Farmacologie Generala

Farmacologia din punct de vedere etimologic, provine de la cuvintele farmacon = medicament și logos = discurs, știință. Se poate spune că farmacologia este știința care studiază medicamentele. În acest context, se impune definirea noțiunii de medicament. Se acceptă în general că medicamentul este o substanță, uneori o asociere de substanțe, utilizate pentru profilaxia, tratamentul sau diagnosticul bolilor.

O problemă delicată o reprezintă însă faptul că medicamentul este o noțiune foarte complexă care poate fi analizată din foarte multe puncte de vedere. Practic medicamentul reprezintă o veritabilă secțiune transversală printr-o societate. Se poate vorbi despre medicament din punct de vedere medical, farmaceutic, industrial, comercial, social, juridic, politic etc. În mod evident farmacologia nu poate acoperi toate aceste aspecte, astfel încât se impune o definiție mai restrânsă a acestui domeniu. În fapt farmacologia se ocupă numai de aspectele medicale ale medicamentului.

Evoluția actuală a cunoștințelor arată indubitabil că medicamentele nu produc funcții noi în organism. Ele nu fac altceva decât să influențeze funcțiile preexistente. Uneori le modifică din domeniul fiziopatologicului către domeniul fiziologicului contribuid în acest fel la ameliorarea sau vindecarea bolilor și îmbolnăvirilor, alteori le modifică invers, din domeniul fiziologicului către domeniul fiziopatologicului producând modificări complementare celor determinate de boală și reechilibrând astfel funcțional organismul bolnav sau producând reacții adverse și efecte nedorite. În acest context rezultă că, în fapt, farmacologia studiază interacțiunile dintre medicamente și organism. Desigur pentru medicina umană sunt cu totul importante interacțiunile dintre medicamente și organismul uman, dar pentru cunoașterea acestora sunt necesare laborioase studii privind interacțiunile medicamentelor cu organismele animale. Mai mult decât atât, pentru cunoașterea acțiunilor medicamentelor și mecanismelor prin care se produc acestea, frecvent sunt necesare studii efectuate pe animale de experiență, părți sau organe izolate din organismul acestora, studii pe pe culturi celulare, etc. Din aceste considerente se apreciază că definiția optimă a farmacologiei este aceea conform căreia farmacologia este știința care studiază interacțiunile dintre medicamente și sistemele biologice, prin sisteme biologice înțelegând organisme sau părți dintr-un organism.

1.2. Ramurile farmacologiei

În dezvoltarea unui medicament de regulă cercetările pe animale de laborator sau pe sisteme izolate preced cercetarea pe organismul uman. De aceea se apreciază în general că farmacologia poate fi împărțită în două mari domenii, farmacologia preclinică, domeniu care studiază comportamentul medicamentelor la animale de laborator sau pe sisteme izolate, și farmacologia clinică, domeniu care studiază comportamentul medicamentelor la om. În ultima vreme cele două etape nu se succed stric în această ordine, adesea rezultatele obținute în farmacologia clinică impunând studii suplimentare la animale de laborator sau pe sisteme izolate, astfel încât farmacologia preclinică se întrepătrunde cu farmacologia clinică. Aceasta a făcut ca în ultima vreme să apară tot mai frecvent tendința ca farmacologia preclinică să se numească farmacologie nonclinică.

Cercetarea interacțiunilor medicamentelor cu sistemele biologice constă în principal în studierea acțiunilor și mecanismelor de acțiune ale medicamentelor, studierea modului în care circulă medicamentele în organism și evaluarea reacțiilor adverse și efectelor nedorite ale medicamentelor. Astfel se poate spune că farmacologia are mai multe părți specializate. Ramurile cu caracter fundamental sunt farmacocinetica, farmacodinamia și farmacotoxicologia. Farmacocinetica studiază drumul parcurs de medicamente în organism (absorbție, distribuție și eliminare). Farmacodinamia studiază acțiunile și mecanismele de acțiune ale medicamentelor. Farmacotoxicologia studiază reacțiile adverse și efectele nedorite ale medicamentelor.

Ramurile cu caracter aplicativ sunt farmacografia, farmacoepidemiologia, farmacoterapia, farmacogenomica etc. Farmacografia stabilește regulile de prescriere a medicamentelor și modul in care trebuie formulate prescripțiile medicale. Farmacoepidemiologia studiază contraindicațiile și precauțiile în practica farmacoterapică, respectiv farmacografică. Farmacoterapia are ca obiect de studiu utilizarea medicamentului în practica medicală curentă. Farmacogenetica studiază rolul unor gene individuale și ale variațiilor lor alelice asupra farmacocineticii și farmacodinamiei unor medicamente, iar farmacogenomica analizează impactul variațiilor întregului genom al unei persoane (deci a unui număr mare de loci polimorfici) asupra efectelor terapeutice ale unui medicament.

1.3. Denumirea medicamentelor

O problemă delicată o reprezintă denumirea medicamentelor. Există mai multe modalități prin care poate fi denumit un medicament. O primă posibilitate o reprezintă denumirea chimică, în funcție de structura moleculei substanței folosite ca medicament. Uneori această denumire este extrem de complicată, în acord desigur cu complexitatea structurii chimice, greu de utilizat. Aceasta a impus pe plan internațional adaptarea unei denumiri mai simplu de utilizat, cunoscută sub numele de denumire comună internațională (DCI) care nu poate constitui drept de proprietate. DCI este o denumire generică a moleculei, care aduce deobicei ca sonoritate cu denumirea chimică, este mult mai ușor de utilizat și este aceeași în toate țările.

Având în vedere că în toate țările medicamentele constituie subiect de politică de stat, utilizarea unui medicament într-o anume țară presupune o aprobare oficială. Cele mai multe substanțe chimice utilizate ca medicamente sunt caracterizate din punct de vedere farmaceutic într-o lucrare oficială numită farmacopee. Farmacopeea este o lucrare de interes în special pentru farmaciști și mai puțin pentru medici. În farmacopee sunt trecute date farmaceutice despre medicament, nu date de interes curent pentru medici (indicații, contraindicații, reacții adverse etc). denumirea din farmacopee este de regulă denumirea comună internațională, însă uneori poate fi diferită. În aceste condiții denumirea medicamentelor în farmacopee apare ca un alt mod în care se pot denumi medicamentele și această denumire este cunoscută sub numele de denumire oficinală (oficina = farmacie).

Medicamentele sunt produse de diferite firme farmaceutice. Foarte adesea, atunci când o firmă produce un medicament, îi acordă un nume specific sub care este comercializat medicamentul respectiv. Această denumire acordată de firma producătoare medicamentului este cunoscută sub numele de denumire comercială.

Inițial un medicament nou apărut (entitate chimică nouă) face obiectul drepturilor de proprietate intelectuală și industrială, astfel încât el nu poate fi reprodus de firme concurente. Având în vedere că DCI nu poate constitui drept de proprietate, prima denumire comercială diferă de DCI. Aceste medicamente supuse dreptului de proprietate intelectuală și industrială sunt numite și medicamente originale. După dispariția drepturilor de proprietate intelectuală și industrială ca urmare a trecerii timpului, medicamentul poate fi reprodus de orice altă firmă concurentă. Medicamentele care reproduc medicamentele originale (conțin aceeași substanță activă în aceeași cantitate pe forma farmaceutică și sunt fabricate în aceeași formă farmaceutică ca și medicamentul original) sunt deobicei cunoscute sub numele de medicamente generice. Toate acestea fac ca denumirile comerciale să fie uneori extrem de numeroase. Unul și același medicament se poate găsi sub zeci de denumiri comerciale (uneori peste 100). În România, spre exemplu, medicamentul diclofenac există în peste 80 produse comerciale. Aceasta face extrem de dificilă memorarea denumirilor comerciale, motiv pentru care reglementările internționale obligă întotdeuna producătorii de medicamente să precizeze pe ambalajul produsului pe lângă denumirea comercială și denumirea comună internațională.

1.4. Clasificarea medicamentelor

La ora actuală există un număr foarte mare de medicamente iar clasificarea acestora este relativ dificilă. Una din cele mai utilizate clasificări este așa-numita clasificare ATC. Această clasificare ierarhizează medicamentele în funcție de trei criterii utilizate subsecvent. Primul criteriu este cel anatomic (A) și se referă la partea anatomică căreia îi este destinat medicamentul (ex. B – blood “sânge” etc), al doilea criteriu se referă la grupa terapeutică (T) din care face parte medicamentul (ex. antispastice, antiulceroase etc), iar al treilea criteriu se referă la grupa chimică (C) căreia aparține respectiva substanță utilizată ca medicament. În acest fel fiecare medicament obține un nume de cod.

2. FARMACOCINETICĂ GENERALĂ

Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului digestiv prin înghițire, subcutanat sau intramuscular prin injecție etc) dar sunt destinate să acționeze, cel mai adesea, în cu totul alt loc decât cel în care au fost administrate. Este absolut evident că medicamentele parcurg un anume drum în organism.

Farmacocinetica studiază fenomenele care intervin în procesele de absorbție, distribuție, biotransformare și eliminare a medicamentelor.

2. 1 Traversarea membranelor biologice

Organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-o serie de compartimente separate între ele prin membrane biologice. Se pot delimita astfel de compartimente începând cu aparate și sisteme, continuând cu organe și celule și terminând cu organitele intracelulare. Traversarea membranelor biologice este un proces care stă la baza tuturor proceselor farmacocinetice.

La baza tuturor membranelor biologice stau membranele celulare. Acestea sunt structuri bimoleculare lipidice care separă de regulă medii apoase și care sunt traversate de pori apoși, în general de dimensiuni mici. Medicamentele pot traversa aceste membrane biologice pe mai multe căi: pasiv sau prin mecanisme active, în funcție de particularitățile lor biochimice.

2.1.1. Difuziunea pasivă

Difuziunea pasivă presupune trecerea, fără consum de energie, a medicamentului, direct prin masa bimolecular lipidică, în sensul gradientului de concentrație, în principiu până când se egalează concentrația medicamentului în cele două compartimente separate de membrana biologică implicată. Difuziunea este cu atât mai intensă cu cât:

gradientul de concentrație este mai mare;

medicamentul este mai liposolubil;

mărimea moleculei este mai mică.

Rata de transfer a moleculelor prin membrană este direct proporțională cu coeficientul de partiție grasimi/apă. Acest coeficient ilustrează solubilitatea relativă a

Fig. 1 : Modalități de transport a moleculelor prin membranele celulare.

unei molecule într-un solvent gras (uleiul de măsline sau octanol), comparativ cu solubilitatea aceleiași molecule în apă. Un medicament cu un coeficient de partiție mare (de exemplu un medicament lipofilic) traversează cu rapiditate membrana celulară în compartimentul apos citoplasmatic, conform gradientului de concentrație. Pentru un medicament cu coeficient de partiție mic, rata de transfer transmembranar este mică, neinfluențată de gradientul de concentrație. Indiferent cât de solubilă în grăsimi este o moleculă medicamentoasă, ea nu va putea traversa membrana dacă nu își păstrează un anumit grad de solubilitate în apă, care îi permite să se dizolve inițial în lichidul extracelular, iar ulterior în citoplasmă.

Un alt factor care influențează difuziunea este mărimea moleculelor. Cu cât moleculele sunt de dimensiuni mai mari cu atât difuzează mai greu, indiferent de mărimea coeficientului de partiție și de gradientul de concentrație.

Difuziunea apei și a substanțelor hidrosolubile se realizează prin porii existenți în interiorul membranelor citoplasmatice (filtrarea), delimitați de proteine transmembranare care constituie canalele pentru apă denumite aquaporine a căror structură a fost identificată recent. Existența unor gradiente de presiune hidrostatică sau osmotică la nivel transmembranar face ca apa să se miște într-o cantitate mai mare decât prin difuziune simplă, fenomen cunoscut sub numele de „bulk flow”.

O formă particulară a difuziunii pasive este difuziunea facilitată.

Proteinele transmembranare pot delimita canale ionice. Canalele membranare sunt selective în sensul că permit trecerea numai anumitor substanțe, deschiderea și închiderea lor depinzând de încărcarea electrică a membranei sau de prezența unui ligand. În cazul în care proteina canal transportă o singură substanță vorbim de uniport așa cum este cazul canalelor de Na+ sau K+. Dacă se transportă 2 substanțe vorbim de un transport cuplat care se poate realiza în aceeași direcție (cotransport sau simport) sau în direcții opuse (contratransport sau antiport).

Unele substanțe care deși nu sunt solubile în lipide (glucoza, aminoacizii etc.), pot trece prin membrană conform gradientului de concentrație dar numai cu ajutorul unui transportor transmembranar de natură proteică. Moleculele acestor substanțe se leagă de proteina transportoare de o parte a membranei și după traversare se desfac de aceasta. Rata difuziunii este cu atât mai mare cu cât gradientul este mai mare, dar numai până la ocuparea întregii capacități a transportorului, fenomen cunoscut sub denumirea de saturație.

2.1.2. Transportul activ

Transportul activ presupune existența unui transportor specific de care se leagă medicamentul la una din suprafețele membranare formând un complex medicament-transportor. Acesta traversează membrana și se desface la celălalt pol eliberând medicamentul și activând transportorul. Trecerea se face cu consum de energie și împotriva gradientului de concentrație. Transportul activ este saturabil, având o valoare maximă care nu poate fi depășită, în funcție de numărul de molecule transportoare disponibile. Transportul activ depinde de asemenea de disponibilul energetic al sistemului.

2.1.3. Macrotransferul

Macrotransferul se referă la transportul unor molecule sau particule mari. El se poate realiza spre interiorul celulei sub forma endocitozei (fagocitoza pentru particule solide și pinocitoza pentru picăturile lichide), spre exteriorul celulei sub forma exocitozei (eliberarea unor produși celulari cum ar fi hormonii și neurotransmițătorii) sau traversând celula sub forma transcitozei.

2.2 Absorbția medicamentelor

Absorbția medicamentelor reprezintă procesul prin care medicamentele părăsesc locul administrării pentru a pătrunde în sânge și este un parametru esențial pentru alegerea căii de administrare a medicamentelor. Excepție fac medicamentele care se administrează direct în torentul sanguin (intravenos sau mai rar intraarterial), când nu putem vorbi de absorbție, deoarece aceasta presupune traversarea membranelor biologice. Medicamentele liposolubile și cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regulă se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiția să nu fie inactivate la locul administrării. Absorbția este cu atât mai bună cu cât la locul administrării:

medicamentul realizează o concentratie mare,

suprafața de absorbție este mare și

vascularizația este bogată.

2.2.1. Cel mai adesea medicamentele se administrează pe cale orală, internă sau per os considerată cea mai convenabilă cale de administrare, deoarece are avantajul comodității și al posibilității de autoadministrare.

Absorbția după administrarea orală are loc practic pe toată lungimea tubului digestiv, dar se face preponderent la nivelul intestinului subțire datorită suprafeței mari de absorbție, vascularizației bogate, pH-ului apropiat de neutralitate și prezenței unor sisteme solubilizante. Factorii care pot influența absorbția după administrarea orală sunt factori care:

influențează funcționalitatea tractului gastrointestinal și

factori care țin de medicament (substanță activă și formă farmaceutică).

A. Mucoasa gastrică este o mucoasă secretorie și nu absorbtivă. Din acest motiv absorbția la acest nivel este în general redusă și lentă. Absorbția este influențată de gradul de disociere al substanței medicamentose și de liposolubilitate. La acest nivel se vor absorbi substanțe liposolubile în formă nedisociată (de ex., aspirina, alcoolul, stricnina, cafeina etc). Mucoasa gastrică se comportă ca o membrană lipidică care separă plasma de sucul gastric. pH-ul sucului gastric este intens acid (pH = 1,4 U), iar cel al plasmei este neutru (pH = 7,35 – 7,45 U). Medicamentele de tipul acizilor slabi (salicilați, barbiturice, diazepam etc), care sunt puțin ionizați în mediul acid, tind să se absoarbă in proporție mare în stomac, în timp ce medicamentele cu caracter bazic (efedrina, codeina etc.) se vor absorbi greu sau deloc la nivelul mucoasei gastrice.

Modificarea motilității stomacului și intestinului prin alimente, medicamente sau în diferite stări patologice poate avea drept consecință favorizarea sau micșorarea absorbției. Astfel, întârzierea golirii stomacului face ca medicamentele să ajungă mai târziu în intestin, întârziind absorbția la acest nivel. Tranzitul intestinal rapid scade absorbția, fenomen semnificativ clinic mai ales pentru substanțele greu absorbabile. Alimentele micșorează uneori absorbția medicamentelor, intervenind fie prin încetinirea mișcării către intestin, fie prin interferarea contactului cu mucoasa, fie prin formarea de complexe greu absorbabile (ex. tetraciclinele formează complexe neabsorbabile cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu și fier). Unele medicamente sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (ex. benzilpenicilina) sau de enzimele digestive (ex. insulina, heparina etc), altele sunt inactivate parțial sau total de flora intestinală (ex. adrenalina). O serie de substanțe se absorb dar, ajunse prin circulația portală la ficat, sunt metabolizate în proporție mare încă de la primul pasaj (ex. Nitroglicerina, lidocaina).

B. Un alt factor care influențează absorbția după administrarea orală este:

substanța activă și

forma farmaceutică a medicamentului, ambele determinând disponibilitatea farmaceutică, adică numărul de molecule ale substanței active furnizate pentru procesul de absorbție. Această disponibilitate este diferită pentru diferite preparate comerciale, cantitatea de substanță activă absorbită fiind inegală pentru cantități egale de substanță cuprinsă în unitatea de doză (comprimat, capsulă etc.).

a) Solubilitatea substanței active este influențată de dimensiunile particulelor și de forma cristalină. Solubilitatea, respectiv absorbția medicamentelor puțin solubile, poate fi crescută considerabil prin reducerea dimensiunilor particulelor (pulberi micronizate). Prezentarea substanței active sub formă de sare poate conferi o solubiliate mai mare, datorită dizolvării mai rapide în sucurile din stomac și intestin.

b) Forma farmaceutică este un alt factor important pentru disponibilitate. În general, medicamentele în soluție apoasă au o disponibilitate superioară celor în suspensie. Problemele de inechivalență farmaceutică sunt cel mai frecvent întâlnite în cazul formelor solide (comprimate, capsule, drajeuri) administrate oral. Acestea trebuie astfel preparate încât să se dezintegreze repede, punând substanța activă în contact cu sucurile deigestive, în care se dizolvă. La dezintegrare pot contribui excipienții, iar diverse alte substanțe auxiliare pot influența disponibilitatea moleculeor active pentru absorbție, modificând procesele de dezintegrare și dizolvare.

Anumite medicamente, care fie sunt inactivate de aciditatea gastrică, fie provoacă iritație mucoasei gastrice, se pot administra sub formă de comprimate sau capsule enterosolubile, acoperite cu un înveliș relativ insolubil la un pH mic, dar care se dizolvă la pH-ul mai ridicat din intestin. Alte forme farmaceutice sunt „retard”, care realizează eliberarea lentă a substanței active, absorbția intestinală și consecutiv efectul, fiind lente și prelungite. Asemenea preparate se obțin prin acoperirea depozitului de substanță activă cu membrane sau înglobarea acesteia într-o matrice care asigură eliberarea ei treptată. În cazul acestor preparate retard, administrate oral, există riscul dizolvării inegale și în consecință absorbția unei cantități prea mari de substanță activă, cu efecte toxice sau absorbția slabă cu ineficacitate terapeutică.

2.2.2. Administrarea parenterală este considerată în general calea de administrare alternativă, apelându-se la ea când nu este posibilă sau nu este avantajoasă administrarea orală.

Parenteral se administrează medicamente în următoarele condiții:

medicamente care nu se absorb sau sunt distruse în tubul digestiv,

bolnavi necooperanți,

necesitatea unui efect rapid și intens,

contraindicație pentru administrare orală etc.

Administrarea intravenoasă nu presupune absorbție și se consideră că întreaga cantitate de medicament injectată ajunge în circulația saguină chiar din momentul administrării. Ea realizează concentrații sanguine înalte și rapide fiind considerată în general extrem de eficace în urgențe, dar și foarte periculoasă. Pentru a permite medicamentului să se dizolve în tot sângele, se recomandă ca administrarea să se facă lent, în nici un caz ín mai puțin de 1 minut. Pe această cale se administrează numai soluții apoase, omogene. Doza administrată poate fi controlată exact. La nevoie perfuzia continuă, picătură cu picătură, poate asigura o concentrație plasmatică constantă timp îndelungat și permite administrarea de cantități mari de lichid. Efectul iritant al substanțelor medicamentoase este, în general, mai bine suportat comparativ cu celelalte căi parenterale (subcutanată, intramusculară), datorită diluării în sânge și efectului tampon al acestuia. Dar, iritatrea poate fi însă, ocazional, cauză de flebită locală sau de durere și infiltrație a țesutului perivenos (atunci când acul nu este inserat corect).

Administrarea intramusculară și subcutanată presupune absorbție care poate fi influențată de natura medicamentului și de vascularizația zonei. În cazul administrării intramusculare absorbția este mai rapidă decât în cazul administrării subcutanate, mușchiul fiind mult mai bine vascularizat. Soluțiile apoase se absorb mai bine decât suspensiile sau soluțiile uleioase, acestea din urmă realizând adevărate depozite la locul injectării, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o perioadă lungă de timp.

2.2.3. Administrarea externă, prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual, perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizată (dacă se face abstracție de medicamentele cu acțiune locală) și se apelează la ea, în general, în cazul unor medicamente care se metabolizează foarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a șunta circulația portală (ex. nitroglicerina), sau în cazul unor substanțe care sunt distruse în tubul digestiv (catecolamine, vasopresină, etc). O absorbție foarte rapidă o realizează administrarea pe cale inhalatorie, dacă medicamentul este liposolubil și de dimensiuni mici. Această cale de administrare este mai rar utilizată (de exemplu în anesteziologie), cu excepția situației în care există o patologie respiratorie care necesită administrarea unor medicamente pe cale inhalatorie (a căror destinație este însă să rămănă și să acționeze la locul administrării, nu să se absoarbă).

Un parametru relativ larg utilizat în legătură cu absorbția este biodisponibilitatea. Aceasta reprezintă procentul de medicament din cantitatea administrată ajuns în circulația sistemică (în principiu disponibil pentru acțiune).

2.3 Distribuția medicamentelor

După ajungerea lor în sânge, medicamentele sunt vehiculate de acesta către diverse aparate și sisteme distribuindu-le în întreg organismul, în funcție de proprietățile lor fizico-chimice și de diferiți factori fiziologici. Câteva rămân în sistemul vascular, altele se distribuie în compartimentul extracelular, iar altele pătrund intracelular. Astfel, rareori medicamentele se distribuie uniform în organism. Cel mai adesea ele se concentrază preferențial în diverse compartimente ale acestuia și nu reușesc să pătrundă în altele. De exemplu, medicamentele antiinflamatoare se concentrează și persistă în țesuturile inflamate.

Suprafața mare a endoteliului capilar face ca moleculele liposolubile să treacă repede în țesuturi, traversând prin difuziune membranele celulelor endoteliale. O parte din moleculele hidrosolubile traversează prin spațiile dintre celulele endoteliale și prin pori apoși, trecerea fiind facilitată de presiunea hidrostatică. Macromoleculele pătrund însă lent și foarte limitat în țesuturi, fiind probabil transportate prin pinocitoză.

Ficatul, rinichii și creierul reprezintă situații de excepție. Capilarele ficatului și mai ales ale glomerului renal sunt foarte permeabile. Invers, în SNC trecerea din sânge în țesut se face cu greutate datorită barierei hematoencefalice și în plus intervine și teaca de mielină care întârzie pătrunderea medicamentelor în substanța albă. În general, pot pătrunde în creier medicamente liposolubile, dar difuziunea celor hidrosolubile, polare (penicilina, tubocurarine etc.), compuși cuaternari de amoniu este foarte limitată. Unele pot pătrunde prin mecanism de transport activ (glucoza, aminoacizi etc.). Permeabilitatea acestei membrane poate fi crescută în bolile inflamatorii ale creierului și în meningite.

Traversarea placentei se supune regulilor generale ale trecerii prin membrane. Placenta la termen este subțiată și cu pori mari, are o permeabiliate crescută și posedă sisteme transportoare, care ușurează trecerea medicamentelor de la mamă la făt. Particularitățile circulației fetale, fac ca echilibrul între țesuturile fetale și sângele matern să se realizeze lent.

Alți factori importanți care influențează distribuția sunt perfuzia țesuturilor și masa tisulară. Ficatul, rinichii, inima și creierul, fiind foarte bine vascularizate, primesc majoritatea cantității de medicament în primele minute de la injectarea intravenoasă. În mușchi, diverse viscere, piele și țesut gras, echilibrarea concentrației medicamentului necesită un timp mai îndelungat, variind de la câteva minute la câteva ore.

Există situații în care medicamentele realizează adevărate depozite în diverse zone ale organismului de unde se eliberează lent ceea ce duce la persistența îndelungată a efectului. Unele depozite se constituie în funcție de particularitățile medicamentului. Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita în țesutul adipos. Fiind slab vascularizat țesutul adipos realizează depozite care se saturează lent și eliberează ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe o perioadă lungă de timp. Astfel se comportă medicamentele anestezice generale intravenoase. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula în lichidul de edem, atunci când acesta există, ceea ce poate face necesar să se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, când bolnavul este edemațiat, doze care, eventual, să devină toxice când a dispărut edemul.

Foarte multe medicamente, ajunse în sânge, se leagă de proteinele plasmatice. De regulă se leagă reversibil de albumine, iar forma legată este inactivă, disponibilă pentru acțiune fiind numai forma liberă, nelegată. Forma liberă este cea care pătrunde în diverse țesuturi și organe și tot ea este cea care se elimină din organism prin metabolizare sau excreție urinară. Între forma liberă și cea legată se stabilește însă un echilibru dinamic, astfel încât proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de medicament din organism. Cu cât un medicament se leagă mai mult de proteinele plasmatice, cu atât concentrația formei libere va fi mai mică, medicamentul va fi mai puțin activ în sânge și va trece mai puțin spre țesuturi. Existența unor locuri de legare comune pentru mai multe tipuri dre molecule face posibilă competiția între acestea. Corespunzător, un medicament poate deplasa un altul de pe proteine, crescându-i proporția formei libere

2. 4. Epurarea medicamentelor din organism

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare și prin excreție.

Alte căi de eliminare sunt posibile, dar reprezintă excepții: metabolizarea sub influența unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizează suxametoniul), eliminarea prin fanere (păr, unghii, cu importanță toxicologică în cazul arsenicului sau cu importanță terapeutică în cazul antimicoticelor), eliminarea prin salivă (importantă pentru tratamentul unor afecțiuni stomatologice sau pentru dozarea medicamentelor), eliminarea prin laptele matern (cu implicații pentru sugar în cazul tratării femeilor care alăptează), eliminarea prin respirație (importantă în cazul substanței volatile sau pentru determinarea indirectă a alcoolemiei) etc.

Eliminarea medicamentelor prin excreție urinară se supune regulilor generale de funcționare a rinichiului și poate interesa medicamentul ca atare sau produșii de metabolism ai acestuia. Excreția urinară a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerulară sau/și secreție tubulară. Cu cât un medicament se leagă mai puțin de proteinele plasmatice cu atât va filtra mai mult glomerular. Dacă medicamentul este liposolubil, va suferi procese intense de reabsorbție tubulară, eliminarea sa urinară fiind limitată, sau invers, dacă este hidrosolubil, reabsorbția tubulară va fi minimă, ajungând să se elimine poate chiar toată cantitatea filtrată glomerular.

În principiu se apreciază că excreția urinară este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. Aceasta face ca în caz de insuficiență renală să crească riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitând o adaptare a dozelor și a intervalului între administrări, în funcție de gradul insuficienței renale. Medicamentele liposolubile se elimină puțin prin excreție urinară, ele se elimină de obicei prin metabolizare hepatică.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc în diverse structuri (sânge, mucoasa tubului digestiv, etc.) dar în imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc în ficat. Sunt eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile, deoarece, pe de o parte, acestea nu se pot elimina prin excreție urinară, iar pe de altă parte, fiind liposolubile, străbat cu ușurință membranele biologice ajungând astfel în interiorul reticulului endoplasmic unde se găsesc enzimele capabile să le metabolizeze.

Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completă, până la bioxid de carbon și apă. Cel mai adesea în urma metabolizării rezultă metaboliți hidrosolubili, care se pot elimina mai ușor prin excreție urinară, sau în continuare liposolubili și se vor elimina pe calea biliară.

Metabolismul hepatic al medicamentelor se desfășoară în două faze. În faza I au loc reacții de oxidare, iar în faza II se formează derivați glucuronoconjugați sau esteri sulfat ai moleculelor medicamentoase. În ambele cazuri, metaboliții rezultați sunt mai solubili în apă decât moleculele mamă și sunt mai probabil eliminați prin urină. De cele mai multe ori substanța este bioinactivată sau biodetoxifiată. Există și posibilitatea biactivării sau biotoxificarea în urma căreia rezultă compuși intermediari foarte agresivi pentru țesuturi prin potențialul de a se lega covalent de macromolecule, cu consecințe toxice, necrozante, cancerigene. De exemplu, efectul necrozant hepatic al dozelor mari de paracetamol.

În majoritatea cazurilor metabolismul moleculelor medicamentoase se face folosind enzimele conținute în microzomii din hepatocite, cunoscuți sub numele de sistemul enzimatic al citocromului P-450 (CYP). Această familie de enzime este foarte importantă deoarece enzime specifice din sistem sunt responsabile pentru metabolizarea fiecărei entități medicamentoase. Dacă un pacient are deficit al unei enzime din acest sistem, de obicei, metabolizarea unui sau mai multor medicamente de către această enzimă este foarte scăzută, ceea ce duce la concentrații plasmatice care depășesc nivelul terapeutic, dacă doza nu este redusă corespunzător.

Enzimele citocromului P-450 sunt clasificate folosind o asociere de numere și litere care indică cât de strâns legate sunt enzimele la nivelul suscesiunii de aminoacizi. Ca un exemplu, enzima cunoscută sub numele de CYP3A4 este parte a citocromului P-450 în cadrul căruia aparține familiei 3, subfamiliei A și enzima individuală, în cadrul subfamiliei, este 4. Astfel, folosind acest sistem, se poate spune că CYP2C9 și CYP2C19 fac parte din familia 2 a citocromului P-450, aparțin aceleași subfamilii C, fiind astfel strâns corelate la nivelul succesiunii de aminoacizi, dar sunt enzime diferite, 9 și 19 (Tabelul 1).

Biotransformarea hepatică a medicamentelor are diferențe interindividuale, controlate poligenic sau monogenic, și este modificată în funcție de vârstă, starea nutrițională, starea patologică, ritmul circadian etc.

Modificarea prin medicamente a proceselor de biotransformare se datorește influențării activității enzimelor matabolizante. Consecințele pot fi:

inhibiția enzimelor metabolizante – cu îngreunarea consecutivă a metabolizării unor medicamente care se vor acumula determinând fenomene toxice;

creșterea cantității și activității enzimelor metabolizante cunoscută sub numele de inducție enzimatică (dacă se referă la metabolizarea altor medicamente) și autoinducție (dacă se referă la propria metabolizare).

Tabelul 1: Substratul, inhibitorii și inductorii enzimelor CYP2C9 și CYP2C19

Pentru anumite medicamente ficatul are capacitatea să metabolizeze complet medicamentul respectiv la prima trecere a acestuia prin ficat, fenomen cunoscut sub numele de prim pasaj hepatic. Medicamentele care suferă acest fenomen sunt de regulă inactive dacă se administrează pe cale orală, deoarece prin absorbție trec în vena portă care le transportă la ficat. De regulă, aceste medicamente se administrează pe alte căi sau în doze mult mai mari care depășesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Dacă se administrează pe căi care șuntează circulația hepatică, persistența acestor medicamente în organism este de scurtă durată (de ordinul minutelor). În asemenea situații prelungirea duratei de acțiune este posibilă numai printr-un sistem de administrare continuă ( de ex. perfuzie intravenoasă continuă sau aplicare de plasture transdermic) și în general durata efectului este aproximativ egală cu durata absorbției sau administrării în cazul perfuziei.

2.5. Parametrii farmacocinetici

Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii măsurabili direct sau calculabili pe baza măsurătorilor biologice. Cei mai importanți parametrii farmacocinetici pentru clinician sunt: concentrația plasmatică, volumul aparent de distribuție, clearance-ul și timpul de înjumătățire al medicamnetelor.

2.5.1. Concentrația plasmatică

Concentrația plasmatică (Cp) a medicamentelor este principalul parametru farmacocinetic primar, obținându-se în urma măsurării directe, prin diverse metode, a concentrației realizate de medicament în sânge. Este variabilă în timp. După o administrare care presupune absorbție, Cp crește pe măsură ce medicamnetul se absoarbe de la locul administrării, atinge un maxim și apoi scade progresiv pe măsură ce este distribuit și eliminat (fig. 2)

Fig. 2: Evoluția concentrației plasmatice a medicamentelor

Datorită acestor variații temporale Cp se măsoară în dinamică. Pentru comparații între pacienți, a aceluiași medicament sau pentru compararea diferitelor căi de administrare, se folosește un parametru sintetic cum este aria de sub curbă (ASC) a variației în timp a Cp. ASC este considerată o măsură a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv.

2.5.2. Volumul aparent de distribuție

Volumul aparent de distribuție oferă date informative cu privire la distribuția medicamentului în organism. În general, când valoarea volumului de distributie (la un adult de 70 kg) este de circa 3 litri (0,04L/kg), ceea ce corespunde celor 3L de plasmă circulantă, distribuția s-a făcut în lichidul vascular. Valori în jurul a 14L (0,20 L/kg) arată distribuirea extracelulară, iar valori de aproximativ 42L (0,60 L/kg) arată că distribuția s-a făcut în întreaga apă din organism.

Distribuirea exclusiv în compartimentul vascular caracterizează substanțele cu molecule mari, cum sunt heparina sau dextranii, care nu traversează practic peretele capilar. Legarea în proporție foarte mare de proteinele plasmatice, care nu pot trece în țesuturi – de exemplu în cazul fenilbutazonei sau warfarinei, determină de asemenea, un volum de distribuție apropiat de volumul plasmatic (efectul unor asemenea substanțe se datorește însă micilor cantități de molecule libere din țesuturi). Distribuirea în compartimentul extracelular este valabilă pentru substanțele polare, care pătrund cu greutate în celule – de exemplu tubocurarina sau antibioticele aminoglicozidice (gentamicina etc.). Substanțele liposolubile – cum sunt barbituricele, diazepamul, fenitoina – traversează cu ușurință membranele și se distribuie în apa totală din organism. Legarea în anumite țesuturi, acumularea în grăsimi pot crește aparent volumul de distribuție mult peste valorile apei totale – morfina, digoxina, propranololul, clorpromazina, imipramina fac parte din această categorie de medicamente. Digoxina, de exemplu are volum aparent de distribuție (după echilibrarea concentrațiilor) de circa 8 L/kg, ceea ce revine la aproximativ 536L la un adult de greutate obișnuită; aceasta se explică prin acumularea în mușchi și legarea puternică de ATP-aza transportoare de Na+ și K+. În aceste condiții echilibrarea se face lent, volumul de distribuție constant fiind realizat după un număr de ore.

Cunoașterea volumului de distribuție este importantă clinic deoarece reflectă relația între doza prescrisă și concentrația – plasmatică așteptată. De asemenea poate folosi pentru aprecierea cantității totale de medicament din organism în funcție de nivelurile plasmatice măsurate după începerea tratamentului.

2.5.3. Clerance-ul medicamentelor

Clearance-ul este parametrul farmacocinetic primar care arată viteza de epurare a medicamentelor din organism, raportată la concentrația acestora în lichidele biologice. Deoarece, clearance-ul indică volumul de ser, plasmă sau sânge complet epurat de medicament pe unitatea de timp, el este exprimat în unități de volum pe unitatea de timp, cum ar fi L/h sau ml/min.

2.5.4. Timpul de înjumătățire al medicamentelor

Timpul de înjumătățire al medicamentelor reflectă durata de timp necesară reducerii la jumătate a concentrației plasmatice a medicamentelor. Este util pentru calcularea intervalului de timp între doze și pentru aprecierea duratei de timp necesare epurării complete a unui medicament din organism.