Factorii de Risc Ai Infectiei cu Clostridium Difficile la Pacientii Chirurgicali

Universitatea de Medicină și Farmacie ”Iuliu Hațieganu”

Cluj Napoca

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Factorii de risc ai infecției cu Clostridium Difficile la pacienții chirurgicali

Îndrumător:

Asist. Univ. Dr. Marius STANCA

Absolvent:

Tudor Andrei OLARIU

2016

Cuprins

Introducere

Capitolul 1. Partea Generală

1.1. Cadru teoretic

1.1.1. Cadrul nosologic și epidemiologie

1.1.2. Etiopatogeneza

1.1. 3. Morfopatologie

1.2. Aspecte clinice ale colitei determinate de C.Difficile

1.2.1. Starea de purtător asimptomatic

1.2.2. Diareea asociată C.Difficile (DACD)

1.2.3. Colita asociată C.Difficile (CACD)

1.2.4. Colita pseudomembranoasă

1. 2.5. Colita fulminantă

1.3. Diagnosticul colitei determinate de C.Difficile

1.3.1. Diagnostic radiologic

1.3.2. Diagnostic endoscopic

1.3.3. Diagnostic de laborator

1.4. Factori de risc pentru infecția cu Clostridium Difficile

1.5. Tratamentul infecțiilor cu C. Difficile

1.5.1. Etiologic

1.5.1.1.Tratament antibiotic

1.5.1.2.Tratament chirurgical

1.5.2. Tratament suportiv

1.5.3. Monitorizarea zilnică a evoluției

1.5.4. Prevenirea recurențelor

Capitolul 2. Partea specială

Bibliografie

Introducere

Clostridium difficile (CD), bacil gram-pozitiv, anaerob, sporulat, producător de enterotoxină, este în prezent considerat drept principalul agent etiologic al sindromului diareic după terapie cu antibiotice.

Spectrul manifestărilor clinice ale infecției cu CD secretoar de enterotoxină A și/sau B este variat de la forme ușoare de boală diareică acută până la colită pseudomembranoasă și megacolon toxic. Evolutia poate fi către vindecare, aparitia de recidive sau deces.

Bacilul a fost identificat prima oară de Hall și O”Tool în anul 1935, sub denumirea de Bacillus difficile și a fost considerat mult timp negenerator de sindroame patologice la om, fiind o componentă normală a florei microbiene din ileonul terminal și colon, sub formă vegetativă sau sporulată. Astfel, există o proportie însemnată de purtători sănătoși de CD, care în funcție de arealul geografic populațional este estimată cu o pondere între 3-5% și 15% la populatia adultă si extrem de ridicată la copii sub vârsta de 2 ani (depăseste 50-60%).

Odată cu semnalarea primelor episoade epidemice de boală diareică acută după antibioticoterapie (1974-Tadesco și colab.), în 1977 Bartlett și colab. dovedesc rolul enteropatogen al infecției cu CD producător de toxine (toxina A cu efect enterotoxic, toxina B cu acțiune citotoxică).

Sursele de infecție cu CD sunt extrem de variate de la contaminarea directă cu formele sporulate de CD de la purtătorul sănătos sau omul bolnav excretor până la surse posibile din regnul animal (câini, pisici, cabaline, bovidee, păsări, etc.) sau contaminarea cu spori de CD – extrem de rezistenți pe o perioadă îndelungată de timp – din sol, nisip, ape naturale, piscine, ape de canal și obiecte, suprafețe, dotări tehnice, etc. din habitatul de viață.

Calea dominantă de transmitere a CD (în primul rând prin formele sporulate, formele vegetative se distrug în 4-6 ore în mediul extern) este fecal-orală prin mână murdară contaminată cu spori. Investigațiile recente nu exclud nici posibilitatea transmiterii sporilor prin alimente contaminate (în primul rând vegetale, fructe și produse lactate neprelucrate termic/nepasteurizate).

Emergenta ICD în ultimii ani a făcut din această patologie unul dintre cele cel mai serioase efecte colaterale ale îngrijirilor medicale cu spitalizare, atât prin incidenta cât si prin severitatea bolii produse. Se estimează că în SUA în anul 2011 ICD a determinat peste 330 000 de îmbolnăviri si un număr de 14 000 de decese.În Marea Britanie, în anul celei mai ridicate incidente – (2007), au fost înregistrate peste 57000 de cazuri. În România, cresterea incidentei si a severitătii ICD a fost semnalată începând din primele luni ale anului 2011 – odată cu demararea investigării etiologice a patologiei compatibile cu ICD. În anul 2013, deși numai un număr mic de spitale au asigurat diagnosticul etiologic a ICD, datele preliminare au demonstrat o prezență și frecvență crescută a bolii (1237 cazuri raportate). Investigările microbiologice ale cazuisticii evaluate în cadrul unui studiu pilot din 10 spitale din România a relevat faptul că etiologia ICD cu ribotipul 027 are o pondere semnificativ crescută, ea fiind cunoscută ca o tulpină epidemiogenă (rată de transmisibilitate și sporogeneză crescute) cu o producție sporită a toxinelor specifice A si B și cu producția unei toxine binare suplimentare (indice de gravitate mai crescută a bolii și frecvență mai mare cu recidive).

Capitolul 1. Partea Generală

1.1.Cadrul nosologic și epidemiologie

Clostridium Difficile este o bacterie gram-pozitivă, formatoare de spori, responsabilă de apariția de diaree infecțioasă și colită pseudomembranoasă cu morbiditate și mortalitate semnificativă. Pacienții cu risc crescut de infecție cu Clostridium Difficile sunt pacienții spitalizați, cu vârsta peste 60 de ani, aflați sub tratament antibiotic. Factorii de risc pentru infecție ai acestor bolnavi includ diminuarea florei intestinale comensale ca urmare a tratamentului cu antibiotice [1] și statusul imunitar depreciat datorat vârstei înaintate și comorbiditățiilor [2].

Majoritatea epidemiilor apar în mediul spitalicesc [3] sau în centrele de îngrijire a persoanelor în vârstă sau cu dizabilități [4], dar sunt descrise și cazuri de îmbolnăvire în afara mediului spitalicesc. Contaminarea tractului intestinal se face predominant pe cale orală prin ingestia formelor sporulate ale bacteriei care sunt rezistente la aciditatea gastrică, dar este posibilă și transmiterea prin contact direct în cazul unei igiene neadecvate a mâinilor personalului medical.

Odată cu apariția de sușe hiper-virulente impactul populațional al infecției cu C.Difficile este din ce în ce mai mare și a ajuns să afecteze chiar și indivizi tineri și fără expunere prealabilă la antibiotice [5].

Conform unui studiu realizat de ECDC in anul 2011 rata CDI in Europa este de 4,1 cazuri/10000 pacienti. Ingrijoratoare este rata mare de deces care atinge 22% la 90 de zile, infectia cu Clostridium Difficile fiind cauza principala de deces la 2% din pacienti.[6]

Infectia cu Stafilococ aureu meticilino-rezistent era considera in trecut ca fiind principala cauza de infectii nozocomiale pe teritoriul SUA, studii recente au demonstrat insa ca rata de infectie cu Clostridium Difficile a depasit pe cea cu MRSA, atingandu-se peste 250.000 cazuri/an cu mortalitate semnificativa si costuri cu ingrijirile medicale de aproximativ 3 miliarde de dolari/an [7].

Clasificarea epidemiologică după debutul ICD:

– ICD nosocomială: debut în spital după minim 48 de ore de la internare (debut spitalicesc) sau debut în spital în primele 48 de ore de la internare (pacient internat în altă unitate sanitară în urmă cu mai puțin de 4 săptămâni) sau la domiciliu în primele 4 săptămâni de la externare (debut în comunitate) SI legatura epidemiologica cu alte cazuri de infectie/colonizare CD.

– ICD comunitară: debut la domiciliu la mai mult de 12 săptămâni de la ultima internare și în spital, dacă apare în primele două zile de spitalizare.

– ICD nedeterminată: debut la domiciliu la 4-12 săptămâni de la ultima externare.

1.2. Etiopatogeneza

C. difficile este un bacil gram pozitiv anaerob, care supraviețuiește în condiții nefavorabile de mediu sub formă sporulată. Pe pardoseaua încăperilor de spital supraviețuirea depașește 5 luni.

Verigile patogenice implicate în producerea îmbolnavirii sunt ׃ modificarea echilibrului florei intestinale, colonizarea tractului intestinal cu C. difficile, eliberarea enterotoxinelor și instalarea modificărilor inflamatoare și ulcerative la nivelul mucoasei.

Modificarea micribiocenozei intestinale este factorul inițiator principal și se produce prin tratamentul cu antibiotice active, în principal asupra anaerobilor, administrarea de chimioterapice, antineoplazice sau în prezența altor germeni patogeni (Salmonella sau Shigella) [8].

Stabilitatea este o trasătură esențială a microflorei intestinale, desemnată cu termenul de „rezistență la colonizare“[9], și se datorează interacțiunilor complexe dintre organism și microfloră, ca și interacțiunilor dintre diferiții componenți ai microflorei intestinale. Modificările produse de tratamentul cu antibiotice în echilibrul florei bacteriene intestinale favorizează transformarea sporilor în forme vegetative, care au o capacitate rapidă de replicare și produc enterotoxine.

Din punct de vedere istoric, primul antibiotic incriminat a fost clindamicina [10].

În prezent, cele trei clase majore de antibiotice implicate în apariția colitei produse de C. difficile sunt׃ cefalosporinele, ampicilina/amoxacilina și clindamicina/lincomicina, cefalosporinele fiind însă cel mai frecvent incriminate, datorită utilizării largi, nu rareori cu indicații insuficient fondate, ca „agenți de acoperire“. Agenții potențiali sunt reprezentați de alte peniciline, macrolide (eritromicina, claritromicina, azitromicina), tetracicline, uneori trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol și foarte rar chinolone [8]. Nu s-au raportat cazuri induse cu certitudine de sulfamide, aminoglicozide pe cale parenterală, vancomicină parentral, antifungice.

Colita asociată C. difficile nu se datorește invaziei bacteriene, ci producerii de exotoxine׃ toxina A și B. Toxina A sau enterotoxina are o greutate moleculară de 308kd și este termolabilă. Pe modelele experimentale se comportă ca o enterotoxină, care determină creșterea secreției de apă și electroliți și a permeabilității vasculare. Ea determină producerea de citokine proimflamatorii (IL-1, TNF), stimulează chemotaxismul leucocitar și induce un răspuns inflamator important la nivelul laminei propria și necroza celulelor epiteliale [11].

Toxina B sau citotoxina are o greutate moleculară de 270-279 kd și este, de asemenea, termolabilă. Între cele cele două toxine există o importantă omologie structurală, care stă la baza unui mecanism de acțiune comun la nivel intracelular. Ambele toxine au acțiune monoglucoziltransferază și catabolizează glucolizarea resturilor de treonină pe proteinele Rho [12]. Acestea sunt proteine care aparțin superfamiliei Ras și au acțiune de legare a GTP, având rol esențial în reglarea citoscheletului actinic al celulei. În urma acțiunii toxinelor produse de bacterie au loc dezorganizarea filamentelor de actină și colapsul microfilamentelor citoscheletului. Alterațiile mitocondriale, scăderea concentrației ATP și creșterea radicalilor liberi de oxigen contribuie la citotoxicitate [13].

Pe modelele experimentale, toxina B nu produce secreție hidroelectrolitică și nici leziuni tisulare. Totuși, cercetările efectuate pe linii celulare umane indică faptul că ambele toxine au rol in patogeneza bolilor intestinale produse de C. difficile, acționând sinergic. Rezultatul acțiunii celor două toxine este instalarea unui sindrom diareic de tip secretor si inflamator, cu apariția unui exudat ce conține PMN, limfocite și hematii, bogat în proteine și mucus.

1.3.Morfopatologie

Modificările constatate sunt în funcție de entitatea realizată, în cadrul complexului manifestări asociate cu utilizarea antibioticelor.

Din punct de vedere macroscopic, în diareea asociată tratamentului cu antibiotice, fără colită, nu sunt semnalate modificări. Când este prezentă colita, se înregistrează modificări nespecifice׃ eritem, edem, friabilitate. Colita pseudomenbranoasă are ca marker de diagnostic prezența pseudomembranelor situate pe mucoasa intestinală, care apar ca plăci multiple, elevate, gălbui, cu diametrul de la câțiva milimetri la 10-20 mm. Mucoasa situată între leziuni are aspect normal sau este hiperemică și edematoasă. Pe măsura avansării bolii, pseudomembranele confluează și se desprind, lăsând arii mari denudate [8].

Din punct de vedere macroscopic, se descriu 3 stadii în evoluția colitei pseudomembranoase׃

Stadiul I׃ aspect normal sau congestiv; leziuni aftoide;

Stadiul II: aspect tipic de pseudomembrane (pete gălgui, regulate, diseminate, separate de mucoasa sănătoasă);

Stadiul III: ulcerații numeroase, acoperite de țesut necrotic gălbui; plaje întinse de necroză, care ocupă uneori colonul în totalitate [14].

Din punct de vedere topografic, procesul este în mod obișnuit difuz, interesând întregul colon. Este însă posibilă și efectuarea parcelară. Rectul și sigmoidul sunt de obicei afectate, ceea ce face ca rectosigmoidoscopia să fie explorarea care asigură diagnosticul în peste 90% din cazuri. Sunt foarte rare cazurile în care rectul este curățat, modificările fiind prezente la nivelul cecului și colonului ascendent [13]. Afectarea intestinului subtire este neuzuală, dar nu este exclusă în special la pacienții cu ileostomie [8].

Din punct de vedere histologic, modificările depind de severitatea bolii și stadiul evolutiv și, în general, nu se corelează cu severitatea simptomelor inflamatoare de tip acut. Modificările histologice pot fi sistematizate în trei stadii, în funcție de leziunile peretelui intestinal:

Stadiul I: necroză focală cu exudat fibrinoleucocitar la nivelul epiteliului superficial; infiltrat cu PMN și exudat fibrinos în lamina propria; cripte normale; aspectul lezional care creează impresia unui exudat care erupe de la nivelul unui focar de ulcerație epitelială este desemnat ca leziune de tip „vulcan“; mucoasa dintre leziuni este intactă;

Stadiul II׃ se caracterizează prin modificări ale mucoasei (necroză și pseudomembrane alcătuite din exudat fibrinoleucocitar, detritusuri celulare și mucus), ale laminei propria (infiltrat cu PMN și exudat fibrinos), ale criptelor (destinse printr-un conținut abundent de mucus și PMN) și ale submucoasei (edem);

Stadiul III ׃ prezintă leziuni severe, caracterizate prin necroza totală a mucoasei și afectarea extinsă a laminei propria [15].

2.Aspecte clinice ale colitei determinate de C.Difficile

Simptomatologia cauzată de infecția cu C.Difficile este foarte variată, de la purtători asimptomatici până la pacienți ai căror supraviețuire este pusă în pericol de apariția megacolonului toxic. Infecția și colonizarea intestinului poate rămane fără manifestări clinice în lipsa prezenței unei grave disbioze produse de tratamentul antibiotic și de prezența celorlați factori de risc mentionați anterior.

2.1.Starea de purtător asimptomatic.

Bacilul se propagă foarte rapid în mediul spitalicesc și în special în rândul pacienților din unitățile de terapie intensivă sau serviciile chirurgicale. Majoritatea pacienților purtători rămân asimtptomatici din punct de vedere clinic. Un studiu realizat de McFarland și colaboratorii [16] pe un lot de 428 de pacienți internați într-un interval de 11 luni a scos în evidență că 21% din pacienții care nu prezentau infecție cu C.Difficile în momentul internării au devenit purtători asimptomatici pe parcursul spitalizării, 63% din ei rămânând purtători până la finalul studiului. Un alt studiu realizat de către Lawrance [17] a demonstrat că până la 50% din pacienții care nu au intrat anterior în contact cu bacilul au fost infectați în timpul unei spitalizări îndelungate.

La această categorie de pacienți frecventă și severitatea simptomelor este limitată, iar cercetările au demonstrat că tratamentul nu aduce nici un beneficiu [17].

2.2.Diareea asociată C.Difficile (DACD)

C.Difficile este responsabilă de marea majoritate a cazurilor de diaree în randul pacienților internați, prezența bacteriei este semnificativ mai mare în mediul spitalicesc din cauza largii utilizări a unor antibiotice ca clindamicina, cefalosporinele, fluorochinolonele și penicilinele [18]. Diareea apare de obicei la aproximativ 48-72 de ore de la momentul infecției, are consistență apoasă și este acompaniată de crampe și dureri abdominale severe mai exprimate în hipogastru și fosa iliaca stângă. Asociat bolnavii pot prezenta inapetență, greață și vărsături. Din cauza numărului mare de scaune pe zi, între 10-15, apare riscul deshidratării pacienților și al apariției dezechilibrelor hidro-electrolitice.

2.3.Colita asociată C.Difficile (CACD)

Simptomele sunt asemănătoare cu cele din cazul DACD la care se adaugă prezența febrei și a leucocitozei (cu o medie de 15 × 109/L). La examenul obiectiv se poate evidenția o ușoară apărare musculară. Frecvent pacienții asociază dezechilibre hidro-electrolitice importante și semne de sângerare ocultă la examenul scaunului.

La efectuarea unei colonoscopii se pot evidenția modificări specifice-mucoasa intestinală eritematoasă, friabilă, care sângerează la atingere.

Figura . Imagine colonoscopie CACD (sursa www.gastrointestinalatlas.com)

Un studiu al lui Wanahita și colaboratorii a demonstrat că din 60 de pacienți cu leucocitoză neexplicată, 58% au fost depistați cu toxine bacteriene în scaun, urmând ca la un interval de 24-48 de ore să le apară și simptomele de diaree [19]. Prin urmare, pacienții tratați cu antibiotice care prezintă leucocitoză ar trebui suspectați de infecție cu C.Difficile chiar și în lipsa diareei.

2.4.Colita pseudomembranoasă

Este cea mai bine cunoscută formă a infecției cu C.Difficile, manifestările clinice sunt asemănătoare cu cele ale CACD, dar simptomatologia este mai pregnantă. Colita pseudomembranoasă realizează o enteropatie exudativă cu pierdere de proteine, uneori fiind prezentă anasarca, determinată de hipoalbuminemie (sub 30mg/L).

Aceasta formă poate prezenta și manifestări extraintestinale prin asocierea frecventă a HLA-B27 cu afectarea articulațiilor mari (oligoartrite, tenosinovite) și a ochiului (iridociclite).

La colonoscopie sunt caracteristice placile gălbui ce pot fi observate la nivelul mucoasei colonice și uneori la nivelul mucoasei ileonului terminal. Aceste plăci reprezintă mici ulcerații la nivelul peretelui celulelor din mucoasa care determină eliberarea de proteine plasmatice, mucus si celule inflamatorii [20] (figura 2).

Figura . Imagine colonoscopie colita pseudomembranoasa (sursa www.gastrointestinalatlas.com)

În urma biopsiei și a examenului histopatologic, colita pseudomembranoasă poate fi clasificată în trei tipuri de severitate (tabelul 1).

Tabelul . Clasificarea histopatologica a colitei pseudomembranoase

2.5.Colita fulminantă

Aceasta formă apare la un numar destul de limitat de pacienți, 3-8% din cazuri, dar s-a observat o creștere a numărului de cazuri în ultimii ani asociată cu apariția sușelor hiper-virulente a bacteriei. Aceste sușe determină apariția unor simptome sistemice mai pregnante, a insuficienței multiple de organ și a creșterii mortalității.

Din punct de vedere morfologic, procesul inflamator interesează în totalitate peretele colonului, determină apariția megacolonului toxic și predispune la perforații, cu instalarea unei peritonite, cel mai des localizată.

Boala are un tablou clinic dramatic, manifestările fiind dominate de alterarea profundă a stării generale, cu febră, tahicardie, stare toxică. În mod paradoxal, diareea nu reprezintă simptomul general dominant, datorită dilatației colonului și ileusului. Durerea este mai curând persistentă și localizată, decât cu caracter colicativ. Abdomenul este destins, cu sensibilitate exprimată, iar prezența semnelor de iritație peritoneală indică apariția perforației și a peritonitei.

La examenul obiectiv se constată apărare musculară spontană. Hemoleucograma relevă o leucocitoză marcată (40 × 109/L sau chiar mai mare) și anemie datorată sângerarilor produse de ulcerațiile mucoasei colonice.

Radiografia abdominală pe gol evidențiază ileusul paralitic și a dilatației colonului, iar în caz de perforație, semn de pneumoperitoneu. Tomografia computerizată arată îngroșarea marcată peretelui colonului. Explorarea endoscopică nu este indicată, din cauza riscului de perforație [15].

3. Diagnosticul colitei determinate de C.Difficile

3.1.Diagnostic clinic

Diagnosticul clinic poate fi sugerat de catre aparitia simptomatologiei sugestive pentru ICD la care se asociaza existenta riscului de colonizare (spitalizare, persoane institutionalizate etc) si prezenta altor factori de risc (antibioterapie, imunosupresie etc).

– diaree aparuta la un pacient internat la care nu se poate gasi alta cauza

– diaree comunitara post antibio-terapie

– diaree aparuta la un pacient varstnic, in sezonul rece, mai ales daca a primit terapie antibiotica, imunosupresoare sau antisecretorii gastrice

3.2.Diagnostic radiologic

Radiologia convențională are utilitate extrem de redusă, radiografia pe gol poate evidenția dilatarea colonului (în special la nivelul cecului) și nivele hidroaerice de origine neobstructivă la nivelul ilionului.

Examenul CT este normal în 40% din cazuri, la restul se observă o îngroșare focală sau difuză a peretelui colic [21]. În cazul colitei fulminante poate apărea imagine (de acordeon) la examenul CT cu contrast oral.

3.3.Diagnosticul endoscopic

Endoscopia este folosită de cele mai multe ori doar în cazuri speciale. Ghidul Colegiului American de Gastroenterologie (ACG), recomandă endoscopia în următoarele cazuri:

Când este vital un diagnostic rapid

Când întârzie rezultatul dozării toxinei bacteriene sau rezultatul inițial al dozării toxinei bacteriene este negativ, dar există în continuare suspiciunea infectării cu Clostridium Difficile.

În caz de Ileus (imposibilitatea efectuării examenului scaunului)

În caz de diagnostic diferențial cu alte boli ale colonului [22]

Endoscopia este de multe ori normală în cazuri ușoare ale infecției. În cazurile mai severe apar multiple ”plăci” gălbui, elevate față de mucoasa indemnă, cu dimensiuni de la câțiva milimetri până la 2 centimentri (aceste plăci pot conflua în stadii avansate ale bolii). Mucoasa din jurul pseudomembranelor poate fi normală sau eritematoasă și edemațiată [23]. Pseudomembranele sunt întâlnite endoscopic la 41 din pacienții cu diaree asociată Clostridium Difficile [24].

Deoarece de cele mai multe ori este afectat teritoriul colonic distal, se poate tenta sigmoidoscopia ca și examen de primă intenție, singura problemă fiind că au existat 10% cazuri de rezultate fals negative în urma acestei examinări ca și urmare a afectării colonice proximale fără afectare recto-sigmoidiană [25].

Histologic, pseudomembranele, sunt compuse din fibrină, mucus, celule inflamatorii și epiteliale. În 22 % din cazuri deși vizualizabile endoscopic, leziunile nu au fost confirmate și la examenul histopatologic [26].

3.4.Diagnostic de laborator

Cea mai bună metodă de diagnostic de laborator a infecției cu Clostridium Difficile rămâne în continuare o controversă pentru microbiologi, la momentul de față neexistând o investigație care să fie acceptată unanim ca și gold standard [27].

Timp de mulți ani CCCNA (cell culture citotoxicity neutralisation assay) a fost acceptat ca și investigație gold standard. CCCNA are sensibilitate și specificitate destul de bună în diagnosticul ICD putând detecta nivele de la 10 picograme în sus de toxină bacteriană la nivelul scaunului. Minusurile acestei metode sunt prețul ridicat, timpul lung până la obținerea rezultatului ( minim 2 zile) și faptul că este în general disponibilă doar în marile centre de cercetare.

Diagnosticul cu ajutorul culturilor toxigenice. Însămânțarea probelor prelevate din scaun se face pe mediu de cicloserine, cifoxitin și agar, testându-se astfel producția toxigenică. Această investigație poate duce la rezultate fals pozitive deoarece aproximativ 7% din pacienți prezintă colonizare cu Clostridium Difficile în momentul internării [28].

EIA (enzyme imunoassay). În prezent este principalul test de identificare a infecției cu CD în peste 90% din laboratoarele clinice [29], în ciuda faptului că există un consens potrivit căruia această testare nu este destul de specifică și nu ar trebui să fie folosită ca unică metodă de diagnostic a ICD [30]. Conform studiilor recente sensibilitatea diagnostică a EIA este de doar 38% [31]. Această metodă necesită între 100 și 1000 de picograme de toxină în scaun pentru pozitivarea rezultatului, prag mult mai mare decât cele 10 picograme necesare pozitivării rezultatului în cazul CCCNA. Cu toate acestea EIA prezintă marele avantaj de a fi ieftin de executat și de a oferi rezultatele rapid.

GDH (Glutamat de hidrogenaza). Sensibilitatea și specificitatea scăzută a EIA în detectarea tipurilor A/B de toxină au determinat căutarea altor metode diagnostice. Detectarea GDH în scaun pare o tehnică destul de promițătoare. Testarea este rapidă (15-45 minute), ieftină și cu sensibilitate destul de mare. GDH este un antigen prezent în toate sușele de CD. Problema acestei metode este că ea doar confirmă colonizarea colonului cu CD, dar nu și prezența sușelor producătoare de toxine ( 20% din tulpinile bacilare nu produc toxine) sau a toxinelor AB în scaun [32]. Din acest motiv pozitivarea GDH în scaun nu este suficientă pentru diagnostic fiind necesară o a 2-a investigație pentru confirmarea producerii de toxine. Studiile preliminare au raportat o sensibilitate de până la 100% a GDH pentru detecția prezenței colonizării cu CD [33].

PCR (Polimeraze chain direction). Folosirea acestei metode a dat rezultate bune în detecția sușelor producătoare de toxine prin identificarea genei tcdB (gena producătoare de toxină). Metoda este rapidă (aproximativ 2h) și cu sensibilitate bună, limita inferioară a detecției fiind de 105 picograme [34]. Minusul metodei este prețul care este de 5 până la 10 ori mai ridicat decât cel al EIA, dar sensibilitatea este net superioară (91% comparativ cu 67% în cazul EIA) [35]. Un al doilea minus al metodei este reprezentat de faptul că detectează gena producătoare de toxină și nu efectiv prezența toxinei în scaun, astfel metoda neputând fi folosită pentru diagnosticul recăderilor deoarece aproximativ 56% din pacienți rămân pozitivi în intervalul de 1-4 săptămâni după încheierea tratamentului [36].

Larrson și colaboratorii au introdus un algoritm în 3 pași pentru diagnosticul ICD.

Primul pas presupune testarea GDH, în caz de rezultat pozitiv se trece la pasul 2.

În pasul 2 se execută EIA pentru depistarea toxinelor în scaun.

În caz de rezultat pozitiv al ambelor testări se poate pune diagnosticul pozitiv de ICD.

Dacă testul EIA este negativ se trece la pasul 3, reprezentat de PCR.

Cu acest algoritm de diagnostic s-a obținut o sensibilitate de 84% și o specificitate de 99,7% [37].

3.5. Diagnostic de severitate

Severitatea cazurilor de ICD depinde de:

1. severitatea episodului de colită : febră, frisoane ;semne de șoc ; semne de ileus sau de peritonită ; leucocitoză importantă ; creșterea nivelului creatininei serice cu minim 50% față de nivelul bazal ; creșterea nivelului lactatului seric ; infecție bacteriană sistemică simultan(creșterea nivelului de procalcitonină, hemoculturi pozitive) ; megacolon, îngroșarea peretelui colonic, ascită (imagistic: radiografie, CT-abdominal) ; colită pseudomembranoasă (endoscopic)

2. starea pacientului anterior ICD: vârsta peste 65 de ani ; imunodepresii ; pacient aflat la momentul debutului în ATI ; afecțiuni cronice importante

Pe baza acestor factori a fost elaborat un scor de severitate, scorul ATLAS (varsta-age ; temperatura ; numar leucocite ; albumina ; antibiterapie sistemica simultan terapiei ICD >1zi)

Tabelul . Scorul ATLAS

Figura . Algoritm diagnostic ICD

* detecție de gene prin PCR (de preferat) sau teste imunoenzimatice

** cu excepția cazurilor confirmate colonoscopic sau histopatologic

*** atitudinea terapeutică este stabilită pe baza datelor clinico-epidemiologice

4. Factori de risc pentru infecția cu Clostridium Difficile

Tratament antibiotic în ultimele 4 saptamani în special cu Ampicilină / Amoxicilină, Clindamicină și Cefalosporine [38]. Asocierea mai multor antibiotice și/sau tratamentul cu o durată de peste 10 zile cresc și mai mult riscul de infecție [39,40].

Tratamentul cu medicamente antineoplazice (Doxorubicin, Cisplatin, Ciclofosfamid, Fluorouracil, Chlorambucil, Methotrexate) [41].

Pacienți imunodeficienți, în special post-transplant (incidența ICD postransplant a fost estimată la 3 – 7% în cazul pacienților cu transplant hepatic, 3,5 – 16% în transplantul renal, 9% în transplantul intestinal, 15% în transplantul cardiac, 7 – 31% în transplantul pulmonar) [42].

Vârsta înaintată (risc de 10 ori mai mare în cazul pacienților între 60 – 90 ani) [43,44,14].

Clismă

Tratament cu laxative și/sau stimulente ale motricității gastrointestinale [44]

Hrănirea pe entorostomă [45]

Intervenții chirurgicale gastrointestinale [40]

Tratament cu inhibitori de pompă de protoni [46,47]

Rezidența în cadrul azilelor de bătrâni [48]

Durata spitalizarii prelungite, in special spitalizarea prelungita inaintea unei interventii chirurgicale

Antecedente de spitalizare in ultimele 3 luni

Prezenta comorbiditatilor (IRC, diabet zaharat, insuficienta cardiaca)

5.Tratamentul infectiilor cu C. Difficile

5.1Etiologic

5.1.1.Tratament antibiotic

Cele mai folosite antibiotice în tratamentul ICD sunt Metronidazolul și Vancomicina. În urma studiilor clinice efectuate nu s-au evidențiat diferențe semnificative statistic din punct de vedere al eficienței terapeutice a celor 2 medicamente [49,50]. Astfel, din cauza costului mult mai scăzut al tratamentului cu Metronidazol, acesta este considerat medicamentul de primă intenție în ICD, Vancomicina fiind păstrată pentru cazurile cu gravitate mare sau cele care nu răspund la tratament cu Metronidazol.
Un antibiotic mai nou folosit în ICD este Rifaximin. Acesta este un antibiotic cu spectru larg care nu se absoarbe intestinal, folosit în principal în tratamentul și prevenția diareei călătorului. În urma studiilor efectuate până acum Refaximina a dovedit o eficacitate similară cu Vancomicinei [51,52].

Doze:

Primul episod:

Metronidazol: – 500mg la fiecare 8h oral timp de 10-14 zile

Folosit în formele de ICD de severitate redusă sau medie.

Vancomicina: – 125mg la fiecare 6h oral timp de 10-14 zile

Rezervat formelor de ICD de severitate mare

În caz de megacolon toxic sau ileus:

500mg Vancomicină la 6h oral + 500mg Vancomicină la 12h prin clismă terapeutică (dizolvat în 500ml ser fiziologic) + Metronidazol 500mg IV la fiecare 8h timp de 10-14 zile.

Recidive:

În cazul primei recidive aceleași opțiuni și doze medicamentoase ca și în cazul primului episod.

De la a 2-a recidivă tratament de lungă durată cu Vancomicină după schema:

125mg la 6h oral timp de 10-14 zile

125mg la 12h oral următoarele 7 zile

125mg la 24h oral următoarele 7 zile

125mg la 2-3 zile timp de 14 până la 56 de zile.

5.1.2.Tratament chirurgical

Indicat în caz de:

Lipsă de răspuns la tratamentul medical maximal cu apariția stării de sepsis.

Dilatare cecală mai mare de 10 cm.

Perforația colonului.

Conform studiilor între 0,4 și 3,6 % din totalul pacienților cu ICD necesită intervenție chirurgicală, mortalitatea în cazul acestei categorii de pacienți fiind între 30 și 80% [53,54]

Conform ghidurilor ACG (American College of Gastroenterology) procedură medicală de elecție este colectomia subtotală cu ileostomie terminală, această intervenție fiind asociată cu reducerea mortalității în cazurile cu colită fulminantă [55].

5.2.Tratament suportiv

Reechilibrare hidroelectrolitică

Corectarea disfuncțiilor de organ

Corectarea hipoproteinemiei

5.3.Monitorizarea zilnică a evoluției

Clinic, numărul și consistența scaunelor

Date biologice: în formele severe

5.4. Prevenirea recurențelor

recolonizarea colonului cu floră saprofită prin probiotice sau prin transplant de floră enterală de la donator sănătos.

Figura . Atitudinea terapeutica in cazul primului episod

Figura . Atitudinea terapeutica in cazul recidivelor repetate

*Indicațiile chirurgicale în cazul infecției determinate de C. difficile includ, fără a se limita la:

– perforație colonică

– agravarea stării pacientului , ”sepsis necontrolat” în pofida tratamentului medicamentos

(inclusiv megacolon toxic și ileus sever)

– leucocitoză marcată, hiperlactacidemie, necesitatea administrării de vasopresoare

– boală cronică inflamatorie intestinală, intervenție chirurgicală intestinală recentă, administrare

de imunoglobuline iv

**Argumente în acest sens pot fi: hemoculturi pozitive, nivel crescut al procalcitoninei serice,

evidențierea de focare septice

***Tigeciclina se poate utiliza ca și terapie de salvare în cazurile amenințătoare de viață, mai alesdacă există argumente pentru o altă infecție bacteriană sistemică simultană

Capitolul 2. Partea Specială

2.1. Introducere

Atenția acordată infecțiilor cu  Clostridium Difficile a devenit tot mai sporită în ultima perioadă. Având o gama larga și greu de controlat de factori de risc, și implicații semnificative, această infecție reprezintă un subiect cu un interes tot mai mare.

Emergenta ICD în ultimii ani a făcut din această patologie unul dintre cele cel mai serioase efecte colaterale ale îngrijirilor medicale cu spitalizare, atât prin incidenta cât si prin severitatea bolii produse. Se estimează că în SUA în anul 2011 ICD a determinat peste 330 000 de îmbolnăviri si un număr de 14 000 de decese.În Marea Britanie, în anul celei mai ridicate incidente – (2007), au fost înregistrate peste 57000 de cazuri. În România, cresterea incidentei si a severitătii ICD a fost semnalată începând din primele luni ale anului 2011 – odată cu demararea investigării etiologice a patologiei compatibile cu ICD. În anul 2013, deși numai un număr mic de spitale au asigurat diagnosticul etiologic a ICD, datele preliminare au demonstrat o prezență și frecvență crescută a bolii (1237 cazuri raportate). Investigările microbiologice ale cazuisticii evaluate în cadrul unui studiu pilot din 10 spitale din România a relevat faptul că etiologia ICD cu ribotipul 027 are o pondere semnificativ crescută, ea fiind cunoscută ca o tulpină epidemiogenă (rată de transmisibilitate și sporogeneză crescute) cu o producție sporită a toxinelor specifice A si B și cu producția unei toxine binare suplimentare (indice de gravitate mai crescută a bolii și frecvență mai mare cu recidive).

Costurile îngrijirilor medicale pentru ICD sunt deosebit de crescute. O evaluare ECDC-ESCMID apreciază costurile directe de îngrijiri in Europa la 3700 milioane Euro ( date actualizate pentru anul 2013) iar datele din Italia (2009-2012), Germania și Marea Britanie (2010) arată costuri de 7000-7500 Euro / bolnav spitalizat.

Inciența tot mai mare a cazurilor, costurile ridicate ale tratamentului, multitudinea factorilor de risc și a surselor de infectare subliniază importanța studierii acestui subiect și stă ca fundament în realizarea prezentei lucrări de licență.

2.2. Material și metoda

Identificarea factorilor de risc s-a facut pe baza unui studiu observational retrospectiv, de tip expuns neexpus, în care au fost incluși 58 de pacientii depistati pozitiv cu infectie cu Clostridium Difficile din totalul de 4669 de pacienti operati in clinica Chirurgicala 3 Cluj-Napoca in perioada Ianuarie 2015-Decembrie 2015.

In studiu au fost inclusi toti pacientii diagnosticati cu CDI, cu simptomatologie debutata dupa minim 48 de ore de la momentul internarii pe sectiile chirurgicale si cu pozitivarea testelor paraclinice pentru infectia cu Clostridium Difficile.

Au fost exclusi din studiu pacientii cu simptomatologie tipica prezenta in momentul internarii sau cu debut in primele 48 de ore de internare si cu teste paraclinice pentru CDI pozitive in primele 48 de ore.

Sursa datelor a fost reprezentatat de foile de observatie a pacientilor, protocoalele operatorii, foile de externare, informatii din cadrul serviciului de boli nosocomiale a clinicii si baza de date a clinicii Chirurgie 3.

Pe baza acestor informatii s-a intocmit o baza de date in cadrul careia regasidu-se urmatoarele:

– datele pacientului

– sectia+perioada internarii

– numarul zilelor de internare

– data de debut a simptomelor + data pozitivarii testelor

– tratamentul antibiotic

– efectuarea colonoscopiei

– diagnosticul la internare

– comorbiditatiile pacientului

– tipul interventiei chirurgicale

Prelucrarea statistica a datelor sa facut in Excel si Graphpad InStat3 prin urmărirea unor distribuții de frecvență, reprezentare grafică și analiza semnificației statistice prin aplicarea testelor Chi square(Hi pătrat) si Fischer. Pragul de semnificație statistica ales a fost de 0,05.

2.3 Rezultate

2.3.1. Repartiția pe sexe a pacienților CDI+

In cadrul studiului nostru din cei 58 de pacienti luati in calcul 28 de pacienți de sex masculin (48%) și 30 de pacienți de sex feminin (58%) au prezentat infecție cu Clostridium Difficile.

Tabelul 3. Distribuția pe sexe.

Figura 6. Distributia pe sexe

Tabelul 4. Repartitia sexului pacientilor in functie de aparitia CDI

S-a efectuat testul Chi square, la care s-a aplicat corectia Yates, p=0,94 fiind in afara pragului de semnificatie rezulta ca in acest studiu sexul pacientilor nu a reprezentat un factor de risc pentru infectia cu Clostridium Difficile.

2.3.2. Vârsta pacienților

La nivelul lotului nostru de 58 de pacienți, cel mai tânăr pacient care a prezentat infecție este în vârstă de 23 de ani, în timp ce cel mai în vârstă este de 88 de ani. Media vârstei de apariție a infectiei in cazul studiului nostru este de 61 de ani. Incidenta cea mai mare a cazurilor a putut fi observata in gupa de varsta 60-80 de ani (36 pacienti -62%) urmata de grupa 40-60 de ani (15p -26%).

Figura 7. Distributia pe grupe de varsta

Figura 8. Incidenta CDI pe grupe de varsta

Având în vedere studiile anterioare care au demonstrat că vârsta înaintată este un factor de risc pentru îmbolnavire si in vederea aplicarii testului Chi square (Hi patrat) lotul de pacienți a fost împărțit în 2 subgrupe: sub 60 de ani și peste 60 de ani.

Figura 9. Numarul de imbolnaviri raportat la numarul total de pacienti in cele doua subgrupe de varsta.

Din totalul de 4669 de pacienti operati , 2251 au fost in varsta de sub 60 de ani, restul de 2418 intrand in categoria peste 60 de ani. Din cele 58 de cazuri care au intrat in studiul nostru un numar de 38 ( 66% din totalul imbolnavirilor) s-au inregistrat la categoria de varsta peste 60 de ani.

Tabelul . Distributia pe grupe de varsta a cazurilor ICD raportate la numarul total de pacienti

În urma aplicării testului Chi square, conform tabelului de contingență, p = 0.048, această valoare fiind în intervalul de încredere la care se adaugă și un OR=1,79 (supraunitar). Se poate afirma că vârsta a reprezentat un factor de risc pentru CDI și în cazul studiului nostru.

2.3.3. Distribuția pe luni a cazurilor de îmbolnăviri cu CDI

Se observă faptul că cea mai mare prevalență a îmbolnăvirilor s-a inregistrat în lunile februarie, martie și iulie. Cea mai mică frecvență a îmbolnăvirilor a avut loc în luna decembrie.

Figura 10. Distribuția pe luni a cazurilor cu CDI

2.3.4. Pacienti transferati de pe sectile de gastroenterologie

Figura 11.

S-a observat ca un numar semnificativ de imbolnaviri (24 din totalul de 58 pacient infectati) s-a produs din randul pacientilor care au fost transferati catre servicile chirurgicale din cadrul sectiilor de gastroenterologie.

Figura 12.

2.3.5 Durata perioadei de internare

Figura 13. Reprezentare procentuala a duratei de internare a pacientilor cu ICD

84% (49 pacienti) din cei 58 de pacienti aflati in studiu au fost internati pentru o perioada mai mare de 10 zile.

2.3.6 Antecedente de spitalizare in ultimele 3 luni.

Figura 14.

Se evidentiaza ca 59% (34 pacienti) au prezentat o internare anterioara in ultimele 3 luni.

2.3.7. Tratamentul antibiotic

Tratamentul antibiotic în ultimele 4 saptamani, în special cu Ampicilină / Amoxicilină, Clindamicină și Cefalosporine, este unul dintre principalii factori de risc ai CDI. Asocierea mai multor antibiotice și / sau tratamentul cu o durată de peste 10 zile cresc și mai mult riscul de infecție.

Figura 15. Reprezentare procentuala a cazurilor ICD cu tratament antibiotic in antecedente

Se poate vedea în figura anterioară ca și în cazul studiului nostru procentul de pacienți care au prezentat tratament antibiotic în antecedente este de 76% (44 de pacienți), în timp ce, un procent de doar 24% (14 pacienți) nu au fost expuși acestui factor de risc.

Figura 16. Reprezentare procentuala a pacientilor ICD care au primit o asociere de antibiotice

Din totalul de 44 de pacienți expuși tratamentului antibiotic, 61% (27 de pacienți) au primit un singur antibiotic, în timp ce restul de 39% (17 pacienți) au primit o asociere de 2 sau mai multe antibiotice.

Figura 1. Tipul de antibiotic administrat

În cadrul studiului nostru se poate observa că Ceftriaxona este antibioticul administrat în unimedicație cel mai des asociat cu apariția infecției, acesta fiind administrat la 22 de pacienți.

Figura 18. Asocirile antibiotice folosite

Ceftriaxona cu Meropenemul a reprezentat combinația de antibiotice cel mai des asociată cu apariția CDI, în cadrul studiului nostru, fiind administrată la 9 din cei 58 de pacienți.

2.3.8. Colonoscopia

La 36% (21) din pacienții aflați în studiul nostru li s-a efectuat colonoscopie pe parscursul internării sau în ultimele 2 săptămâni înainte de internare, în timp ce restul de 64% (37 de pacienți) nu au fost expuși acestui factor de risc.

Figura 19. Reprezentare procentuala a pacientilor carora li sa efectuat colonoscopie pe parcursul internarii

2.3.9. Diabetul ca si factor de risc

Prin prisma imunodepresiei pe care această boala o determină, am considerat că diabetul ar putea fi un factor de risc și în cadrul studiului nostru.

Tabelul .

În urma aplicării testului Chi square la care s-a aplicat corecția Yates, p = 0,23. Această valoare fiind în afara pragului de semnificație statistică, indică faptul că diabetul zaharat nu este un factor de risc în studiul nostru.

2.3.10. Tipul intervenției chirurgicale ca factor de risc

Tabel 6. Incidenta CDI in functie de tipul de interventie chirurgicala

Figura 20. Incidenta cazurilor raportata la tipul de abord laparo/clasic

Din totalul de 2962 pacienti operati pe cale clasica 45 au suferit infectie ulterioara cu Clostridium Difficile, in cazul interventiilor laparoscopice 13 pacienti au fost depistati pozitiv din 1707 pacienti operati.

Figura 21. Repartitia procentuala a cazurilor CDI+ in functie de interventia laparoscopica

In cazul acestui studiu cele mai multe cazuri CDI intre pacientii operati laparoscopic au fost observate la cei care au suferit o interventie de colecistectomie.

Figura 22. Reprezentare procentuala a cazurilor CDI din totalul colecistectomiilor

In cazulor pacientilor cu interventie de colecistectomie sa observat un procent al infectiei cu Clostridium Difficile de sub 1% (0,52%, 8 cazuri din 1515).

Tabelul 7.

In urma efectuarii testului Chi square, cu aplicarea corectiei Yates, p=0,005, OR=0,32 (CI 95% : 0,161-0,725). In ciuda faptului ca valoarea lui p este in pragul de semnificatie statistica daca se ia in calcul valoarea subunitara a OR putem considera ca in cadrul studiului nostru colecistectomia nu reprezinta un factor de risc pentru CDI.

Dintre pacientii operati pe cale clasica cea mai mare incidenta a fost observata la cei cu interventii de gastrectomie, rezectii duoden/jejun si rezectii colorectale.

Figura 23. Reprezentare procentuala a cazurilor CDI din totalul gastrectomiilor

In cazul gastrectomiilor a fost observat un procent al infectiei ulterioare cu Clostridium Difficile de aproximativ 5% (5,19%, 8 cazuri din 154 interventii).

Figura 24. Reprezentare procentuala a cazurilor CDI din totalul rezectilor duodeno-jejunale

S-a observat un procent de aproximativ 8% (8,4%, 13 cazuri din 153 interventii) a cazurilor CDI in lotul de pacienti cu interventii de rezectie duodeno-jejunala.

Figura 25. Reprezentare procentuala a cazurilor CDI din totalul rezectilor colo-rectale

S-a evidentiat ca un procent de aproximativ 5% (4,98%, 16 cazuri din 321 interventii) din pacintii cu rezectie colo-rectala au suferit de infectie cu Clostridium Difficile.

2.4. Discuții

Infectia cu Clostridium Difficile este in general considerata ca fiind o infectie cu transmitere nosocomiala, dar in ultimii ani odata cu aparitia de suse hipervirulente au inceput sa apara din ce in ce mai multe cazuri si in randul populatiei generale, tinere si fara expunere la factorii clasici de risc (5).

Incidenta infectiei nosocomiale cu Clostridium Difficile la nivel mondial variaza intre 2,3-7,8% (1,2,3). In cazul studiului nostru din totalul de 4669 de pacienti operati in perioada 1 ianuarie 2015 – 31 decembrie 2015 s-au raportat un numar de 58 de cazuri reprezentand 1,24%. Datele obtinute sunt similare cu cele obtinute in cadrul altor studii care au demonstrat o incidenta de 0,28-6-8% a imbolnavirilor in randul pacientiilor cu interventii pe tractul gastro-intestinal (9-15).

Sexul pacientilor (30 femei si 28 de barbati) nu s-a dovedit a fi un factor de risc pentru infectia in cazul pacientilor cu interventii chirurgicale (p=0,94), rezultat care este in concordanta cu rezultatele obtinute in cadrul altor studii efectuate in cadrul sectiilor de chirurgie. (X)

Varsta inaintata a pacientilor s-a dovedit a fi un important factor de risc in cadrul a multiple studii (43,44,14). Yeom CH si colab (14) au aratat in studiul lor ca varsta peste 60 de ani reprezinta un risc pentru infectia post operatorie cu Clostridium Difficile la pacientii care au trecut prin interventii de rectie colo-rectala. Rezultatele studiilor anterioare au fost confirmate si in cazul studiului nostru, 66%(38 cazuri) din pacientii depistati pozitiv au prezentat varsta peste 60 de ani cu varsta medie de debut a bolii de 61,4ani. In urma aplicarii testului statistic a rezultat p=0,048 indicand ca varsta a reprezentat un factor de risc pentru contactarea infectiei si in cazul pacientilor nostri. Acest risc crescut de contactare al bolii ar putea fi pus pe seama scaderii imunitatii generale a organismului odata cu inaintarea in varsta. De asemenea multiplele comorbiditati pe care pacientii in varsta le prezinta ar putea fi incriminate. Dintre aceste comorbiditati in studii sunt amintite insuficienta renala si bolile neurologice (6), diabetul zaharat, anemia, insuficienta cardiaca congestiva si bolile maligne (10,13,15).

Studii anterioare a fost demonstrat ca diabetul zaharat ar putea fi un factor de risc pentru infectie (6) prin afectarea imunitatii generale a organismului si cresterea susceptibilitatii la infectii. In cazul studiului nostru 8 pacienti din lotul CDI+ au prezentat aceasta comorbiditate. In urma aplicarii testului statistic p=0,23 , valoare in afara intervalului de semnificatie statistica, s-a tras concluzia ca diabetul zaharat nu a reprezentat un factor de risc in cazul pacientilor nostri.

Exista studii care incrimineaza durata lunga de spitalizare (peste 10 zile) ca factor de risc pentru imbolnavire (21,22,23), acest lucru ar putea fi pus pe seama prelungirii perioadei de expunere la sporii de Clostridium Difficile si astfel a cresterii riscului de colonizare. In cazul studiului de fata s-a putut oserva ca 84% (49 pacienti) au fost internati pentru o perioada mai lunga de 10 zile.

Incidenta mai mare a cazurilor de imbolnavire din sectile de gastroenterologie (208 comparativ cu 58 in sectile chirurgicale) ne-a facut sa ne gandim la o posibila portare a bacteriei la pacientii transferati din aceste sectii. S-a putut observa ca un procent de 41% (24 pacienti) din lotul nostru CDI+ au prezentat internare anterioare in serviciul de gastroenterologie al clinicii. In literatura de specialitate Vesta si colaboratorii (27) au demonstrat in studiul lor ca tipul unitatii sanitare nu reprezinta un factor de risc pentru infectia cu Clostridium Difficile. Ei considera ca incidenta mai mare a cazurilor in sectile medicale este pusa pe seama efectuarii mai frecvente a testelor diagnostice in aceste unitati, dar si a unei sub raportari a cazurilor in sectile de chirurgie. Diareea este un simptom considerat normal in perioada post-operatorie dupa interventii gastro-intestinale intarziindu-se astfel efectuare testelor pentru infectia cu CD in cazurile cu simptomatologie usoara. Deoarece o proportie mare din pacientii supusi unor interventii chirurgicale la acest nivel primesc profilaxie antibiotica, o parte din cazurile de diaree usoara produsa de Clostridium Difficile se pot vindeca spontan odata cu sistarea antibioticului (20), ramanand astfel neraportate.

Tratamentul antibiotic, in special tratamentul cu cefalosporine de generatia III a fost raportat ca fiind unul dintre cei mai importanti factori de risc ai infectiei CD si de asemenea incercarea de limitare a folosirii acestora ca fiind unul dintre factorii principali de combatere a infectiei (22). Alte antibiotice ca penicilina, clindamicina, floroquinolonele, aminoglocozidele sunt de asemenea asociate cu infectia cu Clostridium Difficile (23,24).

2.5. Concluzii

Bibliografie

Pépin J, Saheb N, Coulombe MA, et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis. 2005;41:1254–1260.

Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet. 2001;357:189–193.

Johnson S, Clabots CR, Linn FV, Olson MM, Peterson LR, Gerding DN. Nosocomial Clostridium difficile colonisation and disease. Lancet. 1990;336:97–100.

Diagnosis, management, and prevention of Clostridium difficile infection in long-term care facilities: a review. J Am Geriatr Soc. 2010;58:1556–1564.

5.Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile: more difficult than ever. N Engl J Med. 2008;359:1932–1940.

Bauer MP, Notermans DW. C difficile in Europa׃ A hospital based surveny. Lancet. 2011 Jan;377׃63-73.

Nițescu M, Cercel A, Pițigoi D. Importanța decontaminării și dezinfecției în prevenirea infecției cu Clostridium difficile. Revista SRM. 2013 Dec;58׃21-22.

Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455.

Barbut F, Petit JC. Epidemiology risk factors and preventions of Clostridium difficile nosocomial infections. Pathol Biol (Paris). 2000 Oct;48(8)׃745-55.

Buffie C, Jarchum I, Equinda M, Lipuma L, Gobourne A, Viale A. Profound Alterations of Intestinal Microbiota following a Single Dose of Clindamycin Results in Sustained Susceptibility to Clostridium difficile-Induced Colitis. Infect Immun. 2012 Janu; 80(1): 62–73.

Drugy D, Harnedy N, Fanning S, Hannan M, Kyne L. Infect Control. Hosp Epidemiol. 2007 Aug;28(8)׃932-40

Madan R, Petri W. Immune responses to Clostridium difficile infection. Trends Mol Med. 2012 Nov; 18(11)׃658-66.

Tedeso FJ. Antibiotic associated pseudomembranous colitis with negative proctosigmoidoscopy examination. Gastroenterology . 1979;77׃295-7.

Grigorescu M. Tratat de Gastroenterologie. București. Editura Medicală Națională; 2001.

Judith L, Trudel G. Clin Colon Rectal Surg. 2007 February; 20(1): 13–17.

16. McFarland V, Mulligan E, Kwok Y, et al. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 1989;26:204–210. doi: 10.1056/NEJM198901263200402.

17. Lawrence J (2007) Contemporary management of Clostridium difficile-associated disease. Gastroenterol Endosc News Speed 5:35–40

18. Adams D, Mercer W. Fulminant Clostridium difficile colitis. Curr Opin Crit Care. 2007;13:450–455. doi: 10.1097/MCC.0b013e3282638879. 

19. Wanahita A, Goldsmith A, Marino J, et al. Clostridium difficile infection in patients with unexplained leukocytosis. Am J Med. 2003;115:543–546. doi: 10.1016/S0002-9343(03)00420-0.

20. Riegler M, Sedivy R, Pothoulakis C, et al. Clostridium difficile toxin B is more potent than toxin A in damaging human colonic epithelium in vitro. J Clin Invest. 1995;95:2004–2011. doi: 10.1172/JCI117885.

21. Boland GW, Lee MJ, Cats AM, Gaa JA, Saini S, Mueller PR. Antibiotic-induced diarrhea: specificity of abdominal CT for the diagnosis of Clostridium difficile disease. Radiology 1994; 191: 103-106 [PMID: 8134552]

22. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 1997; 92: 739-750 [PMID: 9149180]

23. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334-339 [PMID: 11821511 DOI: 10.1056/NEJMcp011603]

24. Olson MM, Shanholtzer CJ, Lee JT, Gerding DN. Ten years of prospective Clostridium difficile-associated disease surveillance and treatment at the Minneapolis VA Medical Center, 1982-1991. Infect Control Hosp Epidemiol 1994; 15: 371-381 [PMID: 7632199]

25. Tedesco FJ, Corless JK, Brownstein RE. Rectal sparing in antibiotic-associated pseudomembranous colitis: a prospective study. Gastroenterology 1982; 83: 1259-1260 [PMID: 7129030]

26. Sumner HW, Tedesco FJ. Rectal biopsy in clindamycinassociated colitis. An analysis of 23 cases. Arch Pathol 1975; 99: 237-241 [PMID: 1131112]

27. Curry S. Clostridium difficile. Clin Lab Med 2010; 30: 329-342 [PMID: 20513554 DOI: 10.1016/j.cll.2010.04.001]

28. Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Asymptomatic carriage of Clostridium difficile and serum levels of IgG antibody against toxin A. N Engl J Med 2000; 342: 390-397 [PMID: 10666429 DOI: 10.1056/NEJM200002103420604]

29. Bartlett JG, Gerding DN. Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008; 46 Suppl 1: S12-S18 [PMID: 18177217 DOI: 10.1086/521863]

30. American Society for Microbiology. A practical guidance document for the laboratory detection of toxigenic Clostridium difficile, September 21, 2010. Available from: URL: http//www.alere.com/content/dam/alere/docs/guidelines/2010_ASM_guidelines_dated_9.21.10.pdf

31. Ticehurst JR, Aird DZ, Dam LM, Borek AP, Hargrove JT, Carroll KC. Effective detection of toxigenic Clostridium difficile by a two-step algorithm including tests for antigen and cytotoxin. J Clin Microbiol 2006; 44: 1145-1149 [PMID: 16517916 DOI: 10.1128/JCM.44.3.1145-1149.2006]

32. Wilkins TD, Lyerly DM. Clostridium difficile testing: after 20 years, still challenging. J Clin Microbiol 2003; 41: 531-534 [PMID: 12574241 DOI: 10.1128/JCM.41.2.531-534.2003]

33. Peterson LR, Robicsek A. Does my patient have Clostridium difficile infection? Ann Intern Med 2009; 151: 176-179 [PMID: 19652187 DOI: 10.7326/0003-4819-151-3-200908040-00005]

34. Goldenberg SD, Cliff PR, Smith S, Milner M, French GL. Two-step glutamate dehydrogenase antigen real-time polymerase chain reaction assay for detection of toxigenic Clostridium difficile. J Hosp Infect 2010; 74: 48-54 [PMID: 19900734 DOI: 10.1016/j.jhin.2009.08.014]

35. Kvach EJ, Ferguson D, Riska PF, Landry ML. Comparison of BD GeneOhm Cdiff real-time PCR assay with a two-step algorithm and a toxin A/B enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of toxigenic Clostridium difficile infection. J Clin Microbiol 2010; 48: 109-114 [PMID: 19864479 DOI: 10.1128/JCM.01630-09]

36. Sethi AK, Al-Nassir WN, Nerandzic MM, Bobulsky GS, Donskey CJ. Persistence of skin contamination and environmental shedding of Clostridium difficile during and after treatment of C. difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31: 21-27 [PMID: 19929371 DOI: 10.1086/649016]

37. Larson AM, Fung AM, Fang FC. Evaluation of tcdB realtime PCR in a three-step diagnostic algorithm for detection of toxigenic Clostridium difficile. J Clin Microbiol 2010; 48: 124-130 [PMID: 19923482 DOI: 10.1128/JCM.00734-09]

38. Hensgens MP, Goorhuis A, Dekkers OM, Kuijper EJ. Time interval of increased risk for Clostridium difficile infection after exposure to antibiotics. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 742-748 [PMID: 22146873 DOI: 10.1093/jac/dkr508]

39. Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, Teasley LR, Gebhard RL, Schwartz ML, Lee JT Jr. Clostridium difficile -associated diarrhea and colitis in adults. Arch Intern Med 1986; 146: 95-100 [DOI: 10.1001/archinte.1986.00360130117016]

40. Brown E, Talbot GH, Axelrod P, Provencher M, Hoegg C. Risk factors for Clostridium difficile toxin-associated diarrhea. Infect Control Hosp Epidemiol 1990; 11: 283-290 [DOI: 10.1086/646173]

41. Anand A, Glatt AE. Clostridium difficile infection associated with antineoplastic chemotherapy: a review. Clin Infect Dis 1993; 17: 109-113 [PMID: 8353229 DOI: 10.1093/clinids/17.1.109]

42. Riddle DJ, Dubberke ER. Clostridium difficile infection in solid organ transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant 2008; 13: 592-600 [PMID: 19060548 DOI: 10.1097/ MOT.0b013e3283186b51]

43. Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile infection. Annu Rev Med 1998; 49: 375-390 [PMID: 9509270 DOI: 10.1146/annurev.med.49.1.375

44. McFarland LV, Surawicz CM, Stamm WE. Risk factors for Clostridium difficile carriage and C. difficile-associated diarrhea in a cohort of hospitalized patients. J Infect Dis 1990; 162: 678-684 [PMID: 2387993 DOI: 10.1093/infdis/162.3.678]

45. Bliss DZ, Johnson S, Savik K, Clabots CR, Willard K, Gerding DN. Acquisition of Clostridium difficile and Clostridium difficile-associated diarrhea in hospitalized patients receiving tube feeding. Ann Intern Med 1998; 129: 1012-1019 [PMID: 9867755 DOI: 10.7326/0003-4819-129-12-19981215000004]

46. Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, Ehrinpreis MN. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1001-1010 [PMID: 22710578 DOI: 10.1038/ajg.2012.179]

47. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2047-2056; quiz 2057 [PMID: 17509031 DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01275.x]

48. McDonald LC, Lessa F, Sievert D, Wise M, Herrera R, Gould C, Malpiedi P, Dudeck M, Srinivasan A, Fridkin S, Cardo D. Vital signs: preventing Clostridium difficile infections. MMWR 2012; 61: 157-162

49. Teasley DG, Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, Gebhard RL, Schwartz MJ, Lee JT. Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficileassociated diarrhoea and colitis. Lancet 1983; 2: 1043-1046 [PMID: 6138597 DOI: 10.1016/S0140-6736(83)91036-X]

50. Wenisch C, Parschalk B, Hasenhündl M, Hirschl AM, Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1996; 22: 813-818 [PMID: 8722937 DOI: 10.1093/clinids/22.5.813]

51. Rubin DT, Sohi S, Glathar M, Thomas T, Yadron N, Surma BL. Rifaximin Is Effective for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea: Results of an Open-Label Pilot Study. Gastroenterol Res Pract 2011; 2011: 106978 [PMID: 22114587 DOI: 10.1155/2011/106978]

52. Boero M, Berti E, Morgando A, Verme G. Treatment of colitis caused by Clostridium difficile: results of a randomized open study of rifaximin vs. vancomycin. Microbiologia Medica 1990; 5: 74-77

53. Lipsett PA, Samantaray DK, Tam ML, Bartlett JG, Lillemoe KD. Pseudomembranous colitis: a surgical disease? Surgery 1994; 116: 491-496 [PMID: 8079179]

54. Synnott K, Mealy K, Merry C, Kyne L, Keane C, Quill R. Timing of surgery for fulminating pseudomembranous colitis. Br J Surg 1998; 85: 229-231 [PMID: 9501823 DOI: 10.1046/ j.1365-2168.1998.00519.x]

55. Butala P, Divino CM. Surgical aspects of fulminant Clostridium difficile colitis. Am J Surg 2010; 200: 131-135 [PMID: 20409527 DOI: 10.1016/j.amjsurg.2009.07.040]

[#]26. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH, et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet. 2011;377:63–73. [PubMed]

1. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med. 1994;330:257–262.[PubMed]

10. Brown E, Talbot GH, Axelrod P, Provencher M, Hoegg C. Risk factors for Clostridium difficile toxin-associated diarrhea. Infect Control Hosp Epidemiol. 1990;11:283–290. [PubMed]

1. McFarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, Stamm WE. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 1989;320:204–210. [PubMed]

Kent KC, Rubin MS, Wroblewski L, Hanff PA, Silen W (1998) The impact of Clostridium Difficile on a surgical service: a prospective study of 374 patients.Ann Surg 227: 296-301.

Damle RN, Cherng NB, Flahive JM, Davids JS, Maykel JA, et al. (2014) Clostridium Difficile Infection After Colorectal Surgery: A Rare but Costly Complication.J GastrointestSurg 18: 1804-1811.

Kim MJ, Kim BS, Kwon JW, Ahn SE, Lee SS, et al. (2012) Risk factors for the development of Clostridium Difficile colitis in a surgical ward.J Korean SurgSoc 83: 14-20.

Zerey M, Paton BL, Lincourt AE, Gersin KS, Kercher KW, et al. (2007) The burden of Clostridium Difficile in surgical patients in the United States.Surg Infect (Larchmt) 8: 557-566.

Rodrigues MA, Brady RR, Rodrigues J, Graham C, Gibb AP (2010) Clostridium Difficile infection in general surgery patients; identification of high-risk populations.Int J Surg 8: 368-372.

Yeom CH, Cho MM, Baek SK, Bae OS (2010) Risk Factors for the Development of Clostridium difficile-associated Colitis after Colorectal Cancer Surgery.J Korean SocColoproctol 26: 329-333.

Yasunaga H, Horiguchi H, Hashimoto H, Matsuda S, Fushimi K (2012) The burden of Clostridium difficile-associated disease following digestive tract surgery in Japan.J Hosp Infect 82: 175-180.

x. Chang Ho Yeom, Min Mi Cho, Seong Kyu Baek,corresponding author and Ok Suk Bae . Risk Factors for the Development of Clostridium difficile-associated Colitis after Colorectal Cancer Surgery

6.Krapohl GL, Morris AM, Cai S, Englesbe MJ, Aronoff DM, et al. (2013) Preoperative risk factors for postoperative Clostridium Difficile infection in colectomy patients.Am J Surg 205: 343-347.

10. Damle RN, Cherng NB, Flahive JM, Davids JS, Maykel JA, et al. (2014) Clostridium Difficile Infection After Colorectal Surgery: A Rare but Costly Complication.J GastrointestSurg 18: 1804-1811.

13. Rodrigues MA, Brady RR, Rodrigues J, Graham C, Gibb AP (2010) Clostridium Difficile infection in general surgery patients; identification of high-risk populations.Int J Surg 8: 368-372.

15. Yasunaga H, Horiguchi H, Hashimoto H, Matsuda S, Fushimi K (2012) The burden of Clostridium difficile-associated disease following digestive tract surgery in Japan.J Hosp Infect 82: 175-180.

27.Vesta KS, Wells PG, Gentry CA, Stipek WJ. Specific risk factors for Clostridium difficile-associated diarrhea: a prospective, multicenter, case control evaluation. Am J Infect Control. 2005;33:469–472. [PubMed]

20  Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med. 1994;330:257–262.[PubMed]

23. Owens RC, Jr, Donskey CJ, Gaynes RP, Loo VG, Muto CA. Antimicrobial-associated risk factors for Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2008;46(Suppl 1):S19–S31. [PubMed]

24. McFarland LV, Clarridge JE, Beneda HW, Raugi GJ. Fluoroquinolone use and risk factors for Clostridium difficile-associated disease within a Veterans Administration health care system. Clin Infect Dis. 2007;45:1141–1151. [PubMed]