Factori Asociati cu Infectia cu Helicobacter Pylori la Pacientii Seropozitivi Hiv

FACTORI ASOCIAȚI CU INFECȚIA CU HELICOBACTER PYLORI LA PACIENȚII SEROPOZITIVI HIV

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

1. Introducere

2. Infecția HIV

2.1 Introducere

2.2 Epidemiologie

2.3 Patogeneză și fiziopatologie

2.4 Manifestări clinice

2.5 Diagnostic biologic

2.6 Tratament

3. Infecția cu Helicobacter Pylori

3.1 Agentul etiologic

3.2 Epidemiologie

3.3 Patologie și patogeneză

3.4 Manifestări clinice

3.5 Diagnostic

3.6 Tratament

3.7 Infecția cu Helicobacter pylori la pacienții HIV-pozitivi

PARTEA SPECIALĂ

1. Introducere

2. Material și metodă

3. Rezultate

3.1 Frecvența infecției cu Helicobacter pylori în rândul persoanelor seropozitive HIV

3.2 Infecția cu Helicobacter pylori și caracteristicile demografice ale pacienților seropozitivi HIV

3.3 Infecția cu Helicobacter pylori și stadiul clinico-imunologic al infecției HIV

3.4 Infecția cu Helicobacter pylori și statusul imunologic al pacienților seropozitivi HIV

3.5 Infecția cu Helicobacter pylori și statusul virusologic al pacienților seropozitivi HIV

3.6 Infecția cu Helicobacter pylori și comorbiditățile pacienților seropozitivi HIV

3.7 Infecția cu Helicobacter pylori și terapia asociată a pacienților seropozitivi HIV

4. Discuții

5. Concluzii

Index de abrevieri

Bibliografie PARTEA GENERALĂ

1. Introducere

Infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV) constituie, conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), o pandemie ce afectează peste 35 milioane de persoane la nivel mondial [1].

Particularitatea HIV este că induce o imunodeficiență profundă, în primul rând celulară, prin depleția limfocitelor T CD4+, dar și umorală [2][3], concretizată, în cel mai avansat stadiul al infecției HIV, prin sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA).

Mecanismele patogenice implicate in progresia infecției virale determină o varietate de manifestări clinice in funcție de stadiul bolii, putând afecta funcția oricărui organ [4]. Tractul gastrointestinal este una dintre localizările predilecte pentru infecții oportuniste și neoplasme în rândul pacienților seropozitivi. Pentru mulți pacienți, simptomatologia digestivă reprezintă principala manifestare a infecției HIV. Printre cele mai frecvente simptome, întâlnite la peste 75% din pacienți, se numără disfagia, durerile abdominale, diareea, scăderea ponderală [5].

Helicobacter pylori este un agent patogen gastric comun, incriminat in producerea gastritei, a ulcerului peptic, adenocarcinomului și a limfomului gastric[6]. Frecvența simptomelor gastrointestinale la pacienții seropozitivi, împreună cu deficiențele sistemului imun, au condus la ipoteza unei creșteri a incidenței infecției cu Helicobacter pylori [7]. Studiile realizate ulterior au condus însă la rezultate contradictorii, de la caracterul indiferent al asocierii celor două infecții, până la demonstrarea unei incidențe mai scăzute a infecției cu Helicobacter pylori la pacienții seropozitivi [8,9].

Relația dintre infecția HIV și apariția manifestărilor gastrointestinale determinate de infecția bacteriană cu Helicobacter pylori rămâne incertă. La ora actuală nu există studii de anvergură care să ateste fără echivoc gradul de intercondiționare reciprocă dintre acestea. Factorilor asociați cu prezență Helicobacter pylori în populația generală – igiena precară, condițiile sanitare improprii, aglomerația [10,11,12], li se adaugă, după unii autori, statusul imunologic și virusologic al bolnavului seropozitiv HIV [12,13,14].

2. Infecția HIV – SIDA

2.1 Introducere

Virusul imunodeficienței umane (HIV) realizează o imunodepresie severă, a cărei expresie, în stadiu avansat, este sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA). HIV aparține familiei de Retrovirusuri umane, subfamilia Lentivirusuri. Retrovirusurile sunt virusuri ARN, al căror mecanism de replicare, prin intermediul revers-transcriptazei propriului ARN genomic, produce copii ADN ce se integrează în genomul celulei-gazdă [6]. HIV-1 cauzează cea mai mare parte a infecțiilor HIV în lume [4].

Retrovirusurile distrug limfocitele T CD4+, deteriorând imunitatea mediată celular, ceea ce predispune organismul uman la apariția anumitor infecții, cu germeni oportuniști, respectiv neoplazii. Riscul apariției manifestărilor clinice secundare imunodeficienței este direct proporțional cu nivelul limfocitelor T CD4+. Manifestările variază de la infecția clinică latentă, asimptomatică, până la stadiul avansat clinic, SIDA – caracterizat prin infecții oportuniste / neoplazii, respectiv un nivel al limfocitelor T CD4+ < 200 celule/μL. Infecția HIV, poate fi diagnosticată prin testarea anticorpilor anti HIV1,2 și a antigenului p24. Testarea screening ar trebui oferită de rutină tuturor adulților și adolescenților, în scopul depistării precoce și reducerii transmiterii interumane a infecției, respectiv inițierii precoce a terapiei antiretrovirale (TARV).

Tabelul 2.1.1 Sistemul revizuit (1993) de clasificare clinico-imunologică a infecției HIV și definiția extinsă a SIDA la adolescenți și adulți *[4]

*Ariile gri indică definiția extinsă a SIDA

† LGP –limfadenopatie generalizată progresivă

Tabelul 2.1.2 Clasificarea maladiei HIV (1993) și definiția SIDA[3]

2.2 Epidemiologie

Pandemia HIV cuprindea, la sfârșitul anului 2013, aproximativ 35 milioane de persoane. Aproximativ 95% dintre persoanele cu HIV/SIDA provin din țări în curs de dezvoltare, în jur de 50% sunt femei și 3,2 milioane sunt copii <15 ani. Prevalența globală a crescut de mai mult de patru ori din 1990, reflectând efectele combinate ale ratelor crescute de noi cazuri de infecție HIV și impactul terapiei antiretrovirale prin creșterea speranței de viață [15].

Infecția HIV se poate transmite pe cale sexuală, prin contact hetero / homosexual, pe cale parenterală, prin sânge și derivate de sânge, instrumentar medical sau paramedical contaminat, respectiv pe cale verticală, materno-fetală: in utero, intrapartum sau post-partum, prin intermediul laptelui matern. Până în prezent, nu există dovezi privind transmiterea HIV prin înțepături de insecte [15].

Transmiterea virusului HIV necesită contact cu fluidele corporale ce conțin virioni liberi sau celule infectate – în special sânge, fluid seminal, secreții vaginale, lapte matern, salivă sau exudat din plăgi, leziuni cutanate sau mucoase. Riscul este mai ridicat în cazul unor nivele mai mari ale virionilor HIV în plasmă sau secrețiile genitale, în special în infecția primară, chiar și atunci când pacientul este asimptomatic, precum și în stadiile avansate ale infecției HIV [6].

2.3 Patogeneză și fiziopatologie

Principala caracteristică a infecției HIV este imunodeficiența profundă, consecință a deficienței progresive, calitative și cantitative a limfocitelor T CD4+. Moleculele CD4+ prezente pe suprafața limfocitelor T helper constituie receptori primari ai HIV, însă, pentru penetrarea virusului în celula-gazdă, sunt necesari coreceptori: CXCR4, în cazul tulpinilor T-tropice, respectiv CCR5 pentru cele M-tropice. Mecanismele patogenice ale infecției HIV sunt de o complexitate deosebită, incluzând efect citopatic asupra limfocitelor T CD4+, dar și clearance-ul celulelor-gazdă infectate prin mecanism imunologic, respectiv moarte celulară [15].

Inițial virusul HIV infectează celulele-țintă la nivelul organelor limfatice, de unde va disemina ulterior prin torentul sanguin [4,10]. Persistența HIV în așa numitele sanctuare – sistemul nervos central si gonade – face imposibilă eradicarea infecției. În cadrul „sindromului retroviral acut”, ce urmează primoinfecției HIV, pacientul prezintă nivele ridicate ale încărcăturii virale HIV-ARN în plasmă – milioane de copii/mL, precum și simptomatologie mononucleosis-like [15].

În ciuda răspunsului imun celular și umoral, virusul nu poate fi complet eliminat din organism, în special datorită diversității de tulpini obținute în urma mutațiilor instalate în cursul replicării virale, dar și datorită depleției de limfocite T CD4+ și CD8+. Se dezvoltă astfel o infecție cronică, persistentă, cu o perioadă lungă de latență clinică, timp în care pacientul este asimptomatic și poate transmite infecția involuntar.

Sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA) caracterizează stadiul avansat al infecției HIV, cu un nivel al limfocitelor T CD4+ sub 200 celule/µL, prezența infecțiilor oportuniste sau a neoplaziilor asociate statusului imun precar, care pun în pericol viața pacientului [15].

2.4 Manifestări clinice

Inițial, infecția HIV poate fi asimptomatică sau poate cauza manifestări tranzitorii nespecifice. La câteva săptămâni sau luni după infecția primară, în jur de 50-70% dintre indivizi, experimentează un sindrom clinic acut cu grade diferite de severitate, caracterizat prin manifestări generale (febră, mialgii, artralgii, cefalee, dureri retroorbitale, disfagie, adenopatii, grețuri, vărsături, diaree), uneori manifestări neurologice (meningită, encefalită, mielopatie, etc.) sau dermatologice (exantem eritematos maculo-papular, ulcerații bucale sau genitale), cu remisie spontană în decurs de câteva săptămâni, urmate de o perioadă clinic asimptomatică de lungă durată. Stadiul asimptomatic, de latență clinică, are o medie de aproximativ 10 ani, iar rata de progresie a bolii este direct corelată cu nivelul încărcăturii virale plasmatice ARN-HIV, respectiv rata scăderii nivelului limfocitelor T CD4+. Unii pacienți pot dezvolta în această perioadă o limfadenopatie persistentă generalizată.

În boala simptomatică, spectrul afecțiunilor se schimbă pe măsură ce numărul limfocitelor T CD4+ scade. Deși majoritatea agenților cauzatori ai infecțiilor secundare sunt organisme oportuniste cum ar fi Pneumocystis jiroveci, micobacterii atipice, citomegalovirus (CMV) etc., sunt incriminate de asemenea bacterii comune și micobacterii patogene (vezi Tabelul 2.1.2 – Stadiul C). Odată cu introducerea pe scară largă a terapiei antiretrovirale (TARV) a crescut speranța de viață a pacienților seropozitivi HIV, respectiv spectrul afecțiunilor non-SIDA: cardiovasculare, renale, hepatice și gastrointestinale[4].

2.5 Diagnostic biologic

Testele diagnostice serologice determină anticorpii anti-HIV 1 și 2, prin tehnica ELISA, confirmată ulterior prin metoda Western-Blot, ce identifică anticorpii direcționați anti-proteine virale: anti-p24, anti-gp41, anti-gp120, anti-gp160.

În plus, pentru aprecierea statusului imun și virusologic al bolnavului, precum și pentru monitorizarea efectului TARV, este utilă urmărirea nivelului limfocitelor T CD4+, respectiv a încărcăturii virale plasmatice ARN-HIV VL (viral load), cea din urmă determinată prin amplificare genomică – tehnica reacției în lanț a polimerazei (PCR) [3].

2.6 Tratament

Obiectivul tratării infecției HIV este supresia maximă a replicării virale. Cu cât supresia este mai mare, cu atât este mai puțin probabil să apară specii virale rezistente la terapie [4]. Terapia HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) este utilizată pentru obținerea unei încărcături virale nedetectabile.

Principalele clase de antiretrovirale sunt:

– Inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT): ex. Zidovudina, Lamivudina, Abacavir, Emtricitabina, Tenofovir

– Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (INNRT): Efavirenz, Etravirina, Nevirapina

– Inhibitori de protează (IP): Atazanavir, Darunavir, Ritonavir, Norvir etc

-Inhibitori de fuziune: Enfuvirtide

-Inhibitori de integrază:Raltegravir

-Inhibitori de coreceptor CCR5: Maraviroc[15]

Decizia începerii tratamentului trebuie să pună în balanță riscurile și beneficiile. La inițierea tratamentului antiretroviral, pacienții trebuie să accepte faptul că este unul pe viață și să înțeleagă importanța complianței la regimul terapeutic prescris.Monitorizarea eficienței terapeutice se realizează prin urmărirea nivelului Arn-HIV VL plasmatice și al limfocitelor T CD4+ [15].

Asociat TARV, în cazul imunodepresiei avansate, este necesară și profilaxia infecțiilor oportuniste, importantă pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților și creșterea speranței de viață. Aceasta se face împotriva celor mai frecvente infecții oportuniste: pneumocistoza, toxoplasmoza, infecția cu CMV[3].

3. Infecția cu Helicobacter pylori

Helicobacter pylori colonizează stomacul a peste 50% din populațialumii. În absența tratamentului, infecția persistă și reprezintă factorul major de risc pentru afecțiuni digestive severe, cum sunt ulcerul peptic, adenocarcinomul gastric și limfomul țesutului limfatic asociat mucoasei (MALT) [16].

3.1 Agentul etiologic

Helicobacter pylori este un bacil gram-negativ, neinvaziv, ce se cantonează la nivelul stomacului, cu preponderență în mucusul gastric. Are o formă spiralată, iar flagelul îi permite o mobilitate crescută în mediul mucos. Este un organism microaerofil, ce posedă factori de patogenitate care îi asigură supraviețuirea în mediul acid, cum ar fi ureaza, responsabilă de hidroliza ureei cu producere de amoniac ce alcalinizează mediul gastric [16].

3.2 Epidemiologie

Cel mai important rezervor de Helicobacter pylori este omul și se presupune că infecția este dobândită în copilărie, în majoritatea cazurilor, în special în țările în curs de dezvoltare. Calea de transmitere predominantă este fecal-orală, fiind însă incriminate și calea gastric-orală, respectiv oral-orală[2].

Prevalența în rândul adulților este de aproximativ 30% în țările dezvoltate, în contrast cu peste 80% în majoritatea țărilor în curs de dezvoltare[16].

Factorii de risc ai infecției cu Helicobacter pylori sunt multiplii, indicând importanța mediului de proveniență. Astel că, prevalența infecției este mai scăzută în cazul celor ce provin dintr-un mediu cu o educație bună a părinților și mai crescută în cazul celor cu mai mulți frați, sau chiar în cazul fumătorilor, contând și tipul de școală frecventată [17]. Principalii factori de risc rămân mediile aglomerate și deficiența condițiilor de locuit, respectiv lipsa igienei corespunzătoare. Îmbunătățirea acestora reprezintă o profilaxie eficientă împotriva achiziției agentului infecțios[18].

3.3 Patologie și patogeneză

Colonizarea cu Helicobacter pylori duce la infiltrarea mucoasei gastrice cu mononucleare și polimorfonucleare, determinând o gastrită cronică. Infecția induce un răspuns imun local și sistemic, ineficient în eradicare. Apariția bolii manifeste clinic este influențată de factori bacterieni, de mediu și factori ce țin de gazdă [16], majoritatea persoanelor infectate cu Helicobacter pylori rămânând asimptomatice [9].

Distribuția în mediul gastric a bacteriei induce localizarea gastrică sau duodenală a ulcerațiilor. Astfel, ulcerații duodenale apar atunci când infecția este predominant antrală. Dacă distribuția infecției cu H. pylori este mai uniform dispersată, crește probabilitatea apariției ulcerațiilor gastrice, datorită inflamației celulelor parietale și a deteriorării barierei mucoase[19].

3.4 Manifestări clinice

Principalele manifestări clinice legate de colonizarea cu Helicobacter pylori sunt ulcerul peptic, adenocarcinomul și limfomul gastric și dispepsia funcțională. Începe de asemenea să îi fie recunoscut rolul și în alte patologii digestive sau extra-digestive, ca de exemplu gastrita autoimună, anemia pernicioasă, pe fondul gastritei atrofice instalate în faze avansate ale infecției. Posibile asocieri cu afecțiuni extra-digestive, cum sunt purpura trombocitopenică idiopatică, cardiopatia ischemică, boli cerebrovasculare, astm și alte afecțiuni alergice sunt controversate și impun studii ulterioare [16].

3.5 Diagnostic

Diagnosticul se poate realiza prin tehnici invazive sau neinvazive. Metodele invazive presupun endoscopia gastrointestinală superioară, cu biopsierea mucoasei gastrice în vederea examinării histo-patologice și a efectuării testului rapid la urează, posibil și cultivarea microorganismului [19]. Endoscopia și biopsia au de asemenea rolul de a exclude caracterul malign și a pune un diagnostic pozitiv pacienților ce prezintă simptome alarmante sau pacienților din grupe de risc [16]. Testele non-invazive includ determinarea antigenului din materii fecale, anticorpilor anti-Helicobacter pylori serici, respectiv cuantificarea 13CO2 din aerul expirat – testul respirator cu uree. Testul respirator cu uree și testarea antigenului din materii fecale pot fi folosite atât pentru diagnostic cât și pentru confirmarea eradicării[19], la distanță de minim 4 săptămâni după încheierea terapiei de eradicare [16].

3.6 Tratament

Helicobacter pylori este sensibil la o gamă largă de antibiotice, însă monoterapia nu este eficientă. În consecință s-au dezvoltat combinații triple sau cvadruple medicamentoase. Ca terapie de primă intenție este folosit un inhibitor de pompă de protoni (PPI) în asociere cu 2 antibiotice (claritromicină și metronidazol/amoxicilină), administrate timp de 7-14 zile, sau terapia cu omeprazol, subsalicilat de bismit, tetraciclină și metronidazol 14 zile. Odată cu apariția tulpinilor rezistente la claritromicină, s-au căutat opțiuni alternative, ca terapia cvadruplă. Terapia secvențială este una din ele și presupune administrarea de terapie duală cu un IPP (omeprazol) și amoxicilină timp de 5 zile, urmată de încă 5 zile de triplă terapie cu IPP, claritromicină și tinidazol. Se poate utiliza și administrarea concomitentă de omeprazol, amoxicilină, claritromicină și tinidazol timp de 14 zile.Ghidurile sunt însă în continuă modificare, pe măsură ce studiile aduc date noi privind asocierea terapeutică ce ar asigura eficiența maximă[16].

3.7 Infecția cu Helicobacter pylori la pacienții HIV-pozitivi

Infecția cu Helicobacter pylori are o prevalență ridicatăîn populația generală, determinând uneori apariția de manifestări gastrointestinale[16].Disconfortul gastrointestinal este deasemenea comun și la pacienții infectați HIV. Acesta poate avea cauze multiple: de la terapia antiretrovirală, status nutrițional deficitar până la prezențaco-infecțiilor. Așadar, mai multe studii au încercat să pună în evidență relația de cauzalitate între o incidență mai crescută a infecției cu Helicobacter și apariția manifestărilor gastrointestinale, la pacienții HIV-pozitivi[20].

În ceea ce privește relația dintre infecția cu Helicobacter pylori și HIV, studiile epidemiologice auavut rezultate contradictorii. Totuși, majoritatea au arătat o rată mai scăzută a infecției cu Helicobacter la pacienții infectați HIV. Unele au analizat și numărul limfocitelor T CD4+ scoțând în evidență o corelație inversă între gradul de imunosupresie și prevalența infecției cu H. pylori[21], așadar un număr al limfocitelor T CD4+ mai crescut la pacienții H. pylori-pozitivi[13,22].

Studiile actuale indică probabilitatea necesității unui sistem imun competent, pentru ca Helicobacter pylori să poată coloniza mucoasa gastrică cu succes[21]. Deasemenea, rolul lui în gastrita cronică activă și în ulcerul peptic la pacienții infectați HIV e posibil să fie diferit, alte mecanisme putând fi incriminate în ulcerogeneză[23].

PARTEA SPECIALĂ

1. Introducere

Principala motivație pentru realizarea studiului de față o constituie frecvența crescută a infecției cu Helicobacter pylori la nivel mondial, afectând mai mult de jumătate din populația Globului, precum și impactul său important asupra patologiei de tract digestiv – ulcer peptic, gastrită acută sau cronică, adenocarcinom gastric, limfom MALT.

În populația generală, au fost studiați diverși factori de risc pentru infecția cu Helicobacter pylori, factori asociați căii principale de transmitere fecal-orale a acestei infecții: igiena precară, aglomerația, condițiile sanitare improprii.

Afecțiunile tractului digestiv prezintă o frecvență ridicată în rândul pacienților infectați cu HIV, cuprinzând o gamă largă de boli, de la infecții oportuniste secundare imunodepresiei avansate până la afecțiuni comune cu cele întâlnite la populația generală. Printre acestea din urmă se numără și infecția cu Helicobacter pylori.

Scopul studiului de față este identificarea factorilor asociați cu infecția cu Helicobacter pylori în rândul persoanelor seropozitive HIV.

2. Material și metodă

Am efectuat un studiu retrospectiv, analitic, de tip caz-control, în intervalul de timp 2010-2013, pe două loturi de pacienți infectați cu HIV (în total 96 persoane) cu simptomatologie digestivă (grețuri, vărsături, dureri în etajul abdominal superior), urmăriți în Clinica Boli Infecțioase I, secție a Spitalului Clinic Județean Mureș. Lotul A a fost compus din 28 pacienți seropozitivi HIV infectați cu Helicobacter pylori, iar lotul B din 68 persoane seropozitive HIV neinfectate cu Helicobacter pylori. Diagnosticul de infecție cu Helicobacter pylori s-a stabilit prin tehnici nonvazive: determinarea antigenului Helicobacter pylori din materiile fecale ale pacientului în 48 (50%) cazuri, respectiv determinarea anticorpilor anti-Helicobacter pylori IgG serici în alte 48 (50%) cazuri.

Am urmărit posibili factori asociați cu prezența Helicobacter pylori: caracteristicile demografice ale bolnavilor (vârstă, sex, mediu de proveniență), stadiul clinico-imunologic al infecției HIV, statusul imunologic (nivelul limfocitelor T CD4+), virusologic (nivelul încărcăturii virale ARN-HIV plasmatice), comorbiditățile, terapia asociată – antiretrovirală, antibiotică, inhibitori de pompă de protoni.

Prelucrarea statistică a datelor obținute a fost realizată cu ajutorul programului GraphPad Prism 6. Testele statistice utilizate au inclus analiza tabelelor de contingență cu ajutorul testului Chi2 (± corecția Yates) sau Fisher exact test, respectiv comparație de tendințe centrale cu ajutorul testului Mann-Whitney nonparametric. Am stabilit pragul de semnificație statistică la valoarea de 0,05, considerând p ≤ 0,05 semnificativ statistic.

3. Rezultate

3.1 Frecvența infecției cu Helicobacter pylori în rândul persoanelor seropozitive HIV

Din totalul de 96 pacienți infectați cu virusul imunodeficienței umane care au beneficiat de un test diagnostic pentru infecția cu Helicobacter pylori, un număr de 28 persoane (29,16%) au fost Helicobacter pylori-pozitivi.

Figura 3.1.1 Frecvența infecției cu Helicobacter pylori la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane

3.2 Infecția cu Helicobacter pylori și caracteristicile demografice ale pacienților seropozitivi HIV

14 (50%) din pacienții seropozitivi HIV infectați cu Helicobacter pylori au fost de sex masculin si 14 (50%) de sex feminin. În ce privește distribuția pe sexe a pacienților neinfectați cu Helicobacter pylori, 33 (48,53%) au fost de sex masculin, iar 35 (51,47%) de sex feminin. Nu am constat diferență semnificativă statistic în acest sens între cele două grupuri, la aplicarea testului Chi2: p = 0,8958, OR = 1,061 pentru asocierea cu sexul masculin, IC 95% = 0,4397-2,558.

Figura 3.2.1 Infecția cu Helicobacter pylori și distribuția pe sexe a pacienților seropozitivi HIV

14 (50%) dintre pacienții lotului A au provenit din mediu rural, iar 14 (50%) din mediu urban. În ceea ce privește distribuția pe medii de proveniență a pacienților din lotul B, 46 (67,65%) au fost din mediu rural, iar 22 (32,35%) din mediu urban. Efectuând testul Chi2, am constatat p = 0,1045, OR = 0,4783 pentru asocierea cu mediul rural, IC 95% = 0,1947-1,175.

Figura 3.2.2 Infecția cu Helicobacter pylori și distribuția pe medii de proveniență a pacienților seropozitivi HIV

Vârsta pacienților seropozitivi HIV din lotul A a avut următoarele caracteristici: mediana 23 ani, media 25,42 ani, minim 18 ani, maxim 45 ani, iar IC 95% cuprins între 22,8 și 28 ani. În rândul pacienților seropozitivi HIV neinfectați cu Helicobacter pylori, caracteristicile legate de vârstă au fost următoarele: mediana 23,5 ani, media 26,7 ani, minim 17 ani, maxim 59 ani, iar IC 95% 24,4 – 28,9 ani. Aplicarea testului Mann-Whitney nu a decelat diferență semnificativă statistic între cele două grupuri din punct de vedere al parametrului vârstă: p = 0,6271.

Figura 3.2.3 Vârsta pacienților seropozitivi HIV și prezența infecției cu Helicobacter pylori

3.3 Infecția cu Helicobacter pylori și stadiul clinico-imunologic al infecției HIV În lotul A al pacienților cu infecție cu Helicobacter pylori, distribuția subiecților conform stadializării clinico-imunologice a infecției HIV a fost următoarea: câte 1 pacient (3,57%) în stadiul A2, B1, B2 și C1, 5 (17,86%) pacienți în stadiul C2, respectiv 19 (67,86%) pacienți în stadiul C3.

Figura 3.3.1 Stadializarea clinico-imunologică a infecției HIV la pacienții infectați cu Helicobacter pylori

În lotul B al pacienților fără infecție cu Helicobacter pylori, distribuția pe stadii clinico-imunologice a infecției HIV a fost următoarea: 4 (5,88%) pacienți în stadiul B1, 10 (14,70%) în stadiul B2, 2 (2,94%) în stadiul B3, 8 (11,76%) în stadiul C2 și 44 (64,70%) în stadiul C3.

Figura 3.3.2 Stadializarea clinico-imunologică a infecției HIV la pacienții neinfectați cu Helicobacter pylori

25 (89,28%) pacienți din lotul A și 54 (79,41%) din lotul B au fost diagnosticați cu sindrom de imunodeficiență dobândită (SIDA). Nu am constatat asociere semnificativă statistic între sindromul de imunodeficiență dobândită și prezența Helicobacter pylori utilizând Fisher exact test: p = 0,3789, OR = 2,160, IC 95% = 0,5689 – 8,205.

Figura 3.3.3 Sindromul de imunodeficiență dobândită și prezența infecției cu Helicobacter pylori

3.4 Infecția cu Helicobacter pylori și statusul imunologic al pacienților seropozitivi HIV

Nivelul limfocitelor T CD4+, ca reflexie a statusului imunologic al pacienților seropozitivi HIV, a înregistrat următorii parametri în rândul pacienților cu infecție cu Helicobacter pylori: mediană 407 celule/µL, medie 420 celule/µL, minim 5 celule/µL, maxim 1210 celule/µL, IC 95% 293-546 celule/µL. În lotul B, reprezentat de pacienți fără infecție cu Helicobacter pylori, acești parametri au fost: mediana 266 celule/µL, media 352 celule/µL, minim 265 celule/µL, maxim 1548 celule/µL, IC 95% 270-433 celule/µL. Aplicând testul non-parametric Mann-Whitney pentru comparare de tendințe centrale, nu am decelat diferență semnificativă statistic între cele două loturi din punct de vedere al nivelului limfocitelor T CD4+: p =0,3104.

Figura 3.4.1 Statusul imunologic al pacienților seropozitivi HIV (nivelul limfocitelor T CD4+) și infecția cu Helicobacter pylori

10 (35,71%) din pacienții lotului A și 28 (41,17%) din subiecții lotului B au avut nivelul limfocitelor T CD4+ mai mic de 200 celule/µL. Utilizând testul Chi2 cu corecția Yates, am obținut o asociere negativă, însă nesemnificativă statistic, între nivelul limfocitelor T CD4+ sub 200 celule/µL și infecția cu Helicobacter pylori: p = 0,7888, OR = 0,7937, IC 95% = 0,3189 – 1,975.

Figura 3.4.2 Imunodepresia severă (nivelul limfocitelor T CD4+ sub 200 celule/µL) și infecția cu Helicobacter pylori

3.5 Infecția cu Helicobacter pylori și statusul virusologic al pacienților seropozitivi HIV

În rândul pacienților seropozitivi HIV co-infectați cu Helicobacter pylori, încărcătura virală plasmatică ARN-HIV a avut o mediană de 2257 copii/mL, medie 51372 copii/mL, minim nedetectabil, maxim 280855 copii/mL, iar IC 95% cuprins între 12131 – 90614 copii/mL. În lotul B, reprezentat de pacienți seropozitivi HIV neinfectați cu Helicobacter pylori, nivelul încărcăturii virale plasmatice ARN-HIV a avut o mediană de 6150 copii/mL, media 132187 copii/mL, minim nedetectabil, maxim 2660605 copii/mL, iar IC 95% 13377 – 250998 copii/mL. Efectuând testul Mann-Whitney nonparametric, nu am constatat o diferență seminificativă statistic între cele două grupuri din punct de vedere al încărăturii virale plasmatice ARN-HIV: p = 0,2017.

Figura 3.5.1 Nivelul încărcăturii virale plasmatice ARN-HIV și infecția cu Helicobacter pylori

Comparând însă pacienții cu încărcătură virală ARN-HIV plasmatică nedetectabilă cu cei cu nivel ridicat, peste 100000 copii/mL al viremiei HIV, prin prisma prezenței infecției cu Helicobacter pylori, cu ajutorul testului Chi2, am obținut o asociere pozitivă, semnificativă statistic, între existența Helicobacter pylori și nivelul nedetectabil al încărcăturii virale plasmatice ARN-HIV: p = 0,05, OR = 4,125, IC 95%= 0,9648-17,64.

Figura 3.5.2 Infecția cu Helicobacter pylori și nivelul nedetectabil al încărcăturii virale plasmatice ARN-HIV

3.6 Infecția cu Helicobacter pylori și comorbiditățile pacienților seropozitivi HIV

Principalele comorbidități întâlnite la pacienții din cele două loturi studiate sunt redate in tabelul 3.6.1, cu mențiunea posibilității co-existenței a două sau mai multe afecțiuni la același pacient.

Tabelul 3.6.1 Principalele comorbidități întâlnite la pacienții seropozitivi HIV

3.7 Infecția cu Helicobacter pylori și terapia asociată a pacienților seropozitivi HIV

18 (64,28%) din pacienții cu co-infecție cu Helicobacter pylori și 39 (57,35%) din cei fără infecție cu Helicobacter pylori au beneficiat de terapie antiretrovirală (TARV). Testul Chi2 cu corecția Yates evidențiază o asociere pozitivă, nesemnificativă statistic, între TARV și prezența infecției cu Helicobacter pylori: p = 0,8098, OR = 1,246, IC 95% = 0,4987 – 3,114.

Figura 3.7.1 Terapia antiretrovirală și infecția cu Helicobacter pylori la pacienții seropozitivi HIV.

5 (17,86%) din pacienții lotului A și 19 (27,94%) din pacienții lotului B au urmat tratament tuberculostatic, inclusiv rifampicină. Testul Chi2 evidențiază o asociere negativă, nesemnificativă statistic între terapia tuberculostatică și prezența Helicobacter pylori: p = 0,2997, OR = 0,5606, IC 95% = 0,1861 – 1,689.

Figura 3.7.2 Terapia tuberculostatică și infecția cu Helicobacter pylori la pacienții seropozitivi HIV.

26 (92,86%) din pacienții lotului A și 58 (85,29%) din subiecții lotului B au beneficiat de antibioticoterapie în cursul precedentelor 6 luni față de momentul testului diagnostic pentru infecția cu Helicobacter pylori. Antibioticoterapia a fost prescrisă pentru diferite infecții extradigestive, în principal de tract respirator. Aplicând Fisher exact test, nu am decelat o asociere semnificativă statistic între antibioticoterapie și prezența infecției cu Helicobacter pylori: p= 0,4993, OR = 2,291, IC 95% = 0,4582 – 10,96.

Figura 3.7.3 Terapia antibiotică și prezența infecției cu Helicobacter pylori la pacienții seropozitivi HIV

15 (53,57%) din pacienții lotului A au necesitat si tratament antiinflamator asociat, prescris pentru afecțiuni extra-digestive: infecții de tract respirator, sistem nervos central și în sfera ORL. Din aceștia 8 (28,57%) au beneficiat de corticoterapie, iar 7 (25%) au necesitat tratament antiinflamator nesteroidian (AINS). Corespunzător, în lotul B, 41 (60,29%) pacienți au necesitat tratament antiinflamator: steroidian în 14 cazuri (20,58%), respectiv AINS în 27 cazuri (39,70%).

Figura 3.7.4 Terapia antiinflamatoare în rândul pacienților seropozitivi HIV

22 (78,57%) pacienți ai lotului A și 49 (72,05%) din subiecții lotului B au necesitat tratament antiacid pentru simptomele lor digestive.

Figura 3.7.5 Terapia antiacidă la pacienții seropozitivi HIV

4. Discuții

Având în vedere extensia infecției cu Helicobacter pylori, după unii autori cea mai frecventă infecție la nivel mondial, afectând peste 50% din populația Globului [24,25,26], precum și asocierea sa semnificativă cu afecțiuni de tract digestiv – gastrită acută / cronică, ulcer duodenal / gastric, adenocarcinom gastric, respectiv limfom MALT [9,24,27,28,29], numeroase studii din literatura de specialitate au avut ca obiectiv analiza factorilor de risc asociați cu această infecție în populația generală. Au fost identificați o serie de factori de risc secundari căii principale de transmitere fecal-orală a acestui microorganism: igiena precară, aglomerația, condițiile sanitare improprii, nivelul socio-economic precar[2,9,10,30]. De asemenea, prevalența infecției cu Helicobacter pylori este mai ridicată în țările în curs de dezvoltare, în rândul cărora se încadrează și țara noastră, comparativ cu zonele industrializate ale Globului [9,27].

Există însă un număr mai redus de studii care să analizeze factorii asociați cu prezența Helicobacter pylori la pacienții seropozitivi HIV, deși prevalența infecției cu Helicobacter pylori și a afecțiunilor de tract digestiv comune cu cele întâlnite în populația generală a crescut ca urmare a introducerii pe scară largă a terapiei antiretrovirale, pe fondul scăderii numărului infecțiilor oportuniste digestive asociate imunodepresiei avansate [31,32]. Cercetarea diferiților factori asociați infecției cu Helicobacter pylori la persoanele seropozitive HIV reprezintă obiectivul studiului de față.

Frecvența infecției cu Helicobacter pylori la pacienții seropozitivi HIV încadrați în studiu a fost 29,16%. Având în vedere statutul socio-economic al țării noastre, precum și estimările din literatura de specialitate referitor la regiunile în curs de dezvoltare [9,27], am putea prevede o prevalență mai ridicată a infecției cu Helicobacter pylori. Însă alte studii din literatură au remarcat o prevalență mai scăzută a infecției cu Helicobacter pylori în rândul pacienților seropozitivi HIV decât în populația generală [12,23,33,34]ceea ce ar putea explica frecvența mai mică de 50% calculată în cadrul studiului de față – 29,16%. Au fost elaborate o serie de posibile explicații pentru această asociere negativă între infecția HIV și Helicobacter pylori [12]: utilizarea mai frecventă a antibioticelor în cazul pacienților seropozitivi HIV, cu eradicarea accidentală a infecției HIV în cursul unei cure antibiotice prescrise pentru o altă afecțiune, hipoclorhidria gastrică la pacienții seropozitivi HIV care conferă și altor germeni posibilitatea de a coloniza mediul gastric, respectiv multitudinea de infecții oportuniste de tract digestiv care intră în competiție cu Helicobacter pylori pentru mediul gastric.

Nu am identificat asocieri semnificative statistic între prezența Helicobacter pylori și caracteristicile demografice ale pacienților seropozitivi HIV: sex (p = 0,8958), mediu de proveniență (p = 0,1045) sau vârstă (p = 0,6271). Am remarcat însă relativa omogenitate a ambelor loturi din punct de vedere al vârstei – mediana 23, respectiv 23,5 ani, explicabilă prin caracteristicile cohortei românești de persoane infectate cu HIV, subiecți tineri, infectați pe cale parenterală, în copilărie, cu un istoric îndelungat al infecției HIV.

Conform clasificării clinico-imunologice CDC a infecției HIV, majoritatea pacienților din ambele loturi au fost încadrați în stadiul C3 (67,86% din lotul A, 64,70% din lotul B), stadiu avansat, corespunzător unui istoric îndelungat al infecției HIV, în concordanță de asemenea cu caracteristicile cohortei românești. Deși alți cercetători au descris o asociere negativă între sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA) și prezența infecției cu Helicobacter pylori [14,20,26,35,36], studiul de față nu validează această observație, verosimil datorită proporției ridicate de pacienți în stadiu SIDA din ambele loturi (89,28% în lotul A și 79,41% în lotul B), de asemenea pe fondul unui istoric îndelungat al infecției HIV caracteristic pacienților monitorizați în Clinica Boli Infecțioase I Tîrgu-Mureș.

Date din literatură sugerează o prevalență mai redusă a infecției cu Helicobacter pylori la un nivel al limfocitelor T CD4+ sub 200 celule/µL [14], verosimil pe fondul unui consum mai ridicat de antibiotice secundar numărului mai ridicat de infecții oportuniste digestive asociate imunodepresiei avansate [12]. În studiul de față, am constatat un nivel mai redus al limfocitelor T CD4+ la pacienții seropozitivi HIV fără infecție cu Helicobacter pylori decât în grupul celor cu co-infecție HIV-Helicobacter pylori (mediana 266 celule/µL în lotul B și 407 celule/µL în lotul A), deși diferența nu a fost semnificativă statistic p = 0,3104. De asemenea am constatat o asociere negativă, deși nesemnificativă statistic între nivelul limfocitelor T CD4+ sub 200 celule/µL și prezența microorganismului în cauză – p = 0,7888, OR = 0,7937. Extinderea lotului de pacienți, astfel încât să înglobeze un număr mai mare de bolnavi ar putea determina atingerea pragului de semnificație statistică.

Tot în tendința descrisă de literatura de specialitate se încadrează și asocierea pozitivă semnificativă statistic dintre nivelul nedetectabil al viremiei HIV și prezența infecției cu Helicobacter pylori: p = 0,05, OR = 4,125, IC 95% = 0,9648 – 17,64. Datele din literatură subliniază nivelul mai redus al încărcăturii virale plasmatice ARN-HIV la pacienții cu co-infecție HIV – Helicobacter pylori [13].

Pacienții seropozitivi HIV din ambele loturi au avut numeroase comorbidități, multe secundare imunodepresiei avansate. Pe primul plan s-au situat infecțiile bacteriene, raportate la 85,71% din pacienții lotului A și la 69,12% din subiecții lotului B, pacienții necesitând antibioticoterapie corespunzătoare. Deși nu am evidențiat o asociere semnificativă statistic între antibioticoterapie si absența Helicobacter pylori (p = 0,4993), precum cea sugerată de alți autori [12], am remarcat tendința unei asocieri negative între tratamentul tuberculostatic, incluzând rifampicină, substanță activă asupra Helicobacter pylori și prezența acestui microorganism (p =0,2997, OR = 0,5606), cu posibile implicații în ceea ce privește sensibilitatea la diferite clase de antibiotice a tulpinilor de Helicobacter pylori din regiunea noastră geografică.

O altă co-infecție extrem de frecventă a fost cea HIV – virus hepatitic B (VHB), întâlnită la 57,14% din pacienții lotului A și 41,17% din cei din lotul B. Deși fără asociere cu Helicobacter pylori, frecvența ridicată a acestei co-infecții poate fi explicată prin căile comune de transmitere HIV și VHB: parenterală, sexuală și verticală.

Proporții importante de pacienți din ambele loturi au beneficiat de terapie antiretrovirală (TARV): 64,28% în lotul A și 57,35% în lotul B, cu impact favorabil asupra statusului imunologic și virusologic al subiecților. Pacienții care nu au beneficiat de TARV au fost fie neaderenți, din diverse motive, în primul rând de ordin social și psihologic (frica de stigmatizare, oboseala terapeutică pe fondul unui istoric îndelungat al infecției HIV), fie cazuri nou-diagnosticate de infecție HIV, frecvent descoperite în stadiu avansat, cu imunodepresie severă.

De remarcat faptul că o proporție importantă a pacienților ambelor grupuri a necesitat tratament antiinflamator pentru o serie de afecțiuni extradigestive – infecții respiratorii, de sistem nervos central etc: 53,57% în lotul A și 60,29% în lotul B. Importanța acestei observații constă în posibilitatea efectelor secundare gastrice ale medicației antiinflamatoare[25], atât steroidiene, cât și nesteroidiene, ca posibilă explicație a acuzelor digestive ale pacienților, chiar în absența infecției cu Helicobacter pylori.

Pacienții încadrați în studiul de față având în totalitate acuze de tract digestiv superior: grețuri, vărsături, dureri epigastrice, au necesitat într-o proporție importantă terapie antiacidă: 78,57% în lotul A și 72,05% în lotul B, indiferent de cauza simptomatologiei lor dispeptice: infecția cu Helicobacter pylori sau alte etiologii.

5. Concluzii

Frecvența infecției cu Helicobacter pylori la pacienții seropozitivi HIV din regiunea noastră geografică a fost 29,16%.

Infecția cu Helicobacter pylori nu se asociază cu caracteristicile demografice la pacienții seropozitivi HIV (vârstă, sex, mediu de proveniență). Majoritatea pacienților seropozitivi HIV incluși în studiul de față au fost adulți tineri (mediana vârstei 23 ani în ambele loturi), corespunzător caracteristicilor demografice ale cohortei românești de pacienți infectați cu HIV.

Majoritatea pacienților seropozitivi HIV incluși în studiu au fost încadrați în stadiu clinico-imunologic avansat al infecției HIV – stadiul C3. Deși nu am decelat în studiul de față o asociere semnificativă statistic între diagnosticul de imunodeficiență dobândită și prezența infecției cu Helicobacter pylori, stadiul avansat al infecției HIV denotă un istoric îndelungat al acestei infecții, corespunzător imunodepresiei severe.

Pacienții cu co-infecție HIV – Helicobacter pylori au avut un nivel al limfocitelor T CD4+ mai ridicat decât subiecții seropozitivi HIV fără infecție cu Helicobacter pylori.

Pacienții cu co-infecție HIV – Helicobacter pylori au avut un nivel al încărcăturii virale ARN-HIV plasmatice mai scăzut decât subiecții seropozitivi HIV fără infecție cu Helicobacter pylori. S-a constatat prezența unei asocieri pozitive semnificative statistic între infecția cu Helicobacter pylori și viremia HIV nedetectabilă.

Majoritatea pacienților seropozitivi HIV incluși în studiu, indiferent de prezența sau absența infecției cu Helicobacter pylori, au prezentat comorbidități infecțioase. Cea mai frecventă co-infecție a fost cea cu virusul hepatitic B (VHB), explicată prin căile comune de transmitere ale HIV și VHB.

Majoritatea pacienților seropozitivi HIV din ambele loturi au necesitat terapie antibiotică prescrisă pentru infecții extradigestive, pe primul loc ca frecvență raportându-se infecțiile de tract respirator.

Tuberculoza pulmonară sau extrapulmonară rămâne o importantă problemă de sănătate publică la pacienții seropozitivi HIV. Tratamentul tuberculostatic asociat, incluzând rifampicină, a prezentat o asociere negativă cu prezența infecției cu Helicobacter pylori, verosimil pe fondul sensibilității la acest antibiotic cu utilizare mai restrânsă a tulpinilor de Helicobacter pylori din regiunea noastră geografică.

O proporție importantă a pacienților seropozitivi HIV au necesitat tratament antiinflamator, steroidian sau nesteroidian, prescris pentru afecțiuni extradigestive, terapie ce ar putea avea impact nefavorabil asupra simptomatologiei digestive a pacienților.

Index de abrevieri

ADN – acid dezoxiribonucleic

AINS – antiinflamator nesteroidian

ARN –acid ribonucleic

CDC –Centers for Disease Control and Prevention

CMV – citomegalovirus

ELISA – Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay

HAART – Highly Active Antiretroviral Therapy

HIV- virusul imunodeficienței umane

INRT – Inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei

INNRT – Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei

IP – Inhibitori de protează

LGP – limfadenopatie generalizată persistentă

OMS – Organizația Mondială a Sănătății

(Limfom) MALT – țesut limfatic asociat mucoaselor – mucosa-asociated lymphoid tissue (limfom)

PCR – Reacția de polimerizare în lanț – Polymerase Chain Reaction

PPI – proton pump inhibitor = inhibitor de pompă de protoni (IPP)

SIDA – sindromul de imunodeficiență dobândită

TARV – terapia antiretrovirală

VL – viral load = încărcătură virală

VHB – virus hepatitic B

VHC – virus hepatitic C

Bibliografie

1. World Health Organization – HIV/AIDS

2. Kasper DL, Fauci AS – Harrison’s Infectious Diseases, McGraw-Hill Medical, New York, 2010, 506-511

3. Țilea B,- Patologie infecțioasă – Fundamente de licență în medicină, University Press, Târgu Mureș, 2009, 215-244

4. Kasper DL, Fauci AS – Harrison’s Infectious Diseases, McGraw-Hill Medical, New York, 2010, 792-886

5. Thomson ABR, Shaffer EA, Canadian Association of Gastroenterology et al -First principles of gastroenterology: the basis of disease and an approach to management, Janssen-Ortho, Toronto, 2005, 289-290

6. Porter RS, Kaplan JL – The Merck Manual Of Diagnosis and Therapy, Nineteenth Edition, Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co, Inc.,Whitehouse Station,2011, 183-195

7. Francis ND, Logan RPH, Walker MM et al -Campylobacter pylori in the upper gastrointestinal tract of patients with HIV-1 infection, J Clin Pathol, 1990, 43: 60–2

8. Edwards PD, Carrick J, Turner J et al -Helicobacter pylori-associated gastritis is rare in AIDS: antibiotic effect or a consequence of immunodeficiency?, Am J Gastroenterol, 1991, 86(12): 1761–4

9. Greenberger N, Blumberg R, Burakoff R -Current Diagnosis and Treatment – Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy, McGrawHill Lange, New York, 2009, 175-183

10. Buiuc D, Negut M -Tratat de Microbiologie clinică. Ediția a III-a, Editura Medicală, București, 2009, 842-849

11. Khalifa M, Sharaf R, Aziz R – Helicobacter pylori: a poor man’s gut pathogen? Gut Pathog, 2010, 2(1): 2

12. Fialho A, Braga-Neto M, Guerra E et al -Low prevalence of H. pylori Infection in HIV-Positive Patients in the Northeast of Brazil, BMC Gastroenterol, 2011, 11: 13

13. Nkuize M, De Wit S, Muls V et al -Comparison of Demographic Characteristics and Upper Gastrointestinal Endoscopy Findings in HIV-Positive, Antiretroviral-Treated Patients With and Without Helicobacter pylori Coinfection, Helicobacter, 2012, 17(2): 153–9

14. Olmos M, Araya V, Pskorz E et al – Coinfection: Helicobacter pylori / human immunodeficiency virus, Dig Dis Sci, 2004, 49(11-12): 1836–9

15. Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL et al -Harrison’s Principles of Internal Medicine,19th Edition, McGraw-Hill Education, New York, 2015, 1215-1284

16. Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL et al -Harrison’s Principles of Internal Medicine,19th Edition, McGraw-Hill Education, New York, 2015, 1038-1041

17. Bastos J, Peleteiro B, Pinto H et al -Prevalence, incidence and risk factors for Helicobacter pylori infection in a cohort of Portuguese adolescents (EpiTeen), Dig Liver Dis, 2013, 45(4):290–5.

18. Dattoli V, Veiga R, Da Cunha S -Seroprevalence and Potential Risk Factors for Helicobacter pylori Infection in Brazilian Children, Helicobacter, 2010, 15(4): 273–8

19. Thomson ABR, Shaffer EA, Gonska T – First Principles of Gastroenterology and Hepatology in Adults and Children, CAPstone Academic Publishers Ltd, Canada, 2014, 109-138

20. Romanelli F, Smith KM, Murphy BS -Does HIV infection alter the incidence or pathology of Helicobacter pylori infection?,AIDS Patient Care STDS, 2007, 21(12):908–19

21. Nevin D, Morgan C, Graham D et al -Helicobacter pylori gastritis in HIV-infected patients: a review, Helicobacter, 2014, 19(5): 323–9

22. Panos G, Xirouchakis E, Tzias V et al -Helicobacter pylori infection in symptomatic HIV-seropositive and -seronegative patients: a case-control study, AIDS Res Hum Retroviruses, 2007, 23(5): 709–12

23. Lv F, Luo X, Meng X et al -A low prevalence of H pylori and endoscopic findings in HIV positive Chinese patients with gastrointestinal symptoms, WORLD J Gastroenterol, 2007, 13(41): 5492–6

24. Piazuelo M, Epplein M, Correa P -Gastric cancer: an infectious disease, Infect Dis Clin North Am, 2010, 24(4): 853–69

25. Malfertheiner P, Chan F, McCall K -Peptic ulcer disease, Lancet, 2009, 374: 1449–61

26. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al -Management of Helicobacter pylori infection -the Maastricht IV/ Florence Consensus Report, Gut, 2012, 61: 646–64

27. Passaro D, Chosy J, Parsonnet J -Helicobacter pylori: Consensus and controversy,Clin Infect Dis, 2002, 35: 298–304

28. Schottker B, Adamu M, Weck M et al -Helicobacter pylori infection is strongly associated with gastric and duodenal ulcers in a large prospective study, Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(5): 487–93

29. Hartgrink H, Jansen E, van Grieken N et al -Gastric Cancer, Lancet, 2009, 374: 477–89

30. Mandell G, Bennett J, Dolin R -Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and practice of infectious diseases, 7th edition, Churchill Livingstone Elsevier,Philadelphia, 2010, 2803-2813

31. Nkuize M, de Wit S, Muls V et al -Upper gastrointestinal endoscopic findings in the era of highly active antiretroviral therapy, HIV Med, 2010, 11: 412–7

32. Wilcox C, Saag M – Gastrointestinal complications of HIV infection: changing priorities in the HAART era, Gut, 2008, 57: 861–70

33. Chiu HM, Wu MS, Hung CCet al – Low prevalence of Helicobacter pylori but high prevalence of cytomegalovirus-associated peptic ulcer disease in AIDS patients: Comparative study of symptomatic subjects evaluated by endoscopy and CD4 counts, J Gastroenterol Hepatol, 2004, 19(4): 423–8

34. Hestvik E, Tyllerskar T, Ndeeyi G et al – Prevalence of Helicobacter pylori in HIV-infected HAART-naïve Ugandan children: a hospital-based survey, J Int AIDS Soc, 2011, 14: 34

35. AliMohamed F, Lule G, Nyong’o A et al -Prevalence of Helicobacter pylori and endoscopic findings in HIV seropositive patients with upper gastrointestinal tract symptoms at Kenyatta National Hospital, Nairobi, East Afr Med J, 2002, 79(5): 226–31

36. Lichterfeld M, Lorenz C, Nischalke H et al -Decreased prevalence of Helicobacter pylori infection in HIV patients with AIDS defining diseases, Z Gastroenterol, 2002, 40(1): 11–4