Factorii de Toxicitate Dependenti de Organism

Factorii de toxicitate dependenți de organism sunt: specia, rasa, vârsta, greutatea corporală, sexul, gradul de plenitudine a tubului digestiv, regimul alimentar, starea de întreținere, starea de sănătate, predispoziția, sensibilitatea individuală.,ritmul circadian(4)

Specia (5)

În functie de specie pot sa apara efecte diferite d.p.d.v.calitativ și cantitativ datorate diferențelor de metabolizare

Substantele hidrosolubile, pentru că nu se metabolizează intens, produc aceleași efecte la diferite specii de animale, de exemplu D-tubocurarina.

Substantele liposolubile, pentru că se metabolizează intens, in vederea eliminarii, produc efecte diferite la diferite specii de animal, în funcție de liposolubilitate:

pisica nu poate metaboliza fenolii prin glucuronoconjugare

cainele nu poate metaboliza aminele primare prin acetilare

rozatoarele,iepurii, au o atropin-esterază care inactivează rapid atropina ajunsă în sânge, deci suportă doze mult mai mari de atropină, spre deosebire de om

Cu cât evoluția filogenetică este mai avansată cu atât receptivitatea individuală este mai mare:

calul este mai sensibil fata de digitalice

la câini, ca la om, morfina este analgezic, la pisică este excitant

oile pot consuma brândușa de toamnă dar vacile sunt sensibile la brândușa de toamnă

la om si iepure talidomina este teratogena, dar la cobai, hamster si sobolan nu este teratogenă

la cobai histamina produce construcție bronsica,la caine produce hipotensiune, la om produce ambele efecte

Rasa (4)

Rasele perfecționate sunt mai sensibile decât cele primitive: ex.șobolanii albi sunt mai rezistenți decât șobolanii cenușii la ANTU;

La rasa umană, diferențele de toxicitate se datorează mai multor cauze:

variațiile de metabolizare determinate de polimorfismul enzimelor ce catalizează reacțiile de biotransformare a xenobioticelor

răspunsuri farmacologice diferite la africani față de europeni datorate diferențelor de legare pe aceeași receptori farmacologici,respectiv a agoniștilor/antagonoștilor β-adrenoceptorului: la rasa neagră, comparativ cu rasa albă răspunsul antihipertensiv este mai pronunțat iar la chinezi,comparativ cu caucazienii, efectul farmacologic al propranololuluieste de douăori mai mare

diferențe culturale legate de dietă, practici religioase,dieta

alți factori, cum ar fi consumul de alcool, fumatul, mediul citadin,etc

Sexul

3. Sexul

 Metabolizarea xenobioticelor poate varia în func

ț

ie de sexul organismului.Diferen

ț

ele legate de sex devin aparente la pubertate

ș

i se men

ț

in pe parcursul vie

ț

iiadulte. Dependen

ț

a de sex a biotransform

ă

rii este o form

ă

de control genetic, darcare se manifest

ă

prin intermediul influen

ț

elor hormonale. Din punct de vederebiochimic, diferen

ț

ele de biotransformare a xenobioticelor între cele dou

ă

sexe sedatoreaz

ă

unei combina

ț

ii de factori, printre care se num

ă

r

ă

diferen

ț

ele înconcentra

ț

ia

ș

i activitatea enzimelor, precum

ș

i modific

ă

rile mediului lipidic în carese g

ă

sesc aceste enzime. Astfel, s-a constatat c

ă

mai multe izoenzime alecitocromului P450 sunt dependente de sex. Se pare c

ă

glanda pituitar

ă

elibereaz

ă

lafemele, sub controlul hipotalamusului, un a

ș

a-numit „factor feminizant”, care esteresponsabil de o comportare specific

ă

a ficatului la mamifere. La masculi, func

ț

iahipotalamusului este inhibat

ă

de hormoni

ș

i glanda pituitar

ă

nu elibereaz

ă

factorulfeminizant.

Baietii sunt mai predispusi la deficitul de G6PDH decat fetele

Vârsta (5)

Influențele cele mai importante se observă în special la varstele extreme,( copii si varstnici) mai reactivi la efectele toxice ale medicamentului, datorită diferentelor de cinetica si de metabolizare.

La nou născut (5)

sistemele enzimatice imature, mai ales la prematuri, determină ca metabolizarea medicamentelor să fie deficitara, cu aparitia efectelor toxice

metabolizarea hepatică este mai lentă datorită activității scăzute a unor sisteme enzimatice(de glucuronoconjugare, de sulfoconjugare , de acetilare) au deci, cu risc de acumulare: cloramfenicolul ,datorită unei metabolizări deficitare (prin glucuronoconjugare),producere sindromul cenusiu (Gray syndrom) datorita acumularii sale(voma, refuzul alimentatiei, respiratie rapida si insuficienta, cianoza, scaune apoase verzi, paloare cadaverica cenusie, musculatura flasca, hipotermie si exitus)

bariera hematoencefalica este slab dezvoltată astfel încât ea poate fi traversată cu mai multă ușurință decât la copii sau adulți,risc neurotoxic

absorbtia prin piele si mucoase, mai ales la prematur și sugar,este crescuta si pot apare efecte toxice (la glucocorticoizii din unguente, toxicitatea acidului boric din lotiuni, creme, tradusa prin voma, diaree, convulsii si eventual moartea) (4)

legarea de proteinele plasmatice este redusa datorita concentratiilor scazute a albuminelor plasmatice si a capacitatii de legare mai reduse;(ex. sulfonamidele, acidul acetilsalicillic, vitamina K pot dislocui bilirubina de pe proteinele plasmatice cu risc de icter nuclear)

mecanismele de excretie urinară sunt imature; filtrarea glomerulara si functia tubulara imature la nou născut, se normalizeaza spre 6 luni,de aceea aminoglicozidele, care se elimina nemetabolizate, la ninivel renal, trebuie riguros dozate la nou născut.

Sunt remarcate si modificari farmacodinamice la nou născut, sugar sau copil:

nou nascutii sunt mai sensibili la curarizantele antidepolarizante (tubocurarina) si mai putin la curarizantele cu depolarizare prelungita (succinilcolina)

copii mici au o sensibilitate crescuta la morfina,codeină, cu deprimare marcata a respiratiei

la copil uneori apar efecte paradoxale la medicamente cu actiune la nivelul S.N.C. (fenomene de excitatie la fenobarbital)

La batrani (5)

viteza de metabolizare scade cu varsta și astfel toxicitatea unui mare numar de medicamente creste

metabolizarea xenobioticelor este diminuată datorită afectării morfofizologice generată de vârstă,a celor mai importante organe de metabolizare (ficatul și rinichii)(4)

Functia de detoxifiere a ficatului sunt diminuate, datorită reducerii activității enzimelor hepatice astfel că pot realiza concentrații toxice în cazul hipnoticelor barbiturice, benzodiazepinelor, antidepresivelor, neurolepticelor, teofilinei, paracetamolului, etc.

functia renală este diminuată la batrani de aceea se scad dozele la aminoglicozide, digoxin, procainamida etc. pentru a evita pragurile toxice

Distributia apei si grasimii se modifica si medicamentele liposolubile tind sa se acumuleze mai mult decat la tineri datorita cresterii cantitatii de grasime. (5)

Starea fiziologica (5)

Starea fiziologca a unui organ poate modifica intensitatea raspunsului farmacodinamic.

Cu cat un organ sau sistem functioneaza mai intens cu atat efectul unui medicament care il stimuleaza este mai slab, iar efectul medicamentului care il deprima este mai puternic. De exemplu, relaxantele musculaturii netede sunt mai evident eficace in starile spastice.

Efectele medicamentelor sunt mai evidente cand se exercita in acelasi sens cu tendintele fiziologice (hipnoticele sunt mai active seara, antitermicele sunt mai active cand febra incepe sa scada spontan).

Starea patologica(5)

Starile patologice pot modifica uneori efectul farmacodinamic:

la astmatici beta-blocantele pot precipita o criza de astm

la bolnavii cu insuficienta respiratorie cronica opioidele pot precipita insuficienta respiratorie acuta prin deprimarea centrului respirator

efectul unor medicamente tonicardiace au efecte favorabile numai in insuficienta cardiaca, diureticele sunt eficiente in edeme, antiaritmicile in aritmii,cofeina crește tensiunea arterială numai la hipotensivi

Starile patologice pot modifica farmacocinetica unor medicamente:

modificarea absorbtiei:

rezectia gastrica reduce absorbtia fierului, acidului folic,

rezectia de ileon scade absorbtia vitaminei B12

modificarea distributiei

hipoalbuminemia (malnutritie, septicemie) duce la cresterea fractiunii libere de medicament,fracțiunea răspunzătoare de efectul farmaco-toxicologic, cu cresterea riscului reactiilor toxice (fenitoina);

modificarea metabolizarii

inflamatiile acute ale ficatului (hepatite virale, alcoolice), cirozele afecteaza functia hepatocitelor si fluxul sanguin prin ficat; medicamentele care se metabolizeaza in proportie mare la prima trecere prin ficat (propranolol,nitroglicerina),în cazul unei afectări hepatice xenobioticul rămâne nemetabolizat și ajunge in proportie mare in circulatia sistemica, realizînd efecte toxice pentru medicamente ca diazepam, tolbutamid, rifampicina, propranolol,nitroglicerina

in hipertiroidism metabolismul medicamentelor este crescut iar in hipotiroidism metabolismul medicamentelor este redus

insuficienta renala face ca medicamentele să se elimine nemodificate,prelungeste durata actiunii acestora și chiar pot prezenta risc toxic.

Graviditatea(4, 5)

Sarcina este o stare fiziologica care implica particularitati farmacologice importante, evidentiate la nivelul mamei, embrionului, fatului, sau care pot afecta nasterea.(4)

Particularități evidențiate la mamă (5)

apa totala creste în sarcina si deci este crescut volumul de distributie al xenobioticelelor hidrosolubile, scazându-le eficacitatea

lipidele totale sunt de asemenea crescute si constituie un rezervor pentru xenobioticele liposolubile care se vor absorbi intens

particularitatile hormonale in sarcina, ca si prezenta fatului pot determina modificari farmacodinamice si farmacocinetice importante

hormoni sexuali crescuți în timpul sarcinii se metabolizează prin glucuronoconjugare și aceasta face ca unele xenobiotice care urmează această cale de metabolizare să fie mai puțin metabolizate, prin scăderea capacității de glucuronoconjugare,deci efectul lor este crescut, cu risc toxic

fluxul plasmatic renal se dubleaza si astfel xenobioticele se elimina mai rapid prin rinichi (din aceasta cauza doza de amoxicilina se dubleaza in infectiile sistemice)

metabolizarea hepatică, de catre mamă, a medicamentelor în timpul sarcinii este mult redusă. (5)

Particularități evidențiate la embrion și făt (4)

prima conditie ca un medicament sa actioneze direct asupra embrionului si fatului este traversarea placentei.

permeabilitatea barierei placentare creste pe masura evoluției sarcinii, grosimea placentei scazand de peste 10 ori la farsitul sarcinii; majoritatea medicamentelor fiind lipofile si greutatea moleculara fiind relativ mica (sub 1000) traversează placenta mai ales intre saptamana 6-20 de gestatie, concentratia in sangele matern si in tesuturile fetale se echilibreaza in aproximativ o ora

substantele puternic bazice si cele puternic acide (care disociaza mult la pH-ul fiziologic), ca si moleculele polare de regula nu trec prin placenta sau trec putin

legarea de proteinele sanguine materne, in proportie mare, împiedică trecerea prin membrana placentară

unele medicamente sufera metabolizare in placenta (care are un echipament enzimatic important, mai ales catre sfarsitul sarcinii); ficatul fatului, de asemenea, este capabil de anumite reactii metabolice, mai ales oxidari.

în placenta pot avea loc reactii de metabolizare din faza I dar reactiile din faza a II a de metabolizare se realizeaza in masura mai mica din cauza activitati a enzimelor

Administrarea medicamentelor in timpul sarcinii (4)

Substantele medicamentoase pot interfera cu dezvoltarea intrauterina, determinand reactii adverse evidente ( tahicardie, deprimarea respiratiei, moarte fetala, defecte de dezvoltare vizibile la nastere) sau reactii adverse subtile, producand defecte care apar mai tarziu in timpul vietii. De aceea administrarea medicamentelor in timpul sarcinii trebuie sa reprezinte o atitudine de exceptie.

Prescrierea este justificata în cazul tratării unor afecțiuni patologice ale mamei(ex: anemie,infectii,epilepsie,diabet,hipertensiune arteriala,boli tromboembolice) spre beneficiul acesteia sau pentru a evita suferinta embrio-fetala . Se impune totuși prudenta, deoarece unele medicamente recomandate reprezinta factori de risc pentru dezvoltarea intrauterina si la nou-nascut sau favorizeaza accidente obstetricale.

Medicamentele administrate la femeia insarcinată pot acționa toxic asupra embrionului, fatului sau nou-născutului prin :

efecte toxice propriu zise asupra fătului asemanatoare celor produse la adult, dăunând vietii intrauterine sau producând reactii adverse la nou-nascut

efecte dismorfogene, teratogene( provoacă defecte morfologice congenitale), în funcție de doza, de stadiul de dezvoltare al embrionului, de particularitatile genetice ale acestuia, de starea fiziologica/patologica a mamei:

în funcție de doza teratogenitatea apare cand medicamentul realizeaza concentratii mari in embrion,de aceea, atunci cand este imperios necesar un tratament medicamentos se recomanda dozele cele mai mici eficace

în funcție de stadiul de dezvoltare al embrionului in procesul de reproducere:

actiunea asupra gametilor poate determina mutatii genetice, diminuarea fertilitatii sau sterilitatea

dozele toxice omoara blastocitul cand oul incepe sa se divizeze

in perioada embrionara apar efectele teratogene propriu-zise, in primele doua luni de sarcina

pentru diferitele organe incidența maxima a teratogenității corespunde unui anumit interval:

zilele 15-25 – pentru creier

zilele 24-40- pentru ochi,

zilele 20-40 -pentru inima,

zilele 24-36 -pentru membre.

fatul este mai putin sensibil decat embrionul

in timpul lunii a III-a si mai tarziu pot apărea anomalii in diferentierea trectului genital și diferite tipuri de encefalopatii

în funcție de specie reactivitatea la substantele teratogene difera datorită unor particularitati metabolice, ceea ce explica dificultatile in interpretarea rezultatelor obtinute experimental si limiteaza transpunerea datelor de la animalele de laborator la om;

se apreciaza ca un medicament nou prezinta risc teratogen la om atunci cand, administrat in doze apropiate de cele terapeutice, provoaca constant malformatii congenitale la animale de experiență din mai multe specii; o valoare predictiva mai mare o au malformatiile produse la rozatoare, a caror reactivitate la agentii dismorfogeni este apropiata de aceea a omului

diferente mari de reactivitate exista si de la un individ la altul datorită eredității poligenice la substantele potential teratogene,cea ce explica de ce malformatiile nu apar constant, chiar pentru substantele cu risc major

în funcție de factorii fiziologici ce tin de mama efecte dismorfogene,teratogene ale xenobioticelor se manifestă fie la varsta foarte tanara a mamei, fie, mai ales, la premenopauză

în funcție de factorii patologici ce tin de mama pot avea de consecinte daunatoare, starile carentiale,bolile metabolice (diabetul), starile toxice, afecținile tiroidiene, hipertensiunea arteriala, colagenozele.

Au fost stabilite cu riscuri teratogene urmatoarele caregorii

risc embriotoxic/teratogen cert :

citotoxicele anticanceroase:aminopterina, metotrexat, mercaptopurina, fluorouracil, citarabina, ciclofosfamida, busulfan, clorembucil(in cazul aminopterinei, de exemplu, riscul de avort creste cu 70%, iar 40% dintre copii care supreviatuiesc prezinta malformatii, indeosebi craniofaciale si osoase)

medicamente antiepileptice :fenitoina, trimetadiona, acid valporic;in cazul fenitoinei a fost descris un sindrom fetal caracteristic:malformatii craniofaciale, hipoplazia unghiilor si degetelor, anomalii cardiace si intarziere mintala. Se aprecieaza insa ca medicatia antiepileptica trebuie folosita si in timpul sarcinii (dar in dozele active cele mai mici), deoarece epilepsia in sine, prezinta risc dismorfogen considerabil

sarurile de litiu provoaca malformatii cardiace si alte malformatii

antigoagulantele orale produc malformatii ale SNC, craniofaciale si o frecventa sporita a mortii fetale si prematuritatii

izotretinoina si etretinatul,penicilamina, disulfiramul.

risc dismorfogen incert: amfetaminele, antidepresivele triciclice, glucocorticoizii, vitaminele A si D, clorochina si hidroxiclorochina (in doze mari)

riscant pentru sarcina: preparate hormonale sexuale

estrogenii pot provoca feminizarea fatului masculin, malformatii ale tractului genitourinar la barbati, malformatii uterine; dietilstilbestrolul (posibil si alti estrogeni) , administrat in timpul sarcinii, poate fi cauza de adenoza si adenocarcinomatoza vaginala la fetite.

steroizii androgeni si anabolizanti, ca si progestative cu proprietati androgenice, pot produce masculinizarea fatului feminin cand se administreaza in ultimele 2 trimestre ale sarcinii;

contraceptivele hormonale orale-sexualitatea nou-nascutului poate fi nedefinita.

Starea psihica (4)

Starea de oboseala, distoniile neurovegetative, insuficienta suprarenala reprezinta conditii favorizante pentru producerea unei intoxicatii. Tulburarile de comportament se pot asocia cu alterarea si pervertirea gustului ducand la consumarea de substante daunatoare.

Greutatea si dimensiunea corporala (5)

Dozele terapeutice medii la un adult sunt calculate pentru o greutate medie de 70 kg (18 – 65 ani). Corectia dozei functie de greutate se poate face dupa relatia:

Doza individuala=(doza medie/70)x greutatea corporala (kg)

un organism subponderal necesită cantitati mai mici de toxic, pentru a răspunde în același mod cu un organism supraponderal, functie de doza /kg.corp

organismele casectice sunt mai sensibile.

Sexul

La masculi, metabolizarea prin intermediul enzimelor microzomale hepatice este mai rapidă; la femele biotransformarea microzomală hepatică este mai redusă, iar la cele gestante, glucuronoconjugarea este redusă la jumătate(2)

Femelele sunt mai sensibile la substanțe toxice iar toxicitatea se corelează cu metabolizarea mai lentă și datorită diferențelor hormonale (4)

Gradul de plenitudine al tubului digestiv

Absorbția și, deci, toxicitatea este cu atât mai mare cu cât tubul digestiv este mai gol. Conținutul alimentar influențează toxicitatea prin interacțiunea cu substanțele, determinând fenomene de absorbție,solubilizare, precipitarea și neutralizarea (exemple: solubilizarea fosforului de către substanțele grase, precipitarea alcaloizilor de către taninurile alimentare.

Regimul alimentar (4)

Factori nutritionali : Regimul alimentar poate proteja organismul față de toxice sau poate accentua toxicitatea astfel (4)

aportul mineral influențează toxicitatea în unele cazuri;

regimul alcalin crește toxicitatea lupinului(din seminte se prepara surogat de cafea; uz intern ca diuretice, febrifuge,vermifug, cicatrizante; uz extern: la tratarea abceselor si a afectiunilor cutanate; planta deosebit de toxica, atacand atat mucoasa gastrica, cat si ficatul- necroza icter si chiar staza. )Fănică Voica ENE-Secretele longevității,Ed.ALL,Bucuresti 2011,pg160,700

regimul declorurat favorizează absorbția bromurilor

carența în calciu crește toxicitatea plumbului, favorizează intoxicația cu tetraclorură de carbon

prezența factorilor lipotropi (colina, lecitina, metionina) favorizează activitatea detoxifianta a ficatului

regimul hipolipidic dar și cel hiperlipidic scad activitatea enzimelor microzomale (de exemplu, a celor care metabolizează hexobarbitalul), crescând toxicitatea

regimul hipoproteic, determină scăderea sintezei enzimelor microzomale de detoxicare prin aport redus de azot, scade deci metabolizarea, implicit crește toxicitatea organocloruratelor, organofosforicelor, erbicidelor (diuron, monuron)

regimul hiperproteic protejează ficatul și detoxificarea se face mai rapid.

regimul hiperglucidic are un efect benefic în intoxicațiile cu uree

aportul vitaminic influențează toxicitatea datorită rolului de cofactori ai enzimelor de metabolizare a toxicelor. Vitamina B2 protejează organismul împotriva efectului cancerigen al dimetilamino-azobenzenului, deoarece reductaza care-l detoxifică este dependentă de vitamina B2; vitaminele complexului B au efect protector în intoxicația cu plumb,etanol,etc

privarea de hrana scade considerabil oxidarea si glucuronoconjugarea medicamentelor, scade deci metabolismul și detoxifierea organismului (5)

Alimentatia (6= F toxicologie alimente-organe)

Există câteva alimente care trebuie evitate în timpul unui tratament medicamentos, deoarece interacțiunile dintre ele pot pune în pericol sănătatea.

Grepfrutul

interacționează cu peste 200 de medicamente

el blochează metabolizarea medicamentelor și împiedică eliminarea lor și a toxinelor

nu se consumă grepfrut în timpul tratamentelor cu:

anxiolitice: benzodiazepine, buspirona

antidepresive: sertralina (Zoloft,Asentra) bupropiona (Wellbutrin)

antialergenice, antihistaminice: cetirizina

antiaritmice cardiace: amiodarone, chinidina

antihipertensive,blocanți ai canalelor de calciu: nifedipine, felodipine, verapamil

hipercolesterolemie: atorvastatin, lovastatin., simvastatin

anticoagulante:warfarina,dicumarol(Trombostop,Sintrom),anisindiona

antiepileptice: carbamazepine

tratamente pentru adenomul de prostată: finasteride(Proscar), dutasteride, duagen

disfuncții erectile: Viagra (sildenafil ), Cialis (tadalafil)

astm și emfizem: teofilina, aminofilina,derivați xantinici

antialgice: codeina

antitusive:dextromethorphan

antibiotice,antifungice: eritromicina, claritromicina, itraconazol

hormoni: estradiol, anticoncepționale

stimulenți: cafeina, efedrina

anticanceroase: tamoxifen, vincristina, vinblastina,etoposid cyclofosfamida

antivirale: Saquinavir mesylate (inhibitor de proteaze)

anti HIV-SIDA: nelfinavir- Viracept,ritonavir- Norvir, (inhibitori de proteaze)

imunosupresoare: cydosporina

Prncipiile active periculoase din sucul de grapefruit sunt reprezentate de  furanocumarine (ex.naringinin), care se mai găsesc și în portocalele de Sevilla, în lime și în pomelo. ( farmacologul David Bailey de la Institutul de Cercetări Medicale Lawson, din Ontario, Canada). http://www.descopera.ro/dnews/10352408-pericolul-nestiut-un-singur-grapefruit-poate-sa-te-omoare=xx

Furanocumarinele se se fixează pe cytochromul P450, isoforma CYP3A4, implicată în metabolizarea unor medicamente, pe care le inactivează,de asemenea inhibă și p-glicoproteinele. Prin inactivarea acestei enzime și a glicoproteinelor, multe medicamente rămân nemetabolizate timp îndelungat, devin toxice, ceea ce va duce la hipercolesterolemie, insuficiență renală, rabdomioliză, citoliza hepatică (statine), hemoragii gastrointestinale și alte efecte toxice, chiar moarte subită.

Fuhr U1, Klittich K, Staib AH.- Inhibitory effect of grapefruit juice and its bitter principal, naringenin, on CYP1A2 dependent metabolism of caffeine in man.- Br J Clin Pharmacol. 1993 Apr;35(4):431-6.

Cercetătorii estimează că peste 85 de medicamente interacționează cu grepfrutul, dintre care 43 într-un mod periculos.

Consumarea unui singur grapefruit sau a doar 200 de mililitri de suc de grapefruit sunt suficiente pentru a interacționa cu medicamentele din organismul pacientului. xx

Persoanele cu vârste de peste 45 de ani prezintă un risc crescut, pentru că acestea consumă cei mai mari consumatori de grapefruit și de asemenea lor li se prescrie cel mai mare număr de medicamente. http://www.descopera.ro/dnews/10352408-pericolul-nestiut-un-singur-grapefruit-poate-sa-te-omoare

Din aceste considerente atunci cand se urmează tratamente ca cele de mai sus pacientul trebuie sa nu consume grapefruit cu trei zile inainte de inițierea tratamentului pentru stabilirea corecta a dozei de medicament.

Brânzeturile fermentate, vinul, berea

Aceste alimente, datorită prezenței unor amine biogene (tiramina, histamina), determina eliberarea de catecolamine (noradrenalina, adrenalina) și nu se vor asocia cu antidepresivele IMAO pentru că pot declanșa crize severe de hipertensiune arterială, acționând în același sens.

Brânzeturile fermentate sunt cașcavalul, telemeaua, brânza de burduf, camembert, roquefort.

Băuturile alcoolice

Acestea împiedică acțiunea antibioticelor de tip beta-lactamine: penicilinele, cefalosporinele, monobactamii si carbapenemii, întrucât alcoolul precipită proteinele din peretele celulei microbiene, împiedicând astfel acțiunea beta-lactaminelor.

Alcoolul potenteaza efectul tuturor medicamentelor cu efect sedativ, anxiolitic, antidepresiv, antipsihotic, antiepileptic, antihistaminic,în sensul că această asociere fie prin intensificarea efectului sedativ fie pacientul atinge mai rapid și mai ușor starea de ebrietate.

Băuturile acide împiedică absorbția unor antibiotice ca eritromicina, ampicilina, penicilina V, oxacilina.

Carnea de ton

Nu se consumă niciodată în combinație cu antituberculoase ca izoniazida deoarece carnea de ton poate să dea reacții alergice.

Carnea la grătar

Carnea pregatita pe carbuni, la gratar, determină producerea unor hidrocarburi policiclice aromate cancerigene, care decalnșează inducție enzimatică cu cresterea activitatii unor enzime de metabolizare a unor medicamente care astfel sunt metabolizate si eliminate mai rapid, scazand astfel eficacitatea acestora,cum ar fi:

antiasmaticele (aminofilină, teofilină, zileuton)

analgezicele (fenacetină, paracetamol)

anxioliticele-sedative (diazepam)

antiaritmicele (propanolol, verapanol)

antidepresivele (imipramidă, amitriptilină)

antipsihoticele (haloperidol, clopazină)

inhibitoarele virale utilizate în HIV-SIDA (ritonavir)

Efecte asemanatoare apar si la fumatorii activi sau pasivi (prin hidrocarburi policiclice aromatice si alte noxe puternice) sau la cei expuși unor medii poluate chimic. . Mencinicopschi Ghe-Si noi ce mai mancam?- Editura Coreus,2010,volI

Plantele medicinale

Sunatoarea scade efectul medicamentelor antiulceroase, antiasmatice, tonicardice, contraceptive orale, imunodepresive, medicamente anti-SIDA (ritonavir) iar dupa stomparea consumului de sunatoare, efectul acestor medicamente creste, devenind uneori extrem de periculoase.

De asemenea în timpul folosirii preparatelor pe pază de sunatoare se va evita expunerea la soare, pentru că se pot produce arsuri solare severe datorita factorilor fotoactivatori din această plantă. Mencinicopschi Ghe-Si noi ce mai mancam?- Editura Coreus,2010,volI

Dulciurile și sarea

Zahărul nu se asociază cu tratamente pe bază de cortizon deoarece cresc riscul apariției diabetului zaharat

Sarea de bucatarie scade eficienta statinelor si antihipertensivelor. Nu trebuie consumata in tratamentele cu cortizonice, deoarece creste riscul de retentie hidrosalina, cu aparitia hipertensiunii arteriale și a edemelor, cu repercursiuni asupra cordului Mencinicopschi Ghe-Si noi ce mai mancam?- Editura Coreus,2010,volI

Produsele lactate

Nu se asociază cu tetraciclinele pentru că aceasta va complexa ionii de calciu, magneziu,aluminiu și fierul conținute în lapte , împiedicându-se astfel absorbția tetraciclinelor din tractul digestiv. Pentru a preveni aceste interacțiuni se recomanda administrarea tetraciclinelor la intervale de timp de 2-3 ore de la consumul produselor lactate, a suplimentelor cu fier sau a medicamentelor antiacide pe bază de Ca, Mg,Al.

Alimente cu continut ridicat de vitamina K
Urzicile, spanacul, patrunjelul, varza, salata, algele marine, datorită conținutului mare de vitamina K, vor fi consumate cu prudenta de cei care
urmează tratamente cu medicamente anticoaulante, cu salicilati, aspirina si mai ales de cei care au antecendente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic.

Se vor evita si suplimentele alimentare cu actiune antiplachetara obtinute din Ginkgo biloba, alge marine (laminarina), ulei de peste(omega 3 cu lant lun DHA-EPA. Mencinicopschi Ghe-Si noi ce mai mancam?- Editura Coreus,2010,volI

Starea de sănătate

Organismele cu leziuni organice, în special hepatice și renale, datorită reducerii vitezei de metabolizare, respectiv reducerii vitezei de eliminare, sunt mai sensibile.

Afectiunile renale diminua eliminarea substantelor excretabile preponderent pe cale renala, astfel le crește semiviata plasmatica si posibilitatea apariției unor efecte toxice.

Afectiunile hepatice determina diminuarea metabolizarii sau chiar insuficienta metabolizare a unor substante toxice, rezultand acumularea lor sau chiar devierea caii lor de metabolizare.

Deshidratarea crește sensibilitatea la compușii hidrosolubili de plumb, seleniu, datorită scăderii vitezei de metabolizare în microzomii hepatici, fără să scadă cantitatea de proteine microzomale.

Predispozițiile individuale

Predispozițiile individuale sunt determinate de starea de funcționare a sistemului nervos și a sistemului neuro-endocrin:

oboseala, distonia neurovegetativă cresc sensibilitatea la acțiunea toxicelor

tiroidectomia crește sensibilitatea iepurelui la arsenobenzol

suprarenalectomia crește sensibilitatea șobolanilor la morfină, veratrină (SR intervine în producerea de glutation, factor important în detoxifiere).

Sensibilitatea individuală

Hipo sau hipersensibilitatea individuală pot fi congenitale sau câștigate.

Hipersensibilitatea congenitală (idiosincrazie) este de ordin individual sau familial și reprezintă susceptibilitatea exagerată a unor indivizi de a reacționa la anumite substanțe ca: sulfamide, antibiotice, iod, ioduri, chinină, și se explică prin unumite deficiențe enzimatice; se manifestă sub formă de erupții cutanate, cistite, corize.

Hipersensibilitatea dobândită (anafilaxia) se datorează unui proces de imunitate dobândită ca urmare a introducerii în organism a unor cantități mici, dar repetate de substanțe toxice proteice, de natură vegetală (ricin) sau animală (veninuri), care au proprietăți antigenice. Există și substanțe neproteice (arseno-benzenii, antipirina, coloranții azoici) care se cuplează cu proteinele conferindu-le proprietăți antigenice.

Se manifestă clinic prin reacții epidermice sau intradermice, edeme, papule, rinită, astm, dureri articulare, indurații limfonodulare, periartrite, inflamații viscerale. Cea mai gravă manifestare este șocul anafilactic care poată să apară la câteva minute de la administrarea substanței cu simptomele precizate anterior agravate, cu pierderea cunoștinței, colaps, moarte.

Hiposensibilitatea congenitală este legată de factori genetici și individuali, de specie, de rasă, și se datorează unor mecanisme enzimatice.

De exemplu, hiposensibilitatea iepurelui la atropină (datorat atropinesterazei în exces), hiposensibilitatea puilor la cantaridă. Lucian Oprea-ecotoxicologie-note de curs-Univ Dunarea de jos,Galați,2007

Hiposensibilitatea dobândită este consecința diferitelor mecanisme:

obișnuința – apare ca urmare a administrărilor repetate a drogului când se produce o adaptare a organismului la toxic, de exemplu celula nervoasă se adaptează la morfină și alte substanțe dependogene)

mitridatismul – nu este o obișnuință propriu-zisă ci se datorează formarii în tubul digestiv a unor bariere de absorbție pentru arsen

filaxia – reprezintă protecția organismului față de o substanță sub acțiunea altei substanțe, de exemplu, sparteina este filactizantă (protejează organismul) față de veninul de viperă.

imunitatea – se instituie față de toxicele cu proprietăți antigenice: ricina, veninul de șarpe, veninurile animale. Lucian Oprea-ecotoxicologie-note de curs-Univ Dunarea de jos,Galați,200

Bioritml (4)

Activitatea biologica a organismului nu este constanta ci oscileaza ritmic, intre valori maxime si minime,ca expresie a adaptării organismului la legile de conservare a energiei. Bioritmurile sunt determinate de factori interni si externi ce actioneaza simultan sau separat. (4)

Există diferențe individuale de la o zi la alta, de la o oră la alta, în cursul aceleiași zile, de la o lună la alta sau de la un an la altul. Metabolizarea substanțelor xenobiotice este influențată de ritmul circadian la nivel celular sau la nivelul proceselor biochimice (enzimatice, immunologice) ale unor organe, tesuturi sau functii nervoase, urmand o lege ondulatorie a cresterii si descresterii(2,4)

Bioritmurile se clasifica astfel:

ultradiene-peste 24 de ore si se subdivid in saptamanale,lunare,anuale:

primavara predomina energia ficatului, organ asimilat renasterii, proceselor regenerative

vara predomina energia inimii, cea care pune in miscare  sangele, arderile organismului

la sfarsitul verii predomina energia splinei, organul imunitatii

toamna predomina energia plamanilor

iarna predomina energia rinichilor 

circadiene-aproximativ 24 ore:

alternanța între starea de somn și de veghe: reactiile organismului la toxice sunt mai rapide si mai intense in perioada activa (de veghe),cand activitatea enzimatica este maxima, si productia de energie este cea mai mare, fata de perioada pasiva (odihna sau somn)

există și o cronopatologii a durerii care sunt date de perturbări ale ritmului veghe-somn, de variațiile circadiene (zilnice) ale secrețiilor unor hormoni, de modificări circardiene ale proceselor biochimice:

cefaleea de sfârșit de săptămână

cefaleele din cadrul sindromului premenstrual

accidentele vasculare ischemice cerebrale, cardiace sau intestinale au un maxim al frecvenței în partea a doua a nopții

durerea în ulcerul gastro-duodenal are atât un caracter zilnic, cât și unul sezonier, cu dureri mai intense primăvara și toamna

indometacinul administrat seara calmează durerea mai puternic iar efectele secundare sunt mai reduse.

la om variatiile circadiene au fost observate pentru corticosteroizi, barbituricele anestezice generale, anestezilele volatile halogenate, histamina, etanol, clorotiazida, salicilat de sodiu,reserpina,insulina, etc.:

infradiene-sub 24 de ore:

temperatura si pulsul, scad in timpul noptii

tensiunea arteriala scade intre orele 23- 24 si atinge o maxima intre orele 11- 12 

fiecare organ prezinta de-a lungul celor 24 de ore un maxim de activitate de 2 ore dupa cum urmeaza: 

Ritmurile ultradiene si circadiene exista atat la om cat si la animale.

Mai multe loturi de animalele supuse, in conditii experimentale identice, actiunii unor agenti fizici (zgomot, radiatii X, etc) si chimici (nicotina, stricnina, ouabaina, amfetamine, benzodiazepine,barbiturice,etanol, substante cancerigene) au avut letalitati diferite, in functie de ora administrarii.

Cunoasterea bioritmurilor are importanta in terapeutica si in toxicologie pentru ca:

doza minima dintr-un medicament poate determina un efect terapeutic maxim daca administrarea lor se face în concordanță cu ciclicitatea proceselor fiziologice care au loc zilnic in organism(digestie, asimilatie si dezasimilatie, somn):

terapia cu corticosteroizi in astmul bronsic este eficient daca este administrat dimineata,cand secretia normala matinală a suprarenalelor rezolvă de la sine criza de astm iar efectul retard al corticosteroizilor controleaza criza de astm pe parcursul zilei. Daca sunt administrati seara, datorita efectului retard cu care actioneaza corticosteroizii, efectul imediat nocturn este inexistent, dar se va suprapune cu productia fiziologica matinala a suprarenalelor care oricum rezolvă criza de astm.

gravitatea efectelor adverse, la aceeasi doza de medicament, poate varia in functie de momentul administrarii:

barbituricele anestezice generale sunt mai eficiente la om in perioada nocturna sau de repaus,când se suprapune cu activitatea de repaus,iar daca doza nu este adaptata la aceasta perioada pot apare accidente terapeutice.In schimb la sobolan aceste anestezice sunt mai eficiente ziua pentru ca aceasta este perioada lui de repaus.Comportarea anestezicelor barbiturice se datoreaza metabolismului microzomal hepatic si sensibilitatii receptorilor GABA..

anestezilele volatile halogenate au toxicitate experimentala mai mare in perioada activa (de veghe) datorita cantitatii mai mari de catecolamine circulante in aceasta perioada, cu potentare toxica

Factoii genetici (CURSUL 2011)

Factorii genetici. Diferențele de metabolizare, care apar frecvent între specii și chiar în cadrul aceleași specii se datorează factorului genetic, responsabil de 20-40% dintre diferentele inter-individuale care se observa la raspunsul organismului fata de unele medicamente sau xenobiotice sau factori de mediu.(LOGHIN)

Studiul polimorfismelor genetice a permis explicarea a numeroase diferențe de absorbție, metabolizare a xenobioticelor, între diferite specii, sau între diferiți indivizi ale aceleași specii,de exemplu:

metabolizarea compușilor cumarinici prin hidroxilare aromatică realizată prin intermediul 7-cumarin hidroxilazei diferă de la o specie la alta în funcție de aactivitatea enzimei; datorită acestor diferențe se explica toxicitatea selectivă a raticidelor cumarinice astfel:

1,0μmoli/oră/g ficat la iepure

0,5 la cobai

0,3 le pisică

0 la șobolan și la șoareci

reacțiile de glucuronoconjugare sunt rare la pisică, pentru că prezintă o activitate scăzută a glucuronil-transferazelor hepatice

Diferențele de metabolizare din cadrul aceleiași specii se datorează polimorfismelor genetice studiate de farmacogenetica. Factorii genetici cu implicatii toxicologice sunt:

• polimorfismul enzimelor de metabolizare a xenobioticelor

• boli ereditare ale metabolismului

• rezistență ereditară la medicamente sau alte substanțe xenotice

Polimorfismul enzimelor de metabolizare a xenobioticelor

Se refera la faptul ca in cadrul aceleiasi populatii apar, in proportie semnificativă, doua sau mai multe alele diferite ale unei gene(orice variație în secvența moleculei de ADN), ceea ce duce la aparitia unor forme diferite ale acelei gene (fenotipuri), la cel putin 1% din populatia respectiva. Se consideră ca aproximativ 30% din genele umane prezinta polimorfism ceea ce face ca, in cadrul unei populatii, sa existe mai multe fenotipuri in ce priveste variabilitatea activitatii enzimatice.

Se cunosc polimorfismele mai multor enzime,cum ar fi:

-polimorfismul enzimelor citocromului P450

-polimorfismul alcool dehidrogenazei si aldehid dehidrogenazei

-polimorfismul colinesterazei plasmatice

-polimorfismul paraoxonazei

-polimorfismul epoxid hidrolazei

-polimorfismul acetiltransferazelor

-polimorfismul altor enzime din faza a IIa de metabolizare

Ca exemplu de polimorfism al enzimelor de metabolizare se poate da activitatea acetiltransferazei hepatice care intervine în inactivarea izoniazidei. Diferențele enzimatice cantitative determină existența a două categorii de indivizi: inactivatori lenți și inactivatori rapizi. Aceste diferențe sunt divizate genetic. Inactivatorii lenți erau homozigoți pentru o genă recesivă „r”, pe când inactivatorii rapizi erau homozigoți pentru alela dominantă „R” sau heterozigoți „Rr”

Factori genetici

Factorii genetici sunt responsabili de 20 -40% din diferențele individuale legate de metabolizarea și răspunsul la unele medicamente sau xenobiotice. Dintre cei mai importanți factori genetici cu implicații toxicologice sunt polimorfismul enzimelor de metabolizare a xenobioticelor și enzimopatiile.

5.1.Polimorfismul enzimelor de metabolizare a xenobioticelor

Polimorfismul constă în „apariția în aceeași populație a două sau mai multe alele diferite pe același locus al unei gene, fiecare din ele cu o frecvență apreciabilă”, varianta cea mai puțin întâlnită trebuie să aibă o frecvență în populația respectivă de cel puțin1%

Se estimează că aproximativ 30% din genele umane prezintă polimorfisme.

Polimorfismul enzimelor de metabolizare a xenobioticelor poate avea implicații toxicologice în următoarele cazuri:

Când toxicitatea se datorează compusului părinte și biotransformarea la un metabolit inactiv, ușor excretabil, este dependentă de un sistem enzimatic polimorf.În acest caz, indivizii cu un deficit enzimatic va determina acumularea toxicului nemetabolizat,dezvoltând intoxicația

Dacă organismul este expus concomitent la altă substanță care inhibă enzima în cauză, indivizii cu un fenotip normal vor suferi mai ușor o intoxicație(nu este vorba de polimorfism)

Când calea metabolică pe care o catalizează enzima polimorf ă este calea principală de detoxifiere-eliminare, iar inhibarea enzimei sau saturarea acesteia deviază metabolismul ducând la formarea unui compus mai toxic,mai reactiv

Când toxicitatea este mediată de un metabolit reactiv, care se obține pe o cale metabolică în care intervine enzima polimorfă; indivizii normali vor fi mai susceptibili să dezvolte toxicitate, în timp ce aceia cu enzima deficitară vor fi protejați.

Sunt cunoscute polimorfisme ale enzimelor din ambele faze de metabolizare.

Polimorfismul enzimelor citocromului P450

Izoenzimele citocromului P450 cu importanță toxicologică sunt CYP1A1,CYP1A2, CYP1B1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2E1, CYP2D6

Un exemplu de citocrom al cărui polimorfism a fost bine studiat este CYP2D6, care este considerat a fi al doilea ca importanță între izoformele umane implicate în metabolismul medicamentelor. Principalele substraturi sunt următoarele:majoritatea antidepresivelor și neurolepticelor, multe antiaritmice și beta-blocante lipofile, opioide și inhibitori ai recaptării serotoninei.

Absența enzimei face ca subiectul să fie incapabil să metabolizeze substraturile realizându-se niveluri plasmatice crescute la doze obișnuite, cu apariția efectelor adverse.

Aproximativ 7% din caucazieni și doar 1% din asiatici sunt metabolizatori lenți. Dintre asiatici chinezii au o capacitate redusă de metabolizare a substraturilor CYP2D6, deși ei nu au fost clasificați drept metabolizatori lenți. Din acest motiv, dozele de haloperidol sau alte substraturi ale acestei izoenzime prescrise în China sunt mai reduse.

În populația umană există însă și metabolizatori ultrarapizi, care au gene CYP2D6 duplicate, multiplicate sau amplificate, la care dozele de neuroleptice necesare sunt chiar de 3 ori mai mari decât cele uzuale.

Cea mai mare frecvență a acestui tip de polimorfism se întâlnește în Etiopia (29%)și în Arabia Saudită (20%), pe când în Spania ea este de 7%. O altă consecință a acestui fenomen, pe lângă necesitatea creșterii dozelor terapeutice, este posibilitatea formării unor concentrații crescute din metabolitul primar,activ. În cazul codeinei, al cărei metabolit primar este morfina, există riscul instalării farmacodependenței în urma tratamentului cu antitusiv.

Polimorfismul alcool dehidrogenazei și aldehid dehidrogenazei

Polimorfismul acestor enzime are importanță toxicologică în special prin implicarea lor în metabolizarea alcoolului etilic.

Polimorfismul alcooldehidrogenazei implică izoenzima ADH2. Forma atipică a enzimei are capacitatea de a metaboliza mult mai rapid etanolul, iar incidența ei în populația umană este de 90% la chineziși japonezi, fațăde 5% la caucazieini. Asiaticii vor metaboliza deci alcoolul mai repede decât europenii.

În ceea ce privește aldehid dehidrogenaza, forma activă a enzimei lipsește la aproximativ 50% din japoneziși chinezi, ceea ce explică incidența mai mare la aceștia a înroșirii feței, palpitațiilor și tahicardiei după consumul de alcool. Deficiența de aldehid dehidrogenază nu a fost observată la caucazieni și la rasa neagră.

Polimorfismul colinesterazei plasmatice

Acest polimorfism a fost descoperit în urma unor accidente terapeutice la folosirea în anestezie a succinilcolinei ca miorelaxant. Enzima atipică are o activitate hidrolitică scăzută, ceea ce conduce la creșterea considerabilă a timpului de înjumătățire al medicamentului și în consecință la apnee prelungită care poate fi fatală.

Polimorfismul paraoxonazei

Paraoxonaza este o aril-esterază serică care hidrolizează paraoxonul, metabolitul activ al parationului, la para nitrofenol și dietilfosfat, compuși inactivi. Forma polimorf ă are o activitate hidrolitică scăzută de trei –șase ori față de activitatea catalitică normală. La persoanele cu enzimă atipică, riscul de producere a intoxicațiilor cu paration este mult mai mare, fapt important în special în cazul expunerii profesionale.

Polimorfismul epoxid hidrolazei

Epoxid hidrolazele (EH) hidratează epoxizii simpli la dioli vicinali și epoxizii arenelor la trans-dihidrodioli. Enzima inactivează și epoxizii hidrocarburilor polinucleare cancerigene, prevenind inițierea procesului cancerigen. Forma polimorfă are o activitate hidrolitică scăzută, iar cercetările re cente au evidențiat o corelație între genotipul EH și frecvența carcinomului hepatocelular, a cancerului ovarian sau a unor afecțiuni pulmonare.

Polimorfismul acetiltransferazelor–enzime din faza a II-a de metabolizaere

Polimorfismul acestor enzime determinat împărțirea populației umane în două fenotipuri: fenotipul acetilator lent și fenotipul acetilator rapid.

Fenotipul acetilator lent, care se întâlnește în proporție diferită în populația umană dependent de originea rasială (TabV3),se află la originea a numeroase reacții adverse la medicamente (Tab V4)

Fenotipul acetilator este un factor important în toxicitatea izoniazidei; la acetilatorii lenți are loc o inactivare mai lentă a medicamentului, care se poate astfel acumula producând o neuropatie periferică.

De asemenea, la acetilatorii lenți s-a observat o incidență crescută a cancerului în cazul expunerii la amine aromatice și heterociclice, datorită capacității reduse de detoxifiere.Tabel V.4.

Polimorfismul altor enzime din faza II

Și alte enzime din faza II pot prezenta un polimorfism care permit explicarea unor diferențe de toxicitate. Astfel

diferențele de conjugare cu glutationul a metabolitului activ al paracetamolului, N-acetil-p-benzo-chinon-imina, ar putea explica parțial diferențele de susceptibilitate la efectele hepatotoxice ale acestui medicament

polimorfismul sulfotransferazelor sau ale glucurono-transferazelor, dar implicațiile toxicologiceale acestora nu sunt complet elucidate.

Bolile ereditare metabolice pot determina accidente terapeutice.

Enzimopatiile

Determina raspunsuri diferite ale organismului la actiunea unui xenobiotic.Cea mai cunoscuta enzimopatie este deficienta de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, este o boala genetica ce determina aparitia crizelor hemolitice la aceste persoane atunci cand li se administreaza substante oxidante cum ar fi nitroderivatii aromatici, aminoderivatii aromatici(naftalen trinitrotoluen,), medicamente, cum ar fi:

analgezice -acetanilidă, acid acetil salicilic, fenacetină

sulfamide-sulfanilamida, primachim, acetanilida, fenilhidrazina, cotrimoxazol, sulfasalazinul

antibioticelor nesulfamidice-cloramfenicol, nitrofurantoin, acid para-amino-salicilic

chinină, chinidină, clorochinina, hidroxiclorchina, vitamina K

diuretice tiazidice

metildopa

procainamida.

albastru de metil

cantitatile ridicate de vitamina C.

Crizele hemolitice apar pentru ca deficitul enzimatic de G-6-PDH fragilizeaza hematiile si favorizeaza hemoliza, extrem de periculoasa organismului (hematurie,hipertermie, splenomegalie,anemie hemolitică.

Rolul enzimei G-6-PDH este de a mentine nivelul NADPH la nivele care sa asigure productia de glutation redus necesara protejarii hemoglobinei de actiunea substantelor oxidante, lipsa acesteia duce la methemoglobinemie și hemoliză masivă.

În alte situații, deficitul de G-6-PD sub acțiunea unor anestezice, în special halotan, produce hipertermie malignă cu rigiditate musculară

Aceasta enzimopatie este cel mai des intalnit la indivizii de rasa neagra din Africa, dar este mai blanda, iar în cazul tipului european, se întâlnește mai frecvent la cei de origine mediteraneana (italieni, greci, arabi si evrei) și se manifesta cu simptome mai puternice. Dominique Jolly. Le déficit en G6PD: une affection génétique fréquente et mal connue –, Ed. Flammarion,Paris, Dossiers de l'Institut d'Etudes des Politiques de Santé., 2000,November 24

Rezistența ereditară la medicamente

Substanțele xenobiotice (medicamente, poluanți) pot interacționa cu diferitele faze ale metabolizării medicamentelor,insecticidelor,etc. coexistente, determinând inhibarea activității enzimelor, adică inhibiția enzimatică, sau stimularea activității enzimelor, adică inducția enzimatică.

Enzimele “xenobiotice” care intervin in metabolizarea medicamentelor sunt reprezentate mai ales de “oxigenazele cu funcții mixte microzomale” (localizate in special in ficat).Sistemul in general, nu are specificitate de substrat și poate biotransforma numeroase medicamente.

Romeo T. Cristina,Teusdea Valer-Ghid de farmacie și terapeutcă veterinară Ed.Brumar,Timișoara,2008,pg.84-92 T. Cristina Romeo Tstina

Inhibiția enzimatică duce la intensificarea efectelor toxice și se datorează:

inhibiției competitive pentru aceeași enzimă

inhibiției sintezei enzimelor- mai rar intalnită ca în inducție

încetinirii activității enzimelor.

Ca substanțe inhibitoare sunt fie medicamente (cloramfenicolul, morfina, acidul paraaminosalicilic), fie poluanți (insecticide organofosforice, tetraclorura de carbon etc.):

cloramfenicolul inhibă biotransformarea fenitoinei, fenobarbitalului, dicumarolului, ciclofosfamidei determinând prelungirea t ½ și apariția reacțiilor adverse grave

procaina competiționează cu succinilcolina față de pseudocolinesteraza plasmatică,succinilcolina nemetabolizată produce paralizia musculaturii striate

Tabelul x. Inhibitori enzimatici și metabolismele inhibate ale unor medicamente Romeo T. Cristina,Teusdea Valer

Inducția enzimatică este un proces adaptativ temporar. Inductori enzimatici sunt substanțe cu structură chimică și acțiune farmacologică sau toxică foarte diferită (tab). In urma inducției metabolismul medicamentelor este activat,cu apariția metaboliților puțin activi sau inactivi farmacodinamic, de aceea pentru obținerea efectului terapeutic initial este necesar creșterea dozei. Romeo T. Cristina,Teusdea Valer

Efectul inductor este exprimat prin în hepatocitului

creșterea activității enzimelor microzomale, a activitățicitocromului P450, având ca rezultat accelerarea metabolizării și formarea mai rapidă a metaboliților

hipertrofia reticulului endoplasmatic neted

creșterea concentrației proteinelor microzomale și a greutății ficatului (ca fenomen de adaptare la suprasolicitarea funcțională

Dintre cei aproximativ două sute de inductori enzimatici, activitatea cea mai ridicată o prezintă fenobarbitalul.

Dintre substanțele poluante, insecticidele organocloruratele sunt inductori enzimatici dintre cei mai activi. Experimental s-a constatat că după administrarea de dieldrin sau DDT se poate stimula metabolismul altor substanțe exogene și endogene, durata inducției fiind de circa 20 de zile. De exemplu, tratamentul șobolanilor cu DDT determină activarea propriilor enzime microzomale de metabolizare, pe măsură ce decurge metabolizarea se produce o mobilizare a dieldrinul din țesuturi și va fi detoxicat.

Atunci când inductorii enzimatici sunt capabili să își accelereze propria metabolizare, fenomenul poartă denumirea de „autoinducție enzimatică”. Acest fenomen poate să apară după administrări repetate ale aceleiași substanțe.

Tabelul x. Inductori enzimatici și metabolismele stimulate ale unor medicamente Romeo T. Cristina,Teusdea Valer

Factorii de mediu care influenteaza toxicitatea (2)

Factorii de mediu influențează activitatea enzimatică, rezultând astfel diferențe de metabolism.

Temperatura

Frigul, ca factor de stres, determină creșterea activității enzimelor microzomale hepatice, de exemplu, la temperaturi scăzutăe hidroxilarea acetanilidei se produce de două ori mai intens.

Zgomotul

Zgomotul, ca factor de stres, crește capacitatea de metabolizare. Astfel, este intensificată evident hidroxilarea 2-naftilaminei

Presiunea atmosferică

Presiunea atmosferică scăzută reduce capacitatea organismului de a metaboliza substanțelor xenotice.

Radiațiile ionizante

Radiațiile ionizante activează în general metabolismul xenobioticelor, dar diminuă a oxidarea microzomală prin inhibarea formării NADPH. Romeo T. Cristina,Teusdea Valer

TOXICOCINETICĂ

1.MECANISME DE TRANSPORT PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE

Toate organele,țesuturile, celulele și organitele subcelulare ale organismlui sunt protejate de membrane care sunt traversate de xenobiotice în procesul de absorbție, distribuție și excreție din organism, după ce și-au exercitat efectul.

1.1.Structura membranei celulare.

Membrana (7,5 nm separă mediul intern(celular) de cel extern (interstițial); au proprietatea de a fi semipermeabile și selective.

Structura membranei celulare este cea descrisă de teoria clasică și cea a mozaicului fluid conform căreia membrana este formată dintr-un strat bimolecular(dublu) de fosfolipide în care sunt înserate proteine și glicoproteine (fig.)

Fig. Structura membranei celulare

Conform teoriei clasice, membranele sunt alcătuite astfel:

stratul bimolecular (dublu) de fosfolipide prezintă

grupări polare ce predomină pe suprafața internă și pe cea externă a membranei și sunt reprezentate de fosfatidilcolină, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamină

lanțuri de acizi grași, mai mult sau mai puțin perpendiculari, care umplu spațiul intern

în acest strat dublu sunt inserate proteine (pompe ionice =enzime, transportori = proteine enzyme like, canale proteice) care pot forma pori hidrofili

Conform teoriei mozaicului fluid acizii grași din membrană, la temperaturi fiziologice, au o structură cvasi-fluidă care determină caracterul fluid al membranelor în funcție de natura și de proporția acizilor grași nesaturați. Cu cât membranele au un conținut mai mare de acizi grași nesaturați, cu atât ele sunt mai fluide, mai ușor de străbătut de xenobiotice.

Membranele celulare prezintă totuși o caracteristică importante aceea că au o permeabilitate selectivă ,în funcție de mărimea și forma moleculei, liposolubilitatea, polaritatea, similitudinea structurală cu molecule endogene.

1.2.Transporul membranar

Se disting mai multe tipuri de transport, în funcție de:

consumul energetic:

transport pasiv (fără consum de energie)

-difuzia simplă

-difuzia facilitată

-difuzia prin canale și pori

transport activ (cu consum de energie prinATP);

-primar=pompe ionice , transportorii ABC

-secundar

mărimea moleculei transportate:

microtransport- transport de ioni -pasiv/activ

macrotransporto- transport de macromoleculelor

numărul substanțelor transportate

sistem uniport

cotranport (simport, antiport).

Clasificarea modalităților de transport membranar

Difuzia pasivă

-difuzia simplă

-difuzia facilitată

-difuzia prin canale și pori

Filtrarea

Transportul specializat

transportul activ

transportul prin intermediul transportorilor ABC

Exocitoza,Endocitoza Transcitoza

Principalele mecanisme prin care xenobioticele pot traversa membranele biologice sunt: difuzia pasivă, filtrarea prin porii membranei, transportul specializat și endocitoza.

1. Difuzia pasivă este cel mai important mecanism de transport al xenobioticelor și constă în:

Difuzia Simplă

trecerea moleculei dintr-un compartiment cu concentrație mare spre un compartiment cu concentrație mică,deci în sensul gradientului de concentrație, fără consum de energie,

nu prezintă specificitate de substrat și se bazează pe dizolvareaa substanței în stratul lipidic bimolecular cu condiția

să existe un gradient de concentrație

ca xenobioticul să aibe liposolubilitate

compusul nu trebuie să fie ionizat;compușii ionizați nu vor difuza ușor prin membrană deoarece au o liposolubilitate redusă, aceasta fiind esențială pentru transport, iar pe de altă parte pot determina interacțiuni ionice între xenobiotice și lipidele și proteinele din membrană.

Aceste condiții au fost încorporate în teoria pH-partiției, conform căreia doar compușii lipofili neionizați vor fi absorbiți prin difuzie pasivă în situația existenței unui gradient de concentrație.

Parametrul care apreciază liposolubilitatea compușilor este coeficientul de partiție lipide / apă, care este cu atât mai mare cu cât compusul este mai lipofil; forma neionizată are un anumit grad de liposolubilitate, fiind astfel difuzibilă

Constanta de ionizare arată tăria unui acid sau ale unei baze organice în soluție și este dată de raportul molar dintre moleculele ionizate și cele neionizate ale unui acid sau baze organice în soluție; pH-ul la care un acid sau o bază organică slabă este ionizat 50% poartă numele de pKa sau respectiv pKb

forma ionizată are o liposolubilitate redusă, deci nu va trece ușor prin stratul lipidic al membranei; pH-ul la care un acid sau o bază organică slabă este ionizat 50% poartă numele de pKa sau respectiv pKb

gradul de ionizare depinde de pKa-ul său și de pH-ul soluției.

relația între pKa și pH este descrisă de ecuațiile Henderson-Hasselbach:

pentru acizi: pKa – pH = log ([forma neionizată] / [forma ionizată])

pentru baze: pKa – pH = log ([forma ionizată] / [forma neionizată])

în concluzie, difuzia acizilor slabi prin membrană va fi favorizată de existența unui mediu acid, iar cea a bazelor slabe de un mediu bazic (Fig.)

Coeficientul de difuzie prin membrană depinde, în afară de liposolubilitate, și de mărimea și forma moleculei

Difuzia facilitată – se face prin utilizarea unor molecule transportoare existente în membrană sau introduse artificial în aceasta. Asemenea molecule transportoare au o anumită specificitate, recunoscând specia moleculară sau ionică pe care o transportă.

Difuzia facilitată are unele asemănări cu transportul activ:

necesită un sistem transportor de natură proteică care se comportă ca niște enzime legate de membrană, deoarece d.f. are caracteristici comune cu cataliza enzimatică. (ex.enzime permeaze)

se realizează în sensul gradientului de concentrație deci nu necesită consum de energie metabolică

substanțele transportate trec de 100.000 de ori mai rapid decât difuzia pasivă,în funcție de dimensiunea și solubilitatea în lipide

sistemul transportor are o anumită specificitate, recunoscând specia moleculară sau ionică pe care o transportă;

există transportori pentru glucoză, colină

pentru diferiți ioni (transportoul se numește ionofor); un exemplu de ionofor este antibioticul valinomicină (hidrofobă) care poate încorpora ionii de K+, traversându-i prin membrană face ca ionii de K+ să iasă din celula bacteriană, provocându-i moartea

transportorii pot distinge speciile levogire de cele dextrogire pentru că are proprietatea de a se putea găsi în două stari conformaționale

procesul poate fi saturat sau inhibat competitiv dar diferit, deoarece nu este inhibat de substanțele care interferează în metabolismul celular

Difuzia prin canale ionice și pori

Canalele ionice sunt proteine specializate care străbat bistratul și permit trecerea unor substanțe care nu sunt liposolubile. Permit trecerea ionilor în ambele sensuri și sunt selective.

Porii – structuri neselective, contează doar diametrul particulei. Specia transportată se leagă de proteina canal, formând un complex enzimă- substrat care evoluează pe baza cineticii Michaelis-Menten. Pentru ca ionul să treacă dintr-o parte în cealaltă este necesar ca un canal să fie deschis.

Componentele unui canal ionic sunt (fig.): filtrul de selectivitate F, vestibulul V, senzorul S, poartă P, inactivator I. Canalele ionice prezintă o mare specificitate, filtrul nu lasă să treacă decât anumite specii.

Deschiderea și închiderea canalului sunt rezultatul unei modificări conformaționale care este comandată printr-un mecanism specific. Acesta poate fi

electric – modificarea potențialului membranar (canalele de Na+, K+ );

chimic- (acetilcolina, canalul de Na+, Ca++ );

alte mecanisme (presiune –mecanic, ex. canalul de K+ ).

Când canalul este deschis are loc trecere pasivă a ionilor. Aceasta se poate face în ambele sensuri, dar este predominantă în sensul gradientului electrochimic. Canalele pot fi inhibate cu blocanți specifici – ex. toxine (tetrodotoxina – canalul de Na+). Asemenea experiențe de inhibiție permit studierea proprietăților canalelor

2.Filtrarea se bazează pe:

difuzia substanței dizolvate în apă prin porii membranei, în sensul gradientului de concentrație datorită forțelor hidrostatice și/sau osmotice

procesul este limitat de mărimea porilor membranei,astfel:

majoritatea celulelor au porii de aproximativ 4 nm și permit astfel trecerea doar a compușilor hidrofili, cu masă moleculară de 100-200 daltoni

porii membranei glomerulare sunt relativ mari, în jur de 70 nm, și permit astfel trecerea moleculelor cu masă moleculară de până la aproximativ 60 000 daltoni (mai mică decât a albuminei);pentru că multe substanțe toxice au molecule relativ mari, acest mecanism este mai important în eliminarea xenobioticelor, mai ales pe cale renală.

3. Transportul specializat

Transporult prin membrane nu poate fiexplicat doar prin cele două mecanisme descrise mai sus, (difuzie pasivă sau filtrare), deoarece unele molecule ale xenobioticelor sunt fie prea mari pentru a trece prin pori fie sunt prea puțin liposolubile pentru a difuza prin stratul lipidic bimolecular membranar. Cu toate acestea ele :

traversează membranele biologice chiar împotriva gradientului de concentrație prin inermediul unor sisteme specializate de transportori

transportorul este de obicei o proteină, care leagă substanța toxică, o trece de o parte pe cealaltă a membranei și apoi o eliberează, reluându-și disponibilitatea pentru un nou ciclu de transport;mecanismul este important în cazul în care xenobioticul prezintă asemănări structurale sau chimice cu compuși endogeni, pentru că folosind aceleași mecanismele de transport pot perturba desfășurarea proceselor fiziologice normale

aceste sisteme transportă prin membrana celulară atât asubstanțe nutritive (glucide,aminoacizi, acizi nucleici) cât și unele xenobiotice( compuși exogeni).

Se cunosc mai multe tipuri de transport specializat:

Transportul activ, constă în următoarele caracteristici:

substanța se deplasează împotriva gradientului de concentrație, cu consum de energie metabolică

mecanismul de transport poate fi inhibat de xenobioticele care interferează în metabolismul celular

sistemul de transport este saturat la concentrații mari de substrat

sistemul de transport este selectiv pentru anumite caracteristici structurale ale substanței transportate, astfel că poate să apară competiția între diferite substanțe pentru legarea de transportor;

Exemple:

plumbul poate fiabsorbit în intestin prin sistemul de transport al calciului

xenobioticele sunt eliminate din organism: rinichiul are două sisteme detransport, iar ficatul cel puțin patru, S.N.C. are două sisteme de transport care elimină compușii din lichidul cefalorahidian, un sistem pentru acizi și unul pentru bazele organice

Transportul prin intermediul transportorilor ABC (fac parte din superfamilia proteinelor ATP Binding Casette) cu funcții legate de transportul prin membranele biologice mai ales din celulă spre exterior. Prezintă particularitatea că pot transporta o gama foarte largă de substraturi cum ar fi ioni anorganici, zaharuri, aminoacizi, polizaharide complexe, peptide si chiar proteine.

Unii dintre acești transportori pot să fie de timp canale (CFTR și MPR) sau glicoproteine (P-glicoproteina):

CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) care permite ionilor de Cl să iasă din celulă pe baza gradientului de concentrație

în lipsa Cl plămânul este uscat și se acumulează secreții, mucus, prin activitatea bacteriilor,apar infecții și nu se mai pot face corect schimburile de gaze. Boala se numește fibroză cistică sau mucoviscidoză și se termină prin moarte.

Proteina MRP (multiple drug resistance proteins) poate transporta substraturi cu structuri foarte variate, mai ales cele hidrofile;

interesul său toxicologic deosebit constă în faptul că poate transporta din celulă metaboliți hidrofili,conjugați cu glutation sau acid glucuronic, participând astfel la fază a III a de detoxifiere.

pe de altă parte proteina MRP este implicată în excluderea din celula canceroasă a moleculelor de citostatic instalându-se rezistența la terapia anticanceroasă.

P-glicoproteina este implicată în transportul morfinei prin bariera hemato-encefalică, din creier înapoi în sânge și că P-glicoproteina poate fi indusă de administrarea cronică a morfinei, ceea ce poate explica parțial mecanismul de instalare a toleranței la drog

4. Transportul prin vezicule: endocitoza, exocitoza și transcitoz

Un mod special de transport prin membranele biologice îl reprezintă transportul rpin vezicule. Se disting 3 procese: endocitoza, exocitoza și transcitoza, după cum transportul are loc spre interiorul celulei, din citoplasmă la exterior sau, respectiv, prin vezicule ce străbat complet celula dintr-o parte în cealaltă.

Exocitoza – se produce prin fuziunea unor vezicule din citoplasmă cu plasmalema și astfel materialele din vezicule sunt vărsate în afara celulei. Asemenea procese apar la nivelul sinapselor, când veziculele conținând mediatori chimici – acetilcolină, noradrenalină – fuzionează cu membrana plasmatică a terminației neuronului. Mediatorii chimici vărsați în spațiul sinaptic se leagă de receptorii specifici din membrana postsinaptică producând depolarizarea ei. În acest fel se asigură transmiterea influxului nervos la nivelul sinapselor

Endocitoza este de 2 feluri după natura substanțelor ce pătrund în celule: fagocitoza și pinocitoza.

Prin fagocitoză pătrund substanțe solide, pe când prin pinocitoză pătrund particule lichide

Prin invaginarea membranei celulare se înglobează particule solide (fagocitoza) sau particule lichide (pinocitoza), în care enzimele pot digera macromolecula; procesul necesită energie metabolică.Acest sistem de transport este întâlnit mai ales :

la nivelul alveolelor pulmonare pentru absorbția prin fagocitoză a particulelor insolubile de dioxid de uraniu,cărbune,azbest,etc.responsabile de pneumoconioze

la nivelul intestinului, pentru absorbția moleculelor mari

la nivelul ficatului și splinei pentru detoxifierea organismului prin eliminarea din sânge a unor substanțe prin intermediul sistemului reticulo-endotelial

Din punct de vedere toxicologic, cele mai importante mecanisme de transport prin membrane sunt difuzia pasivă și transportul activ.

ABSORBȚIA SUBSTANȚELOR TOXICE

Absorbția reprezintă procesul prin care xenobioticele pătrund în organism, respectiv trec din mediul extern în lichidele biologice (sânge, limfă, lichid cefalorahidian). Căile prin care xenobioticele pătrund în organism se clasifică în:

căi naturale:

digestivă

respiratorie

cutanată

prin mucoase sau seroase

căi artificiale(parenterale

intraperitoneală(i.p.)

intravenoasă(i.v.)

subcutană(s.c.)

intramusculară(i.m.)

Căile principale de absorbție pentru substanțele toxice sunt calea digestivă,calea respiratorie și calea cutanată. Căile parenterale se folosesc de obicei pentru administrarea substanțelor medicamentoase și sunt utilizate în experimentele toxicologice.

Calea de pătrundere este importantă în toxicologie pentru că poate să influențeze:

efectul toxic final al unui compus; ex.pH-ul acid stomacal determină hidroliza unor substanțe, bacteriile intestinale pot modifica produșii de metabolizare

distribuția xenobioticelor ; ex.absorbția cutanată este lentă ce duce la o distribuție în circulația periferică, în timp ce absorbția pulmonară este rapidă, afectând rapid organele principale

metabolismul prin primul pasaj hepatic; substanțele absorbite digestiv trec mai întâi prin ficat unde suferă o primă metabolizare sub acțiunea enzimelor hepatice,apoi ajung în inimă și sunt distribuite în întreg organismul.Substanțele administrate pe alte căi, (prin mucoasa nazală, bucală, rectală), nu suferă acest prim pasaj hepatic și ating concentrații mai mari în organism.

1. Absorbția digestivă

Este cea mai importantă cale de pătrundere a substanțelor toxice, ca urmare a pătrunderii pe cale orală a toxicilor,în mod accidental sau intenționat.

Cu excepția compușilor iritanți sau caustici care își manifestă efectul prin acțiune locală, ceilalți toxici (din mediu, alimente, medicamente, etc) își exercită efectul în urma absorbției la nivelul diferitelor sregmente ale întregului tub digestiv, în mod diferențiat, în funcție de:

structura mucoasei digestive

pH-ul de la nivelul segmentului digestiv respectiv

Absorbția se face prin difuzie pasivă, transport activ, endocitoză sau prin joncțiunile intercelulare. Moleculele absorbite sunt transferate în celulele endoteliale, spre capilare și apoi spre ficat, sau înapoi spre lumenul intestinal pentru excreție.

1.1. Absorbția la nivelul cavității bucale este o cale minoră de absorbție a substanțelor toxice pentru că timpul de contact cu mucoasa bucofaringiană este foarte scurt. Totuși pot fi absorbiți alcoolii, aldehidele,cetonele, cianurile, nitroglicerina, hormonii estrogeni, nicotina, cocaina.

1.2. Absorbția la nivelul esofagului este foarte redusă, datorită timpului scurt de contact, dar substanțele iritante și caustice pot leza grav mucoasa esofagiană(acizii,bazele,permanganatul).

1.3. Absorbția la nivelul stomacului depinde de:

Coeficientul de partiție lipide/apă al substanței:

substanțele liposolubile sunt mai ușor absorbite prin difuzie pasivă, (cel mai important din punct de vedere cantitativ)

gradul de absorbție crește dacă substanța are și un anumit grad de hidrosolubilitate, care favorizează dizolvarea în conținutul apos al stomacului și deci un contact intim cu mucoasa;

cel mai bine se vor absorbi substanțele cu un coeficient partiție apropiat de 1

Prezența formei neionizate este favorbilă absorbției (prin difuzie pasivă) și este determinată de pH-ul mediului și de pKa-ul substanței toxice:

pH-ul secreției gastrice este acid, cuprins 1,2-1,8 a jeun și 3-3,5 după masă, prin urmare la acest nivel se vor absorbi acizii slabi care se găsesc în forma neionizată (pKa>2,5);

bazele slabe care sunt ionizate sau parțial ionizate (pKa<2,5)la nivelul pH-ului acid al stomacului, sunt neabsorbabile sau greu absorbabile

În plus, pH-ul sângelui circulant fiind de 7,4 face ca acizii slabi să se găsească sub formă ionizată și vor fi preluați de fluxul sanguin, în timp ce bazele slabe sunt neionizate și vor avea tendința de a difuza înapoi în stomac

1.4. Absorbția la nivelul intestinului subțire interesează majoritatea compușilor care pătrund pe cale orală și este favorizată de

Prezența formei neionizate este favorbilă absorbției bazelor slabe se găsesc sub formă neionizată la pH-ul mai alcalin (pH 6) al sucului intestinal față de cel gastric(pH 2,5), deci vor fi rapid absorbite, deși pH-ul 7,4 al plasmei nu favorizează starea ionizată pentru a fi astfel antrenați în circulația generală , făcînd posibilă reîntoarcerea în intestin.

Acizii slabi, care se găsesc sub formă ionizată, neabsorbabilă, vor fi totuși absorbiți datorită:

suprafeței mari a intestinului subțire și a timpului lung de remanență în acest segment al tractului digestiv

la pH-ul 7,4 al sângelui este favorizată forma ionizată a moleculei și deci dizolvarea , respectiv antrenarea în fluxul sanguin cu îndepărtarea de la locul absorbției și menținerea unei concentrații crescute de-a lungul membranei intestinale (Fig.3.8.)

Grosimea redusă a mucoasei intestinale unistratificate

Suprafața mare de contact datorită vilozităților și microvilozităților

Vascularizația bogatăla acest nivel

Timpul lung de contact dintre mucoasă și substanță

pH-ul apropiat de cel fiziologic

Substanțele emulgatoare biliare prezente sub formă de săruri biliare, săruri de sodiu și potasiu ale acizilor biliari conjugați cu glicină și taurină,au un rol important în absorbția substanțelor insolubileprin favorizarea dizolvării și solubilizării în apă

Alți factori care influențează absorbția sunt: mărimea particulelor, prezența microorganismelor, legarea de componentele conținutului gastric, viteza de golire a stomacului, temperatura conținutului stomacal, motilitatea intestinală, efectul alimentelor, secreția gastrointestinală.

Un aspect particular al absorbției gastrointestinale este reprezentat de circuitul enterohepatic:

metaboliții conjugați hidrosolubili ai toxicului sunt excretați prin bilă,ajung în intestin unde pot fi hidrolizați de microflora prezentă sau de alte condiții locale, eliberând compusul într-o formă mai puțin polară, neionizabilă care poate fi reabsorbită și ajunge prin vena portă din nou în ficat (Fig.3.10). Acest proces se poate repeta de mai multe ori,crescînd timpul de înjumătățire al xenobioticului, fiind posibilă chiar apariția unor efecte adverse la nivel hepatic.

Un alt ciclu este circuitul buco-enteric:

substanțele toxice absorbite intestinal sunt preluate de fluxul sanguin, ajung la nivelul glandelor salivare de unde sunt excretate în cavitatea bucală. (ex. Mercurul,arsenul,plumbul.Fig. 3.10.

1.5.Absorbția la nivelul intestinului gros este mai puțin importantă pentru substanțele toxice fiind mult mai redusă față de cea a intestinului subțire.și depinde de locul de administrare;absorbția este mai rapidă și mai eficientă când substanța este aplicată în apropierea anusului, de unde prin de venele hemoroidale inferioare,ajung în circulația generală evitându-se pasajul hepatic;

În concluzie, absorbția gastrointestinală se realizează preponderent la nivelul intestinului subțire, care are o suprafața considerabilă disponibilă absorbției

2.Absorbția pe cale respiratorie

Este o cale principală de absorbție a substanțelor toxice sub formă de gaze, vapori ai lichidelor volatile sau particule fine, lichide sau solide, prezente în aerul comunal sau în mediul industrial. Prin respirație aerul trece prin mai multe segmente ale tractului respirator: nas, gură, faringe, trahee, bronhii,bronhiole, alveole pulmonare. Din spațiul alveolar gazele difuzează în sânge,unde se dizolvă ,cu excepția unor gaze cu afinitate specială pentru anumite structuri ale organismului (ex. CO se leagă de hemoglobină). Dizolvarea unui gaz în sânge are loc până la stabilirea unui echilibru constant între concentrațiile de gaz din sânge și cel din spațiul alveolar, și poartă denumirea de coeficient de partiție sânge-gaz

Factorii care favorizeaă absorbția pulmonară sunt următorii:

distanță foarte mică, de 1-2µm, dintre alveolelor pulmonare și capilarele sanguine permite ca schimbul de gaze să se producă cu ușurință atât în ce privește schimbul de oxigen,dioxid de carbon, dar și de substanțe toxice gazoase

prezența unui film subțire apos pe pereții alveolari facilitează absorbția inițială a substanțelor toxice din aerul alveolar,dar,în unele situații, componenta fosfolipidică membranară interacționeză cu xenobioticele cu liposolubilitate mare și le întârzie absorbția.

suprafața alveolelor pulmonare foarte mare, între 50-100 de m2, de aproape 50 de ori mai mare decât suprafața pielii (Fig. 3.11.)

valoarea coeficientului de partiție sânge-gaz (raportul concentrațiilor de gaz din sânge și cel din spațiul alveolar ),caracteristic pentru fiecare substanță, determină viteza de absorbția a gazelor la nivel pulmonar:

pentru gazele cu solubilitate redusă, viteza de absorbție depinde de fluxul sanguin în plămâni

pentru gazele cu solubilitate mare, viteza de absorbție depinde de ventilație (frecvența respiratorie)

în cazul particulelor solide, viteza de absorbție depinde de mărimea acestora

particulele ≥ 5µm sunt reținute în regiunea naso-faringiană

particulele de 2-5µm sunt reținute în zona traheobronșică, de unde sunt eliminate prin mucu; tusea și strănutul favorizează deplasarea mucusului și a particulelor spre cavitatea bucală, unde particulele pot fi înghițite și absorbite în tractul gastrointestinal

particulele de ≤ 1µm pătrund în sacii alveolari de unde pot fi absorbite în circulația generală sau pot fi fagocitate de macrofagele alveolar și ajung în limfă, unde substanțele toxice pot fi depozitate perioade lungi de timp.

Îndepărtarea particulelor din plămâni se realizează în mare măsură prin dizolvare și transport vascular în circulația generală.

Unele particule pot rămâne însă în alveole un timp nedefinit mai ales atunci când celulele alveolare nu se descuamează, în vederea elimnării,ci dimpotrivă, proliferează și înglobează particulele de praf ai substanței toxice; acest fenomen împreună cu extinderea unei rețele de fibre de reticulină duc la formarea unui conglomerat sau a unui nodul, cauzînd în timp fibroză și chiar tumori pulmonare (ex. fibrele de azbest ,cărbune,siliciu,beriliu produc azbestoză,antracoză,silicoză,berilioză,etc)

Absorbția cutanată

Pielea este unțesut multistratificat complex, care constituie o barieră fiziologică relativ eficientă împotriva pătrunderii xenobioticelor. Ea este relativ impermeabilă față de majoritatea ionilor și față de soluțiile apoase, dar este permeabilă pentru multe substanțe toxice în stare de agregare solidă, lichidă sau gazoasă.

Pielea este alcătuitădin trei straturi:epidermă, derm și hipoderm, în acesta din urmă găsindu-se aparatul pilosebaceu și glandele sudoripare

Absorbția substanțelor toxice se poate face prin:

foliculii piloși, sau celulele glandelor sebacee și sudoripare; este o cale minoră, deoarece suprafața lor raportat la suprafața totală a pielii este doar de 0,1-1%.

epiderma constituie porțiunea majoritară a suprafeței pielii,este unțesut de grosime diferită (între 0,1- 0,8 mm), alcătuit din mai multe straturi iar absorbția se face prin difuzie prin celulele epidermei

stratul cornos – stratul extern, care reprezintă bariera principală în calea pătrunderii substanțelor exogene, este constituit din 8-16 straturi de celule aplatizate, cheratinizate. Aceste celule moarte, cheratinizate, sunt foarte hidrofile, proprietate care menține pielea moale și suplă. Pielea este acoperită de un ulei natural, sebumul, care conferă epidermei capacitatea de a împiedica pătrunderea apei. Stratul cornos uman prezintă diferențe fizico-chimice și structurale de la o regiune a organismului la alta, care influențează gradul de absorbție; de exemplu, substanțele toxice se absorb ușor prin scrot, cap, gât, axilă,mai puțin prin peretele abdominal și foarte greu în regiunea plantară sau palmară.

Prima etapă a absorbției prin piele este difuzia xenobioticelor prin epidermă,care este o etapă limitantă de viteză datorită prezenței stratului cornos:

substanțele polare difuzează prin suprafața externă a filamentelor proteice ales tratului cornos hidratat

moleculele nepolare se dizolvă și difuzeazăprin matricea lipidică dintre filamentele proteice, viteza de difuzie fiind direct proporțională cu liposolubilitatea și invers proporțională cu masa moleculară; totuși,substanțele foarte hidrofile sau foarte lipofile nu pot străbate stratul cornos.

A doua etapă a absorbției constă în difuzia substanței toxice prin derm, carer eprezintă un mediu de difuzie poros, neselectiv și apos.

A treia etapă a absorbției -din derm, compușii sunt preluați în circulația sistemică prin numeroasele capilare venoase și limfatice care îl irigă.

Absorbția cutanată poate fi influențată de:

proprietățile fizico-chimice ale substanței, în special gradul de ionizare,mărimea moleculei, solubilitatea în apă și lipide

pH-ul pielii

temperatura ambiantă

masajul local

aplicarea de surfactanți și săpunuri

solventul în care este condiționată substanța

Prin tegumente vor pătrunde:

substanțe gazoaseși volatile: H2S, CO, CO2, HCN

compuși organici lipofili: hidrocarburi alifaticeși aromatice, alcooli, solvenți clorurați, nitro-și aminoderivați aromatici, fenoli, insecticideorganofosforice, alcaloizi lichizi (nicotina)

unele substanțe minerale (Hg, Pb, Bi, ioduri alcaline), direct sau după reacție cu acizii grași din sebum.

4. Absorbția pe cale parenterală

Această cale de administrare se întâlnește de obicei în intoxicațiile acute medicamentoase, în tentativele de sinucidere și în cazurile de supradozare la toxicomani.Viteza de absorbție depinde de modul de administrare, fiind cea mai mare încazul administrării intravenoase, când substanța toxică este introdusă direct încirculația sanguină, eliminându-se procesul de absorbție.Calea intraperitoneală este utilizată în experimentele toxicologice, atunci când se urmărește asigurarea unei biodisponibilități cât mai apropiatăde 100% a unei substanțe insolubile. Absorbția xenobioticelor este rapidă, datorită vascularizației bogate și a suprafeței mari a cavității peritoneale. Compușii suntabsorbiți inițial în circulația portală și deci vor trece prin ficat înainte de a ajunge laorgane.C ă ile subcutanat ă și intramuscular ă se caracterizeazăprin viteze deabsorbție mai reduse, dar xenobioticul ajunge direct în circulația generală. Vitezade absorbție poate fi influențatăde modificarea circulației sanguine în zonarespectivă, de exemplu prin asocierea unui vasoconstrictor cum ar fi adrenalina,care reduce viteza de resorbțieși prelungește acțiunea substanței toxice.

DISTRIBUȚIA SUBSTANȚELOR TOXICE

Distribuția este procesul de transfer al substanței chimice din circulația generală în țesuturile organismului, are loc rapid în funcție de viteza de distribuție, de volumul aparent de distribuție în lichidele organismului (Vd) dar și de distribuția în țesuturile organismului.

Distribuția în lichidele organismului

Lichidele organismului sunt divizate în trei compartimente distincte:

apa extracelulară

apa plasmatică – reprezintă 4% din greutatea corporală, dar 53% din volumul sanguin total

apa interstițială- constituie 13% din greutatea corporală

apa intracelulară- constituie 41% din greutatea corporală

Volumul aparent de distribuție influențează concentrația substanței toxice în sânge,astfel:

dacă substanța este distribuită doar în plasmă, în compartimentul vascular va fi atinsă o concentrație mare

dacă însă aceeași cantitate de xenobiotic este distribuită în apa interstițială și intracelulară, concentrația în compartimentul vascular va fi mult mai mică.

Distribuția xenobioticelor în țesuturile organismului

Distribuția substanțelor toxice este complexă și nu poate fi apreciată doar prin distribuția în unul din compartimentele apoase ale organismului. Legarea deși/sau dizolvarea în depozite de stocare cum ar fi țesutul adipos, ficatul sau oasele, sunt factori importanți în determinarea distribuției unui xenobiotic.

Pătrunderea substanței toxice în celulele tisulare se face

prin difuzie pasivă – moleculele mici hidrosolubile și ionii difuzează prin porii membranei celulare,iar moleculele liposolubile difuzează prin membrană

transport activ – moleculele foarte polare și ionii de dimensiuni medii sau mari nu pot pătrunde decât prin mecanisme specializate de transport.

Factorii de care depinde distribuția xenobioticelor sunt:

legarea de proteinele plasmatice

afinitatea pentru proteinele tisulare

debitul sanguin în organ

existența unor „bariere” de protecție

Legarea de proteinele plasmatice

Substanțele toxice sunt transportate în organism de către sânge fie dizolvate în plasmă, fie legate de un transportor reprezentat de:

proteine plasmatice, care leagă ioni și molecule mici

lipoproteine, leagă moleculele liposolubile, prin dizolvare în componenta lipidică

eritrocite, pot fixa unii compuși cum ar fi plumbul

leucocite,pot fagocita particulele insolubile

Caracteristicele legării de proteinele plasmatice:

forma nelegată ,liberă,este forma activă farmacologic și toxicologic, forma legată este forma inctivă,

legarea de proteinele plasmatice se face în principal de albumină,de globulină,ceea ce va face ca substanța toxică să nu fie disponibilă imediat, stocându-se pentru un anumit timp până să fie eliberată, deci proteinele plasmatice exercită atât rol de transport cât și de stocare

legarea de proteinele plasmatice este un proce reversibil,prin legături ionice, de hidrogen, forțe van der Waals, interacțiuni hidrofobe;

ori de câte ori concentrația din sânge sau țesut scade, are loc o redistribuție din forma legată;disocierea din forma legată se produce și atunci când afinitatea xenobioticului pentru o altă moleculă este mai mare decât cea pentru proteinele plasmatice,sau când scade concentrația compusului nelegat

poate exista o competiție pentru legarea de proteinele plasmatice, între diferitele substanțe, fapt care explică numeroasele interacțiuni medicamentoase,unele cu potențial toxic considerabil (de exemplu interacțiunea sulfamidelor antibacteriene cu sulfamidele antidiabetice, care poate provoca apariția comei hipoglicemice).

Afinitatea pentru proteinele tisulare

Afinitatea pentru proteinele anumitor țesuturi duce la fixarea preferențială a substanțelor toxice în anumite organe.

Debitul sanguin în organ

Organele puternic vascularizate (ficat, rinichi) pot concentra substanțele toxice preferențial față de alte organe, de emplu creierul, deși reprezintă doar 2% din greutatea corporală, primește 16% din fluxul cardiac și poate deci reține cantități mai mari de xenobiotice.

Barierele” organismului

Bariera hemato-encefalică protejează S.N.C. de fluctuațiile compoziției sângelui, realizând o separare aproape completă a acestuia de restul organismului.

Bariera hemato-encefalică(BHE) este localizată la nivelul peretelui capilar, unde celulele endoteliale sunt strâns unite, lăsând între ele un spațiu extrem de redus, care nu permite trecerea substanțelor toxice legate de proteinele sanguine spre creier. Se estimează că suprafața capilarelor cerebrale este de aproape 20m2 pentru o greutate medie acreierului uman de 1300 g.

Datorită existenței barierei hemato-encefalice în creier:

sunt absorbite gazele și moleculele lipofile de dimensiuni mici

nu sunt absorbite moleculelor hidrosolubile chiar și cele de dimensiuni mici și medii

majoritatea altor xenobiototice se absorb prin intermediul unor transportori (ex.: proteina MDR, care transportă unele substanțe înapoi în sânge) sau a veziculelor.

Bariera placentară este un organ intermediar între făt și peretele uterului, prin care se realizează:

transferul de gaze, substanțe nutritive și produși de degradare între sângele mamei și al copilului

are și rol de protejare a fătului față de pătrunderea substanțelor toxice datorită capacității sale de a biotransforma unele xenobiotice

poate fi străbătută,uneori,prin difuzie pasivă, de substanțele liposolubile;concentrația compusului atinge de obicei 75-100% din concentrația în sângele matern în 5 minute de la administrare, de aceea protecția oferită fătului de această barierăe ste redusă.

Stocarea substanțelor toxice

Substanțele toxice sunt distribuite de sânge în toate țesuturile organismului care, în funcție de afinitatea lor, pot reține cantități mai mari sau mai mici de substanță.Această reținere poate fi de două tipuri:

în țesuturi care reprezintă locul de acțiune al substanței toxice, caz în care se folosește termenul de localizare :ex. CO are afinitate foarte mare pentru hemoglobină, sau paraquatul,care se acumulează în plămân

în alte țesuturi decât cele la nivelul cărora își manifestă acțiunea toxică,când se preferă termenul de stocare sau cel de acumulare ex. Pb este stocat în oase, dar își manifestă acțiunea la nivelul țesuturilor moi, insecticidele organoclorurate se acumulează în țesutul adipos, dar acționează toxic la nivelul SNC .

Substanța toxică din organele de stocare este în echilibru cu fracțiunea liberă din plasmă,deci, pe măsură ce compusul este biotransformat sau excretat din organism, o altă fracțiune este eliberată din depozite, ceea ce duce la creșterea timpului de înjumătățire a xenobioticului.

Locurile majore de stocare a substanțelor toxice în organism sunt:

proteinele plasmatice

proteinele tisulare

țesutul adipos

țesutul osos

alte locuri (fanere,piele)

Proteinele plasmatice – pot fixa atât constituenți fiziologici normali, dar și xenobiotice; aceștia se leagă de:

albumine, globuline (transferina-este o beta1 globulină implicată în transportul Fe în organism, ceruloplasmina- este o alfa2 globulină implicată în transportul Cu)

alfa- și beta-lipoproteinele leagă compuși liposolubili cum ar fi vitaminele, colesterolul, hormonii steroizi, dar și xenobiotice

alfa1-glicoproteina acidă leagă substanțele bazice.

Legarea de proteinele plasmatice este reversibilă, dar unii compuși se pot lega atât de puternic încât după o singură doză rămân în organism mai mulți ani. De exemplu, medicamentul Teridax(acid 2,4, 6-triiodo-3-hidroxifenil propionic) substanță de contrast în colecistografii, are din acest motiv un timp de înjumătățire de 2,5 ani.

Proteinele tisulare – cele mai multe xenobiotice se concentrează cu predilecție în ficat și rinichi față de toate celelalte organe împreună,prin urmare au o mare capacitate de a lega diferite xenobiotice prin transport activ și legarea de unii componenți tisulari,ca:

ligandina, o proteină din hepatocit, are o mare afinitate pentru acizii organici,azocoloranții carcinogeni și corticosteroizii.

metalo-tioneina, o proteină cu sulf prezentă în ficat și rinichi, are o mare afinitate pentru metale (Cd,Zn).

Țesutul adipos – stochează cu predilecție compușii cu liposolubilitate mare , prin simplă dizolvare a substanței toxice ,cum ar fi insecticidele organoclorurate, nitroderivații aromatici, solvenții organici. Ca urmare a mobilizării rapide a lipidelor ,după o scădere bruscă a masei grăsoase a organismului (cură de slăbire drastică, o perioadă de post prelungit, o stare de convalescență îndelungată) se poate produce o demobilizare din aceste rezerve cu creștere masivă a concentrației plasmatice a substanței toxice și deci cu risc de apariție a unei intoxicații acute.

Țesutul osos – reprezintă locul major de stocare pentru unele toxice ca fluorul, plumbul, stronțiul care trec din lichidul interstițial la nivelul cristalelor de hidroxiapatită din os, prin reacții rapide de schimb între cu ionii de calciu sau hidroxil. Datorită similitudinii ca dimensiune și sarcină, ionul fluorură poate înlocui ionul hidroxil, în timp ce ionul de calciu poate fi înlocuit de ionii deplumb sau stronțiu.

Stocarea substanțelor toxice în os poate sau nu să aibă consecințe nedorite. De exemplu, plumbul nu este toxic pentru os, în timp ce fluorul produce fluoroză scheletică, iar stronțiul radioactiv osteosarcom.

Xenobioticele stocate în os pot fi eliberate la un moment dat prin schimb ionic la nivelul cristalelor de hidroxiapatită sau prin dizolvarea cristalelor prin mecanisme osteoclastice

Alte locuri de stocare – unii compuși mai pot fi stocați în fanere (arsen, seleniu), piele (aur, argint), sau în celulele sistemului reticulo-endotelial care pot fagocita particulele.

CURS TOXICOLOGIE

Biotransformarea (metabolizarea) substantelor toxice

Se produce in 85% in ficat.

Biotransformarea = conversia enzimatica a toxicelor in metaboliti mai polari,

mai usor excretabili si de obicei mai putin toxici.

Toti compusii exogeni toxici sau netoxici sufera metabolizarea cu exceptia:

compusii puternic polari (acizii si bazele tari, acizii minerali si acizii organici)

compusii nepolari (eterul etilic, Dioledrin – derivat organofosforic).

Metabolizarea are loc in 2 faze:

Faza I: un compus A (activ sau inactiv biologic) este transformat prin reactia de

oxidare, reducere sau hidroliza intr-un nou compus notat B-activ sau B’-inactiv.

Faza II: compusii A, B, B’ trec prin reactii de conjugare (sinteza) in compusul C

care este inactiv biologic.

Ex: benzenul trece in faza I prin reactia de oxidare sau prin inetremediul epoxidarii

in fenol, difenol sau trifenol, iar acestia, in faza a II-a sufera o conjugare cu acidul

glucuronic si cu sulfatul rezultand un produs inactiv biologic.

Exceptie: se poate metaboliza complet in faza I (etanolul) sau poate trece direct in

faza a II-a (fenolul).

Prin biotransformare polaritatea compusului creste, compusul initial devenind polar in faza I si mai polar in faza II cand rezulta un acid puternic ionizat, strabat mai greu barierele membranare lipoice, iar reabsorbtia tubulara este diminuata.

A.Reactiile din faza I constau in introducerea in molecula a gruparilor reactive cu polaritate crescuta (-OH, -NH2, -COOH, -CSH(tiol)).

Sediul metabolizarii =orice tesut sau organ, in general, este ficatul.

Sediul metabolizarii nu corespunde totdeauna cu sediul principal al actiunii toxicelor.

Ex: -metanolul se metabolizeaza in ficat, efectul toxic la nivelul retinei, SNC ,rinichi

2-naftil-aminei se-hidroxileaza in ficat,efectul cancerigen la nivelul vezicii urinare;

-tetraetilatul de Pb este transformat in trietil Pb in ficat, toxic pentru SNC.

Enzimele care participa la reactiile din faza I incadrate in 2 categorii:

enzime xenobiotice (xenometabolice). catalizeaza biotransformarea xenobioticelor (:poluanti, substante chimice, medicamente) care nu prezinta ca atare sau ca metaboliti asemanari structurale normale; au sediul in microzom și sunt realizate de către OFMM(reacții de oxidare), reductaze, catalaze si hidrolaze.

enzime biochimice (parametabolice); catalizeaza metabolizarea substantelor exogene si a celor care prezinta asemanari structurale cu substantele endogene.

Intre OFMM (enzime xenobiotice) si enzimele biochimice oxidoreducatoare exista diferente:

a. localizarea:

enzimele biochimice au sediul in mitocondrii,

OFMM au sediul in microzomi iar enzimele hidrolitice au sediul in lizozom, citoplasma, plasma sangvina,

b. numarul:

enzimele biochimice sunt diversificate si in cantitate suficienta pentru a satisface metabolizarea substantelor endogene si exogene,

numarul OFMM este redus la un singur sistem (sistem unic de oxidaze);

c. specificitatea:

enzimele biochimice sunt specifice,

OFMM sunt lipsite de specificitate,metabolizeaza substraturi cu structuri diferite;

d. activitatea:

enzimele biochimice se gasesc in stare activa

OFMM se activeaza, se induc sub efectul direct al xenobioticelor putand metaboliza compusul care le-a activat, precum si alti compusi metabolizati pe aceeasi cale, proprietate numita inductie enzimatica.

Metabolizarea microzomiala prin intermediul OFMM, reductaze, catalaze hidrolaze. include oxidari, reduceri si hidroliza.

Oxidarea este reactia dominanta din faza I si este realizata de catre OFMM, sistem alcatuit din 2 hemoproteine (citocrom P450, citocrom B5), 2 flavoproteine si o fosfolipida. Datorită localizării lor și a marii varietăți de reacții pe care le catalizează aceste enzime se mai numesc ”oxidaze cu funcții mixte microzomale”(OFMM)

Reducerea se realizeaza de catre reductaze.

Hidroliza are loc sub actiunea esterazelor si amidazelor microzomale.

Oxidarea microzomială

hidroxilarea alifatica duce la formarea alcoolilor primari sau secundari alcoolii rezultati sunt transformati prin oxidare nemicrozomala la aldehide/cetone si acizi carboxilici

R-CH3–-> R-CH2-OH

R-CH2-CH3–-> R-CH-CH3

¦

OH

hidroxilarea aromatica are loc,de regula,prin formarea unui intermediar epoxidic care este foarte reactiv si instabil chimic si trece in fenol

benzen intermediar epoxidic fenol

dintre medicamente, fenobarbitalul se metabolizeaza la p-hidroxi-fenobarbital

fenobarbital para-hidroxi-fenobarbital

epoxidarea aromatica este o etapa intermediara in hidroxilarea aromatica.Hidrocarburile policiclice aromatice formeaza epoizi relativ stabili,care pot fi izolati si analizati

benzpiren benzpiren-7,8-epoxid benzpiren-7,8-dihidro-diol

Epoxizii sunt metaboliti extrem de reactivi ce se pot metaboliza in continuare la fenoli sau se pot inactiva in urma conjugarii cu glutation.Cand organismul isi depaseste capacitatea de inactivare prin glutation conjugare,atunci epoxizii se pot lega ireversibil de proteine sau acizi nucleici(macromolecule celulare) cauzand necroze sau cancer.

epoxidarea alifatica formeaza de asemenea epoxizi extrem de reactivi,cum este cazul aflatoxinei B1,care produce metaboliti epoxidici hepatocancerigeni puternici

O-,S-,N- dezalchilarea reprezinta reactii de metabolizare des intalnite in cazul medicamentelor sau la substante toxice cu grupari alchil fixate pe un atom de oxigen,sulf sau azot.Gruparea alchil este eliminata cu formarea unui alcool,tiol sau a unei amine

codeina se metabilizeaza la morfina prin O-dezalchilare

codeina morfina

tioridazinul(fenotiazina) se metabolizeaza la demetil-tioridazin prin S-dezalchilare

tioridazin demetil-tioridazin

imipramina se metabolizeaza la desimipramina prin N-dezalchilare

imipramina desimipramina

N-hidroxilarea este intalnita la metabolizarea aminelor aromatice,a amidelor si hidrazinelor care formeaza metaboliti N-hidroxilati

anilina fenilihidroxil-amina

N-oxidarea caracterizeaza metabolizarea aminelor secundare si tertiare cu formarea de N-oxizi

nicotina nicotin-1-N-oxid

P-oxidarea-oxidarea la atomul de fosfor,cum ar fi in cazul insecticidelor organofosforice

difenil-metil-fosfina oxidul difenil-metil-fosfinei

S-oxidarea – la heterociclii cu sulf în moleculă care formează sulfoxizi și sulfone

fenotiazine sulfoxid sulfonă

dezaminare oxidativă- calea de metabolizare a aminelor alifatice la aldehide sau cetone

amfetamina fenil-acetona

dehalognarea oxidativă caracterizează metabolizarea solvenților clorurați cum ar fi cloroformul sau tetraclorura de carbon

cloroform fosgen

desulfurare oxidativă este reacția prin care parationul este metabolizat prin bioactivare la paraoxon,metabolitul activ și foarte toxic

paration paraoxon

Reacții de reducere microzomială sunt catalizate de reductaze și caracterizează reducerea nitro-derivaților și a derivaților azoici

nitrobenzen nitrozo-benzen fenil-hidroxilamina anilina

azobenzen anilină

Reacții de hidroloză microzomială sunt catalizate de esteraze nespecifice și amidaze

și sunt caracteristice xenobioticelor ce conțin în moleculălegături ușor hidrolizabile(esteri,amide,compuși fosforați)

aspirina acid salicilic acid acetic

Metabolizarea ne-microzomiala

Oxidarea ne-microzomială are loc în mitocondrii sau în citosol

oxidarea prin intermediul monoaminoxidazei și a diaminoxidazei are loc în cazul aminelor primare,secundare și terțiare la aldehide

dehidrogenarea oxidativă a alcoolilor de catre alcooldehidrogenaza și a aldehidelor de către aldehid dehidrogenaza

R-CH2-OH + NAD*––> R-CHO + NADH + H+

R-CHO + NAD*––> R-COOH + NADH + H+

Reacții de reducere ne-microzomială includ

reacțiile inverse celor catalizate de alcool-dehidrogenaze și aldehid- dehidrogenaze

reacții de reducere a disulfurilor la compuși tiolici prin intermediul glutationului

R-S-S-R + GSH––> R-S-S-G + R-SH

R-S-S-G + GSH––> G-S-S-G + R-SH

Consecintele metabolizarii din faza I

1. metabolitii sunt mai polari, dar si obligatoriu mai toxici, de aceea termenul de biotransformare nu este sinonim cu termenul de detoxifiere;

2. aparitia unor metaboliti mai toxici – unele xenobiotice sunt inactivate in vitro, dar active in vivo; ex: parationul si ratanul (pesticide organofosforice), compusii cianogenetici, cloralhidratul;

3. aparitia uneori a unor metaboliti cu activitate diferita de compusul initial;

Efectul primului pasaj hepatic

Medicamentele administrate oral ajung prin vena portă mai întâi în ficat, înainte de a ajunge în circulația sanguină. Dacă medicamentul este metabolizat în proporție mare la nivel hepatic => diminuarea acțiunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau metabolism presistemic.

Exemple de medicamente care suferă o eliminare presistemică semnificativă:

Acid acetil salicilic Nitroglicerina

Alprenolol Nortriptilina

Clorpromazina Petidina

Isosorbid dinitrat Propranolol

Levodopa Salbutamol

Metoprolol Verapamil

Morfina Xilina

Consecința: în cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativă după primul pasaj hepatic, doza necesară unei administrări intravenoase va fi mult mai mică decât în cazul administrării sale pe cale orală.

Alte medicamente (ex.: Xilina) suferă o metabolizare importantă și rapidă la primul pasaj hepatic încât nu pot fi utilizate pe cale orală.(FARMACOLOGIE 275 P AG)

B.Reactiile din faza a II-a constau din combinarea gruparii reactive preexsitente sau

formate in faza I cu un compus endogen numit agent de conjugare realizand in o

conjugare sau o reactie de sinteza.

Conjugarea are loc cu consum de energie, de aceea este necesara o activare prealabila a agentului de conjugare sau a toxicului.

Tipuri de reactii din faza a II-a:

glucoronoconjugarea;

sulfoconjugarea;

acetilarea;

glicocolconjugarea;

glutaminoconjugarea;

metilarea;

mercaptarea;

sulfurizarea.

Glucoronoconjugarea este reacția de conjugare cu acidul glucuronic,catalizată de glucuronil-transferaze și este cea mai importanta pentru ca

acidul glucuronic si glucuroniltransferaza(localizata in microzomi) se gaseste in majoritatea tesuturilor si organelor( ficat, rinichi, intestin)

datorita varietatii de grupari: amino, -OH (hidroxil), -SH (sulfhidril), pe care

acidul glucuronic poate fi transferat.

Se formează metaboliți glucuronoconjugați sau glucuronide la nivelul alcoolilor alifatici sau aromatici,a acizilor carboxilici,a aminelor primare,a compușilor sulfurați

De exemplu calea principală de metbolizare a paracetamolului este prin glucuronoconjugare

paracetamol metabolit glucurono+conjugat

Sulfoconjugarea este reacția de conjugare cu ionul sulfat provenit din aminoacizi sulfurati. a acelorasi grupari ca in cazul glucuronoconjugarii, prin intermediul s suloftransferazei se gaseste in citoplasma celulelor hepatice si celulelor mucoasei intestinale.

Paracetamolul formează de asemenea mici cantități de metabolit sulfoconjugat

Acetilarea este reacția prin care în molecula xenobioticului este introdusă o grupare acetil sub acțiunea N-acetil-transferazelor și are loc in ficat si celulele sistemului reticuloendotelial.Se pot acetila amine alifatice sau aromatice primare, hidrazine și hidrazide,sulfon-amide.Uneori acetilarea duce la formarea unor metaboliți toxici(ex.izoniazida) sau la metaboliți mai puțin hidrosolubili(ex.sulfamidele) care precipită la nivelul excreției renale,producând leziuni.

izoniazida metabolit acetilat

Glicocolconjugarea se petrece numai in ficat.

Metilarea este reacția prin care în molecula xenobioticului este introdusă o grupare metil sub acțiunea metil-transferazelor spoliaza organismul de gruparea -CH3 procurate de metionina si de bazele xantinice.Este o cale minoră de metabolizare dar prezintă o mare importanță pentru că metaboliții metilași nu sunt întotdeauna mai hidrosolubili ci,de cele mai multe ori, sunt mai toxici decât substanța inuițială(ex. metil-mercurul este lipofil,trece BHE având acțiune neurotoxică)

Mercaptarea este reacția de conjugare cu glutation(o tripeptidă) sub acțiunea glutation-S-transferazelor,are sediul in rinichi, iar metabolitii rezultati sunt uneori mai toxici, insa sunt mai rapid eliminati. Metaboliții conjugați obținuți suferă scindare enzimatică urmată de acetilare, formându-se acizi mercapturici(derivați de N-acetil-cisteină),netoxici,ușor excretabili renal.Prin această reacție se metabolizează unii derivați epoxidici,radicali liberi,hidroperoxizi,derivați halogenați aromatici,derivați alifatici nesaturați,acționând ca protector al structurilor biologice.

naftalina intermediar epoxidic metabolit conjugat acid

cu glutation mercapturic

Când rezervele de glutation sunt epuizate,aceste molecule reactive se vor lega de proteine sau acizi nucleici,producând necroză celulară sau tumori canceroas

Sulfurizarea reprezinta o adevarata detoxifiere avand in vedere diminuarea toxicitatii (ex .sulfocianura mai putin toxica fata de cianura care este foarte toxica).

.

In urma reactiei de conjugare rezulta de obicei compusi hidrosolubili si totdeauna mai

putin toxici decat metabolitii din faza I;

Biotransformarea reprezinta calea majora de debarasare a organismului de toxice

Eliminarea toxicelor din organism

Eliminarea = indepartarea,din sange, limfa, lichid interstitial a toxicelor, fie ca atare, fie sub formă de metaboliți .Nocivitatea unui toxic este cu atat mai mare cu cat eliminarea lui este mai lenta.

Eliminarea include toate procesele care duc la scăderea concentrației xenobioticului în organism și se poate realiza prin metabolizare, sau prin excreție. Excreția la rândul ei se poateface pe cale renală, prin fecale, pe cale pulmonară sau prin secreții ale organismului(transpirație, salivă, lacrimi sau lapte).

Eliminarea începe imediat după pătrunderea xenobioticului în organism, dar devine evidentă odată cu diminuarea procesului de absorbție și distribuție

Factorii care influențează eliminarea sunt:

integritatea funcțională a principalelor organe,aparate și sisteme (cardiovascular,renal, hepatic)

vârsta- sexul

competiția pentru procesul de eliminare,prin inhibarea acestuia de către alte xenobiotice sau saturarea proceselor enzimatice

factorii genetici

proprietățile fizico-chimice ale substanței Loghin.

Excreția renală

Rinichii reprezintă principalele organe excretoare. Pe această cale se elimină

xenobioticele polare,hidrofile

metaboliții hidrofili ai xenobioticelor lipofile, nepolare

majoritatea produșilor rezultați din căile metabolice normale .

Unitatea funcțională a rinichiului este nefronul la nivelul căruia sunt excretați atât substanțele endogene și cât și cele exogene, prin :

filtrarea glomerulară

reabsorbția tubulară

secreția tubulară.

Viteza eliminarii renale depinde de cel putin 3 factori:

debitul urinar;

rata de fixare a toxicului pe proteinele plasmatice;

pH-ul urinar.

Filtrarea glomerulară reprezintă mecanismul principal de eliminare.

Capilarele glomerulilor renali au pori mari (70 nm), astfel încât majoritatea xenobioticelor pot fi filtrate la acest nivel, cu excepția moleculelor mari, cu masa moleculară de peste 60000 daltoni, sau a celor legate de proteinele plasmatice.

Prin artera renală a unui adult trece în medie 1800 l de sânge pe zi, care va fi supus unui proces de filtrare, cu o viteză de 130 ml/minut (190 l/zi), care constituie urina primară.

Reabsorbția tubulară este al doilea proces major renal.

Filtratul glomerular conține apă și substanțe necesare organismului (aminoacizi, glucoză, săruri) care trebuie recuperate din filtrat,din urina primară. Acest proces de recuperare are loc la nivelul porțiunii proximale a tubilor renali, prin difuzie pasivă sau transport activ,astfe:

apa și majoritatea ionilor xenobioticelor sunt reabsorbiți odată cu absorbția substanțelor endogene, la nivelul tubului distal și a tubului colector,prin difuzie pasivă

substanțele liposolubile sunt reabsorbite,pana la metabolizarea lor completa in compusi solubili,ușor excretabili renal;

electrolitii slabi se elimina in raport cu pH-ul urinii tubulare (în mod normal pH-ul urinei este acid) :

pH-ul alcalin favorizeaza eliminarea compusului acid ionizat pentru ca reabsorbtia tubulara este impiedicata (alcalinizarea urinii cu bicarbonat favorizează eliminarea acizilor organici,a aldehidelor, alcoolilor, fenolilor, barbituricelor,sulfamidelor).

pH-ul acid favorizeaza eliminarea compusilor bazici (acidifierea urinii prin perfuzare de clorura de amoniu sau clorhidrat de lizina favorizează eliminarea alcaloizilor, fenotiazinelor, amfetaminelor, streptomicinei)

substanțele puternic legate de proteinele plasmatice sau cele care disociază greu, nu sunt influentate, sub aspectul eliminarii renale, de modificarile pH-ului (bromuri, floruri, peniciline, chinina).

electrolitii tari se elimina rapid indiferent de pH-ul urinei pentru ca sunt complet disociati.

Secreția tubulară a xenobioticelor se poate face prin difuzie pasivă sau printr-un mecanism activ.

Difuzia pasivă are o semnificație minoră deoarece procesul de filtrare glomerulară, care decurge rapid, va determina formarea unui gradient de concentrație care favorizează reabsorbția tubulară.Din acest motiv,excreția tubulară este eficientă pentru eliminarea substanțelor prin mecanisme de transport activ.

Secreția activă se realizează cu ajutorul a două sisteme de transport, unul pentru acizi (anioni) și altul pentru baze(cationi). Aceste sisteme au specificitate redusă, ceea ce face ca:

un număr mare de compuși pot fi transportați activ în tubii renali,astfel:

sistemul anionic poate transporta acizi organici (acid acetilsalicilic, peniciline),acizi sulfoniciși metaboliți acizi (sulfoconjugați, glucuronoconjugați,conjugați cu glicina).

sistemul cationic poate transporta baze organice(morfină, histamină)și compuși cuaternari de amoniu.

diferite xenobiotice pot intra în competiție pentru transportor.

Gradul de eliminare a unei substanțe toxice poate fi apreciat prin clearance-ul renal , care reprezintă cantitatea de sânge sau plasmă epurată total de xenobiotic în unitatea de timp:

Cl = Cu x V

Cp

Cu -concentrația substanței în urină

Cp- concentrația substanței în plasmă

V-debitul urinar (ml / min).

Excreția prin fecale

Este un proces care nu este la fel de bine cunoscut ca și excreția pe cale renală. Xenobioticele care se elimină prin fecale sunt:

substanțele neabsorbite în tractul gastrointestinal : macromolecule și compuși complet ionizați cu masă moleculară mare, cum ar fi polimerii sau bazele cuaternare de amoniu

substanțele excretate prin biliă: reprezintă probabil sursa cea mai importantă a xenobioticelor eliminate prin fecale și a doua cale de eliminare după cea renală.

Rolul ficatului este foarte important pentru eliminarea toxicelor din organism, dar este modificat de reabsorbtia toxicului din intestin prin circuitul entero-hepatic. Din această cauză prin fecale, se vor elimina acei toxici care sunt concentrati in bila, dar nu sunt reabsorbiti din intestin.

După absorbția din tractul gastrointestinal, xenobioticele trec prin ficat, înainte de a ajunge în circulația generală;în acest fel, ficatul îi poate reține, împiedicând distribuția lor în alte segmente ale organismului. Pe de altă parte ficatul este sediul major al biotransformării xenobioticelor, iar metaboliții formați pot fi excretați direct în bilă.

Compușii exogeni excretați prin bilă pot fi împărțiți în trei clase în funcție de raportul între concentrațiile lor în bilă și în plasmă:

substanțele din clasa A (raportul în jur de 1) – sodiul, potasiul, glucoza,mercurul, taliul, cesiul, cobaltul

substanțele din clasa B (raportul mai mare de 1, de obicei între 10și 1000) –acizii biliari, bilirubina, plumbul, arsenul, manganulși multe alte xenobiotice

substanțele din clasa C (raportul este subunitar) – inulina, albumina, zincul,fierul, aurul, cromul

Substanțele toxice care se excretă prin bilă sunt :

compușii puternic polari, anioni sau cationi

metaboliții conjugați care nu pot fi reabsorbiți în sânge

compușii cu masa moleculară mai mare de 300, cum ar fi hidrocarburile policiclice aromatice, coloranții azoici.

După ce au ajuns în intestin împreună cu bila, xenobioticele sau metaboliții lor excretați prin bilă, pot fi eliminați prin fecale sau, pot fi reabsorbiți, intrând în ciclul enterohepatic. Metaboliții conjugați pot fi de asemenea hidrolizați și reabsorbiți.

Secreția intestinală

Este un proces relativ lent, care se realizează în general prin difuzia pasivă a substanței din sânge în lumenul intestinal. Este întâlnită la compuși cu metabolizare redusă sau care au clearance renal sau biliar scăzut.

În intestinul gros a fost demonstrată existența unui proces de secreție activă a acizilor și a bazelor organice.(ca și la secreția tubulară renală)

Eliminarea pulmonară

Pe cale pulmonară se elimină substanțele care se găsesc în stare gazoasă la temperatura corpului, precum și lichidele volatile (CO, H2S, HCN, alcool, NH3, acetona, cloroform), care, de regula, imprima halenei un miros particular; ex: mirosul aliaceu in cazul intoxicatiilor cu P sau As.

Cantitatea de lichid eliminată prin plămâni este proporțională cu tensiunea de vapori a acestuia. Astfel, lichidele foarte volatile, cum ar fi eterul etilic, se elimină aproape exclusiv pe această cale.Eliminarea se face prin difuzie simplă prin membranele alveolelor pulmonare.

Alte căi de eliminare

Transpirație și salivă au o importanță minoră, iar excreția depinde de difuzia formei neionizate, liposolubile, a xenobioticului.

Excretate prin salivă -substanțele toxice sunt de obicei înghițite și sunt din nou disponibile pentru absorbția gastrointestinală (ciclul salivar).

Prin salivă se mai pot excretași unele metale care pot forma cu hidrogenul sulfurat provenit din procesele de putrefacție a resturilor alimentare sulfuri ce se depun la nivelul gingiilor sub formă de lizereu, constituind un indiciu al expunerii (ex. lizereul lui Burton din intoxicația cu plumb).

Laptele-secreția xenobioticelor în lapte este deosebit de importantă,deoarece substanța toxică poate să treacă de la mamă la sugar, sau de la vaci la populație, existând riscul de producere a intoxicațiilor.Substanțele sunt excretate prin lapte prin difuzie simplă.

laptele este mai acid decât plasma (pH≈6,5), astfel compușii toxici cu caracter bazic se pot concentra în lapte.

laptele are un conținut în lipide de 3-4%, xenobioticele liposolubile difuzează împreună cu lipidele din plasmă în glanda mamară și sunt excretate în lapte în timpul lactației. Printre substanțele care ating concentrații mai mari în lapte decât în plasmă se numără: litiul, iodul, mercurul,plumbul, arsenul, izoniazida, etanolul, tiouracilul, streptomicina, difenilhidantoina, cloramfenicolul,alcaloizii, insecticidele organoclorurate, organofosforice, micotoxinele.

Eliminarea cutanata-se elimina metalele grele, As, halogenii, unele substante volatile.