Factori de Predictie In Pozitivitatea Ganglionului Santinelă In Melanomul Malign

Factori de predictie in pozitivitatea ganglionului santinelă in melanomul malign

Cuprins:

Partea generală……………………………………2

Melanomul malign

Generalități

Incidența

Caracteristici clinice

Istoric natural

Leziuni precursoare

Diagnostic diferential

Stadializarea

Factori de prognostic

Tratament

Biopsia

Disecția ganglionară regională electiva

Biopsia de ganglion sentinela

I Partea generală

Melanomul Malign

Generalitati

Melanomul malign este neoplazia care își are originea în melanocite, celulele pigmentare sintetizatoare de melanina prezente în epiderm sau uneori în derm [1].

Aceste tumori sunt de obicei puternic pigmentate, dar pot fi si acromice. Au agresivitatea cea mai mare, chiar si tumorile mici avand capacitatea de a metastaza, de aici survenind prognosticul relativ incert și nefavorabil [1, 2].

Melanoamele reprezinta 90% din totalul deceselor asociate tumorilor cutanate [3].

Incidența

Incidenta melanomului malign creste cu o rata mult mai mare decat a altor cancere ajungand la o creștere de 300% în ultimii 40 ani. Motivul pentru această incidență este incert, dar se speculează expunerea la soare tot mai frecvent, în special cea începută precoce [1,4].

Este a cincea cea mai comuna cauza de cancer la barbati și a șasea la femei in SUA [4].

Cei mai susceptibili pentru dezvoltarea lui sunt cei cu ten deschis, ochi albaștri, păr roșcat sau blond, pistrui și care au tegumentul fin, care suferă cu ușurință arsuri solare (9 din 11 studii confirma) [1].

Alți factori incriminati includ un istoric familial de melanom, prezența fie a unui nev displazic, a unuia melanocitic congenital gigant, a unuia melanocitic congenital mediu sau mic, existenta unui număr mai mare decât media de nevi obișnuiți (risc de 64 de ori mai mare la persoanele peste 50 nevi mai mari de 2 mm) și imunosupresia [1- 4].

Caracteristici clinice

Există patru tipuri de melanoame maligne cutanate. Dintre acestea – melanomul cu invazie superficială, melanomul malign lenticular si melanomul lenticular întins, prezinta initial o faza de creștere radială, în care melanomul își are sediul în epiderm si este vindecabil prin excizie chirurgicală, urmat de o fază de creștere pe verticală in care tumora câștigă abilitatea de a invada dermul în profunzime [1,5].

Metastazele tind să apară mai întâi în ganglionii limfatici regionali (AJCC stadiu III), și apoi in variate zone secundare (AJCC stadiu IV) [6].

Al patrulea tip, melanomul nodular, se prezintă ca o leziune cu invazie pronunțată în profunzime dând un indice de grosime Breslow mai mare comparat cu alte subtipuri histologice si este capabil de metastazare precoce [7- 9].

Istoric natural

Modificari de dimensiune si pigmentatie sunt observate de pacient în 70% din leziunile primare. Hemoragia, ulcerația și aparitia durerii fac parte din semnele tardive și au o mică importanță în recunoașterea precoce [1,4].

Melanomul se poate răspândi prin canalele limfatice sau prin fluxul sanguin. Primele metastaze apar de obicei la nivelul ganglionilor limfatici regionali, iar limfadenectomia chirurgicală controlează de obicei aceasta afectare. Sediile obișnuite ale invaziei hematogene sunt ficatul, plămânul, osul și creierul, dar pot să apară și in sedii neobișnuite, ochiul. Odată instalată afecțiunea metastatică, probabilitatea vindecării este scăzută [3].

Leziuni precursoare

Melanomul poate aparea pe un nev atipic sau pe tegumentul normal. Un individ cu nevi atipici și cu antecedente familiare de melanom are un risc cu 50% mai inalt de a dezvolta neoplazia pe parcursul vieții. Precursorii mai puțin frecvenți includ nevul melanocitar gigant congenital și nevul melanocitar mic congenital. [1].

Diagnostic diferential

Scopul diagnosticului diferențial este de a distinge leziunile pigmentare benigne de cele maligne și a evidentia precursorii săi. Dacă se suspectează un melanom, biopsia este necesară, iar pentru scăderea șanselor de a omite un melanom, este recomandată îndepărtarea leziunilor cu aparență benignă [3].

Detecția precoce a melanomului poate fi ușurată prin aplicarea „regulii ABCD“:

A – asimetrie, leziunile benigne sunt de obicei simetrice; B – limită neregulată, majoritatea nevilor au limite clare; C – colorație variată, leziunile benigne având frecvent pigment deschis sau închis uniform; D – diametrul > 6 mm [4].

Stadializarea

Odată confirmat diagnosticul, neoplazia este stadializată pentru stabilirea prognosticului și a tratamentului. Dupa anamneza, examenul fizic trebuie orientat asupra pielii, limfoganglionilor de drenaj regionali, sistemului nervos central, ficatului și splinei. În absenȚa semnelor sau simptomelor de metastazare, există puȚine teste de laborator sau radiologice indicate, poate doar o radiografie toracica și testele funcȚionale hepatice. Dacă există semne de metastazare, sediile predilecte diseminării – ficatul, plămânii, osul și creierul, ar trebui investigate. Evaluarea ecográfica este de folos in evaluarea limfadenopatiei [10, 36]

Stadializarea se face in functie de dimensiunile tumorii, de invazie – índice Breslow, nivel Clark, prezenta ulceratiei, rata mitótica si aparitia tumorilor microscopice, factor predictiv pentru metastazele microscopice în ganglionii limfatici regionali. Cu toate acestea, stadializarea clinica caracterizata de American Joint Committee on Cancer [AJCC], care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic, reprezinta cel mai important factor de prognostic [1,5].

Schema propusa de Clark se bazează pe gradul invaziei in raport cu structurile pielii, astfel nivelul I este intraepidermic, in situ, nivelul II patrunde în dermul papilar, nivelul III invadează intreg dermul papilar, nivelul IV penetrează dermul profund, reticular si nivelul V ajunge la țesutul adipos subcutanat [10].

În ceea ce privește profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt ≤ 0.75, 0.76-1.5,

1.51-4.0 și >4 mm [5].

[36]

Factori de prognostic

Evaluarea riscului de metastazare și a indicației de tratament se va face în funcție de nivelul Clark și Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC, prezența ulcerației, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor [9].

Melanomul, descoperit cel mai adesea în stadiul de tumoră primară, in perioada timpurie de invazie (stadiu IA), prezinta un prognostic favorabil, cu supraviețuire la 5-10 ani in procent de 97% respectiv 93%, pe cand supraviețuirea la 5 ani pentru stadiul II (tumoră primară fara metastazare) este de aproximativ 85%; pentru stadiul III (ganglioni regionali palpabili afectati), o supraviețuire la 5 ani de 50% este observată când doar un singur ganglion este implicat și de 15-20% atunci când sunt afectați mai mult de 4 ganglioni [1, 7].

În contrast, prognosticul pentru pacientii cu metastaze la distanță (stadiu IV) este scăzut, rata de supraviețuire la 1- 5 ani este de 45% și respectiv 12% [7].

Melanoamele cu o grosime mai mica de 0,76 mm sunt vindecate de obicei prin excizie chirurgicală, pe cand aproximativ 60% din indivizii cu grosime de peste 3,65 mm vor dezvolta o metastaze și vor muri ca urmare a acestora [1].

Localizarea anatomica afectează si ea prognosticul. Sediile cu evolutie favorabila par a fi antebrațul și gamba, în timp ce sediile cu evolutie nefavorabila includ scalpul, mâinile, picioarele și membranele mucoase [1, 10].

Supraviețuirea în stadiile incipiente este, în general, mai bună la femei decât la bărbați; conform statisticii, femeile au adesea melanoame la nivelul gambei, ceea ce face posibila autodepistarea și prognosticul este mai bun, pe cand la bărbați, spatele este cel mai frecvent sediu. Persoanele în vârstă au în general un prognostic mai slab, explicată prin diagnosticul tardiv și proporția mare a melanoamelor extinse, care au un prognostic mai puțin favorabil. Recurența melanomului poate fi întâlnită după mai mulți ani. Primele recidive se dezvoltă în procent de 10-15% în interval de 5 ani, intervalul până la reaparitia bolii variază invers proporțional cu dimensiunile tumorii [1, *].

Tratament

Tratamentul chirurgical pentru aceasta patologie consta din excizia tumorii împreună cu o porțiune de tegument normal, pentru a minimiza șansele recurenței locale. Chirurgia este momentan singurul tratament ce imbunatateste prognosticul si in cazul metastazelor [8].

Dimensiunea potrivita a limitei de excizie este controversata. Un studiu prospectiv al WHO a evaluat plagi cu limita între 1 și 3 cm la 612 pacienți cu melanom malign (sub 2 mm grosime) și a enuntat că o limită mai restrânsă a dus la o rată mai înaltă a recidivei locale, dar nici o diferență în ceea ce priveste metastazele ganglionare, a celor la distanță, a supraviețuirii asimptomatice sau globale după 7,5 ani de urmărire [1].

Totodata, pentru leziunile feței, mâinilor și picioarelor, stabilirea limitelor trebuie să țină seama de condițiile individuale în ce privește neplăcerile intervenției chirurgicale și minimizarea morbidității. Se va face o incizie în zona cea mai nodulară sau pigmentată a leziunii pentru a scoate în evidență prezenta sau absenta fazei de creștere verticală a tumorii primare. Oricum, trebuie luata in considerare includerea de țesut adipos subcutanat în specimenul chirurgical deoarece facilitează evaluarea morfopatologica [10].

O metoda precisa si de incredere pentru a detecta metastaze regionale sau la distanta este absolut necesara pentru a asegura un tratament adecvat si a optimiza supravietuirea pacientilor [5].

Biopsia

Orice leziune cutanată pigmentară care și-a modificat caracterele si ridica suspiciunea de melanom este candidată pentru biopsie. Aceasta se face prin incizie în profunzime, pentru stabilirea cu acuratețe a profunzimii leziunii, datele studiilor prospective concluzand că o biopsie prin incizie nu ar putea facilita diseminarea patologiei. Excizia este terapeutica dacă leziunea este una benignă; periajul sau chiuretajul unei leziuni suspecte de melanom este contraindicat [*].

Biopsia este urmata de analiza histologică, care ne ofera un diagnostic definitiv, informatii esentiale despre stadiul tumorii primare (grosime, ulceratie si rata mitotică) si influentează recomandarile terapeutice deoarece prezice riscul de metastazare limfonodulară regională ocultă [1,6].

Disecția ganglionară regională electivă

Disecția ganglionară regională electivă cand nu avem adenopatie palpabilă a fost susținută, considerand că melanomul metastazează într-un mod ordonat, de la tegument la ganglionii limfatici regionali și în final la sedii la distanță. Asadar, evacuarea micro metastazelor ganglionare ar putea să asigure un tratament definitiv când este prezentă o masă tumorală relativ scăzută și poate să îmbunătățească supraviețuirea [1].

Eficacitatea acestei proceduri rămâne controversată; unele studii retrospective sugerează un beneficiu al supravieȚuirii, in timp ce alte studii ce au examinat această problemă la pacienții cu melanoame ale membrelor și afecțiune în stadiul I nu au arătat nici un avantaj al exciziei locale largi, urmată de disecție ganglionară regională imediată, în contrast cu excizia locală largă urmată de disecție tardivă, cand apare adenopatia [2].

Procedura a fost asociată cu o morbiditate suplimentară, limfedem ca urmare a intreruperii drenajului si reprezinta o provocare in unele leziuni, în special cele ale trunchiului, ce au mai multe sedii de drenaj ganglionar, făcând dificilă decizia în ceea ce privește sediul disecției [*].

Ganglionul santinela- generalitati

Rezultatele biopsiei primului ganglion de drenaj – așa numitul ganglion santinelă – prezic probabilitatea metastazelor în ganglionii mai îndepărtați [1].

Dupa trei decade de la introducerea biopsiei de ganglion santinela in anii 1990 pentru pacientii cu melanom cutanat localizat, acest proces reprezinta un subiect de mare avenvergura in dermatologie. Discutam despre efectul biopsiei de ganglion santinela in supravietuirea globala, implicatiile clinice si terapeutice, si pacientii ce ar putea candida la o astfel de interventie [11].

Obiectivul principal al biopsiei selective de ganglion santinela in cazul melanomului malign este identificarea precoce a pacientilor cu metastaze limfatice nedetectate clinic, ce pot beneficia de limfadenectomie. Numeroase studii au demonstrat ca stadiul ganglionului santinela este un factor de prognostic independent in relatie cu supravietuirea globala si cea libera de boala a pacientilor cu melanom [13-15].

Prezinta o valoare predictiva mult mai mare decat factorii prognostici habituali, indicele Breslow, nivelul Clark, presenta ulceratiei, sexul si varsta. In plus, cu o morbiditate redusa, biopsia SLN detecteaza cu incredere implicarea nodala subclínica. Implica stadializare AJCC precisa si cost –effective si identifica pacientii ce pot beneficia de tratament adjuvant [12, 16].

Biopsia de ganglion santinela a fost introdus ca o procedura standard de stadializare al melanomului primar cu grosimea de 1 mm sau mai mult. Introducerea acestei unelte senzitive de stadializare discuta implicarea metodelor aditionale de examinare imagistica in stadializarea pacientilor cu melanom primar [5].

Multe studii au incercat sa gaseasca in ultimii ani factorii clinicopatologici asociati cu pozitivitatea ganglionului santinela pentru a selecta mai apoi pacientii carora li se indica o limfadenectomie de completare. Doar cateva variabile au fost gasite a fi semnificative si reproductibile statistic: invazia limfovasculara, grosimea Breslow, ulceratia, si satelitoza, dintre care indicele Breslow si metastazele limfatice in ganglionul santinela reprezinta cel mai mare factor prognostic. Recent, rata mitotica a fost adaugata la sistemul de stadializare al AJCC [16].

Tehnica pentru alcatuirea unei harti a drenajului limfatic si ganglion santinela a fost propusa in anii 1980 ca o procedura minim invaziva pentru identificarea pacientilor cu melanom in stadiile I si II ce au afectare (microscopica) oculta [17, 18].

Rationamentul pentru biopsia de ganglion santinela se sprijina pe conceptul ca diferite regiuni tegumentare au un model specific de drenaj limfatic in nodulii limfatici regionali, si ca pentru o anumita regiune a pielii, exista cel putin un ganglion specific ei– ganglionul/ii santinela, in grupul regional de ganglioni in care vasele limfatice aferente cutanate dreneaza prima data

Studiile au confirmat ca ganglionul santinela este cel mai probabil primul loc de aparitie al metastazelor si au aratat ca daca ganglionul santinela este negativ histopatologic, nodulii limfatici ramasi in regiunea marcata au putine sanse de a presenta boala [18,19].

Termenul de “biopsie” este probabil un termen impropriu din moment ce biopsia este excizionala din natura si de fapt intregul nod santinela este extras si analizat riguros din punct de vedere histopatologic [20].

Scopul biopsiei de SLN includ stadializare corecta, controlul regional marit al bolii si supravietuire mult imbunatatita. Pe scurt, procedura are scopul de a identifica pacientii fara implicare nodala evidentiabila clinic ce au metastaze oculte la acest nivel si sa imbunatateasca prognosticul acestora prevenind dezvoltarea adenopatiilor limfatice. De asemenea aceasta procedura vrea sa identifice pacientii cu melanom ce nu au implicare nodala pentru care un tratament aditional un este recomandat [20].

Biopsia SLN permite o apreciere mai precisa decat evaluarea clínica per se fara a implica si evidarea ganglionara. Decizia de a recomanda o astfel de procedura se face pe baza riscului estimat ca melanomul sa metastazeze local, pe baza unor factori precum: grosimea tumorii si ulceratia ce reprezinta importanti factori independenti predictivi pentru presenta metastazelor ganglionare [20-22]. Mai recent s-a descoperit ca o rata mitótica mare si invazia limfovasculara a fost asociata cu sanse mai mari de a pozitiviza SLN [24-27].

In general, pacientii cu melanoma considerati candidati pentru biopsie SLN sunt cei cu índice Breslow de cel putin 1 mm, sau cei care desi au un índice mai mic de 1 mm asociaza ulceratie, rata mitótica mare (≥1 pe mm patrat), invazie limfovasculara, invazie in dermul reticular( nivel Clark IV) sau in tesutul subcutanat (nivel Clark V) sau o margine de excizie positiva de melanom.

Inainte de interventia chirurgicala, pacientului i se efectueaza un examen fizic pentru a identifica sau elimina presenta aditionalelor melanoame primare, in tranzit sau satelite si orice presenta de adenopatie. Radiografia, CT sau PET- Scan- ul nu sunt recomandate in absenta suspiciunii clinice deoarece leziunile metastatice la distanta detectabile radiografic un apar in stadii primare de melanom, la pacienti asimptomatici [28, 29].

La pacientii la care examinarea regiunii ganglionare sugereaza o posibila implicare clínica, ultrasonografía ar trebui considerata asociata cu biopsia fine needle aspiration daca e identificata o adenopatie suspicioasa.

Prezenta metastazelor ganglionare certifica nevoia de biopsie de ganglion santinela pe cand un aspirat fine needle negativ un certifica absenta bolii microscopice, si biopsia SLN e tot indicata.

Limfoscintigrafia este efectuata pentru a stabili o cartografiere preoperatorie a drenajului limfatic si ganglionii cu risc si faciliteaza identificarea intraoperatorie a ganglionilor santinela [29].Tot ea faciliteaza si planificarea operatiei, deoarece unele melanoame, mai ales cele ale trunchiului, capului si gatului pot fi asociate cu drenaj spre mai multe regiuni ganglionare [20].

Managementul ganglionilor limfatici e controversat deoarece unele studii indica evidare ganglionara elective pentru toti pacientii cu melanoma, indiferent daca exista evidenta clínica de afectare metastatica regionala. Oricum, evidarea de rutina expune pacientii la multe complicatii, si un aduce beneficiu majoritatii, cei fara implicare nodala.

Deoarece s-a observat insatisfactie si cu evidarea ganglionare electiva si cu observarea ganglionului santinela, s-a introdus mapajul limfatic si biopsia SLN pentru managementul individualizat al ganglionilor regionali [30].

Biopsia SLN este minim invaziva, cu morbiditate mica efectuata injectand colorant albastru sau coloizi radiomarcati în jurul sediului tumorii primitive [31].

Pacienții cu leziuni sub 0,75 mm grosime au un prognostic excelent și nu necesită disecȚie ganglionară; la cealaltă extremă, pacienții cu leziuni peste 3,50 mm grosime prezintă un risc atât de înalt al metastazelor la distanță, încât posibilul beneficiu al unei disecții ganglionare elective un poate fi negat. O serie de pacienți cu leziuni de dimensiuni intermediare în stadiul II AJCC pot beneficia în urma disecției elective a ganglionilor regionali, dar nu există un consens dacă la acești pacienȚi ar trebui practicată această procedură [1].

Dupa excizia ganglionilor santinela, o excizie locala larga a tumorii primare este efectuata pentru a reduce posibilitatea recidivei locale datorita microsatelitozei. Se face rescanarea grupurilor ganglionare relevante pentru a identifica ganglioni santinela pe traseu (interval) sau ectopici cu ajutorul probei gamma pentru a asegura astfel excizia tuturor SLN. Pentru pacientii cu SLN negativi, un se recomanda alte interventii pe grupul ganglionar, desi la un pacient in stadiul IIB s-ar recomanda terapie adjuvanta; pe cand pentru pacientii cu cel putin un SLN pozitiv, evidarea ganglionara completa este tratamentul standard, dupa discutia in prealabil cu pacientul despre riscul de a avea alte metastaze ganglionare [20].

Efecte adverse pentru biopsia SLN includ complicatii ale plagii (infectie, laceratie, seroame, hematoame) sau complicatii regionale (limfedem, tromboflebita, durere, pierdere a sensibilitatii tactile sau motricitatii). Aceste complicatii sunt mai putin asociate cu biopsia si apar mai mult dupa limfadenectomie completa, astfel: infectii: (1.1% vs. 7.0%), limfedem: (0.7% vs. 11.7%), hematom si serom (2.3% vs. 5.9%) [20].

Controverse exista privind rolul biopsiei de SLN la pacienti cu tumori mai groase de 4 mm, acestia avand un risc mai mare de a dezvolta metastaze la distanta dupa tratamentul bolii primare. Oricum ar fi, Aceasta procedura ramane cel mai important factor independent al supravietuirii, chiar si la acesti pacienti [32, 33].

Patru factori prezic un risc mai mare de pozitivizare a SLN: varsta <43 ani, índice Breslow >0,8 mm, tumora pe trunchi sau extremitatea inferioara si prezenta infiltrarii limfatice. Studiile spun ca o tumora ce are infiltrare limfatica mica ce apare la persoane tinere prezic in mod independent pozitivitatea SLN. Daca sunt prezenti pana la 2 factori rata de pozitivitate a biopsiei e de 3%, daca sunt prezenti 3 factori creste la 15%, iar daca sunt prezenti toti factorii la 30%, pacientii cu rezultat pozitiv avand sanse scazute de supravietuire si biopsia reprezintand cel mai puternic factor de prognostic [34].