Factori Predictivi Pentru Conversia Precoce la Insulinoterapie în Diabetul Zaharat Tip 2

Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Factori predictivi pentru conversia precoce la insulinoterapie în diabetul zaharat tip 2

Îndrumător:

Asist. Univ. Dr. Georgeta INCEU

Absolvent:

Ancuța-Mariana NEMEȘ

2016

Partea generală

Definiție

Diabetul zaharat este o afecțiune complexă, cronică, ce se caracterizează prin hiperglicemie (1). Acest dezechilibru al metabolismului glucidic poate fi explicat prin: reducerea secreției de insulină, scăderea utilizării glucozei și creșterea producției de glucoză (2). Este o problemă de sănătate publică. Un element ce trebuie avut în vedere este prevenirea complicațiilor, ele se asociază cu moartea prematură și dizabilitatea (3). Diabetul zaharat este o cauză frecventă pentru insuficiența renală cronică și orbire la adult (2).

Epidemiologie

Asistăm la o creștere a prevalenței diabetului zaharat. Amplitudinea acestei creșteri se deduce urmărind numărul cazurilor în timp: aproximativ 30 de milioane în anul 1985, 177 de milioane în 2000 (4). În anul 2015 vorbim de 415 milioane de cazuri la adulți și se estimează că până în anul 2040 numărul acestora va ajunge la 642 de milioane.(5) Frecvența tot mai mare a obezității și scăderea nivelului de activitat efizică sunt explicația pentru creșterea mai importantă a numărului de cazuri înregistrată de diabetul zaharat tip 2 (DZ tip 2) comparativ cu tipul 1 (4). Prevalența diabetului zaharat crește semnificativ după vârsta de 50 de ani. Europa ocupă locul I în clasificarea regiunilor după numărul de cazuri cu DZ tip 1 la copii. În România prevalența diabetului în 2015 a fost 10,6%. Se presupune că în prezent 193 de milioane de persoane cu diabet sunt nediagnosticate, altfel spus unu din doi pacienți nu este diagnosticat (5). Această afecțiune este o cauză majoră de mortalitate, la fiecare 6 secunde o persoană moare ca urmare a acestei boli, astfel în 2015 s-au înregistrat 5 milioane de decese (5). Asociază scăderea calității vieții și reducerea speranței de viața cu până la 10 ani (6).

Diagnostic și clasificare

În funcție de circumstanțele stabilirii diagnosticului putem împarți pacienții în următoarele categorii: persoane cu risc scăzut diagnosticați cu ocazia unor analize uzuale, pacienți simptomatici și pacienți cu risc înalt unde testarea este consecința suspiciunii. Pentru diagnosticul diabetului zaharat putem determina hemoglobina glicată (HbA1c) sau glicemia plasmatică. Determinarea hemoglobinei glicate prezintă avantaje și dezavantaje față de măsurarea glicemiei. Dintre avantaje amintim confortul pacientului, nu necesită post și este mai puțin influențată, valoarea glicemiei putând fi modificată ca urmare a stresului existent în momentul examinării sau datorită altor afecțiuni asociate, dar limitate ca și durată sau gravitate. Dintre dezavantaje amintim costul mai ridicat și disponibilitatea mai redusă (1). Hemoglobina glicată poate fi utilizată atât în stabilirea diagnosticului cât și în urmărirea răspunsului la tratament. Aceasta reflectă o medie a valorilor glicemiei în ultimele 2-3 luni. Trebuie avute în vedere situațiile când se obțin valori fals scăzute, ca urmare a scăderii duratei de viață a hematiilor, anemie hemolitică, anumite hemoglobinopatii, tratamentul cu eritropoetină, boala cronică de rinichi, hemodializa, sarcina. În cazul unei transfuzii valoarea va fi influențată de hemoglobina glicată a donorului. S-au observat variații în funcție de etnie. Există situații când se obțin valori fals crescute: anemia aplastică, splenectomie. Dozele mari de aspirină (500mg/zi) au fost asociate cu valori fals crescute ale HbA1c, explicația constă în faptul că aspirina determină acetilarea hemoglobinei, iar anumite teste de determinare nu fac diferența între hemoglobina glicată și cea acetilată (7).

Nu se știe în ce măsură criteriul hemoglobinei glicate poate fi utilizat pentru stabilirea diagnosticului la copii și adolescenți, având în vedere lipsa studiilor pe această categorie de populație.

Criteriile pentru diagnosticul diabetului conform ADA (American Diabetes Association) 2015:

Hemoglobina glicată mai mare de 6,5% sau

Glicemia bazală mai mare de 126 mg/dL (7.0 mmol/L), este necesară absența aportului caloric în ultimele cel puțin 8 ore sau

Glicemia la 2 ore mai mare de 200 mg/dL (11.1 mmol/L) în cadrul testului de toleranță la glucoză orală sau

Prezența simptomelor clasice de hiperglicemie și o glicemie, indiferent de moment, mai mare de 200 mg/dL (11.1 mmol/L)

Dacă în primele trei situații valorile nu sunt sugestiv patologice este nevoie de o nouă determinare. Dacă doua teste diferite sunt peste valoarea prag se confirmă diagnosticul, daca există însă discordanța între cele doua cel care depășește valoarea prag va fi repetat (1).

Clasificare

Având ca și criteriu de clasificare etiologia, distingem urmatoarele categorii:

1)- tipul 1, are loc distrugerea celulelor beta pancreatice

În funcție de posibilitatea demonstrării caracterului autoimun al distrucției identificăm doua tipuri: autoimun, când putem pune în evidență anticorpi specifici și idiopatic, în caz contrar.

2)- tipul 2, când cele doua mecanisme, scăderea secreției de insulină și insulino-rezistența se combină

3)- tipuri specifice de diabet 4)-diabetul gestațional, apare prima dată în sarcină (8)

În categoria tipuri specifice de diabet este inclus diabetul produs prin:

-defecte genetice ale celulelor beta, -defecte genetice ale acțiunii insulinei, -pancreatopatii exocrine: pancreatite, pancreatectomii, neoplasm -endocrinopatii: Sdr. Cushing,feocromocitom, acromegalia, hipertiroidism -medicamente, administratrea de: glucocorticoizi, tiazide, antipsihotice, poate induce diabet zaharat -substanțe chimice: acid nicotinic -infecții: rubeola congenitală, virusul citomegalic, -sindroame genetice rare (2).

Dintre sindroamele genetice asociate cu DZ amintim: Sindromul Down, Sindromul Klinefelter, Turner, Prader-Willi. O clasificare mai veche și care astăzi nu se mai folosește distingea doua categorii: diabet zaharat non-insulino-dependent și diabet zaharat insulino-dependent. Astfel diabetul autoimun latent al adultului, într-o primă etapă facea parte din prima categorie, urmând ca în evoluție să-și schimbe încadrarea (8).

Etiologie și patogeneza

Diabetul zaharat tip 1

Elementul central în diabetul zaharat tip 1 este distrucția celulelor beta pancreatice, indiferent că vorbim de forma autoimună sau cea idiopatică (<10% din cazuri). Distrucția autoimună, se presupune că apare la persoanele cu susceptibilitate genetică în urma expunerii la anumiți factori de mediu. Are loc o interacțiune între: genele de susceptibilitate, autoantigene și factorii de mediu. Majoritatea genelor susceptibile aparțin complexului major de histocompatibilitate: HLA-DR3, DQB1*0201 și HLA-DR4, DQB1*0302, alte gene ar fi cele implicate în producția de insulină. Prezența acestora este o explicație pentru prevalența diferită între grupuri de populație. Autoantigenele sunt: insulina, decarboxilaza acidului glutamic, phogrina (proteină din granulele secretoare ale insulinei), proteine din celulele beta pancreatice (9). Grupurile de populație care au migrat în zone cu incidența mai mare a DZ tip 1, au adoptat noua incidență, ceea ce întărește ideea implicării factorilor de mediu în patogeneză (10). Alte elemente implicate: virusuri (coxsackie, rubeolei, citomegalic, Epstein Barr), acestea pot acționa direct prin infecția celulei sau indirect prin expunerea de autoantigene, activarea limfocitelor, mimetism molecular sau alte mecanisme. A fost observată asocierea dintre diabet și proteinele din laptele de vacă în alimentația sugarilor, consumul de apă cu nivel crescut de nitrați și deficitul de vitamina D la aceștia. Nu se cunoaște explicația referitoare la modalitatea prin care acestea influențează patogeneza (9). Distrucția celulelor beta are loc mai frecvent în sezonul rece (10). Moartea celulelor are la bază următoarele mecanisme: formare de specii reactive ale oxigenului, apoptoza, citotoxicitate, implicarea limfocitelor T (4). Din momentul debutului distrucției celulelor beta pancreatice și până când concentrația de insulină devine insuficientă pentru controlul glicemiei pot trece luni, chiar ani. Cel mai frecvent acest tip de diabet este diagnosticat în copilărie și adolescență.(9) La persoanele cu DZ tip 1 recent diagnosticate s-au identificat celule inflamatorii cronice, limfocite T, macrofage, la nivelul insulelor pancreatice, proces numit insulită (11). Pe măsură ce procesul de distrucție a celulelor beta pancreatice evoluează , inflamația se reduce, până la dispariție, insulele se atrofiază și cei mai multi markeri imunologici nu mai pot fi puși în evidență (4). Identificarea anticorpilor anticelulă insulară, ce pot fi prezenți cu luni, ani înainte de diagnostic, nu ne permite să afirmăm că persoana respectivă va deveni diabetică, nu toți progresează spre diabet (11). Declinul celulelor beta pancreatice ar putea fi încetinit cu ajutorul medicației imunosupresoare, dar cunoștințele despre o astfel de intervenție sunt limitate (4). La acești pacienți putem întâlni în antecedente sau diagnostica ulterior și alte boli autoimune: Boala Addison, vitiligo, anemia pernicioasă, asocierile fiind frecvente (11).

Diabetul zaharat tip 2

Considerat o afecțiune poligenică și multifactorială (4) patogeneza este complexă (9).

Apariția diabetului zaharat tip 2 implică doua condiții: rezistența periferică la insulină și secreția inadecvată a acesteia pentru menținerea între limite normale a valorilor glicemiei (4).

Dintre factorii de risc amintim: vârsta înaintată, dieta bogată în grăsimi, sedentarismul. Există o legatură între DZ tip 2 și obezitate, hipertensiunea arterială, dislipidemie (12). Se estimeaza că în populația generală o treime din cazurile noi de diabet pot fi atribuite obezității (13). Țesutul adipos este o cauză pentru apariția rezistentei la insulină și pentru nivelurile ridicate de acizi grași liberi din plasmă (4).

În vedere susținerii rolului componentei genetice în patogeneză, au fost aduse următoarele argumente: prevalența mai mare în anumite grupuri populaționale și anume rudele pacienților (9), rezistența periferică la insulină ce a fost observată și la persoane non-diabetice, care aveau rude de gradul I, diagnosticate cu DZ tip 2 (4). Concordanța la gemenii monozigoți este de aproape 100% și de aproximativ 25% la cei cu antecedente heredo-colaterale de DZ. Recent au fost identificate gene, care sunt asociate cu un risc mare de a dezvolta diabet zaharat tip 2: TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1 si HHEX (12).

În primele etape ale bolii pancreasul încearcă să compenseze rezistența periferică la insulină prin creșterea secreției acesteia (4). Așadar etapa se caracterizează prin hiperinsulinism (9). Paralelismul dintre creșterea rezistenței la insulină și hipersecreția celulelor beta pancreatice poate fi menținut o perioadă limitată de timp, dupa care apare diabetul (4). Dintre rolurile insulinei amintim inhibiția lipolizei la nivelul țesutului adipos, preluarea glucozei la nivelulu muschiului scheletic și inhibiția producției de glucoză în ficat (14). Prin urmare scăderea eficienței acțiunii insulinei este urmată de hiperglicemie (4). Aceasta la rândul său poate să afecteze secreția de insulină pentru că nivelele înalte de glucoză desensibilizează celulele beta și determină disfuncția acestora (glucotoxicitate) (9). Funcția celulelor beta este afectată și de nivelul crescut de acizi grași liberi (lipotoxicitate) (4). Un alt mecanism, pe lângă glucotoxicitate și lipotoxicitate, prin care se poate explica scăderea secreției de insulină de către celulele beta este reprezentat de depozitele de amiloid, peptid conținut în granulele de insulină. Studiile efectuate pe pacienți decedați au raportat cantități mari de amiloid la nivelul pancreasului (14).

Persoanele cu schizofrenie au prevalența mai mare și risc mai mare (de 2-5 ori) pentru DZ tip 2. Factorii de risc tradiționali, obezitate și stilul de viață sedentar, sunt prezenți la aceste persoane încă din stadiile incipiente ale bolii. Medicația antipsihotică crește riscul de DZ tip 2 direct prin afectarea sensibilității la insulină și indirect favorizând creșterea în greutate (13).

Modificările prezentate, de cele mai multe ori necesită perioade lungi de timp,ani (9).

Manifestările clinice

Diabetul zaharat tip 1

Simptomele sunt consecința hiperglicemiei și hipercetonemiei.

-poliuria ( hiperglicemia favorizează diureza osmotică prin care se pierd glucoză, apă și elecroliți)

-enurezisul nocturn, un simptom sugestiv pentru DZ tip 1, la copiii mici (15)

-polidipsie, polifagie, fatigabilitate (16)

– tulburări de vedere (vedere încețoșată)

-scădere în greutate, este datorată pierderii de apa și scăderii depozitelor de glicogen și trigliceride, a reducerii masei musculare

-hipotensiune posturală, consecință a hipovolemiei

-parestezii

-grețuri, vărsături

– alterarea stării de conștiență, apare când osmolaritatea plasmei este mai mare de 330 mOsm/kg

– respiratia Kussmaul, la pH mai mic sau egal cu 7,1

– colapsul circulator, la un pH de 7 sau mai mic când vasoconstricția compensatorie nu mai poate fi menținută (15)

Simptomatologia poate fi prezentă cu zile chiar săptămâni anterior prezentării la medic, dar debutul poate fi și brusc, având ca formă de manifestare cetoacidoza diabetică (16). În DZ tip 1 alterarea stării de conștiență este variabilă de la minimă, chiar absentă până la comă, diferența este dată de gradul de hiperosmolaritate (15).

Diabetul zaharat tip 2

DZ tip 2 poate evolua perioade lungi de timp asimptomatic, în această situație diagnosticul poate fi pus doar daca persoana este supusă unor examinări paraclinice, când se decelează hiperglicemie sau glucozurie. Altfel tabloul clinic la debut poate fi reprezentat de simptomatologia aparută în urma dezvoltării complicațiilor: tulburările de vedere datorate retinopatiei, durere la nivelul membrelor inferioare, infecții, consecințe a neuropatiei periferice.

Simptomele clasice: poliurie, polidipsie, tulburări de vedere, parestezii, fatigabilitate sunt acuzele pacienților cu un deficit mai important de insulină.

Semne:

-majoritatea sunt obezi sau supraponderali, țesutul adipos este distribuit predominant în partea superioară a corpului, obezitate de tip android,

-erupții xantomatoase (15)

-acanthosis nigricans

Semn asociat cu formele severe de rezistență la insulină, patogeneza nu este bine înțeleasă, este o hiperkeratoză insoțită sau nu de hiperpigmentare (17). Pacienții cu acanthosis nigricans prezintă risc pentru toate componentele sindromului metabolic, iar acesta creste de 3,5 ori riscul de a dezvolta diabet în următorii 5 ani (18).

Complicațiile diabetului zaharat

O clasificare posibilă a complicațiilor este cea care distinge două categorii: vasculare și non-vasculare. Complicațiile vasculare la rândul lor pot fi microvasculare: retinopatia, nefropatia și neuropatia si macrovasculare: cardiopatia ischemică, boala cerebrovasculară și arteriopatia periferică (2). S-a observat o rigiditate aortică semnificativ mai mare la pacienții diabetici (19). Dintre complicațiile non-vasculare amintim: cele gastrointestinale (gastropareza), genitourinare, leziuni cutanate, infecții, pierderea auzului (2).

În ultimii ani au fost efectuate studii pentru a evalua asocierea între diabet și declinul funcției cognitive, demența. Acestea au identificat diabetul zaharat ca și factor de risc pentru afectarea funcției cognitive. Asocierea este însă bidirecțională. DZ favorizează apariția demenței, iar aceasta prin controlul inadecvat al glicemiei favorizează complicațiile diabetului (20).

Complicațiile microvasculare sunt specifice diabetului zaharat, mecanismul apariției lor implică hiperglicemia cronică (2). Studiile efectuate până în prezent au demonstrat o corelație puternică între severitatea hiperglicemiei și complicațiile microvasculare (21). Rolul hipergllicemiei cronice în dezvoltarea complicațiilor macrovasculare reprezintă încă o temă de studiu, ele sunt prezente atât la diabetici cât și la persoanele sănătoase, cea care face diferența între cele doua categorii este frecvența, aceasta fiind mai mare în prima situație. Dintre ceilalți factorii de risc pentru complicații macrovasculare amintim: dislipidemia, hipertensiunea arterial (HTA), obezitatea, sedentarismul, fumatul (2). Un alt factor de risc independent pentru complicații, indiferent că vorbim de macrovasculare sau microvasculare este variabiliatea HbA1c, ce a fost definită ca modificările valorilor acesteia între determinări (22).

O problemă în rândul pacienților cu diabet este depresia, prezența semnelor de depresie este asociată cu un slab control al glicemiei și cu complicațiile, iar depresia afectează aproximativ 20-25% din pacienții cu DZ tip 2 (23).

Recomandările pentru întârzierea, prevenirea complicațiilor includ: menținerea în limite normale a glicemiei, tensiunii arteriale și a colesterolului (5). Nivelul colesterolului total este factor predictiv, pentru dezvoltarea nefropatiei (24). Progresia retinopatiei este influențată alături de HTA și hiperglicemie și de afectarea renală, nefropatie. Retinopatia reprezintă cauza principală pentru pierderea vederii la populația de vârstă mijlocie (2, 25). Neuropatia este consecința microangiopatiei și a stresului oxidativ. Pacienții se pot prezenta cu durere, parestezii, pierderea sensibilității (26), iar cea mai frecventă formă de manifestare este polineuropatia distală simetrică (2). Consecința severă este amputația, ea fiind necesară uneori datorită infecțiilor ce apar la acești pacienți (5).

Complicații acute:

-chirurgicale: gangrena diabetică, hemoragie vitreană

-medicale: cetoacidoza diabetică severă, coma hiperosmolară, acidoza lactică, coma hipoglicemică (27)

În cazul femeilor însărcinate, controlul glicemiei este și mai important, datorită consecințelor asupra fătului, expunerea intrauterină, la hiperglicemie este asociată cu un risc ridicat pentru dezvoltarea diabetului în viitor (5).

Managementul diabetului zaharat

Managementul diabetului zaharat are în structura sa trei piloni principali: dieta, activitatea fizică și farmacoterapia (28).

1) Dieta

Prin adoptarea unor diete ce respectă principiile unei alimentații sănătoase se urmărește: menținerea în limitele țintelor terapeutice a valorilor pentru glicemie, tensiunea arterială și lipide, obținerea greutății ideale și evitarea unei noi creșteri în greutate (1), iar în ceea ce privește complicațiile obiectivul este împiedicarea apariției lor sau măcar întarzierea acestora și tratarea în cazul dezvoltării (29). Dieta trebuie adaptată pentru fiecare pacient în parte (1).

Sursele de carbohidrați ar trebui să fie reprezentate predominant de: legume, cereale integrale, fructe și evitate pe cât posibil acele produse ce conțin și grăsimi, zahăr, sodiu (30). Recomandările ghidurilor pentru aportul de grăsimi saturate, colesterol și grăsimi trans sunt aceleași ca și pentru populația generală (1). Când discutăm de proporția de grăsimi trebuie avută în vedere calitatea acestora, cantitatea nefiind la fel de importantă, se recomandă grăsimi mononesaturate și polinesaturate (30).

S-a observat că dieta mediteraneană la pacienții cu DZ tip 2 a fost însotită de o îmbunătățire a controlului glicemic și lipidic (1). Dieta mediteraneană presupune consum zilnic de legume, fructe, nuci, cereale integrale, consum săptămânal de pește, fructe de mare și carne de pasăre. Sursa cea mai importantă de grăsimi este uleiul de măsline, iar consumul de alcool este în cantitate moderată și acesta sub formă de vin (30).

2) Activitatea fizică

Două modalități, observate în studii, prin care putem încetini progresia DZ tip 2 sunt: creșterea activității fizice și scăderea în greutate (31). Importanța unei activități fizice regulate la acești pacienții este susținută de efectele sale: îmbunătățirea controlului glicemic, reducerea factorilor de risc cardiovascular și nu în ultimul rând contribuția la scăderea în greutate. Pentru adulți se recomandă 150minute/săptămână activitate fizică de intensitate moderată sau 75 minute/săptămână activitate fizică intensă existând și varianta combinării celor doua tipuri de exerciții. Când acești parametrii nu pot fi respectați, de exemplu la unii pacienții peste 65 de ani, ei vor fi încurajați să desfășoare activitatea fizică de care sunt capabili. Pacienții cu neuropatie vegetativă severă, retinopatie proliferativă instabilă sau neuropatie periferică pot avea contraindicații pentru anumite exerciții. Exercițiile ce presupun contracții puternice ale mușchilor scheletali pot fi urmate de hemoragie vitreană sau dezlipire de retină la persoanele cu retinopatie diabetică proliferativă sau severă neproliferativă, iar la cele cu neuropatie periferică riscul este de ulcerații și infecții.(1)

3) Farmacoterapia

Dintre elementele ce trebuie avute în vedere când stabilim obiectivele farmacoterapiei amintim: durata diabetului, vârsta/ speranța de viață, afecțiunile asociate, complicațiile microvasculare, episoadele hipoglicemice.

Recomandările ADA pentru valorile glicemiei și ale HbA1c pentru adulți sunt reprezentate în tabelul 1. (1)

Tabelul 1. Recomandările ADA pentru glicemie și HbA1c la adulți

HbA1c=hemoglobina glicată; glicemia postprandială se va determina la 1-2 h dupa consumul de alimente (1)

Tipuri de insulină:

-Analogi cu acțiune rapidă:

Lispro, Aspart, Glulisine;

-Cu acțiune scurtă (regular)

Humulin R;

-Cu acțiune intermediară (NPH)

Humulin N;

-Analogi de insulină bazală (cu acțiune lungă)

Glargine, Detemir, Degludec (32).

Debutul acțiunii, durata precum și momentul acțiunii maxime pentru aceste tipuri de insulină sunt descrise în tabelul 2, iar evoluția în timp a concentrației se poate observa în figura 1.

Tabelul 2. Descrierea acțiunii insulinelor (33)

Figura 1. Modificarea în timp a concentrației insulinelor (34)

Diabetul zaharat tip 1

În ceea ce privește tratamentul diabetului zaharat tip 1, ADA subliniază următoarele aspecte:

-utilizarea de insulină bazală și prandială, administrate sub forma injecțiilor multiple, o alternativă la această modalitate de administrare este administrarea subcutanată continuă de insulină (pompa de insulină),

-pacientul ar trebui să-si adapteze cantitatea de insulină prandială, iar elementele pe baza cărora se stabilește aceasta sunt: consumul de carbohidrați, glicemia bazală și activitatea fizică anticipată,

-preferința pentru analogii de insulină,

-importanța utilizării unui senzor ce permite identificarea unei valori glicemice la care administrarea de insulina să se oprească în vederea evitării hipoglicemiilor (nocturne, necunoscute)

Pramilide este un analog de amilin ce poate fi administrat la adulții cu DZ tip 1 și care permite o scădere a dozei de insulină. (1)

Diabetul zaharat tip 2

Când stabilim farmacoterapia pacienților cu DZ tip 2 pe langă eficacitatea agentului hipoglicemiant în scăderea glicemiei și efectele secundare trebuie să ținem cont și de orarul administrării, necesitatea monitorizării glicemiei și pentru că pacientul este cel mai afectat de necesitatea terapiei este recomandat ca și el să participe la această decizie (32).

Clasele de medicamente disponibile:

-sulfonilureicele

-meglitinidele

-biguanidele

-tiazolidindionele

-inhibitorii de alfa-glucozidaza

-incretinele

-blocanții sistemului endocanabinoid (35)

Monoterapia este reprezentată de cele mai multe ori de metformin, el nu mai poate fi administrat atunci când Rata de filtrare glomerulară (RFG)< 30mL/min/1,73 cm2. Imposibilitatea administrării metforminului (este contraindicat sau nu poate fi tolerat) impune utilizarea unui agent de linia a doua.

Terapia cu un singur agent hipoglicemiant, metformin, este urmată timp de 3 luni, aceasta se consideră eficientă dacă s-a obținut valoarea dorită pentru HbA1c, altfel după 3 luni metforminul se va asocia cu unul din următoarele: sulfonilureice, tiazolidindione, inhibitori dipeptidil-peptidazei-4 ( inhibitori DPP-4), inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (inhibitori SGLT2), analogi de GLP-1( glucagon-like peptide-1) sau insulină bazală, tot pentru o perioadă de 3 luni, la sfârșitul căreia se va face o nouă determinare a HbA1c. Dacă nici dubla terapie nu-și dovedește eficiența se încearcă tripla terapie.

Tripla terapie se formează astfel:

-Metformin+sulfonilureice+ tiazolidindione/ inhibitor de DPP-4 / inhibitor de SGLT2 /analogi de GLP-1/ insulină bazală

-Metformin+tiazolidindione+ sulfonilureice/inhibitor de DPP-4 / inhibitor de SGLT2/ analogi de GLP-1/ insulină bazală

-Metformin+ inhibitor de DPP-4 +sulfonilureice/ tiazolidindione/ inhibitor de SGLT2 / insulină bazală

-Metformin+ inhibitor de SGLT2 + sulfonilureice/ tiazolidindione/ +inhibitor de DPP-4 / insulină bazală

-Metformin+ analogi de GLP-1 + sulfonilureice/ tiazolidindione/ insulină bazală

-Metformin+insulină bazală+ tiazolidindione/ inhibitor de DPP-4 / inhibitor de SGLT2 inhibitor/ analogi de GLP-1

Utilizarea în combinație a trei medicamente antihiperglicemiante orale nu este echivalentă cu un control bun al glicemiei în anumite situații, de aceea trebuie avută în vedere și terapia injectabilă. Eșecul terapiei intensive, reflectat printr-o valoare a HbA1c peste cea normală ar trebui să fie urmat de inițierea insulinoterapiei (32).

Insulina în diabetul zaharat tip 2

O hiperglicemie importantă va avea ca primă opțiune de tratament insulina, aceasta fiind considerată cea mai eficientă terapie în astfel de situații (36). Obiectivul principal al insulinei este un control glicemic cât mai bun fără episoade de hipoglicemie și fără creștere în greutate (37).

Indicațiile insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2

-utilizarea de agenți orali hipoglicemianți în combinație, nu a reușit obținerea nivelului dorit al glicemiei;

– evenimente intercurente exemplu: traumatisme acute, infecții sau alte stresuri, urmate de decompensare, lipsa aderenței la tratament;

-managementul perioperator;

-sarcina, lactația;

-hepatopatii (alaninaminotransferaza >3 x valoarea normală), nefropatii (clearance-ul creatininei <60 ml/min/1,73 m2);

-alergia la medicația orală;

-urmatoarele determinări obținute la momentul diagnosticului: glicemia bazală >250 mg/dL sau >300 mg/dL în orice moment al zilei; HbA1c ≥9%;

-infarctul miocardic acut, insuficiența cardiacă NYHA III, IV (33,38)

În diabetul zaharat tip 2 se incepe cu 10 U de insulină bazală pe zi sau cu 0,1-0,2 U/kg/zi, alegerea va fi în funcție de nivelul hiperglicemiei. Poate să fie prescrisă în asociere cu Metformin sau cu un alt agent non-insulinic. Dozele se ajustează cu 10-15% sau 2-4 U o dată sau de două ori pe săptămână pentru a ajunge la glicemia bazală țintă. În caz de hipoglicemie se identifică și înlătură cauza, iar doza va fi scăzută cu 4 U sau cu 10-20%.

Glicemia bazală normală și HbA1c crescută sub tratament cu insulină bazală ne sugerează variații mari ale glicemiei postrandiale. Pentru a preveni aceste variații, folosind insulina avem următoarele opțiuni:

Adăugăm o injecție cu insulină rapidă (inaintea mesei responsabile de cea mai mare variație a glicemiei postprandiale)

O altă opțiune este trecerea de la insulină bazală la insulina premixată cu administrare de două ori pe zi

Insulina bazală ar putea fi combinată și cu analogii de GLP-1 în încercarea corectării valorilor HbA1c consecință a variațiilor glicemice postprandiale.

Cea mai complexă și puțin flexibilă strategie terapeutică este regimul bazal-bolus, ce presupune adăugarea a cel puțin două injecții cu insulina rapidă înaintea meselor.

Administrarea: multiple injecții de insulină pe zi se poate înlocui cu pompa de insulin (32).

În timp asistăm la o deteriorare de intensitate diferită a controlului glicemic la pacienții cu DZ tip 2 , problemă care până în prezent nu are o soluție, nicio schemă de tratament nu a reușit să mențină pe termen nelimitat o valoare normală a glicemiei (39). Intervalul de timp de la debutul tratamentului cu antidiabetice orale și până la inițierea insulinoterapiei diferă de la un pacient la altul. În incercarea de a identifica acei factori care posibil să influenteze acest interval au fost efectuate mai multe studii. Astfel s-a observat ca antidiabeticele orale diferă între ele în ceea ce privește durata de administrare până la necesitatea insulinoterapiei, în Statele Unite ale Americii pacienții cărora le-au fost prescrise sulfonilureice aveau o probabilitate mai mare de a progresa spre tratament cu insulina, comparativ cu cei tratați cu metformin și/sau tiazolidindione. Explicația ar fi mecanismul de acțiune diferit și efectul lor asupra celulelor beta pancreatice, s-au avut în vedere datele demografice și afecțiunile asociate care ar fi putut accelera evoluția diabetului. Diferența dintre sulfonilureice și metformin a fost observată de asemenea în Canada și în unele țări europene, de exemplu în Germania tratamentul cu sulfonilureice a fost asociat cu un risc de trei ori mai mare pentru inițierea insulinoterapiei, față de tratamentul cu metformin, atunci când acestea au reprezentat prima opțiune de antidiabetic oral.(40)

Insulinoterapia inițiată precoce prezintă anumite avantaje, de subliniat este controlul mai bun al glicemiei, contribuind astfel la diminuarea glucotoxicității, reduce lipotoxicitatea (39). Insulina este introdusă în schema de tratament a pacienților cu DZ tip 2 după aproximativ 10 ani de evoluție a bolii, la valori ale HbA1c mai mari de 9% de cele mai multe ori, iar complicațiile sunt destul de frecvente intr-o astfel de populație.(41)

In literatură alături de antidiabeticele orale sunt amintiți și alți factori asociați cu progresia bolii și necesitatea insulinei și anume: datele demografice, la pacienții tineri boala avansează într-un ritm mai accelerat (40, 42), veniturile mai mici, la fel și valorile mari ale HbA1c în momentul diagnosticului, ultimul s-a dovedit a fi un important factor predictiv pentru conversia precoce (40, 43), valorile mari ale creatininei serice, prezeța comorbidităților ( exemple: depresia, dislipidemia) complicațiile micro și macrovasculare. La pacienții care au necesitat doze mari, tratamentul a fost inițiat cu cel putin doi agenți hipoglicemianți sau care au urmat tratament și pentru alte afecțiuni probabilitatea conversiei a fost influențată la fel s-a intamplat și în cazul pacienților care prezentau în antecedente istoric de spitalizare (40). Într-un studiu care s-a efectuat în Columbia, pacienții care au urmat în paralel tratament cu beta blocante, statine, nifedipină, amlodipină au necesitat inițierea insulinoterapiei mai repede decât ceilalți, acesta fiind încă un argument pentru importanța comedicației (44). Într-un alt studiu efectuat pe aproximativ 5000 de pacienți europeni care și-a propus să identifice factorii care accelerează deteriorarea controlului glicemic și implicit necesitatea insulinei, au fost analizate următoarele variabile: vârsta în mometul diagnosticului, anul în care a fost diagnosticat, sexul, indicele de masă corporală (IMC), statusul de fumător/nefumător, la acestea s-au adăugat HbA1c, HDL (High density lipoproteins), LDL(Low density lipoprotein), TG (trigliceride), ALT (alaninaminotransferaza), valorile pentru ultimii parametri au fost determinate în ultimele 12 luni, înainte de diagnostic sau imediat dupa stabilirea acestuia. Rezultatele au arătat că TG crescute, LDL crescut, ALT crescut și HDL scăzut sunt asociate cu inițierea precoce a insulinoterapiei, în ceea ce privește IMC-ul există o legătură între obezitate și timpul scurs până la necesitatea insulinei în schema de tratament, cea mai lentă evoluție au înregistrat-o pacienții care aveau IMC-ul între 24 kg/m2 și 26 kg/m2 s-a observat că un indice mai mic de 24 kg/m2 reprezintă un dezavantaj pentru pacienții incluși în studiu. Variabila, anul diagnosticului reflectă progresul în sfera modalităților de tratament, astfel pacienții recent diagnosticați, au menținut în limitele normale, valoarea glicemiei, cu agenți hipoglicemianți non-insulinici, o perioadă mai lungă de timp. Componenta genetică este responsabilă de o vârstă tânără la diagnostic, dar nu poate indica progresia bolii, putem vorbi astfel de doua categorii de gene: cele care conduc la apariția bolii și gene care influențează evoluția ei, neidentificându-se suprapuneri între cele doua categorii. Nu s-a observat o diferență statistic semnificativă între femei și bărbați sau între grupul de fumători și cel de nefumători, în populația inclusă în acest studiu (43).

Reacțiile adverse ale insulinei:

1). Hipoglicemia, este cea mai frecventă dintre reacțiile adverse, este însa mai bine controlată în DZ tip 2 comparativ cu DZ tip 1 (45);

Episodul de hipoglicemie este descris prin triada Whiple: glicemie scăzută, însoțită de simptome specifice hipoglicemiei (transpirații, tremor, senzație de foame, anxietate, tulburări de vedere, alterarea stării de conștiență până la comă), ce remit o dată cu creșterea glicemiei. Nu întotdeauna sunt prezente cele trei caracteristici, de aceea vorbim de hipoglicemii simptomatice și asimptomatice (33). Hipoglicemia este una din cauzele întârzierii inițierii insulinoterapiei la pacienții cu DZ tip 2 alături de percepția pacienților despre ace și teama ca nu-și vor putea integra planul de tratament în activitatea zilnică (33, 45).

2).Creșterea în greutate

În primul an de la introducerea insulinei s-a observat o creștere între 2,5 kg și 7,5 kg. Această modificare a greutății poate fi explicată prin: efectul anabolizant al insulinei (sinteza proteinelor musculare, lipogeneza), se stimulează reabsorbția sodiului și astfel favorizeză retenția de apă, aportul alimentar crescut, consumul de carbohidrați pentru prevenirea sau tratarea hipoglicemiilor ar putea fi o altă explicație pentru creșterea în greutate. Asocierea: insulină și metformin ar fi urmată de o creștere în greutate mai redusă sau cel putin așa sugerează anumite studii (45).

3). Alergia la insulină- foarte rară;

4). Tulburări de refracție- tranzitorii;

5). Lipodistrofiile localizate (33)

Partea specială

Introducere

Lucrarea a fost realizată în scop observațional asupra variabilelor care influențează conversia precoce la tratamentul cu insulină, în cazul pacienților cu DZ tip 2. Diabetul zaharat este o boală cu evoluție progresivă, această progresie este însă diferită de la un pacient la altul, iar într-o anumită etapă a evoluției, valoarea glicemiei nu mai poate fi menținută în intervalul considerat normal, deși se intervine prin modificarea stilului de viață, în combinație cu agenți hipoglicemianți non-insulinici, în această situație se recomandă inițierea insulinoterapiei (46), însă majoritatea pacienților au o reținere când se aduce în discuție tratamentul cu insulină, iar unii preferă să amâne acest moment și să rămână pe tratament cu antidiabetice orale, expunându-se la nivele mari ale glicemiei, deși li se explică riscurile la care se expun. Cunoscând factorii care favorizează progresia diabetului și implicit inițierea precoce a insulinoterapiei și mai important cunoscându-i pe aceia care pot fi modificați, putem interveni asupra lor și indirect creștem complianța pacienților, evităm expunerea prelungită la hiperglicemie și creștem calitatea vieții prin întârzierea apariției sau progresiei complicațiilor diabetului. Din studiile efectuate până în prezent știm că valorile mari pentru colesterol, LDL, TG, HbA1c, glicemie, creatinină, valoarea mică a HDL-colesterolului, prezența altor afecțiuni, a complicațiilor diabetului, a obezității sunt asociate cu inițierea precoce a insulinoterapiei. Prezența antecedentelor heredocolaterale de diabet a determinat debutul bolii la o vârsta mai tânără neidentificându-se o legătură și cu momentul inițierii insulinoterapiei. Posibila componentă genetică asociată cu conversia precoce la insulinoterapie rămâne o temă de studiu (43).

Obiectivele acestei lucrări sunt:

Evaluarea în lotul studiat a caracteristicilor demografice, antropometrice, a unor parametrii biochimici în momentul diagnosticului DZ;

Evaluarea frecvenței simptomatologiei specifice, la prima prezentare la medic;

Observarea prezenței complicațiilor diabetului, în momentul diagnosticului, a antecedentelor heredocolaterale de diabet precum și a frecvenței HTA;

Identificarea medicației non-insulinice prescrise anterior insulinoterapiei precum și a tipului de insulină prescrisă inițial;

Evaluarea unei posibile legături între variabilele studiate și inițierea precoce a insulinoterapiei în lotul studiat.

Material și metode

Am efectuat un studiu observațional, retrospectiv, în care au fost incluși 50 de pacienți, aflați în evidența Centrului de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice din Cluj-Napoca. Pacienții au fost selectați conform criteriilor de includere și excludere. Criteriile de includere în studiu:

pacienți cu DZ tip 2;

inițierea tratamentului cu insulină în primii cinci ani de la diagnostic.

Criteriile de excludere din studiu:

prezența afecțiunilor hepatice care impun insulinoterapia;

prezența afecțiunilor renale care impun tratamentul cu insulină;

insulinoterapia temporară.

Datele necesare studiului au fost selectate din fișele medicale din ambulator. Au fost introduse într-o foaie de lucru, apoi într-o bază de date a programului Excel 2010. Au fost analizate următoarele variabile:

vârsta (ani);

sex, mediul de proveniență(urban/rural);

greutatea ( kg), înălțimea (m), IMC(kg/m2), CA (circumferința abdominală)

IMC se obține ca raport între numărul kilogramelor și pătratul înălțimii măsurată în m ( 47). Organizația Mondială a Sănatății propune următoarea clasificare în funcție de IMC: Subpondere: IMC<18,5 kg/m2 Normopondere: IMC între 18.50 și 24.99 kg/m2 Suprapondere: IMC între 25.00 și 29.99 kg/m2 Obezitate: IMC ≥30.00 kg/m2; …………….obezitate grad I: IMC între 30.00 și 34.99 kg/m2 …………….obezitate grad II: IMC între 35.00 și 39.99 kg/m2 …………….obezitate grad III: IMC ≥40.00 kg/m2

Determinarea circumferinței abdominale se face la jumătatea distanței dintre creasta iliacă și marginea inferioară a ultimei coaste, iar diagnosticul de obezitate abdominală s-a stabilit atunci când CA≥94 la bărbati și CA≥80 la femei (48).

antecedente heredocolaterale de diabet (variabilă calitativă- două clase: da/nu)

colesterol (mg/dL), HDL-colesterol (mg/dL), TG (mg/dL)

Conform ADA hipertrigliceridemia a fost stabilită la valori mai mari de 150 mg/dL, iar valorile HDL-colesterolului au fost considerate scăzute atunci când HDL<40 mg/dL, la bărbați și HDL<50mg/dL în cazul femeilor. Pentru colesterol valoare normală s-a considerat <200mg/dL (49).

Creatinina (mg/dL)

S-a considerat valoarea normală pentru creatinină: 0.6-1.3 mg/dl (49).

Glicemia (mg/dL), HbA1c.

Obiectivele terapeutice sunt HbA1c<7% și glicemia postprandială <180 (mg/dL) (1).

Simptome debut, durata (numărul de ani de la stabilirea diagnosticului de diabet și până la inițierea insulinoterapiei)

În funcție de absența respestiv prezența simtomatologiei la debut, pacienții au fost împărțiți în asimptomatici și simptomatici în ultima categorie s-a făcut o a doua împărțire în pacienți cu simptomatologie specifică diabetului și cei care aveau și simptome datorate complicațiilor. Prin simptome specifice s-a făcut referire la poliurie, polidipsie, fatigabilitate și scădere în greutate.

Complicații microvasculare: retinopatie, neuropatie, nefropatie și complicații macrovasculare: accident vascular cerebral (AVC), cardiopatie ischemică (CI), arteriopatie cronică obliterantă (ACO) (variabile calitative- două clase: prezente/absente)

HTA (variabilă calitativă- două clase: prezentă/absentă)

Tratamentul inițial

Pentru aceste variabile s-au notat valorile corespunzătoare momentului stabilirii diagnosticului de DZ. Pentru variabilele: HbA1c, glicemie, IMC, CA, au fost întregistrate valorile și la momentul inițierii insulinoterapiei și tot pentru acest moment a fost adăugată variabila ,,insulina”, căruia i-a fost atribuit tipul de insulină cu care s-a inițiat insulinoterapia. Analiza statistică a datelor s-a făcut cu ajutorul softului Microsoft Office Excel 2010. Pentru variabilele cantitative au fost calculați parametri descriptivi (media, abaterea standard, minim, maxim), pentru variabilele calitative s-au determinat procente. Analiza a cuprins, grafice de tip plăcintă și coloane.Testul t a fost folosit pentru compararea mediilor. Pentru a accepta diferențele ca fiind semnificative am ales p<0,05. Un alt test folosit a fost Testul Hi-pătrat, ipoteza nulă a fost respinsă atunci când p<0,05.

Rezultate

În primul rând am analizat caracteristicile generale ale pacienților incluși în studiu, caracteristici ce sunt reprezentate în tabelul 1. Am observat astfel că distribuția în funcție de mediul de proveniență este inegală, frecvența este mai crescută în mediul rural în eșantionul studiat, de asemenea sexul feminin are o frecvență mai mare. Cea mai tânără persoană din lot avea 31 de ani, iar cea mai vârstnică 82 de ani, media vârstei a fost aproximativ 53 de ani. Mai mult de jumătate din pacienții selectați erau fumători.

Tabel 1.Caracteristici generale ale pacienților din lotul studiat

Prevalența pe grupe de vârstă în lotul studiat, este reprezentată în figura 1. Intervalul cu cei mai mulți pacienți a fost 50-59 de ani și anume 46%.

Figura 1. Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților din lotul studiat în momentul diagnosticului de DZ tip 2.

Caracteristici antropometrice

Am determinat valorile medii pentru greutate (G), IMC, CA, corespunzătoare celor două momente: stabilirii diagnosticului de DZ (T0) și la inițierea insulinoterapiei (T1). Valori care sunt prezentate în tabelul 2. Nu a existat o diferență semnificativă între valorile medii, corespunzătoare celor două înregistrări de date. Se observă că valoarea medie a indicelui de masă corporală IMC, se încadrează în categoria obezitate grad I, iar valoarea medie a circumferinței abdominale corespunde diagnosticului de obezitate abdominala.

Tabel 2 Caracteristicile antropometrice ale pacienților din lotul studiat

Dacă ne referim la circumferința abdominală, 94% dintre pacienți erau diagnosticați cu obezitate abdominală la momentul T0 (figura 2).

Figura 2. Distribuția pacienților din lotul studiat în funcție de prezența obezității abdominale

Dacă avem în vedere clasificarea în funcție de IMC, în figura 3, putem observa că un procent mic, 14%, dintre pacienți sunt normoponderali și pe cei mai mulți îi includem în categoria obezitate grad I, indiferent că vorbim de momentul stabilirii diagnosticului (T0) sau de cel în care nu s-a mai reușit menținerea nivelului glicemic optim cu antidiabetice orale și a fost nevoie de inițierea insulinoterapiei (T1).

Figura 3. Distribuția pacienților pe clase de IMC în cele două momente (T0 si T1)

Parametrii biochimici

Referitor la profilul lipidic am observat în lotul studiat că valorile medii nu aparțin intervalului de valori normale, pentru niciuna dintre fracțiunile lipidice. Pentru colesterol și trigliceride sunt crescute, iar pentru HDL aceasta este scazută. În cazul trigliceridelor observăm că media este de aproape trei ori valoarea considerată normală. Dacă analizăm valorile extreme observăm că în lotul studiat au existat și persoane cu valori multe peste limita considerată normală.

În figura 4 observăm că: valorile crescute pentru colesterol sunt mai frecvente în lotul studiat la femei decât la bărbați, în timp ce bărbații prezintă mai frecvent decât femeile hipertrigliceridemie. Valorile scăzute pentru HDL-colesterol le întâlnim într-un procent de aproximativ 70% atât la femei cât și la bărbați. Dacă ne referim la nivelul întregului lot, cel mai frecvent diagnosticată a fost hipertrigliceridemia.

Colesterol crescut: colesterol>200mg/dL; TG crescute: TG>150mg/dL; HDL colesterol scăzut: <50mg/dL la femei, <40mg/dL la bărbați

Figura 4. Repartiția procentuală a pacienților cu profil lipidic modificat

Valoarea mediei a creatininei a fost 0,91 mg/dL aceasta aparține intervalului corespunzător valorilor considerate normale (0,6-1,3 mg/dL). Majoritatea valorilor aparțin acestui interval 94% dintre pacienți și doar 6 % dintre pacienți aveau creatinina crescută. Prezența sau absența simptomelor, precum și tipul simptomelor în momentul stabilirii diagnosticului sunt reprezentate în figura 5. Aproape jumătate dintre pacienți erau asimptomatici.

Figura 5. Distribuția pacienților din lotul studiat în funcție de simptomatologia prezentă în momentul diagnosticului

La persoanele incluse în studiu s-a observat că femeile erau mai frecvent asimptomatice, în timp ce bărbații, simptomatici erau mai frecvenți decât cei asimptomatici (figura 6).

Figura 6. Frecvența pacienților asimtomatici, separat pentru femei și bărbați Am evaluat HbA1c și glicemia la pacienții din lotul studiat, atât în momentul stabilirii diagnosticului (momentul T0) cât și în momentul inițierii insulinoterapiei (momentul T1) (tabel 4).

Tabel 4. Descriere HbA1c și glicemie la pacienții din lotul studiat

T0=momentul diagnosticului, T1=momentul inițierii insulinoterapiei

În figura 7, am reprezentat pe intervale valorile glicemice, iar intervalul cu cele mai multe valori a fost 200-299 mg/dL. Repezentarea pe intervale a HbA1c arată că mai mult de o treime din pacienții din lot aveau HbA1c>10 (figura 8).

Figura 7. Distribuția pe intervale a valorilor glicemiei în momentul diagnosticului, în lotul studiat

Figura 8. Distribuția pe intervale a valorilor HbA1c, în momentul diagnosticului, în lotul studiat

Situația complicațiilor la diagnostic este reprezentată în figura 9. Cea mai frecventă complicație, în lotul studiat a fost CI, urmată de neuropatie și AVC, ambele prezente în procente egale, niciunul dintre pacienții inclusi în studiu nu prezenta nefropatie.

Figura 12. Clasele de medicamente utilizate în momentul diagnosticului

Figura 13. Tipul antidiabeticelor orale prescrise la pacienții din lotul studiat în momentul diagnosticului

Hipertensiunea arterială este cea mai frecventă patologie întâlnită în antecedentele personale patologice la pacienții diagnosticați cu DZ tip 2 și incluși în studiu (figura 14).

Figura 14. Frecvența pacienților hipertensivi în lotul studiat

Mai mult de jumătate din pacienții selectați, prezentau în antecedentele heredocolaterale DZ tip 1 sau DZ tip 2 (figura 15).

Figura 15. Frecvența pacienților cu antecedente de diabet în lotul studiat

Intervalul de timp în care s-au menținut valorile normale ale glicemiei cu ajutorul antidiabeticelor orale, a fost variabil. În eșantionul studiat majoritatea au început în primul an de la diagnostic (figura 16).

Figura 16. Timpul scurs până la inițierea insulinoterapiei în lotul studiat

În figura 17 avem reprezentate insulinele cu care s-a început tratamentul.

Figura 17. Distribuția pacienților în lotul studiat în funcție de insulina cu care s-a inițiat insulinoterapia

S-a evaluat existența unei posibile legături între parametrii analizați și inițierea precoce a insulinoterapiei în lotul studiat. Rezultatele sunt notate în tabelul 5.

Tabelul 5. Evaluarea unei posibile legături între parametrii studiați și inițierea precoce a insulinoterapiei în lotul studiat

Discuții

În acest studiu au fost incluse 50 de persoane cu DZ tip 2 aflate în evidența Centrului de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice din Cluj-Napoca, la care s-a inițiat insulinoterapia în primii 5 ani de la diagnostic și care au fost tratați inițial cu antidiabetice orale. Analizând caracteristicile generale ale pacienților am observat predominanța femeilor și a pacienților care provin din mediul rural, invers față de raportările referitoare la populația cu DZ tip 2 la nivel mondial. Prevalența mai mare la sexul masculin și în mediul urban (5) nu a fost confirmată de datele studiului probabil datorită numărului redus de pacienți. Cauza prevalenței mai mari în rândul femeilor ar putea fi și criteriul de includere reprezentat de inițierea insulinoterapiei în intervalul de timp amintit, din literatură se știe că începând cu vârsta de 50 de ani, când la majoritatea femeilor se instalează menopauza, rezistența la insulină se deteriorează (50), iar media vârstei în acest eșantion este de aproximativ 53 de ani. În studiile efectuate s-a observat că obiectivul reprezentat de valoarea HbA1c este mai ușor de obținut în rândul bărbaților (51) în consecință femeile ar putea necesita insulina mai repede. Majoritatea pacienților cu DZ tip 2 au vârsta sub 65 de ani (5) caracteristică observată și în eșantionul studiat. Prevalența mai mare a fumătorilor comparativ cu nefumătorii este oarecum un rezultat așteptat, cunoscându-se asocierea dintre fumatul activ sau pasiv și diabet (52). Aceiași afirmație o putem formula și referitor la obezitate și suprapondere, 86% dintre pacienți având IMC≥25 kg/m2 și 88% au fost diagnosticați cu obezitate abdominală, în literatura de specialitate se descrie corelația dintre rezistența la insulină IMC și CA (50). Pacienții care cresc în greutate au un risc mai mare de inițiere a insulinoterapiei, față de ceilalți (42), în lotul studiat se observă matematic vorbind o diferența între valorile medii ale circumferinței abdominale corespunzătoare celor două momente ale înregistrării datelor, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic. Tot din literatura de specialitate se cunoaște faptul ca pacienții cu DZ tip 2 sunt frecvent diagnosticați și cu dislipidemie (33). În urma prelucrării datelor, pacienților selectați, referitoare la profilul lipidic media pentru fiecare dintre următoarele: colesterol, trigliceride și HDL-colesterol este în afara intervalului de valori considerate normale, iar cea mai îndepărtată de aceast interval a fost media trigliceridelor, aceasta fiind influențată de existența unei valori maxime de 3642 mg/dL. Cea mai frecventă modificare în lotul studiat a fost hipertrigiceridemia, în concordanță cu raportările anterioare, cunoscându-se asocierea dintre hipertrigliceridemie și dezechilibru glicemic (33, 53). Procentul pacienților cu DZ care asociază și dislipidemia variază în funcție de controlul valorilor glicemice, de la 25% ajungând pâna la 55-70% acolo unde controlul este deficitar, în eșantionul studiat, am obținut procente asemănătoare pentru hipertrigliceridemie (74%), HDL-colesterol scazut (70%), hipercolesterolemia a fost stabilită pentru 48% dintre pacienți. Aceste valori fiind sugestive pentru un control deficitar. Ne putem gândi și la faptul că pacienții au fost expuși, perioade lungi de timp, la valori mari ale glicemiei, pâna în momentul diagnosticului, având o evoluție asimptomatică (54), afectând astfel metabolismul lipidic, aproape jumătate dintre pacienții incluși în studiu nu au relatat prezența simptomelor anterior stabilirii diagnosticului. Am obținut un procent mai mare pentru pacienții asimptomatici comparativ cu literatura, aproximativ 30% (33), probabil datorită numărului mic de pacienți pe care s-a efectuat studiul. Simptomele tipice pentru hiperglicemie au fost acuzate de 48% dintre pacienți, în lotul nostru, un procent destul de apropiat față de cel obținut în studiul UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), unde 53% dintre pacienți prezentau astfel de simptome (33). Am observant că majoritatea pacienților aveau HbA1c în intervalul 7-10%, iar valorile glicemiei între 200 mg/dL și 299 mg/dL. Mai mult de o treime aveau HbA1c mai mare de 10%, ceea ce reflectă un important dezechilibru glicemic. Complicațiile microvasculare la diagnostic au fost prezente în procente mai mici în eșantionul studiat comparativ cu rezultatele altor studii. Retinopatia cu o prevalență de 4%, în timp ce raportările variază de la 10% până la 37% (55). Neuropatia cu o prevalență de 10% a fost cea mai apropiată de estimările anterioare ce variază de la 11,5% până la 48% (56). Absența nefropatiei la pacienții incluși în studiu ar putea fi o consecință a nediagnosticării ei, aceeași explicație o putem avea în vedere și pentru procentele mai mici în cazul primelor două. Deși unele date sugerează că sexul masculin ar fi asociat cu un risc mai mare pentru complicații, atât microvasculare cât si macrovasculare (51), în lotul analizat complicațiile macrovasculare au fost mai frecvente la femei. În majoritatea situațiilor inițierea terapiei la stabilirea diagnosticului a presupus utilizarea unui medicament din clasa biguanide, iar cel mai prescris a fost metformin, acesta fiind recomandat ca primă linie de tratament de ghidurile internaționale.(57). Asocierea metformin cu sulfonilureice, a fost o altă opțiune de tratament, în cazul pacienților selectați, asociere observată și în alte studii destul de frecvent (58). Un procent mai mare comparativ cu datele citate de literatură am obținut pentru prezența hipertensiunii arteriale la stabilirea diagnosticului de DZ tip 2, 74%, față de o treime, această valoare se poate datora numărului mare de pacienți cu vârsta între 50 și 60 de ani. Prevalența mare a pacienților cu antecedente heredocolaterale de diabet zaharat se datorează cel mai probabil faptului că persoanele cu istoric familial de diabet sunt de până la șase ori mai susceptibile de a dezvolta DZ tip 2. (59). Studiile au identificat glargine ca fiind cea mai prescrisă insulină, această observație a fost confirmată și pentru lotul analizat (60). Conversia la insulinoterapie s-a realizat pentru aproximativ o treime dintre pacienți în primul an de la diagnostic. În acest studiu s-a remarcat o corelație semnificativă din punct de vedere statistic între obezitate, valorile mari ale glicemiei (>250mg/dL), HbA1c(>9%) în momentul stabilirii diagnosticului și inițierea precoce a insulinoterapiei, aceste corelații au fost obținute și în alte studii (43). Tot corelație semnificativă din punct de vedere statistic s-a obținut și între prezența simptomatologiei la momentul diagnosticării, sexul feminin și inițierea precoce a insulinoterapiei, a doua corelație a fost analizată și în alte studii, dar nu s-a dovedit statistic semnificativă (43). În ceea ce privește: prezența afecțiunilor asociate, a complicațiilor cronice, vârsta tânară, valorile crescute pentru colesterolul total și trigliceride, valorile scăzute ale HDL-colesterolului, inițierea terapiei cu sulfonilureice pe de o parte și inițierea precoce a insulinoterapiei pe de altă parte, studiul nu a reușit să demonstreze existența unei legături între acestea deși datele din literatură susțin existența unei relații între ele (40,43). Nu s-a reușit atingerea pragului de semnificație statistică, cel mai probabil datorită limitelor legate de realizarea studiului. O limită a studiului de față este talia prea mică a eșantionului, acesta nu poate fi considerat ca fiind reprezentativ pentru populația avută în vedere. O altă limită ar putea fi imposibilitatea cuantificării complianței pacienților. Aderența pacienților la măsurile de optimizare a stilului de viață nu a fost analizată, iar lipsa ei ar putea fi o cauză a controlului necorespunzător al glicemiei, la fel și lipsa administrării tratamentului medicamentos.

Concluzii

Principalele concluzii formulate în urma prelucrării datelor eșantionului studiat sunt:

Intervalul de vârstă cu cei mai mulți pacienți cu DZ tip 2 la care s-a inițiat precoce insulinoterapia a fost 50-59 de ani.

Dintre acești pacienți, majoritatea au fost diagnosticați și cu obezitate grad I, când li s-a stabilit diagnosticul de diabet

Hipertrigliceridemia a fost cea mai frecventă modificare a profilullui lipidic.

Aproape jumătate dintre pacienții la care s-a inițiat precoce insulinoterapia au avut o evoluție asimptomatică până în momentul stabilirii diagnosticului.

Cardiopatia ischemică a fost cea mai frecventă complicație cronică întâlnită în eșantionul analizat.

Aproximativ trei sferturi dintre pacienții la care s-a inițiat precoce insulinoterapia erau hipertensivi în momentul diagnosticării diabetului.

Inițiere terapiei antihiperglicemiante s-a realizat cel mai frecvent cu metformin.

Inițierea insulinoterapiei s-a facut cu glargine în aproximativ trei sferturi din situații.

La aproape jumătate dintre pacienții incluși în studiu insulinoterapia a fost inițiată în primul an de la diagnostic.

S-a observat o legătură statistic semnificativă între obezitate, valorile mari ale glicemiei, HbA1c, prezența simptomatologiei specifice în momentul diagnosticului, sexul feminin și inițierea precoce a insulinoterapiei .

Bibliografie

1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2015. In Diabetes Care, vol.38, Supplement 1, January 2015.

2. Kasper, D.L, Fauci, A.S, Hauser, S.L, Longo, D.L, Jameson, J.L. Harrison's principles of internal medicine. 19th ed. New York: Mc Graw-Hill Education; 2015.

3. Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, Rosano G, Davis B, Ridao M et al. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin–Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med. 2016;13(3):e1001971.

4.  Kasper, D.L, Fauci, A.S, Braunwald, E, Longo, D.L, Jameson, J.L. Harrison's Endocrinology. 17th ed. New York: Mc Graw-Hill; 2010.

5. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 7th edition. Brussels: International Diabetes Federation, 2015.

6 . Stevens J, Khunti K, Harvey R, Johnson M, Preston L, Woods H et al. Preventing the progression to Type 2 diabetes mellitus in adults at high risk: A systematic review and network meta-analysis of lifestyle, pharmacological and surgical interventions. Diabetes Research and Clinical Practice. 2015;107(3):320-331.

7. Shepard J, Airee A, Dake A, McFarland M, Vora A. Limitations of A1c Interpretation. Southern Medical Journal. 2015;108(12):724-729.

8.  Bilous, R, Donnelly, R. Handbook of Diabetes. 4th ed. England: Wiley-Blackwell; 2010. 9. Albert, R.K, Bowman, M.A, Braunstein, G.D, Cohen, S, Emanuel, L. The Merk Manual of Diagnosis and Therapy. 19th ed. USA: Merck Sharp and Dohme Corp; 2011.

10. Knip M, Veijola R, Virtanen S, Hyoty H, Vaarala O, Akerblom H. Environmental Triggers and Determinants of Type 1 Diabetes. Diabetes. 2005;54(Supplement 2):S125-S136.

11. Meeking D. Understanding diabetes & endocrinology. 1st ed. London: Manson Pub.; 2011.

12. Olokoba A, Obateru O, Olokoba L. Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Current Trends. Oman Medical Journal. 2012;27(4):269-273.

13. Suvisaari J, Keinänen J, Eskelinen S, Mantere O. Diabetes and Schizophrenia. Curr Diab Rep. 2016;16(2).

14. Goldstein B, Müller-Wieland D. Type 2 diabetes. second edition. New York: Informa Healthcare; 2008.

15. Gardner D, Shoback D. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology.(9th ed.). New York: McGraw-Hill; 2011.

16. Romesh K. Type 1 Diabetes Mellitus Clinical Presentation: History, Physical Examination, Complications [Internet]. Emedicine.medscape.com. 2016 [cited 5 May 2016]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/117739-clinical

17. Semple R, Savage D, Cochran E, Gorden P, O'Rahilly S. Genetic Syndromes of Severe Insulin Resistance. Endocrine Reviews. 2011;32(4):498-514.

18. Higgins S, Freemark M, Prose N. Acanthosis Nigricans: A practical approach to evaluation and management. Dermatology Online Journal [Internet]. 2008 [cited 10 May 2016];14(9). Available from: http://escholarship.org/uc/item/7mf6g290

19. Smulyan H, Lieber A, Safar M. Hypertension, Diabetes Type II, and Their Association: Role of Arterial Stiffness. American Journal of Hypertension. 2015;29(1):5-13.

20. Ojo OBrooke J. Evaluating the Association between Diabetes, Cognitive Decline and Dementia. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2015;12(7):8281-8294.

21. Akalin S. How to start insulin treatment: Earlier or delayed insulin therapy. Diabetes Research and Clinical Practice. 2006;74(2):S17-S19.

22. Bonke F, Donnachie E, Schneider A, Mehring M. Association of the average rate of change in HbA1c with severe adverse events: a longitudinal evaluation of audit data from the Bavarian Disease Management Program for patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2015;59(2):286-293.

23. Ascher-Svanum H, Zagar A, Jiang D, Schuster D, Schmitt H, Dennehy E et al. Erratum to: Associations Between Glycemic Control, Depressed Mood, Clinical Depression, and Diabetes Distress Before and After Insulin Initiation: An Exploratory, Post Hoc Analysis. Diabetes Ther. 2015;6(3):403-403.

24. Cardoso C,Salles G. Predictors of development and progression of microvascular complications in a cohort of Brazilian type 2 diabetic patients. Journal of Diabetes and its Complications. 2008;22(3):164-170.

25. Murthy G, Jotheeswaran A, Lovakanth N, Nadiga S, Anchala R, Gilbert C. Estimating the proportion of persons with diabetes developing diabetic retinopathy in India: A systematic review and meta-analysis. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2016;20(7):51.

26. Jayabalan BLow L. Vitamin B supplementation for diabetic peripheral neuropathy. Singapore Medical Journal. 2016;57(02):55-59.

27. Ionescu-Tîrgoviște, C. Tratat de Diabet Păulescu. București: Editura Academiei Române; 2004.

28.  Quílez llopis, P, García-galbis, M. Glycemic control through physical exercise in type 2 diabetes systematic review. Nutr Hosp. 2015;31(4): 1465-1472.

29.  Hâncu, N, Roman, G, Vereșiu, I.A. Diabetul zaharat, nutriția și bolile metabolice. Cluj-Napoca: Echinox; 2010.

30. Bimin, S, Hidayat, K. Role of Mediterranean diet in prevention and management of type 2 diabetes. Chin Med J. 2014;127(20): 3651-3656.

31. Anderson J, Kendall C, Jenkins D. Importance of Weight Management in Type 2 Diabetes: Review with Meta-analysis of Clinical Studies. Journal of the American College of Nutrition. 2003;22(5):331-339.

32. Inzucchi S, Bergenstal R, Buse J, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2014;38(1):140-149.

33. Serban, V. Tratat roman de boli metabolice.(1ed.). Timișoara: Brumar; 2010.

34. diabetesmanager / The Management of Type 1 Diabetes [Internet]. Diabetesmanager.pbworks.com. 2016 [cited 14 May 2016]. Available from: http://diabetesmanager.pbworks.com/w/page/17680318/The%20Management%20of%20Type%201%20Diabete

35 Hâncu, N, Roman, G, Vereșiu, I.A. Farmacoterapia diabetului zaharat. (2nd ed.). Cluj-Napoca: Echinox; 2008.

36. Lin S, Tsai S, Tu S, Su C, Chen J, Lu C et al. Glycosylated hemoglobin level and number of oral antidiabetic drugs predict whether or not glycemic target is achieved in insulin-requiring type 2 diabetes. Primary Care Diabetes. 2015;9(2):135-141.

37. Avendonk M ,Rutten G. Insulin therapy in type 2 diabetes: what is the evidence?. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2009;11(5):415-432.

38. Vereșiu, I.A, Hâncu, N, Roman, G. Insulina și tratamentul cu insulină. Cluj-Napoca: Echinox; 2004.

39. Palumbo P. The case for insulin treatment early in type 2 diabetes.

Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2004;71(5):385-386.

40. Inzucchi S, Tunceli K, Qiu Y, Rajpathak S, Brodovicz K, Engel S et al. Progression to insulin therapy among patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or sulphonylurea plus metformin dual therapy. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.

41. Owens D. Clinical Evidence for the Earlier Initiation of Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics. 2013;15(9):776-785.

42. Pani L, Nathan D, Grant R. Clinical Predictors of Disease Progression and Medication Initiation in Untreated Patients With Type 2 Diabetes and A1C Less Than 7%. Diabetes Care. 2008;31(3):386-390.

43 .Zhou K, Donnelly L, Morris A, Franks P, Jennison C, Palmer C et al. Clinical and Genetic Determinants of Progression of Type 2 Diabetes: A DIRECT Study. Diabetes Care. 2013;37(3):718-724.

44. Machado-Alba J, Machado-Duque M, Moreno-Gutierrez P. Time to and factors associated with insulin initiation in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice. 2015;107(3):332-337.

45. Eldor R, Stern E, Milicevic Z, Raz I. Early use of insulin in type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. 2005;68:S30-S35.

46. Hornbak M, Allin K, Jensen M, Lau C, Witte D, Jørgensen M et al. A Combined Analysis of 48 Type 2 Diabetes Genetic Risk Variants Shows No Discriminative Value to Predict Time to First Prescription of a Glucose Lowering Drug in Danish Patients with Screen Detected Type 2 Diabetes. PLoS ONE. 2014;9(8):e104837.

47. WHO :: Global Database on Body Mass Index [Internet]. Apps.who.int. 2016 [cited 3 June 2016]. Available from: http://apps.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html

48 .Yumuk V, Tsigos C, Fried M, Schindler K, Busetto L, Micic D et al. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Obesity Facts. 2015;8(6):402-424. 49. Craciun, A.M. Compendiu de biochimie clinica si explorari de laborator. (2nd ed.). Cluj-Napoca: MEGA; 2013.

50. Zhang M, Hu T, Zhang S, Zhou L. Associations of Different Adipose Tissue Depots with Insulin Resistance: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Sci Rep. 2015;5:18495.

51.  Arnetz L, Rajamand Ekberg N, Alvarsson M. Sex differences in type 2 diabetes: focus on disease course and outcomes. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2014;7:409-420.

52. Zhang L, Curhan G, Hu F, Rimm E, Forman J. Association Between Passive and Active Smoking and Incident Type 2 Diabetes in Women. Diabetes Care. 2011;34(4):892-897.

53. Rascón-Pacheco R, Candia-Plata M, Rivera-Icedo B, Romero-Arredondo M, Brito-Zurita O, Guerrero-Romero F. Codificación geométrica y análisis de conglomerados para evaluar el control metabólico de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Rev Panam Salud Publica. 2010;27(4).

54. Ballotari P, Roncaglia F, Chiatamone Ranieri S, Greci M, Manicardi V, Giorgi Rossi P. Diagnostic values of glycated haemoglobin and diagnosis of diabetes: Results of a cross-sectional survey among general practitioners in the province of Reggio Emilia, Italy. Journal of Clinical & Translational Endocrinology. 2016;3:21-25.

55. Porta M, Curletto G, Cipullo D, Rigault de la Longrais R, Trento M, Passera P et al. Estimating the Delay Between Onset and Diagnosis of Type 2 Diabetes From the Time Course of Retinopathy Prevalence. Diabetes Care. 2014;37(6):1668-1674.

56. Lee C, Perkins B, Kayaniyil S, Harris S, Retnakaran R, Gerstein H et al. Peripheral Neuropathy and Nerve Dysfunction in Individuals at High Risk for Type 2 Diabetes: The PROMISE Cohort. Diabetes Care. 2015;38(5):793-800.

57. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel J et al. Reappraisal of Metformin Efficacy in the Treatment of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. PLoS Med. 2012;9(4):e1001204.

58. Genuth S. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It’s Time to Move On!. Diabetes Care. 2014;38(1):170-175.

59. Valdez R, Yoon P, Liu T, Khoury M. Family History and Prevalence of Diabetes in the U.S. Population: The 6-year results from the National Health and Nutrition Examination Survey (1999 2004). Diabetes Care. 2007;30(10):2517-2522.

60. Rys P, Wojciechowski P, Rogoz-Sitek A, Niesyczyński G, Lis J, Syta A et al. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials comparing efficacy and safety outcomes of insulin glargine with NPH insulin, premixed insulin preparations or with insulin detemir in type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2015;52(4):649-662.