Farmacologia este o știință biomedicală, care studiază medicamentele [615051]
FARMACOLOGIE
Introducere
Farmacologia este o știință biomedicală, care studiază medicamentele
în relație cu sistemele și organismele vii. Din punct de vedere etimologic
termenul derivă din cuvintele grecești “ pharmakon ” – medicament, otravă și
“logos ” – știință.
Farmacologia cuprinde 6 ramuri principale, unele cu caracter
fundamental, iar altele cu caracter aplicativ.
Farmacocinetica studiază “mișcarea” medicamentelor în
organism, respectiv absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea.
Farmacodinamia studiază fenomenele care se produc în urma
interacțiunii dintre medicament și organism, respectiv efectele.
Farmacodinamia generală constituie partea teoretică a farmacologiei care
se ocupă cu regulile generale de acțiune ale medicamentelor.
Farmacodinamia specială explică acțiunea medicamentelor asupra
diferitelor aparate și sisteme.
Farmacotoxicologia studiază manifestările produse de
administrarea greșită sau accidentală a medicamentelor și de combatere a
efectelor produse, precum și reacțiile adverse ale medicamentelor .
Farmacografia stabilește regulile de prescriere a medicamentelor.
Farmacoterapia studiază modul de administrare a unui
medicament, indicațiile, contraindicațiile.
Farmacoepidemiologia cuprinde măsurile de precauție menite să
evite sau să diminueze posibilele efecte nedorite ale medicamentelor. Aceasta
mai include și farmacovigilența , care are ca obiect examinarea,
înregistrarea, validarea și evaluarea reacțiilor adverse medicamentoase de
către personalul medical care efectuează farmacoterapia.
Farmacologia clinică reprezintă etapa de evaluare clinică a unui
medicament care a trecut examenul evaluărilor experimentale pe animale, se
execută pe voluntari sănătoși sau pe bolnavi, respectându-se anumite
principii etice.
Din punct de vedere didactic farmacologia se clasifică în 2 părți:
– farmacologia generală – studiază aspectele generale ale relațiilor
dintre medicament și organism, urmărind evidențierea legilor obiective
pe baza cărora au loc aceste relații. Cuprinde noțiuni generale de
farmacodinamie, farmacocinetică, farmacotoxicologie.
– farmacologia specială – cuprinde studiul analitic al diferitelor grupe
de medicamente, pe aparate și sisteme (conform principiului ATC –
anatomic, terapeutic, chimic ).
1
FARMACOLOGIE
2
FARMACOLOGIE
A. FARMACOLOGIA GENERALĂ
A.I.NO ȚIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT
Definiția medicamentului – orice compus chimic pur sau produs
complex, care datorită acțiunii exercitate asupra organismului, poate fi
folosit pentru diagnosticul, prevenirea, tratamentul și ameliorarea bolilor.
Originea medicamentelor
•vegetală : morfina, atropina, digoxinul;
•animală : hormoni (insulina porcină, bovină) ; enzime
(tripsina, amilaza);
•minerală : sulfatul de magneziu, un purgativ;
•semisintetice : unele antibiotice (penicilina G);
•sintetice : chimioterapicele, sulfamidele antibacteriene, etc.
Drogul este materia primă brută folosită pentru prepararea
medicamentelor. Conține una sau mai multe substanțe active care se pot
extrage, izola sau reproduce și materii balast.
Principiile active sunt substanțe medicamentoase chimic pure, cu
efect farmacodinamic. Ele se clasifică în funcție de structura chimică,
proprietățile fizico-chimice și efectele biologice în:
1. Alcaloizi – compuși organici cu azot, baze cuaternare de amoniu, au
reacție alcalină; sărurile lor sunt hidrosolubile. Au efect farmacodinamic
puternic. Ex. morfina, atropina.
2. Glicozide – au molecula formată din 2 componente: o parte neglucidică
cu structură steroidică, numită aglicon sau genină , responsabilă de
efectul farmacodinamic și o parte glucidică, compusă din una sau mai
multe oze. Ex. glicozidele tonicardiace, glicozidele
antrachinonice.
3. Saponine – au structură glicozidică, dar agliconul are structură steroidică
sau triterpenică. Au proprietăți tensioactive, emulgatoare, producând
spumă în contact cu apa. Local au efect iritant, injectate intravascular
produc hemoliză. Ex. infuzia din rădăcină de Primula, cu efect
expectorant.
4. Materii tanante – au structură chimică de derivați polifenolici
condensați. Au acțiune astringentă (de strângere), datorită precipitării
proteinelor extracelulare. Se găsesc, de exemplu în fructele de afin, care
sunt folosite pentru tratamentul simptomatic al diareelor.
5. Uleiurile volatile (eterice) – sunt compuși liposolubili, volatili cu miros
aromat. Se obțin din plante prin antrenare cu vapori de apă. Ex. uleiul de
mentă, de cimbrișor, de eucalipt . Au acțiune antiseptică și spasmolitică.
6. Substanțele mucilaginoase – sunt compuși cu structură polizaharidică, ce
formează cu apa soluții coloidale vâscoase. Realizează o peliculă
protectoare la suprafața mucoaselor. Ex. infuzia de nalbă.
3
FARMACOLOGIE
Preparatele medicamentoase (formele medicamentoase)
Preparatele medicamentoase au următoarea compoziție generală:
1. substanța sau substanțele active principale – responsabile de efectul
terapeutic.
2. substanțele adjuvante – care au rolul de a intensifica efectul substanței
active principale sau de a contracara sau atenua unele efecte nedorite ale
acesteia
3. substanțele cu rol corectiv – folosite pentru ameliorarea proprietăților
organoleptice necorespunzătoare ale substanțelor active principale și
adjuvante (ex. edulcoranți pentru corectarea gustului, aromatizanți
pentru corectarea mirosului, coloranți).
4. excipientul – o substanță inertă cu rol de completare a cantităților și de
înglobare a tuturor celorlalte ingrediente. În cazul preparatelor lichide se
numește vehicol.
5. substanțele ajutătoare tehnice – conservanți, emulgatori, antiagreganți,
stabilizanți.
Clasificarea preparatelor medicamentoase:
a) după starea de agregare : – solide
-semisolide și moi
-lichide
-gazoase
b) după calea de administrare : – pentru uz extern – care se aplică pe
tegumentele și mucoasele accesibile. Cele preparate în farmacie au
eticheta albă cu chenar roșu.
– pentru uz intern care se administrează
prin
înghițire sau per os . Cele obținute în
farmacie au eticheta albă cu chenar albastru.
– pentru administrare parenterală sau
injectabile : injecțiile și perfuziile.
c)după modul de prescriere și preparare
•magistrale – se prepară în farmacie după prescripția
medicului, având o compoziție individualizată, indicată de
rețetă. Ex. pilulele, poțiunile.
•oficinale – se prepară în farmacie după modul de preparare
prevăzut de farmacopee. Pot fi folosite ca atare sau intră în
compoziția preparatelor magistrale. Ex. tincturile, infuziile.
•tipizate (specialitățile farmaceutice ) – se prepară în formă
finită pe scară industrială în fabricile de medicamente, fiind
eliberate bolnavilor în farmacii. Au compoziție fixă, aspectul
exterior, ca formă, culoare și ambalaj este constant.
d)după intensitatea acțiunii
•toxice și stupefiante (stupefiantele pot determina dependență
de tipul toxicomaniilor). În Farmacopee se găsesc în tabelul cu
4
FARMACOLOGIE
denumirea generică “ Venena ”. Trebuie păstrate în dulap special
cu uși duble, sub cheie. Recipientele care le conțin au etichete cu
inscripție albă pe fond negru. Se eliberează cu semnul cap de
mort și/sau mențiunea “otravă”.
•puternic active – în doze mici au efecte terapeutice bine
definite, dar în doze mari determină intoxicații primejdioase.
Sunt enumerate în Farmacopee în tabelul “ Separanda ”. În
farmacie se păstrează în dulap separat, recipientele având
eticheta cu inscripția roșie pe fond alb.
•anodine (obișnuite) – au efecte de intensitate slabă, se păstrează
în farmacii în recipiente etichetate cu inscripție neagră pe fond
alb.
Denumirea medicamentelor
1. Denumirea chimică – indică structura chimică a produsului. De multe ori
este complicată, fiind folosită numai pentru compușii cu structură
simplă, de obicei anorganici, pentru care funcționează ca denumire
științifică. Ex. sulfatul de magneziu.
2. Denumirea comună internațională (DCI) – este recomandată de OMS,
derivă uneori din denumirea chimică, este scurtă și se folosește ca
denumire științifică a substanțelor medicamentoase. Ex. pornind de la
denumirea chimică de “metil-propil-propandiol dicarbamat” s-a stabilit
denumirea comună internațională de meprobamat (DCI).
3. Denumirea oficinală – este prevăzută de Farmacopee în limba latină. Se
folosește pentru prescrierea rețetelor magistrale. Uneori coincide cu DCI.
4. Denumirea comercială – de obicei este fantezistă, nu are nici o legătură
cu DCI, sau poate sugera efectul substanței respective. Este înregistrată și
patentată, fiind stabilită de compania farmaceutică producătoare.
Denumirile comerciale reprezintă patente referitoare la medicamentele
în formă finită (substanța activă și forma farmaceutică). Ex.
Hipopresol®, Enap®, Dormicum .
FARMACOPEEA – este un cod oficial referitor la denumirea,
prepararea și controlul medicamentelor. Prima farmacopee din România a
apărut în 1863, fiind redactată de farmacistul C.Hepites în limba latină și în
limba română. Actualmente este în vigoare ediția a X-a (FR. X), apărută în
1993. Completări apar din 2 în 2 ani sub formă de suplimente. Este lucrarea
care ghidează practica farmaceutică, dar unele din prevederile sale
interesează și medicii. Cuprinde monografii ale substanțelor
medicamentoase simple, formelor farmaceutice și preparatelor oficinale.
Urmează apoi metodele de analiză folosite în laboratoarele de farmacie,
tabelele “Venena” și “Separanda” , modul de administrare, doza maximă
pentru odată și 24 de ore, observații. Un deosebit interes îl prezintă
cunoașterea dozelor maxime din FR. Prin doze maxime se înțeleg cantitățile
maxime care pot fi prescrise de medic în scop terapeutic. Acestea se găsesc
reunite într-un tabel. Dozele maxime sunt valabile pentru adulți între 18-60
ani, fără insuficiență hepatică sau renală.
5
FARMACOLOGIE
Farmacovigilența
Orice medicament este practic o otravă, iar Paracelsus afirma că
“numai doza face otrava”. Ordinul Ministerului Sănătății Nr. 949/1991
prevede reglementări referitoare la supravegherea medicamentelor pe tot
parcursul folosirii lor terapeutice. Prin farmacovigilență se înțelege
totalitatea activităților de detectare, evaluare, validare si revenire a reacțiilor
adverse la produsele medicamentoase. Agentia Națională a Medicamentului
(ANM) a organizat un sistem național de farmacovigilență, având un sediu
central numit Centrul National de Farmacovigilență, în structura ANM.
Acest sistem este utilizat pentru a colecta informații utile privind
supravegherea produselor medicamentoase, cu referire în special la reacțiile
adverse la om. Centrul National de Farmacovigilență evaluează din punct de
vedere științific aceste informații. Aceste informații trebuie corelate cu datele
privind consumul produselor medicamentoase în teritoriu. Acest sistem
trebuie, de asemenea, să colecteze și să evalueze informații despre
întrebuințarea greșită, observată frecvent si abuzul grav de produse
medicamentoase. Reacția adversă este o reacție dăunătoare și
neintenționată, care apare la doze utilizate în mod normal la om pentru
profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolii sau pentru modificarea unor
funcții fiziologice. Reacția adversă gravă este o reacție adversă care se
finalizează cu deces; pune în pericol viața; necesită spitalizarea persoanei sau
prelungirea unei spitalizari deja existente; duce la infirmitate/incapacitate
persistentă sau semnificativă sau la malformații congenitale/defecte de
naștere.
Agenția Națională a Medicamentului de la București are rolul de a
analiza eficiența, siguranța și calitatea tuturor preparatelor farmaceutice
produse în țară sau străinătate în cadrul acțiunii de farmacovigilență. În țara
noastră activitatea de farmacovigilență este organizată sub forma unei rețele
naționale . Structura acesteia este următoarea:
a) În cadrul unităților sanitare funcționează nucleele de
farmacovigilență. Acestea organizează supravegherea tratamentului cu
medicamente în unitățile sanitare pentru detectarea reacțiilor adverse pe
care le consemnează în fișa de reacții adverse, pe care apoi o înaintează
forului ierarhic următor. De asemenea, semnalează telefonic colectivului de
referință reacțiile adverse severe cauzate de medicamente și înaintează ANM
probe din medicamentele ce au provocat reacții adverse severe.
b) Colectivele de referință funcționează în cadrul universităților de
medicină și farmacie. Urmăresc primirea de la unitățile sanitare a fișelor de
semnalare a reacțiilor adverse pe care le analizează, le validează și le
transmit ANM cu observațiile respective. Mai efectuează studii pe grupe
populaționale și pe grupe de medicamente pentru a preciza mecanismul
patogenic al reacțiilor adverse. Recomandă unităților sanitare măsuri ce
trebuie luate în prezența unor reacții adverse și propune ANM măsuri pentru
reducerea nocivității medicamentelor.
c) Centrul Național de Farmacovigilență analizează fișele de reacții
adverse și propune fie includerea acestor reacții adverse în prospectele de
6
FARMACOLOGIE
medicamente, fie retragerea din circulație a unui medicament. Acesta
editează și o revistă numită “Farmacovigilența” , prin care personalul
medico-sanitar este informat despre riscul utilizării unor preparate
medicamentoase, atât din țară cât și din străinătate, deoarece se află în
legătură cu structuri similare din cadrul Organizației Mondiale a Sănătății de
la Geneva.
II. ASPECTE GENERALE PRIVIND EFECTUL
FARMACOLOGIC
Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse de
medicament în starea morfo -funcțională a organismului.
Acțiunea este procesul prin care se ajunge la obținerea efectului.
Pentru producerea efectului medicamentul trebuie să îndeplinească
2 condiții:
-substanța activă să aibă proprietăți fizico-
chimice adecvate pentru a reacționa cu
structurile receptive din sistemele
biologice;
-substanța activă să ajungă în concentrație
adecvată la locul acțiunii.
Se cunosc mai multe tipuri de acțiuni pe care medicamentele
le pot exercita:
– în funcție de locul unde se desfășoară, acțiunea poate fi locală sau
generală;
– în funcție de importanță, acțiunea poate fi principală sau secundară
(utilă sau nedorită);
– în funcție de utilitate, poate fi terapeutică (în scop simptomatic,
cauzal, substitutiv) sau toxică ;
– după desfășurarea în timp, poate fi imediată sau tardivă , etc.
După administrarea medicamentului, acesta parcurge 3 faze, care se
desfășoară în parte simultan:
1. Faza biofarmaceutică (galenică) – care constă în eliberarea
substanței active din preparatul medicamentos, respectiv dizolvarea
acesteia în lichidele biologice, făcând-o disponibilă pentru absorbția
în organism;
2. Faza farmacocinetică – se desfășoară la nivelul întregului organism,
cuprinzând procesele de absorbție, distribuție, metabolizare și
eliminare;
3. Faza farmacodinamică – are loc în biofază (locul de acțiune al
medicamentului), constând în fixarea și interacțiunea dintre
medicament și structurile receptoare, urmată de producerea efectului
farmacodinamic. Se petrece simultan cu faza farmacocinetică.
Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie să
străbată membranele biologice ale organismului. Membranele biologice
reprezintă un sistem complex semipermeabil, care acoperă celulele și
organitele intracelulare, separând și controlând schimburile între
7
FARMACOLOGIE
compartimentele organismului. Trecerea medicamentelor prin membranele
biologice este dependentă de:
– factori dependenți de membrană (conținutul în lipide,
prezența porilor, stările patologice ale membranei);
– factori dependenți de medicamente (masa moleculară, lipo-
sau hidrosolubilitatea, constanta de ionizare);
– factori dependenți de mediu (pH-ul, debitul circulator local).
Există 2 modalități principale de traversare a membranelor biologice:
1.procese de transport pasiv
2.procese de transport specializat
1. Procesele de transport pasiv sau difuziunea simplă se realizează
fără consum de energie, medicamentele mișcându-se în sensul gradientului
de concentrație, de la o concentrație mare la o concentrație mică.
Substanțele liposolubile pot difuza pe toată suprafața membranei, iar cele
hidrosolubile pot traversa membrana numai prin canale preformate sau pori.
Majoritatea medicamentelor sunt electroliți slabi, prezentându-se ca acizi
slabi sau baze slabe, care se pot găsi sub formă ionizată sau neionizată.
Forma neionizată este liposolubilă și traversează ușor membrana, iar cea
ionizată este hidrosolubilă, traversând cu dificultate membrana lipidică.
2. Procesele de transport specializat sunt destinate pentru
moleculele care nu pot traversa membrana prin difuziune.
Difuziunea facilitată se face în sensul gradientului de concentrație,
de la o concentrație mare la o concentrație mică prin intermediul unor
molecule transportoare numite cărăuși sau molecule carrier. Acest
mecanism transportor se caracterizează printr-o specificitate sterică, iar
compușii cu structură asemănătoare pot concura pentru același cărăuș.
Transportul activ este un proces ce decurge cu cheltuială de energie
în sens contrar gradientului de concentrație. Molecula de medicament este
preluată de pe o parte a membranei și este transportată pe cealaltă parte,
putându-se acumula într-un anumit compartiment. În starea de repaus a
celulei ATP-aza Na+/K+ dependentă transportă ionii de sodiu în afara celulei,
prin schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei generate de ATP. Anumiți
compuși pot încetini sau bloca procesele de transport activ prin inhibarea
formării de energie.
Pinocitoza (endocitoza) este o alt ă modalitate de transport, care
constă în înglobarea de către celule a unor picături care conțin substanța
dizolvată. Picătura este înconjurată de o porțiune de membrană, formând o
veziculă, care apoi se detașează în citoplasmă, unde poate fi metabolizată sau
poate părăsi celula prin procesul invers, de exocitoză .
A.III. ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ GENERALĂ
Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care studiază
soarta medicamentelor în organism, de la administrare până la eliminare.
Etapele farmacocineticii se derulează simultan, realizând un sistem unitar.
Absorbția reprezintă procesul de pătrundere a medicamentului de la locul
8
FARMACOLOGIE
administrării în circulația sangvină. Distribuția reprezintă transportul
medicamentului în sânge și trecerea lui în țesuturi. Metabolizarea constă în
modificarea structurii chimice a moleculei inițiale a medicamentului, cu
realizarea în general a unei inactivări a acestuia. Eliminarea constă în
excreția medicamentului și a metaboliților acestuia. Viteza de desfășurare a
acestor etape ale farmacocineticii este caracteristică fiecărui medicament în
parte, deci fiecare substanță are un profil farmacocinetic specific.
A.III.1. ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR
Absorbția este primul proces al farmacocineticii, reprezentând
pătrunderea medicamentului de la locul de administrare în circulația
sangvină. Căile de administrare a medicamentelor sunt de 2 tipuri: naturale
și artificiale.
a)Căile naturale : calea digestivă; calea pulmonară; mucoasele;
tegumentele.
b)Căile artificiale: extravasculare; intravasculare; intracardiacă;
seroasele; articulațiile; măduva osoasă; măduva spinării (calea rahidiană).
a. Căile de administrare naturale
1.Calea digestivă (enterală) sau per os este cea mai frecvent
întâlnită în practica medicală, fiind comodă și având avantajul
autoadministrării. Medicamentele administrate prin înghițire sunt supuse
tuturor proceselor secreto-motorii din tubul digestiv. Absorbția pe cale orală
este influențată de factori fiziologici ( pH-ul local, circulația sangvină,
motilitatea gastrointestinală, vîrstă), de factori patologici (hipo- sau
anaclorhidria, hiperaciditatea, tulburările de motilitate gastrointestinală),
precum și de interacțiunile medicamentoase care au loc în urma asocierilor
de medicamente.
În stomac absorbția este influențată de pH-ul sucului gastric și de
prezența alimentelor. Un pH acid al sucului gastric este esențial pentru
absorbția sărurilor de fier (Fe2+) folosite în tratamentul anemiilor feriprive.
Medicamentele cu caracter acid (aspirina, fenobarbitalul) se pot absorbi încă
de la acest nivel. Bazele slabe, intens ionizate (alcaloizii) nu se absorb.
Alimentele, prin diluare, pot întârzia absorbția medicamentelor, astfel că
optim ar fi ca acestea să se administreze pe nemâncate ( a jeun ). Însă, din
cauza efectelor iritante ale majorității substanțelor medicamentoase, ele se
administrează în general postprandial, sau se folosesc forme enterosolubile,
care se absorb în intestin. Absorbția unor medicamente poate fi redusă sau
chiar împiedicată de unele alimente: de exemplu, administrarea
concomitentă de tetraciclină cu preparate lactate determină formarea de
chelați insolubili, cu scăderea marcată a absorbției antibioticului și reducerea
eficacității terapeutice. Organul specializat pentru absorbția medicamentelor
este intestinul subțire , datorită circulației abundente, suprafeței mari (cca
100 m2), prezenței vilozităților intestinale și a proceselor de transport activ.
PH-ul este variabil de-a lungul intestinului (slab acid în duoden și slab
alcalin în jejun). Se absorb atât substanțele cu caracter bazic, cât și cele cu
9
FARMACOLOGIE
caracter slab acid. De la nivelul intestinului subțire medicamentele ajung
prin vena portă în ficat, unde pot suferi un proces de metabolizare parțială,
numit “ efectul primului pasaj hepatic ” sau metabolizare presistemică. În
intestinul gros absorbția medicamentelor este foarte redusă.
2. Calea pulmonară reprezintă administrarea medicamentelor
prin inhalație. Aceasta se realizează bine datorită suprafeței mari și
vascularizației bogate a plămânilor. La nivelul alveolelor pulmonare se
absorb gaze, lichide volatile și aerosoli. Substanțele au molecule mici (optim
diametrul este de 1-5 microni) și sunt liposolubile.
3. Mucoasele se pot folosi atât pentru obținerea unor efecte
sistemice, dar și locale. Mucoasa bucală este foarte bine vascularizată și
permite absorbția substanțelor liposolubile la nivel sublingual și perlingual ,
care ajung direct în vena cavă superioară cu ocolirea ficatului, cu o viteză de
absorbție destul de mare, care permite obținerea unui efect rapid. De
exemplu, nitroglicerina folosită în tratamentul crizelor de angină pectorală,
se absoarbe în cca 3 minute. Administrarea la nivelul mucoasei rectale (sub
formă de supozitoare și clisme) poate determina efecte locale sau sistemice.
Substanțele liposolubile trec în sânge la nivelul venelor hemoroidale și apoi
în vena cavă inferioară, cu ocolirea ficatului. Se preferă această cale în cazul
intoleranței gastrice, la bolnavii hepatici, la comatoși și copii mici. Dozele de
medicament sunt însă mai mari ca pentru calea orală (cu cca 25-30%).
Mucoasa nazală este bine vascularizată și permite absorbția sistemică a
unor compuși liposolubili (de ex. preparate hormonale ca pulberea de
retrohipofiză, administrată prin procedeul de prizare). Mucoasa
conjunctivală se folosește pentru administrarea unor medicamente sub
formă de soluții, unguente, în general pentru efecte locale. Mucoasa genito-
urinară este folosită limitat pentru aplicarea de antiseptice, anestezice
locale, fără apariția unor efecte sistemice.
4.Tegumen tele nu constituie o cale uzuală de administrare a
medicamentelor datorită stratului cornos, care face absorbția dificilă în
special pentru substanțele hidrosolubile. Medicamentele liposolubile se pot
absorbi lent, mai ales dacă pielea este fricționată sau masată. În general,
această cale este preferată pentru efecte locale, dar se pot obține și efecte
sistemice prin aplicarea de plasturi sau sisteme terapeutice transdermice –
TTS (de ex. cu hormoni sau nitroglicerină). Pentru substanțele hidrosolubile
o modalitate de absorbție cutanată este prin intermediul utilizării curentului
electric, procedeul fiind denumit iontoforeză , folosit în afecțiunile reumatice.
b. Căile de administrare artificiale (injectabile)
Căile artificiale sau parenterale se realizează prin străpungerea
țesuturilor. Asigură o absorbție mai rapidă și completă, prezentând avantaje
pentru medicamentele care nu se pot absorbi pe cale digestivă sau în caz de
urgențe. Dezavantajele ar fi că necesită personal calificat, iar preparatele
trebuie să îndeplinească o serie de condiții (să fie sterile, apirogene, să aibă o
anumită presiune osmotică).
10
FARMACOLOGIE
1.Căile extravasculare
a) Calea intradermică – reprezintă injectarea unui volum redus de soluție
(0,02-0,1 ml) pe fața anterioară a antebrațului, în scop de testare a
sensibilității organismului sau pentru desensibilizare.
b) Calea subcutanată – permite injectarea în volum de 1-2 ml a unor soluții
sterile, neiritante, izotone, cu pH apropiat de neutralitate în țesutul
conjunctiv subcutanat, de unde substanța medicamentoasă se absoarbe
prin capilarele sangvine și limfatice. Injecțiile pot fi dureroase datorită
inervației sensitive bogate. Dacă se adaugă hialuronidază, enzimă ce
permeabilizează substanța fundamentală a țesutului conjunctiv, este
grăbită absorbția substanței.
c) Calea intramusculară – prezintă unele particularități deoarece în masele
musculare vascularizația este bogată ceea ce asigură o absorbție rapidă,
iar inervația senzitivă este redusă și injectarea este mai puțin dureroasă.
Pe această cale se pot administra soluții apoase, uleioase, substanțe
iritante cu pH diferit de al plasmei, în cantitate de 1-10 ml. De asemenea,
este o cale de administrare a medicamentelor de depozit (retard). Se va
urmări ca soluțiile uleioase să nu fie injectate într-un vas de sânge. La
sugari și copii mici se recomandă reținere de la folosirea acestei căi,
datorită riscului de fibroză musculară și atrofie.
2.Căile intravasculare
a) Calea intravenoasă permite absorbția rapidă și completă a
medicamentelor, cu apariția promptă a efectului terapeutic, fiind
principala cale utilizată în urgențele medico-chirurgicale. Se pot
administra soluții apoase izotone, hipertone, cu pH diferit de al plasmei.
Nu se pot administra soluții uleioase, hipotone, emulsii, suspensii,
substanțe hemolitice și hemaglutinante. Se poate folosi, de asemenea,
pentru administrarea unor cantități mari pe o perioadă lungă de timp în
ritm lent, prin intermediul trusei de perfuzie. Preparatele trebuie să fie
sterile și apirogene (lipsite de impurități lipopolizaharidice care provoacă
febră).
b) Calea intraarterială este folosită extrem de rar pentru dirijarea efectului
într-o zonă limitată a organismului (de ex. pentru diagnostic radiologic în
cazul arteriografiilor sau pentru administrarea de citostatice). Riscuri:
hemoragie, spasmul arterial și ischemia acută a țesuturilor irigate de acea
arteră.
3. Calea intracardiacă se folosește pentru resuscitare.
4. Seroasele (pleura, pericardul și peritoneul) – permit absorbția
rapidă a soluțiilor apoase. Se folosesc limitat, de exemplu pentru
administrarea de citostatice sau izotopi radioactivi (calea intraperitoneală în
caz de tumori abdominale sau ascită carcinomatoasă).
5. Calea intraarticulară – se folosește pentru tratamente locale.
6. Măduva osoasă – se utilizează în pediatrie pentru obținerea unor
efecte sistemice.
7. Calea rahidiană – constă în administrarea medicamentelor la
nivelul măduvei spinării. Aceasta se poate realiza intrarahidian, în spațiul
11
FARMACOLOGIE
subarahnoidian la nivelul vertebrelor L 2-L3 (ex. rahianestezia) sau peridural ,
în jurul rădăcinilor nervilor spinali (ex. anestezia epidurală).
Încetinirea absorbției – scop și mijloace
Încetinirea absorbției se indică pentru 2 scopuri: prelungirea acțiunii
locale și atenuarea sau anihilarea efectelor generale, respectiv pentru
realizarea unei acțiuni generale prelungite.
1. prelungirea efectului local și atenuarea sau anihilarea celor
generale se poate realiza prin administrarea concomitentă a unei substanțe
vasoconstrictoare. Este cazul anestezicelor locale (xilină, articaină), care în
general au un efect vasodilatator și difuzează de la locul injectării, în asociere
cu adrenalina produce prelungirea efectului lor local și împiedică efectele
generale.
2. pentru realizarea unei acțiuni generale prelungite și obținerea
preparatelor retard (de depozit). Aceasta se poate realiza în următoarele
moduri: pe cale injectabilă prin folosirea unor solvenți macromoleculari, a
esterilor sau administrarea sub formă de soluții uleioase, emulsii sau
suspensii, care se absorb lent sau cedează lent substanțele active
(ex.Moldamin , o penicilină retard folosită în profilaxia reumatismului
articular acut) ; pe cale orală prin folosirea de drajeuri cu învelișuri multiple
(duplex, triplex), de spansule, comprimate tip sandwich sau cu matriță
inertă; pe cale subcutanată prin aplicarea sub piele de pelete sau
comprimate sterile (de ex. cu disulfiram); pe cale cutanată prin folosirea de
plasturi cu absorbție transdermică (de ex. cu nitroglicerină, scopolamină).
A.III.2. DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
Distribuția se realizează după absorbție și este procesul în care are
loc transportul medicamentelor în sânge și difuziunea în țesuturi, în
diferitele compartimente lichidiene ale organismului. Se pot deosebi 3
compartimente sau spații în care are loc distribuția medicamentelor:
– intravascular (medicamentele se distribuie numai în sistemul
vascular; are un volum de cca 3 litri sau 0,04 l/kgc);
– extracelular (medicamentele de distribuie în sânge și lichidul
interstițial; are un volum de cca 12 litri sau 0,16-0,18 l/kgc);
– intracelular (medicamentele se distribuie în toată apa
organismului; volumul este de cca 42 litri sau 0,6 l/kgc).
Distribuția poate fi uniformă sau neuniformă. Puține substanțe se
distribuie uniform în organism (de ex. alcoolul), dar majoritatea
medicamentelor se distribuie inegal.
Factorii care influențează distribuția medicamentelor sunt:
a) circulația sangvină – organele cu o vascularizație bogată (ficat,
mușchi, rinichi) captează o cantitate mare de substanțe, spre
deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care captează
cantități reduse de medicamente.
b) permeabilitatea capilară și existența unor bariere fiziologice – pot
determina o distribuție inegală între diferite medicamente. Astfel,
capilarele din ficat sunt foarte permeabile, sângele venind în
12
FARMACOLOGIE
contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; în sistemul
nervos central trecerea din sânge în țesut se face cu greutate
deoarece la acest nivel se află bariera hematoencefalică (capilarele
sangvine sunt înconjurate de celule gliale sau nevroglii cu rol de
suport și trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele liposolubile
pot trece cu ușurință în creier, iar difuzibilitatea moleculelor
polare, hidrosolubile este foarte mult limitată; bariera placentară
este foarte permeabilă pentru substanțe medicamentoase, mai ales
în cazul sarcinii la termen, unele medicamente distribuindu-se și
în organismul fetal, cu apariția unor efecte toxice.
c) raportul dintre solubilitatea în apă și lipide (coeficientul de
partiție) – medicamentele liposolubile pătrund ușor în țesuturile
bogate în lipide (creier, țesut adipos).
d) legarea de proteinele plasmatice este un factor important care
poate modifica distribuția în organism. Astfel, fracțiunea legată
este inactivă, nu se elimină și nu se transformă. Numai fracțiunea
liberă este activă farmacodinamic. La nivelul proteinelor
plasmatice au loc fenomene de interacțiune și concurență cu
deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, creșterea
eficacității și chiar apariția de efecte toxice. De exemplu, în cazul
administrării de antiinflamatoare nesteroidiene la bolnavi aflați
sub tratament cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, din
cauza legării puternice de proteinele plasmatice ele deplasează de
pe acest sediu medicamentele menționate, cu creșterea proporției
formei libere și apariția de efecte adverse (hemoragii, respectiv
hipoglicemie).
e) legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor
medicamente în unele țesuturi (de ex. tetraciclina se poate
acumula în oase). La nivel tisular medicamentele pot constitui
adevărate “situsuri silențioase”, de unde în anumite condiții se pot
mobiliza, cu apariția unor efecte toxice locale sau determinând
fenomene de intoxicație cronică (ex. plumbul).
Redistribuția este procesul invers distribuției, când medicamentul,
după distribuția primară într-un țesut, ajunge din nou în sânge și de aici se
redistribuie în alt țesut. Acest fenomen are loc în cazul narcoticelor
intravenoase, substanțe liposolubile, care sunt captate de creier, organ bine
vascularizat, bogat în lipide. Își produc efectul rapid, apoi trec în sânge și de
aici se redistribuie în țesutul adipos. Însă, cu toate că efectul farmacodinamic
(narcoza) dispare, ele rămân în organism și o nouă administrare poate duce
la depășirea capacității organismului de a metaboliza și elimina
medicamentul. De aceea, este interzisă repetarea administrării în decurs de
24 de ore.
A.III.3.METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
MEDICAMENTELOR
Metabolizarea medicamentelor este o et apă farmacocinetică
importantă, fiind considerată o modalitate de detoxifiere prin care
13
FARMACOLOGIE
organismul transformă compușii exogeni, printr-un lanț de reacții
biochimice catalizate enzimatic în compuși inactivi, cu o hidrosolubilitate
mai accentuată, ușor de eliminat. Uneori există situații în care metaboliții
sunt substanțe active farmacodinamic, în cazul pro-drog-urilor și în cazul în
care metaboliții au o solubilitate mai redusă decât substanța mamă (ex.
sulfamidele).
Reacțiile de biotransformare pot să aibă loc în plasmă, în ficat,
plămâni, rinichi. Principalul organ de metabolizare este ficatul.
Metabolizarea este catalizată de două tipuri de enzime:
a) enzime microzomiale (din ficat) – care
prezintă slabă specificitate de substrat și
determină transformarea diferitelor
xenobiotice;
b) enzime nemicrozomiale (din citosol,
mitocondrii) – cuprinde enzime libere,
solubile, din plasmă, ficat specifice
metabolismului intermediar, care intervin în
metabolizarea medicamentelor hidrosolubile
și a celor cu o structură asemănătoare
metaboliților fiziologici.
Reacțiile de biotransformare se clasifică în 2 categorii:
I.Reacții ale fazei I (nonsintetice)
II.Reacții ale fazei a II-a (de conjugare sau sinteză)
I.Reacțiile fazei I – sunt cele în care apar sau sunt puse în evidență
grupări funcționale care conferă polaritate ridicată compusului respectiv
(reacții de oxidare, reducere, hidroliză, reacții mixte).
a) Hidroxilare alifatică sau aromatică.
b) Oxidare – oxidarea alcoolilor și a aldehidelor.
c) Dezalchilare (demetilarea la codeină cu obținerea de morfină).
d) Dezaminare oxidativă – ex. la adrenalină.
e) Dehidrogenarea – de la alcooli la aldehide și apoi la acizi.
f) Reducerea – nitroreducere (cloramfenicol), cetoreducere (cloralhidrat).
g) Hidroliza – esterilor (acidul acetilsalicilic în acid salicilic), amidelor
(procainamida, lidocaina), peptidelor.
II.Reacțiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) – sunt reacții în care
metaboliții primari rezultați în reacțiile fazei I sunt conjugați cu diferite
substraturi endogene, rezultând metaboliți secundari, intens polari, cu
hidrosolubilitate mărită, cu capacitate redusă de a traversa membranele
biologice, care sunt ușor eliminabili.
a) Glucuronoconjugarea – este o reacție prin care se transferă acid
glucuronic sub acțiunea catalitică a glucuroniltransferazei.
b) Glutationconjugarea – are loc pentru paracetamol. Dar în doze mari se
ajunge la epuizarea grupărilor –SH libere ale glutationului cu necroză
hepatică. Antidotul este acetilcisteina, care servește ca donor de grupări
–SH.
c) Sulfoconjugarea – sub acțiunea sulfotransferazei (de ex. pentru fenoli,
steroizi).
14
FARMACOLOGIE
d) Acetilarea – sub acțiunea acetiltransferazei (ex. la izoniazidă, sulfamide).
Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influențat
de administrarea concomitentă a mai multor substanțe, în urma unor
fenomene de interacțiune , care sunt inducția enzimatică și inhibiția
enzimatică.
Inducția enzimatică este un proces metabolic care constă în
stimularea sintezei unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, sub
acțiunea unei substanțe exogene numită inductor enzimatic. Inducția
enzimatică este însoțită de creșterea sintezei proteice microzomiale hepatice
și la nivelul citocromului P450, cu hipertrofia reticulului sarcoplasmic. Este
un proces care se adaptează la cantitatea de substrat și poate fi blocat de
substanțe care inhibă sinteza proteică. Are importanță clinică deosebită
deoarece poate afecta metabolizarea substanței respective și a altora care se
administrează concomitent. Astfel, crește viteza de metabolizare a
medicamentelor, scade concentrația plasmatică a acestora cu reducerea
eficacității terapeutice și necesitatea creșterii dozei pentru a obține același
efect terapeutic. Substanțele medicamentoase cu acțiune inductoare
enzimatică sunt numeroase: barbiturice, glutetimida, meprobamatul,
fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina . Fenobarbitalul crește
metabolizarea anticoagulantelor orale, antidepresivelor triciclice,
propranololului, glucocorticoizilor. Rifampicina crește metabolizarea
anticoagulantelor orale, beta-blocanților, estrogenilor, tolbutamidei,
teofilinei, glucocorticoizilor. Când substanța inductoare enzimatică grăbește
pe lângă metabolizarea altor medicamente și propria metabolizare este vorba
de autoinducție enzimatică. Fenomenul de inducție enzimatică are și
aplicații clinice, de exemplu în icterul neonatal, când administrarea de
fenobarbital crește activitatea unei enzime implicate în conjugarea
bilirubinei. Fumul de țigară și unele hidrocarburi pot produce fenomenul de
inducție enzimatică, astfel că la fumători trebuie ajustată doza unor
medicamente (ex. teofilina).
Inhibiția enzimatică este un proces care interferă cu activitatea
enzimatică normală prin inhibarea unor reacții enzimatice, datorită
împiedicării legării substratului. Acest proces este un fenomen de sens opus
inducției enzimatice. Administrarea concomitentă a 2 medicamente care
folosesc aceeași cale enzimatică sau care se leagă de aceleași situsuri de
legare determină apariția unor concentrații plasmatice apropiate de doza
toxică, prin inhibarea metabolizării. Mai multe medicamente se comportă ca
inhibitori enzimatici: cimetidina inhibă metabolizarea anticoagulantelor
orale, benzodiazepinelor, fenitoinei. Eritromicina inhibă metabolizarea
teofilinei, carbamazepinei. Alte inhibitoare enzimatice: fenilbutazona,
cloramfenicolul, ketoconazolul, disulfiramul.
A.III.4.ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă
farmacocinetică. Mecanismele implicate sunt proprii fiecărei căi de eliminare
și sunt de fapt cele fiziologice prin care organismul înlătură produșii de
15
FARMACOLOGIE
metabolism. Medicamentele se elimină ca atare sau sub forma metaboliților
rezultați prin biotransfo rmare. Eliminarea se face în principal prin rinichi,
apoi prin ficat, plămâni, mucoase, tegumente și secreția lactată.
Eliminarea medicamentelor prin rinichi , cel mai important organ de
excreție se face prin 3 procese: filtrare glomerulară, secreție și reabsorbție
tubulară.
-Filtrarea glomerulară este un proces pasiv, majoritatea
medicamentelor filtrându-se la nivelul membranei glomerulare. Trecerea
moleculelor în urina primară este în funcție de cantitatea de plasmă filtrată
și de proporția moleculelor libere din plasmă.
– Secreția tubulară este un proces activ realizat prin intermediul unor
molecule transportoare specializate numite cărăuși. Există cărăuși speciali
pentru acizii organici (anioni) și pentru bazele organice (cationi).
Medicamentele pot intra în competiție pentru secreția tubulară,
modificându-și eliminarea (de ex. probenecidul scade excreția penicilinei G,
ambele molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G în organism,
ceea ce este benefic în anumite infecții, cum ar fi sifilisul).
– Reabsorbția tubulară este un proces pasiv, prin care
medicamentele trec din urina primară către interstițiu și sânge. Substanțele
neionizate sunt liposolubile și deci difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate
nu difuzează și rămân în urină. Prin modificarea pH-ului urinar în așa fel
încât substanța să ionizeze se poate împiedica procesul de reabsorbție. Astfel,
la pH acid crește disocierea substanțelor alcaline cu favorizarea eliminării,
iar alcalinizarea urinii crește disocierea substanțelor acide și deci eliminarea
acestora. Acest fapt are importanță în tratamentul intoxicațiilor acute
medicamentoase. În intoxicațiile cu aspirină sau fenobarbital se alcalinizează
urina cu bicarbonat de sodiu, iar în intoxicațiile cu amfetamină sau alcaloizi
se acidifică urina cu clorură de amoniu sau vitamina C.
Ficatul este un alt organ de excreție prin intermediul secreției
biliare. Medicamentele sau metaboliții acestora folosesc mecanisme
trasportoare active. Micșorarea fluxului biliar poate duce la acumularea
medicamentelor care se elimină prin bilă. Medicamente care se elimină prin
bilă sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina,
hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formează
metaboliți glucuronoconjugați se elimină prin bilă în intestin, iar de aici se
reabsorb, realizând circuitul entero-hepatic.
Plămân ul este un organ de excreție în general pentru acele
substanțe care s-au administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau
gazoase. Viteza eliminării depinde de debitul ventilator, debitul circulator,
diferența de presiune parțială a substanței din sânge și aerul alveolar.
Mucoasele pot constitui uneori căi de excreție pentru unii halogeni
(iod, brom), cu apariția unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivită,
rinită). Excreția salivară este de mică importanță, dar ionii de metale grele se
transformă în sulfuri insolubile și precipită pe coletul dinților, formând
lizereul gingival, un simptom caracteristic în intoxicațiile cu aceste metale.
La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin
intermediul secreției sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub formă
16
FARMACOLOGIE
dizolvată în secreția sudorală pot determina fenomene iritative și inflamație
locală, de ex. bromul se excretă astfel și determină acnee bromică.
Glanda mamară poate constitui prin secreția lactată o modalitate
de excreție a unor medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza în lapte
concentrații chiar mai mari decât cele plasmatice. Fenomenul prezintă
importanță la sugar, deoarece pot apare consecințe toxice. De ex. se excretă
prin lapte glicozidele antrachinonice și cloramfenicolul, care sunt
contraindicate în cursul perioadei de alăptare.
Principalii parametri farmacocinetici
1. Biodisponibilitatea (Bd) reprezintă fracția din doza administrată
oral care ajunge în circulația generală.
2. Volumul aparent de distribuție (Vd) reprezintă volumul total de
lichid în care s-a dizolvat medicamentul, după cum rezultă din
concentrația sa în plasmă. Nu exprimă un volum real, ci unul
imaginar, având o semnificație relativă. Se exprimă în litri sau
l/kgc.
3. Clearance-ul (Cl) redă procesul de epurare a medicamentelor și
reprezintă volumul de plasmă epurat de medicament în unitatea de
timp. Se exprimă în ml/min sau l/oră, raportat la greutatea
corporală.
4. Timpul de înjumătățire (t1/2) este timpul necesar scăderii la
jumătate a concentrației medicamentului în plasmă.
Farmacocinetica dozelor multiple
În cazul administrării repetate a medicamentelor contează intervalul
de timp dintre doze. Când intervalul dintre doze este mai mic decât cel
necesar epurării totale (adică de 4 ori timpul de înjumătățire), substanța se
acumulează. Când cantitatea administrată devine egală cu cea epurată se
realizează o stare de echilibru sau de platou. În jurul acestui platou se produc
fluctuații după fiecare administrare. Dacă o substanță este puțin toxică se pot
admite fluctuații mari (de ex. penicilina G). În cazul medicamentelor cu timp
de înjumătățire lung, se începe tratamentul prin administrarea unei doze
mai mari, de atac până ce se ajunge la starea staționară , iar apoi se
administrează doze mai mici, de întreținere pentru înlocuirea cantității
pierdute (de ex. digoxinul). La administrări repetate apare riscul intoxicației
prin cumulare materială. Dar există și situația când se produce o cumulare a
efectelor în timp sau alobioza (de ex. la alcoolul etilic).
A.IV.ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALĂ
A.IV.1. MECANISMUL DE ACȚIUNE AL MEDICAMENTELOR
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectul
medicamentului, în urma interacțiunii cu structura vie. Ea determină
relațiile de cauzalitate dintre medicament și efectul farmacologic prin
17
FARMACOLOGIE
stabilirea mecanismului de acțiune. Medicamentele pot acționa la nivelul
diferitelor aparate și sisteme, la nivel celular și la nivel molecular.
1. Acțiunea medicamentelor la nivelul aparatelor și
sistemelor organismului – medicamentele pot acționa asupra
diferitelor aparate și sisteme efectoare, precum și asupra
organismului întreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot acționa asupra
sistemului nervos vegetativ, sistemului nervos central, la nivelul
autacoizilor, etc.
2. Acți unea medicamentelor la nivel celular – majoritatea
medicamentelor acționează la nivel celular asupra unor structuri
biologice țintă. La nivelul membranei celulare medicamentele pot
modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare și
excitație sau hiperpolarizare cu inhibiție; funcția unor mecanisme
transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhibă ATP-aza Na+/K+-
dependentă; omeprazolul inhibă pompa protonică H+/K+-ATP-aza).
La nivelul organitelor pot acționa unele antibiotice (cloramfenicol,
macrolide) care interferă cu sinteza proteică la nivel ribozomial;
corticosteroizii stabilizează membrana lizozomală, etc. La nivelul
nucleului acționează medicamentele anticanceroase, hormonii
steroizi.
3. Acțiunea medicamentelor la nivel molecular – la acest
nivel medicamentele pot acționa specific și nespecific. Mecanismele
nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic. De exemplu,
anestezicele generale produc o modificare a stării coloid-osmotice a
membranelor neuronale, cu stabilizare membranară și inhibiție.
Mecanismele specifice se realizează atunci când substanța
medicamentoasă produce modificări la nivelul unor structuri
biologice sau intervine în procese fiziologice. Medicamentele pot
influența anumite procese biochimice: blocarea unor canale ionice
(blocanții canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activității
enzimatice (de ex. inhibarea activității enzimei de conversie a
angiotensinei). Tot specifică este și acțiunea asupra unor structuri
biologice specializate numite receptori farmacologici sau
farmacoreceptori. Aceștia sunt macromolecule proteice care au
capacitatea de a recunoaște și lega specific molecule mici (mediatori,
medicamente), formând complexe, care comandă acțiuni biologice.
Substanțele medicamentoase care stimulează receptorii se numesc
agoniști , iar cele care blochează receptorii se numesc antagoniști .
Acțiunea medicamentului asupra structurii receptoare determină
apariția unui efect în urma a 3 etape farmacodinamice distincte:
– legarea medicamentului de structura biologică țintă;
-amplificarea răspunsului produs de medicament prin reacții enzimatice în
cascadă;
– răspunsul biologic propriu-zis (contractil, secretor, metabolic).
A.IV.2.RELAȚIILE DOZĂ-EFECT CARE CARACTERIZEAZĂ EFECTUL
FARMACOLOGIC
18
FARMACOLOGIE
Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse în
starea morfofuncțională a organismului ca răspuns la o doză de substanță
activă. Relația dintre mărimea dozei și efectul medicamentului este o
problemă fundamentală. Stabilirea rela ției doză-efect impune măsurarea
efectului produs și corelarea lui cu doza administrată. Într-un sistem
cartezian, notându-se pe abscisă dozele administrate, iar pe ordonată
efectele observate (intensitatea sau frecvența lor), se vor obține curbe doză
efect care corespund următoarelor tipuri de relații:
1. relația liniară este o dreaptă, în care intensitatea efectului crește
direct proporțional cu doza de medicament. Apare extrem de rar, mai
ales în cazul medicamentelor cu acțiune nespecifică.
2. relația exponențială este o hiperbolă, în care la început paralel cu
creșterea dozei se observă o creștere proporțională a efectului, iar apoi o
creștere din ce în ce mai lentă a efectului, (porțiunea aplatizată a curbei),
datorită saturării structurilor receptoare.
3. relația sigmo idă corespunde unei curbe sigmoide, având forma unui S
alungit, cu porțiunea inițială și terminală aplatizate, unde creșterea
dozelor duce la o creștere mică a efectelor. În porțiunea mijlocie o
creștere mică a dozelor determină variații mari ale efectului.
Majoritatea efectelor farmacodinamice obținute după administrarea
medicamentelor se pot încadra în următoarele 2 categorii:
a) efecte gradate (cantitative)- care variază în funcție de doză.
b) efecte unice (cuantale, calitative ) exprimate printr-un cuantum
(procent) sau efecte de tip „tot sau nimic”.
A.IV.3. TIPURI DE DOZE
Există m ai multe tipuri de doze ce caracterizează medicamentele:
I. Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice sunt
acelea care provoacă efecte farmacodinamice corespunzătoare din punct de
vedere terapeutic. Domeniul dozelor terapeutice începe cu doza eficientă
minimă care produce efect numai la indivizii hipersensibili. Doza maximă
tolerată sau doza eficientă 100 (DE 100) este doza care produce efect la toți
indivizii. Doza cea mai semnificativă dn punct de vedere biologic este doza
eficientă medie (DE 50),care provoacă efect în 50% din cazuri. În practica
medicală se lucrează cu doze uzuale , care sunt dozele eficiente medii pentru
odată și pentru 24 de ore. În Farmacopeea Română Nr. X sunt prevăzute
dozele terapeutice maxime, adică acele cantități care pot fi administrate fără
risc de intoxicație.
II. Dozele toxice (DT) sunt acele doze mai mari decât cele
terapeutice care determină intoxicații acute medicamentoase (doză toxică
minimă, medie și maximă).
III. Dozele letale (DL) sunt acele doze care produc moartea
animalelor de experiență. De ex. DL 1, DL 5, DL 99. Cea mai importantă este
doza letală medie (DL 50), acea doză care produce moartea a 50% din
animalele unui lot de experiență.
19
FARMACOLOGIE
Riscul administrării unui medicament depinde de raportul între
dozele terapeutice, respectiv toxice sau letale. Astfel, există mai multe relații
între doze, ca de exemplu:
a) Zona maniabilă (zona terapeutică ) este intervalul dintre doza eficientă
minimă și doza maximă tolerată;
b) Indicele terapeutic este raportul dintre doza letală medie (DL 50) și doza
eficientă medie (DE 50); pentru ca un medicament să poată fi introdus în
terapie trebuie să fie de minimum 10.
c) Marginea de siguranță este distanța dintre doza maximă tolerată și doza
toxică minimă.
A.IV.4.FACTORII CARE INFLUENȚEAZĂ RELAȚIA DOZĂ-EFECT
Efectul medicamentului, ca răspuns la o anumită doză administrată
poate fi influențat de mai mulți factori:
a)factori dependenți de organism
b)factori dependenți de mediu
c)efectul placebo
a) Factorii dependenți de organism
1. specia – este importantă în cadrul farmacologiei experimentale,
deoarece între specii pot exista deosebiri importante privind
metabolizarea sau receptivitatea față de medicament. De asemenea, nu
există o suprapunere perfectă între sistemele biologice de la om și
animal. De exemplu, iepurele este rezistent la atropină, deoarece deține o
enzimă care inactivează substanța, care este însă foarte toxică pentru om.
2. vârsta – poate fi cauza unor modificări ale efectelor datorită unor
particularități farmacocinetice, mai ales la vârstele extreme.
Astfel , la sugari și copii mici, masa corporală este mai mică,
cantitatea de apă mai mare, sistemele enzimatice sunt imature. De aceea se
folosesc anumite formule pentru a calcula dozele la aceasstă categorie de
vârstă. Există formule care iau în calcul vârsta, altele greutatea corporală.
Cele mai bune sunt nomogramele, de pe care se pot citi direct dozele în
funcție de suprafața corporală.
Formula lui Young : DC =DAx V/(V+12), unde D C este doza la copil, D A
este doza la adult, V este vârsta copilului (în ani).
Formula lui Clark : DC = D A x G x F /70, unde G este greutatea
copilului în kg, F este factorul de corecție a masei corporale (egal cu 2 dacă
greutatea este cuprinsă între 10-16 kg; egal cu 1,5 dacă greutatea este
cuprinsă între 16-36 kg și egal cu 1,25 dacă greutatea este cuprinsă între 36-
56 kg).
Formula lui Fried (pentru sugari): DS = D A x V S/150, unde V S este
vârsta sugarului (în luni).
La copii distrofici – se folosește un procent calculat din doza
corespunzătoare a adultului. (%) CD = 2 a + b ± 12, unde a este vârsta
copilului (în ani); b este greutatea copilului (în kg); se adaugă 12 dacă
medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) și se scade 12
dacă copilul prezintă o tolerabilitate scăzută la medicament (ex. opioidele).
20
FARMACOLOGIE
La bătrâni (peste 65 ani) dozele terapeutice trebuie reduse cu cca
25% față de adult.
3. starea hormonală – poate uneori modifica relația doză-efect, deoarece
hormonii androgeni cresc metabolizarea hepatică a medicamentelor, iar
estrogenii scad metabolizarea medicamentelor.
4. factorii ereditari – pot modifica reactivitatea individuală a
organismului. Există unele deficite enzimatice congenitale, care
determină apariția unor reacții paradoxale după unele medicamente, ca
urmare a alterării proceselor de metabolizare a medicamentelor (așa
numite reacții de idiosincrazie). Un exemplu este deficitul congenital de
pseudocolinesterază, care determină apariția apneei prelungite după
administrarea de suxametoniu .
5. stările patologice – influențează răspunsul terapeutic la o anumită
doză de medicament. De obicei o funcție dereglată este mai sensibilă la
acțiunea unui medicament. De exemplu, tonicardiacele nu au efect pe
miocardul sănătos, dar cresc forța de contracție a miocardului
insuficient; antipireticele scad febra, dar nu influențează temperatura
normală. Insuficiența hepatică contribuie la diminuarea metabolizării la
acest nivel a medicamentelor; în ciroza hepatică există o hipoproteinemie
care poate modifica legarea medicamentelor de proteinele plasmatice.
Insuficiența renală duce la acumularea medicamentelor care se elimină
renal.
b) Factorii dependenți de mediu
1. alimentația – poate modifica răspunsul biologic. Astfel, în timpul
tratamentului cu unele antihelmintice nu se consumă alimente bogate în
grăsimi, deoarece este favorizată emulsionarea medicamentelor, cu
absorbția sistemică și efecte toxice asupra macroorganismului.
2. temperatura ambiantă – poate influența eficacitatea unor
medicamente. De exemplu, antihipertensivele sunt mai eficiente vara
datorită vasodilatației și transpirației intense, cu pierdere marcată de
ioni de sodiu, decât iarna când există o vasoconstricție reactivă.
3. bioritmurile (cronobiologi a). De exemplu, administrarea
glucocorticoizilor se face dimineața, când și secreția endogenă de cortizol
este maximă, și astfel se previne instalarea unei atrofii a
corticosuprarenalei, printr-un mecanism de contrareglare.
c) Efectul placebo
Placebo este un termen din limba latină, care tradus înseamnă „ eu
voi place ”. Reprezintă un efect favorabil, de natură psihologică, a unei
substanțe sau procedeu terapeutic, fără a avea legătură cu proprietățile
farmacodinamice ale substanței sau procedeului folosit. În farmacologie prin
placebo se înțelege efectul unui medicament aparent, lipsit de substanță
medicamentoasă, dar cu formă identică cu a unui preparat medicamentos. Se
consideră că cca 35% din populație sunt placebo reactivi și un asemenea
medicament aparent poate influența la acest segment din populație un
proces patologic. Mecanismul de producere a acestui efect nu este pe deplin
elucidat, considerându-se că la bază ar sta eliberarea de endorfine din
nevrax, fenomene de ordin psihologic, autosugestia, experiența trecută,
reflexele condiționate. Prezintă efect placebo antialgicele, anxioliticele,
21
FARMACOLOGIE
sedativele. Fenomenele organice severe, cum ar fi metastazele sau
osteoporoza nu suferă influențe placebo. Fenomenul placebo are importanță
în cadrul psihoterapiei , permițând utilizarea unor doze mai mici din
medicamentele active și astfel reducerea reacțiilor adverse, precum și în
studiile clinice de evaluare a unui nou medicament, când trebuie
întotdeauna să existe un lot martor sau control tratat cu placebo, iar efectul
obținut după placebo se scade din efectul substanței de cercetat. Evaluarea
clinică placebo controlată se face utilizând trei modele: modelul deschis,
când bolnavul știe că primește preparat placebo; modelul orb, în care
bolnavul nu cunoaște tipul medicației, dar personalul medical da; modelul
dublu orb, când nici bolnavul, nici personalul medical nu cunosc medicația,
ci numai persoana care face evaluarea studiului clinic.
A.V. INTERACȚIUNILE MEDICAMENTOASE
Interacțiunile medicamentoase apar la asocierea a două sau mai
multe medicamente administrate concomitent. Medicamentele pot acționa
independent fără a se influența reciproc, sau mai frecvent, pot determina
interacțiuni care modifică efectul terapeutic în sensul intensificării sau al
diminuării lui. Există o serie de preparate farmaceutice care conțin mai
multe medicamente în proporție fixă. Dar, uneori, asocierea poate crește
riscul reacțiilor adverse sau nu conduce la beneficii terapeutice reale.
INTERACȚIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARM ACOCINETIC
Acest tip de interacțiuni au loc în diferite etape ale farmacocineticii
(absorbție, distribuție, metabolizare și eliminare), putând avea consecințe
importante asupra efectelor farmacologice și a eficacității terapeutice.
1.Interacțiuni în cursul procesului de absorbție
a) Modificarea de pH a sucurilor gastric și intestinal modifică
ionizarea substanțelor și poate influența absorbția medicamentelor. Astfel,
un pH acid reduce absorbția medicamentelor alcaline, iar un pH alcalin
scade absorbția medicamentelor acide.
b) Combinarea în tubul digestiv poate diminua absorbția unor
substanțe. De exemplu, tetraciclinei în combinație cu metale bivalente sau
trivalente formează chelați sau complexe greu absorbabile. Colestiramina, o
rășină chelatoare poate lega digitoxina, hormonii tiroidieni, anticoagulantele
orale, scăzându-le absorbția. Sucralfatul, un pansament gastric scade
absorbția tetraciclinei și ciprofloxacinei.
c) Sindroamele de malabsorbție apărute ca urmare a administrării
unor medicamente pot influența negativ absorbția altor substanțe. De
exemplu, neomicina prin acest mecanism inhibă absorbția fierului, vitaminei
B12 și a acidului folic.
d) Întârzierea golirii stomacului poate scădea absorbția. Astfel,
parasimpatoliticele și opioidele pot întârzia absorbția paracetamolului.
Antiacidele întârzie absorbția fenobarbitalului și a izoniazidei.
22
FARMACOLOGIE
e) Grăbirea golirii stomacului poate accelera absorbția.
Metoclopramidul favorizează absorbția mai rapidă a aspirinei și
paracetamolului.
f) Scăderea motilității intestinale prin parasimpatolitice,
antihistaminice H1, antidepresive triciclice și neuroleptice fenotiazinice
favorizează absorbția substanțelor mai puțin solubile, cum sunt
anticoagulantele orale.
g) Creșterea motilității intestinale prin laxative, metoclopramid și
neostigmină scade absorbția medicamentelor mai puțin solubile.
h) În cazul administrării medicamentelor pe cale injectabilă pot
apare interacțiuni la nivelul absorbției. Iată câteva exemple:
vasodilatatoarele favorizează absorbția medicamentelor injectate subcutanat
sau intramuscular, iar vasoconstrictoarele o întârzie (adrenalina încetinește
absorbția anestezicelor locale); hialuronidaza favorizează difuziunea
substanțelor injectate subcutanat și le grăbește absorbția; asocierea
benzilpenicilinei cu procaina determină formarea unui ester greu solubil care
se absoarbe lent de la locul injectării.
2. Interacțiuni la nivelul procesului de distribuție
a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecințe asupra
biodisponibilității medicamentelor metabolizate puternic de către ficat. De
exemplu, propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizării
lidocainei, procainamidei și astfel creșterea concentrației lor plasmatice.
Izoprenalina crește circulația hepatică și scade concentrația lidocainei în
sânge.
b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează concurenței
medicamentelor care se leagă intens de acest sediu. Ca urmare a acestei
interacțiuni, poate crește eficacitatea medicamentului deplasat sau chiar
apariția unor efecte toxice ale acestuia. De exemplu, aspirina în doze mari
deplasează sulfamidele antidiabetice cu apariția hipoglicemiei, iar
sulfamidele antibacteriene deplasează anticoagulantele orale cu apariția
hemoragiilor.
c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul țesuturilor poate
determina creșterea concentrației plasmatice a unor medicamente. De
exemplu, verapamilul și chinidina pot deplasa digoxina.
3. Interacțiuni la nivelul procesului de metabolizare
a) Inhibiția enzimatică este realizată de unele medicamente care
inhibă mai ales enzimele microzomiale oxidative hepatice, datorită
competiției pentru locurile de legare ale substratului pentru enzimă. Ca
urmare cresc efectele farmacologice și riscurile toxice, ceea ce impune
ajustarea dozei. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide,
cloramfenicolul, ketoconazolul, disulfiramul micșorează metabolizarea
fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei, diazepamului și
medazepamului.
b) Inducția enzimatică se realizează prin intervenția unor
medicamente cu proprietăți inductoare asupra enzimelor microzomiale care
metabolizează xenobioticele, cu accelerarea metabolizării substanțelor cu
care se administrează concomitent și astfel scăderea concentrației lor
23
FARMACOLOGIE
plasmatice și reducerea efectelor terapeutice. Au efect inductor enzimatic
fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina,
griseofulvina. De exemplu, fenobarbitalul crește metabolizarea
anticoagulantelor orale, antidepresivelor triciclice, propranololului,
blocanților canalelor calciului, glucocorticoizilor. Rifampicina crește
metabolizarea anticoagulantelor orale, chinidinei, estrogenilor, tolbutamidei,
teofilinei, beta-blocanților.
4. Interacțiuni la nivelul procesului de eliminare
a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea
reabsorbției tubulare, iar forțarea diurezei este o metodă de tratament în
cursul intoxicațiilor acute medicamentoase.
b) Modificarea pH-ului urinar influențează reabsorbția tubulară a
medicamentelor. Astfel, alcalinizarea urinii crește eliminarea substanțelor
acide, iar acidifierea urinii crește eliminarea substanțelor alcaline.
c)Competiția pentru transportorii activi (carrier) poate reduce
eliminarea unor medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid și
penicilina G este utilă în practica terapeutică, deoarece acesta inhibă
procesul de eliminare la nivelul secreției tubulare a antibioticului și-i
prelungește prezența în organism.
INTERACȚIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACODINAMIC
În cazul în care în urma asocierii a două sau mai multe medicamente
au loc interacțiuni la nivelul biofazei este vorba de interacțiuni de ordin
farmacodinamic. Efectul asocierii poate fi de creștere a eficacității
terapeutice, când se vorbește de un sinergism sau dimpotrivă se poate
ajunge la o diminuare, anulare sau chiar inversare a efectului, când este
vorba de antagonism .
1.Sinergismul constă în intensificarea unor efecte farmacodinamice
ca urmare a asocierii a două sau mai multe medicamente. În funcție de
gradul de influențare deosebim 2 tipuri de sinergism:
a) Sinergismul aditiv (de sumare) apare atunci când efectul asocierii
este egal cu suma aritmetică a efectelor parțiale. Se produce în urma asocierii
medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de acțiune asemănătoare.
De exemplu, apare între medicamentele analgezice antipiretice care intră în
compoziția unor preparate de tip antinevralgic ( Fasconal , Codamin, etc).
Avantajul acestui fenomen este că permite reducerea dozei din fiecare
ingredient și astfel scăderea incidenței efectelor adverse.
b) Sinergismul supraaditiv (potențializator) se realizează atunci
când efectul global al combinației depășește cu mult suma efectelor parțiale
sau asocierea determină intensificarea unor efecte care se observă numai la
unul din medicamentele asociate. De exemplu, la asocierea dintre
clorpromazină și anestezice generale se observă intensificarea marcată a
efectului narcotic, cu prelungirea duratei și profunzimii narcozei. Aceasta
permite folosirea unor doze mai mici de anestezic general cu mai puține
riscuri toxice.
24
FARMACOLOGIE
Importanța sinergismului rezidă în posibilitatea utilizării de doze
mai mici de medicamente cu mai puține riscuri de efecte adverse. Dar
sinergismul poate apare și între efectele secundare, nedorite. De aceea nu se
asociază niciodată medicamente care au efecte adverse similare (de ex.
aminoglicozide cu polimixine, metotrexat cu cloramfenicol).
2.Antagonismul se produce când o substanță scade, anulează sau
chiar inversează efectul unei alte substanțe cu care se asociază. Există mai
multe mecanisme de producere a antagonismului:
a) fizico-chimic – care se realizează prin reacții fizice sau chimice. De
ex. neutralizarea unui acid cu o bază; folosirea substanțelor chelatoare
(EDTA, dimercaptopropanol) care leagă metale grele; împiedicarea
absorbției toxicelor prin folosirea de substanțe adsorbante (cărbunele
medicinal).
b) fiziologic – se produce între două medicamente care acționează pe
aceleași structuri biologice, dar cu mecanisme de acțiune contrare. De ex.
administrarea concomitentă de parasimpatomimetice cu simpatomimetice
sau de central-excitante cu central-deprimante.
c) farmacologic – se produce la nivelul receptorilor farmacologici.
După mecanism este de 2 feluri:
c1) competitiv – apare când cele 2 substanțe administrate
concomitent concurează pentru ocuparea aceluiași sediu de legare
de la nivelul receptorului farmacologic. Antagonismul competitiv
este reciproc complet deoarece cele 2 substanțe își pot anula
reciproc efectele, reversibil și specific. De ex. antagonismul dintre
acetilcolină (un parasimpatomimetic) și atropină (un
parasimpatolitic), sau dintre morfină și antagonistul de opioide
naloxon.
c2) necompetitiv – apare când medicamentele acționează pe diferite
puncte de legare ale aceluiași receptor, fără a intra în competiție sau
acționează într-o altă verigă, într-un alt moment al mecanismului de acțiune
sau acționează pe receptori diferiți. Antagonismul necompetitiv este
ireversibil. De ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverină, un
antagonist funcțional al acesteia.
Antagonismul este important în tratamentul intoxicațiilor acute
medicamentoase prin folosirea de antidoturi, dar și pentru reducerea sau
anularea efectelor adverse ale unor substanțe medicamentoase.
INCOMPATIBILITĂȚILE MEDICAMENTOASE
Incompatibilitățile medicame ntoase reprezintă acele asocieri
medicamentoase care sunt nedorite, nefolositoare, chiar periculoase
deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic sau la apariția unor efecte
adverse grave. Pot avea loc înaintea procesului de absorbție (in vitro), fiind
numite incompatibilități farmaceutice sau după absorbția în organism (in
vivo), care se numesc incompatibilități farmacodinamice.
Incompatibilitățile farmaceutice au loc înaintea pătrunderii
medicamentelor în organism. Pentru soluțiile injectabile sau perfuzii pot
25
FARMACOLOGIE
surveni complexări, precipitări, oxidări sau reacții fizico-chimice cu apariția
inactivării.
Exemple:
oAminofilina nu se amestecă cu nici un alt medicament în seringă,
iar în perfuzie nu se amestecă cu clorura de calciu, penicilina G,
noradrenalină, izoprenalină.
oAmpicilina nu se amestecă cu alte medicamente.
oAtropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu,
noradrenalină.
oBicarbonatul de sodiu nu se amestecă cu săruri de calciu,
atropină, adrenalină.
oCalciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat și tetracicline.
oCloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele.
oDopamina nu se amestecă cu alte medicamente.
oDiazepamul nu se amestecă cu alte medicamente în seringă, nu se
diluează.
oDigoxinul nu se amestecă cu alte medicamente.
oFierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C.
oFitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte
medicamente.
oFurosemidul nu se amestecă cu alte medicamente.
oGentamicina nu se amestecă cu alte medicamente.
oHep arina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide.
oHidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină,
opioide.
oInsulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină.
oIzoprenalina nu se amestecă cu aminofilină, barbiturice, calciu,
ser fiziologic.
oKanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice.
oLidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu.
oLincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice.
oMgSO 4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
oMetotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente.
oNoradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de
sodiu, ser fiziologic, Ringer lactat.
oNitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente.
oOxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină,
bicarbonat de sodiu.
oOxitocin a nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu și
vitamina C.
oPapaverina nu se amestecă cu substanțe acide (vitamina C,
heparină).
oPenicilina G potasică nu se amestecă cu aminofilină, vitaminele
B, vitamina C, Ringer lactat.
oTetraciclinele nu se amestecă cu alte medicamente.
26
FARMACOLOGIE
oVitaminele B și vitamina C nu se amestecă cu aminofilină,
antibiotice.
Incompatibilitățile farmacodinamice – au loc in vivo. De
exemplu, nu se asociază antibiotice bactericide de tipul penicilinelor cu
antibiotice bacteriostatice de tipul tetraciclinelor sau al cloramfenicolului.
A.VI. ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ
Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocupă cu
studiul intoxicațiilor medicamentoase și a reacțiilor adverse ale
medicamentelor.
A.VI.1. INTOXICAȚIILE ACUTE MEDICAMENTOASE
Intoxicațiile acute medicamentoase reprezintă o stare patologică
determinată de administrarea accidentală sau intenționată a unei doze mari
de medicament, mult superioare celei terapeutice. Intoxicațiile acute sunt
cele care apar după o doză unică, putându-se clasifica în supraacute – când
se administrează o doză superioară celei letale și acute propriu-zise – când se
administrează doze mai mari decât cele terapeutice. Intoxicațiile cronice fac
obiectul toxicomaniilor și a dopajului sportiv.
Intoxicațiile acute medicame ntoase ocupă un loc important în
patologia umană. Printre medicamentele incriminate curent în aceste
intoxicații sunt benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele,
neurolepticele. Uneori apar intoxicații cu diverse asociații medicamentoase
de deprimante ale sistemului nervos central.
Tratamentul intoxicațiilor acute constă în măsuri nespecifice, care
urmăresc micșorarea cantității de toxic din organism, tratament simptomatic
și susținerea funcțiilor vitale, respectiv măsuri specifice care constau în
folosirea medicației de tip antidot.
a) Măsurile nespecifice
1. Micșorarea cantității de toxic în organism se poate realiza prin
următoarele mijloace:
– când toxicul a fost ingerat se recomandă provocarea vomei prin
stimularea mecanică a peretelui posterior al faringelui sau prin
administrarea de substanțe emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de
muștar în apă sau chiar ingestia de apă călduță. Se contraindică
provocarea vărsăturilor în cazul intoxicațiilor cu substanțe caustice,
excitante centrale precum și la comatoși.
– se pot efectua spălături gastrice, justificate până la cel mult 7 ore de la
ingestia toxicului. Se contraindică în intoxicația cu caustice și central-
excitante. Se poate folosi și cărbunele medicinal sau cărbunele
activat, care are proprietăți adsorbante, fiind considerat un așa numit
„antidot universal”. Are o suprafață foarte mare, de cca 1000 m2/g,
putând împiedica absorbția digestivă a unui mare număr de substanțe cu
excepția fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice,
solvenților organici și agenților corozivi.
– se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de
sodiu).
27
FARMACOLOGIE
– pentru creșterea eliminării urinare a toxicului se administrează manitol
sau perfuzie cu furosemid.
– pentru substanțele acide (aspirină, fenobarbital) eliminarea urinară
poate crește prin alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru
substanțele bazice (amfetamină) se acidifiază urina cu acid ascorbic
(vitamina C).
– în intoxicații masive se face dializă, iar uneori exsanghinotransfuzie.
– dacă pielea a fost expusă la toxic se fac spălături cu apă și se
îndepărtează îmbrăcămintea contaminată, iar în cazul afectării ochiului
se face imediat irigație cu apă timp de 5 minute.
2. Susținerea funcțiilor vitale (circulația și respirația) se face în servicii de
terapie intensivă prin ventilație mecanică, masaj cardiac extern,
administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu
monitorizarea unor parametri ai funcției circulatorii, respiratorii și a unor
reflexe.
b) Măsurile specifice – constau în administrarea de antidoturi –
substanțe capabile să combată specific fenomenele toxice induse de unele
medicamente. Ele pot acționa prin antagonism chimic, funcțional sau
farmacologic. De exemplu:
1. Nalorfina sau naloxona în intoxicații cu morfină și alte opioide care
deprimă centrul respirator.
2. Atropina și obidoxima (Toxogonin) în intoxicații cu inhibitori de
acetilcolinesterază (compuși organofosforici).
3. Fitomenadiona (Vitamina K 1) în intoxicații cu anticoagulante orale.
4. EDTA în intoxicații cu plumb.
5. Bemegridă (Ahypnon) sau Karion în intoxicații cu barbiturice sau
anestezice generale.
6. Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos în intoxicații
cu substanțe convulsivante.
7. Trihexifenidil (Romparkin) în intoxicații cu neuroleptice care
determină parkinsonism medicamentos.
8. Acetilcisteină în intoxicații cu paracetamol.
9. Pilocarpină în intoxicații cu atropină sau parasimpatolitice.
10. Propranolol în intoxicații cu beta-stimulatoare.
11. Glucoză 10% sau glucagon în intoxicații cu insulină saun
hipoglicemiante.
12. Protamină în intoxicații cu heparină.
13. Albastru de metilen în intoxicații cu substanțe methemoglobinizante.
14. Vitamina B6 ( Piridoxina) în intoxicații cu izoniazidă.
15. Leucovor in în intoxicații cu metotrexat.
16. Kelocyanor ( Cobalt edetat) în intoxicații cu cianuri.
17. Dimercaprol în intoxicații cu mercur și arsenic.
18. Deferoxamină (Desferal) în intoxicații cu fier.
A.VI.2. REACȚIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE
Reacțiile adverse provocate de medicamente sunt fenomene
neplăcute, dăunătoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de
28
FARMACOLOGIE
medicamente . Frecvența lor în condiții de spitalizare este de cca 15%.
Bătrânii, copiii și femeile însărcinate prezintă un risc mai mare. Principalele
simptome se situează în ordinea descrescândă a frecvenței la nivelul pielii,
tubului digestiv, sistemului nervos central, sângelui, aparatului circulator.
I.REACȚIILE ADVERSE DE TIP TOXIC – sunt dependente de doză și de
proprietățile farmacodinamice ale medicamentului. Se manifestă prin
tulburări funcționale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate și sisteme.
Factorii care determină dozele uzuale de medicament să provoace fenomene
toxice depind de individ și de medicament.
a) factorii legați de individ :
-reactivitatea biologică individuală (prezintă risc mai ales
indivizii hipersensibili, situați în partea stângă a curbei lui
Gauss);
-insuficiența organelor de epurare (ficat, rinichi);
– anumite stări patologice de organ sau metabolice (de ex.
miocardul bolnav sau hipopotasemia favorizează aritmiile);
b) factori legați de medicament
– indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidel e,
digoxinul);
– folosirea nejustificată a unor căi de administrare cu risc toxic
mare (ex. injectarea intravenoasă a adrenali nei, aminofilinei);
-scheme de administrare inadecvate;
– anumite interacțiuni farmacologice (de ex. asocierea
adrenalină-halotan determină un risc crescut de aritmii
severe; asocierea anticoagulante orale – aspirină poate duce la
hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene
-glucocorticoizi prezintă un risc marcat de a genera ulcer
gastric, iar asocierea tranchilizante minore – alcool duce la o
sedare excesivă).
Exemple de reacții adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea
determinată de izoniazidă, nefrotoxicitatea după gentamicină, ototoxicitatea
după streptomicină sau furosemid.
II.REACȚIILE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN ȘI
CANCERIGEN
α)Reacțiile de tip teratogen sau dismorfogen – se referă la
capacitatea unor medicamente de a determina malformații
congenitale sau monstruozități ( theratos = monstru) la produsul de
concepție, în urma administrării lor în cursul perioadei de
graviditate. În funcție de perioada sarcinii în care apar tulburările,
deosebim:
– zigopatii – când medicamentul acționează în primele 2
săptămâni de sarcină. Se finalizează de obicei cu avort spontan.
– embriopatii – când medicamentul este administrat între
săptămânile 2 și 12 de sarcină. Sunt cele mai grave: gură de lup, buză de
iepure, malformații cardiace, focomelie.
– fetopatii – când medicamentul se administrează după 12
săptămâni de sarcină. Se aseamănă cu reacțiile de tip toxic de la adult.
29
FARMACOLOGIE
De exemplu, administrarea streptomicinei după 12 săptămâni de sarcină
determină surditate la făt.
Datorită acestor considerente, administrarea medicamentelor la
gravide se face cu multă precauție, evitându-se, mai ales în primele 12
săptămâni de sarcină. Dacă totuși se impune administrarea medicamentelor
pe perioada gravidității, se aleg numai acele medicamente demult introduse
în terapie, care au trecut „ proba timpului ”. Există însă unele medicamente
strict contraindicate la gravide, și anume:
1. Citostaticele – opresc înmulțirea celulară;
2. Substanțele hormonale și antihormonale – de ex. steroizii
anabolizanți produc masculinizarea fătului de sex feminin, iar
estrogenii feminizarea fătului de sex masculin; antitiroidienele
produc gușă la făt;
3. Anticoagulantele orale – produc malformații cranio-faciale, ale
sistemului nervos central. Se înlocuiesc cu heparină, care nu
traversează bariera placentară;
4. Antidiabeticele orale – se înlocuiesc cu insulină;
5. Unele antibiotice : tetracicline, cloramfenicol, streptomicină,
rifampicină.
Prezintă risc incert amfetaminele care produc malformații diverse și
cresc mortalitatea fetală; antidepresivele triciclice care produc malformații
ale membrelor; glucocorticoizii care produc malformații cranio-faciale;
vitaminele A și D în doze mari, care pot produce malformații diverse.
Medicația antiepileptică trebuie folosită în timpul sarcinii, dar în dozele
active cele mai mici, deoarece și aceste substanțe pot produce malformații.
Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot
fi cauză de avort sau naștere prematură. Administrarea în preajma nașterii
de beta 2-stimulatoare sau sulfat de magneziu injectabil determină
întârzierea nașterii sau oprirea travaliului. Morfina și opioidele pot deprima
centrul respirator al fătului și nou-născutului.
β)Reacțiile de tip mutagen – reprezintă apariția de mutații genetice
în celulele germinative (ovule, spermatozoizi) și transmiterea lor la
descendenți. Pot duce la modificări permanente ale genotipului,
care după multe generații determină alterarea fenotipului.
Substanțele care determină efecte mutagene sunt citostaticele,
fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.
χ)Reacțiile de tip cancerigen – apar în urma mutațiilor produse la
nivelul celulelor somatice cu producerea de cancere. Substanțele
incriminate sunt citostaticele, uretanul, insecticidele de tipul DDT-
ului, gudroanele, nitrozaminele.
III. REACȚIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC – sunt provocate de
deficiențe enzimatice congenitale, care determină o capacitate redusă de a
metaboliza medicamentele. Astfel, apar reacții anormale, neobișnuite și
grave după administrarea unor medicamente. Ele sunt independente de doză
și caracterizează un grup de populație la care este prezent defectul enzimatic.
Exemple: la bolnavii cu deficit de pseudocolinesterază administrarea de
suxametoniu duce la apnee prelungită; la cei cu deficit de glucozo-6-
30
FARMACOLOGIE
fosfatdehidrogenază (G-6-PDH) apare hemoliza după administrarea de
chinină, primachină, fenacetină sau acid nalidixic . Un alt exemplu este o
toxicitate crescută și efecte adverse mai frecvente după izoniazidă datorită
prezenței unei acetiltransferaze atipice.
În cazul intoleranței nu se cunoaște mecanismul de producere (ex.
intoleranța la aspirină).
IV. REACȚIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC
Reacțiile alergice la medicame nte sunt efecte nocive datorate
intervenției unor mecanisme imune. Apar la doze mici, farmacodinamic
inactive de medicamente. Frecvența lor este de cca 10% din totalul reacțiilor
adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp
până la instalarea stării de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă după
5-14 zile de la prima administrare. Contactul inițial uneori este greu de
stabilit, iar riscul cel mai marcat de sensibilizare apare după aplicare locală.
Alergia este specifică pentru o anumită substanță chimică, dar poate
cuprinde și compuși înrudiți structural ( alergie încrucișată ). Pe lângă
medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene și diferite
impurități sau substanțe auxiliare conținute în formele farmaceutice.
Există 4 tipuri de reacții alergice în funcție de mecanismul de
producere:
1.Reacțiile alergice de tip I sau anafilactic aparțin reacțiilor
imediate. Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu
imunoglobulinele Ig E care acoperă suprafața mastocitelor, producându-se
degranularea mastocitară , cu eliberare de mediatori ai inflamației și
alergiei: histamină, leucotriene, prostaglandine, bradikinină, care pot
acționa sistemic sau la nivelul unor organe. Aceste substanțe active produc
creșterea permeabilității capilare cu extravazarea de plasmă, edeme;
vasodilatație cu scăderea tensiunii arteriale; roșeața tegumentelor, prurit,
erupții urticariforme, bronhospasm. Manifestarea acută cu caracter sistemic
a reacției de tip I este șocul anafilactic . Acest sindrom survine rareori, dar
este de o gravitate extremă. Este declanșat mai ales când medicamentul este
introdus în organism pe cale injectabilă, deși teoretic se poate declanșa pe
orice cale. Simptomele se dezvoltă în câteva minute și constau în dispnee
acută prin bronhospasm și edem laringian, hipotensiune arterială până la
colaps, urticarie. Evoluția poate fi rapid letală dacă nu se intervine în timp
util cu tratament adecvat. Medicamentele care produc reacții alergice de tip
anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale (procaina, xilina).
Alte medicamente produc reacții anafilactoide cu eliberare directă de
histamină și alte autacoide, fără o sensibilizare prealabilă și intervenția
mecanismelor imune: morfina intravenos, tubocurarina, dextranii. Un tip
particular de reacție anafilactoidă este cea provocată de antiinflamatoarele
nesteroidiene: asfixie prin spasm bronșiolar, edem laringian și/sau colaps.
Reacția este încrucișată pentru medicamentele aparținând acestei grupe.
Tratamentul de urgență al șocului anafilactic constă în oprirea
imediată a administrării medicamentului incriminat; adrenalină 0,5 mg s.c.;
hidrocortizon hemisuccinat 100-250 mg i.v.; calciu gluconic sau clorură i.v.
foarte lent; antihistaminic H1 blocant ( Romergan ). Dacă există risc de
asfixie se practică traheostomia.
31
FARMACOLOGIE
Prevenirea reacției alergice de tip anafilactic presupune evitarea
polipragmaziei, evitarea consumului de alimente mucegăite, interzicerea
aplicării nejustificate pe tegumente sau mucoase a penicilinelor, anamneza
riguroasă și testarea cutanată (cel mai frecvent se practică intradermoreacția
cu doze foarte mici din medicamentul de injectat).
2.Reacțiile de tip II sau citotoxic se datorează formării de
anticorpi de tip Ig G și Ig M, direcționați împotriva unor constituenți tisulari,
deveniți antigenici în urma contactului cu substanța medicamentoasă. Astfel,
apare liza sau distrugerea țesutului respectiv. De exemplu, anemia și
trombocitopenia care apar după antimalarice, sulfamide sau
granulocitopenia determinată de antitiroidiene.
3. Reacțiile de tip III sau mediate prin complexe imune apar
în urma formării de combinații complexe între antigen și anticorp, care se
fixează de membranele bazale și vase mici, unde determină fenomene
inflamatorii: erupții cutanate, febră, tumefieri articulare și artralgii, nefrită.
Exemple: penicilinele, sulfamidele.
4. Reacțiile de tip IV sau mediate celular (întârziate) se
produc prin intervenția limfocitelor sensibilizate, care determină fenomene
inflamatorii în jurul vaselor, mai ales cutanat. Ex. dermatita de contact după
neomicină și fotosensibilizarea produsă de tetraciclină.
V. TOLERANȚA, TAHIFILAXIA, REZISTENȚA – sunt reacții adverse
caracterizate printr-o reducere a eficacității medicamentelor.
a) Toleranța reprezintă scăderea eficacității medicamentului în urma
administrării repetate. Necesită creșterea dozei pentru a determina același
efect terapeutic ca la începutul administrării. Mecanismul de producere
poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inducție enzimatică, cum
este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scăderea sensibilității
neuronilor sau prin intervenția unor mecanisme de tip contrar celui exercitat
de medicament.
b) Tahifilaxia este o scădere a eficacității în urma administrării de
medicamente în doze mai mari la intervale scurte de timp. Se datorează
epuizării stocurilor de mediatori. Se recomandă reluarea tratamentului cu
doze mai mici la intervale mai mare. Ex. la efedrină și cafeină.
c) Rezistența este o scădere a sensibilității microorganismelor la
antibiotice și chimioterapice, medicamentul nemaiavând efect antiinfecțios.
VI. DEPENDENȚA – apare în urma consumului excesiv de medicament fără
justificare terapeutică. Este o stare de intoxicație cronică a organismului,
caracterizată prin necesitatea constrângătoare de a folosi un anumit
medicament. Are următoarele caracteristici:
a) Dependența psihică – este dorința invincibilă de ordin psihologic de a
administra medicamentul, datorită euforiei pe care acesta o produce.
b) Dependența fizică – este necesitatea de a continua folosirea
medicamentului pentru a evita tulburările grave ce apar la întreruperea
administrării lui. Persoana va lua medicamentul, de data aceasta, nu
datorită dependenței psihice, ci pentru a evita apariția sindromului de
abstinență . Acesta este caracteristic pentru fiecare substanță. La câteva
ore după oprirea administrării medicamentului apar fenomene clinice
32
FARMACOLOGIE
zgomotoase, care reprezintă de fapt o imagine în oglindă a efectelor
medicamentului respectiv: anxietate, disforie, căscat, hipersecreție
lacrimală, salivară, agitație, insomnie, dureri musculare, polipnee,
tahicardie, hipertensiune arterială, crampe abdominale, vomă, diaree,
frisoane cu piloerecție, sudorație excesivă, deshidratare, colaps.
c) Toleranța – este diminuarea progresivă a efectului la repetarea
administrării, respectiv necesitatea creșterii dozei pentru a obține efectul
scontat. Aceasta apare mai ales pentru fenomenele de ordin subiectiv și
mai puțin pentru cele periferice. Mecanismele toleranței pot fi de tip
farmacocinetic (prin inducție enzimatică) sau farmacodinamic (scăderea
reactivității neuronilor și intervenția unor mecanisme adaptative de sens
contrar).
d) Intoxicația cronică – duce la o degradare fizică, psihică, scăderea
rezistenței la infecții, infecții intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.
e) Pericolu l social (psihotoxicitatea) – persoana prezintă tulburări de
comportament, uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale
(tâlhărie, crimă), pentru a-și procura medicamentul respectiv.
Clasificarea dependenței :
– majoră (eufomanie, narcomanie, addicție, toxicomanie) – apare după
stupefiante.
– minoră (obișnuință, habituație, acutumanță) – apare după laxative.
Substanțele care determină dependența majoră sunt: opioidele
(morfină, petidină, fentanyl, heroină); cocaina; amfetaminele (amfetamina,
ecstasy ); halucinogenele (LSD 25, marijuana, hașișul); barbituricele + alcool;
benzodiazepinele + alcool; solvenții organici (aurolac, prenadez); nicotina.
Alcoolul este situat la granița dintre dependența majoră și minoră.
Factorii care favorizează instalarea dependenței majore țin de
caracteristicile medicamentului, de terenul psihic și de factorii sociali
favorizanți.
Tratamentul dependenței majore include măsuri profilactice și
curative. Profilactic se impune folosirea unor mijloace educative, indicarea și
folosirea judicioasă a medicamentelor cu potențial de dependență, existența
unor reglementări care să prevină abuzul de medicamente. Curativ se
realizează numai în condiții de spitalizare în clinici de psihiatrie, sub
supraveghere medicală atentă, asociind medicația adecvată cu psihoterapie.
Se folosesc anxiolitice, sedative, antidepresive, substituenți mai puțin toxici,
medicamente care împiedică efectele plăcute sau care fac neplăcută folosirea
medicamentului („ terapie de aversiune ”).
33
FARMACOLOGIE
B.FARMACOLOGIA SPECIALĂ
B.I. MEDICAȚIA VEGETATIVĂ ȘI NEUROMUSCULARĂ
În cadrul sistemului nervos vegetativ (parasimpatic și simpatic)
funcționează doi mediatori: acetilcolina și noradrenalina. Medicația SNV se
clasifică astfel în colinergică și adrenergică. Medicația colinergică cuprinde
parasimpatomimeticele, parasimpatoliticele, substanțele cu acțiune
ganglionară și curarizantele. Medicația adrenergică cuprinde
simpatomimeticele și simpatoliticele.
MEDICAȚIA COLINERGICĂ
Receptorii colinergici sunt de 2 tipuri: muscarinici și nicotinici.
Receptorii muscarinici sunt de mai multe tipuri (M 1…M4). Localizarea lor
este la nivelul glandelor exocrine, musculaturii netede viscerale cu excepția
sfincterelor, mușchiului circular al irisului, aparatului ciliar, cordului,
vaselor, sistemului nervos central. Receptorii nicotinici (N1, N2) se găsesc la
nivelul ganglionilor vegetativi parasimpatici și simpatici,
medulosuprarenalei, glomusului carotidian, plăcii motorii și sistemului
nervos central.
B.I.1. PARASIMPATOMIMETICELE
Parasimpatomimeticele sunt substanțe care reproduc efectele
stimulării sistemului nervos vegetativ parasimpatic.
Efecte:
•stimularea secreției glandelor exocrine (măresc secreția salivară,
lacrimală, sudorală, gastrică, intestinală, pancreatică, bronșică).
•stimularea contracției musculaturii netede viscerale (a tubului
digestiv, aparatului genito-urinar și a arborelui bronșic), cu excepția
sfincterelor.
•la nivelul ochiului determină contracția musculaturii circulare a
irisului cu mioză , contractă mușchiul ciliar, se lărgesc spațiile
Fontana, care drenează umoarea apoasă spre canalul Schlemm și
astfel scade presiunea intraoculară.
•la nivelul cordului deprimă toate funcțiile (contractilitatea,
frecvența, conducerea), iar la nivelul vaselor determină vasodilatație
cu scăderea presiunii arteriale.
•la nivelul sistemului nervos central produc grețuri, vărsături,
neliniște, iar în doze mari convulsii epileptiforme.
În doze terapeutice acționează receptorii muscarinici, iar în cele
toxice și receptorii nicotinici.
Indicațiile terapeutice: în ileus paralitic, pareză vezicală, atonie
gastrointestinală; în xerostomie, sindrom Sjogren ; în glaucom; în intoxicații
cu parasimpatolitice (ca antidot).
34
FARMACOLOGIE
Contraindicații: în astm bronșic, în ulcer gastric, în boli cardiace,
în ileus mecanic.
Clasificarea parasimpatomimeticelor :
a)parasimpatomimetice directe
b)parasimpatomimetice indirecte
a) PARASIMPATOMIMETICELE DIRECTE
Acționează direct asupra receptorilor muscarinici. Sunt active și în
condiții de denervare.
Carbaminoilcolina (Miostat ) are acțiune mai intensă și de durată
mai lungă decât acetilcolina. Se folosește ca antiglaucomatos.
Betanecol (Urecholine ) se folosește în atoniile intestinale sau
vezicale postoperatorii.
Pilocarpina este un alcaloid extras din frunzele arborelui
Pilocarpus jaborandi din America de Sud. Are un efect mai pronunțat la
nivelul glandelor exocrine. Se folosește în glaucom sub formă de unguent sau
colir 2%, dar și injectabil pentru stimularea secrețiilor exocrine sau ca
antidot în intoxicația cu parasimpatolitice.
b) PARASIMPATOMIMETICELE INDIRECTE
(ANTICOLINESTERAZICE)
Sunt substanțe care nu acționează direct pe receptori, ci produc
inhibarea acetilcolinesterazei, enzima care inactivează acetilcolina, astfel că
se ajunge la o acumulare a acestui mediator în fanta sinaptică. Nu acționează
în condiții de denervare. Unele substanțe inhibă reversibil
acetilcolinesteraza, iar altele ireversibil.
Fizostigmina (ezerina ) este un alcaloid toxic extras din
Physostigma venenosum . Inhibă reversibil acetilcolinesteraza. Este un
compus foarte liposolubil, care poate pătrunde în sistemul nervos central,
determinând efecte toxice. Se utilizează aproape exclusiv local sub formă de
colir 0,2-0,5% în glaucom. Parenteral se poate administra în intoxicația
acută cu atropină sau alte parasimpatolitice.
Neostigmina (Miostin ) este un compus de sinteză, hidrosolubil care
traversează greu membranele, fiind mai puțin toxică decât fizostigmina. Este
un inhibitor reversibil al acetilcolinesterazei. Are efectele generale ale
parasimpatomimeticelor (stimulator al secrețiilor exocrine, al contracției
musculaturii netede, antiglaucomatos), dar mai are și o acțiune particulară la
nivelul receptorilor N 2 din placa motorie, motiv pentru care se folosește în
miastenia gravis și ca antidot în supradozare de curarizante
antidepolarizante. Doza este de 0,5 -2,5 mg pe cale parenterală și 15-30 mg
pe cale orală.
Piridostigmina (Kalymin ) se folosește în miastenia gravis. Are
efect de durată mai lungă decât neostigmina.
Anticolinesterazicele utilizate în boala Alzheimer – sunt
compuși reversibili care cresc cantitatea de acetilcolină din creier. Tacrina
(Cognex ), donezepilul (Aricept ) și rivastigmina (Exelon ) îmbunătățesc
funcția cognitivă, întârzie evoluția bolii, ameliorează starea bolnavilor.
Compușii organofosforici sunt inhibitori ireversibili ai
acetilcolinesterazei. Se folosesc în tratamentul glaucomului rezistent la alte
medicamente, ca insecticide și substanțe toxice de luptă. Paraoxon
35
FARMACOLOGIE
(Mintacol ) se folosește în glaucom, o picătură pe zi.
Diizopropilfluorofosfat (Fluostigmin ) se indică tot în galucom, o
picătură pe săptămână. Parationul (Verde de Paris ), metilparationul,
malationul se utilizează ca insecticide. Trilonii (sarin, tabun, soman )
sunt gaze toxice de luptă. Toți compușii organofosforici prezintă o
liposolubilitate marcată, putându-se absorbi și prin tegumente intacte,
mucoase sau inhalator. Intoxicația acută este deosebit de periculoasă,
putând duce la moarte dacă nu se intervine în cel mai scurt timp (cca 6 ore).
Se manifestă prin criza colinergică , deoarece fiind inhibată ireversibil
acetilcolinesteraza se produce o acumulare masivă de acetilcolină în toate
sinapsele colinergice. Astfel, cresc abundent toate secrețiile exocrine cu
sialoree, lăcrimare, hipersecreție bronșică, vomă, defecație, transpirații, se
produc spasme ale musculaturii netede viscerale cu bronhospasm, colici,
vasodilatație, prăbușirea tensiunii arteriale, se produc fibrilații și fasciculații
musculare, apar fenomene centrale – tremurături, convulsii epileptiforme,
comă. Moartea se produce prin paralizia respirației. Tratamentul se face prin
administrarea unui reactivator de colinesterază (în primele 6 ore de la
producerea intoxicației) obidoximă (Toxogonin ) 4-8 mg/kgc i.v. sau
pralidoximă 50 mg/kgc în perfuzie; atropină în doze foarte mari: 2-4 mg
odată, repetat la 1,5-4 ore; oxigen, anticonvulsivante ( diazepam ); medicație
pentru susținerea circulației și respirației.
B.I.2. PARASIMPATOLITICELE
Parasimpatoliticele sunt medicamente care împiedică efectele
stimulării sistemului nervos parasimpatic și ale parasimpatomimeticelor la
nivelul receptorilor muscarinici. Nu acționează pe receptorii nicotinici. Se
clasifică în substanțe naturale, semisintetice și sintetice.
a)PARASIMPATOLITICELE NATURALE sunt atropina și scopolamina,
alcaloizi din frunzele de Atropa Belladona (mătrăguna), Hyosciamus
niger (măselarița) și Datura stamonium (laur, ciumăfaie).
Atropina este principalul alcaloid din Atropa Belladonna .
Efecte :
•la nivelul glandelor exocrine are efect antisecretor
•la nivelul musculaturii netede viscerale are efect antispastic
neurotrop (relaxează musculatura, împiedicând contracția
produsă de acetilcolină)
•la nivelul ochiului produce relaxarea mușchiului circular al
irisului cu midriază și paralizia acomodării, afectând vederea
de aproape; de asemenea crește presiunea intraoculară.
Efectul este de lungă durată (cca 6-7 zile).
•la nivelul cordului are efect dezinhibitor în condițiile unei
inervații vagale crescute (produce stimularea contractilității,
creșterea frecvenței și îmbunătățirea conducerii
atrioventriculare). Produce și vasodilatație (în doze mari).
•la nivelul sistemului central are efect antigrețos-antivomitiv,
antiparkinsonian și de stimulare a centrului respirator bulbar.
36
FARMACOLOGIE
Indicațiile terapeutice: în sialoree; în tuberculoză pentru
combaterea transpirațiilor profuze; în chirurgia oro-maxilo-facială; în boala
ulceroasă; în colici (abdominală, bilară, renală); în astmul bronșic; ca
premedicație în anestezia generală; în resuscitare; în boala Parkinson; în răul
de mișcare (kinetoze); în asociere cu deprimante ale centrului respirator
(morfină, hidromorfonă); în intoxicația cu compuși organofosforici; sub
formă de colir în irite, iridociclite și pentru examenul fundului de ochi.
Contraindicațiile: în ileus paralitic, în glaucom, în adenom de
prostată.
Doza: 0,5 -1 mg odată, maximum 4 mg pe zi. Numai în intoxicația cu
compuși organofosforici se pot da doze foarte mari.
Intoxicația acută cu atropină , care face parte din categoria
substanțelor toxice ( Venena ), apare frecvent în mediul rural unde copii mici,
nesupravegheați, consumă fructele frumos colorate de mătrăgună. Tabloul
clinic seamănă foarte mult ce cel al bolilor infecto-contagioase ale copilăriei
(scarlatină, rujeolă, rubeolă). Semnele periferice sunt: roșeață cutanată,
erupții, febră, chiar hiperpirexie, disfonie, disfagie (datorită mucoaselor
foarte uscate), diagnosticul diferențial făcându-l midriaza extremă. Copiii
mai prezintă semne centrale: confuzie, agitație, delir, convulsii, stare
comatoasă. Tratamentul vizează combaterea hipertermiei (împachetări reci,
antitermice), tratamentul convulsiilor, iar ca antidot se poate injecta
intravenos fizostigmina, dar cu foarte multă precauție.
Scopolamina se găsește mai ales în Datura stramonium . Are în
general aceleași efecte cu atropina, dar predomină cele centrale , producând
chiar o deprimare a sistemului nervos central, manifestată prin sedare
accentuată, somn fără vise. Se indică în boala Parkinson, kinetoze,
premedicație în anestezia generală și în turbare. Se poate administra
subcutanat sau sub formă de plasture ( Scopoderm TTS ).
Un preparat tipizat care conține alcaloizii totali din Atropa
Belladonna este Foladon.
b) PARASIMPATOLITICELE SEMISINTETICE se obțin pornind fie
de la atropină, fie de la scopolamină.
Homatropina se folosește ca midriatic, având o durată de 24 de
ore.
Bromura de ipratropiu (Atrovent ) are efect bronhodilatator. Se
administrează inhalator în crizele de astm bronșic, efectele secundare fiind
minime, deoarece nu se absoarbe aproape de loc în circulația generală.
Bromura de butilscopolam oniu (Scobutil, Buscopan ) are
proprietăți antispastice marcate, mai puțin antisecretoare. Nu are efectul
sedativ al scopolaminei, deoarece nu pătrunde în SNC. Se indică în colică
abdominală, biliară, renală, dismenoree. Poate produce ca efecte adverse
hipotensiune arterială și tahicardie. Doza este de 10-20 mg odată, oral,
parenteral sau intrarectal. Există un preparat combinat cu metamizolul,
numit Scobutil compus, care are și efect antialgic și antispastic mai puternic.
Tropicamida (Mydrum) este folosită pentru refractometrie și
examenul fundului de ochi, având o durată de acțiune de cca 6 ore.
37
FARMACOLOGIE
c) PARASIMPATOLITICELE SINTETICE se obțin pe cale
industrială, neavând nici o legătură structurală cu atropina sau scopolamina.
Propantelina (Neopepulsan ) are efect marcat antisecretor, fiind
utilizată în tratmentul gastritei hiperacide și a bolii ulceroase în doză de 15
mg odată.
Oxifenoniul are efect antisecretor gastric și antispastic la nivelul
căilor biliare. Doza este de 5 mg odată.
Pirenzepina (Gastrozepin ) este un antisecretor mai selectiv la nivel
gastric, având astfel mai puține efecte adverse. Se dă în doză de 25 mg odată,
de 2 ori pe zi.
Alte parasimpatolitice: trihexifenidil (Romparkin) și
biperiden (Akineton) sunt anticolinergice cu efect central folosite în boala
Parkinson. Flavoxatul (Urispas ) și oxibutinina (Driptane ) se folosesc în
urologie, ca antispastice în incontinența urinară.
B.I.3. SUBSTANȚELE CU ACȚIUNE GANGLIONARĂ
Sunt un grup restrâns de substanțe c are acționează la nivelul
gannglionilor vegetativi simpatici și parasimpatici. Nicotina acționează
bifazic (inițial stimulează, apoi blochează receptorii nicotinici), iar
ganglioplegicele produc blocarea ganglionilor vegetativi.
Nicotina este un alcaloid lichid extras din frunzele de tutun
Nicotiana tabacum . Este o substanță liposolubilă care se poate absorbi rapid
prin mucoase, piele intactă și pe cale inhalatorie. Nu este un medicament,
dar prezintă importanță toxicologică datorită obiceiului fumatului. O țigară
conține 9-17 mg de nicotină din care cca 10% este absorbită. Absorbția se
realizează în special în plămâni, dar o mică parte se poate absorbi la nivelul
mucoasei bucale și din nazofaringe. Efectele nicotinei apar în cca 7 secunde
de la inhalarea fumului de țigară. Este metabolizată rapid în ficat. Trece prin
placentă și se secretă prin laptele matern. Eliminarea se face renal. Inițial ea
stimulează receptorii nicotinici, iar la doze mari îi blochează. Prima dată sunt
stimulați ganglionii vegetativi parasimpatici cu creșterea secrețiilor (salivară,
gastrică), greață, creșterea peristaltismului intestinal, vasodilatație,
hipotensiune arterială. Apoi sunt stimulați ganglionii vegetativi simpatici cu
descărcare de catecolamine, tahicardie, vasoconstricție și creșterea tensiunii
arteriale, efecte metabolice (hiperglicemie, lipoliză). În continuare, este
stimulată medulosuprarenala cu descărcare mai puternică de catecolamine și
creșterea tensiunii arteriale. Prin stimularea receptorilor din glomusul
carotidian apare hiperventilație. În doze mari stimulează receptorii de la
nivelul plăcii motorii cu fibrilații și fasciculații musculare. În doze foarte
mari stimularea receptorilor din SNC produce convulsii epileptiforme.
Moartea apare prin paralizia centrului respirator. Intoxicația cronică sau
tabagismul se manifestă prin toleranță, dependență fizică. Sindromul de
abstinență se manifestă prin iritabilitate, nerăbdare, anxietate, ostilitate,
depresie, creșterea apetitului. Dependența produsă de fumat este foarte
puternică. Tratamentul se face prin terapie de substituție cu nicotină sub
formă de plasture sau gumă de mestecat ( Nicorette ), psihoterapie,
administrarea unui antidepresiv numit bupropion (Zyban). Recent s-a
38
FARMACOLOGIE
introdus în terapie vareniclina (Chantix, Champix) care are afinitate
pentru receptorii nicotinici alfa4beta2, stimulând parțial eliberarea de
dopamină și împiedicând legarea nicotinei la acest nivel. Astfel, este
diminuată dorința de a fuma, sunt diminuate efectele plăcute generate de
fumat și se reduce semnificativ reflexul condiționat de „recompensă” prin
fumat. Fumatul crește incidența bolilor cardiovasculare, a bolilor
tromboembolice, a bronhopneumopatiei obstructive cronice și a cancerului
bronhopulmonar (în fumul de țigară există foarte multe substanțe
cancerigene, gudroane, benzpiren, etc).
Ganglioplegicele sunt substanțe care blochează ganglionii
vegetativi simpatici și parasimpatici, producând o adevărată „ denervare
chimică ” a organelor interne. Astfel se produce constipație, atonie vezicală,
retenție urinară, xerostomie, reducerea transpirației, scăderea tensiunii
arteriale, cu imposibilitatea reglării acesteia în câmp gravitațional (colaps
ortostatic). Se utilizează limitat pentru obținerea unei hipotensiuni arteriale
controlate în intervenții chirurgicale foarte sângerânde (pe tiroidă) sau în
urgențe hipertensive. Reprezentanți: trimetafan (Arfonad ), azametoniu,
hexametoniu, mecamilamina.
B.I.4. CURARIZANTELE
Curarizantele sau relaxantele musculaturii scheletice sunt substanțe
care interferă cu funcția de neurotransmițător a acetilcolinei la nivelul
joncțiunii neuromusculare, producând relaxarea sau în doză mare paralizia
musculaturii striate. Se indică în anesteziologie pentru completarea relaxării
musculaturii scheletice, în ortopedie pentru reducerea fracturilor și
luxațiilor, în tetanos, în intoxicație cu stricnină sau în psihiatrie, în cadrul
terapiei electroconvulsivante. Se clasifică în 2 categorii (în funcție de
structură și mecanismul de acțiune):
– curariz ante antidepolarizante
– curarizante depolarizante
a) Curarizantele antidepolarizante au o moleculă voluminoasă,
fiind numite pahicurare . Ele se fixează pe receptorii N 2 din placa motorie și
îi blochează, nepermițând acțiunea acetilcolinei. Își produc acțiunea într-o
anumită succesiune, și anume grupele musculare sunt afectate în sens
descendent. Prima dată sunt afectați mușchii extrinseci ai globilor ocular cu
apariția diplopiei, apoi apare o ptoză palpebrală, mimică inexpresivă,
căderea capului, afectarea mușchilor membrelor superioare, apoi inferioare.
În doze mari sunt paralizați mușchi abdominali, intercostali și diagfragmul.
Antidotul în caz de supradozare este neostigmina (Miostin ), un
parasimpatomimetic indirect, inhibitor de acetilcolinesterază. Ca urmare, se
acumulează acetilcolină, care deplasează moleculele de curarizant.
Medicamentele care acționează sinergic cu aceste curarizante sunt
anestezicele generale inhalatorii (permit scăderea dozei acestora) și
aminoglicozidele (nu se asociază datorită riscului paraliziei mușchilor
respiratori). Curarizantele se administrează numai intravenos, de către
personal calificat (medici anesteziști).
39
FARMACOLOGIE
Tubocurarina este un alcaloid obținut din curara, un amestec de
mai mulți alcaloizi extras din plante din America de Sud, din genul
Chondodendron . Curara era folosită de băștinașii din America de Sud ca
otravă pentru săgeți, pentru paralizia vânatului. Efectul ei se produce în 1
minut, este maxim în 5 minute și durează cca 30 minute. Se administrează în
doză de 0,15 mg/kgc în perfuzie. Poate produce bronhospasm și
hipotensiune arterială prin eliberare de histamină.
Galamina (Flaxedil) este un compus sintetic cu durată de 20-30
minute. Poate produce tahicardie și hipertensiune arterială.
Pancuroniul (Pavulon ) are acțiune de 60 minute. Poate produce
tahicardie.
Vecuroniu (Norcuron) are durată de acțiune de 30 minute .
Alți compuși: atracurium (Tracrium, mivacurium (Mivacron) .
b) Curarizantele depolarizante sau leptocurarele au o moleculă
mai subțire, gracilă, acționează diferit de antidepolarizante. Inițial produc
stimularea receptorilor N 2, dar apoi este împiedicată repolarizarea și se
instalează paralizia mușchilor scheletici. Datorită acestui mod de acțiune pot
produce febră musculară. Efectul lor nu se produce într-o anumită
scuccesiune, iar în caz de supradozare nu se pot antagoniza cu neostigmină.
Suxametoniul (Myorelaxin, Lysthenon ) se folosește pentru facilitarea
intubației traheale sau pentru reducerea fracturilor. Are o durată de acțiune
scurtă (4-5 min). Poate produce apnee prelungită la indivizii cu deficit de
pseudocolinesterază, enzima care inactivează suxametoniul. Mai poate
determina hipertermie malignă în caz de asociere cu anestezice generale
halogenate.
MEDICAȚIA ADRENERGICĂ
Receptorii adrenergici sunt de 2 tipuri: alfa și beta. Cei alfa se împart
în alfa-1, situați la nivelul vaselor, în mușchiul radiar al irisului, capsula
splenică, sfincterele tubului digestiv și al vezicii urinare, musculatura netedă
intestinală, și alfa-2, situați în vase și sistemul nervos central. Receptorii
beta se clasifică în beta-1, aflați la nivelul cordului, țesutului adipos și beta-2,
în vase, musculatura netedă bronșică, detrusorul vezicii urinare și miometru.
Medicamentele aparținând acestei grupe sunt simpatomimeticele și
simpatoliticele .
B.I.5. SIMPATOMIMETICELE
Sunt medicamente care reproduc efectele stimulării sistemului
nervos vegetativ simpatic. În funcție de receptorii pe care acționează se
clasifică în următoarele clase:
a. alfa și beta stimulatoare
b. predominant alfa-stimulatoare
c. predominant beta-stimulatoare
a) SIMPATOMIMETICELE ALFA ȘI BETASTIMULATOARE
Adrenalina (epinefrina) este sintetizată de medulosuprarenală.
Se găsește sub formă de soluție 1‰, ambalată în fiole brune. Este o
40
FARMACOLOGIE
substanță foarte instabilă; sub acțiunea aerului și a luminii se oxidează într-
un compus de culoare cărămizie, numit adrenocrom , cu efect psihotoxic. Are
un efect de durată scurtă, timpul de înjumătățire fiind de cca 2,5 minute. Are
următoarele efecte farmacodinamice:
– la nivelul cordulu i – este un stimulator foarte puternic al
tuturor funcțiilor cardiace. Crește contractilitatea, frecvența
cardiacă, conducerea atrioventriculară și excitabilitatea
(efecte beta-1).
– la nivelul vaselor – produce o vasoconstricție puternică la
nivelul viscerelor, rinichiului, pielii (efecte alfa-1), dar
vasodilatație la nivelul vaselor din mușchi, ficat și coronare
(efecte beta-2). Efectul asupra tensiunii arteriale este în
funcție de doză. La doze mari crește atât valoarea sistolică
(explicată prin acțiunea asupra cordului de creștere a forței de
contracție), cât și valoarea diastolică (explicabilă prin efectul
vasoconstrictor).
– la nivelul musculat urii netede – produce bronhodilatație,
relaxarea uterului gravid ( tocoliză ), relaxarea detrusorului
vezicii urinare, relaxarea musculaturii intestinului (efecte
beta-2), dar contracția sfincterelor (efecte alfa-1). Mai
contractă mușchii radiari ai irisului, cu midriază activă,
capsula splenică și mușchii piloerectori (produce “zbârlirea
părului”) (efecte alfa -1).
– efecte asupra metabolismului – stimulează glicogenoliza,
mobilizarea lipidelor din depozite și creșterea concentrației de
acizi grași liberi în sânge (efecte beta-1). Crește termogeneza.
– la nivelul musculaturii scheletice – tremor, creșterea vitezei și
forței de contracție a mușchilor striați (efecte beta-2);
– efecte endocrine – creșterea secreției de ACTH și cortizol;
– efecte central-nervoase – alertă, excitație, anxietate.
Indicații terapeutice: în stop cardiac – 0,1-0,2 mg (sol. diluată
1:10000) i.v. sau pe sonda endotraheală; în șoc anafilactic – 0,5 mg s.c.; în
starea de rău astmatic ( status astmaticus ) 0,5 mg s.c.; în asociere cu
anestezice locale pentru prelungirea efectului lor local și împiedicarea
efectului lor general (conc. de 1/200000-1/20000); ca decongestionant al
mucoaselor în aplicații locale;ca hemostatic în hemoragii mici, epistaxis,
hemoroizi; în glaucom (colir).
Reacții adverse: anxietate, agitație, paloare, amețeli, cefalee,
palpitații, extrasistole ventriculare, fibrilație ventriculară, hipertensiune
arterială cu edem pulmonar acut sau hemoragie cerebrală. Contraindicații:
cardiopatie ischemică, hipertiroidie, hipertensiune arterială, asocierea cu
beta-blocanți neselectivi (risc de HTA severă și hemoragie cerebrală),
celelalte forme de șoc.
Etilefrina (Thomasin ) stimulează cordul, crește moderat tensiunea
arterială, dar are o durată de acțiune mai lungă decât adrenalina. Se indică în
stări de hipotensiune arterială cronică.
41
FARMACOLOGIE
Efedrina este un alcaloid din Ephedra . Are toate efectele
adrenalinei, dar mai blânde și de durată mai lungă. Are un puternic efect de
trezire. Se indică în hipotensiunea arterială cronică, pentru prevenirea
crizelor de bronhospasm, în alergii, pentru decongestionarea mucoaselor în
rinite sau conjunctivite, în enurezisul nocturn (produce un somn mai
superficial iar prin acțiunea la nivelul vezicii urinare crește capacitatea de
contenție a acesteia). Doza este de 20-50 mg odată, iar local concentrația
este de 1-3%. După administrare de doze mari, la intervale scurte dezvoltă
tahifilaxie (o formă de toleranță). Este contraindicată în HTA, hipertiroidie.
b)SIMPATOMIMETICELE PREDOMINANT ALFA-STIMULATOARE
Noradrenalina este mediatorul principal în sistemul nervos
simpatic. Acționează predominant pe receptorii alfa, dar poate acționa și pe
receptorii beta-1. Ca medicament se utilizează sub forma preparatului
levarterenol bitartrat (Norartrinal) . Produce o vasoconstricție în toate
ariile vasculare, cu creșterea tensiunii arteriale. Reflex poate determina
bradicardie. Se indică în șoc cu hipotensiune arterială, cu precizarea că în
șocul hipovolemic trebuie mai întâi refăcută volemia. Se administrează
exclusiv sub formă de perfuzie, în doză de 4 mg/1 litru sau 2 mg/0,5 ml ser
glucozat, în ritm de 10-15 pic pe minut, în funcție de valorile TA. Ca efecte
adverse produce cefalee, hipertensiune arterială, edem pulmonar acut,
hemoragie cerebrală. Dacă soluția ajunge paravenos se poate produce
necroză locală, foarte dureroasă.
Fenilefrina are acțiune vasoconstrictoare. Nu acționează pe
receptorii beta.
Nafazolina produce o vasoconstricție puternică după aplicare pe
mucoase. Se indică în rinite ( Rinofug, Bixtonim ) și conjunctivite ( Proculin ).
Nu se folosește la copii mici (sub 3 ani deoarece se poate absorbi sistemic și
poate produce apnee reflexă). De asemenea, este contraindicată la
hipertensivi și aterosclerotici. După aplicare prelungită poate produce
tulburări trofice (rinită atrofică).
Alte vasoconstrictoare: oximetazolina și xilometazolina (Olynth )
sunt vasoconstrictoare cu acțiune prelungită, folosite ca decongestionate
nazale. Nu produc tahifilaxie. Tetrazolina (Visine ) se folosește în
conjunctivite sub formă de colir.
c) SIMPATOMIMETICE PREDOMINANT BETA-STIMULATOARE
Se clasifică în 3 subgrupe:
c1. beta-stimulatoare neselective
c2. beta-2 stimulatoare selective
c3. beta-1 stimulatoare selective
c1. Beta-stimulatoare neselective – acționează atât pe receptorii
beta-1 cât și pe cei beta-2.
Izoprenalina sau izoproterenol este un compus de sinteză. Pentru
efectele pe receptorii beta-1 se indică în șoc cardiogen și bloc atrioventricular
de gradul III, cu sindrom Adam Stokes. Pentru efectele pe receptorii beta-2
se indică în crizele de astm bronșic sub formă de comprimate sublinguale
(Bronhodilatin ) sau aerosoli. Este contraindicat la astmaticii cu cardiopatie
ischemică, deoarece stimulează cordul, precum și la hipertensivi.
42
FARMACOLOGIE
Orciprenalina (Astmopent) este asemănătoare izoprenalinei, dar
are efecte mai blânde. Se indică în astmul bronșic sub formă de spray. Poate
produce tahicardie, aritmii.
c2. Beta-2 stimulatoare selective – au efect bronhodilatator și
tocolitic . Se indică în crizele de astm bronșic și în iminența de avort sau
naștere prematură. Produc tremor muscular.
Salbutamol – se folosește în special în astmul bronșic, durata de
acțiune este de 4-6 ore. În doze mari poate stimula și cordul. Doza este de 4-
8 mg de 3-4 ori pe zi.
Terbutalina (Bricanyl ) sub formă de aerosoli, comprimate și fiole.
Se poate injecta și în starea de rău astmatic.
Fenoterol (Berotec ) are durată de acțiune de 6-8 ore.
Salmeterol (Serevent ) are durată de acțiune mai lungă, se
administrează la 12 ore. Se poate da și pentru profilaxia crizelor astmatice.
Pirbuterol are durată scurtă de acțiune. Se folosește în astmul
bronșic.
Formoterolul este asemănător salmeterolului, fiind folosit pentru
tratamentul de fond al astmului bronșic.
Ritodrina se folosește ca tocolitic.
c3. Beta-1 stimulatoare selective (cardiostimulatoare) – au
efect asupra receptorilor beta-1 din cord.
Dopamina este o substanță naturală, care are rol de
neurotransmițător în sistemul nervos central. Acționează pe receptorii beta-1
din cord, dar și pe receptori specifici, numiți receptori dopaminergici. Se
administrează exclusiv parenteral în perfuzie. Nu pătrunde în creier. Se
folosește în șoc cardiogen, mai ales la bolnavii oligurici, insuficiență cardiacă
congestivă severă. Efectul variază în funcție de doză. Astfel, în doză mică
(1,5-10 microg/kgc/min) stimulează receptorii beta-1 din cord, crescând
forța de contracție a miocardului și receptorii dopaminergici de la nivel renal
cu vasodilatație la acest nivel, creșterea filtrării glomerulare și a diurezei,
efect favorabil în condiții de șoc (cardiogen). În doză mai mare (peste 15
microg/kgc/min) produce stimularea receptorilor alfa-1 cu vasoconstricție și
creșterea tensiunii arteriale.
Dobutamina (Dobutrex) acționează mai selectiv pe receptorii beta-
1 din cord. Se folosește în insuficiența cardiacă din infarctul miocardic acut
sau în insuficiența cardiacă congestivă.
Ibopamina crește contractilitatea miocardică și fluxul renal. Se
poate administra oral și parenteral.
B.I.6. SIMPATOLITICELE
Sunt medicamente care inhibă efectele stimulării simpaticului sau ale
simpatomimeticelor. Se clasifică în 3 grupe:
a.alfa-blocante
b. beta-blocante
c. neurosimpatolitice
a) SIMPATOLITICELE ALFA-BLOCANTE
43
FARMACOLOGIE
Sunt substanțe care împiedică efectele alfa ale stimulării simpaticului
și ale simpatomimeticelor. Ele anihilează efectul noradrenalinei și inversează
efectul adrenalinei. Există 2 grupe:
– compuși sintetici
– alcaloizi din ergot
•Compușii sintetici pot să acționeze prin blocarea ambelor tipuri
de receptori alfa sau selectiv numai pe receptorii alfa-1.
Fenoxibenzamina produce o blocare ireversibilă a receptorilor
alfa. Are o durată lungă de acțiune. Determină o vasodilatație arteriolară,
care determină o tahicardie reflexă. Se folosește în tratamentul
feocromocitomului (tumoră a glandelor medulosuprarenale, secretantă de
catecolamine) în asociere cu beta-blocante.
Fentolamina (Regitin ) produce vasodilatație, tahicardie reflexă. Se
folosește în feocromocitom.
Tolazolina este un vasodilatator care se indică în tulburări de
circulație periferică, sindrom Raynaud. Poate da ca reacții adverse creșterea
secrețiilor și motilității intestinale, tahicardie reflexă. Este contraindicată în
ulcer, colită, la coronarieni.
Prazosin (Minipress ) este un alfa-1 blocant selectiv, care produce
vasodilatație, cu scăderea tensiunii arteriale, dar fără a declanșa tahicardie
reflexă. Are efecte favorabile asupra lipidogramei, determinând creșterea
HDL și scăderea trigliceridelor și a LDL. Se folosește în forme avansate de
hipertensiune arterială și în insuficiența cardiacă congestivă. Poate produce
hipotensiune arterială, mai ales la începutul tratamentului, de aceea se dau
inițial doze mici, seara la culcare, în poziție culcată. Doza este de 0,5-1 mg la
început, crescând treptat până la 10 mg/zi.
Doxazosin (Cardura ) se folosește în hipetrofia benignă de prostată
și HTA.
•Alcaloizii din ergot
Secara cornută sau cornul de secară ( Claviceps purpureea ) este o
ciupercă ce parazitează secara și alte graminee. Ciuperca sintetizează o serie
de amine biogene și alcaloizi. Alcaloizii au următoarele acțiuni:
– simpatolitică ;
-asupra sistemului nervos central (stimulare vagală, deprimarea
centrilor vasomotori),
-asupra musculaturii netede vasculare și uterului (efect
stimulator).
Intoxicația cu alcaloizi din ergot a fost descrisă încă din antichitate
sub numele de ergotism și se producea prin ingestia accidentală a
gramineelor infestate cu secară cornută. Se manifesta prin demență,
halucinații, vasoconstricție prelungită cu gangrena extremităților, chiar
amputații spontane, contracții uterine cu avort la gravide.
Ergotamina în doze mici contractă musculatura netedă (efect
miotonic), provocând vasoconstricție. Se indică în migrenă datorită
vasoconstricției cerebrale cu sau fără cofeină (preparatul Cofedol) . Se mai
folosește în distonii neurovegetative, asociată cu alcaloizi din Belladonna în
preparatul Distonocalm . Poate produce hipertensiune arterială,
44
FARMACOLOGIE
vasoconstricție marcată cu tulburări ischemice periferice, gangrena
extremităților (în doze mari), colici, avort și ruptură de uter dacă se
administrează în sarcină. Dihidroergotamina (Cornhidral ) este un
derivat semisintetic obținut prin dihidrogenarea moleculei de ergotamină. Se
indică în migrenă, dar și pentru efect venotonic la bolnavii cu varice și în
hipotensiunea arterială cronică.
Ergotoxina este un amestec de 3 alcaloizi: ergocristina,
ergocornina și ergocriptina . Are proprietăți alfa-blocante mai puternice
decât ergotamina. Prin hidrogenarea moleculei sunt accentuate proprietățile
alfa-blocante și scad cele miotonice. Se obține astfel dihidroergotoxina
(Ergoceps, Secatoxin, Santamin ), care produce vasodilatație. De asemenea,
ameliorează oxigenarea cerebrală și metabolismul neuronal. Se indică în
ateroscleroză cerebrală, tulburări de memorie, atenție și comportament la
vârstnici, postaccident vascular cerebral, profilaxia migrenei. Se
administrează în cure, frecvent sub formă de soluție pentru uz intern, la
început 3×5 pic pe zi, se crește zilnic doza cu o picătură per administrare,
până la 3×20-40 pic pe zi, în funcție de valorile tensiunii arteriale. Apoi se fac
pauze de 10 zile și se poate relua.
Ergometrina (Ergomet ) are proprietăți uterotonice, contractând
miometrul, și închizând sinusurile venoase de la acest nivel. Se folosește ca
hemostatic uterin postpartum, precum și în meno- și metroragii.
b)SIMPATOLITICELE BETA-BLOCANTE
Sunt substanțe care blochează competitiv receptorii beta-adrenergici,
împiedicând efectele de tip beta ale stimulării simpaticului și ale
simpatomimeticelor. Pot fi beta-blocante neselective și sel ective (acționează
numai pe receptorii beta-1).
Efectele farmacologice :
– la nivelul cordului – deprimă toate funcțiile: scad contractilitatea,
reduc debitul cardiac, reduc frecvența cardiacă, încetinesc conducerea
atrioventriculară, scad excitabilitatea.
– la nivelul vaselor – inițial pot produce o oarecare vasoconstricție.
– asupra musculaturii netede viscerale – constricție (bronhospasm,
contracția miometrului).
– efecte metabolice- inhibă lipoliza și parțial glicogenoliza hepatică. La
diabetici cresc riscul de hipoglicemie datorită mascării tahicardiei și
altor semne provocate de hipoglicemie. Utilizate timp îndelungat duc la
modificarea lipidogramei, în sensul creșterii fracțiuniilor aterogene
VLDL și LDL.
– efecte central nevoase – anxiolitic, reduc emoțiile, combat tremorul.
Indicații terapeutice : în hipertensiunea arterială, mai ales la
tineri; în cardiopatia ischemică – medicație de fond prentru prevenirea
crizelor de angină pectorală sau după infarct miocardic pentru scăderea
riscului de recidivă și prelungirea duratei de viață; în aritmii, mai ales
supraventriculare; în insuficiența cardiacă ușoară și medie; în
feocromocitom (împreună cu alfa-blocante); în hipertiroidie; în migrenă
pentru prevenirea crizei; în tremor senil; în glaucom; pentru prevenirea
rupturilor varicelor esofagiene la pacienții cu ciroză hepatică și hipertensiune
portală; în atacul de panică și pentru controlul emoțiilor la oratori și
45
FARMACOLOGIE
muzicieni; ca adjuvant, în tratamentul manifestărilor din sindromul de
abstinență la alcool.
Contraindicații : în insuficiență cardiacă netratată, bloc
atrioventricular, bradicardie marcată, astm bronșic, boli vasculospastice. Se
administrează cu precauție la diabetici, bolnavi cu BPCO
(bronhopneumopatie cronică obstructivă). Întreruperea bruscă a
tratamentului cu beta-blocanți poate provoca fenomene foarte periculoase:
crize de angină pectorală, infarct miocardic acut, aritmii sau moarte subită.
A.Beta-blocanți neselectivi
Propranololul este o substanță foarte liposolubilă, absorbit
aproape complet după administrare orală. Dar se metabolizează puternic la
primul pasaj hepatic. Doza este de 40 – 80 mg inițial până la 160-320 mg/zi.
Intravenos se poate injecta lent sub control ECG.
Pindololul are și activitate simopatomimetică intrinsecă, scade mai
puțin frecvența cardiacă. Se folosește în HTA, cardiopatie ischemică și
aritmii.
Oxprenololul se folosește în HTA, scade mai puțin frecvența
cardiacă.
Timololul se folosește sub formă de colir în galucom.
Nadololul are durată lungă de acțiune
Carvedilolul (Dilatrend ) are și acțiune alfa-1 blocantă. Se folosește
în HTA și insuficiența cardiacă (doze mai mici).
Labetalolul are și acțiune alfa-1 blocantă; se indică în HTA.
B. Beta -blocanții selectivi
Atenololul (Tenormin ) este un compus hidrosolubil care nu
pătrunde în creier. Se administrează în doză unică de 50-100 mg pe zi
Metoprololul (Betaloc-zok ) se folosește în HTA în doză de 100-200
mg pe zi în 1-2 prize.
Bisoprololul (Concor ) se dă odată pe zi în doză de 5-10 mg pe zi.
Esmololul are durată foarte scurtă de acțiune (t 1/2 de 8 minute).
Nevibololul are și activitate simpatomimetică; se folosește în HTA.
Betaxololul se utilizează local în glaucom și sistemic în HTA.
c) NEUR OSIMPATOLITICELE
Sunt medicam ente care nu acționează pe receptori, ci interferă cu
sinteza, stocarea și eliberarea de catecolamine.
Reserpina este un alcaloid din Rauwolfia serpentina, care golește
stocurile de catecolamine în neuronii adrenergici centrali și periferici.
Produce o scădere a tonusului simpatic, cu vasodilatație, scăderea debitului
cardiac, scăderea tensiunii arteriale. Efectul se dezvoltă lent și se menține
mult timp după întreruperea administrării. Se folosește în forme grave,
avansate de HTA. În doză mare este neuroleptic antipsihotic. Se poate asocia
cu vasodilatatoare directe și diuretice în tratamentul HTA, existând
preparate combinate ca Hipazin, Neocristepin, Brinerdin . Ca efecte adverse
poate produce depresie, risc de ulcer, congestie nazală, disfuncții sexuale.
Metildopa (Dopegyt ) se transformă în mediatori falși și stimulează
unele formațiuni nervoase centrale care controlează inhibitor sistemul
nervos simpatic. Produce vasodilatație, scăderea TA a debitului cardiac. Se
folosește în forme avansate de HTA, hipertensiunea de sarcină și a bolnavilor
46
FARMACOLOGIE
cu insuficiență renală cronică. Doza 250 mg odată, 1 g pe zi. Ca efecte
adverse produce anemie hemolitică, sindrom lupic, afectare hepatică.
Clonidina este un compus foarte liposolubil, care pătrunde în creier
și produce stimularea formațiunilor centrale care controlează inhibitor
simpaticul (receptorii alfa-2) cu scăderea marcată a tonusului simpatic,
debitului cardiac, vasodilatație cu scăderea TA. Se folosește în forme
avansate de HTA, migrenă (pentru profilaxia crizelor), tratamentul
sindromului de abstinență la opioide, alcool și tutun, durerea din neuropatia
diabetică. În doză mare poate produce vasoconstricție prin stimularea și a
receptorilor alfa-1. Efecte adverse: sedare, depresie, disfuncții sexuale.
B.II. ANESTEZICELE LOCALE
Anestezice le locale sunt substanțe care introduse în imediata
apropiere a formațiunilor nervoase, într-un teritoriu circumscris, suprimă
excitabilitatea și conductibilitatea elementelor nervoase cu care ajung in
contact, împiedicând procesul de excita ție-conducere, fără lezarea fibrelor
nervoase. Acțiunea lor este temporară și complet reversibilă. Anestezia locală
permite intervenții chirurgicale mici, de scurtă durată ca și unele manevre
endoscopice. Poate fi utilă pentru calmarea temporară a unor dureri
localizate, ca și pentru privarea temporară a unor structuri periferice de
controlul nervos. Anestezicele locale provoacă insensibilitate fără pierderea
conștienței, fără deprimarea centrală a circulației și respirației, fiind mai
puțin agresive pentru organism decât anestezia generală.
Sub aspectul structurii chimice, reprezintă o grupă destul de
omogenă. Molecula anestezicelor locale cuprinde 3 părți: o parte hidrofilă
(gruparea aminică), legată printr-un lanț scurt de atomi de carbon (6-7 Å) de
o parte lipofilă (ciclu aromatic). Cele două părți (hidrofilă și lipofilă)
formează doua tipuri de legaturi, ester și amidă. Sub aspect fizico-chimic,
majoritatea anestezicelor locale sunt compuși cu caracter bazic formând
săruri ușor solubile în apă. În mediul slab alcalin al țesuturilor, sărurile pun
ușor în libertate baza liposolubilă, ce pătrunde în elementele nervoase. În
apariția efectului anestezic local, p H-ul tisular este un factor important. În
țesuturile inflamate, unde p H-ul este acid, activitatea anestezicelor locale
scade considerabil.
Anestezicele locale stabilizează membrana fibrelor nervoase,
crescând pragul excitabilității și micșorând procesul de depolarizare .
Acțiunea se datorește diminuării permeabilității membranare pentru ionii de
Na+. Sunt interesate cu ușurință fibrele nervoase cu diametru mic, fibrele
deloc sau putin mielinizate răspund mai târziu la acțiunea anestezicelor
locale; urmează axonii scurți, iar ultimele fibre care răspund sunt fibrele
mielinizate.
Efectele generale (postresorbtive) – anestezicele locale pot avea 3
tipuri de efecte sistemice și anume: central-nervoase, vegetative și
cardiovasculare. Absorbindu-se de la locul de aplicare, ele provoacă
fenomene de excitație centrală, urmată de deprimare. Aceste efecte pot duce
la simptome toxice grave. Încetinirea absorbtiei prin asocierea unor
47
FARMACOLOGIE
vasoconstrictoare permite prelungirea acțiunii locale și atenuează efectele
resorbtive. În acest scop se utilizează de obicei adrenalina (1/20.000,
1/200.000), care permite rămânerea anestezicului la locul de injectare.
a) la nivelul sistemului nervos central se pot produce fenomene de
excitație și deprimare, uneori o stare confuzională (asemănătoare ebrietății),
după care poate urma coma și în final paralizia centrilor respiratori.
b) la nivelul sistemului nervos vegetativ produc un răspuns
vasodilatator, hipotensor, având și o oarecare acțiune antispastică la nivelul
musculaturii netede.
c) la nivelul aparatului cardiovascular produc deprimarea
miocardului prin inhibarea excitabilității. În supradozare, deprimarea
miocardului poate fi severă. Dar acest efect se valorifica terapeutic în aritmii
cardiace.
Utilizări terapeutice: se utilizează pentru combaterea sau
prevenirea durerilor: anestezia operatorie într-o zonă circumscrisă; anestezia
terapeutică (blocajurile nervoase în traumatisme, afecțiuni articulare,
blocajul plexurilor simpatice); în sindroame ischemice periferice; pentru
efecte sistemice, postresorbtive.
Tipuri de anestezie locală :
-anestezia de suprafață (de contact) , când substanța badijonată pe
mucoase și plăgi, acționează în primul rând asupra terminațiilor nervoase;
-anestezia de infiltrație , cand anestezicul este injectat în spațiile
interstițiale, acționând asupra tuturor elementelor nervoase în zona
respectivă.
-anestezia de conducere , realizată prin injectarea soluției anestezice
în vecinătatea unui trunchi sau plex nervos (anestezie tronculară, plexală);
-anestezia rahidiană când substanța se injectează in spatiul
subarahnoidian, în lichidul cefalorahidian, sau epidurală (peridurală) , în
jurul spațiului epidural de unde, apoi, difuzează.
-anestezia intravenoasă, intraarterială , pentru scăderea
sensibilității receptorilor reflexogeni în peretele vascular (actiune
endoanestezică).
Simptomele intoxicației – apar în caz de supradozare, la aplicarea
pe mucoase inflamate, sau în caz de injectare accidentală intravenoasă. Se
manifestă prin senzație de amorțeală periorală și a limbii, răcire a
extremităților, cefalee frontală și senzație de cap gol. SNC inițial este
stimulat apare hiperexcitabilitate, tremurături, delir și convulsii. Apoi apare
o stare de deprimare a SNC cu ataxie, confuzie, deprimarea respirației și
comă. Moartea survine prin paralizia respirației. Tratamentul se face cu
diazepam și succinilcolină.
Cocaina este un alcaloid natural, extras din frunzele arbustului
Erythroxylon coca , cu structura esterică. Formează săruri hidrosolubile care
la fierbere se scindează în componenți. Se utilizează sub formă de sare
clorhidrică, se absoarbe bine prin mucoase, nu însă prin pielea intactă. Are
un puternic efect vasoconstrictor. Datorită vasoconstricției locale apare
albirea mucoaselor. După absorbție, cocaina are efecte simpaticotone
generale: hipertensiune arterială, tahicardie, spasme vasculare,
48
FARMACOLOGIE
hiperglicemie. Cocaina absorbită exercită și efecte central-excitante urmate
de deprimare. Determină o stimulare psihomotorie, înlătură senzația de
oboseală, creează euforie, logoree, halucinații cu viziuni colorate, etc. În doze
mari produce comă, convulsii epileptiforme și moarte prin paralizia
centrului respirator. Datorită acestor efecte este o substanță stupefiantă, față
de care se instalează la început dependența psihică și ulterior apar și celelalte
simptome ale dependenței majore. Cocaina se folosea numai pentru
anestezia de suprafață (la injectare produce necroza), în ORL, oftalmologie și
stomatologie, pe suprafețe mici.
ANESTEZICE LOCALE DE TIP ESTER
Benzocaina (Anestezina ) este esterul etilic al acidului para-amino-
benzoic Substanța este insolubilă în apă. Se poate utiliza numai pentru
anestezia de suprafață, mai ales pe plăgi și ulcere, sub forma de pulbere,
emulsie, unguent in concentrații de 1-20%, sau ca supozitoare și comprimate
în doze de 200-300 mg pentru o dată. Pe cale orală, comprimatele pot fi utile
inclusiv în dureri epigastrice.
Procaina (Novocaina ) din punct de vedere chimic este esterul
acidului p-amino-benzoic cu dietilamino-etanol, folosit sub forma de
clorhidrat. A fost introdusă în terapie in 1905. Are o toxicitate mică; ca
anestezic local, procaina este mai puțin activă decât cocaina, dar și mai putin
toxică. Se pretează pentru toate formele de anestezie locală cu excepția
anesteziei de suprafață. Efectul anestezic este de scurt ă durată (30-60')
pentru că se absoarbe rapid din cauza vasodilatației. Procaina se folosește în
concentrație de: 0,5 -1% pentru anestezia prin infiltrație, 1- 2% pentru
anestezia de conducere, 4% în stomatologie, 8% pentru rahianestezie.
Infiltrațiile cu procaină se practică și în scop terapeutic în spasme vasculare,
anurie reflexă, contracturi musculare, leziuni traumatice ale aparatului
locomotor. Acțiunile generale ale procainei: la nivel central are efect
analgetic moderat asemănător aspirinei, slabă acțiune sedativă-vegetativa; la
periferie produce efect vasodilatator, hipotensiv, spasmolitic pe musculatura
netedă. Pentru efectele generale procaina se injectează i.v. lent în doză de 50
– 100 mg. Datorita metabolizarii și eliminarii rapide poate fi introdusă în
ritm lent pe o durata de 4 ore o cantitate de 0,5-0,6 g procaină soluție 0,1%
în volum de 500 ml. C.I. Parhon și Ana Aslan au pus în evidență efectul
eutrofic al procainei, introducând-o în tratamentul tulburarilor trofice din
senescență. Explicația acestei utilizări se presupune a fi efectul de stabilizare
membranară a celulelor, iar pe de altă parte rolul vitaminic al acidului p-
amino-benzoic ( vitamina H’ ) și acțiunile metabolice și central nervoase ale
dietilaminoetanolului. În geriatrie se folosesc preparatele Gerovital H3 și
Aslavital , oral sau i.m. sub formă de cure. Efecte adverse de tip toxic: apar în
caz de supradozare și se manifestă printr-o stare asemănătoare beției, ușoară
excitație, uscăciunea gurii, tahicardie, vâjâituri în urechi, grețuri, amețeală,
lipotimie, stare de confuzie. În caz de intoxicație apare colaps vascular,
deprimarea cordului, convulsii epileptiforme, paralizia centrului respirator.
Un alt pericol îl reprezintă reacțiile alergice anafilactice destul de frecvente,
mai ales la personalul sanitar.
49
FARMACOLOGIE
Tetracaina (Dicaina ) are potență mai mare decât procaina pentru
anestezia de suprafață și tronculară. Durata acțiunii este de 2-3 ore.
Toxicitatea este mult mai mare. Se folosește ca anestezic de suprafață în
concentrații de 0,2-2% în bronhologie și O.R.L.
ANESTEZICE LOCALE DE TIP AMIDĂ
Lidocaina (Xilina ) este anestezicul cel mai frecvent utilizat. Are
potența mai mare ca procaina de 4 ori pentru anestezia de suprafață și de 2
ori pentru anestezia tronculară. Are o acțiune de durată mai lungă decît
procaina (1-2 h). Se pretează pentru toate tipurile de anestezie. Se folosește
în soluție 0,5 -1% pentru infiltrații, 1-2% pentru anestezia de conducere, 2-
4% pentru anestezia de suprafață a mucoaselor, 4-5% pentru rahianestezie.
Se asociază frecvent cu adrenalina. Fiind o amidă cu structura chimică
diferită de cea a procainei poate fi folosită la bolnavii cu hipersensibilitate
alergică față de anestezicele din seria esterilor p-amino-benzoici.
Alte utilizări: dintre acțiunile sale resorbtive cel mai important efect este
cel antiaritmic cardiac, valorificat în combaterea diferitelor aritmii
ectopice. Însă, este contraindicată în tulburări de conducere atrio-
ventriculară, respectiv în insuficiența cardiacă. Xilina intră în unele
preparate compuse de uz stomatologic: Stomacain spray și Dentocalmin .
Mepivacaina este asemănătoare structural și farmacologic cu
lidocaina. Are avantajul că nu este necesară asocierea cu adrenalina, fiind
preferată la persoanele la care aceasta este contraindicată.
Bupivacaina (Marcaine ) se folosește în concentrație de 0,5%
simplă și 0,25% în combinație cu adrenalină. Este asemănătoare
mepivacainei. Se folosește pentru anestezie locală de durată mai lungă (4-8
h). Acțiunea și toxicitatea este mai marcată.
Percaina are potența și toxicitatea cea mai mare. Se poate folosi
pentru anestezia de suprafata pe leziuni tegumentare și pe mucoase.
Cincocaina se găsește în prepartatul combinat Dixidextracaină,
care mai conține xilină și Dextran 70.
Articaina (Ultracain) sub formă de fiole cu concentrația 4% simplă
sau în combinație cu adrenalina. Produce anestezie cu o durată de 45
minute. Se folosește în stomatologie.
Ropivacaina (Naropin ) are acțiune proprie vasoconstrictoare si nu
necesit ă asociere cu adrenalina.
Prilocaina este asemănătoare xilinei, se folosește pentru suprafață,
infiltrație și conducere.
B.III.MEDICAȚIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
B.III.1. ANESTEZICELE GENERALE
Anestezicele generale sau narcoticele sunt substanțe care provoacă
deprimarea funcțiilor SNC manifestată, pentru dozele terapeutice, prin somn
narcotic din care bolnavul nu poate fi trezit, analgezie, suprimarea reflexelor
viscerale, relaxarea musculaturii striate și abolirea mișcărilor voluntare.
Funcțiile vitale (circulația și respirația) sunt păstrate la parametri
50
FARMACOLOGIE
corespunzători. Mecanismul de acțiune nu este pe deplin elucidat, deprimă
zone extinse din SNC – cortex, centri subcorticali, măduva spinării cu
excepția bulbului rahidian – printr-o acțiune fizică nespecifică de modificare
a stării lipidice a membranelor neuronale și astfel stabilizare membranară.
La doze terapeutice efectul este reversibil – narcoză chirurgicală, dar în caz
de supradozare apar modificări ireversibile – narcoza biologică – cu moarte.
Din punct de vedere clinic există 3 perioade ale anesteziei generale:
perioada de inducție, perioada de anestezie chirurgicală și perioada de
trezire. Din punct de vedere farmacodinamic sunt 4 faze: faza de analgezie,
faza de excitație, faza de narcoză chirurgicală propriu-zisă și faza toxică.
I.Perioada de inducție a anesteziei generale este caracterizată prin
analgezie, amnezie, respirație neregulată și fenomene de excitație, datorate
înlăturării unor mecanisme frenatoare. Deprimarea centrală este slabă,
circulația și respirația nu sunt afectate negativ, reflexul de clipire este
prezent, bolnavul poate înghiți. În cadrul inducției pot fi separate două faze:
a. faza de beție (rausch) sau analgezie inițială se manifestă prin
deprimarea progresivă a conștienței, bolnavul rămânând prezent în mediu
(răspunde la întrebări). Pot aparea euforie, stări onirice, halucinații, de care
ulterior bolnavul nu-și amintește. Percepția senzorială este păstrată, dar
sensibilitatea dureroasă este redusă. Această fază este bine suportată, chiar
în condiții critice și realizează o analgezie suficientă pentru mici intervenții
chirurgicale (extracții, stadiul II al travaliului), dar stimulii nociceptivi
produși de traumatism pot avea consecințe dăunătoare.
b. faza de excitație sau delir începe odată cu pierderea
conștienței. Apar fenomene de excitatie psihomotorie: bolnavul poate striga,
râde, cânta, vorbi necontrolat. Tonusul muscular este crescut. Amnezia este
totală. Respirația este rapidă și neregulată, presiunea arterială ușor crescută,
pulsul frecvent. Pupilele pot fi dilatate și apare nistagmusul (mișcări
involuntare de lateralitate a globilor oculari). Uneori pot apare vărsături, mai
rar incontinență urinară. Durata acestei faze este bine sa fie cât mai scurtă.
Prin premedicatie corespunzatoare și folosirea de substanțe anestezice,
pentru inducție și menținere, perioada de excitație poate fi scurtată mult.
II. Perioada de anestezie generală propriu-zisă este
caracterizată de somnul anestezic, din care bolnavul nu poate fi trezit prin
stimuli externi. Analgezia este de bună calitate, celelalte percepții senzoriale
sunt abolite. În fazele avansate respirația este deprimată, presiunea arterială
scade. Pentru a evita o deprimare centrală prea puternică, intervențiile se
efectuează obișnuit la începutul acestei perioade, completând anestezia cu
alte mijloace adjuvante. Simptomele perioadei de anestezie generală
evoluează în trei faze:
– faza de somn superficial se manifestă prin somn liniștit,
analge zie, r eflexe spinale prezente, tonus normal al musculaturii. La
începutul acestei faze maseterii sunt contractați, împiedicând manevra de
intubare. Dispare reflexul de clipire la atingerea genelor. Incizia pielii
produce tahicardie și/sau creșterea valorilor tensionale.
– faza de somn profund se caracterizează prin disparitia treptată a
reflexelor, inclusiv celor spinale și relaxare musculară. Amplitudinea
51
FARMACOLOGIE
mișcărilor respiratorii crește, dar frecvența scade. Presiunea arterială poate
scădea (în cazul folosirii halotanului).
– faza de alarmă se manifestă prin deprimarea progresivă și
marcată a respirației sau hipotensiune severă.
III.Perioada toxică este caracterizată prin deprimarea puternică,
până la oprire a respiratiei, colaps. Dispare reflexul fotomotor, poate să se
instaleze midriaza fixă – semn de paralizie bulbară (hipoxie celulară).
Sfincterele se relaxează, inima se oprește.
Trezirea din narcoză se face în sens invers instalării, reflexele și
funcțiile care au dispărut ultimele se reiau primele.
Accidentele narcozei:
– în faza de inducție poate apare apnee reflexă prin spasm
laringian, apnee toxică prin căderea limbii
-accidente circulatorii: hipotensiune arterială
– vomă cu aspirarea secrețiilor și pneumonie chimică ( sindrom
Mendhelson )
-ileus paralitic
-accidente metabolice – acidoză, hiperglicemie
-poikilotermie (tendința de a prelua temperatura mediului
ambiant)
-unele sunt inflamabile sau explozibile
-pot fi toxice pentru organele parenchimatoase (ficat, rinichi,
cord).
Prevenirea unor accidente ale narcozei se face prin asa numita
premedicație sau preanestezie . Se administrează în primul rând
atropină pentru scăderea secrețiilor, reducerea grețurilor și a vomei,
combaterea vagotoniei sau a tonusului parasimpatic crescut din timpul
anesteziei generale. Se mai administrează apoi substanțe central deprimante
pentru a scădea hiperexcitabilitatea SNC: anxiolitice ( diazepam );
neuroleptice ( clorpromazină ), prometazină (Romergan ). În ultimul
rând se administrează analgezice foarte puternice (opioide) pentru a reduce
durerea: morfină, petidină (Mialgin ), piritramidă sau metadonă
(Sintalgon ).
Clasificare : există 2 grupe principale de anestezice generale –
inhalatorii și intravenoase. Cele inhalatorii sunt gaze și lichide volatile.
I.ANESTEZICELE GENERALE INHALATORII – au structură
chimică foarte variată. Ele sunt bine solubile în grasimi (liposolubile).
a)Lichide volatile
Eterul etilic (eterul dietilic) a fost primul narcotic utilizat. Este
un lichid incolor cu miros pătrunzător, iritant care nu necesită aparatură
specială. Este inflamabil și explozibil. Punctul de fierbere este 35oC, sub
influența luminii și a aerului se transformă în peroxizi toxici. Se păstrează în
flacoane brune închise ermetic și învelite cu hârtie neagră. Nu se folosesc
flacoane deschise de mai mult de 6 ore. Eterul este ușor solubil în sânge.
Narcoza se instalează după o perioadă de inducție lungă cu fenomene de
excitație zgomotoase. Trezirea din narcoză este lungă (30-40 min), cu greață,
vomă. Inhalarea vaporilor produce salivație, hipersecreție în căile
52
FARMACOLOGIE
respiratorii, greață, vomă. Principala complicație este bronhopneumonia. Nu
este toxic pentru ficat și organe parenchimatoase (cord). Relaxarea
musculară este destul de bună, produce simpaticotonie.
Halotanul (Fluotan, Narcotan ) este o hidrocarbură halogenată,
fluorată, lichid volatil, neinflamabil, neexplozibil. Are punct de fierbere 50oC.
Are acțiune narcotică de 4-5 ori mai intensă decât eterul, perioada de
inducție este scurtă 5-7 min, fără fenomene de excitație, trezirea fiind ușoară.
Analgezia este moderată, relaxarea musculară trebuie completată prin
curarizante. Halotanul nu are efect iritant respirator, nu crește secrețiile
traheobronșice, nu produce bronhospasm (se poate folosi și la bolnavii
astmatici). Este cardiotoxic și hepatotoxic. Produce hipotensiune arterială.
Musculatura uterină este deprimată, de aceea nu se folosește în obstetrică –
risc de hemoragii masive. Un accident rar este hipertermia malignă, de
natură idiosincrazică care constă in creșterea marcată a temperaturii și
rigiditate musculară. Asocierea suxametoniului este factor favorizant.
Evoluția poate fi letală.
Metoxifluranul (Penthrane) un eter halogenat, este un anestezic
foarte activ. Inducția este de lungă durată (10-15 minute) fapt pentru care se
preferă injectarea inițială de tiopental. Analgezia este de bună calitate, dar
pentru relaxarea musculaturii sunt necesare doze relativ mari,
recomandându-se asocierea curarizantelor. Deprimarea respiratorie este mai
puternică decât pentru halotan. Revenirea din anestezie se face lent,
deoarece fiind foarte liposolubil anestezicul se acumulează în țesutul adipos.
Analgezia se menține câteva ore. Anestezicul este nefrotoxic-probabil
datorită fluorurii care se formează prin metabolizare.
Enfluranul (Ethrane) este un eter neinflamabil. Are efect
asemănător halotanului, producând însă relaxare neuromusculară ca și
eterul. Determină inducție rapidă și excitație minimă. Trezirea este rapidă.
Poate produce deprimare respiratorie și cardiovasculară, creșterea secrețiilor
traheobronșice. Ca efect advers produce excitație motorie, chiar convulsii.
Isofluranul (Forane) este un izomer al enfluranului, fiind cel mai
folosit anestezic general. Este un lichid volatil incolor cu miros de usturoi,
neinflamabil și neexplozibil. Are inducție și revenire rapide. Produce relaxare
musculară suficientă. Nu deprimă miocardul și nu-l sensibilizează la
acțiunea catecolaminelor, nu este nefrotoxic și hepatotoxic, nu crește
presiunea intracraniană, fiind preferat în neurochirurgie.
Sevofluranul (Sevorane) un compus mai nou, nu irită mucoasa
respiratorie. Toxicitatea renală și hepatică sunt reduse.
b) Gaze
Protoxidul de azot (N2O) este un gaz cu punct de fierbere –89 oC
ambalat în cilindtri de oțel sub presiune (54 atm). Se administrează prin
tehnici cu circuit închis. Nu irită mucoasele, nu este toxic pentru organele
parenchimatoase, este puțin stresant pentru organism. Timpul de inducție
este scurt, trezirea este rapidă. Excitația este resimțită de bolnav ca un
fenomen plăcut cu crize de râs, motiv pentru care este numit și gaz ilariant .
Are și efect analgezic marcat. Dar este un narcotic slab, nu produce relaxare
musculară eficientă. Se folosește în narcoza combinată cu O 2 în amestec: 65-
53
FARMACOLOGIE
85 % N 2O și 35-15% O 2, dar și ca analgezic în obstetrică, schimbarea
pansamentelor la arși, stări terminale. De obicei se folosește baronarcoza (cu
presiune mai mare decât cea atmosferică).
Ciclopropanul este un gaz explozibil, toxic pentru cord. Se folosește
rar.
II. NARCOTICELE INTRAVENOASE
Se folosesc pentru inducerea anesteziei sau pentru realizarea unei
deprimări a SNC în completare cu analgezice, neuroleptice, curarizante sau
anestezice inhalatorii. Compușii sunt barbiturice cu acțiune ultrascurtă și
alte structuri.
a) Barbituricele cu acțiune ultrascurtă – sunt compuși
liposolubili, care se folosesc sub formă de săruri solubile în apă ce se dizolvă
extemporaneu. Narcoza apare repede în 10-30 secunde, cu fenomene de
excitație abia schițate. Efectul narcotic durează 20-30 minute, nu au efect
analgezic, pot produce chiar hiperalgezie. După trezire pot determina
buimăceală. Relaxarea musculară este trecătoare și slabă. Pot crește
reflectivitatea laringiană și traheobronșică, iar în doze mai mari deprimă
reflexele respiratorii și miocardul. De aceea se face o atropinizare prealabilă.
În supradozare pot produce paralizia centrului respirator. Se folosesc în
intervenții mici, în narcoze combinate. Suferă fenomenul de redistribuție, de
aceea nu se repetă injectarea într-un interval de 24 de ore. Reprezentanți:
tiopental (Penthotal) conc. 2,5%, hexobarbital, tiobutabarbital,
metohexital .
b) alte structuri
Hidroxidiona în doză de 0,5-1 g produce un somn cu durată de 30-
60 min. Este bine tolerată la bătrâni. Local este iritantă, putând produce
tromboflebită.
Propanidid (Epontol ) – acțiunea apare în 30 sec, durează 3-5 min.
Poate provoca hiperpnee, creșterea tensiunii arteriale.
Propofol (Diprivan ) – inducția în 30 sec, durata anesteziei cca 4
min. Poate scădea TA și determina convulsii.
Ketamina (Calypsol) determină anestezie în 30 sec de la injectarea
i.v. și în 3-4 min de la injectarea i.m. Are și efect analgezic puternic. Trezirea
se face în 3-15 min de la injectarea iv, dar analgezia se menține cca 40 min.
Deprimarea central nervoasă este denumită anestezie disociativă, fiind
caracterizată de desprinderea din mediu, somn superficial și analgezie
marcată. Este de ales la bolnavii cu risc mare. Poate produce halucinații,
delir, creșterea TA, creșterea presiunii intracraniene. În doze mici se
folosește mai nou ca analgezic, mai ales în analgezia preventivă.
Diazepamul este un compus benzodiazepinic, care nu are acțiune
analgezică. Poate deprima respirația. Se injectează lent în doză de 0,5
mg/kgc i.v. Soluția este iritantă, produce durere sau chiar flebită.
Midazolamul (Dormicum) – are un efect rapid, produce narcoză cu
durata 45 min pentru endoscopie. Nu este iritant local.
NEUROLEPTANALGEZIA este o formă specială de anestezie
intravenoasă în care bolnavul este conștient, indiferent psihic, stabilizat
vegetativ și nu simte durerea. Se realizează prin combinarea unui analgezic
foarte puternic (de 100 de ori mai puternic ca morfina) – fentanyl cu un
54
FARMACOLOGIE
neuroleptic (substanță central deprimantă) – droperidol în proporție de 1 la
50. Se folosește la bătrâni, tarați, dar nu la gravide în cezariană deoarece
poate deprima centrul respirator al nou-născutului. Este contraindicată la
parkinsonieni. Poate fi continuată cu administrarea de alte narcotice (de ex
cu protoxid de azot și O 2 în proporție de 3:1), realizând așa numita
neuroleptanestezie.
B.III.2. HIPNOTICELE, SEDATIVELE ȘI ANXIOLITICELE
Efectul hipnotic sau somnifer – inducerea sau prelungirea duratei
somnului.
Efectul sedativ – liniștire, deprimare SNC, scăderea performanțelor
psihomotorii, somnolență.
Efectul anxiolitic – scăderea anxietății, a panicii, a fricii
nejustificate.
Un număr mare de medicamente sunt încadrate în aceste clase, dar
efectele lor sunt adesea intricate și greu de delimitat.
HIPNOTICELE
Hipnoticel e sunt medicamente care grăbesc adormirea, cresc durata
totală a somnului, reduc numărul de treziri. Modifică de obicei fazele
somnului fiziologic. Acesta cuprinde, conform aspectului
electroencefalografic (EEG), somnul cu unde lente (cca 75% din total) și
somnul cu unde rapide (REM – rapid eyes mouvements ) (cca 25% din total),
când au loc mișcări rapide ale globilor oculari și se produc visele. Visele
conferă un caracter odihnitor somnului.
Hipnoticele s e indică în tratamentul insomniilor acute, situaționale
(schimbarea fusului orar, internare în spital) și uneori în cele cronice,
persistente. Ca efecte adverse produc somnolență, sedare, buimăceală la
trezire, confuzie. Folosirea îndelungată dereglează somnul fiziologic. Oprirea
bruscă a administrării poate crește masiv proporția somnului cu vise,
apărând chiar coșmaruri. Folosirea cronică de doze mari duce la o gândire
dificilă, scade înțelegerea, memoria, apare o vorbire lentă și neclară,
iritabilitate. Unele somnifere (barbituricele, benzodiazepinele) pot
determina chiar dependență majoră, cu sindrom de abstinență la
întreruperea admninstrării. Efectul este potențat de alcoolul etilic.
I)BARBITURICELE – în funcție de doză au efect hipnotic la doze mari și
sedativ în doză de 1/3 – 1/5 din doza hipnotică.
a)Cu durată lungă de acțiune
Fenobarbitalul (Luminal) este principalul reprezentant al
barbituricelor. Somnul se instalează în 30-45 min, durata 8-12 ore. Doza
hipnotică este 100 mg, seara la culcare. În doză de 15-30 mg este sedativ,
intrând și în preparatul Extraveral (cu efect sedativ general). Mai are și efect
antiepileptic-anticonvulsivant, fiind folosit atât pentru prevenirea crizelor
sub formă de cură, cât și în criza de rău epileptic pe cale intramusculară
(Atenție! Preparatul românesc nu se poate injecta intravenos, deoarece
datorită solventului propilenglicol poate provoca embolie și moarte). Mai are
55
FARMACOLOGIE
și efect de creștere a secreției biliare și inductor enzimatic – stimulează la
nivel hepatic sinteza de enzime care metabolizează medicamente. De aceea
se mai utilizează la nou născuți cu icter fiziologic prelungit, pentru a stimula
formarea de bilirubină directă. Dar, acest efect enzimoinductor este
responsabil și de instalarea toleranței (scăderea eficacității), deoarece își
stimulează și propria metabolizare. Este contraindicat în porfirie hepatică
(poate declanșa crizele acute). Mai determină dependență majoră.
Sindromul de abstinență se manifestă prin nervozitate, agitație, insomnie,
tremor, delir și convulsii. Intoxicația acută apare în tentativele de suicid,
doza letală fiind de 10-15 ori mai mare decât cea terapeutică. Apare o comă
profundă, tulburări circulatorii, hipotensiune arterială, deprimarea centrului
respirator. Tratamentul este cel obișnuit al intoxicațiilor, dar se face
alcalinizarea urinii care determină ionizarea fenobarbitalului și împiedicarea
reabsorbției.
b) Cu durată medie de acțiune – amobarbitalul produce un somn de
cca 6 ore. Doza 100-200 mg. În doză mai mică intră în preparatul
Distonocalm .
c) Cu durată scurtă de acțiune – ciclobarbitalul produce un somn de
cca 4 ore. Doza 100 -200 mg.
II) BENZODIAZEPINELE – se pot folosi în tratamentul insomniilor, deși
utilizarea lor preponderentă este ca anxiolitice.
Nitrazepamul induce un somn asemănător cu cel fiziologic cu o
durată de 6-8 ore. Păstrează somnul rapid. Este bine tolerat la bătrâni. Doza
este 2,5 -5 mg odată.
Flunitrazepam (Rohypnol ) în doză 1-2 mg.
Diazepam în doză de 10 – 30 mg seara la culcare.
Midazolam (Dormicum) 7,5- 15 mg cu 15-20 minute înainte de
culcare. Produce un somn de cca 4 ore.
III) ALTE STRUCTURI
Zolpidem (Stilnox) crește durata și ameliorează calitatea somnului.
Doza 10 mg la culcare; este bine suportat.
Zopiclone (Imovane) scade numărul de treziri. Doza 7,5 mg seara la
culcare. Poate produce uscăciunea gurii. Nu produce farmacodependență.
Glutetimida efect rapid de durată scurtă. Produce erupții cutanate,
vomă.
Cloralhidratul se dă oral sub formă de poțiune sau rectal sub formă
de clismă. Doza 1-2 g. E toxic pentru miocard.
Bromizoval (Bromoval ) – 300 mg ca sedativ, 600 mg ca hipnotic.
Prometazina (Romergan ) este un antialergic, care are însă un
puternic efect central deprimant. Se poate folosi singur sau in asociere cu
alte hipnotice în insomnii rebele.
SEDATIVELE GENERALE
Sunt medicamente care produc liniștire, somnolență, fără a produce
însă somn. Se folosesc în nevroze, stări de hiperexcitabilitate sau chiar în
tratamentul unor boli psihoorganice: ulcer gastroduodenal, HTA. Se pot
folosi în scop sedativ și următoarele substanțe: barbituricele în doză de 1/3
56
FARMACOLOGIE
– 1/5 din doza hipnotică; benzodiazepinele (diazepam, oxazepam).
Bromurile – de Na, K, NH 4, Ca – se dau pe cale orală sub formă de poțiuni
sau injectabil. Scad performanțele, reduc instinctul sexual. Sunt destul de
toxice, produc fenomene iritative la nivelul tegumentelor- acnee bromică,
tulburări de vorbire și de gândire. Iridoidele sunt compuși din plante.
Produc liniștire, fără a fi toxice. Sunt eficiente în special în nevroza cardiacă
– „înțepături”, palpitații. Se găsesc în următoarele plante: Valeriana,
Leonurus, Crataegus, Humulus lupulus. Preparate: Extraveral (are și
fenobarbital) Extraveral L, Sedinstant .
ANXIOLITICE LE (TRANCHILIZANTELE MINORE)
I.BENZODIAZEPINELE
Au 4 efecte importante:
– sedato-hipnotic (liniștire, inducerea
somnului);
– anxiolitic – calmarea anxietății, fricii;
– miorelaxant central – relaxarea
musculaturii striate;
– antiepileptic-anticonvulsivant –
combaterea convulsiilor din intoxicații,
hipocalcemie, epilepsie, etc.
La depășirea dozelor terapeutice pot produce narcoză și apoi comă.
Sunt mai puțin toxice decât barbituricele, doza letală fiind de 50 de ori mai
mare decât doza terapeutică (la barbiturice este de 10-15 ori mai mare). În
doze mari produc paralizia centrului respirator.
Efectele adverse: deprimarea performanțelor psihomotorii,
slăbiciune, vertij, dezvoltarea dependenței, efect teratogen dacă se
administrează la gravide în primul trimestru de sarcină.
Contraindicații : șoferi, dispeceri, cei care mânuiesc mașini de
înaltă precizie, miastenia gravis datorită acțiunii miorelaxante, se evită
asocierea cu băuturi alcoolice, gravide în primul trimestru.
Diazepam (Valium) are toate cele 4 efecte comune egal și bine
reprezentate. Se indică în nevroze, hiperemotivitate, insomnii nevrotice,
pregătire preoperatorie, tratamentul adjuvant al HTA, ulcerului, epilepsie,
lombosciatică, iminență de avort sau naștere prematură ca tocolitic. Pentru
efect anxiolitic se administrează în doză de 2 mg odată, de 3 ori pe zi. Pentru
efect hipnotic și miorelaxant se administrează în doză de 10 mg odată, 30-40
mg pe zi. Fiolele se injectează în doză de 0,1 – 0,2 mg/kgc i.v. foarte lent sau
i.m. în status epilepticus, alte convulsii. Fiolele nu se amestecă cu nici un alt
medicament în seringă sau perfuzie.
Clordiazepoxid (Napoton) se folosește ca anxiolitic în nevroze,
miorelaxant, combate hiperemotivitatea. Doza 20-60 mg oral. Se poate da și
injectabil.
Medazepam (Rudotel, Ansilan, Glorium) se indică în nevroze; nu
deprimă puternic SNC, fiind un “anxiolitic de zi”, deoarece un produce
somnolență. Are și o acțiune proprie de scădere a secreției gastrice acide,
57
FARMACOLOGIE
fiind folosit și în tratamentul adjuvant al ulcerului, de asemenea în HTA.
Doza este de 5-10 mg odată de 2-3 ori pe zi.
Oxazepam se folosește ca anxiolitic, hipnoinductor, miorelaxant.
Doza 5-10 mg odată.
Alprazolam (Xanax ) are efect anxiolitic și proprietăți antidepresive.
Este indicat în nevroze, hiperemotivitate. Nu produce somnolență. Doza 0,25
– 0,5 mg odată.
II. ALTE STRUCTURI
Meprobamatul are efect anxiolitic, miorelaxant central, slab
hipnotic. Este indicat în nevroze, hiperemotivitate, afecțiuni ale aparatului
locomotor caracterizate prin spasticitate. Doza este de 400 mg odată, 1600
mg pe zi. Ca efecte nedorite produce scăderea performanțelor psihomotorii,
toleranță, dependență, slăbiciune musculară în doze mari (cedarea
articulației genunchiului). Este contraindicat în miastenia gravis, graviditate,
șoferi.
Hidroxizina (Atarax) are efect anxiolitic, antiemetic, antihistaminic
(antialergic), acțiune antispastică pe musculatura netedă. Se folosește în
nevroze și la bolnavii tarați. Se poate da și la copii; se poate administra și
injectabil.
Buspirona (Stressigal) are efect tranchilizant, se dă în doză de 5 mg
odată.
B.III.3.NEUROLEPTICELE (TRANCHILIZANTELE MAJORE)
Neurolepticele sau antipsihoticele sunt medicamente folosite în bolile
psihice. Psihozele (schizofrenia, paranoia) sunt tulburări de ordin calitativ
ale proceselor psihice, în care bolnavul nu este conștient de boala sa. În
patogenia psihozelor apare o hiperfuncție dopaminergică și serotoninergică.
Efectele neurolepticelor sunt de 3 tipuri:
a.Efect antipsihotic se datorează acțiunii deprimante psihomotorii și
se caracterizează prin restructurarea proceselor de gândire,
producând remisiuni în psihoze, dar după un timp de latență de cca 3
săptămâni de la începerea tratamentului, putând apare recăderi după
încetarea tratamentului. La indivizii normali acțiunea deprimantă
psihomotorie se manifestă prin scăderea inițiativei, scăderea
dinamogenezei, scăderea afectivității (indiferență psihică), scăderea
vigilității (somnolență după doze mari).
b.Efecte neurovegetative apar la nivel central și periferic. Pot
produce hipotensiune ortostatică, creșterea frecvenței cardiace, efect
antivomitiv, uscăciunea gurii și a mucoaselor, constipație, scăderea
motilității intestinale, îngreunarea micțiunii, tendință la
poikilotermie, scăderea secreției de gonadotrofine, galactoree,
perturbarea ciclului menstrual.
c.Efecte extrapiramidale : parkinsonism medicamentos caracterizat
prin rigiditate, diskinezie, tremor, spasme tonice (torticolis, grimase
faciale).
Clasificarea neurolepticelor (din punct de vedere al acțiunii
farmacodinamice) se face în:
58
FARMACOLOGIE
•neuroleptice sedative – care au un efect liniștitor, de dau în
psihoze agitate, produc ca efecte adverse somnolență, hipotensiune
arterială.
•neuroleptice incisive – care au efect dezinhibitor, activator la
bolnavii cu psihoze inhibate, cu negativism, halucinații. Nu produc
somnolență, nici hipotensiune arterială, dar pot provoca efecte
extrapiramidale.
Clasificare a (din punct de vedere chimic) este următoarea:
FENOTIAZINE
Fenotiazinele tip clorpromazină au efect sedativ, deprimant
psihomotor pronunțat, efecte vegetative intense, iar tulburările
extrapiramidale apar numai la administrare prelungită. Fenotiazinele tip
tioridazină au efect sedativ, anticolinergic, iar cele tip flufenazină au efect
sedativ slab, antipsihotic intens și antiemetic.
Clorpromazina (Clordelazin drajeuri, Plegomazin fiole) este un
neuroleptic sedativ. Pe lângă utilizarea în psihiatrie, se mai folosește ca
medicație simptomatică în tratamentul vărsăturilor incoercibile, a sughițului
rebel, a colicilor, în neurologie în coree, anesteziologie, prenarcoză, pentru
potențarea efectului anestezicelor, pentru prevenirea șocului traumatic la
politraumatizați, pentru potențarea efectului antipireticelor în hiperpirexie.
Doza folosită ca simptomatic este de 25-50 mg pe zi. Efecte adverse:
somnolență, hipotensiune arterială (atenție la injectarea preparatului
deoarece se poate produce colaps), icter, alergie, fotosensibilizare,
leucopenie.
Levomepromazina (Nozinan) are cea mai puternică acțiune
sedativă dintre toate neurolepticele, de aceea produce somnolență marcată și
determină scăderea puternică a tensiunii arteriale. Are și efect analgezic
propriu și anxiolitic, motiv pentru care se poate folosi și în nevroze în doză
de 2-5 mg odată.
Tioridazin efect sedativ, se folosește în tulburări de comportament.
Poate determina depunerea de pigmenți la nivelul retinei și corneei.
Proclorperazina (Emetiral) are caracter incisiv, dar pentru efect
antipsihotic necesită doze mari care produc rapid fenomene extrapiramidale,
de aceea se folosește doar în scop simptomatic ca antivomitiv la adulți și
copii.
Flufenazina (Moditen) are caracter incisiv, fiind antihalucinator și
antimaniacal. Are și efect antiemetic, dar produce efecte extrapiramidale
intense. Se poate administra sub formă de preparat retard (de depozit) ca
injecții intramusculare (una la 3 săptămâni).
TIOXANTENE
Au efecte asemănătoare cu fenotiazinele, dar efectul antipsihotic este
mai intens ca la acestea. Efectele adverse vegetative sunt mai slabe.
Clopentixolul este sedativ, iar tiotixenul este incisiv.
59
FARMACOLOGIE
BUTIROFENONE
Au efect incisiv, polivalent – antihalucinator și antimaniacal intens,
antiautistic moderat. Produc tulburări extrapiramidale foarte intense, dar
efectul sedativ este slab.
Droperidolul se folosește alături de fentanyl în
neuroleptanalgezie .
Haloperidolul (Haldol) are caracter incisiv, efect antihalucinator,
antimaniacal. În doză mică are efect sedativ. Are și efect antiemetic,
analgezic propriu și anxiolitic. Scade pofta de mâncare. Doza antipsihotică
este de 2-20 mg/zi, iar doza sedativă 1-2 mg/zi. Poate produce parkinsonism
medicamentos.
DIFENILBUTILPIPERIDINE
Sunt apropiate chimic și farmacologic de butirofenone, fiind
antipsihotice polivalente foarte potente și cu efect de durată. Au efect
antihalucinator intens, antiautistic și antimaniacal moderat. Produc efecte
vegetative anticolinergice foarte slabe și extrapiramidale moderate, având
efect sedativ slab. Ex. pimozid, fluspirilen, penfluridol.
NEUROLEPTICE BENZAMIDE
Au efect dezinhibitor incisiv foarte puternic, antihalucinator moderat,
fără efect antimaniacal, având și efect antidepresiv. Produc sindrom
extrapiramidal moderat, efectul sedativ și cele vegetative sunt slabe.
Reprezentanți: sulpirid, tiaprid, amisulprid (Solian).
NEUROLEPTICE DIBENZAZEPINE
Sunt neuroleptice polivalente, cu eficacitate mai ales pe simptomele
negative ale schizofreniei. Se numesc și atipice , prezentând un risc minim de
tulburări motorii neurologice. Reprezentanți: clozapin (Leponex),
olanzapin (Zyprexa), loxapin, clotiapin . Unele pot produce deprimarea
măduvei hematoformatoare cu agranulocitoză reversibilă, dar posibil fatală
(ex. clozapin).
NEUROLEPTICE BENZIZOXAZOLI
Sunt neuroleptice atipice, antagoniști pe receptorii serotoninergici 5-
HT2, având eficacitate pronunțată asupra sim ptomelor negative ale
psihozelor. Cel mai important reprezentant este risperidona (Rispolept),
care are potență foarte mare, putându-se folosi mai ales în manifestările
psihotice acute, ca tratament pe termen scurt. Practic nu produce tulburări
motorii extrapiramidale, dar poate determina insomnie, agitație, creștere
ponderală și tulburări de vedere.
Reserpina (Raunervil ) este un neurosimpatolitic, care datorită
acțiunii central deprimante intense se poate folosi ca antipsihotic în
psihozele agitate în caz de intoleranță sau alergie la compușii precedenți.
Crește secrețiile și motilitatea tubului digestiv. Dozele sunt de 10 ori mai
mari de cât cele antihipertensive. La aceste doze poate produce depresie, cu
tendință la sinucidere.
B.III.4.ANTIDEPRESIVELE
60
FARMACOLOGIE
Depresiile sunt afecțiuni caracterizate prin tulburări ale afectivității,
manifestându-se prin tristețe, disperare, tendințe de autoacuzare, negativism
verbal, alimentar, comportamental, tentative de suicid.
Clasificarea depresiilor:
odupă cauză -endogene (psihotică)
-exogene (reactivă, nevrotică) ex . de doliu.
-de involuție (senile)
odupă tabloul clinic – depresii anxioase caracterizate prin agitație,
anxietate, insomnie.
– depresii inhibate caracterizate prin negativism.
Din punct de vedere farmacodinamic antidepresivele se clasifică în:
– antidepresive sedative folosite in depresii
anxioase
– antidepresive activatoare , folosite în
depresii inhibate
În afară de acțiunea antidepresivă multe antidepresive au efect
propriu analgezic, dovedit în studii clinice. Ca analgezice sunt foarte eficiente
mai ales în durerile cronice, neuropatice: durerea canceroasă, polineuropatie
diabetică, nevralgia postherpetică, dureri postamputație etc.
Antidepresivele triciclice sunt asemănătoare structural cu
fenotiazinele. Tratamentul cu antidepresive triciclice se face de obicei pe cale
orală în 2-3 prize, ultima doză fiind administrată la distanță de culcare. Se
începe tratamentul cu doze mici, care se cresc progresiv până la doza eficace.
Efectul antidepresiv se instalează de obicei în 2-3 săptămâni. Odată cu
instalarea efectului se reduc dozele la 1/3-1/4 din doza de atac. Cu această
doză de întreținere se continuă tratamentul luni de zile. După vindecare
dozele se reduc treptat până la oprirea tratamentului. Bolnavul este
supravegheat pentru a depista eventuale recăderi. Se indică în depresii,
dureri cronice rebele (cancer, neuropatie diabetică, postherpetică); atac de
panică, agorafobie, fobia școlară. Reacțiile adverse sunt uscăciunea
mucoaselor, constipație, retenție urinară, hipotensiune ortostatică, efecte
cardiotoxice, tulburări de conducere, tahicardie, tremor, convulsii. Se
contraindică în glaucom, adenom de prostată, cardiaci. Imipramina
(Antideprin) ameliorează dispoziția bolnavilor depresivi. Desipramina are
caracter activator. Amitriptilina are efect sedativ, dar și efect
anticolinergic. Doza: 75-100 mg pe zi. Nortriptilina are efect activator.
Clomipramina (Anafranil ). Doxepina este de tip sedativ, se folosește și
local în dermatozele pruriginoase. Maprotilina (Ludiomil) are efect
sedativ.
Antidepresivele atipice sunt compuși mai noi, fără efecte de tip
cardiotoxic. O grupă importantă sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Reprezentanți: fluoxetin ă (Prozac ), fluvoxamin ă
(Fevarin ), parox etină (Seroxat ), sertralin ă (Zoloft ), citalopram
(Celexa ), escitalopram (Cipralex ). Toate au eficacitate și efecte secundare
similare, în ciuda diferențelor de structură. Avantajele utilizării lor: incidența
mai scăzută a efectelor adverse, sunt mai sigure în caz de supradoză, nu
impun restricții alimentare. Efecte adverse: anorexie, scădere ponderală,
61
FARMACOLOGIE
tulburări gastro-intestinale, greață, cefalee, insomnie sau sedare, sindrom
serotoninergic în asociere cu IMAO, scăderea libidoului, disfuncție sexuală.
Fluoxetina (Prozac) provoacă stimulare, are efecte adverse mai reduse.
Totuși produce și euforie, fiind folosită și ca o substanță de abuz. Poate crește
agresivitatea, produce violență.
Alți compuși cu mecanism de acțiune complex sunt: venlafaxina
(Effectin ER ) – un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei și
noradrenalinei, care produce efecte adverse comparabile cu a ISRS la doze
joase: greață, somnolență, uscăciunea gurii, constipație, disfuncții sexuale,
discrazii sangvine, hiponatriemie, iar la doze mari creșterea TA. Poate
produce sindrom de abstinență la întreruperea bruscă a administrării.
Mirtazapina (Remeron ) are un mecanism complex, nu afectează
recaptarea monoaminelor, prezentând avantajul că reacțiile de tip
serotoninergic (agitația psihomotorie, greața și voma) sunt reduse. Efecte
adverse: sedare, stimularea apetitului, creștere în greutate. Duloxetina
(Cymbalta ) este un inhibitor puternic al recaptării noradrenalinei și
serotoninei și mai puțin al recaptării dopaminei. Este primul antidepresiv
aprobat de FDA pentru tratamentul durerii neuropatice, în special a
neuropatiei diabetice. Reacții adverse: greață, somnolență, amețeli, cefalee.
Nu se administrează la pacienții cu hipertensiune arterială. Bupropionul
(Wellbutrin , Zyban ) este un inhibitor selectiv al recaptării noradrenalinei și
dopaminei, care se indică în depresia majoră, pentru întreruperea fumatului,
în sindromul de deficit de atenție. Ca efecte adverse produce insomnie,
tremor, agitație, hipersudorație, greață, cefalee, rash, creșterea riscului de
convulsii și manifestări psihotice la doze mari. Nu produce efecte adverse
sexuale. Alte antidepresive atipice: trazodona (Trittico ) indicată în
tratamentul depresiei asociate cu insomnie, neuropatia diabetică, migrenă și
nefazodona.
Tranilcipromina, nialamida, iproniazida sunt compuși
inhibitori ai monoaminoxidazei, care nu trebuie asociate cu celelalte
antidepresive sau cu alimente cu conținut bogat în tiramină (brânză
fermentată, vin roșu), deoarece se inhibă metabolizarea tiraminei și pot
apare crize hipertensive, hemoragie cerebrală (“cheese effect”).
B.III.5. MEDICAȚIA EXCITANTĂ A SISTEMULUI NERVOS
CENTRAL
Excitantele sistemului nervos central acționează la nivel psihic,
asupra centrilor vegetativi bulbari și asupra funcțiilor motorii. Cuprinde
următoarele grupe de medicamente:
a) Nootrope
b) Grupa amfetaminei
c) Cafeina
d) Analeptice de sinteză
e) Stricnina
a) NOOTROPELE (NEUROTROPELE)
62
FARMACOLOGIE
Nootropele sunt medicamente care cresc vigilitatea ( noos – trezire,
vigilitate). Ele ameliorează metabolismnul neuronal și performanțele
psihomotorii în cazul în care creierul suferă din cauza unor noxe (toxice,
metabolice). Se indică în tulburări de circulație cerebrală, ateroscleroză
cerebrală, post-traumatisme craniocerebrale, în intoxicații cronice, surmenaj
intelectual, neurastenie, tulburări de dezvoltare și comportament ale
copiilor. Sunt substanțe netoxice, bine tolerate, care nu produc dependență.
Efectul se instalează lent, de aceea trebuie administrate sub formă de cure
prelungite, în 2-3 prize pe zi, ultima administrare făcându-se la orele 16,
deoarece pot provoca insomnie.
Meclofenoxatul se dă în doză de 100-200 mg odată. Crește sinteza
de acetilcolină.
Piritinol (Encephabol, Enerbol) favorizează sinteza proteinelor
neuronale.
Piracetam (Nootropil, Pyramen ) favorizează sinteza fosfolipidelor
membranare și a ATP-ului. Doza este de 400 mg odată, 1600 mg pe zi. În
stări comatoase se poate administra parenteral pentru trezirea bolnavilor.
Alți compuși: acidul glutamic (Glutarom ), meclosulfonatul
(Romener ).
b) GRUPA AMFETAMINEI
Amfetamina (Benzedrina ) este o amină cu efect central excitant. La
nivel psihic are un efect de trezire, combate somnolența, oboseala, crește
capacitatea de efort, asocierile de idei devin mai rapide, cresc performanțele
psihomotorii. De aceea intră în categoria substanțelor dopante . Dar după
administrare îndelungată produce epuizare, insomnii rebele. Pe plan psihic
ameliorează dispoziția, producând euforie, care duce la instalarea
dependenței majore, deci este un stupefiant . Alte efecte sunt de tip
simpatomimetic cu tahicardie, creșterea tensiunii arteriale, creșterea
metabolismului bazal, al consumului de oxigen, scăderea poftei de mâncare.
Este o substanță cu un regim special (se prescrie numai pe rețeta cu timbru
sec) care se indică în narcolepsie (somnul patologic), sindromul deficitului
de atenție la copii, unele forme de epilepsie la copii. Produce dependență,
scăderea nevoii de somn, epuizare, halucinații și obsesii.
Pornind de la amfetamină s-au obținut o serie de medicamente
anorexigene (care scad pofta de mâncare) și se folosesc în obezitate.
Amfepramona (Regenon ) are efecte psihostimulante și simpatomimetice
reduse, fiind folosită sub supraveghere medicală, deoarece totuși are un risc
mic de a produce dependență. Sibutramina (Reductil) este similară cu
amfepramona. Fenfluramina stimulează centrul sațietății, scade astfel
cantitatea de alimente necesare, dar nu are efecte stimulante asupra
sistemului nervos central și nici de tip simpatomimetic. Dexfenfluramina
este forma dextrogiră a fenfluraminei, nu dezvoltă farmacodependență, dar
poate produce cazuri grave de hipertensiune pulmonară și valvulopatii.
c) CAFEINA
Cafeina este un alcaloid extras din boabele de cafea ( Coffea arabica ).
Din punct de vedere chimic este o trimetilxantină, înrudită cu teofilina
extrasă din frunzele de ceai ( Thea sinensis ) și teobromina obținută din
semințele arborelui de cacao ( Theobroma cacao ), care sunt dimetilxantine.
63
FARMACOLOGIE
Produce trei tipuri de acțiuni: la nivelul scoarței cerebrale, la nivelul centrilor
vitali bulbari și efecte periferice. La nivelul scoarței cerebrale are efect
psihostimulator, crește vigilitatea, ușurează munca intelectuală, favorizează
asocierile de idei, dar nu are efect euforizant și nu produce dependență ca
amfetamina. La nivel bulbar are efect analeptic , adică de stimulare a
centrului respirator cu creșterea amplitudinii și frecvenței respirațiilor și a
centrului vasomotor, cu vasoconstricție în anumite arii vasculare, putând
readuce la normal o tensiune arterială scăzută. La nivel periferic produce
stimularea cordului cu tahicardie, stimularea motilității și a secrețiilor
gastrointestinale, creșterea forței de contracție a mușchilor striați,
stimularea ușoară a diurezei, vasodilatație la nivelul vaselor din mușchi (din
cauza acestui efect direct tensiunea arterială nu crește peste valorile
normale). Se indică în tratamentul hipotensiunii arteriale cronice, în comă
alcoolică, intoxicație acută cu central deprimante, în asociere cu analgezice
antipiretice pentru a le intensifica efectul (preparate de tip antinevralgic), ca
băutură stimulatoare (cafea, ceai, cola), ca probă funcțională pentru
stimularea secreției gastrice acide. Se găsește sub formă de fiole în
combinație în părți egale cu benzoatul de sodiu (fiole de 250 mg). Într-o
ceașcă de cafea se găsește o cantitate de 50-150 mg de cafeină. Ca efecte
adverse produce anxietate, fugă de idei, greață, vomă, palpitații, tahicardie,
și numai în doze foarte mari convulsii epileptiforme.
d) ANALEPTICELE DE SINTEZĂ
Sunt un grup restrâns de substanțe sintetice care stimulează centrii
vitali bulbari, fiind utilizate pentru tratamentul hipotensiunii arteriale
cronice, dar mai ales în intoxicații cu deprimante ale centrului respirator
(barbiturice, benzodiazepine, anestezice generale). În doze mari unele pot
provoca convulsii epileptiforme. Pentetrazolul stimulează centrul
vasomotor, dar astăzi se folosește experimental pentru studiul
anticonvulsivantelor. Bemegrida (Ahypnon ) se folosește ca antidot în
intoxicația cu central-deprimante. Pimeclona (Karion) stimulează direct și
reflex centrul respirator. Doxapram grăbește trezirea din narcoză.
e) STRICNINA
Este un alcaloid extras din Strycnos nux vomica . Are efect în special
la nivelul centrilor motori medulari, stimulând reflectivitatea. Mai are și
efect analeptic și de stimulare a ariilor senzitivo-senzoriale ale analizatorilor
vizual și auditiv. La nivel spinal crește excitabilitatea, reflexele devin mai vii,
crește tonusul muscular. Astfel, se indică pentru stimularea inervației în
pareze și paralizii în doze progresiv crescânde. În caz de intoxicații apar
convulsii tonice-tetanice, reflexe, la stimuli tactili, vizuali, auditivi,
opistotonus și moarte prin paralizia respirației. Se administrează subcutanat
în doze de 1-4 mg pe zi. Este și o substanță foarte amară, putându-se folosi
pentru stimularea apetitului.
B.III.6. ANTIEPILEPTICE ȘI ANTICONVULSIVANTE
Epilepsia este o boală neurologică caracterizată prin descărcări
repetitive ale unor focare neuronale patologice, manifestată prin alterări
64
FARMACOLOGIE
stereotipe ale comportamentului sub formă de crize. Convulsiile sunt
contracții violente și repetate ale mușchilor striați localizate sau generalizate,
datorate descărcării necontrolate ale unui număr mare de impulsuri din
neuronii cerebrali. Convulsiile pot fi clonice când se produc contracții bruște,
ritmice scurte, cu păstrarea coordonării între mușchii agoniști și antagoniști
și tonice care sunt contracții violente ale întregii musculaturi, atât a
mușchilor agoniști cât și antagoniști.
Epilepsia are mai multe forme diferențiate după manifestările clinice
și EEG. Astfel, pot fi crize parțiale (motorii – convulsii la un mușchi;
senzitivo-senzoriale și automatisme – somnambulism) și crize
generalizate: grand mal (cu pierderea cunoștinței și convulsii
tonicoclonice) și petit mal sau absențe (fără pierderea cunoștinței, dar cu
suspendarea unor funcții psihice pe o perioadă de 5-15 sec). Există și crize
psihomotorii ( deja vu, jamais vu ). Complicația cea mai gravă a crizelor
epileptice este starea de rău epileptic ( status epilepticus ) carcaterizată prin
crize subintrante, care se repetă la intervale scurte și durează timp
îndelungat. Între crize bolnavul nu-și mai recapătă conștiența, coma devine
tot mai profundă, apar modificări cardio-respiratorii grave, hipertemie și
bolnavul poate deceda.
Medicamentele antiepileptice se clasifică în mai multe grupe:
a) active în crize parțiale și grand mal generalizate
Fenobarbitalul sub formă de cură 100-200 mg odată, 400 mg pe
zi. În status epilepticus se injectează intramuscular (!) . Efecte adverse:
osteomalacie, anemie megaloblastică, toleranță.
Primidon este un precursor la fenobarbitalului.
Fenitoina este medicament de elecție în convulsiile tonicoclonice la
adulți și copii. Îmbunătățește activitatea intelectuală, capacitatea de
concentrare și de muncă, restabilește echilibrul emoțional. Produce amețeli,
tulburări de vedere, confuzie, ataxie, hiperplazie gingivală, osteomalacie. Se
mai utilizează ca analgezic în nevralgia de trigemen și ca antiaritmic în
intoxicație cu digitalice.
Carbamazepina (Taver, Tegretol, Finlepsin ) se folosește în cazuri
de mare rău epileptic, nevralgia de trigemen, dureri din tabes, diabet insipid
hipofizar, sughiț rebel. Poate produce amețeli, somnolență, ataxie, grețuri,
edeme, anemie.
b) active în crize minore – etosuximida (Suxilep ). Produce tulburări
digestive, hematologice, astenie, somnolență.
c) cu spectru larg
Acidul valproic (Convulex, Depakine) se folosește în micul și
marele rău, convulsii febrile la copii. Poate produce hepatotoxicitate, peteșii,
somnolență, tulburări digestive.
Clonazepamul (Rivotril) se dă în micul rău dar și în starea de rău
epileptic intravenos. Poate produce sedare, amețeli, ataxie.
d) adjuvante de rezervă : lamotrigin, gabapentin (Neurontin) ,
vigabatrin.
În afară de efectul anticonvulsivant multe antiepileptice au efect
analgezic, fiind utilizate în calitate de coanalgezice în dureri canceroase
65
FARMACOLOGIE
intense, nevralgia postherpetică, plexopatia brahială sau lombosacrală
neoplazică, ca adjuvante ale opioidelor, atunci când durerea nu mai
răspunde la antidepresive, nevralgia trigeminală. Cele mai folosite sunt
carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, gabapentinul și levetiracetamul.
În convulsii simptomatice (hipocalcemice, hipoglicemice, febrile,
posttraumatice, eclampsie gravidică, în intoxicații acute) se utilizează fie
diazepam i.v. 5-10 mg odată, maximum 100 mg pe zi, fie clonazepam i.v.
0,5 mg la copil, 1 mg la adult, fie fenobarbital i.m. 1-3 fiole pe zi.
B.III.7. ANTIPARKINSONIENE
Se folosesc în boala Parkinson și tulburări motorii de tip
extrapiramidal. Boala Parkinson este idiopatică, iar sindromul Parkinson
poate fi secundar – aterosclerotic, posttraumatic la boxeri, după intoxicație
cu CO, medicamentos (după tratamente cu neuroleptice incisive). La bază
stau leziunile neuronilor dopaminergici din substanța neagră, care
determină scăderea cantității de dopamină în corpul striat, ca urmare se
exagerează controlul colinergic excitator. Se manifestă prin hipo- sau
akinezie, rigiditate musculară, tremor, sialoree, hipersecreție seboreică.
Medicamentele sunt de 2 tipuri: dopaminergice și anticolinergice.
a)Dopaminergice – cresc cantitatea de dopamină în corpul striat
L-Dopa (levodopa) este un precursor de dopamină. Corectează
hipokinezia, rigiditatea tremorul. La periferie se transformă în dopamină și
noradrenalină și doar o mică parte ajunge în SNC. De aceea ar trebui date
doze foarte mari, care produc efecte adverse: hipotensiune, greață. Se
asociază cu inhibitori de dopa-decarboxilază, care păstrează L-dopa
nemetabolizată în periferie, și astfel aceasta ajunge în totalitate în creier și se
transformă în dopamină (ex. carbidopa și benserazid ). Preparate
combinate: Nacom, Sinemet, Zimox, Madopar.
Amantadina (Viregyt) este un antiviral folosit în infecția cu virus
gripal. Crește eliberarea de dopamină din neuronii dopaminergici.
Selegilina (Jumex) inhibă degradarea dopaminei.
Bromocriptina (Parlodel ) este un alcaloid din ergot, care
stimulează receptorii dopaminergici. Mai are efect inhibitor asupra secreției
de prolactină, fiind folosită pentru ablactație și în hiperprolactinemii.
b)Anticolinergice – inhibă efectele de tip colinergic din parkinsonism
(rigiditatea, hipersecrețiile). Atropina și scopolamina sunt substanțe
naturale, folosite mai rar, deoarece au multe efecte adverse. Se utilizează mai
mult anticolinergicele centrale: trihexifenidil (Romparkin ), biperiden
(Akineton ) și clorfenoxamina (este un antihistaminic H1- blocant cu efect
anticolinergic).
B.III.8.MIORELAXANTE CENTRALE
66
FARMACOLOGIE
Sunt medicamente care relaxează musculatura scheletică, având efect
decontracturant . Se administrează în boli neurologice caracterizate prin
spasticitate (scleroza multiplă, postaccident vascular cerebral, pareze,
paralizii), lombosciatică, entorse, luxații, spondiloze. Se asociază uneori cu
antiinflamatoare nesteroidiene pentru un efect sporit. Sunt contraindicate la
șoferi, discpeceri și în miastenia gravis.
Clorzoxazonul se administrează în doză de 250 mg odată de 3 ori
pe zi.
Tolperisona (Mydocalm, Muscalm ) în doză de 50-150 mg pe zi. Se
poate da și parenteral.
Guaifenezina (Trecid ) este un expectorant secretostimulator, care
în doză de 3 ori mai mare este miorelaxant.
Baclofen (Lioresal ) este medicament de elecție în scleroza multiplă.
Are și efect analgezic.
Alți compuși: tizanidina (Sirdalud ), tetrazepam (Myolastan ) și
unele anxiolitice (diazepam, oxazepam, meprobamat ).
B.III.9.ANALGEZICELE
Sunt medicamente folosite pentru tratamentul durerilor. Se clasifică
în 2 clase: analgezice opioide (puternice) și analgezice neopioide (analgezice
antipiretice și antiinflamatoare).
B.III.9.1.ANALGEZICELE OPIOIDE
Denumirea de opioide provine de la „ opiu ” care este un produs brut
obținut din capsulele de mac alb ( Papaver somniferum) . Prin incizarea
capsulelor de mac se exprimă un latex alb, care la contactul cu aerul se
întărește și se brunifică, rezultând turtele de opiu. Opiul conține mai mulți
alcaloizi, clasificați după structura chimică în 2 grupe:
a)fenantrenici (morfina, codeina, tebaina)
b)izochinolinici (papaverina, noscapina)
• Morfina este cel mai important alcaloid din opiu, prototipul
analgezicelor opioide.
a)Efectele centrale
1.Efect analgezic puternic – ridică pragul percepției senzației dureroase și
înlătură senzația de chin și suferință provocată de durerea puternică.
2.Efect euforizant – cu apariția unei stări de bine, de satisfacție, de plăcere
care duce la instalarea dependenței majore (addicție). La unii indivizi
produce opusul euforiei adică disforia.
3.Deprimarea centrului respirator bulbar cu scăderea amplitudinii și
frecvenței respirațiilor, hipoxie în doze mari.
4.Grețuri și vărsături în doză mică, dar deprimarea centrului vomei în
doză mare.
5.Deprimarea centrului tusei.
6.Mioză – îngustarea pupilei.
7.Efecte vegetative – hiperglicemie, bradicardie.
67
FARMACOLOGIE
8.Efecte metabolice – scăderea metabolismului bazal, reducerea capacității
de termoreglare, combaterea frisoanelor.
9.Efecte endocrine – scăderea secreției de gonadotrofine, de ADH și
creșterea secreției de prolactină.
b)Efectele periferice
1.Efect constipant – datorită scăderii peristaltismului intestinal, inhibării
reflexului de defecație, creșterii reabsorbției de apă la nivel intestinal,
creșterii tonusului sfincterului anal.
2.Creșterea tonusului sfincterului Oddi cu stază biliară.
3.Creșterea tonusului sfincterului urinar cu disurie.
4.Scăderea tonusului miometrului.
5.Elibererea de histamină cu bronhospasm, erupții cutanate, scăderea
tensiunii arteriale
6.Creșterea tonusului musculaturii striate
Mecanismul de acțiune al opioidelor – acționează pe receptori
specifici (miu, kappa, delta) pe care în condiții fiziologice acționează
peptidele opioide endogene: endorfine, enkefaline și dinorfine, care au rol în
modularea senzației dureroase.
Indicațiile – pentru efect analgezic în dureri puternice care nu mai
răspund la alte analgezice, în cancere în fazele terminale, durerea din
infarctul miocardic acut, durerea din arteriopatia gangrenoasă, postoperator,
traumatisme majore, cu excepția celui cranio-cerebral.
– pentru efect antidispneic în edemul pulmonar acut.
Contraindicațiile : la copii mici, bătrâni datorită deprimării
centrului respirator; insuficiență respiratorie centrală și periferică,
obstructivă și restrictivă; durerea din pancreatita acută; durerea din
abdomenul acut chirurgical, până la stabilirea diagnosticului.
Morfina este un stupefiant care se eliberează numai pe rețeta specială
cu timbru sec obținută de la Direcția de Sănătate Publică, unde se ține o
evidență strictă a acestor operațiuni.
Posologie: la sugari nu se prescrie. La copii de 2-3 ani se folosește în
mod cu totul excepțional; la cei de 3-6 ani: 1-2 mg, 1-2 ori pe zi subcutan; la
cei de 7-15 ani: 3-7 mg, 1-2 ori pe zi subcutan. Ca doză nu se va depăși 0,01 g
în 24 de ore. Adulți: doza pentru odată este de 10, max 20 mg. Doza maximă
pe zi este 60 mg, doza care se eliberează pe o rețetă este pentru 3 zile adică
180 mg. Ulterior se produce toleranță pentru efectul analgezic si doza poate
crește, dar acest lucru se face numai treptat.
Preparatele : Morfină fiole de 20 mg, Morfină cu atropină , fiole,
Sevredol comprimate orale care se administrează din 4 în 4 ore (cu eliberare
imediată), MST Continus – comprimate retard care se dau în 2 prize pe zi.
În caz de supradozare acută se administrează ca antidot antagoniști
de opioide, substanțe care blochează receptorii pe care acționează morfina,
combătând deprimarea respiratorie, care este principalul pericol în cazul
utilizării morfinei. Aceștia sunt: nalorfina, naloxona și naltrexona . Dacă
se administrează antagoniști de opioide la morfinomani pot declanșa
sindrom de abstinență. Utilizarea abuzivă a morfinei duce la instalarea
dependenței majore sau a addicției, caracterizată prin dependență psihică,
68
FARMACOLOGIE
dependență fizică, sindrom de abstinență la întreruperea administrării,
toleranță pentru efectul analgezic și euforizant, intoxicație cronică, infecții cu
virusul hepatitei B și HIV, pericol social (tâlhărie, crimă). Se tratează numai
în clinici de psihiatrie, folosind anxiolitice, sedative, substituenți mai puțin
toxici (metadonă), terapie de aversiune (antagoniști de opioide în doze mici),
psihoterapie.
Preparate galenice din Opiu
Pulberea de Opiu – conține 10% morfină – ca analgezic.
Extractul de Opiu – conține 20% morfină – ca analgezic.
Tinctura de Opiu – conține 1% morfină se fol sub formă de picături ca
antidiareic.
•Derivați naturali și semisintetici ai morfinei
Codeina este metilmorfina, un alcaloid natural. Are efect antitusiv
(prin acțiune centralã), analgezic (de intensitate medie) și antidiareic. Se
indică în tuse iritativă neproductivă, dureri de intensitate moderatã (se
asociază obișnuit cu acid acetilsalicilic sau alt analgezic-antipiretic), diaree
acută. Nu se administrează în caz de alergie sau intoleranță la codeină,
insuficiență respiratorie marcată; nu este recomandabilă la copiii sub 5 ani;
prudență sau se evită în prezența hipersecreției traheobronșice și la bolnavii
cu diaree acută toxiinfecțioasă, nu se administrează timp îndelungat din
cauza riscului dependenței. Asocierea cu alte deprimante centrale,
antihistaminice, antihipertensive poate crește efectul deprimant central.
Codeina figurează pe lista substanțelor dopante (interzise la sportivi). Ca
reacții adverse poate produce constipație, greață, amețeli, disforie,
somnolență; dozele mari deprimă respirația, iar la copiii mici pot provoca
convulsii; potențialul de dependență este relativ mic. Doza: 10-15 mg odată.
Dionina este un derivat semisintetic (etilmorfină). Are un efect
analgezic mai puternic decât codeina, dar mai slab decât morfina. Are și efect
antitusiv și antidispneic cardiac, iar local se folosește sub formă de colir
pentrui epitelizarea leziunilor corneene.
Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei, cu
proprietăți similare acesteia. Are un potențial analgezic mai mare decât
morfina, de cca 2-4 ori. Se indică în dureri moderate și severe (boli
neoplazice, infarct miocardic, intervenții chirurgicale), reduce anxietatea
asociată durerii. Reduce motilitatea intestinală, fiind uneori folosit în
tratamentul simptomatic al diareei, reduce dispneea din insuficiența
cardiacă, reduce tusea și edemul pulmonar din stadiile terminale ale
cancerului pulmonar. Este contraindicată în caz de depresie respiratorie,
criză de astm, traumatisme cranio-cerebrale, hipertensiune intracraniană. Se
administrează cu precauție la copii (în special la nou-născuți) și în timpul
travaliului. Ca reacții adverse: greață, vomă, constipație, amețeli, confuzie,
micțiuni dificile (are și efect antidiuretic), spasme ureterale sau biliare, gură
uscată, transpirații, vertij, bradicardie, palpitații, hipotensiune ortostaticã,
hipotermie, halucinații, mioză, rigiditate muscularã, urticarie, prurit. La doze
mari, hidromorfona produce depresie respiratorie, colaps, comă progresivă,
convulsii (la copii). Se administrează inițial în doze de 1-2 mg la 4-6 ore s.c.,
i.m., i.v. lent sau perfuzii intravenoase. Deoarece dezvoltă toleranță, dozele
69
FARMACOLOGIE
ulterioare pot fi crescute, în funcție de avizul medicului. Există și preparate
asociate cu atropină sau scopolamină, care prin acțiunea parasimpaticolitică
lizează spasmele pe musculatura netedă și în special pe pilor, tract digestiv în
general, spasmele sfincterului Oddi și sfincterului vezical.
Oximorfona este tot un derivat semisintetic al morfinei, cu acțiune
analgezică de 5-10 ori mai puternică. Este stupefiant.
Oxicodona este un derivate semisintetic, asemănător chimic și
farmacologic cu morfina. Se administrează oral, mai ales în asociere cu
analgezice-antipiretic (aspirină, paracetamol) pentru calmarea durerilor de
intensitate moderată. Potențialul de a dezvolta dependență este similar cu al
morfinei, dar riscul este mai mic pentru administrarea ocazională.
Dihidrocodeina (DHC-Continus) este un derivat semisintetic,
folosit ca analgezic în durere moderată-severă, antitusiv. Sub formă retard
se administrează la 12 ore interval (60, 90 sau 120 mg).
•Opioide sin tetice cu profil asemănător morfinei
Petidina (Mialgin) este un derivat de sinteză. Efectul analgezic este
de 5-10 ori mai redus ca al morfinei, acțiunea sedativă este mai puternică
decât a morfinei; nu are efect antitusiv. Are efect de tip parasimpatolitic,
antispastic, efectul constipant este redus, nu modifică contracțiile uterine în
timpul travaliului. Deși are acțiune de deprimare respiratorie, dozele
echianalgezice afectează mai puțin respirația la nou-născut. Se indică în
dureri puternice în colici (asociat cu antispastice), infarct miocardic acut,
cancer, dureri postoperatorii, pregătirea anesteziei generale și a
intervențiilor chirurgicale, analgezia obstetricală, edemul pulmonar acut.
Este contraindicată în caz de alergie, deprimare respiratorie marcată,
traumatisme craniene și hipertensiune intracraniană. Nu se administrează la
copii sub 3 ani. La copii mai mari de 3 ani se folosește excepțional și în doze
mai mici. În timpul sarcinii poate determina depresie respiratorie la făt.
Reacții adverse: slăbiciune, amețeli, sudorație, uscăciunea gurii, uneori
greață și vomă, rareori hipotensiune ortostatică, deprimare respiratorie,
constipație, retenție de urină. Dozele mari pot provoca fenomene de excitație
centrală (în special datorit ă norpetidinei, metabolit activ, rezultat prin
demetilare la nivelul ficatului). Poate produce dependență, dar toleranța
apare mai lent; sindromul de abstinență apare mai repede, este de durată
mai scurtã, iar fenomenele vegetative sunt mai slabe. Spre deosebire de
morfină, produce midriază. Posologia: la adulți 25-100 mg i.m. sau 25-50 mg
în injecție i.v. lentă. Analgezie în obstetrică: 50-100 mg i.m. (odată cu
apariția contracțiilor uterine la intervale regulate). Această doză se poate
repeta după 1-3 ore. Nu se asociază în seringă cu barbiturice, heparină,
aminofilinã. Este interzisă asocierea cu neuroleptice fenotiazinice, datorită
riscului mare de reacții toxice.
Metadona (Sintalgon) este un analgezic foarte puternic, cu potență
mai mare decât a morfinei. Ca și morfina deprimă respirația, dar nu produce
tulburări gastrointestinale ca: grețuri, vărsături sau constipație. Spre
deosebire de morfinã, produce mai rar obișnuință, iar întreruperea
tratamentului (în caz de administrare prelungită) este mai puțin dramatică
70
FARMACOLOGIE
pentru bolnav decât după morfină, producând un sindrom de abstinență mai
blând și fiind indicată și în cura de dezintoxicare a morfinomanilor. Are efect
slab musculotrop, spasmolitic. Efectul se instaleazã repede, durând în medie
4-5 ore; este un analgezic foarte activ, care se pretează pentru tratamentul
ambulatoriu. Are un timp de înjumătățire lung, de 34 de ore. Se indică în
dureri traumatice; dureri reumatice (lumbago, sciatică); dureri neoplazice,
colică renală, infarct miocardic, edem pulmonar acut. Este contraindicată în
abdomen acut; stază bronșică; traumatisme craniocerebrale, stări septice,
sugari și copii sub 4 ani. Doza pentru odată este de 2,5 – 10 mg, doza pe zi
max 40 mg. Se va administra cu prudență în analgezii obstetricale (poate
produce apnee fetală).
Fentanyl este cel mai puternic analgezic (de 80–100 de ori mai
puternic decât morfina). Efectul analgezic a 0,1 mg fentanyl este echivalent cu
cel a 10 mg de morfină. Acțiunea lui începe rapid, deși efectul maxim analgezic
și depresia respirației apar după câteva minute. Durata efectului analgezic
după administrarea i.v. a 0,1 mg este de 30 de minute. Se poate administra
intravenos, epidural, intratecal și transdermal sub formă de plasturi. Se indică
ca analgezic major adițional în anestezia generală sau locală, în
neuroleptanalgezie, împreună cu droperidol, ca premedicație anestezică,
pentru inducerea anesteziei și menținerea anesteziei generale sau locale.
Plasturii ( Duragesic) sunt indicați în tratamentul durerii cronice din cancer
care necesită terapie continuă cu opioizi, fiind aplicați timp de 72 de ore, după
care se înlocuiesc cu un alt plasture, aplicat în alt loc. Se mai găsește și sub
formă de preparate sublinguale de tip oralet , conținând fentanyl citrat, numite
OTFC (oral transmucos fentanyl citrat), care au biodisponibilitate mare,
latență scurtă (5-15 minute), eficiență ridicată în preanaestezie, cu reacții
adverse minime. Contraindicații: operație cezariană, înainte de extragerea
fătului; în caz de depresie centrală respiratorie, de creștere a presiunii
intracraniene. Reacții adverse: deprimarea respirației, apnee, rigiditate
musculară, bradicardie, hipotensiune, greață, amețeli, rar reacții alergice. Nu
produce eliberare de histamină. Din aceeași clasă mai fac parte sufentanilul,
alfentanilul și remifentanilul.
Dextropropoxifen (Darvon) este un analgezic înrudit structural cu
metadona. Se folosește în combaterea durerilor de intensitate ușoară și
moderată. Doza maximă recomandată este de 600 mg/zi. Reacții adverse:
amețeală, sedare, greață și vărsături, constipație.
Tramadol (Mabron, Tramal ) este un analgezic cu acțiune dublă,
atât asupra receptorilor opioizi, cât și pe sistemul descendent
monoaminergic (inhibă recaptarea neuronală de noradrenalină și
serotonină). Are un potențial redus de deprimare a respirației și de instalare
a dependenței majore. Este eficient în dureri acute și cronice, mai ales de tip
neuropatic. Are și efect antiinflamator și de tip anestezic local. Se folosește în
chirurgie, obstetrică, ortopedie, oncologie, cardiologie, reumatologie.
Posologie: la adulți și adolescenți peste 14 ani 50-100 mg odată, maxim 400
mg/zi. Reacții adverse: transpirație, dezorientare, greață, vărsături,
uscăciunea gurii. Prudență în sarcină, lactație.
71
FARMACOLOGIE
•Opioide sin tetice care nu deprimă centrul respirator și nu
produc dependență
Pentazocina (Fortral ) este un analgezic moderat, folosit pentru
calmarea durerilor moderate sau severe, acute sau cronice, în traumatisme,
după intervenții chirurgicale, în colici (renală, biliară); ca medicație
preanestezică și pentru suplimentarea anesteziei chirurgicale. Doze de 30-60
mg au acțiune analgezicã similară cu 10 mg morfină, iar oral, 50 mg sunt
echianalgezice cu 60 mg codeină; efectul se menține 3-5 ore. Reacții adverse:
greață, vomă, amețeli, sedare, cefalee, sudorație, coșmaruri, insomnie,
iritabilitate, halucinații, tahicardie, erupții cutanate alergice. Poate declanșa
sindromul de abstinență la morfinomani. Se contraindică în traumatisme
craniene, hipertensiune intracraniană, stări convulsive, prudență sau se evită
în timpul sarcinii (cu excepția travaliului); nu se administrează în perioada
de alăptare și la copiii mai mici de 12 ani. Figurează pe lista substanțelor
dopante (interzise la sportivi).
Butorfanolul (Moradol ) este un analgezic puternic, folosit în
analgezie postoperatorie, pentru combaterea durerilor în afecțiunile maligne
și dureri posttraumatice, ca premedicație pentru anestezia generală, colică
renală, arsuri. Doza este de 1-4 mg odată, repetat la 3-4 ore. Poate produce
sedare, greață, transpirații, letargie, confuzie.
Nalbufina (Nubain ) este un analgezic foarte puternic folosit
preoperator în obstetrică, ginecologie, tumori maligne. Doza 10-20 mg
parenteral. Produce sedare, transpirații reci, greață, confuzie mentală, reacții
alergice cutanate.
Buprenorfina (Temgesic ) are acțiune intensă și durabilă. Se
folosește în cancere, traumatisme, colici, durerea din infarctul miocardic
acut. Doza este de 0,3 mg la 6 ore. Se poate da și sublingual, intratecal.
•Antagoniștii de opioide
Se folosesc ca medicație antidot în caz de supradozare de opioide care
deprimă centrul respirator. Administrate la morfinomani declanșează
sindrom de abstinență . Nalorfina are și proprietăți analgezice proprii,
administrându-se în doză 5-10 mg intravenos. Naloxona (Narcanti ) este un
antagonist pur, fără acțiune proprie. Se injectează i.v., i.m. sau s.c. în doză de
0,4 mg la adulți, 0,01 mg/kgc la copii. Poate produce tremurături,
transpirații, reacții de hipersensibilitate. Un alt reprezentant este
naltrexona.
B.III.9.2.ANALGEZICELE NEOPIOIDE (ANALGEZICE
ANTIPIRETICE ȘI ANTIINFLAMATOARE)
Sunt medicamente care prezintă aceste 3 tipuri de efecte: analgezic,
antipiretic și antiinflamator.
Efectul analgezic este mai slab decât al opiodelor, realizându-se
printr-o creștere a pragului percepției senzației dureroase, dar fără a
influența reacția psihoafectivă la durere Acțiunea anlagezică se datorează
inhibării sintezei prostaglandinelor la nivelul SNC. La nivel periferic este
72
FARMACOLOGIE
posibilă inhibarea alături de prostaglandine și a sintezei și acțiunii altor
compuși ce acționează pe receptorii durerii, inhibându-se astfel transmiterea
senzației dureroase. Aceste substanțe se folosesc frecvent în combinații,
datorită unui sinergism aditiv, intrând în compoziția așa- numitor preparate
de tip antinevralgic . Se indică în nevralgii, dentalgii, cefalee, mialgii,
artralgii, etc.
Efectul antipiretic reprezintă scăderea temperaturii crescute în mod
patologic (a febrei). Se explică prin inhibarea sintezei prostaglandinelor la
nivelul centrului termoreglator din hipotalamus, rezultând o vasodilatație
periferică, ce va permite o pierdere accentuată de caldură.
Efectul antiinflamator repre zintă combaterea simptomelor
inflamațiilor acute (roșeață, căldură locală, tumefiere).
Mecanismul de acțiune este fundamental diferit de al
analgezicelor opioide, ele producând inhibarea enzimei ciclooxigenază , care
acționează asupra acidului arahidonic, determinând sinteză de
prostaglandine, prostacicline și tromboxani. Dar, enzima ciclooxigenază
prezintă cel puțin 2 izoforme. COX-1 este enzima constitutivă , cu rol benefic
în sinteza de prostaglandine protectoare la nivelul mucoasei gastrice, a celor
care intervin în reglarea circulației renale, în declanșarea travaliului (PGF-
2alfa), a prostaciclinei care are efect antiagregant plachetar și
bronhodilatator, a tromboxanilor (TXA 2) cu rol în agregarea plachetelor.
COX-2 este enzima inductibilă, care nu se găsește în țesuturile normale,
indusă în cursul fenomenelor patologice. Ea este responsabilă de sinteza de
prostaglandine cu rol în apariția inflamațiilor acute, a febrei, pentru
hipersensibilizarea nociceptorilor și apariția durerii. Majoritatea
analgezicelor antipiretice și antiinflamatoare inhibă ambele forme ale
enzimei COX. Astfel prin inhibarea COX-2 se explică apariția efectelor
analgezic, antipiretic și antiinflamator, iar prin inhibarea COX-1 apariția
unor efecte adverse ale acestor compuși, cum ar fi acțiunea iritantă la nivelul
mucoasei gastrice, chiar ulcer gastric prin inhibarea sintezei de
prostaglandine protectoare, perturbarea circulației renale, reacții de tip
anafilactoid prin inhibarea sintezei de prostaglandine E 2 și prostacicline
(PGI 2) cu efect bronhodilatator și totodată prin creșterea sintezei de
leucotriene, cu acțiune bronhoconstrictoare; cea mai frecventă formă de
manifestare a reacțiilor de tip anafilactoid sunt crizele de dispnee expiratorie
– de ex. astmul indus de aspirină. Astăzi există și compuși inhibitori selectivi
ai enzimei COX-2 – în special coxibele, dar și nimesulidul sau meloxicamul –
înalt selectivi, însă pentru aceste substanțe care practic prezintă un potențial
scăzut de a induce reacții adverse gastrointestinale, au apărut tot mai multe
date privind riscul de creștere a incidenței trombozelor arteriale, ceea ce a
dus în 2004 la retragerea de pe piață a unui preparat – rofecoxib (Vioxx ).
a) DERIVAȚI DE ANILINĂ
Fenacetina este analgezic și antipiretic. Intră în compoziția unor
preparate de tip antinevralgic ( Antinevralgic, Codamin, Fasconal ), dar
datorită riscului apariției nefritei interstițiale, cu insuficiență renală acută s-a
înlocuit cu metabolitul ei, paracetamolul.
Paracetamolul (Panadol, Eferalgan, Acetaminophen ) are acțiune
analgezică și antipiretică. Nu are efect antiinflamator. Se absoarbe rapid și
73
FARMACOLOGIE
aproape complet din tractul gastrointestinal după administrare orală.
Difuzează în toate țesuturile organismului, legarea de proteinele plasmatice
este slabă, se metabolizează în ficat și se excretă renal. 4% se metabolizeazã
prin citocromul P450 într-un produs toxic, care se conjugă cu glutation
(detoxifiere la nivelul ficatului). La doze masive de paracetamol sau la o
administrare pe timp îndelungat, datorită depleției de glutation se poate
produce necroză hepatică (tratamentul se face prin administrarea cât de
repede posibil a N-acetilcisteinei ca antidot). Se indică pentru combaterea
simptomatică a febrei de cauză infecțioasă; tratamentul simptomatic al
durerilor de intensitate medie (cefalee, nevralgii dentare, dureri sciatice,
artralgii nereumatismale, dismenoree, dureri după unele intervenții
chirurgicale, entorse, fracturi și luxații). Doza: la adulți și la copiii peste 12
ani, 500 mg la fiecare 6-8 h. Nu se va depăși doza maximă de 1g/priză și 4g/
24 de ore. Pentru doze mai mari tratamentul va fi efectuat sub strictă
supraveghere medicală. La copii între 6 și 12 ani: 250-500 mg la 6-8 ore, iar
la copii între 3 si 6 ani: 125-250 mg la 6-8 ore. Se contraindică la bolnavii cu
insuficiență hepatică, hepatită virală, insuficiență renală gravă, alcoolism și
hipersensibilitate la paracetamol. Ca reacții adverse produce erupții
cutanate, urticarie, euforie, dependență fizică. Se va evita administrarea în
timpul sarcinii, mai ales în primele 3 luni. Se poate folosi pe toată perioada
alăptării.
b) DERIVAȚII DE PIRAZOLONĂ
Fenazona se folosește local ca hemostatic în epistaxis și în caz de
otită.
Aminofenazona nu se mai folosește datorită riscului de
agranulocitoză. Prezenta și un risc crescut de a produce cancer gastric
datorită transformării nitriților alimentari în nitrozoamine cancerigene.
Noraminofenazona (Metamizol, Analgin, Algocalmin ) este
analgezic și antipiretic. Efectul analgezic este de 2 ori mai intens decât al
aminofenazonei, iar efectul antipiretic este intens la administrare
intravenoasă. Nu are efect antiinflamator. Prezintă o acțiune antispastică de
tip musculotrop. Se găsește sub formă de comprimate, fiole și supozitoare. Se
indică în algii de diverse cauze: nevralgii, dureri dentare și de sfera O.R.L.,
dureri artrozice, artritice, din poliartrita cronică evolutivă, mialgii, sindrom
febril. Intră în compoziția preparatelor combinate: Scobutil compus, Piafen
și Quarelin . Se administrează la adulți 1-2 comprimate de 2-3 ori/zi sau 1-2
fiole în injecție i.m. profundă sau per os; la copii peste 15 ani 1 comprimat de
2-3 ori/zi sau la nevoie. În caz de febră mare, în mediul spitalicesc se poate
administra 1 fiolă i.v., în cazul în care nu există antecedente de alergie la
compus. Nu se injectează subcutanat datorită unei intoleranțe locale.
Produce ca reacții adverse agranulocitoză, anemie sau trombopenie, reacții
alergice cutanate de diferite intensități, uneori șoc anafilactic, rar
insuficiență renală sau nefropatie interstițială; uneori colorarea în roșu a
urinii. Agranulocitoza se manifestă prin o creștere semnificativă a
temperaturii, frisoane, angină ulceronecrotică, creșterea VSH, dispariția
aproape totală a polinuclearelor în hemogramă. Se impune instaurarea unei
antibioterapii cu spectru larg. Netratată poate avea o evoluție fatală. Se
contraindică în caz de alergie, leucopenie, granulocitopenie, afecțiuni
74
FARMACOLOGIE
hepatice, renale. Se va administra în timpul sarcinii numai după aprecierea
corectă a riscului și beneficiului terapeutic. Este de preferat să nu se
administreze mamelor care alăptează.
Propifenazona are efecte asemănătoare aminofenazonei, fără a
avea risc cancerigen. Se administrează în doză de 150-300 mg de 3 ori pe zi,
oral sau rectal.
c) DERIVAȚI DE ACID SALICILIC
Acid acetilsalicilic (Aspirina, Europirin, Upsarin ) este analgezic,
antipiretic, antiinflamator și antiagregant plachetar. Efectele variază în
funcție de doză. Astfel în doză de 1,3-3 g pe zi are efect analgezic și
antipiretic (indicat în nevralgii, mialgii, dureri dentare, febră din boli
infecțioase cu excepția gripei și varicelei); în doză de 4-6 g pe zi este
antiinflamator (folosit în reumatism articular acut, puseele de acutizare ale
poliartritei reumatoide), iar în doză de 0,05-0,1 g pe zi are efect
antiagregant plachetar (pentru profilaxia trombozelor arteriale). Se
absoarbe rapid du pă administrare orală, se distribuie în toate țesuturile
organismului și se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 80-90%.
Comprimatele se dezagregă, se beau cu multă apă imediat după mese. Ca
reacții adverse produce tulburări digestive, microhemoragii digestive, rareori
hematemeză sau melenă, creșterea tendinței la sângerare, bronhospasm,
reacții alergice diverse (erupții cutanate, rareori reacție anafilactoidă gravă
cu asfixie sau colaps); nefropatie cronică, sindrom Reye (encefalopatie și
necroză hepatică dacă se administrează mai ales la copii infectați cu virus
gripal sau varicelo-zosterian). În caz de supradozare apar tulburări digestive,
hipertermie cu hipersudorație, polipnee urmată de hipoventilație, tulburări
neuropsihice asemănătoare beției (amețeli, tulburări de auz și vedere,
convulsii), care la doze mari evoluează spre comă, tulburări cardiace,
deshidratare, șoc și acidoză. Se fac împachetări reci, spălături stomacale,
alcalinizarea urinii (perfuzie cu bicarbonat de sodiu). Crește efectul
anticoagulantelor, acțiunea hipoglicemiantelor orale, riscul de hemoragii
gastrointestinale în cazul unui tratament concomitent cu corticosteroizi.
Salicilatul de sodiu se folosește în doză mare în reumatismul
articular acut.
Salicilamida intră în preparate de tip antinevralgic.
Salicilatul de metil este un lichid uleios, volatil cu miros
caracteristic, care intră în compoziția preapratului revulsiv Saliform , folosit
local în afecțiuni reumatice.
d) ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)
Sunt substanțe care au efect analgezic-antipiretic mai slab, dar au un
efect antiinflamator pronunțat. Se leagă puternic de proteinele plasmatice,
producând interacțiuni de ordin farmacocinetic cu anticoagulantele orale și
antidiabeticele orale (le cresc efectul și toxicitatea). Majoritatea produc
tulburări digestive (greață, ulcer, hemoragie digestivă) și reacții de tip
anafilactoid (bronhospasm, colaps, erupții cutanate). Inhibitorii selectivi ai
enzimei COX 2 sunt mai bine tolerați gastric, dar unii cresc riscul de
producere a accidentelor coronariene.
Fenilbutazona este un antiinflamator nesteroidian din clasa
pirazolonelor. Are efecte antiinflamatorii, analgezice și uricozurice. Se
75
FARMACOLOGIE
absoarbe rapid și circulă legată de proteinele plasmatice în proporție de 98%,
are un timp de înjumătățire foarte lung (72 de ore), cu tendință la cumulare.
Se indică în reumatism poliarticular acut, poliartrită reumatoidă, spondilită
anchilopoetică, artroză, accesul de gută, lombosciatică, periartrită scapulo-
humerală, inflamații generate de infecții (metroanexite, tromboflebite). Se
administrează în doză de atac de 10 mg/kg/zi timp de cîteva zile, apoi în doză
de întreținere de 3 mg/kgc/zi, durata tratamentului fiind de maximum 12-14
zile datorită efectelor adverse. Ca reacții adverse produce hemoragii digestive
și chiar ulcer, retenție hidrosalină, reacții de hipersensibilitate, leucopenie,
agranulocitoză, trombocitopenie, hepatotoxicitate, necroză renală, creșterea
tendinței la convulsii. Se contraindică în caz de alergie, insuficiență renală,
cardiacă sau hepatică gravă, sarcină și alăptare, ulcer gastroduodenal,
hipertensiune arterială, copii și sugari.
Indometacinul are o acțiune antiinflamatoare, antipiretică și
analgezică energică. Se indică în poliartrită cronică evolutivă, spondilartrită
ankilopoietică, artroze (coxartroza), gută, tendinite, sinovite, bursite,
lombosciatică, dismenoree (inhibă marcat sinteza de PGF 2alfa ). Ca reacții
adverse produce tulburări gastrointestinale, ulcer cu perforație și sângerare,
reacții de sensibilizare, hipoacuzie, vâjâituri în urechi, modificări în sfera
SNC (episoade psihotice, stări depresive, confuzie mintalã, cefalee), edeme,
hipertensiune arterială. Este contraindicat la copii sub 14 ani, la gravide și
mame care alăptează, la pacienți cu leziuni gastrointestinale acute sau în
antecedente, la cei cu alergii. Tratamentul se începe cu 0,025 g de 2-3 ori pe
zi. Dacã răspunsul nu este adecvat, doza zilnicã se mărește cu 0,025 g la
intervale de o săptămână, până se obține efectul dorit sau se atinge doza de
0,150-0,200 g/zi.
Diclofenacul (Voltaren, Rewodina ) are un efect intens
antiinflamator, analgezic și antipiretic. Se absoarbe rapid și aproape total
digestiv, se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99%. Este extensiv
metabolizat în ficat, t 1/2 este de 1-3 ore. Se indică în reumatism inflamator
cronic (poliartrite reumatoide, spondilartrite anchilozante), unele artroze
dureroase și invalidante; tratament de scurtă durată al puseelor acute de
reumatism abarticular (umăr dureros acut, tendinite), artroze, lombalgii;
dismenoree; tratament adjuvant în inflamațiile ORL și colica ureterală,
postintervenții chirurgicale. Doza de atac: 150 mg/zi, în trei prize; doza de
întreținere: 75-100 mg/zi fracționat în 2-3 prize. Reacții adverse: tulburări
digestive, foarte rar ulcer, hemoragii digestive sau perforație ulceroasă. Rar
insomnie, iritabilitate, amețeală sau cefalee; foarte rar: tulburări hepatice,
hipersensibilitate cutanată. Contraindicații: ulcer gastric sau duodenal în
evoluție, hipersensibilitate, insuficiență hepatică și renală severă. Se va evita
administrarea în primele două trimestre de sarcină (risc teratogen).
Ibuprofenul (Paduden, Rupan ) are efect antiinflamator, analgezic
și antipiretic cu eficacitate asemănătoare acidului acetilsalicilic. Se indică în
reumatism articular inflamator sau degenerativ, reumatism extraarticular,
stări inflamatorii severe și prelungite în sfera O.R.L., patologia respiratorie,
vasculară, în ginecologie, în cancerologie; dureri dentare, dureri
postoperatorii ușoare sau moderate; dismenoree. Doza de atac este de 1200-
76
FARMACOLOGIE
1600 mg pe zi, doza de întreținere 600-800 mg pe zi. Se poate administra și
la copii preparatul Nurofen în doză de 20 mg/kg corp și zi, maximum 500
mg pe zi. Poate produce tulburări digestive, erupții cutanate alergice, edeme,
rareori creșterea valorilor transaminazelor, leucopenie, trombocitopenie,
reacții anafilactoide grave.
Ketoprofenul (Profenid ) este antiinflamator, antialgic și
antipiretic. Se folosește pentru tratamentul simptomatic al reumatismului
cronic inflamator și degenerativ, al reumatismului abarticular, al artritelor și
artrozelor, al lombalgiilor. Se contraindică în caz de alergie, ulcer, sarcină,
alăptare, insuficiență hepatică sau renală severă. Doza de atac: 300 mg pe zi,
în trei prize, în timpul mesei; doza de întreținere: 150 mg pe zi în trei prize.
Se găsește și sub formă de pulbere liofilizată care se injectează după diluare
intramuscular profund în doză de 100-200 mg pe zi, la 12 ore interval. Gelul
(Fastum gel ) este folosit în inflamații și traumatisme musculare, articulare,
ligamentare, flebite, limfangite.
Piroxicam (Feldene ) are efect antiinflamator, analgezic, antipiretice
și uricozuric. Are activitate terapeuticã ridicată în doze scăzute, tolerabilitate
mai bună decât a altor AINS. Se absoarbe foarte bine digestiv, se leagă 99%
de proteinele plasmatice, t 1/2 = 35-40 h. Se indică în afecțiuni reumatismale
cu caracter inflamator sau degenerativ, articulare sau abarticulare suferințe
musculoscheletice acute, durere de diferite etiologii (posttraumaticã,
postoperatorie, postpartum); guta acută; dismenoree primară. Doza de atac
este de 20-40 mg pe zi în priză unică, doza de întreținere 10-20 mg pe zi.
Meloxicam (Movalis ) inhibă mai mult biosinteza prostaglandinelor
de la locul inflamației, decât a celor din mucoasa gastrică sau din rinichi,
datorită inhibării selective a COX 2, față de COX 1. Determină o incidență
scăzută a efectelor secundare gastrointestinale (perforații, ulcerații și
sângerări). Se indică în tratamentul simptomatic al artritei reumatoide,
osteoartritelor dureroase (artroze, boli degenerative ale articulațiilor); alte
stări inflamatorii. Doza este de 15 mg/zi la început, apoi 7,5 mg/zi.
Contraindicat în caz de hipersensibilitate, ulcer peptic activ, insuficiență
hepatică sau renală severă, copii sub 15 ani, sarcină sau alăptare.
Nimesulid (Mesid, Aulin ) este tot un inhibitor selectiv la enzimei
COX2 indicat în stări inflamatorii care afectează sistemul osos și articulațiile.
Nu trebuie administrat în caz hemoragii gastro-intestinale sau ulcer
gastroduodenal în fază activă. Ocazional dă pirozis, erupții cutanate de tip
alergic, foarte rar cefalee, vertij, somnolență. În mod excepțional oligurie,
edem, purpură.
Celecoxib (Celebrex ) este inhibitor înalt selectiv al enzimei COX2.
Se dă în 1-2 prize pe zi în doză de 200-400 mg pe zi.
Alți coxibi sunt: parecoxib, valdecoxib, etoricoxib care se foloses
în boala artrozică, poliartrita reumatoidă, fiind bine tolerați la nivel digestiv
deoarece inhibă selectiv enzima COX2. Inhibitorii COX2 pot produce
hipertensiune arterială și edeme.
77
FARMACOLOGIE
B.IV.MEDICAMENTELE CU ACȚIUNE SPECIFICĂ ÎN
POLIARTRITA REUMATOIDĂ
În poliartrita reumatoidă se folosesc simptomatic antiinflamatoare
nesteroidiene, precum și glucocorticoizi, dar există medicamente specifice
care au acțiune modificatoare asupra bolii. Administrate cronic micșorează
durerea, reduc inflamația periarticulară, scad VSH-ul și titrul factorului
reumatoid, ameliorează prognosticul bolii.
Compușii de aur, deși nu au proprietăți antiinflamatorii, inhibă
activitatea fagocitară și migrarea macrofagelor. Au o cinetică complexă.
Aurul se desface din moleculă și persistă timp îndelungat în organism (se
acumulează în măduva hematopoetică, ficat și rinichi). Ex. aurotiomalatul
de sodiu (Tauredon ), aurotioglucoza (Solganal ) injectați i.m. sau i.v. la
interval de o săptămână, iar pe cale orală se dă auranofinul.
Antimalaricele (clorochina și hidroxiclorochina ) provoacă
lent atenuarea inflamației și durerii, dar manifestările radiologice ale bolii nu
sunt modificate. Se administrează oral, pot produce afectarea ochiului,
datorită unor depozite corneene sau retinopatiei. Se contraindică în sarcină.
Penicilamina este un produs de degradare a penicilinei. Provoacă
ameliorarea stării clinice și a probelor de laborator după cca 4-6 luni de
tratament. Determină scăderea importantă a factorului reumatoid. Se mai
folosește ca substanță chelatoare în intoxicații cu mercur și plumb, și în
boala Wilson (favorizează eliminarea excesului de cupru). Se administrează
oral. Poate produce eritem pruriginos, stomatită, agranulocitoză,
proteinurie.
Sulfasalazina (Salazopirina) este o sulfamidă care provoacă
ameliorare clinică și hematologică după 1-3 luni de tratament. Produce
anorexie, greață, erupții cutanate, febră.
Imunosupresoarele – metotrexatul este un antagonist de acid
folic. Clorambucilul și ciclofosfamida, azatioprina (Imuran ) sunt
antimetaboliți. Ciclosporina întârzie apariția unor noi eroziuni osoase.
Toate au toxicitate medulară și pot produce tulburări gastrointestinale. Mai
nou se folosesc agenți care blochează o citokină importantă în geneza
răspunsului imun din această boală – factorul de necroză tumorală alfa .
Aceștia sunt anticorpi monoclonali ca infliximab, etanercept. Un alt
compus este leflunomida (Arava ) care inhibă proliferarea celulelor T și
ameliorează funcționalitatea articulară a acestor bolnavi. Există și combinații
de imunosupresoare de ex. Remicade, care conține infliximab în asociere cu
metotrexat. Alte medicamente sunt antagoniștii de interleukină – anakinra
(Kineret ).
B.V.MEDICAȚIA ANTIALERGICĂ
•ANTIHISTAMINICELE H1- BLOCANTE
Histamina este o amină biogenă care alături de catecolamine și
serotonină joacă un rol important în procesele fiziologice și fiziopatologice.
Se formează din aminoacidul histidină prin decarboxilare. Se depozitează în
78
FARMACOLOGIE
mastocite, care se găsesc în număr mare în tubul digestiv, plămâni și
tegumente. În cantități mai mici este prezentă sub formă liberă.
Farmacodinamic histamina exogenă administrată parenteral produce
următoarele efecte:
– stimularea secreției glandelor exocrine, mai ales a secreției gastrice, în
special de acid clorhidric. Acest efect este mediat prin receptorii H2.
– stimulează musculatura netedă viscerală, producând bronhoconstricție
(cu dispnee expiratorie), contracția musculaturii intestinale și a
miometrului. Aceste efecte sunt mediate prin receptorii H1.
– acțiuni cardiovasculare – dilată capilarele, crește permeabilitatea lor
ducând la extravazarea plasmei în interstițiu (edeme).
Aplicată local cutanat produce tripla reacție a lui Lewis : roșeață
circumscrisă (apare rapid ca urmare a capilarodilatației), înconjurată de un
halou purpuriu (prin dilatație arteriolară – apare mai târziu prin reflex de
axon), iar la sfârșit apare o papulă centrală (intumescență albă) prin
extravazare de plasmă. Seamănă cu o urzicătură și este însoțită de prurit.
Rolul fiziopatologic – în reacția atg-atc de tip I (anafilactic), în leziuni
mecanice (strivire, energie radiantă, căldură, arsură, radiații ionizante se
eliberează histamină). Joacă un rol important în patomecanismul bolii de
iradiere, a șocului traumatic, arsurilor extinse. De asemenea, există unele
medicamente care eliberează direct histamina – morfina, tubocurarina,
dextranii, dar si unele toxine vegetale, animale, microbiene.
Indicațiile terapeutice : în scop diagnostic pentru evidențierea unei
anacidități histaminorefractare; în afecțiuni reumatice local prin iontoforeză
(produce hiperemie); pentru desensibilizare nespecifică în unele boli alergice
(se administrează la început doze infime, apoi în doze progresiv crescânde
timp de cca 3 săptămâni).
Antihistaminicele sunt antagoniști competitivi ai histaminei,
substanțe sinetice care blochează receptorii histaminici. Antihistaminicele
H1 sunt cele care au efect antialergic. Cele H2 blocante se folosesc ca
antiscretoare gastrice în boala ulceroasă (vor fi studiate la capitolul
respectiv). Antihistaminicele H1 blocante mai au și alte efecte
farmacodinamice proprii în afară de acțiunea comună de a bloca receptorii
H1. Proprietatea comună antihistaminică constă în antagonizarea
brohospasmului, în doze mari antagonizează și vasodilatația histaminică. Se
indică în diferite forme de alergie – urticarie, rinită alergică, boala serului,
edem Quincke (edem angioneurotic). În astmul bronșic, șoc anafilactic
efectele sunt slabe. Alte efecte: deprimă SNC producând somnolență, chiar
somn unele, efect antivomitiv, antiparkinsonian, anticolinergic periferic. În
funcție de efectul central deprimant se împart în 2 grupe: de generația I (cu
efect sedativ) și de generația a II-a (fără efect central-deprimant).
Prometazina (Romergan ) este un derivat fenotiazinic înrudit cu
neurolepticele. Antihistaminic puternic, durata acțiunii 10-12 ore. Are efect
deprimant central marcat, produce somn. Este un antihistaminic de noapte.
Se indică pentru efect antialergic dar și ca somnifer, pentru potențarea
acțiunii narcoticelor, hipnoticelor, analgezicelor, ca antivomitiv. Se
79
FARMACOLOGIE
contraindică la șoferi, dispeceri. Nu se asociază cu alcool. Doza 20-60 mg
(draj, sirop, fiole).
Cloropiramina (Nilfan ) antihistaminic eficace, efect sedativ slab.
Se poate administra și ziua (antihistaminic de zi). Este bine tolerat. Acțiunea
4-6 ore. Doza 25-50 mg de 3-4 ori pe zi.
Clemastin (Tavegyl) este un antihistaminic energic. Se utilizează și
ziua. Are efect prelungit, potență mare. Doza 2-4 mg/zi.
Clorfenoxamina se utilizează ca antiparkinsonian datorită
efectului anticolinergic.
Intoxicația cu antihistaminice se manifestă prin somnolență,
convulsii la copii, leziuni renale.
Antihistaminicele din generația a II-a nu au efect central
deprimant. Ex. oxatomida – efect prelungit, astemizol, terfenadina,
loratadina (Claritine ), desloratadina (Aerius ), fexofenadina (Telfast),
cetirizina , azelastina (Allergodil) – local în rinite, conjunctivite alergice).
Se contraindică asocierea astemizolului și terfenadinei cu unii inhibitori
enzimatici (eritromicină, ketoconazol sau suc de grepfruit), deoarece devin
foarte toxice pentru cord, producând aritmii, uneori fatale.
•ANTISEROTONINICELE
Serotonina poate fi implicată în unele tipuri de reacții alergice.
Antiserotoninicele blochează receptorii serotoninici. Prezintă efect
antialergic ciproheptadina (Peritol, care se găsește sub formă de
comprimate și sirop. Are și efect antihistaminic H1, central deprimant și de
stimulare a apetitului.
B.VI.MEDICAȚIA ANTIGUTOASĂ
Guta este o afecțiune metabolică caracterizată prin creșterea
concentrației serice de acid uric peste 9 mg/100 ml. Se poate manifesta sub
formă de crize de gută acută și gută cronică. Medicamentele folosite sunt cele
active în criză, uricoinhibitoare și uricozurice.
•Antiinflamatoare specifice și nespecifice
– specifice : în timpul accesului de gută se pot administra antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), mai ales acelea cu efect puternic antiinflamator, care
pot diminua durerile și care au și efect uricozuric: fenilbutazona, ketazona,
piroxicamul, etc.
– nespecifice : colchicina , un alcaloid din Colchicum automnale (brândușa
de toamnă) liniștește în mod specific accesul de artrită gutoasă, printr-un
mecanism antiinflamator nespecific. Întreruperea cercului vicios care
întreține inflamația acută explică eficacitatea în criza de gută. Toxicitatea
colchicinei este mare. Are și efect citostatic. Poate provoca greață, vomă,
diaree, colici, fenomene de gastroenterită acută, afectarea SNC. În
administrare cronică poate deprima hematopoeza.
Uricozuricele sunt o grupă de medicamente folosite în tratamentul
cronic al gutei care favorizează eliminarea urinară a acidului uric. Din
această clasă face parte probenecidul , care în doză mare cre ște eliminarea
urinară a acidului uric. Se mai folosește și în hiperuricemii secundare (în
80
FARMACOLOGIE
leucemii, după tratamente cu citostatice). De asemenea, se mai utilizează
pentru prelungirea efectului penicilinelor, deoarece inhibă secreția lor
tubulară și le crește astfel nivelul plasmatic. Sulfinpirazona (Anturan ) mai
are și proprietăți antiinflamatoare, analgezice, este și un antiagregant
plachetar.
Uricoinhibitoarele sunt medicamentele care inhibă sinteza
acidului uric. Un reprezentatnt este alopurinolul (Milurit, Zyloric ), care
inhibă etapele terminale ale biosintezei acidului uric. Administrat la bolnavi
cu hiperuricemie primară sau secundară, scade concentrația acidului uric în
sânge și diminuează eliminarea uraților în urină. Este în general bine
suportat. În timpul tratamentului este bine să se ingere cantități mai mari de
lichide. Ca reacții adverse pot apare erupții cutanate, febră, cefalee, amețeli.
B.VII.MINERALOCORTICOIZII, GLUCOCORTICOIZII, ACTH-UL
Corticosteroizii sunt hormoni secretați de corticosupra renală (CSR) și
se pot clasifica în următoarele grupe:
•mineralocorticoizi – secretați de zona glomerulară ,
•glucocorticoizi – secretați de zona fasciculată ,
•steroizi (cu efecte androgenice) – secretați de zona
reticulară .
B.VII.1.MINERALOCORTICOIZII
Principalul hormon este aldosteronul , care stimulează reabsorbția
de Na (împreună cu apa) si secreția de K la nivelul tubilor distali. La bolnavii
cu insuficiență corticosuprarenală se indică ca medicație de substituție. În
boala Addison se administrează de obicei in asociere cu glucocorticoizi. Ca
medicament se folosește un precursor. Fiolele de Mincortid conțin 10 mg
acetat de dezoxicorticosteron microcristalin (DOCA). Se injectează i.m. zilnic
1 f, apoi la 2-3 zile.
B.VII.2.GLUCOCORTICOIZII (MEDICAȚIA CORTIZONICĂ)
Cortizonii sau glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali
sau analogi de sinteză cu efect antiinflamator marcat și acțiuni importante în
metabolismul glucoproteic.
EFECTELE GLUCOCORTICOIZILOR
A.EFECTE FARMACODINAMICE – au acțiune asupra unor procese
patologice: efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor (apar numai la
doze mari care depățesc secreția fiziologică de cortizol)
Acțiunea antiinflamatoare se produce prin inhibarea eliberării unei
serii de substanțe mediatoare a inflamației: prostaglandine (PG), leucotriene
(LT). Cortizonii inhibă atât fenomenele exsudative, acute cât și cele cronice,
proliferative ale inflamației indiferent de cauza acesteia. Scad VSH-ul și
81
FARMACOLOGIE
febra. Majoritatea indicațiilor terapeutice ale glucocorticoizilor se bazează pe
influențarea proceselor inflamatoare.
Acțiunea antialergică – suprimă sau atenuează atât reacțiile de
hipersensibilitate imediate, cât și cele întârziate, de tip celular. Împiedică
eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei, stabilizând mastocitele și
scăzând stocul tisular de histamină.
Efectul imunosupresiv se realizează prin scăderea numărului
limfocitelor T helper, inhibarea funcției limfocitelor. Stă la baza utilizării lor
în tratamentul bolilor imunopatologice, dar determină și scăderea capacității
de apărare față de infecții.
B. EFECTE METABOLICE
Acțiunea asupra metabolismului glucidic, prot eic și lipidic –
stimulează gluconeogeneza din aminoacizi, scad utilizarea glucozei în
țesuturile periferice. Cresc cantitatea de glicogen hepatic, glicemia și scad
toleranța la glucide. La doze mari poate apare diabet steroidic. Scade
anabolismul și se accentuează catabolismul proteic, creându-se un bilanț
azotat negativ. În mai multe țesuturi, mai ales limfatic, conjunctiv, osos și
muscular apar fenomene atrofice. În domeniul metabolismului lipidic,
produc lipoliza, ridicând nivelul acizilor grași liberi în plasma sangvină;
grăsimile se depun cu predilecție în anumite regiuni, distribuindu-se după
tipul cushingoid (față de lună plină). Majoritatea derivaților cortizonici
măresc și pofta de mâncare.
Metabolismul electrolitic – toți glucocorticoizii naturali au și efecte de
tip mineralocorticoid, mărind reabsorbția de Na și excreția de K la nivelul
tubilor renali. Se poate produce pierdere de potasiu și hipokaliemie, retenție
hidrosalină, edeme, creșterea tensiunii arteriale.Eliminarea renală de Ca și
fosfați de asemenea crește, favorizând formarea de calculi renali.
Concomitent având acțiune de tip contrar vitaminei D, scad absorbția
intestinală de calciu.
C. EFECTE ASUPRA DIFERITELOR ORGANE ȘI SISTEME
Efectele cardiovasculare, antitoxică și antișoc – printr-o acțiune
permisivă favorizează acțiunile cardiovasculare ale catecolaminelor,
sprijinind astfel menținerea debitului cardiac, a tonusului vascular, a
integrității capilarelor și a microcirculației, de unde și rezistența sporită a
organismului în condiții de stress. În doze foarte mari protejează integritatea
membranei celulare și a organitelor intracelulare față de toxine, tulburările
de circulație și hipoxie; astfel atenuează tulburările metabolismului celular și
întârzie autoliza.
La nivelul mușchilor scheletici – adinamie, oboseală, scăderea forței
contractile datorită spolierii de K. Se poate produce atrofia țesutului
muscular (miopatie cortizonică), mai evidentă la nivelul mușchilor șoldului
și coapsei.
În sistemul osos scade sinteza de matrice osteoidă și fixarea calciului.
Tratamentul prelungit cortizonic poate produce osteoporoză, fracturi
spontane, mai ales la bolnavii vârstnici, imobilizați la pat.
82
FARMACOLOGIE
Inhibă sinteza prostaglandinelor din mucoasa gastrică care au rol
protector la acest nivel, se pot forma ulcere gastrice, însoțite relativ frecvent
de hemoragie și uneori chiar de perforație.
La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un
efect excitant ușor, cu insomnie, nervozitate, uneori chiar euforie. Mai rar
pot apare stări psihotice.
Asupra sistemului sangvin se produce o creștere a eritrocitelor, a
trombocitelor, a granulocitelor neutrofile și scăderea numărului de
eozinofile, limfocite circulante, monocite și bazofile.
În graviditate, doze mari au efect teratogen , la copii în perioada de
creștere pot produce încetinirea creșterii.
La nivelul ficatului au efect protector datorită gluconeogenezei,
crescând depozitul de glicogen și sinteza proteinelor enzimatice la nivelul
ficatului.
D. EFECTELE NEUROENDOCRINE – sunt rezultatul unei acțiunii feed-
back negativ la nivel hipotalamo-hipofizar: scad sinteza de ACTH, TSH, LH,
STH. Medicația de lungă durată cu cortizonice poate induce hipofuncția
corticosuprarenalei – hipocorticismul secundar iatrogen , chiar atrofia de
CSR. Această reacție poate să apară la oprirea bruscă a medicației.
INDICAȚII TERAPEUTICE:
•Medicația de substituție în tratamentul insuficienței CSR , cu sau
fără mineralocorticoizi.
•Ca medicamente antiinflamatoare sunt indicate în bolile reumatice:
reumatismul poliarticular acut, mai ales dacă este asociat cu
cardită, poliartrita reumatoidă (PR) în puseuri acute, în alte forme de
reumatism ca bursite, sinovite,tendinite, periartrite acute, etc.
•În alergii : formele grave ale reacției alergice – șocul anafilactic ,
astmul bronșic alergic, edemul glotic în asociere cu adrenalină și
antihistaminice.
•În unele colagenoze , lupus eritematos diseminat, cu excepția
sclerodermiei.
•În dermatologie , în afecțiuni inflamatorii cronice cum sunt eczemele,
dermatite generalizate, etc.În pemfigus se administrează sistemic.
•În inflamații la nivelul țesuturilor friabile : în oftalmologie , în
neurologie pentru tratamentul meningitelor, encefalitelor,
polinevritelor, edemului cerebral.
•Ca medicație imunosupresivă atât în bolile autoimune, cât și pentru
protejarea grefelor și transplantelor de organe, prevenirea fenomenului
de rejecție.
•În afecțiuni hematologice de tip autoimun: trombocitopenii,
leucopenii, anemii hemolitice.
• În procese limfoproliferative maligne (leucemia limfatică,
limfoame) ca medicație adjuvantă.
•În infecții grave , șoc septic, în asociere cu antibiotice și
chimioterapice, având avantajul acțiunii antiinflamatorii. Dar, în infecții
cu agenți patogeni față de care nu dispunem de medicație etiotropă
(viroze, micoze) administrarea cortizonilor ar fi o greșeală terapeutică.
83
FARMACOLOGIE
•În sindromul nefrotic , în cazuri refractare la diuretice corticosteroizii
pot restabili funcția renală și efectul diureticelor.
•În forme grave de hepatită cronică agresivă, insuficiență hepatică
acută datorită creșterii rezervei de glicogen hepatic această medicație
este bine venită.
EFECTE ADVERSE ȘI CONTRAINDICAȚII, MĂSURI DE
PREVENIRE A EFECTELOR ADVERSE :
– Retenția hidrosalină – edeme, mai ales la preparatele naturale; se
recomandă pacientului un regim hiposodat. La hipertensivi retenția de sodiu
duce la creșterea tensiunii arteriale, hipertensiunea arterială reprezentând o
contraindicație relativă.
-Creșterea eliminărilor de potasiu, scăderea stocului de K+, ceea ce
impune asocierea la tratament a KCl 1-2 g/zi pentru prevenirea
hipopotasemiei;
-Tendința la hiperglicemie , chiar instalarea diabetului steroidic . De
aceea se recomandă un regim alimentar hipoglucidic, iar la diabetici și
medicație antidiabetică.
-Creșterea catabolismului protidic , care se poate corecta printr-un
regim hiperprotidic și administrarea de steroizi anabolizanți.
-Osteoporoza , chiar fracturi spontane, care poate constitui o
contraindicație pentru tratament.
-Hipercorticismul secundar (sindromul Cushing);
-Hipocorticism secundar endogen (iatrogen), care poate apare la
oprirea tratamentului datorită efectului feed-back negativ asupra axului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Reactivitatea corticosuprarenalei
scade considerabil; în cazul unui stress operator, infecțios se poate declanșa
insuficiența. Prevenirea se face prin administrarea glucocorticoizilor în
perioada de secreție fiziologică maximă (dimineața). Oprirea tratamentului
nu se face brusc, ci treptat, diminuând doza cu 20 – 25%, din 5 în 5 zile (sau
din 6 în 6 zile).
-Acuze gastrice, ulcer gastric care constituie o contraindicație
absolută. Simptomele subiective, pirozisul se pot atenua cu medicație
antiacidă.
-Psihoza cortizonică -contraindicație absolută pentru continuarea
tratamentului; insomnia se poate atenua prin medicație sedativă.
-La copii nu este recomandabil să se facă tratamente prea
îndelungate, deoarece pot produce tulburări de creștere ;
-La gravide cantitatea administrată să nu depășească cantitatea
fiziologică secretată de corticosuprarenală, doze mari pot avea efect
teratogen .
-La nivelul ochiului poate apare cataractă la administrarea
îndelungată, iar glaucomul impune oprirea tratamentului.
-Creșterea eliminării urinare de calciu poate duce la apariția
calculozei renale .
COMPUȘI ȘI PREPARATE
Cortizonul – este folosit ca medicație de substituție în insuficiența
corticosuprarenală. Se poate administra oral și parenteral (i.m.); este inactiv
84
FARMACOLOGIE
local. Doza de atac de 200-300-400 mg pe zi, doza de întreținere de 25 – 50
mg.
Hidrocortizonul (Cortizol) este principalul hormon fiziologic.
Există sub forma a trei tipuri de preparate :
Hidrocortizonul acetat suspensie , fiole cu 25 mg/ml, se
folosește pentru efectul antiinflamator sub formă de suspensie apoasă în
injecții locale (intraarticular, infiltrații periarticulare și intramuscular.
Hidrocortizonul acetat unguent în concentrații de 1- 2,5 %, se
folosește pentru aplicații locale în O.R.L, stomatologie, oftalmologie,
dermatologie.
Hidrocortizon hemisuccinat este un ester hidrosolubil. Se
introduce intravenos, în injecții sau perfuzii, fiind de elecție în urgențe. Se
indică în stările de șoc (șoc anafilactic, șoc toxico-septic), edem laringian,
insuficiență respiratorie acută, criza de rău astmatic, edem pulmonar toxic,
edem Quincke, criză addisoniană. Dozele recomandate în stările de șoc la
adult între 200 mg pînă la 1 g/zi, în perfuzie, timp de 2-3 zile.
Prednisonul este obținut prin semisinteză. Are efect antiinflamator
de 4 ori mai mare decât hidrocortizonul, iar efectul mineralocorticoid este
slab. Durata de acțiune este ceva mai lungă. În terapie se administrează pe
cale orală, fiind ineficace local. Este larg folosit pentru efectele
antiinflamator, antiialergic și imunosupresor. Tratamentul se începe cu doze
de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducându-se progresiv doza (cu 25% din 5 în
5 zile), până la doza de întreținere de 5 – 15 mg pe zi, care se poate administra
pe o perioadă lungă.
Prednisolonul (Supercortizol ) are proprietăți asemănătoare
prednisonului, fiind utilizat în special pentru efectul antiinflamator. Are și
efect local.
Metilprednisolonul are aceleași proprietăți ca prednisolonul. Se
administrează pe cale orală, parenterală în injecții i.v. și i.m. Se găsește și
sub formă de preparate retard.
Triamcinolonul (Volon) are efect antiinflamator puternic, fiind
lipsit de efecte mineralocorticoide. Se folosește ca antiinflamator și
antialergic. Are activitate locală marcată. Efecte secundare: osteoporoză și
miopatie cortizonică. Triamcinolonul acetonid se găsește sub formă de
preparate dermatologice, creme, loțiuni.
Dexametazona (Superprednol) este cel mai activ antiinflamator,
antialergic (de 25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Nu produce retenție
hidrosalină. Are acțiune de lungă durată. Principala acțiune secundară o
constituie inhibiția puternică a secreției de ACTH. Nu se utilizează pentru
tratamente de lungă durată. Dozele de atac sunt între 2-10 mg pe zi, oral sau
parenteral, și dozele de întreținere 0,5 -1,5 mg pe zi. Este indicat în edem
cerebral.
Betametazona (Celestone ) este un izomer al dexametazonei, are
proprietăți similare și se folosește în aceleași scopuri și aceleași doze. Se
poate utiliza și sub formă de preparate retard ( Diprophos suspensie).
Preparate cu acțiune locală antiinflamatoare, antialergică și
antipruriginoasă intensă: flumetazona (Locacorten), fluocinolona,
85
FARMACOLOGIE
fluocortolonă (Ultralan) se utilizează sub formă de creme și unguente
pentru aplicații pe tegumente datorită liposolubilității marcate. Pot interfera
cu vindecarea plăgilor, influențând negativ formarea țesutului de granulație.
B.VII.3.ACTH –UL ȘI TETRACOSACTIDUL
Corticotrofina sau ACTH -ul este un hormon secretat de hipofiza
anterioară, fiind alcătuit din 39 de aminoacizi. Se poate folosi cu aceleași
indicații ca și în cazul medicației cortizonice. Anumite efecte secundare ale
ACTH-ului sunt atenuate, mai ales cele metabolice, față de cortizoni. De
asemenea, oprirea creșterii la copii nu apare așa de marcat. Se preferă în
pediatrie, neurologie, pentru efect antiinflamator și antialergic. ACTH-ul are
proprietăți imunogene, dezvoltând uneori hipersensibilitate alergică, chiar
șoc anafilactic. Tetracosactid (Cortrosyn) este o peptidă de sinteză, care
nu produce alergie.
B.VIII. MEDICAȚIA ANTIINFECȚIOASĂ
Asupra microorganismelor pot acționa nespecific – antisepticele și
dezinfectantele (au acțiune și asupra macroorganismului) și specific –
antibioticele și chimioterapicele.
În funcție de agentul patogen pe care acționează antibioticele și
chimioterapicele se clasifică în antibacteriene, antimicotice,
antiprotozoarice, antihelmintice și antivirale.
B.VIII.1.ANTIBIOTICELE ȘI CHIMIOTERAPICELE
ANTIBACTERIENE
Produc efect de tip bactericid sau bacteriostatic pe agenții patogeni.
Substanțele bactericide produc distrugerea germenilor, necesitând astfel o
participare mai redusă a mijloacelor naturale de apărare ale organismului.
Ele sunt indicate în infecții grave, supraacute sau cînd mecanismele
imunitare sunt reduse (nou-născuți, bătrîni, infecții cronice) sau deprimate
prin radioterapie, corticoterapie, citotoxice. Substanțele bacteriostatice
inhibă multiplicarea germenilor și îi fac vulnerabili la forțele de apărare ale
organismului.Ele sunt indicate în infecțiile ușoare sau medii și trebuie evitate
în situațiile în care mijloacele de apărare ale organismului sunt deficitare.
a. ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
a.1.PENICILINELE
86
FARMACOLOGIE
Sunt antibiotice obținute prin extracție din culturi de Penicillium (din
mucegaiuri P.notatum și P. chrysogenum ) sau prin semisinteză. Ele exercită
efect bactericid, au toxicitate redusă, proprietăți alergizante, având o largă
utlilizare terapeutică.
Benzilpenicilin a (Penicilina G) este primul antibiotic introdus în
terapeutică și păstrează și astăzi o importanță deosebită, cu toate progresele
ulterioare ale antibioterapiei. Se utilizează sub formă de sare de sodiu și
potasiu. Se prezintă ca o pulbere albă cristalină, foarte solubilă în apă, care
se dizolvă în momentul întrebuințării în soluție izotonă. Soluția se poate
păstra la frigider. Se administrează parenteral (niciodată subcutanat, ci
numai intramuscular și intravenos – și în perfuzii, când este nevoie de doze
mari). Absorbția este rapidă după injectare i.m. Difuzează bine în spațiul
extracelular, t 1/2 fiind de 30-40 de minute; traversează ușor placenta, dar
pătrunde greu în seroase, l.c.r. Bariera hematoencefalică are permeabilitate
mică. Se inactivează în ficat, 25-30%, iar 70% se elimină sub formă activă.
Rinichiul este principalul organ de excreție. Secreția tubulară activă se
realizează prin mecanisme de transport activ, iar probenecidul poate concura
cu eliminarea penicilinei, prelungindu-i activitatea în organism. Se dozează
în unități internaționale (U.I.).
Activitatea antimicrobiană: este un antibiotic bactericid , care
acționează prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene.
Penicilina acționează în cursul înmulțirii germenilor, dar nu în stare de
repaus. Spectrul antibacterian, relativ îngust cuprinde :
– coci gram-pozitiv și negativ: Streptococi hemolitici, pneumococi,
meningococi, gonococi, deși la cei din urmă se semnalează cazuri de
rezistență. Stafilococii secretori de penicilinază sunt rezistenți. Mai
puțin sensibili, necesitând concentrații mai mari sunt enterococii
(Streptococcus faecalis);
-bacili gram pozitiv: bacilul cărbunos, clostridiile (C.tetani,
perfringens, botulinum); Corynebacterium diphteriae;
-spirochete: Treponema palidum, leptospirele, Borelia
– Alți germeni: Actinomyces israeli; Erysipelothrix; Listeria.
Bacilii gram negativ au rezistență naturală la benzilpenicilină !
Posologia : t1/2 scurt impune pentru obținerea unui nivel eficient
administrarea dozei repartizată în 4-6 prize. În funcție de sensibilitatea
germenilor există mai multe tipuri de doze:
-în infecții obișnuite cu germeni obișnuiți se administrează 2-4
milioane U.I. pe zi;
-în infecții cu germeni mai puțin sensibili: 4-10 milioane U.I. pe
zi; în meningite sunt necesare aceleași doze sau chiar mai mari
pentru asigurarea difuziunii în l.c.r.;
-în cazuri grave se administrează 20-60 milioane U.I pe zi. Aceste
doze mari se mai numesc megadoze și se dau i.m. și în perfuzii
intravenoase (combinate).
Injecțiile intramusculare sunt iritante, de aceea concentrația soluției
injectate nu trebuie să fie mai mare de 200.000 U.I./ml.
87
FARMACOLOGIE
Asocieri : se asociază cu antibiotice aminoglicozidice: streptomicină,
gentamicină, kanamicină înregistrându-se un sinergism marcat, penicilina G
ușurând pătrunderea aminoglicozidului în celula bacteriană și acțiunea la
nivel bacterian. Nu se asociază cu antibiotice bacteriostatice (tetracicline,
cloramfenicol).
Efectele adverse : deși are toxicitate redusă, în comparație cu alte
antibiotice, la doze uriașe apare neurotoxicitatea, cu creșterea excitabilității
SNC, chiar apariția de convulsii epileptiforme. Rareori poate apare
nefrotoxicitate , după perfuzii cu doze foarte mari. Principala reacție adversă
la penicilina G rămâne alergia , manifestată fie sub forma reacției imediate –
șoc anafilactic, urticarie, edem angioneurotic, sau tardive cu febră, simptome
ale bolii serului, erupții de diferite tipuri. Alergizarea poate fi iatrogenă, prin
administrarea penicilinei pe tegumente, producându-se sensibilizarea.
Sensibilizarea se produce și prin contacte cu mucegaiuri alimentare, din
locuință, consum de lapte nefiert. Frecvența complicațiilor alergice impune
anamneză sau testarea hipersensibilității prin reacții intradermice. În caz de
hipersensibilizare se intervine cu hidrocortizon hemisuccinat, adrenalină,
antihistaminice. Această hipersensibilitate e încrucișată și la derivații
semisintetici (la toate penicilinele).
Preparate retard :
Procainpenicilina este un ester al penicilinei cu procaina, insolubil
în apă. Se administrează ca suspensie pe cale i.m. Preparatul tipizat se
numește Efitard , conținând în proporție de 3:1 procainpenicilină și
benzilpenicilină. Benzilpenicilina realizează concentrația plasmatică în timp
scurt, iar procainpenicilina menține concentrația plasmatică eficientă 12-24
de ore. Se injectează odată – de două ori pe zi. Se folosește în dermato –
venerologie în tratamentul sifilisului și gonoreei.
Benzatinpenicilina (Moldamin, Retarpen ) acționează mai lent și
mai durabil. Se folosește în sifilis (se administrează la câteva zile) și mai
ales pentru profilaxia de lungă durată a recidivelor și complicațiilor
infecțiilor streptococice (ex. glomerulonefrită) și pentru prevenirea
recăderilor în reumatismul poliarticular acut, adminstrându-se la intervale
de 3-4 săptămâni, timp de mai mulți ani. Se administrează i.m. 1,2 – 2,4
milioane U.I. odată la 7 – 14 zile. Se contraindică la copiii sub 3 ani la care
masa musculară este slab dezvoltată și prin injectare se pot produce fibroze,
atrofii, cicatrizări cheloide musculare.
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilină
acidorezistentă, activă pe cale orală. Spectrul antimicrobian este identic cu al
penicilinei G , însă din cauza concentrațiilor serice relativ mici sunt indicate
în infecții ușoare cu germeni foarte sensibili (tratamentul curativ sau
profilactic al infecțiilor cu streptococ hemolitic, sinuzite, otite). Se
administrează sub formă de comprimate, în doze de 2-4 milioane U.I. pe zi,
în 3-4 prize, înainte de masă cu o oră pentru o absorbție mai bună. Ca efecte
adverse pot apare tulburări gastrointestinale (greață, diaree), reacțiile de
sensibilizare fiind mai rare decât la penicilinele injectabile.
Peniciline semisintetice :
88
FARMACOLOGIE
• Peniciline le penicilinazorezistente au spectru
asemănător penicilinei G, fiind însă mai puțin active decât aceasta
pe germenii sensibili și au avantajul că sunt rezistente la
penicilinază, fiind indicate în infecțiile cu stafilococi
penicilinazosecretori. Principalele reacții adverse sunt de natură
alergică. Oxacilina este o penicilină acido- și
penicilinazorezistentă, ce se administrează în infecții stafilococice
(acnee, furunculoză, osteomielită, septicemii). Din punct de vedere
farmacocinetic se aseamănă cu benzilpenicilina. T 1/2 este de 30
minute. În cazuri ușoare se administrează pe cale orală iar în cazuri
grave parenteral, i.m. sau i.v. Doza pe zi este de 2-4 g, în cazuri
severe mergând până la 6 g pe zi, administrându-se fracționat la
intervale de 4-6 ore. Doza la copii este de 50-100 mg/kgc/zi.
Asocieri favorabile sunt cu kanamicina sau gentamicina.
• Peniciline cu spectru larg – au efecte antibacteriene care
se extind și asupra unor bacili Gram negativi.
Ampicilina este stabilă în mediu acid, putându-se administra și
oral. Nu este rezistentă la penicilinază. Acționează asupra germenilor
sensibili la penicilina G, streptococul viridans și enterococii fiind chiar mai
sensibili; este activă și față de bacili Gram negativi ca: Haemophylus
influenzae, E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Din punct de
vedere farmacocinetic se leagă puțin de proteina plasmatică, forma
circulantă liberă difuzând bine în țesuturi. T 1/2 este mai lung: 60-90 minute.
Se elimină mai ales sub formă activă pe cale renală, însă cantități apreciabile
trec și în bilă. Este indicată în infecții respiratorii și meningeale cu
Haemophylus influenzae, în tusea convulsivă, endocardite, infecții biliare și
urinare, salmoneloză, febră tifoidă, dizenterie. Doza uzuală la adult este de 2-
4 g/zi, oral sau i.m. fracționat la 6 ore; în infecții severe se administrează
i.m., i.v lent sau în perfuzii 4 – 12 g/zi, în 4 prize. Doza la copii este de 50-200
mg/kgc/zi, în 3-4 prize. În meningite poate fi injectată intrarahidian.
Efectele adverse sunt de natură alergică, erupțiile cutanate fiind de 5 ori mai
frecvente decât la penicilina G, iar accidentele alergice majore au aceeași
frecvență ca la penicilina G. Se poate combina cu aminoglicozide.
Amoxicilina (Amoxil, Ospamox ) este derivatul hidroxilat al
ampicilinei. Are avantajul că se absoarbe mai bine digestiv, având o
biodisponibilitate de 80% (față de cea a ampicilinei de 50-60%) nefiind
influențată de prezența alimentelor. Se elimină pe cale renală și în forma
activă. Spectrul antimicrobian, indicațiile, reacțiile adverse și
contraindicațiile sunt identice cu ale ampicilinei. Doza este de 1,5 – 3 g pe zi,
în trei prize la adult și de 50 mg/kgc/zi la copii.
Carbenicilina se administrează parenteral, este foarte activă față de
bacilul piocianic (Pseudomonas aeruginosa), Proteus indol pozitiv,
Enterobacter. Doza este de 1 g odată, până la 6 – 16 g/zi.
Carindacilina (Geopen ) are o stabilitate mai mare în mediul acid,
administrându-se și pe cale orală în infecții cu germeni Gram negativi.
Piperacilina este o penicilină cu spectru de activitate mai larg decât
carbenicilina, fiind activă pe bacilii Gram negativi, inclusiv Pseudomonas,
89
FARMACOLOGIE
Serratia, Enterobacter, Klebsiella, ca și pe germenii anaerobi din genul
bacteroides.
• Preparate combinate cu inhibitori de beta-lactamază
Amoxici lina în combinație cu acidul clavulanic ( Augmentin,
Amoxiklav) este activă în infecții cu germeni producători de penicilinază,
având și avantajul spectrului mai larg decât al penicilinelor. Preparatul este
indicat în infecții ale tractului respirator superior și inferior, infecții ale
tractului genitourinar, infecții ale pielii și țesuturilor moi, infecții
osteoarticulare, infecții dentare. Ritmul administrării este de 2-3 ori pe zi,
câte un comprimat la adult și copil peste 12 ani, iar la copii mici de 3 ori pe zi
sub formă de suspensie. Există și preparate pentru administrare
intravenoasă.
Alte combinații: a mpicilină cu sulbactam (Unasyn), piperacilină plus
tazobactam ( Tazocin ).
a.2.CEFALOSPORINELE
Sunt antibiotice cu structură beta – lactamică, derivați ai acidului 7-
amino-cefalosporanic. Au efect bactericid, acționând ca și penicilinele, prin
inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Se pot folosi ca
antibiotice de rezervă ale penicilinelor (în cazuri de rezistență și alergie) și pe
de altă parte ca medicamente ale infecțiilor Gram negative. În funcție de
proprietățile farmacocinetice și de spectrul de acțiune există patru generații.
Generația I cuprinde următoarele cefalosporine: cefalotina,
cefazolina, cefapirina, cefalexina, și acționează asupra majorității cocilor
Gram pozitiv, inclusiv stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv, coci gram
negativi, unii bacili gram pozitiv și bacili gram negativ (analog ampicilinei)
dar acționând în plus și pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina și
cefapirina se administrează parenteral i.m și i.v, se folosesc mai ales în
infecții respiratorii și urinare, dozele fiind de 0,5-1 g odată, 2-4 g/zi.
Cefalexina (Ospexin ) este stabilă în mediu acid și se administrează pe cale
orală în doză de 0,5 g de 4 ori pe zi în infecții ale căilor respiratorii (cu
Haemophylus influenzae) și infecții urinare.
Cefalosporinele din generația a II-a au spectru ceva mai larg,
cuprinzând și unele specii de Proteus indol pozitiv, Providencia și
Bacteroides fragilis. Cefamandolul (Mandokef) are eficacitate crescută față
de coci și bacili Gram negativ, în special Haemophylus și Proteus. T 1/2 este de
1-2 ore, doza pe zi este de 3-4 g, în 4 prize la adulți, respectiv 50-100
mg/kgc/zi la copii. Cefuroxima (Zinacef, Zinnat ) este asemănătoare
cefamandolului, se poate administra parenteral și oral.Cefoxitina are efect
marcat pe bacili anaerobi Gram negativ – Bacteroides fragilis, folosindu-se în
peritonite, infecții ginecologice în doză de 1 g odată de 4 ori pe zi.
Cefaclorul (Ceclor ) se administrează oral în infecții ORL, respiratorii,
urinare.
Generația a III-a cuprinde antibiotice mai active față de bacilii Gram
negativ, inclusiv Pseudomonas aeruginosa, având o difuzibilitate bună în
l.c.r. Trebuie folosite cu mult discernământ, fiind antibiotice cu indicații
restrânse și foarte scumpe. Sunt indicate în cazuri selecționate de septicemie,
meningite cu bacili Gram negativ, infecții ginecologice, infecții nosocomiale
90
FARMACOLOGIE
(intraspitalicești). Cefoperazona acționează marcat asupra bacilului
piocianic, se excretă masiv prin bilă și poate fi folosit în infecții biliare, având
un t 1/2 de 2-3 ore,se administrează în doză de 1-2 g de două ori pe zi
parenteral. Ceftriaxona (Rocephin ) acționează pe bacili Gram negativ,
difuzează în l.c.r., se administrează 1 g de două ori pe zi i.m sau i.v. Un alt
reprezentant este cefotaxima folosit în infecții grave. Cefpiroma este
activă față de Pseudomonas aeruginosa . Se injectează i.v., 1-2 g la 12 ore.
Generația a IV-a cuprinde substanțe cu spectru antibacterian larg și
probabilitatea mai mică de rezistență a bacteriilor, îndeosebi a celor care
secretă beta-lactamaze. Cefepima se d ă i.v la interval de 12 ore, în doză de 2
g pe zi, în infecții foarte grave, la bolnavii imunocompromiși.
a.3.CARBAPENEMII , MONOBACTAMII, TRIBACTAMII
CARBAPENEMII sunt antibiotice beta-lactamice, cu spectru
antibacterian foarte cuprinzător, a căror moleculă este rezistentă față de cele
mai multe beta-lactamaze. Imipenemul intră în compoziția unui preparat
numit Tienam , în proporție egală alături de cilastatină, un inhibitor al unei
dipeptidaze renale care inactivează imipenemul. Se folosește în infecții
nosocomiale unde sunt suspectate bacterii Gram negativ multirezistente,
asociații de bacterii anaerobe și aerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Sunt
sensibili și stafilococii rezistenți la penicilină. Se administrează i.m sau în
perfuzie în doze de 0,5 g de 3 ori pe zi sau 1 g de 4 ori pe zi.Se poate asocia cu
aminoglicozide. Poate produce convulsii (mai ales în caz de insuficiență
renală), erupții cutanate, alergie. Meropenemul are un spectru foarte larg
și se poate administra fără cilastatină. Se administrează tot parenteral.
MONOBACTAMII – sunt activi față de bacilii gram negativ aerobi,
inclusiv Pseudomonas. Molecula este invulnerabilă la majoritatea
betalactamazelor secretate de aceste bacterii. Aztreonamul (Azactam )
acționează pe bacili gram negativ aerobi, inclusiv piocianic. Este bactericid,
fiind indicat în septicemii, infecții urinare, pelvine, intraabdominale și
respiratorii cu bacili gram negativ, fiind o alternativă a aminoglicozidelor.
Nu este eficace oral, se inactivează în prezența florei intestinale. Se
administrează parenteral i.m. 1 g odată la interval de 12 ore, i.v. 500 mg – 1g,
în infecții severe 2 g la 8 ore. Ca reacții adverse produce erupții cutanate,
tulburări digestive rar alergie. Prin folosirea abuzivă poate dezvolta tulpini
rezistente de Pseudomonas aeruginosa.
TRIBACTAMII – reprezintă o a treia grupă majoră de
betalactamine, având o structură chimică alcătuită din trei nuclee
condensate. Se află în curs de experimentare clinică. Sanfetrinemul are un
spectru ultralarg, fiind activ pe bacteriile gram-pozitiv și gram-negativ
(inclusiv piocianic) aerobe și anaerobe. Este rezistent la acțiunea beta-
lactamazelor din toate clasele, precum și la dihidropeptidaza 1 renală.
Exercită un efect bactericid rapid.
b.MACROLIDE, LINCOSAMIDE ȘI ANTIBIOTICE DE REZERVĂ
CU SPECTRU ASEMĂNĂTOR
b.1.ERITROMICINA ȘI ALTE MACROLIDE
91
FARMACOLOGIE
Macrolidele cuprind în structură un inel alifatic lactonic de
dimensiuni mari. Inelul lactonic cuprinde 12-16 atomi de carbon.
Eritromicina este un compus ușor bazic, instabil la pH acid și se
folosește sub formă de esteri stabili ce favorizează absorbția din intestin sau
ca bază în forme medicamentoase enterosolubile. După absorbție intestinală
este scindată în eritromicina bază care este răspunzătoare de acțiunea
terapeutică; difuzează în țesuturi destul de bine, nu pătrunde în l.c.r și nici în
nevrax nu atinge concentrații eficiente. Pătrunde și în macrofage, PMN,
acționând și asupra germenilor fagocitați. Pentru o absorbție intestinală mai
bună se administrează înaintea meselor. Se elimină în parte urinar și în
proporție mai mare pe cale biliară. În parte este inactivată la nivel hepatic;
t1/2 este de 90-100 minute. Se administrează din 6 în 6 ore. Activitatea
antimicrobiană: are proprietăți bacteriostatice sau bactericide funcție de
doză. Spectrul antimicrobian este asemănător cu al penicilinelor cu spectru
larg; se poate folosi ca antibiotic de rezervă al penicilinelor. Acționează
asupra cocilor gram pozitiv și gram negativ , bacililor gram pozitiv (bacilul
difteric, clostridiii, bacilul antracis), Treponemei pallidum, bacililor gram
negativ (Haemophyllus influenzae, Legionella, Campylobacter, chlamydii,
ricketsii și mycoplasme). Efectele adverse: se manifestă în special asupra
tractului gastrointestinal prin grețuri, vărsături, diaree; acestea sunt
accentuate când se administrează pe stomacul gol. Mai poate produce
ocazional reacții alergice (erupții cutanate, febră). Au fost semnalate cazuri
de hepatită colestatică în cazul estolatului și de hipoacuzie tranzitorie în
cazul lactobionatului. Indicații: infecții respiratorii, urinare, biliare. În
difterie reprezintă indicația de primă alegere pentru eradicarea bacilului la
purtători și profilactic. Se folosește frecvent în pediatrie. Posologie: se poate
administra pe cale orală sub forma esterilor stabili față de acidul clorhidric
din stomac ( Eritromicina propionat, estolat, etilsuccinat, stearat ), în doze
de 1-3 g pe zi, în 4 prize. Nu se administrează i.m. deoarece este iritantă. Se
administrează i.v. sub formă de Eritromicină lactobionat, în doze de 300 mg
de 2-3 ori pe zi în caz endocardită cu Streptococ viridans sau enterococ,
pneumoniei cu Mycoplasma sau pneumococ, meningită pneumococică.
Spiramicina (Rovamycine ) este mai rezistentă la acidul clorhidric
decât eritromicina, dar mai puțin eficace. Se administrează în doze de 0,5 g
odată.
Roxitromicina (Rulid) este stabilă la acidul clorhidric și se
absoarbe bine din intestin, realizând concentrații plasmatice de 4 ori mai
mari decât eritromicina.Se administrează de 2 ori pe zi la intervale de 12 ore.
Este contraindicată în insuficiența hepatică.
Claritromicina (Klacid ) este un derivat de eritromicină mai activă
decât aceasta față de stafilococi, streptococi, Helicobacter și mulți anaerobi.
Are o biodisponibilitate orală superioară eritromicinei, absorbția putând fi
crescută când se administrează la mese. Se administrează de 2 ori pe zi la
mese. Este relativ mai bine suportată decât eritromicina.
Azitromicina (Sumamed, Zmax ) se folosește într-o singură priză în
doză de 250-500 mg pe zi, în caz de pneumonie.
b.2.LINCOSAMIDE
92
FARMACOLOGIE
Lincomicina este un antibiotic natural, care se absoarbe incomplet
din tractul gastrointestinal, fiind mai puțin activă și provocând mai frecvent
reacții adverse decât clindamicina . Spectrul antibacterian: majoritatea
bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporită asupra stafilococului auriu și
majoritatea anaerobilor patogeni (Clostridii, Fusobacterium fusiforme,
Bacteroides fragilis). Se caracterizează printr-o difuziune foarte bună în
țesuturi, realizând concentrații mari intracelular (leucocite) și în țesutul
osos, fiind foarte utile în infecții stafilococice grave (osteomielite). Se
administrează i.m., i.v. și oral în 3-4 prize. Doza pe cale orală este de 0,5-1 g
maxim 2 g pe zi, iar pe cale parenterală 300 mg de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea
este relativ redusă, însă prin dismicrobism intestinal poate favoriza
suprainfecții cu Clostridium dificile și apariția colitei pseudomembranoase.
b.3.ANTIBIOTIC ANTISTAFILOCOCIC DE REZERVĂ
VANCOMICINA este un antibiotic de rezervă, bactericid care se
administrează intravenos pentru acțiunea sistemică.Este utilizată în infecții
cu stafilococi rezistenți la peniciline, oxacilină, în infecții grave cu germeni
gram pozitiv. Este un antibiotic destul de toxic (ototoxic), poate elibera
histamină din țesuturi, producând hipotensiune arterială.
c.AMINOGLICOZIDE
Sunt antibiotice bactericide. Există 3 generații de aminoglicozide,
care diferă prin spectrul antibacterian, rezistența bacteriană și toxicitate.
Prima generație cuprinde streptomicina, kanamicina și neomicina. Generația
a 2-a cuprinde gentamicina, tobramicina, larg folosite în infecții cu germeni
Gram negativ. Din generația a 3-a fac parte amikacina și netilmicina, pentru
care rezistența microbiană este mai puțin importantă și toxicitatea mai mică.
Aceste antibiotice sunt bazice, avînd un intens caracter polar și
hidrosolubile, de aceea nu se absorb din tubul digestiv. Pot fi însă folosite în
infecții intestinale. Pentru efecte sistemice se administrează parenteral, i.m
sau i.v. Difuzează numai în lichidul extracelular, nu intră în celule, nici la
nivelul l.c.r. sau S.N.C. În meningite administrarea se face intrarahidian. Nu
se descompun în organism. Eliminarea se face sub formă activă, prin filtrare
glomerulară. Când filtrarea glomerulară scade timpul de înjumătățire se
prelungește; de aceea, în insuficiența renală, este necesară reducerea dozelor
pentru a se evita fenomenele de intoxicație. Rezistența la aminoglicozide este
unidirecțională în sensul că dezvoltarea rezistenței față de un antibiotic nu se
extinde și la alți derivați descoperiți mai târziu; exemplu: germenii rezistenți
la streptomicină nu sunt rezistenți la kanamicină, gentamicină.
Spectrul de acțiune este relativ larg; acoperă germenii sensibili la
peniciline și bacilii Gram negativi. Astfel acționează pe streptococi (hemolitic
și viridans), enterococi, stafilococi, Neisseria (gonoreae, meningitidis), bacili
Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Haemophylus
influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Pasteurella, Mycobacterium
tuberculosis, Salmonella, Shigella.
Toxicitatea aminoglicozidelor este considerabilă, fiind legată în
special de neuro- și nefrotoxicitate. Neurotoxicitatea se manifestă prin
lezarea perechii VIII de nervi cranieni și apariția de leziuni cohleare și
93
FARMACOLOGIE
vestibulare; agresiunea se exercită asupra epiteliului nervos cohlear și
vestibular, cu degenerarea terminațiilor nervoase din urechea internă.
Ototoxicitatea este ireversibilă, ducând la surditate. Leziunile vestibulare se
manifestă prin grețuri, ataxie, nistagmus; pot fi însă compensate.
Fenomenele nefrotoxice se datoresc acumulării aminoglicozidelor în
corticala renală. Datorită toxicității asemănătoare a acestor antibiotice nu se
combină niciodată între ele. De asemenea se evită asocierea lor cu alte
medicamente nefrotoxice (vancomicină, amfotericină B, ciclosporină,
cisplatină, etc). Un alt efect advers important al aminoglicozidelor este
efectul pseudocurarizant cu blocarea transmisiei neuro-musculare
(inhibarea eliberării acetilcolinei din terminațiile presinaptice). Asocierea
medicamentelor curarizante (în intervenții chirurgicale), miastenia gravis,
hipocalcemia accentuează riscul apariției acestui efect.
Streptomicina se folosește azi mai mult ca antituberculos în
asociere cu tuberculostatice; se poate combina cu penicilina în infecții
penicilino-rezistente. Se mai poate utiliza în bruceloză, pestă, tularemie (în
combinație cu tetraciclina). Se administrează i.m., în doză de 1 g pe zi, în 2
prize (la 12 ore). Se contraindică la gravide datorită efectelor fetotoxice
(lezarea perechii VIII de nervi cranieni). Efectele asupra fătului în perioada
perinatală sunt identice cu cele provocate la organismul adult
(ototoxicitatea).
Kanamicina este mai toxică decât streptomicina, se administrează
mai rar pe cale sistemică. Este indicată în caz de rezistență la streptomicină,
în infecții grave cu germeni gram negativi. În infecții stafilococice se asociază
cu oxacilina. Se poate administra uneori oral la copii în enterocolite. Se poate
aplica și local sub formă de unguente.
Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat
datorită activității antimicrobiene intense și toxicității ceva mai reduse decât
a kanamicinei. Acționează pe Klebsiella, Haemophillus, Enterobacter. Este
indicată în infecții grave cu germeni rezistenți la alte antibiotice – meningite,
endocardita, infecții respiratorii, urinare, hepatobiliare, arsuri întinse
infectate. În infecții urinare se folosește ca atare sau în asociere cu alte
antibiotice. Oto- și nefrotoxicitatea sunt prezente, fiind favorizate de
concentrații mari, tratamente prelungite. Alte reacții adverse: erupții
cutanate, purpură, febră, bloc neuromuscular. Posologia: 80-240 mg pe zi
i.m în 2-3 prize, la copii 2-5 mg/kgc/zi i.m.
Tobramicina (Brulamycin ) are același spectru de activitate și
aceleași indicații terapeutice ca și gentamicina, fiind mai activă pe tulpinile
de Pseudomonas și ceva mai puțin nefrotoxică.
Amikacina (Pierami ), un derivat semisintetic, are caracteristici
farmacocinetice asemănătoare cu kanamicina, este mai activă pe piocianic
decât tobramicina. Se folosește ca antibiotic de rezervă în caz de rezistență la
gentamicină și tobramicină, iar potențialul ei de a dezvolta rezistență este
mic. Doza la adult este de 15 mg/kgc/zi în 2-3 prize.
Neomicina (Negamicin ) nu este utilizată sistemic datorită
toxicității. Se administrează oral în enterocolite, înaintea intervențiilor
chirurgicale pe colon pentru sterilizare, insuficiență hepatică pentru
94
FARMACOLOGIE
reducerea florei intestinale, scăzând formarea de amine biogene previne
autoitoxicația amoniacală. În tratamente prelungite se pot produce tulburări
ale florei intestinale cu manifestări clinice de malabsorbție prin acțiune
asupra mucoasei. Doza este de 1 g odată de 4 ori pe zi. Local se asociază cu
bacitracina ( Negamicin B și Neobasept ) sau polimixina B.
d.ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG
Această clasă de antibiotice cuprinde tetraciclinele și cloramfenicolul,
având efect bacteriostatic.
d.1.TETRACILCLINELE
Tetraciclinele au un nucleu de bază format din 4 cicluri condensate
liniar. Se cunosc 3 derivați naturali: clortetraciclina, oxitetraciclina și
tetraciclina . Există și o serie de derivați semisintetici ca rolitetraciclina,
doxiciclina, minociclina, etc.
Tetraciclina este un compus stabil, de culoare galbenă. Se absoarbe
incomplet din tubul digestiv. Absorbția este scăzută prin complexare cu
anumiți ioni bivalenți (Ca, Mg) și trivalenți (Fe, Al), formându-se chelați
neresorbabili. Din acest motiv nu se asociază cu lapte și produse lactate,
medicamente antiacide conținând aceste metale, preparate cu fier.
Distribuția este bună, se leagă de proteinele plasmatice 30%, se leagă de
proteinele tisulare, pătrunde intracelular, iar în l.c.r. ajunge în concentrații
de 10-20%. Datorită proprietății de a forma chelați se poate depune în oase,
smalțul dentar. Se elimină pe cale renală, biliară. Timpul de înjumătățire este
lung, cca 9 ore, având tendință la cumulare. Are efect bacteriostatic. Spectrul
este foarte larg cuprinzând coci: streptococul hemolitic, pneumococ,
neisserii, stafilococi, bacili gram pozitiv, gram negativ: Haemophyllus
(influenzae, pertussis, ducrey); Brucella; Pasteurella (pestis, tularensis);
vibrionul holeric; E.coli, ricketsii; mycoplasme (pneumoniae), Chlamydia
trachomatis; spirochete (Treponema pallidum, Leptospira, Borellia);
protozoare (Entamoeba hystolitica, Trichomonas vaginalis), oxiuri. Este
indicată în infecții puțin sensibile sau insensibile la alte antibiotice: tifosul
exantematic, holeră, psitacoză, pneumonie cu micoplasme, trahom, pestă,
leptospiroză. Se asociază cu streptomicina în bruceloză, pestă și cu sulfamide
în trahom. Se mai utilizează în bronhopneumopatia obstructivă cronică,
infecții urinare, biliare și enterale rezistente la alte antibiotice. Efecte
adverse: pirozis, greață, diaree, anorexie, colici. Modifică flora intestinală
crescând numărul microorganismelor rezistente la antibiotic (levuri,
stafilococi) adică determină disbioza (dismicrobismu l), putând produce
suprainfecții, mai ales cu Candida albicans și fenomene de hipovitaminoză K
și complex B. Dismicrobismul se poate localiza de asemenea, la nivelul
mucoasei bucale, genitale, respiratorii. În vederea refacerii florei intestinale
se recomandă administrarea preparatelor de bacili lactici și consumul de
iaurt timp de câteva săptămâni după medicația cu tetraciclină. În cursul
tratamentului se dau vitamine din complexul B, respectiv vitamina K în caz
de operații; combaterea suprainfecțiilor se face cu saprosan, nistatină,
antibiotice antistafilococice. Tetraciclina, depunându-se în oasele și dinții
95
FARMACOLOGIE
fătului și copilului mic poate cauza tulburări de creștere, de dezvoltare a
oaselor și dinților, colorarea brună și hipoplazia smalțului. Pentru a evita
aceste tulburări se contraindică din a 4-a lună de graviditate, iar până la
vârsta de 8 ani nu trebuie folosit decât în caz de indicație vitală. La gravide
nu se folosește deoarece induce leziuni hepatice. Preparatele cu termen de
valabilitate depășit sunt nefrotoxice. La unii bolnavi induce fotosensibilizare,
care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare. Posologia: se
administrează oral în doze de 1-2 g/zi la adulți, respectiv 25-50 mg/kgc/zi la
copii, fracționat la 6 ore (după mese). Local se aplică sub formă de unguent
3%. Uneori poate apare sensibilizare la aplicarea locală.
Doxiciclina (Vibramycin ) un derivat semisintetic, este mai
avantajoasă decât tetraciclina, fiind mai liposolubilă, prezintă o absorbție
intestinală mai rapidă și completă, mai puțin influențată de alimente, în
special de lapte și eliminare considerabil mai lentă, având un timp de
înjumătățire de 20-22 ore, se elimină în cea mai mare parte prin scaun sub
formă inactivă, deci fenomenele de disbioză sunt mai reduse. Eliminarea
urinară este mai limitată, ceea ce permite administrarea la pacienții cu
insuficiență renală. Acțiunea asupra germenilor este mai intensă, pătrunde
mai activ în celule, realizează concentrații mari în țesutul și secrețiile
bronșice. Se utilizează mai ales în episoadele acute ale bronșitelor cronice și
în pneumoniile atipice. Se administrează oral, 100 mg la 12 ore în prima zi
(4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odată pe zi (2 mg/kgc/zi la copii).
d.2.CLORAMFENICOLUL este un antibiotic cu spectru larg
obținut în prezent prin sinteză. Cu toate că prezintă multe aspecte utile
terapeutice, este considerat un antibiotic de rezervă datorită toxicității sale
mari. Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe
rapid din intestin în proporție de 90%, difuzează bine în majoritatea
țesuturilor, pătrunde și intracelular, precum și în l.c.r. și nevrax, realizând
concentrații în l.c.r de 50% din concentrația plasmatică, iar în cazul
inflamațiilor meningeene concentrațiile din l.c.r. sunt egale cu cele sangvine.
Se inactivează complet la nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se
elimină renal, biliar sub formă inactivă.T 1/2 este de 3 ore. Spectrul de
activitate: majoritatea bacteriilor gram pozitiv și negativ, ricketsii, chlamydii,
spirochete, mycoplasme, și majoritatea germenilor anaerobi – clostridii,
Bacteroides. Se utilizează în infecții intestinale, fiind un antibiotic de elecție
în febra tifoidă, în alte salmoneloze, infecții urinare recidivante cu germeni
rezistenți la alte antibiotice, infecții ale meningelui, abces cerebral, infecții cu
anaerobi gram negativ, ricketsioze, etc. Se folosește limitat datorită
toxicității. Reacția adversă cea mai gravă este inhibarea hematopoezei.
Aceasta poate fi de natură toxică, fiind datorată unei inhibări a încorporării
fierului în eritrocite, apare în cursul administrării, este dependentă de doză
și este de regulă reversibilă la încetarea tratamentului. De aceea, doza totală
pe cură este limitată la 25 g la adult și 700 mg/kgc la copii. După 5-6 zile de
tratament se face o hemogramă. Mult mai periculoasă este inhibiția
medulară marcată, de obicei ireversibilă, care apare după un timp de latență
de câteva săptămâni sau luni de la încetarea tratamentului și poate îmbrăca
diferite forme: anemie aplastică, leucopenie, trombocitopenie sau
96
FARMACOLOGIE
pancitopenie . Se presupune că mecanismul acestei manifestări ar fi
imunoalergic sau legat de o enzimopatie determinată genetic. Tulburările
digestive produse de cloramfenicol constau în greață, anorexie, vărsături,
colici, diaree, mai reduse decât la tetraciclină. Mai grave sunt tulburările
produse prin dismicrobism – candidoza localizată sau generalizată. La nou
născuți apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom
cenușiu". El se datorează insuficienței hepatice funcționale care duce la
metabolizarea deficitară a cloramfenicolului, cu acumulare de metaboliți
toxici și se manifestă prin hipotermie, hipotonie musculară, tulburări ale
circulației periferice, colaps, tulburări respiratorii, tulburări digestive,
colorarea în cenușiu a tegumentului. Moartea poate surveni în decurs de 24
de ore de la apariția primelor simptome dacă tratamentul nu se întrerupe
imediat. Cloramfenicolul are și un efect inhibitor enzimatic. Se
administrează obișnuit oral, în doză de 1,5-3 g pe zi, fracționat la 6 ore
pentru adult și 10-60 mg/kgc/zi la copii. Este contraindicat la nou-născut,
prematuri, în insuficiența hepatică, discrazii sangvine, în asociere cu
substanțe medulo- sau hepatotoxice, la gravide. Preparatul injectabil se
administrează i.m sau i.v în infecții severe când administrarea orală nu este
posibilă (stări comatoase, vărsături incoercibile). Există și preparat pentru
administrare locală – colir 1%.
e.ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE
Sunt un grup de antibiotice înrudite structural, elaborate prin sinteză
bacteriană. Sunt neuro- și nefrotoxice, unii compuși fiind contraindicați
pentru administrare sistemică.
Bacitracina are acțiune bactericidă pe majoritatea germenilor gram
pozitiv (inclusiv stafilococi penicilinazo-rezistenți), coci gram negativ.
Nefrotoxicitatea mare împiedică utilizarea pe cale sistemică. Este indicată în
aplicații locale, singură sau asociată, sub formă de unguent, soluții, colire în
plăgi traumatice și chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate infectate,
conjunctivită. Se asociază cu neomicină în preparatul Negamicin B unguent
și Neobasept pulbere.
Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt
Polimixina B și E.
Polimixina B are acțiune bactericidă față de majoritatea bacililor
Gram negativ: Salmonella, Shigella, Pasteurela, Klebsiella și multe tulpini de
Pseudomonas, cu excepția Proteusului. Se folosește local în infecții ale pielii
și mucoaselor .
Polimixina E sau Colistin (Colimicin ) se absoarbe foarte puțin din
tubul digestiv, fiind un compus bazic. Se administrează oral numai în infecții
intestinale, iar pentru efecte sistemice se administrează i.m. sau i.v. Se
elimină pe cale renală fiind eficace în infecțiile urinare. Nu pătrunde în l.c.r.
nici la administrare parenterală, de aceea în meningite se dă intrarahidian.
Nu se asociază cu alte medicamente nefrotoxice, de exemplu cu
aminoglicozidele. Nu se asociază cu curarizantele, deoarece interferă cu
transmisia neuromusculară și acest efect advers nu poate fi combătut cu
neostigmină, ci doar cu ioni de calciu. Se folosește pe cale orală sub formă
97
FARMACOLOGIE
sulfat în infecții intestinale, enterocolite, dizenterie în doză de 6-8 milioane
U.I. pe zi la adult, 100.000 U.I. /kgc/zi la copil, iar pe cale parenterală sub
forma metilsulfat în doză de 3-4 milioane U.I. pe zi la adult și 50.000
U.I./kgc/zi la copii.
f.MEDICAȚIA ANTITUBERCULOASĂ
Medicația antituberculoasă cuprinde chimioterapice de sinteză și
antibiotice. Datorită particularităților mycobacteriilor – ritm de multiplicare
lent, localizare intracelulară și în leziuni greu accesibile, posibilitatea
prezentării sub forme atipice și capacitatea de a dezvolta rapid rezistență,
tratamentul trebuie să asocieze mai multe chimioterapice –
polichimioterapie, să se facă sub supraveghere strictă medicală și să fie
îndelungat (de la 6 luni la 2 ani). Tratamentul tuberculozei este reglementat
de Programul național antituberculos , care prevede o serie de măsuri
menite să reducă incidența bolii: medicație și servicii medicale gratuite,
continuarea activității profesionale în cazul formelor necontagioase de boală
(sub tratament antituberculos), reintegrarea socio-profesională a bolnavului
când nu mai este contagios. Medicamentele folosite în tratamentul
tuberculozei sunt clasificate în două grupe mari: antituberculoase majore ,
primare sau de primă alegere și antituberculoasele minore , de rezervă sau
de releu, mai puțin eficiente și mai toxice, utile la bolnavi cu intoleranță la
medicamentele majore sau în situații de rezistență a germenilor la acestea.
Majoritatea schemelor terapeutice prevăd administrarea zilnică a medicației
în primele 2-3 luni, urmată în următoarele 4 sau 6 luni, de administrare
intermitentă (de 3 ori pe săptămână) a două sau trei chimioterapice.
Polichimioterapia are rolul de a eradica infecția și mutanții rezistenți, face ca
rezistența să apară mai târziu, iar sinergismul permite utilizarea unor doze
mai mici cu incidență mai redusă a reacțiilor adverse. Reacțiile adverse
considerabile și tratamentul îndelungat impune grijă în alegerea
medicamentelor și supravegherea continuă a bolnavilor.
Antibiotice antituberculoase
Streptomicina se folosește la începutul tratamentului asociat cu 1-2
medicamente. Posologia și efectele adverse au fost descrise la capitolul
"Aminoglicozide".
Rifampicina (Sinerdol) este un antibiotic bactericid semisintetic,
colorat în roșu, se absoarbe bine din tubul digestiv, difuzează bine în
țesuturi, chiar și în l.c.r. Se elimină mai ales biliar și renal. Este un compus
colorat în roșu și poate colora secrețiile (salivă, spută, secreții lacrimale și
sudorale) și urina în roșu-portocaliu. Acțiunea nu este selectivă asupra
bacilului Koch, mai acționând pe micobacterii atipice, stafilococi rezistenți la
alte antibiotice, Neisseria, bacili gram-negativ: E.coli, Klebsiella, Proteus.
Dar importanța în tratamentul tuberculozei este așa de marcată încât nu se
prea folosește în alte infecții. În tratamentul tuberculozei se administrează
oral în doză de 10mg/kgc/zi zilnic sau 3 zile pe săptămînă. Efectele adverse:
acuze gastrice, greață, vomă, diaree, afectarea toxică a ficatului, icter,
98
FARMACOLOGIE
tulburări hematopoetice, accidente alergice. Cea mai gravă manifestare este
insuficiența renală acută cu anurie, care necesită dializă, un accident cu
caracter imunoalergic, care apare de obicei la reluarea tratamentului. Este
contraindicată la gravide.
Rifabutin ul este un derivat al rifampicinei, care acționează mai ales
asupra micobacteriilor atipice, fiind utilă în unele forme de tuberculoză
rezistente la rifampicină.
Cicloserina (Tebemicin) este un antibiotic sintetic de releu. Nu este
selectiv, acționează și pe alți germeni gram negativ, putându-se folosi uneori
în infecțiile urinare. Are efecte adverse la nivel SNC: cefalee, creșterea
excitabilității, fenomene psihice. Se administrează oral în doză de 0,5 – 1 g/zi.
Viomicina și capreomicina sunt 2 antibiotice polipeptidice care
se folosesc rar din cauza toxicității.
Chimioterapice antituberculoase
Izoniazida sau hidrazida acidului izonicotinic (HIN) este
principalul antituberculos datorită activității intense, caracteristicilor
farmacocinetice favorabile și efectelor adverse reduse. Este o substanță
sintetică cunoscută din 1912 și introdusă ca antituberculos din 1952.
Acționează selectiv pe micobacterii, bactericid numai asupra germenilor în
faza de multiplicare, bacteriostatic asupra bacililor în repaus. Se absoarbe
bine din intestin, se leagă de proteinele plasmatice 50%, difuzează bine în
țesuturi, determinând concentrații active în în l.c.r., lichid pleural și ascitic.
Pătrunde intracelular și în materialul cazeos. Epurarea se face prin
metabolizare hepatică și eliminare urinară. Metabolizarea hepatică constă în
acetilare, care prezintă variații importante determinate genetic. O parte a
populației este caracterizată printr-o activitate redusă a acetiltransferazei. La
acești "acetilatori lenți" t 1/2 este de 2-4 ore. Spre deosebire de aceștia la
"acetilatorii rapizi", caracterizați printr-o activitate superioară a enzimei, t 1/2
este de 1-1,5 ore. Acetilatorii lenți prezintă un risc de acumulare în prezența
insuficienței renale. Principala complicație a tratamentului constă în
afectarea toxică a ficatului, mai frecventă la cei cu leziuni hepatice
preexistente și la vârstnici. Asocierea cu rifampicina crește riscul
hepatotoxicității. Folosirea izoniazidei în tratamentul tuberculozei nu se
datorește numai efectului etiotrop adupra bacilului Koch, dar și unor efect
organotrope. Astfel, crește pofta de mâncare și favorizează creșterea în
greutate, efect benefic la acești bolnavi. Efectul nedorit al acțiunii central-
excitante este apariția insomniei, creșterea excitabilității motorii, în
supradozare putând apare convulsii epileptiforme. La nivelul sistemului
nervos periferic produce polinevrite, datorită unei carențe de vitamină B 6
prin creșterea eliminării urinare a piridoxinei. De aceea se suplimentează
tratamentul cu piridoxină. Mai poate da hipotensiune arterială, constipație,
îngreunarea micțiunii. Este folosită în toate formele de tuberculoză
pulmonară și extrapulmonară, cât și profilactic la pacienții cu risc crescut. Se
administrează oral în doză de 5 mg/kgc/zi în tratament continuu și 10
mg/kgc/zi în tratament intermitent. La contacți se practică chimioprofilaxia.
Există și preparat injectabil, care se poate administra în perfuzii, în leziuni
tuberculoase, în fistule.
99
FARMACOLOGIE
Etambutolul este un compus de sinteză cu efect bacteriostatic. Se
absoarbe bine digestiv, de aceea se administrează oral, difuzează bine în
țesuturi. Prezintă acțiune toxică electivă asupra bacilului Koch și asupra unor
micobacterii atipice. Nu este activ asupra altor specii bacteriene. Este bine
tolerat, dar poate produce tulburări de vedere datorită nevritei optice
retrobulbare, manifestată prin scotom central, îngustarea câmpurilor
vizuale. Profilaxia tulburărilor vizuale se face prin control oftalmologic
înainte de începerea tratamentului și în cursul tratamentului. Mai poate
produce anorexie, tulburări digestive, cefalee, parestezii ale extremităților.
Doza este de 20 mg/kgc/zi în priză unică în schema continuă.
Pirazinamida este un antituberculos major, cu efect bactericid,
realizând sterilizarea leziunilor tuberculoase. Se absoarbe bine oral,
pătrunde și în l.c.r. Efectele adverse sunt frecvente, cel mai important fiind
hepatotoxicitatea; mai produce acuze digestive, reacții alergice cutanate,
fotosensibilizare, creșterea acidului uric în sânge. Se contraindică în sarcină,
gută, diabet. Doza este de 30 mg/kgc/zi.
Etionamida este tot un antituberculos minor. Provoacă frecvent
tulburări digestive; poate afecta toxic ficatul; uneori produce tulburări
psihice și neurologice, reacții alergice, ginecomastie. Doza este de 15-30
mg/kgc/zi.
PAS (acid p-aminosalicilic) a fost primul medicament introdus în
tratamentul tuberculozei. Este bacteriostatic, are activitate mai slabă,
folosindu-se mai rar. Doza este de 10 g pe zi. Produce tulburări
gastrointestinale, greață, dureri, diaree, hepatită. Se folosește în perfuzie în
asociere cu alte medicamente sau local în leziuni.
Există câteva preparate combinate , conținând asocieri de
antituberculoase: Myrin comprimate cu etambutol, izoniazidă, rifampicină,
Rifater drajeuri cu rifampicină, izoniazidă, pirazinamidă, Oboliz comprimate
cu rifampicină și izoniazidă.
g.SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse
în terapie (din 1935). Au drept nucleu de bază para-
aminobenzensulfonamida. Efectul sulfamidelor este bacteriostatic,
interferând cu sinteza bacteriană de acid folic datorită analogiei structurale
cu acidul paraaminobenzoic (PABA). Acțiunea lor antibacteriană este
inhibată în prezența puroiului și a țesuturilor, datorită prezenței unei
cantități mari de nucleotizi purinici și pirimidinici. Spectrul antibacterian
cuprinde majoritatea germenilor gram pozitiv și mulți germeni gram negativ,
actinomicete, chlamidii, fungi, unele protozoare (Toxoplasma). În
tratamentul malariei se pot asocia cu pirimetamina. Se utilizează terapeutic
mai ales în infecții urinare, nocardioză, trahom, limfogranulomatoză
veneriană, meningite cu germeni sensibili, toxoplasmoză.
Din punct de vedere farmacocinetic majoritatea se absorb bine
digestiv (cu excepția preparatelor cu acțiune intestinală). Se distribuie în
10
FARMACOLOGIE
lichidele organismului, unele pătrund intracelular, străbat batriera
hematoencefalică, de aceea se pot utiliza în meningite. Se leagă reversibil și
în diverse grade de proteinele plasmatice. Se metabolizează prin acetilare,
compușii rezultați neavând efect antibacterian. Excreția se face pe cale renală
prin filtrare și secreție, se concentrează în urină. Solubilitatea lor la pH acid
sau neutru este mică. De aceea, în aceste condiții poate apare precipitarea
cristalelor de sulfamide în tubii renali, cu apariția de leziuni, cristalurie.
Pentru a preveni această complicație se recomandă un aport mărit de lichide
pentru a asigura o diureză de 1200-1500 ml/zi, eventual alcalinizarea urinii,
care permite dizolvarea sulfamidelor.
Efectele adverse : tulburări gastrointestinale (greață, vărsături,
diaree); reacții de hipersensibilizare alergică (erupții cutanate,
fotosensibilizare, șoc anafilactic, edem angioneurotic, sindrom Stevens
Johnson, sindrom Lyell); leziuni renale (cristalurie, oligurie, anurie); reacții
hematologice (agranulocitoză, trombocitopenie, anemie hemolitică); icter
nuclear la nou născuți prin deplasarea bilirubinei de pe albumina plasmatică
și pătrunderea acesteia în SNC (de aceea se evită perinatal, mai ales cele cu
legare masivă de proteinele plasmatice); efecte neurologice (nevrite
periferice, insomnie, cefalee).
I. Sulfamide cu acțiune sistemică și durată scurtă:
Sulfafurazol (Neoxazol) are o absorbție digestivă bună, difuzează în
toate țesuturile, se elimină renal. Este indicat în infecții urinare sau sistemice
– meningite cu germeni sensibili. Se administrează oral, la început 2 g odată,
apoi 1 g din 6 în 6 ore. Există și preparat injectabil intramuscular.
Sulfadiazina pătrunde bine în l.c.r. Se folosește în meningite.
II. Sulfamide cu acțiune sistemică de durată medie : au t 1/2 mai lung
datorită reabsorbției și redifuziunii la nivelul tubilor renali și legării mai
pronunțate de proteinele plasmatice. Sulfametoxazol are t 1/2 de cca 12 ore.
Este ultilizat în combinație cu trimetoprimul în preparatul compus
Cotrimoxazol.
III. Sulfamide cu acțiune cu acțiune sistemică și eliminare lentă :
Sulfametoxipiridazina (Sulfametin ) are t 1/2 de 35 de ore, acțiune de lungă
durată, se administrează într-o singură priză pe zi. În prima zi se dă 1 g, apoi
0,5 g pe zi, în priză unică. Se indică pentru consolidarea rezultatelor unui
tratament cu antibiotice (în infecții respiratorii, urinare, biliare, în sfera
O.R.L.) Reacțiile alergice, dacă apar au o durată lungă.
Sulfadoxina se folosește în tratamentul malariei.
IV. Sulfamide cu acțiune intestinală – deoarece se absorb foarte
puțin din intestin acționează local și se utilizează în infecții intestinale, în
enterocolite. Salazosulfapiridina sau sulfasalazina (Salazopirina ) se
folosește în colita ulceroasă, rectocolita ulcerohemoragică, acționând prin
efect antibacterian, dar și antiinflamator prin acidul 5'-aminosalicilic, care se
eliberează din compusul respectiv în colon. Acest preparat se mai folosește și
în tratamentul poliartritei reumatoide. Doza este de 4-6 g pe zi.
V. Sulfamide utilizate local
10
FARMACOLOGIE
Sulfacetamida sub formă de sare sodică, este hidrosolubilă la pH
neutru și se folosește ca soluție 10-30 % în conjunctivite și infecții oculare cu
germeni sensibili.
Sulfadiazina argentică este utilizată sub formă de cremă 1%
pentru profilaxia și tratamentul infecțiilor plăgilor, acționând atât prin
sulfamidă cât și prin argintul pe care-l eliberează lent.
Mafenidul (Sulfamylon) are un spectru antibacterian asemănător
sulfamidelor și în plus mai cuprinde germeni anaerobi, fiind singurul
preparat a cărui acțiune nu este inhibată în prezența puroiului. Se utilizează
sub formă de colir 5% și cremă 10% pentru profilaxia infectării arsurilor, în
infecții chirurgicale cu anaerobi gram pozitiv.
VI. Preparate compuse cu trimetoprim
Trimetoprimul este un chimioterapic bacteriostatic care are
spectru de activitate antibacteriană similar cu sulfamidele. Asocierea cu
sulfamidele realizează inhibiția secvențială a aceluiași proces metabolic
microbian, sulfamidele inhibând sinteza acidului folic, iar trimetoprimul
activarea acidului folic, efectul combinației fiind bactericid, iar spectrul mai
larg decât pentru fiecare componentă în parte. Preparatul cotrimoxazol
(Biseptol, Septrin, Bactrin, Tagremin ) se prezintă sub formă de comprimate
conținând în proporție de 5:1 o sulfamidă cu acțiune de durată medie –
sulfametoxazolul și trimetoprim (400 mg sulfametoxazol și 80 mg de
trimetoprim). Se absoarbe bine digestiv, pătrunde și în l.c.r., are un t 1/2 de 12
ore, administrându-se în 2 prize pe zi. Posologia: la începutul tratamentului
se pot administra de 2 ori câte 3 comprimate pe zi, apoi de 2 ori 1-2
comprimate pe zi. La copii doza este de 1/4 din doza adultului. Este indicat
în special în infecții respiratorii și urinare, infecții biliare, enterite. Este
contraindicat în graviditate, la nou-născut, bolnavi cu anemie
megaloblastică, la bolnavii alergici.
Alte preparate compuse cu trimetoprim sunt: Berlocombin
(sulfamerazin + trimetoprim ) suspensie orală și Linarprim
(sulfametrol + trimetoprim ) comprimate, suspensie orală, soluție
perfuzabilă.
h.CHINOLONELE ANTIBACTERIENE,ANTISEPTICELE URINARE
ȘI INTESTINALE
h.1.CHINOLONELE – sunt derivați de chinoleină, medicamente
care acționează prin inhibiția ADN-girazei, o topoizomerază care modifică
structura spațială a catenei de ADN prin răsucirea acesteia. Astfel,
chinolonele inhibă această modificare indispensabilă pentru transcripție și
repararea ADN, procesele vitale sunt inhibate și astfel efectul este bactericid.
Celulele organismului gazdă sunt mai puțin sensibile, microorganismele
prezentând selectivitate mare. Derivații de chinolonă se împart în două
categorii:
a) Acidul nalidixic și alte chinolone;
b) Fluorochinolonele.
10
FARMACOLOGIE
Acidul nalidixic (Negram) este activ mai ales față de germenii
gram negativ, exceptând Pseudomonas. Se absoarbe bine din tubul digestiv,
se leagă în măsură mare de proteinele plasmatice, nu difuzează în țesuturi,
are t 1/2 de 1,5 ore. Se elimină repede pe cale urinară, 50% sub formă activă și
se concentrează în urină, fiind eficace în infecții urinare: cistite, pielite,
cistopielite. Rezistența apare repede, de aceea este nevoie ca după
administrare îndelungată să se testeze sensibilitatea prin uroculturi. Se
folosește în infecții urinare acute și recurente, necomplicate cu organisme
coliforme, administrându-se în cazuri acute în doze de 1 g odată de 4 ori pe
zi timp de o săptămână. În infecții subacute se dă de 2 ori câte 1 g pe zi, iar în
cele cronice de 2 ori 0,5 g pe zi, pentru o perioadă mai lungă. Poate produce
tulburări digestive, reacții alergice, tulburări neurologice, insomnie,
tulburări de vedere, reacții psihotice, tendință la convulsii (la epileptici). Este
contraindicat la psihotici, la epileptici, în primul trimestru de sarcină, în
cursul alăptării, la copii mici și la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat-
dehidrogenază.
Fluorochinolonele sau chinolonele din a II-a generație sau
floxacinele au proprietăți farmacologice favorabile. Acționează tot prin
inhibiția ADN-girazei, având efect bactericid. Spectrul este mai larg,
acționând pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Shigella, Salmonella,
Haemophyllus, Legionella, Helicobacter pylori (agentul etiologic al
ulcerului), Chlamidii, Mycoplasme, Ricketsii, Pseudomonas, dar și pe
germeni gram pozitiv: stafilococ și gonococ. Unele sunt active și pe bacilul
Koch și alte micobacterii. Din punct de vedere farmacocinetic au
biodisponibilitate bună, se distribuie larg în organism, pătrund în toate
țesuturile, realizând concentrații mari în țesuturi chiar și intracelular,
respectiv în diferite secreții. Prezintă avantajul că traversează bariera
hematoencefalică, realizând concentrații bune în l.c.r., fiind utile în
meningite Realizează concentrații mai mari decât cele plasmatice în rinichi,
prostată, plămâni, bilă, oase. Acest fapt explică utilitatea în infecții sistemice:
infecții respiratorii, osteomielită, infecții chirurgicale, infecții urinare și
intestinale. Ofloxacina și ciprofloxacina se pot folosi și în tuberculoza
pulmonară. Efecte adverse: tulburări gastrice; creșterea excitabilității SNC cu
halucinații, delir, convulsii; reacții alergice cutanate, fotosensibilizare;
eroziuni și leziuni la nivelul cartilajelor de creștere. Sunt contraindicate în
graviditate, la epileptici, la sugari și copii mici, la cei cu deficit de glucozo-6-
fosfat-dehidrogenază.
Norfloxacina (Nolicin) se utilizează în infecții urinare: cistite,
pielonefrite în doză de 0,4 g de 2 ori pe zi.
Pefloxacina este un derivat asemănător, dă concentrații mari în
țesuturi și secreții, pătrunde în spațiul intracelular și în l.c.r. Se folosește în
infecții respiratorii, urinare, abdominale în doză de 0,4 g de 2 ori pe zi.
Ciprofloxacina (Ciprinol, Cuminol ) se administrează în doză de 0,5
g de 2 ori pe zi în infecții urinare, intestinale și sistemice. Nu realizează
concentrații eficale în l.c.r. Are efect remanent în țesuturi. Dozele 0,25-0,75 g
de 2 ori pe zi, oral sau injectabil.
10
FARMACOLOGIE
Ofloxacina (Tarivid) are o biodisponibilitate de cca 100%, se
metabolizează puțin în organism, se elimină ca atare pe cale renală. Se
administrează în infecții cu diferite localizări în doză de 0,2 g de 2 ori pe zi.
Alți reprezentanți asemănători: lomefloxacina, grepafloxacina,
trovafloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina .
h.2.ALTE ANTISEPTICE ȘI CHIMIOTERAPICE URINARE
ȘI INTESTINALE
ANTISEPTICE URINARE
Derivații de nitrofuran sunt situați la limita dintre chimioterapice
și antibiotice și se utilizează ca antiseptice urinare sau intestinale. Au efect
bacteriostatic, care la concentrații mari devine bactericid. Nitrofurantoina
are absorbție digestivă bună, nu difuzează în țesuturi, se elimină în mare
parte sub formă neschimbată prin rinichi, realizând concentrații urinare
suficiente. Se indică în cistite, pielite, cistopielite. Rezistența la
nitrofurantoin este mai rară. Spectrul de acțiune include: bacili Gram negativ
(E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter); coci (stafilococi, enterococi);
Trichomonas vaginalis. Se administrează oral în doze de 100 mg odată, de 3-
4 ori pe zi, timp de 1-2 săptămâni. Poate produce efecte adverse gastrice
(greață, vomă, anorexie, colici, diaree), accidente hemolitice (la cei cu deficit
de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază), neurotoxice și poate induce fibroză
pulmonară, când eliminarea prin rinichi este scăzută. Nu se administrează în
sarcină, alăptare, la nou-născut.
Metenamina este un compus solid, inactivă ca atare, dar hidrolizată
la pH acid, formând formaldehidă acidă. Administrată oral se absoarbe bine
digestiv. Se elimină nemodificată prin urină. În condițiile unui pH urinar
acid ( pH 5-6) se scindează și eliberează formaldehidă, substanța
responsabilă de efectul antiseptic urinar. Este indicată pentru tratamentul
cronic supresiv al infecțiilor tractului urinar (cu condiția ca pH-ul urinii să
fie de 5,5 sau mai mic). Are acțiune iritantă pe mucoase; nu se folosește în
infecții acute. Doza uzuală la adult este de 0,5-1 g de 3-4 ori pe zi.
Albastru l de metilen este un colorant cu efect antiseptic. După
administrare orală se elimină urinar, nemodificat, activ. Doza este de 0,1-0,3
g, sub formă de cașete.
Terizidona în asociere cu un colorant, fenazopiridina , care
colorează urina în roșu, intră în compoziția preparatului Urovalidin , cu efect
antiseptic urinar.
ANTISEPTICE INTESTINALE
Furazolidonul este un derivat de nitrofuran, care se administrează
oral, fiind indicat în afecțiuni digestive cu germeni sensibili (gram-negativ,
Shigella), boala diareică acută a sugarului, colită ulceroasă, giardioză. Doza
la adult este de 100 mg odată, de 4 ori pe zi, iar la copil 5 mg/kgc/zi. Efectele
adverse sunt asemănătoare cu cele ale nitrofurantoinei, iar în cazul asocierii
cu alcoolul dă reacții de tip disulfiram (intoleranță la alcool, prin acumulare
de acetaldehidă în organism).
Nifuroxazid (Antinal, Ercefuryl) este un derivat de nitrofuran, care
nu se absoarbe din intestin. Este un antiseptic intestinal, activ pe majoritatea
10
FARMACOLOGIE
germenilor implicați în infecții intestinale (E.coli, Salmonella, Shigella,
Proteus). Este indicat în diarei acute presupuse de cauză bacteriană. Poate
produce reacții alergice cutanate, tulburări digestive. Este contraindicat la
nou-născuți; interacționează cu alcoolul; de evitat în sarcină. Doza la adulți
este de 800 mg pe zi, în 2-4 prize zilnice. Durata tratamentului este în medie
de 7 zile; se va face rehidratarea bolnavilor după necesități.
Clorquinaldolul (Saprosan) exercită efect bactericid, antifungic și
are și acțiune antiprotozoarică. Se administrează oral sub formă de drajeuri
în tratamentul enterocolitelor banale, estivale, infecțiilor intestinale
micotice, amoebiene. Este un eubiotic intestinal – nu distruge flora
microbiană saprofită. Doza la adult este de 100-200 mg odată, de 3-4 ori pe
zi, iar la copil 10 mg/kgc/zi. Este bine tolerat, dar nu se administrează mai
mult de 3 săptămâni deoarece devine neurotoxic și produce neuropatie
mielooptică subacută. Se poate folosi și în aplicații locale (este keratoplastic)
sub formă de pulbere 3% pe plăgi infectate, eczeme infectate, foliculită,
furunculoză, micoze cutanate, leziuni de decubit.
Tiliquinol și tilbroquinol intră în preparatul Intetrix cu acțiune
antibacteriană pe majoritatea germenilor gram-pozitiv și negativ, implicați
în infecții intestinale; au și efect antifungic, îndeosebi pe Candida albicans,
amoebicid, precum și activitate asupra vibrionului holeric. Se indică în diarei
acute infecțioase, amoebiază intestinală. În cursul tratamentului se asociază
cu rehidratare, durata acestuia fiind limitată la 4 săptămâni. Se
administrează oral 4-6 capsule pe zi.
B.VIII.2.ANTIMICOTICELE (ANTIFUNGICELE)
Sunt substanțe active față de diferite ciuperci patogene, putând avea
efect fungistatic sau fungicid. În unele micoze locale pot fi folosite unele
antiseptice care acționează numai local (iodul, acidul salicilic, resorcinolul,
dequaliniul, violetul de gențiană). Antimicoticele propriu-zise sunt
medicamente care acționează selectiv.
AZOLII
Clotrimazol (Canesten) se găsește sub formă de cremă, soluție
pentru uz extern – 1%, comprimate vaginale – 0,1g, ovule. Se aplică pe
tegumente, mucoase, eventual pe plăgi. Este un fungicid cu spectru larg de
acțiune: Candida albicans (care apare la imunodeprimați, diabetici);
dermatofiți, are și acțiune antibacteriană față de cocii piogeni.
Miconazol (Micotop) se folosește predominent local sub formă de
soluție, cremă 2% și ovule. Spectrul de acțiune este asemănător
clotrimazolului.
Ketoconazol (Nizoral) se găsește sub formă de comprimate de 200
mg, ovule, cremă și șampon – 2%. Se folosește sistemic și local. Are un
spectru de acțiune larg, putând fi folosit în infecții micotice profunde. Se
folosește în candidoze generalizate, infecții cu dermatofiți. Se absoarbe bine
din tubul digestiv mai ales când secreția de acid clorhidric este abundentă. În
hipoclorhidrie și în combinații cu antiacide absorbția este scăzută. Se
administrează oral, după mâncare, în doză de 200 mg odată, de 2 ori pe zi, la
începutul tratamentului, apoi într-o singură priză pe zi. Ca reacții adverse se
10
FARMACOLOGIE
înregistrează ginecomastie, afectare hepatică, tulburări gastro-intestinale,
erupții cutanate și prurit.
Fluconazol (Diflucan) se prezintă sub formă de capsule de 50 mg,
100 mg, 150 mg și 200 mg, pulbere pentru suspensie orală, soluție
intravenoasă 2‰. Se folosește în criptococoze (inclusiv meningita
criptococică), mai ales la pacienți cu SIDA, candidoze sistemice, candidoze
ale mucoaselor, dermatomicoze.
ANTIBIOTICE LE POLIENICE au o structură macrociclică, cu
numeroase duble legături conjugate. Nistatina (Stamicin) se găsește sub
formă de pulbere pentru suspensie orală, suspensie pentru uz intern,
drajeuri cu 500.000 UI, unguente, ovule și supozitoare cu 100.000 UI/gram.
Se folosește în special local deoarece se absoarbe în mică măsură digestiv. Se
folosește în micoze cutanate, orale, ale căilor respiratorii, intestinale,
vaginale.
Amfotericina (Amfotericin B) poate fi administrată parenteral sub
formă de injecție intravenoasă foarte lentă sau perfuzie. Este activă în micoze
viscerale grave – candidoză viscerală, infecții cu Aspergillus. Efectele adverse
sunt frecvente și grave: insuficiență renală, hepatică, central nervoasă,
anemie, trombocitopenie, leucopenie, hipokaliemie, aritmii cardiace. Se
impune urmărirea atentă a bolnavului, iar tratamentul se face obligatoriu în
spital sub supraveghere medicală.
ALTE ANTIBIOTICE – Griseofulvina este puțin solubilă,
absorbindu-se digestiv lent și incomplet. În organism se distribuie în
țesuturi; prezintă o acumulare în tegumente, în celulele aflate în curs de
keratinizare. Este indicată în micoze ale pielii capului, onicomicoze,
epidermofiții. Se administrează timp îndelungat: în micoze cutanate 2-6
săptămâni; în micoze ale unghiilor de la mâini: 2-3 luni; în micoze ale
unghiilor de la picioare: 4-6 luni. Este contraindicată la gravide.
ANTIMETABOLIȚI – Flucitozina (Ancotil) în celula fungică se
transformă în 5-fluor-uracil, care este un antimetabolit citostatic ce se
transformă în nucleotidul corespunzător și inhibă sinteza de timidilat,
respectiv de ADN. Se administrează oral, iar în forme grave injectabil,
intravenos, bolus și perfuzie. Se poate aplica și local, în micoze cutanate. Ca
reacții adverse în doze mari este hepatotoxică, deprimă măduva
hematopoetică iar în administrare orală produce grețuri, vomă, diaree. Este
absolut contraindicată în graviditate.
ALTE STRUCTURI
Natamicin a (Pimafucin) comprimate pentru supt, ovule, cremă. Se
absoarbe puțin din tubul digestiv fiind folosită local.
Tolnaftat (Miconaft) este un antifungic activ față de dermatofiți și
pitiriazis versicolor. Se administrează topic în unguente, soluție și pudră 1%.
Se aplică de 2-3 ori pe zi.
Ciclopirox (Batrafen) este un antifungic local, cu spectru larg, activ
față de dermatofiți, Candida. Se aplică local, de 2 ori pe zi, ca soluție sau
cremă 1%; se găsește și sub formă de lac de unghii 8%.
10
FARMACOLOGIE
Nafti fin (Exoderil) este o alil-amină de sinteză, foarte activă față de
dermatofiți, mai puțin față de Candida. Se administrează sub formă de cremă
și soluție externă 1%, câte 2 aplicații pe zi.
Terbinafin (Lamisil) administrat oral, se concentrează în piele (și în
sebum) și unghii, la niveluri care asigură acțiunea fungicidă. Se indică în
infecții fungice ale pielii și unghiilor produse de dermatofiți, în candidoze.
Se găsește sub formă de comprimate și cremă 1%. În general este bine
tolerat, poate produce însă simptome gastro-intestinale, reacții cutanate. Se
evită administrarea la gravide și la femeile care alăptează.
B.VIII.3.ANTIPROTOZOARICELE
•ANTIMALARICE LE
Antimalaricele acționează asupra agenților patogeni ai malariei:
Plasmodium vivax, Pl.falciparum, Pl.malariae, Pl. ovale. Deși paludismul a
fost eradicat în țara noastră, aceste medicamente au importanță pentru
întreținerea eradicării malariei, prin combaterea infecțiilor de "import",
precum și în terapia altor parazitoze; unele sunt folosite în colagenoze și
poliartrita reumatoidă. În funcție de faza de dezvoltare a plasmodiului
asupra căreia acționează, antimalaricele pot avea următoarele efecte
principale:
– schizontocid hematic – omoară formele asexuate
intraeritrocitare, suprimând accesele de febră provocate de
acestea. Astfel ele combat sau previn manifestarea clinică a
bolii (terapie și profilaxie supresivă).
– schizontocid tisular – acționează asupra fazei de dezvoltare
exoeritrocitară a plasmodiilor, care are loc în special în ficat.
Ele realizează profilaxia cauzală a bolii.
– gametocid – distrug formele sexuate ale plasmodiului sau
inhibă dezvoltarea ulterioară a gametociților în țânțari. Astfel
ele împiedică răspândirea bolii, realizând profilaxia
epidemiologică.
Clorochina este un derivat de 4-aminochinolină. Are efect
schizontocid hematic , acționând pe toate cele 4 specii de Plasmodium. În
unele regiuni s-au dezvoltat tulpini rezistente la clorochină. Are efect și pe
Entamoeba histolytica. Substanța se acumulează în concentrații mari în
eritrocitele parazitate, ceea ce explică selectivitatea de acțiune. În afara
acțiunii antimalarice, clorochina are după administrare îndelungată
proprietăți antiinflamatorii, reprezentând una din modalitățile de tratament
de fond al poliartritei reumatoide. T 1/2 este de 41 de zile, având tendință mare
de acumulare. Tratamentul antimalaric este suficient să se administreze 3
zile: 600 de mg inițial, alte 300 mg după 6 ore, apoi câte 300 mg/zi
următoarele 2 zile. Pentru profilaxia supresivă se recomandă admnistrarea
orală de 300 mg clorochină bază o dată pe săptămână, în timpul sejurului în
zona endemică și 4-8 săptămâni după plecare. Efectele adverse: tulburări
gastrointestinale, erupții cutanate depigmentate, prurit, depunere de
pigmenți la periferia corneei și retinei, fenomene neuropsihice (amețeli,
10
FARMACOLOGIE
cefalee, dezorientare), afectarea hematopoezei la cei cu deficit de glucozo-6-
fosfat-dehidrogenază. Este contraindicată în graviditate.
Hidroxiclorochina este foarte asemănătoare clorochinei. Se
folosește mai mult ca antiinflamator în tratamentul de fond al poliartritei
reumatoide.
Meflochina (Lariam ) compus de sinteză, înrudit chimic cu chinina.
Are efect schizontocid hematic , fiind eficace față de Pl.falciparum
polifarmacorezistent. Se leagă puternic de proteinele plasmatice, are T 1/2 de
cca 20 de zile. Se administrează oral, curativ o doză unică de 750 mg sau 1 g,
iar profilactic 250 mg odată pe săptămână.
Primachina este un derivat 8-aminochinolinic, cu acțiune
exoeritrocitară, gametocidă . Este folosit pentru completarea curei cu
medicație schizontocidă hematică. Doza este de 15 mg pe zi, oral, timp de 14
zile. Ca efecte adverse au fost semnalate: methemoglobinemie, hemoliză (la
cei cu deficit de G-6-fosfat-dehidrogenază).
Chinina este antimalaric cu acțiune schizontocidă hematică ; nu
afectează formele exoeritrocitare. Este gametocid pentru Pl.vivax și
Pl.malariae. În afară de acțiunea antimalarică, chinina are și alte efecte:efect
antimiotonic (micșorează excitabilitatea plăcii terminale motorii și
prelungește perioada refractară a mușchilor striați, fiind utilă în miotonia
congenitală și în crampe nocturne); la nivelul uterului, în doze mici
stimulează contracțiile și în doze mari le deprimă; aplicată local are efect
anestezic, la concentrații mari este iritantă și produce inflamație; irită
mucoasa gastrică și datorită gustului amar poate fi folosit ca tonic amar,
crescând pofta de mâncare; are acțiune analgetică și antipiretică slabe; la
doze mari deprimă inima și scade presiunea arterială; are efect teratogen,
fiind contraindicată în graviditate. Ca antimalaric se folosește în doză de 20
mg /kgc/zi pe cale orală sau 600 mg la interval de 8 ore, timp de o
săptămână. Ca reacții adverse este important un sindrom toxic, care apare în
condiții de supradozare dar și la doze terapeutice la indivizii cu idiosincrazie:
cinconismul . Se manifestă prin tulburări de auz (vâjâituri, hipoacuzie),
tulburări de vedere, cardiovasculare (hipotensiune arterială, colaps),
digestive (greață, vomă, diaree). La pacienții cu deficit de G-6-fosfat-
dehidrogenază produce anemie hemolitică. Este contraindicată la bolnavii cu
hipersensibilitate idiosincrazică, alergici, cu deficit de G-6-fosfat
dehidrogenază, cu nevrită optică.
Mepacrin a este un compus de culoare galbenă. Este schizontocid
hematic , dar se folosește și în alte scopuri: lambliază, teniază. Se dă în doză
de 100 mg de 3 ori pe zi, pe cale orală. Efecte adverse: tulburări
gastrointestinale, tulburări neuropsihice – dezorientare, discrazii sangvine.
Pirimetamina (Daraprim ) asemănătoare cu trimetoprimul, este un
inhibitor al dihidrofolatreductazei la nivelul paraziților, inhibând sinteza de
acid folic. Este și schizontocid intraeritrocitar și exoeritrocitar . Împiedică
dezvoltarea gameților la țânțari, putând fi folosit pentru profilaxie. Se
distribuie în toate țesuturile și în SNC, având cumulare renală, pulmonară,
hepatică, splenică. Asociația pirimetamină-sulfadoxină (Fansidar ) este
folosită pentru cazuri rezistente la pirimetamină. Se mai folosește în asociere
10
FARMACOLOGIE
cu sulfametin în tratamentul toxoplasmozei. Se administrează oral în doză
de 25 mg odată , de 2-3 ori pe zi în scop curativ și 25 mg odată pe săptămână
în scop profilactic. Este contraindicată în graviditate și la pacienții cu
anemie megaloblastică.
Proguanilul (Paludrine ) este un pro-drug, care în organism se
transformă în cloguanil, responsabil de efectul terapeutic. Se folosește
pentru profilaxia malariei cu Pl.falciparum. Se administrează oral 200 mg
zilnic, cu două luni înainte de expunere și la două luni după părăsirea zonei
cu malarie. Este în general bine tolerat.
•MEDICAȚIA ANTITRICHOMONAZICĂ,
ANTIAMIBIANĂ, ANTILAMBLIAZICĂ
Metronidazolul (Flagyl, Klion) este un chimioterapic de sinteză.
Pătrunde în celule prin difuziune și aici este activat printr-un proces de
reducere enzimatică propriu microorganismelor anaerobe (protozoare,
bacterii). Se formează compuși intremediari reactivi labili, care acționează
bactericid prin afectarea ADN, proteinelor și membranelor. Lezarea ADN
este responsabilă și de efectul mutagen. Intoxică specific unele protozoare:
Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis.
Acționează bactericid față de bacilii gram-negativ anaerobi: Bacteroides
fragilis, Helicobacter, față de coci gram pozitiv anaerobi și față de
majoritatea clostridiilor. Se absoarbe repede și aproape complet din tractul
gastrointestinal, biodisponibilitatea fiind de 99%. Se distribuie larg în
țesuturi. Realizează niveluri active în l.c.r, creier, bilă, abcese. În
tricomonaza vaginală rezolvă majoritatea cazurilor. Doza recomandată este
de 250 mg oral de 3 ori pe zi timp de 10 zile, concomitent cu admnistrarea la
femei a unui comprimat vaginal odată pe zi. În dizenteria amibiană acută
înlătură atât paraziții din intestin cât și pe cei din focarele extraintestinale.
Se administrează oral 750 mg de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile. În lambliază
doza este de de 250 mg de 3 ori pe zi, 10 zile. Metronidazolul este unul dintre
medicamentele de primă alegere în infecții cu anaerobi. Se folosește în
asociere cu gentamicina în infecțiile intraabdominale. De asemenea, se
folosește în abcesele cerebrale, meningită, endocardită, infecții ale oaselor,
articulațiilor, pielii și țesuturilor mai, capului și gâtului. O indicație
particulară o constituie infecțiile cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer
gastric sau duodenal. Relativ frecvent apare anorexie, greață, un gust
neplăcut metalic, mai rar vomă, diaree, cefalee, erupții cutanate banale.
Dozele mari și tratamentele îndelungate pot provoca tulburări neurologice
de natură toxică: slăbiciune, nevrită periferică cu parestezii, vertij, ataxie,
crize epileptice. Ocazional apare neutropenie. Ingestia pe timpul
tratamentului a băuturilor alcoolice determină recții de tip disulfiram.
Dozele foarte mari administrate timp îndelungat la animale de laborator au
acțiune cancerigenă, dar asemenea fenomene nu au fost observate în timpul
utilizării clinice. Medicamentul este contraindicat în cursul gravidității,
alăptării, la pacienți cu afecțiuni neurologice și hematologice.
Tinidazolul (Fasigyn) are proprietăți asemănătoare
metronidazolului. Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Se
10
FARMACOLOGIE
administrează de obicei pe cale orală. În tricomonază și giardioză este
suficientă o doză unică de 2 g. În dizenteria amibiană se administrează 2
g/zi 2-3 zile, iar în amibiaza hepatică tratamentul se face 3-5 zile. Se poate
administra și în infecțiile cu anaerobi oral sau în cazuri grave în perfuzie
intravenoasă. Reacțiile adverse sunt similare celor de la metronidazol. Nu se
admninistrează la cei cu discrazii sangvine, în timpul sarcinii și alăptării.
Ornidazolul (Tiberal ) are acțiune pe anaerobi, Trichomonas,
Giardia, Entamoeba. Se folosește pe cale orală în infecții amibiene, lambliază
(de 2 ori câte un comprimat pe zi – 5-10 zile), în tricomonază (acută doză
unică de 3 comprimate seara), iar pe cale injectabilă în infecții cu anaerobi
(septicemii, peritonite).
Emetina este un alcaloid din Ipeca , care se administrează sub formă
de injecții subcutanate în doză de 1 mg/kgc/zi timp de 10 zile în dizenteria
amibiană și în amibiaza hepatică. Poate produce leziuni toxice hepatice
grave, afectare cardiacă – tulburări de contractilitate, ritm și conducere,
tulburări digestive (greață, vomă, diaree), miopatie, astenie musculară,
atingere renală.
B.VIII.4.MEDICAȚIA ANTIVIRALĂ
Ciclul de replicare al virusurilor este integrat în funcțiile metabolice
ale celulei parazitate, implicând participarea activă a acesteia. Replicarea se
face folosind enzime ale celulei gazdă. Agenții care blochează replicarea
virusurilor blochează de asemenea, procesele normale ale celulei gazdă, iar
limitele între dozele eficiente și toxice sunt foarte înguste.
a. Antivir ale active față de virusul gripal și virusul sincițial
respirator
Amantadina (Viregyt ) are acțiune antivirotică specifică asupra
virusurilor gripale de tip A (Influenza tip A), dar poate afecta și virusul
rubeolei și unele virusuri tumorale. Acțiunea se datorește inhibării
pătrunderii virusului gripal în celulă. Se poate administra atât profilactic cât
și curativ. Se administrează oral în doză de 100 mg de 2-3 ori pe zi.
Ribavirina (Virazole ) inhibă replicarea virusului sincițial
respirator, a virusurilor gripale A și B, a virusului herpetic. Se administrează
în aerosoli. Este utilizată exclusiv în infecțiile respiratorii severe ale
sugarului cu virusul sincițial respirator (pneumonii, bronșiolite).
b. Antivirale active față de virusurile herpetic,
varicelozosterian și citomegalic
Aciclovir (Zovirax) este activ față de virusul herpetic tip I și II și
herpes zoster. Se poate administra local, pe cale orală sau în perfuzii
intravenoase. Se găsește sub formă de unguent oftalmic 3%, cremă sau
unguent 5%, capsule sau comprimate de 200 mg, pulbere injectabilă de 250
mg, flacon injectabil de 500 mg. Se indică în: infecții herpetice (keratită
herpetică, infecții genitale cu Herpes simplex, encefalite, infecții cutanate,
mucoase), profilactic la subiecții imunodeprimați, Zona Zoster, varicelă,
paralizie facială periferică acută. Se contraindică în alergii, graviditate,
alăptare.
11
FARMACOLOGIE
Idoxuridin (IDU) se folosește exclusiv local datorită marii toxicități
sistemice pentru tratamentul topic ( Hevizos unguent 0,8%) al formelor
cutanate de Herpex simplex și Zoster; herpesului corneean, conjunctivitei și
keratoconjunctivitei herpetice (colir 0,1% – Dendrid , unguent oftalmic
0,5%).
Ganciclovir (Cymevene) este activ față de virusul citomegalic. Este
indicat în infecții grave cu virus citomegalic (retinite, colite, pneumonii,
encefalite), la bolnavii cu SIDA, preventiv după transplante de organ sau
grefe de măduvă. Este foarte toxic, producând neutropenie, trombocitopenie,
anemie, febră, grețuri, vărsături, diaree, psihoze. Este contraindicat în
timpul sarcinii și al alăptării.
Famciclovir (Famvir) este activ față de virusurile herpes simplex I
și II, virusul varicelozosterian, față de herpes virusurile umane. Se
administrează oral.
c. Antivir ale active față de virusul imunodeficienței umane
Analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei .
Zidovudina (Retrovir, Novo AZT) este un agent antiviral foarte activ pe
retrovirusuri, inclusiv virusul imunodeficienței umane (HIV 1 și HIV 2);
inhibă marcat replicarea HIV în limfocitele T. Forma fosforilată a
zidovudinei are mare afinitate pentru revers transcriptaza (ADN polimeraza
dependentă de ARN, care caracterizează retrovirusurile). Zidovudina este
antiviroticul de primă alegere la bolnavii cu HIV ce prezintă un număr mic
de limfocite T CD 4+. Se poate administra oral, intravenos sau în perfuzie.
Didanozina (Videx) este un nucleozid purinic analog al inozinei activ față
de HIV. Lamivudina (Epivir) este un antiretroviral indicat în HIV în
asociere cu Zidovudina.
Inhibitorii proteazei virotice – saquinavirul (Invirase) este un
analog peptidic de sinteză care inhibă activitatea HIV în celulele infectate
acut sau cronic. Este indicat la bolnavii cu infecție HIV evolutivă.
B. VIII.5.ANTIHELMINTICELE
Sunt o grupă de chimioterapice active față de viermii care pot
parazita intestinul omului și alte țesuturi. Se clasifică în do uă grupe mari:
active asupra cestodelor și active asupra nematodelor. Pot realiza
următoarele efecte asupra viermilor: vermifug – paralizia musculaturii
viermilor și vermicid – omorârea viermilor.
•Antihelmintice active asupra cestodelor
Niclosamida (Yomesan ) este foarte activă față de Taenia saginata,
T.solium, Diphyllobotrium latum, Hymenolepis nana. Inhibă energogeneza
în celulele parazitului, provocând moartea acestuia. Viermii omorâți sunt
digerați. Însă ouăle acestora nu sunt sensibile la medicament și pot reface
parazitul sau se pot absorbi. Nu se absoarbe din intestin. Poate produce
colici abdominale, greață și vomă. Se administrează oral, într-o singură priză
după micul dejun, în doză unică de 2 g (4 tablete) la adulți și copii peste 6
11
FARMACOLOGIE
ani, 1 g la copii de 2-6 ani și 0,5 g la copii sub 2 ani. Apoi se administrează un
purgativ (sulfatul de magneziu) pentru eliminarea paraziților și a ouălor.
Sunt interzise băuturile alcoolice.
Mepacrina (Atebrin) este azi utilizată limitat în tratamentul
teniazei. Se introduce prin sondă duodenală pentru a evita fenomenele de
iritație gastrică. La 10 minute după administrarea ei se introduce prin sondă
un purgativ salin.Se poate asocia și cu antivomitive în caz de greață și vomă.
•Antihelmintice active asupra nematodelor
Piperazina (Nematocton) este activă față de Ascaris lumbricoides
(limbrici) și Enterobius vermicularis (oxiuri). Ajunsă în intestin după
administrarea orală provoacă paralizia flască a viermilor. În ascaridioză doza
este de 75 mg/kgc/zi timp de 3-4 zile, iar în oxiuriază 65 mg/kgc/zi timp de o
săptămână.O cură se poate repeta după o pauză de 10 zile. Se absoarbe bine
digestiv. Efecte adverse: creșterea excitabilității SNC, convulsii, afectarea
rinichiului, fenomene digestive, erupții cutanate.
Levamisolul (Decaris) este activ față de Ascaris lumbricoides și alte
nematode. Viermii sunt paralizați. În afara acțiunii antihelmintice are
proprietăți imunostimulatoare. Este utilizat în tratamentul de fond al
poliartritei reumatoide și alte afecțiuni inflamatoare cronice, infecții
recidivante ale căilor respiratorii, cancer colo-rectal. Administrat oral, după
masa principală în doză unică de 150 mg la adult și 3 mg/kgc la copii vindecă
ascaridioza în proporție de cca 90%. Dacă ouăle de parazit persistă în
intestin se recomandă o a doua cură, identică. Este bine tolerat. Poate
produce greață, vomă, și neutropenie în situațiile când se folosește ca
imunomodulator.
Pirantelul pamoat (Combantrin, Helmintox) este eficace față de
Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale,
Trichiuris trichiura (tricocefal).Este vermifug. Între pirantel și piperazină
există un antagonism reciproc, de aceea nu se asociază.
Pirviniul pamoat (Vermigal) este un colorant sub formă de
suspensie 1%. Acționează toxic îndeosebi față de Enterobius vermicularis pe
care îl omoară. Omoară și ouăle. Se folosește și în strongiloidoză.
Administrat oral nu se absoarbe, ceea ce explică lipsa toxicității sistemice.
Este bine tolerat, dar poate produce greață, colici abdominale. Colorează
scaunele în roșu. Se administrează în priză unică de 5 mg/kgc, care se poate
repeta după 10 zile.
Mebendazolul (Vermox) are proprietăți antihelmintice cu spectru
larg. Este activ față de: Trichuris trichiura, Ancylostoma duodenale, Ascaris
lumbricoides, Enterobius vermicularis. Omoară și ouăle. Poate fi activ și față
de unii viermi plați: Echinococcus granulosus, tenii. Chimioterapicul este
captat electiv de paraziții sensibili pe care îi imobilizează și îi omoară.
Administrat oral rămâne în majoritate în intestin. Ingestia împreună cu
alimente bogate în grăsimi îi crește absorbția din intestin. Este
chimioterapicul de elecție în trichocefaloză. Doza este de 100 mg de 2 ori pe
zi, timp de 3 zile. Chisturile hidatice din ficat pot regresa complet. Este lipsit
de toxicitate sistemică la doze obișnuite. Uneori apar crampe abdominale și
diaree datorită omorârii unui număr mare de paraziți. Dozele mari pot
11
FARMACOLOGIE
provoca eozinofilie, prurit cutanat, erupții, dureri musculare. Este
contraindicat în sarcină și se recomandă cu precauție în insuficiență
hepatică.
Tiabendazol (Mintezol) are proprietăți vermicide cu spectru larg:
Ascaris, Enterobius, Strongyloides, Trichiuris. Afectează și formele larvare,
migrante de Srongyloides, larvele de ascarizi. Larvele de Trichinella sunt
relativ rezistente. Mai are acțiune antiinflamatoare, analgezică, antipiretică
și efect imunomodulator. Admnistrat oral se absoarbe repede din tubul
digestiv. Se metabolizează aproape în întregime. Principala indicație o
constituie strongiloidoza. În trichineloză administrarea în faza de invazie a
bolii provoacă ușurare simptomatică, cu scăderea febrei și diminuarea
eozinofiliei. Infestarea musculară este redusă. Larvele închistate sunt puțin
vulnerabile. Dozele recomandate sunt de 25 mg/kgc/zi timp de 2- 4 zile. În
ascaridioză se evită deoarece favorizează migrația viermilor. Provoacă
frecvent reacții adverse: anorexie, greață, vomă, erupții cutanate, tulburări
de vedere, leziuni hepatice. Este contraindicat la hepatici, renali, bolnavi cu
hipersensibilitate. Prudență când se administrează ambulator la șoferi.
Albendazolul (Zentel ) este un antihelmintic cu spectru larg, activ
față de Enterobius, Ascaris, Trichuris, Strongyloides, Ancylostoma, putând
omorî și ouăle de Ascaris, Trichuris, Strongyloides. Se folosește și în teniază.
Se absoarbe în proporție mică, se elimină predominant prin urină. Se
administrează în doză unică de 400 mg oral, care se poate repeta după 15
zile. În boala hidatică 800 mg/zi timp de 30 de zile, repetând cura de 2-3 ori
cu pauze de 2 săptămâni. Este contraindicat în sarcină și boli hepatice.
B.VIII.6.ANTISEPTICELE SI DEZINFECTANTELE
Antisepticele omoară sau împiedică proliferarea germenilor patogeni
de pe suprafața mucoaselor, tegumentului sau în interiorul unei cavități
naturale pe când dezinfectantele distrug microbii aflați în afara
organismului, fiind utile pentru sterilizarea instrumentelor, produselor
biologice, a cabinetelor medicale, blocurilor operatorii, etc. Nu se pot folosi
pentru infecții sistemice, unele se inactivează în organism iar altele sunt
toxice. In anumite concentrații pot fi iritante sau caustice pentru țesuturi.
Intensitatea efectului se poate defini printr-o relație : C n x t = constant. (C =
concentrația aplicată, t= timpul de contact cu germenii).
a.SUBSTANȚELE OXIDANTE eliberează oxigenul atomic (în
stare născândă) care reacționează cu substanțele organice și le descompune,
realizând efectul antiseptic.
Peroxidul de hidrogen este de fapt apa oxigenată în concentrație
de 1-3 %. În țesuturi există o enzimă numită catalază, care descompune
H2O2 în H 2O și [O ]. Oxigenul atomic eliberat în stare născândă reacționează
cu substanțele organice pe care le descompune, având astfel efect antiseptic;
acest oxigen atomic este instabil, având și un efect de curățire, dezodorizant
al plăgilor prin îndepărtarea substanțelor organice. Produce și curățirea
mecanică prin efervescență. Mai are efect decolorant; hemostatic, favorizând
11
FARMACOLOGIE
coagularea; în concentrații mari are efect caustic (ex. concentrația de 35%,
care apare sub denumirea de perhidrol ).
Permanganatul de potasiu are efect antiseptic de lungă durată,
dezodorizant, astringent, dar nu este decolorant. Poate colora țesăturile, iar
la contactul cristalelor cu pielea apare efectul caustic. Se folosește în
concentrații de 0,2-0,5 ‰. Efectul este mai intens în mediul acid, putându-
se asocia cu acidul boric.
b.HALOGENII acționează prin eliberarea oxigenului atomic din
apă (oxidanți indirecți) și prin denaturarea proteinelor. Compușii care
eliberează clor lichefiază proteinele.
Clorul intră în compoziția compușilor anorganici (hipocloriții) și
organici (cloraminele). Cloramina B reacționează cu apa, formând treptat
hipoclorit de sodiu și clor activ. Are efect bactericid, dezodorizant,
dezinfectant și de curățire. Se folosește ca antiseptic în concentrații de 1-5 ‰ ,
iar ca dezinfectant în concentrații de 1-3%.
Iodul este un compus liposolubil și volatil, care pătrunde bine în
țesuturi. Are efect bactericid, virulicid, amoebicid și fungicid. Se utilizează
sub formă de Tinctură de iod (2% I 2 și KI pentru prevenirea formării acidului
iodhidric) pentru dezinfecția pielii. În dermatologie se poate folosi soluția
mai diluată pentru badijonare. Pe mucoase se aplică soluția Lugol (soluție
apoasă de I 2 1% și KI 2%) la care se adaugă glicerină 4% pentru creșterea
aderenței. Iodoformul este un derivat organic ce conține iod fixat de o
macromoleculă, care eliberează treptat iod elementar. Se folosește pentru în
stomatologie pentru tratamentul plăgilor. Are un miros pătrunzător și
persistent. Intră și în compoziția preparatului Septozol, complexat cu un
surfactant neionic, efectul se menține în prezența produselor biologice.
Sensibilitatea la iod se manifestă prin erupții cutanate, fenomene catarale
iar în cazul resorbției apar tulburări hemodinamice, colaps. Betadine –
soluție, săpun chirurgical, unguent conține polyvidonum. Soluția de
Betadine este un antiseptic cu spectru larg antimicrobian recomandat pentru
dezinfecția pielii și mucoaselor. Preparatul conține iodul activ ca agent
antimicrobian. Săpunul chirurgical este recomandat atât în asepsia
preoperatorie a mâinilor, cât și pentru igiena curentă a personalului medical.
Unguentul de Betadine este un preparat cu larg spectru antimicrobian.
c. COMPUȘII DE METALE GRELE acționeză prin denaturarea
proteinelor. Intensitatea efectului scade în următoare ordine: cei mai activi
sunt compușii de Hg, apoi cei de Ag, cei de Zn, cei de Cu, cei de Al, cei de Pb.
Compușii de Hg sunt compuși anorganici cu toxicitate mare, ducând la
intoxicații grave care în forma acută se manifestă prin fenomene
degenerative renale și intestinale (diaree apoasă). În intoxicația subacută
apar stomatite caracteristice. În intoxicația cronică se produc leziuni SNC.
Oxidul galben de Hg se folosește ca unguent în concentrație de 1-2%, în
oftalmologie, dermatologie. Pătrunde bine în țesutul cutanat. Cloramidura
de Hg se folosește în dermatologie în concentrații de 1-5%. Oxicianura de
Hg se poate folosi pentru dezinfecția materialelor din gumă, a aparaturii de
laborator. Derivații organo-mercurici au o toxicitate mai redusă și o
activitate mai intensă decât a compușilor anorganici. Unul dintre preparatele
11
FARMACOLOGIE
organo-mercurice este fenilmercuriboratul (Fenosept) . Este bacteriostatic.
Efectul local nu este caustic. În soluție apoasă are efect antiseptic și
dezinfectant. Pe mucoase se aplică în concentrație de 0,01‰. Argintul și
derivații săi sunt substanțe cu efect astringent, antiseptic și bactericid.
Nitratul de argint se folosește sub formă de soluție apoasă și de unguent.
Are următoarele efecte: antiseptic; în concentrații cuprinse între 1‰-1%
favorizează epitelizarea plăgilor; în concentrație de 1% are efect astringent;
în concentrații mai mari 10% are efect caustic (cauterizarea, distrugerea unor
țesuturi patologice prin necroza de coagulare). Proteinatul de Ag
(Protargol) este o soluție coloidală de argint care se folosește în concentrație
de 1-2‰ pe mucoase. Colargolul conține argint coloidal 1-2%. Zincul și
cuprul sunt agenți antiseptici mai slabi, utilizați în oftalmologie. Sulfatul de
Zn este slab antiseptic (1-2‰), astringent și caustic(în concentrații mari).
Clorura de Zn este mai corozivă, astringentă și cauterizantă. Oxidul de Zn nu
are efect antiseptic, dar are efect adsorbant, dizolvându-se în secrețiile pielii,
având astfel efect astringent și sicativ.
d. ALCOOLI ȘI ALDEHIDE
Alcoolul etilic acționează în concentrație de 70%. Are efect
răcoritor, antipruriginos, datorită unui slab efect anestezic, efect astringent,
efect degresant și iritant pe mucoase. Formaldehida are efect antiseptic și
astringent, reacționează chimic cu proteinele și formează compuși stabili,
imputrescibili. Are efect mumifiant, folosindu-se pentru conservarea pieselor
anatomice. Scade secreția sudorală. Este puternic iritantă. În concentrație de
1-5% se folosește ca antiseptic, iar în concentrație de 5-10% se folosește ca
antihidrotic (scade transpirația).
e. FENOLII
Fenolul este un compus liposolubil, denaturează proteinele. Are
efect antiseptic, anestezic local, antipruriginos, mumifiant. Se folosește în
stomatologie. Compușii fenolici (polifenoli): resorcinolul este solubil în
apă, folosindu-se în dermatologie sub formă de comprese ca antiseptic,
cheratolitic, antipruriginos. Omologii superiori ai fenolului au eficacitate mai
mare. Uleiurile volatile fac parte din această categorie. Eugenolul se
folosește în stomatologie. Timolul cu un miros aromat, are efect
antibacterian, antifungic și intră în compoziția unor ape de gură, dar se poate
folosi și pe tegumente. Mentolul are efect antiseptic mai slab, stimulează
termoreceptorii pentru rece și are efect răcoritor.
f. ACIZII
Acidul boric este un acid anorganic slab, se folosește pentru
spălături oculare în concentrație de 1-3%. Boraxul (tetraboratul de sodiu)
10% în soluție glicerinată ( glicerina boraxată ) se folosește în candidoza
bucală. Acidul salicilic se folosește sub formă de soluție alcoolică,
unguente, paste. Are efect antiseptic, antifungic, cheratolitic (în concentrații
mai mari de 2%), cheratoplastic (în concentrați mai mici). Acidul benzoic
și esterii lui ( benzilbenzoatul – Balsamul de Peru – se folosește pentru
epitelizarea plăgilor și ca scabicid).
g. DETERGENȚII au proprietăți tensioactive.
11
FARMACOLOGIE
Detergenții cationici sunt baze cuaternare de amoniu. Bromocetul
este cel mai cunoscut. Se folosește pe tegumente având efect de curățire,
degresare, antibacterian, antimicotic. Irită mucoasele, de aceea se evită
aplicarea pe mucoasa conjunctivală.
h. COMPUȘI ORGANICI
Dequaliniul este o bază biscuaternară de amoniu, este bine tolerat.
Se aplică pe plăgi, mucoase în concentrație de 4-5‰ . Clorhexidina este un
antiseptic activ, care nu eliberează clor. Se folosește în concentrație de 0,1-
1‰ pe piele, mucoase, plăgi. Ambazona (Faringosept ) se folosește ca
antiseptic al mucoasei bucale, faringiene sub formă de comprimate pentru
supt.
i. COLORANȚII
Fenazopiridina are culoare roșie. Etacridina (Rivanol) are culoare
galbenă, folosindu-se pentru tratamentul plăgilor supurate (soluție 1‰).
Albastru de metilen se folosește pentru badijonarea cavității bucale,
faringiene, dar și pe cale internă (cașete) în infecții urinare. Violetul de
gențiană (metilrozanilina, pioctanina ) se folosește în concentrație de 1-2%
pe plăgi și mucoase, având efect antibacterian și antimicotic.
Antiseptice bucofaringiene : hexetidina ( Hexoral ),
cetirimoniu (Citrolin ), benzidamin (Tantum verde ).
B.IX.MEDICAȚIA APARATULUI DIGESTIV
B.IX.1. EUPEPTICELE ȘI STIMULATOARELE SECREȚIILOR
GASTROINTESTINALE
Eupepticele cresc pofta de mâncare. Amarele stimulează reflex
secreția salivară și gastrică. Se administrează înaintea meselor principale cu
20-30 minute. Pot fi: uleiuri volatile din coaja de portocale, alcaloizi
(strichnina, chinina); drogurile aromatice reprezentate de condimente, ardei
iute, hrean, muștar; acestea stimulează secreția gastro-intestinală printr-o
acțiune iritantă. Alte aromatice au efect antispastic, combat meteorismul –
chimion, anason, etc.
Farmaconi: histamina pentru probe funcționale gastrice; cofeina;
insulina, care stimulează intens secreția prin creșterea tonusului vagal.
B.IX.2. SUBSTITUENTELE SECREȚIEI GASTRICE ȘI ENZIMELE
Medicamentele acidifiante se utilizează în caz de hipoaciditate.
Acidul clorhidric diluat (10%) se administrează oral sub formă de
picături: 30-40-60 picături într-o jumătate de pahar cu apă, ce se consumă
în timpul meselor principale. Se suge cu paiul pentru a nu ataca smalțul
dentar. Acidul citric se folosește în pediatrie în doză de 200 mg – 1 g în
soluție. Combate și proliferarea microbilor.
Enzimele pancreatice se indică în dispepsii, pancreatite cronice,
excese alimentare, meteorism. Tripsina, amilaza, lipaza se găsesc în
11
FARMACOLOGIE
Triferment drajeuri, Digestin capsule, Kreon capsule sau în alte preparate,
care mai pot conține hemicelulază sau bilă de bou ( Digestal Forte, Festal,
Panzcebil, Zymogen ); se administrează la mese sau la scurt timp după
mesele principale. Se înghit întregi.
Enzime utilizate în afara tubului digestiv : alfa-chimotripsina și
tripsina se utilizează în tratamentul plăgilor, descompun resturile de
țesuturi necrozate, realizând astfel o cur ățire biologică. Favorizează
vindecarea, combaterea infecțiilor. Alfa-chimotripsina se mai folosește în
oftalmologie, în operațiile de cataractă. Desoxiribonucleazele pot
fluidifica puroiul. Hialuronidaza mărește permeabilitatea substanței
fundamentale a țesutului conjunctiv. Favorizează pătrunderea substanțelor
medicamentoase în țesuturi (ex.heparina împreună cu hialuronidaza).
B.IX.3. ANTIULCEROASELE
Medicamentele antiulceroase combat agresiunea clorhidro-peptică
sau favorizează apărarea mucoasei gastroduodenale.
•ANTIACIDE, NEUTRALIZANTE ȘI PANSAMENTE
Se folosesc în caz de hiperaciditate gastrică, gastrită hiperacidă și în
tratamentul ulcerului gastro-duodenal. Sunt baze slabe capabile să
neutralizeze acidul clorhidric sau să scadă aciditatea gastrică. Acționează
asupra acidului clorhidric secretat. Antiacidele sistemice sau alcalinizante
alcalinizează mucoasa stomacală, se absorb în organism și produc
alcalinizarea urinii (bicarbonatul de sodiu). Antiacidele neutralizante
acționează numai local printr-o reacție chimică de neutralizare.
Pansamentele acționează fizico-chimic prin tamponarea acidității. Adsorb
acidul clorhidric, formând un gel adeziv cu efect protector la nivelul
mucoasei.
Bicarbonatul de sodiu are efect prompt, intens dar trecător,
alcalinizant local și sistemic. Sistemic produce alcalinizarea urinii. În doză
mare poate stimula secreția gastrică acidă, iar după administrare prelungită
favorizează formarea calculilor renali.
Carbonatul de calciu acționează printr-o reacție de dublu schimb.
Se asociază cu alte antiacide, pentru a se evita dozele prea mari care pot
produce constipație.
Compușii de magneziu sunt substanțe neutralizante, nu
eliberează bioxid de carbon, neutralizarea se produce treptat. Oxidul de
magneziu formează în apă hidroxid de magneziu. Ionii de magneziu se
eliberează sub formă de clorură de magneziu cu efect laxativ. Trisilicatul
de magneziu determină formarea unui gel adeziv, cu efect protector și
tampon pe mucoasa gastrică.
Compușii de aluminiu: hidroxidul de aluminiu are acțiune
lentă și slabă. Aluminiul trivalent inhibă motilitatea gastrointestinală,
întârziind golirea stomacului și provocând constipație. Silicatul de
aluminiu hidratat (bentonita ) formează o soluție coloidală pe suprafața
mucoasei gastrice, cu efect protector. Intră în compoziția preparatului
Gastrobent suspensie.
11
FARMACOLOGIE
Există derivați de aluminiu și magneziu în asociere: silicatul hidratat
de aluminu și magneziu – almasilat (Gelusil, Tri-om gel) și carbonatul
hidratat de aluminiu și magneziu – hidrotalcit (Talcid ), care au efect
adsorbant pentru HCl, toxine, virusuri, microorganisme.
Sărurile de bismut sunt pulberi grele, insolubile ce acoperă
mucoasa cu un strat aderent, favorizează epitelizarea.
Combinații de antiacide: Dicarbocalm, Rennie, Almagel, Maalox,
Malucol, Novalox, Epicogel, Ulcerotrat sub formă de comprimate pentru
supt, comprimate masticabile, suspensie orală, plicuri cu pulbere pentru
suspensie, etc.
•ANTISECRETOARE
a. Substanțele parasimpatolitice determină inhibarea secreției
bazale de acid clorhidric cu 40-50%; de asemenea, diminuează tonusul și
peristaltismul gastric, cu întârzierea golirii stomacului și prelungirea
efectului antiacidelor. Întârzierea golirii stomacului este benefică în ulcerul
duodenal, dar dăunătoare în ulcerul gastric. Ex. atropina, propantelina.
Pirenzepina (Gastrozepin ) are acțiune antisecretoare gastrică foarte
selectivă, prezentând astfel mai puține efecte adverse.
b. Blocante H 2-histaminergice sunt inhibitoare puternice ale
secreției gastrice, care se dau optim seara la culcare.
Cimetidina (Histodil ) se dă în doză este de 1,2 g pe zi, administrată
fracționat (250 mg de 3 ori pe zi si 400 mg seara pentru prevenirea secreției
gastrice nocturne). Reacții adverse: inhibitor enzimatic, are acțiune
antiandrogenică datorită afinității pe receptorii androgeni, producând
ginecomastie, galactoree; mai poate determina icter, bradicardie, anxietate,
confuzie, halucinații. Se impune precauție la asocierea cu anticoagulantele
orale, datorită creșterii toxicității acestora.
Ranitidina (Zantac ) se dă în doză de 150 mg ziua si 300 mg seara la
culcare. Pentru profilaxia recurențelor se administrează în doza de 150 mg pe
zi. Este mai bine suportată decât cimetidina. Rar poate produce leucopenie,
trombocitopenie la obezi, efecte antiandrogenice (oligospermie) slabe.
Absorbția ei este scăzută la asocierea cu antiacide.
Nizatidina (Axid) se absoarbe foarte bine digestiv, are durată de
acțiune nocturnă lungă; se dă și injectabil.
Un compus cu potență mare este famotidina (Quamatel ), care nu
produce inhibiție enzimatică, nu are efecte adverse de tip antiandrogenic.
c. Inhibitorii pompei de protoni
Omeprazolul (Losec, Omeran ) este un inhibitor foarte activ al
secreției gastrice acide. Este indicat în tratamentul ulcerului duodenal,
esofagitei de reflux, de primă alegere în sindromul Zollinger-Ellison.
Tratamentul prelungit cu omeprazol poate determina rareori tumori
carcinoide. Datorită reducerii puternice a acidității gastrice favoriza
dezvoltarea bacteriilor intragastric și apariția candidozei gastrointestinale.
Mai produce greață, cefalee, confuzie, hepatită, fotosensibilizare, șoc
anafilactic. Doza este de 20 mg o dată pe zi. Esomeprazolu l (Nexium ) este
11
FARMACOLOGIE
izomerul S al omeprazolului, care se folosește pentru eradicarea infecției cu
Helicobacter pylori . Alți compuși : pantoprazol (Controloc ), lansoprazol
(Lanzap ).
•CITOPROTECTOARE
Sucralfatul are acțiune antipeptică, formează un complex cu
proteinele din nișa ulceroasă, realizând un strat protector față de factorii
agresivi; crește secreția de mucus și modifică și compoziția sa. Se
administrează oral de 4 ori câte 1 g pe zi. Nu se asociază cu antiacide,
deaarece el devine activ numai în mediu acid. Poate produce constipație,
împiedică absorbția digestivă a tetraciclinei și ciprofloxacinei.
Carbenoxolona este un derivat al acidului glicirizinic, compus
natural din rădăcina de lemn dulce. Inhibă degradarea prostaglandinelor
protectoare de la nivelul mucoasei gastrice. Poate produce edeme, astenie
fizică, hipopotasemie, decompensare cardiacă.
Prostaglandinele : misoprostol (Cytotec ), derivat de PGE 1 este
un protector al mucoasei gastrice. Determină creșterea secreției de mucus,
stimulează irigația mucoasei gastrice, favorizează regenerarea celulelor
mucoasei gastrice. Are și efect antisecretor. De asemenea, are acțiune
ocitocică pe uterul gravid, fiind contraindicat în sarcină, deoarece poate
provoca avort sau naștere prematură. Se folosește și în profilaxia ulcerului și
gastropatiei provocate de antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS). Alți
compuși: enprostil, arbaprostil, rioprostil .
Subcitratul de bismut coloidal (De Nol ) realizează pe suprafața
leziunii ulceroase un depozit cristalin aderent, protejând-o de agresiune.
Efectul antiulceros este atribuit în principal însă acțiunii antibacteriene față
de Helicobacter pylori , cât și inhibării proteazei secretată de germen.
•ANTIULCEROASE ANTI HELICOBACTER PYLORI
Helicobacter pylori este un bacil gram negativ implicat în patogenia
bolii ulceroase. Secretă mai multe enzime, cum ar fi proteaza care reduce
protecția mucoasei față de agresiunea secreției acide și ureaza care
metabolizează ureea la amoniac, care crează un pH alcalin, ce întreține
continuu o secreție gastrică acidă. Pentru eradicarea infecției este necesară o
polichimioterapie. Se pot folosi: subcitratul de bismut coloidal (De nol ),
metronidazol, tinidazol , tetraciclină, amoxicilină, claritromicină,
precum și antisecretoare (ranitidină sau omeprazol). Preparatul
Helicocin conține amoxicilină și metronidazol. O schemă de tratament cu
durată de 10-14 zile asociază omeprazol + De nol + amoxicilină +
metronidazol.
B.IX.4.ANTIVOMITIVELE
Aceste substanțe au o frecventă utilizare ca medicație simptomatică
în vărsături incoercibile cu dereglări electrolitice.
Scopolamina are proprietăți anticolinergice, fiind și un sedativ
psihomotor. Este utilă în voma provocată de răul de mișcare sub formă de
plasture.
Antihistaminicele sunt utile împotriva grețurilor și vomei din răul
de mișcare, în boala Meniere, în vărsăturile din sarcină, în voma produsă de
11
FARMACOLOGIE
medicamente. Se folosește frecvent prometazina (Romergan) , iar în
vărsăturile incoercibile clorpromazina (Plegomazin) .
Proclorperazina (Emetiral ) se administrează oral, rectal sau în
injecții intramusculare, fiind folosită și la copii.
Tietlperazina (Torecan) este antivomtiv activ pe cale orală si
parenterală. De asemenea, se poate folosi si ca antivertiginos în iritații
vestibulare.
Metoclopramidul este activ în voma provocată prin iradiere,
gastrită, ulcer, cancer gastric sau intestinal; în doze mari este eficace în voma
severă produsă de citostatice. Are acțiune centrală antivomitivă și periferică
de contracție a cardiei, relaxare a pilorului și creșterea peristaltismului
intestinal.
Domperidon (Motilium) este un metabolit al metoclopramidului,
cu efect antiemetic de intensitate medie.
Ondansetronul (Zofran ) este un antiemetic eficace față de voma
intensă produsă de citostatice și de radiații. Compuși asemănători sunt
granistetronul și tropisetronul .
Piridoxina (Vitamina B 6) ar avea eficacitate în vărsăturile provocate
de sarcină și boala de iradiație.
B.IX.5. LAXATIVELE ȘI PURGATIVELE
Grăbesc tranzitul intestinal și/sau măresc conținutul in apă al
materiilor fecale. Laxativele au un efect mai blând, de ușurare a defecației,
iar purgativele au un efect energic, cu înmuierea materiilor fecale. Se indică
în: constipații acute, constipații cronice, în intoxicații acute, la încheierea
unei cure de tratament cu antihelmintice, la bolnavii cu hernie, hemoroizi,
fisuri ano-rectale, înaintea unei intervenții chirurgicale la nivelul tubului
digestiv sau pentru pregătirea examenului radiologic al tubului digestiv. Sunt
contraindicate la bolnavii cu apendicită, în ileus mecanic, în abdomen acut.
Se administrează cu precauție la copiii mici (risc de deshidratare), gravide
(pot stimula motilitatea uterină), la batrâni. Nu se administrează la sugari.
a.PURGATIVELE IRITANTE – stimulează peristaltismul. Sunt
indicate mai ales când este necesară evacuarea rapidă a intestinului. Uleiul
de ricin se administrează în doză de 15-30 g si produce efect în cca 1-3 ore.
Provoacă rareori colici intestinale. Substanțele active numai în colon își
produc efectul după cca 8 ore. Purgativele antrachinonice sunt
reprezentate de câteva produse vegetale: frangula (scoarța de crușin),
aloesul, senna. Se elimină prin lapte și pot provoca uneori diaree la sugari.
Crușinul intră în preparatele Carbocif, Cortelax, Normoponderol , iar senna
în Regulax, Rixative, Tisasen . Substanțe sintetice: fenolftaleina
(Ciocolax) , bisacodilul (Dulcolax) și sodiu picosulfat (Dulcopic) .
b.PURGATIVELE OSMOTICE (SALINE) – sunt săruri care se
absorb în mică măsură, rămânând în intestin, unde rețin apa prin osmoză.
Provoacă eliminarea de scaune lichide la 1-3 ore de la administrare. Se
folosesc pentru evacuarea rapidă a intestinului (înaintea examenului
radiologic, intervenții chirurgicale și în unele intoxicații. Sulfatul de
magneziu (sarea amară ) se administrează în doză de 15 g, dizolvat cu
12
FARMACOLOGIE
multă apă. Trebuie evitat la copii mici. Asemănător acționează sulfatul de
sodiu (sarea Glauber ). Lactuloza (Duphalac ) este o dizaharidă sintetică,
care fermentează în acid acetic și lactic, indicată în tratamentul constipației
produse de opioide și al encefalopatiei hepatice, pentru scăderea
amoniemiei. Macrogolii sunt polietilenglicoli cu lanț lung, chimic inerți,
care nu se absorb din tubul digestiv, intrând în preparatele Forlax, Fortrans,
alături de amestecuri de electroliți pentru a nu tulbura echilibrul ionic.
Hexitoli : manitol, sorbitol .
c.LAXATIVELE DE VOLUM – cuprind fibre vegetale nedigerabile
care cresc conținutul colonului, stimulând ca urmare peristaltismul.
Exemple: triticum (Diom Fibra ) adică tărâța de grâu, psyllium obținută
din păstaia semințelor de Ispaghula în preparatul Mucofalk-orange sau
Mucofalk-apple, o serie de alimente: pâinea integrală, smochinele,
curmalele.
d.LAXATIVELE LUBREFIANTE – acționează prin înmuierea
scaunului și prin favorizarea progresiei conținutului intestinal. Docusatul
(Sintolax) are efect slab, care se evidențiază după 2-3 zile. Uleiul de
parafină administrat oral înmoaie scaunul. Doza este de 30 g. Nu se
asociază cu docusatul, deoarece acesta îi favorizează absorbția, cu formarea
de parafinoame.
e.CU ACȚIUNE RECTALĂ – acționează prin iritarea mucoasei
rectale și declanșarea reflexului de defecație. Se folosesc supozitoarele de
glicerină (pentru adulți și pentru copii).
B.IX.6.MEDICAȚIA ANTISPASTICĂ
Se indică în spasme la nivelul tractului gastro-intestinal, biliar , în caz
de inflamații, litiază, tumori, înaintea explorărilor endoscopice. În funcție de
mecanismul de acțiune există 2 grupe de antispastice: neurotrope
(parasimpatolitice) și musculotrope.
Antispasticele parasimpatolitice au eficaxcitate mare la nivelul
tubului digestiv și mai slabă asupra căilor biliare. Reprezentanți: atropina ,
se dă la adult și copii peste 7 ani, bromura de butilscopolamoniu
(Scobutil , Buscopan ) se poate da oral, rectal și injectabil; propantelina ;
otilonium .
Antispasticele musculotrope : papaverina este un alcaloid din Opiu,
se folosește oral și injectabil (s.c. sau i.m.), poate produce somnolență,
constipație, cefalee, transpirații. Are și acțiune vasodilatatoare. Se
contraindică la șoferi. Drotaverina (No spa ) are acțiune antispastică de 2-5
ori mai mare comparativ cu papaverina. Acțiunile la nivel cardiovascular
sunt slabe. Administrarea i.v. se face în poziție culcată, se dă cu prudență în
sarcină și în timpul alăptării. Mebeverina se folosește în colonul iritabil.
Există preparate combinat e ce conțin antispastice parasimpatolitice,
musculotrope în asociere cu antialgice sau sedative. Ex. Scobutil compus
(conține bromură de butilscopolaminiu și metamizol – un analgezic), Piafen
(conține metamizol, pitofenonă și fenpipramidă- antispastice musculotrope),
Lizadon P (papaverină, atropină, fenobarbital, propifenazonă).
12
FARMACOLOGIE
B.IX.7. MEDICAȚIA ANTIDIAREICĂ ȘI ANTIINFLAMATOARE INTESTINALĂ
Medicația simptomatică folosită în tratamentul diareelor acționează
asupra elementelor neuromusculare, asupra mucoasei sau asupra
conținutului intestinal.
a.MEDICAMENTE CARE MICȘOREAZĂ PERISTALTISMUL
INTESTINAL
Parasimpatoliticele : atropina, scobutilul.
Opioidele : Opiul are proprietăți constipante prin morfină. Se
folosesc: pulberea de opiu, tinctura de opiu (20-25 de picături la nevoie). Se
mai pot administra codeina, dionina. Opioide cu acțiune periferică sunt:
difenoxilatul și loperamida (Imodium ) – aceasta se administrează în
doză de 2 mg după fiecare scaun nelegat, maximum 16 mg pe zi. Nu produce
dependență. Un medicament mai nou este racecadotrilul (Hidrasec ) – un
inhibitor de enkefalinază, ce determină creșterea nivelului de enkefaline care
acționează asupra enterocitelor, reducând astfel hipersecreția de apă și
electroliți în lumenul intestinal. Se poate administra și la copii.
b. SUBSTANȚE CARE ACȚIONEAZĂ LA NIVELUL MUCOASEI
INTESTINALE (ASTRINGENTE) – materiile tanante au origine
vegetală, acționează prin precipitarea proteinelor extracelulare. Cel mai
cunoscut este acidul tanic. Se mai pot folosi ceaiuri medicinale, care conțin
derivați de tanină – de exemplu de afine, plante care conțin compuși cu
caracter antibiotic, antiseptic: coada racului, ștevia stânilor.
c. ADSORBANTE ȘI PROTECTOARE – adsorb compuși toxici din
conținutul intestinal sau protejează mucoasa. Cărbunele medicinal
(Norit, Carbomix ) adsoarbe substanțe bazice, acide, toxine, gaze. În
intoxicații se utilizează ca antidot în doză de 10-15 g odată, după spălătură
gastrică. Diosmectita (Smecta ) este un aluminosilicat natural, care crește
vâscozitatea gelului mucos de pe suprafața mucoasei digestive și are efect
citoprotector, fiind folosită și în balonare, colon iritabil. Subsalicilatul de
bismut (Pink bismuth tablets ) este un complex de bismut trivalent și
salicilat suspendat într-o argilă, având efect antisecretor, antiinflamator,
antimicrobian. Poate produce colorarea scaunului în negru și se evită la
copii. Se mai pot folosi substanțele mucilaginoase: polizaharide, pectine (din
mere, morcovi, gutui).
d. ANTIINFLAMATOARE INTESTINALE – se administrează în
bolile inflamatorii intestinale: colită ulceroasă, boala Crohn. Sulfasalazina
sau salazosulfapiridina (Salazopyrin ) se descompune în colon sub
acțiunea enzimelor bacteriene în acid 5-aminosalicilic, care se absoarbe
foarte puțin și rămâne în contact cu mucoasa colonului, fiind responsabil de
efectul terapeutic și sulfapiridină (o sulfonamidă antibacteriană), care se
absoarbe aproape complet. Se administrează oral ca preparate
enterosolubile, sau rectal sub formă de clisme și supozitoare. Sulfapiridina
este responsabilă de efectele adverse: cefalee, greață, reacții alergice,
depresie medulară, oligospermie cu sterilitate reversibilă, anemie hemolitică.
Mesalazina (Salofalk -250, -500 ) este acidul 5-aminosalicilic, care are un
potențial farmacotoxicologic redus comparativ cu sulfasalazina, producând
rar greață, vomă, dureri abdominale. Se contraindică în afecțiuni hepatice și
12
FARMACOLOGIE
renale grave, la ulceroși. Se administrează oral sub forma preparatelor
enterosolubile. Budesonidul (Budenofalk ) este un glucocorticoid folosit
pentru inducerea și menținerea remisiunilor în boala Crohn.
B.IX.8.PROPULSIVE ȘI REGLATOARE ALE MOTILITĂȚII
GASTROINTESTINALE
Propulsivele sau prokineticele sunt medicamente care stimulează
motilitatea gastrointestinală, favorizând tranzitul normal. Se folosesc în
sindromul de hipomotilitate gastrică (apare postoperator, în anorexie
nervoasă, neuropatie diabetică), manifestat prin greață, vomă, reflux
esofagian, durere retrosternală, pirozis, dispnee. Se indică
metroclopramidul, domperidonul, parasimpatomimeticele. Acestea din
urmă, de ex. neostigmina (Miostin ) și betanecolul se administrează în
ileus paralitic postoperator, distensie abdominală.
Un reglator al motilității gastrointestinale este trimebutinul
(Debridat ), care acționează ca stimulator în hipomotilitate și relaxant,
spasmolitic în hipermotilitate. Se indică în sindromul colonului iritabil și în
tulburări digestive funcționale.
B.IX.9.COLAGOGELE
Sunt stimula toare ale scurgerii bilei, crescând fluxul biliar. Efectele
acestora se realizează prin 2 mecan isme: efect coleretic , când cresc secreția
bilei la nivelul celulei hepatice; efect colecistokinetic prin contracția vezicii
biliare, respectiv a căilor biliare, bila este evacuată din vezica biliară și din
coledoc, etc. Indicații: în stază biliară, diskinezii biliare; în infecții ale căilor
biliare; în hepatita cronică inactivă cu icter persistent; și în dispepsii (însoțite
de constipații). Contraindicații: în icter mecanic (se poate produce ruptura
căilor biliare), colici biliare, hepatită acută.
Acizii biliari și săruri . Acizii provin din bilă de bou uscată și
purificată. Colebilul conține bilă de bou și se administrează în timpul
meselor principale. Acidul dehidrocolic (Fiobilin ) provoacă o secreție
biliară abundentă, apoasă.
Droguri vegetale precum anghinarea, cicoare, păpădie se găsesc în
preparate ca Anghirol, Hepatobil, Instamixt , cu acțiune coleretică.
Substanțe sintetice : salicilații și carbicolul.
Substanțe predominant colecistokinetice : sulfații de Mg, de
Na. Se mai poate folosi uleiul de măsline.
B.IX.10.MEDICAȚIA HEPATOPROTECTOARE
Hepatoprotectoarele sunt medicamente care contribuie la restabilirea
funcțiilor hepatice dereglate și la creșterea rezistenței hepatocitului față de
factori nocivi. Se indică în steatoză, hepatite toxice, hepatită cronică.
Arginina intervine în sinteza unor proteine, a hemoglobinei, în
metabolismul amoniacului, diminuând concentrația lui în sânge. Se indică în
12
FARMACOLOGIE
hepatita cronică, ictere severe, hiperamoniemie. Se administrează sub formă
de perfuzie: Aspartat de arginină, Arginină sorbitol .
Acidul aspartic participă la sinteza proteinelor, leagă amoniacul. Se
folosește în hepatita cronică, hiperamoniemie. Se găsește sub formă de fiole
în asociere cu vitamina B6: Aspatofort .
Acidul glutamic favorizează sinteza și utilizarea ATP, fixează
amoniacul. Intră în preparatul Multiglutin, care se administrează în perfuzie
diluat în glucoză în precomă și comă hepatică.
Metionina are efect lipotrop (inhibă acumularea grăsimilor în ficat
și le stimulează metabolizarea) și stimulator al funcției antitoxice a ficatului.
Se folosește în hepatita cronică și stetoza hepatică. Intră în preparatele
combinate Lipovitan, Mecopar forte și Metaspar alături de colină și mai
multe vitamine.
Fosfolipidele sunt o formă biologic activă a lipidelor, care intră în
structura membranelor celulare și se pot folosi în hepatopatii cronice,
steatoză hepatică: Essentiale forte, Esfogran, Hepatofort .
Silimarina este obținută din planta Silybum marianum,
stabilizează membrana hepatocitului, având efect antitoxic. Se folosește în
hepatita cronică.
Mai există un preparat din mai multe plante cu efect hepatoprotector,
dar și coleretic, colecistokinetic numit Liv 52 .
B.X.MEDICAȚIA APARATULUI RESPIRATOR
B.X.1. ANTITUSIVELE
Tusea este un reflex de apărare pentru îndepărtarea unor substanțe
din căile respiratorii. Tusea uscată, neproductivă se datorează iritării
receptorilor tusigeni din pleură sau formațiunilor tumorale.
a. Antitusivele cu acțiune centrală
Opioide: pulberea de Opiu, codeina și dionina. Noscapina este un
alcaloid din Opiu, asemănătoare structural papaverinei, având și efect
bronhodilatator . Compuși sintetici: clofedanol (Calmotusin ) se găsește sub
formă de soluție administrată în picături. La copiii mici, unde opioidele sunt
contraindicate se poate folosi Calmotusin , oxeladina (Paxeladine ) – un
eupneic, care nu deprimă deloc centrul respirator, dextrometorfanul
(Humex, Tusin), butamiratul (Sinecod) .
b. Antitusive le periferice acționează asupra receptorilor tusigeni,
scăzând sensibilitatea acestora. Benzonatatul este un poliglicol înrudit cu
procaina; ceaiurile de plante care conțin mucilagii, de exemplu din flori de
tei, acoperă mucoasa faringiană cu un strat protector.
B.X.2.EXPECTORANTELE
Favorizează îndepărtarea secrețiilor de pe mucoasa căilor respiratorii
sau a unor produse patologice de la acest nivel. Se indică în afecțiuni
bronhopulmonare cu spută vâscoasă, bronșite acute, cronice, mucoviscidoză.
12
FARMACOLOGIE
a. EXPECTORANTE CE ACȚIONEAZĂ PRIN STIMULAREA
SECREȚIILOR FLUIDE
Aceste substanțe își produc efectul prin stimularea activității
glandelor seroase din mucoasa bronșică. Unele, după administrare orală irită
receptorii emeticosensibili din mucoasa gastrică, crescând pe cale reflexă
vagală secreția glandelor bronșice, iar altele se absorb, eliminându-se prin
mucoasa căilor respiratorii, acționând direct asupra celulelor secretorii.
Droguri vegetale expectorante – acționează reflex. Rădăcina de
Ipeca ( Ipecacuanhae radix) conține emetină, un alcaloid. Se folosește sub
formă de infuzie, 0,5 g /150 g apă, 3-5 linguri pe zi. La doze mai mari
produce greață, vărsături. Se mai pot utiliza saponinele conținute în rădăcina
de Primula ( Primulae radix), infuzie 3-5 g/150 g apă, 3-5 linguri pe zi.
Săruri : clorura de amoniu se administrează sub formă de
poțiune, având de asemenea proprietăți acidifiante și diuretice slabe.
Iodura de potasiu stimulează direct și reflex secreția bronșică, fiind
indicată în special în bronșite cronice. Se contraindică la bolnavii cu
tuberculoză (hemoptizie), bronșite acute. Poate produce greață, vomă,
erupții cutanate.
Compuși de guaiacol : guaifenezina (Trecid ) are efect
secretolitic în doză mică, iar în doze mari are efect miorelaxant central.
Guaiacolsulfonatul de K (Sirogal) se folosește mai ales în pediatrie.
Uleiuri volatile se elimină în parte prin căile respiratorii, prin
glande și cu aerul expirat. Au acțiune antiseptică, iar unele spasmolitică.
Câteva uleiuri vegetale stimulează mișcarea cililor, cum este uleiul de
cimbrișor, folosit sub formă de ceaiuri sau inhalații. Alte uleiuri volatile
folosite inhalator: uleiul de mentă, de eucalipt.
b. EXPECTORANTE MUCOLITICE
Aceste substanțe acționează asupra secreției mucoase, desfăcând
diferitele tipuri de legături care determină agregarea macromoleculelor care
formează mucusul, favorizând fluidificarea secrețiilor și ușurarea
expectorației .
Bromhexina (Brofimen ) acționează atât sistemic cât și prin
inhalații. Este puțin toxic, bine tolerat, putându-se administra și la copii.
Ambroxolul (Mucosolvan ) este un metabolit al bromhexinei care lichefiază
mucusul bronșic vâscos, favorizează expectorația, dar și pătrunderea
anumitor antibiotice în secrețiile bronșice.
Acetilcisteina (ACC-200, Fluimucil) lizează mucusul, reduce
vâscozitatea sputei, fiind indicată în infecții respiratorii acute și cronice,
mucoviscidoză, pe cale orală, sub formă de aerosoli și instilații traheale. Se
poate da și la copii sub 2 ani. Erdosteina (Erdomed ) este un derivat
asemănător acetilcisteinei, folosit în tratamentul bronhopneumopatiei
obstructive cronice, administrat oral și sub formă de inhalații.
Carbocisteina (Humex expectorant ) se poate administra și la sugari.
Enzimele proteolitice : tripsina, chimotripsina și dornaza
alfa (Pulmozyme ) se administrează inhalator sub formă de aerosoli.
Vâscozitatea mucusului poate să scadă și prin simpla hidratare și/sau
administrare de bicarbonat de Na.
12
FARMACOLOGIE
B.X.3. SURFACTANTUL
Surfactantul constă dintr-un film tensioactiv, interpus între aer și
stratul lichidian la nivelul alveolelor pulmonare. Permite deschiderea
alveolelor și expansiunea pulmonară în timpul inspirului, evitând colabarea
alveolelor și colapsul pulmonar în timpul expirației. Se indică în profilaxia și
tratamentului sindromului de detresă respiratorie la nou-născuții imaturi.
Principala reacție adversă este creșterea riscului de hemoragie pulmonară.
B.X.4.MEDICAȚIA ANTIASTMATICĂ
Se folosește în tratamentul astmului bronșic și în alte tipuri de
bronhospasm: bronșite spastice, bronhopneumopatie cronică obstructivă.
Astmul bronșic se caracterizează prin crize de dispnee paroxistică
expiratorie, datorită unui spam al musculaturii bronșice, a unui edem al
mucoasei și a unei hipersecreții bronșice (dopuri de mucus obstruează căile
aeriene mici).
•BRONHODILATATOARE
a.Simpatomimeticele bronhodilatatoare
Ele opresc sau evită criza astmatică. Stimularea beta-1 adrenergică
poate cauza tahicardie, aritmii, ischemie miocardică. Stimularea beta-2
adrenergică a fibrelor musculare striate explică tremorul neplăcut al
degetelor. Agitația, anxietatea se datorează stimulării adrenergice centrale.
Beta-2 stimulatoarele selective se administrează sub formă de
aerosoli sau pe cale orală. Salbutamol (Ventolin ) sub formă de aerosoli
presurizați dozați, comprimate, soluție inhalatorie, este cel mai folosit în
criza de astm bronșic. Are durata de acțiune de 4-6 ore după administrare
inhalatorie. Efectele cardiovasculare sunt reduse. Doza maximă este de 8-10
puff-uri. Terbutalina (Bricanyl ) aerosoli, fiole, comprimate. După
inhalare efectul apare rapid și durează 4-6 ore. Fenoterol (Berotec ) are
durată ceva mai lungă de acțiune (6-8 ore). Există un preparat combinat care
conține fenoterol și bromură de ipratropiu, numit Berodual. Pirbuterol
(Maxair ) se dă numai inhalator. Salmeterol (Serevent ) aerosoli presurizați
și discuri pentru inhalație. Are o acțiune de lungă durată (8-12 ore). Se
folosește numai pentru profilaxia crizelor. Se poate asocia cu glucocorticoizi
inhalatori, existând un preparat combinat de salmeterol cu fluticasonă numit
Seretide . Se administrează 2 puffuri la 12 ore. Formoterol (Oxis
Turbuhaler ) sub formă de pulbere pentru inhalare. Are efect rapid de durată
lungă. Se asociază cu glucocorticoidul budesonid în Symbiocort Turbuhaler .
Beta stimulatoarele neselective : izoprenalina (Bronhodilatin ) sub
formă de comprimate sublinguale de 10 mg sau aerosoli 0,5%, are însă multe
efecte adverse: artimii, palpitații, angină pectorală, tremor. Este
contraindicată la astmatici cu cardiopatie ischemică, în infarct miocardic
acut, tahicardie, la sportivi (este o substanță dopantă). Orciprenalina
(Astmopent) aerosoli are o acțiune mai blândă.
Simpatomimetice alfa și beta stimulatoare : adrenalina, folosită
sub formă de injecție subcutanat în doză de 0,5 mg în criza de rău astmatic.
12
FARMACOLOGIE
Efedrina are acțiune mai slabă, de durată lungă, fiind folosită ca medicație
de fond, pentru prevenirea crizelor.
b.Parasimpatoliticele
Ipratropiul (Atrovent ) este un anticolinergic de sinteză,
bronhodilatator, cu efect lent și durabil. Se administrează sub formă de
aerosoli, de 3-4 ori pe zi. Efectele adverse: creșterea ușoară a
hiperreactivității bronșice la întreruperea tratamentului. Intră în preparatul
combinat Berodual alături de fenoterol, cu efect bronhodilatator marcat și de
durată lungă. Bromura de tiotropium (Spiriva ) capsule pentru
inhalație, care se poate administra în priză unică. Bromura de
oxitropium este asemănătoare cu ipratropiul.
c. Bronhodilatatoarele directe – teofilina este un alcaloid din
frunzele de ceai (Thea sinensis), înrudit cu cafeina. Se găsește sub formă de
preparat retard teofilina retard (Teotard )- capsule care se administrează
la 12 ore interval și s ub formă solubilă, aminofilina (Miofilin ). Aminofilina
are efect bronhodilatator de intensitate moderată. Stimulează respirația și
crește forța contractilă a miocardului. La nivelul musculaturii striate
(diafragm, mușchii respiratori ajutători) este crescută forța de contracție.
Potențează efectul glucocorticoizilor. Se administrează oral, i.v. sau
intrarectal. Injectarea intravenoasă este necesară în criza astmatică care nu
cedează la simpatomimetice și la bolnavii cu rău astmatic. Se injectează lent
(în 10-20 minute) 5 mg/kgc pentru a nu provoca aritmii. Injectarea
intravenoasă rapidă poate fi cauză de colaps, aritmii severe, chiar moarte
subită. Este contraindicată asocierea cu simpatomimetice beta-stimulatoare
neselective (pot apare aritmii grave).
•ANTIALERGICE ȘI ANTIINFLAMATOARE
a.Antialergice
Inhibitoarele degranulării mastocitare produc stabilizarea
mastocitelor sensibilizate, cu împiedicarea eliberării mediatorilor
bronhoconstricției, inflamației și anafilaxiei. Se folosesc în tratamentul de
fond al astmului bronșic alergic. Cromoglicatul disodic (Intal)
administrat înaintea crizei împiedică declanșarea crizei de astm alergic. Se
dă sub formă de pulbere cu turboinhalerul, nebulizări sau spray – 2 puffuri
de 4 ori pe zi. Reacții adverse: iritație traheo-bronșică, tuse, cefalee, greață,
edem laringian, gust neplăcut. La administrare repetată poate apare
agravarea astmului și reacții alergice (erupții cutanate, reacții anafilactice).
Nedocromil sodic (Tilade ) suspensie pentru aerosoli, este asemănător,
dar are eficacitate mai mare. Nu se folosește decât la copii peste 12 ani.
Ketotifenul (Frenasma, Zaditen ) este un antihistaminic H1 și inhibitor al
degranulării mastocitare. Se dă oral, mai ales la copii. Efectul apare după 2-3
luni de tratament. Efecte adverse: sedare, somnolență, creștere în greutate.
Potențează efectul deprimantelor sistemului nervos central.
Modificatorii de leucotriene sunt antagoniști ai receptorilor pentru
leucotriene și inhibitori ai sintezei leucotrienelor. Se indică în forme medii la
bolnavii care nu folosesc glucocorticoizi inhalatori. Nu se folosesc în
tratamentul crizei de astm. Antagoniștii receptorilor pentru leucotriene sunt
montelukast , zafirlukast, pranlukast . Aceștia blochează receptorii
12
FARMACOLOGIE
pentru leucotriene, care au efect bronhoconstrictor puternic, stimulează
secreția de mucus, favorizează formarea edemului. Montelukastul
(Singulair ) se folosește în tratamentul de fond în astmul cronic, profilaxia
bronhospasmului indus de efort, astm sensibil la aspirină. Se poate asocia cu
beta-2 stimulatoare sau glucocorticoizi inhalatori. Zileutonul este un
inhibitor al sintezei leucotrienelor . Se folosește în bronhospasm indus de
antigen și de efort. Prezintă toxicitate hepatică cu creșterea enzimelor
hepatice în primele 2 luni de tratament.
b.Glucocorticoizii în astmul bronșic . Având în vedere că
astmul bronșic este o boală inflamatoare cronică, în tratamentul său un loc
foarte important îl ocupă antiinflamatoarele, iar cel mai mare beneficiu al
glucocorticoizilor îl reprezintă mai ales acțiunea lor antiinflamatoare. Un
important progres al terapiei astmului s-a produs în anii ’70 prin
introducerea glucocorticoizilor inhalatori. Aceștia reprezintă medicația de
primă linie pentru tratamentul de fond în toate formele de astm bronșic.
Preparatele injectabile intravenos sunt indicate în crizele de astm
severe, în starea de rău astmatic. Cel mai folosit este hidrocortizonul
hemisuccinat (100-500 mg injectate lent la fiecare 2-8 ore). Se mai poate
administra metilprednisolon sodiu succinat . Terapia trebuie să fie de
scurtă durată (2-3 zile) pentru a nu provoca reacții adverse. Pentru
prevenirea ulcerațiilor peptice gastroduodenale se dau antiacide sau
antisecretoare gastrice. Preparatele sistemice care se injectează
intramuscular se folosesc ca alternativă la terapia per os în tratatment de
maximum 3 luni sau la corticodependenți, însă riscul deprimării
corticosuprarenalei este mare. Un exemplu este metilprednisolonul
acetat suspensie injectat i.m. în doză de 40-80 mg la 4 săptămâni.
Glucocorticoizii orali se folosesc în astmul sever care nu răspunde la
beta-stimulatoare și în astmul corticodependent. Se administrează pe
perioade scurte pentru a preveni hipocorticismul endogen. Prednisonul se
dă inițial în doze mari de 30-40 mg/zi în priză unică matinală, iar după
ameliorarea simptomelor se reduce cu 5 mg la 5 zile până la 15 mg pe zi, iar
apoi cu 2,5 mg la 10 zile până la doza eficientă minimă de 10 mg pe zi. Se
preferă însă metilprednisolonul, care are efect mineralcorticoid minim în
doză de 0,5 mg/kg. Reacțiile adverse: retenție hidrosalină, HTA, edeme,
osteoporoză, diabet steroidic, obezitate, miopatie cortizonică, vergeturi,
cataractă, oprirea creșterii la copii. Se recomandă o dietă hiposodată,
hipoglucidică, hipolipidică, bogată în proteine, monitorizându-se periodic
tensiunea arterială, potasemia și glicemia.
Glucocorticoizii inhalatori au eficacitate crescută și efecte adverse
reduse. Preparate: beclometazona dipropionat (Becotide, Beclomet )
aerosoli; fluticasona (Flixotide inhaler ) aerosoli și pulbere pentru inhalații ;
triamcinolon acetonid (Azmacort inhaler ) sol. pentru inhalații;
budesonid (Pulmicort turbuhaler ) aerosoli și pulbere pentru inhalații;
mometazon . Realizează un control superior al simptomelor față de beta-2
stimulatoarele selective și scad necesarul folosirii acestora. De asemenea,
scad necesarul folosirii de glucocorticoizi pe cale orală. Ameliorează funcțiile
pulmonare și calitatea vieții pacientului. După utilizare mai îndelungată pot
12
FARMACOLOGIE
reduce hiperreactivitatea bronșică. Nu se folosesc în criza de astm bronșic și
în astmul sever corticodependent. Se administrează de obicei câte 2 puffuri
odată de 2-4 ori pe zi. Reacțiile adverse: candidoză bucală (se previne prin
clătirea cavității bucale cu soluție de bicarbonat de sodiu după inhalare);
disfonie, reducerea densității osoase la femei. Se indică în forme medii și
severe de astm bronșic pentru profilaxia crizelor. Se contraindică în
tuberculoza pulmonară.
B.XI.MEDICAȚIA APARATULUI CARDIOVASCULAR
B.XI.1..MEDICAȚIA INSUFICIENȚEI CARDIACE
Insuficiența cardiacă este unul dintre sindroamele întâlnite cel mai
des în practică. Apare când inima nu poate asigura tuturor organelor un
aport de sânge conform necesarului, ceea ce duce la apariția fatigabilității,
dispneei sau edemelor. Insuficiența cardiacă congestivă poate fi rezultatul
final aproape al oricărei afecțiuni cardiace. Cele mai frecvente cauze sunt
afecțiunile coronariene (infarc miocardic acut, complicații ale infarctului,
ischemia cronică), afecțiunile valvulare , hipertensiunea arterială ,
cardiomiopatiile . Alte cauze mai rare sunt afecțiuni cardiace congenitale,
tumori cardiace, afecțiuni ale pericardului, infecții sau hipertensiunea
pulmonară.
Clasificarea NYHA , propusă de New York Heart Association, cuprinde
patru clase și este des folosită în practică :
clasa I: fără limitarea activității. Activitatea fizică uzuală nu determină
apariția fatigabilității, a dispneei sau a palpitațiilor.
clasa II: limitarea ușoară a activității fizice. Acești pacienți nu prezintă
simptome în repaus, dar activitatea fizică uzuală determină apariția
fatigabilității, a dispneei, a palpitațiilor sau a anginei.
clasa III: limitare marcată a activității fizice. Deși pacientul este
asimptomatic în repaus, o activitate fizică sub cea uzuală determină
apariția fatigabilității, a dispneei, a palpitațiilor sau a anginei.
clasa IV: simptomatic în repaus.
Obiectivele pe termen scurt al tratamentului insuficienței cardiace
sunt corectarea tulburărilor hemodinamice, ameliorarea simptomatologiei și
îmbunătățirea calității vieții bolnavului. Pe termen lung se urmărește
întârzierea apariției și progresiei disfuncției ventriculare și prelungirea vieții
bolnavului.
Tratamentul insuficienței cardiace cuprinde: tratamentul bolii
de bază; prevenirea și tratamentul factorilor precipitanți; controlul stării de
insuficiență cardiacă congestivă, care, se poate realiza prin: tratament
nefarmacologic – măsuri generale (educarea pacienților și a familiei,
întreruperea fumatului, dieta hiposodată, scăderea ponderală cei
supraponderali) sau transplantul cardiac precum și prin tratament
farmacologic .
12
FARMACOLOGIE
În tratamentul farmacologic modern al insuficienței cardiace se
folosesc următorii compuși:
Medicamente inotrop pozitive (digitalice și nedigitalice):
stimulează forța de contracție și ameliorează deficitul de pompă cardiacă
Compuși care scad presarcina : nitrații organici, diureticele
Vasodilatatoare : inhibitorii enzimei de conversie și blocanții
receptorilor AT-1 ai angiotensinei; dihidralazina
Beta-blocanții adrenergici : reduc frecvența cardiacă, remodelarea și
reacțiile adverse date de cantitățile mari de catecolamine
TONICARDIACELE
Tonicardiacele sau cardiotonicele sunt substanțe care cresc forța și
viteza contracției miocardice, măresc randamentul cardiac, combat
decompensarea cardiacă. Reprezintă cele mai importante medicamente
pentru corectarea tulburărilor hemodinamice prin deficit de pompă cardiacă,
în special în insuficiența cardiacă. Majoritatea medicamentelor din grupa
tonicardiacelor sunt de origine vegetală, având structură glicozidică. Primele
medicamente au fost frunzele de Digitalis purpurea , care la sfârșitul
secolului XVIII (1785) au fost studiate de Withering (Scoția). Principalele
medicamente din această clasă se obțin din frunzele de Digitalis purpurea și
Digitalis lanata , numindu-se de aceea și digitalice . Principiile active
responsabile de efectul farmacodinamic se numesc glicozide .
EFECTELE FARMACODINAMICE
Principala acțiune constă în stimularea contracției miocardice –
acțiune inotrop pozitivă. Acest efect se exercită direct asupra fibrei
musculare, mai ales în cazul cordului hipodinamic. Se ameliorează
randamentul energetic al cordului, scade consumul de oxigen miocardic.
Efectul cronotrop negativ , adică scăderea frecvenței cardiace, se
datorează predominant creșterii tonusului vagal. Hemodinamic, acest efect
este important. Sistola decurge mai repede, ciclul cardiac va fi mai lung,
diastola se prelungește, de asemenea perioada de umplere a ventriculilor,
cordul va putea arunca în circulație cantități mai mari de sânge.
Efectul dromotrop negativ , adică încetinirea conducerii la nivelul
nodului atrioventricular și în fasciculul His se datorează în parte stimulării
vagale.
Efectul batmotrop pozitiv (creșterea excitabilității miocardice)
este de ordin toxic. Electrocardiografic apar bradicardia, scurtarea sistolei
electrice (intervalul Q-T), creșterea intervalului P-Q sau P-R, la doze mai
mari apar tulburări de repolarizare: turtirea undei T, subdenivelarea
segmentului S-T, apoi apar aritmii heterotope, extrasistole bigeminate,
trigeminate.
Efectul tonotrop pozitiv este discutabil. Dimensiunile cordului
scad în urma medicației tonicardiace. Aceasta se datorează creșterii forței
contractile (efect inotrop pozitiv) mai degrabă. În caz de intoxicație se
produce o relaxare incompletă a cordului și chiar oprirea lui în contractură
sistolică.
13
FARMACOLOGIE
Mecanismul de acțiune al tonicardiacelor – la nivel intracelular
se constată un sinergism al tonicardiacelor cu ionii de calciu, ele mărind
disponibilul de ioni de calciu în celulele miocardice.
Tabloul clinic al supradozării . Indicele terapeutic al
tonicardiacelor este mic. Dozele terapeutice sunt apropiate de cele toxice. O
doză care la un anumit bolnav este terapeutică, la altul produce fenomene de
supradozare. Frecvența reacțiilor adverse la bolnavii digitalizați este de 12-
20%. Fenomenele se pot clasifica în 3 mari sindroame:
Sindromul digestiv – se caracterizează prin inapetență, greață, vomă,
semne care apar precoce și se datorează excitării centrului vomei. De
asemenea apar colici abdominale, consecința pierderilor de potasiu, diaree.
Sindromul central-nervos – amețeli, stare de confuzie, cefalee,
adinamie, discromatopsie (halou verde în jurul obiectelor, scântei în câmpul
vizual).
Sindromul cardiovascular – se caracterizează prin bradicardie
accentuată (sub 60), tulburări de conducere atrioventriculare (bloc
atrioventricular), aritmii, extrasistole bigeminate, trigeminate, tahicardie
ventriculară ce poate evolua spre fibrilație ventriculară.
Tratamentul supradozării : în cazuri ușoare se oprește medicația,
iar în cele grave se administrează atropină pentru combaterea vagotoniei,
antiaritmice: fenitoină, xilină, aspartat de potasiu și magneziu ( Aspacardin )
pentru corectarea hipopotasemiei, chelatoare de calciu (edetamina, acid
edetic) pentru scăderea calcemiei, anticorpi antidigitalici.
Indicațiile terapeutice :
-insuficiența cardiacă congestivă, eventual în asociere cu
diuretice și vasodilatatoare;
-la cardiaci nedecompensați, profilactic, în condiții de
suprasolicitare: naștere, intervenții chirurgicale, febră
ridicată;
-în unele tahiaritmii supraventriculare: fibrilație atrială, pe
care o transformă în bradiaritmie, hemodinamic mai
avantajoasă pentru cord, de asemenea în flutter atrial pe care-
l transformă în fibrilație atrială;
-în edemul pulmonar acut
Contraindicațiile : supradozarea; hiperexcitabilitatea ventriculară
(risc de aritmii); cardiomiopatia obstructivă (prin creșterea tonusului
îngreunează golirea ventricolului); pericardita constrictivă; asocierea cu
săruri de calciu și simpatomimetice.
Numai cca 15% din glicozidele tonicardiace ajung să se lege de
proteinele din miocard, restul ajung în alte țesuturi. În decompensarea
cardiacă administrarea începe cu așa numita doză de atac , care se poate
continua timp de 3-5 zile pentru preparatele cu acțiune lentă și durabilă sau
doar 1-2 zile pentru preparatele cu acțiune rapidă, realizând digitalizarea
adică atingerea dozei de saturație , după care se continuă cu administrarea
dozei de întreținere, adică înlocuirea cantității eliminate zilnic.
13
FARMACOLOGIE
În funcție de proprietățile fizico-chimice ale glicozidelor
tonicardiacele se clasifică în 2 grupe: cu acțiune lentă și durabilă; cu acțiune
rapidă și durată medie.
a.Tonicardiace cu acțiune lentă și durabilă
Digitoxina (Digitalin) soluție 1‰ (1 ml=1 mg=50 picături).
Digitoxina este o glicozidă foarte lipofilă, se absoarbe aproape complet din
tubul digestiv (peste 95%), se leagă în proporție mare de albumina
plasmatică (peste 90%), difuzează lent în țesuturi. Efectul este persistent.
Ritmul eliminării zilnice este de 7% din cantitatea existentă în organism.
Timpul de înjumătățire este de 6-7 zile, persistența efectului după încetarea
tratamentului este de 2-3 săptămâni. Are o mare tendință la acumulare.
Preparatul produce o bradicardie marcată. Posologia: Doza de atac: 0,3-0,4
mg/zi , 3-5 zile; Doza de saturație: 1,5 mg; Doza de întreținere: 0,1–0,15
mg/zi.
Digitalis sau Digitalis purpureea folium pulvis titrati – comprimate
cu 0,1 g din pulberea titrată din frunzele de degețel roșu. Dozele sunt de
1000 de ori mai mari ca la digitoxină, fiind folosite pe cale orală sau rectală
pentru prepararea supozitoarelor.
Acetildigitoxina (Nidacil) prezintă o absorbție bună, rata epurării
zilnice este de 10%, efectul persistă 2 săptămâni după încetarea
tratamentului. Posologia: D.atac : 0,4 -0,8 mg/zi; D.satur.: 2 mg; D. întreț.:
0,2 mg/zi.
b. Tonicardiace cu acțiune rapidă și durată medie
Digoxinul , cel mai frecvent utilizat preparat, se găsește condiționat
sub formă de fiole, comprimate și picături pentru uz intern. Se administrează
intravenos în urgențe (insuficiență ventriculară stângă, tahiaritmii
supraventriculare). Digoxina are o biodisponibilitate de 60-80% după
administrare orală. Se leagă cca 20% de proteinele plasmatice. Efectul apare
repede, după injectare intravenoasă în 15-20’. Rata epurării zilnice este de
20-25%, t 1/2 este de 36 ore, persistența efectului este de 5-6 zile. Se elimină
sub formă nemetabolizată, astfel în insuficiența renală cronică poate duce la
intoxicații. Posologia: D.atac: 0,5 – 1 mg/zi; D.satur.: 2 mg parenteral/2,5 mg
oral; D.întreț.: 0,25 – 0,5 mg/zi.
Lanatozid C se folosește mai ales oral, având o biodisponibilitate
mai redusă decât digoxinul (40-50% din doza ingerată). T 1/2, legarea de
proteinle plasmatice, durata acțiunii sunt asemănătoare cu ale digoxinei.
Posologia: D. atac: 0,5-2 mg/zi; D. satur.: 5 mg; D. întreț.: 0,5 mg/zi.
Deslanozid se găsește sub formă de fiole 0,4 mg pentru injectare
intravenoasă. D.atac: 0,6-0,8 mg/zi; D.satur.: 2 mg; D.întreț.: 0,4 mg pe zi
din 2 în 2 zile.
13
FARMACOLOGIE
Alte medicamente folosite în insuficiența cardiacă, pentru
ameliorarea condițiilor hemodinamice de lucru ale cordului: nitrații
organici (nitroglicerina, izosorbid dinitratul ), care produc în principal
venodilatație și reduc presarcina; diureticele (furosemid,
spironolactona ) care c resc diureza, cu scăderea volumului plasmatic și
reducerea presarcinii, dar nu produc o reducere a debitului cardiac;
dihidralazina , un vasodilatator arteriolar; inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei (captopril, enalapril, fosinopril, ramipril, benazepril,
zofenopril, cilazapril ) și antagoniștii angiotensinei II (valsartan,
irbesartan, candesartan, telmisartan ) care au rolul de a reduce
postsarcina, presarcina, tonusul simpatic, remodelarea ventriculară,
crescând durata de viață a acestor bolnavi și beta-blocanții adrenergici
(metoprolol, carvedilol, bisoprolol, nevibolol ), care reduc frecvența
cardiacă, remodelarea și reacțiile adverse date de cantitățile mari de
catecolamine.
B.XI.2.STIMULATOARELE RITMULUI ȘI CONTRACTILITĂȚII MIOCARDICE
O serie de medicamente stimulante ale contracției miocardice –
inotrop pozitive – au caracteristici farmacodinamice și mecanism de acțiune
diferite de cele ale digitalicelor. Pe lângă efectul inotrop pozitiv au și efect
cronotrop și dromotrop pozitiv. Se folosesc în anumite forme acute de
insuficiență cardiacă în anumite tulburări de conducere și bradicardii
excesive.
a.SIMPATOMIMETICELE – acționează mai ales asupra
receptorilor beta-1, stimulând contracția miocardului și crescând frecvența
bătăilor inimii, cu mărirea debitului cardiac. Adrenalina , un alfa și beta
stimulator este indicată în caz de resuscitare cardiacă, când se injectează
intravenos lent cu prudență în doză de 0,5 mg (la nevoie intracardiac 0,1-0,2
mg). Izoprenalina , beta stimulator neselectiv, are efect inotrop pozitiv
însoțit de creșterea nedorită a frecvenței cardiace, dar cu ameliorarea
conducerii atrioventriculare. Este indicată în unele forme de șoc cu debit
cardiac scăzut, în sincopa cardiacă, în bradicardii excesive, în caz de bloc
atrioventricular complet cu sindrom Adam Stokes. Dopamina este un
medicament important care a luat locul izoprenalinei în șocul cardiogen. În
doze mici acționează pe receptorii beta-1 din cord, stimulând contractilitatea
și ducând la creșterea debitului cardiac. De asemenea, stimulează receptorii
dopaminergici din teritoriul splanhnic și renal, producând vasodilatație,
ameliorând circulația renală, menținând filtrarea chiar în condiții de șoc. În
doze mari efectul se extinde asupra receptorilor alfa, producând o descărcare
de noradrenalină din stocuri, cu creșterea tonusului vascular, vasoconstricție
periferică și creșterea tensiunii arteriale. Prin reglarea vitezei de perfuzie se
modifică și caracterul efectului. Este un medicament deosebit de util în șoc
cardiogen, când debitul cardiac scade brusc. Dobutamina este un derivat
sintetic de dopamină, cu acțiune beta1-stimulantă electivă. Crește
contractilitatea miocardului, provoacă tahicardie moderată, favorizează
conducerea atrioventriculară, mărește ușor presiunea arterială. Este indicată
în cazuri selecționate de insuficiență ventriculară stângă -prin infarct
13
FARMACOLOGIE
miocardic, la coronarieni. Efedrina se poate folosi uneori, dar predomină
efectul vascular, fiind utilizată la bolnavi cu hipotensiune arterială.
b. METILXANTINELE – teofilina, teobromina . Se folosește mai
ales aminofilina (Miofilin) . Stimulează slab miocardul, crește circulația
coronariană, dar și mai mult stimulează cronotropismul, mărind consumul
de oxigen la inimii. La periferie produce vasodilatație, cu scăderea rezistenței
periferice ce contracarează creșterea debitului cardiac. La doze mari
tensiunea arterială poate să scadă. Se utilizează în stări de insuficiență
ventriculară stângă cu dispnee paroxistică nocturnă, în cardiomiopatii
nedecompensate prin creșterea irigației sangvine a miocardului. Doza este de
5-6 mg/kgc – oral 100-300 mg, i.v. foarte lent 200 – 500 mg. Provoacă
iritație gastrică, stări de excitație, insomnie, la copii chiar convulsii
epileptiforme. Injectarea intravenoasă impune multă prudență, deoarece au
fost semnalate aritmii severe, colaps, chiar moarte subită.
c.GLUCAGONUL – este hormonul pancreatic hiperglicemiant, cu
structură peptidică. Stimulează contracția miocardului și mărește frecvența
cardiacă, crescând debitul cardiac. Se introduce în perfuzie intravenoasă,
fiind folosit în șocul cardiogen prin infarct. Poate provoca greață și vomă.
d. AMRINONA ȘI MILRINONA – au efect inotrop pozitiv intens,
cu creșterea debitului cardiac, a frecvenței cardiace, vasodilatație periferică.
Se indică în insuficiența cardiacă congestivă severă, cazuri refractare la
digitalice asociate cu diuretice și vasodilatatoare, dar și în insuficiență
cardiacă acută consecutivă chirurgiei cardiace. Se pot administra oral sau în
perfuzie intravenoasă. Au acțiune proaritmogenă.
e.PARASIMPATOLITICELE – se folosesc pentru ameliorarea
tulburărilor funcționale de conducere, respectiv în bradicardii de origine
vagală. Atropina se folosește în prenarcoză pentru inhibarea reflexelor
cardioinhibitorii, în caz de vagotonie marcată.
B.XI.3.MEDICAȚIA ANTIARITMICĂ
Antiaritmicele sunt medicamente utile pentru profilaxia și
tratamentul aritmiilor cardiace ectopice. Au eficiență mai mare în cazul
fibrilației atriale, flutterului atrial, extrasistolelor atriale și ventriculare,
tahicardiei paroxistice supraventriculare. Clasificarea antiaritmicelor se face
conform clasificării Vaughan – Williams în 4 grupe principale , la care se mai
adaugă o a cincea.
CLASA I : MEMBRAN-STABILIZATOARELE
Chinidina este primul antiaritmic introdus în terapie. Este izomerul
dextrogir al chininei. Din punct de vedere farmacodinamic toate efectele sale
sunt mai slabe decât ale chininei, cu excepția celor cardiace (acționează mai
selectiv). Inhibă influxul ionilor de sodiu în faza 0 a potențialului de acțiune
prin interferarea cu funcția canalului de sodiu din sarcolemă. Scade
automatismul, întârzie conducerea impulsurilor atrioventriculare și
intraventriculare (efect dromotrop negativ). Are și efect parasimpatolitic
(vagolitic). Poate favoriza restabilirea ritmului sinusal în anumite forme de
tahiaritmii, în care concomitent deprimă centrii ectopici. La periferie dilată
vasele, astfel că în cazul administrării parenterale produce hipotensiune
13
FARMACOLOGIE
marcată. Indicațiile terapeutice: chinidina este un antiaritmic cu spectru
larg. Astfel se folosește în aritmii ventriculare și supraventriculare:
extrasistole, fibrilație atrială (consolidarea efectelor după defibrilare
electrică), flutterul atrial, crizele de tahicardie paroxistică supraventriculară
sau ventriculară. Efecte adverse și contraindicații: în bloc atrioventricular,
contraindicație absolută; poate declanșa aritmii ventriculare fatale (asistolie,
fibrilație); decompensarea cardiacă netratată; boala nodului sinusal (se
poate opri cordul); hipersensibilitate la chinidină-este o contraindicație. În
doze mari sau la indivizi sensibili apar efecte central-nervoase: hipoacuzie,
tulburări de vedere – ambliopie, cefalee, amețeli; tulburări digestive – greață,
vomă, diaree; hipersensibilitate alergică – hipotensiune arterială și mai
accentuată, purpură, hemoliză, febră. Sindromul toxic cauzat se numește
cinconism , și apare la unii indivizi chiar la doze terapeutice. Are efect
inhibitor asupra joncțiunii neuromusculare, favorizând relaxarea fibrelor
musculare striate. Se impun din acest motiv precauții la miastenici. La
nivelul miometrului poate stimula contractilitatea în doze mici, de aceea este
contraindicată în graviditate. Posologia: se administrează în doză de 200-
400 mg odată, care se poate repeta de 2-4 ori pe zi. În tratamentele de lungă
durată doza pe zi este mai mică decât doza pentru reconvertirea la ritmul
sinusal, când doza pe zi este de 1,5-2 g. Suprimarea fibrilației se face numai
în cazuri recente, deoarece în formele vechi pot apare embolii.
Procainamida este asemănătoare. Este un anestezic local mai slab
ca procaina. Are efect inotrop negativ mai slab decât chinidina. Nu are efect
parasimpatolitic. Deprimă mai puțin conductibilitatea. Se folosește în aritmii
acute (intervenții pe cord, cateterism cardiac). Se poate administra
parenteral la nevoie. Efecte adverse: alergie, sindrom lupic prin mecanism
imunopatogen, hipotensiune arterială, confuzie, creșterea excitabilității.
Disopiramida are proprietăți asemănătoare chinidinei. Este mai
bine suportată. Are efectul parasimpatolitic cel mai marcat (de dezinhibare a
nodului sinusal). Are efect inotrop negativ.
Ajmalina este un alcaloid din Rauwolfia serpentina . Are o durată
scurtă de acțiune. Se utilizează numai parenteral.
Lidocaina (Xilina) se indică în tahiaritmii ventriculare, accese de
tahicardie, extrasistole, inclusiv cele din infarctul miocardic acut, în
chirurgia cardiovasculară, cateterism, intoxicația digitalică. Efectele adverse:
hipersensibilitate alergică, dezorientare, convulsii în doze mari, hipotensiune
arterială. Este contraindicată în caz de hipersensibilitate alergică, tulburări
de conducere mai grave, hipotensiune arterială. Curativ se administrează
intravenos în bolus sau în perfuzie. Doza pentru injecții este de 1-2 mg/kgc,
eventual 4 mg, iar în perfuzie 1-4 mg/minut. Preventiv se injectează
intramuscular, sau în cazuri mai ușoare se administrează oral.
Fenitoina are proprietăți asemănătoare, dar efect mai lung. Este
indicată în aritmii cauzate de supradozarea de digitalice.
Mexiletina (Mexitil) este un antiaritmic cu o durată de acțiune mai
lungă, se administrează oral în doză de 200-400 mg de 3 ori pe zi. Este
indicată în aritmiile ventriculare din cadrul bolii coronariene sau produse de
13
FARMACOLOGIE
digitalice. Poate provoca greață, vomă, amețeli, hipotensiune arterială,
bradicardie, convulsii.
Flecainida se folosește în cazuri refractare la alte antiaritmice. La
fel propafenona , care are și efect anticalcic.
CLASA A II-A : BETA-BLOCANȚII ADRENERGICI
Împiedică fenomenele cardiostimulatoare provocate de inervația
simpatică și catecolamine. Sunt indicate în tahicardii sinusale, tahiaritmii
supraventriculare, aritmii diverse, de origine simpatocatecolaminergică: în
emoții, efort, hipertiroidie. Ca reacții adverse pot provoca bradicardie, bloc,
deprimarea conducerii miocardice mergând până la decompensare. Astmul
bronșic reprezintă o contraindicație. Propranololul are și o oarecare
acțiune membran-stabilizatoare minoră. Se administrează oral în doză de
40-120 mg pe zi, dar în urgențe se poate introduce intravenos cu prudență în
doză de 1-2 mg. Acebutololul, atenololul, metoprololul sunt beta-blocante
care au cardioselectivitate, dar folosirea la bolnavii astmatici impune totuși
prudență.
CLASA A III-A: A AMIODARONEI
Amiodarona (Cordarone ) este un compus iodat de sinteză cu
proprietăți antiaritmice și antianginoase. Provoacă prelungirea repolarizării.
Are o durată de acțiune foarte lungă, acumulându-se în organism, t 1/2 fiind de
4-8 săptămâni. Este indicat în aritmii rebele la alte tratamente. Utilizarea
îndelungată fără pauze poate determina apariția de depozite corneene
pigmentare și hipotiroidie. Bradicardia, bolile tiroidiene constituie
contraindicații.
Bretiliul se folosește pentru tratamentul aritmiilor ventriculare
grave, al fibrilației ventriculare, în perfuzie intravenoasă. Provoacă greață,
vomă, bradicardie, hipotensiune.
CLASA A IV-A: BLOCANȚII CANALELOR CALCIULUI (BCC)
Acționează prin inhibarea influxului ionilor de calciu, respectiv
blocarea canalelor de calciu din sarcolemă. Există trei clase importante de
blocanți ai canalelor de calciu. Verapamilul (Isoptin ) are efect inotrop,
cronotrop și dromotrop negativ. La periferie scade rezistența periferică la
nivel arterial și arteriolar, producând vasodilatație. Această scădere a
rezistenței periferice duce la scăderea tensiunii arteriale, ceea ce determină o
activare a reflexelor cardiostimulatoare, care contracarează acțiunea
deprimantă directă a medicamentului asupra frecvenței cardiace,
conductibilității și contractilității miocardice, deci efectele cardiodepresive
sunt în parte diminuate. Se administrează oral în doză de 40-80 mg, iar în
urgențe se injectează intravenos lent 5 mg. Ca efecte adverse produce
tulburări în caz de insuficiență ventriculară, tulburări de conducere de gradul
II și III. Nu se recomandă asocierea cu beta-blocanți deoarece se accentuează
efectul cardiodepresiv. Diltiazemul este un compus asemănător cu efect
vasodilatator mai marcat.
V. Alte substanțe antiaritmice : tonicardiacele se folosesc în
tahicardii supraventriculare datorită creșterii tonusului vagal. Ionii de
potasiu și magneziu au efect antiaritmic în anumite tipuri de aritmii
13
FARMACOLOGIE
(dismetabolice). Adenozina (Fosfobion) are efect inhibitor la nivel
supraventricular și al conducerii atrioventriculare.
B.XI.4.MEDICAȚIA CARDIOPATIEI ISCHEMICE
Antianginoasele sunt medicamente capabile se calmeze durerea sau
să evite apariția crizelor de angină pectorală. În timpul crizei anginoase
apare un dezechilibru între consumul de oxigen și aportul de oxigen.
Medicamentele antianginoase restabilesc acest echilibru.
Medicamentele antianginoase acționează prin:
-ameliorarea aportului de sânge în coronare
-scăderea consumului de oxigen
a.NITRAȚII ORGANICI ȘI SUBSTANȚELE
ASEMĂNĂTOARE
Nitrații organici produc vasodilatație mai ales în jumătatea
superioară a corpului, interesând îndeosebi venele și mai puțin arteriolele;
munca inimii este ușurată, diminuează consumul de oxigen al miocardului.
Intervine, de asemenea, o acțiune coronarodilatatoare avantajoasă, deoarece
interesează vasele mari coronariene. Cele mai sensibile vase la acțiunea
nitraților sunt venele și venulele, ducând astfel la scăderea întoarcerii
venoase. În doze mari se poate produce prin scăderea rezistenței periferice
hipotensiune arterială marcată, care poate declanșa tahicardie reflexă. De
asemenea, sunt relaxate bronhiile, tubul digestiv, dar mai slab. Poate fi
combătut și spasmul sfincterului Oddi. Mecanismul efectului antianginos se
explică astfel: prin scăderea întoarcerii venoase ca urmare a dilatării vaselor
de capacitanță este redusă presarcina. Ca urmare a scăderii rezistenței
periferice în urma dilatării arteriolelor scade postsarcina. Astfel scade
travaliul cardiac și se reduce consumul de oxigen. Se ameliorează distribuția
sângelui în favoarea zonelor ischemice subendocardice, prin dilatarea
coronarelor crește fluxul sangvin, spasmele sunt îndepărtate.
Nitroglicerina este un lichid uleios volatil. Se administrează
sublingual, perlingual în criză în doză unitară de 0,5 mg sub formă de
comprimate, soluție alcoolică 1%, din care bolnavul ia odată 3 picături sau
aerosol din care se administrează un puff -0,4 mg. Efectul se instalează într-
un minut și este maxim la 10 minute, durează cca 30 minute. După înghițire
suferă o metabolizare intensă presistemică și efectul nu apare prompt. Se
poate administra și intern, efectul menținându-se cca 4 ore. Există și forme
retard care permit administrarea a două doze pe zi. Pe această cale
nitroglicerina se folosește pentru tratamentul de fond al anginei pectorale. Se
mai poate folosi sub formă de unguente aplicate pe piele sau plasturi (TTS),
cu efect prelungit indicate tot pentru tratamentul de fond al anginei
pectorale și în insuficiența cardiacă. Se mai poate introduce în perfuzie
intravenoasă, mai ales în insuficiența cardiacă. Efectele adverse:
vasodilatație cutanată, căldură, roșeață, cefalee pulsatilă (datorită
13
FARMACOLOGIE
vasodilatației craniene). Administrarea îndelungată transcutanată sub formă
de plasture duce la instalarea toleranței, adică la scăderea eficacității
terapeutice, dar dispare după o pauză de 8-10 ore. Dacă durerea anginoasă
nu cedează îm 30 minute este vorba fie de durere de altă origine, fie de
instalarea unui infarct miocardic acut.
Nitrați cu acțiune prelungită – se folosesc mai ales pentru prevenirea
crizelor.
Izosorbid dinitratul (Isodinit, Maycor ) se administrează oral,
sublingual sau prin înghițire, efectul durând 2-4 ore. Doza pe cale
sublinguală este de 5-10 mg, iar pentru înghițire de 10-20 mg odată. Se
folosește mai ales pentru prevenirea crizelor. În ficat se metabolizează într-
un metabolit activ, care se scindează mai lent: izosorbid mononitrat, care se
folosește și ca atare.
Pentaeritritil tetranitrat (Nitropector ) se administrează oral prin
înghițire în doză de 20-40 mg odată, pentru prevenirea crizelor anginoase.
Molsidomina (Corvaton) are proprietăți farmacodinamice
asemănătoare nitraților organici. Provoacă venodilatație cu diminuarea
întoarcerii venoase, micșorarea tensiunii parietale a ventriculului stâng și
reducerea consecutivă a consumului de oxigen al miocardului. Produce
dilatarea coronarelor, relaxează coronarele spastice și favorizează
aprovizionarea cu sânge oxigenat a zonelor ischemice. Nu produce toleranță.
Se administrează oral, în doză de 1-4 mg de 2-4 ori pe zi. Se poate administra
și sub formă retard, iar în urgențe intravenos. Este indicată pentru profilaxia
de durată a crizelor anginoase, în insuficiența cardiacă congestivă severă.
Efecte adverse: cefalee, scăderea tensiunii arteriale, vertij, prurit.
Trimetazidina (Preductal ) se folosește pentru profilaxia crizelor de
angină pectorală, amețeli de origine vasculară, etc. Se administrează oral
câte 20 mg odată, doza se poate repeta de 2-3 ori pe zi.
b. BLOCANȚII CANALELOR DE CALCIU (BCC) – acționează
prin blocarea influxului de calciu prin sarcolemă prin canalele voltaj-
dependente. Influențează activitatea cordului și a vaselor. La nivelul inimii
exercită efect inotrop negativ.La nivelul vaselor produc vasodilatație, mai
ales în sistemul arterial (arterele și arteriolele, inclusiv coronarele). Datorită
vasodilatației periferice scade tensiunea arterială, care va determina o
accelerare a activității cardiace pe cale reflexă prin inervația simpatică.
Această acțiune reflexă compensează activitatea cardioinhibitoare.
Mecanismul efectului antianginos se realizează prin dilatarea coronarelor,
scăderea rezistenței vasculare, combaterea spasmelor, creșterea fluxului
coronarian. Datorită vasodilatației arteriale sistemice, va scădea rezistența
vasculară periferică și astfel postsarcina, ducând la scăderea travaliului
cardiac, scăderea presiunii intraventriculare. Consecința reducerii travaliului
cardiac este scăderea consumului de oxigen, iar consecința scăderii presiunii
intraventriculare face ca zona subendocardică să fie mai bine vascularizată,
astfel cedează hipoxia ce generează criza anginoasă. Prin efectul direct
asupra miocardului se produce scăderea consumului de oxigen. Sunt
combătute crizele de angor stabile și cele vasospastice.
13
FARMACOLOGIE
Nifedipina (Adalat, Corinfar) este un antianginos, care produce
vasodilatație arteriolară intensă, cu micșorarea postsarcinii și ușurarea
muncii inimii. Dilată și vasele coronare. Acțiunea cardiacă este antagonizată
la doze obișnuite prin stimularea reflexă a inimii, consecutiv vasodilatației
periferice. Nu periclitează funcția de pompă. La anumiți bolnavi tahicardia
reflexă poate agrava ischemia miocardică. Din punct de vedere al
farmacocineticii este un compus liposolubil; se poate administra sublingual
în doză de 5-10 mg pentru urgențe. Pentru cură se înghite, dar suferă o
metabolizare intensă în cursul primului pasaj hepatic, având o
biodisponibilitate de cca 60%. Se administrează în trei prize pe zi în doză de
10-20 mg odată. Se preferă formele retard deoarece cele obișnuite produc
stimulare simpatică reflexă cu creșterea consumului de oxigen miocardic și
declanșarea de artimii. Mai produce ca urmare a vasodilatației arteriolare
cefalee, amețeli, bufeuri de căldură, edeme maleolare. Este contraindicată în
bloc atrioventricular de gradul II și III, hipotensiune arterială cu colaps.
Amlodipina (Norvasc) înrudită chimic cu nifedipina are un efect
lent și prelungit, fiind mai bine suportată (nu provoacă tahicardie reflexă).
Se poate administra în doză de 5-10 mg într-o singură priză pe zi.
Felodipina (Plendil ) în doză unică, bine suportată. Se mai pot folosi
nicardipina, nisoldipina, nitrendipina.
Verapamilul (Isoptin) este un antiaritmic și antianginos eficace.
Deprimă inima, scade rezistența periferică, micșorează consumul de oxigen
al miocardului. Efectul cardiodepresiv este marcat. Este contraindicat în
insuficiența cardiacă netratată, infarct miocardic acut. Nu se asociază cu
beta-blocanți adrenergici.
Diltiazemul are efecte cardiodepresive și vasodilatatoare apropiate
ca intensitate.
Prenilamina (Agozol ) este un medicament anticalcic care are și un
efect de tip chinidinic (inhibă influxul ionilor de sodiu), acțiune de tip
papaverinic pe musculatura netedă, acțiune asemănătoare reserpinei
(scăzând conținutul de noradrenalină în miocard), acțiune sedativă la nivel
central. Se administrează pentru prevenirea crizelor (în cură) în doză de 30 –
60 mg odată, 120-150 mg pe zi.
c.CORONARODILATATOARELE SELECTIVE – dilată
coronarele fără vasodilatație marcată. Presiunea de perfuzie rămâne
eficientă, măresc fluxul global. Nu ameliorează distribuția sângelui în
favoarea zonelor ischemice. Este posibil “fenomenul de furt”. Nu se pot
folosi în criză, ci doar ca tratament de fond. Dipiridamolul crește fluxul
sanguin în coronare. Se folosește în cure în tratamentul cardiopatiei
ischemice, pentru prevenirea infarctului miocardic. Are și acțiune
antiagregantă plachetară, fiind eficace în prevenirea trombozei coronariene.
Se administrează în doză de 25-75 mg odată, de 3 ori pe zi.
Carbocromenul este un compus selectiv la nivelul cordului, are acțiune de
lungă durată, intensifică eficacitatea substanțelor vasodilatatoare endogene.
Crește fluxul global, nu influențează distribuția sângelui. Se dă oral în doză
de 75-150 mg odată de 3 ori pe zi.
13
FARMACOLOGIE
d.BETA-BLOCANȚII ADRENERGICI – acționează prin scăderea
consumului de oxigen miocardic, datorită inhibării inervației
simpatoadrenergice la nivelul inimii și ca urmare a efectului inotrop și
cronotrop negativ. Nu dilată coronarele, nu cresc fluxul sangvin. Se folosesc
în cură, pentru prevenirea crizelor. Nu se pretează pentru angina spastică,
dar corespund pentru angina stabilă. Se pot asocia cu alte antianginoase ca
nitrați, nifedipină. Administrate în perioada postinfarct acut miocardic
realizează o protecție miocardică, micșorând mortalitatea cardiacă și riscul
apariției unui nou infarct. Reacții adverse: bradicardie excesivă, bloc
atrioventricular, insuficiență cardiacă, agravarea astmului, a afecțiunilor
vasculospastice periferice. Este periculoasă întreruperea bruscă a
tratamentului prelungit, fiind posibilă apariția unei hipersensibilități a
miocardului la catecolamine ca urmare a denervării chimice cronice,
realizată prin blocarea receptorilor beta adrenergici. Propranololul , cel
mai utilizat beta-blocant, se administrează oral în doză de 40-60 mg de 2-4
ori pe zi. Atenololul este un beta-blocant selectiv care are mai puține efecte
adverse centrale deoarece nu este liposolubil. Metoprololul este tot un
beta-blocant selectiv, care scade mortalitatea postinfarct. Doza 50-100 mg de
2 ori pe zi. Bisoprololul este selectiv și reduce riscul apariției și progresiei
insuficienței cardiace. Carvedilolul (Dilatrend ) este un beta-blocant
neselectiv și alfa-1 blocant.
De multe ori monoterapia nu este suficientă în tratamentul
cardiopatiei ischemice. Cea mai frecventă combinație este nitrați + beta-
blocanți. Seara se administrează beta-blocanți cu durată lungă de acțiune
(atenolol, metoprolol) și se poate întrerupe administrarea nitraților, pentru
evitarea toleranței. Se produce potențarea efectului antinaginos cu reducerea
dozelor și a efectelor adverse, de asemenea se produce antagonizarea unor
efecte adverse: beta blocanții combat cefaleea și tahicardia reflexă indusă de
nitrați, iar nitrații combat deprimarea cardiacă produsă de beta-blocanți.
Dezavantajul este o scădere prea marcată a tensiunii arteriale. Asocierea
nitraților cu blocanții canalelor de calciu este rar folosită datorită acțiunii
vasodilatatoare a ambelor clase. Se pot asocia nitrați, fie cu diltiazem, fie cu
verapamil. Combinația beta-blocant + blocant de calciu este frecvent folosită
pentru efecte complementare. Se asociază beta-blocanți cu dihiodropiridine,
dar nu cu verapamil datorită bradicardiei severe și posibilității declanșării
insuficienței cardiace. Tripla terapie: nitrați + betablocanți + blocanți ai
canalelor de calciu se folosește la bolnavii cu angină pectorală severă, dar
din cauza efectelor adverse greu controlabile acești bolnavi pot beneficia de
intervenție chirurgicală.
B.XI.5. VASODILATATOARE PERIFERICE (ANTIISCHEMICE)
Sunt medicamente care se folosesc în sindroame ischemice periferice
datorate îngustării lumenului vascular prin leziuni organice sau funcționale
de natură aterosclerotică sau inflamatoare. În funcție de localizarea acestor
procese patologice deosebim următoarele sindroame clinice: la nivelul
membrelor superioare (sindromul Raynaud), la nivelul membrelor inferioare
14
FARMACOLOGIE
(claudicația intermitentă), la nivel cerebral, la nivelul circulației retiniene, la
nivelul urechii interne (manifestate prin vâjâituri, vertij, hipoacuzie,
tulburări de echilibru). Medicamentele din această clasă dilată mai mult
arterele sănătoase decât pe cele cu leziuni organice, astfel că se poate
înregistra un “ furt de sânge ”, care agravează tulburările de circulație în
zonele ischemice.
•VASODILATATOARE LE NEUROTROPE
Alfa blocante-adrenergice – tolazolina se folosește în caz de
claudicație intermitentă. DH-Ergotoxina se folosește în tulburări de
circulație cerebrală având și acțiune metabolică între celulele gliale și
neuronal.
Beta-2-stimulatoare adrenergice : bametan și izoxsuprin se
folosesc în ischemii periferice, mai ales la nivelul mușchilor striați, deoarece
dilată arterele mușchilor.
Anestezicele locale se pot folosi sub formă de perfuzii deoarece
împiedică reflexele vasoconstrictoare (blocaj simpatic), combat spasmele
arteriale renale și la nivelul membrelor.
• VASODILATATOARELE MUSCULOTROPE
(DIRECTE) acționează direct pe fibra musculară netedă.
Metilxantinele – teofilina, teobromina și cafeina – au efect
central excitant, bronhodilatator și vasodilatator. Se folosesc mai ales
derivați de teofilină cum ar fi pentifilina, folosit mai ales în oftalmologie,
sub formă de cură pe cale orală în doză de 150 mg. În asociere cu acidul
nicotinic se găsește în preparatul Cosaldon . Un alt derivat este
pentoxifilina , cel mai important derivat utilizat în sindroamele ischemice
periferice, care are un efect reologic marcat, crescând flexibilitatea
eritrocitelor, ușurând trecerea lor prin capilare, ameliorând microcirculația
și mărind fluiditatea sângelui.
Acidul nicotinic (vitamina PP) acționează prin vasodilatație directă
asupra arteriolelor, mai marcat la nivel cutanat. Produce vasodilatație și la
nivel retinian, folosindu-se în oftalmologie. Doze mai mari dilată vasele
viscerale ducând la scăderea tensiunii arteriale, care declanșează reflex
tahicardie. Are și efecte metabolice în doze mari: scade lipoliza, scade nivelul
plasmatic al trigliceridelor, inhibă sinteza de colesterol, deci are acțiune
hipolipemiantă. Mai are efect fibrinolitic. Se administrează oral și parenteral
în doze de 50-100 mg care se pot crește treptat până la 1 g pe zi. Efecte
adverse: amețeli, hipotensiune arterială, bufeuri de caldură.
Xantinolnicotinatul (Complamin ) este o asociație a acidului nicotinic cu o
metilxantină, folosit în ischemii ale membrelor, cerebrale, etc. Nicergolinul
(Sermion) este o asociere între acidul nicotinic și un compus din ergot care
se folosește în sindroame ischemice cerebrale pentru ameliorarea
metabolismului.
Blocanții canalelor calciului care acționează mai ales la nivel
vascular periferic. În sindromul Raynaud se folosește nifedipina , în alte
situații se poate utiliza nimodipina . Există compuși cu acțiune mai puțin
selectivă cum ar fi cinarizina (Stugeron) care are efect mai ales la nivelul
vaselor, are și efect antiagregant plachetar slab, acțiune reologică, efect
14
FARMACOLOGIE
antihistaminic și ușor sedativ. Flunarizina are efect asemănător, mai
pronunțat. Naftidrofuril (Dusodril) are efect vasodilatator periferic și
cerebral.
Compuși fiziologici cu efect vasodilatator . Kalicreina
(Vadicrein ) este enzima kalidinogenaza care scindează din kalidinogen
kalidina, care are efect vasodilatator marcat. Se folosește în sindromul
Raynaud pe cale parenterală. Fosfobionul conține ATP sodic sub formă de
injecții, are efect vasodilatator și inhibitor cardiac.
Alcaloizii din Vinca minor : vincamina și vinpocetina
(Cavinton) se folosesc mai ales în sindroame ischemice cerebrale, având
probabil și efecte metabolice.
Papaverina este un alcaloid din Opiu cu efect spasmolitic pe
musculatura netedă și acțiune vasodilatatoare slabă. Se utilizează în
tulburările circulatorii cerebrale și periferice. Se admnistrează în doză de 100
mg odată oral și 40 mg odată parenteral. Injectarea intravenoasă impune
prudență datorită hipotensiunii, aritmiilor și deprimării conducerii
atrioventriculare.
Se mai folosește extractul de Ginkgo Biloba (Tanakan) care crește
rezistența capilară, tonusul venos, are efect antiagregant plachetar, de
asemenea este un psihostimulator, ameliorând metabolismul energetic
neuronal. Se dă în doză de 40 mg odată de 3 ori pe zi, mimim trei luni.
B.XI.6. MEDICAȚIA ANTIHIPERTENSIVĂ
Hipertensiunea arterială (HTA) este o boală cu incidență mare, care
netratată duce la complicații severe (cardiace, renale, cerebrale).
Medicația antihipertensivă intervine prin 4 mecanisme principale:
oinhibarea activității sistemului nervos simpatic (simpatolitice)
ovasodilatație prin mecanism direct musculotrop
oinhibarea enzimei de conversie a angiotensinei și a efectelor
angiotensinei II
ocreșterea eliminării urinare de sodiu (diuretice saluretice).
Medicamentele antihipertensive scad presiunea arterială prin
mecanismele prezentate anterior. Dar în cazul monoterapiei mecanismele
care nu sunt afectate intervin compensator, tinzând să crească tensiunea și
cu timpul micșorând eficacitatea terapeutică. Astfel, este favorizată retenția
hidrosa lină, se poate produce o creștere a secreției de renină, pot apare
reflexe simpatice cardiostimulatoare și vasomotorii.
În mod obișnuit tratamentul antihipertensiv se face asociind două
sau mai multe medicamente cu mecanisme de acțiune diferite care
acționează sinergic împiedicând, în același timp reacțiile compensatorii
dezavantajoase. Aceasta permite folosirea de doze relativ mici, cu eficacitate
crescută și risc mic de reacții adverse.Tratamentul HTA urmărește reducerea
presiunii arteriale la valori cât mai apropiate de cele normale în vederea
scăderii frecvenței complicațiilor (accidente cerebrovasculare, insuficiență
renală, insuficiență cardiacă) și prelungirii duratei vieții.
14
FARMACOLOGIE
•INHIBITOARE ALE SIMPATICULUI (SIMPATOLITICE)
a.prin acțiune centrală
Clonidina (Catapresan, Haemiton ) acționează prin stimularea
receptorilor alfa 2 adrenergici presinaptici de la nivelul unor formațiuni
adrenergice centrale, mecanism prin care este mediat feed back-ul negativ
ale eliberării de noradrenalină. Aceasta determină scăderea tonusului
simpatic periferic și favorizează reflexele vagale cardioinhibitorii. Prin
scăderea tonusului simpatic va scădea rezistența vasculară periferică,
frecvența cardiacă, în oarecare măsură debitul cardiac, scade secreția de
renină. Ca mecanism compensator se înregistrează retenția de sodiu, care va
duce la creșterea volumului plasmatic. La doze mari se pot activa și
receptorii postsinaptici, cu creșterea tonusului vascular. La oprirea
tratamentului valorile tensiunii arteriale revin rapid la cele anterioare sau
chiar poate apare un puseu hipertensiv ( rebound ). Este un compus cu
liposolubilitate marcată, care pătrunde bine în SNC și astfel predomină
efectul antihipertensiv. Se folosește în fazele avansate, severe de boală, în
asociere cu diuretice ( care combat retenția de sodiu). Tratamentul se începe
cu doze de 75 – 100 micrograme, crescând până la 300 micrograme pe zi. Nu
se asociază cu alfa-blocante, beta-blocante, DH-ergotoxină deoarece acestea
scad eficacitatea acțiunii centrale a clonidinei. Reacțiile adverse sunt
uscăciunea gurii, sedare, somnolență, constipație.
Agoniștii receptorilor imidazolinici – moxonidina
(Physiotens ) și rilmenidina (Tenaxum ), spre deosebire de clonidină, nu au
efecte centrale și nu produc efect sedativ la dozele terapeutice. Au durată mai
lungă de acțiune și se administrează într-o singură priză pe zi. Se impune
prudență în cazul administrării la șoferi și dispeceri.
Alfa-metildopa (Dopegyt ) acționează prin formarea de mediator
fals (alfa-metilnoradrenalină), care stimulează formațiunile receptoare alfa-2
adrenergice centrale, responsabile de inhibarea simpaticului periferic. Este
scăzută rezistența vasculară periferică, secreția de renină; debitul cardiac
este mai puțin influențat. Compensator crește retenția de sodiu și volumul
plasmatic. Efectul se instalează mai lent, dispare treptat după oprirea
tratamentului. Menține eficient irigația sangvină a rinichiului, iar în
hipertensiunea gravidelor prezintă avantaj menținerea irigației
uteroplacentare. Se folosește în cazuri mai avansate de boală, fiind
avantajoasă la hipertensivii cu insuficiență renală. Se administrează în doză
de 250 mg odată, 0,5-1 g pe zi. Se asociază cu diuretice și vasodilatatoare.
Poate provoca sedare, somnolență, depresie, constipație. În doze mai mari
apar leziuni hepatice, anemie hemolitică autoimună, sindrom lupic.
b.prin acțiune periferică
Reserpina (Hiposerpil, Raunervil ) este un alcaloid din plante din
genul Rauwolfia. Acționează la nivelul terminațiilor simpatice, împiedicând
recaptarea catecolaminelor (noradrenalină, dopamină, serotonină) în
veziculele de depozit, diminuând disponibilul de mediator chimic. Are și
efect central deprimant, fiind folosită ca neuroleptic. Efectul se instalează
lent, fiind maxim după cca 2 săptămâni de tratament și se menține
îndelungat (câteva săptămâni de la oprirea tratamentului). Se produce
scăderea rezistenței periferice, scăderea întoarcerii venoase, bradicardie,
14
FARMACOLOGIE
diminuarea debitului cardiac, scăderea secreției de renină. Compensator se
accentuează retenția de sodiu și crește volumul plasmatic. Se folosește în
asociere cu vasodilatatoare directe sau diuretice, când doza poate fi scăzută.
Astfel de asocieri se găsesc în preparatele Hipazin (conținând 0,1 mg
reserpină și 10 mg dihidralazină) și Neocristepin (care conține reserpină,
DH-ergocristină și un diuretic). Reacțiile adverse sunt: sedare, somnolență,
congestie nazală. Este contraindicată la bolnavii cu ulcer, colită ulceroasă,
stări depresive, epilepsie. Nu se folosește în timpul sarcinii și alăptării.
c. Blocantele alfa-adrenergice . Prazosinul (Minipress) este un
blocant selectiv al receptorilor alfa-1 postsinaptici de la nivelul musculaturii
netede vasculare. El nu afectează receptorii alfa-2 de pe membrana
presinaptică, ceea ce are drept consecință inhibarea eliberării ulterioare a
mediatorului. Menținerea capacității funcționale a receptorilor alfa-2 explică
lipsa relativă a tahicardiei. Compensator se poate produce creșterea
volumului plasmatic și retenție de sodiu. Sunt dilatate mai ales arteriolele.
Este un antihipertensiv de treapta a doua. Se poate folosi și în insuficiența
cardiacă. Are un efect favorabil asupra lipoproteinelor plasmatice, scăzând
fracțiunea aterogenă a acestora. Se administrează în doză de 0,5 mg care se
crește treptat (din 5 în 5 zile) până la 5-10 mg pe zi. Tratamentul nu se
oprește brusc, deoarece poate apare un efect de rebound. La începutul
tratamentului poate apare colaps. Se poate asocia cu vasodilatatoare directe,
beta-blocante, diuretice. Doxazosinul (Cardura ) se folosește în
tratamentul HTA, precum și a adenomului de prostată. Terazosinul
(Hytrin ) are un timp de latență foarte scurt (cca 15 minute) și o durată de
acțiune lungă (24 de ore).
d. Blocantele beta-adrenergice își exercită efectul prin acțiunea
deprimantă cardiacă, inhibarea secreției de renină și prin blocarea unor
formațiuni beta-adrenergice centrale, cu diminuarea tonusului periferic și
accentuarea reflexelor cardiodepresoare. Produc scăderea moderată a
tensiunii arteriale, inițial apare bradicardie cu scăderea debitului cardiac și o
ușoară creștere compensatorie a rezistenței periferice; ulterior rezistența
periferică scade către valoarea normală. Se folosesc în toate formele de
hipertensiune arterială, atât ca medicamente de debut, dar obișnuit în
asociere cu diuretice, vasodilatatoare directe, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei. Se obțin rezultate bune mai ales în HTA labilă, la
tineri cu tonus simpatic crescut, cu sindrom hiperkinetic sau cu nivel crescut
de catecolamine și renină în sânge. Se mai folosesc în HTA însoțită de
tahiaritmii, cardiopatie ischemică și hipertiroidie, crizele hipertensive ale
feocromocitomului. Dozele se cresc treptat, până la atingerea dozei eficiente.
Tratamentul nu se întrerupe brusc, pentru evitarea efectului rebound, mai
ales în HTA însoțită de cardiopatie ischemică. Sunt contraindicate la
astmatici, în caz de insuficiență cardiacă netratată, tulburări de conducere
atrioventriculară, bradicardie marcată, afecțiuni vasculospastice. Nu se
asociază cu clonidină, deoarece apare HTA paradoxală la întreruperea
tratamentului și nici cu verapamil i.v., deoarece provoacă deprimare cardiacă
periculoasă. Dozele mari administrate timp îndelungat influențează
14
FARMACOLOGIE
nefavorabil lipidograma, prin creșterea fracțiunilor aterogene (LDL, VLDL)
și scăderea fracțiunii neaterogene (HDL).
e.Gangliopelgicele – trimetafanul se poate folosi în crize
hipertensive și în anesteziologie pentru reducerea hemoragiilor în cursul
intervențiilor chirurgicale.
• VASODILATATOARELE DIRECTE (MUSCULOTROPE)
a.arteriolare
Dihidralazina (Hipopresol ) dilată direct arteriolele și determină
scăderea rezistenței vasculare periferice. Ca urmare a scăderii tensiunii
arteriale diastolice se declanșează simpaticotonie, ceea ce duce la tahicardie,
creșterea debitului cardiac, care va compensa efectul antihipertensiv. La
coronarieni această acțiune este nedorită putând crește consumul de oxigen,
Totodată, stimularea activității simpaticului va duce la creșterea secreției de
renină, retenție de sodiu, creșterea volumului plasmatic. Datorită
fenomenelor de contrareglare nu se recomandă utilizarea ca medicație unică.
Este utilă asocierea cu beta-blocanți (împiedică stimularea cordului) și
neurosimpatolitice. Preparatul Hipazin conține 10 mg dihidralazină și 0,1
mg reserpină. Se utilizează în forme avansate de HTA. Deoarece produce
vasodilatație și menține fluxul sangvin tisular la valori bune se recomandă la
hipertensivii cu insuficiență renală, de asemenea în hipertensiunea gravidică.
Doza de dihidralazină este de 12,5-25 mg oral în 2-3 prize pe zi. Reacțiile
adverse sunt: cefalee, amețeli, tahicardie, palpitații, edeme, crampe
musculare, rar polinevrite, anemie, leucopenie, sindrom lupoid.
Diazoxidul este un compus care produce vasodilatație arteriolară
rapidă energică. Se admninistrează parenteral, i.v. în crize hipertensive.
Efectul durează câteva ore. Poate duce la hiperglicemie, diminuând secreția
de insulină.
Minoxidilul se administrează oral în cazuri de HTA gravă,
rezistente la alte medicamente, mai ales la bolnavii renali. Reacțiile adverse
sunt frecvente și uneori severe.
Blocanții canalelor de calciu (BCC) sunt medicamente
arteriolodilatatoare, dar au un spectru de acțiune mai larg. Se folosesc
frecvent nifedipina, nitrendipina dar și verapamilul și diltiazemul, care au
mai ales efecte la nivelul cordului. Produc scăderea rezistenței periferice,
ameliorează irigația tisulară, dar stimularea pe cale reflexă a cordului este
contracarată de efectul deprimant direct cardiac. Se folosesc ca medicație de
debut mai ales la vârstnici. Se asociază cu alte antihipertensive
(antiangiotensinice, metildopa, diuretice) în toate formele de HTA. Prezintă
avantaj la coronarieni, au acțiune antiaterosclerotică și anticalcinotică,
diminuează hipertrofia cardiacă. Nifedipina (Adalat, Corinfar) se
utilizează în doză de 10–20 mg odată de 2-3 ori pe zi. La administrare
repetată nu se produce tahicardie reflexă care poate apare la prima
administrare. Se poate asocia cu diuretice, beta-blocanți. La vârstnici efectul
este marcat, putându-se folosi ca medicație de debut. Compensator crește
cantitatea de renină, dar efectul angiotensinei necesită mecanism calcic și
astfel fenomenele de contrareglare sunt estompate. Se observă o creștere a
saliurezei. Alte substanțe sunt amlodipina (Norvasc ), felodipina (Plendil )
14
FARMACOLOGIE
care au o durată lungă de acțiune, administrându-se într-o singură priză pe
zi.
b.Venodilatatoare marcate
Nitroprusiatul de sodiu este un compus instabil care eliberează
în organism oxid nitric Astfel scade tensiunea arterială, debitul cardiac,
presiunea venoasă și în crize hipertensive complicate cu insuficiență
ventriculară și edem pulmonar acut produce ușurare rapidă. Se
administrează numai intravenos sub formă de perfuzie, soluția preparându-
se instantaneu. Efectul este foarte scurt – câteva minute. Nu se recomandă
repetarea frecventă a tratamentului, deoarece prin descompunerea
nitroprusiatului se eliberează în organism radicali CN, care se transformă în
sulfocianură (SCN), aceasta putându-se acumula în organism și având efecte
toxice.
•ANTIANGIOTENSINICELE
În această grupă se încadrează inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, care împiedică formarea angiotensinei II și antagoniști ai
receptorilor angiotensinei II.
Cei mai importanți compuși sunt inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA). Angiotensina I este o decapeptidă
care se formează în plasmă și țesuturi sub influența reninei. Ea se transformă
în angiotensina II (o octapeptidă) în urma acțiunii unei dipeptidaze – enzima
de conversie a angiotensinei (ECA). Angiotensina II are roluri multiple în
reglarea hemodinamică și hidrosalină. Prin acțiunea inhibitorilor enzimei de
conversie a angiotensinei se produc următoarele efecte importante: este
inhibat efectul direct, vasoconstrictor al angiotensinei II, astfel că se produce
vasodilatație arteriolară și venoasă, cu scăderea presiunii arteriale, este
inhibată facilitarea inervației simpatice. Angiotensina II fiind agentul
stimulator al secreției de aldosteron, responsabil de retenția de sodiu, prin
inhibarea angiotensinei II se va favoriza eliminarea de ioni de sodiu la nivel
urinar. ECA este identică cu enzima care inactivează bradikinina – o kinină
cu efect puternic vasodilatator. Astfel prin inhibarea ECA, bradikinina nu
mai este inactivată și se produce efectul său vasodilatator. Angiotensina, prin
mecanism calcic facilitează hipertrofia celulelor musculare din miocard și
peretele vascular și tratamentul îndelungat cu IECA va scădea hipertrofia
miocardică, respectiv îngroșarea pereților vasculari. Antiangiotensinicele au
acțiune antihipertensivă marcată, find folosite mai ales în forme avansate
ale bolii. Se pot asocia cu simpatolitice (beta-blocanți, dopegyt),
vasodilatatoare directe (dihidralazină), diuretice, însă între acestea și IECA
există un sinergism marcat și se poate ajunge la o scădere prea marcată a TA.
Captoprilul (Tensiomin) este utilizat atât ca monoterapie cât și în diferite
asociații. Se administrează oral, tratamentul începând cu doze mici care se
cresc treptat (12,5- 100 mg pe zi). Uneori se produce o scădere excesivă a TA,
favorizată de deficitul de sodiu, de aceea administrarea diureticelor trebuie
evitată la începutul tratamentului. Alte efecte adverse sunt: tusea și edemul
angioneurotic (atribuite bradikininei), hiperpotasemia (nu se asociază cu
spironolactona), leucopenia, afectarea rinichiului, tulburări digestive, gust
metalic, fenomene cutanate. Enalaprilul (Renitec) acționează ca un pro-
14
FARMACOLOGIE
drug. După scindare eliberează metabolitul activ – enalaprilat. Are efect de
durată mai lungă, putându-se administra într-o singură priză pe zi, de
asemenea are mai puține efecte adverse. Lisinoprilul este asemănător;
există la ora actuală cca 20 de compuși din acestă grupă ( fosinopril,
quinapril, trandolapril , etc).
Antagoniștii receptorilor pentru angiotensină : saralazina ,
se folosește în scop diagnostic. Losartanul (Cozaar) este un antagonist al
receptorilor angiotensinei II cu proprietăți antihipertensive asemănătoare
captoprilului, dar spre deosebire de inhibitorii enzimei de conversie nu
provoacă tuse și edem angioneurotic. Alți compuși irbesartan, valsartan,
telmisartan, candesartan.
•DIURETICE FOLOSITE CA ANTIHIPERTENSIVE
Se folosesc diureticele saluretice, acelea care elimină o cantitate mai
mare de sodiu. Prin acțiunea lor TA scade treptat, fără accidente ortostatice.
Se pot folosi ca medicație de debut în formele ușoare. Frecvent se asociază cu
alte antihipertensive pentru a combate retenția de sodiu și creșterea
volumului plasmatic, care sunt mecanisme compensatoare întâlnite la
administrarea antihipertensivelor din alte grupe. Mecanismul acțiunii
antihipertensive se explică prin eliminarea la început a ionilor de sodiu,
consecutiv scăzând volumul plasmatic, debitul cardiac și valorile tensiunii
arteriale. La bolnavii cu HTA există o tendință de reținere a ionilor de sodiu
în peretele vascular. Diureticele elimină și sodiul intracelular. Efectele
adverse: dezechilibre electrolitice (hipopotasemie) și modificarea
nefavorabilă a lipidogramei, în sensul creșterii LDL și VLDL în detrimentul
HDL. Monoterapia cu diuretice nu se practică datorită acestor fenomene
metabolice nedorite. Se folosesc hidroclorotiazida (Nefrix ) care se
administrează oral 25 mg de 1-2 ori pe zi, indapamida (Tertensif ) oral în
doză de 2,5 mg/zi, furosemidul – mai ales la hipertensivii cu insuficiență
renală și pe cale intravenoasă în urgențe hipertensive.
B.XII.DIURETICELE
Diureticele s unt substanțe care stimulează procesul de formare a
urinii prin creșterea eliminării de apă și electroliți. Există două grupe
principale de diuretice în funcție de conținutul în electroliți al urinei
eliminate:
-diuretice saluretice – care elimină o cantitate mare de urină bogată
în sare;
– diuretice apoase – care elimină o urină diluată, săracă în electroliți.
Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale
dezechilibrelor metabolismului sodiului, fiind folosite în tratamentul
edemelor, hipertensiunii arteriale.
Acțiunea diureticelor se produce prin interferarea a 3 procese la nivel
renal: filtrarea glomerulară, reabsorbția și secreția tubulară. Filtrarea
glomerulară poate fi modificată prin acțiunea diureticelor prin mecanisme
extrarenale – creșterea presiunii de filtrare datorită creșterii presiunii
arteriale, prin scăderea presiunii coloidosmotice – sau prin mecanisme renale
14
FARMACOLOGIE
– vasodilatația sistemului vascular aferent și mărirea suprafeței de filtrare.
Dar cca 99% din ultrafiltrat se reabsoarbe, atfel încât creșterea filtrării nu
reprezintă un factor eficient în mărirea diurezei; reprezintă însă un factor
indispensabil pentru creșterea efectului diuretic în alte segmente ale
nefronului. La nivelul tubului contort proximal 2/3 din ultrafiltrat se
reabsoarbe (ioni de sodiu, potasiu, substanțe organice) prrin mecanisme
active. La acest nivel acționează carboanhidraza, o enzimă care catalizează
formarea acidului carbonic. Acesta disociază în ioni H + și HCO 3 – . Prin acest
mecanism se facilitează secreția ionilor de H+ și reabsorbția ionilor HCO 3 – și
Na+. Multe diuretice pot modifica funcția acestui segment prin inhibarea
carboanhidrazei. Ramura ascendentă a ansei lui Henle (porțiunea
intramedulară) este locul unde se reabsorb activ ionii de Na+, Cl-, K+ fără
apă. La acest nivel permeabilitatea pentru apă este foarte mică, concentrația
clorurii de sodiu scade progresiv, și se ajunge la diluarea urinii. Concentrația
NaCl crește în lichidul interstițial, astfel că interstițiul medular devine
hipertonic față de porțiunea ascendentă a ansei lui Henle, unde se produce
diluarea urinii Acest mecanism asigură hipertonicitatea osmotică a
medularei, mecanism implicat în procesul de concentrare a urinei de la
nivelul porțiunii descendente a ansei lui Henle. La nivelul ansei lui Henle se
absoarbe cca 25% din ultrafiltrat. Diureticele care acționează la acest nivel se
numesc diuretice de ansă și sunt cele mai puternice. Segmentul următor al
nefronului situat în corticală este segmentul de diluție, locul unde se
reabsorb ioni de sodiu și clor și se realizează diluarea urinii. Acesta este locul
acțiunii tiazidelor. La nivelul tubului contort distal și colector medicația
diuretică acționează prin interferarea cu două mecanisme hormonale:
aldosteronul, care favorizează schimbul dintre ionii de sodiu din ultrafiltrat
cu ionii de potasiu și hidrogen care se secretă prin membrana celulei renale;
prin interferarea acestui mecanism se realizează o eliminare sporită de ioni
de sodiu (antialdosteronicele); al doilea mecanism influențat este al
hormonului antidiuretic (ADH) care acționează la nivelul receptorilor din
tubii colectori, făcându-i permeabili pentru apă și intervenind în
concentrarea urinii, iar prin interferarea efectului său se realizează creșterea
diurezei.
Autolimitarea efectului diureticelor
Prin administrarea diureticelor urmărim creșterea eliminărilor de
sodiu la nivel urinar, dar unele saluretice produc spolierea organismului de
potasiu. Apoi, în plus în timpul curelor cu diuretice, compensator crește
secreția de aldosteron (hiperaldosteronism secundar), care determină și mai
mult creșterea eliminărilor de potasiu. Alt proces de autolimitare a efectului
este creșterea secreției de renină la nivel renal prin stimularea celulelor din
macula densa a aparatului juxtaglomerular de cître urina mai bogată în ioni
de sodiu. Astfel este crescută secreția de aldosteron, cu acentuarea
reabsorbției ionilor de sodiu și reducerea eliminărilor (apare mai ales în
cure); hipovolemia este un alt factor care scade eficacitatea, de asemenea
modificările echilibrului acido-bazic (acidifierea sau alcalinizarea mediului
intern) limitează acțiunea diureticelor. Totuși această autolimitare are
importanță în ceea ce privește eliminarea lichidului de edem. Diureticele se
14
FARMACOLOGIE
administrează în general intermitent, acestă regulă prevenind deplasarea
mas ivă a echilibrului hidrosalin. în tratamentul hipertensiunii arteriale se
pot administra doze mici de diuretic zilnic.
a.INHIBITORII DE CARBOANHIDRAZĂ. Principalul
reprezentant este acetazolamida (Ederen) . Carboanhidraza are un rol
fiziologic important: la nivel renal pentru reabsorbția de Na, menținerea pH-
ului, la nivelul celulelor epiteliale de pe corpul ciliar, la nivelul urechii
interne – secreția de endolimfă, la nivelul plexului coroid, eritrocitelor,
mucoasei gastrice, pancreasului și intestinului. La aceste nivele catalizează
următorul proces: CO 2 +H2O = H2CO3; H2CO3 = H++HCO 3-. La nivelul
rinichiului ionii de hidrogen se secretă la nivelul tubului contort proximal și
distal și fac schimb cu ionii de sodiu, care trec în lichidul extracelular,
împreună cu ionii de bicarbonat. Astfel scade eliminarea de ioni de sodiu
prin schimb cu ionii de hidrogen, care contribuie la acidifierea urinii .
Inhibarea acestor procese se realizează prin acetazolamidă, ca urmare a
inhibării carboanhidrazei. Prin inhibarea carboanhidrazei este scăzută
secreția de ioni de hidrogen și scade reabsorbția ionilor de sodiu. Se produce
alcalinizarea urinii și crește secreția de ioni de sodiu la nivel urinar.
Dezavantajele acestui medicament sunt reprezentate de modificarea
echilibrului acidobazic, astfel pH-ul urinar crește și apare o tendință la
acidoză metabolică. Totodată se produce și o creștere a kaliurezei, care este
accentuată prin creșterea eliminărilor de potasiu datorită scăderii secreției
de ioni de hidrogen, astfel că apar pierderi importante de potasiu.
Acetazolamida se folosește în oftalmologie în tratamentul glaucomului
(scade secreția de umoare apoasă), în ORL în tratamentul vertijului
(sindromul Meniere) datorită scăderii secreției de endolimfă, în
gastroenterologie pentru scăderea secreției acide și în neurologie ca adjuvant
în tratamentul epilepsiei. Se administrează în asociere cu bicarbonat de
potasiu și citrat de sodiu. Doza 250 mg odată. Este contraindicată la bolnavii
cu tulburări ale funcției hepatice, la care tendința la acidoză este
periculoasă.
b.DIURETICELE TIAZIDICE ȘI CU PROFIL ASEMĂNĂTOR
Tiazidele sunt diuretice cu acțiune de intensitate moderată.
Hidroclorotiazida (Nefrix) care acționează la nivelul mai multor
segmente, mai importantă fiind intervenția la nivelul segmentului de diluție
și în porțiunea incipientă a tubului contort distal unde inhibă reabsorbția
activă de ioni de sodiu și clor, având un efect saluretic marcat. Interferă și cu
procesul de diluare a urinii, astfel crește concentrația acesteia. Poate elimina
cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat. Crește și eliminarea de ioni de potasiu,
de clor și bicarbonat în aceeași proporție. Dintre cationii bivalenți magneziul
se elimină sporit, dar scade eliminarea de ioni de calciu. Fenomenele de
contrareglare sunt reprezentate de creșterea secreției de urină și prin
îngustarea vasului aferent scăderea filtrării glomerulare și astfel apare
limitarea eficacității terapeutice. Se folosește pe scară largă în terapie în
tratamentul edemelor (cardiace, nefrotice, cirotice), hipertensiunii arteriale,
diabetului insipid nefrogen care nu răspunde la hormon antidiuretic, în
hipercalciurie idiopatică (datorită scăderii eliminării urinare de calciu). Nu
14
FARMACOLOGIE
se folosește la bolnavii cu insuficiență renală datorită scăderii filtrării
glomerulare. Poate produce alergie (încrucișată cu cea la sulfamide),
tulburări electrolitice – hipopotasemie, motiv pentru care se administrează
concomitent cu 1-3 g KCl pe zi, pierdere de magneziu (după tratamente
îndelungate), hiponatremie de diluție, hipovolemie, efecte metabolice
(hiperuricemie și agravează guta, hiperglicemie, crește fracțiunile aterogene
ale lipidelor plasmatice VLDL și LDL și scade fracțiunea antiaterogenă HDL,
poate produce acuze gastrice. Din punct de vedere farmacocinetic se
absoarbe bine digestiv, se elimină prin secreție tubulară activă la nivelul
tubului contort proximal și acționează dinspre lumen asupra celulelor renale.
Doza este de 25-100 mg pe zi (în tratamentul HTA 25 mg pe zi , iar în caz de
edeme 50 mg pe zi). La început se poate administra zilnic, dar apoi se dă
intermitent (3 zile pe săptămână).
Politiazida, ciclopentiazida sunt tiazide cu durată mai lungă de
acțiune (peste 24 ore).
Indapamida , clortalidona, clopamida sunt diuretice
asemănătoare, care se folosesc în special ca antihipertensive. Indapamida
(Tertensif ) are durată lungă de acțiune, efect vasodilatator propriu, nu
prezintă efecte adverse ca hiperglicemie și hiperlipidemie, produce
hiperuricemie slabă.
c.DIURETICE DE ANSĂ SAU CU PLAFON RIDICAT . Au efect
diuretic intens, rapid și de durată relativ scurtă.
Furosemidul (Furantril) care acționează la nivelul mai multor
segmente, cel mai important fiind ramura ascendentă a ansei lui Henle, unde
inhibă reabsorbția activă a ionilor de sodiu și clor, interferă cu procesele de
diluare și concentrare a urinii. Este un diuretic cu plafon ridicat, eficacitatea
maximă a eliminării ionilor de sodiu fiind de 15-30 % din sodiul din
ultrafiltrat. Elimină și alți ioni: potasiu, magneziu, calciu. Are efect favorabil
asupra hemodinamicii renale, crește irigația sangvină a corticosuprarenalei,
irigația glomerulară. Are și efecte vasculare extrarenale, producând relaxarea
venelor și scăzând întoarcerea venoasă, efect favorabil în edemul pulmonar.
Se utilizează în cazuri de edeme grave, refractare la alte diuretice, pentru
efectul rapid în edeme acute (edemul pulmonar acut, edemul cerebral,
hipertensiune intracraniană), în tratamentul HTA pentru tratamentul
crizelor, în insuficiența renală, oligoanurie, în intoxicații pentru diureză
forțată, în hipercalcemii deoarece crește eliminarea calciului prin urină. Din
punct de vedere farmacocinetic se absoarbe bine digestiv, timpul de latență a
instalării efectului fiind de 30’ iar durata acestuia de 5-6 ore. Se
administrează și parenteral, în urgențe i.v, i.m efectul apărând repede în 5-
10’, durata fiind de 3-4 ore. Efecte adverse: hipovolemie, colaps la vârstnici,
aterosclerotici; accidente tromboembolice datorită hemoconcentrației;
tulburări electrolitice: hipopotasemie, hipomagneziemie, hiponatremie;
reacții alergice; ototoxicitate moderată. Doza pe cale orală este de 40-80 mg,
iar pe cale i.v, i.m de 20-40 mg. În insuficiența renală acută de folosesc doze
foarte mari de ordinul a sute de miligrame chiar până la 1 g sub formă de
perfuzii pentru forțarea diurezei.
15
FARMACOLOGIE
Acidul etacrinic este asemănător farmacologic cu furosemidul,
inhibă reabsorbția sării fără apă în porțiunea ascendentă a ansei lui Henle, se
folosește mai rar, administrându-se în doză de 20-200 mg. Prezintă
ototoxicitate mai accentuată.
d. DIURETICELE CARE ECONOMISESC POTASIUL
Medicamentele din acestă grupă antagonizează competitiv acțiunea
aldosteronului la nivelul tubului distal sau au acțiune contrară hormonului
mineralocorticoid (antagoniști funcționali). Efectul diuretic este util în
edeme cu hiperaldosteronism. Ele favorizează reținerea potasiului în
organism.
Spironolactona (Aldactone) este un antagonist competitiv al
aldosteronului, un compus steroidic . Efectul diuretic nu se produce decât în
prezența aldosteronului și intensitatea efectului variază cu secreția de
aldosteron. Poate elimina 1-4 % din conținutul de ioni de Na din ultrafiltrat,
prezintă o acțiune saluretică moderată. Datorită inhibării schimbului
cationic, concomitent este scăzută eliminarea de ioni de potasiu și hidrogen.
Se folosește în edeme cu hipersecreție de aldosteron: cirotice, nefrotice; în
alte tipuri de edeme alături de tiazide, furosemid pentru contracararea
pierderii de potasiu; în tratamentul de durată al hipertensiunii arteriale.
Medicamentul se administrează sub formă micronizată, având o absorbție
digestivă bună, în doză de 25 – 50 – 200 mg pe zi. Tratamentul se începe cu
doză mai mare și se scade treptat. Efectul se instalează în două zile și dispare
treptat la sistarea administrării. Efecte adverse: hiperpotasemie, de aceea nu
se asociază cu săruri de potasiu și este contraindicat în insuficiența renală;
efecte hormonale: ginecomastie, galactoree la bărbați, tulburări de ciclu
menstrual, hirsutism la femei.
Antagoniștii funcționali ai aldosteronului inhibă secreția de ioni de
potasiu și reabsorbția de ioni de sodiu – amiloridul (cu durată lungă de
acțiune) și triamterenul (cu durată medie de acțiune). Se asociază frecvent
în preparate tipizate cu hidroclorotiazida ( Moduretic, Triampur
compositum ).
e.METILXANTINELE (teofilina, teobromina și cafeina) au un efect
diuretic slab acționând prin vasodilatație renală, măresc suprafața de filtrare
și interferă cu reabsorbția ionilor de sodiu. Nu produc dereglări
electrolitice.
f.DIURETICELE OSMOTICE acționează prin creșterea presiunii
osmotice, nu se reabsorb și atrag cantități sporite de apă. Manitolul , un
polialcool, nu se absoarbe digestiv și se administrează numai în perfuzie
intravenoasă sub formă de soluție hipertonă 10-20 %. În torentul sangvin
crește presiunea osmotică și atrage apa din interstiții. Se folosește în edem
cerebral, hipertensiune intracraniană, criză de glaucom. Se folosește și în
insuficiența renală acută, testându-se mai întâi capacitatea rinichiului de a
secreta prin administrarea unui volum mai mic. Nu se poate administra în
decompensarea cardiacă datorită pericolului edemului pulmonar acut.
Ureea are un efect asemănător, se absoarbe bine digestiv, folosindu-se în
glaucom, hipertensiune intracraniană, ca diuretic osmotic. Se administrează
în doză de 10 g pe zi.
15
FARMACOLOGIE
g. DIURETICELE ACIDIFIANTE se folosesc rar; ele acționează
prin acidifierea mediului intern. Se folosesc clorura de amoniu și clorura de
calciu. Clorura de amoniu este un diuretic slab, care atrage eliminarea
unei cantități sporite de apă; se folosește și pentru acidifierea urinii. Doza 2-
4 g/zi. Este contraindicată în leziuni hepatice și în insuficiența renală.
h.CEAIURILE DIURETICE acționează printr-o hidremie
trecătoare, determinând astfel o scădere a secreției de hormon antidiuretic
prin acționarea osmoreceptorilor. Se folosesc în afecțiuni inflamatorii,
calculoză, pentru spălarea căilor urinare de concremente mici. Se utilizează
amestecuri de plante sub denumirea de “ceai diuretic” . Mai importante sunt
cozile de cireșe, mătasea porumbului, semințele de pepeni verzi, etc.
B.XIII. MEDICAȚIA SÂNGELUI
B.XIII.1.MEDICAȚIA ANTIANEMICĂ
Se folosește în tratamentul anemiilor carențiale. Această grupă
cuprinde fierul, care corectează anemiile feriprive, vitamina B12 și acidul
folic, care corectează anemiile megaloblastice datorite deficitului celor două
vitamine, ca și diferiți factori de creștere hematopoietici-eritropoietina,
destinată în principal corectării anemiei din bolile renale cronice și factorii
mieloizi de creștere, utili îndeosebi pentru combaterea neutropeniei produse
de tratamentul intensiv cu citostatice. De asemenea, în anemiile aplastice se
folosesc și steroizi anabolizanți, iar în anemii imunopatogene corticosteroizi.
MEDICAȚIA ANEMIEI FERIPRIVE
Fierul este un compus cu efect terapeutic numai ca medicație de
substituție în anemiile feriprive. Este indispensabil pentru organism, intrând
în compoziția hemoglobinei și a unor enzime. Necesarul de fier este de cca 1
mg/ zi la bărbat și 1,4 mg/zi la femei. În ultimele luni de sarcină și la sugari
necesarul este de 6 mg/zi. Administrarea orală de preparate de fier în
cantități ce depășesc aportul alimentar este urmată de o absorbție limitată
(6-7%) la persoanele sănătoase, datorită unui mecanism limitativ reprezentat
de proteine transportoare din celulele mucoasei duodenului terminal. La
bolnavii cu anemie feriprivă proporția fierului medicamentos absorbit crește
la 25-30%, apoi scade progresiv pe măsura corectării deficitului.
În cursul tratamentului cu fier se urmărește combaterea anemiei,
combaterea tulburărilor trofice; refacerea depozitelor de Fe din organism.
Combaterea anemiei este constatată prin: dispariția semnelor subiective;
apariția crizei reticulocitare (maximă după 5-10 zile), adică se produce
creșterea numărului elementelor tinere; normalizarea cantității de
hemoglobină, creșterea valorii globulare și a numărului hematiilor.
Tulburările trofice ce apar în condiții feriprive (tegumente, unghii) se
modifică. Refacerea fierului din măduvă, ficat necesită 2-4 luni; astfel,
tratamentul trebuie să aibă durată corespunzătoare. Compușii de fier se pot
administra fie oral fie parenteral.
15
FARMACOLOGIE
Medicația orală – este cel mai mult folosită, fiind calea fiziologică
de absorbție a fierului . Se utilizează săruri feroase (Fe2+), care se absorb mai
bine și sunt mai puțin iritante decât cele ferice. Doza optimală pentru adult
este de 180 – 200 mg de fier pe zi, fracționat în trei prize pentru a evita
saturarea procesului de absorbție și transport plasmatic, cu o jumătate de
oră înainte sau cu cel puțin trei ore după mese. Pentru a evita iritația gastrică
se recomandă începerea tratamentului cu doze mai mici, care se cresc
progresiv. Durata tratamentului este de 4-6 luni, pentru corectarea anemiei
și refacerea depozitelor de fier. Factorii care influențează absorbția: pH-ul
gastric favorizează menținerea formei ionizate, prezența unor substanțe
reducătoare (acid ascorbic, glucoză), prezența altor vitamine: vitamina H’
favorizează absorbția fierului; carnea favorizează absorbția Fe, vegetalele
scad absorbția. Absorbția cea mai bună are loc pe stomacul gol; majoritatea
compușilor de Fe sunt iritanți însă și administrarea se face după masă.
Absorbția depinde și de deficitul de fier din organism. Oral se absoarbe peste
30-40% din cantitatea necesară.
Glubifer drajeuri ce conțin glutamat feros . Se administrează 3×2
sau 3×1 draj/zi.
Ferglurom fiole buvabile ce conțin gluconat feros ; conține 12%
fier. Se administrează 100-200 mg de 3 ori pe zi.
Ferro-Gradumet comprimate enterosolubile de sulfat feros , care
cedează treptat fierul. Un comprimat conține 105 mg fier. Se administrează 1
comprimat pe zi, dimineața.
Tardyferon drajeuri de sulfat feros care cedează treptat fierul.
Ferronat sirop ce conține fumarat feros . Dozele uzuale sunt de 600
mg/zi.
Fer-sol fiole buvabile conține fericolinat.
Ferrum Hausman sirop și fier polimaltozat fiole buvabile conțin un
complex de hidroxid fier trivalent polimaltozat.
Efecte adverse: acțiunea iritantă asupra mucoasei intestinale cu
apariția inapetenței, grețurilor, durerilor epigastrice; de aceea se
administrează după mesele principale. Formele lichide colorează smalțul
dentar. Datorită fixării hidrogenului sulfurat (stimulent fiziologic al
peristaltismului) deseori se produce constipație.
Medicația parenterală – este indicată în situații de excepție, când
nu este oportună administrarea orală (deficit de absorbție, ulcer gastric, boli
inflamatorii ale intestinului, intoleranță la fierul oral, bolnavi necooperanți).
Injectarea unei soluții cu Fe2+ este o situație nefiziologică ce poate avea efecte
toxice. Administrarea parenterală folosește numai compuși de fier ce
eliberează treptat ionii de fier (complexe coloidale neionizate). Injectarea
intramusculară se face conform tehnicii injecției “în Z” (deplasând pielea
înainte de a introduce acul, astfel încât după retragerea lui orificiul respectiv
să fie acoperit de piele intactă, evitând refularea soluției). Doza totală
necesară pentru corectarea anemiei se calculează din formula următoare:
greutatea corporală în kg x deficitul de hemoglobină (100% minus
concentrația actuală a Hb) x 0,66 / 50. Valoarea obținută se împarte la 2 și
astfel se stabilește numărul de fiole necesare.
15
FARMACOLOGIE
Dextriferon conține fier polimaltozat , un complex polizaharidic al
fierului. La început se administrează ½ fiolă apoi 1 fiolă la 2-3 zile.Unele
preparate se injectează i.m. profund, altele pot fi injectate i.v. lent. O fiolă a 2
ml soluție conține 100 mg fier.
Jectofer este un complex feric cu sorbitol și acid citric. Se
administrează i.m. profund.
Oxid feric zaharat (Venofer ) este un complex hidroxid feric-
sucroză. Se poate administra i.v., până la 300 mg/zi (echivalentul a 120 mg
Fe).
Efecte adverse: acțiune iritantă locală puternică, de aceea se
administrează i.m. profund; tulburări vaso-motorii. Ionii de Fe formează
microprecipitate cu proteinele plasmatice, determinând astfel o reacție
vasomotorie, colaps, ischemii, spasme ale musculaturii netede; supradozarea
poate provoca hemosideroză.
Intoxicația acută cu fier se realizează pe cale orală și este periculoasă
la copii, provocând gastroenterită acută, afectarea ficatului și fenomene
toxice sistemice prin absorbția fierului, tulburări hemodinamice (colaps,
lipotimie, etc). Ca antidot specific se folosește deferoxamina (Desferal ),
care este un chelator specific al fierului.
MEDICAȚIA ANEMIEI MEGALOBLASTICE
Cobalaminele sau vitamina B12 și acidul folic sunt vitamine din
complexul B, indispensabile pentru sinteza normală a ADN, respectiv pentru
mitoza și maturația celulară.
Vitamina B12 se găsește sub 2 forme stabile ca medicament:
cianocobalamina și hidroxicobalamina . Absorbția digestivă depinde de
prezența factorului intrinsec Castle secretat de celulele parietale din
mucoasa gastrică. Vitamina B12 se administrează parenteral, s.c., i.m. După
absorbție se depozitează în ficat. Excesul se elimină renal. Deficitul de
vitamină B12 apare datorită incapacității mucoasei gastrice de a sintetiza
factorul intrinsec în anemia pernicioasă (Biermer) sau la bolnavii
gastrectomizați. Avitaminoza se manifestă prin anemie megaloblastică și
leziuni neurologice caracteristice. Efectul antianemic se urmărește prin
dispariția treptată a megaloblaștilor, iar în sânge apariția crizei reticulocitare
(maximă la 4-12 zile); creșterea numărului hematiilor (ajungând la normal
în 4-8 săptămâni); ameliorarea simptomatologiei clinice. Achilia gastrică nu
este influențată, aceasta fiind cauza bolii. Complicația neurologică și anume
mieloza funiculară (leziuni la nivelul măduvei) poate fi influențată favorabil
de doze mari. Vitamina B12 este esențială pentru replicarea ADN, favorizând
și formarea ADN din ARN, stimulează formarea fosfolipidelor, mielinei. Se
mai indică în afecțiuni neurologice: polinevrite, mielite (doze mari de
vitamina B12 favorizează formarea tecii de mielină); în cetoze nediabetice;
are și efect anabolizant proteic. Nu se administrează în procese de proliferare
maligne. Cura începe cu 1000 gamma (micrograme) de hidroxicobalamină
(vitamina B12) în anemia Biermer la început zilnic, apoi lunar, toată durata
vieții; pentru obținerea efectelor metabolice, neurologice se folosesc doze de
1000 gamma.
15
FARMACOLOGIE
Acidul folic este indispensabil pentru formarea nucleotizilor
purinici și pirimidinici, esențial pentru sinteza ADN, deci pentru
multiplicarea și maturarea celulară. Există anumite stări în care apare o
nevoie crescută de acid folic în organism: tulburări de absorbție; în timpul
sarcinii și alăptării; în ciroza hepatică; la alcoolici; la bolnavii cu anemie
hemolitică sau cancer rapid evolutiv; la hipertiroidieni; în tulburări
iatrogene: tratament îndelungat cu fenobarbital, fenitoină și primidonă. Se
administrează obișnuit pe cale orală (dar și parenteral), dozele necesare fiind
de 5-10-20 mg/zi. Leucovorina este indicată la bolnavii care prezintă
fenomene toxice prin deficit de folați activi, sub tratament cu metotrexat
(citotoxic antimetabolic inhibitor al dihidrofolat-reductazei).
ERITROPOETINA
Eritropoetina se folosește pe lângă aportul de fier sau factori de
maturare în anemii grave. Este un factor de creștere hematopoetic a cărui
acțiune este dirijată direct către linia eritrocitară. Preparatele folosite ca
medicamente ( Epoetin alfa, Epogen ) sunt obținute prin recombinare ADN.
Fiziologic este secretată de celulele adiacente tubului renal proximal, care
sunt stimulate prin intermediului unui senzor local sensibil la hipoxemie.
Ajunsă în măduva hematopoetică, activează receptori specifici de la nivelul
celulelor progenitoare, condiționând proliferarea și diferențierea acestora în
hematii mature. Se utilizează în anemii grave cum ar fi anemia din bolile
renale cronice, boli inflamatorii și infecțioase, anumite stări de insuficiență
medulară (mielom multiplu). Se administrează parenteral. Ca reacții adverse
produce hipertensiune arterială (datorită creșterii rapide a hematocritului), o
tendință crescută la tromboză datorită vâscozității mari a sângelui, sporirii
numărului plachetelor, etc.
B.XIII.2. MEDICAȚIA HEMOSTAZEI ȘI COAGULĂRII
Hemostaza fiziologică implică reacția vasculară (contracția vaselor),
factorul trombocitar (plachetar) care cuprinde aderarea trombocitelor la
peretele vascular și agregarea lor, procesul de coagulare prin intermediul
celor 12 factori plasmatici, procesul de fibrinoliză. În condiții patologice pot
să apară 2 procese: stări de hipercoagulabilitate) ce duc la tromboză
intravasculară) și sindroame hemoragipare, datorită insuficienței proceselor
de coagulare. În primul caz se folosesc medicamente antitrombotice, iar în al
doilea caz se intervine cu medicație hemostatică.
B.XIII.2.1. MEDICAȚIA ANTITROMBOTICĂ
Este indicată pentru tratamentul și profilaxia afecțiunilor
tromboembolice. Cuprinde 3 grupe: antiagregante plachetare,
anticoagulante și fibrinolitice.
ANTIAGREGANTELE PLACHETARE sunt medicamente care
pot inhiba agregarea și alte funcții ale plachetelor.
15
FARMACOLOGIE
Acidul acetilsalicilic sau aspirina are acțiune antiagregantă
plachetară de lungă durată. Acțiunea se produce la doze mici: 75-100 mg pe
zi (Aspenter ).
Sulfinpirazona (Anturan ) este un derivat de fenilbutazonă. Are și
efect uricozuric.
Dipiridamolul se administrează oral. Are și efect coronarodilatator.
Ticlopidina (Ipaton, Ticlid) se utilizează pentru prevenirea
trombozelor cerebrale.
Clopidogrel (Plavix ) acționează prin blocarea selectivă și
ireversibilă a receptorilor pentru ADP de la nivel plachetar și se indică după
intervenții de chirurgie cardiovasculară (by-pass-uri, stent-uri), în
prevenirea IMA, accidentului vascular cerebral.
Medicamente mai noi cu efect antiagregant plachetar sunt:
eptifibatida – un inhibitor peptidic de tip RGD a receptorilor plachetari
GPIIb/IIIa, tirofibanul – un inhibitor nepeptidic al receptorilor plachetari
GPIIb/IIIa și abciximabul – un anticorp monoclonal blocant al receptorilor
GPIIb/IIIa.
ANTICOAGULANTELE pot acționa direct prin interferarea cu
factorii coagulării, de exemplu heparina și substanțele ce fixează calciul sau
pot acționa indirect prin interferarea cu sinteza hepatică a factorilor de
coagulare importanți (antivitaminele K).
a. Substanțele fixatoare ale ionilor de calciu își realizează
efectul fie prin precipitare, fie prin complexare și astfel dispare calciul
ionizat . Oxalatul de sodiu precipită calciul și formează oxalat de calciu. Se
folosește pentru sângele prelevat pentru examinările de laborator; este toxic
pentru organism, putând produce hipocalcemii periculoase. EDTA se
folosește in vitro. Citratul de sodiu nu are toxicitate mare, deoarece
complexează calciul în formă neionizată. În soluție de 3-3,5 % se folosește
pentru conservarea sângelui.
b. Heparinele și heparinoizii sunt anticoagulante directe active
in vitro și in vivo.
Heparina standard este o substanță naturală stocată în mastocite,
se obține prin extracție din ficat, plămâni. Se folosește sub formă de sare de
sodiu și calciu. Dozarea se face în unități internaționale (U.I.) Se
administrează parenteral (i.v., s.c). Nu se administrează i.m. datorită riscului
producerii hematoamelor locale. Se administrează la interval de 4 ore
(pentru dozele mici) sau de 8 ore (pentru dozele mari). Efectul apare imediat
si se manifestă prin prelungirea timpului de coagulare. Eficacitatea
tratamentului se urmărește prin controlul timpului Howell, care trebuie să
crească de 2,5–3,5 ori. Indicații: chirurgia cardiovasculară, tromboze
(coronariene, venoase masive, embolie pulmonară), tromboflebite și
hematoame pentru aplicare locală. Efectele adverse: trombocitopenie, reacții
alergice, alopecie, osteoporoză, sângerări din leziuni preexistente (ulcere). Ca
antidot se utilizează sulfatul de protamină . Este contraindicată la alergici,
la cei cu hemoragii (ulcer, apoplexie). Se poate folosi la gravide. Doza este de
25 000 – 30 000 U.I. pe cale i.v. Se mai folosește preparatul Calciparine s.c.
la 12 ore interval. Există și preparate locale – unguente, creme.
15
FARMACOLOGIE
Heparinele cu masă moleculară mică s-au izolat din heparina
standard, au efect lent și de lungă durată, folosindu-se pentru profilaxia
trombozelor venoase și a emboliilor în chirurgia ortopedică, la pacienți
hemodializați. Riscul de hemoragii este mic. Enoxaparina (Clexane) se
administrează s.c și are durata acțiunii de 18 ore. Nadroparina
(Fraxiparine) se administrează într-o doză pe zi. Alți compuși: dalteparina
(Fragmine), reviparina (Clivarine).
Heparinoizii sunt compuși macromoleculari asemanatori
heparinei. La noi în țară se comercializează preparatul Lasonil unguent, care
conține heparinoid și hialuronidază, fiind folosit în tromboflebite
superficiale, hematoame, contuzii musculare.
c. Antivitaminele K sau anticoagulantele orale interferă cu
sinteza unor factori de coagulare la nivelul ficatului. Se leagă în proporție
mare de proteinele plasmatice, unde pot avea loc unele interacțiuni.
Medicamentele nu au acțiune în sângele prelevat. Efectul in vivo are un timp
de latență. Dispariția efectului de la oprirea administrării necesită 2-10 zile.
Pentru controlul efectului anticoagulant se urmărește indicele de
protrombină ( timpul Quick ). Nivelul acestuia trebuie să scadă la valori de
20-25% pentru efect sigur (respectiv timpul Quick trebuie să crească).
Efectele adverse: hemoragii spontane (epistaxis, hemoragii digestive). Sunt
contraindicate la gravide (au efect teratogen), boala ulceroasă, apoplexie, 4-5
zile după naștere și intervenții chirurgicale, extracții dentare. Cel mai utilizat
este acenocumarolul (Trombostop) , timpul de latență a instalării efectului
de 1-2 zile, dispariția efectului în 1-3 zile. Se folosește pentru prevenirea
trombozelor la cardiaci și în tratamentul trombozelor venoase profunde,
trombozelor arteriale. Antagonizarea efectului în caz de supradozare se face
prin administrarea de vitamină K1 (fitomenadionă). Alt compus este
warfarina , cu un timp de latență de 36-70 ore și un efect care se menține 5-
7 zile de la prima doză.
MEDICAȚIA FIBRINOLITICĂ este o medicație eroică în
tromboze masive (embolie pulmonară gravă, infarct miocardic). Tratamentul
se face cât mai precoce în primele ore (până la 20 de ore de la producerea
accidentului). Se administrează numai în perfuzie. Se folosesc urokinaza ,
extrasă din urină și streptokinaza o proteină de origine bacteriană. In caz
de supradozare apar hemoragii. Alți compuși: alteplaza și anistreplasa
(Eminase) . Costul tratamentului este foarte mare.
B.XIII.2.2.HEMOSTATICELE
Sunt medicamente capabile să oprească sângerarea.
HEMOSTATICELE CU ACȚIUNE VASCULARĂ pot acționa sistemic
sau local. Pentru aplicare locală se folosesc vasoconstrictoare: adrenalina
(1‰, 1:10 000 în epistaxis, extracții dentare), substanțe astringente (produc
vasoconstricție, coagularea proteinelor) – clorura de fier, acidul tricloracetic.
Sistemic în caz de fragilitate capilară se utilizează carbazocrom
(Adrenostazin ) un derivat asemănător adrenalinei, care crește rezistența
capilarelor și scade timpul de sângerare. Se folosește la diabetici, înaintea
intervențiilor chirurgicale, în ORL. Etamsilatul (Dicynone) un compus
15
FARMACOLOGIE
sintetic care combate fragilitatea vasculară se administrează parenteral.
Bioflavonoizii sau vitamina P sunt activi în caz de carență vitaminică.
Scad fragilitatea și cresc rezistența capilarelor. Rutozidul se administrează
injectabil, tarosinul (rutozid cu vitamina C, care are efect sinergic) se dă oral,
troxerutinul (Troxevasin , Venoruton) se dă sistemic dar și local (unguent,
gel), fiind folosit în boala varicoasă deoarece are și acțiune venotonică.
HEMOSTATICE LE PROCOAGULANTE
Vitaminele K : Vitamina K 1 sau fitomenadiona se găsește în plante,
vitamina K 2 este sintetizată de unele bacterii (inclusiv flora intestinală),
vitamina K 3 sau metilnaftochinona este un compus de sinteză. Ele acționează
la nivelul ficatului activând unii factori ai coagulării (II,VII, IX, X). Se
folosesc pentru tratamentul și profilaxia hemoragiilor provocate prin deficit
de vitamină K, care poate apare în cazul unei flore intestinale insuficiente
sau unui aport insuficient de la mamă (la nou născut), în supradozare de
anticoagulante orale. Vitamina K 1 este liposolubilă, se poate administra oral
sau parenteral. Injectarea intravenoasă trebuie făcută lent, cu multă
prudență deoarece poate produce hipotensiune. Vitamina K 3 este
hidrosolubilă, se poate administra i.m sau i.v., dar nu la sugari deoarece
poate produce hemoliză și icter nuclear.
Venostatul (Reptilase) este un extract din veninul unui șarpe și
conține o enzimă, o hemocoagulază. Se folosește injectabil pentru
tratamentul hemoptiziilor și pentru profilaxia sângerărilor chirurgicale.
Factorii de coagulare se obțin din sângele recoltat: fibrinogenul,
globulina antihemofilică (factorul VIII). Pentru acțiunea locală se folosesc:
trombina umană liofilizată sub formă de pulbere sau dizolvată în ser, se
aplică la locul hemoragiei, fibrina umană sub formă de burete îmbibat cu
soluție de trombină se aplică pe plăgile chirurgicale sângerânde când nu este
posibilă ligatura. Sângele venit în contact cu trombina coagulează în
matricea de fibrină. Gelatina sub formă de burete acționează similar fibrinei.
HEMOSTATICELE ANTIFIBRINOLITICE se folosesc în stări de
hiperfibrinoliză care pot apare în cancere metastatice, la prostatici, în
ginecologie, în șoc toxico-septic, dar și după extracții dentare. Acidul
aminocaproic se poate administra oral, local și i.v. Local se folosește în
hemoragii postextracții dentare. Acidul tranexamic (Exacyl ) se poate
administra oral și i.v. Acidul aminometilbenzoic (Gumbix) este
asemănător acidului tranexamic. Aprotinina (Katein, Trasylol ) interferă
cu acțiunea plasminei și este și un inhibitor de proteaze. Se folosește în șoc
toxicoseptic, în pancreatita acută. Se administrează i.v. injectabil sau în
perfuzie.
B.XIII.3 . SUBSTITUENȚII DE PLASMĂ
Sunt soluții ale unor substanțe macromoleculare care introduse în
circulație determină expansiunea volumului lichidului intravascular de unde
denumirea de “ plasma expander ”, refăcând volemia.
Dextranii sunt polizaharide ce se prepară biosintetic. Se folosesc
Dextranul 40 și Dextranul 70 , cu masă moleculară relativă în jur de 40 000,
respectiv 70 000, în soluții. În colapsul hipovolemic măresc volumul
15
FARMACOLOGIE
circulant – efect de volum – și cresc presiunea arterială către normal, măresc
debitul cardiac. Reduc vâscozitatea sângelui și determină desfacerea
pachetelor de hematii agregate – efect antisludging (dextranul 40). În caz de
șoc, acest efect, alături de dilatarea pasivă a capilarelor poate contribui la
ameliorarea microcirculației. Indicații: șocul hipovolemic, ca mijloc
terapeutic de urgență și temporar, pentru pierderi de plasmă sau sânge de
ordinul a 1000-1500 ml. Pentru pierderi mai mari este necesară
suplimentarea de sânge; pentru profilaxia trombozelor după intervențiile
chirurgicale ginecologice și ortopedice; în sindroamele ischemice periferice.
Efecte adverse: supraîncărcarea circulației; edem pulmonar; dificultăți în
determinarea grupelor sanguine și a VSH-ului; reacții alergice (erupții
cutanate, prurit, șoc anafilactic).
Albumina umană se folosește în soluție izotonă 5%, acționând ca
substituent de plasmă în condiții de hipovolemie. Soluția hipertonă 25%
acționează prin aport de proteine și reface volemia.
Hidroxietilamidonul (HAES ) este un complex de molecule de
amilopectină hidroxilată. Se utilizează polizaharidul cu masa moleculară
450.000. Se găsește sub formă de soluții perfuzabile 6% și 10%. Soluția 6%
are presiune coloid-osmotică similară albuminei umane, crește volumul
plasmatic, ameliorează circulația sangvină, hemodinamica și transportul
oxigenului. Se folosește pentru tratamentul și profilaxia hipovolemiei și
șocului (hemoragic, traumatic, septic, termic); pentru hemodiluție
terapeutică în tulburările microcirculației periferice, cerebrale, retiniene,
placentare. Poate produce reacții anafilactice, scăderea timpului de
coagulare, creșterea timpului de sângerare. Se contraindică în insuficiența
cardiacă severă, renală, coagulopatii severe, pacineți dializați, hematocrit sub
30%.
Polimeri peptidici pe bază de gelatină – se folosesc cei cu masa
moleculară de 30.000 – 35.000, obținuți din gelatina denaturată. Cresc
volemia, efectul durează 24 ore, nu sunt imunogenici , nu produc anticorpi,
nu interferă cu coagularea sau grupele sanguine. Preparate: Haemaccel,
Marisang, Gelofusine, Plasmagel , sol. perfuzabilă 3,5%. Prezintă
incompatibilitate cu sânge sau plasmă.
În tratamentul stărilor de hipovolemie se mai folosesc și soluții
cristaloide, care difuzează ușor prin peretele vascular, mărind volumul
masei circulante numai pentru o perioadă scurtă (20-30 minute). Corespund
mai mult pentru combaterea deshidratării, a exicozei. De ex. serul fiziologic
(soluție NaCl 0,9%, soluție izotonă); soluție Ringer (izotonă, izoionică cu
plasma); soluție de glucoză 5,4% (izotonă).
B.XIV.MEDICAȚIA ENDOCRINO-METABOLICĂ
B.XIV.1.MEDICAȚIA ANTIDIABETICĂ
Diabetul zaharat (DZ) se clasifică în două tipuri principale: DZ de
tip I (insulinodependent) care apare la tineri și se caracterizează printr-un
deficit mare de insulină, labilitate metabolică și tendință la cetoacidoză și în
care administrarea insulinei este indispensabilă; DZ de tip II
15
FARMACOLOGIE
(noninsulinodependent) care apare la adulți, frecvent la obezi, nu prezintă
tendință la cetoacidoză, se caracterizează prin prezența unei cantități de
insulină în organism, dar insuficientă; nu necesită în mod indispensabil
insulină, măsurile dietetice sau antidiabeticele orale fiind de multe ori
suficiente.
INSULINA – este hormonul hipoglicemiant secretat de celulele beta
ale insulelor Langerhans și a fost descoperit de Nicolae Paulescu (1921) și
separat de echipa lui Banting și Best (Canada). Este un hormon polipeptidic
format din 51 de aminoacizi. Preparatul medicamentos se obține prin
extracție din pancreasul de bovine, porcine, ovine. Insulina mixtă (bovină și
porcină) se deosebește de insulina monospecie (insulina porcină), care este
mai apropiată de cea umană, având o antigenitate mai slabă. Insulina H.P.
(Highly Purified), numită și insulină monocomponentă (M.C.) conține o
singură fracțiune polipeptidică cu puritate mai mare. În ultimii ani insulina
umană (Human Insulin-H.I.) se obține pe scară mai restrânsă prin
intervenție genetică, prin metode biotehnologice (E.coli) și prin semisinteză
din insulina porcină (înlocuirea aminoacidului prin care diferă). Doza se
exprimă în unități internaționale U.I. Preparatele aflate în circulație sunt
soluții ale insulinei ce conțin 40 U.I./ml soluție. Păstrarea preparatelor de
insulină se face la +4 oC, la întuneric.
Există țesuturi care nu necesită intervenția insulinei în metabolismul
glucozei (celulele nervoase). Dar există trei organe importante care necesită
insulina: ficatul, musculatura striată și țesutul adipos. Principalele acțiuni
metabolice ale insulinei: asigurarea utilizării tisulare a glucozei prin ușurarea
pătrunderii sale în celulele musculare și adipocite; la nivel hepatic
favorizează glicogenogeneza, inhibă gluconeogeneza și glicogenoliza; la
nivelul mușchilor striați favorizează utilizarea glucozei prin glicogenoliză și
glicoliză, acționând sinergic cu efortul fizic. În țesutul adipos favorizează
pătrunderea glucozei în celule, sinteza de trigliceride; scade lipoliza, scade
nivelul de acizi grași liberi din plasma sangvină, previne formarea corpilor
cetonici. Metabolismul proteic este influențat printr-un efect anticatabolic și
anabolizant protidic. La nivelul metabolismului mineral favorizează
pătrunderea activă a ionilor de potasiu în celule în schimb cu ioni de sodiu,
cu scăderea concentrației ionilor de potasiu extracelular, favorizarea
pătrunderii ionilor de Mg2+ și a PO 43- în celule.
Indicațiile insulinei: ca medicament de substituție în diabetul de tip
I; în coma diabetică cetoacidozică; în toate cazurile de cetoacidoză (și în
diabetul de tip II); în diabet în perioada de graviditate; în caz intervenții
chirurgicale, traumatisme, infecții la diabetici;. Alte utilizări: curele de
îngrășare, când se administrează înaintea meselor principale o doză de 10-20
U.I. – prin mecanism vagal este stimulată secreția gastrică, crește pofta de
mâncare, se îmbunătățește digestia și asimilarea; se mai poate administra în
perfuzie împreună cu glucide pentru creșterea stocului de glicogen hepatic,
cu creșterea rezistenței celulei hepatice.
Activitatea fizică crește eficacitatea insulinei prin creșterea efectului
la nivelul mușchilor. Stressul crește necesarul de insulină. Alcoolul
favorizează efectul hipoglicemiant al insulinei.
16
FARMACOLOGIE
Pentru fiecare bolnav posologia se stabilește individual. Doza
necesară variază între 30-100-120 U.I./zi. Dar există cazuri refractare când
doza crește la sute de U.I. pe zi. Repartiția dozelor în cursul zilei se face în
funcție de mesele principale, după fiecare masă sau de 2 ori pe zi. Este
important să se evite oscilațiile mari ale glicemiei.
Farmacocinetica: administrarea insulinei nu se face oral, ci numai
parenteral, de obicei subcutanat. Suspensiile se administrează
intramuscular, iar soluțiile intravenos (în urgențe). Administrată i.v. are un
t1/2 de 10 minute, iar efectul unei doze durează 5-8 ore. Se poate administra
în 3 prize pe zi (uneori în 2 prize).
În ceea ce privește preparatele de insulină există 3 criterii de
clasificare:
•în funcție de sursa de obținere: insulina mixtă; insulina monospecie (P)
și insulina umană (H).
•în funcție de gradul de puritate: preparate de insulină obișnuite (regular)
și preparate cu puritate mai mare (insulina HP, MC).
•În funcție de desfășurarea în timp a acțiunii: insuline cu acțiune promptă
și insuline retard (suspensii ce se administrează s.c sau i.m.). Acestea din
urmă pot fi preparate cu acțiune intermediară (moderat prelungită) la
care efectul se instalează în 1-2 ore și durează 12-20 de ore și preparate
cu acțiune lungă, efectul instalându-se în 6-8 ore și durând 20-36 de ore.
Preparatele de insulină cu zinc: insulina semilentă sau amorfă cu
durată moderat prelungită (efectul începe după 2 ore și durează 18 ore);
insulina ultralentă sau cristalină (efectul începe după 4-6 ore și durează 36
de ore); insulina lentă (conține 70% insulină cristalină și 30% insulină
amorfă)- efectul ei începe după 2-4 ore și durează 24 de ore.
Alte preparate de insulină cu proteine: protamin-insulina, protamin-
zinc-insulina, globin zinc-insulina, isofan-insulina.
Efectele adverse: stări de hipoglicemie (în caz de supradozare sau
aport insuficient de glucide). Simptomele hipoglicemiei sunt următoarele:
senzație de foame, transpirații profuze, tremurături, palpitații, fenomene
neuropsihice (scăderea capacității de concentrare a atenției, pierderea
conștienței, convulsii epileptiforme). Beta-blocantele maschează semnele
simpatoadrenergice ale hipoglicemiei. Alte efecte adverse: hipopotasemia;
hipomagneziemia, lipodistrofia la locul administrării (atrofia țesutului
adipos și indurație locală) – de aceea se schimbă periodic locul injectării;
reacții alergice locale, mai rar generale (datorită formării de anticorpi
antiinsulinici).
ANTIDIABETICELE ORALE
Sunt compuși de sinteză activi pe cale orală, care sunt eficienți în
forme ușoare sau medii de diabet de tip 2, când boala nu poate fi controlată
numai prin dietă și injectarea insulinei nu este indispensabilă. Se clasifică în
două grupe chimice: derivații de sulfoniluree și biguanidele.
a. Sulfamidele antidiabetice sau derivații de sulfoniluree au
efect hipoglicemiant la diabetici și indivizi normali. Nu scad glicemia la
animalele pancreatectomizate, efectul lor necesitând prezența unei secreții
de insulină. Mecanismul de acțiune cuprinde o componentă pancreatică –
16
FARMACOLOGIE
mobilizarea insulinei stocate în celulele beta, creșterea secreției de insulină
în aceste celule. Tratamentul îndelungat are o acțiune trofică asupra celulelor
beta. Efecte extrapancreatice ale acțiunii: creșterea receptivității celulelor
receptoare față de insulină prin creșterea numărului de receptori insulinici.
Se folosesc în diabetul de tip II, dar sunt contraindicate în comă diabetică,
condiții de cetoacidoză, în graviditate, când se administrează insulină.
Toxicitatea este mică. Reacții adverse: tulburări digestive, erupții cutanate,
icter colestatic. Riscul reacțiilor hipoglicemice este crescut prin asocierea lor
cu anticoagulante orale, fenilbutazonă care deplasează sulfamidele
antidiabetice de pe proteinele plasmatice. De asemenea, propranololul
potențează efectul hipoglicemiant, datorită mascării reacțiilor vegetative
determinate de hipoglicemie. Tolbutamidul are o durată de acțiune de 4-
10 ore și se administrează în doză de 0,5-2 g /zi. Clorpropamida
(Diabinese) are o potență mai mare, se elimină lent pe cale renală sub
formă activă, doza este de 100-500 mg. Stimulează și secreția de hormon
antidiuretic. Glibenclamidul (Maninil) doza 2,5-15 mg pe zi, durata
acțiunii 12-24 de ore. Alți compuși gliclazida (Diaprel), glipizida
(Minidiab) .
b. Biguanidele au efect hipoglicemiant la diabetici, dar nu produc
hipoglicemie la indivizii normali. Mecanismul lor de acțiune este condiționat
de păstrarea unei funcționalități limită a pancreasului, se exercită
extrapancreatic și constă, în principal, în promovarea efectelor tisulare a
insulinei. Scad absorbția intestinală de glucoză și lipide, accentuează
captarea și utilizarea glucozei la nivelul mușchilor. Se folosesc în diabetul de
tip II, mai ales la obezi, deoarece scad pofta de mâncare, absorbția
intestinală a lipidelor și glucidelor și favorizează pierderea în greutate. Nu se
administrează în timpul sarcinii. Metformina (Meguan ) se dă oral în doză
de 1-3 g pe zi. Ca efecte adverse produce gust metalic în gură, anorexie, jenă
abdominală, acidoză lactică datorită favorizării glicolizei anaerobe, mai ales
în condiții de hipoxie la cardiaci, cei cu insuficiență respiratorie, insuficiență
renală. Există și un preparat retard de metformină ( Glucophage retard) care
se dă la interval de 12 ore. Buformin (Diabiten ) are o potență mai mare și
se dă în doze mai mici (50-300 mg).
ALTE MEDICAMENTE FOLOSITE ÎN DIABETUL ZAHARAT
Acarboza (Glucobay) este o oligozaharidă de origine microbiană
care inhibă alfaglucozidaza din peretele intestinal și scade degradarea
polizaharidelor în monozaharide absorbabile. Astfel, reduce hiperglicemia
postprandială, fiind indicată în DZ de tip II. Se dă oral. Poate produce dureri
abdominale și diaree.
Rosiglitazon (Avandia) și pioglitazon (Actos) sunt medicamente
care scad rezistența la insulină în țesutul adipos, mușchii striați și ficat. Se
indică în DZ de tip II în asociere cu metformin la diabeticii obezi sau cu o
sulfoniluree la ceilați. Nu se asociază cu insulina. Se administrează oral.
Inhibitorii aldoreductazei (tolrestat, epalrestat ) împiedică
transformarea glucozei în sorbitol, care în exces este responsabil de apariția
complicațiilor diabetului: nefropatie, neuropatie, retinopatie. Se indică
pentru tratamentul neuropatiei diabetice.
16
FARMACOLOGIE
Repaglinid (Novonorm) stimulează eliberarea insulinei din
pancreas. Se indică în DZ de tip II, cu glicemie controlată prin dietă. Este
contraindicat în diabetul de tip I, cetoacidoză, sarcină.
B.XIV.2. MEDICAȚIA HIPOLIPEMIANTĂ
Hiperlipidemiile reprezintă o cauză importantă pentru apariția
aterosclerozei și a bolilor asociate: cardiopatie ischemică, accidente vasculare
cerebrale și arteriopatii obliterante, iar aceste boli sunt principala cauză de
mortalitate și morbiditate în țările dezvoltate. Dislipidemiile sunt boli
multifactoriale, în determinismul lor intricându-se factorii genetici și cei de
mediu (obezitate, sedentarism, dietă bogată în grăsimi saturate și colesterol).
Hipolipemiantele sunt medicamente care reduc nivelul plasmatic
crescut al lipidelor și lipoproteinelor, readucându-le la valori normale.
Medicamentele acționează prin mai multe mecanisme: scăderea producției
de lipoproteine care leagă colesterolul și trigliceridele în țesuturi; creșterea
metabolizării lipoproteinelor în plasmă; creșterea eliminării colesterolului
din organism. Desigur, se asociază cu un regim dietetic hipocaloric, sărac în
colesterol și grăsimi saturate.
STATINELE inhibă prima etapă enzimatică a sintezei colesterolului.
Se administrează oral, seara. Pot produce hepatotoxicitate și miopatie
(manifestată prin dureri musculare intense, slăbiciune musculară, sindrom
pseudogripal, rar se complică cu insuficiență renală și deces). Reprezentanți:
lovastatina (Mevacor ); simvastatina (Zocor, Zeplan ); pravastatina
(Lipostat ), atorvastatina (Sortis ). Sunt contraindicate în sarcină.
FIBRAȚII scad trigliceridele plasmatice prin stimularea
lipoproteinlipazei, cresc excreția colesterolului în fecale. Au și efect
antitrombotic și antiagregant plachetar. Se administrează oral, pe stomacul
gol. Pot produce greață, vărsături, litiază biliară deoarece cresc eliminarea
biliară a colesterolului; miozită, rar miopatie. Reprezentanți: clofibrat,
fenofibrat (Lipanthyl ); bezafibrat (Bezalip ), gemfibrozil (Innogem ),
ciprofibrat (Lipanor ).
RĂȘINILE SCHIMBĂTOARE DE IONI leagă acizii biliari și
sărurile bilare din intestinul subțire, ca urmare crește conversia
colesterolului în acizi biliari la nivelul hepatocitului. Se administrează oral,
pot produce tulburări digestive, constipație, flatulență și perturbarea
absorbției vitaminelor liposolubile. Exemple: colestiramina, colestipol,
probucol .
INHIBITORII CAPTĂRII COLESTEROLULUI – ezetimib
(Ezetrol) se administrează oral, înainte sau după masă. Poate produce
cefalee, diaree, astenie, mialgii. Nu se asociază cu colestiramina.
ACIDUL NICOTINIC sau niacina este o vitamină hidrosolubilă din
complexul B, care produce scăderea tuturor lipidelor serice (inhibă lipoliza în
țesutul adipos). Efectul apare la doze mai mari decât cele în care e folosită ca
vitamină. Se administrează oral. Se contraindică în ulcer, poate produce
roșeață cutanată intensă, prurit, greață, dureri abdominale, hepatotoxicitate.
Un derivat cu mai puține efecte adverse este acipimox (Olbetam ).
16
FARMACOLOGIE
B.XIV.3.HORMONII TIROIDIENI ȘI MEDICAȚIA ANTITIROIDIANĂ
HORMONII TIROIDIENI se folosesc în scop substitutiv în
hipofuncție: hipotiroidia congenitală (aplazie) cu urmări foarte grave –
cretinism, nanism și în care caz medicația trebuie începută precoce, după
naștere pentru a asigura dezvoltarea ulterioară; mixedem (hipofuncția la
adult), hipotiroidia iatrogenă (după ablație chirurgicală prea radicală sau
după radioterapie cu I 131 în doză mare). Hormonii tiroidieni sunt tiroxina
(T4) și triiodotironina ( T3). Aceștia se formează în glanda tiroidă, circulă în
sânge, iar la periferie se produce transformarea tiroxinei în triiodotironină.
Biosinteza hormonilor tiroidieni se produce sub influența stimulatoare a
hormonului tireotrop adenohipofizar (TSH). Hormonii tiroidieni sunt
indispensabili pentru creștere și dezvoltare somatică și psihică, au acțiune
calorigenă, cresc metabolismul bazal, cresc consumul de oxigen și
producerea de căldură; acționează asupra metabolismului intermediar-
glucidic (produc hiperglicemie prin creșterea glicogenolizei), lipidic (scad
nivelul colesterolului, accentuează catabolismul lipidic), protidic (în doze
mari cresc catabolismul, cresc cantitatea de metaboliți azotați eliminați,
realizându-se un bilanț azotat negativ). Au efecte cardiovasculare: tahicardie,
aritmii, creșterea debitului cardiac. Exercită și efecte central nervoase:
creșterea reflectivității, creștrerea excitabilității centrale (nervozitate,
insomnie).
Liotironina (Tiroton) se folosește larg, efectul apare după un timp
de latență de 24 de ore, și durează 5-6 zile după oprirea tratamentului. Se
administrează oral sub formă de comprimate în doză de 20 micrograme.
Tiroxina (Euthyrox ) se absoarbe mai slab digestiv, efectul apare
mai tardiv, se dezvoltă maxim în 5 zile și durează 2-3 săptămâni după
încetarea tratamentului. Doza este de 100 micrograme.
Tiroida sub formă de drajeuri conține pulbere din țesut glandular
uscat, 65-75 de mg corespund la 20 micrograme de liotironină sau 100
micrograme tiroxină.
MEDICAȚIA ANTITIROIDIAN Ă inhibă sinteza hormonilor
tiroidieni.
Biosinteza hormonilor începe cu acumularea iodurii (transport activ),
oxidarea I- la I2 prin peroxidaze); I 2 este atașat de aminoacizii aromatici din
proteine (tirozina), formându-se monoiodtirozina (MIT) și diiodtirozina
(DIT). Prin cuplarea acestora se formează triiodotironina (T3) și
tetraiodotironina (T4), hormonii tiroidieni care se stochează în coloid legați
de tireoglobulină. Prin proteoliză, apoi hormonii sunt eliberați în circulația
sangvină. Acest proces este inhibat de tireostatice. Perclorații împiedică
fixarea iodului în glandă. Tioamidele sunt compuși cu sulf și azot în
moleculă care interferă cu funcția peroxidazică (iodarea tirozinei). Există
două grupe de derivați: metiltiouracilul și derivații de
metilmercaptoimidazol ( tiamazol și carbimazol ). Tioamidele inhibă
hormonogeneza începând cu etapa a doua (oxidarea iodurii). Prin inhibarea
sintezei hormonilor tiroidieni este scăzut efectul feed-back negativ al
hormonilor tiroidieni, și astfel crește cantitatea de TSH în organism, având
16
FARMACOLOGIE
ca efect tumefierea glandei prin hiperplazia celulelor glandulare (efect
gușogen) și creșterea vascularizației glandei. Exoftalmia poate să se
accentueze în urma stimulării de către hormonul tireotrop. Tioamidele se
folosesc în boala Basedow (hiperfuncție imunopatogenă), în tireotoxicoză,
adenom tiroidian cu hiperfuncție. Se administrează oral, se absorb bine
digestiv. Derivații de mercaptoimidazol au o potență mai mare, sunt mai
bine tolerați. Ca efecte adverse produc acuze digestive, tulburări
hematopoetice (produc leucopenie, agranulocitoză, anemie aplastică și de
aceea se impune controlul hemogramei). Se pot asocia cu administrarea
iodului.
PREPARATELE CU IOD – iodul are efecte diferite asupra funcției
tiroidiene în funcție de doză și starea funcțională a glandei: în cantități mici,
de 0,1-0,3 mg/zi se folosește ca medicament de substituție (1 comprimat are
1 mg de iodură de potasiu) în hipofuncția tiroidiană când aportul de iod este
deficitar, pentru refacerea hormonogenezei. Se poate preveni gușa endemică
(DET – distrofia endemică tireopată) prin folosirea sării de bucătărie iodate.
În cantități mai mari, de 6-10 mg pe zi are efect inhibitor asupra funcției
glandei tiroide, scade secreția de hormoni tiroidieni, scade efectul
hormonilor tiroidieni la nivelul glandei, scade eliberarea hormonilor din
glandă. Se administrează soluția Lugol (5%I 2, 10% KI în 100 ml apă) la
început 3 picături pe zi, crescând zilnic cu câte o picătură până la doza
optimă (10-150 mg/zi). Efectul inhibitor este temporar, este maxim după 2-3
săptămâni, apoi scade. Această medicație se folosește pentru pregătirea
preoperatorie.
B. XIV.4. MEDICAȚIA ANTIDIURETICĂ
Este folosită în tratamentul diabetului insipid.
Vasopresina sau hormonul antidiuretic (ADH) este o
nonapeptidă secretată de neurohipofiză. Structura chimică este
asemănătoare oxitocinei, însă diferă de a acesteia printr-un singur
aminoacid. Vasopresina administrată în doză mică are efect antidiuretic, iar
în doză mare are efect vasopresor. Pulberea de retrohipofiză se
administrează în prize nazale, câte 10-50 mg la fiecare 4-8 ore, pentru
tratamentul diabetului insipid. Vasopresina se folosește obișnuit în
suspensie uleioasă, injectată i.m. Se mai indică și ca medicament
hemostatic, deoarece este responsabilă și de eliberarea factorilor
procoagulanți VIII și von Willebrand (deficitari la hemofilici).
Desmopresina (Adiuretin ), un analog al vasopresinei, este actualmente
considerată ca medicament de elecție în tratamentul diabetului insipid
central. Are efect antidiuretic selectiv, intens și de lungă durată. Se instilează
nazal. Terlipresina (Remestyp ) este un derivat sintetic al vasopresinei cu
acțiune vasoconstrictoare, folosit ca hemostatic în sîngerări din varice
esofagiene, intraoperatorii sau postoperatorii.
Alte medicamente pot fi utile în cazuri selecționate de diabet insipid,
acționând la nivelul rinichiului, independent de vasopresină, dar în același
sens cu aceasta, favorizând acțiunea renală a vasopresinei sau stimulând
secreția hormonului de către neurohipofiză. Hidroclorotiazida (Nefrix ),
16
FARMACOLOGIE
ca și alte diuretice tiazidice provoacă concentrarea urinii, micșorând
reabsorbția sării din segmentul cortical, al porțiunii ascendente a ansei
Henle, cu împiedicarea consecutivă a procesului de diluare a urinii. Este
singurul medicament eficace în diabetul insipid nefrogen, cu excepția celui
provocat de litiu deoarece îi crește acestuia toxicitatea. Clorpropamida
(Diabinese ), o sulfamidă antidiabetică, stimulează secreția de vasopresină și
favorizează acțiunea ei la nivel renal. Este utilă în diabetul insipid central
incomplet. Dozele mari pot fi cauză de reacții hipoglicemice.
B.XIV.5.STEROIZII ANABOLIZANȚI
Steroizii androgeni (testosteronul) sunt sintetizați de celulele
interstițiale din testicul sub controlul gonadotrofinelor hipofizare. Prezintă
pe lângă efectele virilizante și efecte metabolice (efect anabolizant, evident
mai ales la nivelul mușchilor și oaselor). Steroizii anabolizanți sunt compuși
obținuți prin semisinteză, care au acțiune anabolizantă accentuată și
virilizantă moderată. Din punct de vedere biochimic efectele se
caracterizează prin creșterea sintezei proteice din aminoacizi predominând
anabolismul (bilanț azotat pozitiv); celulele fixează și cantități mai mari de
substanțe anorganice: K, Ca, P, Na.
Efectele în organism: ameliorează starea generală de nutriție a
organismului în stări de cașexie, la bolnavii cronici, în convalescență,
împreună cu un aport alimentar corespunzător; favorizează regenerarea
țesuturilor, vindecarea plăgilor, după arsuri, după operații mari,
traumatisme; la nivelul diferitelor țesuturi au efecte trofice: efect miotrofic-
creșterea masei musculare, efect valorificat în distrofii musculare (sau ca
substanțe de dopaj la sportivi). Osteogeneza este stimulată, efect util în
țesuturi ce se vindecă greu, favorizarea formării calusului; însă la copii
determină osificarea cartilagiilor epifizare cu oprirea creșterii; stimulează
hematopoieza, fiind utilizate în anumite anemii (aplastice), carențiale alături
de vitamine; au efect renotrofic, util în tratamentul insuficienței renale
cronice. Efecte hormonale: determină o retroacțiune negativă asupra
secrețiilor hipotalamo-hipofizare a hormonilor gonadotropi. Acest efect se
valorifică în: cancerul mamar, tulburări de climacteriu (datorită unei
excesive secreții de gonadotropine la femei). Se contraindică în graviditate
deoarece determină efecte virilizante asupra fătului de sex feminin; în
cancerul prostatic (adenocarcinom), deoarece stimulează dezvoltarea
cancerului; precauție la administrarea la copii, deoarece determină oprirea
creșterii și pubertate precoce; la femei apar fenomene de virilizare, acnee,
hirsutism, se impune precauție la administrarea la cântărețe deoarece
produc schimbarea vocii; hepatotoxicitate (carcinom hepatic).
Metandienon (Naposim ), este un derivat 17-alfa-metil testosteron,
derivat nesaturat activ pe cale orală. Se administrează 5-25 mg pe zi, în cure
de 4-6 săptămâni. Activitatea androgenică este de o treime din cea a
testosteronului. Poate provoca: icter colestatic, uneori hepatoame. Se
contraindică la hepatici.
Derivați de nandrolon (19 nortestosteron) au acțiune progestativă
și antiestrogenică. Se administrează i.m. sub formă de esteri. Nandrolonul
16
FARMACOLOGIE
fenilpropionat (Norbetalon) are efect anabolizant și se administrează 25
mg (1 fiolă) odată pe săptămână . Nandrolonul decanoat (Decanofort,
Deca-Durabolin ) este un preparat cu efect prelungit (până la 3 săptămâni).
Se administrează i.m. 25-50 mg, la 3-4 săptămâni.
B.XIV.6.HORMONII SEXUALI FEMININI ȘI CONTRACEPTIVELE ORALE
HORMONII ESTROGENI se găsesc în glandele genitale, în
suprarenală și în placentă. În terapeutică se utilizează pe lângă hormonii
naturali, și produși de semisinteză și sinteză. Hormonii naturali sunt:
estrona (foliculina), estradiolul (dihidrofoliculina) și estriolul. Derivații
semisintetici: etinilestradiolul. Derivatii sintetici: dietilstilbestrol,
hexestrolul și dienestrolul. Estrogenii sintetici pot fi administrați oral, topic,
transdermal sau injectabil.
Acțiuni farmacodinamice: mențin funcția normală a aparatului
genital feminin, determină dezvoltarea caracterelor sexuale primare și
secundare, stimulează maturarea endometrului și favorizează depunerea
calciului în oase. În urma tratamentului cu estrogeni pot apare edeme, ca o
consecință a creșterii reabsorbției de apă și electroliți. Cresc trigliceridele,
scade colesterolul, scad proteinele serice. Se indică în tulburarile de ciclu
(hipo-, oligo- și amenoree), în insuficiența ovariană, în hipoplazia uterină și
în insuficiența hormonală la menopauză. La bărbat se folosesc în
tratamentul cancerului de prostată. Sunt utilizați în contracepția orală (pilula
combinată). Contraindicații: în caz de metroragii, fibroame uterine,
hiperfoliculinemii, precum și în neoplasmele uterine și mamare (crește riscul
de cancer de endometru și de vagin – dietilstilbestrolul). Reacții adverse:
digestive, HTA, colestază.
Preparatele care conțin estrogeni: dietilstibestrol, estradiol,
estrolent, ginosedol B și sintofolin care se prezinta sub forma de
comprimate, fiole sau suspensii apoase.
Terapia cu estrogeni este total contraindicată la fetițe înainte de
pubertate, deoarece produce încetinirea creșterii.
HORMONII PROGESTATIVI influențează pregatirea mucoasei
uterine pentru nidație și menținerea ovulului fecundat după nidație.
Substanța naturală este progesteronul, secretat de către corpul galben,
corticosuprarenală, placentă și testicul. S-au realizat și substanțe
semisintetice active, cum sunt etisteronul, noretisteronul, noretinodrelul,
norgestrelul si levonorgestrelul. Hormonii progestativi sunt indispensabili
pentru gestație, iar la doze mari inhibă ovulația. Intervin în metabolism
crescând insulinemia și glicogenul hepatic, stimulând anabolismul proteic și
scăzând lipidele sanguine. Au acțiune de relaxare uterină și stimulează
secreția de insulină. Se indică în: iminența de avort, dismenoree, neoplasmul
endometrului. Unele din aceste preparate intră în alcătuirea produselor
hormonale anticoncepționale. Contraindicații: insuficiența hepatică, flebite.
Preparate: acetoxiprogesterona, medroxiprogesteron, hidroxiprogesteron,
megestrol .
16
FARMACOLOGIE
CONTRACEPTIVELE ORALE
Există trei tipuri de preparate folosite in acest scop, în a căror
compoziție intră: o combinație de estrogen cu progestativ; folosirea
secvențială a estrogenilor, urmată de o combinație estrogen-progestativ;
terapia continuă cu progestativ, fără administrare concomitentă de estrogen
("minipilula"). Preparatele sunt bine absorbite pe cale orală. Dintre
estrogeni, cel mai frecvent se întâlnesc mestranolul și etinilestradiolul, iar
dintre progesteroni, etinodioldiacetatul și noretinodrelul. Asociația
hormonală din aceste preparate își exercită efectul prin următoarele
mecanisme: inhibă ovulația, prin blocarea sintezei și eliberării de hormon
foliculostimulant (parțial) și de hormon luteinizant (total); produc schimbari
în mucusul cervical și în endometrul uterin, care scad probabilitatea
concepției și defavorizează implantarea. După încetarea administrarii
acestor preparate, ovulația revine la normal în 1-3 luni în 75-98% din cazuri.
Alte efecte: creșterea și întărirea sânilor, suprimarea lactației, modificări
hematologice asemănătoare cu cele din sarcina (creșterea factorilor VIII-X),
o ușoară creștere a presiunii arteriale. În unele cazuri, și creșterea
pigmentației pielii.
Utilizări: în afara efectulul contraceptiv, se indică în dismenoree,
menstruațiile dureroase sau premature, tensiune premenstruală,
endometrioze, tendința de avort spontan. Unele preparate se administrează
la fetițele sub 10 ani cu semne de pubertate precoce, pentru a bloca hormonii
tropi și a evita o maturizare precoce.
Preparate:
1. combinații fixe care conțin estrogeni + progestative. Se dau în
zilele 1-21 ale ciclului menstrual, cu 7 zile de pauză. Ex. Cilest, Desorelle,
Marvelon, Microgynon, Rigevidon .
2. preparate secvențiale (bifazice sau trifazice) care conțin doze
diferite de estriogeni și progestative. Se dau tot 21 zile pe lună, de ex. în zilele
1-10 un tip de combinație, apoi din ziua a 11 pînă în a 21-a altă combinație.
Ex. Belara, Laurina, Tri-Regol, Triquillar .
3. preparate care conțin numai progestative (minipills ) se dau
zilnic din ziua 1 până în ziua 28 a ciclului menstrual. Ex. Noriday, Exluton,
Linestrenol, Orgametril, Postinor .
Efecte secundare: – ușoare sau tranzitorii (greață, dureri de sân,
cefalee, ușoare sângerari intermenstruale, apariția de pete sau pistrui, –
medii (sângerari intermenstruale serioase, creștere în greutate, pigmentarea
accentuată a pielii, acnee, apariția mai ușoară a infecțiilor vaginale) – severe :
icter, tromboflebite, infarct miocardic sau embolii pulmonare (10-12 cazuri la
100.000 de consumatoare de pilule).
Contraindicații: afecțiunile cardiovasculare, boala tromboembolică,
cancerele estrogenodependente, insuficiența hepatică, migrena.
Contraceptivele se mai pot utiliza și sub forma de implante –
levonorgestel (Norplant ), cu o acțiune până la 5 ani, sau sub formă
injectabilă – medroxiprogesteron (Depo-Provera ), cu acțiune de
aproximativ 3 luni.
16
FARMACOLOGIE
B.XV.MEDICAȚIA CONTRACȚIILOR UTERINE
B.XV.1.OCITOCICELE ȘI UTEROTONICELE
Ocitocicele sunt medicamente care stimulează musculatura netedă
uterină. Ele cresc predominant contracțiile fazice, ritmice ale uterului, fiind
utilizate îndeosebi pentru inducerea și susținerea travaliului.
Uterotonicele sunt medicamente care cresc tonusul musculaturii uterine,
fiind utilizate în special pentru prevenirea sau oprirea unor hemoragii.
a.Ocitocicele
Oxitocina este un hormon neurohipofizar obținut azi prin sinteză
(Oxitocin S, Syntocinon) . Se administrează parenteral pentru efect energic,
injectabil sau în perfuzie. Pentru efecte blânde se folosește sub formă de
spray bucal, nazal sau comprimate sublinguale. Timpul de înjumătățire este
de 4-5 minute. În doze mici stimulează contracțiile ritmice, iar în doză mare
are efect tonic. Celulele mioepiteliale din glanda mamară sunt de asemenea
stimulate, fiind favorizată ejecția laptelui, prin contracția acestor celule. Se
indică în obstetrică-ginecologie în perioada de dilatare, pentru declanșarea
contracțiilor sau stimularea lor, când se administrează în perfuzie i.v. lent (5
U.I. de hormon în 500 ml glucoză); în faza de expulzie a fătului se injectează
numai 1 U.I. odată (pentru ritmicitate); în faza placentară (după decolare)
când apar hemoragii se administrează în doză mare 2,5 U.I. odată; în faza a
IV (leuzie) se poate administra pentru grăbirea involuției uterului și
favorizarea alăptării. În ginecologie se poate folosi după chiuretaj în doză de
5 U.I. Contraindicații: în distocii de bazin (când există disproporție între
diametrul bazinului și a fătului, respectiv în tulburări de prezentare a fătului-
se pot produce rupturi uterine); în toxicoza gravidică cu hipertensiune
arterială.
Prostaglandinele aparținând seriei E și F au acțiune ocitocică. Ele
provoacă contracții uterine fazice puternice pe tot parcursul sarcinii, în
trimestrul I, dar mai ales în trimestrele II și III, având drept urmare avortul
sau nașterea. Prostaglandinele E2 și F2alfa sunt folosite ca ocitocice în
diferite situații clinice și în funcție de preparat. Ele sunt indicate pentru
provocarea avortului terapeutic, îndeosebi în trimestrul II de sarcină; de
asemenea se pot indica pentru inducerea travaliului la termen, respectiv pot
fi utile pentru tonifierea uterului și profilaxia metroragiilor post partum.
Preparate: prostaglandina E2 ( Dinoproston, Minprostin E2 ) și
prostaglandina F-2alfa ( Dinoprost, Enzoprost ).
b.Uterotonice le se folosesc în special ca hemostatice uterine în
hemoragii postpartum, postabortum, meno- și metroragii, precum și pentru
favorizarea involuției uterului postpartum. Cele mai importante sunt
alcaloizii din ergot : ergometrina (Ergomet) în doză de 0,5 mg soluție
injectabilă, i.m. și metilergometrina în doză de 0,2 mg soluție injectabilă,
i.m. Se pot folosi și în obstetrică, dar numai în faza a doua (de expulzie) după
ieșirea umerilor copilului, fiind interzise în faza de dilatare. Pot provoca
ruptura uterului, creșterea presiunii arteriale, pot favoriza spasmele
vasculare.
16
FARMACOLOGIE
B.XV.2.TOCOLITICELE
Sunt medicamente care provoacă relaxare uterină și împiedică
contracțiile miometrului. Se folosesc pentru prevenirea nașterilor premature,
respectiv în caz de iminență de avort. Simpatomimeticele beta-stimulatoare
sunt indicate ca tocolitice, datorită acțiunii pe receptorii beta 2 adrenergici.
Cele mai folosite sunt cele beta-2 stimulatoare selective , deoarece au un risc
de reacții adverse cardiace, de tip beta 1 relativ mic. În urgențe se pot
introduce în perfuzie intravenoasă, iar pentru efect de întreținere oral, rectal,
intramuscular sau inhalator. Reacțiile adverse sunt tahicardie, parlpitații,
tremor, anxietate. Reprezentanți: salbutamol, fenoterol, terbutalin,
ritodrin..
Alte tocolitice – sulfatul de magneziu folosit în principal pentru
combaterea convulsiilor din eclampsie, este un tocolitic eficace atunci când
se administrează în doze mari. Alcoolul etilic în concentrație de 10% în
perfuzie intravenoasă poate preveni nașterea prematură. De asemenea, se
mai folosesc antiinflamatoarele nesteroidiene (acidul acetilsalicilic,
indometacinul, ibuprofenul ) care deprimă motilitatea uterină ca urmare
a inhibării sintezei de prostaglandice utero-stimulante. Se indică pentru
prevenirea nașterii premature, dar și pentru calmarea simptomelor din
dismenoree. Uneori se folosesc combinații de medicamente central-
deprimate ( diazepam, prometazină, clorpromazină ) sub formă de
cockteiluri litice .
B.XVI.MEDICAȚIA OSTEOPOROZEI
Osteoporoza este o afecțiune generală a scheletului caracterizată prin
reducerea sau pierderea rezistenței oaselor, ca urmare a scăderii masei
osoase și deteriorării microarhitecturii țesutului osos, cu creșterea riscului de
fracturi. Există o osteoporoză primară (de involuție) de tip I postmenopauză
și de tip II datorată malnutriției și absorbției intestinale reduse de calciu,
precum și o osteoporoză secundară (în hiperparatiroidism, corticoterapie cu
durată de peste 3 luni, după tratatmente cu heparină, anticonvulsivante).
În tratamentul osteoporozei se folosesc următoarele medicamente:
a. inhibitoare ale resorbției osoase (antiresorbtive)
b. stimulatoare ale formării osului
MEDICAMENTE ANTIRESORBTIVE
Bifosfonații inhibă osteoliza și determină încetinirea turnoverului
osos; inhibă activitatea resorbtivă a osteoclastelor, fără a afecta osteogeneza.
Se administrează pe stomacul gol (cu cel puțin 30’ înainte de ingerarea
oricărui aliment solid sau lichid, inclusiv apă minerală, cafea). Se indică în
tratatmentul osteoporozei postmenopaută, prevenirea și tratamentul
osteoporozei induse de glucocorticoizi, osteoporoză de involuție.
Reprezentanți: etidronat, pamidronat (Aredia ), alendronat (Fosamax ),
risedronat, clodronat disodic (Bonefos ). Efecte adverse: tulburări
digestive (dureri abdominale, dispesie, gust metalic, diaree, afectarea
esofagului – alendronatul determină chiar eroziuni și ulcerații esofagiene). Se
17
FARMACOLOGIE
contraindică în sarcină, alăptare, copii, insuficiență renală severă,
hipocalcemie. Alendronatul nu se asociază cu AINS.
Estroprogestativele – estrogenii reduc activitatea procesului de
remodelare osoasă și pot frâna pierderea accelerată a masei osoase,
permițând o creștere a conținutului mineral osos. La menopauză, datorită
deficitului de estrogeni crește activitatea de remodelare osoasă. Terapia se
administrează în primii 3 ani de la instalarea menopauzei și se continuă
minim 5 ani, permițând menținerea sau creșterea masei osoase și reducerea
riscului de fracturi. Efecte adverse: pe termen scurt (tensiune mamară,
sângerări vaginale, edeme, creștere în greutate); pe termen lung apar
complicații grave, cum ar fi creșterea riscului cancerului de sân, cancer de
endometru, tromboflebite, tromboembolii, litiază biliară, depresie,
hipertensiune arterială. Se contraindică la femeile cu istoric de cancer
mamar sau uterin, cu hemoragii genitale nediagnosticate, cu insuficiență
hepatică severă. Se indică în osteoporoza postmenopauză ca tratament de
primă intenție. Nu există un tratament standard. De ex. se poate folosi
estradiol sub formă de plasture ( Estraderm TTS ), gel ( Estreva ), dar și sub
formă de comprimate orale sau implante s.c.
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM ) –
sunt agenți antiosteoclastici utilizați pentru profilaxia și tratamentul
osteoporozei din postmenopauză. Raloxifenul (Evista ) este un agonist-
antagonist al receptorilor pentru estrogeni. Acționează ca este agonist în
țesutul osos, exercitând efect antiresorbtiv, precum și în sistemul
cardiovascular, scăzând colesterolul total, LDL; este antagonist în țesutul
mamar, endometru, reducând riscul de cancer de sân și uterin. Se dă în doză
de 60 mg pe zi în priză unică, în orice moment al zilei, câțiva ani. Efecte
adverse: bufeuri de căldură, crampe gambiere, edeme periferice,
tromboembolism venos. Se contraindică în boala tromboembolică,
insuficiență hepatică și renală severă, în caz de imobilizare prelungită în pat.
Pentru femeile care au o dietă săracă în calciu se asigură un aport
suplimentar de calciu și vitamina D.
Calcitonina – este un hormon secretat de celulele parafoliculare din
glanda tiroidă și în măsură mai mică în timus și paratiroide. Scade calcemia,
inhibă resorbția osoasă prin inhibarea activității osteoclastelor. Are și efect
analgezic, permițând reducerea cantității de analgezice la femeile cu
osteoporoză postmenopauză, care prezintă fracturi vertebrale, de asemenea
la bolnavii cu metastaze osoase. Este medicament de a 3-a alegere, datorită
costului, după bifosfonați și raloxifen în tratamentul osteoporozei
postmenopauză. Se mai indică în durerea determinată de fracturile
vertebrale recente și în hipercalcemie. Preparate: Cibacalcin – calcitonină
umană care se dă s.c. sau i.m. de 2-3 ori pe săptămână și Miacalcic –
calcitonină de somon care se administrează s.c., i.m., spray nazal. Efecte
adverse: tulburări gastrointestinale (grețuri – se dă un antiemetic); erupții
urticariforme, toleranță, uscăciune sau sângerări la nivelul mucoasei nazale.
Se contraindică în caz de hipersensibilitate, sarcină, alăptare.
17
FARMACOLOGIE
MEDICAMENTELE CARE STIMULEAZĂ FORMAREA
OSULUI – au drept scop creșterea masei osoase, astfel încât să reducă riscul
apariției unei fracturi osteoporotice.
Fluorul stimulează selectiv formarea de țesut osos nou, prin acțiune
mitogenă asupra osteoblastelor și poate determina creșterea densității
osoase, dacă se administrează cronic. Are are o fereastră terapeutică îngustă
(greața, voma, hemoragiile digestive și artralgiile impun folosirea unor doze
foarte mici). Dezavantajul inițial (apariția osteomalaciei) a fost depășit prin
administrarea concomitentă a unui supliment de calciu. Intoxicația cronică
cu fluor determină fluoroza dentară, osteoscleroza (densitate osoasă crescută
prin înlocuirea hidroxiapatitei cu fluoroapatita), exostoze, calcifierea
ligamentelor și tendoanelor. Se folosește sub formă de fluorură de sodiu ,
intrând în preparatele: Ossin – drajeuri, Fluocalcic (care conține și calciu) –
comprimate efervescente. Fluorul se mai indică pentru profilaxia cariei
dentare, de exemplu prin adăugarea la apa potabilă, folosirea de soluții
pentru clătirea cavității bucale sau paste de dinți cu fluor.
Ranelatul de stronțiu se caracterizează prin modul de acțiune
dublu: crește formarea țesutului osos și limitează în acelasi timp resorbția
(„topirea”) acestuia. Reduce recidivele fracturilor vertebrale și apariția unor
leziuni noi.
Alte măsuri : suplimentarea orală a calciului poate scădea incidența
fracturilor la vârstnici. Calciul este utilizat sub formă de gluconat, lactat,
gluconolactat, glubionat (gluconat lactobionat), clorură, etc. Absorbția
digestivă a calciului este favorizată de mediul acid, vitamina D și C, hidrații
de carbon și proteine. Absorbția este scăzută de alimentele bogate în fosfați,
oxalați, acid fitic și în diaree. Suplimentarea de calciu și vitamină D reduce
riscul fracturilor de col femural și alte tipuri de fracturi la femeile în vârstă.
Vitamina D este implicată în homeostazia calciului și fosfaților, iar la nivel
osos participă la mineralizarea normală a oaselor. Administrată la cei cu
osteoporoză a sigură absorbția intestinală a unei cantități de calciu suficiente
pentru procesul de remineralizare și în plus inhibă secreția de PTH și
stimularea turnover-ului osos de către acesta. Preparate: colecalciferol
(Vigantoletten – comprimate, Vitamina D3 hidrosolubilă – fiole pentru
injecții), ergocalciferol (Vitamina D2 – soluție uleioasă buvabilă),
alfacalcidol (Alpha D3 – capsule gelatinoase), calcitriol (Rocaltrol –
capsule).
B. XVII. MEDICAȚIA CITOSTATICĂ
Chimioterapicele anticanceroase, cunoscute și sub denumirea de
medicamente antineoplazice, antitumorale, citotoxice, citostatice sunt
substanțe capabile să blocheze proliferarea celulară în procese proliferative
maligne; efectul citotoxic înseamnă omorârea celulei maligne. Principala
acțiune a acestor substanțe este cea antitumorală. Însă, în organism pot
interfera și procese fiziologice (cu oprirea acestora), ceea ce determină
apariția efectelor secundare. Zona terapeutică a acestor medicamente este
îngustă. La acțiunea citotoxică a citostaicelor sunt expuse nu numai celulele
17
FARMACOLOGIE
canceroase, ci și țesuturile normale care proliferează rapid (măduva
hematopoietică, sistemul limfatic, epiteliul digestiv, foliculii piloși, epiteliul
germinativ al gonadelor, structurile embrionare), de aici rezultând și o
multitudine de efecte secundare, care se pot manifesta ca o boală a întregului
organism-boala citostatică:
•mielosupresia cu apariția de leucopenie, trombocitopenie, anemie;de
aceea, curele cu anticanceroase se fac intermitent cu doze mari o
perioadă de timp după care este necesară o pauză ce permite procesul de
refacere a unor celule normale și a apărării imunologice;
•căderea părului (alopecia);
•inhibarea proliferării mucoasei digestive (a stratului germinativ), cu
apariția de ulcerații, stomatite, enterite;
•greață, vomă;
•spermatogeneza și ovogeneza pot fi perturbate atât cantitativ cât și prin
producere de mutații (malformații). În graviditate au efect teratogen.
Prin acțiunea mutagenă au efect cancerigen în anumite condiții;
•efecte metabolice: hiperuricemia, uricozuria, datorită omorârii masive a
celulelor;
•efectul imunodepresiv poate fi atât nedorit , cu scăderea capacității de
apărare antitumorală (favorizând astfel proliferarea celulelor maligne și
metastazarea), cu apariția de infecții (în special virotice, dar și
bacteriene, micotice sau parazitare) dar poate fi și dorit (alături de
corticosteroizi putând fi utili pentru menținerea homogrefelor și a altor
țesuturi transplantate, precum și în unele boli autoimune).
B.XVII.1.ANTIMETABOLIȚI
Această grupă cuprinde substanțe ce interferează în special cu sinteza
ADN, acțiunea lor citotoxică se produce în faza S a ciclului celular (fază de
sinteză a ADN). Se împart în 3 subgrupe:
a. Antagoniști ai acidului folic
Metotrexatul (Antifolan ) este un analog al acidului folic, care
inhibă enzima dihidrofolatreductaza. Administrarea se face oral sau
parenteral (injecții i.m., perfuzii i.v., i-arterial). Se indică în: leucemii
limfatice acute; coriocarcinom; alte tumori solide, în asociere cu alte
citostatice; ca imunodepresiv la bolnavii cu transplant de măduvă, în diferite
boli autoimune. Efecte adverse:scade hematopoieza; ulcerații
digestive;hepatotoxic mai ales la administrarea orală. Toxicitatea acută a
metotrexatului poate fi combătută prin leucovorină.
17
FARMACOLOGIE
b. Analogi ai bazelor purinice, pirimidinice inhibă sinteza
nucleotizilor fiziologici, respectiv a acizilor nucleici prin încorporarea în
structura acizilor nucleici în locul bazelor naturale, producând denaturarea
informației genetice. Mercaptopurina (Purinethol) este o substanță
stabilă, care se administrează oral. Acționează ca antimetabolit al adeninei,
inhibând formarea de adenilat, guanilat din acidul inozitinic. Se indică
în:leucemii limfatice acute; coriocarcinom, ca medicație de întreținere; ca
imunodepresor. Azatioprina (Imuran ) este un derivat al mercaptopurinei,
folosit mai ales ca imunodepresor. 5-Fluoruracil are toxicitate mare. Se
folosește ca adjuvant (în asocieri). Se indică în cancere solide (gastric,
colorectal, hepatic, de sân, ovarian, al vezicii urinare, pancreatic, de col
uterin). Este greu suportat. Citarabina (Citozin Arabinozid ) se indică în
leucemii mieloide acute.
c.Compuși asemănători antimetaboliților . Hidroxicarbamida
(hidroxiureea ) se folosește în leucemia granulocitară cronică. L-
Asparaginaza este o enzimă care descompune L-asparagina în acid
aspartic și amoniac. Consecutiv, unele celule neoplazice, îndeosebi
limfoblaștii leucemiei acute a copiilor, incapabile să sintetizeze L-asparagina,
prezintă fenomene toxice și mor datorită deficitului acestui aminoacid
constituent esențial al proteinelor.
B.XVII.2. SUBSTANȚE ALCHILANTE
Agenții alchilanți sunt compuși care cuprind grupări alchil foarte
reactive. Radicalii alchil se pot lega covalent de atomii de azot aparținând
bazelor purinice și pirimidinice. Acest fapt poate determina lezarea acizilor
nucleici, cu tulburarea mesajului genetic și apariția de mutații. Efectul
acestor agenți seamănă cu cel al substanțelor radiante, de aceea se mai
numesc radiomimetice , pot provoca greață, vomă, precum radiațiile.
a. Beta cloretilamine sau derivați de azotiperite
Clormetina sau azotiperita este primul medicament citostatic
sintetizat.Are efect toxic local puternic, distruge țesuturile, de aceea se
administrează numai pe cale i.v. Se folosește în boala Hodgkin, în asocieri.
Efecte adverse: reacții acute de greață și vomă; administrată incorect poate
provoca tromboflebită, iar injectată paravenos determină o inflamație locală
severă; este iritantă pentru țesuturi; hipotensiune arterială.
Melfalan (Levofalan) se utilizează larg terapeutic în mielomul
multiplu, sarcoame.
Clorambucil (Leukeran ) este stabil, mai puțin toxic, ceea ce îl face
avantajos în folosirea pe cale orală, în condiții cronice. Indicațiile majore
sunt: leucemia limfatică cronică, boala Hodgkin și limfoamele
nehodgkiniene.
Ciclofosfamida este agentul alchilant cel mai folosit terapeutic,
administrându-se unic sau în asociații polichimioterapice. Se poate
administra oral sau parenteral. Pe lângă efectele secundare ca greață, vomă,
toxicitate mieloidă, are și un efect secundar caracteristic și anume cistita
hemoragică. Indicațiile principale sunt limfoamele nehodgkiniene și boala
17
FARMACOLOGIE
Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoame (pulmonar microcelular, de col
uterin, mamar), tumori solide, etc. Se poate folosi și imunosupresor.
b. Etilenimine : Thio-Tepa (Girostan ) se administrează injectabil
(i.v. sau intracavitar- în pleură, pericard, peritoneu). Este folosită în cancerul
de ovar, de vezică, de sân și boala Hodgkin. Are toxicitate medulară mare
(deprimă puternic hematopoeza).
c. Sulfonoxizi : Busulfan (Citosulfan) este un compus stabil ce se
administrează oral. Este de elecție în leucemia granulocitară cronică.
d. Derivați de nitrozouree
Lomustin (Nipalkin ) este un compus cu liposolubilitate marcată,
indicat îndeosebi pentru tratamentul tumorilor cerebrale.
Streptozocina este un antibiotic cu oarecare selectivitate pe celulele
normale și tumorale de la nivelul insulelor Langerhans. Se indică în
tratamentul insulinoamelor.
e. Derivați triazenici
Dacarbazina se indică în tratamentul tumorilor solide: sarcoame,
melanom malign.
Procarbazina (Natulan ), derivat de hidrazină asemănător se indică
în boala Hodgkin, mai ales în scheme polichimioterapeutice.
f. Compușii de platină – cisplatin se poate folosi ca medicație
unică sau în combinații în tumori solide(ovar, testicul, vezică urinară, ORL).
B.XVII.3. ANTIBIOTICE ANTICANCEROASE
Sunt compuși naturali, cu afinitate pentru ADN, realizând intercalări
între spiralele de AD N, complexe cu ADN, modificând structura ADN
preformat, devenind astfel imposibilă replicarea și transcripția.
a. Antraciclinele sunt cele mai importante antibiotice
anticanceroase, au culoare roșie.
Doxorubicina (Adriamycin, Adriblastin ) cu toxicitate mare, se
folosește larg. Epirubicina (Farmorubicina) se folosește injectabil (i.v.,
perfuzii). Se leagă de ADN, formând radicali liberi cu efect citotoxic. Se
folosește în hemoblastoze, leucemii, tumori solide ca agent unic sau în
asocieri. Efecte adverse: deprimă hematopoieza, cardiotoxic (efect advers
caracteristic); dacă doza ajunge la un anumit nivel apar aritmii, scăderea
contractilității și insuficiență cardiacă ireversibilă.
b. Bleomicina se indică în cancere cutanate, de căi urinare (datorită
acțiunii pe celulele scuamoase). Nu determină scăderea hematopoiezei.
Principalul efect secundar este fibroza pulmonară.
c.Actinomicine : dactinomicina se indică în cancere
testiculare(seminom), unde poate avea rezultate bune.
d. Inhibitorii topoizomerazelor : etopozida poate fi utilă în
cancerul pulmonar cu celule mici, în cancerul testicular, de sân, boala
Hodgkin, hemoblastoze. Tenipozida se indică în limfoamele maligne,
tumorile cerebrale maligne, cancerul de vezică urinară.
B.XVII.4. ALCALOIZI ANTIMITOTICI
17
FARMACOLOGIE
Sunt o grupă de chimioterapice anticanceroase care își datoresc
efectul fixării de tubulină, bloc ând formarea fusului mitotic și, astfel, mitoza
este blocată în metafază. Colchicina , datorită toxicității nu se mai folosește.
Alcaloizii din Vinca rosea – vincristin se indică în leucemii limfatice
acute, boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene, tumori solide (în asociere).
Este mai puțin toxică pentru măduva hematopoietică. Vinblastin se indică
mai ales în boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene. Produce deprimarea
măduvei hematopoetice.
B.XVII.5. HORMONI ȘI ANTAGONIȘTI HORMONALI
Sunt utili în tumori hormonodependente, având acțiune selectivă
asupra acestora, fără afectarea hematopoiezei.
a.Glucocorticoizii – se pot utiliza în diferite cancere limfatice.
Astfel, prednisonul se poate folosi în leucemia acută limfoblastică,
leucemia limfatică cronică.
b. Estrogenii (de sinteză) sunt utili în cancerul de prostată avansat.
Exemple: dietilstibestrol (Distilben ), clanisen .
c. Antiestrogenii se indică în cancerul mamar ce conține receptori
de estrogeni ce stimulează proliferarea (în special sunt eficace în perioada
post-menopauză când 75% din tumori conțin receptori estrogenici).
Tamoxifenul se administrează oral. Aminoglutetimida are o eficacitate
asemănătoare tamoxifenului în cancerul mamar metastatic la femeie în post-
menopauză, mai ales în caz de metastaze osoase.
d. Androgenii în doze mari pot fi utili în cancerul mamar la femei,
cu metastaze.
e. Antiandrogenii (ciproteron și flutamid ) sunt indicați pentru
tratamentul cancerului de prostată metastatic.
f. Progestativele (hidroxiprogesteron, medroxiprogesteron )
în doze mari pot fi eficace în cancerul endometrial avansat.
g. Analogi i agoniști ai gonadorelinei (goserelin, leuprorelin,
triptorelin ) se utilizează în cancerul de prostată metastatic.
B.XVII.6. IZOTOPII RADIOACTIVI
I131 are o perioadă de înjumătățire de 8 zile, administrat oral în doze
foarte mici se acumulează în tiroidă unde emite radiații beta și gama.
Radiațiile beta, puțin penetrabile realizează iradierea locală utilă în
hipertiroidie și unele forme de cancer tiroidian. Se administrează oral, în
doză unică sub formă de iodură de potasiu.Utilizarea radioiodului implică
riscuri, incidența hipofuncției fiind de cca 30%.
P32 se utilizează sistemic, ca fosfat. Se depune în oase. Iradiază
țesutul osos și măduva hematopoietică, fiind util în mieloame, policitemie
(poliglobulie).
17
FARMACOLOGIE
B.XVIII. IMUNOSUPRESOARE ȘI IMUNOMODULATOARE
Imunofarmacologia studiază utilizarea medicamentelor ca
modulatori ai răspunsului imun. Principala aplicație este folosirea agenților
imunosupresori și imunostimulatori. Cele 3 indicații majore ale
imunoterapiei sunt: tratamentul bolilor autoimune, a imunodeficiențelor
primare și a transplantelor de organ.
B.XVIII.1.IMUNOSUPRESOARELE
I.AGENȚI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI
Glucocorticoizii sunt agenți imunosupresori nespecifici. Acțiunea
imunosupresivă se realizează mai ales prin interferarea răspunsului imun
celular. Ei blochează diferite răspunsuri imune mediate de limfocitele T,
induc apoptoza limfocitelor, reduc conținutul limfoid al ganglionilor limfatici
și al splinei, dar nu au efecte toxice pe celulele stem din măduva osoasă. Se
folosesc în combinație cu alte imunosupresive în prevenirea și tratamentul
rejetului organului transplantat (de măduvă hematogenă, de cord). Se mai
indică în boli autoimune, în special pentru efectul imunosupresiv, dar și
pentru cel antiinflamator: poliartrită reumatoidă, lupus eritematos,
polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afecțiuni
autoimune oculare, scleroza multiplă, miastenia gravis. Se pot administra
sistemic sau topic. Corticoterapia sistemică se poate face i.v. de ex.
pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. în doze mari câteva
zile (1 g pe priză 3-4 zile succesive), care se repetă după o săptămână.
Minipulsterapia presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe
zi, câteva zile succesiv. Se monitorizează greutatea corporală, excreția de
lichide, TA, potasemia, glicemia, coagulabilitatea sângelui. Se administrează
dimineața. Tratamentul nu se întrerupe brusc, dozele se reduc treptat cu
10%.
II.AGENȚI CARE BLOCHEAZĂ SPECIFIC FUNCȚIA
LIMFOCITELOR T
Ciclosporina (Sandimun ) un produs de metabolism al ciupercii
Tolypocladium inflatum . Are proprietăți imunosupresoare, fără să fie un
citotoxic din categoria anticanceroaselor. Efectul imunosupresiv se exercită
asupra imunității celulare, suprimând reacțiile imune mediate celular. Este
eficace numai dacă se administrează în momentul imunizării. Se indică în
prevenirea rejetului organelor transplantate, prevenirea reacției grefă contra
gazdă în cadrul trasplantului de măduvă și în unele boli autoimune
(poliartrită reumatoidă, glomerulonefrită, boala Crohn, uveită, psoriazis). Se
administrează oral sub formă de capsule gelatinoase, microemulsii sau în
perfuzie intravenoasă. Este greu de mânuit terapeutic: produce
nefrotoxicitate dependent de doză, hepatotoxicitate, tremor, convulsii, HTA,
hirsutism. Frecvența infecțiilor este crescută, crește riscul limfoamelor
maligne și a leucemiei.
17
FARMACOLOGIE
Tacrolimus (Prograf ) este un antibiotic macrolidic produs de
Streptomyces tzukubaensis. Deprimă imunitatea celulară. Se folosește
pentru prevenirea sau împiedicarea rejetului organelor transplantate și în
afecțiuni autoimune refractare. Se dă oral și în perfuzie intravenoasă. Este
nefrotoxic, produce cefalee, fortofobie, tremor, parestezii, tulburări
gastrointestinale, afectare heaptică, scăderea toleranței la glucoză. Nu se
asociază cu ciclosporina datorită riscului mare al nefrotoxicității.
Sirolimus (Rapamune) sau rapamicina , un analog structural al
tacrolimusului se folosește în asociere cu ciclosporina pentru prevenirea
rejetului alogrefei renale. Efecte adverse: hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, crește riscul de penumonie interstițială.
Acidul micofenolic , produs de Penicillium stoloniferum, inhibă
proliferarea limfocitelor T și producerea de anticorpi de către limfocitele B,
de asemenea inhibă aglomerarea leucocitelor în țesutul inflamat. Se folosește
sub formă de micofenolat mofetil (Celcept ), care în organism eliberează
acid micofenolic. Se dă oral singur sau în asociere cu alte imunosupresive
pentru prevenirea și tratamentul rejetului în transplantul de rinichi.
Leflunomida blochează proliferarea celulelor T. Secundar
împiedică și producția de anticorpi. Are efect bun în poliartrita reumatoidă,
ameliorând funcționalitatea articulară. Este bine tolerată, dar poate produce
creșterea tensiunii, rash, ulcerații bucale, dureri abdominale, afectare
hepatică, leucopenie, alopecie. Se contraindică în caz de imunodepresie
severă, infecții grave, insuficiență renală, hepatică, sarcină, alăptare.
III.Analogi structurali, antimetaboliți și alți agenți
imunosupresori citotoxici
Azatioprina (Imuran ) este un agent citotoxic din grupa
antimetaboliților. Se folosește pentru efectul imunosupresiv intens și
prelungit. Se indic ă pentru prevenirea rejetului organelor transplantate –
renale, grefă de măduvă osoasă, cardiace; în boli autoimune: lupus sistemic,
poliartrită reumatoidă severă, hepatită cronică activă, sclerodermie,
dermatomiozită, anemie hemolitică autoimună, pemfigus, sindrom nefrotic.
Se alege în formele grave care nu răspund la glucocorticoizi. Reacțiile
adverse: toxicitate medulară, leucopenie, trombocitopenie, scăderea
toleranței la infecții virale, tulburări gastrointestinale, hepatotoxicitate.
Dozele se reduc la cei cu insuficiență renală.
6-mercaptopurina se folosește în anemia hemolitică autoimună,
glomerulonefrite, purpură trombocitopenică idiopatică, forme
corticodependente ale bolii Crohn. Produce depresie medulară, necroză
hepatică, tulburări digestive.
Ciclofosfamida este un agent alchilant, care inhibă proliferarea
celulelor limfoide și chiar distruge celulele limfoide proliferante. Se folosește
în sindromul nefrotic la copil, lupus eritematos sistemic sever, vasculite
sistemice, transplanturi de măduvă osoasă. Efecte adverse: leucopenie,
cistită hemoragică, cardiotoxicitate.
Metotrexatul este un inhibitor al sintezei nucleotizilor pirimidinici,
analog al acidului folic. Se dă la bolnavii cu transplant de măduvă osoasă,
poliartrită reumatoidă, dermatomiozită, psoriazis și artrită psoriazică.
17
FARMACOLOGIE
IV.Imunosupresie specifică
Medicamente proteine – țintesc specific receptorii membranari ai
celulei sau liganzii lor sunt și sunt anticorpi tipici sau derivați din molecula
de anticorp.
Anticorpi împotriva proteinelor imune
Anticorpii policlonali sunt preparați prin imunizarea animalelor
cu limfocite umane. Dacă sunt utilizate celule din timus se numesc globuline
antimiocite, iar dacă sunt utilizate limfocite din sânge se obțin globuline
antilimfocite. Se utilizează în inducerea imunosupresiei și tratamentul
rejetului acut al transplantului de organ. Efecte adverse: febră, guturai,
hipotensiune, glomerulonefrită, eritem la locul injectării.
Anticorpi monoclonali murini antilimfocitari induc o stare
corespunzătoare unei lipse selective de răspuns imun sau toleranțe
imunologice, fără a distruge nediferențiat toate celulele proliferative, așa
cum acționează citotoxicele. Muromonab este un anticorp monoclonal
murin anti CD3, folosit în episoadele acute de rejet rezistente la
glucocorticoizi din transplantul renal. În primele zile poate apare sindromul
eliberării de citokine proinflamatorii manifestată prin febră înaltă, guturai,
tremor, greață, dureri abdominale. Rar produce meningită aseptică, edem
pulmonar sever sau cerebral. Poate crește incidența infecțiilor și a
neoplasmelor limfoproliferative.
Anticorpi monoclonali murini umanizați și himerici – prin
inginerie genetică anticorpii monoclonali murini au fost umanizați ori s-au
creat anticorpi monoclonali himerici. Înlocuirea din anticorpul monoclonal
murin a unui fragment care conține regiuni care leagă antigenul de șoarece
cu un alt fragment cu structură Ig G umană și păstrarea fragmentului de
anticorp care are acțiune pe receptorii celulelor T, a dus la crearea
anticorpilor monoclonali himerici. Aceste preparate nu induc anticorpi de
neutralizare și deci utilizarea lor nu este limitată în timp. Ei determină
imunomodulare, fără toxicitatea întâlnită la anticorpii monoclonali anti CD3
convenționali. Anticorpii umanizați reprezintă o etapă superioară deoarece
doar zona de fixare din anticorp a antigenului este de origine murină, tot
restul moleculei fiind de origine umană. Rituximab este un anticorp
monoclonal himeric murin/uman care se leagă de limfocite pre B- și B
normale și maligne. Se folosește în tratamentul limfoamelor foliculare
avansate rezistente la chimioterapie și al limfoamelor nehodgkiniene difuze
cu celule mari B. Alemtuzumab este un anticorp monoclonal indicat în
leucemia limfocitară cronică cu celule B. Infliximab este un anticorp
monoclonal himeric al TNF-alfa, care se leagă de TNF alfa și împiedică
legarea citokinei de receptorul său. Se folosește în poliartrita reumatoidă și
boala Crohn. Etanercept este o proteină de fuziune care se folosește în
poliartrita reumatoidă în cazuri rezistente la tratament. Daclizumab este
un anticorp monoclonal recombinant umanizat Ig G1, care se folosește
pentru prevenirea rejetului de transplant.
Imunoglobulina anti Rh0 (D) este o soluție concentrată 15% de
Ig G umane, conținând un titru ridicat de anticorpi împotriva antigenului
Rho (D) de pe suprafața hematiilor. Se folosește profilactic la o gravidă Rh-
17
FARMACOLOGIE
negativ pentru a nu forma anticorpi față de hematiile fetale Rh pozitiv, care
pot trece în circulația maternă. Obiectivul este de a preveni apariția bolii
hemolitice a nou-născutului în cazul unei sarcini ulterioare. Se administrează
după orice episod sensibilizant, de ex. avort spontan sau provocat, preferabil
în primele 72 ore.
B.XVIII.2 .IMUNOSTIMULATOARELE
Sunt medicamente care amplifică răspunsul imun al organismul. Se
folosesc în imunodeficiențe, cancer, infecții virale, fungice. Acționează atât
asupra imunătății celulare, cât și umorale. Nu sunt agenți specifici, ci produc
o stimulare generală a sistemului imun. Printre ei sunt extracte din bacterii,
fungi, peptide, citokine, compuși sintetici.
Citokinele reprezintă un un grup larg și heterogen de proteine cu
diferite funcții. Unele proteine imunoreglatoare sunt sintetizate în celulele
limforeticulare și joacă roluri de interacțiune în funcția sistemului imun și
controlul hematopoezei. În unele situații au efecte antiproliferative,
antimicrobiene și antitumorale. Citokinele produse de limfocite se numes
limfokine.
Interferonii (IFN) sunt o familie de glicoproteine cu GM de 15000-
21000, produși și secretați ca răspuns la o infecție virală sau la un inductor
biologic ori sintetic. Inhibă proliferarea celulară, stimulează fagocitoza
macrofagelor, au efect imunomodulator, inhibă replicarea virală în celulele
infectate. Administrați concomitent cu antigenul interferonii au efect
imunosupresor, iar după sensibilizarea sistemului imunitar la antigen au
efect imunostimulator. IFN umani se clasifică în IFN alfa și IFN beta induși
de infecții virale și bacteriene și IFN gama produs de limfocitele T stimulate
de antigen sau mitogene. IFN-alfa 2a este o proteină obținută din E. coli
prin inginerie genetică, folosit în hepatita cronică cu virus C, SIDA. IFN-alfa
2b se folosește în leucemia cu celule păroase, melanom malign, sarcom
Kaposi la bolnavi cu SIDA. Efectele adverse : febră, guturai, cefalee,
hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie, depresie, confuzie. IFN-beta 1a și 2b
se utilizează în scleroza multiplă, pentru a reduce frecvența exacerbărilor
clinice. IFN-gama are efecte de activare fagocitară generând metaboliți
toxici ai oxigenului, capabili să medieze distrugerea intracelulară a
Stafilococului auriu, Chlamydiei trachomatis, Toxoplasma gondii,
Mycobacterium avium intracelular.
Gamaglobulinele sunt un complex de proteine care conțin
anticorpi-imunoglobuline. Acești anticorpi acționează împotriva antigenilor
superficiali ai diferitelor virusuri și pot împiedica pătrunderea acestora în
celule. Preparatele de imunoglobuline se obțin din serul sau plasma mai
multor donatori: preparatele obținute din serul sau plasma unor donatori
aparținând populației obișnuite ce conțin un spectru larg de anticorpi și se
pot folosi la bolnavii cu deficit de imunoglobuline sau pentru micșorarea
riscului unor infecții virotice (la începutul incubației), infecții de tip-rubeolă,
hepatită, rabie, poliomielită, posibil altele. Preparatele concentrate obținute
din plasma unor persoane imunizate față de un anumit virus ce conțin o
18
FARMACOLOGIE
cantitate mare de anticorpi specifici. Acestea se indică în tusea convulsivă,
hepatita B, infecții cu virus varicelo-zosterian.
Interleukinele sunt citokine cu rol de mediatori sau reglatori ai
răspunsului imun. Interleukina-2 umană recombinantă – aldesleukina – este
produsă prin tehnologia ADN-ului recombinat în E.coli , se indică în
metastaze renale din carcinom și melanom, poate produce edem pulmonar,
hipotensiune. Anakinra este un antagonist recombinant al formei
neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blochează activitatea biologică a
IL-1 prin inhibarea competitivă a legării IL-1 la receptorul sprecific. Se
folosește în poliartrita reumatoidă moderat-severă în monoterapie sau
terapie combinată. Poate crește incidența infecțiilor severe, produce eritem,
durere la locul injectării.
Levamisolul este un antihelmintic, imunostimulator pe imunitatea
celulară. El poate restaura funcția imună deprimată a celulelor B, T,
monocitelor și macrofagelor. T. S-a folosit în tratamentul infecțiilor cronice,
de asemenea în asociere cu fluorouracil în tratamentul cancerului colorectal.
În hepatita cronică cu virus B se folosește în asociere cu IFN alfa
recombinant.
Inosiplex (Isoprinosine ) crește citotoxicitatea celulelor NK și
activitatea celulelor T și a monocitelor.
Factorii timici sunt factori naturali, care determină diferențierea
limfocitelor T și diferențierea celulelor stem în protimocite. Preparatele sunt
mixturi de polipetide izolate din extract din timus, se folosesc pentru a crește
funcția limfocitelor T. Se indică în sindromul di George, în infecții virale. Pot
produce reacții alergice. Timozin este un preparat de proteine hormonale
timice purificate, care transportă specificitatea celulelor T la celule stem
limfoide.
Imunomodulatori monobacterieni: Bacillus Calmette-Guérin
(BCG) este o tulpină viabilă atenuată de Mycobacterium bovis . Stimulează
celulele natural killer, care pot ucide celulele maligne. Imunoterapia cu BCG
este indicată în tratamentul cancerului de vezică urinară – se injectează direct
intravezical și se menține urina în vezică cca 2 ore. Poate produce
hipersensibilizare și șoc. Alte efecte adverse: frisoane, febră, afectare renală.
Se contraindică în sarcină, alăptare, tuberculoză activă sau în antecedente,
infecție HIV. Cantastim , produs de institutul Cantacuzino dintr-o tulpină
patogenă de Pseudomonas aeruginosa , este folosit pentru prevenirea
infecțiilor postoperatorii, la copii cu deficit imun și infecții grave.
Imunostimulatorii polimicrobieni – de ex. vaccin
polimicrobian este un amestec în părți egale de culturi de streptococ,
stafilococ și bacil piocianic. Stimulează rezistența nespecifică a organismului
și are efecte proinflamatorii. Se indică în procese supurative, metrite,
anexite. Polidin este un imunomodulator polimicrobian produs de Institutul
Cantacuzino, fiind un amestec de 13 tulpini microbiene omorâte prin
căldură, suspendate în ser fiziologic biliat și fenolat. Crește numărul
limfocitelor circulante, stimulează producția de interferon, activează
complementul seric, crește rezistența la infecții. Se dă profilactic în gripă,
rujeolă, boli ale căilor respiratorii superioare acute și din sfera ORL, infecții
18
FARMACOLOGIE
acute și cronice în zona pelvină. Se dă s.c. sau i.m. în doze zilnice de 2 ml, 3-7
zile. Se recomandă în anotimpurile reci, cu frecvență mai mare a infecțiilor
acute, îndeosebi infecții respiratorii la copii, persoane în vârstă. Este util să
se administreze în cure repetate. Bronchovaxom este un imunomodulator
polimicrobian lizat din 7 tulpini bacteriene, care se dă oral câte o capsulă pe
zi 10 zile pe lună, 3 luni (există capsule pentru copii și adulți).
Rodilemidul are acțiune antivirală, antiinflamatorie,
imunomodulatoare, neurotrofică. Este indicat în herpes simplex, keratită
herpetică, herpes Zoster, varicelă, paralizii periferice faciale, scleroză
multiplă. Este contraindicat în hepatita cronică, glaucom, hipertensiune
arterială, ateroscleroză.
18
FARMACOLOGIE
ABREVIERI
AC – adenilatciclaza
ADTc – antidepresive triciclice
AINS – antinflamatoare
nesteroidiene
AMPc – adenozinmonofosfat ciclic
ASC – aria sub curbă
ATP – adenozintrifosfat
BCC – blocanții canalelor de calciu
CIC – cardiopatie ischemică
cronică
COX – ciclooxigenaza
CSR – corticosuprarenala
DA – dopamina
DE50 – doza eficace 50 (medie)
DL50 – doza letală 50 (medie)
D9- (THC) – D9 –
tetrahidrocanabinol
FDA – Food and Drug Association
FR X – Farmacopeea Română Nr.
X
GABA – gamma aminobutiric acid
GDP – guanozindifosfat
GTP – guanozintrifosfat
HTA – hipertensiune arterială
5-HT – serotonina
i.c.v. – intracerebroventricular
i.m. – intramuscular
i.p.- intraperitoneali.t. – intratecal
I.I. – indice terapeutic
i.v.- intravenos
IP3 – inozitoltrifosfat
IMAO – inhibitori de
monoaminoxidază
IL2 – interleukina 2
5–HT – serotonina
Ki – constanta de inhibiție
LSD – dietilamida acidului lisergic
LTB4 – leucotriena B4
MAO – monoaminoxidaza
NA – noaradrenalina
NK – natural killer
NMDA – N-metil D- aspartat
NO – monoxid de azot
PAG – substanța cenușie
periapeductală
PCA – patient controlled analgesia
s.c. – subcutanat
SG – substanța gelatinoasă
SNC – sistemul nervos central
SSRI – serotonin-selective
reuptake inhibitors
TX – tromboxan
t1/2 – timpul de înjumătățire
Vd – volum de distribuție
18
FARMACOLOGIE
B I B L I O G R A F I E
1.Bennett PN, Brown MJ – Clinical Pharmacology , ed. a 9-a,
Editura Churchill Livingstone 2003
2.Buzoianu Anca-Dana – Farmacologie , vol I, 2002, Editura
Medicală „Iuliu Hațieganu” Cluj Napoca
3.Buzoianu Anca-Dana – Farmacologie, vol II, 2006, Editura
Medicală „Iuliu Hațieganu” Cluj Napoca
4.Cristea Aurelia Nicoleta (red.) – Tratat de farmacologie , ediția I,
Editura Medicală, București 2005
5.Dogaru Maria, Vari Camil – Compendiu de farmacologie
generală , University Press Tg.Mureș 2003
6.Dobrescu D și colab. – Memomed 2004 , ed.a 10-a, Editura
Minesan București 2004
7.Hardman J, Limbord L, Gilman A – Goodman & Gilman ’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics , ed. a 10-a, Editura The
McGraw-Hill Companies, Inc. 2001
8.Ionescu DG, Jaba MI, Mungiu OC – Compendiu de
farmacologie , Editura Edit Dan, Iași 2001
9.Katzung B – Basic and Clinical Pharmacology , ed. a 9-a, Editura
Appleton Lange, Stamford Connecticut 2004
10.Monea Marioara , Cucuiet Sorina, Bengea Simona, Brassai
Attila – Curs de farmacologie , vol I. 1999, Litografia UMF Tg.Mureș
11.Monea Marioara , Cucuiet Sorina, Bengea Simona – Curs de
farmacologie , vol II. 2001, Litografia UMF Tg.Mureș
12.Rang HP, Dale MM, Ritter JM , Moore PK – Pharmacology , ed.
a 5-a, Editura Churchill Livingstone 2003
13.Stroescu V – Bazele farmacologice ale practicii medicale , Editura
Medicală, București 1999
14.**** Agenda Medicală 1998- © insei
15.**** www.anm.ro
18
FARMACOLOGIE
INDEX
A
Abciximab 154
Acarboza 161
Acebutolol 135
Acenocumarol 156
Acetaminophen 73
Acetazolamida 147
Acetilcisteina 28,73, 124
Aciclovir 110
Acid acetilsalicilic 74
Acid aminocaproic 157
Acid aminometilbenzoic
157
Acid benzoic 115
Acid boric 115
Acid clavulanic 89
Acid clorhidric 116
Acid etacrinic 149
Acid folic 153
Aid micofenolic 176
Acid nalidixic 102
Acid nicotinic 140, 162
Acid salicilic 115
Acid tranexamic 157
Acid tricloracetic 156
Acid valproic 65
Acipimox 162
ACTH 82,85
ADH 164
Adrenalina 40,132,156
Adrenostazin 156
Aerius 79
Ahypnon 64
Ajmalina 134
Akineton38, 66
Albastru de metilen 103,
115
Albendazol 112
Alcool etilic 114
Aldactone 149
Aldesleukina 179
Aldosteron 81
Alemtuzumab 178
Alendronat 169
Alfacalcidiol 171
Alfa-metildopa 46,142
Algocalmin 74
Allergodil 79
Almagel 117
Almasilat 117
Alopurinol 80
Alprazolam 58
Alteplaza 156Amantadina 66, 109
Ambroxol 124
Amfepramona 63
Amfetamina 63
Amfotericina B 105
Amikacina 94
Amilaza 116
Amilorid 150
Aminofenazona 74
Aminofilina 126, 133
Aminoglutetimida 174
Amiodarona 135
Amisulprid 60
Amitriptilina 61
Amlodipina 138, 144
Amobarbital 56
Amoxiklav 89
Amoxicilina 89, 118
Ampicilina 88, 89
Amrinona 133
Anakinra 78, 179
Analgin 74
Anestezina 49
Anistreplaza 156
Ansilan 57
Apa oxigenată 113
Aprotinina 157
Arginina-sorbitol 123
Aricept 35
Articaina 50
Aslavital 49
Asparaginaza 172
Aspenter 154
Aspirina 9, 16, 23, 74
Astemizol 79
Astmopent 42, 126
Atarax 58
Atenolol 46, 135, 139
Atorvastatina 162
Atracurium 40
Atropina 36, 52, 130, 133
Atrovent 37, 126
Augmentin 89
Aulin 77
Auranofin 78
Aorotioglucoza 78
Aurotiomalat de sodiu 77
Axid 117
Azatioprina 172, 176
Azelastina 79
Azitromicina 92
Aztreonam 91
BBacillus Calmette-Guerin
180
Bacitracina 94, 96
Baclofen 67
Bametan 140
Beclometazona 128
Belara 167
Bemegrida 64
Bentonita 117
Benzatinpenicilina 88
Benzilbenzoat 114
Benzilpenicilina 86
Benzocaina 49
Benzonatat 124
Betadine 113
Betametazona 85
Betaxolol 46
Bezafibrat 162
Bicarbonat de sodiu 116
Biperiden 38,66
Bisacodil 120
Biseptol 101
Bisoprolol 46, 132, 139
Bixtonim 42
Bleomicina 174
Bonefos 169
Borax 115
Bromhexin 124
Bromocriptina 66
Bromura de calciu 56
Broncho-vaxom 180
Budesonid 128
Buformin 161
Bupivacaina 50
Buprenorfina 72
Buspirona 58
Butilscopolamoniu
bromură 37, 120
Butorfanol 72
C
Cafeina 63
Carbocif 120
Cărbune medicinal 121
Calciparine 155
Calcitonina 170
Calcitriol 171
Calypsol 54
Canesten 104
Cantastim 180
Capreomicina 98
Captopril 132, 145
Carbamazepina 15, 23,
65
18
FARMACOLOGIE
Carbaminoilcolina 35
Carbenicilina 89
Carbenoxolona 118
Carbicol 122
Carbidopa 66
Carbimazol 163
Carbocisteina 125
Carbocromen 138
Carbonat de calciu 116
Cardura 143
Carvedilol 46, 132, 139
Ceclor 90
Cefaclor 90
Cefalexina 90
Cefalotina 90
Cefamandol 90
Cefapirina 90
Cefazolina 90
Cefepima 90
Cefoperazona 90
Cefotaxima 90
Cefuroxima 90
Celecoxib 77
Celestone 85
Celexa 61
Champix 38
Chantix 38
Chinidina 133
Chinina 107
Cianocobalamina 153
Cibacalcin 170
Ciclobarbital 56
Ciclofosfamida 173, 177
Ciclopropan 54
Cilest 167
Cimetidina 23, 117
Cinarizina 140
Cincocaina 50
Cipralex 61
Ciprofloxacina 103
Ciproheptadina 80
Ciproteron 175
Cisplatin 173
Citalopram 61
Citarabina 172
Citrat de sodiu 155
Clanisen 174
Claritine 79
Claritromicina 92
Clemastina 79
Clexane 155
Clindamicina 92
Clofedanol 123
Clofibrat 162
Clomipramina 61
Clonazepam 65
Clonidina 141
Clopentixol 59Clopidogrel 154
Cloralhidrat 56
Clorambucil 173
Cloramfenicol 23, 29, 95
Cloramina B 113
Clorchinaldol 104
Clordiazepoxid 57
Clorfenoxamina 79
Clorhexidina 115
Clormetina 173
Clorochina 106
Cloropiramina 79
Clorpromazina 52, 59
Clorpropamida 160, 164
Clortalidona 149
Clorura de amoniu 124,
150
Clorura de calciu 171
Clorura de potasiu 83
Clorura de sodiu 158
Clorura de zinc 114
Clorzoxazon 66
Clotiapin 60
Clotrimazol 104
Cocaina 48
Codeina 69, 123
Cofedol 44
Colchicina 80
Colebil 122
Colecalciferol 171
Colestiramina 162
Colistin 97
Combantrin 111
Concor 46
Controloc 118
Convulex 65
Cordarone 135
Cornhidral 44
Cortelax 120
Cortizon 84
Crataegus 57
Crușin 120
Cuminol 103
Cymbalta 62
Cytotec 118
D
Dacarbazina 173
Daclizumab 178
Dactinomicina 174
Dalteparina 155
Daraprim 108
Debridat 122
Decanofort 165
Decaris 111
Deferoxamina 28, 153
De Nol 118
Dentocalmin 50
Depakine 65Depo-Provera 167
Dequaliniu 115
Deslanozid 131
Desorelle 167
Dexametazona
Dexfenfluramina
Dextran 40
Dextran 70
Dextriferon 152
Dextrometorfan 123
DHC-Continus 70
Diazepam 54, 56, 57
Diazoxid 144
Dicarbocalm 117
Diclofenac 76
Dicynone 156
Dietilstilbestrol 166
Difenoxilat 121
Diflucan 105
Digitoxina 131
Digoxin 131
Dihidralazina 143
Dihidrocodeina 70
Dihidroergotoxina 45
Dilatrend 46, 132, 139
Diltiazem 135, 138
Dinoprost 168
Dionina 69, 123
Diosmectita 121
Dipiridamol 138, 154
Diprivan 54
Diprophos 85
Distilben 174
Distonocalm 56
Dixidextracaina 50
Dobutamina 43, 132
Docusat 120
Domperidon 119
Donezepil 35
Dopamina 43, 132
Dormicum 54, 56
Doxapram 64
Doxazosin 143
Doxepina 61
Doxiciclina 95
Doxorubicina 174
Droperidol 54, 59
Drotaverina 121
d-Tubocurarina 39
Dulcolax 120
Dulcopic 120
Duloxetina 62
Duphalac 120
E
Ederen 147
Efedrina 41, 126, 132
Eferalgan 73
Efitard 88
18
FARMACOLOGIE
Emetina 109
Emetiral 119
Enalapril 132, 145
Encephabol 63
Enfluran 53
Enoxaparina 155
Epicogel 117
Epogen 154
Eptifibatida 154
Erdosteina 125
Ergocalciferol 171
Ergoceps 45
Ergometrina 45, 168
Ergomet 168
Ergotamina 44
Eritromicina 15, 80, 91
Eritropoetina 154
Escitalopram 61
Esmolol 46
Esomeprazol 118
Estraderm TTS 169
Estradiol 166
Estriol 165
Etacridina 115
Etambutol 99
Etamsilat 156
Etanercept 178
Eter dietilic 52
Ethrane 53
Etidronat 169
Etopozida 174
Etoricoxib 77
Europirin 74
Euthyrox 163
Evista 170
Exelon 35
Exluton 167
Extraveral 57
F
Famciclovir 110
Famotidina 117
Fansidar 108
Fasigyn 109
Felodipina 138
Fenfluramina 63
Fenilbutazona 75
Fenilmercuriborat 114
Fenitoina 15, 65
Fenobarbital 55
Fenofibrat 162
Fenol 114
Fenolftaleina 120
Fenosept 114
Fenoterol 43, 125
Fenoxibenzamina 44
Fenoximetilpenicilina 88
Fentanyl 54, 71
Fentolamina 44Ferro-Gradumet 152
Ferronat 152
Ferrum Hausmann 152
Festal 116
Fexofenadina 79
Fibrina umană 157
Fier 151
Fier polimaltozat 152
Finlepsin 65
Fiobilin 122
Fitomenadiona 156
Fizostigmina 35
Flixotide 128
Fluorura de sodiu 170
Flucitozina 105
Fluconazol 105
Flufenazina 59
Flumetazona 85
Flunarizina 140
Flunitrazepam 56
Fluocalcic 170
Fluocinolon 85
Fluocortolon 85
Fluoruracil 172
Fluostigmin 36
Fluoxetina 61
Flutamid 175
Fluticason 128
Forane 53
Forlax 120
Formaldehida 114
Formoterol 43, 125
Fortral 71
Fortrans 120
Fosamax 169
Fraxiparine 155
Frenasma 127
Furazolidon 104
Furosemid 146, 149
G
Gabapentin 65
Galamina 40
Ganciclovir 110
Gastrobent 117
Gastrozepin 117
Gelatina 157
Gentamicina 94
Gerovital H3 49
Ginkgo biloba 141
Glibenclamid 160
Glicerina 120
Gliclazida 161
Glipizida 161
Glorium 57
Glubifer 152
Glucagon 133
Gluconat feros 152
Glutamat feros 152Glutetimida 56
Goserelin 175
Granisetron 119
Griseofulvina 15, 105
Guaifenezina 66, 124
Gumbix 157
H
Haemaccel 158
Haemiton 141
Haldol 59
Haloperidol 59
Halotan 53
Hemicelulaza 116
Heparina 155
Heparinoizi 155
Hexobarbital 54
Hidrasec 121
Hidroclorotiazida 146,
148
Hidrocortizon 84, 127
Hidromorfona 69
Hidrotalcit 117
Hidroxiuree 172
Hidroxiclorochina 78,
107
Hidroxid de aluminiu 117
Hidroxidiona 54
Hidroxietilamidon 157
Hidroxizin 58
Hidroxicobalamina 153
Hirudina 155
Histamina 30, 78
Histodil 117
Homatropina 37
Humex 123
Humex expectorant 125
Humulus lupulus 57
I
Ibopamina 43
Ibuprofen 76
Idoxuridin 110
Imipenem 90
Imipramina 61
Imodium 121
Imovane 56
Imuran 172, 176
Indapamida 146, 149
Indometacin 76
Infliximab 78, 178
Insulina 158
Interferon 178
Iod 163
Iod radioactiv 175
Iodura de potasiu 163
Ipeca 124
Ipratropiu 37, 126
Irbesartan 132, 145
Isodinit 137
18
FARMACOLOGIE
Isofluran 53
Isoptin 135, 138
Isoprinosine 179
Ispaghula 120
Izoniazida 98, 99
Izoprenalina 42, 126, 132
Izosorbid dinitrat 137
J
Jumex 66
K
Kalicreina 140
Kalidinogenaza 140
Kanamicina 93
Karion 64
Ketamina 54
Ketoconazol 105
Ketoprofen 76
Ketotifen 127
Klacid 92
Klion 108
L
Labetalol 46
Lactuloza 120
Lamisil 106
Lamivudina 110
Lamotrigin 65
Lanatozid C 131
Lansoprazol 118
Lariam 107
Leflunomida 78, 176
Leonurus 57
Leponex 60
Leucovorin 153
Leukeran 173
Leuprorelina 175
Levamisol 111, 179
Levodopa 66
Levomepromazina 59
Lidocaina 50
Lincomicina 92
Linestrenol 167
Lioresal 67
Liotironina 163
Lipanthyl 162
Lipaza 116
Lisinopril 145
Lizadon P 120
Lomustin 173
Loperamid 121
Loratadina 79
Losartan 145
Loxapin 60
Lysthenon 40
M
Maalox 117
Mabron 71
Macrogoli 120
Madopar 66Mafenid 101
Malation 36
Manitol 120
Maprotilina 61
Marcaine 50
Maycor 137
Mebendazol 111
Mebeverina 121
Meclofenoxat 63
Meclosulfonat 63
Medazepam 57
Medroxiprogesteron 166
Meflochina 107
Meguan 161
Melfalan 173
Meloxicam 77
Mentol 114
Mepacrina 107, 110
Mepivacaina 50
Meprobamat 58
Mercaptopurina 172, 177
Meropenem 90
Mesalazina 122
Mesid 77
Metadona 70
Metamizol 74
Metenamina 103
Metformin 161
Metilergometrina 168
Metilprednisolon 85, 127
Metilrozanilina 115
Metionina 123
Metoclopramid 119
Metohexital 54
Metoprolol 46, 132, 139
Metotrexat 172, 177
Metoxifluran 53
Metronidazol 108
Mexiletina 134
Miacalcic 170
Mialgin 70
Micofenolat mofetil 176
Miconazol 105
Microgynon 167
Midazolam 54, 56
Milrinona 133
Minipress 44, 143
Minoxidil 144
Miostin 35, 122
Mirtazapina 62
Misoprostol 118
Mivacurium 40
Moditen 59
Moldamin 88
Molsidomina 137
Montelukast 127
Moradol 72
Morfina 67Motilium 119
Movalis 77
Moxonidina 142
MST Continus 68
Mucofalk-Apple 120
Mucofalk-Orange 120
Mucosolvan 124
Muromonab 177
Mydocalm 66
Mydrum 37
N
Nacom 66
Nadroparina 155
Nafazolina 42
Naftidrofuril 140
Naftifin 106
Nalbufina 72
Nalorfina 72
Naloxona 72
Naltrexona 72
Nandrolon 165
Naposim 165
Napoton 57
Narcanti 72
Narcotan 53
Naropin 50
Natamicina 106
Nebivolol 46
Nefazodona 62
Nefrix 146, 148
Nematocton 111
Neocristepin 46
Neostigmina 35, 122
Neoxazol 100
Nialamida 62
Nicergolina 140
Niclosamida 111
Nicotina 38
Nifedipina 137, 144
Nifuroxazid 104
Nilfan 79
Nimesulid 77
Nipalkin 173
Nistatina 105
Nitrazepam 56
Nitrendipina 138
Nitroglicerina 136
Nitrofurantoina 103
Nitropector 137
Nitroprusiat de sodiu
144
Nizatidina 117
Nizoral 105
Nolicin 103
Nootropil 63
Noradrenalina 42
Noraminofenazona 74
Norfloxacina 103
18
FARMACOLOGIE
Noriday 167
Norit 121
Normoponderol 120
Nortriptilina 61
Norvasc 138, 144
Noscapina 123
No-Spa 121
Novalox 117
Nubain 72
Nurofen 76
O
Ofloxacina 103
Olanzapin 60
Omeprazol 118
Ondansetron 119
Opiu 67
Orciprenalina 42, 126
Orgametril 167
Ornidazol 109
Ospen 88
Ospamox 89
Ospexin 90
Ossin 170
Oxacilina 88
Oxatomida 79
Oxazepam 57
Oxeladina 123
Oxibutinina 38
Oxicodona 69
Oxifenoniu 38
Oximetazolina 42
Oximorfona 69
Oxitocina 167
P
Paduden 76
Paludrine 108
Pamidronat 169
Panadol 73
Pancuronium 40
Pantoprazol 118
Panzcebil 116
Papaverina 120, 141
Paracetamol 73
Parecoxib 77
Paroxetina 61
Pavulon 40
Paxeladine 123
Pefloxacina 103
Penicilamina 78
Penicilina G 86
Penicilina V 88
Pentaeritritil tetranitrat
137
Pentazocina 71
Pentetrazol 64
Penthotal 54
Penthrane 53
Pentifilina 140Pentoxifilina 140
Percaina 50
Peritol 80
Permanganat de potasiu
113
Peroxid de hidrogen 113
Petidina 70
Physiotens 142
Piafen 121
Pierami 94
Pilocarpina 35
Pimeclona 64
Pimozid 60
Pindolol 46
Pink Bismuth Tabletes
121
Pioglitazon 161
Piperacilina 89
Piperazina 111
Piracetam 63
Pirantel 111
Pirazinamida 99
Pirbuterol 125
Pirenzepina 38, 117
Piritinol 63
Piroxicam 77
Pirviniu 111
Plasmagel 158
Plavix 154
Plegomazin 52, 59
Plendil 138, 144
Polidin 180
Polimixina B 97
Postinor 167
Prazosin 44, 143
Prednisolon 85
Prednison 84, 127
Preductal 137
Prilocaina 50
Primachina 107
Primidon 65
Probenecid 16, 80
Probucol 162
Procaina 49
Procainamida 134
Procainpenicilina 87
Procarbazina 173
Proclorperazina 119
Proculin 42
Profenid 76
Progesteron 166
Proguanil 108
Prometazina 52, 79
Propanidid 54
Propantelina 38, 117
Propifenazona 74
Propofol 54
Propranolol 46, 139Protamina sulfat 155
Protoxid de azot 53
Prozac 61
Purinethol 172
Pyramen 63
Q
Quinapril 145
R
Racecadotril 121
Raloxifen 170
Ramipril 132
Ranelatul de stronțiu 170
Ranitidina 117
Rapamune 176
Raunervil 142
Reductil 63
Regenon 63
Regulax 120
Remeron 62
Remicade 78
Renitec 145
Repaglinid 161
Reserpina 46, 142
Retarpen 88
Reviparina 155
Ribavirina 109
Rifampicina 98
Rigevidon 167
Rilmenidina 142
Rinofug 42
Risperidona 60
Ritodrina 43
Rituximab 178
Rivotril 65
Rocaltrol 171
Rocephin 90
Rodilemid 180
Rofecoxib 73
Romener 63
Romergan 52, 79
Romparkin 38, 66
Ropivacaina 50
Rosiglitazon 161
Rovamycine 92
Roxitromicina 92
Rudotel 57
Rupan 76
Rutozid 156
S
Salazopirina 78
Salazosulfapiridina 121
Salbutamol 43, 125
Salicilat de sodiu 75
Saliform 75
Salmeterol 125
Salofalk 122
Sandimun 176
Santamin 45
18
FARMACOLOGIE
Saprosan 104
Scobutil 37, 120
Scopolamina 37
Secatoxin 45
Selegilina 66
Senna 120
Sermion 140
Seroxat 61
Sertralina 61
Sevofluran 53
Sevorane 53
Sevredol 68
Sibutramina 63
Simvastatina 162
Sinecod 123
Sinemet 66
Singulair 127
Sintalgon 70
Sirdalud 67
Sirolimus 176
Smecta 121
Soluție Ringer 158
Sorbitol 120
Spiramicina 92
Spironolactona 149
Stamicin 105
Stilnox 56
Stomacain 50
Streptokinaza 156
Streptomicina 93, 98
Streptozocina 173
Stressigal 58
Stricnina 64
Subcitrat de bismut
coloidal 118
Subsalicilat de bismut
121
Sucralfat 118
Sulfacetamida 101
Sulfafurazol 100
Sulfametoxazol 100
Sulfametoxipiridazina
100
Sulfasalazina 101
Sulfat de magneziu 120
Sulfat de sodiu 120
Sulfinpirazona 80, 154
Sumamed 92
Superprednol 85
Surfactant 125
Suxametoniu 40
Suxilep 65
T
Tacrolimus 176
Tagremin 101
Tamoxifen 174
Tanakan 141
Tarivid 103Tavegyl 79
Tazocin 89
Tegretol 65
Telmisartan 145
Temgesic 72
Tenaxum 142
Tenipozida 174
Teobromina 133
Teofilina 126, 133
Teotard 126
Terazosin 143
Terbinafina 106
Terbutalina 42, 125
Terfenadina 79, 80
Tertensif 146, 149
Tetraborat de sodiu 115
Tetracaina 49
Tetraciclina 9, 94
Tetracosactid 85
Thio-tepa 173
Tiabendazol 112
Tiamazol 163
Tiberal 109
Ticlid 154
Ticlopidina 154
Tienam 90
Tietilperazina 119
Tilbroquinol 104
Tiliquinol 104
Timol 114
Timolol 46
Timozin 179
Tinidazol 109
Tiopental 54
Tioridazin 59
Tiotixen 59
Tirofiban 154
Tiroida 163
Tisasen 120
Tizanidina 67
Tobramicina 94
Tolazolina 44, 139
Tolbutamida 160
Tramadol 71
Tramal 71
Tranilcipromina 62
Trasylol 157
Trazodona 62
Trecid 66, 124
Triamcinolon 85
Triamteren 150
Triferment 116
Trihexifenidil 38, 66
Trimebutin 122
Trimetafan 39
Trimetazidina 137
Tripsina 116
Triptorelin 175Trisilicat de magneziu
117
Trittico 62
Trombina 157
Trombostop 156
Tropicamida 37
Troxerutin 156
U
Ulcerotrat 117
Ulei de parafină 120
Ulei de ricin 119
Ultracain 50
Unasyn 89
Upsarin 74
Uree 150
Urokinaza 156
V
Vaccin polimicrobian
180
Vadicrein 140
Valeriana 57
Valdecoxib 77
Valium 57
Valsartan 145
Vancomicina 92
Vareniclina 38
Vasopresina 164
Vecuroniu 40
Venlafaxina 61
Venoruton 156
Ventolin 125
Verapamil 135, 138
Vermigal 111
Vermox 111
Vibramycin 95
Vigabatrin 65
Vigantoletten 171
Vinblastin 174
Vincamina 141
Vincristin 174
Vinpocetina 141
Violet de gențiana 115
Vioxx 73
Viregyt 66, 109
Visine 42
Voltaren 76
W
Warfarina 156
Wellbutrin 38, 62
X
Xanax
Xantinolnicotinat
Xilina
Xilometazolina
Z
Zaditen 127
Zafirlukast 127
Zantac 117
19
FARMACOLOGIE
Zentel 112
Zidovudina 110
Zileuton 127
Zimox 66
Zinnat 90
Zmax 92
Zocor 162
Zoloft 61
Zolpidem 56
Zopiclon56
Zovirax 110
Zyban 38, 62
Zyprexa 60
19
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Farmacologia este o știință biomedicală, care studiază medicamentele [615051] (ID: 615051)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.