludere :
antecedente de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
infecții severe sau necontrolate cum ar fi septicemia și infecțiile oportuniste;
pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
sarcina/alăptarea;
copii cu vârstă între 0-17 ani
1.3 Terapia simptomatică
Terapia simptomatică, frecvent utilizată în tratamentul PR, are câteva caracteristici generale: controlează semnele și simptomele bolii, ameliorează sindromul inflamator nespecific și însoțește frecvent terapia remisivă; nu influențează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare și nici evoluția pe termen lung a bolii. Terapia simptomatică are un risc important de reacții adverse (în special digestive) care determină o morbiditate asociată semnificativă.
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea și inflamația articulară caracteristice bolii. AINS nu previn distrucția articulară și nu modifică istoria naturală a bolii. AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe).
Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul si etoricoxib.
Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice.
În alegerea între AINS se va ține cont de factori individuali ai pacientului
(afecțiuni gastrointestinale, astm, afecțiuni hepatice, insuficiența renală, boli cardiovasculare)
AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianței, toleranței .
Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS.
Probleme legate de toxicitatea AINS
În perioda de sarcină, lactație va fi utilizat doar ibuprofenul pâna în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) și paracetamolul.
Toxicitatea gastrointestinală a AINS
Sunt considerați factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS:
vârsta peste 65 ani,
antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară,
asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante,
utilizarea prelungită la doze mari,
consumul de alcool, fumatul,
prezența Helicobacter Pylori,
comorbidități cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat.
AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă și vor fi folosite cu precauție, obligatoriu cu protecție gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicați în caz de ulcer sau hemoragie digestivă, active.
Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicității gastrointestinale se recomandă:
utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate
cât mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS,
utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc,
asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulcerații
gastrice și duodenale) sau a misoprostolului (același efect, dar mai prost tolerat).
Deși blocanții H2 scad riscul ulcerațiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulcerațiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicității gastrointestinale a AINS.
3. Pacienți cu boli cardiovasculare
Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza și perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc.29 Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicațiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte.
4) La pacienții cu hipoperfuzie renală (depleție volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficiența cardiacă,boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauție în adminstarea AINS atât clasice cât și COX2 selective pentru evitarea insuficienței renale funcționale.
Hormonii glucocorticoizi (GC)
Administrarea orală de CS (în doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum și a injecțiilor locale de CS este foarte eficientă pentru a ameliora simptomatologia pacienților cu PR activă.
Administrarea locală (intra- și periarticulară) a GC se dovedește eficientă și lipsită de riscuri majore când este făcută de un medic experimentat și cu precauțiile corespunzătoare. Injectarea cu GC a uneia sau a câtorva articulații afectate precoce în cursul evoluției bolii determină beneficii atât locale cât și generale. Ameliorarea promptă după administrare crește încrederea bolnavului în eficiența programului terapeutic și permite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare, în vederea recuperării funcției articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulații poate fi eficient tratat prin GC administrați local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.
Nu toate tumefacțiile articulare din AR reflectă un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie eliminată suspiciunea infecției articulare. În general, aceeași articulație nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltrațiilor în aceeași articulație sau a infiltrării de multiple articulații atrage de fapt atenția asupra necesității revizuirii întregului program terapeutic.
Administrarea CS orali în doze mici, poate fi benefică în perioada de latență, până la instalarea efectului medicației de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci când boala este suficient de activă pentru a compromite funcțiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul.
Numeroasele reacții adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administrați perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvența reacțiilor adverse crește atât cu doza cât și cu durata administrării, pentru forma de boală necomplicată dozele de prednison nu vor depăși 10 mg/zi.
GC sunt de asemenea utilizați în PR refractare, la care utilizarea AINS și a medicației de fond nu au dat rezultate, precum și în formele visceralizate de PR, în care prezența ,,vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivalenți) sau mari (mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenți).
Pentru reducerea riscului de reacții adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utilizarea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum și respectarea atentă a contraindicațiilor (absolute și relative).
O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este reprezentată de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisolon, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicându-se în faza inițială de debut acut al bolii precum și în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii.
Multiple contraindicații absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ etc) sau relative (TBC, HTA severă, DZ, insuficiența cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior inițierii tratamentului cu GC
Terapia cu GC în PR impune și o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienților este suplimentat cu calciu și vitamina D.
GHIDUL EULAR DE MANAGEMENT AL ARTROZELOR
GONARTROZA
Managementul optim în ceea ce privește gonartroza include o combinație a modalităților de terapie farmacologice și non-farmacologice.
Tratamentul gonartrozei ar trebui modelat în funcție de:
factorii de risc local ( obezitatea, gradul de activitate fizică, alți factori de stress mecanic)
factorii de risc general asociați (vârsta, comorbiditatea, polifarmacoterapia)
gradul de intensitate al durerii și nivelul de disabilitate
semne de inflamație – de exemplu, efuziunea articulară
sediul și gradul leziunilor structurale
Terapia non-farmacologică aplicată în beneficiul pacientului cu gonartroză include: educația, exercițiul fizic, diverse metode de suplinire articulară (baston, banda elastică) și reducerea greutății corporale,
Agentul medicamentos analgezic de prima intenție, dar și cel de elecție pe termen lung ramâne paracetamolul,
Aplicațiile topice cu diverse substanțe antiinflamatoare (AINS, capsaicina) s-au dovedit a fi sigure și eficiente din punct de vedere clinic,
Antiinflamatoarele non-steroidiene trebuie instituite doar la pacienții care nu prezintă nicio ameliorare clinică dupa administrarea de paracetamol. În cazurile care asociază risc gastro-intestinal crescut se vor utiliza AINS nonselective în asociere cu agenți gastroprotectori eficienți sau inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2.
Analgezicele opioide cu sau fără paracetamol reprezintă o alternativă utilă la pacienții la care antiinflamatoarele non-steroidiene (inclusiv inhibitorii selectivi de COX2) sunt contraindicate, ineficiente și/sau greu tolerate.
SYSDOA (medicamente simptomatice, cu acțiune lentă utilizate în artroze, precum glucozaminsulfatul, condroitin-sulfatul, ASU, diacereina, acidul hialuronic) au efecte simptomatice și capacitatea de a modifica structura-țintă.
Infiltrațiile intra-articulare cu agenți steroidieni cu durată lungă de acțiune sunt indicate în puseele dureroase de gonartroza- mai ales în cele însoțite de epansament articular.
Protezarea totală rămâne soluția terapeutică în cazurile cu diagnostic de gonartroză obiectivat radiologic care prezintă un grad înalt de dizabilitate și durere refractară la tratamentul convențional.
COXARTROZA
Managementul optim în ceea ce priveste coxartroza include o combinație a modalităților de terapie farmacologice și non-farmacologice.
Tratamentul coxartrozei ar trebui modelat în funcție de:
factorii de risc local (obezitatea, gradul de activitate fizică, alți factori de stress mecanic)
factorii de risc general asociați (vârsta, sex, comorbidități, polifarmacoterapia)
gradul de intensitate al durerii și nivelul de disabilitate/handicap
sediul și gradul leziunilor structurale
decizia pacientului
Terapia non-farmacologică aplicată în beneficiul pacientului cu gonartroză include: educația, exercițiul fizic, diverse metode de suplinire articulară (baston, banda elastică) și reducerea greutății corporale,
Agentul medicamentos analgezic de primă intenție – în cazul durerii de intensitate medie, dar și cel de elecție pe termen lung rămâne paracetamolul (până la o doză maximă de 4g/zi),
Antiinflamatoarele non-steroidiene – în doză minim –eficientă trebuie instituite sau doar adaugate la pacienții care nu prezintă un răspuns adecvat la administrarea de paracetamol. În cazurile care asociază risc gastro-intestinal crescut se vor utiliza AINS non-selective în asociere cu agenți gastroprotectori eficienți sau inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2.
Analgezicele opioide cu sau fără paracetamol reprezintă o alternativă utilă la pacienții la care antiinflamatoarele non-steroidiene (inclusiv inhibitorii selectivi de COX2) sunt contraindicate, ineficiente și/sau greu tolerate.
SYSDOA (medicamente simptomatice, cu acțiune lentă utilizate în artroze, și anume – glucozaminsulfatul, condroitin-sulfatul, ASU, diacereina, acidul hialuronic) au efecte simptomatice și un grad redus de toxicitate, însă și un efect terapeutic modest, nu există încă o categorie bine definită a pacienților care ar putea avea un răspuns optim la această metodă terapeutică, iar modificările structurale clinic-relevante și aspectele farmaco-economice nu sunt bine stabilite.
Infiltrațiile intra-articulare cu agenți steroidieni (ghidate radiologic sau ultrasonografic) pot fi practicate în cazurile care se prezintă în puseu și sunt neresponsive la analgezicele și AINS clasice.
Osteotomia și intervențiile chirurgicale cu păstrarea structurii articulare trebuie considerate la pacienții tineri cu artroză simptomatică asociată cu displazie și/sau deformare în valgus/varus.
Protezarea totală rămâne soluția terapeutică în cazurile cu diagnostic de coxartroză obiectivat radiologic care prezintă un grad înalt de dizabilitate și durere refractară la tratamentul convențional.
ARTROZA MÂINII
Factorii de risc pentru artroza mâinii includ: sexul feminin, vârsta peste 40 de ani, statusul hormonal, istoricul familial, obezitatea, densitatea osoasă crescută, forța musculară crescută la nivelul antebrațului, laxitate articulară, traume ale mâinii, supra-solicitarea prin natura profesiei sau altor activități recreaționale ale pacientului.
Simptomele tipice ale artrozei mâinii sunt durerea de tip mecanic și un grad diminuat de redoare matinală sau după inactivitate prelungită care afectează doar unul sau câteva sedii articulare; simptomele sunt adesea intermitente și au o dispoziție caracteristică (articulațiile interfalangiene distale, proximale, MCF I,II, III ). Având aceste trăsături tipice, se poate stabili un diagnostic clinic ferm la adulții cu vârsta de peste 40 de ani.
Semnele patognomonice ale artrozei mâinilor sunt nodulii Heberdeen și Bouchard și/sau depozitele osoase cu sau fără deformare (de exemplu, devierea laterală a articulațiilor interfalangiene, subluxarea și adducția bazei policelui) ce afectează următoarele articulații: interfalangiene distale, proximale, metacarpofalangiene I, II, III.
Deficitul funcțional în artroza mâinii poate fi la fel de sever ca și cel din artrita reumatoidă. Capacitatea funcțională trebuie monitorizată cu mare atenție, prin aplicarea unor metode de evaluare validate.
Pacienții cu poliartroza mâinii prezintă un risc crescut de a dezvolta gonartroză, coxartroză și alte tipuri de osteoartrită (artroză generalizată).
Subseturile clinice recunoscute cu diverși factori de risc, asocierei și cu evoluție diferită (necesitând management și evaluare diferită) includ artroza articulațiilor interfalangiene (cu sau fără noduli prezenți), artroza bazei policelui și artroza erozivă. Fiecare dintre acestea poate fi simptomatică sau asimptomatică.
Forma erozivă afectează articulațile interfalangiene și radiologic, se caracterizează prin eroziuni subcondrale care pot progresa către atritie osoasă sau cartilaginoasă marcată, instabilitate și anchiloză osoasă. În mod tipic are un debut brusc, cu durere de intensitate ridicată, impotență funcțională, semne și simptome inflamatorii (redoare matinală, tumefierea țesuturilor moi adiacente, eritem local, parestezii), o proteina C reactivă moderat-crescută și o evoluție mai precară decât a formelor neerozive de artroză.
Diagnosticul diferențial în cazul artrozei mâinii acoperă un areal destul de larg. Cel mai frecvent sunt luate în considerare: artropatia psoriazică, artrita reumatoidă, guta și hemocromatoza.
Radiografia rămâne metoda standard de evaluare morfologică a artrozei mâinii. Trăsăturile tipice din punct de vedere imagistic sunt următoarele: îngustarea spațiului articular, osteofitoza, scleroza osoasă subcondrală, chisturile osoase, eroziunile osoase – în cazul artrozelor erozive. Rareori sunt necesare și alte investigații pentru stabilirea diagnosticului de artroza mâinii.
Testele serologice nu sunt necesare diagnosticului pozitiv de artroză a mâinii, însa pot fi utile în excluderea altor afecțiuni. La un pacient cu artroza mâinii care prezintă simptome și/sau semne inflamatorii marcate – serologia este extrem de utilă în aprecierea altor artropatii cu caracter inflamator.
NOI ABORDĂRI TERAPEUTICE ÎN ARTRITA REUMATOIDĂ
Abatacept (Orencia®)
Abatacept este o proteină de fuziune care constă din domeniul extracelular al antigenului 4 asociat limfocitului T uman citotoxic (CTLA-4) legată de modificarea porțiunii Fc din imunoglobulina umană G1 (IgG1). Abatacept este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule de ovar de hamster chinezesc.
Mecanism de acțiune
Abatacept modulează selectiv un semnal costimulator cheie, necesar pentru activarea completă a limfocitelor T CD28 pozitive. Activarea completă a limfocitelor T necesită două semnale furnizate de celulele prezentatoare de antigen: recunoașterea unui antigen specific de un receptor al celulei T (primul semnal) și al doilea, semnalul de costimulare. O cale de costimulare importantă implică legarea moleculelor CD80 și CD86 de pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen la receptorul CD28 din limfocitele T (al doilea semnal) (figura 2).
Figura 2. Abatacept modulează răspunsul imun prin legarea de CD80/CD86 pe o celulă prezentatoare de antigen (APC), prevenind legatura costimulatoare a CD28 pe celulele T naive și atenuând activarea celulei T (bibl. 28).
Abatacept inhibă selectiv această cale de costimulare prin legarea specifică la CD80/CD86. Studiile arată că răspunsul limfocitelor T naive este mai afectat
de abatacept decât răspunsul limfocitelor T de memorie.30
Efecte farmacodinamice
La abatacept au fost observate scăderi în funcție de doză ale valorilor din ser ale receptorului 2 de interleukină, marker al activării limfocitului T, ale concentrației plasmatice a interleukinei 6 produsă de macrofagele sinoviale și de sinoviocitele fibroblastice din poliartrita reumatoidă, ale concentrației plasmatice a factorului reumatoid, auto-anticorp produs de celulele plasmatice, precum și ale concentrației plasmatice a proteinei reactive C, reactant de fază acută în inflamații. Suplimentar a fost scăzută concentrația plasmatică a matrixmetaloproteinazei-3, care produce distrugerea cartilajelor și remodelarea țesutului. De asemenea, au fost observate scăderi ale concentrației plasmatice ale
TNFα.31
Tocilizumab (RoActemra®)
Mecanismul de acțiune
Tocilizumab se leagă specific atât de receptorii solubili, cât și de receptorii membranari ai IL-6 (sIL-6R și mIL-6R). S-a demonstrat că tocilizumabul inhibă semnalizarea mediată pe calea receptorilor sIL-6R și mIL-6R.
IL-6 este o citokină proinflamatorie pleiotropă, produsă de o varietate de tipuri de celule incluzând celulele T și B, monocite și fibroblaste. IL-6 este implicată în diverse procese fiziologice cum ar fi activarea celulelor T, inducția secreției de imunoglobulină, inducerea sintezei proteinelor hepatice de fază acută și stimularea hematopoiezei. IL-6 a fost implicată în patogeneza bolilor, inclusiv a bolilor inflamatorii, osteoporoză și neoplazii.
Pacienții cu AR
Efecte farmacodinamice
În studiile clinice cu tocilizumab, au fost observate scăderi rapide ale valorilor PCR, a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) și ale amiloidului seric A (ASA). În concordanță cu efectul asupra activatorilor fazei acute, tratamentul cu tocilizumab a fost asociat cu scăderea numărului de trombocite până în intervalul de valori normale. Au fost observate creșteri ale valorilor hemoglobinei, datorate acțiunii tocilizumab de diminuare a efectelor mediate de IL-6 asupra producției de hepcidină, crescând astfel disponibilitatea fierului. La pacienții tratați cu tocilizumab au fost observate scăderi ale valorilor PCR până la limitele normale cel mai devreme în săptămâna 2, cu menținerea ritmului de
scădere pe parcursul tratamentului.32
Indicații terapeutice
RoActemra administrat în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu artrită reumatoidă (AR) activă, moderată până la severă, care au avut fie un răspuns inadecvat, fie nu au tolerat tratamentul cu unul sau mai mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB) sau cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).33 La acești pacienți, RoActemra poate fi administrat ca monoterapie, în cazul intoleranței la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată. S-a demonstrat că RoActemra scade rata de progresie a distrucției articulare, evaluată radiologic și îmbunătățește funcționalitatea articulară atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.
RoActemra este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 2 ani și peste, cu artrită idiopatică juvenilă sistemică (AIJs) activă, care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS și corticosteroizi sistemici.
RoActemra poate fi administrat ca monoterapie (în cazul intoleranței la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată) sau în asociere cu MTX.
RoActemra administrat în asociere cu metotrexat (MTX) este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 2 ani și peste, cu artrită idiopatică juvenilă (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ și oligoartrită extinsă), care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. RoActemra poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranței la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată.
Apremilast (Otezla®)
A primit aprobarea FDA pe 21 martie 2014 pentru tratamentul adulților cu artrita psoriazică activă (PsA). Acesta este primul medicament pe cale orală în SUA, cu o indicație aprobat pentru tratamentul PsA.
Apremilast
Apremilast este un inhibitor al fosfodiesterazei 4 (PDE4), ceea ce duce la creșterea AMPc intracelular, care modulează echilibrul dintre mediatorii proinflamatori și anti-inflamatori produși de celulele sistemului imunitar. Doza recomandată este de 30 mg de două ori pe zi.34
Efecte adverse notabile înregistrate la apremilast includ diaree/greață, depresie, pierderea în greutate și interacțiuni medicamentoase. Pentru a limita efectele secundare gastro-intestinale, care apar mai ales în timpul inițierii terapiei, este recomandat un program de creștere progresivă a dozei în primele 5 zile de utilizare. Datorită unei proporții mai mare de pacienți care au raportat depresie în tratamentul cu apremilast, comparativ cu placebo (1,0% vs 0,8%, respectiv), pacienții ar trebui să fie evaluați pentru depresie și ideație suicidară înainte și în timpul utilizării continue. De asemenea, poate avea loc pierderea în greutate, (5-10% din greutatea corporală, în 10% dintre pacienții care au primit apremilast 30 mg de două ori față de 3,3% cu placebo). Deoarece apremilast este metabolizat pe calea citocromului P450, inductori ai citocromului P450 (de exemplu, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, etc), nu se recomandă a fi administrate concomitent cu apremilast.
Pentru pacienții cu insuficiență renală semnificativă (Boală cronică renală stadiu 4 sau mai ma, RFG <30 ml / min), doza de apremilast ar trebui să fie redusă la 30 mg pe zi.
Tofacitinib (Xeljanz®)
Este un inhibitor potent (potență inhibitoare nanomolară) al familiei Januskinase (JAK) a tirozin-kinazelor, primul medicament biologic oral din această nouă clasă de medicamente, aprobat de către FDA, dar nu și de EMEA, pentru tratamentul poliartritei reumatoide.35
Tofacitinib
Enzimele JAK mediază semnalul receptorilor de suprafață pentru mai multe citokine importante, care sunt fundamentale pentru propagarea inflamației în RA. Enzimele JAK (JAK1, JAK3)36 sunt responsabile pentru activarea semnalului traductorilor și activatorilor de transcriere, care modulează în continuare activitatea intracelulară și expresia genelor.
Tofacitinib previne semnalizarea enzimelor JAK și, prin urmare, întrerupe transducția semnalului citokinelor, care contribuie la răspunsul imun aberant în RA.37
CONCLUZII
Spondilartropatiile sunt un grup de boli care au în comun anumite manifestări clinice și asocierea cu alelele HLA B27. Similitudinea manifestărilor clinice și predispoziția genetică sugerează un mecanism patogenic comun al acestor afecțiuni.
Artrita reumatoidă este cea mai comună boală autoimună a cărei trăsătură caracteristică este sinovita inflamatorie persistentă, care afectează de obicei, articulațiile periferice într-o distribuție simetrică. Specificul bolii este reprezentat de potențialul inflamației sinovialei de a induce distrucții ale cartilajului și eroziuni osoase și modificări ulterioare în integritatea articulației.
Artrita reumatoidă este o boală sistemică cu o varietate de manifestări extraarticulare, precum noduli reumatoizi, vasculită reumatoidă, manifestări pleuropulmonare, manifestări neurologice, sindrom Felty, osteoporoză.
În ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaște nici un remediu curativ pentru artrita reumatoidă, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice.
Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum și utilizarea la timp a medicamentelor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile.
Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei artritei reumatoide. Acesta trebuie încadrat într-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru menținerea funcției articulare.
În funcție de principalele caracteristici terapiile adresate artritei reumatoide pot fi clasificate în terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond) și terapii simptomatice (antiinflamatoarele nesteroidiene și corticosteroizii).
Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al artritei reumatoide sunt methotrexatul, leflunomidul și sulfasalazina. În condiții speciale, de obicei legate de lipsa răspunsului la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al AR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida.
O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă și spondilita anchilozantă, este mediată de molecule proinflamatorii, care fac parte dintr-o rețea controlată de TNF. Aceasta a condus la o continuă preocupare pentru dezvoltarea medicamentelor biologice anti-TNFα și anti IL-6, necesare pentru tratarea pacienților cu forme grave ale AR, care nu au răspuns la terapia remisivă standard.
Apremilast este primul medicament cu administrare orală aprobat de
FDA în 2014 pentru artrita reumatoida psoriazică, un inhibitor al fosfodiesterazei 4 (PDE4), duce la creșterea AMPc intracelular, care modulează echilibrul dintre mediatorii pro-inflamatori și anti-inflamatori produși de celulele sistemului imunitar.
Tofacitinib este un inhibitor potent al familiei Janus-kinase (JAK) a tirozin-kinazelor, prin urmare, întrerupe transmiterea semnalului important al citokinelor, care contribuie la răspunsul imun aberant în RA. Este primul medicament biologic oral din această nouă clasă de medicamente, aprobat de către FDA, dar nu și de EMEA, pentru tratamentul poliartritei reumatoide.
AINS constituie baza terapiei simptomatice în AR, ele reducând durerea și inflamația articulară caracteristice bolii. AINS nu previn distrucția articulară și nu modifică istoria naturală a bolii. AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe).
Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulații poate fi eficient tratat prin glucocorticoizi administrați local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.
BIBLIOGRAFIE
Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27:269-81
McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;
365:2205–2219
Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N
Engl J Med 2001; 344:907-16
4http://www.farmamed.ro/enciclopedie_medicala/afectiuni_ale_sistemului_muscular_si_osos
5 Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376:1094-1108 6 Schuna AA. Rheumatoid arthritis. In: Talbert RL, DiPiro JT, Matzke GR, Posey LM, Wells
BG, Yee GC, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York, NY:
McGraw-Hill; 2011
Shaver TS, Anderson JD, Weldensaul DN, et al. The problem of rheumatoid arthntis disease activity and remission in clinical practice. J Rheumatol 2008; 35:1015-1022
Davis JM, Matteson EL. My Treatment Approach to Rheumatoid Arthritis. Mayo Clinic
Proceedings 2012; 87(7);659-673
Colmegna I, Ohata BR, Menard HA.Current understanding of rheumatoid arthritis therapy. Clin Pharmacol Ther 2012; 91:607–620
Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures:
American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:640–647
B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66:34-45 doi.org/10.1136/ard.2005.044354
Alexandra N Colebatch, Christopher John Edwards, Mikkel Østergaard, Désirée van der
Heijde, Peter V Balint, Maria-Antonietta D'Agostino, Kristina Forslind, Walter Grassi, Espen
A Haavardsholm, Glenn Haugeberg, Anne-Grethe Jurik, Robert BM Landewé, Esperanza
Naredo, Philip J O'Connor, Ben Ostendorf, Kristina Potočki, Wolfgang A Schmidt, Josef S Smolen, Sekib Sokolovic, Iain Watt, Philip G Conaghan. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis 2013; 72:804–814 doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-203158
Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier C. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. Ann Rheum Dis 2009; 68(7):1105–12
Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39(6):655–65
Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50(7):2130–9 16http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000240/WC500050888.pdf
Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50(4):1051–65
Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363(9410):675–81
19http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000262/WC500027361.pdf
20http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000481/WC500050870.pdf
21 Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis
Rheum 2006; 54(1):26–37
22http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000992/WC500052368.pdf
23http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/001037/WC500069763.pdf
Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008;58(11):3319–29
Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:625–639
Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013; 381(9877):1541–50
Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54(9):2793–806
Hazlewood GS, Barnabe C, Barr SG, Martin L. Abatacept use after failure of multiple biologic agents in patients with severe rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2012; 18(8):416–8
Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342:c7086 30http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000701/WC500048935.pdf
Hazlewood GS, Barnabe C, Barr SG, Martin L. Abatacept use after failure of multiple biologic agents in patients with severe rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2012; 18(8):416–8
Drugs for rheumatoid arthritis. Treat Guidel Med Lett 2012; 54:37–44
Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013; 381(9877):1541–50 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60250-0
McCann FE, Palfreeman AC, Andrews M, et al. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumour necrosis factor- alpha from human rheumatoid synovial cells and ameliorates experimental arthritis. Arthritis Res Ther 2010; 12:R107
Bonilla-Hernán MG, Miranda-Carús ME, Martin-Mola E. New drugs beyond biologics in rheumatoid arthritis: The kinase inhibitors. Rheumatology (Oxford) 2011; 50:1542-1550
Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol. Rev 2009; 228(1):273–287
Zerbini C, Lomonte BAV. Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Rev.
Clin. Immunol 2012; 8(4): 319–331 doi.org/10.1586/eci.12.19 PMID:22607178
BIBLIOGRAFIE
Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27:269-81
McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;
365:2205–2219
Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N
Engl J Med 2001; 344:907-16
4http://www.farmamed.ro/enciclopedie_medicala/afectiuni_ale_sistemului_muscular_si_osos
5 Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376:1094-1108 6 Schuna AA. Rheumatoid arthritis. In: Talbert RL, DiPiro JT, Matzke GR, Posey LM, Wells
BG, Yee GC, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York, NY:
McGraw-Hill; 2011
Shaver TS, Anderson JD, Weldensaul DN, et al. The problem of rheumatoid arthntis disease activity and remission in clinical practice. J Rheumatol 2008; 35:1015-1022
Davis JM, Matteson EL. My Treatment Approach to Rheumatoid Arthritis. Mayo Clinic
Proceedings 2012; 87(7);659-673
Colmegna I, Ohata BR, Menard HA.Current understanding of rheumatoid arthritis therapy. Clin Pharmacol Ther 2012; 91:607–620
Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures:
American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:640–647
B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66:34-45 doi.org/10.1136/ard.2005.044354
Alexandra N Colebatch, Christopher John Edwards, Mikkel Østergaard, Désirée van der
Heijde, Peter V Balint, Maria-Antonietta D'Agostino, Kristina Forslind, Walter Grassi, Espen
A Haavardsholm, Glenn Haugeberg, Anne-Grethe Jurik, Robert BM Landewé, Esperanza
Naredo, Philip J O'Connor, Ben Ostendorf, Kristina Potočki, Wolfgang A Schmidt, Josef S Smolen, Sekib Sokolovic, Iain Watt, Philip G Conaghan. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis 2013; 72:804–814 doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-203158
Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier C. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. Ann Rheum Dis 2009; 68(7):1105–12
Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39(6):655–65
Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50(7):2130–9 16http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000240/WC500050888.pdf
Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50(4):1051–65
Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363(9410):675–81
19http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000262/WC500027361.pdf
20http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000481/WC500050870.pdf
21 Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis
Rheum 2006; 54(1):26–37
22http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000992/WC500052368.pdf
23http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/001037/WC500069763.pdf
Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008;58(11):3319–29
Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:625–639
Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013; 381(9877):1541–50
Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54(9):2793–806
Hazlewood GS, Barnabe C, Barr SG, Martin L. Abatacept use after failure of multiple biologic agents in patients with severe rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2012; 18(8):416–8
Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342:c7086 30http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000701/WC500048935.pdf
Hazlewood GS, Barnabe C, Barr SG, Martin L. Abatacept use after failure of multiple biologic agents in patients with severe rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2012; 18(8):416–8
Drugs for rheumatoid arthritis. Treat Guidel Med Lett 2012; 54:37–44
Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013; 381(9877):1541–50 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60250-0
McCann FE, Palfreeman AC, Andrews M, et al. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumour necrosis factor- alpha from human rheumatoid synovial cells and ameliorates experimental arthritis. Arthritis Res Ther 2010; 12:R107
Bonilla-Hernán MG, Miranda-Carús ME, Martin-Mola E. New drugs beyond biologics in rheumatoid arthritis: The kinase inhibitors. Rheumatology (Oxford) 2011; 50:1542-1550
Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol. Rev 2009; 228(1):273–287
Zerbini C, Lomonte BAV. Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Rev.
Clin. Immunol 2012; 8(4): 319–331 doi.org/10.1586/eci.12.19 PMID:22607178
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Farmacoterapia Bolilor Reumatismale (ID: 156720)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.