EVALUAREA TRATAMENTULUI DIFERENȚIAT ADAPTAT STADIULUI EVOLUTIV AL NEOPLASMULUI MAMAR [305528]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

EVALUAREA TRATAMENTULUI DIFERENȚIAT ADAPTAT STADIULUI EVOLUTIV AL NEOPLASMULUI MAMAR

Conducător științific:

Prof.Univ.Dr.I.Georgescu

Îndrumător:

Șef lucrări Dr. V. Vilcea

Absolvent: [anonimizat]

2016

CUPRINS:

INTRODUCERE 1

Capitolul I. Cancerul glandei mamare. Partea generală 1

I.1 Definiții și epidemiologie 2

I.2 Etiopatogenie 2

I.3 Evoluția neoplasmului mamar 2

I.4 Anatomie patologică 2

I.5 Simptomatologie 2

I.6 Diagnostic pozitiv 2

I.7 Evaluarea preterapeutică 2

I.8 Stadializarea 2

Capitolul II. Tratament 1

Capitolul III. PARTEA SPECIALĂ 1

III.1 Motivația proiectului 2

III.2 Scopul proiectului 2

III.3 Materiale și metode 2

III.4 [anonimizat] 2

III.5 Rezulate 2

Capitolul IV Discuții 1

Capitolul V Concluzii

Bibliografie 1

[anonimizat] o cauză importantă de morbiditate și mortalitate în rândul populației feminine.

[anonimizat] o [anonimizat] o incidență în continuă creștere și apariție la vârste din ce în ce mai tinere. Datorită educației sanitare insuficiente, a [anonimizat], [anonimizat].

[anonimizat]. [anonimizat], ultimele date statistice arată o incidență de 7929 cazuri noi/an, cu o mortalitate de 3101 decese/an, fiind astfel mai ridicată decât media europeană.

În ultimele decenii a existat o preocupare continuă în sensul depistării preoce a cancerului mamar și a dezvoltării unor metode eficiente de tratament care să ducă la un declin al deceselor prin cancer de sân și la o îmbuntățire a calității vieții în cazul femeilor care luptă cu această boală.

[anonimizat]-[anonimizat], [anonimizat], [anonimizat], reprezintă tot atâtea repere împotriva cancerului mamar.

În decursul timpului, o dată cu schimbarea concepțiilor privind biologia cancerului s-a produs o schimbare și a concepțiilor terapeutice. [anonimizat], în timp am asistat la o reducere a [anonimizat], iar în ultimii ani asistând la introducerea terapiei chirurgicale conservatoare.

O boală de o [anonimizat]-a [anonimizat]-i [anonimizat], evolutivi și prognostici prin studiul cazuisticii noastre.

Această lucrare este compusă din două părți: o parte generală și o parte specială.

Partea generală este alcătuita din două capitole. [anonimizat], evoluția neoplasmului mamar, formele histopatologice, diagnosticul clinic și paraclinic al cancerului mamar, precum și stadializarea și evaluarea preterapeutică. Al doilea capitol abordează problemele terapeutice, evidențiind faptul că tratamentul cancerului mamar este un tratament complex, interdisciplinar, nuanțat, adaptat stadiului evolutiv al neoplasmului mamar.

Partea specială este alcătuită din 3 capitole și cuprinde studiul segmentului de cazuistică selecționat, cercetat complex și complet, prin analiza dosarelor clinice, a foilor de observație, dar și prin observație clinică directă. În partea specială am prezentat motivația și scopul proiectului materialul și metodele utilizate, precum și rezultate, discuțiile și concluziile reieșite din studiul lotului de pacienți.

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I – CANCERUL GLANDEI MAMARE- CONSIDERAȚII GENERALE

I.1. DEFINIȚIE ȘI EPIDEMIOLOGIE

Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu caracteristici comune. Aceste boli sunt foarte diferite în natura, rata de progresie, prognostic, tratament, complicații și rezultate.

Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluția unei tumori ce invadează local și diseminează la distanță (mestastazare) în organele sănătoase ale pacientului determinând o mare varietate de aspecte clinice. Din punct de vedere clinic, cancerul reprezintă un mare grup de boli care variază prin modalitatea de debut, rata de creștere, stadiul de diferențiere celulară, diagnostic, detectabilitate, potențial de invazivitate, metastazare, răspuns la tratament și prognostic.

Pentru anatomopatolog, cuvântul cancer evocă un țesut de neoformație ce infiltrează structurile normale din care pot lua naștere. Pentru biolog înseamnă o modificare a sistemelor de reglare a creșterii și diferențierii celulelor normale care devine periculoasă pentru restul celulelor. Datorită acestor sensuri multiple, o definiție ideală a cancerului este dificil de formulat.

Una dintre cele mai populare definiții ale cancerului a fost formulată de eminentul oncolog britanic, Willis (1951) ce definea neoplasmul ca “ o masă anormală de țesut a cărei creștere se produce în exces față de normal, este necontrolată și neconcordantă cu cea a țesuturilor normale și continuă în același mod progresiv după încetarea stimulului care a determinat-o “.

Cancerul mamar reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, fiind cea mai frecventă neoplazie malignă la femei, reprezentând o cauză importantă de morbiditate și mortalitate. Reprezintă după cancerul pulmonar, a doua cauză de deces în rândul populației de sex feminin. În conformitate cu Organizația Mondială a Sănătății, mai mult de 1,2 milioane de persoane sunt diagnosticate cu cancer mamar în fiecare an și peste 500.000 decedează datorită acestei afecțiuni.

Conform statisticii de cancer mamar din SUA, 1 din 8 femei va dezvolta cancer de sân în timpul vieții. În 2015 se estimează că vor apărea 231,840 de cazuri noi de cancer mamar invaziv, împreună cu 60,290 cazuri noi de cancer mamar neinvaziv ( in situ ). Aproximativ 2,350 cazuri noi de cancer mamar invaziv sunt de așteptat să fie diagnosticate la bărbați in 2015. Riscul unui bărbat de a dezvolta cancer de sân în timpul vieții este de aproximativ 1 caz la 1000. Aproximativ 40,290 de femei din SUA sunt de așteptat să moară in 2015 de cancer mamar, deși ratele de deces au fost în scădere din 1989. În cazul femeilor sub 50 ani scăderile ratelor de deces au fost mai mari, aceste scăderi fiind considerate rezultatul tratamentelor avansate , detectarea mai devreme a cazurilor prin screening și conștientizarea populației.

Incidența are valori mai ridicate în țările mai dezvoltate, la nivel european aceasta fiind mai mare în țările nordice față de cele sudice. La nivel global, chiar dacă cifrele arată o incidență în creștere, mortalitatea a scăzut semnificativ în ultimele două decenii. În România, în ceea ce privește cancerul de sân, ultimele date statisice arată o incidență de 7929 cazuri noi/an, cu o mortalitate de 3101 decese/an, mai ridicată față de media europeană, țara noastră trecând pe primele locuri în Europa și chiar pe plan mondial. În România incidența este mai mare in mediul urban și în județele din Banat, Transilvania, Județul Botoșani. A fost remarcată descoperirea în stadii mai avansate a neoplasmului mamar în mediul rural.

Analiza distribuției incidenței pe diferite grupe de vârstă, relevă două aspecte caracteristice: o creștere proporțională cu vârsta și o creștere până la o anumită vârstă urmată de o scădere a frecvenței bolii la femeiile cu vârsta înaintată, de peste 70 ani.

La noi în țară 90% din cazuri sunt întâlnite la femei peste 40 ani, iar 92,8% între 30-69 ani. Studierea cazuisticii altor țări remarcă aceeași distribuție a cancerului mamar, se observă o creștere bruscă a morbidității după 40 ani care se menține în platou ușor ascendent până la 69 ani. S-a remarcat că 71% din cazuri s-au înregistrat până în menopauză după care se înregistrează o descreștere moderată a frecvenței cazuisticii.

În România situația cancerului mamar poate fi considerată dramatică dacă avem în vedere ca o mare parte din paciente sunt diagnosticate în stadii avansate și prin urmare costurile terapeutice sunt ridicate iar rezultatele mai puțin bune. Datorită acestui semnal de alarmă suntem îndreptățiți să susținem programul național de prevenție si depistare a cancerului mamar.

I.2. ETIOPATOGENIE

Etiologia cancerului glandei mamare are la bază interacțiunea dintre o serie de factori exogeni care acționează pe un teren susceptibil genetic. Mutații ale proteinelor și genelor care codifică procesele normale de diviziune si apoptoză celulară conduc la degenerarea malignă de la nivelul celulelor epiteliale care tapetează lobulii glandulari sau ductele galactofore eferente lor.

În funcție de sediul proliferării neoplazice, cancerul mamar este ductal sau lobular, invaziv sau in situ în funcție de prezența sau absența efracției membranei bazale. Tipul histopatologic este alături de alți factori de agresivitate criteriu în stabilirea tipului de intervenție chirurgicală.

Boala se întalnește la ambele sexe, cu predominanță netă la femei- raportul barbați/femei = 1/100. Incidența cancerului mamar înregistrează o creștere proporțional cu vârsta, vârful epidemiologic situându-se între 45-55 ani, perioada de maximă instabilitate endocrină a femeii.

Factorii de risc pentru cancer de sân pot fi împărțiți în factori de risc prevenibili si factori de risc neprevenibili. Cancerul de sân, ca și alte forme de cancer, poate fi rezultatul mai multor factori de risc de mediu și ereditari. Cu toate că au fost identificați mai mulți factori de risc epidemiologici, cauza oricărui cancer de sân rămâne cel mai adesea imposibil de cunoscut. Aproximativ 5% din cancerele de sân sunt atribuite sindroamelor ereditare, precum și factorilor de risc cunoscuți în aproximativ 30% din cazuri.

Factori de risc endogeni

Vârsta- are un rol foarte important. Sunt remarcate diferențe nete privind incidența cancerului mamar în funcție de grupele de vârstă. Este permanentă și confirmată tendința de creștere a incidenței cancerului glandei mamare pe grupe de vârsta. Incidența neoplasmului mamar este mică înaintea vârstei de 30 ani, remarcându-se o creștere între 30-40 ani și peste aceasta vârstă. Probabilitatea de a dezvolta cancer de sân crește odata cu vârsta, dar cancerul de sân tinde să fie mai agresiv la tineri.

Sexul- persoanele de sex masculin au risc mult mai mic de a dezvolta cancer de sân comparativ cu femeile. În țările dezvoltate aproximativ 99% din cazuri sunt diagnosticate la pacienții de sex feminin. Pacienții de sex masculin tind să fie mai în vârstă decât pacienții de sex feminin, de asemenea prognosticul general este mai rău pentru barbați decât pentru femei.

Factorul familial- prezența cancerului de sân în antecedentele familiale ale bolnavelor crește riscul apariției bolii față de restul populației. Riscul este de până la 4 ori mai mare în cazul în care o mamă si soră sunt afectate, riscul este de aproximativ 5 ori mai mare la femeile cu două sau mai multe rude de gradul I cu cancer de sân, și este, de asemenea, mai mare in rândul femeilor cu o singură rudă de gradul I, în special în cazul în care acestea au fost diagnosticate la o vârstă tânară.

Un istoric familial de cancer ovarian la rude de gradul I, mai ales în cazul în care boala a avut loc la o vârstă timpurie ( < 50 ani ), a fost asociat cu o dublare a riscului de cancer de sân.

Caracteristicile istoricului familial care sugerează riscul crescut de cancer sunt rezumate după cum urmează:

una sau mai multe rude cu cancer mamar sau ovarian

cancer de sân care a apărut la o rudă cu vârstă mai mică de 50 ani

rudele de sex masculin cu cancer de sân

mutații la nivelul genelor BRCA1 si BRCA2 situate la nivelul cromozomului 17q21 si respectiv 13

ataxia-telangiectazia

Factorii genetici- cu toate că 20-30% din femeile cu cancer de sân au cel puțin o rudă cu istoric de cancer mamar, doar 5-10% dintre femeile cu cancer de sân au o predispoziție ereditară identificabilă.Mutațiile genelor BRCA1 Si BRCA2 sunt responsabile de 3-8% din toate cazurile de neoplasm mamar și de 15-20% din cazurile familiale.

Mutațiile genelor BRCA1 si BRCA2 de la nivelul cromozomilor 17 si 13, reprezintă majoritatea cancerelor autozomale dominante de sân moștenite. Ambele gene sunt considerate a fi gene supresoare tumorale ale căror produse sunt implicate în menținerea integrității ADN-ului si reglarea transcripției. Ratele mutației pot varia în funcție de grupuri etnice si rasiale.

Modificări în alte gene: alte mutații genetice pot duce, deasemenea, la forme de cancer de sân ereditare.Aceste mutații genetice sunt mult mai rare și de multe ori nu cresc riscul de cancer la fel de mult ca și BRCA. Ele nu sunt cauze frecvente de cancer mamar moștenit.

ATM: gena ATM ajută în mod normal repararea ADN-ului deteriorat. Moștenind 2 copii anormale ale acestei gene provoacă boala ataxie-telangiectazie.Moștenind o copie a acestei gene mutante a fost legata de o rată mare de cancer mamar în unele familii.

TP53: gena TP53 oferă instrucțiuni pentru a face o proteina p53, care ajută la stoparea creșterii celulelor anormale. Mutații ale genei supresor tumorale p53 determină sindromul Li-Fraumeni . Sindromul Li-Fraumeni este o afecțiune rară cu transmitere autosomal-dominantă.Persoanele cu acest sindrom au un risc crescut de a dezvolta cancer mamar, precum și o serie de alte tipuri de cancer, cum ar fi leucemie, limfom, tumorile cerebrale, sarcoame.

CHEK2: Sindromul Li-Fraumeni poate fi, de asemenea, cauzat de mutații moștenite în gena CHEK2. Chiar și atunci când nu produce acest sindrom, aceasta poate crește riscul de cancer de sân de două ori.

PTEN: gena PTEN ajută în mod normal la reglarea creșterii celulare .Mutații moștenite în aceasta genă poate provoca sindormul Cowden , o afecțiune rară care asociază hamartoame intestinale, leziuni cutanate, cancer tiroidian. Există o rată de prevalență de 30% a cancerului de sân la femeile cu această boală; anomaliile mamare benigne ( de exemplu fibroadenoame, leziuni fibrochistice, hiperplazii epiteliale ductale ) sunt deasemena frecvente.

Alte boli genetice rare cum ar fi sindromul Peutz-Jeghers ( mutații ale genei STK11) și carcinomul colorectal nonpolipozic ereditar, sunt asociate cu un risc crescut de cancer mamar.

Vârsta de apariție a menarhei si menopauzei- menarha precoce și menopauza tardivă sunt asociate cu o incidență mai mare a cancerului mamar. Apariția mai precoce înaintea vârstei de 12 ani a menarhei induce un risc crescut de apariție a cancerului de sân cu 13%, dar și menopauza mai tardivă ( dupa 55 ani ) se asociază unui risc important de îmbolnavire ce poate ajunge la dublu. Creșterea riscului s-ar datora unei expuneri mai îndelungate la hormoni estrogeni și progesteron. Pe de altă parte, menarha tardivă, anovulația și menopauza precoce (spontană sau indusă) sunt protectoare, datorită efectului lor asupra scăderii nivelului de estrogen endogen sau scurtarea duratei de expunere estrogenice.

Paritatea- când prima naștere apare după vârsta de 35 ani riscul apariției cancerului glandei mamare este de 3 ori mai mare față de femeile care nasc pentru prima dată la vârste mai mici sau în jurul vârstei de 18 ani. Se pare ca nuliparitatea este de asemena un factor de risc.

Lactația- unele studii sugerează că alăptarea poate reduce riscul de cancer de sân, mai ales în cazul în care este continuată timp de un an jumate-doi ani.

Afecțiuni benigne ale sânului: hiperplazia ductală sau lobulară fără atipii , fibroadenom, adenoză nodulara, cicatrice radială, papilom intracanalicular, mastita cu plasmocite.

Factori de risc exogeni

Factorul hormonal- estrogenul admininstrat în doză mare, o perioadă îndelungată de timp reprezintă un factor de risc pentru cancerul mamar. Se consideră că administrarea prelungită, pentru perioade mai mari de 10 ani a contraceptivelor orale la femeile tinere, înainte de prima naștere duce la creșterea riscului de cancer mamar cu aproximativ 35% față de femeile care nu au folosit niciodată contraceptive orale. Medicația hormonală de substituție în post menopauză determină o reducere importantă a riscului apariției osteoporozei și a bolilor cardiovasculare, dar administrarea îndelungată reprezintă un factor de risc pentru cancerul mamar.

Expunerea la Dietilstilbestrol- medicament recomandat în perioada 1940-1970 pentru a preveni pierderea sarcinii și care induce un risc crescut de cancer de sân, atât pentru mamele care au luat DES în timpul sarcinii cât și pentru fiicele expuse la DES în perioada intrauterină.

Expunerea prelungită la radiații- femeile care în copilărie au efectuat radioterapie în zona pieptului pentru un alt cancer (cum ar fi un limfom) au un risc semnificativ crescut pentru cancer de sân.

Consumul de alcool crește riscul de cancer de sân și de recurență a bolii la persoanele tratate de cancerde sân prin creșterea nivelului de estrogen și prin alterarea ADN-ului celular.

Fumatul crește riscul de cancer mamar la persoanele tinere. Poate complica tratamentul cancerului mamar prin afectarea pulmonară accentuată la radioterapie, încetinirea vindecării după tratamentul chirurgical și prin creșterea riscului de tromboze pe durata terapiei hormonale.

Alimentația nesănătoasă pare să fie parțial responsabilă de 30-40% din cancere. Excesul caloric este invariabil legat de cancerul de sân prin creșterea ponderii țesutului adipos producător de estrogen în exces.

I.3. EVOLUȚIA NEOPLASMULUI MAMAR

Istoria naturală a cancerului este tradusă prin evoluția acestuia în trepte și stadii la un individ sau grupuri populaționale. În general cancerele deși îmbracă forme foarte diferite, toate au o istorie naturală comună. Această evoluție este determinată de: factori carcinogenici ce afectează celulele țesutului de origine, posibilitățile de apărare ale gazdei, entitați morbide coexistente, celulele și țesutul de origine, factori imunologici și factori genetici.

Importanța cunoașterii evoluției naturale a cancerului este determinată de faptul că aceasta ajuta la stabilirea diagnosticului și orientarea terapeutică a specialiștilor oncologi.

Cancerul mamar se caracterizează printr-o evoluție cu o variabilitate extrem de mare de la o pacientă la alta.Se consideră azi că majoritatea cancerelor mamare sunt dependente de factori hormonali, respectivi de estrogenii secretați pe de o parte de ovar, iar pe de altă parte de suprarenală. Sursa estrogenică este reprezentată uneori chiar de țesutul adipos.

Se admite că până la descoperirea clinică (dimensiuni de 1-2 cm) sau imagistică (cațiva milimetri) a unui cancer mamar pot trece mai mulți ani. De asemenea majoritatea autorilor acceptă că un cancer este curabil când diagnosticul este pus în fazele preclinice ale evoluției acestuia. Idealul în oncologie ar fi ca cel puțin 75% din cancere să fie diagnosticate în faza de carcinom in situ (care este vindecabil în proporție de 100%) sau când tumora a atins dimensiunea de 1 cm.

Cancerul mamar are cel mai frecvent o evoluție locală care poate dura câțiva ani, tumora putând avea un diametru mai mic de 1 cm. Este foarte important ca tumora să poată fi diagnosticată în acest interval de timp pentru a creștere șansele de supraviețuire. Totuși o proporție de aproximativ 7% din neoplasmele mamare au o evoluție foarte rapidă, boala generalizandu-se în câteva luni, nelăsând nici o speranta pacientei și medicului de a pune un diagnostic într-o fază terapeutica utilă.

Carcinogeneza este definită ca procesul stadial prin care o celulă normală dobândește proprietați care permit dezvoltarea fenotipului malign (proliferare necontrolată, invazia locală și metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea o celulă clonogenică ( celula stem ) în cancer.

Apariția și dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul interacțiunii multiple între factori exogeni și endogeni. Carcinogeneza poate fi chimică, fizică, virală, familială-genetică.

Cu toate că termenul de carcinogeneză e folosit pentru descrierea cascadei de evenimente ce transformă o celulă normală într-o celulă canceroasă, majoritatea autorilor includ în procesul de carcinogeneză și ultimele etape de evoluție a cancerului, respectiv invazia locală și diseminarea la distanță. G.T. Bryan descrie 6 stadii de evoluție cronologică în carcinogeneză: inițierea, creșterea, promoția, conversia, propagarea, progresia, ultimul fiind alcatuit din invazie și metastazare.

Inițierea este prima etapă în evoluția cancerului și presupune începerea procesului de transformare a unei celule normale în celulă neoplazică prin alterarea informației genetice, ca urmare a expunerii lor la un agent carcinogen incomplet (inițiator), cum ar fi agenții chimici, fizici, virali etc. Inițierea este un proces rapid ireversibil prin care se produc modificări discrete dar permanente ale ADN-ului celular sau alterarea ireversibila a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potențial evolutiv spre o clonă malignă.

Promotia este a doua etapă a carcinogenezei și reprezintă procesul prin care celula inițiată dobândește capacitatea de diviziune selectivă și de expansiune clonală prin dereglarea creșterii și diferențierii. Promoția este procesul prin care este stimulată formarea tumorii canceroase în țesuturile care au fost expuse în prealabil unui agent inițiator.

Progresia tumorală este etapa în care celulele inițiate și promovate achiziționează proprietațile malignitații (invazivitatea locală, angiogeneza, metastazarea). Progresia tumorală cuprinde expansiunea fenotipului malign și tendința celulelor tumorale de a acumula caracteristici mai agresive. Etapa de progresie reprezintă de fapt momentul de trecere între etapa ocultă a cancerului și cea clinică.

Invazia locală reprezintă depașirea de către celulele maligne a membranei bazale urmată de infiltrarea structurilor subiacente. Invazia locală este un proces complex care se desfașoară în următoarea succesiune :

scăderea adezivitații dintre celule maligne

atașarea celulelor maligne la membrana bazală urmată de degradarea acesteia

locomoția celulelor maligne

interacțiunea dintre celulele maligne și țesutul gazdă, stroma interstițială fiind distrusă și infiltrată de celulele maligne ce au depășit membrana bazală

dezvoltarea locală a tumorii – celulele tumorale se multiplică, ansamblul lor formand parenchimul tumorii, în timp ce stroma este formată din elementele țesutului gazdă. Dezvoltarea tumorii depinde de factorii de creștere și de un factor secretat de celulele tumorale, factorul angiogenetic Folkman ce stimulează angiogeneza tumorală. Concomitent cu formarea de neovase se produce o creștere rapidă a tumorii pe seama nutriției vasculare.

Metastazarea reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare în alte țesuturi și organe, aflate la distanța de tumora primară, unde se fixează și se dezvoltă pe cont propriu. Diseminarea la distanță cuprinde mai multe etape:

desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară

pătrunderea celulelor maligne în vasele sangvine sau/și limfatice

vehicularea acestora în torentul circulator

oprirea în microcirculatia țesuturilor sau organelor unde se dezvoltă micrometastaze

extravazarea din microcirculație

fixarea celulelor maligne în respectivele țesturui sau organe

dezvoltarea coloniilor de celule tumorale

Evoluția naturală a cancerului mamar este caracterizată prin tendința de invazie locală, locoregională și de generalizare care se desfașoară în mai multe etape:

Invazia locală se produce prin ruperea membranei bazale și expansiunea procesului neoplazic din aproape în aproape; anterior se produce invazia capsulei glandei mamare, a ligamentelor Cooper pe care le retractă și alături de edemul limfatic dau tegumenelor aspect „de coajă de portocală”. Progresia profundă a procesului neoplazic duce la invazia fasciei pectorale, a marelui pectoral și a peretelui toracic. Invazia și retracția canalelor galactofore duce la creșterea de volum a glandei mamare, retracția și ombilicarea mamelonului realizând o formă discordantă a glandei mamare afectate și asimetrie față de glanda mamară contralaterală.

Invazia limfatică regională survine precoce și este foarte importantă pentru aprecierea prognosticului și a conduitei terapeutice. Migrarea celulelor neoplazice pe cale limfatică de la nivelul unui neoplasm mamar se face spre ganglionii axilari, indiferent de localizarea tumorii primare. Limfaticele glandulare se formează perilobular, se adună într-un plex superficial subareolar, de unde se îndreaptă prin intermediul unor vase colectoare limfatice de drenaj spre ganglionii axilari, ajung în ganglionii axilari centrali direct sau prin intermediul grupului mamar extern sau subscapular. Există și căi limfatice accesorii prin care limfa din partea inferioară a glandei ajunge direct în axilă fără a mai trece prin plexurile subareolare. Ele merg direct în ganglionii humerali, subclaviculari și chiar supraclaviculari. În tumorile localizate în cadranele interne invazia ganglionară se face predominant în ganglionii mamari interni, dar Veronesi consideră că indiferent de localizarea tumorii șansa de metastazare în ganglionii mamari interni este identică. Există și posibilitatea ca unele grupe axilare să fie scurtcircuitate producându-se direct invazia ganglionilor sub- sau supraclaviculari. Alteori, se pot întalni adenopatii neoplazice fără a se putea descoperi tumora primară în sân. Tumorile localizate în cadranele inferointerne pot da metastaze în ficat prin vasele limfatice mamare sau vene mamare ale acestor cadrane care traversează mușchii drepți abdominali și pe calea ligamentului rotund ajung la ficat unde dau metastaze.

Diseminarea tumorală în sân se poate face și pe cale vasculară, prin emboli tumorali intraarteriali și intravenoși (cei mai frecvenți sunt cei care se produc pe cale venoasă, calea arterială fiind foarte rară). Elementele neoplazice pot să ajungă în teritoriul cav pe trei căi venoase, acestea fiind:

pe calea venelor perforante trec în mamara internă , de aici în trunchiul brahicefalic și apoi în cava superioară

pe calea venei axilare și în continuarea venei subclaviculare și a trunchiului brahicefalic, iar de aici în cava superioară

pe calea venelor intercostale, care se anastomozează cu venele vertebrale, ajung în venele azygos și de aici în cava superioară.

În continuare celulele neoplazice trec din sistemul cav la nivelul cordului drept și ajung în primul filtru: filtru pulmonar. Acest filtru poate fi scurtcircuitat pe calea venelor vertebrale și a plexului venos Bastos, care fiind lipsit de valve permite celulelor maligne să migreze contra curentului și să se fixeze în oasele bazinului, coalana vertebrală etc.

Metastazarea se produce mai ales pe cale sangvină, prin embolie neoplazică, dar și prin permeație limfatică și contiguitate (pleurezii). De asemenea, metastazele la distanță se pot produce și pe cale limfatică, ca urmare a faptului că celulele neoplazice trec de ganglionii axilari și pe calea trunchiului limfatic drept sau a canalului toracic ajung în circulația saghină. Metastazele se produc cu predilecție în ficat, plamân, ovar. Agresivitatea diseminării neoplazice mamare este dependentă de tipul histologic, gradul de diferențiere și malignitate al tumorii, de stadiul său evolutiv, de forma clinic-evolutivă pe care o imbracă, de gradul de vascularizație al glandei mamare și prezența fenomenelor de angiogeneză.

I.4 ANATOMIE PATOLOGICĂ

Conform hotărârilor U.I.C.C., neoplasmul glandei mamare își are originea în epiteliul secretor al glandei mamare.

Unitatea morfologică și funcțională a parenchimului glandei mamare, numită și unitate terminal ductal-lobulară ( UTDL), este constituită din: acin, ductul terminal intralobular și ductul terminal extralobular.

Macroscopic, cancerul mamar este o tumoră dură, de dimensiuni variabile, ce se poate localiza în orice zonă topografică a glandei mamare, este neregulată, aderentă la țesuturile vecine pe care le infiltrează, trimite prelugiri în țesutul mamar înconjurător, fără capsulă proprie, pe secțiune este albicioasă cu puncte gălbui, scârțâie și opune rezistență la secționare și se pierde în țesutul mamar înconjurător unde este infiltrat.

În cazuri mai rare tumora poate să aibă consistența moale, să fie bine delimitată, încapsulată, iar pe secțiune să aibă un conțiunt coloid sau mucipar. Statistic, cele mai frecvente neoplasme mamare sunt întâlnite la nivelul glandei mamare stângi.

Cel mai frecvent, neoplasmul mamar este întâlnit și diagnosticat în urmatoarele regiuni topografice: în cadranul supero-extern 50%, în cadranul central 18%, în cadranul superointern 15%, în cadranul inferoextern 11% și în cadranul inferointern 6%.

Criteriile de clasificare a carcinoamelor glandei mamare au la bază parametrii histogenetici și morfologici. Cel mai important criteriu de diferențiere, având implicații clinice și terapeutice, îl reprezintă aspectele in situ și invazive ale carcinoamelor.

Clasificarea OMS a carcinoamelor glandei mamare

Neinvazive ( neinfiltrante)

Carcinom intracanalicular

Carcinom lobular in situ

Invazive (infiltrante)

1. Carcinom canalicular ( ductal ) infiltrant

2. Carcinom canalicular infiltrant cu componență intracanaliculară predominantă

3. Carcinom lobular infiltrant

4. Carcinom mucinos

5. Carcinom medular

6. Carcinom papilar

7. Carcinom tubular

8. Carcinom adenoid chistic

9. Carcinom secretant (juvenil )

10. Carcinom apocrin

11. Carcinom metaplazic ( tip epidermoid, condroid și osos, mixt, cu celule fuziforme)

12. Altele

C. Boala Paget a mamelonului

Carcinomul lobular in situ , a fost descris în 1941 de Foote si Steward, și are ca debut lobulii de unde se propagă “pagetoid” până la nivelul celor mai periferice canale galactofore. Din punct de vedere macroscopic se exprimă prin multifocalitate, multicentricitate și, intr-o proporție variabilă prin bilateralitate simultană sau succesivă. Este prezent înainte de menopauză, vârsta medie de diagnostic fiind 44-47 ani. Aceasta observație epidemiologică subliniză importanța influenței estrogenice asupra comportamentului biologic al carcinomului lobular in situ.

Carcinomul ductal in situ – considerat a avea originea la nivelul ductelor intra și extralobulare, cu extensie spre sistemul anatomic ductal și aria retromamelonară. Carcinomul ductal in situ are următoarele subtipuri histologice: comedo- carcinomul, carcinomul cribriform, carcinomul papilar și carcinomul solid. Ele pot coexista în forme mixte sau se pot constitui în forme “pure”. Cel mai frecvent sunt interesate ductele mari și mijlocii.

Caracteristicile specifice ale carcinomului mamar in situ ductal (DCIS) și lobular (LCIS)

Tabel 1; Sursa: Schwartz, Principiile chirurgiei, 2005

Carcinoamele ductale invazive

Sunt considerate formele cu cea mai mare frecvență (80%). Carcinoamele ductal invazive recunsoc ca histogeneză celulele epiteliale de la nivelul canalelor de calibru mic si mijlociu. Ele se pot dezvolta în forme pure sau mixte. Macroscopic se caracterizează prin următorii parametri: diametrul patologic al tumorii, gradul de încapsulare (absent, relativ, complet), unicitatea sau multicentricitatea, culoarea, consistența( fermă sau laxă), aderența de tegument sau de mușchiul pectoral, aspecte particulare (hemoragia, necroza). Carcinomul ductal invaziv poate afecta femeile la orice vârsta, dar potrivit Societații Americane de Cancer, aproximativ 2/3 din femei au 55 ani sau mai mult.

Subtipuri de carcinom ductal invaziv:

Carcinoamele tubulare sunt de obicei mici (aproximativ 1 cm) și sunt formate din structuri în formă de tub numite tubuli. Celulele maligne sunt bine diferențiate, de talie mica, cu puține atipii. Această leziune este o variantă bine diferențiată de carcinom mamar având o incidență de aproximativ 2%. Are un prognostic bun, supraviețuirea pe termen lung atinge 100% când carcinomul conține 90% sau mai mult componente tubulare. Cel mai adesea este diagnosticat la populația în perimenopauză sau menopauză precoce.

Carcinomul mucinos este o formă rară de carcinom ductal invaziv, reprezentând aproximativ 2% din toate cancerele mamare și se prezintă caracteristic ca o tumoră mucinoasă (coloidă), voluminoasă. Celulele maligne conțin o substanță mucoidă PAS-pozitivă, intracitoplasmatică, creând aspectul de “inel în pecete”. Aceeași substanță poate realiza extracelular o matrice mucoidă, responsabilă de aspectul macroscopic gelatinos. Carcinomul mucoid poate afecta femeile de orice vârsta, dar frecvența este mai crescută după menopauză. Chiar dacă carcinomul mucoid este un cancer invaziv, acesta tinde să fie un tip mai puțin agresiv și care răspunde bine la tratament.

Carcinomul papilar invaziv este o formă rară, reprezenând mai puțin de 1-2% din cazurile de cancer mamar invaziv și este diagnosticat la femei mai în vârsta, după menopauză, obișnuit în decada a șaptea de viață. Elementele epiteliale maligne tapetează axele conjunctivo-vacsulare și se dezvoltă atât endo- cât și exofitic, obliterând lumenul și penetrând membrana bazală ductală.Tipic, carcinomul papilar are dimensiuni reduse, rareori atingând un diametru maxim de 2-3 cm.

Carcinomul chistic adenoid este foarte rar, reprezentând mai puțin de 0,1% dintre cancerele mamare.Aceste cancere se prezintă ca leziuni mici, cu diametrul de 1-3 cm, bine circumscrise, cu margini bine definite. La o inspecție atentă a tumorii se observă material mucoid dens, conținut în spațiile glandulare și care imită lamina densa a membranei bazale. Metastazele axilare sunt rare în carcinomul chistic adenoid.

Carcinomul medular reprezintă 2-5% din tipurile histologice și își are originea în ductele mari.Macroscopic, tumora are un aspect caracteristic voluminous, moale, hemoragic. Frecvent aceasta tumoră este poziționată profund în sân și este mobilă, tegumentul fiind adesea întins peste o formațiune sferică voluminoasă care depașește 3 cm în diametru. Localizarea bilaterală este raportată în mai puțin de 20% din cazuri. Aproximativ jumătate dintre aceste tumori sunt asociate cu cancer intraductal cu componentă intraductală prezentă în mod caracteristic la periferia masei tumorale. Diagnosticarea acestei leziuni presupune o supravițuire la 5 ani mai bună decât în cazul carcinomului invaziv ductal pur.

Carcinomul apocrin prezintă un model de creștere acinar sau ductal cu o tendință puțin obișnuită de a afecta epiteliul lobular. Sunt bine diferențiate, cu nuclei vezicular rotunzi și nucleoli proeminenți. Aceste leziuni pot prezenta un comportament potențial agresiv bilogic, receptorii pentru estrogeni și progesteron sunt puțini sau absenți.

Carcinomul lobular invaziv este al doilea cel mai comun tip de cancer de sân, după carcinomul ductal invaziv. Aproximativ 10% din toate cazurile de cancer mamar invaziv sunt reprezentate de carcinoamele lobulare invazive. Este constituit din celule de talie mică, cu nuclei rotunzi, nucleoli aproape invizibili și citoplasmă redusă greu detectabilă. Aceste carcinoame au originea în ductulii lobulari terminali. Din punct de vedere clinic și mamografic este un carcinom discret având drept caracteristici: multifocalitatea, multicentricitatea și bilateralitatea.

Carcinomul inflamator este o formă rară și agresivă de cancer de sân, având o incidență de 1-3% din cazurile nou diagnosticate de cancer al glandei mamare. Nu s-a înregistrat predominanța vreunui tip histologic specific. Este dificil de diagnosticat, adesea fiind confundat cu un abces mamar.

Comparativ cu alte forme de cancer de sân, carcinomul inflamator tinde sa fie diagnosticat la vârste mai mici și este de asemnea mai frecvent la femeile obeze comparativ cu femeile cu greutate normală.

În carcinomul inflamator trăsaturile clinice caracteristice sunt: eritemul, coaja de portocală și încrețirea tegumentului cu sau fară prezența unei tumori palpabile.În mod caracteristic, tegumentul supraiacent leziunii este cald, difuz solzos și încrețit, indurat.Se poate prezenta sub aspectul celulitei, iar masa tumorală poate fi difuză sau greu detectabilă. Diagnosticul se stabilește prin biopsierea unei zone mari de tegument, țesut subcutanat și parenchim. În general nu prezintă receptori hormonali.

Boala progresează rapid astfel încât în momentul prezentării la medic, mai mult de trei sferturi dintre paciente au metastaze axilare palpabile. Pacientele cu carcinom inflamator au boală mestatică la distanță evidentă cu o frecvență mai mare decât în cancerele mamare comune.

Boala Paget este o formă rară de neoplasm mamar caracterizată clinic printr-o eroziune a mamelonului și anatomopatologic prin prezența unor celule particulare numite celule Paget. Este asociată aproape întotdeauna cu carcinom intraductal sau invaziv subiacent. Prognosticul este corelat cu absența sau prezența componentei invazive intraductale. Se prezintă ca o tumoră acoperită de cruste, hiperemică și voluminoasă care ocupă suprafața areolo-mamelonară.

Simptomatologia este reprezentată de sensibilitate, prurit, arsură, scurgere sangvinolentă, eroziune la nivelul mamelonului, inițial aceste simptome sunt discrete dar se accentuează cu trecerea timpului, devenind permanente. În general, acest cancer mamar are un prognostic mai bun, deoarece modificările complexului areolo-mamelonar determină consultație precoce, biopsie și diagnostic.Patognomic pentru această boală este prezența celulelor vaculoare, palide, foarte mari (celule Paget) în apropierea epiteliului.

Prezența celulelor Paget tipice și modificările asociate sunt diagnosticate ca boală Paget a mamelonului chiar și în absența tumorii subareolare.

I.5. SIMPTOMATOLOGIE

Semne si simptome locale

Majoritatea cancerelor mamare sunt simptomatice și în 80% din cazuri primul semn este tumora mamară, descoperită întâmplător, cu ocazia unui examen medical de rutină sau prin autopalpare. De multe ori tumora este relevată de un traumatism și bolnava pune apariția tumorii pe seama traumatismului. Nu în toate cazurile debutul clinic al cancerului de sân este marcat de apariția tumorii, fiind cunoscute ca forme de debut :

mastodinia moderată, intermitentă sau continuă, mai acccentuată premenstrual, cu caracter de arsură sau tensiune dureroasă.

secreții mamelonare sangvinolente sau sero-sangvinolente.

retracția mamelonară, iritație, cruste în boala Paget.

adenopatie axilară ca prim simptom al unui cancer ocult.

ciupirea tegumentului, eritem sau edem, aspect de coajă de portocală.

Manifestări sistemice

Aproximativ 10% din pacienți au metastaze la distanță în momentul prezentării la medic, motivele prezentării fiind cel mai adesea semnele clinice și simptomele aparținand organului afectat:

În cazul determinării secundare pulmonare: dispnee, tuse, exudat pleural

În cazul determinarilor osoase:durere osoasă frecvent localizată la nivelul vertebrelor dorso-lombare, la nivelul bazinului sau al coastelor; fracturi pe os patologic

În cazul determinărilor secundare SNC: simptome neurologice

În cazul determinărilor secundare hepatice: hepatomegalie, ascită, dureri abdominale, icter sclero-tegumentar

Sindroame paraneoplazice- uneori pot fi singura manifestare a bolii.

Hipercalcemia

Erythema gyratum repens

I.6. DIAGNOSTICUL POZITIV

Pentru stabilirea existenței unei tumori la nivelul glandei mamare și a caracterului benign sau malign a acesteia sunt necesare parcurgerea unei etape clinice și a unei etape paraclinice în vederea stabilirii diagnosticului.

Etapa clinică

Anamneza

Anamneza trebuie să urmărească date referitoare la factorii de risc, data primului simptom, data primului examen medical, toate acestea fiind necesare pentru a vedea ritmul de evoluție al tumorii. Anamneza este foarte importantă întrucât se consideră că 30% din pacientele care vor dezvolta un cancer de sân prezintă facori de risc identificabili.

Istoricul familial, gradul de rudenie, vârsta la care a apărut cancerul și caracterul său uni sau bilateral, ridică suspiciunea unui cancer de sân familial.Femeile care prezintă o mutație a genei BRCA1 au mai mult de 50% șanse de a dezvolta un cancer mamar în jurul vârsei de 50 ani.

Anamneza culege datele care decelează riscul cancerigen al pacientei și suspiciunea existenței unui neoplasm al glandei mamare:

– cancer al glandei mamare în antecedentele heredocolaterale la rude de gradul I,

– vârsta scăzută a primei menstruații,

– prima sarcină și naștere la o vârstă mai mare de 35 ani,

– refuzul alăptării sau alăptarea pentru un timp foarte scurt,

– folosirea de anticoncepționale timp îndelungat și mai ales a celor cu componentă estrogenică,

– scurgeri patologice mamelonare,

– boli distrofice mamare, traumatisme mamare, tratamente hormonale în special estrogenice,

– iradierea extracorporeală profesională sau din mediu,

– ritmul de creșterii al tumorii plecând de la dimensiunile sale inițiale,

– descoperirea în antecedentele personale a unui neoplasm mamar cu localizare cotrolaterală,

– existența unor afecțiuni ovariene cu implicări terapeutice estrogenice.

Examenul clinic

Examenul local al sânului este foarte imporant pentru diagnosticul clinic, acuratețea și calitatea interpretării datelor culese orientând diagnosticul de malignitate sau benignitate și implicit conduita terapeutică.

Examinarea sânilor se face prin inspecție și palpare începând cu examinarea sânului sănătos, apoi cel considerat a fi bolnav, examinând toate cadranele glandei mamare, apoi axilele și fosele sub si supra-claviculare.

Inspecția trebuie efectuată comparativ și simetric, urmărind aspectul celor doi sâni. Examinatorul așezat în fața pacientei trebuie să cerceteze comparativ volumul și conturul sânilor cu pacienta în ortostatism cu brațele așezate de-a lungul corpului, apoi comprimând oasele coxale (contracând mușchii pectorali) și cu brațele ridicate în aer; în acest context remarcându-se modificări de formă și volum, reliefuri mamare anormale, bombări, depresiuni sau retracții tegumentare mamare. În general circulația venoasă și arterială sunt afectate, fiind mult accentuate, existând chiar dilatații venoase ușor vizibile. De asemenea trebuie urmărite culoarea și retracția tegumentară, ombilicarea sau devierea axului mamelonar, existența de eroziuni, cruste sau scurgeri mamelonare, edemul tegumentar, aspectul de coajă de portocală al tegumentului glandei mamare.

Palparea este cel mai important mijloc clinic de apreciere a leziunilor mamare. Tehnica palpării se execută cu pacienta în ortostatism, poziție șezândă (evaluează mai bine cadranele superioare și prelungirea axilară) și în decubit dorsal (evaluează mai bine cadranele inferioare). Palparea glandelor mamare se efectuează conform tehnicii prezentate de către Hagensen efectuându-se începând din cadranele superioare, superoextern spre cele inferioare în sensul acelor de ceasornic și apoi cadranul central.Trebuie efectuată apoi examinarea mamară radială presând ușor glanda mamară pe peretele toracic concentric dinspre exterior spre cadranul central. În momentul decelării unei tumori se vor aprecia sediul, mărimea, numărul, consistența și limitele, relațiile tumorii cu mamelonul și areola, aderența sau infiltrația tegumentelor, prezența semnului provocat al capitonajului. De asemena trebuie cercetate relațiile tumorii cu planurile profunde, mușchiul pectoral ( manevra Tillaux), peretele toracic. Se examinează sistematic sânul controlateral și examenul sânului se incheie obligatoriu cu examenele ganglionilor axilari bilaterali, sub și supraclaviculari, șanțul submamar, prelungirea axilară.

În general sânul se examinează în primele doua săptămâni postmenstrual evitând examinarea premenstrual când tumora poate deveni imperceptibilă datorită turgescenței congestive caracteristice acestei perioade.

Acuratețea examenului fizic în depistarea cancerului mamar este limitată, mai ales la femeile tinere, cu sân nodular. Deși există descrieri clinice tipice pentru tumorile maligne (ferme, indolore, imprecis delimitate, aderente la țesuturile vecine) și benigne, recurgerea la investigații paraclinice pentru precizarea naturii unei tumori mamare este obligatorie. Acestea sunt reprezentate de ecografie mamară, mamografie, puncție aspirativă cu ac fin și biopsia cu ac gros. Diagnosticul unei formațiuni tumorale mamare trebuie să se bazeze întotdeauna pe o verificare histopatologică.

Examenul clinic general încheie examinarea bolnavei cu neoplasm mamar și trebuie să fie minuțios, sistematic, în vederea unei aprecieri cât mai exacte a extensiei reale a bolii.

Etapa paraclinică

În ceea ce privește cancerul glandei mamare, explorările paraclinice au rolul de a clarifica următoarele aspecte:

stabilirea diagnosticului pozitiv;

aprecierea extensiei reale a bolii;

stadializarea bolii;

evaluarea terenului pe care evoluează boala.

În vederea realizării acestor obiective se efectuează următoarele explorări paraclinice:

1.Pentru evaluarea terenului pe care evoluează boala se efectuează următoarele analize:

Hemoleucogramă;

VSH;

Glicemie;

Teste pentru explorarea funcției hepatice- GOT, GPT, fosfataza alcalină, teste de disproteinemie;

Teste pentru investigarea funcției renale- uree, creatinină, acid uric, sumar de urină;

EKG;

Rx cord-pulmon.

Explorări țintite pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, stabilirea extensiei bolii, precum și pentru stadializare:

Mamografie;

Ecografie;

CT;

IRM;

PET-CT;

Scintigrafie;

Termografie;

Transiluminare;

Examenul citologic- aspirat prin puncție cu ac fin;

Examenul histopatologic care conferă diagnosticul de certitudine;

Determinarea markerilor tumorali: antigenele CA15.3, TAG 72, MCA, catepsinele D;

Teste sangvine:

-5 nucleotidaza, gama GT, calcemia;

– antigenul CEA asociat tumorii și folosit penru depistarea recidivei loco-regionale, monitorizarea răspunsului la tratament în stadiile avansate, screeningul metastazelor hepatice;

-antigenul CA15.3 ale cărui valori crescute, de regulă peste 25-30 U/ml, impun căutarea unui eventual cancer mamar prin metode imagistice pentru localizare, de asemena prezența unor valori normale nu exclude un cancer de sân datorită sensibilității și specificității reduse pe care o are acest marker. Astfel, nivelul CA 15.3 este crescut în 10% din cancerele mamare stadiul I, în 20% din cele în stadiul II, 40% în stadiul III și 75% în stadiul IV.

-receptorii estrogenici (RE) și receptorii progesteronici (RP) – pentru investigarea răspunsului la terapia hormonală;

-vimentina- exprimarea ei în cancerul de sân se corelează cu o activitate proliferativă mai intensă, cu un grad histologic mai sever și cu un raport invers proporțional față de concentrația receptorilor de estrogen;

-oncogena her2-neu- factor de prognostic important, valoare predictivă asupra evoluției bolii, marker predictiv pentru hormono-rezistența la pacientele cu RE+;

– gena supresor tumorală p53- această genă în majoritatea neoplaziilor suferă mutații punctiforme rezultând o genă anormală incapabilă să își exercite efectul supresor asupra ciclului celular;

-evaluarea cineticii celulare prin flow citometrie.

Imagistica vine să completeze examenul clinic, permițând depistarea leziunilor infraclinice și astfel oferind un prognostic mai bun pacientei cu neoplasm mamar. Metodele imagistice folosite în mod curent pentru depistarea și stadializarea cancerului mamar sunt mamografia, ecografia, imagistica prin rezonanță magnetică. Alte explorări cu utilitate mai redusă sunt galactografia și scintigrafia mamară. De asemenea, explorările imagistice sunt utilizate și pentru depistarea metastazelor (tomografia computerizată, IRM) sau urmărirea evoluției locale în cazul chirurgiei conservatoare a cancerului de sân. În acest ultim context, un loc aparte îl ocupă explorarea PET-CT. În plus, cu ajutorul imagisticii sunt ghidate manevrele intervenționale- puncții, reperaje preoperatorii, în mod special pentru leziunile infraclinice.

Mamografia – deși este una dintre cele mai vechi investigații paraclinice, mamografia rămâne cea mai utilă și folosită metodă imagistică în diagnosticul afecțiunilor mamare. Cele mai importante indicații ale mamografiei sunt: screening, diagnosticul cazurilor simpromatice și supravegherea postterapeutică a sânului controlateral după mastectomie, precum, și în cazurile tratate conservator și a sânului ipsilateral.

Mamografia este metoda de elecție folosită în screening-ul pentru cancer mamar, adresat în majoritatea țărilor femeilor peste 50 ani, asimptomatice. Ea este indicată la orice vârstă atunci când există elemente de suspiciune, dar este de evitat la fetele sub 18 ani la care există lobul mamar tip I, foarte radiosensibil.

Mamografia trebuie efectuată bilateral, în două incidențe, laterală și cranio-caudală. În anumite situații se fac incidențe suplimentare.

Imaginile radiologice sugestive pentru cancerul mamar sunt reunite sub denumirea de sindrom radiologic malign :

Opacitate de intensitate crescută, cu contur imprecis, formă neregulată, dantelată, stelată cu prelungiri sub formă de spiculi orientați în direcția canalelor galactofore, a limfaticelor, spre tegumente sau mamelon

Microcalcificări fine, intra sau extratumorale, dezordonate, anarhice, cu aspecte particulare “ în praf de sare”, fire de nisip. Microcalcificările sunt prezente în aproximativ 60% din cancerele depistate mamografic. Calcificările care însoțesc un proces malign sunt în majoritatea cazurilor de mici dimensiuni (0,1-0,3 mm), numeroase, variabile ca formă, de densități diferite, dispuse în focar.

Îngroșarea, edemul și retracția tegumentului, care pot fi evidențiate radiologic înainte de a avea expresia clinică.

Dintre semnele indirecte reținem:

Prezența unui halou peritumoral, transparent, neregulat care este expresia afectării și infiltrării țesutului adipos,

Hipervascularizația mamară regională, invazia spațiului retromamar și prezența adenopatiei axilare,

Densitate neomogenă, distorsiuni arhitecturale și asimetrii ale densității tisulare bilaterale

Standardizarea mamografică a leziunilor permite un diagnostic corect, confirmare histologică și o terapie ulterioară corespunzătoare. Actual se folosește clasificarea BI-RADS (Breast Imaging Reporting And Data System), creată de ACR (American College of Radiology) care este aplicabilă și pentru ecografie și IRM. Principalul avantaj al acestei clasificări fiind ușurarea comunicării rezultatelor explorării și recomandările implicite asociate fiecărei categorii.

Breast Imaging Reporting And Data System:

0 – evaluare incompletă care necesiă explorări suplimentare (ecografie, clișee mamografice complementare). Această categorie este frecvent folosită în screening.

1 – negativă, fară leziuni vizibile pe mamografie. Necesită screening mamografic anual ( pentru femeile peste 40 ani).

2 – leziuni tipic benigne, care nu necesită explorări suplimentare, precum fibroadenom, calcificări benigne, galactocel etc.Necesită screening mamografic anual .

3 – leziuni foarte probabil benigne, cu un risc de malignitate sub 2%. Aceste leziuni necesită urmărire imagistică la un interval de timp foarte scurt, de regulă 6 luni, pentru confirmarea stabilității.

4 – leziuni cu caractere incerte, cu un risc de malignitate între 2 și 95%. Aceste leziuni necesită diagnostic histologic sau cel puțin citologic.

5 – leziuni cu caractere maligne, cu un risc de malignitate de peste 95%.Aceste leziuni impun diagnostic histologicși tratament adecvat. Pot fi excizate chirurgical fără diagnostic histologic preoperator.

6 – leziuni demonstrate histologic sau citologic maligne (malignitate de 100%) care trebuie supuse terapiei complexe și intervenției chirurgicale corespunzătoare.

În ultimii ani tehnica mamografică a înregistrat progrese deosebite folosindu-se mamografia digitală, care permite cu ajutorul computerului, redarea mult mai detaliată a imaginilor suspecte și mamografia stereotaxică cu ajutorul căreia se pot plasa ace cu mandren metalic în proximitatea leziunii suspecte ce poate fi astfel extirpate și examinată histopatologic sau poate să permită puncția cu ac fin și examenul citologic al aspiratului.

Galactografia este mamografia efectuată după injectarea de substanță radioopacă în canalele galactofore. Este o metodă utilă în cazul scurgerilor mamelonare pentru a evidenția eventualele modificări de la nivelul canalelor galactofore și a stabili sediul leziunii. Pot apărea imagini lacunare intraductale și distensii, amputații sau dezorganizări ale canalelor galactofore.

Xeromamografia este o metodă radiologică în care tehnic, imaginea în loc să fie fixate pe un film radiologic obișnuit, este captată pe o placă acoperită de seleniu, care este developată sub un nor de pudră de sarcini electrice opuse. Spre deosebire de mamografie se obține o imagine cu efect de basorelief în care pe aceeași placă sunt vizibile cu claritate toate straturile sânului.

Ecografia glandei mamare este o metodă simplă, rapidă, tot mai utilizată, folosindu-se în mod curent pentru diagnosticarea tumorilor și chisturilor mamare. Este un examen complementar examenului fizic și a celui radiologic și un examen substitutiv pentru femeile sub 30 ani, principalul dezavantaj este de a fi manipulator-dependent, rezultatele putând avea din acest motiv variații mari.

Avantajele acestei metode sunt: este neinvazivă, nedureroasă, decelează diferențele de densitate (solid/lichid), oferă imagini în timp real, ce pot ghida o puncție și are un cost scăzut. Principala calitate a ecografiei este capacitatea de a diferenția leziunile chistice, practic fără potențial malign, de cele solide, la care analiza trebuie continuată.

Caracterele sugestive pentru o leziune chistică sunt: formă rotundă sau ovală; perete fin,neted; absența ecourilor interne (leziune transonică); amplificare acustică posterioară a fasciculului de ultrasunete.

Caracteristicile ecografice ce sugerează malignitatea leziunii mamare sunt: aria lacunară de formă neregulată, imprecis delimitată, ecostructură neomogenă, axul mare perpendicular pe suprafața tegumentelor, îngroșarea tegumentelor, prezența spiculațiilor și a haloului gros hiperecogen, “Taller than wide” (dimensiunea verticală > dimensiunea orizontală), atenuare acustică posterioară, extensie ductală, aspect ramificat.

Elastografia este o metodă ce folosește ultrasunetele în corelație cu compresibilitatea unei leziuni, care este codată de regulă color pe ecranul ecografului. Se bazează pe faptul că majoritatea leziunilor benigne sunt ușor compresibile, mai elastice, în timp ce majoritatea leziunilor maligne sunt practic incompresibile, cu elasticitate redusă. Leziunile hipoecogene primesc astfel un scor de elasticicitate de la 1 ( elasticitate în toată masa leziunii), care sugerează benignitatea, până la 5 (elasticitate absentă în aria hipoecogenă și în zona de atenuare posterioară), sugestivă pentru malignitate. Sensibilitatea acestei metode este de 78% și specificitatea de 87%.

Termografia este o metodă directă de măsurare a temperaturii bazată pe principiul conform căruia procesele inflamatorii și neoplazice produc o creștere a temperaturii locale ce poate fi detectată la suprafața pielii. Importanța acestei metode este considerabilă mai ales în cancerele mamare inflamatorii sau în contextul unor tumori maligne cu fenomene de necrobioză suprainfectate.

Scintigrafia mamară este o metodă exploratorie de o mare acuratețe utilizată în vederea diagnosticării neoplasmului mamar dar și a metastazelor ganglionare axilare sau existente în organism.Scintimamografia este o tehnică simplă, puțin iradiantă, ce implică administrarea unui radiotrasor cu tropism pentru celulele neoplazice și vizualizarea acumulării acestuia la nivelul țesutului tumoral cu ajutorul gamma camerei. Se utilizează doi izotopi, Tc99m-SESTAMIBI sau Tc99m-TETROFOSMIN, radiotrasori care, prin acumularea lor specifică în țesutul tumoral malign, relativ bine vascularizat, pot realiza un diagnostic diferențial între tumorile maligne și cele benigne. Scintimamografia se recomandă atunci când investigațiile mamografice și ecografice au fost neconcludente, aceste situații fiind întâlnite în următoarele circumstanțe: țesut mamar dens care determină examen mamografic neconcludent; examinarea regiunii axilare în scopul stadializării TNM; monitorizarea eficienței terapeutice; evaluarea mai multor leziuni suspecte concomitente, în cadrane diferite, unilateral sau bilateral.

Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară (IRM) este tehnica cu cea mai mare sensibilitate (97%) și specificitate (96%) folosită pentru diagnosticul cancerului mamar. Tehnica poate fi folosită la persoanele tinere cu structură densă a glandei mamare, pacientele cu implanturi mamare și/sau multiple microcalcificări la care explorarea imagistică standard s-a dovedit dificilă.

Indicațiile utilizării IRM în patologia mamară:

Identificarea preoperatorie a multicentricitații, bilateralitații și multifocalitații neoplasmului mamar;

Monitorizarea și supravegherea raspunsului tumorilor maligne la chimioterapie;

Existența adenopatiei axilare pozitivă pentru carcinom în contextul mamografiei și ecografiei negative;

Descoperirea și diagnosticarea recidivelor locale în cancerul mamar tratat chirurgical conservator;

Supravegherea pacientelor cu risc genetic crescut: BRCA1 și BRCA2 pozitive;

Supravegherea protezelor mamare și diagnosticarea precoce a complicațiilor lor postoperatorii.

Aspectele clinice sunt importante pentru evitarea rezultatelor fals pozitive. Astfel, examenul IRM al sânului este recomandat să fie făcut între zilele 7-15 ale ciclului, iar în cazul pacientelor tratate conservator pentru cancer de sân și iradiate, examenul trebuie efectuat la cel puțin 6 luni după terminarea iradierii.

Criteriile folosite pentru analizarea unei leziuni sunt morfologia, conturul leziunii și dinamica încărcării cu contrast, aspect care este în stransă legătură cu vascularizația leziunii. Dinamica de tip “wash-out”, cu încărcare rapidă a leziunii și evacuare rapidă a contrastului este caracteristică leziunilor maligne.La polul opus, se situează prizele de contrast progresive, caracteristice inclusiv parenchimului glandular normal, descrise în leziunile benigne. Conturul neregulat al leziunii, mai ales spiculat este sugestiv pentru malignitatea leziunii.

Este recomandat ca rezultatele examenului IRM să fie redactactate conform clasificării BI-RADS, folosind categoriile lezionale enunțate anterior.

Tomografia computerizată se utilizează pentru stabilirea extensiei parietale a tumorilor voluminoase. Rezoluția imaginilor tomografice este inferioară celei obținută prin mamografie și nu aduce precizări suplimentare în cadrul unui examen de rutină. De asemenea, efectuarea unei tomografii computerizate cerebrale, toracice și abdominale este necesară pentru stabilirea eventualei extensii la distanță a bolii.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET-CT) permite evidențierea unor modificări funcționale, o caracterizare metabolică, nu numai localizarea spațială a leziunii. Tumora malignă are în general un metabolism modificat față de țesuturile normale, anomalie care poate fi evidențiată folosind trasori metabolici marcați cu emițători de pozitroni. Substanța cea mai des folosită în prezent este fluoro-deoxyglucoza, un omolog structural al glucozei. Deasemenea PET-CT oferă informații privind răspunsul la tratament deoarece s-a constatat că modificările metabolice din tumoră preced modificările în dimensiuni.

Explorări invazive- sunt metode care se folosesc pentru confirmarea diagnosticului de neoplasm mamar. Manevrele intervenționale trebuie efectuate doar după o evaluare completă imagistică a leziunilor.

Metoda imagistică cea mai folosită pentru ghidare este ecografia datorită vizualizării în timp real a manevrei și a rapiditații. Mamografia este recomandată pentru reperarea sau puncționarea focarelor de microcalcificări (stereotaxie), iar IRM se folosește în cazul leziunilor vizibile doar prin această metodă.

Puncția leziunilor mamare poate fi citologică, histologică cu fragment mic (microbiopsie) sau fragment mare (macrobiopsie). Deși puncția citologică are avantajul unui diagnostic relativ rapid, această explorare este mai puțin utilizată actual, datorită acurateței diagnostice reduse, în special pentru testele imunohistochimice pe materialul obținut. În prezent standardul actual este reprezentat de diagnosticul histologic.

Metodele standard de diagnostic cito-histologic (înaintea oricărei intervenții chirurgicale) :

Puncția aspirativă cu ac fin –constă în prelevarea cu ajutorul unui ac fin, prin aspirații repetate, de celule și lichid urmată de obținerea frotiurilor destinate examinării citologice.

Biopsie cu ac cu dispozitiv de tăiere (Tru cut)

Biopsie incizională și excizională

Puncție-biopsie ghidată ecografic sau prim IRM ( în leziuni mamare nepalpabile)

Biopsia stereotaxică sub control mamografic

Evaluarea histopatologică presupune: – stabilirea tipului tumoral (invaziv vs. in situ), grad de diferențiere histologică (G); aprecierea invaziei tumorale în marginile de excizie, a invaziei vasculare; status special: receptori estrogenici (RE) și progesteronici (RP), Her2neu, indicii de proliferare ( ex. Indexul mitotic) și angiogeneza.

I.7.Evaluarea preterapeutică

Odată ce a fost stabilit diagnosticul de malignitate, indicația terapeutică trebuie făcută după o strategie bine definită prin colaborarea dintre chirurg, radioterapeut, oncolog și anatomo-patolog. Un prim pas în acest sens îl reprezintă bilanțul preterapeutic, prin care se apreciază extinderea bolii, agresivitatea ei și condiția biologică a pacientului.

Bilanțul preterapeutic are două componente:

Aprecierea prin investigații specifice ale funcțiilor organelor cu importanță vitală;

Aprecierea extensiei bolii și a factorilor de prognostic.

Factorii de prognostic

Clinici: starea biologică a bolnavei, stadiul clinic al tumorii, ritmul de evoluție al tumorii apreciat prin anamneză;

Histopatologici: volumul tumorii, gradul de diferențiere, starea ganglionilor limfatici axilari, invazia intralimfatică, invazia intravasculară, tendința de încapsulare a tumorii, rapoartele tumorii cu țesuturile din jur, multifocalitatea, infiltratul inflamator peritumoral, elastaza ( prezența elastazei se corelează cu un prognostic favorabil).

Biologici: receptori estrogenici și progesteronici ( prezența receptorilor se corelează cu un prognostic mai bun), catepsina D, modificări de expresie și amplificare a genelor (Her2neu, p53), aneuploidia (prognostic nefavorabil), studiul ADN prin citometrie de flux.

Bilanț preterapeutic

Acesta trebuie să stabilească extensia reală a bolii, agresivitatea tumorii, starea organelor vitale. Extensia anatomică a bolii se stabilește prin încadrarea în stadiul clinic (Stadializarea TNM). Pentru aprecierea agresivității tumorale sunt necesare:

Date anamnestice- evoluția tumorii în ultimele 2-3 luni;

Hemoleucograma;

Glicemie;

Explorarea funcției hepatice- transaminaze, fosfataza alcalină, teste de coagulare, bilirubinemia

Explorarea funcției renale- uree, creatinină, sumar de urina

EKG, investigații imagistice

I.8. Stadializarea

Stadializarea tumorilor consemnează extinderea procesului malign. Stadiul reprezintă cel mai important factor de prognostic, de el depinzând conduita terapeutică.

Stadializarea trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului. Principalele criterii utilizate pentru stadializarea unei tumori iau în considerare dimensiunea tumorii, prezența și profunzimea invaziei în organele vecine, prezența metastazelor limfonodulare, precum și a metastazelor la distanță.

Stadializarea cancerului mamar se face după sistemul TNM ( Tumor Node Metastase)

Categoria T- tumora primară

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată ( nu a fost suficient investigată);

T0 – tumora primară nu se evidențiază;

Tis – carcinom in situ:

Tis (DCIS) – Carcinom intraductal in situ;

Tis (LCIS) – Carcinom lobular in situ;

Tis ( Paget) – Boala Paget mamelonară fară tumoră mamară;

T1 – tumoră cu diametrul maxim ≤2 cm.

T1mic – microinvazie tumoră ≤0,1cm;

T1a – tumoră cu diametrul maxim cuprins între 0-0,5 cm;

T1b – tumoră cu diametrul maxim între 0,5-1 cm;

T1c – tumoră cu diametrul, maxim între 1-2 cm;

T2 – tumoră cu diametrul maxim cuprins între 2-5 cm;

T3 – tumoră cu diametrul maxim > 5 cm;

T4 – tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic sau tegument;

T4a – extensie la peretele toracic ( include coastele, mușchii intercostali, mușchiul dințat anterior) – nu include mușchiul pectoral;

T4b – extensie la tegument: edem ( inclusiv coaja de portocală), ulcerație a pielii sânului sau noduli de permeație limitați la același sân;

T4c – T4a + T4b;

T4d – mastita carcinomatoasă.

Categoria N– ganglioni limfatici regionali

Nx – ganglionii limfatici nu pot fi evaluați;

N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali;

N1 – metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali mobili;

N2 – metastaze în ganglionii axilari ipsilaterali- fixate sau bloc adenopatic, sau în ganglionii mamari interni ipsilaterali evidențiați clinic în absența unor metastaze evidente clinic în ganlionii limfatici axilari;

N2a – metastaze în ganglionii axilari ipsilateralifixați la structuri adiacente sau bloc adenopatic;

N2b – metastaze în ganglionii mamari interni ipsilaterali evodențiați clinic în absența unor metastaze evidente clinic în ganglionii limfatici axilari;

N3 – metastaze în ganglioni limfatici subclaviculari ispilaterali, sau în ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali evidențiați clinic în prezența metastazelor în ganglionii limfatici axilari evidențiați clinic; sau metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali cu sau fără afectarea ganglioni limfatici axilari sau mamari interni;

N3a – metastaze în ganglioni limfatici sublclaviculari ipsilaterali și în ganglioni limfatici axilari;

N3b – metastaze în ganglioni mamari interni ipsilaterali și în ganglioni limfatici axilari;

N3c – metastaze în ganglioni limfatici supraclaviculari ipsilaterali.

Categoria M- metastaze la distanță

Mx – metastazele la distanță nu pot fi evaluate;

M0 – fără metastaze la distanță;

M1 – metastaze la distanță.

Stadializarea pTNM

pT – categoriile pT corespund categoriilor T;

pN – clasificarea patologică necesită rezecția și examinarea ganglionilor limfatici din stația I; o astfel de rezecție include în mod normal 6 sau mai mulți ganglioni.

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați (exemplu extirpați anterior sau neexcizați pentru examenul anatomopatologic)

pN0 – fără metastaze ganglionare limfatice regionale demostrate histologic

pN0 (i-) fără metastaze ganglionare regionale demonstrate histologic, IHC negativă;

pN0 (i+) fără metastaze ganglionare regionale demonstrate histologic, IHC pozitivă, fară grupări IHC>0,2mm;

pN0 (mol-) fără metastaze ganglionare regionale demonstrate histologic, cercetări moleculare negative (RT-PCR);

pN0 (mol+) fără metastaze ganglionare regionale demonstrate histologic, cercetări moleculare pozitive;

pNmi – micrometastaze >0,2mm și <2 cm;

pN1 – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari și/sau în ganglionii mamari interni cu boală microscopică evidențiată prin biopsia ganglionului santinelă, dar nu evidente clinic.

pN1a – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari;

pN1b – metastaze în ganglioni mamari interni cu boală microscopică evindețiată prin biopsia ganglionului santinelă, dar nu evidente clinic;

pN1c – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari și în ganglioni mamari interni cu boală microscopică evidențiată prin biopsia ganglionului santinelă, dar nu evidente clinic;

pN2 – metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari sau în ganglioni limfatici mamari interni evidenți clinic în absența metastazelor în ganglioni limfatici axilari.

pN2a – metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari ( cel puțin un depozit tumoral >2 cm)

pn2b – metastaze în limfatici mamari interni evidenți în absența metastazelor în ganglioni limfatici axilari;

pN3 – metastaze în 10 sau mai mulți ganglioni limfatici axilari sau în ganglionii limfatici subclaviculari sau în ganglionii mamri interni ipsilaterali evidențiați clinic în prezența unuia sau mai multor ganglioni limfatici axilari pozitivi; sau în mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari cu metastaze microscopice în ganglionii mamari interni clinic negativi; sau în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali.

pN3a – metastaze în 10 sau mai mulți ganglioni axilari (cel puțin un depozit tumoral >2cm) sau metastaze în ganglionii limfatici sublacviculari;

pN3b – metastaze în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali evidenți clinic în prezența unuia sau mai multor ganglioni limfatici axilari pozitivi sau în mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari și mamari interni cu boala evidențiată microscopic prin biopsia ganglionului santinelă,dar fără evidențiere clinică;

pN3c – metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali.

Guparea pe stadii

Stadiu 0 – Tis N0 M0

Stadiu I – T1 N0 M0

Stadiu IIA – T0 N1 M0

T1 N0 M1

T2 N0 M0

Stadiul IIB – T2 N1 M0

T3 N0 M0

Stadiu IIIA – T0 N2 M0

T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

Stadiu IIIB – T4 Orice N M0

Stadiu IV – Orice T Orice N M1

CAPITOLUL II – PRINCIPII DE TRATAMENT COMPLEX ÎN CANCERUL GLANDEI MAMARE

Cancerul mamar este o boală vindecabilă în stadiile inițiale și cu frecvente ameliorări de lungă durată în stadiile avansate. Conduita terapeutică este condiționată de stadiul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal și prezența receptorilor hormonali. În funcție de prima secvență terapeutică, chirurgicală sau non-chirurgicală, se disting următoarele categorii :

Cancer mamar operabil

În această categorie sunt incluse leziunile stadializate Tis, T1N0M0 (stadiul I), T0N1M0, T1N1M0 și T2N0M0 ( stadiul IIA). Obiectivul terapeutic este vindecarea. Secvența terapeutică inițială este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare în funcție de informația histologică.

Cancer mamar avansat loco-regional

Cuprinde leziunile din stadiul IIB (T2N1,T3N0), stadiul IIIA (T0N2,T1N2,T2N2,T3N1,T3N2) și stadiul IIIB (T4N3). Obiectivul terapeutic este vindecarea. Etapa inițială constă într-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT). Ulterior, în cazul unui răspuns favorabil, se recurge la chirurgie, urmată de radioterapie (RT). Dacă răspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT, un răspuns bun va permite în continuare tratament chirurgical, iar dacă răspunsul este nefavorabil se continuă cu RT.

Cancer mamar metastazat/recidivat

Include stadiile IV și recidivele loco-regionale și/sau la distanță. Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliația. Secvența terapeutică inițială poate fi sistemică (CHT,HT) sau loco-regională (RT precedată sau nu de o intervenție chirurgicală).

Noua clasificare moleculară

Utilizarea tehnologiei ADN microarrays a permis clasificarea cancerului mamar în funcție de statusul receptorilor estrogenici (RE), progesteronici (RP) si al Her 2 neu, precum și distribuirea pacientelor în 4 subtipuri cu implicații clinice majore:

RE+,RP+,Her2/neu– (tipul luminal A): mai frecvent la femeile în postmenopauză,tumori bine diferențiate (G1), cu mutații p53 în 20% din cazuri, indice de proliferare scăzut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie singură; sunt considerate tumori cu prognostic favorabil.

RE+, RP+, Her2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evoluează mai bine sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromatază și pot beneficia și de chimioterapie, pe lângă hormonoterapie.

RE-, RP-, Her2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv): circa 15% din tumorile mamare, fără asociație cu vârsta, rasa sau factori de risc hormonali cunoscuți, cu risc crescut de recidivă, chimiosensibile la antraciclină și taxani în neoadjuvanță la care se înregistrează o eficacitate crescută a chimioterapiei în asociere cu trastuzumab și bevacizumab în formele metastatice.

RE-, RP-, Her2/neu- (tipul bazal, status “triplu negativ”): mai frecvent la femeile în premenopauză, de rasă afro-americană, tumori cu grad de diferențiere redus(G3), indice de proliferare crescut, cu mutații BRCA1 reduse, mutații p53 foarte frecvente, chimiosensibile la alkilanți, rezistente la taxani, trastuzumab și hormonoterapie; este considerat actual ca având prognostic foarte nefavorabil și sunt propuse pentru tratament inițial cu chimioterapie high dose sau cu agenți experimentali.

Strategie terapeutică

1.Categoria cancerelor mamare operabile -în acestă situație tratamentul chirurgical reprezintă prima secvență terapeutică.

Carcinoame microinvazive (Tis, N0, M0)

Carcinom lobular in situ (CLIS)

este un marker pentru riscul crescut de a dezvolta cancer mamar invaziv. Descoperirea CLIS este microscopică, incidentală, fără expresie mamografică; de obicei este multicentric și bilateral.

Supravegherea si urmărirea periodică a CLIS: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anuală.

Tamoxifen ar putea fi utilizat în prevenția cancerului mamar

Terapie chirurgicală minim invazivă: quadranectomie și evidare ganglionară, supraveghere oncochirurgicală.

Carcinom ductal in situ (CDIS)

Numărul diagnosticelor de DCIS a crescut în ultimii ani prin utilizarea screeningului mamografic (microcalcificări și anomalii de țesut moale).

Tip histologic comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform)

Tratamentul standard constă în tumorectomie (lumpectomie) sau sectorectomie în limite de siguranță oncologică, fără disecție axilară; urmată de radioterapie în DT=50Gy + tamoxifen adjuvant.

Carcinoamele invazive

Chirurgia conservatoare –excizie locală largă în limite de siguranță oncologică cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I și II, urmată obligatoriu de iradierea sânului cu DT 50Gy.

Contraindicațiile chirurgiei conservatoare includ : tumorile multicentrice, mari(>3-4cm), marginile invadate după rezecție, carcinomul inflamator, dorința pacientei, sarcina.

Mastecomia radicală modificată (MRM)- extirparea sânului în totalitate cu evidare ganglionară a nivelelor axilar I-II. Nivelul III se rezecă în cazul în care intraoperator se evidențiază adenopatii sugestive pentru invazive metastatică macroscopică la nivelele I-II. MRM va fi urmată de iradierea peretelui toracic în cazul în care există cel puțin unul din următorii factori: tumoră>5cm, ≥ 4 ganglioni axilari pozitivi, margine de rezecție pozitivă.

Radioterapia postoperatorie se începe imediat după cicatrizarea plăgii și reprezintă tratamentul standard. Se iradiază cu DT = 40-50 Gy, 1,8-2 Gy/fracție,5 fracții pe săptămână, în 4-6 săptămâni. Asocierea radioterapiei cu chimioterapie adjuvantă se poate face secvențial, după terminarea curelor de chimioterapie sau concomitent, intercalată între administrările de citostatice.

Biopsia ganglionului santinelă- se face în mod opțional, limfadenectomia axilara de nivel I-II putând fi înlocuită de biopsia gangionului santinelă, procedură minim invazivă pentru stadializarea axilară. În cazul în care acesta este pozitiv se recomandă însă o limfadenectomie a nivelelor I-II.

Reconstrucția mamară – tot opțional, la pacientele care optează pentru MRM sau MS (mastectomie simplă) poate fi utilizată chirurgia reconstructivă.

Tratament loco-regional- Radioterapie adjuvantă

RT este parte integrată a tratamentului conservator al sânului, obligatorie după tumorectomie/sectorectomie.

Tratamentul adjuvant

Strategia terapeutică se elaborează în funcție de:

Estimarea sensibilității tumorii la tratament hormonal

Riscul de recidivă

Tumorile endocrin-repsonsive sunt caracterizate de exprimarea intensă a RE și/sau RP. În acest caz, indicațiile sunt următoarele:

Tratament adjuvant hormonal,

Sau o combinație chimio si hormonoterapie.

Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiază de hormonoterapie, dar au rezultate superioare în urma chimioterapiei. Pentru cazurile cu Her2neu supraexprimat, pe lângă chimio și hormonoterapie se recomandă tratamentul cu trastuzumab.

Chimioterapia adjuvantă este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc intermediar sau crescut. Inițierea hormonoterapiei cu tamoxifen se face după încheiera chimioterapiei adjuvante. Inhibitorii de aromatază se administrează fie concomitent cu chimioterapia, fie secvențial după chimioterapie. Trastuzumab este recomandat la pacientele cu Her2neu pozitiv fie concomitent cu chimioterapia( taxani), fie secvențial.

CHIMIOTERAPIA ADJUVANTĂ- se asociază cu scăderea riscului anual de recădere și a riscului anual de deces la pacientele în pre- și post- menopauză. Chimioterapia adjuvantă trebuie să folosească regimuri de polichimioterapie.

Regimurile mai puțin intensive precum AC, EC sau CMF ”clasic” au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi. Regimurile intensive, cum ar fi AC/A→CMF, CAF, FEC, asocierea doză-densă ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, și TAC sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu ganglioni pozitivi.

Durata chimioterapiei este controversată, se admite că o durată de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4 săptamani) este recomandată la pacientele cu risc crescut de recidivă.

Regimuri de chimioterapie adjuvantă:

CMF “clasic” – Ciclofosfamidă, Metrotexat, 5 –Fluorouracil;

AC – Ciclofosfamidă, Adriamicin (Doxorubicin);

CAF- Ciclofosfamidă, Adriamicin, 5-Fluorouracil;

EC – Epirubicin, Ciclofosfamid;

FEC – Ciclofosfamid, Epirubicin, 5-Fluorouracil;

TAC – Docetaxel, Doxorubicin, Ciclofosfamidă.

HORMONOTERAPIA ADJUVANTĂ

Pacientele care au tumori cu RE și/sau RP pozitivi, indiferent de vârstă, statusul ganglionilor axilari sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indicație de hormonoterapie adjuvantă. De asemenea au indicație de hormonoterapie pacientele cu status endocrin incert.

Hormonoterapia la pacientele în postmenopauză

Prima linie de tratament hormonal este reprezentată de inhibitorii de aromatază (IA), administrarea de tamoxifen (TMX) fiind o alternativă mai puțin eficientă la aceste paciente. Dozele recomandate sunt: TMX 20 mg/zi, anastrozol 1 mg/zi, exemestan 25 mg/zi, letrozol 2,5 mg/zi. Tratamentul cu IA poate fi inițiat de la început pe o durată de 5 ani; pe o durată de 2 – 3 ani urmat apoi de TMX până la 5 ani, sau după 2 – 3 ani de TMX. Durata tratamentului hormonal general acceptată este de 5 ani. Recent s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau continuarea tratamentului cu IA după 5 ani de tamoxifen aduce beneficii suplimentare.

Hormonoterapia la pacientele aflate în premenopauză

Standardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combinația tamoxifen cu sau fără inhibiție ovariană( administrarea de agonisti GnRH, radiomenoliză sau ablație chirurgicală). Folosirea supresiei ovariene ca unică metodă de tratament poate fi luată în considerare dacă pacienta dorește prezervarea fertilității. Supresia funcției ovariene se poate realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu există consens în ceea ce privește durata tratamentului cu analogi GnRH. Studiile clinice au evaluat LH-RH agoniști timp de 3 – 5 ani. LH-RH agoniști – doza recomandată este de: Goserelin 3,6 mg sc 1 dată la 28 de zile.

TRATAMENTUL ANTI-HER2/neu- Trastuzumab (Herceptin)

Pacientele cu HER2/neu pozitiv au un risc crescut de recidivă și rezistență relativă la regimuri tip CMF. Trastuzumab este considerat standard pentru pacientele cu tumori care supraexprimă HER2 și au diametru > 1 cm. Nu există un beneficiu clar pentru pacientele fără invazie ganglionară și cu tumori < 1 cm HER2 pozitive. Pacientele fără receptori hormonali ar putea totuși beneficia de trastuzumab.

Se administrează 6 mg/kgc la 3 săptămâni, după o doză inițială de încărcare de 8 mg/kgc sau 2 mg/kgc săptămânal după o doză inițială de încărcare de 4 mg/kgc. În prezent se administrează timp de 1 an. Evaluarea funcției cardiace este obligatorie (fracția de ejecție > 50%) din cauza toxicității cardiace. Trastuzumabul nu se administrează concomitent cu antraciclinele, se poate însă asocia cu taxanii. Regimul preferat este AC/EC urmat de trastuzumab în asociere cu paclitaxel.

Cancer mamar local avansat (inoperabil per primam)

CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ

Chimioterapia primară (neoadjuvantă) în cancerul mamar local avansat are ca obiectiv reducerea dimensiunilor tumorale și convertirea chirurgicală. Chimioterapia primară cu antracicline și/sau taxani este standardul actual. Chimioterapia primara: ACx4, E/A→CMF, sau AC→docetaxel x4; determină rate crescute de răspuns clinic și patologic. Bolnava este reevaluată după 4 cicluri de chimioterapie pentru a se urmări reducerea în dimensiunii a tumorii.

HORMONOTERAPIA NEOADJUVANTĂ

Hormonoterapia se va administra pacientelor cu RE+ sau necunoscuți în funcție de statusul menopauzal. Se utilizează aceleași secvențe ca în cazul CM precoce.

Trastuzumabul se recomandă în administrare neoadjuvantă la pacientele cu boală locală avansată, la care tumora supraexprimă HER2.

CHIRURGIA ȘI RADIOTERAPIA

În cazul pacientelor care au răspuns la tratamentul neoadjuvant se poate practica mastectomie radicală sau excizie limitată cu limfadenectomie axilară, urmată de radioterapie. Pacientele care nu răspund la tratament vor fi supuse tratamentului radioterapic radical cu doze de iradiere mai mari, cu suplimentarea dozei pe eventualele relicvate, pentru îmbunătățirea controlului local. Doza totală este DT = 60 – 70 Gy. Postoperator este indicată chimioterapia (până la numărul total dorit de cicluri, în funcție de factorii de prognostic) și hormonoterapia pentru pacientele cu tumori hormono-responsive. La pacientele cu tumori HER2 pozitive trebuie administrat trastuzumab timp de 1 an. Hormonoterapia și trastuzumabul pot fi administrate concomitent cu radioterapia.

Tratamentul recidivelor și bolii metastatice

Scopurile tratamentului sistemic al neoplasmului mamar metastatic sunt prelungirea supraviețuirii și ameliorarea calității vieții. În vederea stabilirii conduitei terapeutice la pacientele cu boală recurentă sau metastatică se evaluează factorii de risc. Se consideră cu prognostic favorabil pacientele cu intervalul liber de boală > 1 – 2 ani, boala metastatică cu o singură localizare, absența metastazelor viscerale și statusul de performanță bun.

INTERVENȚIA CHIRURGICALĂ

La bolnavele care prezintă metastaze de la debut nu se recomandă intervenția chirurgicală pentru tumora primară decât în cazuri atent selecționate, cu scop paliativ sau pentru tratamentul complicațiilor (durerea, sângerarea sau suprainfecția). În general, excizia tumorii primare este recomandată numai dacă se poate realiza în țesut sănătos și dacă nu există alte metastaze amenințătoare de viață.

Intervenția chirurgicală se recomandă în recidivele locoregionale izolate cu intenție curativă asociată sau nu cu chimioterapie adjuvantă. Mastectomia simplă este tratamentul standard al recidivelor locale după tratament conservator.

Recidivele locale după MRM se excizează în țesut sănătos, atunci când acest lucru este posibil. Operația va fi urmată de iradierea peretelui toracic în cazul în care aceasta nu s-a făcut la tratamentul inițial. Recidivele ganglionare regionale operabile se extirpă și apoi se iradiază ariile regionale interesate, dacă acest tratament nu a fost efectuat inițial.

RADIOTERAPIA

Radioterapia este parte integrantă din tratamentul paliativ, putând juca un rol important în: tumorile mamare dureroase cu sau fără invazia grilajului costal și în cazul metastazelor localizate simptomatice (osoase, SNC, pulmonare).

TRATAMENTUL SISTEMIC

Chimio-hormonoterapia, asociată sau nu cu trastuzumab este indicată în tratamentul bolii metastatice.

Bifosfonații se recomandă pentru pacientele care prezintă numai metastaze osoase, mai ales dacă acestea sunt predominant litice sau dacă prezintă hipercalcemie (acid zoledronic 4 mg iv 15 minute, pamidronat 90 mg iv 2 ore, clodronat 1500 mg iv sau 1600 mg po/zi, sau ibandronat, administrați la 3 – 5 săptămâni). Bifosfonații reduc hipercalcemia, ameliorează simptomele și scad riscul de producere a fracturilor în os patologic. Durata tratamentului este de 24 de luni. Pe perioada tratamentului cu bifosfonați trebuie monitorizate funcția renală și nivelul calcemiei. Bifosfonații se pot administra concomitent cu hormonoterapia și/sau chimioterapia. Bifosfonații se pot asocia cu Calciu 1200 – 1500 mg/zi și vitamina D3 400 – 800 UI/zi.

HORMONOTERAPIA

HT joacă un rol cheie în managementul bolii metastatice datorită ratelor bune de răspuns și toxicității reduse. Tipul terapiei se stabilește în funcție de statusul menopauzal al pacientei și de agresivitatea bolii; pacientele cu tumori cu receptori pozitivi trebuie să primească hormonoterapie, cu excepția situațiilor în care agresivitatea clinică a metastazelor viscerale impune obținerea rapidă a unui un răspuns, când este indicată chimioterapia.

În premenopauză, se recomandă supresia ovariană (analogi de LHRH, intervenție chirurgicală sau RT), + Tamoxifen dacă nu s-a administrat anterior sau dacă terapia a fost oprită în urmă cu peste 12 luni. În celelalte situații se administrează un inhibitor de aromatază de generația a treia după sau concomitent cu supresia ovariană definitivă.

Pentru pacientele în postmenopauză se recomandă:

Tratament de linia întâi tamoxifen sau inhibitori de aromatază de generația a treia (letrozol, anastrozol, exemestan). Inhibitorii de aromatază sunt superiori în linia întâi.

Tratament de linia II-a, în funcție de linia întâi: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (tamoxifen, toremifen), IA, fulvestrant, progestative (megestrol acetat) sau androgeni. După prima linie cu tamoxifen, în linia a doua se administrează IA, fulvestrant sau progestative. În cazul în care prima linie a inclus un IA nesteroidian (letrozol, anastrozol) linia II-a poate include exemestan sau fulvestrant (down-regulator de receptori estrogenici).

În cazul în care tumora se dovedește rezistentă la hormonoterapie se recomandă efectuarea chimioterapiei. Nu se recomandă administrare concomitentă chimio-hormonoterapie.

CHIMIOTERAPIA

Pacientele cu tumori ce au receptori estrogenici negativi și cele cu receptori pozitivi dar care au progresat în timpul hormonoterapiei au indicație de chimioterapie.

Schemele terapeutice în boala metastatică cuprind în monoterapie sau combinații: taxanii (docetaxel, paclitaxel), antraciclinele (epirubicina, doxorubicina, doxorubicina lipozomală), capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, sărurile de platină, ciclofosfamida, etoposid). În general agenții chimioterapici și schemele utilizate sunt similare cu cele prezentate în tratamentul adjuvant.

Singurul standard în prima linie este administrarea taxanilor la pacientele care au primit tratament adjuvant cu antracicline. În general se consideră că în cazul în care intervalul dintre sfârșitul CHT adjuvante și recădere este mai mare (> 18 – 24 luni) pacientele pot fi retratate cu combinații incluzând antracicline/taxani. În cazul în care intervalul liber este < 1 an se preferă utilizarea altor scheme terapeutice.

Nu există o abordare standard pentru linia a doua sau a treia de terapie. Se pot administra și linii de terapie dincolo de linia a treia la pacientele cu status de performanță bun și răspuns la terapiile anterioare. Nu există dovezi în favoarea chimioterapiei cu doze mari în ceea ce privește supraviețuirea globală sau supraviețuirea până la recădere.

TERAPIA ANTI-HER2

Trastuzumabul se recomandă pentru tumori stadiul IV HER2 pozitive ca monoterapie sau în asociere cu chimioterapie fără antracicline (paclitaxel +/- carboplatin; docetaxel; sau vinorelbine), sau tratament hormonal. Se impune monitorizarea funcției cardiace ca și la tratamentul adjuvant. Înainte de începerea tratamentului și la intervale de 3 luni pe toată durata acestuia ar trebui evaluată funcția ventriculară. După progresia bolii se recomandă fie oprirea tratamentului, situație în care se ia în considerare tratamentul cu lapatinib (inhibitor de tirozinkinază cu administrare orală) în asociere cu capecitabină, fie se continuă trastuzumabul cu schimbarea chimioterapiei.

TRATAMENTUL ANTIANGIOGENIC

Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular și determină involuția metastazelor microscopice (< 0.2 mm). Se folosesc: Bevacizumab (Avastin),endostatin.

Asocierea bevacizumabului la CHT crește rata de răspuns și intervalul liber însă nu influențează supraviețuirea. Criteriile de excludere pentru tratamentul cu bevacizumab sunt intervenția chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile sau prezența metastazelor cerebrale

CAPITOLUL III – PARTEA SPECIALĂ

III.1 MOTIVAȚIA PROIECTULUI

Cancerul glandei mamare reprezintă una din formele cele mai frecvente de cancer în rândul populației feminine, cancer ce duce la un important număr de decese atât prin complicațiile bolii cât și prin evoluția sa nefavorabilă și de lungă durată.

Neoplasmul glandei mamare reprezintă o problemă de sănătate publică, având o frecvență din ce în ce mai mare, cu o mortalitate și morbiditate în continuă creștere și apariția la vârste din ce în ce mai tinere.

Deși afectează un organ foarte accesibil autoexaminării și examenului clinic, atipia, sărăcia manifestărilor clinice, pudoarea exagerată sau o educație sanitară precară, fac ca în majoritatea studiilor clinice peste jumătate din cazuri să fie diagnosticate în stadii avansate de boală. De multe ori, prezentarea la medic se face tardiv când evoluția locală sau chiar generală a cancerului devine supărătoare sau are deja manifestări zgomotoase, acestea fiind de cele mai multe ori motivul care le determină pe paciente să se prezinte la medic. În afara cazurilor avansate aparținând stadiului IV – caracterizate prin prezența metastazelor, sunt numeroase cazurile cu o evoluție locală avansată, cu tumori voluminoase, ulcerate, suprainfectate, aparținând stadiului III.

Cancerul mamar continuă să fie o problemă de mare actualitate în oncologie, deoarece pe de o parte frecvența îmbolnăvirilor prin această localizare se menține la un nivel foarte ridicat, iar pe de altă parte evoluția este gravă mai ales în stadiile avansate, în plus au apărut modalități de reducere a mortalității, screeningul mamar permițând descoperirea bolii înainte de a avea manifestări clinice sau în stadii puțin avansate, situații în care procentul de vindecări este foarte ridicat.

Alături de descoperirea tumorii într-un stadiu cât mai precoce, o terapie adaptată parametrilor cazului, poate să ducă la obținerea rezultatelor scontate, dar adeseori există surprize evolutive ce confirmă regula imprevizibilității evolutive și prognostice a cazurilor de neoplasm mamar.

Ulterior diagnosticării tumorii, evaluarea terenului pe care evoluează boala, a stadiului evolutiv, a localizării și dimensiunii tumorii, prezenței sau absenței metastazelor, precum și tipul histologic sunt pași esențiali pentru aprecierea prognosticului și alegerea conduitei terapeutice astfel încât să se obțină cele mai bune rezultate, cu supraviețuiri cât mai îndelungate și cât mai multe vindecări.

O boală de o asemenea complexitate clinică, evolutivă și prognostică, ne-a stârnit interesul, încercând să-i descifrăm parametrii clinici, terapeutici, evolutivi și prognostici prin studiul cazuisticii noastre.

Aflându-ne într-un aflux informațional continuu, într-o schimbare permanentă a concepțiilor asupra biologiei cancerelor în general și a cancerului de sân în special a cărui consecință firească a fost schimbarea permanentă a atitudinii terapeutice, am urmărit aceste noi informații privind conduita terapeutica, implicându- ne totodată prin adaptarea și aplicarea ei cazurilor noastre.

Alături de extraordinare progrese în sinteza de noi citostatice, de o modulare permanentă a rolului și locului lor în terapia antineoplazica, de locul și rolul radioterapiei, de modificările de tehnică ale acesteia, de uimitoarele progrese realizate în imunoterapie prin anticorpi monoclonali și imunotoxine, de folosirea lor drept curieri pentru acestea din urmă și pentru radionuclizi, de progresele realizate de terapia genetică, de aportul hormonoterapiei, terapia chirurgicală continuă să-și pastreze statutul de coloană vertebrală în terapia neoplasmului mamar.

Această lucrare reprezintă un studiu ce se adresează acestui segment de cazuistică, pacienților cu neoplasm al glandei mamare, la care am evaluat aspectele terapeutice adaptate stadiului evolutiv al neoplasmului mamar prin prisma rezultatelor obținute în urma tratamentului chirurgical observat în studiul cazuisticii Clinicii I Chirurgie din cadrul Spitalului Județean de Urgență Craiova.

III.2 SCOPUL PROIECTULUI

Obiectivul lucrării îl constituie evaluarea tratamentului diferențiat adaptat stadiului evolutiv al neoplasmului mamar, prin analiza completă a cazuisticii Clinicii I Chirurgie Craiova din perioada 2010-2015.

Ne-am propus să realizăm acest lucru prin studiul prospectiv și retrospectiv al cazuisticii, coroborând tipul intervențiilor chirurgicale cu evoluția și rezultatele obținute.

Înainte de a trece la analiza propriu-zisă clinico-statistică a cazuisticii vom trece în revistă atitudinile terapeutice chirurgicale în fața neoplasmului glandei mamare.

Introducerea mastectomiei radicale de către Halsted a marcat începutul erei moderne în chirurgia cancerului mamar, tehnică ce a reprezentat intervenția chirurgicală de elecție pentru această boală multe decenii. Timp de mai bine de 50 de ani, chirurgia cancerului mamar a fost ghidată de principiile chirurgiei radicale ale lui Halsted. Mastectomia Halsted constă în extirparea în bloc a sânului, mușchilor pectorali cu fasciile lor și a țesutului limfoganglionar axilar. În prezent se practică tot mai rar având în vedere caracterul său mutilant și sechelele de care poate fi urmată.

Pornind de la argumentele că mușchii pectorali nu sunt sediul metastazelor și că pastrarea lor nu reduce posibilitatea evidării ganglionare, s-au imaginat tehnici chirurgicale mai puțin mutilante decât mastectomia radicală.

Aceste tehnici, care conservă marele pectoral sau ambii mușchi pectorali sunt denumite generic mastectomii radicale modificate (Patey, Madden, Chiricuță, tehnica IOB – Institutul Oncologic București). În prezent mastectomia radiclă modificată reprezintă principala tehnică utilizată pentru tratamentul chirurgical al cancerului mamar.

Comun pentru toate aceste tehnici au fost:

incizia tegumentelor eliptică oblică sau transversală circumscriind sânul la distanță de incizia efectuată pentru examenul histopatologic intraoperator;

decolarea lambourilor cutanate la nivelul inserției cutanate a ligamentelor Cooper, pe care o efectuăm cu bisturiul electric, disecția se întinde până la claviculă, stern, drept abdominal și marginea externă a marelui dorsal;

decolarea glandei mamare de mușchiul mare pectoral împreună cu fascia mușchiului.

Elementul care diferențiază aceste tehnici fiind modul în care se realizează limfadenectomia axilară și interpectorală.

În tehnica Patey se rezecă mușchiul mic pectoral pentru a permite un acces mai bun spre vârful axilei și se conservă mușchiul mare pectoral.

În tehnica Madden se conservă ambii mușchi pectorali și limfadenectomia este posibilă prin tracțiunea în sus și spre medial a acestor mușchi. Necesită o experiență chirugicală mai mare și chiar și așa evidarea în totalitate a stației III nu este certă întotdeauna. Nu este recomandabilă în cazurile avansate și la bolnavele cu mușchi pectorali bine dezvoltați.

În rest, tehnicile sunt similare și operația se încheie cu controlul hemostazei și sutura tegumentelor. În majoritatea cazurilor, drenajul postoperator este aspirativ.

Indicații ale mamectomiei radicale:

tumori mari voluminoase;

boală multicentrică;

posibilitatea crescută a unui rezultat cosmetic slab după intervenție chirurgicală; conservatoare asociată cu radioterapie;

preferința pacientului.

Tratamentul conservator a fost una dintre cele mai remarcabile progrese introduse în terapia cancerului mamar incipient. Introducerea ei s-a bazat pe rezultatele unor studii multicentrice prospective randomizate care au arătat că amploarea intervenției chirurgicale nu influențeză supraviețuirea. Obligatoriu, în tratamentul conservator pentru cancer mamar se asociază radioterapia.

Terapia conservatoare a cancerului mamar este o metodă adecvată de tratament primar pentru majoritatea femeilor cu cancer de sân în stadiile I și II și este preferabilă deoarece oferă o rată de supraviețuire echivalentă celor cu mastectomie totală și limfadenectomie axilară, conservând în același timp sânul. Se încearcă extinderea indicației acestui tip de tratament și pentru tumorile mai mari. Pentru ca aceste cazuri să poată beneficia de o chirurgie limitată, reducerea dimensiunilor tumorii se realizează prin chimioterapie și/sau radioterapie preoperatorie.

Terapia conservatoare este o strategie sigură și eficace pentru pacientele riguros selecționate, fiind o alternativă a mastectomiei pentru stadiile puțin avansate ale cancerului mamar. Acest tip de chirugie trebuie să asigure simultan două deziderate: controlul local al bolii și obținerea unui rezultat estetic bun. Când compromisul nu este realizabil, deci când nu se poate realiza o rezecție suficientă din punct de vedere oncologic fără ca deformarea sânului să devină inaccpetabilă, atunci cazul nu are indicație de tratament conservator.

Criteriile de selecție se bazează pe elemente clinice, mamografice, anatomopatologice și nu în ultimul rând dorința pacientei. Vârsta nu reprezintă un criteriu de selecție.

Controlul local optim al bolii în condițiile unei chirurgii conservatoare nu se poate realiza decât în asociere cu iradierea sânului și eventual a ariilor ganglionare regionale.

Tratamentul conservator are contraindicații absolute și relative:

Contraindicații absolute: trimestrul I sau II de sarcină, două sau mai multe tumori în cadrane separate ale sânului, microcalcificări difuze, radioterapie a sânului în antecedente.

Contraindicații relative: raport nefavorabil dimensiune tumoră/sân, boală de colagen, macromastie ( nu se poate obține omogenitatea dozei de iradiere), localizarea retroareolară a tumorii.

Alte criterii de excludere sunt: imposibilitatea obținerii de margini negative, tip histopatologic lobular sau cribriform (multifocalitate, multicentricitate), refuzul bolnavei de a face iradierea, preferința bolnavei pentru mastectomie.

Există variate tehnici de chirurgie conservatoare pentru tumorile mamare puțin avansate. Dintre acestea menționez:

Tumorectomia – reprezintă tratamentul chirurgical conservator de elecție al cancerului mamar incipient și presupune excizia tumorii cu o limită de țesut sănătos de 2 cm în jur.

Cadranectomia – reprezintă excizia tumorii cu o margine de siguranță de cca 3 cm la nivelul țesutului sănătos, incluzând tegumentul supraiacent și fascia marelui pectoral subiacent, fără îndepărtarea mușchilor.

Conduita față de axilă

Ganglionii limfatici axilari reprezintă sistemul de drenaj limfatic regional al sânului. Afectarea ganglionară axilară reprezintă cel mai important factor prognostic independent al supraviețuirii pacientelor cu cancer mamar. Explorarea chirurgicală este singura metodă de cunoaștere statusului ganglionilor axilari. Ea poate fi realizată practic prin limfadenectomie completă sau biopsia ganglionului santinelă.

Limfadenectomia axilară

Este parte a chirurgiei conservatoare a cancerului mamar și se realizează printr-o incizie paralelă cu pliul axilar cutanat, la baza pilozității. Din punct de vedere chirurgical, axila a fost împărțită în trei stații în raport cu mușchiul pectoral mic. Se recomandă evidarea de rutină a ganglionilor din stațiile I și II, situate lateral și înapoia micului pectoral, considerând că prin această evidare se pot recolta până la 10 ganglioni limfatici, situație ce permite o stadializare corectă a axilei și poate preveni recidivele axilare. Abordul stației III nu este indicat deoarece incidența metastazelor ganglionare în această stație este foarte redusă, iar dificultățile tehnice sporite.

Biopsia ganglionului santinelă

Conceptul de ganglion santinelă se bazează pe teoria de diseminare secvențială a cancerelor pe cale limfatică. Când apare diseminarea neoplazică prin embolizare pe calea limfatică, invazia se produce inițial într-un prim ganglion care drenează limfa de la nivelul tumorii. Acest ganglion a fost denumit ganglion santinelă.

Biopsia ganglionului santinelă reprezintă o metodă chirurgicală minim invazivă, cu morbiditate neglijabilă, care poate fi utilizată ca alternativă la limfadenectomie axilară în stadializarea cancerului mamar incipient.

Indicația limfadenectomiei ganglionului santinelă se stabilește în cazul axilei clinic negative. Dacă examenul extemporaneu al ganglionului santinelă este negativ, atunci se consideră că întregul bazin limfatic axilar este negativ și nu se practică limfadenectomie axilară. Dacă din contră există semne de afectare metastatică se procedează la limfadenectomie completă.

Indentificarea ganglionului santinelă în cancerul glandei mamare se poate efectua cu colorant vital ( albastru de metilen), trasor radioactiv sau combinând cele două tehnici.

Rata de identificare a ganglionului santinelă prin tehnica colorantului vital este de 92%, iar prin cea izotopică 98%. Asocierea celor două tehnici de identificare a ganglionului santinelă crește acuratețea până la 100%.

Radioterapia în cancerul de sân

Radioterapia este un tratament locoregional indicat după intervenția chirurgicală conservatoare sau după mastectomie în funcție de dimensiunile tumorii ( > 5 cm), numărul ganglionilor regionali invadați, invazia tegumentului sau a musculaturii adiacente, margini de rezecție pozitive sau la distanță de < 1 cm față de tumora primară. În cancerul mamar inoperabil sau cu răspuns nefavorabil la tratamentul sistemic neoadjuvant, se indică radioterapia care poate fi preoperatorie în cazurile cu răspuns favorabil sau definitivă în cazurile neconvertite la operabilitate, fie la pacientele cu contraindicații medicale ale intervenției chirurgicale.

Iradierea este utilizată și în tratamentul paliativ al metastazelor cerebrale, osoase, ganglionare, cutanate, pentru ameliorarea simptomatologiei și creșterea calității vieții.

Chimioterapia și hormonoterapia în cancerul de sân

Rolul chimioterapiei este de a înlătura riscul ca eventualele celule neoplazice diseminate la distanță să dea naștere unor metastaze. Sunt utilizați mai ales agenți alchilanți, derivați de antraciclină și taxani.

Chimioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) – se adresează formelor avansate locoregional și are rolul de a reconverti la operabilitate și de a crește posibilitatea tratamentului conservator. Tratamentul preoperator este indicat în stadiile IIA-IIIC.

Chimioterapia postoperatorie (adjuvantă) – are ca scopuri scăderea riscului de recidivă și metastazare și creșterea supraviețuirii. Practic, toate pacientele care prezintă invazie limfoganglionară au indicație de chimioterapie adjuvantă. Pacientele fără invazie limfoganglionară au indicație de chimioterapie adjuvantă în funcție de grupele prognostice în care au fost încadrate.

Hormonoterapia este utilă pentru cazurile cu receptori estrogeni și/sau progesteron pozitive. Cuprinde medicație antiestrogenă ( Tamoxifen și Fulvestrant), inhibitori de aromataza- anastrozol, letrozol, exemestane, antagoniști de LH-RH- Goserelinium, Triptorelinium, sau ablația chirurgicală a ovarelor- chirurgia deschisă/laparoscopie.

Terapia moleculară țintită cu anticorpi monoclonali include agenți anti HER2/neu – Trastuzumab, antiHER1 și antiHER2-Lapatinib, și antiVESFR-antiangiogenetic- Bevacizumab.

În cazul metastazelor osoase sunt utilizați inhibitorii de osteoclaste.

III.3 MATERIALE ȘI METODE

În vederea realizării acestui studiu am selecționat dosarele clinice și foile de observație ale pacientelor cu cancer al glandei mamare internate și tratate în clinică în perioada 2010-2015.

Am studiat cât mai complet și complex întreaga cazuistică prin analiza foilor de observație urmărind aspectele clinice, mamografice, ecografice și histopatologice încercând să stabilesc corelații între stadiul evolutiv, tipul histologic, terapia aplicată și evoluția post terapeutică.

Dintr-un total de 294 cazuri de neoplasm al galndei mamare internate și tratate în Clinica I Chirurgie Craiova în ultimii 5 ani, am selecționat un număr de 223 de cazuri de cancer al glandei mamare.

Criterii de selecționare:

clinic

explorări clinico-biologice și imagistice

anatomopatologic

stadiul evolutiv

terapeutic

Având în vedere obiectivele propuse în realizarea studiului, în urma explorării clinice, am procedat la sesizarea aspectelor ce sugerau malignitatea tumorii, explorarea paraclinică a confirmat semnele radiologice mamografice de malignitate, de asemenea semnele ecografice de malignitate. Am folosit datele furnizate de celelalte explorări paraclinice în aprecierea extensiei reale a bolii, a stadializării sale.

Dar criteriu real de selecționare a fost cel anatomopatologic, în studiul nostru fiind cuprinse toate cazurile în care s-a confirmat malignitatea tumorii, indiferent de stadiu.

Totodată au fost eliminate din studiu cazurile care au refuzat tratamentul chirurgical sau nu au respectat indicațiile și prescripțiile tratamentului complex.

III.4 STUDIUL CLINICO-STATISTIC

Studiul clinico-statistic l-am efectuat urmărind etiopatogenia bolii prin repartiția pe sexe, pe grupe de vârsta, pe medii de proveniență, pe anii luați în studiu, apoi am urmărit prevalența diferitelor tipuri de cancer mamar din punct de vedere anatomopatologic, în funcție de elementele de diagnostic, de tratament, de evoluție și prognostic în încercarea de a putea trage unele concluzii în funcție de rezultatele obținute.

ETIOPATOGENIE

1.Repartiția pe ani

Analizând prospectiv și retrospectiv incidența anuală a cazuisticii se poate observa cu ușurință o repartiție cvasiuniformă a cazurilor, dar cu o tendință de creștere permanentă a incidenței generale a cazurilor de la un an la altul (tabelul I) .

Tabelul I. Repartiția pe ani

Grafic1.Număr cazuri de cancer mamar în intervalul de timp 2010-2015

2.Repartiția pe medii

După cum reiese din graficul de mai jos se remarcă o predominanță a cazurilor în mediul urban, cu un număr mai mic de cazuri în mediul rural, explicația rezultă pe de o parte în aglomerația urbană existentă, ce furnizează un număr mare de cazuri, și pe de altă parte consecința unor factori etiopatogenici (nașteri târzii, alăptări incomplete, tratamente intempestive hormonale, maladii precanceroase) mai pregnanți în acest mediu (tabelul II).

Tabelul II Repartiția pe medii

Grafic2

3.Repartiția pe sexe

Cancerul de sân este prin excelență un cancer al sexului feminin, în general la 100 de femei face cancer mamar un bărbat (tabel III). Conformația specifică sexului masculin, cu dimensiuni reduse ale glandei mamare, absența țesutului adipos, permit descoperirea precoce a tumorii ce nu ajunge la dimensiunile înregistrate la femei. În același timp, tumora invadează precoce pielea ducând la încadrarea tumorii în stadiul III.

În cazuistica selectată am întâlnit 2 cazuri de neoplasm mamar la sexul masculin.

Tabel III Repartiția pe sexe

Grafic 3 Sex ratio

4.Repartiția pe grupe de vârstă

Graficul repartiției pe grupe de vârstă ne arată o creștere progresivă a frecvenței cu maxim de frecvență între 60-70 ani, post menopauzal și cu frecvențe foarte mari pre și post- menopauzal. Acest aspect confirmă datele de literatură care afirmă că probabilitatea de a dezvolta cancer de sân crește odată cu vârsta (tabel IV).

Tabel IV Repartiția pe grupe de vârstă

Grafic 4 Număr cazuri pe vârste

5.Topografia tumorii în sân

În cazuistica studiată de noi a fost mai frecvent localizată boala la nivelul sânului stâng, constatare în concordanță perfectă cu datele furnizate de literatura (tabel V).

Tabel V Topografia tumorii în sân

În ceea ce privește topografia tumorii în cadranele glandei mamare, în toate cazurile studiate tumora a fost localizată în cadranul infero-extern.

DIAGNOSTICUL POZITIV ȘI STADIAL

Diagnosticul cancerului de sân a presupus parcurgerea a doua etape:

etapa clinică;

etapa paraclinică;

Anamneza

Trebuie să parcurgă niște etape obligatorii având menirea de a evidenția pe de o parte aspecte legate de evoluția și biologia tumorii și pe de altă parte aspecte legate de factorii determinanți, factorii favorizați sau factorii de risc.

Anamneza culege datele care decelează riscul cancerigen al pacientei și suspiciunea existenței unui neoplasm al glandei mamare:

vârsta scazută a primei menstrauții;

prima sarcină și naștere la peste 35 ani;

refuzul alăptării copiilor sau alăptarea pentru scurt timp;

folosirea de anticoncepționale timp îndelungat;

scurgeri patologice mameleonare;

boli distrofice mamare, traumatisme mamare, tratamente hormonale;

iradierea extarcorporeală profesională sau din mediu;

descoperirea în antecedentele personale a unui neoplasm cu localizare mamară controlaterală, tratat complex;

existența unor afecțiuni ovariene cu implicări terapeutice estrogenice;

cancer al glandei mamare în antecedentele heredocolaterale la rude de gradul I.

În ceea ce privește evoluția tumorii, anamneza trebuie să precizeze momentul debutului clinic și caracterul său, adică să marcheze primul simptom, apariția și evoluția complexului simptomatic. Cel mai frecvent simptom a fost prezența formațiunii tumorale, care a fost descoperită de pacientă în 80% din cazuri, de cele mai multe ori accidental. Descoperirea accidentală a tumorii presupune dimensiuni mai mari ale acesteia, deci stadiu evolutiv mai avansat.

E foarte importantă obținerea din anamneză a datelor privind evoluția dimensiunilor tumorii, ritmul său de creștere, precum și apariția altor simptome de acompaniament care au alarmat bolanva, determinând-o să solicite consult medical:

durerere;

scurgeri mamelonare, frecvent de aspect hematic, se pot datora unui papilom ductal;

retracție mamelonară, iritație sau cruste ale mamelonului în boala Paget;

ciupirea tegumentului, eritem sau edem, aspect de coajă de portocală;

formațiune tumorală sau durere în loja axilară sau supraclaviculară, adenopatie, precum și edemul sânului – coajă de portocală – sau edem al brațului – semn de invazie al ganglionilor subclaviculari.

Modificările tegumentare întâlnite frecvent în asociere cu neoplasmul mamar:

dilatarea venelor subcutane;

eritem;

edem;

eroziuni;

ulcerații mamelonare;

ulcerații tegumentare;

reatracția spontană și provocată a tegumentlor;

infiltrația;

aspectul de coajă de portocală.

Toate aceste elemente menționate mai sus semnifică o evoluție avansată a tumorii, cu infiltrația și retracția canalelor galactofore, a ligamentelor lui Cooper, până la infiltrarea și ulcerarea tegumentelor.

O mică parte din cazuri s-au prezentat la consult medical pentru simptome provenind din partea altor organe în care au fost prezente metastaze la nivelul coloanei vertebrale, ficatului, plamânilor și la nivel cerebral.

O parte din paciente s-au prezentat în stadiul IV, pentru tumori voluminoase, ulcerate, suprainfectate, hemoragice, descoperindu-se ulterior prin explorare clinică și paraclinică determinări secundare la distanță.

Examenul clinic

Este o etapă esențială, examenul clinic realizandu-se minuțios, sistematic, în toate cazurile. La inspecție s-a observat comparativ volumul ambilor sâni, existența unor proeminențe anormale sau retracții. Se inspectează cu atenție mamelonul și areola putând apare anomalii de formă sau volum- retracția și devierea mamelonului, prezența crustelor, prezența unei eroziuni sau ulcerații. A fost examinat la început sânul controlateral, deci cel sănătos, sistematic pe cadrane, în sensul acelor de ceasornic.

Prin palpare s-a descoperit tumora și s-au apreciat caracteristicile ei clinice:

dimensiunile au fost variate, în majoritatea cazurilor tumori mari;

consistența în general dură, mai rar consistența este scăzută sau neuniformă în cazul tumorilor voluminoase, ramolite în centru;

conturul neregulat cu prelungiri în țesuturile vecine;

mobilitatea/aderența față de planurile profunde și superficiale ;

sensibilitatea tumorii;

De asemenea s-a apreciat retracția spontană sau provocată a tegumentelor, mameloanelor, areolelor, infiltrația, aspectul de coajă de portocală al tegumentelor, noduli de permeație limfatică, ulcerații.

În toate cazurile au fost examinate în mod sistematic ambele axile, fosele sub și supraclaviculare pentru descoperirea ganglionilor urmărind dimensiunile lor, consistența, conturul lor, aderența între ei și structurile vecine.

Examinarea bolnavei s-a încheiat cu examenul clinic general efectuat sistematic și minuțios în vederea unei aprecieri cât mai exacte a extensiei reale a bolii.

Exemple de cazuri de neoplasm mamar local avansat

Neoplasm mamar stâng în cadranul superointern ce infiltrează tegumentul și aderă la planurile profunde.

Neoplasm mamar drept ce ocupă glanda mamară în totalitate, ulcerând și desființând areola și mamelonul

Neoplasm mamar drept ce cuprinde întreaga glandă mamară, cu noduli de permeație pe tot tegumentul regiunii mamare drepte

Neoplasm mamar drept ulcerat, suprainfectat, sângerând. Tumora cuprinde întreaga glandă mamară, infiltrează și ucerează tegumentele.

Neoplasm mamar la bărbat

Explorări paraclinice

În ceea ce privește cancerul glandei mamare explorările paraclinice au rolul de a clarifica următoarele aspecte:

stabilirea diagnosticului pozitiv;

aprecierea extensiei reale a bolii;

stadializarea bolii;

evaluarea terenului pe care evoluează boala.

În vederea realizării acestor obiective se efectuează următoarele explorări paraclinice:

Mamografia

Apreciază dimensiunile tumorale, depistează eventualele forme plurifocale, furnizează elemente ce impun alte metode terapeutice decât chirurgia ca tratament primar, localizează formtațiunile și extensia lor, decelează semne de puseu evolutiv. A fost efectuată tuturor cazurilor, confirmând supoziția diagnostică clinică prin evidențierea sindromului radiologic malign.

Ecografia

Ecografia glandei mamare este o metodă simplă, rapidă, folosită în mod curent pentru diagnosticarea tumorilor și chisturilor mamare. Avantajele acestei metode sunt: neinvazivă, nedureroasă, decelează diferențele de densitate (solid/lichid), oferă imagini în timp real ce pot ghida o puncție și are un cost scăzut.

Este un examen complementar examenlui fizic și celui radiologic și un examen substitutiv pentru femeile sub 30 ani. Ecografia a evidențiat existența unei regiuni cu caracter de malignitate – hipoecogenitate, limite imprecise, alterarea structurilor mamare din apropiere, ecostructură neomogenă, prezența spiculațiilor și a haloului gros hiperecogen, atenuare acustică posterioară, extensie ductală, aspect ramificat.

Examenul clinic și investigațiile descrise anterior au dus la stabilirea diagnosticului prezumtiv de cancer al glandei mamare. Pentru instituirea unei terapii agresive a fost necesară confirmarea histopatologică a cancerului. Metodele de diagnostic cito-histologic utilizate au fost:

-puncția aspirativă cu ac fin urmată de obținerea frotiurilor destinate examinării citologice;

-biopsie incizională și excizională;

– puncție-biopsie ghidată ecografic în leziuni mamare nepalpabile.

Pe baza datelor prezentate până acum, furnizate de explorarea clinică și paraclinică, a putut fi confirmată existența tumorii în sân și natura sa. În continuare a fost necesară stabilirea extensiei reale a bolii, deci a stadiului evolutiv, în acest scop efectuându-se următoarele explorări:

radiografie pulmonară pentru confirmarea/excluderea metastazelor pulmonare;

radiografiile de schelet au fost efectuate țintit, atunci când anamneza a sugerat prin simptomatologia specifică o suferință a segmentului osteomuscular respectiv;

scintigrama osoasă a fost de asemenea efectuată în cazuri selecționate anamnestic prin suferința de coloană vertebrală și în cazurile în care radiografia de coloană vertebrală nu a fost concludentă;

ecografia abdominală a fost efectuată tutror cazurilor vizând descoperirea determinărilor secundare hepatice sau peritoneale;

tomografia computerizată cerebrală, toracică și abdominală.

Odată stabilit diagnosticul de malignitate s-a procedat la realizarea bilanțului preterapeutic pentru aprecierea extensiei reale a bolii, a agresivității și a condiției biologice a pacientului. Extensia anatomică a bolii se stabilește prin încadrarea în stadiul clinic (Stadializarea TNM). Pentru aprecierea agresivității tumorale și a condiției biologice a pacientului fiind necesare:

date anamnestice- evoluția tumorii în ultimele 2-3 luni;

hemoleucograma;

VSH;

Glicemie;

Ionograma;

Calcemie;

Markeri tumorali – CA 15.3;

Explorarea funcției hepatice – transaminaze, fosfataza alcalină, teste de coagulare, bilirubinemia;

Explorarea funcției renale – uree, creatinină, sumar de urină;

EKG;

Investigații imagistice.

Prin coroborarea datelor furnizate de către anamneză, examenul clinic și explorările paraclinice s-a stabilit stadiul evolutiv al bolii. Stadiul reprezentând cel mai important factor de prognostic, de el depinzând conduita terapeutică. Stadializarea cancerului mamar s-a facut utilizând sistemul TNM prin evaluarea tumorii primare, a prezenței și profunzimii invaziei în organele vecine, a metastazelor limfonodulare, precum și a metastazelor la distanță.

Sistemul TNM este simplu și împarte pacienții în diferite grupe stadial evolutive care sunt supuse unei anumite atitudini și combinații terapeutice.

Stadializarea cancerului mamar reprezintă o încercare de a estima ratele potențiale de supraviețuire prin date obiective.

În cazuistica studiată am realizat următoarea clasificare pe stadii evolutive (tabel VI):

Tabel VI Clasificare pe stadii evolutive

Grafic 6 Număr de cazuri pe stadii evolutive

În următorul tabel voi prezenta ratele de supraviețuire ale pacientelor cu cancer mamar, corelate cu stadiul clinic și histologic. Numărul ganglionilor limfatici interesați de boala metastatică este invers proporțional cu durata de supraviețuire a pacientului. Dimensiunea tumorii este un alt indicator prognostic important și este direct corelată cu prezența metastazelor ganglionare. Diseminarea sistemică este critică, deoarece mai mult de 95% dintre pacientele care decedează prin cancer de sân necontrolat prezintă metastaze la distanță. Cel mai important prognostic pentru recurența bolii și supraviețuire este statusul ganglionar. Pacientele cu ganglioni negativi au o incidență de 20-25% a recăderilor comparativ cu 50-75% pentru pacientele cu ganglioni pozitivi. Pacientele cu ganglioni pozitivi prezintă, de regulă, recurență la nivelul organelor și al țesuturilor aflate la distanță. Cele mai frecvente localizări pentru boala diseminată sunt reprezentate de schelet, plămân, pleură, țesuturi moi și ficat. În general 10-30% sunt recurențe locale, 60-70% sunt la distanță și 10-30% sunt combinate, locale și la distanță.

Ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer mamar, înregistrate în raport cu stadiul clinic și histologic (tabel VII):

Tabel VI Ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer mamar ăn raport cu stadiul clinic

Tabel VII Ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer mamar în raport cu stadiul histologic

Sursa: Schwartz – Principiile chirurgiei 2005, vol I

Un alt element demn de luat în considerare este cea a puseului evolutiv (PeV) care reprezintă o suprapunere evolutivă și clinică fiind asemănătoare cu stadiul T4 al neoplasmului mamar. Din punct de vedere evolutiv au fost descrise următoarele categorii:

PeV0 fără puseu evolutiv;

PeV1 creștere rapidă (dublarea volumului în 6 luni sau mai puțin);

PeV2 semne inflamatorii (edem cu sau fără roșeață localizată, supratumoral sau extratumoral);

PeV3 inflamație difuză a glandei mamare în care este situat neoplasmul glandei mamare respective (mastita carcinomatoasă).

Existența și remarcarea unor asemena situații clinic stadial-evolutive ale neoplasmului glandei mamare are o mare importanță din punct de vedere diagnostic, terapeutic și al supravegherii clinico-terapeutice, în aceste situații fiind foarte dificil de ales terapia complexă și concordantă stadiului evolutiv și caracterului stadial al puseului evolutiv, remarcându-se în această situație o modlaitate diferită a răspunsului post-terapeutic. Atunci când PeV este mai avansat reacția post-terapeutică este mai slabă, deci ansamblul terapeutic trebuie să fie cât mai complet, complex, mai agresiv în tendința obținerii unor rezultate mai bune, în ideea unei reacții post-terapeutice locale și generale și în special a funcțiilor vitale corespunzătoare.

PRINCIPII TERAPEUTICE

În cazuistica studiată de noi, pacientele cu cancer al glandei mamare diagnosticate și stadializate au beneficiat de o atitudine terapeutică selectivă, diferențiată și adaptată stadiului evolutiv al neoplasmului mamar, dimensiunilor tumorii, localizării sale în sân, tipului histologic, prezenței sau absenței adenopatiei axilare și nu în ultimul rând terenului pacientei. Atitudinea terapeutică într-un asemena caz se hotăraște într-o echipa unică, complexă ce reunește oncolog, chirurg, radioterapeut, imunoterapeut, endocrinolog și anatomopatolog. Acest tratment complex beneficiază de metode terapeutice concomitente sau succesive, metodele terapeutice fundamentale fiind chirurgia, radioterapia, chimioterapia, hormonoterapia și imunoterapia.

De asemenea în aplicarea terapiei chirurgicale conservatoare s-a ținut seama de criteriul estetic, cel al dimensiunilor glandelor mamare, iar în clinica noastră am ținut seama și de colaborarea bolnavei în supravegherea ulterioară a cazului și dorința acesteia privind aplicarea terapiei.

Stadiul I al neoplasmului mamar se adresează tumorilor microinvazive între 0,1 cm și 2 cm, fără evidențierea extinderii spre nodulii limfatici, obiectivul terapeutic fiind vindecarea. Am întâlnit în cazuistica studiată 16 cazuri. În acest stadiu s-a procedat la tratament chirurgical conservator, tehnicile chirugicale fiind variate, mai extinse sau mai restrânse, în funcție de mărimea tumorii, stadiu, localizare, vârsta pacientei.

În alegerea conduitei chirurgicale conservatoare s-a ținut cont de următoarele indicații:

tumoră mai mică de 2,5 cm;

tumoră ce nu a avut evoluție rapidă;

când se pot obține margini negative ale piesei de rezecție;

refuzul bolnavei de a efectua mastectomie;

raport convenabiil tumoră/sân.

Contraindicațiile efectuări chirurgiei limitate:

boală multicentrică;

microcalcificări maligne difuze;

sarcina;

persistența marginilor chirurgicale pozitive;

iradierea toracelui și mamară anterioară;

prezența unui neoplasm mamar controlateral în antecedente sau a altei localizări neoplazice.

În cazul tumorilor de dimensiuni mici, încadrate în T1 cu dimensiuni mai mici sau egale cu 1cm, s-a efectuat tumorectomie în condiții de securitate oncologică cu examen histopatologic extemporaneu al marginilor restante ale rezecției și limfadenectomie axilară restrânsă a stațiilor I și II prin incizii separate minime, urmate de supraveghere oncochirurgicală și terapie oncologică complexă.

În celelalte situații cu tumori până în 2 cm diametru, s-a procedat în … cazuri la sectorectomie largă la distanță de cel puțin 2 cm de tumoră, cu marginile restante negative urmată dupa confirmarea histopatologică a malignității și a tipului histologic de evidare ganglionară axilară.

Postoperator, ca secvențe adjuvante, pacientele au fost tratate radioterapic cu 45-50 Gy pe sân, în radioterapie externă, cu sau fără chimio- și hormonoterapie, în funcție de acumularea unor factori de risc.

În neoplasmul mamar aflat în stadiul II tumora prezintă dimensiuni cuprinse între 2 și 5 cm și poate invada ganglionii axilari ipsilaterali.Stadiul II poate fi subdivizat în stadiul IIA și IIB.

Stadiul IIA include T0 N1 M0, T1 N1 M0, T2 N0 M0. Stadiul IIB al cancerului mamar include pacientele cu T2 N1 M0 și T3 N0 M0. Astfel, aceste paciente sunt mult mai heterogene decât ansamblul pacientelor în stadiul 0 și I. Evaluarea preterapeutică a pacientelor și tipul de tratament oferit pacientelor în stadiul II este bazat pe dimensiunile tumorii, statusul nodulilor, statusul receprotilor estroprogesteronici.

Studii multiple au demonstrat că aceste paciente cu neoplasm mamar în stadiul II care sunt tratate complex prin chirurgie mamară conservatoare sau mastectomie radicală modificată și chimioradioterapie prezintă rezultate similare bolii necomplicate. Ele trebuie restadializate postoperator, supravegheate permanent și tratate complex postoperator.

Extensia optimă locală trebuie totuși determinată, adaptată dimensiunilor tumorii maligne și fenomenelor peritumorale, existenței și caracterului adenopatiei regionale, trebuie efectuată biopsie excizională sau cadranectomie.

În tumori de până la 4 cm diametru cu localizare în alte cadrane decât în cadranul central, fără adenopatie axilară, cu alte forme histologice decât carcinomul lobular sau medular am procedat la sectorectomie largă în țesut sănătos, cu margini negative histopatologic, urmate după confirmarea malignității de evidare ganglionară axilară completă.

În cazurile aparținând stadiului II, cu tumora mai mare de 4 cm, dar mai mică de 5 cm sau tumori ce prezentau adenopatii axilare, încadrabilitatea în stadiul II era situată în cadranul central sau histopatologic era carcinom lobular sau medular s-a procedat la cadranectomie, iar după confirmarea malignității tumorii prin examen histopatologic extemporaneu s-a procedat la chirurgie radicală.

Toate cazurile au fost urmate obligatoriu de iradierea sânului restant. De asemenea cazurile au fost supuse postoperator tratamentului oncologic adjuvant citostatic, hormonal și imunoterapiei.

În cazurile aparținând stadiului stadiul III s-a procedat la puncție aspirativă cu examen citologic pentru confirmarea malignității tumori, urmată de terapie neoadjuvantă având ca obiectiv reducerea dimensiunilor tumorale și convertirea chirurgicală.

Operația Madden s-a practicat după confirmarea malingității în cazurile de cancer mamar în stadiul III reconvertite, care au răspuns la tratamentul neoadjuvant.

Din ansamblul cazurilor studiate aflate în stadiul III s-au desprins următoarele aspecte lezionale și terapeutice:

cazuri în care tumorile infiltrau și ulcerau tegumentele, erau suprainfectate și hemoragice și care au impus, sub acoperire de chimio, hormono și imunoterapie, mastectomia de toaletă și citoreducție. Terapia a continuat postoperator administrând bolnavelor neîntrerupt hormonoterapie aditivă, imunoterapie și/sau succesiv sau concomitent radioterapie și chimioterapie în ideea consolidării locale și generale a rezultatelor furnizate de chirurgie și terapia neoajuvantă.

cazuri în care înaintea începerii oricărei terapii s-a procedat la efectuarea unei mastectomii de toaletă și citoreducție. Aici s-au încadrat cazurile cu tumori voluminoase, cu ulcerații, suprainfectate. Și în aceste cazuri, mastectomia a fost efectuată sub acoperire de chimio-hormonoterapie și imunoterapie nespecifică.

Cazuri încadrate în stadiul III prin dimensiunile tumorii și/sau adenopatie, care au fost supuse terapiei de reconvertire, terapie ce nu a avut efectul scontat, tumora rămânând la dimensiunile inițiale sau reacționând foarte slab la combinațiile terapeutice complexe administrate. În aceste condiții s-a hotarât efectuarea unei mastectomii de citoreducție cu evidare ganglionară axilară, urmată de terapie adjuvantă-chimioterapie și hormonoterapie. Un element comun tuturor cazurilor studiate este acela că mastectomia de toaletă și citoreducție a fost însoțită de evidare ganglionară axilară a ganglionilor macroscopic invadați.

Un aspect particular este acela al tumorilor foarte mari, cu ulcerații gigante în care mastectomia trebuind a fi efectuată în țesut sănătos, în limite de siguranță oncologică, determină un deficit parietal considerabil, adeseori necesitând plastii tegumentare, de cele mai multe ori fiind vorba de plastii cu piele liberă despicată, efectuate în timpul intervenției chirugicale sau tardiv, după granularea plăgii.

Din cele 30 de cazuri la care s-a efectuat mastectomie de toaletă și citoreducție, în 26 de cazuri a fost necesară plastia cu piele liberă despicată. Dintre acestea în 19 cazuri plastia s-a putut face în timpul intervenției chirurgicale, iar în restul de 7 cazuri, datorită suprainfecției tumorii, nereușindu-se asanarea sa completă, ceea ce ar fi dus la rejetul grefei, s-a preferat amânarea plastiei. În aceste cazuri s-a continuat antibioterapia postoperator, plastia cu piele liberă despicată fiind efectuată tardiv, după granularea plăgii.

Caz de cancer mamar stadiul III local avansat – luat în studiu

Aspect imediat postoperator după mastectomia de toaletă și citoreducție

Același caz după granularea plăgii

Același caz – plastie cu piele liberă despicată, aspect postoperator imediat

Același caz – aspect postoperator tardiv

Aspect de plastie cu piele liberă despicată la distanță de 8 ani de la intervenția chirurgicală – Mastectomie de toaletă și citoreducție. Se observă apariția a doi noduli de recidivă.

În afara acestei situații loco-regionale particulare, evoluția îndelungată a bolii cu lipsa metastazelor la distanță are o influență nefavorabilă asupra stării generale și a terenului bolnavelor, determinând un teren anemic, hipoproteinemic, infectat. Acestor particularități clinice le trebuie adaptată o conduită terapeutică preoperatorie ce vizează:

corectarea anemiei, hipoptoroteinemiei prin transfuzii de sânge și administrarea de preparate de aminoacizi și proteine;

asanarea infecției prin antibioterapie;

distrugerea celulelor neoplazice circulante și a micrometastazelor nedetectabile clinic și explorator prin tratament specific; chimio, hormono și imunoterapie.

În stadiul IV, stadiul generalizării, al metastazelor la distanță, stadiul tratamentelor paleative, tratamentul chirurgical a fost aplicat numai în cazurile care au impus o mastectomie de toaletă sau de citoreducție – atunci când tumorile au fost voluminoase, ulcerate, suprainfectate, sângerânde.

Pacientele aflate în acest stadiu au urmat tratament oncologic, scopul tratamentului sistemic al neoplasmului mamar metastatic fiind prelungirea supraviețuirii și ameliorarea calității vieții.

Privind tipurile de intervenții chirurgicale efectuate în diferite stadii evolutive ale cancerului, constatăm că ele au fost adaptate complexității cazurilor, stadiului evolutiv, tipului histologic al cancerului și nu în ultimă instanță, evoluției concepțiilor asupra biologiei bolii canceroase.

Tipul de intervenții chirurgicale adresate neoplasmului mamar, efectuate în Clinica I Chirurgie în perioada 2010-2015 (tabel VIII):

Tabel VIII Tipuri de intervenții chirurgicale adresate neoplasmului mamar

Grafic

Dacă în trecut chirurgia cancerului de sân era constituită din operația Halsted, practicată mulți ani ca intervenție chirurgicală radicală, aceasta a fost înlocuită apoi de către mastectomia radicală modificată Patey și Madden și apoi în cazuri selecționate de către chirurgia mamară conservatoare a neoplasmului mamar.

Asistăm deci, la o restrângere a agresivității intervențiilor chirurgicale, la o creștere a numărului intervențiilor conservatoare ce se aplică în cazurile selecționate clinic și histopatologic. Nu s-au efectuat operații conservatoare în carcinomul lobular în care am avut surpriza să constatăm persistența focarelor multiple neoplazice pe piesele de mamectomie atent studiate, extirpate după chimio și radioterapie.

Examenul histopatologic al pieselor de exereză extirpate de noi, a stabilit următoarele tipuri histologice de cancer (tabel IX):

Tabel IX Tipuri histologice de cancer mamar

Grafic

Examenul histopatologic al ganglionilor axilari a evidențiat:

Ganglioni neinvadați 50,4%

Ganglioni invadați 49,6%

Stația I invadată 79,9%

Stația II invadată 20,1%

Stația III invadată 3%

Un ganglion invadat 83,3%

Doi ganglioni invadați 6,9%

Trei ganglioni invadați 5,5%

Peste trei ganglioni invadați 4,1%

În stadiul I au fost descoperiți invadați 18% din ganglioni limfatici disecați; în stadiul II 34%; iar în stadiul III 48%. Alături de stadiul evolutiv,tipul histologic al tumorii, gradul de diferențiere, markerii H.P., numărul ganglionilor invadați, tipul invaziei și mărimea ei, au constituit markeri prognostici și totodată reperele indicației terapeutice adjuvante.

EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC

Evoluția imediată a fost bună în toate cazurile, neînregistrându-se decese în evoluția postoperatorie imediată . Nu s-au înregistrat supurații ale plăgii postoperator, limforagiile au fost însă prezente.

Deși chirurgia cancerului mamar nu este o chirurgie gravată de complicații vitale majore, se înregistrează totuși complicații postoperatorii imediate și la distanță, unele invalidante, specifice acestui tip de chirurgie.

Edemul postoperator al sânului a fost prezent în 13 cazuri.Este o complicație postoperatorie specifică chirurgiei conservatoare cu apariție constantă între 2 și 11 luni de la operație. Mărirea de volum este discretă, dar poate atinge dimensiuni impresionante, mimând o mastită carcinomatoasă, ceea ce poate duce la mamectomie radicală intempestivă, ca rezultat al unei puncții interpretate eronat.

Limfocelul axilar, prezent în 7 cazuri, a fost de regulă urmarea suprimării timpurii a tuburilor de dren, fiind rezolvat prin puncții și pansamente compresive în toate cazurile.

Limfedemul sau sindromul de braț gros a fost întâlnit în 10 cazuri, toate după intervenții chirurgicale radicale, manageriate prin tratament postural și detralex.

Evoluția tardivă a fost grevată de recidive și metastaze.

Recidiva post-terapeutică în neoplasmul glandei mamare este clasificată în funcție de sediul anatomic în:

recidivă locală, atunci când apare și se dezvoltă la nivelul parenchimului landular restant sau la nivelul peretelui toracic;

recidivă regională, atunci când apare și se dezvoltă la nivelul ganglionilor limfatici axilari sau supraclaviculari;

„recidivă sistemică” sau boală metastatică atunci când apare la bolnavele fără metastaze clinic manifeste sau detectate imagistic înainte de începerea tratamentului.

Recidiva poate surveni atât după chirurgia conservatoare, cât și după chirugia radicală, dar majoritatea autorilor recunosc rata mai mare a recidivelor după chirurgia conservatoare.

O situație specială este problema așa ziselor „false recidive”, mai rar întâlnite după chirugia radicală, care se prezintă sub forma unor falși noduli de permeație sau a unei adenopatii axilare, caracterul lor inflamator fiind confirmat de examenul histopatologic postoperator al piesei de rezecție. În studiul nostru, am întâlnit asemnea false recidive în 5 cazuri, manifestate prin apariția unor tumori imprecis delimitate la nivelul cicatricei postsectorectomie sau la nivelul cicatricei axilare, secreție mamelonară sangvinolentă postoperatorie și mastodinie + edem postoperator al sânului. În ultimele două cazuri s-a practicat mamectomie radicală la cererea pacientelor, dar examenul histopatologic al piesei de rezecție a infirmat prezența țesutului tumoral.

S-au înregistrat recidive în 45% din cazuri, situație în care s-a procedat la extirparea lor, chimioterapie și radioterapie.

După terapia conservatoare aplicată tumorilor până la 2 cm s-au înregistrat:

6 recidive locale la nivelul cicatricii de sectorectomie care au fost sancționate cu mamectomie.

10 edeme ale sânului

Glanda mamară respectivă fiind global mărită de volum, păstoasă, tegumentele supraiacente având aspect de coajă de portocală.

Am întâlnit aceste aspecte în evidarea ganglionară axilară completă a tuturor stațiilor și după eventuale complicații infecțioase postoperator. Acest aspect al tegumentelor se accentuează după iradiere. Am tentat tratamentul cu antiinflamatorii, antibiotice, antiagregante plachetare, antitrombotice cu rezultate iluzorii. În două cazuri, în care au existat și discrete fenomene inflamatorii tegumentare pe sâni mai voluminoși după chimio și radioterapie, am interevnit chirurgical, am procedat la mamectomie simplă. Restul de 8 cazuri au fost atent supravegheate clinic, mamografic și ecografic timp de 3-15 luni, fără a se sesiza procese recidivante sau evolutive.

În stadiul II s-au înregistrat:

două recidive locale confirmate H.P., cazuri în care s-a recurs la radioterapie, chimioterapie și mamectomie Madden.

două pseudorecidive locale : granulom de sân.

În stadiul III, după operația Madden s-au înregistrat:

trei metastaze pulmonare

patru metastaze pulmonare și cerebrale

șapte recidive locale

După mamectomie de toaletă și citoreducție:

trei metastaze pulmonare

trei metastaze osoase

trei metastaze hepatice

În stadiul IV:

mamectomie simplă – 5 decese

mamectomie de toaletă – 3 decese

Rata de supraviețuire la distanță este principalul parametru de evaluare a eficienței tratamentului în cancerul mamar. Este un parametru complex, care reflectă în afară de eficiența gesturilor medicale propriu zise și eficiența unui program național coerent care trebuie să includă depistarea în masă prin metode de screening, îmbunătățirea permanentă a nivelulului de educație sanitară a populației, înregistrarea cazurilor noi și monitorizarea celor vechi, ceea ce presupune existența unui registru național de cancer și implicarea activă a tuturor factorilor de decizie și execuție. Din păcate, sistemul actual de organizare a rețelei sanitare din țara noastră nu permite o urmărire riguroasă a pacientelor operate și o evaluare periodică a acestora, cu excepția, probabil, a institutelor de profil.

Dificultățile de natură economică le determină pe unele paciente să nu se mai prezinte la controalele programate, de asemnea, unele paciente au tendința de a consulta mai mulți medici. Acestea sunt câteva motive, care fac extrem de dificil studiul retrospectiv și evaluarea la distanță, în timp, a eficacității actului terapeutic complex în cancerul de sân.

În ceea ce privește studiul nostru, deși evaluează un număr important de cazuri, perioada de studiu este relativ scurtă, iar de la încheierea studiului nu a trecut suficient timp pentru a permite evaluarea supraviețuirii peste 5 ani pentru tot intervalul, așa încât datele obținute ar putea fi grevate de un coeficient de eroare. Cu toate aceste impedimente, rezultatele studiului nostru au relevat câteva elemente pe care dorim să le menționăm:

nu am înregistrat nici un deces prin cancer la bolnavele cu cancer mamar în stadiul I și II operate conservator în interalul de timp studiat și nu am înregistrat nici un caz de boală metastatică la aceste bolnave;

pentru mamectomia de toaletă supraviețuirea nu a depășit 2 ani, fiind in medie de 1 an în majoritatea cazurilor;

în boala metastazantă, supraviețuirea a fost în medie 20 luni, cu limite cuprinse între 18 și 30 luni.

III 5.REZULTATE

Dintr-un total de 294 de cazuri de cancer al glandei mamare internate și tratate în Clinica de Chirurgie I, în perioada 2010-2015, am selecționat un număr de 223 de cazuri de cancer mamar.

Analiza acestui lot a permis obținerea următoarelor rezultate:

incidența cancerului de sân a crescut progresiv,

majoritatea cazurilor aparțin sexului femin, in cazuistica noastră întâlnind doar 2 cazuri de neoplasm mamar la sexul masculin;

predomină cazurile din mediul urban;

predomină cazurile descoperite postmenopauzal;

repartiția pe stadii a arătat o incidență mai mare a neoplasmului mamar în stadiile II și III;

în majoritatea cazurilor, rezultatul anatomopatologic a fost de carcinom ductal invaziv;

procedura de diagnostic pentru cancerul de sân a parcurs următoarele etape:

Evaluarea stării generale de sănătate:

anamneză

status menopauzal

examen clinic

hemoleucograma

teste de evaluare a funcției hepatice și renale

determinarea fosfatazei alcaline și a calcemiei

Evaluarea tumorii primare:

examen clinic

mamografie

ecografie

RMN mamar

Biopsie

Evaluarea ganglionilor limfatici regionali:

examen clinic

ecografie

biopsie ghidată ecografic în cazul în care există suspiciuni

Evaluarea prezenței metastazelor:

examen clinic

alte teste nu sunt recomandate de rutină cu excepția bolii avansate local sau a prezenței simptomatologiei sugestive pentru existența metastazelor

Cazuistica a fost supusă unui tratament complex, multidisciplinar adaptat stadiului evolutiv al neoplasmului mamar.

CAPITOLUL IV – DISCUȚII

Deși este un organ accesibil examinării și autoexaminării, glanda mamară permite apariția și dezvoltarea unor tumori ce în peste 50% din cazuri sunt descoperite în stadii avansate de boală. O pudoare exagerată și prost înțeleasă, o educație sanitară precară, curenți terapeutici empirici, duc la prezentarea bolnavelor la consult medical cu tumori ale căror dimensiuni și aspect întrec orice imaginație. Adeseori tumorile maligne nu răspund normal la terapia complexă la care sunt supuse. În ciuda iradierii, chimio și hormonoterapiei, tumorile selecționează clone celulare rezistente, ce evoluează pe cont propriu, fiind necesară adaptarea tacticii terapeutice la situația nou creată.

Privind cazuistica studiată remarcăm faptul că în diagnosticarea și stadializarea cazurilor așa cum spuneam la începutul acestei părti parcurgerea unor etape obligatorii în cadrul unui protocol diagnostic ne-a oferit satisfacția unor diagnostice pozitive și stadial evolutive corecte.

Totodată nu putem să nu remarcăm faptul că peste 60% din cazurile aflate în observația noastră s-a prezentat la consult medical fiind stadializate în stadiile III și IV. De asemenea trebuie să subliniez că doar o mică parte din cazurile aparținând stadiului IV au fost cuprinse în statistica noastră, ele făcând de fapt obiectul tratamentului clinicii de oncologie.

In stadiul I au fost diagnosticate doar 7,17% din cazuri, iar în stadiul II au fost diagnosticate 30% din cazuri, dintre care 12,55% încadrate în stadiul IIA și 17,48% încadrate în stadiul IIB.

Distribuția cazurilor în funcție de stadializarea preoperatorie a relevat două vârfuri ale curbei incidenței cazurilor în stadiile II și III.

Tratamentul cancerului mamar este astăzi un tratament complex multidisciplinar, care a suferit de-a lungul timpului o evoluție impresionantă pe de o parte datorită progreselor realizate în întelegerea biologiei bolii, iar pe de altă parte depistării din ce în ce mai frecvente a bolii în stadii mai incipiente , precum și diversificării metodelor terapeutice; aceasta include chirurgia, radioterapia, chimioterapia, hormonoterapia și imunoterapia, indicațiile și secvențialitatea acestor procedee terapeutice fiind în funcție de stadiul bolii, tipul histopatologic, gradingul tumoral, vârsta și starea generală a bolnavei.

Chirurgia a reprezentat mult timp singura opțiune terapeutică, rămânând și azi pilonul principal în algoritmul terapeutic al cancerului de sân, dar momentul operator și tipul de chirurgie practicat au suferit de-a lungul timpului modificări pe măsura acumulării de noi cunoștințe privind biologia și istoria naturală a cancerului mamar.

Tratamentul conservator al cancerului de sân reprezintă o alternativă terapeutică pentru chirurgia radicală și cuprinde cel puțin doua secvențe terapeutice: o intervenție chirurgicală minimă (tumorectomie, sectorectomie sau cadranectomie cu margini de rezecție negative) urmată de radioterapie adjuvantă postoperatorie pentru eradicarea oricărei boli reziduale , asociată sau nu cu chimio și hormonoterapie.

Tratamentul conservator are indicație de elecție și viză curativă în stadiile incipiente, dar poate fi folosit cu indicații limitate și caracter paliativ și în stadii mai avansate, în special la bolnavele vârstnice, tarate.

Amploarea exciziei glandulare mamare depinde de caracterele morfologice ale tumorii primare (mărimea, topografia, tipul histologic), mărimea sânilor și leziunilor mamare asociate . În stabilirea indicației de operație conservatoare doi parametri sunt importanți pentru atingerea obiectivelor propuse de acest tip de chirurgie: controlul local al bolii și un rezultat estetic satisfăcător; aceștia fiind raportul tumoră/sân și margini de rezecție negative.

Scopul acestei lucrări a fost de a evalua indicațiile , avantajele și limitele diferitelor procedee terapeutice.

Stadiului evolutiv, dimensiunilor tumorii, topografiei sale în sân, prezenței sau absenței adenopatiei axilare, tipului histologic de tumoră i s-a adaptat un tip de terapie.

Intervenția chirurgicală s-a practicat sub anestezie generală. Tehnicile chirurgicale au fost variate, mai extinse sau mai restrânse, în funcție de mărimea tumorii, stadiu, localizare, vârsta pacientei. Când s-a efectuat tumorectomie, de fiecare dată, s-a avut grijă ca tumora să aibă o zonă marginală de securitate de minim 1,5 cm, în funcție de volumul tumorii. Exereza tegumentului supraiacent a fost practicată când tumora a fost superficială sau când a existat semnul capitonajului, din rațiuni oncologice sau estetice. Limfadenectomia axilară asociată tumorectomiei sau sectorectomiei are importanță prognostică. Evidarea ganglionară axilară a fost efectuată în cazul tumorilor localizate în cadranul supero-extern prin aceeași incizie, iar în celelalte localizări prin incizie separata axilară arcuată sau pe marginea externă a marelui pectoral.

Astfel în stadiile I și II terapia complexă a început în toate cazurile cu etapa sa chirurgicală.

În tumorile de până la 4 cm, fără adenopatie axilară, situate în alt cadran decât în cadranul central, cu alte forme histologice deât carcinomul lobular sau medular, s-a practicat tumorectomie, sectorectomie sau cadranectomie urmată de evidare ganglionară axilară.

În tumorile situate în cadranul central cu forme histologice diferite, s-a procedat la sectorectomie largă, examen histopatologic extemporaneu și apoi intervenție chirurgicală radicală.

În tumorile de stadiu II cu adenopatie axilară s-a procedat fie la sectorectomie, fie la cadranectomie cu examen histopatologic extemporaneu și apoi intervenție chirurgicală radicală.

În condițiile neoplasmului glandei mamare diagnosticat în stadiul III, tratamentul a fost început prin radio-chimio și hormonoterapie de reconvertire, urmând apoi etapa chirurgicală a tratamentului, conservatoare doar în 7 cazuri în care s-au obținut reduceri importante ale dimensiunilor tumorii, fără adenopatie axilară. În restul cazurilor s-a apelat la chirurgie radicală- operația Madden.

Mamectomia de toaletă a fost efectuată în cazurile aparținând stadiului III, cu tumoră voluminoasă, ulcerată sau suprainfectată, în care din cazua dimensiunilor și evoluției loacale, terapia de citoreducție era insuficientă.

Operația, deși laborioasă și uneori grevată de riscuri majore, rămâne totuși o operație de necesitate, dar care nu poate îndeplini criteriile unei chirurgii radicale, mai ales din punct de vedere al curativității oncologice.Totodată, post operator rămân defecte parietale tegumentare importante, care pot fi acoperite prin procedee plastice ulterior sau în aceeași ședință operatorie.

De asemenea, în cazurile în care s-a procedat la terapie complexă de reconvertire inițială și răspunsul a fost moderat , tumora rămânând la aceleași dimensiuni, scazând foarte puțin sau având o netă tendință de creștere s-a procedat la mamectomie de citoreducție.

În stadiul IV, cazurile ce au fost internate în Clinica I Chirurgie au fost stadializate, confirmate prin puncție aspirativă și apoi transferate în Clinica Oncologie- Radioterapie sau s-a procedat la o mamectomie de toaletă în cazuri de tumori ulcerate și suprainfectate sau de citoreducție în tumorile foarte voluminoase.

Tratamentul complex al cancerului de sân trebuie judecat în primul rând prin rezultatele imediate, estetice și funcționale și la distanță prin efectele vitale.

În ceea ce privește tratamentul chirurgical materializat prin diferite tipuri de intervenții chirurgicale ele trebuie judecate prin rezultatele intraoperatorii: acuratețea intervenției, numărul ganglionilor disecați, rezultatele imediate și precoce estetice și funcționale, precum și rezultalele tardive.

Rezultatele la distanță al tratamentului complex s-a materializat prin supraviețuiri în procente convenabile, puține recidive și puține metastaze, deci per ansamblu, rezultate foarte bune concordante celor comunicate în literatură.

În ceea ce privește rezultatele tratamentului chirurgical după chirurgia conservatoare, rezultatele funcționale au fost bune, iar rezultatele la distanță au fost de asemenea foarte bune.

Rezultatele vitale au fost bineînțeles foarte bune în stadiile I și II, mai puțin bune comparativ în stadiul III și aștepate în stadiul IV.

Alături de celelalte metode terapeutice, chirurgia rămâne o metodă terapeutică de bază în controlul local al bolii, în stadiile I și II, cu tumori mici și fără adenopatie, ducând la supraviețuiri impresionante și vindecări, cu rezultate locale precoce și tardive foarte bune în stadiul II și cu rezultate de creștere a confortului vital în stadiul IV.

CAPITOLUL V – CONCLUZII

Analiza cazuistii prezentate de noi ne-a permis să formulăm următoarele concluzii:

Cancerul mamar reprezintă o problemă importantă de sănătate publică, cu incidență foarte ridicată și tendința la creștere;

În studiul nostru, distribuția bolnavelor pe grupe de vârstă a fost preponderent în decadele V-VI;

Incidența mai mare la femeile din mediul urban cu statut economic și educațional mai înalt, probabil datorită cumulării de factori care țin de dietă, vârsta primei menstruații, prima naștere peteste 30 ani, folosirea hormonlior estrogeni, etc.;

Cancerul glandei mamare este adeseori greu de depistat deși glanda mamară este un organ ușor accesibil examinării, exprimarea clinică săracă în unele cazuri ducând la importante întârzieri ale diagnosticului;

repartiția pe stadii a arătat o incidență mai mare a neoplasmului mamar în stadiile II și III;

Tratamentul cancerului de sân este complex, interdisciplinar, adaptat stadiului evolutiv, leziunilor și terenului;

Chirurgia a fost principala secvență terapeutică în cadrul tratamentului complex al cancerului de sân;

Alături de chirugia clasică s-a abordat, poate cu puțina reticență la început, terapia chirurgicală conservatoare;

Tratamentul conservator al cancerului mamar în stadiile I și II reprezintă o opțiune viabilă, care conferă pacientelor aceleași șanse de supraviețuire postoperatorie ca și chirurgia radicală;

Elementul esențial de care trebuie să se țină cont în alegerea chirurgiei conservatoare în cancerul mamar diagnosticat în stadiile I și II, pe lângă opțiunea pacientei, este reprezentat de raportul dintre volumul tumorii și mărimea sânului, disparând în acest fel stabilirea arbitrară a dimensiunilor maxime în care se poate opta pentru chirurgie conservatoare, indiferent de mărimea tumorii contează obținerea unui rezultat estetic, în caz contrar fiind preferabilă mamectomia urmată de reconstrucție.

Fiind conștienți că tratamentul chirurgical conservator singur nu este în măsura să garanteze un procentaj redus de recidive , chiar dacă este corect executat, cu margini de rezecție indemne histologic,utilizarea radioterapiei postoperatorii este indispensabilă pentru ameliorarea rezultatelor obținute cu tratament chirurgical.

Aplicarea tratamentului oncologic complex preoperator poate permite convertirea unor cazuri către operabilitate conservatoare, iar în cazurile incipiente poate consolida rezultate chirurgicale.

Chirurgia radicală, reprezentată de mamectomia radicală modificată Madden a fost procedeul de elecție folosit în stadiile local avansate (IIB,IIIA,IIIB);

Mamectomia “ de toaletă” a fost practicată în cazurile neglijate, cu tumori voluminoase, ulcerate, suprainfectate, fixate la planurile profunde, cu adenopatie fixă, care realizează adeseori blocuri ganglionare;

Terapia neoadjuvantă are câteva avantaje care o fac utilă atât în stadiile incipiente,cât și în stadiile local avansate în care este posibilă o intervenție cu viză curativă, acestea fiind: reduce rata recidivei locale, crește intervalul liber de boală și procentul operațiilor conservatoare;

Chimioterapia adjuvantă, terapia hormonală și terapia țintită molecular au indicații specifice, în funcție de grupa de risc și este stabilită în funcție de tipul histologic, gradul de diferențiere al tumorii, numărul ganglionilor axilari invadați și rezultatele examenului imunohistochimic care indică profilul hormonal și molecular;

Tratamentul oncologic adjuvant crește semnificativ rata de supraviețuire după chirurgia radicală;

Chirurgia rămâne o metodă excelentă în asigurarea controlului locoregional al bolii, în stadii incipiente asigurând supraviețuiri și vindecări, în stadii mai avansate II/III, chirurgia alături de alte metode terapeutice cum sunt radioterapia, chimioterapia, hormonoterapia, imunoterapie dă de asemenea rezultate foarte bune.

BIBLIOGRAFIE